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Magazine trimestriel de l’Institut Pasteur

Pasteur Le Mag’

Janvier 2009

N° 7

Françoise Barré-Sinoussi et Luc Montagnier

Prix Nobel 2008 P2

Fenêtres ouvertes

P12

sur l’histoire Le développement en mouvement P38

Plongées dans un poisson

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AU SOMMAIRE

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DANS CE NUMÉRO

02 >> LIGNES DE FORCE Françoise Barré-Sinoussi et Luc Montagnier lauréats du prix Nobel de Médecine ou Physiologie 2008

30 >> PIONNIERS Le développement en mouvement : plongées dans un poisson

36 >> JALONS INTERNATIONAUX Un jeune institut en Chine

40 >> PORTRAIT Cancer : préparer un terrain favorable au vaccin thérapeutique

DOSSIER FENÊTRES OUVERTES SUR L’HISTOIRE Quelques photos de l’une des trois expositions présentées sur les grilles de l’Institut Pasteur à l’intention des promeneurs de la rue du Docteur Roux

Erratum. Le Pr Claude Chastel nous a aimablement fait remarquer que c’est le Dr J.-J. Salaün, l’un de ses successeurs, et non pas lui qui avait isolé le virus “Phnom Penh Bat” (Pasteur Le Mag’ n° 6, “L’Institut Pasteur du Cambodge a 50 ans”, p. 39). Dans son courrier, après avoir déclaré que cette lecture lui rappelait de « vieux et sympathiques souvenirs », il a ajouté : « Il n’était pas évident, à l’époque, de créer un laboratoire de virologie humaine à 10 000 km de la France ! Mais nous l’avons fait. » PASTEUR LE MAG’ N°7 - Janvier 2009 Éditeur Directrice de la publication Directeurs de la rédaction Rédacteur en chef Création, réalisation Impression ISSN

Institut Pasteur Alice Dautry Sylvain Coudon, Nadine Peyrolo Hugues Fleury BRIEF Stipa (Montreuil-sous-Bois) 1957-2050

Direction de la Communication et du Mécénat

Institut Pasteur 25-28, rue du docteur Roux 75724 Paris cedex 15 Tél. (33) 01 45 68 81 43 www.pasteur.fr

Françoise Barré-Sinoussi et Luc Montagnier ont rejoint les huit Nobel que comptait déjà l’Institut Pasteur (cf. Pasteur Le Mag’ no 4).

Sources : entretiens (Hugues Fleury) avec… Pr Françoise Barré-Sinoussi (30 octobre 2008), Pr Luc Montagnier (3 décembre 2008) ; Philippe Herbomel, Karima Kissa, Pr Vincent Deubel, Alexander Sainz Perez.

Crédits photos et illustrations : © Institut Pasteur / © Marie-Guibert, pour l’Institut Pasteur (schéma, p. 5).

Sélection, préparation, et légendes pour l’exposition des photos historiques : les pasteuriens Marie-Christine Blom-Potar ; Jean-François Charles ; Sophie Goyard ; Annick Perrot ; Odile Richard-Le-Goff ; Micheline Terquem ; François Traincard.

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ÉDITO

Merci, c’est le premier mot qui me vient à l’esprit.

Merci à tous ceux qui ont participé aux nombreux événements de l’année 2008 marquant la célébration des 120 ans de l’Institut Pasteur. Merci à tous les pasteuriens qui ont contribué sans compter au bon déroulement de ces événements. Merci aux donateurs et partenaires du Pasteurdon, aux médias et à tous ceux qui se sont engagés à nos côtés, aux donateurs fidèles et à ceux qui nous ont rejoints.

Merci. Ce mot paraît faible pour marquer notre reconnaissance enfin à nos deux nouveaux prix Nobel, les Prs Françoise Barré-Sinoussi et Luc Montagnier qui viennent d’être reconnus à la hauteur de l’importance de leurs travaux pour la santé publique mondiale. L’histoire de leur découverte, celle de leur entrée à l’Institut Pasteur aussi sont évoquées dans ce numéro auquel ils ont évidemment contribué.

Un numéro qui, pour la première fois, comprend un dossier photos.

Des vues historiques du quotidien pasteurien.

La rubrique “Pionniers” vous plongera dans des travaux originaux, aux sources des premières cellules de l’immunité et des cellules souches du sang, celles d’un poisson riche d’enseignements.

Le Réseau international des Instituts Pasteur comprend aujourd’hui sept membres en activité en Asie, dont deux en Chine. C’est l’occasion de découvrir le plus récent, ouvert à Shanghai depuis quatre ans.

Enfin, un jeune Cubain vous expliquera pourquoi il est venu à l’Institut Pasteur et la teneur de ses travaux portant sur les relations entre une tumeur cancéreuse et notre système immunitaire.

2008 a été une année exceptionnelle pour nous. Une page se tourne et je vous présente, au nom des pasteuriens, mes meilleurs vœux pour cette nouvelle année.

Pr Alice Dautry Directrice générale de l’Institut Pasteur

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LIGNES DE FORCE

ÉVÉNEMENT

Joyeux Nobel L’annonce de cette distinction a suscité une vague chaleureuse, teintée d’émotion et de fierté, qui a touché l’ensemble des personnels pasteuriens.

Une nouvelle qui est venue, en toute fin d’année, couronner la célébration des 120 ans.

Au-delà, c’est un moteur pour la communauté scientifique.

Françoise Barré-Sinoussi et Luc Montagnier

Lauréats du prix Nobel de Physiologie o Luc Montagnier est professeur émérite à l’Institut Pasteur, où il a dirigé, de 1972 à 2000, l’unité d’Oncologie virale, directeur de Recherches émérite au CNRS et membre des Académies des sciences et de médecine. Il est également président de la Fondation mondiale Recherche et Prévention Sida, créé en 1993 avec Federico Mayor, ancien directeur général de l’Unesco.

Françoise Barré-Sinoussi

est professeur de classe exceptionnelle à l’Institut Pasteur et directrice de recherche Inserm de classe exceptionnelle. Elle dirige l’unité Régulation des infections rétrovirales à l’Institut Pasteur. Présidente du conseil scientifique de l’Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales (ANRS), Françoise Barré-Sinoussi a établi de nombreuses collaborations avec les pays les plus touchés par l’épidémie de VIH/sida, notamment à travers le Réseau international des Instituts Pasteur. Elle est membre du conseil d’administration du Sidaction depuis 2005.

Tous deux ont obtenu de nombreuses distinctions.

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Les premiers cas de Syndrome d’Immuno-déficience Acquise (Sida), ont été décrits aux États-Unis, en 1981. Courant 1982, des médecins français se mobilisent en France avec l’apparition de cas similaires. À cette époque, les cas observés laissaient soupçonner que l’agent infectieux était un virus.

En 1983, le virus du sida, qui prendra plus tard le nom de VIH1, est découvert à l’Institut Pasteur. Le prix Nobel de Physiologie ou Médecine a été décerné en 2008 aux Prs Françoise Barré-Sinoussi et Luc Montagnier pour cette découverte. Ce prix a également été attribué au Pr Harald zur Hausen pour la découverte du papillomavirus humain, impliqué dans le cancer du col de l’utérus.

Le début de l’histoire

Un groupe de cliniciens français auquel appartient Willy Rozenbaum, du service du Pr Gentilini à l’hôpital PitiéSalpêtrière, est convaincu de se trouver devant un virus d’un tout nouveau genre. Françoise BrunVezinet, qui travaille avec lui en

tant que médecin-virologue, lui propose alors de contacter les enseignants du cours de rétrovirologie qu’elle a suivi à l’Institut Pasteur, Jean-Claude Chermann et Luc Montagnier ; la première réunion aura lieu en décembre 1982. En janvier 1983, Willy Rozenbaum adresse la première

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Premiers pas à l’Institut Pasteur

“

Vingt-cinq ans après l’isolement du virus du sida, ce Prix reconnaît le travail exceptionnel des scientifiques récompensés, et à travers eux celui de leurs collaborateurs cliniciens et chercheurs, mais il constitue aussi un formidable encouragement pour la communauté scientifique engagée dans la lutte contre le VIH/sida.

Car, malgré de très nombreux progrès dans le dépistage, la prévention et le traitement de cette terrible infection, le combat doit plus que jamais continuer.

”

Pr Alice Dautry, directrice générale de l’Institut Pasteur

e ou Médecine 2008 biopsie ganglionnaire d’un jeune homosexuel (nommé “Bru”, pour des raisons de confidentialité) atteint de lymphadénopathie* généralisée, c’est-à-dire au stade de pré-sida, avant l’apparition d’une immunodéficience profonde.

Pourquoi avoir suspecté un rétrovirus ?

Françoise Barré-Sinoussi répond : « Concernant les maladies dues à des rétrovirus, deux éléments étaient à prendre en considération.

Le premier : on ne connaissait qu’un seul rétrovirus humain à l’époque, le HTLV (Human T Leukemia Virus), un virus responsable de leu-

cémie. L’équipe de Robert Gallo, spécialiste américain de ce virus, avait décrit qu’il infectait préférentiellement les lymphocytes T, plus précisément les “T CD4”, du nom d’un récepteur particulier dont ils sont dotés. Dans la maladie sida, on recherchait un virus susceptible d’infecter ces globules blancs puisque c’était eux, et seulement eux, qui disparaissaient.

En revanche, l’hypothèse du HTLV ne convenait pas totalement puisque ce virus “immortalise” les cellules T, qui continuent donc à proliférer intensément, alors que dans le sida c’était l’inverse : elles mouraient.

