Tertulia th17

LTCD4+ TH17 Inflamaci贸n y enfermedad

NATHALIE QUIROZ VALENCIA RESIDENTE DE DERMATOLOGIA UNIVALLE - 2014

Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485–517

Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485–517

Dhavalkumar.P. Ann Rheum Dis 2013;72- 116-123

IDENTIFICACIÓN

IDENTIFICACIÓN TH1 IFNγ

Resistencia a autoinmunidad Tbet – STAT4 (-) TH1

Encefalomielitis autoinmune Artritis inducida por colágeno

Deficiencia IFNγ - TH1

No protección autoinmunidad Enfermedad mas severa

Otras células Diferentes TH1 Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485–517

Cua et al

2003 p19 –p40 IL-23

IL-23p19 (KO) IL-12p35(KO)

IL-23 crucial para EAE

Genera células T productoras de IL-17

Encefalomielitis autoinmune al transferirse

Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485–517

Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485–517

DIFERENCIACIÓN

Nature Reviews Immunology 10, 248-256 (April 2010)

Tbet GATA3

Zu単iga et al - Immunological Reviews (2013) 252, 78-88

IL-6 Citoquina pleiotropica- múltiples efectos- fase aguda IL-6  STAT 3 RORγt

+

IL-17

IL-23R

RORγt  regulador maestro de la diferenciación LTCD4+ TH17

Ratones con deficiencia de IL6 alteración producción LTCD4 +TH17 – mas Treg IL-6 potente supresor de inducción de TGFβ hacia Foxp3 STAT Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485–517

TGF-B1 Suprime Tbet y GATA3 (no TH1- TH2) Deficiencia  No LTCD4 +TH17 IL-17 – IL23R Vías comunes TH17 – Treg Altas concentraciones : IL-10 y supresión IL-23R

Zuñiga et al - Immunological Reviews (2013) 252, 78-88 Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485–517

TGF-B3

UPREGULATION IL-23R INDUCIDO POR IL-23

Zu単iga et al - Immunological Reviews (2013) 252, 78-88

IL-23 Conecta la inmunidad innata con la adaptativa Células residentes – stress

Maduración funcional p19- p40 Ratón sin p19  no autoinmunidad – escasas LTCD4+TH17 STAT

Zuñiga et al - Immunological Reviews (2013) 252, 78-88

IL-21

Vía alterna TH17 Persistencia de inflamación

Ghilardi. Seminars in Immunology 19 (2007) 383–393

Treg – TH17

TGF β

IL-2 ACIDO RETINOICO

Z. Chen et al. / International Immunopharmacology 11 (2011) 536–542

COMPARACION ENTRE Treg Y TH17 EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES Treg

TH17

Factor de transcripción clave

FOXP3

RORγt

Citoquinas envueltas

IL-10 TGF -β

IL-17 IL-23

Función en enfermedad

Inhibición y supresión

Inducción y propagación

Resultado

Autotolerancia

Inflamación tisular

Aplicación en terapia

Activación por antígeno

Intervención por neutralización

Z. Chen et al. / International Immunopharmacology 11 (2011) 536–542

TH17 NATURALES CCR6 α4β1

RORγt IL23R

Zuñiga et al - Immunological Reviews (2013) 252, 78-88

ACTIVACIÓN

Activaci贸n Linfocito TH17

+

Nature Reviews Immunology 8, 337-348 (May 2008)

IL-1β IL-6 IL-21 IL-23

IFNγ IL-12

TGF-β IL-4

Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485–517

REGULACIÓN

IL-27 Antiinflamatorio Inhibición depende de STAT-1

Suprime RORγt – RORα Perdida  Respuesta TH17  Inflamación tisular

IL-27 + TGF-β  IL-10

Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485–517

Nature Reviews Immunology 8, 337-348 (May 2008)

IL-2 Inhibe diferenciaci贸n temprana hacia LTCD4+TH17 Induce STAT5 desplace STAT3 al unirse al promotor IL-17 Reprime la transcripci贸n.

