Электронный журнал Cardiometry - Выпуск 13, ноябрь 2018 by Mikhail Rudenko

Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 97

98 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

Содержание Ноябрь 2018 / Выпуск №13 8

Кардиотоксичность – проблема современной онкологии

Олег Кит, Елена Франциянц, Елена Дженкова,

Движение форменных частиц крови в пульсирующем гемодинамическом потоке

Юрий Фоменко, Владимир Трифанов,

Владимир Тимошенко, Николай Чернов

Алексей Шевченко

В работе представлены результаты исследования

В статье дано современное видение проблемы кар-

движения отдельных форменных элементов крови с

диотоксичности в онкологии. Целостность и общ-

учетом пульсирующего движения плазмы крови по

ность узловых патогенетических событий в организ-

сосудам. Проведен анализ процесса движения ча-

ме при канцерогенезе, противоопухолевой терапии

стиц крови различной формы в поле переменной

и кардиопатологии обусловлены сходными меха-

волны давления.

низмами на разных иерархических уровнях. Отме-

таболического синдрома и канцерогенеза повыша-

Влияние злокачественного роста и хронической нейрогенной боли на глутатионовую систему митохондрий сердца экспериментальных животных

ется уровень факторов роста (IGF-1), неоангиогенеза,

Ирина Нескубина, Екатерина Сурикова,

гормонов и других триггерных механизмов онко- и

Ирина Каплиева, Анна Черкасова, Ольга Селезнева

кардиоваскулярной патологии.

Цель исследования – изучение особенностей систе-

чена идентичность потенциальных факторов риска,

включая воспаление, старение, ожирение, диабет, курение. Также однотипно в процессе развития ме-

мы глутатиона в митохондриях сердца эксперимен-

Перспективы использования кардиометрического подхода в оценке кардиотоксичности при применении антрациклинов у больных раком молочной железы

тальных животных на фоне опухолевого процесса, хронической боли и сочетанного воздействия хронической боли с опухолевым процессом.

Ирина Дашкова, Стелла Бабиева

Ресурсы кардиометрии в онкологии: новые цифровые возможности анализа состояния кардиоваскулярной системы онкологических больных

Целью исследования являлось изучение влияния

Алла Шихлярова, Людмила Розенко,

противоопухолевой полихимиотерапии (ПХТ) антра-

Дмитрий Розенко, Наиля Гуськова,

циклинами на функцию сердечно-сосудистой систе-

Лариса Ващенко, Марина Гусарева,

мы у первичных больных с раком молочной железы

Виталий Вошедский, Инна Павлятенко

(РМЖ).

Новая эра высоких технологий начинается не с по-

На фоне ПХТ антрациклинами отмечаются кумуля-

ступления продукта на рынок, а интеллектуального

тивные изменения гемодинамики сосудов, отража-

скачка в область нерешенных фундаментальных тех-

ющиеся в снижении объемов крови, изгоняемых из

нических, медицинских, образовательных проблем.

Алла Шихлярова, Любовь Владимирова, Наталья Тихановская, Юлия Арапова,

левого желудочка и предсердий, и изменении сигнала РЕОграммы.

Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 1

Влияние замедленного коронарного потока на сигнал-усредненную электрокардиограмму

Mohammad Vahid Jorat

Функциональное состояние свертывающей системы в послеоперационном периоде у больных со злокачественными новообразованиями органов желудочно-кишечного тракта

Замедленный коронарный кровоток или сниженный

Кристина Аванесова, Дмитрий Петров,

коронарный кровоток по методике TIMI характеризует-

Сергей Димитриади, Юлия Крохмаль,

ся задержкой во времени процесса успокоения потока

Екатерина Васильева

в коронарных сосудах при отсутствии иных проявле-

Проанализированы изменения показателей сверты-

ний каких-либо заболеваний обструкции коронарных

вающей системы на этапе хирургического лечения у

сосудов, что определяется коронарной ангиографией.

64 больных со злокачественными новообразования-

Hossein Nough, Elahe Rafiei khoshnood, Aryan Naghedi, Leila Hadiani,

ми (ЗНО) желудочно-кишечного тракта. В динамике

Состояние свободнорадикальных процессов в кардиомиоцитах крыс под действием доксорубицина и протекции предукталом

оценивались результаты, полученные при исполь-

Екатерина Сурикова, Елена Шалашная,

ченных данных построены модели прогнозирования

Наталья Черярина, Ольга Козюк,

послеоперационного венозного тромбоза, прове-

Михаил Аверкин, Роман Толмах

дено сравнение различных методов исследования

Цель работы – исследование состояния системы пере-

свертывающей системы.

зовании параметров развернутой коагулограммы и нового глобального теста оценки гемостаза – «Регистратор тромбодинамики Т2». На основании полу-

кисного окисления липидов – антиоксидантной защиты (ПОЛ-АОЗ) в ткани сердца крыс, получавших доксорубицин в самостоятельном варианте или совместно с предварительным введением предуктала.

Оценка эффективности перорального антикоагулянта после резекционных операций на проксимальном отделе желудочно-кишечного тракта в онкологии

Состояние гидролитических процессов в миокарде и дренирующих его лимфоцитах у крыс под действием доксорубицина при предварительной протекции триметазидином Лидия Трепитаки, Ирина Нескубина, Валерия Бандовкина, Юлия Погорелова, Ирина Таварян, Павел Сакун,

Игорь Кательницкий, Максим Дурицкий,

Владимир Трифанов

Петр Габричидзе, Виктория Захарченко,

Цель исследования – изучение активности катепси-

Юрий Пржедецкий, Сергей Полуэктов,

наД (КатД), щелочной (ЩФ) и кислой фосфатаз (КФ),

Алла Пустовалова

антитриптической активности (АТА), кислотоста-

Пациенты, страдающие раком желудка, имеют высо-

бильных ингибиторов (КСИ) у крыс в ткани сердца

кий риск тромботических осложнений в послеопера-

и дренирующих его лимфоцитах при введениидок-

ционном периоде и часто используют антикоагулянты.

сорубицина и протекции триметазидином. В мио-

Прямые пероральные антикоагулянты абсорбируются

карде и дренирующих его лимфоцитах определяли

в проксимальных отделах пищеварительного тракта,

КатД, АТА, КСИ, ЩФ, КФ, вычисляли коэффициенты

следовательно, возможно снижение антикоагулянтной

КатД/АТА, КатД/КСИ и КФ/ЩФ. Статистическую зна-

активности препаратов.

чимость различий оценивали с помощью критерия Манна-Уитни.

2 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

Нарушения деятельности сердечно89 сосудистой системы в раннем посткастрационном периоде у пациенток с местнораспространенным раком шейки матки и их коррекция малыми дозами ксенона

Краткий анализ применения нелинейной частотновременной фильтрации электрокардиосигналов

Наталья Попова, Анна Меньшенина,

правления по использованию нелинейной частот-

Андрей Коробов, Андрей Якушин,

но-временной фильтрации для обработки электро-

Ольга Хохлова, Виктория Пржедецкая,

кардиосигналов (ЭКС). Проведен краткий обзор

Виктория Иванова

применение возможности нелинейной фильтрации

Целью исследования явилось изучение характера нару-

для длительных исследований ЭКС. Рассматрива-

шений состояния сердечно-сосудистой системы в ран-

ются возможные проблемы, связанные с помеха-

нем посткастрационном периоде у пациенток с местно-

ми, возникающие в момент длительных исследо-

распространенным раком шейки матки и возможности

ваний электрокардиосигналов. Для устранения

их коррекции с помощью низкодозной ксенонтерапии.

выявленных проблем в дальнейшем планируется

Ельдос Алтай, Артем Кремлев В данной работе рассматриваются актуальные на-

реализация системы обработки с использованием

Разрыв микотической аневризмы печеночной артерии, связанный с чувствительным к метициллину стафилококковым эндокардитом

метода нелинейно-пороговой частотно-времен-

Hamidreza Varastehravan, Hasan Salmanroghani,

интенсивности.

ной фильтрации для повышения точности обработки измерительной кардиографической информации с учетом особенностей помех различной

Aryan Naghedi

та. Классическими признаками гемобилии являются

Оценка метаболических процессов в мышцах сердца на основе кардиометрии

желчные колики, желтуха, гематохезия и милена. По-

Владимир Зернов, Константин Мамбергер,

стоянное кровотечение иногда требует срочного тера-

Дмитрий Македонский, Сергей Руденко

певтического вмешательства, ангиографического или

В статье кратко рассматривается кардиометриче-

хирургического.

ский подход к оценке метаболических процессов

Гемобилия является нечастой причиной кровоизли-

яния в верхних отделах желудочно-кишечного трак-

в сердечной мышце. Показаны реакции, происхо-

Особенности психосоматического состояния больных раком легкого и психопатофизиологические аспекты кардиоваскулярных заболеваний

дящие в течение различных фаз сердечного цикла, прежде всего в комплексе QRS.

Галина Жукова, Михаил Зинкович,

Eжегодная конференция Американской Кардиологической Ассоциации

Тамара Айрапетова, Павел Анистратов,

10-12 ноября 2018 года в г. Чикаго (штат Иллинойс,

Марина Гусарева, Алексей Шевченко

США) была проведена очередная ежегодная конфе-

Целью исследования явилось комплексное изучение

ренция Американской Кардиологической Ассоциации

психического, адаптационного и гормонального стату-

(AHA). В трехдневной конференции приняли участие

са больных раком легкого с различной распространен-

несколько тысяч врачей, разработчиков медицинского

ностью процесса. Полученные результаты сопоставля-

оборудования, предпринимателей и прочих специа-

ли со сведениями о психосоматическом состоянии и

листов в области кардиологии из разных стран мира.

субклинических нарушениях в тиреоидной системе у

На конференции рассматривалось множество тем.

пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями.

Среди них были такие направления как биофизика кровотока, интерпретация ЭКГ и подсчет гемодинамических параметров, т.е. дисциплины, в которых Российский Новый Университет достиг наибольших успехов. Достижения Университета привлекли всеобщее внимание и были удостоены высокой оценки. Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 3

Cardiometry

Фундаментальные и прикладные научные исследования. Теория, практика, терапия, инжиниринг, философия и методология науки. ISSN 2304-7232 Электронный журнал открытого доступа www.cardiometry.net

РЕДАКЦИЯ Главный редактор

Заместитель главного редактора

Проф. Владимир Зернов

Проф. Михаил Руденко

Российский Новый Университет

Москва, Россия

Таганрог, Россия

Тел./Факс: +7 (495) 925-03-83

Тел./Факс: +7 (8634) 312-403

e-mail: zernov@cardiometry.net

e-mail: journal@cardiometry.net

Редакционная коллегия Prof. Howard Robert Horvitz

Проф. Вячеслав Тютюнник

Массачусетский технологический институт, Факультет биологии

Тамбовское отделение РАЕН,

Кембридж, США

Президент Международного Информационного Нобелевского Центра

Проф. Юрий Гуляев

Тамбов, Россия

НИУ «Московский институт электронной техники» Москва, Россия

Проф. Гури Ступаков Академик Российской Академии Наук (РАН)

Проф. Роман Баевский

Москва, Россия

ГНЦ РФ Институт Медико-Биологических Проблем (ИМБП) Москва, Россия

Проф. Сергей Загускин Южный федеральный университет,

Проф. Сергей Чефранов

Научно-исследовательский институт физики

Институт физики атмосферы им. А.М. Обухова РАН

Ростов-на-Дону, Россия

Москва, Россия

Проф. Владимир Вечеркин Др. Сергей Колмаков

Институт элементоорганических соединений РАН им. А.Н.

Центральный университетский госпиталь Куопио

Несмеянова

Куопио, Финляндия

Москва, Россия

Проф. Галина Горелова

Проф. Олег Кит

Южный федеральный

Ростовский научно-исследовательский онкологический

Таганрог, Россия

институт (ФГБУ "РНИОИ") Ростов-на-Дону, Россия

Др. Ольга Воронова Воронежский Государственный Университет Воронеж, Россия

Редакционный совет Dr. Christian Muller

Prof. Jorge Moreno-Lopez

Венский медицинский университет, Терапевтическое отделение

Шведский сельскохозяйственный университет

Вена, Австрия

Уппсала, Швеция

4 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

Dr. Hong Lei

Dr. Saad Al Bugami

Чунцинская школа традиционной китайской медицины

Центр сердца короля Файзала, Ассоц. Сердца Сауд. Аравии

Чунцин, Китай

Даммам, Саудовская Аравия

Dr. Alberto Alfie

Проф. Борис Леонов

Национальный госпиталь «Проф. A. Посадас»

Всероссийский Научно-исслед. институт мед. приборостроен.

Буэнос-Айрес, Артентина

Москва, Россия

Prof. Alejandro Barbagelata

Prof. Mohammad Aleem

Университета Дьюка

Каирский университет

Дарем, США

Каир, Египет

Проф. Виталий Поликарпов

Dr. Nancy Aggeli

Южный Федеральный Университет

Больница общего профиля г. Фивы, Технологический институт

Таганрог, Россия

Фивы, Греция

Dr. Marwan Refaat

Dr. Chandra Mani Adhikari

Американский университет Бейрута

Национальный центр сердца Шахид Гангалал

Бейрут, Ливан

Катманду, Непал

Dr. Zied ben El hadj

Dr. Marko Banovic

Медицинская школа Туниса

Университетского клинического центра Сербии

Тунис, Республика Тунис

Белград, Сербия

Dr. Pablo Avanzas

Prof. Dimitrios Karakitsos

Центральная больница при Университете Астурии

Университет Южной Каролины

Астурия, Испания

Колумбия, США

ИНФОРМАЦИЯ О ЖУРНАЛЕ Главный офис редакции

Учредитель и издатель

Россия, 105005, Москва, ул.Радио, 22

Российский Новый Университет

Тел./Факс: +7 (495) 925-03-83

105005 Москва, уд. Радио, 22

www.rosnou.ru

Официальный рецензируемый журнал

Операционный офис редакции

Текущий выпуск: №13 (Ноябрь 2018)

Россия, 347900, Таганрог, ул.Александровская, 47 Тел./Факс: +7 (8634) 312-403 E-mail: journal@cardiometry.net

Периодичность издания 2 выпуска в год

Первый выпуск Ноябрь 2012

ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА Редактор-переводчик

Администратор сайта журнала

Татьяна Харченко

Сергей Руденко

Корректор выпусков журнала, библиограф

Дизайнер выпусков журнала

Константин Камышев

Кит Олег Иванович – Генеральный директор Ростовского научно-исследовательского онкологического института (ФГБУ «РНИОИ») Минздрава России, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, Заслуженный врач РФ

Дорогой читатель! Наш журнал всегда публиковал результаты самых актуальных тем, над которыми работают ведущие ученые. Этот номер не исключение. Тема выпуска «Кардиология в онкологии». Отметим, что именно кардиометрия позволила впервые количественно оценить токсогенное влияние раковой опухоли и противоопухолевой терапии на гемодинамику и метаболические процессы в мышцах сердца. Пилотные исследования проводились учеными экспериментального и клинических отделов Ростовского научно-исследовательского института. В сегодняшнем выпуске читатель найдет результаты работ с использованием фундаментальных наук – кардиометрии, адаптационной медицины, митохондриальной энергетики сердца, биохимии, которые раскрывают механизмы гемодинамических нарушений и кардиотоксичности. Эта проблема выходит на передний план онкологии и в журнале освещаются многие клинические аспекты нарушений кардиоваскулярной системы свертывающей системы крови, посткастрационного синдрома, психосоматики. Этот выпуск принял эстафету популяризации открытия адаптационных реакций организма и закономерности их развития, сделанных в стенах этого института Л.Гаркави, М.Уколовой, Е.Квакиной в 1975 году. Активационной терапии был посвящен №7 нашего журнала. В журнале представлены работы не только научных школ онкологического института. Интерес вызывает статья, в которой рассматриваются результаты исследования движения отдельных форменных элементов крови с учетом пульсирующего движения плазмы крови по сосудам. Проведен анализ процесса движения частиц крови различной формы в поле переменной волны давления. Это существенно дополняет теорию кардиометрии. Результаты получены научной школой возглавляемой выдающимся гидродинамиком профессором Владимиром Ивановичем Тимошенко. Читателям также будет интересно познакомиться с работой иранских кардиологов. Их метод оценки коронарного кровотока очень близок к кардиометрическому. Он сфокусирован на важнейшей проблеме разбаланса функционирования большого и малого круга кровообращения. В классической кардиологии она не рассматривается, но от разбаланса зависит снижение объёмов крови, заполняющих коронарные артерии. Стало традицией, что читатели используют материалы статей в своих работах. Поступают отклики из разных стран с благодарностью, что с помощью нашего журнала они определили пути исследований в своих работах, а также предложения о сотрудничестве с авторами статей. Надеемся, что и этот номер не станет исключением. С наилучшими пожеланиями, коллектив редколлегии журнала Cardiometry

Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 7

ОБЗОР

Подача: 16.7.2018; Одобрение: 2.8.2018; Публикация: 21.11.2018

Кардиотоксичность – проблема современной онкологии Олег Кит , Елена Франциянц , Елена Дженкова , 1

Ключевые слова Кардиотоксичность, химиотерапия, антрациклины, рак молочной железы, электрокардиограмма, метаболизм миокарда, индекс Баевского

Юрий Фоменко1, Владимир Трифанов1, Алексей Шевченко1

Выходные данные 1

ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский

Олег Кит, Елена Франциянц, Елена Дженкова, Юрий Фоменко,

онкологический институт» МЗ РФ

Владимир Трифанов, Алексей Шевченко. Кардиотоксичность

Россия, 344037, Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, 63

– проблема современной онкологии. Cardiometry; Выпуск 13;

Автор, отвечающий за переписку: e-mail: dzenkovaea@mail.ru, тел.: 8 (905) 431-92-67

Ноябрь 2018; стр.8-14; DOI: 10.12710/cardiometry.2018.13.814; Онлайн

доступ:

http://www.cardiometry.net/issues/no13-

november-2018/cardiotoxicity

Аннотация В статье дано современное видение проблемы кардиотоксичности в онкологии. Целостность и общность узловых патогенетических событий в организме при канцерогенезе, противоопухолевой терапии и кардиопатологии обусловлены сходными механизмами на разных иерархических уровнях. Отмечена идентичность потенциальных факторов риска, включая воспаление, старение, ожирение, диабет, курение. Также однотипно в процессе развития метаболического синдрома и канцерогенеза повышается уровень факторов роста (IGF-1), неоангиогенеза, гормонов и других триггерных механизмов онко- и кардиоваскулярной патологии. Важно, что разнообразные клинические проявления кардиотоксичности обусловлены быстрым расширением числа терапевтических вариантов воздействий. Этот тезис иллюстрирован яркими примерами применения препаратов антрациклинового ряда, механизм действия которых нацелен на повреждение генетических мишеней. Применение моноклональных антител – трастузумаба, направлено против рецепторов HER2/ErB2 при раке молочной железы и сопровождается отчетливыми признаками кардиотоксичности особенно у пожилых людей. Новая стратегия усиления целевого цитотоксического иммунного ответа на раковые клетки (ипилимумаб, ниволумаб ) имеет шанс вызвать аутоиммунный миокардит и миозит. Современные антиангиогенные способы терапии рака, включая ингибирование VEGF, существенно повышают риск ишемии миокарда, гипертонии, атеросклероза. Это указывает на необходимость мониторинга осложнений, целенаправленный подбор профилактирующих и лечебных стратегий, а также внимание к механизмам тканевого гомеостаза при реализации противоопухолевого эффекта.

8 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

В настоящее время получено много доказательств того, что рак и сердечно-сосудистые заболевания имеют сходный биологический механизм развития. В сложном процессе канцерогенеза клетки проходят через несколько генетических «ударов» перед полным неопластическим перерождением и включением программы роста, инвазии и метастазирования [1]. Аналогичным образом, патогенез сердечно-сосудистых заболеваний является многоступенчатым процессом. Существует много известных потенциальных факторов риска общих как для рака, так и для сердечно-сосудистых заболеваний, включая воспаление, старение, ожирение, сахарный диабет, физическую активность, диету и курение. Это не исключает множество других механизмов, которые также могут быть общими факторами риска развития рака и сердечно-сосудистых заболеваний [2].

Воспаление

Связь между воспалением и раком уже давно установлена. Известна ассоциации между некоторыми хроническими инфекциями и раковыми заболеваниями, то есть вирусом папилломы человека и рака шейки матки [3], Helicobacter pylori и раком желудка, вирусом Эпштейна-Барра и раком головы и шеи [4, 5]. Со временем было признано, что воспаление в микроокружении опухоли способствует злокачественной трансформации и канцерогенезу. Приблизительно 10-20% случаев рака возникают в месте хронического воспаления [6]. В настоящее время известно также, что атеросклероз первоначально считавшийся заболеванием, связанным с липидным обменом, характеризуется

воспалением. Многие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (гипертония, употребление табака, гиперлипидемия и резистентность к инсулину) вызывают атеросклероз посредством стимулирования адгезии эндотелиальных клеток и стимуляции прикрепления лейкоцитов к стенкам кровеносных сосудов вызывая воспаление [5,7,8]. Повышение провоспалительных биологических маркеров, таких как C-реактивный белок (CRP), тесно связано сердечно-сосудистыми заболеваниями [9].

Возраст

Известно, что частота большинства видов рака увеличивается с возрастом. В развитых странах 78% всех вновь выявленных видов рака встречаются у лиц старше 55 лет. Аналогичным образом, сердечно-сосудистый риск увеличивается с возрастом. Хотя у 4,3% людей в возрасте от 18 до 44 лет имеют заболевание сердца, эта распространенность увеличивается до 12% для лиц в возрасте от 45 до 64 лет, 24,6% для лиц в возрасте от 65 до 74 лет и 35% у лиц старше 75 лет [2].

Метаболический синдром

Доказана связь между ожирением и многими видами рака, включая аденокарциному пищевода, поджелудочной железы, печени, колоректальный рак, постменопаузальный рак молочной железы, рак эндометрия и почек [10]. В большом метаанализе [11] увеличение индекса массы тела на 5 кг/ м2 было достоверно связано с риском развития аденокарциномы пищевода (относительный риск 1,52, Р < 0,001), рака щитовидной железы ( RR 1.33, P = .02), рака толстой кишки (RR 1.24, P <.001) и рака почки у мужчин (RR 1.24, P <.0001), рака эндометрия (RR 1.59, P <.0001), рака желчного пузыря (RR 1,59, P = 0,04), аденокарциномы пищевода (RR 1,51, P < 0,0001) и рака почки у женщин (RR 1,34, P<.0001). С ожирением связан и повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, Показатель относительного риска для сердечно-сосудистых заболеваний выше у тех, кто имеет избыточный вес (мужчины в среднем RR 1.21, женщины RR 1.20) или ожирение (мужчины RR 1,46, женщины RR 1,64). В рамках метаболического синдрома ожирение связано с провоспалительным и протромботическим состоянием, резистентностью к инсулину и атерогенной дислипидемией [12, 13].

Доказаны биологические механизмы, связывающие воспалительное состояние, метаболический синдром как с сердечно-сосудистыми заболеваниями, так и с раком. Одним их общих факторов является повышенный уровень инсулиноподобного фактора роста (IGF-1), который обнаруживается при метаболическом синдроме и патогенезе ростом опухоли в экспериментальных моделях [14-17]. Известно, что развитие рака молочной железы и эндометрия связано с повышенным уровнем эстрогенов. Увеличение уровня эстрогенов обычно наблюдается и при ожирении. Биологически эстроген связан с пролиферацией опухолей. Лептин, считающийся связанным с сердечно-сосудистыми заболеваниями [18], связан и с ожирением, и ростом опухоли. По-видимому, он регулирует экспрессию циклина D1 и Mcl-1, чтобы стимулировать рост злокачественных клеток, активируя пути PI3K / Akt и MEK / ERK1 /2 при раке [19]. Недавние исследования предоставили значительное количество доказательств в пользу ассоциации инсулинорезистентности и рака [20, 21]. Установлено, что клетки рака молочной железы сверхэкспрессируют рецептор инсулина, а связанный с инсулином IGF-1 способствует клеточной пролиферации, стимулируя пролиферацию и метастазирование раковых клеток [22]. Одним из факторов метаболического синдрома является артериальная гипертония. При гипертонии увеличивается фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), который необходим и для того, чтобы обеспечивать неоангиогенез и при опухолевом росте [23]. Существуют исследования, показывающие связь между гиперлипидемией, также являющейся фактором метаболического синдрома, и раком молочной железы [24,25]. При сердечно-сосудистых заболеваниях связь между гиперлипидемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями уже давно установлена.

Курение

Курение сигарет способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсульт, инфаркт миокарда, гипертоническую болезнь [26]. Доказана связь употребления никотина с патогенезом как сердечно-сосудистых заболеваний, так и рака путем ингибирования апоптоза и увеличения ангиогенеза [27]. Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 9

Связь сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний

Учитывая общие факторы риска развития рака и сердечной болезни, неудивительно, что многие люди с раком также имеют сердечно-сосудистые заболевания. Аналогичным образом, многие люди с сердечно-сосудистыми заболеваниями также имеют историю рака [2]. В исследовании [28] было показано, что 62% больных раком различной локализации имели избыточный вес или ожирение, 55% больных - гипертоническую болезнь, а 21% имели сахарный диабет 2 типа. Это исследование согласуется со многими другими опубликованными статьями [29]. Часто у больных раком обнаруживают повышенный сердечный риск еще на этапе диагноза, прежде чем они начинают получать химиотерапию или облучение. В исследовании [30] показано, что больные раком предстательной железы имели повышенные уровни артериального давления, гиперлипидемию и резистентность к глюкозе гораздо чаще по сравнению с условно здоровыми людьми. Кроме того, они также чаще имели установленный метаболический синдром [31]. Таким образом, результаты увеличения сердечных факторов риска во время установления диагноза рака, по сравнению с сопоставимыми контрольными группами людей, дают дополнительные доказательства общей биологии, лежащей в основе как сердечно-сосудистых заболеваний, так и рака.

