LTCD4+ TH17 Inflamaci贸n y enfermedad
NATHALIE QUIROZ VALENCIA RESIDENTE DE DERMATOLOGIA UNIVALLE - 2014
Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485–517
Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485–517
Dhavalkumar.P. Ann Rheum Dis 2013;72- 116-123
IDENTIFICACIÓN
IDENTIFICACIÓN TH1 IFNγ
Resistencia a autoinmunidad Tbet – STAT4 (-) TH1
Encefalomielitis autoinmune Artritis inducida por colágeno
Deficiencia IFNγ - TH1
No protección autoinmunidad Enfermedad mas severa
Otras células Diferentes TH1 Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485–517
Cua et al
2003 p19 –p40 IL-23
IL-23p19 (KO) IL-12p35(KO)
IL-23 crucial para EAE
Genera células T productoras de IL-17
Encefalomielitis autoinmune al transferirse
Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485–517
Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485–517
DIFERENCIACIÓN
Nature Reviews Immunology 10, 248-256 (April 2010)
Tbet GATA3
Zu単iga et al - Immunological Reviews (2013) 252, 78-88
IL-6 Citoquina pleiotropica- múltiples efectos- fase aguda IL-6 STAT 3 RORγt
+
IL-17
IL-23R
RORγt regulador maestro de la diferenciación LTCD4+ TH17
Ratones con deficiencia de IL6 alteración producción LTCD4 +TH17 – mas Treg IL-6 potente supresor de inducción de TGFβ hacia Foxp3 STAT Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485–517
TGF-B1 Suprime Tbet y GATA3 (no TH1- TH2) Deficiencia No LTCD4 +TH17 IL-17 – IL23R Vías comunes TH17 – Treg Altas concentraciones : IL-10 y supresión IL-23R
Zuñiga et al - Immunological Reviews (2013) 252, 78-88 Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485–517
TGF-B3
UPREGULATION IL-23R INDUCIDO POR IL-23
Zu単iga et al - Immunological Reviews (2013) 252, 78-88
IL-23 Conecta la inmunidad innata con la adaptativa Células residentes – stress
Maduración funcional p19- p40 Ratón sin p19 no autoinmunidad – escasas LTCD4+TH17 STAT
Zuñiga et al - Immunological Reviews (2013) 252, 78-88
IL-21
Vía alterna TH17 Persistencia de inflamación
Ghilardi. Seminars in Immunology 19 (2007) 383–393
Treg – TH17
TGF β
IL-2 ACIDO RETINOICO
Z. Chen et al. / International Immunopharmacology 11 (2011) 536–542
COMPARACION ENTRE Treg Y TH17 EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES Treg
TH17
Factor de transcripción clave
FOXP3
RORγt
Citoquinas envueltas
IL-10 TGF -β
IL-17 IL-23
Función en enfermedad
Inhibición y supresión
Inducción y propagación
Resultado
Autotolerancia
Inflamación tisular
Aplicación en terapia
Activación por antígeno
Intervención por neutralización
Z. Chen et al. / International Immunopharmacology 11 (2011) 536–542
TH17 NATURALES CCR6 α4β1
RORγt IL23R
Zuñiga et al - Immunological Reviews (2013) 252, 78-88
ACTIVACIÓN
Activaci贸n Linfocito TH17
+
Nature Reviews Immunology 8, 337-348 (May 2008)
IL-1β IL-6 IL-21 IL-23
IFNγ IL-12
TGF-β IL-4
Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485–517
REGULACIÓN
IL-27 Antiinflamatorio Inhibición depende de STAT-1
Suprime RORγt – RORα Perdida Respuesta TH17 Inflamación tisular
IL-27 + TGF-β IL-10
Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485–517
Nature Reviews Immunology 8, 337-348 (May 2008)
IL-2 Inhibe diferenciaci贸n temprana hacia LTCD4+TH17 Induce STAT5 desplace STAT3 al unirse al promotor IL-17 Reprime la transcripci贸n. Zu帽iga et al - Immunological Reviews (2013) 252, 78-88
