Hellenic Medical Review Τεύχος 10

10

Συνέντευξη

15

Άρθρο-Λοιμώξεις

IMAGE

16 Ανασκόπηση

Εμβόλια: Εμβολιαστικές τεχνολογίες

πλατφόρμες

34

Θεραπευτικές εξελίξεις

Νεότερες εξελίξεις: Θεραπευτικά εμβόλια κατά του καρκίνου

46 Άρθρο-Παθολογία/Πνευμονολογία Γεώργιος Χειλάς: Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ)μία σύγχρονη συνεχιζόμενη πανδημία

50

Άρθρο-Παθολογία-Ηπατολογία Ιωάννης

συντακτική

Διεθνής συνεργασία στη μάχη κατά του καρκίνου

Στην ενίσχυση της έρευνας για την πρόληψη και την έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου εστιάζει η φετινή Παγκόσμια ημέρα έρευνας για τον καρκίνο (24 Σεπτεμβρίου). Ο καρκίνος θα αποτελεί τα επόμενα χρόνια την κυριότερη αιτία θανάτου παγκοσμίως σύμφωνα με τη Διεθνή Επιτροπή Έρευνας για τον καρκίνο (IARC). Τα τελευταία χρόνια υπήρξαν και αρκετές προκλήσεις στη μάχη κατά του καρκίνου, με κυριότερη την πανδημία COVID-19, που επιβράδυνε την ερευνητική προσπάθεια σχεδόν σε όλες τις χώρες του κόσμου. Όπως τονίζουν στην ειδική αναφορά τους για την ημέρα αυτή οι επιστήμονες του ΕΚΠΑ, πλέον υπολογίζεται ότι το 2030 θα διαγνωσθούν περίπου 21 εκατομμύρια νέες περιπτώσεις καρκίνου παγκοσμίως και θα καταγραφούν 13 εκατομμύρια θάνατοι. Είναι επομένως επιτακτική ανάγκη να επενδύσουμε στις προσπάθειες πρόληψης, έγκαιρης διάγνωσης και αντιμετώπισης της νόσου, ώστε να μειωθεί διεθνώς η ιδιαίτερα μεγάλη επίπτωσή της στη δημόσια υγεία. Επίσης, κοινή διαπίστωση αποτελεί ότι μόνο η διεθνής συνεργασία, η ενίσχυση της έρευνας, η εξασφάλιση της διάχυσης της ερευνητικής πλη ροφορίας στο μέγιστο δυνατό βαθμό και η εκπαίδευση νέων βασικών και κλινικών ερευνητών μπορούν να οδηγήσουν στη βέλτιστη αντιμετώπιση

καρκίνου.

τους τομείς που αποτυπώνουν καλύτερα την

πολυκεντρικές

Hellenic Medical Review

Αττικόν

Πατρών Αντώνιος Δημητρακόπουλος

Ειδικός Παθολόγος, Διευθυντής Γ΄ Παθολογικής Κλινικής Ερρίκος Ντυνάν HC, Τομεάρχης Παθολογικού Τομέα Ερρίκος Ντυνάν HC Μιχάλης Καραμούζης Παθολόγος-Ογκολόγος, Καθηγητής Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ, Πρόεδρος Ινστιτούτου Μοριακής Ιατρικής & Βιοϊατρικής Έρευνας

Έλενα Λινάρδου PhD, Παθολόγος Ογκολόγος, Διδάκτωρ Imperial College London, Διευθύντρια Δ´ Ογκολογικής Κλινι κής & Πρότυπου Κέντρου Κλινικών Μελετών, Νοσοκομείο Metropolitan, Ιδρυτικό Μέλος και Νόμιμη

Π

αρά τη συστηματική προσπάθεια που καταβάλλεται τα τελευταία χρόνια από την Πολιτεία και την ιατρική κοινότητα, τα επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με τα καρδιαγγειακά νοσήματα παραμένουν ανησυχητικά, τονίζει ο Καθη γητής Καρδιολογίας Κωνσταντίνος Τούτου ζας, Πρόεδρος του Ελληνικού Ιδρύματος Καρδιολογίας (ΕΛ.Ι.ΚΑΡ.), μιλώντας στο Hellenic Medical Review. Και προσθέτει ότι καθοριστικός παράγοντας είναι ο σύγ χρονος τρόπος ζωής, ο οποίος αυξάνει καθοριστικά την επίπτωση των νοσημάτων αυτών.

Παρατηρούμε ότι οι κατευθυντήριες οδηγίες για τον καρδιαγγειακό κίνδυνο άλλαξαν το 2021 μετά από πέντε χρόνια, όμως σήμερα βρισκόμαστε και πάλι στο κατώφλι μιας νέας αλλαγής, με περισσό τερη εξατομίκευση, αύξηση του εύρους ηλικίας υγιών και ασθενών, πολυπλοκό τητα αλγορίθμων και ενδεχομένως και εισαγωγή γενετικών πληροφοριών, εάν φυσικά υπάρχουν επαρκή δεδομένα. Μπορείτε να μας πείτε ποιοι λόγοι οδη γούν διεθνώς σε μια πιθανή επανεξέταση των οδηγιών αυτών; Η Ιατρική και η Καρδιολογία κατ’ επέκταση είναι μια δυναμικά εξελισσόμενη επιστήμη βασιζόμενη στην εργαστηριακή και κλι νική έρευνα. Ως εκ τούτου, χιλιάδες νέες μελέτες δημοσιεύονται ετησίως μεταβάλ λοντας την οπτική μας για τα καρδιαγγει ακά νοσήματα, βελτιώνοντας τη γνώση της υποκείμενης παθοφυσιολογίας και παρέχοντας μας νέες διαγνωστικές και φαρμακευτικές μεθόδους προς όφελος των ασθενών. Είναι αναμενόμενο, λοιπόν, η νέα γνώση να αλλάζει τις Ευρωπαϊκές και Διεθνείς οδηγίες σχετικά με τον καρ διαγγειακό κίνδυνο και να είστε βέβαιοι πως αυτό θα συνεχιστεί και στο μέλλον, αφού

την

κτηση

Στο 37o Συνέδριο

που

νικό

με τη συνεργασία της Α’ Καρδιολογικής

Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών, ακούστηκε ότι οι τιμές χοληστερόλης και σακχάρου θα αλλάξουν τα επόμενα χρόνια στην πρωτογενή πρόληψη. Τι σημαίνει αυτή η νέα μεταβολή αναφο ρικά με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο; Σε ποιες τιμές εκτιμάτε ότι θα κυμανθούν τα νέα φυσιολογικά όρια; Η πρωτογενής πρόληψη αποτελεί καθο ριστικό παράγοντα στην προσπάθεια μεί ωσης της επίπτωσης της καρδιαγγειακής νόσου. Στα πλαίσια αυτά, πραγματοποι είται διεθνώς προσπάθεια καθορισμού εκείνων των ορίων για τη χοληστερόλη και το σάκχαρο, ώστε να υπάρχει το μέγι στο όφελος για την καρδιαγγειακή υγεία του ασθενούς χωρίς να συνοδεύεται από διαταραχή της φυσιολογικής λειτουργίας του οργανισμού. Μειώνοντας τα όρια, θα είναι περισσότεροι εκείνοι, οι οποίοι θα θεωρηθούν ότι πάσχουν από δυσλιπιδαι μία ή σακχαρώδη διαβήτη και πιθανά να ξεκινήσουν νωρίτερα την αντίστοιχη φαρ μακευτική θεραπεία. Μια τέτοια προσέγ γιση μπορεί να προβληματίζει όσους μέχρι χθες ήταν εντός φυσιολογικών ορίων, αλλά η αναθεώρηση των παθολογικών ορίων βασίζεται πάντα σε μελέτες με μεγάλο αριθμό ασθενών και έχει αποδειχθεί το όφελος αυτής της μεταβολής για την καρ διαγγειακή υγεία σε βάθος χρόνου. Οι νέες επιστημονικές οδηγίες αφορούν την πρόληψη των καρδιαγγειακών από την ηλικία των 3-6 ετών! Μπορείτε να μας πείτε πώς τεκμηριώνεται η πρόληψη σε τόσο μικρές ηλικίες και με ποιους τρό πους θεωρείτε ότι μπορεί να γίνει αυτή; Τα τελευταία χρόνια, ολοένα και περισσό

τερες μελέτες

η έλλειψη άσκησης και η συστηματική έκθεση σε ρύπους στα μεγάλα αστικά κέντρα οδηγεί στην πρώιμη ανάπτυξη αθηρωματικών πλακών, που επιδρά στην εκδήλωση στεφανιαίας και περιφερικής αρτηριακής νόσου σε πολύ μικρότερες ηλικίες συγκριτικά με το παρελθόν. Ως εκ τούτου, κρίνεται αναγκαία η πρωτο γενής πρόληψη από πολύ μικρή ηλικία, σίγουρα σε επίπεδο τροποποίησης των παραγόντων κινδύνου και υιοθέτησης ενός υγιεινοδιαιτητικού τρόπου ζωής και δευ τερευόντως στην έναρξη της κατάλληλης φαρμακευτικής αγωγής. Συγκεντρωτικά, πού βρισκόμαστε σε σχέση με την πρωτογενή και δευτερο γενή πρόληψη καρδιαγγειακών παθή σεων το 2022; Το προλαμβάνειν κρείττον εστί του θερα πεύειν… Μια ρήση των Αρχαίων Ελλήνων που βρίσκει μεγάλη εφαρμογή και στις ημέρες μας και ιδιαίτερα στην Καρδιο λογία. Πράγματι, η πρόληψη είναι καθο ριστικής σημασίας αλλά δυστυχώς και στην Ελλάδα υποεκτιμάται η αξία και η συμβολή της. Συνήθως, μόνο όταν κάποιος υποστεί κάποιο καρδιαγγειακό επεισόδιο θα επισκεφθεί τον καρδιολόγο και σπάνια νωρίτερα στα πλαίσια του προληπτικού ελέγχου. Παράλληλα, ακόμα και οι ασθε νείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο συχνά δεν συμμορφώνονται στις θεραπευτικές οδηγίες και συστάσεις των Καρδιολόγων, δεν λαμβάνουν ορθά την φαρμακευτική θεραπεία και αυξάνουν την πιθανότητα εκδήλωσης ενός νέου επεισοδίου ή καρ διακού θανάτου.

Πού βρίσκεται σήμερα επιδημιολογικά η Ελλάδα αναφορικά με τα καρδιαγγειακά νοσήματα; Παρά τη συστηματική προσπάθεια που καταβάλλεται τα τελευταία χρόνια από

την Πολιτεία και την ιατρική κοινότητα, τα επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με τα καρδιαγγειακά νοσήματα παραμένουν

ανησυχητικά. Αναμφίβολα, η πρόοδος της

φαρμακευτικής θεραπείας, η καλύτερη

κατανόηση της υποκείμενης παθολογίας

των καρδιακών νόσων και η ανάπτυξη

νέων πιο αξιόπιστων διαγνωστικών

τεχνικών συμβάλλουν στην αποτελεσμα τικότερη διαχείριση των καρδιαγγειακών νοσημάτων. Παρόλο αυτά, το θεωρητικό όφελος που παρέχουν τα προαναφερθέ ντα περιορίζεται από το σύγχρονο τρόπο ζωής, ο οποίος αυξάνει καθοριστικά την επίπτωση των νοσημάτων αυτών.

Covid-19 και καρδιά: Ανησυχίες έχουν προκαλέσει τα δεδομένα μελετών, τόσο για τους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρ κεια όσο και τους υπολοίπους ασθενείς με καρδιαγγειακές παθήσεις. Επίσης, παρότι το σύνδρομο Long Covid τεκ μηριώθηκε πολύ πρόσφατα στη βιβλιο γραφία και τα υπάρχοντα δεδομένα δεν είναι ικανά να οδηγήσουν στην εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων, από τις πρώ τες μελέτες φαίνεται ότι οι υπερτασικοί ασθενείς διατρέχουν μεγαλύτερο κίν δυνο ανάπτυξης του εν λόγω συνδρό

μου. Θα θέλαμε τα σχόλιά σας για τα παραπάνω.

Το σύνδρομο του μακρού COVID είναι

μια νοσολογική οντότητα, η οποία τεκ

μηριώθηκε πρόσφατα στη βιβλιογραφία.

Δυστυχώς, τα δεδομένα είναι ακόμα ανεπαρκή για να εξάγουμε ασφαλή

συμπεράσματα. Οι πρώτες μελέτες δεί

χνουν ότι η υπέρταση σχετίζεται με την

εκδήλωση Long COVID, αλλά περαιτέρω

έρευνα

Ένας από τους κυρίαρχους μύθους στον ελληνικό πληθυσμό αφορά τη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης μόνον όταν υπάρχουν συμπτώματα. Ποιοι οι κίνδυνοι αυτής της αντίληψης; Πράγματι, η φαρμακευτική αντιμετώπιση της υπέρτασης μόνο όταν ο ασθενής εμφανίσει συμπτώματα αποτελούσε μια διαδεδομένη αντίληψη κατά το παρελθόν. Με τα σημερινά επιστημονικά δεδομένα, αυτή η άποψη κρίνεται ανεδαφική και επικίνδυνη. Όταν ο ασθενής εκδηλώσει συμπτώματα της αρτηριακής υπέρτασης, όπως κεφαλαλγία, διαταραχές όρασης, διαταραχές στη νεφρική λειτουργία κα, τότε τα όργανα-στόχοι έχουν ήδη ξεκι νήσει να βλάπτονται από την αυξημένη αρτηριακή πίεση και έχει χαθεί πολύτιμος χρόνος. Στόχος μας είναι πια να προλά βουμε τις συγκεκριμένες βλάβες με την έγκαιρη διάγνωση και φαρμακευτική αντι μετώπιση της υπέρτασης. Από τα ενδιαφέροντα που ακούστηκαν στο φετινό συνέδριο του ΕΛΙΚΑΡ είναι ότι οι ομαδικές θεραπείες (Group-Therapies) θα εισέλθουν και στην καρδιολογία, για την καλύτερη συμμόρφωση. Πώς θα μπο ρούσε να γίνει αυτό; Πράγματι, η συμμόρφωση των ασθενών με τις φαρμακευτικές οδηγίες κρίνεται ως μη ικανοποιητική και είναι κάτι που επι δέχεται βελτίωσης. Υπό αυτή τη σκέψη, γίνονται προσπάθειες διαχείρισης αυτού του φαινομένου μέσω διαφόρων μεθό δων. Μια από αυτές τις προσεγγίσεις περιλαμβάνει τις ομαδικές θεραπείες. Οι ομαδικές θεραπείες – Group Therapies είναι μια σύγχρονη τάση της Θεραπευτικής που αποσκοπεί στην καλύτερη συμμόρ φωση των ασθενών με τη φαρμακευτική θεραπεία. Τα δεδομένα από μελέτες του εξωτερικού έχουν αποδείξει το όφελος αυτής της τακτικής όταν πραγματοποιείται από εξειδικευμένους εκπαιδευτές. Παρόλο την έλλειψη τεχνογνωσίας αυτή τη στιγμή στην Ελλάδα, θεωρώ ότι τα επόμενα χρό νια θα αποτελέσει όπλο στην θεραπευτική φαρέτρα του Έλληνα Καρδιολόγου για τα καρδιαγγειακά νοσήματα.

Οι κυριότερες καρδιαγγειακές παθήσεις, με την επισήμανση του πάσχοντος τμήματος

Πώς εκφράζεται η καινοτομία στη  σύγ χρονη καρδιολογία; Η Καρδιολογία είναι ένας κλάδος της Ιατρικής, η οποία είναι σε άμεση συνάρ τηση με την πρόοδο της τεχνολογίας. Τις τελευταίες δεκαετίες, η εξέλιξη της Βιο τεχνολογίας και της Βιοϊατρικής μας έχει εξοπλίσει με πολύτιμα τεχνολογικά μέσα, που χρησιμοποιούνται τόσο για διαγνωστι κούς όσο και για θεραπευτικούς λόγους. Ενδεικτικά, αναφέρω τα σύγχρονα stents και τις διακαθετηριακά τοποθετούμενες βιοπροσθετικές βαλβίδες, τα οποία έχουν συμβάλλει στην αντιμετώπιση εκατομμυ ρίων ασθενών παγκοσμίως. Παράλληλα, οι σύγχρονες τεχνικές υπερηχογραφήματος και μαγνητικής τομογραφίας καρδιάς μας δίνουν τη δυνατότητα της βελτιωμένης διαγνωστικής προσπέλασης των καρδι αγγειακών ασθενών. Ποιοι οι στόχοι του ΕΛΙΚΑΡ για την επό μενη διετία; Επέκταση των προγραμμάτων της πρωτογενούς πρόληψης στα ΚΑΠΗ και αθλητικούς συλλόγους. Επέκταση του προ γράμματος “Οδός Καρδιάς” σε Δήμους της χώρας. Συνέχιση των πολύ επιτυχημένων webinar που αφορούν την ενημέρωση του κοινού για καρδιαγγειακά νοσήματα.

Σημαντική αιτία νοσηρότητας και θνητότητας τόσο σε παιδιά όσο και σε ενήλικες παγκοσμίως αποτελούν οι λοιμώξεις του αναπνευστικού, ενώ η πανδημία COVID-19 άλλαξε την επιδημιολογία των λοιμώξεων αυτών, τόσο στην Ελλάδα όσο και σε διεθνές επίπεδο. Για το θέμα αυτό ο Πρόεδρος της Ελληνικής Πνευμονολογικής Εταιρείας (ΕΠΕ), Στέλιος Λουκίδης, παραχώρησε συνέντευξη στο Hellenic Medical Review, με τη συνεργασία της Βασιλικής Γεωργακοπούλου, συντονίστριας ομάδας εργασίας λοιμώξεων αναπνευστικού της ΕΠΕ.

Η σοβαρότητα των λοιμώξεων του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, παρότι αποτελούν κύρια αιτία ασθενειών και θανάτων σε παιδιά και ενήλικες ανά τον κόσμο, συχνά υποτι μάται και οι ασθενείς αρκετές φορές δεν επανελέγχονται με την πάροδο των έντονων συμπτωμάτων. Ποια τα επιδημιολογικά στοιχεία των λοιμώξεων αυτών για τη χώρα μας, συνυπολογιζο μένης και της Covid-19 λοίμωξης; Οι λοιμώξεις κατώτερου αναπνευστικού αποτελούν σημαντική αιτία νοσηρότη τας και θνητότητας τόσο σε παιδιά όσο και σε ενήλικες παγκοσμίως. Η πανδη μία COVID-19 άλλαξε την επιδημιολο γία των λοιμώξεων του αναπνευστικού τόσο στην Ελλάδα όσο και σε διεθνές επίπεδο. Σχετικά με τη γρίπη, που προ πανδημίας COVID-19 αποτελούσε ένα από τα κυρίαρχα αίτια λοιμώξεων του ανα πνευστικού, σύμφωνα με την Έκθεση Επι δημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης από 28/09/2020 έως 08/05/2022 η δραστηρι ότητα της εποχικής γρίπης στην Ελλάδα παρέμεινε σε χαμηλά επίπεδα και ειδικό τερα στο χρονικό διάστημα 04/10/2021 έως 08/05/2022 καταγράφηκαν μόνο 5 σοβαρά κρούσματα εργαστηριακά επιβε βαιωμένης γρίπης με νοσηλεία σε Μ.Ε.Θ, εκ των οποίων 3 απεβίωσαν (1 άρρεν 4 ετών και 2 θήλεα 75 ετών). Μέχρι και τα μέσα Σεπτεμβρίου, ο υπολογιζόμενος αριθμός των επιβεβαιωμένων κρουσμά των COVID-19, από την αρχή της πανδη μίας, ανέρχεται περίπου σε 4.839.000 σε σύνολο περίπου 92.862.200 εξετα σθέντων δειγμάτων. Συνολικά έχουν καταγραφεί στο ίδιο χρονικό διάστημα περίπου 32.900 θάνατοι. Η πορεία της πανδημίας στη χώρα μας είναι πτωτική,

καθώς την εβδομάδα 05 Σεπτεμβρίου 2022 - 11 Σεπτεμβρίου 2022 καταγρά φηκαν 33.590 κρούσματα, συγκριτικά λιγότερα με την περίοδο 08 Αυγούστου 2022 - 14 Αυγούστου 2022 οπότε και καταγράφηκαν 73.710 κρούσματα. Γνωρίζαμε στο παρελθόν ότι το κυριό τερο-αν και όχι το μόνο- μικρόβιο που προκαλεί πνευμονία είναι ο πνευμονιό κοκκος και έτσι στις ευπαθείς ομάδες χορηγείτο εμβόλιο για τον πνευμονιό κοκκο. Για τις πνευμονίες που μπορεί να προκαλέσει η γρίπη υπάρχει κάθε χρόνο το αντιγριπικό εμβόλιο και πλέον έχουμε και τις πνευμονίες που προκα λεί η Covid-19 λοίμωξη, καθώς, όπως αποκάλυψαν οι μελέτες, πνευμονίες προκύπτουν και κατά τη long-Covid ή μετά-Covid φάση. Πώς θα μπορέσουν οι διάφορες ομάδες πολιτών, αλλά και οι θεράποντες ιατροί, να αντιμετωπίσουν το σύνθετο αυτό περιβάλλον που έχει δημιουργηθεί αναφορικά με τις λοιμώ ξεις του πνεύμονα; Η πνευμονία αποτελεί διαχρονικά σοβαρή νόσο καθώς παρουσιάζεται ετησίως σε περίπου 450 εκατομμύρια ανθρώπους

θανάτους

που αντιστοιχεί στο 7% του συνολικού παγκόσμιου πληθυσμού και προκαλεί περίπου 4 εκατομμύρια θανάτους. Την εποχή προ της πανδημίας οι πνευμονίες στους ενήλικες ήταν κυρίως βακτηριακής αιτιολογίας. Η πνευμονική λοίμωξη από COVID-19 επι πλέκεται από βακτηριακή πνευμονία σε ποσοστό 5,6% σύμφωνα με μια πρόσφατη μετα-ανάλυση. Το φαινόμενο αυτό είναι συχνότερο σε ηλικιωμένους ασθενείς, σε ασθενείς με υποκείμενες χρόνιες παθή σεις, σε ασθενείς με μεγαλύτερη διάρκεια νοσηλείας και με σοβαρότερη λοίμωξη COVID-19. Ως εκ τούτου συστήνεται ο εμβολιασμός για τα συνήθη παθογόνα της πνευμονίας, ειδικότερα στις πιο ευαίσθητες ομάδες του πληθυσμού, όπως και η αποφυγή παραγόντων κινδύνου για την ανάπτυξη πνευμονίας, όπως είναι το κάπνισμα, η κακή στοματική υγιεινή και η κατάχρηση αλκοόλ. Ο ρόλος των θεραπόντων πνευμονολόγων είναι κρίσιμος στην ενημέρωση για τα μέτρα πρόληψης της πνευμονίας. Ποια η θεραπευτική αντιμετώπιση των κυριοτέρων λοιμώξεων του πνεύμονα; Υπάρχουν εξελίξεις αναφορικά με θεραπείες; Οι κυριότερες και σοβαρότερες λοιμώξεις του πνεύμονα είναι συνήθως μικροβιακής αιτιολογίας. H θεραπεία της πνευμονίας στηρίζεται κυρίως στη χορήγηση αντιβιοτικών.

Η αγωγή θα πρέπει να αρχίσει το συντο μότερο δυνατό από τη διάγνωση και είναι πολύ σημαντική είναι η επιλογή του κατάλληλου φαρμάκου και η σωστή δοσολογία. Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από το παθογόνο αίτιο. Για τη θεραπείας της γρίπης χορηγούνται αντι ικά φάρμακα. Για τη θεραπεία της νόσου COVID-19 χορηγούνται ανοσοτροποποι ητικοί και αντιιικοί παράγοντες.

Τα τελευταία χρόνια ολοένα και περισσό τερα αντιβιοτικά λαμβάνουν έγκριση για τη θεραπεία της βακτηριακής πνευμονίας, ενώ είναι σε εξέλιξη έρευνες για νέες αντιικές θεραπείες για τη νόσο COVID-19. Σε σοβαρές πνευμονικές λοιμώξεις είναι απαραίτητη η νοσηλεία των ασθενών και πιθανώς η συμπληρωματική χορήγηση οξυγόνου.