Dès nos premières cultures,

C’est en 1971, au cours de ses études, que Françoise Barré-Sinoussi, (en tant que bénévole, ensuite boursière du Wellcome Trust puis de la Ligue nationale contre le cancer), était venue travailler dans le service du Pr Marcel Raynaud, à l’annexe de l’Institut Pasteur située à Marnes--La-Coquette, auprès de Jean-Claude Chermann, qui fut son mentor. « Nous travaillions sur les relations entre rétrovirus et cancers chez la souris et sur l’enzyme appelée “reverse transcriptase” (transcriptase inverse en français). À cette date, juste après la découverte de cette enzyme, indispensable aux rétrovirus pour transformer leur ARN en ADN avant qu’il ne s’intègre à celui de la cellule infectée, un chercheur américain venu en stage nous a transféré la technologie de mesure de cette enzyme. » Après sa thèse, Françoise BarréSinoussi effectuera un post-doctorat chez le Dr Robert Bassin, à Bionetics, laboratoire associé aux National Institutes of Health. À son retour des États-Unis, intégrée à l’Inserm, elle rejoint le laboratoire de Jean-Claude Chermann qui, en 1974, était devenu associé à l’unité d’Oncologie virale dirigée par le Pr Luc Montagnier sur le campus parisien.

>Jean-Claude Chermann, Françoise Barré-Sinoussi et Luc Montagnier (1985).

•••

* Les ganglions lymphatiques sont des sites d’activation, de différenciation et de prolifération de cellules immunitaires. Outre la localisation profonde de certains, dans l’abdomen, le thorax et le bassin, d’autres, plus superficiels, peuvent être palpés au niveau des aisselles, de l’aine et du cou lorsqu’ils ont augmenté de volume.

La réaction de ces ganglions à l’infection constitue une “lymphadénopathie”.

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••• la disparition des cellules T fut même pour nous une angoisse : l’activité transcriptase inverse apparaissait puis elle diminuait et cette chute correspondait à la mort des cellules en culture. Cela nous posait un problème de taille : nous disposions peutêtre du virus mais nous étions en train de le perdre. » C’était, en fait, la première observation de l’effet cytopathogène (destruction des cellules) du virus du sida.

L’équipe pasteurienne put néanmoins ajouter immédiatement à la culture des globules blancs de donneurs de sang ; l’hôpital de l’Institut Pasteur disposait alors d’un centre de transfusion sanguine. L’activité enzymatique fut à nouveau détectée et à nouveau suivie d’un phénomène de mort cellulaire… « Deuxième élément, nous savions qu’il existait chez le chat un rétrovirus responsable de leucémie. Ce virus provoquait souvent chez l’animal une immunodéficience dont il mourait avant de développer une leucémie. Mais les caractéristiques différaient de celles du sida : tous les globules blancs étaient affectés, pas seulement les lymphocytes T. » L’équipe a donc penché tout d’abord sur l’hypothèse d’un rétrovirus, à cause de ces deux éléments, mais aussi parce que les premiers travaux menés pour associer d’autres familles de virus avec la maladie sida avaient échoué : aucun ne correspondait aux critères recherchés.

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« Je l’ai ! Je l’ai ! »

En mai 2003, Charlie Dauguet nous racontait :

« Tout s’est passé le 4 février 1983, un vendredi, à 17h45.

Une quinzaine de jours auparavant, Monsieur Montagnier était venu un soir dans mon laboratoire, me demander si j’accepterais de travailler sur un prélèvement cellulaire humain à risque. J’ai accepté tout de suite. Luc Montagnier m’a alors recommandé de prendre toutes les précautions possibles : à cette époque, nous ne disposions que d’une hotte à flux laminaire… Au moment où j’allais couper l’eau, je vois du virus à l’écran. Je sors du laboratoire en m’exclamant : « Je l’ai ! Je l’ai ! »… Tout de suite, j’ai pris des clichés (photo ci-dessus). Le temps a passé. Tellement, que lorsque je suis arrivé le soir à la gare pour prendre mon train pour Trouville où j’avais prévu de passer le weekend, je n’ai vu que le feu rouge du train qui s’éloignait. » Charlie Dauguet n’avait pu partir en Normandie ce weekend, mais il avait probablement connu la plus intense émotion scientifique de ses 39 années passées au service de la microscopie électronique à l’Institut Pasteur.

Un rétrovirus inconnu

« Nous avons testé toutes les conditions dans lesquelles fonctionnaient les transcriptases inverses connues chez les mammifères, y compris celles

du HTLV. Outre la mort des cellules, la morphologie du virus que nous avons isolé, observée par Charlie Dauguet au microscope électronique (photo ci-dessus), écartait la

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possibilité d’un HTLV. Il y avait des similitudes – taille et bourgeonnement à la surface des cellules infectées, comme tous les rétrovirus –, mais le noyau central était totalement différent, beaucoup plus petit et localisé différemment dans la cellule.

Devant cette situation, il fallait disposer de réactifs pour voir s’il existait des réactions croisées entre le virus que nous venions d’isoler en culture et le HTLV. Jean-Claude Chermann et Luc Montagnier connaissaient Robert Gallo. Ils lui ont téléphoné pour lui expliquer la situation et lui demander s’il serait prêt à nous envoyer des anticorps spécifiques du virus HTLV, ce qu’il a fait. On a commencé à regarder, d’abord par immunofluorescence, si ces anticorps étaient capables de reconnaître les cellules infectées par notre virus et, à l’inverse, si les anticorps de notre malade étaient capables de reconnaître des cellules infectées par le HTLV. Dans notre équipe, Marie-Thérèse Nugeyre s’en était chargée, par immunofluorescence, et celle de Luc Montagnier avait procédé à des essais par radio-immunoprécipitation. Les réactions étaient très faibles ou nulles. »

À l’Institut Pasteur, le laboratoire reçoit d’autres échantillons de patients au stade de “pré-sida” ou même de sida avéré. La collaboration avec les virologistes hospitaliers, Françoise Brun-Vezinet et Christine Rouzioux (de l’hôpital Bichat) se développe pour mettre au point des tests de diagnostic sérologique chez des patients infectés, tests qui seront commercialisés en 1985.

La collaboration s’était étendue à des immunologistes hospitaliers, Jean-Claude Gluckman et David Klatzman (hôpital PitiéSalpétrière) et des cliniciens, comme le Dr Vilmer (hôpital Necker), ce qui permit au cours de l’année 1983 de démontrer que les lymphocytes CD4 étaient la cible majeure du virus,

et qu’ils en mouraient. Très vite aussi, ces recherches aboutirent à l’identification du principal récepteur du virus, la molécule CD4.

La caractérisation des protéines constituant le virus est également entreprise dès 1983.

L’analyse des protéines du virus montrera également que le LAV était différent des candidats américains, les virus HTLV-1 et HTLV-2.

C’était un argument important pour avancer qu’il s’agissait de deux virus différents mais il n’y avait que l’analyse du génome de notre virus qui pouvait répondre définitivement à cette question. Sous l’impulsion du Pr Raymond Dedonder, directeur de l’Institut Pasteur

•••

Aller plus loin

Dès le début de l’année 1983, la recherche autour du virus isolé à l’Institut Pasteur s’intensifie.

Commence une grande période de caractérisation du virus et de développement de tests sérologiques, parallèlement à une recherche visant à démontrer le lien entre le virus découvert et la maladie sida.

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••• à cette époque, le Pr Agnès Ullmann a mobilisé alors un groupe de jeunes biologistes moléculaires pour cloner et séquencer ce virus.

Une collaboration entreprise avec le Center for Diseases Control à Atlanta a permis, par des études sur des sérums provenant de patients américains et français, de renforcer l’hypothèse du lien entre le virus et la maladie sida.

C’est également avec le CDC que furent entrepris les premiers travaux démontrant la transmission possible du virus chez des chimpanzés.

•••

>Pages du cahier de laboratoire de Françoise Barré-Sinoussi, premières expériences montrant une activité de transcriptase inverse dans les surnageants de culture du prélèvement initial provenant du patient “Bru”.

C’est en mai 1983 dans la revue Science, que fut publiée la première description du virus supposé être responsable du sida, que l’équipe de l’Institut Pasteur avait baptisé “Lymphadenopathy Associated Virus” ou LAV.

AUTEURS : • F. Barré-Sinoussi, J.-C. Chermann, F. Rey, M.-T. Nugeyre, S. Chamaret, J. Gruest, C. Dauguet, • C. Axler-Blin (Institut Pasteur, département de Virologie) ; F. Vézinet-Brun, C. Rouzioux (Hôpital Claude Bernard, laboratoire central de Virologie) ; • W. Rozenbaum (Hôpital PitiéSalpêtrière, département de Santé publique et Médecine tropicale) ; • L. Montagnier (Institut Pasteur, département de Virologie).

>1985. L’équipe de scientifiques qui a travaillé sur les virus VIH1 et VIH2 à l’Institut Pasteur.

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Les avancées se succèdent Entre 1984 et 1985 L’équipe isolera rapidement d’autres souches du même virus (LAV, futur “VIH1”). Plusieurs étapes importantes seront franchies entre 1984 et 1985. Parmi celles-ci…

Transmission possible du LAV d’une mère à son enfant atteint de sida.

E. Wilmer, A. Fischer, C. Griscelli, F. Barré-Sinoussi, V. Vie, J.-C. Chermann, L. Montagnier, C. Rouzioux, F. Brun-Vezinet, W. Rosenbaum.

Tropisme sélectif du LAV pour les lymphocytes T auxiliaires (ces lymphocytes CD4 régulent ou coopèrent à la réalisation d’autres fonctions lymphocytaires).

D. Klatzmann, F. Barré-Sinoussi, M.-T. Nugeyre, C. Dauguet, E. Vilmer, C. Griscelli, F. Brun-Vezinet, C. Rouzioux, J.-C. Gluckman, J.-C. Chermann, L. Montagnier.