Nature Reviews Immunology 8, 337-348 (May 2008)
FUNCIONES EFECTORAS
Miossec. Nature Reviews. 2012. Vol 11. 786-776
MOLECULA EFECTORA IL-17A IL-17F
FUNCION Induce producción de citoquinas y quimoquinas locales infiltración neutrófilos
IL-21
Feedback autocrino para desarrollo de LTCD4+TH17 Diversos efectos en LB, LT, NK, células mieloides
IL-22
Proliferación de queratinocitos Expresión de péptidos antimicrobianos de la familia S100
GM- CSF TNFα
IL-6
Estimulación de progenitor mieloide Activación de fagocitos Citoquina proinflamatoria pleiotropica Activación de LB Diferenciación de LTCD4+TH17 Respuesta de fase aguda Otras actividades pleiotropicas
Ghilardi. Seminars in Immunology 19 (2007) 383–393
MOLECULA EFECTORA
FUNCION
INTEGRINA Adhesión celular α3 CXCL1 CCL7
Reclutamiento de neutrófilos Reclutamiento mixto de leucocitos
CCL17
Reclutamiento de basófilos y células T
CCL20
Reclutamiento de células T y B
CCL22
Reclutamiento de basófilos y células T
PDGF-β
Crecimiento vasos sanguíneos y reparación Ghilardi. Seminars in Immunology. (2007) 383–393
INFLAMACION
Miossec. Nature Reviews. 2012. Vol 11. 786-776
RECEPTORES DE IL-17
Hematoypoyeticas> Osteoblastos Fibroblastos Endotelio Epitelio
Hematoypoyeticas <
Granulopoyesis Trafico neutrófilos X. Song, Y. Qian . Cytokine 62 (2013) 175–182
Miossec. Nature Reviews. 2012. Vol 11. 786-776
K. pneumoniae. Citrobacter rodentium Bordetella pertussisMycoplasma pneumoniae Mycobacterium tuberculosis Candida albicans Francisella tularensis
Nature Reviews Immunology 10, 248-256 (April 2010)
PROTECCION ANTITUMORAL
Nature Reviews Immunology 10, 248-256 (April 2010)
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL CRONICA
IL-22 Receptor en epitelio y endotelio Péptidos antimicrobianos en queratinocitos – Función barrera piel - Proliferación
Antiinflamatorio (miocardio, hígado, intestino) – (neutralización de LPS) Antitumoral ?
Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485–517
Funciones LTCD4+ TH17
IL-17
IL-22
IL-21
Reacciones inflamatorias ricas en neutrófilos
Función barrera
Generación LT folicular
Defensa huésped Autoinmunidad
Reparación – péptidos antimicrobianos
Diferenciación TH17
Zuñiga et al - Immunological Reviews (2013) 252, 78-88
MUERTE
4
1
2
3
Zu単iga et al - Immunological Reviews (2013) 252, 78-88
PATOLOGÍAS
UVEITIS
ASMA
HEPATITIS
ENCEFALOMIELITIS
PSORIASIS
NEFRITIS
ENF INFLAMATORIA INTESTINAL INFLAMACION TESTICULAR ARTRITIS
J Allergy Clin Immunol. June 2012. 1429-1435
Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485â&#x20AC;&#x201C;517
Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485â&#x20AC;&#x201C;517
Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485â&#x20AC;&#x201C;517
PSORIASIS
Quatresooz. Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2012. 1-3.
PSORIASIS - TH17 Expresión de IL-23 aumentada en la epidermis psoriasica
Expresión de RNAm de IL-23 mayor en piel de pacientes con psoriasis vs controles. Secreción de IL-23 por monocitos y células dendríticas maduras es alta en pacientes con psoriasis. IL-23 promueve proliferación de LTCD4+ TH17 – genera la secreción de IL-17 - proliferación de queratinocitos Quatresooz. Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2012. 1-3.