Τι γνωρίζουμε για τις υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του πνεύμονα και ποια η αντι μετώπισή τους; Οι συχνές λοιμώξεις είναι ένα φαινόμενο συνηθισμένο στα παιδιά και όχι στους ενήλικες. Επίσης, η επαφή με παιδιά, η ατμοσφαιρική ρύπανση, το κάπνισμα, η έλλειψη ύπνου και το στρες προδιαθέ τουν σε συχνές λοιμώξεις αναπνευστικού στους ενήλικες. Ωστόσο, υποτροπιάζουσες λοιμώξεις μπορεί να υποκρύπτουν υποκείμενη πνευ μονοπάθεια όπως άσθμα, χρόνια αποφρα κτική πνευμονοπάθεια, βρογχεκτασίες και καρκίνο πνεύμονα. Επίσης οι υποτροπιάζουσες λοιμώξεις αναπνευστικού μπορεί να σχετίζονται

με ανοσοανεπάρκεια ή ληψη ανοσοκα

τασταλτικών φαρμάκων και χημειοθερα

πείας. Τέλος, υποτροπιάζουσες λοιμώξεις

αναπτύσσονται σε ασθενείς με νευρολο

νοσήματα και λήψη κατασταλτικών

που μειώνουν το

Πρόσφατα υπήρξαν περιστατικά με

πνευμονία αγνώστου προελεύσεως, που

παρότι αποδόθηκε πιθανά σε legionella, προκάλεσε ανησυχία ακόμα και από τον ΠΟΥ. Υπάρχει κάποιο νεότερο στοιχείο

στους επιστημονικούς κύκλους σχετικά με το θέμα; Το χρoνικό διάστημα 18-22/08/2022, ιδιωτική κλινική στην επαρχία Tucuman της βορειοδυτικής Αργεντινής ανακοίνωσε την εμφάνιση πνευμονίας αγνώστου αιτιολογίας σε εννέα άτομα, μεταξύ των οποίων οκτώ εργαζόμενοι στον τομέα της υγείας. Τα συμπτώματα των περιστατικών ήταν πυρετός, μυαλγίες και δύσπνοια. Δύο εργαζόμενοι στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης πέθαναν στις 29 και 31 Αυγούστου. Την 1η Σεπτεμβρίου ανακοινώθηκε ότι ένα τρίτο άτομο πέθανε – μια 70χρονη γυναίκα που βρισκόταν στην ιδιωτική κλινική για χειρουργική επέμβαση. Οι επαφές των κρουσμάτων ιχνηλατήθηκαν, αλλά κανένας δεν είχε παρουσιάσει παρόμοια συμπτώματα. Ο Παναμερικανικός Οργανισμός Υγείας (PAHO) στις 3 Σεπτεμβρίου ενημερώθηκε από το Υπουργείο Υγείας της Αργεντινής ότι η Legionella pneumoniae επιβεβαιώθηκε ως η αιτία της πνευμονίας που εμφανίστηκε στην ιδιωτική κλινική της Αργεντινής. Μέχρι το πρώτο δεκαήμερο του Σεπτεμβρίου, συνολικά ταυτοποιήθηκαν 11 περιπτώσεις με συνολικά 4 θανάτους, σε ασθενείς ωστόσο με υποκείμενα νοσήματα. Το Υπουργείο Υγείας της Αργεντινής και οι τοπικές υγειονομικές αρχές προσπαθούν να ταυτοποιήσουν την πηγή της λοίμωξης συλλέγοντας δείγματα από το περιβάλλον της κλινικής και εφαρμόζοντας τα κατάλληλα μέτρα ελέγχου της λοίμωξης.

Ειδική κατηγορία θεωρούνται οι μετεγχειρητικές λοιμώξεις του πνεύμονα, που αποτελούν μία από τις σημαντικότερες αιτίες νοσηρότητας στους θωρακοχειρουργημένους ασθενείς. Πώς αντιμετωπίζονται αυτές οι λοιμώξεις, καθώς απαιτείται ενδεχομένως η σύμπραξη περισσοτέρων ειδικοτήτων;

Ο κύριος παράγοντας κινδύνου για μετεγχειρητικές πνευμονικές λοιμώξεις είναι ο τύπος της χειρουργικής επέμβασης, με τον υψηλότερο

θώρακα,

Είναι σημαντικός ο προεγχειρητικός έλεγ

χος του αναπνευστικού συστήματος από

τον πνευμονολόγο για τον καθορισμό ασθενών υψηλού κινδύνου και την πρό ληψη αυτών των λοιμώξεων. Είναι επίσης σημαντική για την πρόληψη των λοιμώ ξεων αυτών η σύμπραξη άλλων ειδικο τήτων, όπως π.χ φυσικοθεραπευτών για την εφαρμογή τεχνικών προφυλακτικής έκπτυξης πνεύμονα, αναισθησιολόγων για την αποφυγή γενικής αναισθησίας όπου αυτό είναι εφικτό αλλά και χει ρουργών για την εφαρμογή συγκεκρι μένων χειρουργικών τεχνικών, ώστε να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα ανάπτυξης λοίμωξης.

Ενόψει της λειτουργίας του θεσμού του Προσωπικού Ιατρού, τι θα συμβουλεύ ατε τον ιατρό της πρωτοβάθμιας όσον αφορά την έγκαιρη διάγνωση και αντι μετώπιση συμπτωμάτων που παρα πέμπουν σε λοιμώξεις του πνεύμονα; Ποιες εξετάσεις είναι απαραίτητες και πότε θα πρέπει να παραπέμψει τον ασθενή στον πνευμονολόγο; Οι ιατροί της Πρωτοβάθμιας Φροντίδας Υγείας πρέπει να βρίσκονται σε εγρή γορση και να αναγνωρίζουν έγκαιρα τη συμπτωματολογία των λοιμώξεων

του αναπνευστικού που βρίσκονται σε έξαρση κυρίως τους φθινοπωρινούς και χειμερινούς μήνες. Ιδιαίτερα σημαντική είναι η έγκαιρη αναγνώριση ασθενών υψηλού κινδύνου για σοβαρή νόσηση και νοσηλεία. Ασθενείς με συμπτώματα και σημεία λοί μωξης κατώτερου αναπνευστικού, όπως ασθενείς με ακτινολογική εικόνα πνευ μονίας, ή ασθενείς με επιμονή του πυρε τού> 3-5 μέρες ή ασθενείς με δύσπνοια, σύγχυση, υπόταση ή ολιγουρία πρέπει να εξετάζονται από ειδικό πνευμονολόγο. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται για τις περι πτώσεις λοίμωξης αναπνευστικού σε ηλι κιωμένους και ασθενείς με υποκείμενα νοσήματα, αλλά και ανοσοκατεσταλμέ νους ασθενείς που μπορεί να νοσούν από ειδικές λοιμώξεις.

Με δεδομένη την διαρκή πλέον έξαρση των λοιμώξεων του πνεύμονα, αποτε λεί πρώτιστη ανάγκη η αντιμετώπιση της εργασιακής εξουθένωσης (burn out) των πνευμονολόγων. Σε συνέ ντευξη τύπου που είχε παραχωρήσει η Ελληνική Πνευμονολογική Εταιρεία για το θέμα, είχε αναφερθεί και η ανάγκη λήψης σχετικών μέτρων από το υπουρ γείο Υγείας. Επίσης, είχατε αναφερθεί σε ένα πρόγραμμα που θα υλοποιείτο με τη χρηματοδότηση του ιδιωτικού τομέα. Υπάρχουν αποτελέσματα από ένα τέτοιο πρόγραμμα; Εάν όχι, ποιες

οι προτάσεις της ΕΠΕ για την αντιμετώ

πιση του burn out των πνευμονολόγων;

Η ιατρική πρέπει να βρίσκεται πάντα

σε εγρήγορση. Είναι λογική και αναμε

νόμενη η σωματική και ψυχική κόπωση

των τελευταίων 3 ετών.

Αυτό δεν σημαίνει σε καμιά

Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ), το 5% έως 15% του ενήλικου πληθυσμού επηρεάζεται από λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήμα τος κατά τη διάρκεια ετήσιων επιδημιών γρίπης. Ο ΠΟΥ εκτιμά ότι οι επιδημίες που προκαλούνται από τους ιούς της γρίπης Α και Β προκαλούν ετησίως μεταξύ 3 και 5 εκατομμύρια περιπτώσεις σοβαρών ασθενειών και μεταξύ 250.000 και 500.000 θάνατοι. Ωστόσο κάθε χρόνο υπάρχουν σημαντικές ιδιαιτε ρότητες που διαφοροποιούν το επιδημιολογικό τοπίο, την βαρύτητα της νόσου, την εμβολιαστική κάλυψη του πληθυσμού και οδηγούν σε νέες στρατηγικές αντιμετώ πισης. Στο πλαίσιο αυτό θα πρέπει να συνυπολογίσουμε και την εξαιρετικά σημαντική επίδραση που άσκησε τα 2 τελευταία χρόνια η ίδια η πανδημία του COVID-19 Φέτος η γρίπη συνθέτει μία πρωτόγνωρη εικόνα καθώς χαρακτηρίζεται από μία πρώιμη αλλά και ραγδαία αύξηση της εμφάνισης περιστατικών γρίπης. Η εικόνα αυτή ξεκί νησε από το Νότιο Ημισφαίριο όπου καταγράφτηκε μία πρωτόγνωρη επιδημιολογική

σματα Γρίπης και στην χώρα μας, που οι επιστήμονες την χαρακτηρίζουν ως μικροεπιδημία γρίπης η οποία μάλιστα αναπτύχθηκε μέσα στους καλοκαιρινούς μήνες. Στην εξήγηση του φαινομένου πρέπει να συνυπολογίσουμε την πολύ χαμηλή κυκλοφορία της γρίπης λόγω του COVID-19, που σημαίνει ότι η ανοσία στον πληθυσμό είναι πιθανό τατα χαμηλή καθώς και την άρση των περιοριστικών μέτρων σε παγκόσμιο επίπεδο Όλες οι Αρχές Υγείας καθώς και ο WHO συμβουλεύουν τις χώρες να προετοιμαστούν για ταυτόχρονη κυκλο φορία γρίπης και SARS-CoV-2, να εντατικοποιήσουν τα συστήματα επιτήρησης για ταυτόχρονη επιτήρηση γρίπης & SARS-CoV-2 και κυρίως να εντατικοποιήσουν την εκστρατεία του αντιγριπικού εμβολιασμού για την πρόληψη σοβαρής νόσησης και νοσηλειών που σχετί ζονται με τη γρίπη Η Γρίπη επομένως θα είναι και φέτος ένα σημαντικό πρόβλημα της Δημόσιας Υγείας η οποία θα πρωταγωνι στήσει στις λοιμώξεις του Αναπνευστικού συστήματος. Τα εμβόλια Γρίπης έχουν φτάσει ήδη στην χώρα μας. Αναμένεται την 1η Οκτωβρίου να κηρυχθεί η έναρξη της Αντιγριπικής περιόδου από τις Ελληνικές Αρχές και το Υπουργείο Υγείας. Όλος ο πληθυσμός άνω των 60 ετών και όλοι οι ασθενείς άνω των 6 μηνών με υποκείμενα νοσήματα θα μπορούν να εμβολιάζονται με το αντιγρι πικό εμβόλιο.

τελευταίας πενταετίας. Επιπρόσθετα

νοσηλειών λόγω γρίπης

μεγαλύτερο

Βασική πηγή άρθρου:

1.Ghattas M, Dwivedi G, Lavertu M, Alameh MG. Vaccine Technologies and Platforms for Infectious Diseases: Current Progress, Challenges, and Opportunities. Vaccines (Basel). 2021 Dec 16;9(12):1490. doi: 10.3390/vaccines9121490. PMID: 34960236; PMCID: PMC8708925. Συμπληρωματικές πηγές άρθρου:

2. W.H.O. Vaccines and Immunization. Διαθέσιμο διαδικτυακά: https://www.who. int/health-topics/vaccinesand-immunization#tab=tab_1 (ημερομηνία πρόσβασης στον ιστότοπο: 3 Αυγούστου 2022)

3. European Medicines

Agency: “Gardasil 9”, “Prevenar 13”, “Vaxneuvance”, “MenQuadfi”, “M-M-RVaxPro”, “Vaxchora”, “Ervebo”, “Fluenz Tetra”, “Varilrix”, “Gardasil”, “Trumenba”, “Menveo”, “Spikevax”. Διαθέσιμα διαδικτυακά: https://www.ema. europa.eu/en (ημερομηνία πρόσβασης στον ιστότοπο: 22 Αυγούστου 2022)

4. Nature. “First COVID-19 DNA vaccine approved, others in hot pursuit”. Διαθέσιμο διαδικτυακά: https://www. nature.com/articles/d41587021-00023-5 (ημερομηνία πρόσβασης στον ιστότοπο: 25 Αυγούστου 2022)

χορήγηση εμβολίων, γνωστή επίσης ως εμβολιασμός, είναι μία από τις πιο αποτελεσματικές προσεγγίσεις για την πρόληψη και τον έλεγχο σοβαρών, και ενίοτε θανατηφόρων, μεταδοτικών ασθενειών. Οι εμβολιαστικές καμπάνιες έχουν βοηθήσει στην εξάλειψη ασθενειών όπως της ευλογιάς και έχουν σημαντικά περιορίσει τη νοσηρότητα και θνησιμό τητα που προκαλούνται από διάφορους παθογόνους μικροοργανισμούς και ιούς, συμπεριλαμβανομένου και του SARSCoV-2. Στις ΗΠΑ και σε άλλες χώρες υψηλού εισοδήματος, τα εμβόλια έχουν αποδειχθεί καθοριστικά για την εξάλειψη εξουθενωτικών ασθενειών όπως είναι η πολιομυελίτιδα, η μόλυνση με το βακτή ριο Haemophilus influenzae τύπου b, η εντερίτιδα προκαλούμενη από ροταϊό, η ηπατίτιδα, η παρωτίτιδα, ο κοκκύτης, η ανεμοβλογιά, ο τέτανος, η ιλαρά και η διφθερίτιδα.[1] Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ), τα εμβόλια προλαμβάνουν 3,5 έως 5 εκατομμύρια θανάτους τον χρόνο, βοηθώντας τους ανθρώπους να έχουν πιο μακρόχρονες και υγιέστερες ζωές. Ωστόσο, παρά την τεράστια πρόοδο, η εμβολιαστική κάλυψη είχε παραμείνει σταθερή τα πρόσφατα χρόνια και μειώ θηκε από το 2020 και μετά. Η πανδημία COVID-19 και οι διαταρακτικές επιπτώ σεις της έχουν επιβαρύνει τα συστήματα

υγείας, και περίπου 25 εκατομμύρια παι διά υπολογίζεται ότι έχουν χάσει κάποιον εμβολιασμό το 2021 – 6 εκατομμύρια περισσότερα από ότι για το 2019 και τα περισσότερα από το 2009 κι έκτοτε. Ανα φορικά με τον εμβολιασμό κατά του SARSCoV-2, μέχρι το τέλος του 2021, σχεδόν όλες οι χώρες του κόσμου είχαν εισαγάγει τον εμβολιασμό, και στις αρχές του 2022, ένα δισεκατομμύριο δόσεις είχαν παρα δοθεί μέσω του προγράμματος COVAX του ΠΟΥ.[2] Όπως προκύπτει από την επιδημία Έμπολα και την πανδημία COVID-19, οι αναδυόμενες μολυσματικές ασθένειες με υψηλά ποσοστά εμφάνισης ή θνησι μότητας αποτελούν σημαντική απειλή

για τη δημόσια υγεία, επιπρόσθετα των επιπτώσεων τους στην τοπική και παγκό

σμια οικονομία. Η ικανότητα για άμεση

απόκριση σε τέτοιες απειλές εξαρτάται

από μια πληθώρα παραγόντων συμπερι

λαμβανομένων της παρακολούθησης, των

ετοιμότητας, της συνεργα

μεταξύ των κυβερνήσεων των χωρών

των εκάστοτε οργανισμών,

εμβολίων.

στρατηγικές άμεσης απόκρισης όπως

κοινωνική αποστασιοποίηση, η καρα

και η απαγόρευση κυκλοφορίας

Τα εμβόλια μπορούν να εφαρμοστούν

ως προφυλακτική ή θεραπευτική μέθο δος κατά των ασθενειών. Τα προφυλα κτικά εμβόλια προλαμβάνουν τη νόσηση μέσω της χορήγησης των αντιγόνων σε υγιή άτομα και έχουν αναπτυχθεί κυρίως για μολυσματικές ασθένειες. Γενικά, είναι σχεδιασμένα για να δημιουργούν αντισώ ματα που εξουδετερώνουν το παθογόνο. Αντίθετα, τα θεραπευτικά εμβόλια χορη γούνται ως θεραπεία μετά την έκθεση σε κάποιο παθογόνο ή την εμφάνιση μιας νόσου, για να ενισχύσουν το ανοσοποιη τικό σύστημα του ατόμου ενάντια σε μια χρόνια λοίμωξη, μια προκακοήθη κατά σταση ή μια προϋπάρχουσα ασθένεια όπως είναι ο καρκίνος. Αυτά είναι σχεδι ασμένα για να επάγουν κυτταρική ανοσία, οδηγώντας στην εξάλειψη των μολυσμέ νων κυττάρων. Η παρούσα ανασκόπηση θα επικεντρωθεί στα προφυλακτικά εμβό λια, αλλά οι αναγνώστες μπορούν να ανα τρέξουν για περισσότερες πληροφορίες ως προς τα θεραπευτικά εμβόλια στο άρθρο του παρόντος τεύχους «Νεότερες εξελίξεις: Θεραπευτικά εμβόλια κατά του καρκίνου». Σε αντίθεση με τα θεραπευτικά φάρ μακα που προορίζονται για νοσούντα άτομα, τα εμβόλια τυπικά χορηγούνται σε παιδιά και υγιείς ενήλικες. Υπόκεινται σε εξονυχιστικούς ελέγχους και αυστηρά ποιοτικά πρότυπα από τοπικούς και διε θνείς ρυθμιστικούς φορείς όπως τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (Food and Drug Administration – FDA), τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμά κων (European Medicines Agency – EMA) και τον ΠΟΥ, ώστε να εξασφαλίζονται η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια τους. Τα προκλινικά και κλινικά δεδομένα των εμβολίων παρατηρούνται στενά πριν να συσταθούν

μετά την κυκλοφορία τους στην αγορά, ακολουθεί η φαρμακοεπαγρύπνηση τους, δηλαδή η συνεχής παρακολούθηση τους ώστε να αξιολογούνται η ασφάλεια, η απο τελεσματικότητα και πιθανές μακροπρό θεσμες παρενέργειες τους.

Ο βασικός σκοπός ενός εμβολίου είναι η πρόκληση μιας μακράς διάρκειας και εξει δικευμένης για το αντιγόνο προστατευτι κής ανοσολογικής μνήμης. Η λεπτομερής κατανόηση του ανοσοποιητικού συστή ματος, της βιολογίας των παθογόνων μικροοοργανισμών και των βιολογικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ ξενιστή και παθογόνου είναι πολύ σημαντική για την ανάπτυξη των εμβολίων. Ακολουθεί μία επιγραμματική περιγραφή των βασικών σταδίων της ανοσολογικής απόκρισης κατόπιν της χορήγησης ενός εμβολίου. Αρχικά, τα συστατικά του εμβολίου (πχ. το αντιγόνο και/ή το ανοσοενισχυτικό) αναγνωρίζονται και φαγοκυτταρώνονται από κύτταρα του έμφυτου ανοσοποιητι κού συστήματος ή από αντιγονοπαρουσι αστικά κύτταρα, όπως είναι τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα (εικόνα 2). Οι διαδικασίες της αναγνώρισης, της φαγο κυττάρωσης και της ενδοκυτταρικής επε ξεργασίας των αντιγόνων επάγουν την ωρίμανση (κατά την οποία αυξάνεται η έκφραση μοριακών παραγόντων όπως είναι ο CD80, ο CD40 και το σύμπλεγμα μείζονος ιστοσυμβατότητας [MHC – Major Histocompatibility Complex]) και μετανά στευση των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων από τους ιστούς που βρίσκο νται στα

(πχ.

της

απόκρισης

γνωστό ως «σήμα 1». Αυτή η αλληλεπίδραση σταθεροποιείται μέσω περαιτέρω αλληλεπιδράσεων μεταξύ υποδοχέων ή συνυποδοχέων μεταξύ των δύο κυτταρικών τύπων (πχ. μεταξύ του CD40 και του προσδέτη του CD40) – αυτό το στάδιο είναι γνωστό ως «σήμα 2». Η αλληλεπίδραση μεταξύ των μορίων MHC τάξης ΙΙ και των TCR, των συνυποδοχέων και των εκκρινόμενων από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα κυτταροκινών («σήμα 3») επάγει την ενεργοποίηση των βοηθητικών Τ κυττάρων (CD4+ Τ κύτταρα, ή αλλιώς Τh [T helper]). Σε κάποιες περιπτώσεις μπορεί να γίνει διασταυρούμενη παρουσίαση των αντιγόνων σε μόρια MHC τάξης Ι, επιπρόσθετα της κανονικής παρουσίασης τους στα μόρια MHC τάξης ΙΙ. Σε αυτή την περίπτωση, τα μόρια MHC τάξης Ι αλληλεπιδρούν με τον TCR των CD8+ T κυττάρων, οδηγώντας στη διαφοροποίηση τους σε Τ κύτταρα τελεστές (κυτταροτοξικά) και CD8+ Τ κύτταρα μνήμης. Η διαδικασία της διαφοροποίησης και επαγωγής των κυτταροτοξικών κυττάρων είναι σημαντική, καθώς αυτά προστατεύουν ενάντια σε ενδοκυτταρικά παθογόνα (πχ. ιούς), ενώ τα Τ κύτταρα μνήμης είναι σημαντικά για την

απόκριση και αύξηση της δεξαμενής των κλωνικών κυττάρων κατά την επαναδιέγερση από το αντιγόνο ή μεταγενέστερη αλληλεπίδραση με το παθογόνο (σε πιθανή επαναμόλυνση από το παθογόνο). Διαφορετικές υποομάδες των Τh κυττάρων διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην προκαλούμενη από το εμβόλιο χυμική ανοσία: η υποομάδα των Τh1 κυττάρων συμμετέχει στην παραγωγή των αντισωμάτων IgG1 και IgG3 από τα Β κύτταρα, ενώ η υποομάδα των Τh2 κυττάρων εκκρίνει τις ιντερλευκίνες IL-4, IL-5 και IL-13, μέσω των οποίων προωθείται η ανάπτυξη, ωρίμανση και διαφοροποίηση των Β κυττάρων σε Β κύτταρα μνήμης και σε πλασματοκύτταρα (τα οποία παράγουν τα αντισώματα). Τα Β κύτταρα μνήμης είναι σημαντικά στη διαδικασία της επαγόμενης από το εμβόλιο ανοσίας, καθώς μπορούν να αυξηθούν ταχύτατα και να διαφοροποιηθούν σε πλασματοκύτταρα κατά τη μεταγενέστερη αλληλεπίδραση τους με το αντιγόνο, προσφέροντας άμεσα προστασία μέσω της παραγωγής αντισωμάτων κατά

αντιγόνου.