Кардиотоксичность при лечении рака

Имеющиеся в настоящее время методы лечения рака включают в себя традиционную хирургическую, лучевую терапию и обычные подходы к химиотерапии, и в последние десятилетия были расширены два новых метода: молекулярно-целевая терапия (МТТ) и иммунотерапия [32]. Все возрастающей проблемой как для онкологов, так и для кардиологов является быстрое расширение числа терапевтических вариантов лечения рака, вызывающих развитие сердечно-сосудистых осложнений у этих пациентов. Общие факторы риска развития рака и сердечно-сосудистых заболеваний играют значительную роль в этой ассоциации [33]. Кроме того, улучшение выживаемости помогло акцентировать сердечную токсичность, как проблему, которая возникает в результате противоопухолевой терапии. Противоопухолевые средства из 10 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

нескольких классов влияют на сердечную мышцу, приводя к повреждению клеток миокарда, что в конечном итоге выражается рядом клинически значимых эффектов, включая электрофизиологические аномалии, симптоматическую сердечную недостаточность (HF) и даже смерть [34]. Клинические особенности представлены широким спектром сердечно-сосудистых проявлений или событий, включая брадикардию, тахикардию, кардиомиопатию, расширенное пульсовое давление, гипотонию, аритмию, уменьшенную фракцию выброса левого желудочка (LVEF), тропонинемию, удлинение QT, миокардит, инфаркт миокарда, перикардит, острые коронарные синдромы и застойная сердечная недостаточность [35, 36]. Кардиомиопатия после применения антациклинов – самая известная и описанная форма кардиотоксичности от химиотерапии. Соответственно, этот механизм наиболее тщательно исследован. Этот тип кардиотоксичности вызывает смерть кардиомиоцитов и традиционно упоминается как тип I [37, 38]. Механизм действия антрациклинов включает прерывание репликации клеток путем интеркаляции с ДНК, а также ингибирование топоизомеразы II. Механизмы сердечной токсичности окончательно не установлены, но широко признаны в отношении окислительного стресса путем образования активных форм кислорода. Взаимодействие происходит как с топоизомеразой IIα, которая сверхэкспрессируется в злокачественных клетках и является одной из терапевтических мишеней, так и с топоизомеразой IIβ, которая экспрессируется в кардиомиоцитах [34]. Доказано, что антрациклины могут снижать пролиферацию предшественников кардиомиоцитов, ухудшая восстановление от физиологических и патологических факторов стресса и ингибируя сигнальные пути ErbB и NRG-1 [39, 40]. Исходя из некоторых предложенных механизмов токсичности, многие виды терапии – как новые, так и те, которые используются в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, – считаются предотвращающими или реверсирующими кардиотоксичность, вызванную антрациклинами. Хотя антрациклины доминировали в клиничес кой проблеме, связанной с кардиотоксичностью противоопухолевой терапии в течение многих лет, широко распространенное применение моноклональных антител – трастузумаба, направленных

против рецепторов HER2 / ErbB2 для лечения рака молочной железы, выявило отчетливые признаки сердечной токсичности при их применении [41]. Общая распространенность связанной с трастузумабом кардиотоксичности варьируется в зависимости от оценки популяции. В основных клинических испытаниях частота симптоматической застойной сердечной недостаточности (ХСН) варьировала от 0,8% до 5,1%, а частота сниженной фракции выброса левого желудочка колебалась от 3,5 до 19% [42-45]. Отмечено, что показатели кардиотоксичности, связанные с трастузумабом, значительно выше среди пожилых людей [46-48]. Определенный успех был достигнут в лечении нескольких злокачественных новообразований, включая диссеминированную меланому, при использовании агентов, ингибирующих иммунные контрольные точки. Ipilimumab является первым антителом против CTLA-4, одобренным FDA в 2011 году, и nivolumab является вторым антителом против PD-1, одобренным FDA в 2014 году. Эта революционизированная стратегия привнесла противораковое лечение в новую эру [49, 50]. Антицитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4) и белок-запрограммированный белок-1 (PD-1) с клетками особенно полезны для лечения заболеваний, таких как меланома [51]. Обычно раковые клетки могут использовать эти рецепторы, чтобы избежать разрушения через Т-клетки путем связывания с CLTA-4, уменьшения н активации наивных Т-клеток, или путем экспрессии лиганда-белка-1 (PD-L1), опосредуя регуляцию Т-клеток и апоптоз [52]. Ингибиторы, такие как ипилимумаб (анти-CTLA-4 моноклональное антитело) и пембролизумаб и ниволумаб (анти-PD-1 моноклональные антитела), связывают и блокируют ингибирующие эффекты рецепторных сайтов, тем самым усиливая цитотоксический иммунный ответ на раковые клетки [49]. Однако терапевтические эффекты также уравновешиваются аналогичными кардиотоксическими эффектами [53-55]. Установлено, что ответные реакции Т-клеток могут быть неспецифическими к раковым клеткам, нацелеными также на нормальную ткань, что приводит к частым, связанным с иммунной системой, побочным эффектам. Недавно сообщалось о кардиотоксичности в форме потенциально смертельного миокардита, особенно при комбинированной терапии ипилиму-

мабом и ниволумабом [56]. Известно, по меньшей мере, о нескольких случаях кардиотоксичности, связанной с ингибиторами иммунной контрольной точки, с такими проявлениями, как миокардит и полный блок сердца, хотя эти цифры, вероятно, недооценивают истинную картину осложнений [53, 56]. Основываясь на биопсии опухоли, а также сердца и скелетных мышц у двух пациентов, которые испытали молниеносный миокардит, Johnson et al. [56] предположил, что активированные Т-клетки могут быть нацелены на антиген, разделяемый опухолью и миоцитами в скелетной и сердечной мышцах. Этот эффект «на цель» в конечном итоге приводит к аутоиммунному миокардиту и миозиту. Аналогичным образом, терапия химерным антигенным рецептором (CAR) -T имела ценные преимущества для лимфобластного лейкоза В-клеток (B-ALL). Механически функции CAR-T сводятся к тому, что нативные Т-клетки сконструированы для экспрессии рецептора химерного антигена на клеточной мембране. Рецептор соединен с внешним доменом связывания, чтобы специфически распознавать и связываться с опухолевыми антигенами. CAR-T также имеет внутренний домен активации, который затем активирует Т-клетку, когда CAR-T привязывается к своей цели. У пациентов с B-ALL терапия CAR-T эффективна в 7090% случаев [56, 57]. Однако частота ИРАЭ также увеличивалась параллельно с комбинированной терапией, достигая 96% у пациентов с использованием ипилимумаба и ниволумаба [58]. CAR-T терапия и АКТ оба связаны с рисками с кардиотоксичностью. CAR-T-терапия, в частности, имеет связи с синдромом высвобождения цитокинов (CRS), воспалительным ответом, который коррелирует с активацией CAR-T-клеток. Проявления CRS включают аритмии, снижение ФВ ЛЖ и продление QT [59]. Фактор роста эндотелия сосудов и его соответствующие рецепторы, VEGFR, являются одним из наиболее важных путей тирозинкиназы. VEGF-A является наиболее представительным компонентом, а сигнальный путь VEGF играет центральную роль во влиянии на сосудистую систему [60]. Показано, что современные антиангиогенные способы терапии, включая ингибирование VEGF, оказывают неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему [36, 61, 62]. При анти-VEGF-теВыпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 11

рапии ингибиторами тирозинкиназы (иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, босутиниб, сунитиниб, сорафениб, акситиниб и понатиниб) известны случаи гипертонии, ишемического повреждения сердечной мышцы, быстрое прогрессирование атеросклероза [63]. Ингибирование пути VEGF может привести к эндотелиальной дисфункции, возникающей в результате нарушения нормального эндотелиального гомеостаза, опосредованного оксидом азота [60]. Мета-анализ, проведенный после использования сунитиниба показали повышенный относительный риск сердечно-сосудистых осложнений. Риск ишемии миокарда, вызванный сунитинибом, был в 3.03 раза выше по сравнению с плацебо [64]. Понатиниб был связан со значительной сердечно-сосудистой токсичностью, с указанием 10% сердечно-сосудистых, 7% цереброваскулярных и 7% периферических побочных эффектовв течение 28 месяцев после лечения. Гипертензию диагностировали у 26% пациентов, получавших этот препарат [64]. Как традиционные химиотерапевтические средства, так и новейшие методы лечения злокачественных новообразований оказывают важное влияние на ткани миокарда, приводя к аритмии, ишемии и даже смерти больных. Механизм этой токсичности относится к «целевым» терапевтическим механизмам противоопухолевых средств, что указывает на возможную неизбежную связь между этими жизненно важными химиопрепаратами и сердечно-сосудистой токсичностью. По мере развития новых методов лечения, особенно в тех случаях, когда они используются у пожилых людей с уменьшенным сердечным резервом, важно, чтобы онкологи тесно сотрудничали с кардиологами для мониторинга этих осложнений и управления ими. Также важно признать многофакторные процессы, которые приводят к развитию сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов со злокачественными опухолями [34]. Было предложено несколько стратегий для предотвращения развития сердечно-сосудистых осложнений после применения противоопухолевых агентов. Однако ни одно из них не является полностью безопасным и удовлетворяющим стандартам лечения, что связано со сложностью различных типов кардиоосложнений. Кроме того, важно отметить, что сердечная дисфункция также может проявляться спустя годы после терапии рака, что затрудняет оценку профилактических и лечебных 12 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

стратегий. Важно понимать биохимические и молекулярные механизмы, с помощью которых противораковые агенты влияют на кардиомиоциты и иммунные клетки для реализации оптимальной лечебной тактики [65].

Заявление о соблюдении этических норм

Проведение научных исследований на человеке и/ или на животных полностью соответствуют действующим национальным и международным нормам в области этики.

Конфликт интересов Не заявлен.

Вклад авторов в работу

О.И.K. и Е.М.Ф. внесли вклад в интерпретацию результатов. Е.А.Д., Ю.А.Ф. и В.С.Т. исследовали и контролировали выводы этой работы. А.Н.Ш. руководил написанием рукописи. Авторы ознакомлены с критериями авторства ICMJE и одобрили конечную версию рукописи.

Список литературы

1. DeVita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, editors. DeVita, Hellman and Rosenberg’s cancer: principles and practice of oncology. 10th. River-woods (IL): Wolters Kluwer; 2014. 2. Blaes A, Prizment A, Koene RJ, Konety S. Cardio-oncology Related to Heart Failure Common Risk Factors Between Cancer and Cardiovascular Disease. Heart Failure Clinics. 2017;13(2):367-80. http://doi. org/10.1016/j.hfc.2016.12.006 3. de Sanjose S, Quint WG, Alemany L, et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol. 2010;11(11):1048–56. 4. Libby P. Inflammation and cardiovascular disease mechanisms. Am J Clin Nutr. 2006;83(2):456S–60S. 5. Prabhu SR, Wilson DF. Evidence of epstein-barr virus association with head and neck cancers: a review. J Can Dent Assoc. 2016;82:g2. 6. Kuper H, Adami HO, Trichopoulos D. Infections as a major preventable cause of human cancer. J Intern Med. 2000;248(3):171–83. 7. Woodward J. Improving outcomes of refractory celiac disease - current and emerging treatment strategies. Clin Exp Gastroenterol. 2016;9:225–36.

8. Zeineddine N, Khoury LE, Mosak J. Systemic sclerosis and malignancy: a review of current data. J Clin Med Res. 2016;8(9):625–32. 9. Parrinello CM, Lutsey PL, Ballantyne CM, et al. Sixyear change in high-sensitivity C-reactive protein and risk of diabetes, cardiovascular disease, and mortality. Am Heart J. 2015;170(2):380–9. 10. Koene RJ, Prizment AE, Blaes A, et al. Shared risk fact. in cardiovasc. dis. and canc. Circ. 2016;133(11):1104–14. 11. Renehan AG, Tyson M, Egger M, et al. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet. 2008;371(9612):569–78. 12. Emanuela F, Grazia M, Marco de R, et al. Inflammation as a link between obesity and metabolic syndrome. J Nutr Metab. 2012;2012:476380. 13. Luft VC, Schmidt MI, Pankow JS, et al. Chronic inflammation role in the obesity-diabetes association: a case-cohort study. Diabetol Metab Syndr. 2013;5(1):31. 14. Bjorge T, Stocks T, Lukanova A, et al. Metabolic syndrome and endometrial carcinoma. Am J Epidemiol. 2010;171(8):892–902. 15. Gallagher EJ, LeRoith D. Epidemiology and molecular mechanisms tying obesity, diabetes, and the metabolic syndrome with cancer. Diabetes Care. 2013;36(Suppl 2):S233–9. 16. Haggstrom C, Rapp K, Stocks T, et al. Metabolic factors associated with risk of renal cell carcinoma. PLoS One. 2013;8(2):e57475. 17. Mendonca FM, de Sousa FR, Barbosa AL, et al. Metabolic syndrome and risk of cancer: which link? Metabolism. 2015;64(2):182–9. 18. Martin SS, Qasim A, Reilly MP. Leptin resistance: a possible interface of inflammation and metabolism in obesity-related cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2008;52(15):1201–10. 19. Chen C, Chang YC, Lan MS, et al. Corrigendum] leptin stimulates ovarian cancer cell growth and inhibits apoptosis by increasing cyclin D1 and mcl-1 expression via the activation of the MEK/ERK1/2 and PI3K/ akt signaling pathways. Int J Oncol. 2016;49(2):847. 20. Satija A, Spiegelman D, Giovannucci E, et al. Type 2 diabetes and risk of cancer. BMJ. 2015;350:g7707. 21. Tsilidis KK, Kasimis JC, Lopez DS, et al. Type 2 diabetes and cancer: umbrella review of meta-analyses of observational studies. BMJ. 2015;350:g7607. 22. Becker MA, Ibrahim YH, Oh AS, et al. Insulin receptor substrate adaptor proteins mediate prognostic

gene expression profiles in breast cancer. PLoS One. 2016;11(3):e0150564. 23. Bangalore S, Kumar S, Kjeldsen SE, et al. Antihypertensive drugs and risk of cancer: network meta-analyses and trial sequential analyses of 324,168 participants from randomised trials. Lancet Oncol. 2011;12(1):65–82. 24. Nelson ER, Wardell SE, Jasper JS, et al. 27-hydroxycholesterol links hypercholesterolemia and breast cancer pathophysiology. Science. 2013;342(6162):1094–8. 25. Warner M, Gustafsson JA. On estrogen, cholesterol metabolism, and breast cancer. N Engl J Med. 2014;370(6):572–3. 26. Carter BD, Abnet CC, Feskanich D, et al. Smoking and mortality–beyond established causes. N Engl J Med. 2015;372(7):631–40. 27. Morris PB, Ference BA, Jahangir E, et al. Cardiovascular effects of exposure to cigarette smoke and electronic cigarettes: clinical perspectives from the prevention of cardiovascular disease section leadership council and early career councils of the american college of cardiology. J Am Coll Cardiol. 2015;66(12):1378–91. http://dx.doi.org/10.1016/j. jacc.2015.07.037. 28. Weaver KE, Foraker RE, Alfano CM, et al. Cardiovascular risk factors among long-term survivors of breast, prostate, colorectal, and gynecologic cancers: a gap in survivorship care? J Cancer Surviv. 2013;7(2):253–61. 29. Whitlock MC, Yeboah J, Burke GL, et al. Cancer and its association with the development of coronary artery calcification: an assessment from the multi-ethnic study of atherosclerosis. J Am Heart Assoc. 2015;4(11)[pii:e002533] 30. Davis MK, Rajala JL, Tyldesley S, et al. The prevalence of cardiac risk factors in men with localized prostate cancer undergoing androgen deprivation therapy in British Columbia, Canada. J Oncol. 2015;2015:820403. 31. Morote J, Gomez-Caamano A, Alvarez-Ossorio JL, et al. The metabolic syndrome and its components in patients with prostate cancer on androgen deprivation therapy. J Urol. 2015;193(6):1963–9. 32. Zheng P, Li J, Kros JM. Breakthroughs in modern cancer therapy and elusive cardiotoxicity: Critical research practice gaps, challenges, and insights. Medicinal Research Reviews. 2018;38(1):325–76. http://doi. org/10.1002/med.21463 33. Murphy SL, Xu J, Kochanek KD: Deaths: final data for 2010. Natl Vital Stat Rep. 2013;61(4):1–117. Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 13

34. Markman TM, Markman M. Cardio-Oncology: mechanisms of cardiovascular toxicity. F1000Research. 2018;7(113). http://doi.org/10.12688/f1000research.12598.1 35. Coviello JS, Cardiac side effects of targeted therapies. Semin Oncol Nurs. 2014;30(3):175–82. 36. Moslehi JJ. Cardiovascular toxic effects of targeted cancer therapies. N Engl J Med. 2016;375:1457–67. doi:10.1056/NEJMra1100265 37. Cardinale D, Colombo A, Lamantia G, et al. Anthracycline-induced cardiomyopathy: clinical relevance and response to pharmacologic therapy. J Am Coll Cardiol. 2010;55(3):213–20. doi:10.1016/j. jacc.2009.03.095 38. Volkova M, Russell R. Anthracycline cardiotoxicity: prevalence, pathogenesis and treatment. Curr Cardiol Rev. 2011;7(4):214–20. 10.2174/157340311799960645 39. De Angelis A, Piegari E, Cappetta D, et al. Anthracycline cardiomyopathy is mediated by depletion of the cardiac stem cell pool and is rescued by restoration of progenitor cell function. Circulation. 2010;121(2):276– 92. 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.89577 40. Horie T, Ono K, Nishi H, et al. Acute doxorubicin cardiotoxicity is associated with miR-146a-induced inhibition of the neuregulin-ErbB pathway. Cardiovasc Res. 2010;87(4):656–64. 10.1093/cvr/cvq148 41. Maurea N, Coppola C, Ragone G, et al. Women survive breast cancer but fall victim to heart failure: the shadows and lights of targeted therapy. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2010;11(12):861–8. 10.2459/ JCM.0b013e328336b4c1 42. Joensuu H, Bono P , Kataja V, et al. Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide with either docetaxel or vinorelbine, with or without trastuzumab, as adjuvant treatments of breast cancer: Final results of the FinHer Trial. J Clin Oncol. 2009;27:5685-92 43. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2011;365:1273-83. 44. Romon EH, Jeong JH, Rastogi P, et al. Seven-year follow-up assessment of cardiac function in NSABP B-31, a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel (ACP) with ACP plus trastuzumab as adjuvant therapy for patients with node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2012;30:3792-9. 45. Chavez-MacGregor M, N Zhang, TA Buchholz, et al. Trastuzumab-related cardiotoxicity among older patients with breast cancer. J Clin Oncol. 2013;31:4222-8. 14 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

46. Chen J, Long JB, Hurria A, et al. Incidence of heart failure or cardiomyopathy after adjuvant trastuzumab therapy for breast cancer. J Am Coll Cardiol. 2012;60:2504-12. 47. Tarantini L, Gori S, Faggiano P, et al. Adjuvant trastuzumab cardiotoxicity in patients over 60 years of age with early breast cancer: A multicenter cohort analysis. Ann Oncol. 2012;23:3058-63. 48. Chavez-MacGregor Mariana, Jiangong Niu, Ning Zhang, et al. Cardiac Monitoring During Adjuvant Trastuzumab-Based Chemotherapy Among Older Patients With Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2015;33(19):2176-83. doi: 10.1200/JCO.2014.58.9465. PMID: 25964256. 49. Papaioannou NE, Beniata OV, Vitsos P, Tsitsilonis O, Samara P. Harnessing the immune system to improve cancer therapy. Ann Transl Med. 2016;4:261. doi:10.21037/atm.2016.04.01 50. Tocchetti CG, Cadeddu C, Di Lisi D, et al. From molecular mechanisms to clinical management of antineoplastic drug-induced cardiovascular toxicity: a translational overview. Antioxid Redox Signal. 2017. doi:10.1089/ars.2016.6930 51. Ledford H. Cocktails for cancer with a measure of immunotherapy. Nature. 2016;532:162–4. doi: 10.1038/532162a 52. Dong J, Chen H. Cardiotoxicity of Anticancer Therapeutics. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2018;5(9). http://doi.org/10.3389/fcvm.2018.00009 53. Heinzerling L, Ott PA, Hodi FS, et al. Cardiotoxicity associated with CTLA4 and PD1 blocking immunotherapy. J Immunother Cancer. 2016;4:50. doi:10.1186/s40425-016-0152-y 54. Cheng F, Loscalzo J. Autoimmune cardiotoxicity of cancer immunotherapy. Trends Immunol.2017;38:77–8. doi:10.1016/j.it.2016.11.007 55. Jain V, Bahia J, Mohebtash M, Barac A. Cardiovascular complications associated with novel cancer immunotherapies. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2017;19:36. doi:10.1007/s11936-017-0532-8 56. Johnson DB, Balko JM, Compton ML, et al. Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 2016;375:1749–55. doi:10.1056/NEJMoa1609214 57. Jackson HJ, Rafiq S, Brentjens RJ. Driving CAR T-cells forward. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13:370–83. doi:10.1038/nrclinonc.2016.36 58. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in

untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;373:23–34. doi:10.1056/NEJMoa1504030 59. Davila ML, Riviere I, Wang X, et al. Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med. 2014;6:224ra25.10.1126/scitranslmed.3008226. 60. Kamba T, McDonald DM. Mechanisms of adverse effects of anti-VEGF therapy for cancer. Br J Cancer. 2007;96:1788–95. doi:10.1038/sj.bjc.6603813 61. Di Lisi D, Madonna R, Zito C, et al. Anticancer therapy-ind. vasc. toxicity: VEGF inhibition and beyond. Int J Card. 2017;227:11–7. doi:10.1016/j.ijcard. 2016.11.174 62. Tromp J, Steggink LC, Van Veldhuisen DJ, Gietema JA, van der Meer P. Cardio-oncology: progress

in diagnosis and treatment of cardiac dysfunction. Clin Pharmacol Ther. 2017;101:481–90. doi: 10.1002/ cpt.614 63. Damrongwatanasuk R, Fradley MG. Cardiovascular complications of targeted therapies for chronic myeloid leukemia. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2017;19:24. doi:10.1007/s11936-017-0524-8 64. Pun SC, Neilan TG. Cardiovascular side effects of small molecule therapies for cancer. Eur Heart J. 2016;37:2742–5. doi:10.1093/eurheartj/ehw361 65. Varricchi G, Ameri P, Cadeddu C, et al. Antineoplastic Drug-Induced Cardiotoxicity: A Redox Perspective. Frontiers in Physiology. 2018;9(167). http:// doi.org/10.3389/fphys.2018.00167

Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 15

ОБЗОР

Подача: 15.8.2018; Одобрение: 8.9.2018; Публикация: 21.11.2018

с традиционными методами мониторинга состояния сердечно-сосудистой системы позволят выявить нарушения ее функций на ранних этапах, что имеет важное значение в профилактике кардиоваскулярных нарушений при ПХТ.

Ключевые слова Кардиотоксичность, Химиотерапия, Антрациклины, Рак молоч-

Алла Шихлярова , Любовь Владимирова ,

ной железы, Электрокардиограмма, Метаболизм миокарда,

Наталья Тихановская1, Юлия Арапова1,

Индекс Баевского

Ирина Дашкова , Стелла Бабиева 1

Выходные данные 1

ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский

Алла Шихлярова, Любовь Владимирова, Наталья Тихановская,

онкологический институт» МЗ РФ

Юлия Арапова, Ирина Дашкова, Стелла Бабиева. Перспективы

Россия, 344037, Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, 63

использования кардиометрического подхода в оценке карди-

Автор, отвечающий за переписку:

отоксичности при применении антрациклинов у больных ра-

e-mail: shikhliarova.a@mail.ru, тел.: 8 (905) 431-92-67

ком молочной железы. Cardiometry; Выпуск 13; Ноябрь 2018; стр.15-21; DOI: 10.12710/cardiometry.2018.13.1521; Онлайн до-

Цель исследования

ступ:

Целью исследования являлось изучение влияния противо-

cardiotoxicity-under-anthracyclines-therapy

опухолевой полихимиотерапии (ПХТ) антрациклинами на функцию сердечно-сосудистой системы у первичных больных с раком молочной железы (РМЖ).

Материалы и методы В исследовании приняли участие 21 женщина (49.8±0.5 лет) с диагнозом РМЖ. ПХТ проводилась в неоадъювантном режиме у 18 пациенток и в адъювантном режиме – у 3 пациенток с включением доксорубицина (60 мг/м2) и циклофосфамида (600 мг/м2). Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы оценивалось на шести курсах ПХТ с помощью прибора «Кардиокод», с контролем ее состояния до начала ПХТ и на четвертом курсе по данным ЭхоКГ и ЭКГ.

Результаты и выводы На фоне ПХТ антрациклинами отмечаются кумулятивные изменения гемодинамики сосудов, отражающиеся в снижении объемов крови, изгоняемых из левого желудочка и предсердий, и изменении сигнала РЕОграммы. Отмечается преобладание анаэробного над аэробным энергообменом, характеризующегося высоким уровнем лактата, и сопровождающегося снижением кислорода на третьем курсе, повышением креатинфосфата на четвертом курсе и его снижением на пятом и шестом курсах ПХТ. К завершению шестого курса ПХТ установлено снижение адаптационных функций и нарушение компенсаторных процессов в миокарде на фоне развития некомпенсированного дисстресса. Таким образом, применение метода анализа фаз сердечного цикла наряду 16 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

http://www.cardiometry.net/issues/no13-november-2018/

Введение

В литературе имеются сведения о неблагоприятном воздействии методов противоопухолевой терапии на различные органы и системы организма, в том числе и сердечно-сосудистую, однако, они не вполне конкретны [1-3]. Из разнообразного спектра осложнений противоопухолевой терапии наибольший интерес представляет кардиотоксичность. В отличие от тканей с интенсивной пролиферативной способностью сердечная мышца состоит из миокардиоцитов, обладающих ограниченным пролиферативным и регенераторным потенциалом, что обусловливает развитие, как правило, персистирующих проявлений токсичности [4]. Согласно практическим рекомендациям Общества онкологов-химиотерапевтов (RUSSCO) «кардиотоксичность» - термин, включающий в себя различные нежелательные явления, связанные с сердечно-сосудистой системой на фоне лекарственной терапии онкологических больных [5]. Сопутствующая патология влияет на выбор терапии, схемы лечения, возникающие побочные эффекты. Вопросы переносимости специальных методов лечения рака молочной железы (РМЖ) привлекают внимание не только врачей-онкологов, но и врачей смежных специальностей: терапевтов,

кардиологов, анестезиологов и др. От функциональных резервов организма зависит насколько успешно организм будет выдерживать нагрузки, связанные с самим злокачественным заболеванием и его лечением. Нет ни достоверных тестов, ни критериев, по которым можно судить о подлинных взаимоотношениях между растущей раковой опухолью и организмом, некоторые особенности жизнедеятельности макроорганизма существенно отражаются на прогнозе [2, 3]. Это послужило причиной изучения нами особенностей изменения состояния сердечно-сосудистой системы больных РМЖ на этапе применения противоопухолевой химиотерапии. Наибольшим повреждающим воздействием на сердечно-сосудистую систему обладают антрациклиновые антибиотики, алкилирующие агенты, таксаны, фторпиримидины, трастузумаб. Согласно классификации EWER все цитостатики разделяются по виду повреждающего действия на сердечно-сосудистую систему на I тип – с необратимой дисфункцией миокарда за счет гибели миокардиоцитов (антрациклины) и II тип – с обратимой дисфункцией миокардиоцитов за счет митохондриальных и протеиновых повреждений (трастузумаб) [6]. Существует ряд факторов, способствующих появлению ранней хронической кардиотоксичности: возраст менее 4 лет или более 65 лет, женский пол, лучевая терапия на область грудной клетки, комбинированная терапия цитостатиками, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 55%, наличие в анамнезе компенсированных рубцовых изменений миокарда, артериальной гипертензии, сахарного диабета, ищемической болезни сердца, ожирения [7]. До начала противоопухолевой терапии рекомендовано обследование больных: сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование с измерением артериального давления (АД), эхокардиография (ЭхоКГ) для оценки ФВЛЖ, электрокардиография (ЭКГ) в 12 отведениях, биохимический анализ крови, исследование сердечных биомаркеров, особенно у больных с высоким риском развития дисфункции левого желудочка (ЛЖ). Существуют алгоритмы ведения больных, получающих противоопухолевую терапию, ассоциирующуюся с развитием дисфункции ЛЖ при сердечной недостаточности (СН) [5]. Прибор «Кардиокод» является отечественным портативным кардиоанализатором нового поколения, разработанный в НТО « Кардиокод» г.

