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LABORWELT Nr. 4/2016 – 17. Jahrgang

Diagnostik seltener Erkrankungen

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Intro Diagnostik seltener Erkrankungen

Selten, aber nicht schön Sascha Karberg, Redaktion LABORWELT

Abb.: Gernot Krautberger/fotolia.com

Die Zähne stehen schief, die Beine machen ein O, der Blutdruck ist zu niedrig. Leicht fängt sich das Kind Infektionen ein, die geistige Entwicklung des Patienten hinkt hinterher. Tag für Tag laufen in den Kliniken Kinder mit einer oft rätselhaften Liste von Symptomen auf, deren auslösende Krankheit so selten ist, dass viele Ärzte weder davon gehört haben noch eine Diagnose stellen könnten – unmöglich bei rund 7.000 verschiedenen seltenen Erkrankungen. Da hilft auch Erfahrung nicht, da ein Arzt im Leben vielleicht nur ein oder zwei Fälle zu Gesicht bekommt. Die Folge ist: Eltern solcher Kinder haben meist eine jahrelange Klinik-Odyssee vor sich, bis ein Arzt die richtige Diagnose stellt. Und es handelt sich bei weitem nicht um Einzelschicksale: Insgesamt leben etwa vier Millionen Patienten in Deutschland mit einer seltenen Erkrankung, viele ohne Diagnose. Doch die Situation ist nicht hoffnungslos. Denn etwa 80 Prozent der seltenen Erkrankungen sind genetisch bedingt. Das birgt die Möglichkeit, über Genanalysen zu einer Diagnose zu kommen. „Ideal wäre es, wenn wir das Erbgut dieser Patienten komplett sequenzieren könnten, um die ursächliche Mutation zu finden“, sagt Stefan Mundlos, Humangenetiker an der Berliner Charité. Dort gibt es eines der inzwischen über zwei Dutzend Zentren für seltene Erkrankungen in Deutschland. Mit mehreren tausend Euro sind solche Whole-GenomeAnalysen jedoch noch zu kostspielig, um viele Patienten untersuchen zu können. Exomanalysen, bei denen nur die 1,5 Prozent der für Gene kodierenden Erbgutanteile entziffert werden, reduzieren die Kosten auf etwa 800 Euro. Noch etwas günstiger sind Panelanalysen, bei denen nur dutzende oder hunderte ausgewählte Gene analysiert werden. Doch in der klinischen Anwendung spielen sie noch eine untergeordnete Rolle. Das liegt nicht nur daran, dass die Kosten von den Krankenkassen erst nach aufwendiger Prüfung und erst seit der Anfang LABORWELT

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Juli 2016 in Kraft getretenen Änderung des Einheitlichen Bewertungsmaßstabs (EBM) für humangenetische Leistungen übernommen werden (siehe Expertenpanel Seite XIV).

Die Ergebnisse einer solchen Analyse sind auch nicht einfach kompatibel mit dem Klinikalltag. Denn wenn der Computer die Erbgutdaten aus einer Exom- oder Panelanalyse mit einem „normalen“ Referenzerbgut vergleicht, dann variieren die Patientengene in der Regel in zehntausenden von DNA-Bausteinen. Die meisten davon sind harmlos und haben keine krankheitsauslösenden Auswirkungen. Softwareprogramme können zwar jene zwei- bis dreihundert Mutationen herausfiltern, die tatsächlich als krankheitsauslösend in Frage kommen. Doch in der klinischen Praxis hat kaum jemand die Zeit, jede dieser Mutationen zu studieren, ob sie zum Krankheitsbild des Patienten passen oder nicht.

Deshalb gibt es inzwischen eine Reihe von intelligenten Softwarepaketen, die eben diese Analyse übernehmen und dem Arzt eine Entscheidung erleichtern. An der Charité hat Mundlos gemeinsam mit dem Kollegen Peter Robinson beispielsweise das frei zugängliche System „Phenix“ entwickelt (http://compbio. charite.de/PhenIX). Es besteht zum einen aus einer „Human-Phänotyp-Ontologie“, die anhand von Symptomen, die ein Arzt in den Computer tippt, eine Liste von Krankheiten zur Diagnose vorschlägt. (Ein ähnliches System hat die hannoversche Firma Improved Medical Diagnostics entwickelt, siehe Interview Seite IV.) Zum anderen verknüpft Phenix die Symptomanalyse mit den Ergebnissen einer Erbgutanalyse von etwa 3.000 ausgesuchten Genen, von denen bekannt ist, dass ihre Mutation zu Erbkrankheiten führt.

Dadurch wird die Zahl der möglichen Krankheitsursachen, die der Arzt begutachten muss, auf ein Dutzend oder weniger reduziert. „Man möchte einen Test haben, mit dem man bei der kranken Person mit hoher Zuverlässigkeit und möglichst geringen Kosten alles diagnostizieren kann, was momentan möglich ist“, sagt Mundlos. „Und das macht Phenix.“ Von 100 Patienten ohne Diagnose hat Phenix inzwischen über 25 zu einer Diagnose verholfen. „Das ist der richtige Weg“, sagt Thorsten Marquardt, der an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Universität Münster auf die Diagnose und Behandlung seltener Erkrankungen spezialisiert ist. Es sei ein „großer Fortschritt“, wenn das ein Computerprogramm übernehmen könnte.

Ob das Duo aus Gen- und Computeranalyse die Zahl und die Geschwindigkeit der Diagnosen seltener Erkrankungen künftig verbessern kann, wird sich erst in den nächsten Jahren zeigen.

17. Jahrgang | Nr. 4/2016 | III

21.09.2016 16:34:04 Uhr

Diagnostik seltener Erkrankungen Interview

Navigationssystem für die Diagnostik Die Symptomkonstellationen von 7.000 seltenen Erkrankungen parat haben, um einen Patienten schnell und korrekt zu diagnostizieren – damit sind Ärzte überfordert, Computer aber nicht. Mit Hilfe künstlicher Intelligenz können Computerprogramme inzwischen die unterschiedlichen Symptombeschreibungen der Betroffenen oder der behandelnden Ärzte lernen und einordnen. So können Patienten schneller an die zuständigen Experten zur finalen Diagnose überwiesen werden. Wenn die Systeme nur endlich eingesetzt würden.

LABORWELT Welche Erfahrungen haben Sie mit seltenen Erkrankungen?

Grigull An der Medizinischen Hochschule habe ich jeden Tag Kinder in der Praxis, die jahre- und jahrzehntelang mit einer ungewöhnlichen Symptomkonstellation von Arzt zu Arzt gehen, aber nie richtig diagnostiziert wurden, weil nicht daran gedacht wurde, dass es sich um eine seltene Erkrankung handeln könnte.

LABORWELT Wie ist es zur Gründung der Improved Medical Diagnostics IMD GmbH gekommen?

Grigull Die Geschichte unserer Firma begann mit einem Weihnachtsgeschenk für unsere Kinder, das sich Q20 nannte. Man sollte an etwas denken, dann stellte das Gerät zwanzig Fragen und anschließend sagte es, woran man gedacht hatte. Am zweiten Weihnachtsfeiertag macht es dann „Klick“ bei mir: So funktioniert Diagnostik auch, denn man stellt Patienten Fragen und generiert aus den Antworten eine Diagnosehypothese. Um so einen Automaten für die Diagnose zu entwickeln, machte ich mich auf die Suche nach einem Experten für Data Mining und Künstliche Intelligenz und fand Werner Lechner, damals Professor für Informatik an der Universität für Angewandte Wissenschaften in Hannover. Wir fingen an mit einer Kombination aus Messwerten wie Fieber, Blutdruck, Herzfrequenz und Laborwerten und leiteten daraus eine Diagnose ab – zuerst für Notfalldiagnosen wie Lungenentzündung und Hirnhautentzündung; später haben wir das System dann erweitert.

LABORWELT Wie funktioniert das?

Grigull Wir konzentrieren uns auf bestimmte Leitsymptome: neuromuskuläre Schwäche und chroIV | 17 Jahrgang | Nr. 4/2016

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soweit zu erhärten, dass der Patient zu einem Experten oder zumindest zu einem Zentrum für seltene Erkrankungen geschickt werden kann, wo man dann gezielt weitere Diagnostik wie genetische Testung durchführen kann.

Bislang ist es ja so, dass die Humangenetiker beklagen, dass sie keine Patienten oder wenn, dann die falschen geschickt bekommen.

LABORWELT Warum gibt es solche Computerprogramme nicht längst in jeder Praxis?

Grigull Das ist ein Systemfehler. Zwar ist wohl jeder Arzt bemüht, möglichst schnell zu helfen, aber originäre Anreizsystem für erfolgreiche Diagnosen gibt es nicht. Im Gesundheitssystem wird ja auch gar nicht gemessen, ob eine Diagnose richtig oder falsch war. Dazu gibt es jedenfalls keine verlässlichen Zahlen, höchstens Schätzungen. Und als Arzt weiß man schon gar nicht, ob die eigenen Diagnosen richtig oder falsch sind, weil man kaum Rückmeldungen bekommt. Die Patienten, die man falsch diagnostiziert hat, kommen ja meist nicht wieder.

LABORWELT Dann müssten solche diagnoseunterstützenden System doch begehrt sein?

Dr. Lorenz Grigull

arbeitet seit über 20 Jahren als Kinderarzt an der Medizinischen Hochschule Hannover und betreut vor allem krebskranke Kinder. Gemeinsam mit dem Bioinformatiker Frank Klawann und dem Experten für Künstliche Intelligenz Werner Lechner entwickelt er Verfahren zur Diagnostikunterstützung vor allem seltener Erkrankungen. Grigull ist Mitgründer der IMD Improved Medical Diagnostics GmbH in Hannover, die biopharmazeutischen Firmen, Krankenhäusern und Krankenkassen solche Systeme anbietet.

nischer Husten bei Kindern etwa. Dazu haben wir zuerst Interviews mit Eltern betroffener Kinder geführt und aus diesen Interviews dann Fragen entwickelt, die zunächst von Eltern beantwortet wurden, deren Kinder bereits eine Diagnose haben. Der Computer wurde dann auf diese Antworten trainiert, so dass er unterschiedliche Wortwahl für ein und dasselbe Symptom erkennt. Wenn dann jemand kommt, der seine Diagnose noch nicht kennt, erkennt das Computersystem die Erkrankung mit einer Sicherheit von 90 Prozent. In der Praxis hoffen wir, dass unser System zum Beispiel dem Hausarzt helfen kann, einen Verdacht

Grigull Ganz im Gegenteil. Das ist ein wenig wie bei den Navigationssystemen, die heute in jedem Neuwagen eingebaut sind. Als sich Professor Lechner und seine Kollegen mit den ersten Prototypen bei Autoherstellern und Logistikfirmen vorstellte, wurde er ausgelacht mit den Worten: Unsere Brummifahrer kennen doch den Weg. So geht es uns jetzt mit unserem Diagnoseunterstützungssystem.

LABORWELT Wenn sich Ärzte noch schwer tun, wer soll dann ihr System kaufen?

Grigull Wir sind im Gespräch mit Biotech-Firmen, die Therapien oder Diagnostika für seltene Erkrankungen anbieten. Diese Firmen wissen, dass es in Deutschland oder Europa eine bestimmte Zahl von Patienten gibt, die eine Therapie gar nicht in Anspruch nehmen können, weil sie noch nicht korrekt diagnostiziert wurden.

Wir sehen aber auch Leistungserbringer, also Krankenhäuser und Versicherer, als potentielle Anwender unserer Technik. Außerdem sind Clinical-Research-Organisationen, die klinische Studien organisieren, an Verfahren interessiert, die ihnen das kostspielige Auffinden von Patienten mit bestimmten Krankheiten erleichtern. s.karberg@biocom.de LABORWELT

21.09.2016 16:34:21 Uhr

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Serie Labormarkt im Umbruch (31)

Gerresheimer: Endlich aus dem Labormarkt raus Dr. Martin Laqua, Redaktion LaboRweLt

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Börsenwert: 2,3 Mrd. Euro (19.9.2016) Mitarbeiter: 11.000 Vorstandsvorsitzender: Uwe Röhrhoff

Europa 55%; Nord- und Südamerika 30%; aufstrebende Märkte 13%, andere Regionen 2% Umsatzanteile nach Segmenten Plastics and Devices 46,2%; Primary Packing Glass 46,6%; Life Science Research 7,2%

Kontes in den Konzern spülte und 1999 im Verkauf der Stammhütte im Ortsteil Gerresheim gipfelte. Seitdem wird am Stammsitz in Düsseldorf nichts mehr produziert. Zu den vielen Besitzern von Gerresheimer über die Jahre gehörten unter anderem der US-Glasproduzent Owens-Illinois, die Westdeutsche Landesbank, E.ON-Vorläufer VIAG oder die Investmentfirma Blackstone. Letztere verschärfte den Umbau, stieß zum Beispiel die Getränkekartonsparte ab. Nachdem Gerresheimer 2003 von der Börse genommen wurde, gelang der runderneuerten Firma unter Führung von Blackstone 2007 abermals der Börsengang.