Zu帽iga et al - Immunological Reviews (2013) 252, 78-88

Nature Reviews Immunology 8, 337-348 (May 2008)

FUNCIONES EFECTORAS

Miossec. Nature Reviews. 2012. Vol 11. 786-776

MOLECULA EFECTORA IL-17A IL-17F

FUNCION Induce producción de citoquinas y quimoquinas locales  infiltración neutrófilos

IL-21

Feedback autocrino para desarrollo de LTCD4+TH17 Diversos efectos en LB, LT, NK, células mieloides

IL-22

Proliferación de queratinocitos Expresión de péptidos antimicrobianos de la familia S100

GM- CSF TNFα

IL-6

Estimulación de progenitor mieloide Activación de fagocitos Citoquina proinflamatoria pleiotropica Activación de LB Diferenciación de LTCD4+TH17 Respuesta de fase aguda Otras actividades pleiotropicas

Ghilardi. Seminars in Immunology 19 (2007) 383–393

MOLECULA EFECTORA

FUNCION

INTEGRINA Adhesión celular α3 CXCL1 CCL7

Reclutamiento de neutrófilos Reclutamiento mixto de leucocitos

CCL17

Reclutamiento de basófilos y células T

CCL20

Reclutamiento de células T y B

CCL22

Reclutamiento de basófilos y células T

PDGF-β

Crecimiento vasos sanguíneos y reparación Ghilardi. Seminars in Immunology. (2007) 383–393

INFLAMACION

Miossec. Nature Reviews. 2012. Vol 11. 786-776

RECEPTORES DE IL-17

Hematoypoyeticas> Osteoblastos Fibroblastos Endotelio Epitelio

Hematoypoyeticas <

Granulopoyesis Trafico neutrófilos X. Song, Y. Qian . Cytokine 62 (2013) 175–182

Miossec. Nature Reviews. 2012. Vol 11. 786-776

K. pneumoniae.

Citrobacter rodentium Bordetella pertussisMycoplasma pneumoniae Mycobacterium tuberculosis Candida albicans Francisella tularensis

Nature Reviews Immunology 10, 248-256 (April 2010)

PROTECCION ANTITUMORAL

Nature Reviews Immunology 10, 248-256 (April 2010)

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL CRONICA

IL-22 Receptor en epitelio y endotelio Péptidos antimicrobianos en queratinocitos – Función barrera piel - Proliferación

Antiinflamatorio (miocardio, hígado, intestino) – (neutralización de LPS) Antitumoral ?

Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485–517

Funciones LTCD4+ TH17

IL-17

IL-22

IL-21

Reacciones inflamatorias ricas en neutrófilos

Función barrera

Generación LT folicular

Defensa huésped Autoinmunidad

Reparación – péptidos antimicrobianos

Diferenciación TH17

Zuñiga et al - Immunological Reviews (2013) 252, 78-88

MUERTE

4

1

2

3

Zu単iga et al - Immunological Reviews (2013) 252, 78-88

PATOLOGÍAS

UVEITIS

ASMA

HEPATITIS

ENCEFALOMIELITIS

PSORIASIS

NEFRITIS

ENF INFLAMATORIA INTESTINAL INFLAMACION TESTICULAR ARTRITIS

J Allergy Clin Immunol.

June 2012. 1429-1435

Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485â&#x20AC;&#x201C;517

Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485â&#x20AC;&#x201C;517

Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485â&#x20AC;&#x201C;517

PSORIASIS

Quatresooz. Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2012. 1-3.

PSORIASIS - TH17 Expresión de IL-23 aumentada en la epidermis psoriasica

Expresión de RNAm de IL-23 mayor en piel de pacientes con psoriasis vs controles.

Secreción de IL-23 por monocitos y células dendríticas maduras es alta en pacientes con psoriasis.

IL-23 promueve proliferación de LTCD4+ TH17 – genera la secreción de IL-17 - proliferación de queratinocitos Quatresooz. Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2012. 1-3.