Таганрог. Программное обеспечение «Кардиокода» позволяет провести одномоментную оценку электрофизиологических, метаболических и биоадаптивных параметров миокарда с прогнозом функционального потенциала кардиоваскулярной системы. Алгоритм исследования включает регистрацию расширенного спектра (до10) фаз каждого сердечного цикла, ударного объема крови в разные фазы сердечного цикла, расчетных параметров содержания кислорода, лактата, креатинфосфата и индекса напряжения систем регуляции сердечной деятельности. Известны широкие возможности прибора «Кардиокод»: диагностика по принципу «здесь и сейчас», измерение фазовых объемов крови, оценка ресурсов сердца (впервые в мире), оценка и прогнозирование функциональной подготовки сердечно-сосудистой системы (впервые в мире), выявление признаков внезапной сердечной смерти, мониторинг населения. Оперативная идентификация кардиоваскулярных нарушений в категориях фазового анализа определяет уникальную возможность адекватной оценки повреждающего кардиотоксического влияния противоопухолевой терапии и эффективности реабилитационных мер. В соответствии с этим, целью исследования являлось изучение влияния противоопухолевой химиотерапии антрациклинами на функцию сердечно-сосудистой системы у первичных больных с раком молочной железы.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 21 женщины (49.8±0.5 лет) с диагнозом первичный РМЖ, находившиеся на лечении в ФГБУ «РНИОИ» МЗ РФ в 2018 г. по поводу проведения полихимиотерапии (ПХТ). Критериями включения пациенток в исследование были: • первичные пациентки с РМЖ, которым планируется проведение нео/адъювантной химиотерапии; • использование доксорубицина; • наличие патологии сердечно-сосудистой сис темы и других сопутствующих заболеваний (при удовлетворительных показателях ЭКГ и ЭхоКГ) не явилось критерием для исключения пациенток из данного исследования. Оценка степени распространенности опухолевого процесса, локализации и гистологический Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 17

Таблица 1. Степень распространенности процесса по классификации TNM Стадии заболевания

Абсолютное количество

Относительное количество

T2-4N0M0

42,9%

T2-4N1M0

47,6%

N N2M0

4, 75%

N N3M0

4, 75%

анализ опухоли в группе обследуемых показала следующее: степень распространенности процесса по классификации TNM среди обследованных соответствовала T2-4N0M0 у 9 пациенток (42,9%), T2-4N1M0 – у 10 пациенток (47,6%), N N2M0 – у 1 пациентки (4,75%), N3M0 – у 1 пациентки (4,75%) (Табл. 1). Левая молочная железа была поражена у 11 пациенток (52,4%), правая молочная железа – у 9 пациенток (42,8%), синхронный рак молочных желез был выявлен у 1 пациентки (4,8%). Согласно результатам гистологического обследования у пациенток были выделены следующие молекулярно-биологический подтипы опухолей: люминальный подтип В – у 11 пациенток (52,4%), люминальный подтип А – у 6 пациенток (28%), тройной негативный подтип – у 4 пациенток (19%) (Табл. 2). По уровню маркера Ki67 пациентки распределились следующим образом: с Кi67 ≥ 20% (15 пациенток – 71,4%), с Кi67 ≤ 20% (6 пациенток – 26,8%). У всех пациенток не была выявлена гиперэкспрессия HER2/Neu (Табл. 3). У пациенток были обнаружены следующие сопутствующие заболевания: артериальная гипертония 1–2 степени, АГ0-1, с риском 2–4 – у 9 пациенток (42,8%); хроническая сердечная недостаточность 1 ст, ФК 2 – у 6 пациенток (28,6%); гипералиментация 1-3 степени – у 1 пациентки (4,8%); аутоиммунный тиреоидит – у 1 пациентки (4,8%); миокардиодистрофия – у 3 пациенток (14,2%); стенокардия напряжения, ФК2 – у 3 пациенток (14,2%); нарушение ритма сердца в виде преходящая желудочковой экстрасистолии была установлена у 1 пациентки (4,8%); сахарный диабет 2 типа в стадии компенсации – у 1 пациентки (4,8%); мигрень – у 1 пациентки (4,8%). Шесть пациенток (28,6%) не имели сопутствующих заболеваний. ПХТ проводилась в неоадъювантном режиме у 18 пациенток и в адъювантном режиме – у 3 пациенток с включением доксорубицина (60 мг/м2) 18 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

Таблица 2. Встречаемость молекулярно-биологических подтипов опухолей молочной железы в группе обследуемых Молекулярнобиологический подтип

Абсолютное количество

Относительное количество

люминальный подтип А

52,4%

люминальный подтип В

28%

тройной негативный подтип

19%

и циклофосфамида (600 мг/м2). В качестве сопроводительной терапии по показаниям пациенткам назначались эмез, медопред, гептал, рибоксин, кваметел. Контроль состояния сердечно-сосудистой системы осуществлялся перед первым курсом и перед четвертым курсом ПХТ на основании данных эЭКГ и ЭхоКГ исследований. Мониторинг функционального состояния сердечно-сосудистой системы проводился на каждом из шести куров ПХТ с помощью прибора «Кардиокод»: до начала 1 курса ПХТ (фоновое состояние), за сутки до начала второго курса ПХТ, перед третьим курсом ПХТ и т.д. Синхронная регистрация ЭКГ и РЕОграммы осуществлялась с электродов ЭКГ в течение 30 секунд в положении сидя и 30 секунд – в положении стоя с помощью кардиометрического прибора «Кардиокод». Электроды для снятия ЭКГ и РЕОграммы располагались в зоне аорты и верхушки сердца, при этом верхний электрод крепился на кости в зоне аорты, нижний электрод – ниже мечевидного отростка на мягких тканях, дополнительные электроды генератора РЕОграфа устанавливались в стороне от сигнальных электродов, электрод заземления – в нижней части тела. С помощью программных средств прибора «Кардиокод» выполнялся анализ результатов измерения фазовых объемов крови, оценка «индекса напряжения» Баевского (ИН) по R-R интервалам, оценка метаболических процессов в миокарде. Длительность фаз сердечного цикла, а именно ударный объем крови (SV, мл), минутный объем (MV, л/мл), объемы крови, притекающие в желудочек сердца в раннюю диастолу (PV1, мл) и во время систолы предсердия (PV2, мл), объемы крови, изгоняемые из желудочка во время быстрого (PV3, мл) и медленного изгнания (PV4, мл) рас-

Таблица 3. Представленность показателя онкомаркеров в группе обследуемых Уровень экспрессии

Абсолютное количество

Относительное количество

Ki67≥ 20%

71,4%

Кi ≤ 20%

26,8%

гиперэкспрессия HER2/Neu.

считывались косвенным методом через уравнение гемодинамики Г. Поединцева – О. Вороновой [8]. Стабильность состояния регуляторных систем определялась на показателях ИН, при этом при значения ИН от 100 до 500 у.е. – считалось нормой, более 500 у.е. – перенапряжением, менее 100 у.е. – слабым состоянием регуляторных систем [8]. Метаболические процессы сердца оценивались по показателям кислорода, лактата и креатинфосфата, которые рассчитывались по методике С.А. Душанина [9], реализованной в программном обеспечении прибора «Кардиокод». Для аэробного процесса нормой считалась величина параметра, варьирующая в диапазонах 0.7…0.85, 0.6…0.65, 0.5…0.55; для анаэробно-гликолитического процесса – 3.0…7.0; для анаэробно-аллокатного процесса – 2.0…4.0 [8]. Статистический анализ выполнялся с помощью программных средств Statistica 10.0 («StatSoft», США). Сравнение показателей сердечно-сосудистой деятельности между этапами ПХТ осуществлялся с помощью критерия Стьюдента. С учетом поправки Бонферрони достоверными считались значения при p<0,017. Исследование выполнено с соблюдением этических принципов проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта (Декларация Хельсинки, Финляндия, 1964).

Результаты исследования

Оценка состояния сердечно-сосудистой системы у пациенток до начала ПХТ показала, что гемодинамические характеристики (Табл. 4) и состояние регуляторных систем по ИН соответствовали норме (Рис. 1), энергетическое состояние миокарда по содержанию кислорода (0,6 у.е., Рис. 2) и креатинфосфата (2,5 у.е., Рис. 2) в пределах нормы, уровень лактата при норме 2,0 – 4,0 у.е. равен 8,2 у.е. (Рис. 2), что указывает на его накопление. По ЭхоКГ, зарегистрированной до проведения ПХТ, у

25% обследуемых имеются начальные атеросклеротические изменения створок аортального клапана и основания аорты, у 30% – физиологическая относительная недостаточность митрального трехстворчатого клапана первой степени, у 27% – начальные признаки гипертрофии левого желудочка. После первого курса ПХТ отмечалось снижение объемов крови, изгоняемых из желудочка во время быстрого (PV3) до 26,28 мл и медленного изгнания (PV4) до 18, 01 мл (Табл. 4). Выражено увеличение ИН до 329, 6 у.е. (Рис. 1) и содержание лактата до 11, 0 у.е. (Рис. 2В), что выше нормы, верхняя граница которой составляет 4,0 у.е. Содержание креатинфосфата – 3,7 у.е., что соответствует высшей границе нормы (Рис. 2С). На четвертом курсе ПХТ отмечено снижение объема крови, притекающего в желудочек сердца во время систолы предсердия до 16,8 мл (PV2) на фоне сохранения сниженных показателей PV3 (26,4 мл) и PV4 (18,06 мл) (Табл. 1). Увеличивается ИН до 484,6 у.е. (Рис. 1). Резко возрастает уровень креатинфосфата (p<0,017), и соответствует его максимальному значению 6,8 у.е., что выше фоновых значений на 36,8% и больше нормы (Рис. 2С). Уровень кислорода, снизившийся на третьем курсе ПХТ до 0,5 у.е. – нижней границы нормы – на четвертом курсе увеличился до 0,7 у.е. (Рис. 2А). Начиная с четвертого курса ПХТ у 75% пациенток на РЕОграмме были отмечены задержки сигнала в виде «ступеньки» (на рисунке 3 отмечены стрелками), что является признаком гемодинамических нарушений в коронарных артериях [8]. Контрольное обследование состояния сердечно-сосудистой системы на 4 курсе ПХТ с помощью ЭхоКГ и стандартной ЭКГ показало, что после четырех курсов ПХТ у 22% пациенток выражена синусовая тахикардия, у 77,8% – атеросклеротические изменения створок аортального клапана и основания аорты, у 55,6% – начальные признаки гипертрофии левого желудочка, у 55,6% – снижение восстановительных процессов миокарда задне-нижних отделов левого желудочка, у 22,2% – замедление предсердной проводимости миокарда и признаков его гипоксии. На пятом и шестом курсах ПХТ показатели PV1, PV2, PV3, PV4 продолжали снижаться (p<0,017): на шестом курсе значение PV1 было меньше фоновых значений на 40% и составляло 14,4 мл, PV2 – на 80% и составляло 17,6 мл, PV3 – Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 19

Таблица 4. Основные характеристики гемодинамики сердца на шести курсах ПХТ

Курс ПХТ

Параметры

PV1

PV2

PV3

PV4

50,8±2,2

3,96±0,1

36,13±0,8

22,94±1,2

32,7±2,1

22,41±1,1

45,6±0,8

3,56±0,2

23,87±01,2

20,4±0,8

26,28±1,8*

18,01±0,6*

43,1±0,2

3,54±0,13

24,37±1,3

19,58±0,4

26,08±0,6

17,87±2,3

44,9±0,5

3,24±0,1

27,62±0,3

16,8±0,5*

26,4±2,1

18,06±0,5

42,6±1,1

3,56±0,24

20,75±0,6*

18,2±0,2*

25,09±1,8

17,02±0,1

36,78±0,1

3,75±0,1

14,5±0,3*

17,6±0,6*

21,8±0,9

14,05±0,1*

Примечание. * - достоверные различия при p<0,01

на 66,7% и 21,8 мл, PV4 – на 62,7% и было равно 14,05 мл (Табл. 4). Индекс напряжения продолжал увеличиваться и достиг 530,7 у.е. и 558,8 у.е. на пятом и шестом курсах, соответственно (Рис. 1). Уровень лактата увеличился более чем на 50% в сравнении с фоновым значением и был выше нормы (p<0,017). На пятом курсе установлено максимальное увеличение лактата до 15,9 у.е. (p<0,017) (Рис. 2В). Отмечено снижение уровня креатинфосфата до нижнего значения нормы: 2,7 и 2,5 у.е. (Рис. 2С).

Обсуждение результатов

Кардиоваскулярные осложнения, возникающие вследствие кардиотоксического влияния противоопухолевой терапии, являются одной из основной причин роста смертности среди онкологических больных [10]. Несмотря на интенсивное развитие кардионкологии, направленной на изучение механизмов кардиотоксического эффекта противоопухолевой терапии, по-прежнему одной из ее ключевых проблем при проведении кумулятивной ПХТ остается прогноз развития кардиоваскулярных нарушений, их своевременная диагностика и эффективная терапия [11]. В настоящем исследовании с целью повышения эффективности выявления ранних кардиоваскулярных нарушений при ПХТ антрациклинами были использованы как стандартные методы мониторинга функций сердечно-сосудистой системы (ЭхоКГ, ЭКГ), так и метод анализа фаз сердечного цикла, позволяющий проводить диагностику в режиме «здесь и сейчас». В результате, на фоне проведения ПХТ были выявлены кумулятивные изменения параметров гемодинамики сердечно-сосудистой системы, свидетельствующие о недостаточном притоке крови к сердцу: так уже после первого курса ПХТ были отмечено снижение 20 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

Рис. 1. Показатели «индекса напряжения» Баевского на шести курсах ПХТ

объемов крови, изгоняемых левым желудочком, после третьего курса – снижение объемов крови, поступающих в левый желудочек. Несмотря на то, что числовые значения объемов находятся в границах нормы, выявленная тенденция может являться прогностическим фактором нарушения работы сердца. На нарушение гемодинамики коронарных сосудов после трех курсов ПХТ указывают и показатели РЕОграммы. Оценка энергетического состояния миокарда показала, что на фоне ПХТ преобладают анаэробные процессы энергообмена, о чем свидетельствует высокий уровень лактата. Наблюдаемое резкое повышение креатинфосфата на четвертом курсе и лактата на пятом курсе ПХТ является ответом на снижение уровня кислорода на третьем уровне ПХТ, т.е. произошла компенсация анаэробного энергообмена за счет анаэробно-аллокатного. Между тем, динамика изменения уровня кислорода, лактата и креатинфосфата на шести курсах ПХТ свидетельствует о снижении энергообеспечения миокарда. На напряженность работы сердечно-сосудистой системы указывает и

Рис. 2. Оценка метаболических процессов в миокарде на шести курсах ПХТ: А – уровень кислорода, В – уровень лактата, С – уровень креатинфосфата

Рис. 3. Графическое отображение РЕОграммы до начала ПХТ (А) и на четвертом курсе ПХТ (В)

системный параметр ИН: до четвертого курса система находится в состоянии компенсированного дисстресса, на пятом и шестом курсах переходит в некомпенсированный дисстресс, что указывает на кризис систем адаптации. Об увеличении нагрузки на работу сердца свидетельствуют и данные обследований ЭхоКГ и ЭКГ, выполненных на 4 курсе ПХТ: отмечаются атеросклеротические изменения в сосудах сердца, гипертрофия левого желудочка и снижение восстановительных процессов в миокарде. Согласно полученным результатам, изменения в работе сердечно-сосудистой системы на фоне ПХТ имеют кумулятивный характер. Первые изменения, прежде всего, отмечаются в снижении гемодинамики сердца, что в дальнейшем отражается в напряженности работы сердечно-сосудистой системы и ее переход на анаэробный энергообмен. Наибольшие изменения параметров гемодинамики и энергетического состояния сердечно-сосудистой системы были выявлены на четвертом курсе ПХТ. Учитывая снижение адаптационных функций и нарушение компенсаторных процессов в миокарде, целесообразным является подбор эффективной терапии, снижающей риск развития кардиоваскулярных нарушений на этапе ПХТ.

Выводы

1. На фоне ПХТ антрациклинами отмечаются кумулятивные изменения гемодинамики сосудов, отражающиеся в снижение объемов крови, изгоняемых из левого желудочка и предсердий, и изменения сигнала РЕОграммы; 2. Установлено преобладание анаэробного энергообмена на этапах ПХТ, характеризующегося высоким уровнем лактата, снижением кислорода на третьем курсе, повышением креатинфосфата на четвертом курсе и его снижением на пятом и шестом курсах ПХТ; 3. ПХТ приводит к снижению адаптационных функций и компенсаторных процессов в миокарде, развитию некомпенсированного дисстресса; 4. Применение метода анализа фаз сердечного цикла наряду с традиционными методами мониторинга состояния сердечно-сосудистой системы позволяет выявить нарушения ее функций на ранних этапах.

Заявление о соблюдении этических норм

Проведение научных исследований на человеке и/ или на животных полностью соответствуют действующим национальным и международным нормам в области этики. Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 21

Конфликт интересов Не заявлен.

Вклад авторов в работу

А.И.Ш., Л.И.В. и Н.М.Т. разрабатывали и планировали эксперименты. Ю.А.A. и И.Р.Д. проводили эксперименты. С.M.Б. интерпретировала результаты. Авторы ознакомлены с критериями авторства ICMJE и одобрили конечную версию рукописи.

Список литературы

1. Демидов ВП, Островцев ЛД, Волкова МА. Рак Молочной Железы. Комбинированное и Комплексное Лечение Больных со Злокачественными Опухолями: Руководство для Врачей. М.: Медицина; 1989. 2. Fauchi AS, Harrison BE. Principles of Internal Medicine. М.: Практика.; 2002. 3. Wood МE, Bunn PA. Hematology/Oncology Sec rets. М.: Бином; 2000. 4. Семенова АИ. Кардио-нейротоксичность противоопухолевых препаратов (патогенез, клиника, профилактика, лечение). Практическая онкология. 2009(10): 168-176. 5. Моисеенко ВМ. Практические Рекомендации по Лекарственному Лечению

22 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

Злокачественных Опухолей (RUSSCO). М.: Российское общество клинической онкологии; 2017. 6. Ewer MS, Martin FI, Henderson C, Shapiro CL, Benjamin RS, Gabizon AA. Cardiac safety of liposomal antracyclines. Semin. Oncol. 2004(31):161-181. 7. Von Hoff DD, Layard MW, Basa P. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann. Intern. Med. 1979(91): 710-717. 8. Руденко МЮ, Зернов ВА, Воронова ОК, Мамбергер КК, Македонский ДФ, Руденко СМ. Рекомендации по Работе с Прибором «Кардиокод», Использующим Метод Анализа Фаз Сердечного Цикла. Таганрог: Изд-во ИКМ; 2015. 9. Душанин СА, Береговой ЮВ, Цветкова ОА, Копчак СК, Куприенко ФП, Еренюк ВВ и др. Система многофакторной экспресс-диагностики функциональной подготовленности спортсменов при текущем и оперативном врачебно-педагогическом контроле. Киев: Киев. книж. фабр. «Жовтень»; 1986. 10. Ewer MS, Ewer SM. Cardiotox. of anticanc. treatm. Nat. Rev. Cardiol. 2015(12):620. doi: 10.1038/nrcardio.2015.65. 11. Кардиоваскулярная Токсичность Индуцированная Химиотерапией и Таргетными Препаратами. Практические Рекомендации. М.: RUSSCO; 2013.

ОБЗОР

Подача: 15.1.2018; Одобрение: 28.2.2018; Публикация: 26.5.2018

Движение форменных частиц крови в пульсирующем гемодинамическом потоке Владимир Тимошенко1, Николай Чернов1* 1

Южный федеральный университет

Россия, 347922, Таганрог, ул. Шевченко, 2 *

Автор, отвечающий за переписку: телефон: +7 (928) 908-11-77, e-mail: nnchernov@sfedu.ru

Аннотация В работе представлены результаты исследования движения отдельных форменных элементов крови с учетом пульсирующего движения плазмы крови по сосудам. Проведен анализ процесса движения частиц крови различной формы в поле переменной волны давления.

Ключевые слова Форменные элементы крови, Движение, Поле переменной волны давления, Кровеносная система человека, Физическая модель движения

Выходные данные Владимир Тимошенко, Николай Чернов. Движение форменных частиц крови в пульсирующем гемодинамическом потоке. Cardiometry; Выпуск 13; Ноябрь 2018; стр.22-26; DOI: 10.12710/cardiometry.2018.13.2226; Онлайн доступ: http:// www.cardiometry.net/issues/no13-november-2018/pulsatilehemodynamic-flow

Введение

Движущаяся кровь представляет собой суспензию, состоящую из жидкой части плазмы и взвешенных в ней форменных элементов: эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, размеры которых достигают 10 микрометров. Гемодинамические процессы, происходящие в различных фазах сердечного цикла, определяют величину кровотока, который является одним из главных критериев оценки сердечно-сосудистой системы. Электрический потенциал в виде электрокардиограммы управляет течением крови в сосудах, обеспечивая все необходимые параметры гемодинамики. Из анализа электрокардиограммы, которую можно представить как последовательность про-

стых синусоидальных сигналов [1], можно сделать вывод, что течение крови происходит при плавно меняющихся энергетических процессах в каждом сердечном цикле, которые имеют свои максимумы и минимумы от их нарастания к затуханию. Реальная частота этих процессов определяется частотой сердечных сокращений и не может превышать 5 герц, что соответствует 300 ударам в минуту. Знание биофизических процессов движения крови с учетом движения форменных частиц в пульсирующем чрезвычайно важно. Важным диагностическим параметром оценки процессов гемодинамики служит объемный кровоток и его динамические изменения. Моделирование процесса гемодинамики на основе эмпирических уравнений, предложенных Поединцевым Г.М. и Вороновой О.К. [2], и предложенный ими режим повышенной текучести крови, существующий в сердечно – сосудистой системе, позволили вывести на новый уровень анализ параметров сердечного цикла [3]. Однако, многие факторы биофизики движения крови как суспензии, включающей жидкую плазму и взвешенные в ней форменные элементы, в настоящее время изучены мало. Не ясен процесс ламинарного движения крови с несферической формой эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов по сосудам. Явление сверхтекучести крови, объясняемое пульсациями стенок сосудов, должно сопровождаться колебательным движением форменных частиц крови. В работе делается попытка проанализировать процесс движения частиц крови в поле переменной волны давления.

Материалы и методы

Построение теории движения форменных частиц крови базируется на решении нескольких физических проблем. Основной из них является изучение поведения отдельных части и системы мельчайших частиц в переменном поле давления. Решение этой проблемы позволяет выявить закономерности основного физического механизма ламинарного движения частиц в поле переменного давления. Форменные частицы, находящиеся в жидкой среде, под влиянием колебаний принимают участие в различных видах движения. Существенную роль при этом играет вязкость среды. Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 23

Закономерности движения отдельной шарообразной частицы в вязкой среде в настоящее время достаточно полно исследованы в работах Дж. Г. Стокса, Л.Д. Ландау и Е.М. Лифшица [4] и др. В монографиях Н.А. Фукса [5] всесторонне рассмотрена теория поведения отдельной частицы в вязкой среде под действием различных сил. Базируясь на основных ее результатах ниже будет приведено описание поведения отдельных частиц и системы частиц в переменном поле давления. На форменные частицы, находящиеся в поле периодических смешений в вязкой среде, действуют внешние силы, силы сопротивления и силы взаимодействия между частицами. В результате совместного действия указанных сил возникает относительное движение частицы и среды. К внешним силам обычно относят силы тяжести, электростатические силы и т.д. Силы, действующие на частицу со стороны покоящейся (в случае движения частицы) или движущейся среды, обычно не привлекаются к «внешним». Их именуют силами сопротивления. В случаях вовлечения частиц в колебательное движение в переменном поле давления силы сопротивления являются действующими и их можно относить в этом случае к силам «внешним». Силу, действующую со стороны среды на частицу, получают из решения уравнения Навье-Стокса. Для твердой шарообразной частицы радиуса R решение уравнения Навье-Стокса: ∂V 1 + ( V∇ ) V = − grad p + ν∆V ∂t ρc

(1)

для вязкой несжимаемой жидкости в случае произвольной функции от времени для скорости среды Uc(t) приводит к следующему выражению для переменной во времени силы F, действующей на чицу:

F = 6 πηRV +

4 3

πR ρ c g + t

+ 6R

πρ c η

∫ dt 0

2 3

πR ρ c

dV dt

+ (2)

dt i t − ti

где V = (Uc – Up) – скорость обтекания частицы, Up – скорость частицы, η – коэффициент динамической вязкости среды; ν = η/ρс – коэффициент кинематической вязкости, ρс – плотность среды; g – 24 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

ускорение силы тяжести; ti – характерное время при обратном Фурье-преобразовании функции V(t); p – давление. Формула (2) справедлива для малых чисел Рейнольдса Re = 2R|V|/ν. Первый член в правой части выражает стоксовскую силу сопротивления при постоянной скорости движения, равной мгновенному значению скорости обтекания в данный момент. Второй член представляет собой выталкивающую силу Архимеда. Третий и четвертый члены соответствуют силам сопротивления, связанным с затратой энергии на приведение в движение самой среды. При этом третий член соответствует силе инерции для потенциального обтекания среды. Его можно рассматривать как присоединенную к частице массу, равную половине массы жидкости, вытесненной самой частицей. Четвертый член связан с затратой энергии на приведение в движение соседних с частицей участков среды за счет механизма внутреннего трения (вязкости). При колебательном движении среды скорость частицы Up, а, следовательно, и скорость обтекания являются функциями времени. Однако временные изменения скорости не будут изменять картины вязкого движения частицы при выполнении условия квазистац1ионарности [6]: ωR 2 ∂V (3) ν∇ 2 V ≈ 1 ∂t ν где ω = 2πf – круговая частота. Условие квазистационарности является весьма важным для изучения вопросов воздействия колебаний на жидкодисперсные среды, оно выполняется для пульсовых частот. На характер движения мельчайших частиц, размер которых составляет несколько микрон, оказывают влияние и другие факторы и свойства частиц: несферичность формы, изменение подвижности и др. Их влияние может быть учтено соответствующими поправками. Зачастую в первом приближении ими пренебрегают. Движение форменных частиц в переменном поле давления можно характеризовать системой параметров, получаемых из решения уравнения движения. Дифференциальное уравнение движения отдельной частицы в вязкой среде составляется на базе основного закона динамики: mp

dU p

dU c 4 = m p g + πR 3ρc − F, 3 dt dt

(4)

где mp = ⁴⁄₃πRρp – масса частицы, ρp – плотность её вещества. Влияние силы тяжести на частицы микронных размеров невелико по сравнению с другими составляющими в (4) и его можно не учитывать. После такого упрощения (4) превращается в уравнение одномерного движения частицы и все входящие величины можно писать в скалярном виде. После подстановки (2) в (4) с учетом знаков действующих сил и нормирования по т0 уравнение движения принимает вид:  ρ 1 + c 2 ρp  −

где τ =

mp 6πηR

 dU p 3 ρc dU c 1 − − ( Uc − Up ) −  2 ρp dt τ  dt

9ρp

2πρc τ =

⋅∫

d ( Uc − Up ) dt i

⋅

dt i t − ti

(5)

2 2 R ρp – время релаксации частицы. 9 η

Ввиду малости отношения плотностей плазмы крови и вещества форменных частицы ρс/ρp соответствующими членами в уравнении (5) можно пренебречь. Влияние интегрального члена в (5) также незначительно. В итоге, для анализа поведения аэрозольных частиц в поле периодических меняющихся сил используется следующее приближенное уравнение для смещений, получающееся из (5): d2 xp dt

1 dx p 1 dx c = τ dt τ dt

(6)

где xp и xc – соответственно текущие значения смещений частицы и среды. Из (6) путем подстановки гармонической функции смещения среды легко находят вполне пригодные для практического использования параметры колебательного движения форменных частиц. Если принять Uc = U0cos ωt , то для установившегося режима U p = U 0 n ⋅ cos ( ωt − φ ) V = U 0 m ⋅ sin ( ωt − φ )

(7)

где n = cos φ = 1/(1+ω2τ2)1/2 – коэффициент увлечения, m = sin φ = ωτ2 /(1+ω2τ2)1/2 – коэффициент обтекания, φ – фазовый сдвиг, обусловленный инерционностью частицы по отношению к колебаниям среды и определяемый уравнением tg φ = ωτ

(8)