Rekordkauf für Gerresheimer Einen wegweisenden Coup landete Vorstandschef Uwe Röhrhoff 2015. Für 655 Mio. Euro wurde der US-Pharmazulieferer Centor erworben. Mit der größten Übernahme der Firmengeschichte wurde das eigene Geschäft für Kunststoffverpackungen aufgewertet und das langersehnte Standbein in den USA geschaffen.

Mit der Fokussierung auf die zwei Geschäftsbereiche Glas- und Kunststoffverpackungen kam noch 2015 das Aus für die kostenintensive Röhrenglasproduktion. Für 196 Mio. Euro ging diese an den US-Konzern Corning. Zur Deckung des eigenen Bedarfs an Röhrenglas – Grundlage für Gerresheimers Injektionsfläschchen, Ampullen und Glasspritzen – schlossen die Firmen einen zehn Jahre laufenden Liefervertrag.

Mit dem Verkauf von Kimble Chase ist der Portfolioumbau nun an einem vorläufigen Endpunkt angekommen. Konzernlenker Röhrhoff hat seit seinem Antritt 2011 den Börsenwert von Gerresheimer fast verdreifacht. Er hat bereits angekündigt, nach Vertragsende Anfang 2018 nicht mehr weiterzumachen. Frische Wachstumsideen werden wohl daher erst von seinem Nachfolger formuliert werden. Nicht auszuschließen, dass dann auch der Labormarkt wieder Gesprächsthema wird.

Abb.: Gerresheimer AG

die Laborglasherstellung verlegt hat und ebenfalls rund 100 Mio. Euro jährlich umsetzt. Auch was die Zahl der Mitarbeiter (700) angeht, sind die Bereiche auf Augenhöhe. Duran-Besitzer One Equity Partners zahlt für die GerresheimerSparte 117 Mio. Euro in bar.

Kimble Chase wurde 2007 gegründet. Aufgrund seiner Wurzeln in den USA und starker Konkurrenz in Europa war und blieb der Fokus des Joint Ventures Nordamerika. Dort wurde zunächst Kimble Glass Ende des 19. Jahrhunderts und ein halbes Jahrhundert später Kontes Glass gegründet. 1982 kaufte Kimble Kontes, 1997 landete das Duo – und damit das Laborglasgeschäft – dann bei Gerresheimer.

Die Geschichte Gerresheimers reicht bis ins Jahr 1864 zurück, dem Gründungsjahr der „Ferd.

Heye, Glas-Fabrik, Gerresheim bei Düsseldorf“.

Lange Jahre wurden vorrangig Flaschen für Bier und Wasser produziert. Erst ab 1990 begann ein schrittweiser Umbau, der zunächst Kimble/

Die Gerresheimer-werke stellen jährlich 15,5 Mrd. Produkte her. Das macht 500 Stück pro Sekunde. Rund eine Milliarde davon sind größere Flaschen für zum beispiel die Kosmetikindustrie (bild).

VI | 17. Jahrgang | Nr. 4/2016

Umsatz: 1,38 Mrd. Euro Operatives Ergebnis: 262 Mio. Euro Umsatzrendite (nach Steuern): 8,2%

Umsatzanteile nach Region (H1/2016)

Milliardenschwere Übernahmen sind gang und gäbe im Labormarkt. Grund genug, in dieser LaboRweLt-Serie einen blick auf die wichtigsten akteure zu werfen. Max Mustermann würde auf die Frage nach einem typischen Laborgegenstand wohl Glasprodukte wie becher- und Reagenzgläser, erlenmeyerkolben und Messzylinder aufzählen. So ikonisch diese Produkte sind, für die Gerresheimer aG waren sie nicht lukrativ genug. obwohl die Gewinnmarge mit 15,5% nicht schlecht war, lag sie beim Hauptgeschäft, der Massenherstellung von Plastik- und Glasbehältern für die Pharmaindustrie, mit 22% deutlich höher. Nur logisch, dass das Laborglasgeschäft schon lange abgestoßen werden sollte. Im September wurde endlich ein Käufer gefunden.

Pfizer, Bayer, Roche, Beiersdorf, Unilever, Nestlé und Procter&Gamble – wer nahezu alle wichtigen Pharma-, Kosmetik- und Nahrungsmittelkonzerne zu seinen Kunden zählt, der kann es sich leisten, auf die althergebrachte Kunst der Laborglasherstellung zu verzichten. Mit 7,2% war der Anteil am Umsatz zuletzt zwar etwas gestiegen, doch strategisch passten die Ein- und Mehrweggläser für den Laborbedarf nicht mehr zum selbsternannten Spezialverpackungshersteller. Das Laborglasgeschäft (Life Science Research) betrieben die Düsseldorfer unter dem Namen Kimble Chase zusammen mit der Thermo Fisher-Tochter Chase Scientific Glass Inc. Der Umsatz der Sparte mit etwa 760 Mitarbeitern erreichte 2015 rund 100 Mio. Euro, was bei einem Gesamtlaborglasmarktvolumen von geschätzt 1,7 Mrd. Euro einem Kuchenstückchen von 6% entspricht. Käufer ist die 2005 aus der Mainzer Schott AG ausgegliederte DuranGruppe mit Sitz in Wertheim, die sich ganz auf

Gerresheimer AG (2015)

LABORWELT

21.09.2016 16:35:42 Uhr

Advertorial

››› retsch

gmbh

Schwingmühle mit neuem Adapter für 5 ml single-use vials retsch bietet für seine schwingmühle mm 400 einen neuen Adapter für 5 ml eppendorf tubes, der die homogenisierung von bis zu 3 ml Proben in einem schritt ohne vorherige Aufteilung erlaubt. Dadurch wird der Arbeitsalltag im Labor erleichtert,

Abb.: Retsch GmbH

ohne die Qualität der Probenvorbereitung zu beeinträchtigen.

Manchmal kann die Probenvorbereitung und Homogenisierung von biologischem Material ebenso zäh sein wie das Material selbst. So sind zum Beispiel Gefäße wie die beliebten 2 ml single-use Tubes von Eppendorf häufig nicht ausreichend, um die vollständige Probenmenge aufzunehmen. Das Material muss also aufgeteilt und später vereint werden, was einen zusätzlichen Arbeitsschritt bedeutet und gerade bei Routinearbeiten einen erheblichen Zeitaufwand ausmacht. Es stehen zwar oft auch größere Mahlbecher, zum Beispiel aus Stahl, zur Verfügung, die das Material vollständig aufnehmen können. Dieser Vorteil wird aber durch den notwendigen Reinigungsaufwand wieder relativiert. Die Lösung für derartige Problemstellungen bieten die neuen 5 ml single-use Tubes von Eppendorf, denn sie verfügen über mehr Volumen, müssen aber nach erfolgter Probenvorbereitung keiner aufwendigen Reinigung unterzogen werden. Retsch bietet für die Schwingmühle MM 400 jetzt einen Adapter an, der bis zu sechs der 5 ml Eppendorf Tubes aufnimmt.

dem neuen Adapter für 5 ml Reaktionsgefäße ein. Die Homogenisierung von 0,5 bis 3 ml Sputum erfolgt mit zwei bis drei Kugeln aus Zirkondioxid mit 5 mm Durchmesser bei 30 Hz für etwa 2 min. Der Umgang mit potentiell infektiösem Material wird dabei deutlich minimiert, eine gründliche Reinigung – wie bei Stahlmahlbechern notwendig – entfällt.

Fallbeispiel Sputum

Die MM 400 mit unterschiedlichen Adaptern oder Mahlbechern ist äußerst flexibel und wird auch zur Homogenisierung von pflanzlichen Materialien, weichen Zellgeweben, aber auch härteren Proben eingesetzt. Außerdem können Zellsuspensionen von Hefen, Mikroalgen oder Bakterien einfach und reproduzierbar aufgeschlossen werden.

Die Beschaffenheit biologischer Proben kann sehr unterschiedlich sein, zum Beispiel. sehr zähes Sputum von Mukoviszidosepatienten oder Gewebeproben von Leber, Lunge oder Tumoren.

Das von Mukoviszidosepatienten abgehustete Sputum wird üblicherweise für die mikrobiologische Routinediagnostik homogenisiert. Prof. Dr. Barbara Kahl vom Universitätsklinikum Münster setzt hierfür erfolgreich die Retsch Schwingmühle MM 400 mit LABORWELT

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Fallbeispiel Lebergewebe Gewebeproben wie Lunge, Leber oder Tumore müssen ebenfalls für routinemäßige Untersuchungen homogenisiert werden. Bis zu sechs Proben Leber à 5 g wurden mit 3 x 10 mm Stahlmahlkugeln für 5 min bei 30 Hz schnell und vollständig homogenisiert. Das Reaktionsgefäß wurde mit einem wässrigen Puffer bis zur maximalen Fülllinie aufgefüllt. Es waren keinerlei Geweberückstände zu erkennen.

Vielseitig einsetzbar: Die Schwingmühle MM 400 von Retsch

Vorteile auf einen Blick: Reproduzierbare, effiziente Zerkleinerung, Mischung und Homogenisierung in Sekundenschnelle

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Kontakt Retsch GmbH Dr. Tanja Butt, Produktmanagerin Retsch-Allee 1–5, 42781 Haan Tel.: +49 (0) 2104 2333-178 E-Mail: t.butt@retsch.com www.retsch.de 17. Jahrgang | Nr. 4/2016 | VII

22.09.2016 15:00:32 Uhr

Diagnostik seltener Erkrankungen Virusnachweis

Inflation bei Diagnostika zum Zikavirus-Nachweis von Thomas Gabrielczyk, Redaktion LABORWELT Nach 1,5 Millionen Infektionen mit dem durch die ägyptische Tigermücke übertragenen, Fetus-schädigenden Zikavirus in Brasilien und mehr als 100.000 in Lateinamerika in diesem Jahr geht in den USA die Furcht um. Zwar hatten Anfang September die USBehörden erst 2.600 meist eingeschleppte Fälle registriert. Diagnostik- und Impfstoffhersteller rüsten sich aber bereits für die US-Zulassung. Anfang September lehnte der US-Senat indes zum dritten Mal in Folge ein 1,1 Mrd. US-Dollar-Schnellhilfepaket von US-Präsident Barrack Obama zur Eindämmung einer möglichen Epidemie ab. reservoir für das Virus: Auch schwangere Makaken geben das Virus weiter an ihren Nachwuchs (N ATURE M EDICINE , doi 10.1038/ nm.4193). Ob die Infek tionsroute wie im Menschen über die Infektion sogenannter Hofbauer-Makrophagen in der Plazenta erfolgt, ist allerdings noch offen.

„Größter Markt für serologische Tests“ Grundsätzlich gibt es zwei Sorten von Invitro-Tests, die eine Ja/Nein-Aussage über die Infektion ermöglichen sollen und die die FDA unter der „Emergency Use Authorisation“ (EUA) zugelassen hat. Sie funktionieren allesamt nach folgenden beiden Prinzipien: l Ein RT-PCR-Test, der die Infektion bis zu sieben Tage nach dem Auftreten von Symptomen sicher diagnostizieren kann. Nachgewiesen werden die Virusgene für die Membran (M), die Virushülle (E für Envelope), und die Domänen NS1, NS2b, NS3 und NS5. l Ein ELISA-Test, der virusspezifische Immunglobuline der Klasse M (IgM) nachweist. Er soll idealerweise nach dem zehnten Tag nach Auftreten der Symptome eingesetzt werden.

0–15% 15–30% 30–45% 45–60%

Abb. 1: Risiko der lokalen Ansteckungsgefahr mit dem Zikavirus (Stand 2016).