IL6 IL-6 CCL20

Acantosis Hiperqueratosis

Treg

Ariza et al. Clinical Immunology. 2013. 146, 131–139

Korn. Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:485–517

USTEKINUMAB IL-12 - IL-23 (p40) IgG1 - Humano Primero en ser usado en psoriasis N: 320 - 12 ss – 90 mg 4 veces por semana PASI 75 - 81% vs 2% p:≤0.001 N: 766 – tratamiento continuo – PASI 75 80% mantenido por 3 años

Levine. Specific targeting of interleukin-23p19 as effective treatment for psoriasis JAAD. 2013

USTEKINUMAB

Ann Rheum Dis 2013;72:ii116–ii123

IL17

Receptores de IL17

Ann Rheum Dis 2013;72:ii116â&#x20AC;&#x201C;ii123

Nombre

Mecanismo de acción

Vida media

Ustekinumab FDA+

Ac monoclonal humano IgG1 bloquea p40 de IL12-IL23

14.9+4.6 45.6+80.2

Vía

Indicación

SC

Psoriasis en placa mod – sev.

A. psoriatica (estudio)

Secukinumab Fase III

Ac monoclonal contra IL17A Humano

23 d

IV

Psoriasis en placa crónica Artritis psoariatica AR – espondilitis anquilosante Uveítis crónica no infecciosa

Ixekizumab Fase II

Ac monoclonal contra IL17A humanizado

-

SC

Psoriasis moderada a severa Artritis reumatoide

Brodalumab Fase II

Ac monoclonal contra receptor de IL17 humano

-

SC

Psoriasis Artritis reumatoide

Briakinumab

Ac monoclonal humano IgG1 bloquea p40 de IL12-IL23

SC

Esclerosis múltiple Psoriasis moderada a severa en placas

Pendiente aprobacion FDA

8–9d

Clinic Rev Allerg Immunol (2013) 44:183–193

DEFICIENCIAS

CONDICION

FENOTIPO

GENOTIPO

AD- HIES Sd Job

Aumento de niveles de IgE >1000 Abscesos por S Aureus – Rash - Eccemas Neumonía Neumatocele Candidiasis

AR-HIES

Aumento niveles IgE Eosinofilia Atopia Infecciones sinopulmonares recurrentes Candidiasis Herpes virus

Neumonía Neumonía por P Jirovecci CMV GOF-STAT1 Autoinmunidad Cáncer Candidiasis

Mutaciones STAT3

Mutaciones DOCK8

Mutaciones STAT1 con exón 10

J Allergy Clin Immunol. June 2012. 1429-1435

CONDICION

FENOTIPO

GENOTIPO

APS1 APECED

Poliendocrinopatia autoinmune Distrofia ectodérmica Candidiasis

Mutaciones AIRE

Timoma

Autoinmunidad Miastenia gravis Raramente candidiasis

Ausencia AIRE en tumor

IL-17R IL-17ligando

Dermatitis candidiasica Dermatitis por S Aureus

Mutaciones IL17RA – IL17F

J Allergy Clin Immunol. June 2012. 1429-1435

CONCLUSIONES Además de los linfocitos TH1 y TH2, los TH17 constituyen un tercer subtipo de linfocitos T ayudadores con funciones efectoras diferentes

Se han identificado los factores de diferenciación (TGFβ – IL-6 – IL-21) y factores de transcripción específicos (STAT-3 – IRF-4 – RORγt – RORα) que definen el programa transcripcional de TH17 TH17 Y Treg comparten una citoquina común : TGFβ , sin embargo cada una tiene una función diferente, en la que una inhibe la diferenciación de la otra por el perfil de citoquinas que produce.

CONCLUSIONES Los linfocitos TH17 son células efectoras importantes en la defensa contra ciertos patógenos como Cándida y bacterias extracelulares especificas.

El descubrimiento de los linfocitos TH17 representa un gran paso en el entendimiento de las patologías autoinmunes.

El rol de los linfocitos TH17 en inflamación, autoinmunidad, y defensa al huésped permite que estas en un futuro sean un blanco terapéutico especial en muchas patologias.

GRACIAS