Полученные параметры колебательного движения пригодны для случая Re << 1. При вязких режимах обтекания Re > 0,5 из-за влияния инерционности среды действующая сила несколько отличается от стоксовской. Влияние инерционности среды на действующую силу может быть учтено поправкой Осеена [7]. В работе проанализировано влияние поправки Осеена на параметры колебательного движения отдельной частицы. При рассмотрении различных аспектов теории движения частиц возникает ряд вопросов, при решении которых форма частиц играет важную роль, например, при нахождении поля обтекания эритроцитов. В таких случаях необходимо реальные несферические частицы в расчетах заменить физическими моделями. Очевидно, что вытянутый (рис. 1 а) и сплюснутый (рис. 1 б) эллипсоиды вращения могут считаться физическими моделями реальных форменных частиц. При достаточно больших отношениях осей эллипсоиды вращения могут считаться физическими моделями частиц плоской и вытянутой форм, при сравнительно небольшой разнице осей эллипсоиды вращения приобретают форму, близкую к сферической. Для вытянутого и сплюснутого эллипсоидов вращения удается получить сравнительно компактные выражения для силы сопротивления, компонент скорости обтекания в звуковом поле и др. Следует заметить, что трудности математического характера, возникающие при получении этих выражений, не позволяют воспользоваться единой физической моделью реальных форменных частиц – произвольным трехосным эллипсоидом вращения. В зависимости от характера движения в вязкой неподвижной среде нешарообразная частица может иметь различную ориентацию. Когда скорость свободного оседания мала (чисто вязкий режим обтекания), нешарообразные частицы ориентируются по отношению к направлению своего движения произвольным образом [6]. Достаточно крупные частицы, сохраняют первоначальную ориентацию. Мелкие частицы, благодаря броуновскому вращению, должны принимать всевозможные ориентации. Отсутствие определенной ориентации объясняется тем, что вращающий момент, действующий на частицы неправильной формы, при чисто вязком режиме обтекания равен нулю [6]. Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 25

Рис. 1. Физические модели форменных частиц несферической формы: а – вытянутый; б – сплюснутый эллипсоид вращения

При достижении Re порядка 0,05–0,1 характер движения частиц меняется. В этом случае не шарообразные частицы стремятся принять положение, при котором их более развитые ребра и грани перпендикулярны направлению движения [6]. По мере возрастания Re такая ориентация нешарообразных частиц становится все более явной. Ориентацию частиц обеспечивает вращающий момент, величина которого теперь отлична от нуля. С возрастанием степени ориентации подвижность частиц убывает особенно заметно в направлении их движения. Это приводит к тому, что не шарообразные частицы, ориентированные своими развитыми ребрами или гранями перпендикулярно направлению движения, оседая, совершают зигзагообразные или спиральные движения. Особенно сильно этот эффект выражен у частиц пластинчатой формы. Ориентация частиц вытянутой и плоской форм наблюдается в потоках с градиентами скорости, направленными перпендикулярно потоку. Когда полярная ось эллипсоидальной частицы лежит в плоскости изменения скорости, градиент скорости заставляет поворачиваться вытянутый эллипсоид вращения полярной, а сплюснутый – экваториальной осью в направлении потока [7-15]. Экспериментально это проверено в коллоидных растворах и суспензиях. Исследования ориентации форменных частиц в потоках с градиентами скорости пока не проводились. Мелкие микронные форменные частицы, которые составляют большинство, практически полностью увлекаются колебаниями среды. В этом случае ориентация их зависит от числа Re. При значениях Re меньше некоторого критического значения эллипсоидальные частицы ориентируются также как частицы, полностью увлекаемые в колебательное движение. При Re 26 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

больше критического значения частицы ориентируются как частицы, не участвующие в колебаниях среды. В случае чисто вязкого режима обтекания, когда число Рейнольдса Re << 1, для тела нешарообразной формы сила сопротивления выражается формулой Стокса, но с другим коэффициентом. Вид этого коэффициента для получен Осееном в работе [5]. Если обозначить большую полуось эллипсоида вращения С , отношение большей оси к меньшей N, динамическую вязкость среды η, то сопротивление среды движению эллипсоидальной частицы в звуковом поле выразится формулой F = 6 πηkCV (9) где k – коэффициент, учитывающий форму частицы. F = 6πηkCV ( k B cos 2 θ + k n sin 2 θ )

(10)

При N → 1 выражение (10) переходит в известную формулу Стокса для силы сопротивления сферы в вязкой жидкости.

Выводы

Анализ произведенных расчетов по полученным выражениям показал, что форма форменных частиц крови значительно влияет на величину коэффициентов увлечения и обтекания. Ориентация эллиптических частиц в поле переменного давления слабо влияет на коэффициенты увлечения и обтекания. Для эритроцитов, имеющих форму сплюснутого эллипсоида вращения, наблюдается уменьшается коэффициент увлечения и увеличивается коэффициент обтекания с ростом угла наклона к потоку движущейся крови θ. Изменения коэффициентов увлечения и обтекания от ориентации частиц значительнее для частиц с большими соотношениями осей. Полученные теоретические рассуждения и результаты расчетов подтверждаются известными экспериментальными исследованиями движения форменных частиц крови по сосудам.

Заявление о соблюдении этических норм

Конфликт интересов Не заявлен.

Вклад авторов в работу

Автор ознакомлен с критериями авторства ICMJE и одобрил конечную версию рукописи.

Список литературы

1. Руденко М.Ю. Проблемы и перспективы исследования гемодинамики на основе электрокардиосигналов. // Научно – методическое издание. – М.: РосНОУ, 2006. – 12 с. 2. Воронова О.К. Разработка моделей и алгоритмов автоматизированной оценки транспортной функции сердечно – сосудистой системы: Дис. канд. тех. наук: ВГТУ. – Воронеж, 1995. 3. Н. Шиллер, М.А. Осипов Клиническая эхокардиография. – М., «Практика», 2005 г. – 344 c. 4.Ландау Л. Д., Лифшиц Е. М. Механика сплошных сред. М. – Л., 1944. – 244 с. 5. Фукс Н. А. Механика аэрозолей. – Москва: Издательство Академии Наук, 1955. – 351 с. 6.Гидроакустическая энциклопедия/ Под общ. ред. В. И. Тимошенко. – Таганрог: Издательство ТРТУ. Изд. 2-ое, исправленное и дополненное. 2000. c.456. 7. Тимошенко В.И., Чернов Н.Н. Взаимодействие и диффузия частиц в звуковом поле. Монография. Ростов-на-Дону: ООО «Ростиздат», 2003. 304с. 8. Chernov NN, Zagray NP, Laguta, MV, Varenikova AY. Method for determining size of inhomogeneity localization region based on analysis of secondary wave field of second harmonic. Journal of Physics: Conference Series. 22 May 2018;1015(3). Article No. 032081. 9. Gong X, Liu X, Zhang D. Study of third-order nonlinear parameter C/A for biological specimens. Nonlinear

Acoustics - Fundamental and Applications. 2008; Proceedings of 18th International Symposium on Nonlinear Acoustics ed B.O. Enflo, C.M. Hedberg, L Kari and Melville (New York: American Institute of Physics). 10. Borisov AV, Kuznetsov SP, Mamaev IS, Tenenev VA. Describing the motion of a body with an elliptical cross section in a viscous uncompressible fluid by model equations reconstructed from data processing. Technical Physics Letters. 2016;42(9):886-90. doi: 10.1134/S1063785016090042. 11. Vetchanin EV, Mamaev IS, Tenenev VA. The self-propulsion of a body with moving internal masses in a viscous fluid. Regular and Chaotic Dynamics. 2013;18(12):100-17. doi: 10.1134/S1560354713010073. 12. Aul’chenko SM, Kaledin VO, Shpakova YV. Forced oscillations of shells of revolution in a viscous fluid flow. Technical Physics Letters. 2009;35(2):114-6. doi: 10.1134/S1063785009020059. 13. Chernov NN, Laguta MV, Varenikova AY. Research of appearance and propagation of higher harmonics of acoustic signals in the nonlinear media. Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. November 2017;9(11):2241-6. 14. Bur’Kov DV, Starchenko IB, Timoshenko VI. Scattering of parametric array signals by spherical unregularities. 4th International Conference on Actual Problems of Electronic Instrument Engineering, APEIE 1998 – Proceedings, Volume 1998, September, 1998, Pages 263-264. 15. Voronin VA, Kotlyarov VV, Kuznetsov VP, et al. Investigation of a receiving parametric array with extended base. Akusticheskii Zurnal. March 1992; 38(2):353-6.

Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 27

ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Подача: 21.6.2018; Одобрение: 12.7.2018; Публикация: 21.11.2018

СОД-2 и высокий уровень GSSG. Количество ГР при хронической боли повышается, а при злокачественном процессе снижается. Сочетанное воздействие хронической боли и злокачественного процесса приводит к снижению GSH на фоне повышенного уровня GSSG. Ферментативное звено глутатионовой системы (ГПО-1, ГР, ГТ) в митохондриях сердца при сочетанном воздействии характеризуется нако-

Ирина Нескубина , Екатерина Сурикова , Ирина Каплиева ,

пительным потенциалом. Коэффициент соотношения GSH/

Анна Черкасова1, Ольга Селезнева1

GSSG во всех экспериментальных группах статистически

значимо ниже интактных величин. 1

ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ

Вывод

Россия, 344037, Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, 63

По результатам данного исследования можно сказать, что

Автор, отвечающий за переписку:

хроническая боль и опухолевый процесс действуют сис

e-mail: super.gormon@yandex.ru

темно на организм животного, но при этом затрагивают разные звенья регуляции в системе ПОЛ – АОЗ. Наруше-

Цель исследования

ние в функционировании глутатионовой системы ведет к

Изучение особенностей системы глутатиона в митохондри-

активации молекулярного кислорода и изменению ре-

ях сердца экспериментальных животных на фоне опухоле-

докс-потенциала, что в свою очередь отражается на суб-

вого процесса, хронической боли и сочетанного воздей-

клеточном уровне регуляции и в целом на всем клеточном

ствия хронической боли с опухолевым процессом.

метаболизме. Выявленные нарушения в энергетической системе митохондрий сердца можно рассматривать как

Материалы и методы

стрессорные. Сочетанное воздействие хронической боли

Эксперимент проводился на самках мышей линии С57ВL/6

и злокачественного процесса воспринимается организмом

(n=28) 8 недельного возраста с начальной массой 21–22 г.

как двойной стресс с разбалансировкой антиоксидантной

Животные были распределены на следующие эксперимен-

глутатионовой системы.

тальные группы: интактная группа (n=7), контрольная группа с воспроизведением модели хронической боли (n=7), группа

Ключевые слова

сравнения (B16/F10) – мыши со стандартной подкожной пе-

Митохондрии сердца, Экспериментальная меланома В16/F10,

ревивкой меланомы В16/F10 (n=7) и основная группа (хро-

Хроническая нейрогенная боль, Мыши, Глутатионовая

ническая боль+В16/F10) – мыши, которым меланому В16/F10

система

перевивали через 3 недели после создания модели хронической боли (n=7). Всех животных через 3 недели (21 день)

Выходные данные

эксперимента декапитировали на гильотине. После декапи-

Ирина Нескубина, Екатерина Сурикова, Ирина Каплиева,

тации у животных с применением хладагентов быстро извле-

Анна Черкасова, Ольга Селезнева. Влияние злокачествен-

кали сердце и выделяли митохондрии. В полученных мито-

ного роста и хронической нейрогенной боли на глутатионо-

хондриальных образцах с помощью стандартных тест-систем

вую систему митохондрий сердца экспериментальных жи-

ИФА определяли уровень: восстановленного глутатиона

вотных. Cardiometry; Выпуск 13; Ноябрь 2018; стр.27-34; DOI:

– (GSH) в нМ/л, окисленного глутатиона – (GSSG) в нМ/л,

10.12710/cardiometry.2018.13.2734; Онлайн доступ: http://www.

глутатионпероксидазы-1 (ГПО-1) в нг/мл, глутатионперокси-

cardiometry.net/issues/no13-november-2018/glutathione-system-

дазы-4 (ГПО-4) в нг/мл, глутатионредуктазы (ГР) в нг/мл, глу-

in-cardiac-mitochondria

татион-S-трансферазы (ГТ) в нг/мл и супероксиддисмутазы-2 (СОД-2) в пг/мл. Статистика: программа Statistica 6.0.

Результаты и выводы При хронической боли и опухолевом процессе в митохондриях сердца обнаруживается низкое содержание ГПО-1, 28 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

Введение

Опухоль представляет собой локальный процесс, однако ее развитие не может не оказывать влияния на активность окислительных процессов в других органах и тканях организма. Общеизвестна тесная связь сердечно-сосудистых нарушений с опухолевой болезни. Спектр кардиальных нарушений достаточно широк и ассоциирован с реактивными свободными радикалами, повреждающими не только мембраны кардиомицитов, но и их субклеточные структуры. Как известно, главной «дышащей» органеллой клетки является митохондрия, содержащая большое количество активных ферментов и коферментов в дыхательной цепи и являющаяся потенциальным источником свободных радикалов при одноэлектронном восстановлении кислорода [1, 2]. Для того чтобы осуществлять контроль за уровнем АФК, митохондрии содержат эшелонированную систему антиоксидантных ферментов и механизмов, что позволяет поддерживать нормальное функционирование органеллы без значительных нарушений. Эта система включает в себя супероксиддисмутазу, глутатионперокисдазу (ГПО) и глутатионредуктазу (ГР) [3, 2]. При ишемических состояниях наблюдается нарушение работы дыхательной цепи митохондрий с возрастанием потока свободных электронов и образованием активных форм кислорода [4]. Сами активные формы кислорода способны модифицировать белки, нуклеиновые кислоты, вызывать перекисное окисление липидов, в результате которого нарушается целостность мембран и происходит гибель клеток [5]. В антиоксидантной защите важнейшая роль отводится системе глутатиона [6]. Глутатион содержится во всех клетках и тканях живых организмов и имеет большое значение для окислительно-восстановительных реакций в связи со способностью сульфгидрильной группы (SH) цистеина вступать в обратимую связь. Глутатион в организме выполняет очень важные функции: обеспечивает функциональную активность белков, в том числе и ферментов, защищает клетки от активных кислородных соединений, сохраняет активность мембран, участвует в обмене эйкозаноидов, является резервом цистеина, влияет на синтез нуклеиновых кислот, участвует в метаболизме ксенобиотиков, повышает резистентность к вредным факторам, влияет на пролиферативные процессы

[7]. Глутатионовая антипероксидная система эффективно защищает клетки от пероксидативного стресса и обычно только при ее недостаточности или истощении возникают серьезные поражения. Глутатион является основным компонентом редокс-буфера клетки. Считается, что главная физиологическая роль восстановленного глутатиона заключается в защите и восстановлении тиоловых групп белковых молекул при их окислении или связывании. Этим способом, помимо кофакторной обеспеченности, реализуется тиоловый редокс-контроль активности ферментов. В целом система глутатиона играет роль в резистентности к различным химическим факторам внешней среды и является важным и широким защитным механизмом клетки [6]. Патологические процессы в организме зачастую сопровождаются болевым синдромом. В настоящее время принято мнение, что хроническая боль не является симптомом какого-либо заболевания, а представляет собой самостоятельную болезнь [8]. Было показано, что болевые воздействия разного характера вызывают изменения основных видов обмена веществ, мобилизацию адаптивных метаболических механизмов, повреждение тканей и, что особенно важно, дисфункцию сосудистой системы [9]. Боль является одним из самых распространенных симптомов у онкологических больных, с прогрессированием заболевания её частота увеличивается. Тип боли и ее интенсивность зависят от местоположения опухоли и стадии болезни. Боль присутствует у 30 – 50% больных при проведении противоопухолевой терапии и у 65 – 90% пациентов с прогрессированием онкопроцесса, 33% пациентов страдают от боли после окончания противоракового лечения [10]. Причины боли у онкологических больных, как правило - многофакторные: прямые и косвенные эффекты рака, побочное действие противоопухолевой терапии, сопутствующие заболевания. А патофизиологические механизмы - сочетанные, включая как ноцицептивный (соматический и/ или висцеральный), так и нейропатический (неврологический) компоненты [10, 11]. В связи с этим остается весьма актуальным изучение антиокислительных процессов при патологических процессах, сопровождаемых болевым синдромом. Цель исследования - изучить особенности системы глутатиона в митохондриях сердца экспеВыпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 29

риментальных животных на фоне опухолевого процесса, хронической боли и сочетанного воздействия хронической боли с опухолевым процессом.

Материалы и методы

Работа выполнена на самках мышей линии С57ВL/6 (n=28) 8 недельного возраста с начальной массой 21–22 г. Животные были получены из ФГБУН Научный центр биомедицинских технологий «Андреевка» ФМБА (Московская область). В работе использовали клеточную линию мышиной меланомы В16/F10, метастазирующую в легкие. Опухолевый штамм получен из РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (г. Москва). Животные содержались при естественном режиме освещения со свободным доступом к воде и пище. Все исследования проводились в соответствии с требованиями и условиями, изложенными в «Международных рекомендациях по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» и приказом Минздрава РФ № 267 от 19.06.03 «Об утверждении правил лабораторной практики». Животные были распределены на следующие экспериментальные группы: интактная группа (n=7), контрольная группа с воспроизведением модели хронической боли [12] (n=7), группа сравнения (В16/F10) – мыши со стандартной подкожной перевивкой меланомы В16/F10 (n=7) и основная группа (хроническая боль+В16/F10) – мыши, которым меланому В16/F10 перевивали через 3 недели после создания модели хронической боли (n=7). Мышам основной группы (хроническая боль+В16/ F10) осуществляли перевязку седалищного нерва с 2-х сторон под ксила-золетиловым наркозом. Через 3 недели после заживления операционной раны подкожно под правую лопатку вводили 0,5 мл взвеси опухолевых клеток меланомы В16/F10 в физиологическом растворе в разведении 1:10. Животным из группы сравнения (В16/F10) перевивали меланому В16/F10 подкожно в той же дозе и объёме, что и в основной группе, но без воспроизведения модели хронической боли. При стандартной перевивке опухоль появляется в 100% случаев, достаточно быстро растёт и на 12-16 сутки роста метастазирует преимущественно гематогенно в легкие (60-90%), реже – в печень и селезенку. Все манипуляции с животными производили в боксе. 30 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

Инструменты, посуду, руки дезинфицировали общепринятым способом. Всех животных через 3 недели (21 день) эксперимента декапитировали на гильотине. После декапитации у животных с применением хладагентов быстро извлекали сердце и выделяли митохондрий по методу Егорова М.В., Афанасьев С.А. [13]. В полученных митохондриальных образцах с помощью стандартных тест-систем ИФА определяли уровень: восстановленного глутатиона (GSH) в нМ/л (Bio Source, USA), окисленного глутатиона (GSSG) в нМ/л (Bio Source, USA), глутатионпероксидаза-1 (ГПО-1) в нг/мл (Ab Frontier, South Korea), глутатионпероксидаза-4 (ГПО-4) в нг/мл (Clod-Clon Corporation, CNDR), глутатионредуктазы (ГР) в нг/мл (Cusabio, CNDR), глутатион-S-трансферазы (ГТ) в нг/мл (Ivvundiagnostik, FRG), супероксиддисмутаза-2 (СОД-2) в пг/мл (Ab Frontier, South Korea). Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета программ Statistica 6,0 (StatSoft, 2001). Данные таблиц представлены в виде M±m, где M – арифметическое среднее значение, а m – стандартная ошибка среднего. Разницу отличий оценивали по критерию Стьюдента и считали статистически значимой при р<0,05.

Результаты

В данном исследовании установлено, что у животных (самки) с хронической болью (контрольная группа) в митохондриях сердца уровень окисленного глутатиона (GSSG) превосходил интактные величины в 1,6 раза, ГР на 36%, а ГПО-1 и СОД-2 напротив были снижены в 1,4 раза и 1,6 раза соответственно (таблица 1). Содержание восстановленного глутатиона и ГТ в митохондриях сердца контрольной группы животных было на уровне интактных значений. У животных, испытывающих хроническую боль, обнаруживается дефицит ГПО-1 в митохондриях сердца. Рядом авторов выявлена тесная взаимосвязь между снижением ГПО-1 и увеличением сердечно-сосудистых нарушений [14, 15, 16]. Хроническая боль у животных не повлияла на уровень восстановленного глутатиона (GSH). Данный факт, возможно, связан с тем, что восстановленный глутатион истощается из митохондрий гораздо позже, чем из цитозоля [15]. GSH синтезируется только в цитозоле, откуда он проникает в

Таблица 1. Влияние патологических процессов на глутатионовую систему в митохондриях сердца мышей

Показатели

Интактные животные

Контрольные животные (хроническая боль)

Группа сравнения (опухоль В16/F10)

Основная группа (опухоль В16/ F10+хроническая боль)

Глутатион восстановленный (GSH) (нМ/л)

170373,2± 14001

169562,9± 11722

213090,1± 168001,2

113355,4± 91631,2,3

Глутатион окисленный (GSSG) (нМ/л)

361,16±28,2

590,79±49,81

569,19±50,21

474,16±41,31

ГПО-1 (нг/мл)

0,501±0,03

0,355±0,021

0,31±0,021

1,037±0,081,2,3

ГР (нг/мл)

1,591±0,08

2,159±0,11

0,574±0,041,2

9,324±0,71,2,3

ГлутатионS-трансфераза (нг/мл)

7,254±0,5

7,928±0,6

7,165±0,5

8,886±0,61,3

СОД-2 (Пг/мл)

1085,6±89,1

673,87±57,51

525,1±49,81

1099,6±87,72,3

Примечание: 1 – статистически значимо по отношению к значениям у интактных животных; 2 – статистически значимо по отношению к значениям контрольных животных (хроническая боль); 3 – статистически значимо по отношению к значениям группы сравнения (опухоль В16/F10).

остальные компартменты клеток. GSH проникает через внутреннюю мембрану (Мi) в матрикс митохондрий, где он составляет 10-15% от клеточного уровня и защищает митохондрии от оксидативного стресса. Непосредственно в сердечной мышце восстановленный глутатион проникает через внутреннюю мембрану с помощью оксоглутаратного транспортера, осуществляющего электронейтральный обмен GSH. При злокачественном процессе у животных из группы сравнения обнаружили повышенный уровень GSH по сравнению со значениями в интактной группе на 25% и GSSG в 1,58 раза. При этом содержание ферментов ГПО-1, ГР и СОД в митохондриях сердца было снижено в 1,6 раза, 2,8 раза, и 2 раза соответственно. По сравнению со значениями у животных контрольной группы (хроническая боль) статистически значимые изменения были зафиксированы для GSH и ГР. Так уровень GSH был на 25,6% выше, а ГР, напротив, значительно ниже – в 3,8 раза. Содержание глутатион-S-трансферазы (ГТ) в митохондриях сердца у животных с хронической болью и животных-опухоленосителей статистически значимо не отличалось от значений по интактной группе. Сочетанное воздействие хронической боли и опухолевого процесса способствовало значительному снижению в митохондриях сердца уровня GSH в 1,5 раза и повышению GSSH в 1,3 раза, ГПО1 в 2,1 раза, ГР в 5,8 раза и ГТ на 22,5% относительно значений у интактных животных. Уровень СОД был на уровне интактных величин. По сравнению

со значениями у животных, испытывающих только хроническую боль, уровень GSH был снижен в 1,5 раза, а ГПО-1, ГР и СОД повышены в 2,9 раза, 4,3 раза и 1,6 раза соответственно. Сравнивая результат сочетанного влияния хронической боли и роста опухоли с аналогичными данными в группе животных только с опухолевым ростом, обнаружили более низкое содержание GSH - в 1,9 раза ниже, но высокие уровни ГПО-1 в 2,2 раза, ГР в 16,2 раза, ГТ на 24% и СОД в 2,1 раза. В таблице 2 представлены коэффициенты соотношения компонентов глутатионовой системы, отражающие поддержание редокс-гомеостаза. Такая разбалансировка привела к нарушению в работе физиологических каскадов антиокислительных ферментов. В качестве показателя защитной эффективности антиоксидантных ферментов можно использовать соотношение активности СОД/ГПО, характеризующее системную взаимосвязь в действии антиоксидантов и отражающее изменение равновесия в ферментативной антиоксидантной защите. Так отмечалось снижение коэффициента СОД/ГПО-1 при опухолевом росте в 1,3 раза и сочетанному воздействию опухоли и хронической боли в 2 раза относительно интактной группы животных (таблица 2). Стоит отметить, что величина коэффициента СОД/ ГПО-1 при сочетанном воздействии была более низкой и по сравнению с хронической болью и с опухолевым ростом - в 1,7 раза и 1,5 раза соответственно. Коэффициент GSH/ГПО-1, так же как и коэффициент СОД/ГПО-1, при сочетанном возВыпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 31

Таблица 2. Показатели глутатионового каскада в митохондриях сердца мышей на фоне патологических процессов Показатели

Интактные животные

Контрольные животные (хроническая боль)

Группа сравнения (опухоль В16/F10)

Основная группа (опухоль В16/F10+хроническая боль)

GSH/ GSSG

4,7±0,3

2,9±0,191

3,7±0,281,2

2,4±0,181,3

GSH/ГПО-1

3,4±0,27

4,8±0,31

6,9±0,51,2

1,1±0,081,2,3

СОД/ГПО-1

2,2±0,16

1,9±0,11

1,7±0,111

1,1±0,061,2,3

ГР/ГПО-1

3,2±0,21

6,1±0,471

1,8±0,111,2

9,0±0,71,2,3

действии был самым низким по сравнению с величинами коэффициентов в других исследуемых группах. Так, по сравнению с интактными значениями коэффициент GSH/ГПО-1 был снижен в 3,1 раза, по сравнению с хронической болью в 4,4 раза и с опухолевым ростом в 6,3 раза. Снижение соотношения GSH/ГПО-1 связано с изменением детоксицирующих свойств ГПО-1 путем переключения между элиминацией гидропероксидов и окислением GSH, при хронической боли и опухолевом процессе возрастает расход ГПО-1, а повышение коэффициента СОД/ГПО-1 напротив свидетельствует о низкой продукции гидропероксидов. Соотношение ГР/ГПО-1 у животных с болевым синдромом в 2 раза превышало интактные величины, а при опухолевом процессе напротив фиксировали снижение в 1,7 раза. Кроме того ГР/ ГПО-1 у животных с опухолевым процессом был в 3,3 раза ниже по сравнению с соответствующими величинами при хронической боли. Сочетанное воздействие (опухолевый процесс и хроническая боль) привело к значительному повышению ГР/ ГПО-1 по сравнению со значениями во всех исследуемых группах: в 2,8 раза – с интактной группой, в 1,5 раза – с группой «хроническая боль» и 4,8 раза – с группой сравнения (опухоль В16/F10). Коэффициент соотношения GSH/GSSG, отражающий окислительно-восстановительный баланс глутатиона, в случае хронической боли у животных в митохондриях сердца был ниже интактной величины в 1,6 раза, а при опухолевом процессе в 1,3 раза. Сопоставляя между собой значения коэффициента GSH/GSSG в двух моно воздействиях (хроническая боль, опухолевый рост), обнаружили более высокие величины именно при опухолевом росте - в1,3 раза. Сочетанное воздействие 32 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