VIII | 17. Jahrgang | Nr. 4/2016

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Tab.:

EUA-zugelassene Zika-Diagnostika. : Serum, P: EDTA-Plasma, U: Urin

S

Anbieter

Assaytyp

EUA 28.04.2016

Focus Diagnostics

RT-PCR

Altona Diagnostics

RT-PCR S, U

13.06.2016

Hologic Inc.

RT-PCR S, P, U

17.06.2016

Eurofins/Viracor-IBT

RT-PCR

S, P, U

19.07.2016

Siemens Healthcare

RT-PCR S, P, U

29.07.2016

Luminex Corp

RT-PCR

04.08.2016

S

S, P, U

InBios International, Inc. IgM Capt.

17.08.2016

Roche/TIB Molbiol

26.08.2016

RT-PCR S, P

Quelle: Centers of Disease Control

„Da entsprechende PCR-Nachweise relativ einfach aufzusetzen und kostengünstig sind, steht unterdessen eine ganze Reihe qualitativ vergleichbarer Tests unterschiedlichster Unternehmen zur Ver fügung“, so Jonas Schmidt-Chanasit, Leiter der Virusdiagnostik am Hamburger Bernhard-Nocht-Institut (BNI) für Tropenmedizin, gegenüber LABORWELT. „Während die Zikavirus-RNA in Blutplasma und -serum nur bis zum siebten Tag nach dem Auftreten von Symptomen sicher nachweisbar ist, ist der jüngere Nachweis in Urin vier Wochen lang möglich“, so Schmidt-Chanasit. Deshalb haben Diagnostik-Unternehmen wie die USamerikanische Hologic Ende August ihre Tests auf Urin erweitert.

In den ersten Labor-PCR-Tests, die bis zum April 2016 angeboten wurden und die nicht für die Hochdurchsatztestung geeignet sind, hatten Epidemiologen um Felix Drexler vom Deutschen Zentrum für Infektionsforschung in Bonn eine Fehlerrate von 20% bis 80% identifiziert und für diesen einen mitlaufenenden universellen Virus-RNA-Kallibrator zur Qualitätssicherung entwickelt.

Laut Schmidt-Chanasit haben aber grundsätzlich die selteneren serologischen Antikörper-Nachweise das größere Marktpotential, da sie einen Nachweis auch nach Tag

Abb.: Hiroshi Hishura

Obgleich das Zikavirus bereits 1947 in Uganda isoliert wurde, sind seine Verbreitung und damit verbundene folgenschwere Gesundheitsschäden erst unlängst zum Problem geworden. In diesem Frühjahr wurden Zikavirusinfektionen von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in den Status des Gesundheitsnotstands erhoben, denn erst seitdem ist bekannt, dass das Virus das Guillain-BarréSyndrom auslösen kann und dass die Kinder infizierter Schwangerer gehäuft Mikrozephalien zeigen. Weshalb dies in den Ländern, in denen das Virus schon lange verbreitet ist, nicht beobachtet wurde, ist noch unklar. Laut US-Arzneimittelbehörde FDA stehen aber derzeit weder eine Therapie noch ein Impfstoff in fortgeschrittenem Stadium zur Verfügung, und auch die bisher verfügbaren Diagnostiktests kommerzieller Anbieter sind keinesfalls regulär zugelassen, sondern nur im Rahmen einer „Notfallzulassung“ verfügbar.

Die Nachfrage nach Tests, die die Zikavirusinfektionen von solchen mit dem Dengue- oder Chikungunya-Virus unterscheiden, dürfte indes steigen, sollten sich neueste Forschungsergebnisse der Universität Washington als reproduzierbar erweisen. Anfang September entdeckten die Wissenschaftler um Kristina Adams Waldorf das erste Tier-

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22.09.2016 15:02:27 Uhr

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Abb. 2: Transmissions-EM-Bild des zu den Flaviviren zählenden Zikavirus. Der RNA-haltige Protein-Core des etwa 40 nm messenden Virus ist von einem Envelope umhüllt.

10 ermöglichen. Weshalb die serologischen Tests erst langsam in die Zulassung kommen, erklärt Dr. Erik Lattwein, Leiter des Tropenlabors bei der Euroimmun AG in Dassow, die mit ihrem bislang nicht EUAzugelassenen Test als erste am Markt waren und laut Schmidt-Chanasit dort ordentlich Geld verdient haben dürften: „Man muss das Virus haben. Man muss das Virus vermehren und kultivieren können. Und dann muss man eben diese spezielle Technik [also ausreichend sensitive und spezifische ELISAs] beherrschen.“ Dass der Test nicht in den USA zugelassen ist, dafür sind nach Expertenmeinung auch „politische“ Gründe verantwortlich – Mecklenburg-Vorpommern ist eben nicht Nordamerika, und schon gar nicht die USA … .

Dass der erste Antikörper-Test zwar sehr spezifisch, dafür aber nicht sonderlich sensitiv ist, wird am BMI durch einen vorgeschalteten Immunfluoreszenznachweis ausgeglichen. „Alle benötigen diese Tests“, sagt Lattwein. „Einerseits natürlich die Länder, in denen das Virus endemisch ist, in denen die Krankheiten wirklich in Massen auftreten. Andererseits haben wir viele Anfragen aus europäischen Ländern, wo spezielle Referenzinstitute Reiserückkehrer auf diese Infektionen hin untersuchen müssen.“ Wer für den kalten Winter in Nordamerika eine Entspannung der Situation annimmt, liegt indes nicht unbedingt richtig. Denn in den südlichen Staaten wie Florida bleibt es warm und somit angenehm für die Stechmücken, die das Virus übertragen. Zudem deuten Zahlen der europäischen Kommission über die Verbreitung des Zika-Virus in Europa an, dass die Zahl der meist durch Reisen importierten Fälle gleichsam konstant zu sein scheint.

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Abb.: CDC (beide)

www.analytik-jena.de Abb. 3: Schätzung der CDC über die Verbreitung von Aedes aegyptii und Aedes abopitus in den USA im Sommer 2016.

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22.09.2016 15:02:34 Uhr

Diagnostik seltener Erkrankungen Liquid Handling 4.0

Rainin-Team, Mettler-Toledo GmbH, Gießen Im Prinzip besteht das Pipettieren darin, ein bestimmtes Volumen einer Flüssigkeit mit höchster Genauigkeit und Präzision zu transferieren. In der Praxis können jedoch vielfältige Faktoren diesen „einfachen“ Prozess beeinflussen und damit ungenaue Pipettierergebnisse verursachen. Vor allem bei anspruchsvollen komplexen Aufgaben mit vielen repetitiven Sequenzen werden zunehmend elektronische Pipetten und automatische Pipettierstationen eingesetzt. Sie sind heute mehr als nur ein Hilfsmittel für die Übertragung abgemessener Flüssigkeitsmengen. Sie werden zu weiterentwickelten Geräten und Systemen, die die Laborarbeit erleichtern, Protokolle speichern und maßgeblich dazu beitragen, die Effizienz und Ergonomie im Labor zu steigern. Elektronische Pipetten und Pipettierstationen sind der Schlüssel für mehr Sicherheit, Richtigkeit und Präzision der Ergebnisse.

Pipettieren gehört in vielen Marktsegmenten und bei unterschiedlichsten Anwendungen zum Laboralltag. Es zählt zu den zeitintensivsten Prozessen in der Laborroutine und macht einen Großteil der täglichen Laborarbeit aus.

Der Volumentransport von einem Gefäß in das andere gilt als Selbstverständlichkeit. Zufällige und systematische Fehler sowie ergonomische Aspekte beeinflussen die Qualität der Resultate in entscheidendem Maße.

Ein zufälliger Fehler, der vom Pipettieren ausgeht, kann sich massiv auf die Genauigkeit der Ergebnisse auswirken. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass der Anwender morgens um 8.00 Uhr anders pipettiert als um 12.00 Uhr oder um 16.00 Uhr, wird deutlich, wie wichtig der Einsatz von elektronischen Pipetten für reproduzierbare und konstante Resultate ist.

Im High-Throughput-Bereich kumulieren sich Pipettierfehler, wie sie zum Beispiel bei Verdünnungsreihen entstehen, drastisch. Projiziert man diese Problematik auf 8-Kanal-Pipetten oder gar auf 96-Well-Platten, so wird deutlich, welche Konsequenzen daraus entstehen können. Generell sollte in Bezug auf Richtigkeit beziehungsweise systematische Abweichung die Abweichung des Mittelwertes vom Sollwert ca. 1% nicht überschreiten. Für die Präzision beziehungsweise die zufällige Abweichung sollte die Streuung einzelner Messwerte um den Mittelwert ca. 0,5% nicht überschreiten.

Fehlerquellen können durch automatisierte Pipettiersysteme wie elektronische Pipetten und der Pipettierstation BenchSmart signifikant eliminiert werden. Ihr Einsatz trägt entscheidend dazu bei, teures Probenmaterial

und wertvolle Laborarbeitszeit einzusparen sowie gleichzeitig die Richtigkeit der Ergebnisse zu gewährleisten und damit die Qualität zu steigern. Wesentlichen Einfluss auf die Pipettierergebnisse hat auch die Ergonomie der Pipetten. Bedenkt man, wie oft der Daumen bei Pipettierreihen mit 96er Platten bewegt wird und dass sich zudem Pipettierfehler über den Tag hinweg häufen, so kommt der BenchSmart Pipettierstation im zukunftsfähigen Labor eine zentrale Rolle zu.

Maßgeschneidert: Die Anwendung bestimmt die Pipettier-„Bausteine“ Mit unterschiedlichen Anwendungen ändern sich die Pipettieranforderungen. Der jeweilige Applikationstyp entscheidet darüber, welche Pipette ausgewählt werden sollte, um möglichst genaue Ergebnisse und eine möglichst hohe Produktivität zu erzielen.

Je nach Aufgabenstellung müssen dabei verschiedene Schritte beachtet werden. Häufige Volumenänderungen erfordern verschiedene Spitzen oder gar Pipetten. Besondere Anforderungen müssen im Bereich Genomics erfüllt werden. Mit entsprechenden Filtertips können beispielsweise DNA-Kontaminationen vermieden werden. Bei erhöhtem Probendurchsatz ist es zweifelsohne sinnvoll, die manuellen durch elektronische Pipetten zu ersetzen.

Im High-Throughput-Bereich ist eine stetige gleichmäßige Aufnahme und Abgabe des zu transferierenden Mediums essentiell und nur durch den Einsatz elektronischer Pipetten gewährleistet. Die hochauflösenden Schrittmotoren der elektronischen Pipetten schließen jegliche bedienerabhängige Unregelmäßigkeit aus und gewährleisten eine messbar höhere Genauigkeit und Wiederholbarkeit.

Die Vorteile der elektronischen Pipetten kombiniert mit Affinitätsharzspitzen werden besonders in der Bioanalytik geschätzt.

So kann beispielsweise die Reinigung von Proteinen und anderen Biomolekülen radikal vereinfacht und optimiert werden. Gerade in Laboratorien, die GMP-/GLP-Anforderungen erfüllen müssen, verbessert die neue Generation elektronischer Pipetten die Sicherheit und Kontrolle beträchtlich. Die Pipetten bieten nämlich die Möglichkeit, die Protokolle für verschiedene Versuchs- oder Produktionsprozesse abzuspeichern und die Geschwindigkeit, die Genauigkeit und Reproduzierbarkeit beim Pipettieren zu steigern.

Klare Prozesse für regulierte Labore Labore, die strengen Auflagen unterliegen, müssen bestimmte Aspekte elektronischer Pipetten X | 17. Jahrgang | Nr. 4/2016

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Abb.: Mettler-Toledo

Vom einfachen Pipettieren zum High Throughput

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21.09.2016 16:36:48 Uhr

Liquid Handling 4.0 Diagnostik seltener Erkrankungen

weis und zur Quantifizierung von Nukleinsäuren durchgeführt. Das Pipettiersystem wird der in modernen Forschungseinrichtungen gewünschten optimalen Verfahrenseffizienz gerecht.

BenchSmart 96 ist in der Lage, die Arbeitsabläufe zu beschleunigen und höchste Datenqualität zu liefern. Im Gegensatz zu Pipettiergeräten mit weniger Kanälen überzeugt BenchSmart 96 durch Schnelligkeit, Präzision und Richtigkeit seiner Ergebnisse bei qPCR und den unterschiedlichsten Anwendungsbereichen.