La molécule CD4 des lymphocytes T4 se comporte comme le récepteur humain du LAV. D. Klatzmann, E. Champagne, S. Chamaret, J. Gruest, D. Guetard, T. Hercend, J.-C. Gluckman, L. Montagnier.

Détection d’anticorps (IgG) spécifiques du LAV chez des patients atteints de sida ou de syndrome lymphadénopathique.

F. Brun-Vézinet, C. Rouzioux, F. Barré-Sinoussi, D. Klatzmann, AG Saimot, W. Rozenbaum, D. Christol, J.-C. Gluckmann, L. Montagnier, J.-C. Chermann.

Prévalence d’anticorps spécifiques du LAV chez des patients africains atteints de sida.

“ l

Si toutes ces découvertes ont pu voir le jour aussi vite, c’est grâce à une interaction tout à fait exemplaire entre experts de disciplines distinctes et complémentaires – cliniciens, épidémiologistes, virologistes, immunologistes, biologistes moléculaires, issus à la fois du monde de la recherche fondamentale et du milieu hospitalier.

”

Françoise Barré-Sinoussi Prix Nobel de Médecine 2008

F. Brun-Vézinet, C. Rouzioux, L. Montagnier, S. Chamaret, J. Gruest, F. BarréSinoussi, D. Geroldi, J.-C. Chermann, J. McCormick, S. Mitchell, et coll.

Isolement du LAV et détection d’anticorps spécifiques du LAV chez un patient américain atteint de sida.

F. Barré-Sinoussi, U. Mathur-Wagh, F. Rey, F. Brun-Vezinet, SR Yancovitz, C. Rouzioux, L. Montagnier, D. Mildvan, J.-C. Chermann.

1985 Clonage du virus et séquençage de son génome.

S. Wain-Hobson, P. Sonigo, O. Danos, S. Cole, M. Alizon.

Premier test de dépistage.

Diagnostics Pasteur, à la suite des travaux effectués par les équipes pasteuriennes, met au point un premier test de dépistage du VIH1, appelé à l’époque “Elavia”.

Isolement du LAV 2 (futur VIH2), un second rétrovirus associé au sida en Afrique de l’Ouest.

F. Clavel, F. Brun-Vézinet, D. Guetard, S. Chamaret, A. Laurent, C. Rouzioux, M. Rey, C. Katlama, F. Rey. J.-L. Champelinaud, J. S. Nina, K. Mansinho, M.-O. Santos-Ferreira, D. Klatzmann, L. Montagnier.

1987 Séquençage du génome du second virus.

M. Guyader, M. Emerman, P. Sonigo, F. Clavel, L. Montagnier, M. Alizon.

Mise au point d’un test spécifique du VIH2.

(Diagnostics Pasteur).

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••• Au-delà de l’honneur, la responsabilité

Lorsqu’elle a appris que le Nobel lui était décerné, avec Luc Montagnier, Françoise Barré-Sinoussi se trouvait au Cambodge ; elle est en effet responsable du site de recherche de l’ANRS en Asie du Sud-Est. L’intense surprise et l’émotion passées, quel fut son sentiment ? « Un immense sentiment de responsabilité. Au travers des multiples interviews et interventions sollicitées, s’impose la possibilité de faire passer des messages, que cela soit au niveau des organismes de recherche, à celui des autorités sanitaires, des ministères, à celui de nos gouvernants ou de ceux d’autres pays. Cette responsabilité doit également s’exercer auprès du grand public par rapport à la prévention, alors qu’on déplore un certain relâchement, voire une recrudescence des conduites à risque chez certaines populations. D’autre part, à un moment crucial où la recherche est en passe de connaître des réformes, son avenir en France soulève des interrogations légitimes. De plus, face à la crise économique mondiale, il y a aussi matière

>L’équipe de Françoise Barré-Sinoussi (8 octobre 2008)

“

à s’inquiéter quant à l’engagement des grandes nations pour continuer de contribuer au Fonds mondial. Surtout si l’on veut atteindre l’objectif très ambitieux d’un accès aux traitements pour tous et toutes en 2010 – alors qu’aujourd’hui seulement 30 % des patients dans le monde qui le nécessitent sont sous antirétroviraux. Il serait criminel de ne pas réussir à augmenter le nombre de patients sous traitement. À nous aussi de diffuser ce message. »

La pluridisciplinarité à cœur

« L’importance de travailler avec le milieu associatif est incontestable et j’y suis profondément attachée, pour deux raisons. La première, c’est que l’on ne définit pas nos projets de recherche de la même façon quand on se trouve au contact du milieu associatif. La seconde est que ce milieu luimême commence à devenir chercheur et à se poser des questions, certes plus en relation avec les sciences sociales et humaines, mais ce sont des composantes essentielles à associer aux recherches biomédicales. Je souhaite Accroître les connaissances en insister sur ce qui me tient à cœur : la immunologie, un impératif « Le prix Nobel ne va rien changer pluridisciplinarité, je pense que c’est aux orientations de recherche de mon vrai pour le VIH/sida, mais aussi équipe, engagée pour essayer de mieux dans bien d’autres pathologies dans comprendre les mécanismes qu’il faut lesquelles l’Institut Pasteur est impliinduire pour avoir une protection qué. Travailler en réseau multidiscontre le VIH/sida, l’un des axes prio- ciplinaire donne la clef du succès. ritaires de la recherche scientifique à Cela actualise aujourd’hui la vision l’échelle internationale aujourd’hui. qu’avait Louis Pasteur, d’aller du Pour moi, l’immunologie fondamen- malade à la recherche la plus fondatale,>laVirus connaissance dialogue entre mentale jusqu’à l’application de la remeurtriers, du réalité et potentialités. et de faire sans cesse des allers les cellules de notre immunité innée et cherche (*) En 2003, 5 millions de personnes ont été nouvellement infectées le VIH et 3 millions sont mortes sida. Je pense que la recherche et du retours. celles de par notre immunité adaptative, (**) L’évolution de la virulence et de l’adaptation de virus comme ceux spécifique, sera déterminante pour sur le sida telle qu’elle est faite en de la fièvre Ebola, de la variole du singe, du Sras mais surtout de la par l’Agence nationale de reévaluer et savoir si on pourrait peut induire ou desFrance grippe aviaire affecter populations très importantes dans monde. non uneleréponse protectrice. Ce dia- cherches sur le sida et les hépatites vi(D’après Antoine Gessain et Jean-Claude Manuguerra, Pour la Science, logue, on est loin de le connaître. En rales (ANRS) relève de la tradition avril-juin 2007). cela, je considère aussi le VIH comme pasteurienne la plus pure. L’Institut un outil, parce qu’il infecte certaines Pasteur est d’ailleurs l’un des memcellules de notre immunité spécifique bres du Groupement d’intérêt public mais aussi les cellules présentatrices (GIP) que constitue l’ANRS. » I d’antigènes, les macrophages ou les * Les cellules dendritiques se situent à la frontière des cellules dendritiques*. Il agit donc sur cellules de l’immunité innée et de celles de l’immunité adaptative ; c’est un rouage essentiel de la réponse ce fameux dialogue. » immunitaire.

Quatre conditions du succès. Aller du fondamental à une recherche clinique, de cette recherche au fondamental, associer la recherche sociale et humaine, implémenter la recherche avec la formation et l’enseignement dans les pays du Sud.

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INTERVIEW

Deux impératifs, selon le Pr Luc Montagnier

• mettre au point un vaccin thérapeutique couplé aux trithérapies • développer une prévention au sens large dans les pays les plus touchés.

“Sida : des cellules de survie”].

D’autre part, le virus crée des formes qui, après la trithérapie, vont être sélectionnées pour échapper au traitement. Il ne s’agit pas forcément de virus résistant par mutations mais plutôt de formes nouvelles que j’étudie à l’heure actuelle. Elles se rendent invisibles au système immunitaire… et au traitement. La caractérisation de ces formes est très importante pour éradiquer l’infection.

Pasteur Le Mag’. Malgré les progrès considérables apportés par les trithérapies, le virus se tapit, prêt à se multiplier de plus belle dès qu’on le stoppe. Comment, parmi les pistes possibles, outre la découverte de l’endroit où il se réfugie, peut-on envisager de lui donner “le coup de grâce” ?

Luc Montagnier. C’est ma préoccupation la plus importante à l’heure actuelle sur le sida mais il est prématuré d’en parler.

PLM’. Pour cela, le retour aux recherches les plus fondamentales, en particulier en immunologie, s’impose-t-il ?

Luc Montagnier. Certes mais aussi la virologie. Pourquoi le virus échappe-t-il au système immunitaire ? Il y a deux raisons. Effectivement parce que le système immunitaire est mis en pièces par le virus – à l’exception des rares sujets dans le monde dits “contrôleurs du VIH” [lire Pasteur Le Mag’ n° 3,

PLM’. Doit-on prendre en compte également l’immunité innée ?

“

On arrivera vraiment à une guérison lorsque le système immunitaire sera en mesure d’achever le travail entrepris par le traitement chimique.

”

L.M. Tout-à-fait, pour moi les cellules appelées “natural killers”* jouent un rôle extrêmement important. Un vaccin doit également tenir compte de cela.

PLM’. Les moyens actuels ne guérissent pas l’infection, ils la traitent. Mais il y a méprise : des précautions élémentaires sont parfois abandonnées parce qu’on prend parfois la trithérapie comme

* Cellules tueuses naturelles qui ont la compétence de détruire certaines cellules infectées par des virus, sans l’intervention d’anticorps.

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••• un “traitement du lendemain”.

Parviendra-t-on à guérir du sida ?

L.M. On arrivera vraiment à une guérison lorsque le système immunitaire sera en mesure d’achever le travail entrepris par le traitement chimique. Même pendant la trithérapie, le système immunitaire n’est pas

en pleine capacité d’intervention, la restauration des défenses est progressive mais incomplète.