привело к снижению GSH/GSSG по сравнению с интактными животными в 2 раза и с опухолевыми - в 1,6 раза соответственно (таблица 2). Снижение GSH/GSSG свидетельствует о сокращении редокс-потенциала системы глутатиона. При снижении величины отношения GSH/GSSG в условиях окислительного стресса, тиоловые группы белков могут обратимо модифицироваться с образованием смешанных дисульфидов между белковыми SH-группами и SH-группами молекул с низкой молекулярной массой [17]. При этом GSH выступает в качестве «ловушки» для свободных радикалов [2], а патологические состояния, включая развитие неоплазмы, вызывают истощение GSH [18, 19]. Итак, любое из представленных воздействий вызывало изменения в функционировании глутатионовой системы в митохондриях сердца животных. Хронический болевой синдром вызывает нарастание окисленного глутатиона и глутатионредуктазы, которая как раз и является единственным ферментом, восстанавливающим окисленный глутатион, при этом зафиксированное снижение ГПО-1 может свидетельствовать о расходовании селена (Se) на нейтрализацию внутриклеточного пероксида водорода. На снижение ГПО в организме при сердечно-сосудистых заболеваниях и раке указывается и в обзоре А.И. Пашова и соавт. [20]. Следовательно, хронический болевой синдром вызывает нарушения в функционировании сердца животных. Трехнедельный опухолевый рост меланомы является терминальной стадией развития злокачественного процесса у экспериментальных животных. На этом этапе роста меланома достигает своего максимума, зачастую некротизирует и ме-

тастазирует. Масса животного сильно снижается, органы теряют в весе и приобретают нетипичную окраску [11]. При опухолевом росте у животных на 21 день эксперимента в митохондриях сердечной мышцы ингибируются глутатионпероксидазное и глутатионредуктазное звенья антиоксидантной защиты, при этом ГТ оказалась более резистентна к воздействию опухолевого процесса. Уровень окисленного глутатиона достаточно высокий, что свидетельствует о сдвиге окислительного гомеостаза в сторону пероксидации, однако зафиксирован и высокий уровень восстановленного глутатиона, возможно, при росте и развитии меланомы происходит перестройка работы органов под потребности непосредственно самой опухоли. Особенности роста и развития меланомы, связанные с ее локализацией именно на коже с вовлечением сосудистой системы всего кожного покрова, бесспорно, отражаются на функционировании сердца с перестройкой энергетической системы митохондрий. Полагаем, что из цитозоля за счет повышенной проницаемости внутриклеточных мембран происходит более активное поступление восстановленного глутатиона в митохондрии. Сочетанное воздействие (опухолевый рост + хроническая боль) на 21 день эксперимента привело к стимуляции практически всей глутатионовой ферментативной системы (ГПО-1, ГР, ГТ) и истощению восстановленного глутатиона, при этом накопление окисленного глутатиона было на уровне моно воздействий - опухолевый рост и хроническая боль. Наложение хронической боли на опухолевый рост привело в целом к диспропорции компонентов глутатионовой системы в митохондриях сердца. Считается, что трансформированные клетки имеют повышенный уровень антиоксидантных ферментов, защищающих клетки от гибели [21, 22, 23]. В частности, известно, что ГПО-1 регулирует клеточные гидропероксиды и может защищать от окислительного стресса, но в избытке ГПО-1 также может иметь вредные эффекты из-за отсутствия существенных клеточных окислителей [24, 25], что приводит к восстановительному стрессу и характеризуется отсутствием окислителей и/или снижением избыточных эквивалентов [26]. Хотя редуктивный стресс может показаться новой концепцией, в течение некоторого времени было известно, что отсутствие клеточных окислителей может уменьшить реакции

роста клеток. Более новые доказательства указывают на дополнительные клеточные и физиологические эффекты, вызванные отсутствием клеточных окислителей и накоплением избыточных восстановительных эквивалентов, включая изменения в образовании дисульфидной связи белка, уменьшенную митохондриальную функцию и снижение клеточного метаболизма. Известно, что до настоящего времени полное понимание физиологических состояний, которые могут создать редуктивный стресс, не выяснено, такие состояния, как гипоксия, гипергликемия и другие стрессы, которые ингибируют митохондриальную функцию, вызывают избыточное накопление клеточных восстановительных эквивалентов [27, 28, 29]. Кроме того, в некоторых моделях экспериментальной кардиомиопатии избыточные восстановительные эквиваленты и избыток GPx-1 были связаны с механизмом сердечной дисфункции [33, 31]. У человека ГПО-1 участвует в модуляции некоторых раковых заболеваний и возникновении сердечно-сосудистых заболеваний [14]. Глутатионтрансферазы конъюгируют с GSH токсичные продукты ПОЛ (ноненали, децинали), способствуя их выведению из организма [20]. Основная функция глутатионредуктазы состоит в восстановлении окисленного глутатиона до сульфгидрильной формы GSH, а также обеспечении повышения уровня восстановленного глутатиона без усиления его синтеза [32, 33]. Полагаем, что зафиксированное снижение GSH и повышение ГТ скорее всего связано с конъюгацией восстановленного глутатиона с токсинами, обусловленное сочетанным воздействием опухолевого роста и хронической болью.

Выводы

По результатам данного исследования можно сказать, что хроническая боль и опухолевый процесс действуют системно на организм животного, но при этом затрагивают разные звенья регуляции в системе ПОЛ – АОЗ. Нарушение в функционировании глутатионовой системы ведет к активации молекулярного кислорода и изменению редокс-потенциала, что в свою очередь отражается на субклеточном уровне регуляции и в целом на всем клеточном метаболизме. Выявленные нарушения в энергетической системе митохондрий сердца можно рассматривать как стрессорные. Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 33

Сочетанное воздействие хронической боли и злокачественного процесса воспринимается организмом как двойной стресс с разбалансировкой антиоксидантной глутатионовой системы.

Заявление о соблюдении этических норм

Конфликт интересов Не заявлен.

Вклад авторов в работу

И.В.Н., Е.И.С. и И.В.К. готовили рукопись. A.A.Ч. и О.Г.С. внесли вклад в интерпретацию результатов и отослали рукопись в журнал. Все авторы обсудили результаты и внесли свой вклад в окончательную рукопись. Авторы ознакомлены с критериями авторства ICMJE и одобрили конечную версию рукописи.

Список литературы.

1. Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Бизенкова М.Н Молекулярно-клеточные механизмы инактивации свободных радикалов в биологических системах. Успехи современного естествознания. 2006. № 7. С. 29-36. 2. Калинина Е.В., Чернов Н.Н., Новичкова М.Д. Роль глутатиона, глутатионтрансферазы и глутатионредоксина в регуляции редокс-зависимых процессов. Успехи биологической химии. 2014. Т. 54. С. 299-348. 3. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Глутатион митохондрий. Биохимия. 2007. Т. 72, № 7. C. 856–859; 4. Большаков М.А., Жаркова Л.П., Иванов В.В., Керея А.В., Князева И.Р., Кутенков О.П., Ростов В.В. Физиология человека и животных. Вестник Томского государственного университета. Биология. 2012. № 3, (19). С. 122-136. 5. Андреев А.Ю., Кушнарева Е.Ю., Старков А.А. Метаболизм активных форм кислорода в митохондриях. Биохимия. 2005. Т. 70, № 2. С. 246-264. 6. Меньщикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М.: Слово, 2006. 556 с. 7. Кравцов А.А., Козин С.В. Глутатион: физиологическая роль. XII международная научно-прак34 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

тическая конференция. МЦНС «Наука и просвещение». 2016. С.22-24. 8. Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л. Хроническая боль: медико-биологические и социально-экономические аспекты. Вестник РАМН. 2012. №9. С. 54-58. 9. Решетняк Д.В., Смирнова В.С., Кукушкин М.Л. Половые различия при изменении биохимических показателей крови у крыс в ответ на острую соматическую и хроническую нейрогенную боль. Боль. 2004. №2(3). С. 12-16. 10. Leppert W, Zajaczkowska R, Wordliczek J, et al. Pathophysiology and clinical characteristics of pain in most common locations in cancer patients. J. Physiology and Pharmacology. 2016;67(6):787-99. 11. Кит О.И., Франциянц Е.М., Котиева И.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Бандовкина В.А., Розенко Л.Я., Черярина Н.Д., Погорелова Ю.А. Некоторые механизмы повышения злокачественности меланомы на фоне хронической боли у самок мышей. Российский журнал боли. 2017. №2. С. 14-20. 12. Котиева И.М. Особенности моноаминового обмена в болевых и противоболевых структурах мозга в динамике хронической боли. Дисс. К.м.н. Ростов-на-Дону. 1999. 169 с. 13. Егорова М.В., Афанасьев С.А. Выделение митохондрий из клеток и тканей животных и человека: Современные методические приемы. Сибирский медицинский журнал. 2011. Т. 26. №1. Выпуск 1. С.22-28. 14. Edith Lubos, Joseph Loscalzo, Diane E. Handy. Glutathione Peroxidase-1 in Health and Disease: From Molecular Mechanisms to Therapeutic Opportunities Antioxid Redox Signal. 2011. Oct 1. 15(7). Р. 19571997. doi: 10.1089/ars.2010.3586. 15. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Система глутатиона. Синтез, транспорт, глутатионтрансферазы, глутатионредуктазы. Биомедицинская химия. 2009. Т.55. Вып. 3. С. 255-277. 16. Torzewski M, Ochsenhirt V, Kleschyov AL, et al. Deficiency of glutathione peroxidase-1 accelerates the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:850-7. 17. Gilge JL, Fisher M, Chai YC. The effect of oxidant and the non-oxidant alteration of cellular thiol concentration on the formation of protein mixed-disulfides in HEK 293 cells. PLoS One. 2008;3(12):4015.

18. Pastore A, Federici G, Bertini E, Piemonte F. Analysis of glutathione: implication in redox and detoxification. Clin. Chim. Acta. 2003;333(1):19-39. 19. Генинг Т.П., Федотова А.Ю., Долгова Д.Р., Абакумова Т.В., Антонеева И.И., Воронова О.С. К вопросу о механизмах возникновения оксидативного стресса в эритроцитах организма-опухоленосителя. Ульяновский медико-биологический журнал. 2017. № 3. С. 107-115. 20. Пашов А.И., Цхай В.Б., Гребенникова Э.К., Сивова Е.Н. Оксидантный стресс и глутатионовая редокс¬система в канцерогенезе. Мать и дитя в Кузбасе. 2012. №3 (50). С.3-8. 21. Духин А.О., Шапиевский Б.М., Багдасарова З.З., Хачатрян Л.Т. Современные аспекты лечебной тактики у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия. Мать и дитя: матер. Х Всерос. форума. М., 2009. С. 302-¬303. 22. Франциянц, Е.М. Сидоренко Ю.С., Розен¬ Л.Я. Перекисное окисление липидов в патогенезе опухолевой болезни. Ростов н/Д, 1995. 176 с. 23. Francis JA, Weir MM, Ettler HC. et al. Should preoperative pathology be used to select patients for surgical staging in endometrial cancer? Int. J. Ginecol. Cancer. 2009;19(3):380¬-4. 24. Handy DE, Lubos E, Yang Y, et al. Glutathione peroxidase-1 regulates mitochondrial function to modulate redox-dependent cellular responses. J Biol Chem. 2009;284:11913-21. 25. McClung JP, Roneker CA, Mu W, et al. Development of insulin resistance and obesity in mice overexpressing cellular glutathione peroxidase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:8852–7.

26. Rajasekaran NS, Connell P, Christians ES, et al. Human alphaB-crystallin mutation causes oxido-reductive stress and protein aggregation cardiomyopathy in mice. Cell. 2007;130:427–39 27. Kim JW, Gao P, Dang CV. Effects of hypoxia on tumor metabolism. Cancer Metastasis Rev. 2007;26:291-98. 28. Nyengaard JR, Ido Y, Kilo C. Williamson JR. Interactions between hyperglycemia and hypoxia: implications for diabetic retinopathy. Diabetes. 2004; 53:2931-8. 29. Tilton RG. Diabetic vascular dysfunction: links to glucose-induced reductive stress and VEGF. Microsc Res Tech. 2002;57:390-407. 30. Rajasekaran NS, Connell P, Christians ES, et al. Human alphaB-crystallin mutation causes oxido-reductive stress and protein aggregation cardiomyopathy in mice. Cell. 2007;130:427–39. 31. Zhang X, Min X, Li C, et al. Involvement of reductive stress in the cardiomyopathy in transgenic mice with cardiac-specific overexpression of heat shock protein 27. Hypertension. 2010;55:1412-7. 32. Зенков Н. К., Ланкин В. З., Меньщикова Е. Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: МАИК «Наука / Периодика», 2001. 343 с. 33. Горбенко М.В., Попова Т.Н., Шульгин К.К., Попов С.С. Активность глутатионовой антиоксидантной системы при действии мелаксена и вальдоксана на фоне гипертериоза у крыс. Биомедицинская химия. 2013. Т. 59, Вып. 5. С. 541-549.

Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 35

ОЧЕРК

Подача: 2.9.2018; Одобрение: 25.9.2018; Публикация: 21.11.2018

Ресурсы кардиометрии в онкологии: новые цифровые возможности анализа состояния кардиоваскулярной системы онкологических больных Алла Шихлярова, Людмила Розенко, Наиля Гуськова, Лариса Ващенко, Марина Гусарева, Виталий Вошедский, Инна Павлятенко

Аннотация Новая эра высоких технологий начинается не с поступления продукта на рынок, а интеллектуального скачка в область нерешенных фундаментальных технических, медицинских, образовательных проблем. В данном очерке рассматривается пример воплощения математической, физико-технической и философской мысли в цифровую платформу кардиометрии. Теория гемодинамики, законы аксиоматики, логики и адаптации могут быть выражены математическим языком. Аналитическая программа, реализованная в кардиоанализаторе «Кардиокод», позволяет осуществить фазовый анализ гемодинамики расширенного спектра. Пилотные исследования, проведенные у онкологических больных на этапах многокурсовой химиотерапии, позволили выявить нарушения гемодинамики, энергетики и адаптационных ресурсов сердца уже на ранних этапах лечения, что имеет прогностическое значение. Выраженные процессы дестабилизации гемодинамики, угнетения энергетики и адаптации при окончании химиотерапии манифестируют кардиотоксическое влияние. Показана возможность кардиопротекторного влияния ксенона на основе протоколов частотных характеристик ЭКГ, РЭГ, скаттерограммы R-R интервалов, показателей метаболизма и индекса напряжения. Таким образом, данная технология обеспечивает усиление кардиографической диагностики кардиометрическими подходом, существенно расширяя представления о кардиоонкологии с позиций патогенеза кардиотоксичности при развитии и лечении рака.

Введение

В мировой литературе по кардиологии и онкологии можно найти многие общие реперные точки патогенеза этих наиболее распространенных и опасных для человека заболеваний. Действительно, многоуровневые механизмы регуляции гомеостаза биологических систем подчиняются единому принципу причинно - следственной детерминации 36 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

от генома до организма как целого. Эта целостность процессов позволяет четко определить узловые моменты патогенетических изменений сердечно-сосудистой системы на фоне развития рака или, наоборот, индуцированных ростом опухоли и токсогенным влиянием лекарственных препаратов и лучевой терапии нарушений ритмогенеза, метаболизма и адаптивных возможностей сердца. В этом же сходны для обоих заболеваний и потенциальные факторы риска, сопровождающие человека уже с юности и до старости в виде острого или хронического воспаления, метаболических нарушений, гиподинамии (De Viva, et al.,2014, Blaes et al.,2016,Heinzerling et al.,2016,Cheng,Loscalzo,2017, Jain et al.,2017, Markman, 2018). Следует подчеркнуть важный тезис о том, что на современном этапе скоростного развития стратегий и технологий лечения рака крайне важно сохранить и целенаправленно использовать фундаментальные основы и открытия закономерностей регуляции живых систем. Зачастую, крупные теоретические разработки не достигают реализации на практике. Это тормозит подъём медицины на принципиально новый методологический уровень. Как отмечает А.И.Семенова из научно-исследовательского онкологического института им. Н.Н.Петрова , г.Санкт-Петербург, знание патогенеза и факторов риска кардиотоксичности позволило разработать и внедрить ряд эффективных методик, направленных на её предупреждение и раннее выявление. Это радионуклидная вентрикулография, эхокардиография, серийная биопсия миокарда, определение содержания в плазме маркеров сердечной дисфункции. Но лидером функциональной диагностики сердечно- сосудистой системы остается электрокардиография (ЭКГ). Современные стационарные и портативные кардиоанализаторы незаменимы в любом медицинском учреждении, т.к. позволяют достичь уточненных параметров сердечной недостаточности и применять адекватную кардиотропную терапию при любой нозологии, включая онкологические заболевания. В настоящее время значительно возросла актуальность разработки дополнительного исследовательского кардиометрического анализа на основе математического программирования.

Именно на этом необходимо сосредоточить свое внимание, поскольку речь пойдет об оснащении парка основных кардиографических машин новой дополнительной цифровой технологией кардиометрии, акуальность которой была высказана основоположником отечественной космонавтики Королёвым. С данной точки зрения математический подход должен был обеспечить выявление и анализ изменений кардиоваскулярной системы под влиянием функциональных нагрузок на Земле и в Космосе, включая патологические процессы, в том числе онкопатологию. Рассмотрим пример реализации мультидисциплинарного подхода с использованием теории гемодинамики, законов аксиоматики и логики для расширенного фазового анализа сердечного Цикла. Вероятно, он поможет продемонстрировать новые ресурсы кардиометрии в онкологии, показать перспективность и надежность метаболического обоснования степени сохранности кардиоваскулярной системы при развитии и лечении злокачественных опухолей, а также возможность прогнозирования ресурсов сердечной деятельности у онкологических больных. Именно с этих позиций были проведены совместные пилотные исследования ФГБУ « Ростовского научно-исследовательского онкологического института» Минздрава России и Российского нового университета (РОСНОУ, г. Москва). Что же является базовыми элементами новой цифровой кардиометрической платформы? Во-первых, реализация сложной математической модели гемодинамики Г.М. Поединцева – О.К. Вороновой стала возможной благодаря открытию и цифровому выражению закона течения крови в крупных кровеносных сосудах, когда кровь движется по сосудам в режиме повышенной текучести. Этот режим был назван «третьим режимом» в отличие от ламинарного и турбулентного, и характеризовался малым трением при течении за счет кольцеобразного сочетания элементов крови и плазмы. Во-вторых, М.Ю. Руденко, В.А. Зерновым была экспериментально установлена и математически обоснована ранее неизвестная закономерность образования устойчивой интерференции волн артериального давления в кровеносных сосудах в областях локального увеличения их импеданса. При этом, в окклюзионном кровотоке при

эффективном импедансе сосуда явление устойчивой интерференции закономерно проявляется только для одной части отраженной волны, величина которой прямо пропорциональна увеличению импеданса сосуда, а другая часть проходит без изменений. В- третьих, создание математической модели гемодинамики с оцифровкой закономерности интерференции волн артериального давления, выявленной с учетом характеристик энергетического и адаптационного потенциала седечной мышцы и сосудов, нашла воплощение в блестящей конструкторской мысли о возможности одномоментной регистрации фазовой структуры гемодинамики и работы сердца. Эта фазовая структура включает расширенный спектр (до 10) фаз каждого сердечного цикла, ударный объем крови в разные фазы цикла, расчетные параметры некоторых метаболитов (кислород, лактат, креатинфосфат), обоснованные С.А. Душаниным, а также выделить волновые диапазоны ритмогенеза сердца для идентификации адаптационных реакций по методу Гаркави и определения индекса Баевского. Итак, на основе законов математики, физики, химии, адаптации живых систем была создана сложная аналитическая программа для кардиоанализатора нового поколения «Кардиокод». Этот прибор проводит синхронную регистрацию гемодинамического состояния сердца и коронарных сосудов, используя одноканальный электрод, закрепленный в зоне аорты в течение 30 секунд в положении сидя и 30 секунд в положении стоя. Малые габариты прибора обеспечивают оперативный съём информации в самых сложных и нестандартных для пациента условиях, гарантируя при этом достоверность расчета мультипараметрических критериев фазового анализа. Высокий уровень новизны состоит в реализации возможностей оценки фазовых биохимических процессов, определяющих качество сокращения мышц сердца, с учетом электрохимических ионных процессов формирования потенциала действия и электромеханического сопряжения сократительных и гемодинамических процессов (Рис. 1). От точки S до j работа сердца определяется электромеханическим сопряжением (ЭМС). Фаза напряжения S-L предназначена для открытия клапана аорты. Потенциал действия (ПД) равен Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 37

Рис. 1. Уточненная схема механизма электромеханического сопряжения активации ионных каналов, процессов энерго обеспечения и исполнительных функций сердца.

нулю, Са начинает поступать в клетки мышц и повторное сокращение происходит при ЭМС в анаэробных условиях с наработкой лактата .В момент L клапан аорты начинает открываться с полным открытием в точке j . L-j - фаза быстрого изгнания. ЭМС продолжает действовать. ПД равен нулю, К начинает выходить из клеток в межклеточное пространство. Это аэробный процесс, в котором отражается роль креатинфосфата. В точке j начинается первая часть фазы медленного изгнания и заканчивается в начале волны Тн. ПД возвращается к исходной величине, напряжение снижается, кровь уменьшает давление на мышцы желудочков сердца. За счет разности давлений кровь поступает в аорту, расширяет ее и увеличивает давление на барорецепторы, которые генерируют ПД и на ЭКГ формируется волна Т – расширения аорты. 38 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

Целью настоящей работы явилось определение клинической значимости дополнительного расчетного кардиометрического анализа для выявления признаков кардиотоксичности на ранних и поздних этапах химиотерапии и оценки прогностических возможностей Кардиокода.

Методы исследования

Были обследованы 21 пациентки с РМЖ Т24N1M0 (90,5%) при ПХТ с включением доксорубицина в дозе 60мг/м2 на 1курс (6 курсов). Мониторинг ЭКГ и РЭГ по версии фазового анализа «Кардиокод» составил 126 исследований. Клинико-лабораторные, аппаратные методы исследования (БХ, ОАК,СРКТ, УЗИ, ЭхоКГ) проводились стандартно по протоколу. Одновременно осуществлялось психологическое тестирование уровня тревожности, эмоционального фона,

энергетического баланса (тест Люшера). Проводили идентификацию типов интегральных адаптационных реакций организма по Л.Х.Гаркави и определение индекса Баевского.

Результаты

Результаты исследования кардиотоксического влияния уже после проведения 3-х курсов ПХТ при РМЖ свидетельствовали прежде всего о нарушении фундаментальных метаболических процессов, затрагивающих энергетические ресурсы сердца (рис. 2) Как следует из расчетных данных, уже после первого курса наблюдается компенсаторное увеличение уровня кислорода, который в дальнейшем демонстрирует поддержание этого уровня со слабой колебательной динамикой значений . Увеличивается количество лактата, особенно после второго курса ПХТ, что уже свидетельствует об увеличении нагрузки на сердце (рис. 3). Далее по протоколу регистрируются фазы изгнания крови в аорту (L-j –быстрое, j-T –медленное ). Данные свидетельствуют, что уже после 1-го курса ПХТ наблюдается первичный стрессогенный эффект подавления изгнания крови в аорту. Увеличивается нагрузка в систолу предсердия (+14,29%) и насосную функцию аорты (+17,43%). После 3-х курсов ПХТ частично компенсированная функция изгнания снижается, что указывает на накопление «усталости» в мышцах сердца. Это подтверждается и реографическими кривыми, которые отображаются на экране монитора под записью ЭКГ. Из протокола синхронной записи РЭГ видно после 4 курса введения ПХТ отчетливо манифестируется задержка функции изгнания в виде «ступеньки», что является признаком гемодинамических нарушений в коронарных артериях. При проведении оценки степени напряжения систем, регулирующих деятельность сердца в период проведения ПХТ со всей очевидностью проявляется синдром дистресса, как одна из наиболее глубоких интегративных форм нарушения физиологической адаптации. Патогенетические механизмы развития дистресса на определенном этапе индуцируют повышение компенсаторных возможностей ЦНС, сердечно-сосудистой, эндокринной, тимико-лимфатической и других систем. Эта фаза компенсированного дистресса еще сохраняется до 3-го курса ПХТ, но дальнейший

Б Рис. 2. Динамика кислородного насыщения (А) и образования лактата (Б) на начальных этапах ПХТ у больных РМЖ

Рис. 3. Гемодинамические параметры после 3-х курсов ПХТ

рост напряжения и энергетических трат способствует фазовому переходу в состояние некомпенсированного дистресса и кризису систем адаптации, что подтверждается реальными данными на 5-6-ом курсах лекарственного лечения. Еще одним важным аналитическим аспектом оценки кардиотоксичности у онкологических больных служит спектральный анализ частотных хаВыпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 39

Рис. 4. Оценка частотных характеристик кардиоритмов с использованием спектрального анализа

рактеристик кардиоритмов (рис. 4). Это один из высокоинформативных подходов к пониманию приоритетов регуляции вегетативной нервной системы, ее симпатического или парасимпатического звена. Отмеченные овалами участки спектрограммы до начала ПХТ как раз и определяют наличие сбалансированного ритмогенеза, включающего медленные (дыхательные) и быстрые колебания разной спектральной плотности. Значительное преобладание медленных волн в кардиоритме на 6 курсе ПХТ свидетельствует о напряженности систем регуляции, а резкое снижение спектральной плотности быстрых колебаний кардиоритма даже в спокойном состоянии указывает на неблагоприятный прогноз. Подобное прогностическое заключение может помочь лечащему врачу- химиотерапевту вместе с кардиологом выбрать правильную тактику восстановительной кардиотропной терапии. Зачастую выбор может остановиться на средстве комплексного мультисистемного регулирования, а не только на монотерапевтическом факторе. Именно на таком примере воздействия можно продемонстрировать эффективность кардиометрии для оценки восстановительной ксенон-терапии. Хорошо известно, что развитие посткастрационного синдрома на этапе овариоэктомии у больных гормонпозитивным РМЖ репродуктивного возраста сопровождается выраженной дисфункцией регуляторных систем, перенапряжением и истощением метаболических и сократительных процессов миокарда. У 20 пациенток с гормонозависимым РМЖ было изучено кардиопротекторное влияние ксенона при комплексной терапии на этапе хирургической кастрации. Клинико-лабораторные и аппаратные исследования были идентичны с ранее представленной группой пациенток с РМЖ. 40 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

Кардиопротекторная эффективность ксенона была подтверждена непосредственными результатами ЭКГ и РЭГ с фазовым анализом гемодинамических показателей. Полученные данные свидетельствовали о кардиоваскулярной стабильности и отсутствии напряжения регуляторных систем при применении ксенона. Оценка стабильности состояния в формате скаттерограммы RR–интервалов и ударных объемов крови с расчетом индекса напряжения, обеспеченная программными средствами «Кардиокода» представлена на рис. 5. Расчет количества кислорода, лактата и креатинфосфата в миокарде пациенток с гормонпозитивным раком молочной железы после пангистерэктомии и применения в раннем посткастрационном периоде ксенон-кислородной смеси свидетельствовал о нормализации содержания кислорода, сбалансированном уровне процессов аэробного и анаэробного окисления субстратов митохондриальной энергетики, выраженных в соотношении содержании креатинфосфата и лактата.