κύτταρα

ξενιστή (‘ζωντανά’ ή ‘νεκρά’ εμβόλια) και/ή της τεχνολογίας/πλατφόρμας που χρησι μοποιήθηκε κατά την παρασκευή τους. Τα συμβατικά εμβόλια χρησιμοποιούν ένα ή περισσότερα αντιγόνα προερχόμενα από αδρανή ή εξασθενημένα παθογόνα, ή συστατικά τους όπως πρωτεϊνικές υπομο νάδες ή τοξίνες, για να επάγουν την ανο σολογική απόκριση. Πολλά αδειοδοτημένα εμβόλια παράγονται επιστρατεύοντας τις συμβατικές τεχνολογίες. Ωστόσο, αυτές οι τεχνολογίες είναι ανεπιτυχείς στη δημιουρ γία αποτελεσματικών εμβολίων κατά σύνθε των παθογόνων που μπορούν να ξεφύγουν από το ανοσοποιητικό σύστημα και/ή παρου σιάζουν εκτεταμένη μεταβλητότητα. Τα συμ βατικά εμβόλια έχουν επίσης πιο χρονοβόρα παραγωγή, ενέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο επαναφοράς της λοιμοτοξικότητας των παθογόνων και χρειάζονται πιο προσαρ μοσμένη ανάπτυξη κατά των αναδυόμενων ή γοργά εξελισσόμενων παθογόνων. Οι νέες στρατηγικές για τον σχεδιασμό ανοσογόνων (= μεγαλομοριακά αντιγόνα) και γενετικής μηχανικής έχουν συνεισφέ ρει στην ανάδυση των εμβολιαστικών πλατφόρμων επόμενης γενιάς, οι οποίες επάγουν μια πιο ισχυρή ανοσολογική απόκριση. Δεδομένου ότι τα επόμενης γενιάς εμβόλια βασίζονται στη γενετική αλληλουχία του παθογόνου, μπορούν να αναπτυχθούν πολύ πιο γρήγορα από ότι με τις συμβατικές τεχνολογίες. Στις ακόλουθες υποενότητες παραθέτο νται οι διαθέσιμοι τύποι εμβολίων, κατηγο ριοποιημένοι βάσει της χρησιμοποιούμενης τεχνολογίας παρασκευής τους, και γίνεται αναφορά στη διαδικασία παραγωγής, τους μηχανισμούς δράσης, τα οφέλη

τους περιορισμούς τους.

μειωθεί σημαντικά. Παρόλα αυτά, τα εξασθενημένα παθογόνα μιμούνται τη φυσική μόλυνση ως προς την ικανότητα τους να μολύνουν, να αναπαράγονται και να απελευθερώνονται στον ξενιστή. Το κλειδί αυτής της εμβολιαστικής τεχνολο γίας είναι η ικανότητα να διατηρείται το δυναμικό αναπαραγωγής (αντιγραφής) του παθογόνου χωρίς να προκαλείται ασθένεια ή επαναφορά στην τυπική λοιμοτοξικότητα του παθογόνου. Η εξασθένηση των παθογόνων γίνε ται μέσω της διαδοχικής διέλευσης και επώασης τους σε μη ιδανικές συνθήκες ή θερμοκρασίες, οι οποίες επάγουν την εμφάνιση μεταλλάξεων που οδηγούν στη μείωση της λοιμοτοξικότητας των παθο γόνων. Αυτή η μέθοδος εφαρμόζεται για την ανάπτυξη εμβολίων ζώντων εξασθε νημένων παθογόνων που προορίζονται για κλινική χρήση. Το πλεονέκτημα της εμβολιαστικής τεχνολογίας των ζώντων εξασθενημένων παθογόνων είναι η βελτιωμένη ανοσογο νικότητα και η επαγωγή ισχυρής ανοσο λογικής απόκρισης στον εμβολιασμένο οργανισμό. Επίσης, τα περισσότερα εμβόλια ζώντων εξασθενημένων παθογόνων δεν χρειάζονται την προσθήκη ανοσοενισχυτι κών και μία δόση συνήθως είναι αρκετή για να επάγει δια βίου ανοσία. Για παράδειγμα, το εμβόλιο της ευλογιάς προσφέρει χυμική προστασία έως και 75 χρόνια. Το κύριο μειονέκτημα αυτής της τεχνο λογίας εμβολίων έγκειται στη δυνατό τητα πρόκλησης ασθένειας σε υγιείς και ανοσοκατεσταλμένους οργανισμούς. Για παράδειγμα, σπάνιες περιπτώσεις νόσου έχουν καταγραφεί για το στο ματικό εμβόλιο της πολιομυελίτιδας και το εμβόλιο της λύσσας. Επιπρόσθετα, αυτή η εμβολιαστική τεχνολογία απαιτεί μεγάλο όγκο εργασίας, αυστηρό ποιο τικό έλεγχο και καλά εκπαιδευμένο, εξει δικευμένο προσωπικό, με αποτέλεσμα το συνολικά ακριβό της κόστος και την αργή απόκριση σε περίπτωση πανδημίας. Ωστόσο, τα οφέλη της χρήσης των εμβο λίων εξασθενημένων ζώντων παθογό νων υπερτερούν των προαναφερθέντων μειονεκτημάτων.

(βάκιλλος

Guerin)

χολέρας

BCG Vaccine Διαδερμική

Merck & Co., Inc. Kenilworth, NJ, USA

Sharp & Dohme B.V., Netherlands

Organon Teknika Corp., LLC. Durham, NC, USA

1 Emergent Travel Health, Inc. Gaithersburg, MD, USA

2 Emergent Netherlands B.V., Netherlands

Sanofi Pasteur Inc. Lyon, France

Merck & Co., Inc. Kenilworth, NJ, USA

Merck Sharp & Dohme B.V., Netherlands

Medimmune, LLC. Gaithersburg, MD, USA

AstraZeneca AB, Sweden

GlaxoSmithKline Biologicals, Brentford, UK

Merck & Co., Inc. Kenilworth, NJ, USA

GlaxoSmithKline UK

Sanofi Pasteur Biologics Co. Cambridge, MA, USA

τις θερμοκρασίες (4 έως 37° C). Υψηλό τερες συγκεντρώσεις και θερμοκρασίες οδηγούν σε ταχύτερη αδρανοποίηση αλλά μειώνουν την αποτελεσματικότητα/ ανοσογονικότητα του εμβολίου δια μέσω διασταυρούμενων χημικών συνδέσεων και τους επακόλουθης απώλειας σημαντικών επίτοπων Επίσης, οι υψηλές θερμοκρασίες επάγουν την επιταχυνόμενη αποδόμηση των αντιγόνων και τη συσσωμάτωση τους. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό το διάστημα αδρανοποίησης να είναι αρκετό ώστε να εξασφαλίζεται η ορθή αδρανο ποίηση των παθογόνων ενώ διατηρείται η ανοσογονικότητα του εμβολίου. Τα εμβόλια αδρανοποιημένων παθογόνων είναι ασφαλέστερα από αυτά των ζώντων εξασθενημένων παθογόνων καθώς η αδρανοποίηση αποκλείει την όποια πιθανότητα για λοιμοτοξικότητα Τα εμβόλια αδρανοποιημένων παθογόνων επάγουν μία ευρεία απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος εναντίον πολλαπλών στόχων, καθώς χρησιμοποιείται ολόκληρο το παθογόνο για ανοσοποίηση, ενώ τυπικά αυτά έχουν χαμηλό κόστος παραγωγής και είναι θερμοσταθερά, επιτρέποντας έτσι τη μακροπρόθεσμη αποθήκευση τους Το κύριο μειονέκτημα της τεχνολογίας των εμβολίων αδρανοποιημένων παθογόνων εντοπίζεται στη μειωμένη ικανότητα τους να επάγουν κυτταρικές αποκρίσεις κατά ενδοκυτταρικών παθογόνων. Επιπρόσθετα, εξαιτίας της χαμηλής ανοσογονικότητας τους ,

χρειάζεται να χορηγούνται μεγαλύτερες δόσεις και επαναληπτικές ενέσεις για μία μακρόχρονη προστασία, αυξάνοντας ταυτόχρονα τον κίνδυνο για πιθανές ανε πιθύμητες ενέργειες και τα έξοδα παρα γωγής και μειώνοντας τη συμμόρφωση με το εμβόλιο. Αξιοσημείωτα, η αποτελεσματικότητα των εμβολίων αδρανοποιημένων παθογόνων μπορεί να ενισχυθεί είτε μέσω της αύξησης της δόσης είτε μέσω της προσθήκης ανοσοενισχυτικού στη σύνθεση. Καθώς, η παρασκευή εμβολίων μέσω των μεθόδων της χημικής και φυσικής αδρανοποίησης βασίζεται στην εμπειρική βελτιστοποίηση των παραμέτρων για την επίτευξη ισορροπίας μεταξύ αδρανοποίησης και ανοσογονικότητας , χρειάζεται περισ σότερος χρόνος για την ανάπτυξη των

GARDASIL®

GARDASIL® 9 Ενδομυική

Amorphous Aluminum Hydroxyphosphate

Sulfate

Brentford, United Kingdom

Merck & Co., Inc. Kenilworth, USA

Merck Sharp & Dohme B.V., Netherlands

Amorphous Aluminum Hydroxyphosphate

Sulfate

εμβολίων αδρανοποιημένων παθογόνων και συνεπακόλουθα αυξάνονται τα κόστη της έρευνας και παρασκευής τους , παρακωλύοντας έτσι την ταχεία απόκριση σε αναδυόμενα παθογόνα.

ΕΜΒΌΛΙΑ ΙΌΜ Ό ΡΦ Ώ Ν Σ Ώ ΜΑΤΙΔ ΙΏ Ν Τα εμβόλια ιόμορφων σωματιδίων (VLPs – Virus-Like Particles) είναι μακρομοριακά συσσωματώματα που έχουν σχεδιαστεί έτσι ώστε να μιμούνται τη μορφολογία της ιού (πχ. μέγεθος, σχήμα, επιφανειακοί επίτοποι). Τα εμβόλια ιόμορφων σωματι δίων μπορούν να διακριθούν βάσει της παρουσίας ή απουσίας του λιπιδικού περιβλήματος και του αριθμού των πρω τεϊνικών στοιβάδων που σχηματίζουν τo καψίδιο (η άκαμπτη δομή που περικλείει το γενετικό υλικό των ιών). Αυτά τα εμβόλια παρασκευάζονται σε βιοαντιδραστήρες μετά από επιμόλυνση κυττάρων εντόμων, ζύμης, βακτηρίων, φυτών ή θηλαστικών με μία ή πολλαπλές γενετικές κατασκευές που κωδικοποιούν τουλάχιστον δύο δομικά συστατικά του αρχικού ιού, τα οποία επιτρέπουν την αυτοσυναρμολόγηση σε σωματίδια που δεν έχουν ικανότητα αντιγραφής.

1 Merck & Co., Inc. Kenilworth, USA

Merck Sharp & Dohme B.V., Netherlands

Η ανοσογονικότητα των εμβολίων ιόμορφων σωματιδίων μπορεί να ρυθμι στεί με ακρίβεια κατά των φάσεων του σχεδιασμού και της παρασκευής μέσω της κατάλυσης χημικών τροποποιήσεων στην επιφάνεια των σωματιδίων, της προσθήκης ανοσογονικών πεπτιδίων και/ή ανοσοενι σχυτικών ή της επιλογής του κατάλληλου συστήματος των ιόμορφων σωματιδίων. Χημικά απλές, ακριβείς και στοχευμένες τροποποιήσεις της επιφάνειας των σωμα τιδίων μπορούν να βελτιώσουν τη δραστι κότητα και να ρυθμίσουν τον τροπισμό των σωματιδίων, αλλά και να επιτρέψουν τη χρήση της συγκεκριμένης τεχνολογίας

στοχευμένη μεταφορά φαρμακευτικών

ή νουκλεϊκών οξέων.

του σχεδιασμού

εμβόλια

στοχεύουν

επάγουν ισχυρές

Inc, Inc. New York,

Pfizer Europe MA EEIG, Belgium

έχουν δείξει ότι τα σωματίδια εσωτερι κεύονται ενεργά από διαφορετικές υπο ομάδες δενδριτικών κυττάρων (πχ. cDC1, cDC2 και θυλακιώδη), μακροφάγων και Β κυττάρων. Η μακρομοριακή δομή, η σωματιδιακή φύση και το μικροσκοπικό μέγεθος (της τάξης 20-200 nm) των ιόμορφων σωμα τιδίων διευκολύνουν την εξαγγείωση και την ταχεία παροχέτευση τους στο λεμ φικό σύστημα και επιτρέπουν την αποτε λεσματική διασταυρούμενη παρουσίαση των αντιγονικών πεπτιδίων σε μόρια MHC τάξης Ι και την επακόλουθη ενεργοποίηση των CD8+ T κυττάρων. Συγκριτικά με τις συμβατικές τεχνολο γίες εμβολίων, η αυξημένη δραστικότητα της τεχνολογίας των ιόμορφων σωμα τιδίων έχει αποδοθεί στις πολυδύναμες αλληλεπιδράσεις των σωματιδίων με τα κύτταρα του έμφυτου ανοσοποιητι κού συστήματος και της συνεπακόλου θης ενεργοποίησης τους. Επιπρόσθετα, η περίκλειση διάφορων ανοσογονικών μορίων (πχ. νουκλεϊκά οξέα, λιπίδια) κατά τη συγκρότηση των ιόμορφων σωματιδίων αυξάνει το ανοσογονικό δυναμικό αυτής της εμβολιαστικής τεχνολογίας. Παρά αυτά τα πλεονεκτήματα, οι τεχνικές δυσκολίες στον σχεδιασμό, τον καθαρισμό-απομό νωση και την αποθήκευση των εμβολίων ιόμορφων σωματιδίων παρεμποδίζουν την πρακτική χρησιμότητα αυτής της τεχνολο γίας και αυξάνουν το κόστος της.

ΕΜΒΌΛΙΑ ΣΥΝΘΕΤΙΚΏΝ ΠΕΠΤΙΔ ΙΏ Ν Η τεχνολογία των εμβολίων συνθετικών πεπτιδίων βασίζεται στην ταυτοποίηση και εργαστηριακή σύνθεση των πεπτιδικών

αλληλουχιών των ανοσοκυρίαρχων επί τοπων των παθογόνων που επάγουν την ανοσολογική απόκριση κατόπιν της αναγνώρισης τους από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Ο σχεδια σμός των συνθετικών πεπτιδίων αρχικά περιλαμβάνει εκτενή εργαστηριακό έλεγχο (in vitro) και μοντελοποίηση, ώστε να ανι χνευθούν τα κατάλληλα ανοσοκυρίαρχα πεπτίδια (αντιγόνα) με τα επιθυμητά χαρα κτηριστικά, τα οποία στη συνέχεια συντί θενται χρησιμοποιώντας τις τεχνικές της συμπύκνωσης των πεπτιδικών κλασμάτων ή της σύνθεσης στερεάς φάσης και υπό κεινται σε ενδελεχή καθαρισμό και χαρα κτηρισμό. Εξαιτίας του μικρού μεγέθους τους, τα εμβόλια συνθετικών πεπτιδίων τυπικά αναμιγνύονται ή συζευγνύονται με ένα ανοσοενισχυτικό ώστε να ενισχυθεί η ανοσολογική απόκριση και η πρόσληψη τους από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτ ταρα. Η επιλογή των ανοσοενισχυτικών πρέπει να γίνεται με προσοχή, καθώς οι εργαστηριακά κατασκευασμένοι επίτοποι είναι ευαίσθητοι στη μετουσίωση ή τη γαλακτωματοποίηση που μπορεί να συμ βεί παρουσία κάποιων ανοσοενισχυτικών. Τα εμβόλια συνθετικών πεπτιδίων είναι πιο ασφαλή από τα εμβόλια ζώντων εξασθενημένων ή αδρανοποιημένων παθογόνων και έχουν αποδεδειγμένη

σε όλα τα στάδια της παρασκευής

συνθετικών πεπτιδίων (κατασκευής, σύνθεσης, ποιότητας) προσφέρει αρκετά πλεονεκτήματα, μεταξύ των οποίων η ολοκληρωμένη γνώση της μοριακής σύνθεσης των αντιγόνων του εμβολίου

και η ικανότητα να προκληθεί μία εστια σμένη και εξειδικευμένη για τον επίτοπο ανοσολογική απόκριση. Επιπρόσθετα, η τεχνολογία των συνθετικών πεπτιδίων επιτρέπει την ταχεία τροποποίηση των πεπτιδικών αλληλουχιών για την επαγωγή αποκρίσεων ειδικών για ένα στέλεχος παθογόνου, ενώ εξασφαλίζεται η απου σία παθογονικών ή τοξικών επιμολυντικών ουσιών. Τα συνθετικά πεπτίδια μπορούν να τροποποιηθούν ή να συζευχθούν σε μακρομοριακές δομές ώστε να ελαχιστο ποιηθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες και να βελτιωθεί η φυσικοχημική σταθερότητα και ανοσογονικότητα τους. Παρά τα προαναφερθέντα πλεονεκτή ματα, η τεχνολογία των εμβολίων συν θετικών πεπτιδίων παρουσιάζει κάποιες πρακτικές και θεωρητικές δυσκολίες. Για παράδειγμα, ο περιορισμός της ανοσολο γικής απόκρισης μόνο σε συγκεκριμένους επίτοπους μειώνει το εύρος της απόκρισης και οδηγεί στην επιλογή κυττάρων τελε στών που είναι ανίκανα να αποκριθούν σε «παραλλαγές διαφυγής» των στελεχών

των παθογόνων. Επιπλέον, δεδομένου ότι η επιλογή των επίτοπων περιορίζεται μόνο στις γραμμικές μορφές τους, οι επίτοποι που αναδιαμορφώνονται δομικά είναι δύσκολο να αναπαρασταθούν. Ευτυχώς, η συγκρότηση των πεπτιδίων σε κατάλλη λες «ραχοκοκαλιές», οι οποίες μιμούνται τη φυσική στερεοδιαμόρφωση των επίτο πων, έχει επιτρέψει την επαγωγή βελτιωμέ νων ανοσολογικών αποκρίσεων. Παρά τις όποιες πρακτικές και θεωρητικές δυσκο λίες, η τεχνολογία των εμβολίων συνθετι

κών πεπτιδίων είναι εξαιρετικά ευέλικτη

και έχει μεγάλες δυνατότητες είτε ως

αυτόνομη στρατηγική είτε σε συνδυασμό με τις άλλες εμβολιαστικές τεχνολογίες.

ΤΌ ΞΙΚΌ ΓΕΝ Η ΕΜΒΌΛΙΑ Για την παρασκευή των τοξικογενών εμβο λίων (αλλιώς γνωστά ως εμβόλια τοξοει δών) χρησιμοποιούνται αδρανοποιημένες τοξίνες, οι οποίες είναι επιβλαβείς ουσίες που παράγονται και εκκρίνονται από τα βακτήρια. Αυτά τα εμβόλια επάγουν μια ανοσολογική απόκριση έναντι του

ΧΌΥΝ

παράγοντα που προκαλεί την ασθένεια, δηλαδή την τοξίνη, παρά έναντι του ίδιου του βακτηρίου. Οι βακτηριακές τοξίνες προκαλούν αρκετές ασθένειες όπως τη διφθερίτιδα, τον τέτανο, την αλλαντίαση, τη χολέρα, την ψευδομεμβρανώδη κολί τιδα κα. Η αδρανοποίηση των τοξινών τυπικά επιτυγχάνεται μέσω χημικών (πχ. φορ μαλδεΰδη) ή φυσικών (πχ. pH, θερμότητα) μεθόδων, οι οποίες προκαλούν αλλαγές σε συγκεκριμένα αμινοξέα και επάγουν μικρές στερεοδιαμορφωτικές αλλαγές στη δομή της τοξίνης. Γενικά, εφαρμόζονται διαδικασίες ήπιας αδρανοποίησης ώστε να εξαλειφθούν οι δυσμενείς βιολογικές επιδράσεις των τοξινών ενώ διατηρούνται οι φυσικοχημικές ιδιότητες, η δομή και η ανοσογονικότητα τους. Η αδρανοποίηση με φορμαλδεΰδη υπό συγκεκριμένες συνθήκες θεωρείται ανώτερη συγκρι τικά με την αδρανοποίηση μέσω θερμό τητας, καθώς διατηρεί τη δευτεροταγή/ τριτοταγή δομή των τοξινών, βελτιώνει τη θερμική σταθερότητα και μειώνει τη συσσωμάτωση τους, οδηγώντας έτσι σε υψηλή ανοσογονικότητα. Η ανοσοποίηση με αδρανοποιημένες τοξίνες δημιουργεί ανοσολογικές απο κρίσεις που διαμεσολαβούνται από τα αντισώματα, τα οποία αποτρέπουν και εξουδετερώνουν τις κυτταροπαθολογι κές επιδράσεις των βακτηριακών τοξινών στους ιστούς, μειώνουν τη διεισδυτικό τητα των βακτηρίων και καθιστούν τον εισβάλλοντα μικροοργανισμό ακίνδυνο. Παρόλο που η ανοσολογική απόκριση δεν

στοχεύει το βακτήριο, αλλά τις παραγόμε νες τοξίνες, τελικά τα βακτήρια που προ καλούν την ασθένεια εξαλείφονται μέσω ενός ή όλων από τους ακόλουθους τρό πους: τη δραστηριοποίηση των κυττάρων του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος, τη χρήση άλλων θεραπευτικών μεθόδων (πχ. αντιβιοτικά) και τον ανταγωνισμό μεταξύ των παθογόνων βακτηρίων και αυτών του φυσιολογικού μικροβιώματος. Τα τοξικογενή εμβόλια είναι ασφαλή, σταθερά και κατάλληλα για μακροχρόνια αποθήκευση, αλλά στις περισσότερες περι πτώσεις χρειάζεται να παρασκευαστούν με την προσθήκη ανοσοενισχυτικών. Τα τοξικογενή εμβόλια συχνά προκαλούν τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της ένε σης που συχνά υποχωρούν σε 48 έως 72 ώρες κατόπιν της ανοσοποίησης και οι οποίες συνήθως προκαλούνται από το χρησιμοποιούμενο ανοσοενισχυτικό. Συμπερασματικά, η βελτιστοποίηση της διαδικασίας αδρανοποίησης και η επιλογή του ανοσοενισχυτικού αποτελούν παράγο ντες-κλειδιά για τη διασφάλιση της επιτυ χίας αυτής της εμβολιαστικής τεχνολογίας.

Πνευμονόκοκκος

3, 4, 5, 6A,

7F, 9V, 14, 18C, 19A,

διφθερίτιδας

CRM197 (μη τοξική, μεταλλαγμένη μορφή)

1 Prevnar 13® Ενδομυική

2 Prevenar 13

Πνευμονόκοκκος (ορότυποι 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F

33F)

Τοξίνη διφθερίτιδας

CRM197 (μη τοξική, μεταλλαγμένη μορφή)

VAXNEUVANCE® Ενδομυική

& Co., Inc.

NJ,

GlaxoSmithKline Biologicals. Brentford, UK

Aluminum Phosphate Pfizer Inc, Inc. New York, NY, USA

Pfizer Europe MA EEIG, Belgium

Aluminum Phosphate 1 Merck & Co., Inc. Kenilworth, NJ, USA

2 Merck Sharp & Dohme B.V., Netherlands Αιμόφιλος τύπου Β Τοξοειδές τετάνου ActHIB® Ενδομυική

Τοξοειδές τετάνου MenQuadfi® Ενδομυική

Π ΌΛΥΣΑΚΧΑΡΙΔΙΚ Α ΕΜΒΌΛΙΑ

Η τεχνολογία των πολυσακχαριδικών εμβολίων βασίζεται στη χρήση πολυ μερών υδατανθρακών (τεϊχοϊκά οξέα, πεπτιδογλυκάνες, γλυκοπρωτεΐνες) που φυσιολογικά συνθέτουν την πολυσακ χαριδική κάψα ορισμένων βακτηριακών παθογόνων. Παραδείγματα τέτοιων βακτηρίων που φέρουν πολυσακχαριδική κάψα είναι τα Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis και Streptococcus pneumoniae, τα οποία προκαλούν απειλη

τικές για τη ζωή λοιμώξεις όπως μηνιγγί τιδα, σήψη και πνευμονία.