Kontakt Mettler-Toledo GmbH Mettler-Toledo Rainin-Team E-Mail: MTVerkaufD@mt.com

Laborwelt Hintergrund

Die Ur-Pipette Abb. 1: Das neue semi-elektronische Pipettiersystem BenchSmart 96 kontrollieren, indem sie diese beispielsweise nicht mehr verwenden, sobald ein definiertes Kalibrierdatum überschritten ist. Weiterhin muss die Einhaltung bestimmter Arbeitsanweisungen gewährleistet sein. Aus diesen Gründen bieten neueste elektronische Pipetten erweiterte Verwaltungsfunktionen. Durch Softwareoptimierungen können Bediener jetzt Protokolle in der Pipette speichern und den Zugriff sperren, sodass die Pipetteneinstellungen nur von Personen benutzt oder verändert werden können, die das erforderliche Passwort besitzen. Funktionen wie diese verbessern die Zuverlässigkeit und Rückverfolgbarkeit jedes GMP-regulierten Labors. Gleiches gilt für klinische Labore, in denen abweichende Resultate einen beträchtlichen Zeit- und Kostenaufwand verursachen. Die Gewissheit, dass die Pipettierergebnisse den Anforderungen entsprechen und dies anhand von Daten zu belegen ist, ist ein weiterer Sicherheitsaspekt und ermöglicht dem Anwender, sich auf seine eigentliche Laboraufgabe konzentrieren zu können.

Abb.: Mettler-Toledo

„Codewort“ BenchSmart: optimale Lösung für die Laboreffizienz Bei regelmäßigem Arbeiten mit 96-WellPlatten ermüden mit der Zeit die Hände, so dass präzises und sicheres Pipettieren schwierig wird. Aus diesen Gründen hat Mettler Toledo die Pipettierstation BenchSmart 96 entwickelt.

Sie erleichtert das Pipettieren von 96- und 384-Well-Platten enorm. BenchSmart vereinigt die Schnelligkeit und Flexibilität eines manuelLABORWELT

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len Systems mit der Präzision und Zuverlässigkeit elektronischer Pipettiersysteme.

BenchSmart 96 zeichnet sich durch Flexibilität und Nutzerfreundlichkeit aus. Drei austauschbare Köpfe decken einen Volumenbereich von 0,5 µl bis 1.000 µl ab. Die sichere, präzise und höchst genaue Arbeitsweise ist vor allem bei sensiblen Anwendungen in den Proteomik- und Genomikbereichen von Vorteil.. Die 96 Kanäle des BenchSmart aspirieren und dispensieren reproduzierbar mit höchster Konsistenz. Das System eignet sich insbesondere für ELISA- und qPCRAnwendungen. Die Funktionseigenschaften des BenchSmart 96 entsprechen denen von Ein- und Mehrkanal-Pipetten und gewährleisten hervorragende Datenqualität, selbst wenn die Pipettierparameter modifiziert werden. Auch bei deaktivierter Ausblasfunktion liefert das neue Pipettiersystem hochwertige qPCR-Daten. Im Gegensatz zu Ein- und Mehrkanal-Pipetten arbeitet BenchSmart alle 96 Kanäle simultan ab, sodass keine Reihen und Wells übersprungen oder doppelt befüllt werden. Das einfache Navigieren auf der Touchscreen-Benutzeroberfläche bietet intuitive Möglichkeiten zum Anpassen der Pipettiereinstellungen. BenchSmart kann in verschiedenen elektronischen Pipettiermodi eingesetzt werden, beispielsweise zum Multidispensieren, zum erweiterten Pipettieren oder im Verdünnungsmodus.

BenchSmart 96 ist ein semi-elektronisches Pipettiersystem, das für 96- und 384-Well-Platten konzipiert wurde. In diesem Rahmen werden beispielsweise qPCR-Anwendungen zum Nach-

Die erste elektronische Pipette der Welt wurde von Rainin Instrument entwickelt, einem Tochterunternehmen von Mettler Toledo.

Sie kam 1984 auf den Markt und basierte auf derselben Technologie, die auch bei Präzisionspumpen für die Flüssigkeitschromatographie eingesetzt wurde. Schon in dieser frühen Phase konnten elektronische Pipetten nicht nur einfache Aufgaben wie Ansaugen und Dosieren ausführen, sondern sie unterstützten auch kompliziertere Aufgaben, wie Mischen, Dosieren mehrerer Aliquote aus einem Volumen (Mehrfachdosierung) und Titration.

Seitdem haben die Komponenten moderner elektronischer Pipetten eine bemerkenswerte Entwicklung vollzogen. Farbige Grafikanzeigen liefern jetzt ausführliche Informationen und dank der fortschrittlichen Mikroprozessoren sind die Pipetten noch einfacher zu bedienen und zu programmieren. Sie sind also perfekte Helfer für komplexe und spezialisierte Aufgaben.

Auch die Motoren sind jetzt leistungsstärker und können eine Pipette mit 12 Kanälen mit einem maximalen Volumen von 1200 µL antreiben. Die Stromversorgung der Motoren erfolgt durch neue, leichte Akkus, die Tausende von Zyklen ermöglichen, bevor ein Aufladen erforderlich ist. Doch obwohl viele elektronische Pipetten sich ziemlich ähnlich sehen und auch ihre Funktionsweise vergleichbar ist, setzt Rainin durch die Entwicklung funktionaler Spitzen und fortschrittlicher Sicherheitsfunktionen höhere Maßstäbe, sodass sich neue Wege des Pipettierens eröffnen.

17. Jahrgang | Nr. 4/2016 | XI

21.09.2016 16:37:00 Uhr

Diagnostik seltener Erkrankungen Therapieentwicklung

Barbara Handelin, Michael Rossbach, Richard Basile, David Spencer, Christian Policard, Erik Tambuyzer – Biopontis Alliance for Rare Diseases, Brussels, Belgium and Raleigh, North Carolina, United States of America, http://biopontisalliance.org Die BioPontis Alliance ist ein Non-Profit-Netzwerk, das die Entwicklung von Therapien für seltene Erkrankungen unterstützt.

Die Zahlen und Daten zu sogenannten seltenen Erkrankungen zeigen eindrücklich, wie verbreitet und verheerend diese Krankheiten weltweit sind. Insgesamt sind mehr als 7.000 seltene Krankheiten bekannt, mit mehr als 350 Millionen Betroffenen – dies übersteigt selbst die Anzahl aller Patienten mit AIDS und Tumorerkrankungen. Dennoch gibt es heute für nur weniger als 5% der Betroffenen eine geeignete Therapie.

Seltene Erkrankungen gehen mit hohen öf fentlichen und familiären Kosten der Betroffenen einher. Da mehr als 80% aller seltenen Erkrankungen eine genetische Ursache haben, machen Kinder die größte Patientengruppe in Kliniken aus. Auf Grund von Leistungsanreizen und Prämien aus den Regularien des US Orphan Drug Acts und der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 über Arzneimittel für seltene Leiden sind zwar mehrere hundert Programme auf dem Gebiet der sel-

tenen Erkrankungen in der pharmazeutischen Entwicklung, diese sind mehrheitlich auf seltene genetische und Tumorerkrankungen fokussiert. Jedoch werden im Hinblick auf neurologische seltene Erkrankungen sowohl in den USA als auch in Europa jeweils etwa 7% aktive Therapieentwicklungsprogramme gezählt. Diese Statistiken sind insofern erstaunlich, als Forschungsvorhaben bereits die genetische Ursache von 4.000 der 7.000 seltenen Erkrankungen identifiziert haben und die Forschungswerkzeuge zur Entwicklung gezielter Therapien vorhanden sind.

Die Entwicklung neuer Therapien aus der akademischen Forschung heraus gestaltet sich als schwierig. Das gilt auch für Patientenorganisationen, die finanziell die Grundlagenforschung zu bestimmten Erkrankungen unterstützen. In beiden Fällen fehlt spezifische Expertise zur Medikamentenentwicklung.

Eine Ausnahme stellen die außerordentlichen

Erfolge in der Entwicklung von Therapien für Zystische Fibrose (CF, Mukoviszidose) oder Muskeldystrophie (Duchenne) dar.

Beschleuniger für die langwierige Arzneimittelentwicklung Die Entwicklung neuer Medikamente ist langwierig, erfordert einen immensen finanziellen Aufwand und ist häufig von Fehlschlägen in der Frühphase der Entwicklung gezeichnet.

Daher investiert die biopharmazeutische Industrie eher in Therapien, die bereits in späteren Entwicklungsphasen sind und somit ein geringeres Risiko haben – doch selbst hier ist die Erfolgsrate noch immer gering.

Mit Hinblick auf diese Problematik und zur Entwicklung neuer Therapien für seltene Erkrankungen zielt die BioPontis Alliance for Rare Diseases darauf, neue Kandidaten für die Medikamentenentwicklung unter pharmazeutischen Industriestandards zu entwickeln, welche die Krankheitsentwicklung aufhalten oder heilend sind, und nicht nur Symptome behandeln.

Die BioPontis Alliance for Rare Diseases ist eine in Nor th Carolina ansässige öffentliche Wohltätigkeitsorganisation und eine gemeinnützige Stiftung, registriert in Brüssel, Belgien. Geführt sowohl von einem gemeinsamen internationalen Gremium als auch einem Management-Team verbindet BioPontis Patientenorganisationen und akademische Forschung, um die Lücke zwischen aussichtsreicher Grundlagenforschung und Medikamentenentwicklung zu schließen. Die Projekte können somit von der pharmazeutischen Industrie übernommen werden. BioPontis spricht alle Stakeholder der pharmazeutischen Indus-trie, Wohltätigkeitsorganisationen, Stiftungen und private Investoren an, die einen direkten Beitrag zur Entwicklung neuer Therapien für seltene Krankheiten leisten wollen.

Um das Ziel neuer Therapien für seltene Erkrankungen zu erreichen, versucht BioPontis, die Hindernisse aus Academia, Patientenverbänden und pharmazeutischer Industrie zu überwinden: l den Mangel an spezifischer Expertise zur Medikamentenentwicklung in Academia und Patientenorganisationen; l die Limitationen in der gewinnorientierten Pharmaindustrie; l die geringe Risikofreudigkeit in der Entwicklung innovativer und neuer Ansätze; l die Hürden in der Zusammenstellung eines professionellen Teams für die Produktentwicklung durch Patientenorganisationen; l die Schwierigkeiten bei der Einbindung der

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Abb.: BioPontis Alliance

Die Hürden auf dem Weg zur Therapie überwinden

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22.09.2016 15:03:03 Uhr

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Therapieentwicklung Diagnostik seltener Erkrankungen

Patienten in die Entwicklung spezifischer Therapien.

Professionelle Entwicklungsprogramme für Arzneimittel BioPontis hat Programme zur Entwicklung neuer Therapien für seltene Erkrankungen aufgelegt – mit Fokus auf neurologische seltene Erkrankungen. Die Projekte folgen strengen Auswahlkriterien und werden sowohl über philanthropische als auch öffentliche Quellen finanziert. Ziel ist es, Ausgangsverbindungen und -moleküle zu generieren, die dann in die Entwicklung neuer Therapien münden. Die Programme zielen darauf, die Therapiekandidaten in die frühen klinischen Studien am Menschen zu bringen. Sowohl der Pfad der Medikamentenentdeckung als auch die präklinische Entwicklung werden von den Wissenschaftlern von BioPontis geleitet. BioPontis arbeitet dafür – in enger Kooperation mit den akademischen Institutionen, welche die Grundlagenforschung liefern – mit ausgewählten Vertragsforschungsunternehmen zusammen, um die Wirkstoffforschung voranzubringen.

Patienten – integraler Bestandteil der Therapieentwicklung BioPontis arbeitet eng mit Patientengruppen zusammen und bringt Daten zum Krankheitsverlauf, zu Symptomen, Lebensqualität und weitere Parameter in die präklinische Therapieentwicklung ein. Dies stellt sicher, dass die therapeutischen Behandlungsziele mit den Patientengruppen abgestimmt sind und die klinischen Endpunkte in den späteren klinischen

Phasen Zustimmung finden. Zu diesem Zweck hat BioPontis bisher zwei Patientenworkshops mit 17 Patientenorganisationen aus Europa und den USA veranstaltet. Hier wurden Methoden entwickelt, um die Integration der Patientengruppen in neue Therapien zu gewährleisten.