Выводы

Таким образом, использование Кардиокода с целью аналитического количественного исследования кардиоваскулярной системы не заменяет, а дополняет основное электрокардиографическое и ультразвуковое заключение о возможности развития кардиотоксичности. Это дополнительные аспекты нарушений гемодинамики, энергетики и адаптационных ресурсов особенно на ранних этапах химиотерапии и других видах лечения рака. С учетом современных требований к использованию цифровых устройств в медицине данная кардиометрическая технология основана на приложении математического анализа к живым динамическим системам. Заложенные в этой технологии принципы и математические

Рис.5. Оценка стабильности состояния в формате скаттерограммы RR–интервалов

закономерности сначала могут восприниматься скептически, так как нет привычных субстратов для изучения метаболизма. Однако, невозможно отрицать актуализацию цифрового подхода для погружения в новое информационное пространство, где каждое расчетное статистически выверенное значение является кодовым ключом к пониманию глубинных секретов регуляции сердечно-сосудистой системы при раке и его лечении агрессивными средствами. Исходя из вышеизложенного, можно сделать следующие выводы: 1. Комплексное изучение процессов развития кардиотоксичности на этапах многокурсовой полихимиотерапии рака молочной железы на основе фазового и спектрального анализа гемодинамики, метаболического и адаптивного статуса кардиоваскулярной системы, осуществляемой программой кардиоанализатора «Кардиокод» совместно с современными технологиями стандартизованного кардиографического тестирования, представляет дополнительный актуальный и прогностически

значимый аспект программы кардиодиагностических исследований. 2. Новые ресурсы кардиометрического анализа могут заключаться в возможности проведения скрининговых исследований эффективности коррекции кардиотоксического влияния агрессивных методов лечения злокачественных опухолей с помощью кардиотропных средств специфической и неспецифической природы. 3. Укреплению фундаментальной основы фазового анализа кардиометрии в категориях гемодинамики, энергетики, адаптации будет способствовать изучение коррелятивной связи с аналоговыми моделями экспериментальной онкологии, включая биохимические, электрофизиологические и другие аспекты механизма развития и предупреждения кардиотоксичности в рамках исследования животных – опухоленосителей при проведении химиотерапии в сочетании с кардиопротекторными факторами.

Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 41

ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Подача: 2.9.2018; Одобрение: 25.9.2018; Публикация: 21.11.2018

Влияние замедленного коронарного потока на сигнал-усредненную электрокардиограмму

Каждый пациент диагностировался сигнал-усредненной ЭКГ, а также измерялись поздние потенциалы.

Результаты Между двумя группами не было статистически значимых различий в возрасте, поле, наличии гипертонии, сахарного

Hossein Nough , Elahe Rafiei khoshnood , Aryan Naghedi ,

диабета, опиумной зависимости, курения сигарет, типичной

Leila Hadiani , Mohammad Vahid Jorat

стенокардии и физических нагрузок, уровне сахара в кро-

ви, количества лейкоцитов и тромбоцитов. Обследуемые 1

Университет медицинских наук и

отличались профилем липидов, уровнем мочевой кислоты,

здравоохранения Shahid Sadoughi

индексом массы тела, гемоглобином и положительным CRP

Иран, 97514, Йезд, пл. Бахонар

(P <0,05). Аномальные сигнал-усредненные ЭКГ чаще ре-

Автор, отвечающий за переписку:

гистрировались в SCF нежели в контрольной группе (P =

e-mail: a.naghedi@yahoo.com

0,003).

Аннотация

Выводы

Замедленный коронарный кровоток или сниженный коро-

Нами установлено, что аномалии формы сигнал-усреднен-

нарный кровоток по методике TIMI характеризуется задерж-

ной ЭКГ и поздние потенциалы, указывающие на возрас-

кой во времени процесса успокоения потока в коронарных

тание риска возникновения желудочковых аритмий и вне-

сосудах при отсутствии иных проявлений каких-либо забо-

запной сердечной смерти, встречаются значительно чаще у

леваний обструкции коронарных сосудов, что определяется

пациентов, имеющих замедленный кровоток в коронарных

коронарной ангиографией. В настоящей работе мы попы-

артериях.

тались дать свою оценку влияния замедленного коронарного кровототока на сигнал-усредненную ЭКГ (SAECG) как

Ключевые слова

возможный индикатор возрастания риска возникновения

Поздний потенциал, Замедление коронарного кровотока, Сиг-

желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти.

нал-усредненная ЭКГ, Внезапная сердечная смерть, Желудочковые аритмии

Материалы и методы Были исследованы 43 пациента с ангиографически под-

Выходные данные

твержденными нормальными коронарными артериями

Hossein Nough, Elahe Rafiei khoshnood, Aryan Naghedi, Leila

и замедленным коронарным кровотоком (средний воз-

Hadiani, Mohammad Vahid Jorat. Влияние замедленного ко-

раст 53,7±8,3 года) и 43 пациента с ангиографически под-

ронарного потока на сигнал-усредненную электрокардио-

твержденными нормальными коронарными артериями без

грамму. Cardiometry; Выпуск 13; Ноябрь 2018; стр.42-47; DOI:

замедленного коронарного кровотока (средний возраст

10.12710/cardiometry.2018.13.4247; Онлайн доступ: http://

52,8±8,5 лет). Показатели коронарного кровотока всех па-

www.cardiometry.net/issues/no13-november-2018/effect-of-slow-

циентов фиксировались подсчетом количества кадров TIMI.

coronary-flow

42 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Подача: 27.8.2018; Одобрение: 17.9.2018; Публикация: 21.11.2018

тивности СОД, каталазы, СПА, содержания витаминов А, Е и коэффициентов соотношения активности антиокислительных ферментов и витаминов. Уровень МДА соответствовал интактным значениям и был на 31,3% ниже по сравнению с величинами в 1-ой группе животных.

Выводы

Екатерина Сурикова , Елена Шалашная ,

Введение доксорубицина приводит к нарушению работы

Наталья Черярина1, Ольга Козюк1,

физиологического каскада антиокислительных ферментов,

Михаил Аверкин , Роман Толмах

витаминов-антиоксидантов в ткани сердца и сопровожда-

ется активацией перекисного окисления липидов. Точкой 1

ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский

приложения действия цитопротектора предуктала является

онкологический институт» МЗ РФ

весь каскад антиокислительной защиты, что способствует

Россия, 344037, Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, 63

подавлению оксидативного стресса в сердечной мышце,

Автор, отвечающий за переписку:

вызванного доксорубицином.

e-mail: super.gormon@yandex.ru

Ключевые слова Цели

Кардиомиоцит, Доксорубицин, Предуктал, Перекисное окис-

Исследование состояния системы перекисного окисления ли-

ление липидов, Антиоксидантная защита

пидов – антиоксидантной защиты (ПОЛ-АОЗ) в ткани сердца крыс, получавших доксорубицин в самостоятельном варианте

Выходные данные

или совместно с предварительным введением предуктала.

Екатерина Сурикова, Елена Шалашная, Наталья Черярина, Ольга Козюк, Михаил Аверкин, Роман Толмах. Состояние

Материалы и методы

свободнорадикальных процессов в кардиомиоцитах крыс

Исследование проводилось на беспородных половозрелых

под действием доксорубицина и протекции предукталом.

крысах-самцах (50 животных), массой 150-160 гр. Группы

Cardiometry; Выпуск 13; Ноябрь 2018; стр.48-53; DOI: 10.12710/

животных: 10 – интактные; 1 группа (20 животных) - введе-

cardiometry.2018.13.4853;

ние доксорубицина в дозе 2 мг/кг, 5-кратно до суммарной

cardiometry.net/issues/no13-november-2018/procceses-in-

дозы 10 мг/кг; 2 группа (20 животных) - пятидневное введе-

cardiomyocytes

ние предуктала в дозе 35 мг/кг с последующим введением доксорубицина по той же схеме, как и в 1 группе. В ткани сердца определяли МДА, витамины А и Е, активность СОД, каталазы, СПА, рассчитывали коэффициенты соотношения Е/А, СОД/СПА, СОД/каталаза. Статистика: программа Statistica 6.0.

Результаты Введение доксорубицина вызывает снижение компонентов антиоксидантной защиты: СОД на 38,7%, каталазы на 23,1%, СПА на 31,3%, витаминов А и Е на 21% и 39% соответственно. Также отмечалось снижение коэффициентов СОД/каталаза на 21,3%, СОД/СПА на 27% и повышение коэффициента Е/А на 30,8%. Такое состояние элементов антиокислительной защиты кардиомиоцитов сопровождалось накоплением в них МДА, уровень которого на 28% превышал значения у интактных животных. У животных 2 группы применение предуктала способствовало нормализации ак-

Онлайн

доступ:

http://www.

Введение

Статистика кардиотоксичности при лечении онкологических больных антрациклинами заставляет исследователей искать эффективные способы ее преодоления [1,2]. Изучены различные пути предупреждения кардиотоксического действия антрациклинов, включая ограничение сферы их применения в химиотерапии злокачественных опухолей, что немедленно сказалось на общей эффективности этого метода и оказалось неприемлемым. Кардиологическая токсичность является одним из самых грозных побочных эффектов противоопухолевой терапии [3]. Особое значение в онкологии приобретает проблема кардиотоксичности, связанная с препаратами антрациклинового ряда – доксорубицин, эпирубицин, рубомицин и целым рядом других Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 43

цитостатиков, каждый из которых имеет свой собственный профиль токсичности [3]. В основе повреждающего действия на ткани, в том числе и на ткани сердцаантрациклинов лежит прямое повреждение кардиомиоцита путем активации свободнорадикального окисления их мембран [4]. Доксорубицин способен связываться с сократительными белками миоцитов, что, в дополнение к лизису миофибрилл, может значительно снижать сократимость миокарда [5]. Прогнозируется, что быстро увеличивающееся число лиц, излечившихся от злокачественных новообразований, в последующем имеют высокую вероятность заболеть и умереть уже не от рака, а от развития антрациклинобусловленных сердечных заболеваний, вызванных проведенной химиотерапией [6]. В настоящее время наиболее перспективным признано применение кардиопротекторных лекарственных средств [7, 8, 9].Известно, что основным механизмом кардиотоксического действия адриамицина является активация в кардиомиоцитах процессов переокисления [7]. Система «ПОЛ-антиоксиданты» в физиологических условиях хорошо компенсирована по принципу обратной связи, а постоянство естественной антиокислительной активности крови и тканей организма служит одним из основных показателей гомеостаза. Доказано, что свободнорадикальное окисление лежит в основе практически всех метаболических реакций аэробных организмов [10]. Поэтому изучение этих процессов может дать не только ценную информацию о патогенетических механизмах развития метаболических нарушений при различных патологических состояниях, но и понять действие различных лекарственных препаратов на метаболизм организма и адекватно оценить механизм их действия. Известно, что механизм действия кардиального цитопротектора – предуктала проявляется в изменении интенсивности перекисного окисления липидов,активирует транспорта калия, увеличении синтеза мембранных фосфолипидов. Все это приводит к уменьшению внутриклеточного ацидоза, нормализации энергетического метаболизма миокарда и уменьшению проявлений ишемии [11, 12]. Целью настоящего исследования явилось изучение состояния антиокислительной системы ткани сердца крыс, получавших доксорубицин в са44 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

мостоятельном варианте или с предварительным введением предуктала.

Материалы и методы

Опыты проведены на 50 беспородных половозрелых крысах-самцах, массой 150-160 г., которые были разделены на следующие группы: – интактные животные (10 штук); – животные, которым вводился доксорубицин внутривенно в дозе 2 мг/кг, 5-кратно до суммарной дозы 10 мг/кг (20 штук) -1 группа; – животные, которым вышеуказанное воздействие доксорубицином проводилось после предварительного 5 дневного введения предуктала перорально через зонд в дозе 35 мг/кг массы (20 штук) - 2 группа. Животные содержались при естественном режиме освещения со свободным доступом к воде и пище. Все исследования проводились в соответствии с требованиями и условиями, изложенными в «Международных рекомендациях по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» и приказом Минздрава РФ № 267 от 19.06.03 «Об утверждении правил лабораторной практики». Все манипуляции с животными производили в боксе. Инструменты, посуду, руки дезинфицировали общепринятым способом. Через 7 дней после прекращения введения доксорубицина всех животных декапитировали на гильотине. После декапитации у животных с применением хладагентов быстро извлекали сердце и получали 10% цитозольные фракции, приготовленные на 0,1М калий-фосфатном буфере рН 7.4, содержащем 0,1% Твин-20 и 1% БСА. В биологических образцах определяли: содержание МДА [13], витаминов А и Е [14], активностьСОД [15], каталазы [16], суммарную пероксидазную активность (СПА) [17], содержание сульфгидрильных групп: общие SH-группы, небелковые SH-группы, белковые SH-группы [18] и рассчитывали коэффициенты соотношения витаминов Е/А, СОД/СПА, СОД/каталаза. Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета программ Statistica 6,0 (StatSoft, 2001). Данные таблиц представле¬ны в виде M±m, где M— арифметическое среднее значение, а m— стандартная ошибка среднего. Разницу отличий оценивали по критерию Стьюдента и считали статистически значимой при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Найдено, что содержание витаминов Е и А в сердечной мышце после введения доксорубицина (1 группа) было на 21% и 39,3% ниже уровня в ткани интактных животных, вследствие чего коэффициент соотношения витаминов Е/А, в ткани сердца после воздействия доксорубицина увеличился по сравнению с интактной тканью сердца на 30,8% (табл. 1). Активность антиокислительных ферментов СОД, каталазы и СПА в кардиомиоцитах животных 1 группы была на 38,7%, 23,1% и 31,3% соответственно ниже контрольных значений. При этом коэффициент соотношения СОД/каталаза на 21,3% снижен по сравнению с соответствующими значениями в контрольной группе. Наши результаты согласуются с данными ряда авторов, которые указывают на снижение активности антиокислительных ферментов под действием доксорубицина[19, 20]. Содержание сульфгидрильных групп (таблица 2) в кардиомиоцитах крыс после приема доксорубицина было статистически значимо снижено; общие – на 27,5% и небелковые – на 29% по сравнению со значениями в интактных кардиомиоцитах. Эти результаты совпадают с данными Carlsonetal. (2001), показавшими, что доксорубицин снижает содержание восстановленного глутатиона в организме. Падение количества белковых сульфгидрильных групп может быть связано как с их окислением в процессе активации свободнорадикальных реакций, так и с изменением количества белковых молекул. Известно, что доксорубицин тормозит биосинтез белка в организме[21, 22]. Такое состояние элементов антиокислительной защиты кардиомиоцитовсопровождалось накоплением МДА, уровень которого на 28% превышал нормативные значения (таблица 2). В целом можно отметить, что применение указанных доз доксорубицина вызывает в сердце крыс подавление активности антиокислительных ферментов, снижение уровня и соотношения витаминов-антиоксидантов, и низкомолекулярных тиолов, что в свою очередь, влечет за собой накопление одного из конечных продуктов свободнорадикального окисления липидов – малоновогодиальдегида и снижение уровня сульфгидрильных групп белков, являющихся показателем структурной и функциональной целостности клеточных

мембран. Изменение коэффициента накопления витаминов в ткани миокарда при таком воздействии свидетельствует о выраженном снижении проницаемости гистогематического барьера. Предварительное использование кардиоцитопротектора – предуктала предотвращало вызванное доксорубицином снижение уровня витаминов-антиоксидантов. Так уровень витамина Е в сердечной мышце крыс был на 55%, а витамина А в 2,3 раза выше, чем у животных после приема доксорцбицина. При этом их соотношение Е/А снижалось на 35%. По сравнению с интактными животными содержание витаминов Е и А в сердечной мышце животных 2 группы было повышено на 23% и 43% соответственно (таблица 1), что свидетельствовало о нормальной проницаемости гистогематического барьера. В сердечной мышце животных 2 группы отмечена также нормализация активности СОД, каталазы, СПА и коэффициентов соотношения активности антиокислительных ферментов (таблица 1). Применение предуктала вызывало увеличение количества сульфгидрильных групп в сердечной мышце крыс по сравнению с животными 1 группы: общих – в 2 раза, небелковых – на 81,5% и белковых – на 87,7%. При этом уровень сульфгидрильных групп стал превосходить показатели в сердечной мышце интактных крыс: общих – на 53%, небелковых – на 30% и белковых – на 67% (таблица 2).Уровень МДА нормализовался и был на 31,1% ниже по сравнению со значениями в первой группе животных (таблица 2). Известно, что в аэробных условиях кардиомиоциты защищены от свободнорадикального повреждения системами, ответственными за поддержание защитного антиоксидантного механизма. В тканях организма и сердца в том числе, к таким защитным механизмам относятся ферменты СОД, каталаза и глутатионпероксидаза, а также неферментативные антиоксиданты - витамины А и Е, тиолы [23, 24]. Основной механизм нейтрализации супероксидных анион радикалов представлен СОД, катализирующей дисмутацию указанных анионов в перекись водорода – основной продуцент гидроксильного радикала, и кислород. В метаболизме же Н2О2, предотвращающем образование ОН--, существенное значение играют каталаза и пероксидаза. Ферменты-антиоксиданты сосредоточены в цитоплазме клеток [25]. Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 45

Таблица 1. Показатели состояния антиокислительных систем в ткани сердца при использовании доксорубицина и предуктала в эксперименте Показатели

Контрольные значения n=10

Введение доксорубицина (группа 1) n=20

Введение доксорубицина и предуктала (группа 2) n=20

СОД (ед.актив./г ткани)

136,4±6,3

83,6±6,21

154,5±12,32

СПА (ед.актив./г ткани)

3,2±0,2

2,2±0,11

3,6±0,22

Каталаза (нмоль/г ткани)

2872±111,3

2210±23,51

3114±27,22

Вит. Е (у.е)

21,9±2,0

17,3±1,51

26,8±1,61,2

Вит. А (у.е)

8,4±0,7

5,1±0,41

12,0±0,91,2

СОД/Каталаза

4,7±0,3

3,7±0,21

5,0±0,42

СОД/СПА

42,6±3,8

38,0±3,2

42,9±4,1

ВитаминыЕ/ А

2,6±0,5

3,4±0,2

2,2±0,22

Примечание: 1 – статистически значимо по отношению к значениям контрольной группы; 2 – статистически значимо по отношению к значениям в первой группе Таблица 2. Содержание сульфгидрильных групп и малонового диальдегида в ткани сердца при использовании доксорубицина и предуктала в эксперименте Показатели

Контрольные значения n=10

Введение доксорубицина (группа 1) n=20

Введение доксорубицина и предуктала (группа 2) n=20

МДА (нМ)

42,5±4,3

54,6±4,61

37,5±2,82

Общие SH-группы (мкМ)

20,4±1,8

14,8±1,31

31,2±2,51,2

Небелк. SH-группы (мкМ)

7,6±0,5

5,4±0,31

9,8±0,61,2

Белковые SH-группы (мкМ)

12,8±1,0

11,4±0,9

21,4±1,81,2

Примечание: 1 – статистически значимо по отношению к значениям контрольной группы; 2 – статистически значимо по отношению к значениям в первой группе

Многочисленными исследованиями [26, 27] показано, что витамин Е перехватывает свободные радикалы, образующиеся в клетке, и таким образом защищает мембраны клеток органов, в том числе и мембраны клеток сердца от перекисного окисления липидов. Витамин Е действует в синергизме с витамином А, который способен перехватывать радикалы реагирующие с витамином Е и тем самым позволяет восстанавливаться самому витамину Е. Эти витамины в силу своей липофильности служат внутримембранными антиоксидантами. Низкомолекулярные тиолы находятся в динамическом равновесии со всеми сульфгидрильными группами в клетке. Смесь дисульфидов с белками составляет существенную часть общего пула глутатиона в клетке [28, 29]. А сдвиг дисульфидно-сульфидного равновесия в клетках принято рассматривать как показатель окислительного стресса [30, 31]. 46 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

Анализируя полученные результаты, следует отметить, что введение доксорубицина приводит к подавлению в ткани миокарда всех защитных систем, а, главное, нарушает работу физиологического каскада антиокислительных ферментов и витаминов-антиоксидантов, что сопровождается активацией перекисного окисления липидов в кардиомиоцитах и нарушению их структурно-функциональной организации. Очевидно, что точкой приложения действия цитопротектора предуктала является весь каскад антиокислительной защиты. Это, прежде всего антиоксидантые ферментативные системы. Повышение активности ферментов под действием предуктала сопровождается нормализацией коэффициентов их соотношения, что более важно, чем активация отдельных энзимов, так как изменение естественного каскада антиокислительных ферментов в любую сторону влечет за собой образование более или менее реакционноспособных ра-

дикалов кислорода. Важным является и тот факт, что предуктал способствует накоплению в кардиомиоцитах витаминов Е и А, а также увеличению в ткани сердца тиоловых соединений и белков, содержащих сульфгидрильные группы. Результатом такого механизма действия препарата является подавление оксидативного стресса в сердце, вызванного доксорубицином. Возможно, активирующее антиокислительные системы клетки действие предуктала, и делает целесообразным его применение при лечении ишемической болезни сердца.

Заявление о соблюдении этических норм

Конфликт интересов Не заявлен.

Вклад авторов в работу

E.И.С. и Е.В.Ш. написали рукопись при поддержке Н.Д.Ч. и оказали помощь в контроле проекта. O.В.K. и М.А.А. спланировали и провел эксперименты. Р.E.T. подал рукопись на рассмотрение. Авторы ознакомлены с критериями авторства ICMJE и одобрили конечную версию рукописи.

Список литературы

1. Дмитриев В.Л., Авженин А.В., Волкова Н.В., Супрончук Н.В., Бабина И.Л. Кардиомиопатия при химиолучевой терапии больных раком молочной железы М.: РАМН. 2009. 160 с. 2. Albini A, Pennesi G, Donatelli F, et al. Cardiotoxicity of аnticancer drugs: the need for cardio-jncology and cardio-jncological prevention. J Natl Cancer Inst. 2010;102(1):14-25. 3. Матяш М. Г., Кравчук Т. Л., Высоцкая В. В. и соавт. Антациклин-индуцированная кардиотоксичность: механизмы развития и клинические проявления. Сибирск. онкол. журн. 2008; 6(30): 64-9. 4. Орел Н.Ф. Кардиотоксичность антрациклинов: возможности преодоления. Современная онкология. 2004;6(3):121-4. 5. Bovelli D, Plataniotis G, Roila F. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии. Москва, 2010.

6. Balluzek MF, Ionova AK. Cardio-oncology in treatment and rehabilitation programs of oncological patients. Russ J Cardiol. 2014;5(109):75–80. 7. Гершанович М.Л. Кардиотоксичность противоопухолевых антрациклиновых антибимотиков и возможности ее предупреждения кардиоксаном (дексразоксаном) в онкологической практике. Вопр. Онкологии. 2001;47(1): 119-22. 8. Резникова Е.А., Косенок В.К., Нечаева Г.И., Меркулов В.Н. Влияние препарата реамберин на кардиотоксическое действие антрациклинов в лечении местно-распространенного рака молочной железы. Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И. И. Мечникова. 2004;4:123–6. 9. Меркулов В.Н., Косенок В.К., Нечаева Г.И., Резников А.С., Резникова Е.А. Оценка кардиотоксических эффектов химиотерапии рака молочной железы. Эксперим. и Клин. Фармакология. 2010;7:36-9. 10. Меньщикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. Бондарь И.А., Круговых Н.Ф., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. Москва: Слово, 2006; 553 с. 11. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Салманова А.С. Предуктал МВ в лечении постпрандиальной стенокардии у больных ишемической болезнью сердца. Лечебное дело. 2011;2:40-50; 12. Bannani H, Bernard M, Baertz D. Changes in intracellular sodium and pH during ischemia reperfusion are attenuated by trimetazidine: com parison between low and zero flow ischemia. Cardiovasc. Res. 2000;47:688–96. 13. Клиническая онкогематология. Руководство для врачей. Под ред. Волковой М.А., Москва: «Медицина». 2001; 576 с. 14. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. Москва: «Наука», 1972; 252 с. 15. Черняускене Р.Ч., Варшкявичене З.З., Грибаускас П.С. Одновременное флуориметрическое определение концентрации витаминов Е и А в сыворотке крови. Лаб. дело. 1984;6: 362-365. 16. Beauchamp C, Fridovich I. Superoxide dismutase: Improved assays and assayapplicable to acrylamide gels. Anal. biochem. 1971;44:276-81. 17. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы. Лаб. Дело. 1988;1:16-8. 18. Покровский А.А. Биохимические методы исследования в клинике. Москва. 1969; 349-351. Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 47

19. Фоломеев В.Ф. Фотоколориметрический ультрамикро метод количественного определения сульфгидрильных групп белка и небелковых соединений крови. Вопр. онкологии. 1984;30(7):12-23. 20. Сычева Е.А. Оценка кардиотоксичности и возможности ее коррекции при химиотерапии на аутосредах организма в комплексном лечении рака молочной железы. Автореф. диссертация канд. мед. наук, Ростов-на-Дону, 2003, 18 с. 21. Абрамов М.Е., Мащелуева А.Ю., Чичиков Е.И. Доксорубицин: вклад в современную противо опухолевую терапию. Эф. онкология, гематология и радиология. 2010;3:46-9. 22. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. Москва: ООО «Издательство Новая волна», 2002. 608 с. 23. Асташкин Е.И., Глезер М.Л. Фармакологическая регуляция обмена энергетических субстратов в кардиомиоцитах при патологических состояниях, связанных с ишемией. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2006;5(7): 112–23. 24. Доценко О.И., Доценко В.А., Мищенко А.М. Активность супероксиддисмутазы и каталазы в эритроцитах и некоторых тканях мышей а условиях низкочастотной вибрации. Физика живого. 2010;18(1):107-13. 25. Индутный А.В., Высокогорский В.Е., Быков Д.Е. Уровень продуктов свободнорадикального окисления в сердце и плазме крови при сахар-

48 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

ном диабете в сочетании с хронической алкогольной интоксикацией. Биомедицинская химия. 2010;56(2):257-65. 26. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньщикова Е.Б. Окислительный стресс: биохимический и патофизиологический аспекты. Москва: МАИК «Наука / Интерпериодика». 2001. 343 с. 27. Ших Е.В. Витамины с антиоксидантными свойствами в профилактике и лечении острых респираторных инфекций у детей. Вопросы современной педиатрии. 2013;12(4):142-7. 28. Соловьева Э.Ю., Миронова О.П., Баранова О.А. Свободнорадикальные процессы и антиоксидантная терапия при ишемии головного мозга. Журн. неврол. психиат. 2008;108(6):37-42. 29. Кравцов А.А., Козин С.В. Глутатион: физиологическая роль. МЦНС «Наука и просвещение». В сборнике: EUROPEAN RESEARCH. Сборник статей XII Международная Научно-практическая конференции. 2017. С.22-24. 30. Masella R, DiBenedetto R, Vari R, Filesi C, Giovannini C. Novel mechanisms of natural antioxidant compounds in biological systems: involvement of glutathione and glutathione-related enzymes. J. Nutr. Biochem. 2005;16(10): 577–86. 31. Буко И.В., Полонецкий Л.З., Мойсеёнок А.Г. Глутатион эритроцитов, показатели окислительного стресса и воспаления при острых коронарных синдромах. Артериальная гипертензия. 2014;20(3):172-81.

ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Подача: 22.8.2018; Одобрение: 12.9.2018; Публикация: 21.11.2018

Выводы У большинства больных после обширных операций на желудке абсорбция пероральных антикоагулянтов удовлетворительная. Однако, уровень антикагулянтной активности препарата показал значительную изменчивость, поскольку у четверти пациентов нарушено всасывание ривароксабана. Таким образом, при назначении таблетированных антикоагулянтнов у данной категории больных необходим тщательный контроль абсорбции лекарствен-

Максим Дурицкий , Игорь Кательницкий , Петр Габричидзе , 1

ных препаратов.