χρήση των πολυσακχαριτών

Sanofi Pasteur, Inc. Lyon, France

Sanofi Pasteur, SA. Lyon, France Μηνιγγιτιδόκοκκος (τύποι A, C, Y και W)

δεν διαμεσολαβούνται από τα CD4+ και

CD8+ Τ κύτταρα. Αντ’ αυτού, ένας συγκε κριμένος υπότυπος Β κυττάρων στον σπλήνα (CD21+ B κύτταρα της οριακής ζώνης) διαδραματίζει ουσιαστικό ρόλο στην ανίχνευση και τη δέσμευση γυμνών ή επικαλυμμένων με τα μόρια του συμπλη ρώματος πολυσακχαριδικών αντιγόνων –αυτή η αλληλεπίδραση τελικά ενεργοποιεί τα Β κύτταρα για να εκκρίνουν αντισώ

IgM

τη σχετική αποτελεσματικότητα σε

η τεχνολογία των πολυσακχαριδι

εμβολίων έχει αποδειχθεί ανεπιτυχής

επαγωγή προστατευτικών ανοσολο

αποκρίσεων σε παιδιά μικρότερα

2 ετών,

απόκρισης μέσω των Τ κυττάρων και τη βελτίωση της ανοσογονικότητας αυτής της εμβολιαστικής τεχνολογίας. Τα συζεύγματα πολυσακχαριτών παρά γονται με την ομοιοπολική πρόσδεση του πολυσακχαρίτη με μία πρωτεΐνη-μεταφο ρέα, όπως είναι το τοξοειδές της διφθε ρίτιδας ή το τοξοειδές του τετάνου. Ο μηχανισμός δράσης ενός συζευγμένου πολυσακχαριδικού εμβολίου είναι όμοιος με αυτόν των πολυσακχαριδικών εμβο λίων. Ωστόσο, σε αυτή την περίπτωση, η συζευγμένη πρωτεΐνη και ο πολυσακχαρί της παρουσιάζονται σε μόρια MHC τάξης ΙΙ, οδηγώντας σε αναγνώριση από τους υποδοχείς TCR και ενεργοποίηση της από κρισης μέσω των Th κυττάρων. Συνεπώς, βελτιώνεται η ποιότητα των αντισωμάτων που παράγονται (IgG έναντι IgM) αλλά και η ανοσολογική μνήμη.

Εμβολιαστικές

πλατφόρμες επόμενης γενιάς

Η ανάπτυξη εμβολίων κατά αναδυόμε νων παθογόνων που έχουν τη δυναμική να

προκαλέσουν πανδημία δεν είναι εφικτή χρησιμοποιώντας τις συμβατικές εμβο λιαστικές τεχνολογίες, λόγω εγγενών παρασκευαστικών ζητημάτων που έχουν συζητηθεί στις προηγούμενες ενότητες. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να αναπτυ χθούν εμβολιαστικές πλατφόρμες που θα επιτρέπουν την ταχεία και αποτελεσματική αντιμετώπιση απειλητικών πανδημιών. Ένα άλλο επιθυμητό χαρακτηριστικό των νέων εμβολιαστικών τεχνολογιών είναι η δυνα τότητα προσαρμογής του σχεδιασμού του εμβολίου (όμοια με την προσαρμογή μιας μαγειρικής συνταγής), η οποία καθιστά

εφικτή τόσο τη γοργή απόκριση αλλά και τη μεγάλης κλίμακας παραγωγή, η οποία συνδέεται με μικρότερο ενεργειακό απο τύπωμα, χαμηλότερο κόστος και ευκο λότερη εγκατάσταση και παραγωγή στις περισσότερες γεωγραφικές περιοχές του πλανήτη. Η ανάπτυξη των ιικών φορέων για τη γονιδιακή θεραπεία και η χρήση των νουκλεϊκών οξέων για την κωδικοποίηση αντιγόνων, σε συνδυασμό με τα νεότερα τεχνολογικά επιτεύγματα της μοριακής βιολογίας και βιοπληροφορικής, έχουν επιτρέψει την ανάπτυξη εμβολιαστικών πλατφόρμων που πληρούν τα παραπάνω κριτήρια. Ωστόσο, οι νέες τεχνολογίες δεν μπορούν να παράγουν εμβόλια που χρη σιμοποιούν μη πρωτεϊνικά αντιγόνα (πχ. πολυσακχαρίτες), καθώς αυτά δεν κωδι κοποιούνται από τα νουκλεϊκά οξέα, και συνεπώς, οι συμβατικές τεχνολογίες θα παραμείνουν το σημείο αναφοράς για την παραγωγή τέτοιων εμβολίων. Στις ακόλουθες ενότητες γίνεται ανα φορά στις εμβολιαστικές τεχνολογίες της επόμενης γενιάς, τους μηχανισμούς δρά σης, τα πλεονεκτήματα και τους περιορι σμούς τους.

ΕΜΒΌΛΙΑ ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΏΝ

Φ Ό Ρ ΕΏ Ν

Η χρήση ζωντανών βακτηριακών κυττά

έχει αναδειχθεί ως μία ενδιαφέρουσα προσέγγιση παραγωγής νέων εμβολίων με υποσχόμενα

βακτήρια χρησιμοποιούν

εισέλθουν

φορείς

του οργανισμού

προκαλέ

βλεννογόνους και επαγωγή βλεννογονι κής ανοσίας. Παρόλα αυτά, το μεγαλύτερο μειονέκτημα των εμβολίων βακτηριακών φορέων είναι ο κίνδυνος μόλυνσης ειδικά σε παιδιά, ηλικιωμένους και ανοσοκατα σταλμένα άτομα. Συνεπώς, μη παθογόνα βακτήρια, όπως τo είδος Lactobacillus, μπορεί να είναι πιο ταιριαστοί φορείς εμβο λίων. Στον αντίποδα, οι τεχνικές γενετι κής μηχανικής έχουν καταστήσει δυνατή την αναγνώριση και διαγραφή κρίσιμων βακτηριακών γονιδίων λοιμοτοξικότητας, επιτρέποντας την εξασθένηση επικίνδυ νων βακτηρίων ώστε αυτά να μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως βακτηριακοί φορείς εμβολίων που δεν θα μπορούν να ανακτή σουν τη μολυσματικότητα τους. ΕΜΒΌΛΙΑ ΙΙΚΏΝ Φ Ό Ρ ΕΏ Ν Τα εμβόλια που χρησιμοποιούν ιικούς φορείς προέρχονται από ιούς που έχουν κατασκευαστεί γενετικά για να κωδικο ποιούν τα γονίδια ενός ή περισσότερων αντιγόνων – δηλαδή τα γονίδια των αντι γόνων έχουν κλωνοποιηθεί στο γενετικό υλικό ενός ιού που αποτελεί τον ιικό φορέα. Οι ιικοί φορείς μπορεί να είναι έτσι κατασκευασμένοι ώστε να μην μπορούν να αντιγραφούν στα κύτταρα του ξενιστή (το εμβολιαζόμενο άτομο δηλαδή) αλλά να διατηρούν την ικανότητα μόλυνσης και έκφρασης του κλωνοποιημένου αντι γόνου στα κύτταρα του ξενιστή. Από την άλλη, κάποιοι ιικοί φορείς που χρησιμο ποιούνται ως εμβόλια διατηρούν την αντι γραφική τους ικανότητα (πχ. το εμβόλιο ενάντια στον ιό Έμπολα, που χρησιμοποιεί ως ιικό φορέα τον ιό της φυσαλιδώδους στοματίτιδας). Γενικά, οι ανίκανοι προς αντιγραφή ιικοί φορείς είναι πιο ασφαλείς και παρασκευάζονται ευκολότερα.

εμβολιαστική πλατφόρμα των ιικών φορέων συνήθως μιμείται τη φυσική μόλυνση για να επάγει ισχυρές χυμικές και κυτταρικές (CD4+ και CD8+) αποκρί σεις. Οι παρατηρούμενες ισχυρές ανο σολογικές αποκρίσεις με τα εμβόλια των ιικών φορέων οφείλονται σε μια σωρεία παραγόντων όπως τον ευρύ τροπισμό, την ιδιαίτερα υψηλής απόδοσης επιμό λυνση των κυττάρων του ξενιστή με τους

ιικούς φορείς, την ισχυρή έκφραση των γονιδίων των αντιγόνων λόγω των πολύ αποτελεσματικών ρυθμιστικών περιοχών που καθοδηγούν τη γονιδιακή μεταγραφή (προαγωγείς – promoters) και τη μακρο ζωία της γονιδιακής έκφρασης των αντι γόνων και της έμφυτης ανοσογονικότητας του ιικού φορέα. Οι ιικοί φορείς χρησιμοποιούνται ολο ένα και περισσότερο για την παραγωγή

προφυλακτικών εμβολίων χάρη στην ευελιξία της συγκεκριμένης εμβολιαστι κής πλατφόρμας και την ικανότητα για ταχεία ανάπτυξη σε περίπτωση επιδημίας ή πανδημίας. Επιπρόσθετα της υψηλής ανοσογονικότητας τους, τα εμβόλια των ιικών φορέων παρασκευάζονται εύκολα, και σε κάποιες περιπτώσεις είναι πιο ασφαλή συγκριτικά με τα εμβόλια αδρα νοποιημένων ή ζώντων εξασθενημένων παθογόνων. Χάρη στην υψηλή τους ανο σογονικότητα, τα εμβόλια ιικών φορέων συνήθως προορίζονται για μία μόνο χορή γηση ή ως ένα επιμέρους συστατικό ενός ετερόλογου εμβολιαστικού σχήματος. Ανάμεσα στους σημαντικούς περιορι σμούς αυτής της εμβολιαστικής πλατφόρ μας περιλαμβάνονται η προϋπάρχουσα ανοσία του οργανισμού στον ιικό φορέα και η μειούμενη αποτελεσματικότητα των επακόλουθων χορηγήσεων εξαιτίας της αναπτυσσόμενης ανοσίας έναντι του ιικού φορέα.

ΕΜΒΌΛΙΑ DNA Κατόπιν της ανάδυσης της τεχνολογίας των εμβολίων συνθετικού DNA στις αρχές της δεκαετίας του 1990, η εφαρμογή τους έχει ερευνηθεί εκτενώς έναντι αρκετών

παθογόνων (πχ. ιοί HIV, Έμπολα, HPV, Ζίκα, SARS CoV-2). Τα εμβόλια DNA είναι μεγάλα, πολυανιονικά μόρια, ευαίσθητα στις νουκλεάσες (ένζυμα που αποδο μούν τα νουκλεϊκά οξέα) και παρουσιά ζουν λιγότερο αποτελεσματική παθητική είσοδο στα κύτταρα. Ως εκ τούτου, διάφο ρες μέθοδοι (gene gun, ηλεκτροδιάτρηση, συστήματα νανοσωματιδίων) εφαρμόζο νται κλινικά για να αυξηθεί η πρόσληψη του συνθετικού DNA σε ζώντες οργανι σμούς (in vivo).

S.L.,

Το συνθετικό DNA που χορηγείται στον μυ θεωρητικά διαμολύνει τα μυοκύτταρα, τα κερατινοκύτταρα και τα αντιγονοπα ρουσιαστικά κύτταρα που βρίσκονται στον μυϊκό ιστό. Το DNA που εισέρχεται στα κύτ ταρα μεταφέρεται στον πυρήνα, μεταγρά φεται σε αγγελιαφόρο RNA (messenger RNA – mRNA) και εξάγεται από τον πυρήνα για να μεταφραστεί σε πρωτεΐνη. Το παρα γόμενο αντιγόνο μπορεί να παρουσιαστεί σε μόρια MHC τάξης Ι και ΙΙ – γεγονός που εξηγεί μερικώς την ισχυρή απόκριση των Τ κυττάρων. Τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτ ταρα που εκφράζουν το αντιγόνο μπορεί να μετακινηθούν απευθείας στον κοντινό λεμ φικό ιστό ώστε να επάγουν την ανοσολο γική απόκριση. Στον αντίποδα, τα αντιγόνα που εκφράζονται στα μυικά κύτταρα μπορεί να προκαλέσουν τοπικές αποκρίσεις. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τα διάφορα βήματα της ανοσολογικής απόκρι σης μετά από τη χορήγηση ενός εμβολίου DNA, ο αναγνώστης καλείται να ανατρέξει στην πρωτότυπη πηγή (παρατίθεται στο τέλος του παρόντος άρθρου). Είναι σημα ντικό, ωστόσο, να αναφερθεί ότι τα εμβόλια DNA μπορούν να επάγουν τόσο τη χυμική όσο και την κυτταρική ανοσία, μια ικανότητα χάρη στην οποία διαφοροποιείται αυτή η εμβολιαστική πλατφόρμα από τις πιο συμ βατικές τεχνολογίες που έχουν περιγραφεί παραπάνω.

Συγκριτικά με τις συμβατικές εμβολια στικές πλατφόρμες, τα εμβόλια DNA παρα σκευάζονται πιο γρήγορα, πιο εύκολα και με λιγότερο κόστος. Επιπρόσθετα, τα εμβό λια DNA είναι επιδεκτικά λυοφιλοποίησης, θερμοσταθερά και επιδεικνύουν μεγάλη

φαρμακευτική σταθερότητα, η οποία επι τρέπει τη μακροχρόνια αποθήκευση τους. Οι πρόσφατες και συνεχόμενες τεχνολογι κές και επιστημονικές εξελίξεις έχουν επι φέρει τη βελτίωση της δραστικότητας και της ασφάλειας των εμβολίων DNA Παρόλα αυτά, ζητήματα ασφαλείας εγεί ρονται εξαιτίας της πιθανότητας ενσωμά τωσης του χορηγούμενου συνθετικού DNA στο γονιδιωματικό DNA που βρίσκεται στον πυρήνα των κυττάρων. Βέβαια, τα πειραμα τικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι ο κίνδυνος ενσωμάτωσης του συνθετικού DNA στο γονιδιωματικό DNA είναι μόνο υποθετικός, με τα όποια καταγεγραμμένα εξαιρετικά σπάνια συμβάντα να είναι πολύ πιο κάτω από τα όρια του FDA. Αν και μέχρι πολύ πρό σφατα, τα εμβόλια DNA λάμβαναν έγκριση μόνο για κτηνιατρική χρήση, το φθινόπωρο του 2021 έλαβε έγκριση για χρήση στους ανθρώπους το πρώτο εμβόλιο DNA, ένα ντι του SARS CoV-2, στην Ινδία.[4] Το τοπίο αναμένεται να αλλάξει ακόμα περισσότερο και περισσότερα εμβόλια DNA θα είναι διαθέσιμα για χρήση σε ανθρώπους, μιας και πολυάριθμες είναι οι κλινικές μελέτες εμβολίων DNA που βρίσκονται σε εξέλιξη. ΕΜΒΌΛΙΑ m RNA Το σκεπτικό της θεραπευτικής χρήσης του mRNA ξεπρόβαλλε πριν από περισσό τερο από τρεις δεκαετίες, όταν επιστήμο

νες – μεταξύ των οποίων κι ένας Έλληνας, ο Γεώργιος Δημητριάδης – παρουσίασαν

τις πρώτες αποδείξεις ότι το ενδογενώς (κυτταρικά) παραγόμενο και μεταγραφό μενο in vitro (σε συνθήκες κυτταροκαλλι εργειών) mRNA μπορούσε να χορηγηθεί

σε κύτταρα και ζώα για να εκφραστεί σε

πρωτεΐνη. Παρά τα ενθαρρυντικά αποτελέ σματα των μελετών που ακολούθησαν αυτή την ανακάλυψη, παρουσιάστηκαν σημαντι κοί περιορισμοί όπως η ισχυρή φλεγμονή και η μειωμένη μετάφραση in vivo εξαιτίας του μικρού χρόνου ημιζωής των μορίων

mRNA. Επιπρόσθετα αυτών, η παρεμπόδιση της μετάφρασης του mRNA εξαιτίας της φλεγμονής, η φυσικοχημική αστάθεια, η αυξημένη ευαισθησία στις νουκλεάσες και η πολύ χαμηλή ικανότητα διαμόλυνσης των εμβολίων mRNA περιόρισαν ακόμα περισσό τερο την κλινική και θεραπευτική εφαρμογή της εμβολιαστικής πλατφόρμας του mRNA. Χάρη όμως στις πολύ πρόσφατες τεχνολο γικές εξελίξεις, που περιλαμβάνουν μεταξύ άλλων την ανακάλυψη ικανών και ασφαλών συστημάτων χορήγησης (λιπιδικά νανοσω ματίδια), αλλά και εξαιτίας της ανάγκης που παρουσιάστηκε λόγω της πανδημίας COVID-19, τα πρώτα εμβόλια mRNA έχουν ήδη λάβει έγκριση και χρησιμοποιούνται στους ανθρώπους κατά του SARS-CoV-2. Τα εμβόλια mRNA διακρίνονται σε 3 κύριες κατηγορίες: α) εμβόλια συμβατικού mRNA, β) εμβόλια αυτο-πολλαπλασιαζόμε νου (self-amplifying) mRNA, και γ) εμβόλια κυκλικού mRNA. Για περισσότερες πληρο φορίες σχετικά με τους βιολογικούς μηχα νισμούς και τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά της καθεμιάς κατηγορίας εμβολίων mRNA, ο αναγνώστης καλείται να ανατρέξει στην πρωτότυπη πηγή. Γενικώς, οι ανοσοαπο κρίσεις στα εμβόλια mRNA εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από το σύστημα χορήγησης, την ανοσογονικότητα του κωδικοποιημέ νου αντιγόνου και τη μακροζωία και τον υποκυτταρικό εντοπισμό της έκφρασης του αντιγόνου. Μεταξύ των οδών χορήγησης των εμβολίων mRNA, η ενδομυική και η ενδοδερμική σχετίζονται με την υψηλότερη ανοσογονικότητα. Συγκριτικά με τα εμβόλια συνθετικού DNA, τα εμβόλια mRNA μετά από την είσοδο τους στα κύτταρα κατευ θείαν μεταφράζονται στο κυτταρόπλασμα και οι παραγόμενες πρωτεΐνες υπόκεινται σε επεξεργασία και παρουσίαση στα μόρια MHC τάξης Ι και ΙΙ, ακολουθούμενες από παρουσίαση στα CD4+ και CD8+ Τ κύτταρα στους παρακείμενους λεμφαδένες. Καθώς

τα εμβόλια mRNA δεν χρειάζεται να εισέλ θουν στον κυτταρικό πυρήνα, η κινητική έκφρασης των κωδικοποιημένων αντιγό νων είναι πολύ ταχύτερη από αυτή των εμβολίων DNA, και συνήθως κορυφώνεται περίπου 4 ώρες κατόπιν της χορήγησης. Επίσης, σε σχέση με τις συμβατικές τεχνο λογίες, τα ενδομυικώς και ενδοδερμικώς χορηγούμενα εμβόλια mRNA σχετίζονται με μια πιο μακρόβια αντιγονική παρουσίαση, εξαιτίας της διαρκούς έκφρασης του αντι γόνου για μέχρι και 10 μέρες από τη στιγμή της χορήγησης. Σε σύγκριση με τις τεχνολογίες των εμβολίων DNA και των ιικών φορέων, τα εμβόλια mRNA πρακτικά δεν παρουσιάζουν κανέναν κίνδυνο ενσωμάτωσης στο γονι δίωμα. Επιπρόσθετα, έχουν μεγαλύτερη αποδοτικότητα κόστους και παρασκευά ζονται πιο εύκολα. Ωστόσο, τα ζητήματα της μειωμένης σταθερότητας σε θερμοκρα σία δωματίου, η υψηλή αντιδραστικότητα και το σχετικά στενό παράθυρο ασφαλείας αποτελούν τους κυριότερους περιορισμούς της πλατφόρμας των εμβολίων mRNA. Μελ λοντικά, η ανάπτυξη δραστικών και βιοαποι κοδομήσιμων λιπιδίων, καθώς και νέων, πιο κατάλληλων σκευασμάτων, πολύ πιθανά θα διευθετήσει τα μειονεκτήματα των εμβο λίων mRNA.

Προκλήσεις και ευκαιρίες στην ανάπτυξη

εμβολίων

Μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις της

υγείας τίθεται από την ανάδυση

νέων παθογόνων με υψηλότερη μεταδοτι

δείκτη θνητότητας ή δυνατότητα

ανοσοδιαφυγής. Η ανάπτυξη εμβολίων

κατά των παθογόνων που διαφεύγουν της

ανοσολογικής απόκρισης (πχ. HIV, φυματί

ελονοσίας) δεν έχει αποδειχθεί ιδι

αίτερα επιτυχής και παραμένει μία μεγάλη

πρόκληση για την επιστημονική κοινότητα

και σήμερα.

άλλο δύσκολο εμπόδιο αποτελεί η

μεταβλητότητα κάποιων συγκεκρι

παθογόνων και η ικανότητα τους να

ταχύτατα, χαρακτηριστικά

τους επιτρέπουν να διαφεύγουν από

την ανοσολογική απόκριση και καταστούν

τα ήδη υπάρχοντα εμβόλια αναποτελε σματικά. Σε κάποιο βαθμό, οι πλατφόρμες επόμενης γενιάς, που εύκολα και γρήγορα μπορούν να προσαρμοστούν σε αναδυό

μενα παθογόνα, θα μπορούσαν να επιλύ σουν εν μέρει αυτό το ζήτημα. Ταυτόχρονα, οι συντονισμένες προσπά θειες μεταξύ των κρατών για την επιτή ρηση και παρακολούθηση παθογόνων που έχουν το δυναμικό να εξελιχθούν σε επιδημία ή πανδημία είναι ένας ακόμα σημαντικός παράγοντας για τη γρήγορη και αποτελεσματική αντιμετώπιση αυτών των παθογόνων. Προς την ίδια κατεύθυνση, οι εθνικές και διεθνείς προσπάθειες για την επίλυση ζητημάτων διαθεσιμότητας των ακατέργαστων συστατικών υλικών των εμβολίων, παράλληλα με την αυξημένη προ θυμία όλων των πλευρών να μοιραστούν την πνευματική ιδιοκτησία και τα διαθέσιμα παρασκευασμένα εμβόλια, θα βοηθήσουν ώστε να ξεπεραστούν τα ζητήματα πρό σβασης στα εμβόλια. Οι πλατφόρμες επόμενης γενιάς θα μπορούσαν επίσης να χρησιμοποιηθούν ώστε να ανιχνευθούν περισσότερο συντη ρημένες ανοσογονικές αλληλουχίες και να υπερκεραστεί το εμπόδιο της αντιγονικής ποικιλομορφίας στα παθογόνα που παρου σιάζουν γενετική μεταβλητότητα. Η μηχα νική μάθηση και οι υπολογιστικές αναλύσεις μπορούν άλλωστε να συνεισφέρουν στην κατανόηση των ανοσογονικών συστατικών των παθογόνων και στην πρόβλεψη των προτύπων εξέλιξης τους. Επιπρόσθετα, η βαθύτερη κατανόηση της ανοσοβιολογίας μπορεί να συνδράμει στην ανάπτυξη εμβο λίων με δυνατότητα πρόκλησης ισχυρότε ρης ανοσολογικής απόκρισης σε ειδικούς πληθυσμούς, όπως στους ηλικιωμένους και τους ανοσοκατεσταλμένους.

Συμπεράσματα

Η πρόσφατη διαδεδομένη εμφάνιση άκρως μολυσματικών ασθενειών όπως αυτών των ιών Έμπολα, MERS και SARS CoV-2 επανέ φερε στο προσκήνιο την καίρια σημασία του εμβολιασμού ενάντια σε θανατηφόρα παθογόνα. Οι συμβατικές εμβολιαστικές τεχνολογίες όρισαν την ανάπτυξη εμβολίων

κατά τον προηγούμενο αιώνα, προστατεύ οντας αποτελεσματικά από ασθένειες με υψηλά ποσοστά αναπηρίας και θνησιμό

τητας όπως η ευλογιά, η πολιομυελίτιδα και η ιλαρά. Αν και είναι καλά κατανοητές και αποτελεσματικές, αυτές οι τεχνολογίες περιορίζονται όχι μόνο από την αργή, εμπει ρική και δαπανηρή ανάπτυξη τους αλλά και από τη βραχύβια προστασία που παρέχουν έναντι πολλών παθογόνων. Οι τεχνολογικές εξελίξεις της γενετικής μηχανικής και των τεχνικών κυτταροκαλλιεργειών θα μπο ρούσαν να συνεισφέρουν στη μείωση του κόστους, στην ενίσχυση της παραγωγής, στην αύξηση της τεχνογνωσίας και στη βελ τίωση της ικανότητας ταχύτερης απόκρισης σε ταχέως αναδυόμενα και απειλητικά για τη δημόσια υγεία παθογόνα. Οι εμβολιαστι κές πλατφόρμες επόμενης γενιάς, όπως τα εμβόλια mRNA και DNΑ, προσφέρουν μία συναρπαστική και πολλά υποσχόμενη οδό για την ανάπτυξη εμβολίων, ειδικά κατά σύνθετων παθογόνων με υψηλή ικανό τητα ανοσοδιαφυγής, λόγω του χαμηλού κόστους, της ασφάλειας, της υψηλής δρα στικότητας και της ταχείας μαζικής ανά πτυξης τους. Επιπρόσθετα, αυτές οι νέες τεχνολογίες πιθανά να προσφέρουν επιτυ χημένες θεραπευτικές λύσεις για μη μολυ σματικές ασθένειες όπως είναι ο καρκίνος. Αναμφίβολα, η περαιτέρω χρηματοδότηση και αποτελεσματική παρακολούθηση των νέων δεδομένων που προκύπτουν θα συνεισφέρουν στον καθορισμό μιας νέας εποχής εμβολιολογίας και στον μετριασμό παρόντων και μελλοντικών απειλών δημό σιας υγείας.