PLM’. C’est l’objectif des vaccins thérapeutiques ?

L.M. Ce type de vaccin devra être administré en complément du traitement,

>Particules du virus du sida (VIH) bourgeonnant à la surface d’un lymphocyte.

(Microscopie à balayage, 2008. Nathalie Sol-Foulon et Olivier Schwartz, unité Virus et immunité ; Marie-Christine Prevost, plate-forme de Microscopie ultra-structurale).

donc dans une période ou les lymphocytes TCD4 remontent et où il y a relativement peu de cellules infectées par le virus qui circulent dans le sang.

PLM’. Que faire, en attendant ?

L.M. C’est complexe. Il faut prendre en compte la situation en Afrique. Le problème majeur, c’est que peu de gens acceptent de se faire dépister.

Sinon, du fait de l’aide internationale, des médicaments peu chers, voire gratuits, sont accessibles à des patients, à condition qu’ils soient déclarés bien sûr. Mais c’est une minorité.

La plupart des personnes ne veulent pas savoir si elles sont infectées, avant de tomber malade et d’arriver ainsi tardivement à l’hôpital. Avant, ils auraient continué à transmettre le virus. S’ils étaient dépistés, ils auraient eu des problèmes dans leur famille, leur travail. Le sida pose des problèmes culturels, sociaux et économiques. C’est pour ces raisons que c’est souvent un sujet tabou en Afrique. L’information se fait, jusque

UN SONDAGE PRÉMONITOIRE Il y a un an Elie Wollman nous avait raconté comment il avait contribué à votre entrée à l’Institut Pasteur. Il interrogeait les divers virologues étrangers qu’il rencontrait, leur demandant quel était leur collègue français de prédilection. Ce fut à l’origine de votre arrivée ? « Effectivement, je l’ai appris par la suite. À l’époque, il existait un service des virus dirigé par Pierre Lépine [qui avait découvert un vaccin contre la poliomyélite, lire Pasteur Le Mag’ n° 4]. Alors qu’il partait à la retraite, Elie Wollman et Jacques Monod, directeur de l’Institut Pasteur, avaient envisagé de créer un département consacré à la virologie et m’ont demandé si je voulais en faire partie. Mes premiers entretiens ont eu lieu, initialement surtout avec Elie Wollman puis également avec Jacques Monod, François Jacob et André Lwoff. Dans la discrétion, avant une nomination officielle, parce que j’étais alors en poste à l’Institut Curie. J’ai toujours en mémoire cette rencontre avec Jacques Monod, le 11 novembre 1971, qui allait marquer un tournant décisif dans ma carrière de scientifique.»

Carrière couronnée par le prix Nobel obtenu avec le Pr Françoise Barré-Sinoussi. Tous deux nous ont d’ailleurs confié associer moralement Jean-Claude Chermann, et toute l’équipe qui a travaillé avec eux, à cette distinction.

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dans les écoles, mais il persiste un barrage culturel important vis-à-vis du sida.

PLM’. Outre le port du préservatif, un vaccin préventif s’impose donc ?

L.M. La prévention, en général, ne repose pas seulement sur un vaccin.

C’est aussi, voire surtout, les changements de comportement, l’alimentation, la lutte contre les co-infections, etc. Cela vaut aussi pour le sida.

Sans vaccin préventif, je considère que l’on peut déjà faire beaucoup de choses pour les populations en Afrique. On pourrait empêcher beaucoup d’infections, notamment en Afrique, en faisant que le système immunitaire des individus soit en bon état, ce qui est loin d’être le cas pour l’ensemble des populations. Parce qu’elles sont soumises à nombre d’infections : parasitoses, tuberculose, paludisme, que la malnutrition est fréquente, que l’eau potable manque, que les pra-

“

Un vaccin thérapeutique efficace complémentant la trithérapie permettrait une administration limitée dans le temps et non plus à vie. À l’heure actuelle, c’est la seule voie envisageable pour arriver à guérir.

tiques d’hygiène, y compris l’hygiène sexuelle, sont souvent loin d’être idéales. Autant de facteurs qui favorisent une faiblesse du système immunitaire. Ce sont des faits qui expliquent notamment pourquoi le sida est aussi important en Afrique par rapport à nous où il est resté localisé à ce que l’on appelle “les groupes à risque”.

D’autres considérations plaident pour l’urgence de la mise au point de vaccins thérapeutiques.

Pour cette raison, dans les pays, quels qu’ils soient, où l’on estime de 5 à 10 le pourcentage de la population infectée, un traitement à vie du sida est impossible, d’où la nécessité d’un traitement complémentaire qui permette d’arrêter à un moment donné la trithérapie. I Propos recueillis par Hugues Fleury le 3 décembre 2008, une semaine avant la remise solennelle du Nobel. À lire LES COMBATS DE LA VIE Mieux que guérir, prévenir

PLM’. Lesquelles ?

L.M. Depuis 10 ans, d’importants progrès ont été accomplis dans l’accessibilité aux médicaments.

Mais si tout le monde était traité à vie, l’impact économique serait considérable voire insurmontable.

”

(Luc Montagnier, Éditions JC Lattès, février 2008)

@

En savoir plus sur les prix Nobel www.nobelprice.org « Prize announcements » « Nobel Prize in Medicine »

Elizabeth Taylor fut l’une des premières célébrités à s’engager dans la lutte contre le sida.

Après sa première visite à l’unité de Luc Montagnier (photo), elle a fait vendre aux enchères un bijou de grand prix que lui avait offert Richard Burton et en reversa le fruit à l’Institut Pasteur.

D’autres ont soutenu l’Institut Pasteur dans ce combat, comme Line Renaud, Elton John, Étienne Daho qui réunit des chanteurs français pour le CD “Urgences” produit par Virgin (Jean-Louis Aubert, Pierre Bachelet, Alain Bashung, Jane Birkin, Patrick Bruel, Jacques Higelin, Francis Cabrel, Jil Caplan, Alain Chamfort, Julien Clerc, Stephan Eicher, Paul Personne, Mylène Farmer, Liane Foly, Jean-Jacques Goldman, Johnny Halliday, Françoise Hardy, Indochine, Michel Jonasz, Patricia Kaas, Marc Lavoine, Mano Negra, Pigalle et Les Garçons Bouchers, Renaud, William Scheller, Alain Souchon, Sylvie Vartan.)

En 1991, un bâtiment consacré au sida et rétrovirus verra le jour ; l’ANRS et des entreprises amies ont apporté leur contribution à son financement et son équipement. Évidemment, nombre de donateurs se sont associés – comme ils continuent de le faire – aux efforts pasteuriens.

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Fenêtres o Quelques photos d’un album de famille.

Le quotidien des pasteuriens...

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ouvertes

sur l’Histoire

à suivre...

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1888 Les marches de l’espoir 14 novembre 1888 : inauguration de l’Institut Pasteur, fondé grâce à une souscription publique internationale.

Un vaste élan de solidarité pour défier les maladies.

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1889

La révolution pasteurienne prend ses quartiers

Façade principale de l’Institut Pasteur, qui abrite déjà plusieurs laboratoires.

L’appartement de Louis Pasteur, transformé depuis en musée, se situe dans l’aile droite.

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1895 Ticket gagnant contre la d

Émile Roux, Louis Martin et Auguste Chaillou ont mis au point le traitement de la diphtérie par des sérums de chevaux immunisés en 1894.

La sérothérapie antidiphtérique fait chuter significativement la mortalité des enfants atteints. Louis Martin, chef du service de sérothérapie, et Edmond Nocard montrent ici comment récolter le sérum d’un cheval immunisé contre la toxine diphtérique.

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a diphtérie

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1910 Semer et faire germer la connaissance Former et dispenser le savoir font partie des missions de l’Institut Pasteur depuis 1889. À partir de 1900, les 80 élèves du “Grand Cours” ou cours de Microbie technique, sont répartis dans deux laboratoires. Aujourd’hui, les 23 cours accueillent plus de 380 élèves de France et du monde entier.

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1911 Des pionniers de la chimie pasteurienne Le laboratoire de chimie organique. À l’interface de la chimie et de la biologie, c’est une discipline fondatrice de la compréhension et de la maîtrise du vivant.

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1916

Ici commence le front contre les infections Pendant la Première Guerre mondiale, les ambulances de Legroux, véritables laboratoires ambulants, permettent d’effectuer, au front, des examens microscopiques afin d’établir les diagnostics.

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Au secours des poilus et des populations Laboratoire pasteurien préparant des sérums thérapeutiques acheminés par des ambulances militaires. Entre août 1914 et fin 1918, rien que pour la France, la mobilisation de nombreux laboratoires de l’Institut Pasteur permit de délivrer à l’armée et à l’Assistance publique quelque six millions de doses de sérums à des fins thérapeutiques ou diagnostiques.

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1916

Commando anti-microbes La congrégation des sœurs de Saint Joseph de Cluny fournit l’essentiel des infirmières de l’Hôpital de l’Institut Pasteur.

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L’échiquier aux dames blanches

Les soins à l’Hôpital de l’Institut Pasteur (fermé en 1999).

Bras nus, cornettes enlevées et jupes “raccourcies” des sœurs infirmières par autorisation exceptionnelle du Pape.

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1928 Tous contre un : le bacille de la tuberculose Albert Calmette (au centre) et Camille Guérin (à sa droite), avec leur équipe. En 1921, ils ont mis au point le vaccin contre la tuberculose (BCG).

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1930 Mieux voir pour mieux débusquer Au laboratoire de la tuberculose, l’utilisation du microscope permet l’observation de l’agent responsable, un bacille qui ne mesure que 2 à 5 millièmes de millimètre.