IL6 IL-6 CCL20
Acantosis Hiperqueratosis
Treg
Ariza et al. Clinical Immunology. 2013. 146, 131–139
Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485–517
USTEKINUMAB IL-12 - IL-23 (p40) IgG1 - Humano Primero en ser usado en psoriasis N: 320 - 12 ss – 90 mg 4 veces por semana PASI 75 - 81% vs 2% p:≤0.001 N: 766 – tratamiento continuo – PASI 75 80% mantenido por 3 años
Levine. Specific targeting of interleukin-23p19 as effective treatment for psoriasis JAAD. 2013
USTEKINUMAB
Ann Rheum Dis 2013;72:ii116–ii123
IL17
Receptores de IL17
Ann Rheum Dis 2013;72:ii116â&#x20AC;&#x201C;ii123
Nombre
Mecanismo de acción
Vida media
Ustekinumab FDA+
Ac monoclonal humano IgG1 bloquea p40 de IL12-IL23
14.9+4.6 45.6+80.2
Vía
Indicación
SC
Psoriasis en placa mod – sev. A. psoriatica (estudio)
Secukinumab Fase III
Ac monoclonal contra IL17A Humano
23 d
IV
Psoriasis en placa crónica Artritis psoariatica AR – espondilitis anquilosante Uveítis crónica no infecciosa
Ixekizumab Fase II
Ac monoclonal contra IL17A humanizado
-
SC
Psoriasis moderada a severa Artritis reumatoide
Brodalumab Fase II
Ac monoclonal contra receptor de IL17 humano
-
SC
Psoriasis Artritis reumatoide
Briakinumab
Ac monoclonal humano IgG1 bloquea p40 de IL12-IL23
SC
Esclerosis múltiple Psoriasis moderada a severa en placas
Pendiente aprobacion FDA
8–9d
Clinic Rev Allerg Immunol (2013) 44:183–193
DEFICIENCIAS
CONDICION
FENOTIPO
GENOTIPO
AD- HIES Sd Job
Aumento de niveles de IgE >1000 Abscesos por S Aureus – Rash - Eccemas Neumonía Neumatocele Candidiasis
AR-HIES
Aumento niveles IgE Eosinofilia Atopia Infecciones sinopulmonares recurrentes Candidiasis Herpes virus
Neumonía Neumonía por P Jirovecci CMV GOF-STAT1 Autoinmunidad Cáncer Candidiasis
Mutaciones STAT3
Mutaciones DOCK8
Mutaciones STAT1 con exón 10
J Allergy Clin Immunol. June 2012. 1429-1435
CONDICION
FENOTIPO
GENOTIPO
APS1 APECED
Poliendocrinopatia autoinmune Distrofia ectodérmica Candidiasis
Mutaciones AIRE
Timoma
Autoinmunidad Miastenia gravis Raramente candidiasis
Ausencia AIRE en tumor
IL-17R IL-17ligando
Dermatitis candidiasica Dermatitis por S Aureus
Mutaciones IL17RA – IL17F
J Allergy Clin Immunol. June 2012. 1429-1435
CONCLUSIONES Además de los linfocitos TH1 y TH2, los TH17 constituyen un tercer subtipo de linfocitos T ayudadores con funciones efectoras diferentes
Se han identificado los factores de diferenciación (TGFβ – IL-6 – IL-21) y factores de transcripción específicos (STAT-3 – IRF-4 – RORγt – RORα) que definen el programa transcripcional de TH17 TH17 Y Treg comparten una citoquina común : TGFβ , sin embargo cada una tiene una función diferente, en la que una inhibe la diferenciación de la otra por el perfil de citoquinas que produce.
CONCLUSIONES Los linfocitos TH17 son células efectoras importantes en la defensa contra ciertos patógenos como Cándida y bacterias extracelulares especificas. El descubrimiento de los linfocitos TH17 representa un gran paso en el entendimiento de las patologías autoinmunes. El rol de los linfocitos TH17 en inflamación, autoinmunidad, y defensa al huésped permite que estas en un futuro sean un blanco terapéutico especial en muchas patologias.
GRACIAS