Η

θεραπευτική χρήση των εμβολίων

κατά του καρκίνου έχει επανέλθει στο κλινικό προσκήνιο κατά την τελευταία δεκαετία. Αυτό έχει γίνει εφικτό χάρη σε αρκετούς παράγοντες που έχουν διευκο λύνει τον σχεδιασμό βελτιωμένων εμβο λίων, όπως την καλύτερη κατανόηση της έμφυτης ανοσολογικής απόκρισης του ανθρώπινου οργανισμού και του εύρους των καρκινικών αντιγόνων και την ανά πτυξη νέων τεχνολογιών χορήγησης του αντιγόνου. Τα θεραπευτικά αντικαρκινικά εμβόλια έχουν ως στόχο να επάγουν την υποχώρηση του καρκινικού όγκου, να εξαλείψουν την ελάχιστη υπολειμματική ασθένεια, να καθιερώσουν μία μακράς διάρκειας αντινεοπλασματική ανοσολογική μνήμη και να αποφευχθούν οι μη ειδικές ή ανεπιθύμητες ενέργειες.

Τα εμβόλια κατά του καρκίνου τυπικά περιλαμβάνουν την εξωγενή χορήγηση επιλεγμένων καρκινικών αντιγόνων σε συνδυασμό με ανοσοενισχυτικά που ενεργοποιούν τα δενδριτικά κύτταρα ή τη χορήγηση δενδριτικών κυττάρων αφού προηγουμένως έχουν ‘φορτωθεί’ σε αυτά τα αντιγόνα. Οι βασικές αρχές που απαιτούνται για τον επιτυχή θεραπευτικό εμβολιασμό κατά των καρκινικών όγκων περιλαμβάνουν τα εξής:

⊲ τη χορήγηση μεγάλων ποσοτήτων

υψηλής ποιότητας αντιγόνων στα δενδριτικά κύτταρα

⊲ τη βέλτιστη ενεργοποίηση των δεν δριτικών κυττάρων

την επαγωγή ισχυρών και παρατετα

μένων αποκρίσεων των CD4+

λεμφοκυττάρων

οποίων

γηση

αντιγόνων

DNA, τα εμβόλια RNA και τα εμβόλια συν θετικών μακρών πεπτιδίων (εικόνα 1). Με

αυτές τις εμβολιαστικές προσεγγίσεις, τα καρκινικά αντιγόνα χορηγούνται απευθείας στον ασθενή είτε υποδόρια, ενδομυϊκά, ενδοφλέβια ή κατευθείαν στους λεμφα δένες, και είναι εφικτή η επαγωγή της ισχυρής απόκρισης των Τ κυττάρων και η επίτευξη θεραπευτικών αποτελεσμάτων σε ήδη εγκατεστημένη νόσο. Πέρα από την άμεση χορήγηση των αντιγόνων με κάθε μία από τις παραπάνω τεχνολογίες, τα καρκινικά αντιγόνα μπορούν επίσης να «φορτωθούν» σε δενδριτικά κύτταρα προ ερχόμενα από τους ασθενείς και κατόπιν να επανεγχυθούν σε αυτούς (εικόνα 1). Το παρόν άρθρο, χρησιμοποιώντας ως βασική πηγή την πρόσφατη ανασκόπηση των M. Saxena, S. van der Burg, C. Melief, και N. Bhardwaj, δημοσιευμένη το 2021 στο διακριτό περιοδικό

Βασική πηγή άρθρου:

1. Saxena, M., van der Burg, S.H., Melief, C.J.M., N. Bhardwaj. Therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Cancer 21, 360–378 (2021). https:// doi.org/10.1038/s41568-02100346-0

Συμπληρωματικές πηγές άρθρου:

Nature Reviews

Cancer,[1] συνοψίζει τις διαθέσιμες τεχνολο γίες των αντικαρκινικών εμβολίων, καθώς και διάφορα θεραπευτικά εμβόλια κατά του καρκίνου που βρίσκονται υπό κλινική ανάπτυξη (πίνακας 1) Απευθείας χορήγηση των αντιγόνων

ΕΜΒΌΛΙΑ DNA Τα εμβόλια DNA κατασκευάζονται εύκολα, φέρουν ενσωματωμένα ανοσο ενισχυτικά και, όπως τα εμβόλια RNA και τα εμβόλια πεπτιδίων, αντιπροσωπεύουν μία εμβολιαστική πλατφόρμα που περι λαμβάνει τη χορήγηση των καρκινικών αντιγόνων σε συμπυκνωμένη περιεκτικό τητα. Ωστόσο, συγκριτικά με τις άλλες δια θέσιμες τεχνολογίες, με τα εμβόλια DNA

2. Trimble CL, et al. Safety, efficacy, and immunogenicity of VGX-3100, a therapeutic synthetic DNA vaccine targeting human papillomavirus 16 and 18 E6 and E7 proteins for cervical intraepithelial neoplasia 2/3: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial. Lancet. 2015 Nov 21;386(10008):2078-2088. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00239-

1. Epub 2015 Sep 17. PMID: 26386540; PMCID: PMC4888059.

3. Duperret EK, et al. A Synthetic DNA, MultiNeoantigen Vaccine Drives Predominately MHC Class I CD8+ T-cell Responses, Impacting Tumor Challenge. Cancer Immunol Res. 2019 Feb;7(2):174-182. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-180283. Epub 2019 Jan 24. PMID: 30679156; PMCID: PMC6622455.

4. Inger Øynebråten, Jorma Hinkula, Agnete B. Fredriksen, Bjarne Bogen. Increased Generation of HIV-1 gp120Reactive CD8+ T Cells by a DNA Vaccine Construct Encoding the Chemokine CCL3. PLOS ONE 9(8): e104814. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0104814

5. Sahin U, et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017 Jul 13;547(7662):222-226. doi: 10.1038/nature23003. Epub 2017 Jul 5. PMID: 28678784.

6. Kranz LM, et al. Systemic RNA delivery to dendritic cells exploits antiviral defence for cancer immunotherapy. Nature. 2016 Jun 16;534(7607):396-401. doi: 10.1038/nature18300. Epub 2016 Jun 1. PMID: 27281205.

7. Sahin U, et al. An RNA vaccine drives immunity in checkpoint-inhibitor-treated melanoma. Nature. 2020 Sep;585(7823):107-112. doi: 10.1038/s41586-020-2537-

9. Epub 2020 Jul 29. PMID: 32728218.

8. Heidegger S, et al. RIG-I activating immunostimulatory RNA boosts the efficacy of anticancer vaccines and synergizes with immune checkpoint blockade.

EBioMedicine. 2019 Mar;41:146-155. doi: 10.1016/j. ebiom.2019.02.056. Epub 2019 Mar 6. PMID: 30852164; PMCID: PMC6444128.

9. Reinhard K, et al. An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors. Science. 2020 Jan 24;367(6476):446453. doi: 10.1126/science. aay5967. Epub 2020 Jan 2. PMID: 31896660.

10. van Poelgeest MI, et al. Vaccination against Oncoproteins of HPV16 for Noninvasive Vulvar/Vaginal Lesions: Lesion Clearance Is Related to the Strength of the T-Cell Response. Clin Cancer Res. 2016 May 15;22(10):234250. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-15-2594. Epub 2016 Jan 26. PMID: 26813357.

11. Kenter GG, et al. Vaccination against HPV-16 oncoproteins for vulvar intraepithelial neoplasia. N Engl J Med. 2009 Nov 5;361(19):1838-47. doi: 10.1056/NEJMoa0810097. PMID: 19890126.

12. Welters MJ, et al. Vaccination during myeloid cell depletion by cancer chemotherapy fosters robust T cell responses. Sci Transl Med. 2016 Apr 13;8(334):334ra52. doi: 10.1126/scitranslmed. aad8307. PMID: 27075626.

13. Bijker MS, et al. CD8+ CTL priming by exact peptide epitopes in incomplete Freund’s adjuvant induces a vanishing CTL response, whereas long peptides induce sustained CTL reactivity. J Immunol. 2007 Oct 15;179(8):5033-40. doi: 10.4049/ jimmunol.179.8.5033. PMID: 17911588.

απαιτούνται επιπλέον βήματα κατόπιν του

εμβολιασμού και πριν από τη διασταυρού

μενη παρουσίαση των αντιγόνων από τα δενδριτικά κύτταρα, αυτά της μεταγρα φής και μετάφρασης του φερόμενου DNA (εικόνα 1). Τα εμβόλια DNA είναι πιο απο τελεσματικά στο να οδηγήσουν σε επαρκή επεξεργασία και παρουσίαση των αντιγό νων για την επαγωγή των αποκρίσεων των CD4+ και CD8+ Τ λεμφοκυττάρων όταν

χορηγούνται σε σχετικά υψηλές δόσεις δια

μέσω ενδομυϊκής ένεσης σε συνδυασμό

με ηλεκτροδιάτρηση.

Η αποτελεσματικότητα των εμβολίων

DNA έχει δειχθεί κλινικά, με μια κλινική μελέτης φάσης ΙΙβ να δημοσιεύει το 2015 ότι το εμβόλιο VGX-3100, το οποίο είναι ένα εμβόλιο DNA κατά των ογκογονιδίων Ε6 και Ε7 των ιών HPV 16 και HPV 18, σχε τίστηκε με κλινικές αποκρίσεις σε ασθενείς με προκακοήθη υψηλού βαθμού ενδοε πιθηλιακή νεοπλασία τραχήλου (CIN 2/3). Συγκεκριμένα, μεταξύ των μη εμβολιασμέ νων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο ασθενών, το 30,6% παρουσίασε αυθόρ μητη υποχώρηση των αλλοιώσεων, ενώ,

μεταξύ των εμβολιασμένων ασθενών, το 49,5% παρουσίασε πλήρη υποχώρηση των

αλλοιώσεων.[2]

Πρόσφατα, ένα συνθετικό εμβόλιο DNA

νεοαντιγόνων (τα οποία είναι μοναδικά

αντιγόνα για τον κάθε καρκινικό όγκο)

δείχθηκε να προκαλεί σημαντικές απο

κρίσεις των CD8+ Τ λεμφοκυττάρων σε

συνδυασμό με αντικαρκινική ανοσία σε

μοντέλο όγκου ποντικών.[3] Σε μία άλλη

μελέτη σε ποντίκια, υιοθετήθηκε μία ενδι

αφέρουσα, καινοτόμα προσέγγιση ώστε

να επιτευχθεί ισχυρή επαγωγή των CD8+

T λεμφοκυττάρων: το DNA που κωδικο

ποιεί το αντιγόνο της επιλογής ενώθηκε

με το DNA της χημειοκίνης CCL3, επάγο ντας εξαιρετικές αποκρίσεις των CD8+ T λεμφοκυττάρων έναντι του HIV-1.[4] Αυτή η ιδέα μπορεί να αποτελέσει τη βάση για την ανάπτυξη αντίστοιχων εμβολίων DNA κατά του καρκίνου, καθιστώντας δυνατή τη βελτιωμένη στόχευση συγκεκριμένων υποομάδων των δενδριτικών κυττάρων και την επαγωγή επιλεκτικών αποκρίσεων των T λεμφοκυττάρων και αντισωμάτων έναντι των χορηγούμενων καρκινικών

αντιγόνων – πράγματι, αυτή η τεχνική πρόσφατα αδειοδοτήθηκε για εφαρμογή σε εμβόλια DNA νεοαντιγόνων κατά του καρκίνου.

E ΜΒΌΛΙΑ RNA Όπως και τα εμβόλια DNA, τα εμβόλια RNA κατασκευάζονται σχετικά απλά και περιέχουν ενσωματωμένα ανοσοενισχυ τικά. Ωστόσο, σε αντίθεση με τα εμβόλια DNA, δεν απαιτείται το στάδιο της μετα γραφής και συνεπώς τα εμβόλια RNA είναι ένα βήμα πιο κοντά στην έκφραση του πρωτεϊνικού αντιγόνου και στην επεξερ γασία και παρουσίαση του από τα μόρια του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβα τότητας (major histocompatibility complex – MHC). Τα εμβόλια RNA ενίονται απευ θείας στους λεμφαδένες των ασθενών και επίσης ενδοφλέβια ως νανοσωματίδια λιποσυμπλεγμάτων.

Μία μελέτη που συμπεριέλαβε ασθενείς με μελάνωμα ανέφερε ότι η χορήγηση με ένεση απευθείας στους λεμφαδένες ενός εμβολίου mRNA που κωδικοποιεί δέκα εξατομικευμένα νεοαντιγόνα οδήγησε σε αξιοσημείωτη αντικαρκινική ανοσολογική απόκριση και στη μείωση του αριθμού των μεταστατικών επεισοδίων μετά τον εμβο λιασμό σε σχέση με το διάστημα προ του εμβολιασμού. Επιπλέον, κατόπιν υποτρο πής της νόσου, ένας ασθενής παρουσίασε πλήρη υποχώρηση όλων των βλαβών μετά από τη λήψη θεραπείας έναντι του PD1. Ένας δεύτερος ασθενής που υποτροπί ασε δεν ανταποκρίθηκε στη θεραπεία ένα ντι του PD1, αλλά προέκυψε ότι αυτός ο ασθενής παρουσίασε πλήρη απώλεια της έκφρασης των ανθρώπινων λευκοκυττα ρικών αντιγόνων (HLA – Human Leukocyte Antigens) τάξης Ι των καρκινικών κυττά ρων εξαιτίας μίας μεταλλαγής στο γονίδιo β2m (beta 2 microglobulin).[5] Στα ενδοφλεβίως χορηγούμενα εμβόλια RNA, τα ‘φορτωμένα’ με RNA σωματίδια λιποσυμπλεγμάτων έχουν την ενδιαφέ ρουσα ιδιότητα να εισέρχονται επιλεκτικά στα δενδριτικά κύτταρα του σπληνός και των λεμφαδένων σε όλο το σώμα, επά γοντας μια πιο ισχυρή ανοσολογική από κριση σε σχέση με τη στόχευση ενός μόνο

λεμφαδένα όπως γίνεται κατά την υπο δόρια, ενδοδερμική ή ενδομυϊκή ένεση. Τα πρώτα αποτελέσματα μίας κλινικής

μελέτης φάσης Ι που εφάρμοσε αυτού του τύπου τον εμβολιασμό σε τρεις ασθενείς με μελάνωμα τελευταίου σταδίου ήταν ενθαρρυντικά.[6] Πρόσφατα, ένα ενδοφλέ βια χορηγούμενο εμβόλιο RNA λιποσυ μπλεγμάτων, αποτελούμενο από τέσσερα αντιγόνα σχετιζόμενα με το μελάνωμα (NY-ESO-1, MAGE-A3, τυροσινάση και TPTE [Transmembrane Phosphatase with Tensin homology]), προκάλεσε ισχυρές αποκρίσεις των Τ λεμφοκυττάρων, οι οποίες συσχετί στηκαν με κλινικά ανθεκτικές μερικές απο κρίσεις σε συνδυασμό με θεραπεία κατά του PD1 σε ασθενείς που παρουσίασαν ανθεκτικότητα στη θεραπεία κατά του PD1 πριν από τη χορήγηση της συνδυαστικής θεραπείας.[7] Σε μια προκλινική μελέτη σε μοντέλα μελανώματος ποντικών, η ενσωμάτωση στο RNA μίας ανοσοδιεγερτικής αλληλου χίας RIG-1, σε συνδυασμό με ένα αντίσωμα έναντι του CTLA-4, οδήγησε σε αύξηση της αντινεοπλασματικής αποτελεσμα τικότητας του εμβολίου. [8] Σε μια άλλη προκλινική μελέτη ποντικών, ένα εμβόλιο RNA κατευθυνόμενο κατά του στόχου της θεραπείας με Τ λεμφοκύτταρα που φέρουν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR-T [Chimeric Antigen Receptor T] cells) δείχθηκε ότι είναι ικανό για να επεκτεί νει τη θεραπευτική δράση των κυττάρων

CAR-T έναντι της πρωτεΐνης στενοσυνδέ σμων κλαουδίνη 6, η οποία εκφράζεται σε ορισμένους συμπαγείς καρκίνους.[9] Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι ο κατάλλη λος εμβολιασμός μπορεί να οδηγήσει στην υπερκέραση της ανοσολογικής ανοχής στα καρκινικά αντιγόνα και να αυξήσει τη δρα στικότητα άλλων κυτταρικών θεραπειών.

14. Sabbatini P, et al. Phase I trial of overlapping long peptides from a tumor selfantigen and poly-ICLC shows rapid induction of integrated immune response in ovarian cancer patients. Clin Cancer Res. 2012 Dec 1;18(23):6497508. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-12-2189. Epub 2012 Oct 2. PMID: 23032745.

15. Baumgaertner P, et al. Vaccination of stage III/IV melanoma patients with long NY-ESO-1 peptide and CpG-B elicits robust CD8+ and CD4+ T-cell responses with multiple specificities including a novel DR7-restricted epitope. Oncoimmunology. 2016 Sep 9;5(10):e1216290. doi:10.108 0/2162402X.2016.1216290. PMID: 27853637; PMCID: PMC5087303.

16. Carreno BM, et al. Cancer immunotherapy. A dendritic cell vaccine increases the breadth and diversity of melanoma neoantigenspecific T cells. Science. 2015 May 15;348(6236):803-8. doi: 10.1126/science.aaa3828. Epub 2015 Apr 2. PMID: 25837513; PMCID: PMC4549796.

17. Ebrahimi-Nik H, et al. CD11c+ MHCIIlo GM-CSF-bone marrow-derived dendritic cells act as antigen donor cells and as antigen presenting cells in neoepitope-elicited tumor immunity against a mouse fibrosarcoma. Cancer Immunol Immunother. 2018 Sep;67(9):1449-1459. doi: 10.1007/s00262-0182202-4. Epub 2018 Jul 20. PMID: 30030558; PMCID: PMC6132860.

18. Yewdall AW, et al. CD8+ T cell priming by dendritic cell vaccines requires antigen transfer to endogenous antigen presenting cells. PLoS One. 2010 Jun 16;5(6):e11144. doi: 10.1371/journal.pone.0011144. PMID: 20585396; PMCID: PMC2886840.

19. Miao, L., et al. mRNA vaccine for cancer immunotherapy. Mol Cancer 20, 41 (2021). https://doi. org/10.1186/s12943-02101335-5

Διαφοροποίησ

Αιμοποιητικά

ομφάλιου

Καλλιέργεια

1β. Απλοποιημένη απεικόνιση των διάφορων εμβολιαστικών τεχνολογιών χορήγησης των καρκινικών αντιγόνων.[1] Συντμήσεις: ΔΚ – Δενδριτικό Κύτταρο, cDCx – conventional Dendritic Cell type x (όπου x= αριθμός τύπου κυττάρου), MHC – Major Histocompatibility Complex, MoDC – Monocyte-derived Dendritic Cells, mRNA – messenger RNA, pDC – plasmacytoid Dendritic Cells.

σε μελέτες πειραματόζωων και κλινικές μελέτες που συμπεριέλαβαν ασθενείς με προκακοήθη και κακοήθη νόσο επαγόμενη από τον ιό HPV 16 [10],[11],[12],[13] – μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται και οι πρώτες κλινικές μελέτες που απέδειξαν την αποτελεσματικότητα των εμβολίων συνθετικών μακρών πεπτιδίων ως μονοθεραπεία κατά των προκαλούμενων αλλοιώσεων από τον ιό HPV 16. [10],[11] Επιπρόσθετα, εμβόλια μακρών πεπτιδίων του σχετιζόμενου με το μελάνωμα αντιγόνου NY-ESO-1, αναμειγμένα σε IFA, έχουν δειχθεί κλινικά να προκαλούν ισχυρές αποκρίσεις των CD4+ και CD8+ T λεμφοκυττάρων.[14],[15]

Τελικώς, παρόλο που λίγες κλινικές μελέτες έχουν συστηματικά αξιολογήσει τη σημασία των διαφορετικών οδών χορήγησης και τη δοσολογία των εμβολίων συνθετικών μακρών πεπτιδίων, οι οδοί της

υποδόριας και ενδομυϊκής χορήγησης έχουν δειχθεί ότι αποτελεσματικά «παραδίδουν» τα αντιγόνα στον οργανισμό.

των αντιγόνων μέσω της «φόρτωσής» τους σε δενδριτικά κύτταρα

Μία ακόμα τεχνολογία εμβολίων κατά του καρκίνου που έχει δοκιμαστεί σε αρκετές μελέτες είναι αυτή των εμβολίων δενδριτικών κυττάρων, η οποία περιλαμβάνει τη χορήγηση δενδριτικών κυττάρων που έχουν απομονωθεί ή καλλιεργηθεί από αίμα, ενεργοποιηθεί μέσω ανοσοενισχυτικών και τελικώς «φορτωθεί» με τα καρκινικά αντιγόνα (εικόνα 1). Τα εμβόλια δενδριτικών κυττάρων χορηγούνται ενδοδερμικά, υποδόρια ή ακόμα και ενδοφλέβια.