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1931

Des orgues de verre La plus grande précision dans le remplissage des tubes à essais est indispensable à la reproductibilité des expériences.

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1932 Microbes interdits !

Les autoclaves de la salle de stérilisation du laboratoire de la tuberculose : la stérilité est incontournable pour les produits à utilisation humaine.

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années 1930

Analyse en commun des résultats Dès les années trente, des machines sortent les résultats expérimentaux sous forme de séries de chiffres : il convient ensuite de leur donner une signification.

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1969

Des remèdes dans des flacons Dès 1911, Émile Roux fonde un service de Chimie thérapeutique, confié à Ernest Fourneau. Son but : synthétiser des composés antibactériens et antiparasitaires, comprendre leur mode d’action pour mettre au point des médicaments. Des traitements contre la syphilis, la maladie du sommeil et le paludisme voient ainsi le jour. Plus tard, l’action anti-infectieuse des sulfamides y est découverte. Plus de 5 000 composés sont synthétisés dans le monde entre 1935 et 1945, avant l’essor des antibiotiques.

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IMMUNOLOGIE

Le développement en mouvement

Plongées dans un poisson L’étude du développement de l’immunité innée et celle de l’origine et du devenir des cellules sanguines sont au cœur des recherches de l’unité Macrophages et développement de l’immunité, associée au CNRS (URA 2578) dirigée par Philippe Herbomel.

>Philippe Herbomel

eorges Nomarski a amélioré la microscopie à contraste de phase inventée par Zernike qui avait obtenu pour cela le prix Nobel de Physique en 1953. Il a introduit un dispositif interférentiel à l’intérieur du tube du microscope, permettant de supprimer le phénomène de halo et d’observer des objets transparents. À l’Institut Pasteur, Philippe Herbomel eut l’idée de coupler ce système à une caméra vidéo analogique pour étudier l’embryologie d’un poisson modèle, le Danio zébré. « Le capteur vidéo améliore considérablement l’image Nomarski en augmentant son contraste, spécialement aux forts grossissements, explique Philippe Herbomel. J’ai utilisé cette imagerie très simple

G

mais très performante pour “plonger” dans l’embryon. On voit les contours, les reliefs, les mouvements des cellules, et même les organites intracellulaires… en temps réel. Les poissons sont des vertébrés, or ce sont les vertébrés qui ont “inventé” l’immunité dans la complexité que l’on connait chez les mammifères : à la fois innée et adaptative. Au cours de l’évolution, il y a eu assez peu de modifications, surtout quant aux types de cellules actrices de l’immunité, les globules blancs. Le Danio zébré a d’abord été promu dans les années 80 comme un nouveau modèle pour l’étude de la biologie du développement des vertébrés. » Des cellules étonnantes

Les premières observations furent surprenantes : des cellules s’agi-

Chaque embryon peut être examiné en profondeur tout au long de son développement, de façon totalement non invasive. « C’est vraiment l’un des substituts importants à l’expérimentation animale, à mon avis. Dès que nous menons une session d’observation, nous le faisons sur un embryon anesthésié, pour éviter qu’il ne frétille. Une fois l’observation terminée, l’anesthésique est retiré, l’embryon ou la larve se réveille rapidement et nage à nouveau normalement. »

>Chaque jour, c’est la lumière du matin qui conditionne la ponte. La collecte d’un grand nombre d’embryons se développant de façon synchrone est donc particulièrement simple.

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>Danio zébré âgé de 24 heures.

Portrait d’un modèle L’unité utilise comme modèle expérimental une des espèces les plus courantes de poisson d’aquarium domestique, originaire du Gange, le Danio zébré (“zebrafish” en anglais), dont le nom vient de ses flancs rayés de bandes bleues et blanches.

Pourquoi avoir choisi un poisson et pourquoi celui-ci ?

Son patrimoine génétique présente 85 % d’homologie avec les gènes humains. Le Danio présente trois avantages majeurs : sa petite taille, des pontes de 100 à 200 embryons, obtenues très facilement car déclenchées par la lumière du matin, et la transparence totale des embryons et des larves nageuses. Elle rend accessible leur observation en direct dans l’eau, même à très fort grossissement, grâce à des systèmes optiques particuliers.

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Un système immunitaire précoce

>à gauche : embryon (0,5 mm). >en haut à droite : les cellules précurseurs des macrophages proviennent d’un territoire adjacent au cœur de l’embryon. >en bas à droite : deux instants du mouvement d’un macrophage précoce dans le sac vitellin, à 1 minute 25 secondes d’écart !

Les organites intracellulaires (noyau, nucléoles, mitochondries) sont clairement visibles (prise de vue avec le système Nomarski).

taient beaucoup plus vite que les autres et se répandaient partout.

Il s’agissait de macrophages précoces. Quelques rares équipes dans le monde s’y intéressaient : une chez la souris au Japon, une chez le rat aux États-Unis et une chez le poulet en Espagne. « Mais nous étions les seuls à pouvoir analyser beaucoup plus finement ce qui se passait, en mouvement et en temps réel, précise Philippe Herbomel.

Les travaux ont donc débuté par l’étude de ces premiers macrophages qui se dispersent très rapidement dans tous les tissus, y compris dans la rétine et dans le cerveau où ils donnent les premiers macrophages spécialisés

constitutifs de la “microglie”. » Les macrophages primitifs sont présents dans le sac vitellin (l’équivalent du jaune d’œuf), qui contient le stock de nutriments nécessaire au développement de l’embryon, comme chez tous les animaux autres que les mammifères. C’est là que les macrophages vont se différencier. « Nous avons découvert que les cellules précurseurs de ces macrophages avaient pour origine un territoire adjacent au cœur, ce qui était totalement inattendu chez un vertébré.

Autre phénomène étonnant : alors qu’il n’y a pas encore de circulation sanguine, ces macrophages précoces

sont néanmoins capables de circuler partout dans les tissus. » Un premier système immunitaire compétent

Dans un deuxième temps, Philippe Herbomel avait montré que ce système primitif était tout à fait efficace vis-à-vis de bactéries ordinaires, comme Escherichia coli et Bacillus subtilis.

••• @

Visionner et télécharger des extraits de séquences vidéo de globules blancs (macrophages et lymphocytes) en mouvement dans l’embryon www.pasteur.fr/~herbomel

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IMMUNOLOGIE >Larve nageuse, capable de se nourrir de façon autonome (à 4-5 jours, 5 mm).

Morphologie et capacités défensives

>Dorothée Le Guyader, étudiante en cours de thèse, et Emi Carlot Murayama, post-doctorante.

Ensemble, elles analysent des mutants dépourvus de granulocytes, isolés par Emi Murayama à Tübingen.

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•••

À eux seuls donc ces macrophages précoces constituent déjà un système immunitaire compétent. « Si l’on injecte des bactéries dans le sang de l’embryon, même en très grande quantité, en l’espace de trois heures il n’y a plus une seule bactérie, toutes sont phagocytées, ingérées puis éliminées. » En résumé, les macrophages précoces de l’embryon sont déjà capables à eux seuls d’apporter la même protection que ceux de l’adulte, qui eux sont “aidés” par les cellules de l’immunité adaptative (lymphocytes). « Ils sont également capables, si l’on injecte les bactéries non plus dans le sang mais dans des endroits précis, par exemple une cavité comme le ventricule du cerveau, de détecter la présence des bactéries loin de l’endroit où ils se trouvent, de s’y rendre et d’éradiquer complètement les bactéries. Il existe une espèce de communication générale entre ces macrophages précoces : ceux qui ne sont pas allés sur le site de l’infection, qui sont restés dans le sang par exemple, se trouvent activés au point de phagocyter des globules rouges sains, ce qu’ils ne font pas habituellement. »

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À l’âge de 2-2,5 jours, l’embryon éclot et se trouve immédiatement confronté aux microbes présents dans l’eau. Il est loin d’être achevé : pas d’os, juste du cartilage ; pas du tout d’écailles ; pas de pigmentation définitive, etc. La métamorphose va être très graduelle.

C’est à l’âge d’un mois, un mois et demi, qu’il devient ce que l’on appelle le “poisson juvénile”, avec le même aspect, mais de plus petite taille, que le poisson adulte et sexuellement immature.

C’est seulement à partir de ce stade que son système immunitaire adaptatif fonctionne – qu’il est par exemple capable de fabriquer des anticorps, comme si la stabilisation de la morphologie conditionnait la fonction immunitaire adaptative. « Pour le Danio zébré, il faut 3-4 mois pour arriver au poisson adulte.

C’est dans les premières heures, les premiers jours, que ce modèle s’avère particulièrement précieux, surtout

pour nos observations en temps réel.

Nous travaillons donc surtout dans la période qui précède l’apparition du système immunitaire adaptatif. » Le parcours des combattants

Les granulocytes, dont les granulocytes neutrophiles*, autres cellules de l’immunité innée, viennent après les macrophages dans le développement. Eux aussi phagocytent les microbes.

Chez les mammifères, les macrophages vont s’installer dans les tissus et y résider longtemps, tandis que les neutrophiles se trouvent en réserve dans le sang et dans la moelle osseuse. Dès qu’il y a problème, situation aiguë, ils sont “appelés” à intervenir. Par ailleurs, cette intervention est potentiellement agressive pour le corps, destructive en situation d’inflammation, car les neutrophiles sont chargés d’armes agressives en tous genres. Après avoir été “convoquée”, cette cellule mourra très rapidement, elle est programmée pour mourir après être intervenue.

>Poisson juvénile (6 semaines, 1,5 cm). * Les granulocytes neutrophiles (environ 65 % des globules blancs du sang et 99 % des granulocytes) sont les cellules dotées d’un noyau (contrairement aux globules rouges) les plus nombreuses du sang chez l’homme.