Die richtige Finanzierung in jeder Stufe der Arzneimittelentwicklung Zu Beginn der Entwicklung neuer Medikamente steht die risikoreiche und teure Grundlagenforschung. Hier setzt BioPontis Fördermittel aus der Philanthropie ein, um die Frühphasen der Entwicklung, zum Beispiel Wirkstoffscreening und Optimierung von Leitmolekülen, zu finanzieren.

Diese Mittel finanzieren bis zur präklinischen Phase die Meilenstein-basierte Entwicklung.

In einer späteren Entwicklungsphase, die dann weniger risikobehaftet ist, finanziert BioPontis die Projekte auch mit Geldern privater Investoren. Weiterhin bietet BioPontis kooperierenden Patientenorganisationen und akademischen Institutionen Kapitalanteile und Einnahmen aus Lizenzgebühren an, die aus den Auslizenzierun-

gen der therapeutischen Wirkstoffkandidaten stammen. Dieses ökonomische Modell erlaubt es BioPontis, selbsttragend zu arbeiten und Forschungsmittel für zukünftige Therapeutika an Seltenen Erkrankungen sicherzustellen.

Erstes präklinisches Projekt gegen Charcot Marie Tooth-Neuropathie Im Jahr 2016 wurde das erste präklinische Entwicklungsprogramm gestartet und zielt auf die Therapie der seltenen und fortschreitenden Charcot Marie Tooth (CMT) Erkrankung, einer Neuropathie. Es gibt zurzeit keine verfügbaren Therapien für Patienten, obwohl CMT weltweit mit einer Rate von 1:2.500 auftritt. Dieses erste von BioPontis geförderte Programm unterstützt die Arbeit von Dr. Albena Jordanova an der Universität von Antwerpen in Kooperation mit dem Flanders Forschungsinstitut VIB in Belgien. Die Kooperation verbindet akademische Forschung, frühphasige Translation mit der CMT- Forschungsfeldexpertise von BioPontis, um den komplexen Herausforderungen der CMT-Erkrankung zu begegnen.

FULLY AUTOMATED LYMPHOCY TE ISOLATION The FABian cell selection device is a fully automatic bench top instrument for quantitatively selecting cells of interest in high purity from a suspension such as whole blood or buffy coat.

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22.09.2016 15:03:14 Uhr

Diagnostik seltener Erkrankungen Expertenpanel

Professor Gabriele Gillessen-Kaesbach, Vorsitzende der Gesellschaft für Humangenetik e.V., Lübeck, Bianca Paslak, Sprecherin der Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen, Berlin Dr. Frank Stehr, Vorstand NCL-Stiftung, Hamburg Am Instrumentarium für die Diagnostik seltener Erkrankungen mangelt es nicht, seien es Gentests, bildgebende Verfahren oder Stoffwechseluntersuchungen. Es hapert eher an einem System, so dass Verdachtsfälle den richtigen Experten zugeführt und die richtigen Tests zur rechten Zeit durchgeführt werden sowie die Diagnostik zeitnah genehmigt und erstattet wird.

Gabriele Gillessen-Kaesbach

ist Vorsitzende der Gesellschaft für Humangenetik und Professorin am Lübecker Institut für Humangenetik LABORWELT Hat sich die Situation für die genetische Diagnose seltener Erkrankungen gebessert, seit deren Erstattung Anfang Juli neu geregelt wurde?

Gillessen-Kaesbach Im Vergleich zur Situation vor dem EBM vom 1.

Juli 2016 hat sich die Situation schon gebessert.

Seitdem gibt es die Möglichkeit, die Patienten mit Hilfe moderner gendiagnostischer Methoden, wie Array-, Panel-, Exom- oder Genomanalysen testen zu dürfen. Das war vorher im Erstattungskatalog nicht vorgesehen. Jetzt kann man beispielsweise eine ganze Reihe von Genen in einer Panelanalyse untersuchen, die ursächlich für eine epileptische Erkrankung sein können.

Allerdings darf zunächst nur eine begrenzte Zahl von Genen untersucht werden, zum Beispiel bei Panelanalysen, insgesamt nicht mehr als 25 Kilobasen. Eine Zahl, die sich der Spitzenverband der Krankenkassen ausgedacht hat.

Einerseits kann man verstehen, dass die Krankenkassen befürchten, dass sonst eine Vielzahl der Tests durchgeführt werden, die mit bis zu 3.500 Euro pro Test noch immer recht teuer sind.

Andererseits ist es nicht nachvollziehbar, warum Ärzte in ihrer Indikationskompetenz eingeschränkt werden und für bestimmte humangenetische Untersuchungen eine gesonderte Genehmigung der Krankenkasse einholen müssen.

Das ist auch deshalb problematisch, weil es dort XIV | 17. Jahrgang | Nr. 4/2016

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niemanden gibt, der wirklich beurteilen könnte, ob ein Test nun notwendig ist oder nicht. Unser Verband hat dagegen geklagt. Letztlich könnten die Krankenkassen mit Exom- und anderen genetischen Analysen viel Geld sparen, sowohl im Vergleich zu herkömmlichen Diagnosen, als auch im Vergleich zu Einzelgenanalysen wie beispielsweise des Muskeldystrophie-Duchenne-Gens, das etwa 10.000 Euro kostete. Eine Exomanalyse für das erkrankte Kind und dessen Eltern bekommt man heutzutage schon für 2.000 bis 3.000 Euro und kann viel mehr Fragestellungen beantworten. Wie viel Geld gespart wird, da gibt es keine Zahlen, aber dass gespart wird, da habe ich keine Zweifel.

Bianca Paslak

ist Sprecherin von ACHSE e.V., der Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen LABORWELT Für seltene Erkrankungen gibt es kaum Therapien. Wie sinnvoll ist dann überhaupt eine umfangreiche Diagnostik für die Betroffenen?

Paslak Nicht zu wissen, was für eine Erkrankung sich hinter den Symptomen verbirgt, ist eine schwerwiegende Belastung für Betroffene und Angehörige. Eine Diagnosestellung ist daher enorm wichtig: Menschen mit seltenen Erkrankungen haben oft jahrelange Odysseen von Arzt zu Arzt hinter sich. Unzählige Untersuchungen gehen oft nicht nur mit Schmerzen oder falschen Behandlungen einher. Viele Pa-

tienten werden mit ihrer Erkrankung gar nicht ernst genommen – sei es von behandelnden Ärzten oder von Krankenkassen.

Eine Diagnose ist für die meisten Betroffenen ein Schock und Erleichterung zugleich.

Denn auch, wenn es noch keine geeigneten Therapien gibt, hilft die Erkenntnis bei der Krankheitsbewältigung. Das heißt, ich kenne den Krankheitsverlauf, weiß, was auf mich zukommt und kann lernen, damit zu leben.

Und ich kann Selbsthilfegruppen beitreten, in denen Menschen zusammenkommen, die Experten ihrer eigenen Erkrankung sind und sich gegenseitig helfen. Gleichzeitig besteht trotzdem immer die Hoffnung, dass ich dazu beitragen kann Forschung voranzutreiben (etwa durch Studienteilnahme).

Dr. Frank Stehr

ist Vorstand der NCL-Stiftung, die Therapien gegen die Stoffwechselkrankheit Neuronale Ceroid Lipofuszinose entwickeln hilft.

LABORWELT Seltene Erkrankungen sind oft genetisch bedingt. Sollten Genanalysen herkömmliche, kostspielige Diagnose-Methoden ablösen?

Stehr Zurzeit können die Whole-Genome- und PanelAnalysen herkömmliche Methoden noch nicht ersetzen, sind aber eine sinnvolle Ergänzung. Wenn es sich um ein eindeutiges Krankheitsbild handelt und eine „gängige“ Mutation vorliegt, wird in der Regel die klassische Sanger-Sequenzierung bevorzugt. Manche Symptome können aber auch recht unspezifisch sein, so dass der Einsatz eines Panels sinnvoll ist, zum Beispiel im Bereich der Epilepsien. Außerdem ist die Panel-Analyse eine schnelle Methode, wobei aber noch ein großes Problem besteht: Es werden auch häufig Genvarianten gefunden, von denen man nicht weiß, ob sie krankheitsrelevant sind. Außerdem fehlt oft die Qualitätssicherung der Auswertung sowie eine regelmäßige Aktualisierung der Panels.

Andere neue Methoden einzusetzen, ist mindestens genauso sinnvoll, etwa die Software-basierte Unterstützung der Ärzte. Algorithmen können dem Arzt helfen, unter Eingabe der Symptome eine Liste an Diagnose-Vorschlägen zu erhalten.

Eine solche Stärkung der Differentialdiagnostik würde den Patienten mit seltenen Erkrankungen zugutekommen. Aufgrund der fehlenden Möglichkeit der Abrechnung ist das Interesse von Seiten der Ärzte jedoch nur gering.

Abb.: G. GillessenKaesbach (links), ACHSE e.V. (mitte); F. Stehr (rechts)

Die Seltenen häufiger diagnostizieren

LABORWELT

23.09.2016 12:52:27 Uhr

Advertorial

››› ERDE-AAK-DIAGNOSTIK

Agonistische Autoantikörper bei verschiedenen Erkrankungen Eine spezielle Gruppe von Autoantikörpern gewann in den vergangenen Jahren in Forschung und Klinik zunehmend an Bedeutung aufgrund ihrer besonderen Wirkungsweise und ihres Vorkommens bei schwerwiegenden Erkrankungen.

Die agonistischen Antikörper (agAAK) stellen eine Besonderheit bei den Autoantikörpern dar.

Die Prävalenz der verschiedenen agAAK variiert zwischen 30% und 90%. Bisher gehört die Diagnostik von agAAK nicht zum Standardprogramm der Labordiagnostik. Eine agAAK-Diagnostik ist Voraussetzung für eine mögliche Behandlung, diese ist nur bei positivem Befund erfolgreich. Das Labor der ERDE-AAK-Diagnostik GmbH kann diese speziellen Autoantikörper, die nur einen sehr kleinen Anteil am menschlichen Immunsystem einnehmen, in einem zellfreien ELISA-Test nachweisen. Bis zu sieben verschiedene Autoantikörper können in einer 96-well-Platte detektiert werden. Der ELISA– Test wurde gegen zwei funktionelle unabhängige Testsysteme validiert.

Immunhistochemie mit CD 31 der Rattenhirngefäße

Abb.: ERDE-Diagnostik GmbH

Pathologisches Potential der agAAK und therapeutische Erfolge Diese Autoantikörper sind gegen bestimmte Rezeptoren in der Zelloberfläche gerichtet, die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) – der zahlreichsten und wichtigsten Familie von Membranproteinen, die extrazelluläre Signale in das Zellinnere übertragen. Eine Gruppe von GPCR sind die adrenergen Rezeptoren (Adrenozeptoren, AR). Hierzu zählen die α-adrenergen und β-adrenergen GPCR. Diese richten sich gegen zelluläre Rezeptoren, insbesondere gegen solche, die die Herzfunktion und den Blutdruck regulieren. Sie treten häufig bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie der Dilatativen Kardiomyopathie, therapierefraktärer Hypertonie, aber auch bei Diabetes Typ 2, Alzheimer und vaskulärer Demenz auf. Die agAAK bewirken bei ihrer Bindung am Rezeptor eine langanhaltende Umwandlung von ATP in cAMP. Sie aktivieren die LABORWELT

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Proteinkinase C, erhöhen die Kalziumhomöostase, phosphorylieren die kardialen Regulatorproteine und bewirken eine Proliferation der vaskulären glatten Muskelzellen. Die Folge ist eine unphysiologische Verdickung der Gefäßwand mit einer Verringerung des Gefäßlumens. Die agAAK sind hoch affin und reagieren nicht auf Immunsuppression, sie können aber durch Antagonisten am Rezeptor abgelöst oder durch eine Immunadsorption entfernt werden.

Schon seit mehr als 12 Jahren werden agAAK gegen den β1-AR bei Patienten mit einer Dilatativen Kardiomyopathie (DCM) durch eine Immunadsorption aus dem Blut der Patienten entfernt.