Виктория Захарченко , Юрий Пржедецкий , 1

Сергей Полуэктов1, Алла Пустовалова1

Ключевые слова Гастрэктомия, Анти-Ха активность, Ривароксабан, Венозный

ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский

тромбоз

онкологический институт» МЗ РФ 2

Россия, 344037, Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, 63

Выходные данные

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Максим Дурицкий, Игорь Кательницкий, Петр Габричидзе,

Россия, 344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский 29

Виктория Захарченко, Юрий Пржедецкий, Сергей Полуэк-

Автор, отвечающий за переписку:

тов, Алла Пустовалова. Оценка эффективности перораль-

e-mail: katelnickiyigor@yandex.ru

ного антикоагулянта после резекционных операций на проксимальном отделе желудочно-кишечного тракта в он-

Цели

кологии. Cardiometry; Выпуск 13; Ноябрь 2018; стр.54-57;

Пациенты, страдающие раком желудка, имеют высокий

DOI: 10.12710/cardiometry.2018.13.5457; Онлайн доступ:

риск тромботических осложнений в послеоперационном

http://www.cardiometr y.net/issues/no13-november-2018/

периоде и часто используют антикоагулянты. Прямые перо-

surgical-resection-of-gastric-cancer

ральные антикоагулянты абсорбируются в проксимальных отделах пищеварительного тракта, следовательно, возможно снижение антикоагулянтной активности препаратов. В нашем исследовании предоставлена оценка анти-Ха активности на фоне приема ривароксабана в дозе 20 мг в сутки у онкологических больных после гастрэктомии или обширных резекции желудка.

Материалы и методы Включено 20 больных после хирургического этапа лечения рака желудка с нормальной функцией почек/печени. Пациенты получали ривароксабан 20 мг в сутки с целью вторичной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений.

Результаты При оценке всасывания ривароксабана 20мг зарегистрирована достаточная анти-Ха активность плазмы (1,37±0,16 UI/ ml). Тем не менее абсорбция препарата была незначительной у 5 пациентов – их средняя анти-Ха активность составила 0,32 ± 0,14 UI/ml.

Введение

Рак желудка занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и является независимым фактором риска развития венозного тромбоза. Радикальное лечение рака желудка основывается на хирургическом методе. С другой стороны, оперативное лечение в 20 раз повышает частоту венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) и венозный тромбоз считается ведущей причиной смерти онкологических больных в первый месяц послеоперационного периода [1]. Стандартом лечения рак-ассоциированных тромбозов является низкомолекулярный гепарин с продолжительностью не менее 6 месяцев [2]. Данная терапия венозного тромбоза имеет ряд недостатков: необходимость ежедневных инъекций, высокая стоимость лечения, осложнения (тромбоцитопения, аллергические реакции, остеопороз Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 49

и прочие). Так на фоне антикоагулянтной терапии ВТЭО в онкологии отмечается 3-кратное увеличение рецидива тромбоза и 2,5-6-кратное увеличение геморрагических осложнений по сравнению с общей популяцией [3]. В одном из последних исследований рак-ассоциированых тромбозов показано, что десятилетняя кумулятивная частота рецидива ВТЭО составляет 52% [4]. Несмотря на достижения в области диагностики и лечения ВТЭО, венозный тромбоз остается основной причиной смерти у онкологических больных [5, 6]. Можно предположить, что высокая частота рецидивов ВТЭО и летальности связана с низкой приверженность онкологических больных к терапии НМГ. В 2017 году в российских рекомендациях онкологов RUSSCO указано на возможность терапии рак-ассоциированных тромбозов прямыми оральными антикоагулянтами (ПОАК) – апиксабан, дабигартан и ривароксабан [2]. Несколько больших исследований показали, что ривароксабан является столь же эффективным, как антагонисты витамина К для лечения ВТЭО, с аналогичной частотой рецидивов и геморрагических осложнений [7]. ПОАК не требуют рутинного мониторинга терапии, не подлежат диетическим ограничениям и имеют менее широкий спектр взаимодействий с лекарственными препаратами по сравнению с варфарином, что делает их привлекательными для долгосрочной фармакотерапии и потенциально может улучшить качество жизни онкологических больных. Однако, остается открытым вопрос о возможности использования ПОАК после обширных резекций ЖКТ. Поскольку формируются новые анатомические взаимоотношения, не происходит обработка пищевого комка соляной кислотой, утрачивается желудочная моторика, обеспечивающая ритмичное поступление пищи в кишечник, что в итоге приводит к нарушению всасывания. Поэтому у этих пациентов возникают проблемы не только с поглощением питательных веществ, но и с пероральными лекарственными препаратами. Цель нашей работы – оценить возможность использования ривароксабана у онкологических больных после обширных операции на желудке при лечении венозного тромбоза. 50 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

Материалы и методы

В нашу работу включено 20 больных с ВТЭО. Все пациенты получали лечение и наблюдались в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте по поводу онкологического заболевания. Критериями включения были: наличие диагноза рак желудка, гастрэктомия или субтотальная резекция желудка в анамнезе, наличие венозных тромбоэмболических осложнений в подострой стадии, возраст 18 лет и старше, вес тела от 50 до 110 кг. Критериями исключения считали наличие умеренной или тяжелой почечной или печеночной недостаточности, недавнее крупное кровотечение, цитохром P450(CYP)3A4- или P-гликопротеин-зависимое лечение в течение предшествующих 14 дней, прием дезагрегантов. Средний возраст больных составил 58,25±2,01 лет. Отмечено значительное преобладание мужчин – 18 больных (90%). Средний индекс массы тела (ИМТ) составил 27 кг/м2 ( ± 5,1 кг/м2). Средний показатель клиренса креатинина (формула Кокрофта-Голта) – 79,3 ± 7,1 мл/мин. Наиболее часто опухоль локализовалась в теле желудка – 60% и была представлена аденокарциномой (80%). В 70% случаев выполнена гастрэктомия, в 25% – дистальная субтотальная резекция желудка, 5% – проксимальная субтотальная резекция желудка. Распространенность онкологического процесса представлена в таблице 1. Для исследования адекватной абсорбции ПОАК мы взяли больных, получающих ривароксабан, так как его фармакодинамический эффект тесно коррелирует с концентрацией в плазме и позволяет оценить всасывание по анти-Ха активности. Препарат является прямым ингибитором фактора Ха и опосредованно ингибирует генерацию тромбина. Он быстро впитывается, при этом максимальные концентрации в плазме регистрируются через 2-4 часа после приема препарата. Согласно Mueck et al. ривароксабан не накапливается в значительной степени при длительном приеме. Он всасывается в основном из проксимального просвета кишечника с биодоступностью около 80-90% [8]. В экспериментах на здоровых людях показано, что 30% абсорбции препарата происходит в желудке и двенадцатиперстной кишке. В проксимальной отделе подвздошной кишке абсорбиру-

Таблица 1. Исходные данные исследуемой когорты пациентов Характеристика Число больных Средний возраст (M±m) Пол Мужской Женский Локализация опухоли Тело желудка Антральный отдел Кардия Стадирование по Т Т1 Т2 Т3 Т4 Стадирование по N N1 N2 N3 Стадирование по М M0 M1 Гистотип опухоли Аденокарцинома Перстневидноклеточный рак Недифференцированный рак Тип операции Гастрэктомия Дистальная субтотальная резекция желудка Проксимальная субтотальная резекция желудка

Количество 20 58,25 ± 2,01 18 (90%) 2 (10%) 12 7 1 0 1 15 4 11 7 2 20 0 16 3 1 14 5 1

ется примерно 50%, а остальные абсорбируются в дистальном отделе подвздошной кишке [8]. В связи с развитием тромботических событий (таб. 2) больные получали в остром периоде лечебную дозу НМГ. В дальнейшем переходили на ПОАК – ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки. Взятие образцов крови выполняли через 4 часа от приема антикоагулянта (дозировка ривароксабана была выбрана в соответствии с рекомендациями RUSSCO [2] - 20 мг 1 раз в сутки), который принимали в присутствии врача. Забор венозной крови осуществляли из локтевой вены без жгута или с коротким периодом наложения (не более 1 мин.) с использованием вакуумной техники. Кровь сразу же смешивали с 3,2% раствором цитрата натрия в отношении 9:1. Затем кровь центрифугировали при 3000-4000 об./мин. в течение 15 мин при комнатной температуре, для получения бедной тромбоцитами плазмы. В последую-

Таблица 2. Распространенность ВТЭО у онкологических больных Локализация венозного тромбоза

Количество больных (%)

Подколенно-берцовый сегмент

12 (60%)

Бедренно-подколенный сегмент

7 (35%)

Подвздошно-бедренный сегмент

1 (5%)

Сочетание ТГВ с ТЭЛА

щих исследованиях использовали бедную тромбоцитами плазму не позднее 2 часов. Диагностика системы гемостаза проводилась на автоматическом анализаторе STAGО, который выполняет клоттинговый, хромогенный и иммунологический анализы образцов плазмы. Для количественной оценки ривароксабана в плазме могут использоваться различные методы, но метод хромогенного анти-Xa активности признан надежным и воспроизводимым методом. Уровень ниже 0,10 анти-Ха IU/ml позволяет исключить наличие прямых ингибиторов фактора Xa [9]. Учитывая, что при лечении ривароксабаном наблюдается дозозависимое удлинение протромбинового времени (ПВ) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) определяли данные показатели [10]. Активность ривароксабана измеряли путем тестирования ПВ Neoplastin Plus (PT, Diagnostica Stago) и гепарин-откалиброванного антифакторного анализа Liquid Аnti-Xa (Diagostostica Stago). В исследовании J. Beyer показал, что возможно оценивать концентрацию ривароксабана, апиксабана и эдоксабана по результатам количественной оценки гепарин-откалиброванной aнти-Xa активности (STA®-Liquid anti-Xa) [11]. Статистический анализ данных проводили с помощью программы Statistica 6.1. Определяли средние величины, ошибку средней арифметической, среднеквадратическое отклонение, медианы и межквартильные интервалы. Для выявления связи между показателями гемостаза выполняли расчет коэффициента корреляции Спирмена. Связь признавалась значимой при р<0,05.

Результаты

При анализе образцов плазмы у онкологических пациентов, получающих лечебную дозу ривароксабана, выявлена достоверная зависимость показателей ПВ и анти-Ха активности плазмы Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 51

Таблица 3. Параметры гемостаза при лечении ривароксабаном Показатель

Референсные значения

На фоне ривароксабана (M±m)

АЧТВ (сек.)

24 – 35

34,19 ±1,57

Анти-Ха активность (UI/ml)

0 – 0,1

1,37±0,16

ПВ

12 – 17

19,8±0,73

(р<0,05). Аналогичной корреляции между показателями АЧТВ и анти-Ха активности плазмы не отмечено (р=0,563). Следовательно, АЧТВ не обладает необходимой чувствительностью для мониторинга антикоагулянтной активности ривароксабана (таблица 3). Средняя антикоагулянтная активность ривароксабана (анти-Ха) в образцах плазмы составляла 1,37 UI/ml (95% ДИ: от 0,67 до 2,07). По данным T. Sakaguchi терапевтический диапазон для ривароксабана у больных с клиренсом креатинина 80мл/мин и больше составил 1,04 – 2,17 UI/ml. В японском исследовании также показано, что повышение уровня анти-Xа активности выше 2,19 UI/ml с чувствительностью 68,2% и специфичностью 73,6% является независимым фактором геморрагических осложнений на фоне терапии ривароксабаном [12]. Основывая на вышеизложенные данные, считали эффективной активностью анти-Ха уровень равный или выше 1 UI/ml. Важным результатом нашего исследования является то, что у 25% пациентов показатель анти-Ха активности был ниже терапевтического диапазона – в двух случаях после гастрэктомии и трех после дистальной субтотальной резекции желудка. Средняя антикоагулянтная активность у данных больных на фоне приема ривароксабана составила только 0,32 ± 0,14 UI/ml. Ни в одном случае при терапии ПОАК не зарегистрировано превышение уровня 2,0 UI/ml (предиктор кровотечений). Геморрагических осложнений в нашем исследовании не наблюдалось. Аналогичных данных по терапии ПОАК у больных после резекционных вмешательств на проксимальном отделе ЖКТ нами не найдено. В исследовании PDER PAN у пациентов с синдром короткой кишки концентрации в плазме ПОАК также показали значительную изменчи52 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

вость, что указывает на необходимость повторного мониторинга, чтобы исключить недостаток абсорбции препарата. Хотя авторы делают вывод, что ривароксабан или дабигатран могут представлять собой альтернативу НМГ у отдельных пациентов с данным синдромом под тщательным контролем [13].

Выводы

Обширные резекции желудка могут приводить к нарушению абсорбции питательных веществ, электролитов, воды и пероральной медикаментозной терапии, что сопровождается трудностям с введением лекарств у этой группы пациентов. Особенно это относится к препаратам с проксимальной абсорбцией в желудочно-кишечном тракте, имеющих узкий терапевтический уровень или жизненно необходимых для лечения пациента, таких как таблетированные антикоагулянты. Полученные данные указывают на значительную вариабельность анти-Ха активность плазмы больных, получавших ривароксабан. При этом у четверти больных после резекционных вмешательств на проксимальном отделе ЖКТ зарегистрирована низкая антикоагулянтная активность. Таким образом, применение ПОАК с целью терапии ВТЭО у онкологических больных после хирургического этапа лечения рака желудка требует обязательного мониторинга всасывания препарата и анти-Ха активности.

Заявление о соблюдении этических норм

Конфликт интересов Не заявлен.

Вклад авторов в работу

И.И.К., М.Н.Д. и П.Н.Г. внесли основной вклад в подготовку рукописи. В.Р.З., С.И.П. и Ю.А.П. интерпретировали результаты. А.В.П руководил написанием рукописи. Все авторы внесли свои правки и помогли анализировать результаты. Авторы ознакомлены с критериями авторства ICMJE и одобрили конечную версию рукописи.

Список литературы

1. Agnelli G, Bolis G, Capussotti L, et al. A clinical out- come-based prospective study on venous thromboembolism after cancer surgery: the @RISTOS project. Ann. Surg. 2006;243 (1):89–95. 2. Российское общество клинической онкологии. http://www.oncology.ru/russco/ 3. Schulman S, Zondag M, Linkins L, et al. Recurrent venous thromboembolism in anticoagulated patients with cancer: management and short-term prognosis, J. Thromb. Haemost. 2015 Jun 13;1010–8. 4. Chee CE, Ashrani AA, Marks RS, et al. Predictors of venous thromboembolism recurrence and bleeding among active cancer patients: a population-based cohort study. Blood. 2014;123(25):3972–8. 5. Chew HK, Wun T, Harvey D, et al. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers, Arch. Int. Med. Am. Med. Assoc. 2006 Feb 27;166:458–64.   6. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, et al. Thromboembo- lism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. J. Thromb. Haemost. 2007;5:632–4.   7. Prins MH, Lensing AW, Bauersachs R, et al. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled

analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies. Thromb. J. 20 Sep 2013;11:1.   8. Mueck W, Stampfuss J, Kubitza D, et al. Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Profile of Rivaroxaban. Clin Pharmacokinet. 2014;53:1–16. DOI 10.1007/s40262-013-0100-7. 9. S. Rathbun A, Tafur R, Grant N, et al. Comparison of Methods to Determine Rivaroxaban anti-factor Xa activity. Thrombosis Research. 2018; 164:S168–S171. 10. Samama MM, Contant G, Spiro TE, et al. Laboratory assessment of rivaroxaban: a review. Thrombosis Journal. 2013;11:11. 11. Beyer J, Trujillo T, Fisher S, et al. Evaluation of aheparin-cali- brated Antifactor Xa assay for measuring the anticoagulant effect of oral direct Xa inhibitors. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2016;22:423–8. 12. Sakaguchi T, et al. Monitoring of anti-Xa activity and factors related to bleeding events: A study in Japanese patients with nonvalvular atrial fibrillation receiving rivaroxaban. Journal of Cardiology. 2017;70:244–9. 13. Cheung YW, Barco S, Mathôt RAA, van den Dool E, et al. Coppens Pharmacokinetics of dabigatran etexilate and rivaroxaban in patients with short bowel syndrome requiring parenteral nutrition: The PDER PAN study. Thrombosis Research. 2017;160:76–82.

Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 53

НАУЧНЫЙ ОТЧЕТ

Подача: 20.6.2018; Одобрение: 10.7.2018; Публикация: 21.11.2018

Кристина Аванесова, Дмитрий Петров, Сергей Димитриади, Юлия Крохмаль, Екатерина Васильева. Функциональное состояние свертывающей системы в послеоперационном периоде у больных со злокачественными новообразованиями органов желудочно-кишечного тракта. Cardiometry; Выпуск 13; Ноябрь 2018; стр.58-65; DOI: 10.12710/cardiometry.2018.13.5865; Онлайн доступ: http:// www.cardiometry.net/issues/no13-november-2018/malignanttumors-of-the-gi-tract

Кристина Аванесова , Дмитрий Петров , 1

Сергей Димитриади1*, Юлия Крохмаль1, Екатерина Васильева1 1

ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ Россия, 344037, Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, 63

Автор, отвечающий за переписку: e-mail: sndimitriadi@yandex.ru

Аннотация Проанализированы изменения показателей свертывающей системы на этапе хирургического лечения у 64 больных со злокачественными новообразованиями (ЗНО) желудочно-кишечного тракта. В динамике оценивались результаты, полученные при использовании параметров развернутой коагулограммы и нового глобального теста оценки гемостаза – «Регистратор тромбодинамики Т2». На основании полученных данных построены модели прогнозирования послеоперационного венозного тромбоза, проведено сравнение различных методов исследования свертывающей системы. Было показано, что тест тромбодинамики позволяет в послеоперационном периоде у 26,56% больных со ЗНО желудочно-кишечного тракта на фоне стандартной антикоагулянтной профилактики оценить состояние тромботической готовности. После оперативного вмешательства выявлены высокие уровни маркеров тромбинемии и гиперкоагуляция по скорости роста фибринового сгустка. Обнаружена корреляция между уровнем фибриногена плазмы и плотностью фибринового сгустка. Следовательно, с помощью высокочувствительного глобального теста оценки системы гемостаза возможно выявить гиперкоагуляцию и оценить эффективность профилактической дозы низкомолекулярного гепарина.

Ключевые слова Система гемостаза, Тромбинемия, Тромбодинамика, Рак желудка, Рак толстой кишки

Выходные данные 54 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

Введение

В настоящее время показатели заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний в России имеют тенденцию к увеличению. Злокачественные новообразования (ЗНО) желудка и толстой кишки занимают лидирующие места в структуре заболеваемости. Летальность на первом году с момента установки диагноза при раке желудка составляет 54,1%, а при раке ободочной и прямой кишки – 34,1% и 30,6%. [1, 2]. Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) являются второй по частоте причиной летальности онкологических больных. Поэтому ряд исследователей относят онкологические заболевания к приобретенным тромбофилиям [3, 4, 5, 6]. При целенаправленном поиске ВТЭО с использованием методов радиоиндикации и ультразвукового ангиосканирования у трети послеоперационных больных регистрируется тромбоз в глубоких и/или поверхностных венах. [7, 8]. Наиболее часто венозный тромбоз регистрируется у больных с верифицированным диагнозом аденокарциномы легкого, поджелудочной железы, женских половых органов, желудочно-кишечного тракта [3, 4, 9]. Оценка степени риска ВТЭО складывается помимо наличия опухолевого заболевания из множества факторов. Дополнительный риск обеспечивают возраст, анамнез, наличие сопутствующих заболеваний, объем оперативного пособия, вид наркоза, активизация пациента в послеоперационном периоде, необходимость в химиотерапии и лучевом этапе лечения [4, 10]. В онкологии с целью профилактики ВТЭО на различных этапах лечения пациента используют нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины (НМГ) и оральные антикоагулянты.

Критерием эффективности купирования состояния тромботической готовности является нормализация показателей тромбинемии. Однако у значительной части онкологических больных длительно регистрируются высокие уровни последних, несмотря на применение антикоагулянтов. Ретроспективно данное обстоятельство указывает на недостаточную эффективность тромбопрофилактики. Следовательно, оценить достаточность профилактической дозы антикоагулянта и выполнить при необходимости ее коррекцию в заданный момент времени, сложно опираясь лишь на показатели тромбинемии. Проанализировать адекватность профилактики ВТЭО, основываясь на данных стандартной коагулограммы, возможно только по повышению уровня маркеров тромбинемиии и, соответственно, дать исключительно ретроспективную оценку эффективности проведенной стандартной терапии [11]. С нашей точки зрения, индивидуальный подход с регулярным контролем показателей гемостаза может снизить риск развития ВТЭО у пациентов со ЗНО. Большинство лабораторных тестов по исследованию системы гемостаза направлены на определение концентрации или активности отдельных факторов и ингибиторов свертывания. Таким образом, с помощью стандартных коагулологических тестов возможно выявить лишь дефект или дефицит одного из факторов свертывания либо патологию одного из звеньев гемостаза. Исследование маркеров гиперкоагуляции констатирует только тромбообразование. Однако, их использование не продуктивно в оценке эффективности проводимой терапии или профилактики на данный момент. Только спустя несколько дней и недель возможно ретроспективно оценить эффективность мер по коррекции антикоагулянтами состояния тромботической готовности. Цель работы – оценить свертывающий потенциал крови с помощью стандартных гемостазиологических тестов и глобального теста оценки свертывающей системы на хирургическом этапе лечения больных со ЗНО желудка и толстой кишки.

Материалы и методы

В исследование включены 64 пациента, поступивших на хирургический этап лечения по поводу ЗНО желудка и толстой кишки в торакоабдоми-

нальное отделение Ростовского научно-исследовательского онкологического института. Средний возраст пациентов составил 62,27 лет, s=10,64. ЗНО желудка диагностировали у 31больного (48,44%), ЗНО толстой кишки - у 33 (51,56%). Распространенность онкологического процесса была представлена следующим образом: I стадия -3 больных (4,69%) , II стадия – 8 (12,50%), III стадия – 35 (54,69%), IV стадия – 18 (28,13%) (табл 1). Наиболее часто регистрировалась аденокарцинома желудка и ободочной кишки. Все больные получали стандартную профилактическую дозу НМГ, рекомендованную Ассоциацией флебологов России (эноксапарин 40 мг в сутки подкожно) за 12 часов до операции [12]. Для стратификации риска ВТЭО использовали шкалу Caprini. Средний балл составил 8,47, что позволяет отнести больных к группе с высоким риском развития ВТЭО в послеоперационном периоде. При проведении анализа статистической зависимости послеоперационного венозного тромбоза от факторов риска ВТЭО не установлена достоверная связь послеоперационного тромботического эпизода с полом, возрастом, тромботическим анамнезом, типом операции, наличием отдаленных метастазов, стадией заболевания и гистотипом рака (табл. 1) Исследование показателей гемостаза проводили на этапе госпитализации (исходные данные) и на 7-10 сутки после операции. Венозную кровь забирали из локтевой вены без жгута или с коротким периодом наложения (не более 1 мин.) широкой иглой в специальные пластиковые пробирки, содержащие раствор цитрата натрия, с использованием вакуумной техники. Кровь центрифугировали при 3000-4000 об./мин. в течение 15 мин при комнатной температуре, для получения бедной тромбоцитами плазмы. Исследования показателей системы гемостаза проводили не позднее 2 часов после взятия крови на автоматическом анализаторе STA Compact (Франция) с использованием 3 методов анализа – клоттингового, хромогенного и иммунохимического. Для оценки гипо- и гиперкоагуляционнного состояния системы гемостаза, эффективности дозы НМГ в 1-е сутки послеоперационного периода применяли “Регистратор тромбодинамики Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 55

Таблица 1. Сравнение дооперационных факторов риска ВТЭО пациентов с наличием тромбоза после операции и без него Отсутствие тромбоза (n=59)

Наличие тромбоза (n=5)

Мужской

33 (91,67%)

3 (8,33%)

Женский

26 (92,86%)

2 (7,14%)

Нет

42 (91,30%)

4 (8,70%)

Есть

17 (94,44%)

1 (5,56%)

Не было

57 (91,94%)

5 (8,06%)

Был

2 (100,0%)

0 (0,0%)

Радикальная

42 (91,30%)

4 (8,70%)

Циторедуктивная

17 (94,44%)

1(5,56%)

Аденокарцинома

47 (94,00%)

3 (6,0%)

Нейроэндокринный рак

0 (0,00%)

Перстневидноклеточный рак

9 (100,00%)

0 (0,00%)

Плоскоклеточный рак

2 (100,0%)

0 (0,0%)

Недифференцированный рак

1 (33,33%)

2 (66,67%)

3 (100,0%)

0 (0,0%)

8 (100,00%)

0 (0,00%)

III

31 (88,57%)

4 (11,43%)

17 (94,44%)

1 (5,56%)

Показатель Пол Отдаленные метастазы ВТЭО в анамнезе Тип операции

Гистотип рака

Стадия рака

p 1

0,42

0,44

Примечание: p – значимость различий показателей в подгруппах пациентов без и с наличием послеоперационных тромботических осложнений

Т-2» - ранний глобальный тест контроля плазменного гемостаза. Наиболее чувствительный метод для выявления рисков кровотечений и тромбообразования, основанный на видеомикроскопии роста фибринового сгустка от имитированной поврежденной сосудистой стенки, разработан в Гематологическом научном центре РАМН. Процесс образования фибринового сгустка запускается тканевым фактором, фиксированным на пространственной плоской поверхности в условиях, близких к условиям свертывания крови in vivo, а не во всем исследуемом объеме плазмы. Фибриновый сгусток, образующийся от активации тканевым фактором в неперемешиваемом тонком слое исследуемой плазмы, фиксируется красными светодиодами в термостатируемой камере оптическим методом. Далее выполняется компьютерная обработка данных. Оцениваются следующие показатели: – задержка роста сгустка (T lag) – промежуток времени от момента контакта тромбопластина до 56 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

момента начала образования фибринового сгустка (0,7 – 1,4 мин); – начальная скорость роста сгустка (Vi) – начальный отрезок графика зависимости размера сгустка от времени (от 2 до 6 мин с момента начала роста сгустка (36-54 мкм/мин); – стационарная скорость роста сгустка (Vst) – рассчитывается по наклону аппроксимирующий стационарный участок графика зависимости размера сгустка от времени (в диапазоне от 15 до 25 минут с момента начала роста сгустка) (19-30 мкм/мин); – размер сгустка (РС) – интегральный показатель, характеризующий процесс роста сгустка в целом (800-1200 мкм); – плотность сгустка (ПС) – характеризует плотность образовавшегося сгустка (15000-32000 усл. ед.); – появление спонтанных сгустков (в норме отсутствуют) – время возникновения фибриновых сгустков вдали от торца пластиковой вставки (активатора). Статистический анализ данных проводили с помощью программы Statistica 6.1. Определяли средние величины, среднеквадратическое откло-

Таблица 2. Сравнение исходных показателей гемостаза у пациентов с наличием и без венозного тромбоза в послеоперационном периоде Показатели пациентов до оперативного вмешательства (норма, единицы измерения)

Отсутствие тромбоза после операции (n=59)

Наличие послеоперационного тромбоза (n=5)

Среднее (M)

Стандартное отклонение (s)

Среднее (M)

Стандартное отклонение (s)

АЧТВ (24-35сек)

29,72

3,75

30,02

1,66

0,86

МНО (близкое к 1,0)

1,12

0,20

1,04

0,05

0,41

Тромбиновое время (14 – 20сек)

16,57

2,79

16,40

2,03

0,89

Фибриноген (2,0 – 4,0 г/л)

4,54

2,55

3,99

1,00

0,64

Антитромбин (75 – 125 %)

87,90

15,23

89,60

8,59

0,81

РФМК (до 4,0 мг/100 мл)

6,42

3,16

7,40

3,19

0,51

D-димер (до 0,5 мкг/мл)

0,96

1,04

0,56

0,88

Гемоглобин (120 – 160 г/л)

115,93

23,89

113,80

35,57

0,85

Гематокрит (30 – 55%)

37,45

5,93

36,94

10,37

0,86

Тромбоциты (180 – 360∙109/л)

273,78

106,06

338,80

116,86

0,20

Рис. 1. Зависимость между плотностью сгустка и уровнем фи-

Рис.2. Диаграмма рассеяния канонических значений дискри-

бриногена на 7–10 сутки после операции (r=0.70, p=0.00000)

минантной модели для прогнозирования послеоперационных тромбозов на основании показателей пациентов в пре-

нение, медианы и межквартильные интервалы. Для выявления значимых различий между группами с различными значениями бинарного признака по среднему уровню показателя был использован тест Манна-Уитни. Связь признавалась значимой при р<0,05. На 7–10 сутки после операции у больных отмечено нарастание концентрации фибриногена (4,76±1,27г/л), РФМК (6,77±3,92мг/100 мл) и D-димера (1,21±0,92мкг/мл). При этом в 8% случаев установлен дефицит антитромбина, у 11 больных – тромбоцитоз (17,18%). Отмечена незначительная гипокоагуляция по показателю АЧТВ (36,06±7,63сек.).