των

αντιγόνων που άλλες υποομάδες δενδρι

τικών κυττάρων διαθέτουν. Συγκεκριμένα, διάφορες υποομάδες δενδριτικών κυτ

τάρων είναι εξειδικευμένες για να επιτε

λούν μοναδικές λειτουργίες. Ενώ αυτές οι λειτουργίες δεν αλληλοαποκλείονται, η υποομάδα συμβατικών δενδριτικών κύτταρων

αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων ή των κυττάρων δοτών των αντιγόνων, και κατά πόσο αυτό θα επηρεάσει το αποτέλεσμα του εμβολιασμού. Στο μέλλον, σημαντικές βελτιώσεις στα συστήματα κυτταρικών καλλιεργειών θα επιτρέψουν την παραγωγή μεγάλων ποσοτήτων των επιθυμητών υποομάδων δενδριτικών κυττάρων από αίμα ομφάλιου λώρου και από βλαστοκύτταρα προερ χόμενα από μονοπύρηνα κύτταρα περι φερικού αίματος ενηλίκων, για τη χρήση τους σε κλινικές μελέτες. Οι υποομάδες δενδριτικών

mRNA-Νεοαντιγόνα/

MAGE-C2,

Pembrolizumab (έγχυση)

mRNA-4157 είναι ασφαλές

καλά ανεκτό σε όλες τις

δοκιμασμένες δόσεις. Κλινικές αποκρίσεις παρατηρήθηκαν όταν το mRNA-4157 δόθηκε σε συνδυασμό με το pembrolizumab Ανιχνεύθηκαν T κύτταρα που ήταν εξειδικευμένα για τα νεοαντιγόνα

Ενδολεμφαδενικά, καθοδηγούμενα με απεικόνιση υπερήχων

Προχωρημένο μελάνωμα

Το 60% των επιλεγμένων 125 νεοεπιτόπων προκάλεσαν απόκριση των Τ κυττάρων. Ο εμβολιασμός ήταν πολύ καλά ανεκτός Ενδομυϊκά

Προχωρημένος ή μετασταστικός συμπαγής όγκος που εκφράζει το αντιγόνο CEA

καρκίνος

Η πενταετής επιβίωση για τους ασθενείς με καρκίνο σταδίου IV και III ήταν 17% και 75%, αντίστοιχα. Όλοι οι ασθενείς επέδειξαν χυμική ανοσία ειδική για το αντιγόνο CEA. O εμβολιασμός προκάλεσε την επαγωγή ειδικών για το αντιγόνο Τ κυττάρων τελεστών, ενώ μείωσε τα Τ ρυθμιστικά κύτταρα, αποτελέσματα που δείχνουν ότι προκλήθηκε ευνοϊκή ανοσολογική ρύθμιση

CV9202 ήταν καλά ανεκτό

ειδικές για το αντιγόνο

αποκρίσεις

Πλατφόρμα χορήγησης/ αντιγόνου Οδός χορήγησης Ένδειξη Συνδυαστική θεραπεία Αποτελέσματα νεοαντιγόνα Ενδομυϊκά Τριπλά αρνητικός καρκίνος μαστού Durvalumab Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

Πεπτίδια/νεοαντιγόνα Υποδόρια Μελάνωμα, μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα, καρκίνος ουροδόχου κύστης, τριπλά αρνητικός καρκίνος μαστού, νεφροκυτταρικό καρκίνωμα,

χορήγησης

Ένδειξη

Συνδυαστική

Τριπλά αρνητικός καρκίνος μαστού Durvalumab

θεραπεία

Αποτελέσματα

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

Η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα, ώστε να αναπτυχθεί βελτιωμένη εκδοχή του υπό δοκιμή εμβολίου Πολλαπλοί τύποι συμπαγών όγκων

Μελάνωμα, μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα, καρκίνος ουροδόχου κύστης, τριπλά αρνητικός καρκίνος μαστού, νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, ορθοκολικό καρκίνωμα, καρκίνος κεφαλής και λαιμού, άλλοι συμπαγείς όγκοι

Μελάνωμα, μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα, νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, καρκίνος κεφαλής και λαιμού, ουροθηλιακό καρκίνωμα

ή ενδολεμφοαδενικά Μελάνωμα

Η πανδημία ανέδειξε τη σημασία του εμβολιασμού σε όλο το ηλικιακό εύρος, τονίζοντας επίσης ότι αρκε τοί δεν έχουν γνώση πως θα πρέπει να συνεχίζεται και στην ενήλικη ζωή. Λόγω της πληθώρας νοσημάτων, όπως για παράδειγμα η γρίπη, ο πνευμονόκοκκος, ο έρπητας ζωστήρας και η ηπατίτιδα, απαιτείται να συνεχίσουν να εμβολιάζονται και οι ενήλικες. Δεδομένης μάλιστα της συνεχούς αύξησης του μέσου όρου ηλικίας του γενικού πληθυσμού, ο κίνδυνος για πολλές ασθένειες από αυτές γίνεται ολοένα και μεγαλύτερος. Ο έρπης ζωστήρας αποτελεί ένα εξαιρετικά επώδυνο λοιμώδες νόσημα που προκαλείται από τον ιό της ανε μοβλογιάς-έρπητα ζωστήρα, η οποία ανήκει στις εξαν θηματικές νόσους. Ο ιός προσβάλλει τον ανθρώπινο οργανισμό κυρίως κατά την παιδική ηλικία, οπότε και εκδηλώνεται ως ανεμοβλογιά. Ωστόσο, παραμένει σε λανθάνουσα μορφή στο νευρικό σύστημα των φορέων και μπορεί να επανεργοποιηθεί στη διάρκεια της μετέ πειτα ζωής. Η κύρια αιτία εμφάνισής του είναι το γεγονός ότι οι αμυντικοί μηχανισμοί του ανοσοποιητικού συστήμα τος προοδευτικά εξασθενούν, ειδικά μετά την ηλικία των 50 ετών (σε 1 στους 3 που είναι φορείς ενεργοποιείται) ή και λόγω ανοσοκαταστολής λόγω νόσου ή θεραπείας. Το νόσημα δεν είναι μόνο (εξαιρετικά) επώδυνο, σε πολλές περιπτώσεις, οδηγεί και σε σοβαρές επιπλοκές, όπως η μεθερπητική νευραλγία (PHN) (εμφανίζεται σε έως 30% των ασθενών που νοσούν από έρπη ζωστήρα) και ο οφθαλμικός έρπης ζωστήρα ( εμφανίζεται σε έως 25% των ασθενών. Ακόμη και

Νivolumab/ pembrolizumab

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα Κακοήθες μελάνωμα

IL-2

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα.

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

οσημείωτες είναι οι θετικές εξελίξεις αναφορικά με την πρόληψη έναντι του έρπητα ζωστήρα και της μεθερπη τικής νευραλγίας σχετικά με ένα νέο εμβόλιο που κυκλο φορεί ήδη στις ΗΠΑ από το 2018 και από τον Μάρτιο του 2022 στην Ελλάδα. Μάλιστα, πρόσφατη υπουργική απόφαση το συμπεριλαμβάνει στα προς ένταξη φάρμακα και εμβόλια στη θετική λίστα, ωστόσο προκειμένου να αποζημιωθεί θα πρέπει να ενταχθεί και στο Εθνικό Πρό γραμμα Εμβολιασμού Ενηλίκων, γεγονός που σημαίνει ότι η Εθνική Επιτροπή Εμβολιασμών πρέπει να το εντάξει στις επίσημες συστάσεις. Αξιοσημείωτο είναι ότι το συγκεκριμένο εμβόλιο, κυκλοφορεί ήδη στην ιδιωτική αγορά, προσφέροντας υψηλή προστασία, διάρκεια και αποτελεσματικότητα, για όλες τις ηλικιακές ομάδες από 50 ετών και άνω. Επιπρο σθέτως, είναι το πρώτο που επιτυγχάνει να προσφέρει δυνατότητα προστασίας και σε ασθενείς 18 ετών και άνω, οι οποίοι βρίσκονται σε ανοσοκαταστολή, μια κατηγορία του πληθυσμού πολύ ευάλωτη εξ ορισμού, η ανάγκη της οποίας για προστασία από τη νόσο έμενε μέχρι πρόσφατα ανεκπλήρωτη. Συνεπώς, είναι εξαιρετικά σημαντικό να δοθεί από την Εθνική Επιτροπή Εμβολιασμών μία ευρεία σύσταση για το νέο εμβόλιο, παρέχοντας την ευκαιρία τόσο σε υγιείς όσο και ανοσοκατεσταλμένους ενήλικες να προ στατευθούν από τον έρπητα ζωστήρα και τις δυνητικά σοβαρές επιπλοκές του.

Ε ΡΠΗΤΑΣ Ζ Ώ ΣΤ Η ΡΑΣ: ΤΑ Ν Ε Α ΔΕΔ Ό Μ Ε ΝΑ

ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΣΘ Ε ΝΕΙΑ ΚΑΙ Τ Ό Ν ΕΜΒ Ό ΛΙΑΣΜΌ

υποστήριξης, η οξυγονοθεραπεία, ο μη επεμ βατικός μηχανικός αερισμός και η χειρουρ γική αντιμετώπιση). Η φαρμακευτική και μη φαρμακευτική δια χείριση της ΧΑΠ έχει παρουσιάσει μέσα από πρόσφατες μεγάλες πολυεθνικές κλινικές μελέτες χιλιάδων ασθενών σπουδαία αποτε λέσματα όσον αφορά στην ανακούφιση από τα συμπτώματα, την αύξηση της ικανότητας των ασθενών για σωματική δραστηριότητα, την επιβράδυνση της επιδείνωσης της ανα πνευστικής λειτουργίας, τη βελτίωση της ψυχικής κατάστασής τους, την αποφυγή των λοιμώξεων-παροξύνσεων-νοσηλειών, τη βελ τίωση της ποιότητας ζωής και την ελάττωση της θνησιμότητας. Απαραίτητο στοιχείο της σωστής και αποτελεσματικής θεραπείας είναι και η τακτική παρακολούθηση των ασθε νών από τον κατάλληλο γιατρό που είναι ο πνευμονολόγος. Παροξύνσεις της νόσου

Μια ιδιαίτερα δυσμενής παράμετρος της νόσου είναι οι παροξύνσεις, δηλαδή οι παρο δικές ή θανατηφόρες καταστάσεις επιδεί νωσης της νόσου που σε ένα ποσοστό στις πιο προχωρημένες καταστάσεις οδηγούν σε εισαγωγή στο Νοσοκομείο. Οι πιο σοβαρές δε περιπτώσεις νοσηλεύονται στις μονάδες εντατικής θεραπείας. Σύμφωνα με το πρόγραμμα καταγραφής των παροξύνσεων της ΧΑΠ της Ευρωπαϊ κής Πνευμονολογικής Εταιρείας (ERSCOPD ΑuditProject) το 30% των ασθενών που νοσηλεύονται με παρόξυνση ΧΑΠ, επανει σάγονται εντός τριμήνου ενώ το 7% που θα νοσηλευτεί με παρόξυνση θα πεθάνει εντός 90 ημερών από την εισαγωγή του. Οι παρο ξύνσεις (εκτός των αυξημένων

νοσηλευτική

Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD) 4 νέοι ορισμοί για «υπο-πλη θυσμούς» ασθενών με ΧΑΠ. ⊲ ΧΑΠ που ξεκινά νωρίς (Early COPD): Ο όρος «νωρίς» σημαίνει «κοντά στην έναρξη μιας διαδικασίας». Καθώς η ΧΑΠ ξεκινά νωρίς και απαιτείται πολύς χρόνος ώστε να εκδηλωθεί κλινικά, η αναγνώ ριση της “early COPD” είναι συνήθως δύσκολη. Το «βιολογικά νωρίς» που σχε τίζεται με τους αρχικούς μηχανισμούς που τελικά οδήγησαν στην ανάπτυξη ΧΑΠ πρέπει να διαφοροδιαγιγνώσκεται από το «κλινικά νωρίς» που αντανακλά την αρχική αντίληψη των συμπτωμάτων, τον περιορισμό της εκπνευστικής ροής του αέρα και τις δομικές αλλαγές που σημειώνονται. Ο όρος “early COPD” προ τείνεται για το «βιολογικά νωρίς». ⊲ Ήπια ΧΑΠ (Μild COPD): Μερικές μελέτες έχουν προτείνει τον «ήπιο περιορισμό της εκπνευστικής ροής του αέρα» ως συνώ νυμο της “early COPD”. Αυτή η υπόθεση είναι εσφαλμένη: δεν ξεκινούν όλοι οι ασθενείς από το υψηλότερο επίπεδο αναπνευστικής λειτουργίας κατά την ενηλικίωση και έτσι μερικοί από αυτούς «δεν υποφέρουν» ποτέ από «ήπια νόσο» σε ότι αφορά στη βαρύτητα της απόφρα ξης. «Ήπια νόσος» μπορεί να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία και μπορεί να επι δεινωθεί με το χρόνο ή όχι. Προτείνεται ο όρος «ήπια» να μη χρησιμοποιείται για να περιγράψει την “early COPD”. ⊲ ΧΑΠ σε νέους ανθρώπους (COPD in young people): Η αναπνευστική λειτουρ γία βρίσκεται στα ανώτερα όρια της στην ηλικία των 20-25 ετών. Προτείνεται η χρησιμοποίηση του όρου «ΧΑΠ σε νέα άτομα», να αφορά στις ηλικίες 20-50 ετών. Σε αυτούς συμπεριλαμβάνονται και όσα άτομα δεν έφτασαν ποτέ στο «απόγειο» της αναπνευστικής λειτουρ γίας στην αρχή της ενηλικίωσης ή/και όσοι εμφανίζουν πρώιμη επιτάχυνση της έκπτωσης

νέα άτομα» συχνά υποδιαγιγνώσκεται

τουργίας. H «ΧΑΠ

δε θεραπεύεται. Πιθανώς

διαταραχές. Συχνά αναφέρε

οικογενειακό

νοσημάτων ή/και «συμβάματα» στην

παιδική ηλικία (όπως νοσηλείες πριν την

ηλικία των 5 ετών).

⊲ Πριν τη ΧΑΠ (Pre-COPD): Έχει προτα

θεί πρόσφατα ο όρος για να αναγνω

ρίσει ασθενείς κάθε ηλικίας που έχουν

συμπτώματα από το αναπνευστικό

σύστημα με ή χωρίς αναγνωρίσιμες δομι

κές ή λειτουργικές διαταραχές, χωρίς

περιορισμό της εκπνευστικής ροής του

αέρα (χωρίς σπιρομετρική επιβεβαίωση)

και οι οποίοι τελικά θα αναπτύξουν εμμέ

νον περιορισμό της εκπνευστικής ροής

του αέρα (ΧΑΠ) με το χρόνο

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚ Η ΘΕΡΑΠΕ Ι Α ⊲ Μία πρόσφατη συστηματική ανασκό πηση 9 μελετών στη ΧΑΠ, έδειξε ότι από τη θεραπεία με τα εισπνεόμενα φάρμακα υπάρχουν κέρδη για την αναπνευστική λειτουργία που υπολογίζονατι στα 5ml/ έτος. Πιο συγκεκριμένα η θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (ICS) ένα ντι εικονικού φαρμάκου αποφέρει κέρδη που ανέρχονται στα 7.3 ml το έτος, ενώ η θεραπεία με μακράς διάρκειας δράσης βρογχοδιασταλτικά έναντι εικονικού φαρ μάκου αποφέρει κέρδη περίπου 4.9 ml το έτος. ⊲ Σε μία μεγάλη μελέτη 1578 ασθενών με ΧΑΠ φάνηκε ότι η προσθήκη χαμηλής δόσης θεοφυλλίνης σε εισπνεόμενα κορτι κοστεροειδη δεν είχε καμία επίδραση στις παροξύνσεις έναντι εικονικού φαρμάκου ⊲ Σύμφωνα με τα αποτελέσματα σειράς

μελετών τα εκτιμώμενα όρια που μπορούν

να προβλέψουν διαφορετικές πιθανότητες

θεραπευτικού οφέλους καθορίστηκαν στη

ΧΑΠ στα < 100 ηωσινόφιλα/μL και ≥ 300 ηωσινόφιλα/μL.

⊲ Η μελέτη ETHOS, έδειξε (ως δευτρεύον

καταληκτικό σημείο) ότι η θεραπεία με

θεραπεία (βουδεσονίδη σε δόση

μg, γλυκοπυρρόνιο και φορμοτερόλη

τη θνητότητα κατά 49% έναντι

δεδομένα δόθηκαν σχετικά με τη

υποκατάστασης σε περιπτώσεις ανεπάρκειας α1-αντιθρυψίνης (AATD): Σε περιπτώσεις καπνίσματος και γονοτύπου SZ-AATD αναδείχθηκε θετική συσχέτιση

με την έκπτωση της αναπνευστικής λει τουργίας. Ωστόσο, φάνηκε πως η διακοπή καπνισματος αναστέλλει την αποφρα κτική διαδικασία σε αυτόν το γονότυπο και δεν απαιτείται φαρμακευτική θερα πεία υποκατάστασης

ΠΝΕΥΜ Ό ΝΙΚ Η ΑΠ Ό ΚΑΤΑ ΣΤΑΣΗ – ΥΠ Ό ΘΡΕΨ Ι Α ⊲ Πνευμονική αποκατάσταση: Mία μελέτη στην οποία χρησιμοποιήθηκαν περίπου 5.500 ασθενείς με ΧΑΠ έδειξε ότι η πνευ μονική αποκατάσταση εντός 90 ημερών μετά από παρόξυνση ΧΑΠ (νοσηλεία): μείωση θνητότητας έναντι της καθυστε ρημένης έναρξης της. Παράλληλα μία συστηματική ανασκόπηση (Cohrane library) ανέδειξε τη σημασία της τηλε-πνευμονι κής αποκατάσταης, καθώς σε σημαντικές εκβάσεις δε διέφερε από τη συμβατική. ⊲ Υποθρεψία: Συσχετίζεται με μείωση ανα πνευστικής λειτουργίας, και αντοχής στην άσκηση, με μείωση της ποιότητας ζωής και με αύξηση νοσηλειών και θνητότητας. Παρατηρείται στο 30-60% των ασθενών με ΧΑΠ που νοσηελεύονται. Συνοδεύεται από μείωση όρεξης, αύξηση προ-φλεγμο νοδών κυτταροκινών και λεπτίνης. Η μεί ωση πρόσληψης τροφής και οι αυξημένες ενεργειακές ανάγκες οδηγούν σε αρνητικό ισοζύγιο αζώτου και μείωση της μάζας και της λειτουργικότητας σκελετικών μυών. Σε αυτές τις περιπτώσεις συστήνονται συμπληρώματα διατροφής.

Ενδεικτική βιβλιογραφία

1. https://goldcopd.org/

2. https://www.hts.org.gr/ guidelines Εθνικές Οδηγίες Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας- Ομάδα Εργασίας ΧΑΠ της Ελληνικής Πνευμονολογικής Εταιρείας. 3. Hillas G, Perlikos F, Tsiligianni I, Tzanakis N. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11:1579-86.

4. Souliotis K, Kousoulakou H, Hillas G, Tzanakis N, Toumbis M, Vassilakopoulos T. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017;12:13951400.

5. Kourlaba G, Hillas G, Vassilakopoulos T, Maniadakis N. Appl Health Econ Health Policy. 2019;17(1):111-121.

6. Hillas G, Papaporfyriou A, Dimakou K, Papaioannou AI. Postgrad Med. 2020;132(2):126-131.

7. Hillas G, Papaporfyriou A, Dimakou K, Papaioannou AI.Postgrad Med. 2021Nov;133(8):873-874.

8. Celli BR, et al. AJRCCM 2021; 203: 689–98.

10. JAMA 2018; 320(15): 154859.

11. Martinez FJ et al. Am J Crit Care Med 2021; 203: 553-64.

13. Franciosi AN, et al. AJRCCM 2020; 202: 73–82.

14. Lindenauer PK, et al. JAMA 2020; 323: 1813-23.

15. Thompson MG, et al. N Engl J Med 2021; 385; 15.

έναντι

COVID-19

ΕΜΒ ΌΛΙΑΣΜ ΌΙ Σύμφωνα με τα νέα επιστημονικά δεδο μένα, στους ασθενείς με ΧΑΠ συστήνεται οεμβαλιασμός έναντι της γρίπης, πνευμονιό κοκκου, κοκκύτη, έρπητα ζωστήρ (σε ηλικίας άνω των 50 ετών)

16. US Preventive Services Task Force. JAMA 2021; 325: 962-70.

για το γενικό πληθυσμό.

συσχετίζονται με το μεταβολισμό και την απέκκριση των τριγλυκεριδίων από τα ηπατοκύτταρα), β) Διατροφικοί παράγοντες, (κατανά λωση κορεσμένων λιπαρών οξέων και χοληστερόλης, χαμηλή λήψη βιταμινών Α και Ε, κατανάλωση σακχαρούχων αναψυκτικών), γ) Επίκτητοι παράγοντες (παρουσία δια βήτη, μεταβολικού συνδρόμου, παχυσαρ κίας) και τέλος, δ) ο τρόπος ζωής ( έλλειψη άσκησης/ καθιστική «διαδικτυακή» ζωή). Διάγνωση στεάτωσης/ λίπωσης

Η Λ Ι Π Ώ ΣΗ / ΣΤΕ ΑΤ Ώ ΣΗ ΤΌΥ Η ΠΑΤΌ Σ Ε Ι ΝΑΙ ΑΣΥΜΠΤ Ώ ΜΑΤΙΚ Η ΝΌΣ Ό Σ Η διάγνωση τίθεται με μία εύκολη, πρώ της γραμμής εξέταση που είναι το υπερη χογράφημα ήπατος που έχει ευαισθησία 60–94% και ειδικότητα 84–95% για τη διάγνωση της στεάτωσης. Ειναι επίσης εφικτή η ποσοτικοποίηση του λίπους στο ήπαρ με τη μαγνητικη τομογραφία που δεν είναι απαραίτητο για τη διάγνωση και τη καθημερινή κλινική πράξη αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθεί στις κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στα φάρμακα. Οι βιοχημικές εξετάσεις του ήπατος δεν είναι χαρακτηριστικές της λίπωσης του ήπατος και είναι δυνατόν να είναι απόλυτα φυσιολογικές συνεχώς. Ετσι, αυξημένες αμινοτρανσφεράσες (AST/ALT) παρουσιάζει το 20-40% των ατό μων με λιπώδες ήπαρ, αυξημένη γGT είναι συχνά η μόνη διαταραχή, ενώ οι υπόλοιπες βιοχημικές εξετάσεις είναι φυσιολογικές. Ενα ιδιαίτερο αλλά μη ειδικό εύρημα είναι η αυξημένη φεριττίνη στο 53 - 62% των ατόμων που όμως δεν συσχετίζεται με εναπόθεση σιδήρου στον οργανισμό.

Φυσική πορεία/εξέλιξη

Η φυσική πορεία της στεάτωσης

Ομως

παρουσία λίπωσης/στεάτωσης δημιουργεί φλεγμονή στο ήπαρ (στεατο-ηπατίτιδα), λόγω κυρίως διαταραχών οξείδωσης των λιπιδίων στα ηπατοκύτταρα, που συνοδεύ εται από ανάπτυξη ίνωσης (ουλών) στη ήπαρ με αποτέλεσμα τη διαταραχή της αρχιτεκτονικής (κίρρωση) και λειτουργίας του και ενδεχόμενα την ανάπτυξη ηπα τοκυτταρικού καρκίνου (ΗΚΚ). Ο χρόνος ανάπτυξης σοβαρής ίνωσης/κίρρωσης σε ασθενείς με στεατοηπατίτιδα υπολογίζεται σε 10-15 χρόνια (σχήμα). Επιδημιολογικά, στεατοηπατίτιδα εμφα νίζει το 3% των ατόμων με στεάτωση και <110% του ιδανικού βάρους, το 19% των παχυσάρκων, το 50% των νοσηρώς παχυ σάρκων και το 30-50% των παχυσάρκων διαβητικών. Δεν γνωρίζουμε ποιοι ασθενείς με προ διαθεσικοί παράγοντες (παχυσαρκία, δια βήτη, κα) θα αναπτύξουν στεατοηπατίτιδα που η διάγνωση της βασίζεται μόνο σε ιστολογικά κριτήρια. Από την άλλη πλευρά όμως, σημαντικό από κλινικής πλευράς, έχουμε τη δυνατό τητα να αξιολογήσουμε όχι τη στεατοηπα τίτιδα αυτή καθ’ εαυτή αλλά τον βαθμό ίνωσης που την συνοδεύει και την εξέλιξη της με μη επεμβατικό τρόπο (δηλαδή όχι με βιοψία ήπατος). 1. Υπάρχουν μαθηματικά μοντέλα, δια θέσιμα για χρήση στο διαδίκτυο, που παρέχουν υψηλή αρνητική προγνω στική αξία (90%), δηλαδή την απουσία ίνωσης ή υψηλή θετική προγνωστική αξία (>80%) δηλαδή τη παρουσία σημαντικής ίνωσης/κίρρωσης (NAFLD fibrosis score και FIB-4 score). Τα μαθηματικά αυτά μοντέλα χρησιμο ποιούν απλές κλινικές και εργαστη ριακές παραμέτρους και οδηγούν σε αποφυγή βιοψίας στο 75% των ασθε νών με 90% σωστή πρόγνωση για το βαθμό ίνωσης. 2. Η ελαστογραφία του ήπατος είναι μία εύκολη, απλή αλλά σημαντική έξέταση για την αξιολόγηση και την εξέλιξη του σταδίου της ίνωσης και χρησιμοποιείται σήμερα σε όλες τις κλινικές μελέτες. Με βάση τα

μόνο λόγω κοινών αιτιολογικών παραγό ντων (διαβήτης, υπερλιπιδαιμία) αλλά, φαί νεται να αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για νοσήματα και εκδηλώσεις όπως αρρυθμίες (κολπική μαρμαρυγή), αθηρωμάτωση, σκλήρυνση βαλβίδων, παράταση του QT διαστήματος, δυσλει τουργία της αριστερής κοιλίας. Μεγάλη μετα-ανάλυση έδειξε ότι σε ασθενείς με μη αλκοολικής αιτιολογίας λίπωση του ήπατος ο κίνδυνος ανάπτυ ξης υποκλινικής αθηρωμάτωσης αυξάνει κατά 40-60%.