Pour le poisson - ou la souris -, ce sont les lymphocytes qui prédominent.

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Chez le poisson en revanche, l’équipe a observé que les neutrophiles sont présents et circulent dans les tissus sains, tout comme les macrophages, si ce n’est qu’ils sont absents du cerveau. Et on les voit circuler dans les tissus. « En ce moment, le milieu scientifique s’interroge à propos de ces neutrophiles. On se rend compte que ce ne sont pas seulement des espèces de “kamikazes” intervenant au moment de l’urgence, tuant un maximum de bactéries et mourant immédiatement. En fait, ils jouent d’autres rôles. Comme les macrophages, ils envoient des messages pour coordonner l’ensemble de l’intervention et pour aider à ce que l’on appelle “la phase de résolution de la réaction inflammatoire” (réparation et restauration de l’intégrité des tissus), encore mal connue.

Emma Colucci-Guyon, chercheuse de l’unité, a récemment découvert dans l’embryon de poisson que les neutrophiles aussi sont capables de phagocyter directement les microbes sans l’aide de l’immunité adaptative, mais seulement si ces microbes sont posés sur une surface, celle de tissus, par exemple (dans le sang ils n’en sont pas capables, contrairement aux macrophages). Ils agissent alors comme de véritables “aspirateurs à microbes”.

En fait ce phénomène avait été décrit

en 1946, in vitro, sous le nom de “phagocytose de surface” mais oublié depuis. Dans l’embryon de poisson, son importance physiologique est très clairement visible in vivo.

Même chez les mammifères, on ne sait pas vraiment comment les cellules de l’immunité innée tiennent en respect les microbes au jour le jour, de façon silencieuse ; ce phénomène de la phagocytose de surface pourrait être un élément clé. » Les poissons n’ont pas de poumons…

…mais ils contractent aussi une tuberculose. L’équivalent aquatique de Mycobacterium tuberculosis est la bactérie M. marinum.

La tuberculose chez les poissons (d’eau douce ou d’eau salée) est aussi prégnante que chez les humains. Ces bactéries donnent aussi des tubercules, des granulomes qui facilitent leur dissémination. « Elles donnent un meilleur modèle chez le poisson que chez la souris, affirme Philippe Herbomel. Si le poisson n’a pas de poumon, la physiologie et l’évolution de l’infection présentent des aspects très similaires à celle de l’homme. À sa demande, nous avons entrepris en 2002 une collaboration sur Mycobacterium marinum avec Lalli Ramakrishnan (à Seattle, aux États-Unis), une équipe qui avait commencé à promouvoir l’étude de cette bactérie comme substi-

>Poisson adulte (3-4 mois, 2 à 3 cm).

tut à celle de M. tuberculosis, mais chez les grenouilles. Elle voulait voir ce qui se passerait chez l’embryon du Danio zébré. Nous avons de fait été très étonnés d’observer l’agrégation des macrophages pour former des granulomes confinant les bactéries ; on pensait jusque-là que les lymphocytes étaient essentiels à la formation 5 de granulomes. Dans l’embryon donc, avant l’apparition des lymphocytes, les macrophages agissent quand même

••• >Macrophages précoces ayant phagocyté des bactéries Bacillus subtilis. D’habitude, les macrophages forment plusieurs vacuoles (“poches”) dans lesquelles ils vont digérer les bactéries. Ici, on peut observer qu’ils accumulent toutes les bactéries dans une seule grande vacuole avant de les assimiler.

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IMMUNOLOGIE

>Muriel Tauzin, qui a achevé sa thèse en septembre, a isolé à Tübingen toute une série de Danio mutants dépourvus de microglie.

•••

en s’agrégeant et donnant une granulomatose. De surcroît, la bactérie elle-même “reconnaît” la nature de ces agrégats car elle se met à déclencher des gènes qu’elle ne met normalement en route chez l’animal que dans le granulome pour s’y adapter. » Découvrir le rôle et l’origine de la microglie

« Dans les maladies dégénératives, on se demande quel peut être le rôle de la microglie (composée comme on l’a vu de macrophages résidents du cerveau). Fait-elle empirer la situation ou, au contraire, joue-t-elle un rôle thérapeutique ? En fait on ne connaît toujours pas l’origine des cellules de la microglie. Elles ne sont pas du tout produites en permanence par la moelle osseuse, elles sont là depuis très longtemps dans le développement, probablement depuis l’embryogenèse et elles s’auto-renouvellent sur place. Nous allons tenter de voir avec le poisson quelle serait la ou les origines de ces cellules. » Des mutants sous observation

« Nous travaillons également sur la génétique de poissons mutants, démarche entreprise dans le cadre

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>Dépourvu de deux des trois pigments qui font les zébrures, ce mutant, “casper”, demeure presque transparent, même à l’âge adulte.

d’un consortium européen “zebrafish” constitué il y a trois ans et qui regroupe une vingtaine d’équipes dont la nôtre. » Au Max-Planck Institute de Tübingen (Allemagne), le Pr Christiane Nüsslein-Volhard (prix Nobel 1995 pour ses travaux sur la mouche drosophile) est au cœur de ces travaux. Elle s’intéresse depuis une quinzaine d’années à la génétique du Danio zébré, et a développé dans son institut l’infrastructure qui a permis l’isolement de mutants à grande échelle. « Chaque laboratoire participant a ainsi pu rechercher des mutants dans son domaine. Nous avons recherché d’une part ceux qui n’avaient pas réussi à construire la microglie, issue des macrophages, dans le cerveau, et

“

d’autre part ceux qui n’arrivaient pas à produire de neutrophiles. Nous disposons maintenant pour nos recherches d’une collection de chacun de ces deux types de poissons mutants.

Les jeunes étudiants du laboratoire en cours de thèse concentrent leurs efforts sur ces poissons pour découvrir les gènes impliqués dans la constitution de la microglie, ou dans la production des neutrophiles. » Enfin, Jean-Pierre Levraud, chercheur de l’unité, a choisi de défricher à son tour un champ nouveau : il utilise les atouts du zebrafish pour étudier in vivo les mécanismes de résistance aux infections non plus bactériennes, mais virales – là encore pour éclairer un domaine encore fort mal connu chez l’homme. I

Grâce à ce poisson, nous mettrons peut-être en évidence des phénomènes qui sont devenus plus discrets chez les mammifères.

”

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NAISSANCE ET PARCOURS

DES CELLULES DU SANG

>Karima Kissa-Marin

Dans l’unité de Philippe Herbomel, Karima Kissa-Marin travaille notamment avec Emi Murayama. « Nous nous intéressons à l’origine des cellules souches, ainsi qu’à leur voyage depuis leur lieu d’apparition près de l’aorte, jusqu’aux organes successifs de l’hématopoïèse*. Grâce à la transparence de l’embryon du Danio et à l’utilisation de marqueurs que nous pouvons photo-activer in vivo, nous suivons à la trace les cellules. Nos travaux ont ainsi permis la visualisation pour la première fois, de la colonisation du thymus par les lymphoblastes. » Autre avancée : la localisation chez le poisson de l’origine de ces cellules souches et de leur voyage. Dans la région du tronc, elles émergent entre l’aorte et la veine. « Nous analysons la façon dont elles vont se multiplier et coloniser les organes hématopoïétiques : nous avons découvert que la queue contenait un stroma qui constitue l’équivalent du foie fœtal chez la souris et l’homme ; puis le thymus, comme chez la souris et l’homme ; et enfin le rein, équivalent de la moelle osseuse chez la souris et l’homme ».

Deux vagues chez le poisson « Il existe deux vagues de cellules précurseurs chez le poisson. La première donne les globules rouges et les macrophages primitifs qui vont coloniser le cerveau et la rétine, pour donner la microglie ; elle apparaît aux alentours de 18 heures.

Une vague plus tardive, après 30 heures de développement, donnera les cellules souches hématopoïétiques définitives que l’on retrouvera chez l’adulte et qui, elles-mêmes, se différencieront en permanence. C’est cette seconde vague qui va plus tard coloniser le thymus et le rein. » Karima Kissa-Marin se passionne en particulier pour l’émergence et le comportement des cellules souches issues de la seconde vague. « Pour cela, nous effectuons des transplantations cellulaires. Après avoir prélevé une seule cellule d’un embryon donneur fluorescent, nous la transplantons dans un embryon

receveur sauvage. Jour après jour, nous suivons in vivo le devenir de cette cellule fluorescente : sa multiplication, sa différentiation et la migration de sa descendance. C’est grâce à la transparence du poisson et aux techniques de transplantations cellulaires et d’imagerie dynamique que nous espérons comprendre l’origine et le devenir des cellules souches. »

>Les pointillés blancs, bleus et roses retracent

Vers une thérapie cellulaire ?

les migrations respectives de trois précurseurs de lymphocytes T de la périphérie jusqu’au thymus naissant. (Microscopie confocale, Karima Kissa.)

L’équipe s’intéresse aux voies de régénération du système immunitaire. « Dans un but thérapeutique, nous souhaiterions mieux caractériser les mécanismes moléculaires gouvernant le maintien des cellules souches dans un état indifférencié ou au contraire les facteurs environnementaux favorisant l’engagement des cellules souches vers la différentiation en une sous-population cellulaire du sang. »

œil

cerveau oreille

thymus

aorte veine

cellules souches hématopoïétiques

>Embryon de 3-5 jours. (Microscopie confocale.)

* L’hématopoïèse est le processus qui permet la formation et le renouvellement de toutes les cellules du sang.

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>Le Pr Vincent Deubel entouré des jeunes chercheurs de son unité consacrée aux virus émergents.

Ce pasteurien est directeur général de l’Institut Pasteur de Shanghai – Académie des sciences de Chine depuis sa création en 2004.