Häufig konnte eine Herztransplantation vermieden werden. In einer ersten kleinen Studie mit Alzheimerpatienten konnte nach der Entfernung der Autoantikörper, die gegen den α1-AR und β2-AR gerichtet waren, in einer Nachbeobachtungszeit von 12 bis 18 Monaten eine Stabilisierung der Kognition beobachtet werden. Eine wei-

tere aktuelle Studie soll diesen ersten Befund festigen. Diese Form der Diagnostik und Therapie zeigt in der Behandlung von Demenzen einen vollkommen neuen Weg auf. Ziel war es, die Kognition über einen möglichst langen Zeitraum durch Verbesserung der Gefäßsituation zu stabilisieren.

Bei der Untersuchung von Rattenhirnen konnte im MRT gezeigt werden, wie sich der Blutfluss in intakten Gefäßen am gesunden Tier nach Immunisierung mit agAAK gegen den α1-AR innerhalb von acht Monaten verschlechtert, beziehungsweise weniger intakte Blutgefäße nachweisbar waren.

Kontakt ERDE-AAK-Diagnostik GmbH Robert-Rössle-Str. 10, 13125 Berlin bimmler@aak-diagnostik.de www.aak-diagnostik.de 17. Jahrgang | Nr. 4/2016 | XV

22.09.2016 15:06:28 Uhr

Serie Start-up Steckbrief

GrüNderGeIst

Ein Antikörper-Set gegen alles

Im August 2016 gründeten Biochemiker Oliver Pötz und sein Team die auf Biomarkertests spezialisierte Signatope GmbH am NMI in Reutlingen.

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Start: Basecamp: Aktiv in: Teamname:

Versorgung:

August 2016 Reutlingen Biomarkertests „Das hat lange gedauert, bis wir einen Namen hatten. Man muss ja lange damit leben. Aber das Kunstwort aus Signatur und Epitop hat dann allen gut gefallen.“ 2,7 Mio. Euro aus dem GO-Bio Fonds des BMBF

www.signatope.de

können. Oder auch Enzyme des Cytochrom P450-Systems, die in Leberzellen nach Wirkstoffgabe mal häufiger, mal seltener sind – ein wichtiger Hinweis auf Wechselwirkungen von Medikamenten und ihre Dosierung. Pharmafirmen brauchen solche Tests, um für neue Medikamentenkandidaten sowohl vor als auch während klinischer Studien nachzuweisen, dass sie Organe wie Niere, Leber oder Gefäße nicht beeinträchtigen. „Einige dieser Tests sind jetzt soweit entwickelt, dass wir sie als Service anbieten können, weshalb wir uns entschlossen haben, Signatope jetzt und nicht erst nach Ablauf von GO-Bio zu gründen.“ Bis Mitte nächsten Jahres läuft die Förderung noch, 600.000 Euro hat Signatope dadurch als Startkapital noch zur Verfügung. Mit neuen Investoren ist Pötz im Gespräch, Namen kann er noch nicht nennen.

Gute Tipps für die Gründung haben die Reutlinger beim Science4Life Gründerwettbewerb bekommen, wo sie Platz sechs erreichten. „Das Feedback der Gutachter war sehr hilfreich“, sagt Pötz, für den sich der Wandel vom Forscher zum Unternehmer bislang gut anfühlt. „Am NMI ist das wohl auch nicht ganz so drastisch“, sagt der Biochemiker. „Das NMI ist ein Forschungsinstitut, das sich zu gut 40 Prozent durch Forschungsaufträge aus der Industrie finanziert, so dass in den Forschungsprojekten die Entwicklung von wissenschaftlichen Ergebnissen hin zu einem marktfähigen Produkt immer eine Rolle spielt.“ Gründerkultur gehöre einfach zum NMI, das schon über ein Dutzend Start-ups auf den Weg gebracht hat. „Mit Kunden zusammenzuarbeiten ist daher nicht neu für uns“, sagt Pötz. „Das jetzt auf eigenes Risiko zu machen, ist ungewohnt, aber auch spannend.“ s.karberg@biocom.de

Abb.: NMI

suchte sich einen Satz solcher Antikörper Wenn alles so läuft, wie es sich Oliver Pötz und zusammen und zeigte, dass die Methode in sein Team erhoffen, dann könnte die frisch geVerbindung mit einem Massenspektrometer gründete Firma Signatope den Markt für Proeine Vielzahl an Proteinen quantifizierbar teinbiomarkertests bald gehörig aufmischen. macht.

Denn die Immunoassays des Reutlinger Start2012 taucht Pötz‘ U-Boot-Crew dann beim ups haben es in sich. Und wie so oft, wenn aus GO-Bio-Wettbewerb auf und nimmt 2,7 Mio. Grundlagenforschung eine Innovation wird, Euro Förderung mit an Bord. Pötz‘ Idee überstand auch für die Gründung von Signatope zeugt, weil die Antikörper in der Lage sind, der Zufall Pate. Während seiner Doktorarbeit einen bestimmten Biomarker in verschieam Naturwissenschaftlichen und Medizidenen Spezies nachzuweisen. „Man muss also nischen Institut (NMI) der Universität Tünicht mehr für Maus, bingen „stolperte“ Ratte, Mensch, Hund, der Biochemiker über einen ungewöhn- „Ob Maus, Mensch, Ratte, Hund – Affe, Katze jeweils lichen Antikörper. wir können Biomarker mit einem mühsam einzelne Antikörper herstellen, „Der erkannte in seieinzigen Antikörper speziesum zum Beispiel ein nem Zielprotein ein übergreifend nachweisen.“ bestimmtes Protein extrem kurzes Epitop nachzuweisen“, sagt aus nur drei AminoPötz. Das ist normasäuren.“ Zusammen lerweise nötig, weil ein Protein in verschiedenen mit seinen Kollegen Thomas Joos, Dieter Stoll, Spezies geringe Unterschiede in dem einen oder Hannes Planatscher und Markus Templin anderen Aminosäure-Baustein haben kann. Ein entwickelte sich schnell eine „aufregende“ Antikörper, der große Epitope aus vielen AmiIdee: Hätte man mehrere solcher Antikörper, nosäure-Bausteinen erkennt, funktioniert dann die jeweils eine andere Dreierkombination womöglich nicht mehr. „Unser Testsystem kann der insgesamt 20 natürlich vorkommenden hingegen über all diese Spezies hinweg das Aminosäuren erkennen, dann ließe sich mit gleiche Protein analysieren.“ Das vereinfacht einer Kombination dieser wenigen Antikörper und beschleunigt die Tests nicht nur, sondern jedes beliebige Protein im gesamten Proteom macht sie auch günstiger. ansteuern. „Das war unsere Vision.“ Pötz‘ Team am NMI hat so inzwischen Am NMI bekam Pötz‘ Team alle Unterstüt„cross-spezies Immunoassays“, XIM genannt, zung, um der Idee nachzugehen. „Das hat sich entwickelt, die beispielsweise Biomarker für hier wie eine Art U-Boot-Projekt entwickelt“, Nieren- oder Blutgefäßschäden nachweisen sagt Pötz. Zunächst tauchte er ins Labor ab,

LABORWELT

23.09.2016 12:54:31 Uhr

Santheras Lust und Leid mit der FDA Sascha Karberg, Redaktion LaboRweLt Mal himmelhochjauchzend, mal zu tode betrübt – die achterbahnfahrt der Gefühle, die das Schweizer biotech-Unternehmen Santhera in den vergangenen wochen durchlitt, ist ein Paradebeispiel für die Schwierigkeiten, mit denen Firmen zu kämpfen haben, die sich auf die entwicklung von Medikamenten gegen seltene erkrankungen spezialisiert haben: erst schießt die FDa überraschend einen der entwicklungskandidaten der Schweizer (und den börsenkurs gleich mit) ab, um dann eine Viertelmillion US-Dollar für die entwicklung eines anderen wirkstoffs zuzuschießen.

Vor einem Jahr bekam Santheras Mittel Raxone mit dem Wirkstoff Idebenone gegen die seltene Lebersche hereditäre Optikusneuropathie (LHON) den Segen der Zulassungsbehörden in den USA und Europa. Und die Schweizer rechneten ebenso mit einer Zulassungsempfehlung für die Indikation der Duchenne Muskelschwäche (DuchenneMuskeldystrophie, DMD). Doch Mitte Juli winkte die FDA ab. Die Strategie der Liestaler Firma, erst eine Zulassung für Raxone in dieser Indikation ohne Begleittherapie über das sogenannte Subpart H-Verfahren zu bekommen und dann eine Studie (Sideros) mit begleitender Glucocorticoidtherapie nachzureichen, überzeugte die Behörde nicht. Frühestens 2019 ist nun mit neuen Ergebnissen zu rechnen und mindestens so lange sind nicht nur neue Entscheidungen der Behörde, sondern auch Umsätze aus dem Entwicklungsprogramm vertagt.

Eine Viertelmillion für die Forschung Entsprechend empfindlich reagierte der Börsenkurs von Santhera auf die Nachricht. An der Schweizer Börse fuhr das Unternehmen nach Bekanntwerden der FDA-Entscheidung zwischenzeitlich ein Minus von 40% ein. Da half es auch nichts, dass CEO Thomas Meier

betonte, dass die FDA sich trotz der negativen Entscheidung durchaus positiv zu den eingereichten Daten geäußert habe.

Ein paar Wochen später hatte das Office of Orphan Products Development der FDA dann eine Art Trostpflaster parat: 246.000 US-Dollar aus dem Orphan Products Grants-Programm als Unterstützung für die laufende Phase I-Studie (Callisto) des Wirkstoffs Omigapil gegen angeborene Muskeldystrophie (CMD).

77 Mio. CHF auf der Bank Eine gute Nachricht, weil die Indikation Muskeldystrophie ein größeres Marktpotential hat als die sehr seltene Lebersche Optikusneuropathie, die seit der Markteinführung in Frankreich und Deutschland Anfang 2016 bislang etwa Umsätze von 30 Mio. Franken erzielt hat. Allerdings wird es bis zur Zulassung eines DMD-Medikaments von Santhera noch eine Weile dauern. Die Callisto-Studie ist zunächst nur eine klassische Phase I-Studie. Und wie überzeugend die Daten aus der Phase III von Raxone in der Sideros-Studie sein werden, vermag noch niemand zu prophezeien. Genug Geld, die Zeit zu überbrücken und die anderen Entwicklungsprogramme voranzubringen, um nicht nur auf ein, zwei Pferde zu setzen. hat Santhera: 77 Mio. CHF auf der Bank.

For real Explorers

The all-in-one Solution for Western blotting!

Abb.: Santhera

Blocking, primary and secondary antibody in one step!

Raxone wirkt gegen die augenkrankheit Lebersche hereditäre optikusneuropathie, die durch Gendefekte im mitochondrialen erbgut ausgelöst wird.

LABORWELT

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CANDOR Bioscience GmbH

22.09.2016 15:07:58 Uhr

Service Klinische Studien

In 300 Zeichen

Meldungen Roche Dem Schweizer Herceptin-Hersteller droht erstmals Konkurrenz auf dem europäischen Markt. Seit Anfang September prüft die EMA die Zulassung des ersten gegen den HER2-Rezeptor gerichteten Biosimilars. Phase III-Daten der Entwicklungspartner Biocon Ltd. und Mylan NV deuten auf Äquivalenz zu Roches Brustkrebs-Nichebuster hin.

Vasopharm Seit Anfang September rekrutiert das Würzburger Unternehmen Patienten mit Hirntraumata für Phase III-Tests ihres neuroprotektiven NO-Synthase-Blockers Ronopterin. Insgesamt will Vasopharm 232 Patienten einschließen. Sie sollen den Wirkstoff 6 bis 18 Stunden nach Auftreten der Verletzung erhalten.

Basilea Pharmaceutica AG In einem bis Ende 2018 laufenden Phase i/II-Versuch prüfen die Schweizer die Sicherheit und Wirksamkeit von BAL101533. Insgesamt 82 Krebspatienten erhalten eine 48-StundenInfusion der wasserlöslichen Vorstufe des Apoptose-induzierenden Tubulinpolymerisations-Blockers BAL27862.

Novartis Die US-Arzneibehörde FDA hat Anfang September den vom dänischen Partner Genmab A/S entwickelten antiCD20-Antikörper Ofatumumab in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid zur Zweitlinienbehandlung der chronischen lymphozytischen Leukämie (CLL) zugelassen.