Πρόσφατα ελληνικά δεδομένα αναδει κνύουν ότι η παρουσία στεάτωσης επι βαρύνει τη βλάβη από την υπέρταση σε όργανα στόχους (καρδιά, νεφρά). Επιπλέον τα καρδιο-αγγειακά συμβά ματα αποτελούν την κυριότερη αιτία θανάτου σε ασθενείς με στεάτωση του ήπατος (38%) και υπάρχει σημαντική συσχέτιση με το βαθμό της ίνωσης και της φλεγμονής στο ήπαρ. ΙΙ) ΝΕ Ό ΠΛ Α ΣΜΑΤΑ Η στεάτωση του ήπατος σχετίζεται με την παχυσαρκία που είναι γνωστό ότι αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης νεοπλασμάτων γενικώς. Τα συσχετιζόμενα με τη παχυ σαρκία νεοπλάσματα (όπως ο καρκίνος στομάχου, εντέρου παγκρέατος και ήπα τος) αντιπροσωπεύουν το 3,5% και 9,5% των κακοηθειών σε άνδρες και γυναίκες αντίστοιχα Έχει υπολογισθεί ότι για κάθε αύξηση του σωματικού βάρους κατά 5 Kg/m2 αυξάνει ο κίνδυνος θανάτου από καρ κίνο κατά 10%.

Όσον αφορά τον ηπατοκυτταρικό καρκίνο σε ασθενείς με κίρρωση ηπατος λόγω στεατοηπατίτιδας η ετήσια ανά πτυξη ΗΚΚ είναι της τάξεως του 1-2 %. Όμως έχει παρατηρηθεί οτι ΗΚΚ μπορεί να αναπτύξουν και άτομα χωρίς κίρρωση αλλά με σοβαρή στεταοηπατίτιδα και σημαντική ίνωση.

Δεδομένα από την ελληνική και ξένη βιβλιογραφία επιβαιώνουν οτι το 30% περίπου των ασθενών με ΗΚΚ λόγω στε ατοηπατίτιδας δεν είναι στο στάδιο της κίρρωσης.

Επιπλέον ελληνικές και ξένες επιδημι ολογικές μελέτες αναδεικνύουν ότι τα τελευταία 10 χρόνια υπάρχει σχετική αύξηση των ΗΚΚ συνδεδεμένων με στε ατοηπατίτιδα σε σύγκριση με τις χρόνιες ιογενείς λοιμώξεις (Ηπατίτιδα B και C). Ο εμβολιασμός και η αποτελεσματική θεραπεία για την ηπατίτιδα Β και η μετά. Θεραπεία / μελλοντικοί

μέτρα

• Απώλεια βάρους (5-10% σωματικού βάρους).

• Μείωση των θερμίδων κατά 5001000 την ημέρα.

• Μείωση κατανάλωσης κορεσμένων λιπαρών και φρουκτόζης.

• Μείωση κατανάλωσης αλκοόλης.

• Διατροφή πλούσια σε φυτικές ίνες. Το ποσόν της απώλειας ΣΒ φαίνεται να αποτελεί σημαντικό παράγοντα βελτίω σης της ηπατικής νόσου. Απώλεια 3-5% του ΣΒ μειώνει το βαθμό στεάτωσης και απώλεια 7-10% του ΣΒ μειώνει σημαντικά το βαθμό φλεγμονής και ίνωσης. ⊲ ΙΙ) Ειδικά μέτρα

• Καλή ρύθμιση του σακχάρου σε ασθενείς με διαβήτη. • Χορήγηση στατινών σε ασθενείς με υπερλιπιδαιμία. Η χορήγηση των στατινών σε ασθε νείς με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα ή λιπώδες ήπαρ και αυξημένες αμινοτραν σφεράσες δεν αντενδείκνυται, αντιθέτως επιβάλλεται.

Δεν χορηγούνται

συνδυασμό και με διαφορετικούς στόχους. H χρήση GLP-1R αγωνιστών και αναστολέων SGLT2 σε ασθενείς με ή χωρίς διαβήτη και στεάτωση/στεατοηπατίτιδα συσχετίζεται με μείωση του ΣΒ, βελτίωση της ηπατικής νόσου (φλεγμονή και ίνωση) και μείωση του κινδύνου καρδιο-αγγειακών συμβαμάτων. Τα φάρμακα αυτά πρέπει να αποτελούν κύριες θεραπευτικές επιλογές σε παχύσαρκους ασθενείς με διαβήτη και στεάτωση/στεατοηπατίτιδα. ⊲ ΙΙΙ) Η βαριατρική επέμβαση σε ασθενείς με ένδειξη (ΒΜΙ > 35 με ή χωρίς ΣΔ2) έχει εξαιρετικά αποτελέσματα

Μετα-ανάλυση 15 μελετών έδειξε υποστροφή της στεάτωσης στο 91.6 % των ασθενών, βελτίωση της στεατοηπατίτιδας στο 81.3 % και βελτίωση της ίνωσης στο 65.5%. Επιπλέον μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν ότι η βαριατρική παρέμβαση μειώνει τον κίνδυνο θανάτου από νεοπλάσματα και γενικώς και των συσχετιζομένων με την παχυσαρκία.

Παρακολούθηση των ασθενών

Σε ασθενείς με στεάτωση/στεατοηπατίτιδα η παρακολούθηση πρέπει να είναι ολιστική με τη συμμετοχή πολλών ειδικοτήτων για την παρακολούθηση και θεραπεία των αιτιολογικών παραγόντων (διαβήτης, υπερλιπιδαιμία) και των επιπλοκών ή συνοσηροτήτων (καρδιαγγειακά νοσήματα και ηπατοπάθεια). Ιδιαίτερα μνεία πρέπει να γίνει για τους ασθενείς σε στάδιο κίρρωσης λόγω στεατοηπατίτιδας. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να υποβάλλονται ανά 6μηνο σε υπερηχογράφημα ήπατος για την επιτήρηση και πρώιμη διάγνωση πιθανού ΗΚΚ και να παρακολουθούνται τακτικά από τον ηπατολόγο για τις επιπλοκές της κίρρωσης και την αξιολόγηση για πιθανή μεταμόσχευση, Τέλος οι ασθενείς με στεατοηπατίτιδα και ίνωση (ιδιαίτερα οι ασθενείς με μετρίου ή σημαντικού βαθμού) πρέπει να παρακολουθούνται από τον ειδικό για την αξιολόγηση της συμμόρφωσης στις γενικές και ειδικές θεραπευτικές παρεμβάσεις, την αξιολόγηση της εξέλιξης της ηπατικής νόσου και την πιθανή ένταξη σε θεραπευτικά πρωτόκολλα. ΜΗ ΑΛΚΟΟΛΙΚΗΣ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑΣ ΛΙΠΩΣΗ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ

/6 έτη

Οι πορφυρίες αποτελούν σπάνιες αλλά σημαντικές κληρονομικές διαταραχές του μεταβολισμού της αίμης. H αίμη είναι απαραίτητο δομικό συστατικό της αιμοσφαιρίνης, της μυοσφαιρίνης και πολλών ενζυμικών συστημάτων. Οι πορφυρίες οφείλονται σε έλλειψη ενζύμων λόγω γονιδιακής βλάβης στο μυελό των οστών (ερυθροποιητικές) ή στο ήπαρ (ηπατικές). Η διαταραχή αυτή οδηγεί σε συσσώρευση μεταβολικών παραγώγων, παθολογική εναπόθεσή πορφυρινών στους ιστούς (πχ δέρμα-νευρικό σύστημα) και αυξημένη αποβολή τους στα ούρα. Οι πορφυρίες διακρίνονται σε οξείες και σε δερματικές. Η συχνότερη δερματική είναι η Όψιμη δερματική πορφυρία με το χαρακτηριστικό εξάνθημά της. Η συχνότερη οξεία ηπατική πορφυρία είναι η οξεία διαλείπουσα πορφυρία. Κληρονομείται με τον επικρατούντα αυτοσωματικό χαρακτήρα αλλά με ποικίλη διεισδυτικότητα. Αυτό σημαίνει ότι η γονιδιακή βλάβη στο γονέα κληρονομείται στο 50% των τέκνων, αλλά δεν αρκεί για την εκδήλωση της νόσου. Απαιτείται συνδυασμός και άλλων παραγόντων ενδογενών (πχ φύλο) ή εξωγενών (φάρμακα, οινόπνευμα, νηστεία, έκθεση στον ήλιο, κύηση, έμμηνος ρύση ή λοίμωξη). Οι περισσότεροι ‘’φορείς’’ της νόσου εμφανίζονται υγιείς (λανθάνουσα πορφυρία). Έτσι εξηγείται ότι το 1/3 των ασθενών δεν έχει οικογενειακό ιστορικό. Η συχνότητα της συμπτωματικής νόσου στην Ευρώπη εκτιμάται σε 6 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο, με το 90% των ασθενών να είναι γυναίκες (συχνότερα μετά την εφηβεία και πριν από την εμμηνόπαυση). Έτσι, οι πάσχοντες στην Ελλάδα υπολογίζονται σε 60-100, οι περισσότεροι αδιάγνωστοι. Εκδηλώνεται με οξείες προσβολές (‘’κρισεις’’) κοιλιακού πόνου, νευρολογικών, ψυχιατρικών και καρδιακών διαταραχών (άγχος, αϋπνία, σύγχυση, κατάθλιψη, παραισθήσεις, ψευδαισθήσεις, διέγερση, παράνοια, επιληψία, ταχυκαρδία, υπέρταση, λεπτό τρόμο, ιδρώτα, ανησυχία, ναυτία, έμετο, δυσκοιλιότητα, δυσχέρεια

της ούρησης, άλγη στα πόδια, θώρακα ή/και

λαιμό, συμμετρική μυϊκή αδυναμία), διάρκειας ολίγων ημερών. Δεν υπάρχει εξάνθημα, ενώ είναι χαρακτηριστική η υπέρχρωση των

ούρων (‘’σαν κόκκινο κρασί’’) με την έκθεσή τους στον ήλιο. Οι κρίσεις απαιτούν συχνές επισκέψεις στα τμήματα επειγόντων περιστατικών και παρατεταμένες νοσηλείες, ενώ μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή (αιφνίδιος θάνατος από καρδιακή αρρυθμία ή αναπνευστική ανεπάρκεια). Το 65% των ασθενών εμφανίζουν χρονίως επώδυνη περιφερική νευροπάθεια (43%), αρτηριακή υπέρταση (43%), χρόνια νεφρική νόσο (29%) και ηπατοκυτταρικό καρκίνο (10%). Οι κρίσεις και τα χρόνια προβλήματα επηρεάζουν αρνητικά τη σωματική και ψυχική λειτουργικότητα, τις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής, την εργασία /το σχολείο και την κοινωνική ζωή. Η διάγνωση της νόσου γίνεται με εργαστηριακές εξετάσεις (αυξημένη αποβολή στα ούρα δ-αμινολεβουλινικού, πορφοχολινογόνου και πορφυρινών) που καλύπτονται από την ηλεκτρονική συνταγογράφηση του ΕΟΠΥΥ. Η σωστή διάγνωση είναι η μοναδική διέξοδος των ασθενών. Όμως, καθυστερεί συχνά για πολλά χρόνια λόγω της σπανιότητας και της μη-ειδικής φύσης των συμπτωμάτων. Τη διάγνωση της νόσου πρέπει να ακολουθεί

οικογενειακός έλεγχος για ανεύρεση και άλλων πασχόντων. Η Ιατρική βοήθεια στοχεύει τις κρίσεις και

την αποφυγή των εκλυτικών παραγόντων τους. Οι προϋπάρχουσες φαρμακευτικές προσεγγίσεις πρόληψης των κρίσεων δεν είχαν εντυπωσιακά αποτελέσματα. Όμως, υπάρχει πλέον μοριακή στόχευση του παθολογικού γονίδιου που επιτυγχάνει δραστική μείωση του αριθμού των κρίσεων και μεγάλη βελτίωση της ποιότητας ζωής. Χορηγείται με μία ένεση, υποδόρια, κάθε μήνα, στο σπίτι. Η θεραπεία είναι εγκεκριμένη στην Ευρώπη και

την Ελλάδα. Δεν πρέπει λοιπόν να «ξεφύγει» η διάγνωση

σημασίας συμβολή του Αναισθησιολόγου

για την καλύτερη έκβαση των ασθενών

στις συγκεκριμένες επεμβάσεις. Μια από

τις πρώτες αναφορές τοποθετείται στο

1925, και αφορά σε ασθενή που υποβλή

θηκε σε βαλβιδοπλαστική μιτροειδούς από

τον Souttar. Στον ασθενή χορηγήθηκε μορ φίνη και ατροπίνη για προνάρκωση, η εισα γωγή στην αναισθησία έγινε με αλκοόλη, χλωροφόρμιο και αιθέρα και η διατήρησή

της με αιθέρα. Η εποχή της χρήσης του αιθέρα ως αναισθητικού και της ύπαρξης του ηλε κτροκαρδιογραφήματος ως μοναδικού monitoring των ασθενών μέσα στην χει ρουργική αίθουσα έχει παρέλθει εδώ και καιρό και πλέον έχουμε φτάσει στην εποχή ασφαλέστερων αναισθητικών φαρ μάκων, πολύπλευρου αιμοδυναμικού και πηκτικού monitoring, πραγματοποίησης διεγχειρητικής υπερηχογραφικής μελέτης από τους ίδιους τους Αναισθησιολόγους, εφαρμογής τεχνικών νευροπροστασίας και καρδιοπροστασίας, πολυπαραγοντικής αντιμετώπισης του πόνου και ταχύτατης ανάρρωσης των ασθενών. Τα άλματα που έχουν σημειωθεί σε πολ λούς τομείς της αναισθησιολογικής δια χείρισης έχουν συμβάλλει σημαντικά τόσο στην βελτιστοποίηση της έκβασης των ασθενών όσο και στην εξέλιξη και την ασφαλέστερη πρακτική της ίδιας της καρδιοχειρουργικής.

Εξέλιξη στην

και

Η ασφαλέστερη και πιο επιτυχημένη

δράση μέσω της ‘’προ – εκγύμνασης’’ που επιτελούν στο μυοκάρδιο[1-3]. Η χορήγησή τους συνοδεύεται από αλλαγές που συμ

βαίνουν σε μοριακό επίπεδο και δίνουν τη δυνατότητα στο μυοκάρδιο να ανταποκρι θεί με πιο επαρκή τρόπο σε ανεπιθύμητες καταστάσεις, όπως αυτή της ισχαιμίας, με τελικό αποτέλεσμα την τεκμηριωμένη συμβολή των συγκεκριμένων παραγόντων στην ελάττωση της θνησιμότητας μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση[4-6]

Διαχείριση της

περιεγχειρητικής

αιμορραγίας

Μια από τις σημαντικότερες επιπλοκές, με την οποία έρχονται αντιμέτωποι οι ασθε νείς που υποβάλλονται σε καρδιοχειρουρ γικές επεμβάσεις είναι η περιεγχειρητική αιμορραγία. Τόσο η αιμορραγία όσο και η ανάγκη χειρουργικής επαναδιερεύνησης αλλά και η μετάγγιση αίματος και παραγώ γων του είναι παράγοντες που αυξάνουν τη νοσηρότητα και θνητότητα των καρδι οχειρουργικών ασθενών[7] Ωστόσο, πλέον στον χώρο των περισσό τερων χειρουργείων είναι διαθέσιμα μηχα νήματα θρομβοελαστογραφίας. Με αυτό τον τρόπο, οι Αναισθησιολόγοι μπορούν να παίξουν σημαντικό ρόλο στην αντιμε τώπιση του συγκεκριμένου προβλήματος, καθώς μπορούν οι ίδιοι μέσα στο χειρουρ γείο να έχουν εικόνα του πηκτολογικού προφίλ των ασθενών χωρίς την διαμεσο λάβηση του αιματολογικού εργαστηρίου. Έτσι, σε πολύ σύντομο χρονικό διάστημα αλλά και με απόλυτη ακρίβεια μπορούν να κατευθύνουν την αιμοστατική θερα

πεία.

Guerrero-Orriach JL, Escalona Belmonte JJ, Ramirez Fernandez A, Ramirez Aliaga M, Rubio Navarro M, Cruz Mañas J, et al. Cardioprotection with halogenated gases: How does it occur?Drug Des Devel Ther.2017;11:837–49.

Warltier DC, Kersten JR, Pagel PS, Gross GJ. Editorial view: Anesthetic preconditioning: Serendipity and science. Anesthesiology.2002;97:1–3.

3. Feng Li1* and Yuan Yuan2 Meta-analysis of the cardioprotective effect of sevoflurane versus propofol during cardiac surgery. BMC Anesthesiology (2015) 15:128

4. Symons J, Myles P. Myocardial protection with volatile anaesthetic agents during coronary artery bypass surgery: a meta-analysis. Br J Anaesth. 2006;97(2):127–36

5. Yu CH, Beattie WS. The effects of volatile anesthetics on cardiac ischemic complications and mortality in CABG: a meta-analysis. Can J Anaesth. 2006;53(9):906–18.

παραγόντων για εισαγωγή και διατήρηση της αναισθη σίας, που αποδεδειγμένα έχουν ευεργε τική επίδραση στους καρδιοχειρουργικούς ασθενείς. Τόσο τα πτητικά αναισθητικά όσο και ενδοφλέβιοι παράγοντες όπως η προποφόλη ασκούν καρδιοπροστατευτική

συνολική περιεγχειρητική

πρίσμα,

Αναισθησιολόγοι

διαχειριστούν

τον

διεγχειρητικό όσο και τον μετεγχειρητικό

πόνο, ο ανεπαρκής έλεγχος του οποίου

έχει συσχετιστεί με πιθανή ανεξέλεγκτη

απάντηση στο χειρουργικό στρες και κατ’

επέκταση με μια σειρά παθοφυσιολογικών

αλλαγών σε μείζονα όργανα, αυξάνοντας σημαντικά την μετεγχειρητική νοσηρό τητα[9-11]. Η αναλγησία στην Καρδιοχειρουρ γική ήταν παραδοσιακά συνδεδεμένη με τη χορήγηση υψηλών δόσεων ενδοφλέβιων οπιοειδών. Ωστόσο, η ανάγκη για όσο το δυνατόν ταχύτερη αποδέσμευση από τον μηχανικό αερισμό, έχει οδηγήσει τις δυο τελευταίες δεκαετίες στην υιοθέτηση άλλων πρακτικών και στην ολοένα και συχνότερη εφαρμογή περιοχικών τεχνι κών για την επίτευξη διεγχειρητικής και μετεγχειρητικής αναλγησίας. Όσον αφορά την πραγματοποίηση κεντρι κών νευραξονικών αποκλεισμών (π.χ. επι σκληρίδιος αναλγησία) η επιστημονική

είναι επιφυλακτική, λόγω των

μεταβολών που προκα

αλλά και

σύγχρονη αναισθησιολογική πρακτική έχει συμβάλλει στην ταχύτερη αποδιασωλή νωση του ασθενούς (ακόμα και εντός της χειρουργικής αίθουσας), στην ελάττωση του απαιτούμενου χρόνου νοσηλείας σε ΜΕΘ και του συνολικού χρόνου παραμο νής στο νοσοκομείο και εν τέλει στην βελ τιστοποίηση της αποκατάστασης μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση[12]

Συμβολή της σύγχρονης

Καρδιοαναισθησιολογίας στην εξέλιξη της

Καρδιοχειρουργικής

Οι παραπάνω αναφορές αποτελούν ορι σμένες πτυχές που αναδεικνύουν τον καθοριστικό ρόλο που παίζει η ποιότητα της παρεχόμενης αναισθησιολογικής διαχείρισης για να επιτευχθεί η βέλτιστη έκβαση των καρδιοχειρουργικών ασθε νών. Ωστόσο η τομή ως προς τη συμβολή της αναισθησιολογικής πρακτικής στην εξέλιξη της καρδιοχειρουργικής γίνεται με την εισαγωγή της διοισοφαγείου υπε ρηχογραφίας στην χειρουργική αίθουσα και η πραγματοποίηση υπερηχογραφικής μελέτης από τους Αναισθησιολόγους κατά την διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης. Η εφαρμογή της διοισοφαγείου υπερη χοκαρδιογραφίας από τους Αναισθησι ολόγους ξεκινά στις ΗΠΑ την δεκαετία του 1980, οπότε και χρησιμοποιούταν βασικά για την παρακολούθηση της λει τουργικότητας της αριστερής κοιλίας. Ωστόσο, από εκείνη την εποχή και μετά, η χρήση της διευρύνθηκε σημαντικά και πλέον όλοι οι Καρδιοαναισθησιολόγοι την έχουν ενσωματώσει στην πρακτική τους, καθώς δίνει τη δυνατότητα απόκτησης μιας σειράς πληροφοριών που αφορούν τόσο την ανατομία όσο και τη φυσιολογία ολόκληρης της καρδιάς. Η εφαρμογή της θεωρείται απαραίτητη κατά τη διάρκεια πραγματοποίησης μιας σειράς καρδιο χειρουργικών επεμβάσεων, όπως αντι καταστάσεις ή επιδιορθώσεις καρδιακών βαλβίδων, επεμβάσεις σε έδαφος ενδο καρδίτιδας, επεμβάσεις που αφορούν στη θωρακική αορτή[13] και έχει αναγνωριστεί, πέρα από ένα μέσο παρακολούθησης, ως

ένα εξαιρετικό διαγνωστικό εργαλείο για την καθοδήγηση τόσο της αναισθησιολο γικής διαχείρισης όσο και της χειρουργικής θεραπείας. Συγκεκριμένα :

1. Οι Καρδιοαναισθησιολόγοι μπορούν να αξιολογήσουν πλέον όχι μέσω έμμεσων δεικτών αλλά έχοντας μια «καθαρή ματιά» στην καρδιά, στοιχεία όπως π.χ. τον ενδοαγγειακό όγκο, την παρουσία η όχι δυσπραγίας της αριστερής και της δεξιάς κοιλίας και να κατευθύνουν ανά λογα και με απόλυτα στοχευμένο τρόπο τη χορήγηση υγρών και φαρμακευτικών παραγόντων.

2. Η μελέτη που γίνεται από τους Αναι σθησιολόγους μέσα στη χειρουργική αίθουσα αποτελεί μια συμπληρωματική ματιά στον προεγχειρητικό έλεγχο και αρκετά συχνά συμβάλλει στην ανάδειξη παθολογιών που είχαν προηγουμένως διαφύγει. Στην βιβλιογραφία υπάρχει πλούσια αναφορά σχετικά με την επί δραση της διεγχειρητικής υπερηχογρα φίας στη χειρουργική πρακτική[14-17]. Σε μια από αυτές χαρακτηριστικά αναφέ ρεται ότι σε ομάδα 309 ασθενών στους οποίους πραγματοποιήθηκε διεγχειρη τική μελέτη, η επέμβαση που επρόκειτο να γίνει άλλαξε σε ποσοστό 20%.

3. Η είσοδος του υπερήχου στο χειρουρ γείο από τους Αναισθησιολόγους, έδωσε τη δυνατότητα για επέκταση των χειρουργικών τεχνικών καθώς μπορούσαν πλέον οι Καρδιοχειρουρ γοί να προβούν σε λιγότερο επεμβατικά χειρουργεία. Αυτή η διαδικασία ξεκί νησε το 1983, όταν ο Alain Carpentier δημοσίευσε την πρώτη πραγματοποί ηση επιδιόρθωσης της μιτροειδούς βαλβίδας [18]. Πριν την εφαρμογή της διοισοφαγείου υπερηχογραφίας κάτι τέτοιο ήταν αδύνατο καθώς απαραί τητη προϋπόθεση για την υλοποίηση της συγκεκριμένης επέμβασης είναι η δυναμική αξιολόγηση και περιγραφή όχι μόνο της βαρύτητας της δυσλειτουρ γίας της βαλβίδας αλλά της ακριβούς θέσης

του ακριβούς μηχανισμού

6. Landoni G, Greco T, BiondiZoccai G, Neto CN, Febres D, Pintaudi M, et al. Anaesthetic drugs and survival: a Bayesian network meta-analysis of randomized trials in cardiac surgery. Br J Anaesth. 2013;111(6):886–96.

7. Al-Attar N, Johnston S, Jamous N, et al. Impact of bleeding complications on length of stay and critical care utilization in cardiac surgery patients in England.J Cardiothorac Surg. 2019;14(1):1–10.