Un jeune institut en Chine Les activités de l’Institut Pasteur de Shangai - Académie des sciences de Chine (IPS) sont focalisées sur des maladies virales : VIH/sida, hépatites B et C, maladies respiratoires, maladies émergentes, dont la grippe aviaire et le SRAS, encéphalites et zoonoses. « Nous sommes en pointe sur deux programmes de recherche : hépatite C et diagnostic de maladies virales émergentes, annonce le Pr Vincent Deubel. Et nous sommes partenaires d’un réseau chinois pour un important programme sur le VIH/sida. Stratégiquement, nous suivons une démarche multidisciplinaire : • recherches en virologie axées sur l’étude de la structure et de l’évolution des virus, sur les fonctions de leurs gènes et les mécanismes moléculaires des interactions virus-hôte ; • approches immunologiques pour l’exploration de la réponse à l’infection virale en vue d’applications en vaccinologie et immunothérapie ; • actions intégrant le diagnostic pour anticiper l’émergence de virus et en limiter – et juguler si possible – la dissémination.

Nous avons notamment recruté des virologues sur les différentes thématiques couvrant la virologie, en particulier la génomique, la protéomique, la

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biologie cellulaire, l’immunologie et la biologie structurale. » Hépatites et santé publique

Quelque 400 millions de cas d’hépatites B sont estimés dans le monde, dont la moitié en Chine. « Certes, il existe un vaccin mais il n’est pas administré à tout le monde et beaucoup ne sont pas protégés. Pour les adultes qui sont passés à la chronicité et qui risquent de développer un cancer du foie, il faut trouver un vaccin thérapeutique. À l’heure actuelle, nous tâchons de trouver de nouveaux traitements pour diminuer la charge virale avant d’administrer un vaccin. Nous travaillons beaucoup dans ces deux voies.

Pour le virus de l’hépatite C, c’est encore plus complexe parce qu’il est englobé dans une espèce de gangue lipidique, donc difficile d’accès aux anticorps qui pourraient le neutraliser. Nos équipes explorent la réponse de l’hôte, l’évolution des virus et de la

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L’IPS a été créé le 11 octobre 2004 en partenariat avec l’Académie des sciences de Chine et la municipalité de Shanghai, donnant suite à une lettre d’intention signée en janvier 2004 à Paris, en présence du président chinois Hu Jintao, et du Premier ministre Jean-Pierre Raffarin. Il a été inauguré par le Président Jacques Chirac au moment des “Années croisées France-Chine”.

Cet institut a été créé après l’épidémie de SRAS sous l’impulsion du Pr Chen Zhu, alors vice-président de l’Académie des sciences de Chine et actuellement ministre de la Santé. L’objectif était de mettre sur pied à Shanghai un institut de recherche dédié à la virologie et aux maladies virales émergentes, un organisme de recherche à but non lucratif s’inspirant de l’Institut Pasteur.

Collaborations multiples L’IPS collabore avec l’Institut Pasteur sur les hépatites, les arboviroses, les maladies respiratoires, le VIH/sida.

Naturellement, l’IPS s’est associé à un travail commun d’Instituts Pasteur en Asie portant

sur les recherches et la santé publique en matière de virus respiratoires (programme RESPARI). « Parce que nous avons bénéficié

>Actuellement, l’IPS compte 8 équipes de recherche et trois autres arriveront courant 2009, d’où la nécessité de louer des locaux supplémentaires. Une première phase d’expansion culminera en 2010, avec la construction d’un bâtiment de 12 étages, d’une surface de 16 000 m2, pour accueillir 450 personnes au sein de 30 unités de recherche.

initialement d’une importante donation de la Fondation Li Kha Shing, nous avons pu aider financièrement nos équipes engagées dans ce programme. Nous travaillons en particulier étroitement avec l’Institut Pasteur du Cambodge. » Deuxième axe de participation dans le cadre du Réseau international des Instituts Pasteur, le programme SISEA, pour lequel l’Agence française pour le Développement apporte des financements (voir Pasteur Le Mag’ n° 6, p. 19). « Nous avons mis au point un certain nombre d’outils diagnostiques. Toujours dans le cadre de ce programme SISEA, nous développons une collaboration avec le Center for Diseases Control du Guangxi, au Sud de la Chine, où l’on déplore de nombreux cas d’encéphalites chez des enfants.

L’objectif est de dépister les virus en cause avec différentes techniques d’analyse moléculaire des gènes viraux. Nous donnons également des cours dans le cadre du Réseau international des Instituts Pasteur, et, d’une façon générale, nous nous appuyons beaucoup sur l’Institut Pasteur à Paris. »

Chine

cellule infectée, mais tentent aussi d’obtenir des cultures virales à haut rendement pour essayer de préparer des vaccins inactivés “classiques”.

L’autre problème, pour l’hépatite C, c’est le manque de modèle animal. Nous essayons également de développer des modèles de souris “humanisées”, qui vont mimer les défenses de l’homme, en collaboration avec des équipes de l’Institut Pasteur. » Les collaborations entretenues par l’IPS sont d’ailleurs multiples et les stages d’étudiants déjà conséquents grâce aux soutiens de la Fondation Total et à la Tsi-Jung Memorial Fund.

Sur 120 personnes actuellement à l’IPS, on compte 60 étudiants de l’Académie des sciences de Chine en cours de thèse. À la fin 2010, un premier contingent d’étudiants devra partir en stage post-doctoral ; il est vraisemblable que certains viendront à l’Institut Pasteur. « Trois des étudiants sont inscrits à l’université Paris VII, un Français et deux Chinois qui préparent leur thèse ici » précise Vincent Deubel.

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En 2010, l’Institut Pasteur de Shangai (IPS) accueillera 450 personnes au sein de 30 unités de recherche

Chine

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Contrairement à l’Institut Pasteur, l’IPS n’exerce pas d’activité de surveillance des maladies infectieuses, c’est pourquoi il a passé un accord avec le Center for Diseases Control de Pékin, qui a en charge l’étude des encéphalites virales majeures.

Outre des méthodes diagnostiques, des formations, l’IPS fournit aux instituts du Réseau partenaires des informations sur les pathologies sur lesquelles il travaille et en retour les équipes pasteuriennes l’informent de leurs avancées. « Ces échanges ont lieu dans une harmonie complète », se réjouit Vincent Deubel avant d’ajouter : « Nos travaux ont donné lieu à trois dépôts de brevets avec le support de l’Institut Pasteur à Paris ».

Traquer six virus de grippe aviaire

« Nous avons adapté une technique pour le diagnostic rapide initialement mise au point pour Ebola et Nipah et testée en Inde et en Afrique.

Il s’agit d’une petite machine qui amplifie des gènes viraux extraits à partir d’échantillons humains

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ou animaux. Les extraits sont placés dans le dispositif et 1 h 30 plus tard le résultat – positif ou négatif –, peut être envoyé par satellite. Pour alimenter cette machine, il suffit de la brancher sur une batterie de voiture. Il est ainsi possible de diagnostiquer au laboratoire ou sur le terrain les virus de la grippe A, H5N1, H1, H3 ainsi que des virus émergents comme H2, H7, H9 dont l’OMS craint qu’ils ne donnent d’éventuelles pandémies. Ces six virus sont connus pour passer des oiseaux à l’homme. » Diagnostiquer simultanément 17 virus respiratoires

Au cours d’une réunion au Cambodge, les membres du Réseau international des Instituts Pasteur partenaires dans la lutte contre les virus respiratoires ont décidé d’adapter et tester une nouvelle technologie dérivée de celle mise au point par le Pr François Freymuth (laboratoire de virologie humaine et moléculaire du CHU Caen).

Cet outil de diagnostic moléculaire simultané, en plusieurs tubes, permet de “couvrir” 17 virus respiratoires. « Nous l’avons standardisée puis validée dans le Réseau asiatique des Instituts Pasteur, au Vietnam, au Cambodge, et à Shanghai. Elle s’est avérée aussi fiable et trois fois moins onéreuse qu’une technique commercialisée utilisant un équipement rare et coûteux.

Ensuite, cette technique nous a permis d’identifier des virus recombinants (des virus qui ont échangé du matériel génétique) jusque-là passés inaperçus. Nous collaborons à ce sujet avec Francis Delpeyroux à l’Institut Pasteur. »

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Solidarité avec l’IPS

>Pr Vincent Deubel, Anne Lauvergeon, Pr Alice Dautry, Gérald Arbola, président de la Fondation Areva.

Les financements dont bénéficie l’IPS sont variés.

La Chine développe des systèmes de soutien à la recherche, par le ministère de la Science et de la Technologie, par le ministère de la Santé, par la National Natural Science Foundation, par la municipalité de Shanghai. Par ailleurs, la Fondation Li Kha Shing continue de soutenir les efforts sur les maladies respiratoires.

Les autorités françaises apportent leur concours, à travers l’aide du ministère de la Santé et l’Agence française pour le développement.

Deux contrats européens alimentent des recherches sur les maladies respiratoires.

Deux grandes entreprises françaises, Total et Areva, s’avèrent des partenaires fidèles.

Le 25 novembre dernier, Anne Lauvergeon, présidente du directoire d’Areva et le Pr Alice Dautry, directrice générale de l’Institut Pasteur ont renouvelé à Paris leur accord de coopération internationale engagée dès 2004. Il s’inscrit dans des problématiques communes de recherche et de développement de technologies innovantes. Il vise plus particulièrement l’enjeu du changement climatique et de son impact sur les vecteurs de maladies virales.

Ce partenariat permettra à l’IPS de développer ses activités dans les domaines de : la formation scientifique de haut niveau ; l’accompagnement de jeunes scientifiques chinois ; l’information et la prévention auprès du personnel ; la recherche fondamentale sur le virus du sida, permettant ainsi à Areva de réaffirmer et de renforcer son engagement pour combattre la pandémie du VIH/sida.