Roche Der im Oktober zur US-Zulassung anstehende PD-L1-Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab der Schweizer hat den primären Endpunkt einer Phase III-Studie erreicht.

In 850 Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom verlängerte der Antikörper das Überleben signifikant länger als die Zweitlinientherapie Docetaxel.

NLS Pharma Group Das Schweizer Unternehmen aus Stans hat im September Phase II-Tests mit Mazindol in den USA aufgenommen, einer neuen Formulierung eines früher zugelassenen Norepinephrin- und Dopamin-Reuptake-Inhibitors.

Insgesamt sollen 84 Patienten mit ADHS den Wirkstoff einmal täglich über sechs Wochen erhalten.

XVIII | 16. Jahrgang | Nr. 1/2015

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Studienticker 8/2016 bis 09/2016 

Die Wiener Themis Bioscience GmbH hat Ende August eine Phase II-Dosisfindungsstudie für ihren Impfstoffkandidaten gegen das weltweit expandierende Chikungunya-Virus gestartet. In 320 Probanden will das Unternehmen die in einer First-in-man-Studie gefundene geeignete Dosierung – zwei Dosen von [7,5×104 TCID50 per 0,25 mL] oder [3,0×105 TCID50 per 1,0 mL] – nun weiter einengen. Die im vergangenen Jahr publizierten Daten bestätigten bei beiden Dosen eine akzeptable Verträglichkeit und eine Serokonversion von 100% (Lancet Infect. Diseases, doi: 10.1016/S1473-3099(15)70043-5); in der Phase I-Studie bildeten nach zwei Impfungen alle 42 Geimpften Antikörper gegen das Virus. In der Phase II-Studie soll nun zusätzlich zur humoralen Immunogenität die zellvermittelte Immunreaktion untersucht werden, um erstmals ein Gesamtbild der Wirksamkeit der Chikungunya-Lebendvakzine auf Basis abgeschwächter Masern-Viren zu erhalten.

Geimpft wird ein oder zweimal (Boost-Impfung 28 Tage später). Eine einmalige Impfung hatte in der Phase I eine Serokonversion von 92% bei der mittleren und von 90% bei der hohen Dosierung bewirkt. Themis’ Vakzine ist derzeit der weltweit am weitesten fortgeschrittene Entwicklungskandidat eines Unternehmens gegen das Chikungunya-Virus 

Eine Phase II-Studie mit ihrem BACE-Inhibitor CAD106 haben die Schweizer Novartis AG und Partner Amgen Inc. Anfang September gestartet. Im Rahmen der Alzheimer’s Prevention Initiative Generation-Studie erhalten 1.340 kognitiv gesunde Probanden mit erblich bedingt hohem Alzheimer-Risiko für mindestens fünf Jahre intramuskuläre Injektionen des Wirkstoffes – zunächst in Woche 1, 7, 13 und danach vierteljährlich zusätzlich zur Standardtherapie von täglich einer Tablette CNP520. Die Probanden haben ein erhöhtes Erkrankungsrisiko, da sich in ihrem Erbgut zwei Kopien des E4-Allels von Apolipoprotein E befinden. Analysiert werden die Zeit bis zur Diagnose kognitiver Störungen oder Alzheimer-Demenz sowie die Änderung des sogenanten APCC-Scores, zudem Biomarker und Beta-Amyloid-assoziierte Immunreaktionen. 

Der Wuppertaler Infektionsspezialist Aicuris hat eine Phase I-Studie seines topischen Helikase-Primase-Inhibitors Pritelivir (AIC316) gegen das Herpes simplex-Virus (Typ 1+2) erfolgreich abgeschlossen und den Beginn von Phase II-Untersuchungen noch in diesem Jahr angekündigt. Nach Unternehmensangaben gab es bei keinem der 46 Untersuchten, die

eine 5%ige Formulierung für 21 Tage lokal anwendeten, Hinweise auf kumulative Hautreizungen, während die Positivkontrolle mit dem Detergens Natriumdodecylsulfat in 100% zu Hautreizungen führte. 

In einer Phase Ib-Erweiterungsstudie hat die Wiener Affiris AG die Verträglichkeit ihrer Parkinson-Vakzine PD01A bestätigt. Patienten, die im Rahmen der vorangegangenen Phase Ia-Studie vier Impfungen einer niedrigen oder einer hohen Impfstoffdosis erhalten hatten, wurden in der nicht-randomisieren, unverblindeten Studie mit einer nochmaligen „Boost“Dosis von 15 µg oder 75 µg geimpft. Außer einer schweren Nebenwirkung, die nicht der Impfung zuzuschreiben war, und nicht näher beschriebenen, aber seltenen psychiatrischen Nebenwirkungen wurde die Boostimpfung Anzeige

gut vertragen – es gab keine Hinweise auf eine dosislimitierende Toxizität. Affiris berichtete zudem, dass sich in 12 von 19 Patienten, die nach der Boost-Impfung Antikörper bildeten, a-Synuclein-spezifische Antikörper im Blutserum fanden (63%). Dabei war der Boost bei Patienten, die zunächst eine niedrige PrimeDosis und anschließend eine hohe Boost-Dosis erhalten hatten, am stärksten ausgeprägt. In einer bis nächsten Sommer laufenden Folgestudie werden nun die Langzeitsicherheit sowie die Wirkungen einer weiteren Boost-Impfung untersucht. 

Der Martinsrieder Antikörperspezialist MorphoSys AG hat Anfang September eine Phase II-Studie mit dem CD19-Antikörper MOR208 plus Bendamustin bei 330 Patienten mit dem rezidivierenden oder refraktären Lymphomtyp DLBCL begonnen. Die Sicherheit der Kombination wird zunächst an je zehn Patienten mit der Kombination Rituximab + Bendamustin verglichen. Danach schließt sich ein Phase IIITeil an, in dem die Wirksamkeit anhand des Surrogatmarkers progressionsfreies Überleben überprüft werden soll.

LABORWELT

22.09.2016 15:08:29 Uhr

Dunn Labortechnik GmbH

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Scorpion Screen Builder – der Alleskönner

Der „Scorpion“ Screen Builder von Art Robbins Instruments führt alle Liquid-HandlingAnwendungen (z. B. PCRs, Reformatierung, Optimierung), die mit einer manuellen Pipette durchgeführt werden können, mit der Geschwindigkeit und Präzision eines automatischen Dispensers aus. Außerdem kann er zur Erstellung und Formatierung von Screening-Kits für kristallographische Anwendungen inklusive dem Dispensieren von 24-Well-Optimierungsplatten genutzt werden. Volatile Reagenzien wie Ethanol und Methanol sind dabei genauso einfach für den „Scorpion“ zu dispensieren wie die hoch viskosen Stoffe DMSO, 50% PEG und 80% Glycerol. Die innovative Programmierung des „Scorpion“ sorgt dafür, dass nicht von Well zu Well, sondern immer die zeitsparendste Dispensier-Reihenfolge verwendet wird, so dass eine Geschwindigkeit von bis zu 2 m/s möglich ist. Der Füllstandsensor ermöglicht ein genaues und akkurates Aspirieren und Dispensieren. Das System bietet Platz für sechs Platten oder Racks im SBS-Format, und über einen Adapter können auch Linbro-Platten verwendet werden. Die benutzerfreundliche Software ermöglicht ein einfaches Erstellen von komplexen Optimierungsmatrizen und sogar die Durchführung von kombinatorischen Komponentenassays.

Dunn Labortechnik GmbH Thelenberg 6, 53567 Asbach Tel.: +49 (0) 2683 430 94 E-Mail: info@dunnlab.de www.dunnlab.de LABORWELT

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Das innovative ergonomische Design der CELLdisc vereinfacht die Kultivierung von Säugetierzellen erheblich. Die Oberflächenbehandlung der Gefäße, ihre Belüftung durch einen zentralen Gaskanal, der wahlweise aktive oder passive Begasung ermöglicht, sowie die Zu- und Abluftfilter unterstützen das ideale Zellwachstum. Beim CELLdisc-Konzept sind nur wenige Schritte notwendig, um die Zellkultur anzulegen: Mit Zellsuspension befüllen, mit Schraubverschluss verschließen, um 90 Grad kippen und warten, bis sich die Flüssigkeit gleichmäßig verteilt hat. Dann erneut um 90 Grad drehen, aufrichten und in den Inkubator stellen. Die CELLdisc-Gefäße sind mit 4, 8, 16 oder 40 Lagen erhältlich.

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22.09.2016 15:09:07 Uhr

Service Produktwelt

Zellen automatisch aus Vollblut isolieren

Üblicherweise werden mononukleare Zellen (PBMCs) mittels Dichtegradientenzentrifugation aus Vollblut isoliert. Für Subpopulationen, wie T- und B-Zellen, stehen Magnetbeadbasierte Systeme zur Verfügung, welche mit Hilfe von Antikörpern die gewünschten Zielzellen erkennen und binden. Diese Positiv-Selektionen liefern im Regelfall gute Ergebnisse in Bezug auf die Reinheit der isolierten Zellpopulation. Sie haben allerdings auch gravierende Nachteile: Die Bindung der hochaffinen Antikörper ist nahezu irreversibel, was nicht nur zur dauerhaften Blockierung von Zellrezeptoren, sondern auch zu einer Zellaktivierung führen kann.

IBAs nicht-magnetische reversible Immunaffinitätschromatographie T-Catch™ (traceless cell-affinity chromatography) bietet die Vorteile einer Positiv-Selektion, verzichtet jedoch auf die Verwendung von irreversibel bindenden Antikörpern. CD-spezifische, niedrig affine FAB-Fragmente sind mittels Strep-tag® an einer Gelmatrix verankert und binden Zielzellen reversibel. Durch Biotinzugabe lösen sich die Zellen von der Matrix, die FAB-Fragmente dissoziieren von den Zielzellen ab, welche dann in minimal manipulierter, antikörperfreier Form zur Verfügung stehen.

Das kompakte Zellisoliergerät FABian® verwendet diese Technologie. PBMC-ähnliche Zellpopulationen, T- und B-Zellen lassen sich mit hoher Ausbeute und Reinheit direkt aus Vollblut oder Buffy Coat isolieren. Dabei liefert FABian reproduzierbar Zellpopulationen, die in puncto Viabilität, Reinheit und Ausbeute neue Maßstäbe setzen.

Dr. Wolf Jockusch Leiter strategisches Marketing & Vertrieb E-Mail: fabian@iba-lifesciences.com www.iba-lifesciences.com/fabian XX | 17. Jahrgang | Nr. 4/2016

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CEM

2. Generation der Peptidsynthese Das Liberty Blue als Mikrowellen-PeptidSynthesizer der 2. Generation ermöglicht die schnelle Synthese von reinen Peptiden und schwierigen Sequenzen in wenigen Stunden.

Ein Überblick: l Noch schneller: Nur 4 min. Zykluszeit ermöglichen die Synthese in Stunden statt in Tagen. l Noch sparsamer: Bis zu 90% Einsparung an Lösungsmitteln erhöht den Umwelt- und Arbeitsschutz – und spart Geld. l Noch universeller: von Kleinstmengen für die PNA-Synthese bis zu 5 mmol l Noch flexibler: zum Beispiel 27 Positionen für Reagenzien, Umbenennen von Reagenzien l Noch einfacher: Intuitive Software erleichtert das Programmieren von Sequenzen. Die einfache Technik mit wenigen Ventilen und Sensoren vereinfacht den Service. l Beobachtung der Reaktion mit der Kamera

Enzymicals

Der neue Katalog von Enzymicals ist da!

Mit der typischen Synthesezeit von wenigen Stunden ist das Liberty Blue eine Alternative zu Parallel-Synthesizern. So wird beispielsweise das 76mer Peptid Ubiquitin mit über 60% Reinheit in weniger als vier Stunden im Liberty Blue synthetisiert! Die einzelnen Peptide können nach der Entnahme aus dem Gerät schnell aufgereinigt werden, während die nächste Synthese läuft.

Enzymicals hat das Portfolio erweitert durch Phosphotransferasen zur Herstellung spezieller Metabolite sowie zweier weiterer Halohydrin Dehalogenasen, z. B. zur Synthese von 1,2-Aminoalkoholen.