8. Linda Shore-Lesserson, MD*, Heather E. Manspeizer, MD*, Marietta DePerio, RN*, Sanjeev Francis, BS*, Frances Vela-Cantos, RN*, and M. Arisan Ergin, MD, PhD† . Thromboelastography-Guided Transfusion Algorithm Reduces Transfusions in Complex Cardiac Surgery. Anesth Analg 1999;88:312–9

9. Kianfar A, Shadvar K, Mahoori A, Azarfarin R. Pain after cardiac surgery.Crit Care.2007;11:429.

10. Freise H, Lauer S, Anthonsen S, Hlouschek V, Minin E, Fischer LG. et al. Thoracic epidural analgesia augments ileal mucosal capillary perfusion and improves survival in severe acute pancreatitis in rats. Anesthesiology.2006;105:354–9

11. Faritous ZS, Aghdaie N, Yazdanian F, Azarfarin R, Dabbagh A. Perioperative risk factors for prolonged mechanical ventilation and tracheostomy in women undergoing coronary artery bypass graft with cardiopulmonary bypass. Saudi J Anaesth.2011;5(2):167–9

12. Noss C, Prusinkiewicz C, Nelson G, Patel PA, Augoustides JG, Gregory AJ: Enhanced recovery for cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2018, 32:2760-70. 10.1053/j.jvca.2018.01.045

13. J. D. Kneeshaw*.

Transoesophageal echocardiography (TOE) in the operating room. British Journal of Anaesthesia 97 (1): 77–84 (2006)

14. Flachskampf FA, Decoodt

P, Fraser AG, Daniel WG, Roelandt JR.Guidelines from the Working Group. Recommendations for performing transesophageal echocardiography. Eur J Echocardiogr 2001; 2: 8–21

15. Mishra M, Chauhan R, Sharma KK, et al. Realtime intraoperative transesophageal echocardiography—how useful? Experience of 5,016 cases. J Cardiothorac Vasc Anesth 1998; 12: 625–32

16. Couture P, Denault AY, McKenty S, et al. Impact of routine use of intraoperative transesophageal echocardiography during cardiac surgery. Can J Anaesth 2000; 47: 20–6

17. Kneeshaw J, Canty D, Roscoe A, Klein A. Peri-operative TOEdoes it have an effect on surgical practice. J Br Soc Echocardiogr 2006; 55: 7–8

18. Carpentier A. Cardiac valve surgery—the ‘French correction’.J Thorac Cardiovasc Surg 1983; 86: 323–37

19. Soojie Yu, Sultana Peffley, Michael Fabbro, Asif Neil Mohammed. A Narrative Review of the 2020 Guidelines for Use of Transesophageal Echocardiography to Assist with Surgical DecisionMaking by the Cardiac Anesthesiologist in the Operating Room. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 36 (2022) 258À274

προκαλούμενης ανεπάρκειας. Αυτή η

πρόοδος στις μέρες μας έχει επεκταθεί

περαιτέρω καθώς η διεγχειρητική χρήση υπερήχου δίνει τη δυνατότητα για πραγ ματοποίηση ελάχιστα επεμβατικών καρ διοχειρουργικών επεμβάσεων. Σε αυτές, δεν πραγματοποιείται στερνοτομή και η προσέγγιση του χειρουργικού πεδίου γίνεται θωρακοσκοπικά. Οι συγκεκρι μένες επεμβάσεις δεν θα μπορούσαν

να πραγματοποιηθούν χωρίς τη χρήση υπερήχου, καθώς η είσοδος στην εξω σωματική κυκλοφορία γίνεται μέσω καθετήρων που έχουν σημείο προσπέ λασης τα μηριαία αγγεία και άρα απαι τείται υπερηχογραφική παρατήρηση για να επιβεβαιώσει τη σωστή θέση τους.

4. Τέλος, είναι πολύ σημαντικό το γεγο νός οτι οι Αναισθησιολόγοι μπορούν ακριβώς μετά το πέρας του κύριου χει ρουργικού χρόνου, και όσο ο ασθενής δεν έχει ακόμα αποδεσμευτεί από την εξωσωματική κυκλοφορία, να αξιολο γήσουν το χειρουργικό αποτέλεσμα. Σε περίπτωση που δεν είναι ικανοποιητικό, ο Χειρουργός θα προβεί σε άμεση διόρ θωση και θα αποφευχθεί κατ’ αυτόν τον τρόπο η επιβαρυντική για τον ασθενή επανεπέμβαση που θα χρειαζόταν αν η αξιολόγηση γινόταν μετεγχειρητικά.

Είναι σαφές από τα παραπάνω οτι η

διοισοφάγειος υπερηχοκαρδιογραφία αποτελεί αναπόσπαστο κομμάτι της σύγχρονης Καρδιοαναισθησιολογίας. Σε αυτά τα πλαίσια, η Αμερικανική Εταιρεία

Ηχοκαρδιογραφίας σε συνεργασία με την Αμερικανική Εταιρεία Καρδιοαναισθησι

ολόγων έχουν συντάξει κατευθυντήριες

οδηγίες, με πιο πρόσφατες αυτές του

2020, με αναφορά στην διεγχειρητική

υπερηχογραφία για την καθοδήγηση του

χειρουργικού πλάνου[19]

Η συμβολή της Καρδιοαναισθησιολο

γίας στην Καρδιοχειρουργική παραμένει ανεκτίμητη.

Αποτελεί ζητούμενο η ολοένα και μεγα λύτερη εξέλιξή της σε όλους τους τομείς της περιεγχειρητικής φροντίδας στους

οποίους εμπλέκεται, με τελικό σκοπό την βέλτιστη έκβαση των καρδιοχειρουργικών ασθενών. Σε αυτά τα πλαίσια, στο Ωνάσειο Καρδιο χειρουργικό Κέντρο, ο Αναισθησιολογικός Τομέας κινείται σε μια προσπάθεια συνε χιζόμενης επιμόρφωσης και υιοθέτησης των διεθνών προδιαγραφών με στόχο την εξασφάλιση της όσο το δυνατόν ασφαλέ στερης και ποιοτικότερης παροχής αναι σθησιολογικής κάλυψης και φροντίδας στους καρδιοχειρουργικούς ασθενείς.

Σχήμα 4. Transesophageal Echocardiography

Ν Ε

TZOUMA CLINIC

είναι ένας

Ηεμπειρία: Μια μοναδική και ολιστική εμπειρία περι μένει τον επισκέπτη / ασθενή από την είσοδο του μέχρι τον προγραμματισμό της επόμενης επίσκεψης του. Πιο συγκεκριμένα, στη νέα Tzouma Clinic στο Χίλτον υπάρ χουν ξεχωριστοί χώροι διάγνωσης και συμβουλευτικής για προσωποποιημένη εξυπηρέτηση (Consultation Βooths & Diagnosis dedicated area - Visia Room), 11 δωμάτια θερα πείας, 4 Laser Rooms και βέβαια μία μοναδική πτέρυγα ανακάλυψης και επιλογής εξειδικευμένων προϊόντων περι ποίησης με αναβαθμισμένα εργαλεία διάγνωσης δέρματος (Skinscope). Για την αναμονή των πελατών καθώς και για τα χρονικά διαστήματα ανάμεσα στις εφαρμογές προσφέρεται ατομικό booth με αναπαυτικά καθίσματα και τάμπλετ για την ενημέρωση. Ο χώρος: Με μεγάλες ζώνες ανοιγμάτων που έχουν θέα σε μία από τις πιο όμορφες περιοχές του κέντρου της Αθήνας, η Tzouma Clinic διατηρεί επαφή με το λόφο του Λυκαβητ τού και τα εμβληματικά κτίρια του Hilton και της Εθνικής

Πινακοθήκης ενώ παράλληλα ο πρωτοποριακός φωτισμός της, που μεταβάλλεται μέσα στην ημέρα ανάλογα με το εξωτερικό φως και την κίνηση στο χώρο, προσδίδει μια αίσθηση ευεξίας στους επισκέπτες αλλά και τους εργα ζόμενους της κλινικής.

ηχοαπορροφητικότητα ώστε στον χώρο να μην μεταφέ ρονται ήχοι και να επικρατεί αίσθηση γαλήνης. Έτσι μία κλινική με λέιζερ και άλλες θορυβώδεις τεχνολογίες γίνεται ένας τόπος ιερής χαλάρωσης και ηρεμίας. Η ψυχή: Η Tzouma Clinic είναι πάνω απ’ όλα οι άνθρωποι που τη στελεχώνουν. Οι έμπειροι συνεργάτες με βαθιά εξει δίκευση στο πεδίο τους, εξυπηρετούν πάντα με ευγένεια, κατανόηση και σεβασμό. Για εμάς, ο σημαντικότερος έπαι νος που μπορούμε να ακούσουμε είναι για τη συμπεριφορά και την αποτελεσματικότητα των στελεχών της κλινικής. Γι’ αυτό άλλωστε, συνηθίζουμε να αναπτύσσουμε σχέσεις φιλίας και αλληλοσεβασμού με τους πελάτες της κλινικής. Το πρόσωπο-κλειδί είναι η δερματολόγος Αναστασία Τζούμα, πανταχού παρούσα και αεικίνητη, η ψυχή της Tzouma Clinic και φυσικά ο άνθρωπος που, με την γνώση και την επιδρα στικότητά της, μπορεί να λύσει όλα τα προβλήματα του δέρματος με χαμόγελο και γνήσιο ενδιαφέρον.

Medical Beauty Awards 2022

by SkinCeuticals

θεσμός που προάγει την καινοτομία και τη βελτίωση των προϊόντων και των

χώρο της

Την Πέμπτη 15 Σεπτεμβρίου, στο House 124, πραγματοποιήθηκε η Τελετή Απονομής των Medical Beauty Awards 2022 powered by SkinCeuticals που διοργανώθηκε από την BOUSSIAS. Για 3η συνεχόμενη χρονιά αναδείχθηκαν και επιβραβεύτηκαν τα σημαντικά επιτεύγματα στον χώρο της υγείας, της ομορφιάς και της αντιγήρανσης. παρακολούθησαν μια ενδιαφέρουσα παρουσίαση από τον Δημήτρη Βραχνό, Μedical Αesthetics Βusiness Coach, που στόχο είχε να αναδείξει την επιχειρηματική ευκαιρία που δίνεται σε έναν επαγγελματία υγείας του κλάδου της Αισθητικής Ιατρικής.

Περισσότερα από 250 υψηλόβαθμα στελέχη επι χειρήσεων, εκπρόσωποι Φορέων, Πανεπιστημίων, Επαγγελματίες καθώς και εκπρόσωποι Τύπου, βρέθηκαν στην Τελετή Απονομής, επικροτώντας την καινοτομία και την ποιότητα των βραβευμένων υποψηφιοτήτων των εταιρειών που διαθέτουν σημεία και θεραπείες όπου μπορούν να ενταχθούν μέσα στον ευρύτερο χώρο της υγείας, της ομορφιάς και της αντιγήρανσης.

Πριν την έναρξη της τελε τής απονομής, τα Medical

Beauty Awards 2022 και η SkinCeuticals, ηγέτης στον

χώρο των ιατρικών επαγγελ ματικών καλλυντικών, πραγ ματοποίησαν μια μοναδική εκδήλωση που συνδύασε την εκπαίδευση, την ενημέρωση και τη διασκέδαση. Στην εκδήλωση συμμετείχαν επιλεγμένοι ιατροί Δερματολόγοι και Πλαστικοί Χειρουργοί οι οποίοι είχαν

Στην τελετή των βραβείων η Ευαγγελία Παπαδαυίδ, Πρό-

Κριτικής Επιτροπής ,

Ιατρικής Σχολής

Αθηνών και

της Β’

στην

του ιατρείου τους, ενώ στην συνέχεια

υπηρεσιών σε όλους τους χώρους αλλά ειδικότερα στον χώρο της υγείας αξίζουν την προσοχή και την υποστήριξή μας. Για το λόγο αυτό άλλωστε είναι ιδιαίτερα σημαντική η συγκεκριμένη διοργάνωση που αναδεικνύει και επιβρα βεύει τα ποιοτικά χαρακτηριστικά στον χώρο της ομορ φιάς που αναμφίβολα είναι από τους σημαντικότερους επιχειρηματικά παγκοσμίως».

Στον χαιρετισμό της, η Ε λένη Λεκκού, Brand Manager της SkinCeuticals, που ήταν ο μεγά λος υποστηρικτής, powered by, των Medical Beauty Awards 2022, ανέφερε, μεταξύ άλλων, τα εξής: «Στη SkinCeuticals, τη #1 μάρκα αισθητικής δερματο λογίας στον κόσμο, πιστεύουμε στην επιστήμη και στην Ακαδημαϊκή Έρευνα, δημιουργούμε προϊόντα αποδεδειγ μένης αποτελεσματικότητας και συνεργαζόμαστε με δια κεκριμένους δερματολόγους και πλαστικούς χειρουργούς παγκοσμίως! Ως εκ τούτου δεν θα μπορούσαμε να λείπουμε από τα Μedical Beauty Awards 20022, τα βραβεία που συγκεντρώνουν & επιβραβεύουν εξαίρετους Επιστήμονες, αναδεικνύουν τις καινοτομίες και προβάλουν τις σημαντικές εξελίξεις στο χώρο της ιατρικής αισθητικής στην Ελλάδα. Το επιτυχημένο μοντέλο μας προτείνει προϊόντα περιποί ησης που χρησιμοποιούνται με ασφάλεια στο Ιατρείο σε συνδυασμό με αισθητικές πράξεις, και υποστηρίζονται από κλινικές μελέτες, αλλά χρησιμοποιούνται και στο σπίτι για την βέλτιστη διατήρηση των αποτελεσμάτων, μέχρι την επόμενη επίσκεψη στο Ιατρείο. Δεσμευόμαστε να προσφέρουμε στην τοπική κοινωνία μέσω σημαντικών ενεργειών που προάγουν την ερεύνα και δίνουν πρόσβαση στην απαραίτητη φροντίδα του δέρματος στους ασθενείς που το έχουν ανάγκη». Ο Γιάννης Μπεσσής, Country Manager της Allergan Aesthet ics , χορηγού της εκδήλωσης, μεταξύ άλλων τόνισε: «Βρισκό μαστε στην αιχμή της επιστήμης, όμως δεν επαναπαυόμαστε. Αφουγκραζόμαστε τις νέες τάσεις

Αισθητική

Το μη διαγωνιστικό μέρος της βραδιάς ολοκληρώθηκε με την απονομή των τιμητικών βραβείων για τα Medical Beauty Awards 2022 powered by SkinCeuticals, όπου η Όλγα Λιοντοπούλου, Γενική Διευθύντρια του ΑγκαλιάΖΩ, έναν Όμιλο Εθελοντών κατά του Καρκίνου, παρέλαβε μαζί με την ομάδα της το τιμητικό βραβείο για το Πρόγραμμα «Προστατεύουμε το δέρμα μας» και η Μαρία Κοτρώτσιου, Διευθύντρια στην Κλινική: Αισθητική Επανορθωτική Πλα στική Χειρουργική “Νοσοκομείο Ευαγγελισμός”, παρέλαβε το βραβείο για την μελέτη του Νοσοκομείου Ευαγγελι σμός στην Kλινική Πλαστικής & Επανορθωτικής Χειρουρ

Neuroscience Greece & Cyprus, IPSEN, υποστηρικτής της εκδήλωσης, ανέφερε, μεταξύ άλλων: «Στην IPSEN, το όραμά μας είναι να προσφέ ρουμε καινοτόμες λύσεις βελτιώνοντας την ποιότητα ζωής των ασθενών. Τo Dysline αποτελεί την κορυφαία επιλογή στην αισθητική ιατρική τα τελευταία χρόνια. Η αποτελε σματικότητά του στις ρυτίδες μεσόφρυου και στο πόδι της χήνας, σε συνδυασμό με την κορυφαία τεχνολογία δράσης και διάρκειας στο αποτέλεσμα λείανσης των ρυτίδων, το καθιστούν ως την πρόταση επιλογής σε δερματολόγους και πλαστικούς χειρουργούς».

γικής ύστερα από την δωρεά της SkinCeuticals. Συνολικά, διακρίθηκαν 38 εταιρείες και φυσικά πρόσωπα από ένα ευρύ φάσμα επιχειρηματικής δραστηριότητας πάνω σε όλες τις κατηγορίες των βραβείων. Πιο συγκεκριμένα, Βραβείο απέσπασαν οι εταιρείες: A.A. Glow Medi Holdings Ltd, Aboutnet – Therme MedSpa, Advanced Hair Clinics, ADVANCED IMPLANT CLINICS, ALIAVITA Medical Aesthetic, Allergan Aesthetics an AbbVie company, AMHES PHARMA, Christos Megapanos, COSMEDICAL, Cosmetic Derma Medicine, Derm & Plastic Surgery Clinic, DNA CENTERS, DOCTOR PRINOU, Dr. ΑΝΔΡΕΑΣ ΜΠΑΖΑΙΟΣ MSc, FRCOG, Evenderma, Evenderma Dermascience, GM Clinic | Megapanos Christos - Gogua Iakovos, IPSEN ΜΕΠΕ, IQ Skin Clinics - Dr. Τζερ μιάς, MANTALOS PLASTIC SURGERY, Maruga Group, Marvifarm AE | MarviMed, MEDICONTEC-ΓΚΟΥΜΑΣ ΑΝΤΩ ΝΗΣ, MEDIDROPS, Mentor Icon | Christos Megapanos, MESOMED, MET COSMETIC, Pantimeless Group, SAVIA MEDICAL, Skin + Hair, Tzouma Clinic, Uplevel Marketing - ALIAVITA Medical Aesthetics, Zontos Hair & Skin Clinic, ΑΡΓΥΡΩ ΚΥΠΡΑΙΟΥ ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΣ ΩΡΛ & ΠΛΑΣΤΙΚΗΣ ΠΡΟΣΩΠΟΥ, ΙΑΣΩ ΑΕ, Κ. ΓΕΡΜΑΝΟΣ ΙΑΤΡΙΚΑ ΑΕ, ΛΙΑ ΠΑΠΑΔΑΥΙΔ και Σπηλιόπουλος Δημήτριος - Χειρουργός οδοντίατρος. Επίσης, οι εταιρείες οι οποίες κατέκτησαν την υψηλότερη βαθμολογία σε ολόκληρη την ενότητά που συμμετείχαν, αποσπώντας το Platinum Βραβείο ήταν οι: IQ Skin Clinics - Dr. Τζερμιάς, Medidrops και ΙΑΣΩ ΑΕ. Η βραδιά όπως πάντα κορυφώθηκε με την απονομή των μεγάλων βραβείων της χρονιάς, των Grand Awards, όπου η Met Cosmetic αναδείχθηκε Medical Beauty Brand of the Υear και η Mentor Health αναδείχθηκε Medical Beauty Company of the Year. Τα Medical Beauty Awards 2022 powered by SkinCeuticals διεξήχθησαν υπό τις αιγίδες των: ΠΣΒΑΚ (Πανελληνίου Συνδέσμου Βιομηχάνων & Αντιπροσώπων Καλλυντικών και Αρωμάτων), Ελληνικής Εταιρείας Κοσμητικής και Επανορθωτικής Γυναικολογίας και της ΕΛΑΜΑΤ (Ελλη νικής Ακαδημίας Μεταμόσχευσης και Αποκατάστασης Τριχωτού).

H πιθανότητα εμφάνισης μια νέας πανδημίας παρόμοια με τη Covid-19 θα τριπλασιαστεί τις επόμενες δεκαετί ες, σύμφωνα τα δεδομένα της πρόσφατης δημοσίευσης στο επιστημονικό περιοδικό The Proceedings of the National Academy of Sciences με θέμα την επίπτωση της κλιματικής αλλαγής στην εμφάνιση πανδημιών. Δεδομένα των τελευταίων 400 ετών μελετήθηκαν για τον υπολογισμό της πιθανότητας εμφάνισης νέων επιδημιών υπολογίζοντας τους θανάτους, τη διάρκεια προηγούμενων επιδημιών και τα ποσοστά εμφάνισης νέων μεταδοτικών ασθενειών. Τα τελευταία δεδομένα δείχνουν ότι οι ασθένειες που περνούν από τα ζώα στους ανθρώπους (ζωονόσοι), είναι όλο και πιο συχνές λόγω των κλιματικών αλλαγών. Σε ασθένειες όπως και

η COVID-19, τα ζώα αποτελούν τη δεξαμενή μεταδοτι κών βακτηρίων και ιών όπως ο SARS-CoV-2, κάτι που σημαίνει ότι ο ιός ή το βακτήριο μπορεί να μεταλλαχθεί και να πολλαπλασιαστεί στον οργανισμό των ζώων και στη συνέχεια να μεταδοθεί είτε άμεσα μέσω της επαφής είτε έμμεσα διαμέσου του εδάφους, του νερού και των επιφανειών. Οι κλιματική αλλαγή ενισχύει τη δυνατότητα των ιών να προσβάλουν τον ανθρώπινο οργανισμό πιο εύκολα. Πέρα από την πανδημία COVID-19, ένα άλλο παράδειγ μα είναι η επανεμφάνιση του ιού Έμπολα στην Αφρική τα τελευταία χρόνια συμπεριλαμβανομένου και του φετινού. Υπάρχουν στοιχεία ότι η καταστροφή των δα σών στην Αφρική για την δημιουργία φοινικέλαιου και η μετανάστευση των νυχτερίδων που ζούσαν σε εκείνες τις περιοχές αύξησαν τη μεταδοτικότητα της Έμπολα. Οι μολυσματικές ζωονόσοι αποτελούν το 60% όλων των ασθενειών και το 75% των νέων αναδυόμενων ασθενειών με βάση τα δεδομένα των Κέντρων Ελέγχου Νοσημάτων των ΗΠΑ (CDC). Όλες οι πληθυσμιακές ομάδες ενδέχεται να νοσήσουν με πιο ευάλωτα τα παι διά κάτω των 5 ετών, τους ενήλικες άνω των 65 ετών, τις εγκύους και του ανοσοκατεσταλμένους. (Σύνοψη μελέτης: Ιατροί Θεραπευτικής Κλινικής ΕΚΠΑ).

μυοκαρδίου

ανεπάρκειας,

μαρ μαρυγή καθώς και την ανάπτυξη θρομβωτικών επιπλοκών όπως η πνευμονική εμβολή. Οι πιθανοί άμεσοι και έμμεσοι μηχανισμοί μυοκαρδιακής βλάβης σε ασθενείς με COVID-19 περιλαμβάνουν βλάβες λόγω των χαμηλών επιπέδων οξυ

γόνου και της γενικευμένης φλεγμονής, θρομβώσεις μικρών αγγείων και αποσταθεροποίηση/ρήξη αθηρωματικών πλακών με απότοκο το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, μυοκαρδιο πάθεια προκαλούμενη από ακραία στρεσογόνα ερεθίσματα και λιγότερο συχνά φλεγμονή του μυοκαρδίου (μυοκαρδί τιδα). Τα διαθέσιμα επιστημονικά δεδομένα επιβεβαίωναν την αυξημένη επίπτωση καρδιαγγειακών επιπλοκών κατά τη διάρκεια της νόσησης, της νοσηλείας και πρώιμα εντός του πρώτου μήνα από την έναρξη της λοίμωξης COVID-19, ενώ δεδομένα για τις μακροπρόθεσμες επιπλοκές στο καρδιαγ γειακό σύστημα γίνονται σταδιακά διαθέσιμα από μεγάλης κλίμακας έρευνες. Ωστόσο, σε ένα ποσοστό ασθενών χωρίς προηγούμενο ιστο ρικό καρδιαγγειακών νοσημάτων ή παραγόντων κινδύνου ακόμη και μετά από ήπια λοίμωξη COVID-19 αναφέρονται εμμένοντα συμπτώματα όπως δυσανεξία στην άσκηση, αίσθημα παλμών και θωρακικά άλγη. Μία πρόσφατη προοπτική μελέτη παρατηρήσεις από Γερμα νούς ερευνητές διερεύνησε το ερώτημα της συσχέτισης των συμπτωμάτων αυτών με καρδιακές βλάβες. Η μελέτη δημοσιεύτηκε στο έγκριτο περιοδικό Nature Medicine (https://doi.org/10.1038/s41591-022-02000-0).

βλάβες μετά από λοίμωξη