La santé : un défi majeur pour le développement durable dans le monde Le 14 novembre, jour anniversaire de l’inauguration de l’Institut Pasteur en 1888, a été marqué par un colloque international sur les problèmes de santé publique dans le monde. Il a abordé leurs liens avec le développement durable et la coopération Nord-Sud dans ces domaines.

Parmi les intervenants, le Premier ministre, le ministre de l’Enseignement supérieur et de la Recherche, le ministre de la Santé, de la Jeunesse, des Sports et de la vie associative, le directeur des National Institutes of Health, le directeur du Wellcome Trust (lire ci-dessous), le ministre de la Santé et de la Prévention du Sénégal, le commissaire européen à la Santé, des personnalités du monde industriel… À cette occasion, François Fillon a notamment rendu hommage à l’Institut Pasteur, aux pasteuriens et aux membres du Réseau international des Instituts Pasteur. « L’Institut Pasteur symbolise une vision profondément humaniste de la science. Il incarne la lutte permanente de l’homme contre la maladie. Et, sous le sceau de son fondateur, cette lutte n’est pas dissociable de l’audace scientifique… L’Institut Pasteur est au cœur de plusieurs des grands défis de notre époque ; pour ne pas dire des principaux grands défis de notre époque… Le but ultime de la recherche, mesdames et messieurs, c’est l’amélioration du sort de l’humanité…

De la même manière qu’émerge une véritable opinion publique mondiale, il y a maintenant une véritable santé publique mondiale qui doit être pensée et qui doit être promue comme telle. »

@

Le discours intégral www.premierministre.gouv.fr

Le 14 novembre 2008, Alice Dautry et Marc Walport, directeur du Wellcome Trust, ont signé le Memorandum of Understanding scellant un partenariat pour promouvoir la recherche en immunologie et sur les maladies infectieuses, les maladies tropicales et les maladies négligées chez l’homme et l’animal.

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Cancer : préparer un terrain favorable au vaccin thérapeutique

>Alexander Sainz Perez, 29 ans, de nationalité cubaine, est arrivé à l’Institut Pasteur fin octobre 2007.

Il est post-doctorant dans l’unité Régulation immunitaire et vaccinologie, dirigée par le Pr Claude Leclerc.

Rappelons qu’en matière de prévention du cancer du col de l’utérus, les consultations gynécologiques demeurent primordiales.

Par ailleurs, il existe un vaccin préventif dirigé contre des virus responsables mais qui doit être administré chez les jeunes filles avant les premiers rapports sexuels.

Dans le système immunitaire, comme dans tous les systèmes, il existe une régulation : à toute action correspond une réaction. Il met luimême en jeu, en permanence, des cellules dont le rôle est d’inhiber la réponse, par exemple dans l’inflammation pour ne pas provoquer de réaction exagérée, disproportionnée. Il s’agit des cellules inhibitrices. Mais la tumeur cancéreuse utilise des signaux particuliers qui lui permettent de détourner à son profit ces mécanismes, de les contrôler pour bloquer les réactions immunitaires susceptibles de l’éliminer. Parmi ces mécanismes de suppression, on peut citer notamment les cellules myéloïdes suppressives, certains macrophages ou monocytes, qui produisent des cytokines et divers médiateurs, qui vont par exemple inhiber l’action des lymphocytes T de la réponse immunitaire adaptative.

Nous suivons donc trois axes de recherche.

Premièrement, comprendre ce que l’on appelle le “dialogue entre la tumeur et son micro-environnement”, comment la tumeur arrive à créer cette “carapace” de défense, comment elle arrive à attirer autour d’elle ces fameuses cellules régulatrices.

Deuxièmement, identifier précisément quelles sont ces cellules régulatrices et déchiffrer leur mode d’action. Troisièmement, mettre en place des thérapies permettant d’inhiber ces cellules régulatrices et de réveiller les “bonnes” cellules.

Dans les cancers déjà avancés, le système immunitaire est affaibli par les mécanismes de défense que développe la tumeur. Pour optimiser l’efficacité d’un vaccin “thérapeutique” (c’est-à-dire administré une fois la tumeur diagnostiquée), il convient d’abord de

s’attaquer à ces mécanismes mis en place par la tumeur. Pas forcément en tuant les cellules régulatrices mais au moins en les inactivant ou alors en les activant d’une autre façon pour qu’elles deviennent non plus inhibitrices mais activatrices, qu’elles jouent un rôle positif. Pour résumer, il s’agit d’arriver à moduler la réponse immunitaire, d’en reprendre le contrôle à la tumeur.

L’unité du Pr Claude Leclerc s’intéresse particulièrement aux cancers induits par les papillomavirus humains, celui du col de l’utérus en particulier.

Un candidat vaccin thérapeutique est actuellement en phase d’essais cliniques organisés par BT PHARMA, une start-up qui a vu le jour à l’Institut Pasteur. C’est notre modèle d’étude, un modèle particulièrement complexe d’ailleurs. Tout ce que l’on pourra mettre en lumière grâce à ce modèle devrait pouvoir s’appliquer à d’autres types de tumeurs. Ce qui m’intéresse dans ces travaux, c’est que la lutte contre le cancer met en place l’étude de toutes les composantes de la régulation du système immunitaire. Nous ne sommes pas focalisés sur une spécialité, sur un aspect particulier ou sur une cellule. C’est vraiment un domaine qui englobe toute la richesse et la complexité du système immunitaire, garant de l’intégrité de notre organisme.

L’immunologie me fait d’ailleurs souvent penser à la formule de Descartes selon laquelle il faut toujours remettre en question ses connaissances, ses certitudes. À chaque découverte, à chaque génération, on se rend compte que cela fonctionnait effectivement mais d’une autre façon. I

L’attractivité de l’Institut Pasteur « L’Institut Pasteur, pour moi, dans mon désir de faire de la recherche, c’était un objectif. Parce que c’est un institut de renommée internationale et parce qu’en immunologie, discipline qui m’intéresse plus particulièrement, il dispose de laboratoires performants. Je souhaitais surtout travailler dans le domaine du cancer et l’équipe du Pr Claude Leclerc est particulièrement compétente dans ce sujet. » Pour l’instant, Alexander Sainz Perez bénéficie d’un contrat soutenu par l’ARC lui permettant de rester trois ans à l’Institut Pasteur.

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Pasteurdon

merci 1

992 000 euros au 18 dĂŠcembre 82 % des promesses de dons concrĂŠtisĂŠes 2

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Cette annÊe plus encore que l’annÊe prÊcÊdente, le public s’est trouvÊ motivÊ par le grand nombre de messages diffusÊs par les radios partenaires, par les Êmissions radios qui ont ÊtÊ diffusÊes en corollaire, par les informations relayÊes par la tÊlÊvision et très largement par la presse Êcrite et par les nombreuses manifestations organisÊes en France.  Ce Pasteurdon 2008 a permis à nombre de nos chercheurs de s’exprimer dans les mÊdias, d’expliquer leurs travaux et leur impact potentiel sur la santÊ publique. Ceci a dÊclenchÊ un vaste Êlan de gÊnÊrositÊ qui a touchÊ l’ensemble des pasteuriens et les encourage à poursuivre leurs recherches avec toujours plus d’enthousiasme, a dÊclarÊ Alice Dautry, directrice gÊnÊrale de l’Institut Pasteur. Je remercie en leur nom tous nos donateurs, sans lesquels l’Institut Pasteur ne pourrait poursuivre ses missions.  D’ores et dÊjà , certains ont pris rendez-vous pour le Pasteurdon 2009. C’est le cas de la MATMUT qui, dans le cadre d’une convention de partenariat 2008-2009, a annoncÊ un soutien de 100 000 euros pour financer les centres nationaux de rÊfÊrence de l’Institut Pasteur et contribuer au prochain Pasteurdon.

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>En direct de l’Institut Pasteur : í˘“ ÂŤ Le 7-10 Âť de France Inter (18 septembre) ;

í˘” ÂŤ Les Grandes Gueules Âť de RMC (26 septembre) ; í˘• Le Lugdunum Roller Contest Ă Lyon (28 septembre). Des pasteuriens avaient reconstituĂŠ avec des badges le numĂŠro d’appel, 3227‌ et le public n’a pas manquĂŠ de leur signaler lorsqu’ils n’Êtaient pas dans le bon ordre ! ; í˘– NoĂŤl Tordo (lire Pasteur Le Mag’ n° 6) et Georges Antoun, p.-d.g. du groupe hĂ´telier Erghot (New Hotel et Jardins de Paris) le 25 septembre Ă Marseille ; í˘— Un jeune motivĂŠ au Golf Borely Ă Marseille.

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Ensemble, faisons reculer les maladies infectieuses AMIBIASES BORRÉLIOSES BOTULISME CANCERS D’ORIGINE INFECTIEUSE CHARBON CHIKUNGUNYA CHOLÉRA COQUELUCHE DENGUE DYSENTERIES FIÈVRES HÉMORRAGIQUES GRIPPE GRIPPE AVIAIRE HÉPATITES VIRALES Crédit photographies : Institut Pasteur, Jacques Grison/Agence Rapho, Photo Alto

LEISHMANIOSES LÉGIONELLOSE LÈPRE LEPTOSPIROSE LISTÉRIOSE MALADIE DE CHAGAS MALADIE DU SOMMEIL MÉNINGITES MYCOSES PALUDISME PESTE POLIOMYÉLITE RAGE SALMONELLOSES SHIGELLOSE SIDA SRAS TUBERCULOSE ULCÈRE DE BURULI ULCÈRE GASTRIQUE

« Les laboratoires sont les temples de l’avenir. » Louis Pasteur pasteur.fr pasteurdon.fr aidez-pasteur.com