Im Katalog finden sich diverse Enzymklassen: l Esterasen: Bildung und Spaltung von Esterbindungen l Amintransaminasen: Übertragung einer Aminogruppe von einem primären Amin auf ein prochirales Keton oder Aldehyd l Imine Reduktasen: Stereoselektive Reduktion von Iminen zu Aminen l Baeyer-Villiger-Monooxigenasen : Oxidation von linearen, cyclischen und aromatischen Ketonen zum entsprechendem Ester bzw.

Lacton l Halohydrin Dehalogenasen: Herstellung von enantiomerenreinen Epoxiden sowie deren Ringöffnungsprodukte l Aminoacylasen: stereoselektive Spaltung von acylierten und benzoylierten Aminosäuren l Lipasen: Hydrolyse einer Vielzahl natürlicher und unnatürlicher Ester l Phosphotransferasen: Übertragung einer Phosphatgruppe von einem Phosphatdonor auf ein spezifisches Substrat Enzymicals bietet ausgewählte Substanzen und führt Auftragssynthesen durch. Die Produktpalette umfasst unter anderem chirale sekundäre und tertiäre Alkohole, Carbonsäuren, Lactone, Ester und Amine.

CEM GmbH Tel.: +49 (0)2842 964 40 www.peptid-synthese.de E-Mail: info@cem.de

Den Katalog gibt es hier: www.enzymicals.com/downloads/ enzymicals_portfolio.pdf.

E-Mail: info@enzymicals.com

Abb.: IBA (links); CEM (mitte); Enzymicals (rechts)

IBA GmbH

LABORWELT

22.09.2016 15:09:45 Uhr

Verbände Service

Dt. Ver. Gesell. f.

Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin e.V. (DGKL)

www.dgkl.de

DeutscheGesellschaft für Proteomforschung www.dgpf.org BIO Deutschland www.biodeutschland.org Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (DGHM)

www.dghm.org

bts (Biotechnologische Studenteninitiativee.V .) www.bts-ev.de Gesellschaft für Genetik

ELLSC S

AFT FÜ H

GENE

mit einer Gesamtgröße von 120 qm bietet das DiagnostikNet BB Ausstellungsfläche ab 3 qm.  Die Clinical Lab Expo in San Diego vom 29. Juli bis 2. August 2017 ist die weltgrößte IVD-Messe. Diese mit knapp 800 Ausstellern ausschließlich auf IVD ausgerichtete Messe zieht circa 20.000 Fachbesucher aus über 100 Ländern an: Davon besuchen zwei Drittel keine andere vergleichbare Messe. Begleitend zur Ausstellung findet eine breitgefächerte, wissenschaftliche Konferenz statt. Zudem interessant: Laut Umfragen des Veranstalters planen 69% der befragten Teilnehmer, innerhalb von zwei Jahren ein Produkt zu kaufen, basierend auf den Interaktionen mit den Ausstellern. 50% der Befragten planen sogar, ein vorgestelltes Produkt innerhalb von einem Jahr zu erwerben.

Die Fläche für 2017 ist bereits reserviert: Auf insgesamt 162 qm bietet das DiagnostikNet BB KMU die Chance, ihre vielfältige Palette diagnostischer Innovationen zu präsentieren.

R

 Das vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderte Zwanzig20Forum „Parmenides – Initiative für personalisierte Diagnostik und Medizin“ stellt auf der Permedicon am 1. Dezember 2016 in Köln innovative und zukunftweisende Projektideen vor, die darauf zielen, neuartige Tests für die personalisierte Medizin zu entwickeln. Den Projektstart bilden Machbarkeitsstudien, die im Rahmen eines Parmenides-Ideenwettbewerbs als Siegerprojekte prämiert worden sind und vom BMBF finanziell unterstützt werden.  Die Medlab in Dubai vom 6. bis 9. Februar gehört zu den ausländischen Messe-Highlights der In-vitro-Diagnostik-Branche im kommenden Jahr. Als Drehkreuz für die Handelsbeziehungen mit dem Nahen und Fernen Osten bietet die Messe insbesondere KMU eine ideale Plattform, um neue Märkte zu erschließen und das Exportgeschäft zu stärken. Auf dem BerlinBrandenburger Ländergemeinschaftsstand

GE

Highlights in Köln, Dubai und San Diego

LABORWELT-Partner

K TI

DiagnostikNet Berlin-Brandenburg

www.gfgenetik.de

DGHM

„Zuwanderung erfordert intensive Zusammenarbeit“  Mitte September lud die Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie zur 68.

Jahrestagung nach Ulm. Führende nationale und internationale Wissenschaftler und Ärzte diskutierten vier Tage lang neue Erkenntnisse aus allen Bereichen der Mikrobiologie, Hygiene und Infektionskrankheiten, etwa neue Strategien zur Verhinderung der Ausbreitung multiresistenter Erreger in Krankenhäusern, Entwicklungen in der Antibiotikatherapie oder der Krankenhaushygiene. Thematisch spannte Kongresspräsident Steffen Stenger den Bogen mit Hauptsymposien von der molekularen und zellulären Mikrobiologie, Impfstoffentwicklung, neu auftretenden Krankheitserregern bis hin zur Darm-Epidemiologie.

Die Flüchtlingszuwanderung, die für die klinische und diagnostische Infektiologie im vergangenen Jahr eine besondere Rolle gespielt habe, lag Spenger dabei besonders am Herzen, sagte er im Interview: „Die Zunahme von ansteckenden Erkrankungen wie bakterielle Ruhr, Windpocken, Malaria und insbesondere der Tuberkulose erfordert eine intensive Zusammenarbeit zwischen dem öffentlichen Gesundheitswesen, den klinischen Infektiologen sowie Mikrobiologen und Krankenhaushygienikern.“ Es gelte, neue Konzepte zu entwickeln, um diese Erkrankungen rasch zu diagnostizieren und durch prophylaktische Maßnahmen eine Ausbreitung der Infektionen in Flüchtlingsunterkünften zu verhindern.

Jubiläums-Meeting der Signal Transducer

LABORWELT

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www.sigtrans.de Gesellschaft für Pharmakologie und Toxikologie

www.dgpt-online.de

Nationales Genomforschungsnetz www.ngfn.de Deutsche Gesellschaft für Neurogenetik www.hih-tuebingen.de/dgng/ Netzwerk Nutrigenomik www.nutrigenomik.de DiagnostikNet-BB www.diagnostiknet-bb.de Verband der Diagnostica-Industrie e.V.

STS

 Ihr zwanzigjähriges Jubiläum feiert die Signal Transduction Society (STS) mit einem 20th Anniversary Joint Meeting „Signal Transduction – Receptors, Mediators and Genes”, das vom 9. bis 11. November 2016 im Leonardo Hotel in Weimar stattfinden soll.

Der Fokus der Veranstaltung liegt auf „Cells

Gesellschaft für Signaltransduktion

and Molecules in Motion.“ Die STS ist eine Non-Profit-Organisation, die interdisziplinäre Foren für Forscher veranstaltet, die Interesse an Signaltransduktionsprozessen in Zellen und Organismen haben. Weitere Informationen zur Jubiläumsveranstaltung sind unter www.sigtrans.de zu finden.

www.vdgh.de Österreichische Reinraumgesellschaft (ÖRRG)

www.oerrg.at

Österreichische Ges. f. Laboratoriumsmedizin & Klinische Chemie

www.oeglmkc.at

17. Jahrgang | Nr. 4/2016 XXI

21.09.2016 16:46:51 Uhr

Ausblick

Vorschau Heft 5/2016

Biomaterialien

Antibakterielle Seife fliegt vom Markt schaden, da sie die Entstehung multiresistenter Keime fördern. „Endverbraucher glauben vielleicht, dass antibakterielle Seifen der Verbreitung von Keimen besser vorbeugen, aber wir haben keinerlei wissenschaftliche Beweise dafür, dass sie in irgendeiner HInsicht besser sind als schlichte Seife und Wasser“, sagte FDA-Direktorin Janet Woodcock. „Vielmehr gibt es Hinweise darauf, dass die antibakteriellen Inhaltsstoffe langfristig mehr schaden als nützen.“ Beweise für die höhere Wirksamkeit und Sicherheit hatten die Hersteller nicht vorlegen können. 19 Inhaltsstoffe wurden vom Markt genommen, darunter auch Triclosan und Triclocarban. Im Gesundheitswesen bleiben antibakterielle Produkte aber erlaubt.

Zellbiologie

Drängelnde Zellen 

Wenn Zellen sich vermehren, treten sie mit anderen Zellen in Kontakt und tauschen Informationen aus. Dazu bilden die in der Zellmembran verankerten Proteine Ephrin und die Eph-Rezeptoren einen stabilen SchlüsselSchloss-Komplex. Diese Komplexe kurbeln über Signalketten den Abstoßungsprozess an. Bei der Suche nach der jeweiligen Partnerzelle sind die Akteure allerdings nicht zimperlich. Es wird gedrängelt wie in der Tokyoter U-Bahn, um ans Ziel zu kommen, wie Forscher um Rüdiger Klein vom Max-Planck-Institut für Neurobiologie aufdeckten. „Eine beliebte Methode, einer anderen

Zelle die Richtung zu weisen, ist das Wegstoßen nach kurzem Kontakt.“ Die Verbindung wieder zu kappen, wird durch den stabilen Ephrin/ Eph-Komplex jedoch erschwert, durch den die Zellen aneinanderhängen. Um das Band zu lösen, müssen die Zellen ganze Stücke aus der Membran der jeweils anderen Zelle „verschlucken“. Dafür stülpen sie die eigene Zellmembran so weit über die einzelnen Komplexe, bis sich der Komplex samt angrenzender Membran aus der Nachbarzelle herauslöst und ganz in die Zelle aufgenommen wird, wie die Forscher im Journal of Cell Biology berichten.

Aus der laborwelt.de-Galerie

Krebs ganz nah

Thema

Labor der Zukunft – Eventvorschau 2017 Moderne Labortechnik und ein Ausblick auf die spannendsten Events im kommenden Jahr bietet das nächste LABORWELT-Spezial.

Neue Anwendungen von Technologien wie CRISPR-Cas9 oder dem 3D-Zellprinting und Verbesserungen etablierter Labortechniken, wie PCR, Sequencing oder Automation, stehen im Fokus des Spezials „Labor der Zukunft“. Kombiniert dazu schaut LABORWELT auf die Events 2017 und bietet die Gelegenheit, interessante Veranstaltungen und Technologien in Gastbeiträgen vorzustellen.

Erscheinungstermin ist der 8. Dezember 2016. Beiträge können bis 21. November eingereicht werden (Redaktionskontakt: t.gabrielczyk@biocom.de).

Werbekunden erzielen im Umfeld der redaktionellen Beiträge eine hohe Sichtbarkeit. Stichtag für Anzeigenbuchungen ist der 21. November. Informationen zu Werbemöglichkeiten geben Oliver Schnell (+49-30-264921-45, o.schnell@biocom.de) und Christian Böhm (+49-30-264921-49, c.boehm@biocom.de).

Impressum LABORWELT (ISSN 1611-0854) erscheint 5-mal im Jahr im Verlag der

Die besten Bilder des „Cancer Close Up“Wettbewerbs des US-amerikanischen National Cancer Institutes sollen Krebs und Tumortherapien besser verständlich machen. Hier sind Nanopartikel (rot) zu sehen, XXII | 17. Jahrgang | Nr. 4/2016

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die Mikro-RNA-Moleküle in die Brustkrebszellen einer Maus schleusen. Dort sollen sie die Expression von Genen beeinflussen, die an der Krebsentstehung und -ausbreitung beteiligt sind.

BIOCOM AG Lützowstraße 33–36 10785 Berlin, Germany Tel./Fax: 030/264921-0 / 030/264921-11 laborwelt@biocom.de www.biocom.de Redaktion Sascha Karberg, Thomas Gabrielczyk, Dr. Martin Laqua Tel.: 030/264921-38 Namentlich gekennzeichnete Beiträge stehen in der inhaltlichen Verantwortung der Autoren. Alle Beiträge sind urheberrechtlich geschützt und dürfen ohne schriftliche Genehmigung des BIOCOM Verlages nicht reproduziert oder verbreitet werden.

© J. Conde, N. Oliva, and N. Artzi / Koch Institute at MIT via NCI (unten), Val14, Pixabay (links),Virtalis Inc (rechts)

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Die US-amerikanische Arznei- und Lebensmittelbehörde FDA verbietet keimtötende Seifen für den Hausgebrauch – sie helfen nicht besser als herkömmliche Seifen, aber können

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