доперационном периоде.

На этом этапе не претерпели значимых изменений тромбиновое время, значения МНО и уровень антитромбина. Итак, у больных с ВТЭО на второй неделе послеоперационного периода достоверно повышены показатели тромбинемии – РФМК и D-димеры и понижен уровень антитромбина, что позволяет диагностировать тромботические осложнения на этапе их реализации (табл. 3). Согласно данным теста тромбодинамики в первые сутки после операции средние значения параметров укладываются в границы нормокоагуВыпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 57

Таблица 3. Сравнение показателей пациентов с наличием и без тромбоза на 7–10 сутки после операции Показатели пациентов до оперативного вмешательства (норма, единицы измерения)

Отсутствие тромбоза после операции (n=59)

Наличие послеоперационного тромбоза (n=5)

Среднее (M)

Стандартное отклонение (s)

Среднее (M)

Стандартное отклонение (s)

АЧТВ (24-35сек)

35,87

7,64

38,38

8,00

0,3813

МНО (близкое к 1,0)

1,35

0,34

1,45

0,49

0,9800

Тромбиновое время (14 – 20сек)

17,51

6,20

12,87

4,53

0,0367

Фибриноген (2,0 – 4,0 г/л)

4,82

1,28

4,05

1,07

0,1433

Антитромбин (75 – 125 %)

88,75

14,85

70,80

11,84

0,0115

РФМК (до 4,0 мг/100 мл)

6,27

3,21

12,70

6,70

0,0260

D-димер (до 0,5 мкг/мл)

1,10

0,83

2,42

1,05

0,0041

Гемоглобин (120 – 160 г/л)

102,10

18,06

93,20

5,76

0,2992

Гематокрит (30 – 55%)

34,70

4,73

31,60

3,79

0,1849

Тромбоциты (180 – 360∙109/л)

295,54

174,32

359,60

141,92

0,1094

Примечание: p – значимость различий показателей в подгруппах пациентов без и с наличием послеоперационных тромботических осложнений Таблица 4. Показатели тромбодинамики в первые сутки после операции Показатель

Среднее (M)

Медиана (Me)

Нижний квартиль-(LQ)

Верхний квартиль-(UQ)

Стандартное отклонение (s)

Плотность сгустка (усл. ед.)

28624

28906

26302

31089

3380

Стационарная скорость (мкм/мин)

28,48

28,00

25,05

31,40

4,571

Задержка роста сгустка (мин)

1,18

1,00

0,90

1,20

1,326

Начальная скорость роста сгустка (мкм/мин)

53,66

54,60

51,10

57,55

5,920

Размер сгустка (мкм)

1136

1133

1045

1252

136,24

Спонтанные сгустки, (мин)

0,34

0,00

1,394

Таблица 5. Показатели тромбодинамики на 7–10 сутки после операции Показатель

Среднее (M)

Медиана (Me)

Нижний квартиль-(LQ)

Верхний квартиль-(UQ)

Стандартное отклонение (s)

Плотность сгустка (усл. ед.)

29616

29735

27286

32687

3632

0,0085

Стационарная скорость (мкм/мин)

27,19

26,75

24,70

30,00

4,423

0,13

Задержка роста сгустка (мин)

1,10

0,90

1,20

0,202

0,039

Начальная скорость роста сгустка (мкм/ мин)

53,26

54,15

50,35

58,80

7,638

0,81

Размер сгустка (мкм)

1149

1170

1026

1278

188,65

0,28

Спонтанные сгустки, (мин)

0,37

0,00

1,85

0,93

58 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

Таблица 6. Матрица классификации для прогнозирования послеоперационных тромбозов на основании показателей пациентов в предоперационном периоде Процент

Отсутствие тромбоза

Дистальный тромбоз

Проксимальный тромбоз

Отсутствие тромбоза

49,15

Дистальный тромбоз

100,0

Проксимальный тромбоз

66,67

Всего

51,56

Таблица 7. Сравнение показателей тромбодинамики пациентов с наличием и без тромбоза на 1 сутки после операции Показатели пациентов до оперативного вмешательства

Отсутствие тромбоза (n=59)

Отсутствие тромбоза (n=5) p

Среднее (M)

Стандартное отклонение (s)

Среднее (M)

Стандартное

Плотность сгустка (усл. ед.)

28693

3431

27805

2884

0,43

Стационарная скорость (мкм/мин)

28,24

4,61

31,30

3,29

0,057

Задержка роста сгустка (мин)

1,21

1,378

0,86

0,13

0,064

Начальная скорость роста сгустка (мкм/мин)

53,23

5,84

58,76

4,63

0,036

Размер сгустка (мкм)

1132

138,30

1190,60

105,51

0,41

Спонтанные сгустки, (мин)

0,00

0,000

4,40

2,88

0,0031

Примечание: p – значимость различий показателей в подгруппах пациентов без, и с наличием послеоперационных тромботических осложнений Таблица 8. Матрица классификации для прогнозирования послеоперационных тромбозов на основании показателей тромбодинамики пациентов после операции Процент

Отсутствие тромбоза

Дистальный тромбоз

Проксимальный тромбоз

Отсутствие тромбоза

100,00

Дистальный тромбоз

100,00

Проксимальный тромбоз

66,67

Всего

98,44

Строки: наблюдаемые классы, столбцы: предсказанные классы

ляции на фоне введения стандартной профилактической дозы антикоагулянта (эноксапаририн 40 мг в сутки), за исключением показателя образования спонтанных сгустков в 6,25 % случаях. Также обращает внимание, что, несмотря на применение эноксапарина, показатели начальной и стационарной скоростей роста фибринового сгустка находятся на границе гиперкоагуляции (таб. 4). Таким образом, нам удалось выделить группу пациентов (26,56%) с недостаточным эффектом используемого антикоагулянта и у которой с большей вероятностью возникнет венозный тромбоз в послеоперационном периоде. Данной категории больных нами предложено увеличить дозу НМГ до 60 мг в сутки.

На 7-10 сутки после операции средние значения начальной и стационарной скоростей роста сгустка, размеры и плотность последнего, соответствуют нормативным значениям (таб. 5). Спонтанное образование сгустков выявлено у одного больного (1,56%). При данной методике профилактики ВТЭО ко второй неделе послеоперационного периода гиперкоагуляция (недостаточная эффективность действия НМГ) отмечена у 6 пациентов (9,38%). Для оценки соответствия показателей коагулограммы и параметров «Регистратора тромбодинамики Т-2» произведен анализ уровня фибриногена и плотности сгустков. Как оказалось, плотность сгустков на 7-10 сутки после операции Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 59

Таблица 9. Статистическая значимость показателей модели для прогнозирования послеоперационных тромбозов на основании показателей тромбодинамики пациентов в 1-е сутки послеоперационного периода Показатель

Процент

Плотность сгустка (усл. ед.)

0,54

Стационарная скорость (мкм/мин)

0,83

Задержка роста сгустка (мин)

0,97

Начальная скорость роста сгустка (мкм/мин)

0,21

Размер сгустка (мкм)

0,095

Спонтанные сгустки, (мин)

0,000000

Рис. 3. Диаграмма рассеяния канонических значений дискриминантной модели для прогнозирования послеопе-

хорошо коррелирует (рис. 1) с концентрацией фибриногена в крови (r=0,7006 p<0,00001). С целью определения возможности прогнозирования послеоперационного тромбоза был использован дискриминантный метод с использованием комплекса исходных данных – пол, возраст, локализация, стадия и гистотип опухоли, тип операции, анамнез ВТЭО, бал по шкале Саprini, показатели гемостаза (дискриминантная матрица). После исключения из анализа наименее информативных показателей четкого разделения на исследуемые подгруппы получено не было (рис. 2). При анализе матрицы установлено, что прогноз ВТЭО по показателям, включенным в модель, не возможен, поскольку статистическая значимость рассчитанных коэффициентов в модели оказалась неудовлетворительной. Таким образом, совокупность перечисленных показателей не может быть использована в онкологии для выделения из группы высокого риска развития ВТЭО группы крайне высокого риска тромботических осложнений. Прогноз развития ВТЭО достаточно низкий и составляет 51,56%. (табл. 6). Было проведено сравнение показателей тромбодинамики в первые сутки после операции (табл. 7) у больных с возникшими ВТЭО и без. В группе с тромбозом установлены более высокие уровни начальной и стационарной скоростей, уменьшение времени задержки роста сгустка. Особенно значимым является регистрация спонтанных сгустков, в то время как в подгруппе без ВТЭО не зафиксировано ни одного случая с образованием спонтанных сгустков (p<0,00001). Дискриминантная статистическая модель на основе показателей тромбодинамики дала следующие результаты. 60 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

рационных тромбозов на основании лабораторных показателей тромбодинамики

На рисунке 3 видно четкое разделение подгрупп без тромбоза и с тромботическими осложнениями. Один из пациентов ложно попадает в подгруппу без тромбоза, так как у него не зафиксировано наличие спонтанных сгустков. Аналогичную картину можно наблюдать и в матрице классификации (таб. 8). Можно сделать вывод, что наибольшее значение в различие между указанными подгруппами вносит процент спонтанных сгустков, в меньшей степени - размер фибринового сгустка. Остальные показатели теста тромбодинамики прогностической ценностью не обладают (таб. 9). При этом возможно сделать прогноз развития ВТЭО в первые сутки после оперативного вмешательства с высокой точностью (98,44%). Таким образом, использование «Регистратора тромбодинамики Т-2» позволяет получить информацию, важную для прогнозирования тромботических осложнений, и оценки эффективности дозы антикоагулянтной профилактики. Выявлена достоверная зависимость между образованием спонтанных сгустков в первые сутки после операции и тромботическими осложнениями на фоне профилактической дозы антикоагулянта (р=0,0031).

Выводы

При использовании предложенной методики профилактики ВТЭО у онкологических пациентов наиболее эффективно купируется состояние тромботической готовности. Терапия антикоагулянтами с подобранной дозой компенсировала у

пациентов нарастающую в послеоперационном периоде тромбинемию. Индивидуальный подбор дозы эноксапарина минимизирует частоту развития ВТЭО до 6,25%. Совместное использование показателей коагулограммы и тромбодинамики позволяет с высокой вероятностью прогнозировать тромботические осложнения в послеоперационном периоде.

Заявление о соблюдении этических норм

Конфликт интересов Не заявлен.

Вклад авторов в работу

K.A.A. исследовала и контролировала результаты работы. Д.С.П. руководил проектом. С.Н.Д. и Ю.Н.К. содействовали подготовке рукописи. E.O.В. подала рукопись на рассмотрение. Авторы ознакомлены с критериями авторства ICMJE и одобрили конечную версию рукописи.

Список литературы

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). Москва, 2017. 250 с. 2. Архипова О.Е., Черногубова Е.А., Лихтанская Н.В. и др. Анализ встречаемости онкологических заболеваний в Ростовской области. Пространственно-временная статистика. Фундаментальные исследования. 2013;7(3):504-10.

3. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, et al. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving out - patient chemotherapy. J Thromb Haemost. 2007;5(3):632-4.   4. Макацария А.Д. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике: руководство для врачей. Москва, 2011. 1056 с. 5. Khorana AA. Venous Thromboembolism Prevention in Cancer Outpatients. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2013;11(11):1431-8. 6. Monreal M, Trujillo-Santos J. Screening for occult cancer in patients with acute venous thromboembolism. Curr. Opin. Pulm. Med. 2007;13:368-71. 7. Rasmussen MS. Prolonged thromboprophylaxis with low molecular weight heparin after major abdominal surgery. Curr. Opin. Pulm. Med. 2007;13:389-92. 8. Lee Agnes YY. Treatment of venous thromboembolism in cancer patients. Best Practice & Research Clinical Hematology. 2009;22:93–101. 9. Кит О.И., Франциянц Е.М., Козлова Л.С. и др. Свободный и связанный плазмин в опухоли и прилежащих тканях при плоскоклеточном раке пищевода у мужчин и женщин. Современные проблемы науки и образования. 2017;2. URL: https:// www.science-education.ru/ru/article/view?id=26150 10. Ay C, Vormittag R, Dunkler D, et al. D-dimer and prothrombin fragment 1 2 predict venous thromboemb. in patients with cancer: results from the Vienna cancer and thromb. study. J Clin Oncol. 2009;27(25):4124-9. 11. Момот А.П., Цывкина Л.П., Тараненко И.А. и др. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности. Барнаул, 2011. 138 с. 12. Российские клинич. рекоменд. по диаг., лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Флебология. 2015;9(4):2-52.

Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 61

ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Подача: 17.7.2018; Одобрение: 10.8.2018; Публикация: 21.11.2018

Состояние гидролитических процессов в миокарде и дренирующих его лимфоцитах у крыс под действием доксорубицина при предварительной протекции триметазидином

трольных животных. Во 2 группе в миокарде и лимфоцитах отмечали значимое снижение активности ферментов в среднем на 23-31% по сравнению с контролем, при этом все коэффициенты были на уровне контрольных животных.

Выводы Динамика изученных показателей в сердце у крыс 1 группы отражает интенсификацию катаболических процессов и активацию процесса воспаления в ткани миокарда как про-

Лидия Трепитаки , Ирина Нескубина , Валерия Бандовкина ,

явление токсического действия доксорубицина. Динамика

Юлия Погорелова , Ирина Таварян , Павел Сакун ,

показателей у крыс 2 группы свидетельствует об отсутствии

Владимир Трифанов

активации процессов аутофагии/апоптоза и выраженного

локального воспаления, что обусловливается кардиопро1

ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский

текторным действием триметазидина.

онкологический институт» МЗ РФ *

Россия, 344037, Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, 63

Ключевые слова

Автор, отвечающий за переписку:

Кардиотоксичность, Доксорубицин, Триметазидин, Катепсин Д,

телефон: +7 (904) 501-83-62, e-mail: super.gormon@yandex.ru

Кислая фосфатаза, Щелочная фосфатаза

Цели

Выходные данные

Изучение активности катепсинаД (КатД), щелочной (ЩФ) и

Лидия Трепитаки, Ирина Нескубина, Валерия Бандовкина,

кислой фосфатаз (КФ), антитриптической активности (АТА),

Юлия Погорелова, Ирина Таварян, Павел Сакун, Владимир

кислотостабильных ингибиторов (КСИ) у крыс в ткани сердца

Трифанов. Состояние гидролитических процессов в миокар-

и дренирующих его лимфоцитах при введениидоксоруби-

де и дренирующих его лимфоцитах у крыс под действием

цина и протекции триметазидином.

доксорубицина при предварительной протекции триметазидином. Cardiometry; Выпуск 13; Ноябрь 2018; стр.66-74; DOI:

Материалы и методы

10.12710/cardiometry.2018.13.6674; Онлайн доступ: http://

Исследование проводили на беспородных крысах-самцах

www.cardiometry.net/issues/no13-november-2018/hydrolytic-

(50 животных), массой 150-160 гр.: контрольная группа - 10

processes-in-the-myocardium

животных; группа 1 (20 животных) –внутривенное введение доксорубицина на физиологическом растворе в дозе 2 мг/ кг 5-кратно; группа 2 (20 животных) – вышеуказанное воздействие доксорубицином после предварительной протекции триметазидином в течение 5 дней в дозе 35 мг/кг.В миокарде и дренирующих его лимфоцитах определяли КатД, АТА, КСИ, ЩФ, КФ, вычисляли коэффициенты КатД/АТА, КатД/КСИ и КФ/ЩФ. Статистическую значимость различий оценивали с помощью критерия Манна-Уитни.

Результаты У животных 1 группы в миокарде и в лимфоцитах отмечали статистически значимое повышение активности КатД на 42,4 и 64,6% соответственно, КФ и ЩФ в среднем в 2,2-2,3 раза, КСИ и АТА в 1,8-1,9 раза по сравнению с уровнем в контроле. Коэффициенты КатД/АТА, КатД/КСИ в миокарде были значимо снижены на 25,4% и 24,2%, а в лимфоцитах все коэффициенты оставались на уровне значений у кон62 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

Введение

Использование в современной онкологии более интенсифицированных схем химиотерапевтическоголечения приводит не только к увеличению срока безрецидивной выживаемости и числа пациентов, излеченных от онкологического заболевания, но ик повышению риска развития побочных эффектов, прежде всего со стороны сердечно-сосудистой системы. Развитие кардиологических осложнений нафоне противоопухолевой химиотерапии приводит к снижению ее эффективности (в случаях сокращения количества проводимых пациентам курсов химиотерапии), ухудшению качества жизнии ее продолжительности у тех пациентов, которые могут быть потенциально излечены, и особенно у тех, кто уже имеет сердечно-сосудис тую патологию [1-3].

Кардиотоксичностью обладают многие противоопухолевые препараты, среди них – большая группа антрациклиновых антибиотиков, которые до сих пор широко применяются в различных химиотерапевтических схемах, в связи с их высокой эффективностью [4]. Развивающаяся при их использовании кардиотоксичность может быть острой, хронической или отсроченной, проявляющейся спустя годы после окончания терапии [5-8]. Кардиотоксические эффекты антрациклинов относят к кардиотоксичности 1 типа, характеризующегося развитием апоптоза или некроза миокарда в результате кумулятивного дозозависимого эффекта. Кардиотоксичность данного типа опасна своей ограниченной обратимостью, резистентностью к терапии и обусловливает ухудшение сердечного прогноза. В настоящее время активно разрабатываются различные методы кардиопротекции на фоне терапии онкологических больных препаратами антрациклинового ряда [9]. Гистологическими признаками, характеризую щими кардиотоксичность антрациклинов, являются в частности обильная вакуолизация кардиомиоцитов, дезорганизация миокардиальных волокон, что связано с механизмом действия данных химиопрепаратов на клетки миокарда. Усиление свободнорадикального окисления в кардиомио цитах приводит к повышенной проницаемости их внутренних мембран, митохондриальной дисфункции, выходу в цитоплазму ионов Са, лизосомальных ферментов и развитию процессов апоптоза или некроза [9,10]. Известно, что используемый в кардиологии препарат триметазидин оказывает защитный эффект при ишемии и развитии окислительного стресса в кардиомиоцитах за счет модуляции их энергетического метаболизма, восстановления внутриклеточного уровня АТФ, снижения выраженности внутриклеточного ацидоза и дисфункции кальция, активации антиоксидантной защиты [11]. В связи с этим, на наш взгляд, было бы интересно изучить активность гидролитических процессов, протекающих в ткани сердца после воздействиядоксорубицина и при предварительной протекции триметазидином, т.к. известно, что протеолитичес кие ферменты, изменяя функциональные свойства белков и таким образом контролируя различные биохимические процессы, играют важную роль в физиологии отдельных органов и организма в целом.

Таким образом, цель нашего исследования со стояла в изучении активности ряда протеолитичес ких ферментов и активности ингибиторов протеолиза в ткани сердца и дренирующих его лимфоцитах у крыс при введении доксорубицина и при предварительной протекции триметазидином.

Материалы и методы

Исследование проводили на беспородных крысах-самцах (50 животных), массой 150–160 г. Животных содержали при естественном режиме освещения со свободным доступом к воде и пище. Работу с животными проводили в соответствии с международными правилами работы с животными (European Communities Council Direсtive, 86/609/EEC) и приказом Минздрава РФ № 267 от 19.06.03 «Об утверждении правил лабораторной практики». В работе использовали доксорубицин, триметазидин(предуктал МВ). Животных разделили на 3 группы: контрольная–введение стерильного физиологического раствора (10 животных); группа 1 (20 животных) – внутривенное введение доксорубицина на физиологическом растворе в дозе 2 мг/кг 5-кратно, суммарная доза 10 мг/кг; группа 2 (20 животных) – вышеуказанное воздействие доксорубицином осуществляли послепредварительной протекциитриметазидином в течение 5 дней в дозе 35 мг/кг перорально через зонд. Через 7 дней после прекращения введения доксорубицина производили декапитацию животных, быстро на холоду извлекали сердце, гомогенизировали его в физиологическом растворе, выделяли из ткани сердца лимфоциты на градиенте плотности фикколл-верографин 1,078 г/см3 (рабочая концентрация суспензии лимфоцитов – 3х106 клеток/мл) и получали 10% цитозольные фракции, приготовленные на 0,1М калий-фосфатном буфере рН 7,4, содержащем 0,1% Твин20 и 1% БСА. В ткани сердца и дренирующих его лимфоцитах определяли активность катепсина Д(КатД) [12], активность кислотостабильных ингибиторов (КСИ) и общую антитриптическую активность (АТА) [13], активность щелочной фосфатазы (ЩФ) и кислой фосфатазы (КФ) унифицированным методом с использованием наборов реагентов фирмы «Ольвекс». Полученные результаты пересчитывали на грамм ткани сердца или на мг белка в лимфоцитах. Концентрацию белка Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 63

Таблица 1. Показатели гидролитической системы в ткани сердца и дренирующих его лимфоцитах при использовании доксорубицина и триметазидинав эксперименте Контрольная группа

Группа 1 (введение доксорубицина на физиологическом растворе)

Группа 2 (введение доксорубицинапосле протекции триметазидином)

Миокард (/г ткани)

Лимфоциты (/мг белка)

Миокард (/г ткани)

Лимфоциты (/мг белка)

Миокард (/г ткани)

Лимфоциты (/мг белка)

КатД (нМ)

528±51,6

83,0±8,0

752±64,3 p1<0,05

136,6±12,3 p1<0,05

400±39,2 p1<0,05 p2<0,05

57,1±4,2 p1<0,05 p2<0,05

АТА (нМ)

1,1±0,2

5,3±0,4

2,1±0,3 p1<0,05

9,8±0,8 p1<0,05

0,8±0,2 p2<0,05

3,7±0,3 p1<0,05 p2<0,05

КСИ (нМ)

2,5±0,4

8,1±0,5

4,7±0,6 p1<0,05

15,1±1,6 p1<0,05

1,8±0,4 p2<0,05

5,7±0,5 p1<0,05 p2<0,05

КФ (нМ)

13200±121,6

10,9±1,0

27300±254,6 p1<0,05

22,4±2,3 p1<0,05

10100±96,4 p1<0,05 p2<0,05

7,7±0,8 p1<0,05 p2<0,05

ЩФ (нМ)

1100±98,3

3,8±0,9

2400±22,7 p1<0,05

8,8±0,9 p1<0,05

840±76,4 p1<0,05 p2<0,05

2,9±0,3 p1<0,05 p2<0,05

КатД/ АТА

478,8±44,2

15,7±1,6

КатД/ КСИ

221,5±19,3

10,2±1,0

КФ/ЩФ

12±1,1

2,9±0,3

358,1±34,2 p1<0,05 160±14,2 p1<0,05 11,4±1,0

13,9±1,2 9,0±0,8 2,5±0,2

504,3±47,3 p2<0,05 212,2±20,1 p2<0,05 12,0±1,1

15,4±1,2 10,0±0,9 2,7±0,3

Примечание: Данные представлены в виде M±m. Статистически значимые различия: р1 – по отношению к значениям у контрольных животных; р2 – по отношению к значениям в группе 1

определяли методом Лоури. Вычисляли коэффициенты КатД/АТА, КатД/КСИ и КФ/ЩФ. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statistica 10.0, в каждой группе определяли среднее значение ± стандартная ошибка среднего (M±m). Значимость различий оценивали с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия при уровне значимости p<0,05.

Результаты

Результаты исследования представлены в таблице 1. У крыс 1 группы в ткани сердца мы наблюдали статистически значимое увеличение всех изученных показателей по сравнению с уровнем в контрольной группе: активность катепсина Д была на 42,4% выше, АТА и КСИ была одинаково выше в 1,9 раза, активность кислой и щелочной фосфатаз – выше в 2,1 и 2,2 раза соответственно.При этом коэффициенты КатД/АТА и КатД/ КСИ, характеризующие состояние системы протеаза-ингибитор, были статистически значимо снижены на 25,4% и 24,2%, соответственно, а соотношение КФ/ЩФ не отличалось от показателя 64 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

в контрольной группе.В лимфоцитах животных этой группы также отмечался значимый рост изученных показателей: КатД был повышенна 64,6%, КСИ и АТА в 1,8 раза, КФ в 2,1 раза, ЩФ в 2,3 раза. Однако, коэффициенты КатД/АТА,КатД/КСИ и КФ/ЩФ оставались на уровне значений у контрольных животных. У животных 2 группы мы наблюдали противоположную динамику изученных показателей, как в ткани сердца, так и в лимфоцитах. При введении доксорубицина после протекции триметазидином отмечалось статистически значимое снижение КатД на 24,2%, КФ и ЩФ в среднем на 23,6% в ткани сердца по сравнению с уровнем у контрольных животных, при этом не было выявлено статистически значимых изменений АТА, КСИ и коэффициентов КатД/АТА,КатД/КСИ и КФ/ЩФ. В лимфоцитах мы наблюдали статистически значимое снижение всех изученных показателей на 23-31%, при этом значимого изменения соотношения КатД/АТА,КатД/КСИ и КФ/ЩФ не наблюдалось по сравнению с соответствующим уровнем в контрольной группе. В результате у животных с введением доксорубицинапосле

протекции триметазидином в ткани сердца была выявлена статистически значимо более низкая активность КатД (на 46,8%), КФ и ЩФ (в среднем в 2,2 раза), АТА и КСИ (в среднем на 61,8%) по сравнению с показателями у животных 1 группы. При этом коэффициенты КатД/АТА и КатД/КСИ были значимо выше на 38-39%. В лимфоцитах отмечался статистически значимо более низкий уровень всех изученных показателей - в 2,4-3,0 раза - по сравнению с уровнем в группе 1. Анализируя динамику показателей активности гидролитической системы, можно отметить однонаправленность изменений в ткани сердца и в лимфоцитах, его дренирующих. В группе животных с введением доксорубицина на физиологическом растворе было выявлено значительное повышение активности всех компонентов изученной системы по сравнению с уровнем у контрольных животных, в противоположность этому в группе животных с протекцией триметазидином наблюдалось снижение активности компонентов гидролитической системы. В результате этого, у животных из группы 1 небольшое, хотя и статистически значимое, снижение коэффициентов КатД/АТА и КатД/КСИ в ткани сердца может свидетельствовать о преобладании процессов ингибирования протеолитической активности, в то время как у животных из группы 2 отсутствие изменений данных коэффициентов (по сравнению с уровнем у контрольных животных) свидетельствует о том, что система протеаза-ингибитор была сбалансирована и активность гидролитических процессов в целом поддерживалась на уровне контроля. Обращает на себя внимание также отсутствие статистически значимых изменений указанных коэффициентов в лимфоцитах в обеих группах животных, что может говорить о более сбалансированной реакции лимфоцитов на воздействие по сравнению с реакцией миокарда.

Обсуждение и выводы

На сегодняшний день в литературе описаны различные механизмы кардиотоксичности антрациклинов, но основными триггерами являются развитие свободно-радикального стресса, митохондриальной дисфункции (с нарушением метаболизма высокоэнергетичных фосфатов) и дисрегуляция гомеостаза кальция. В дальнейшем происходит изменение экспрессии генов, актива-

ция убиквитин-протеасомальной системы, апоптоза, индукция иммуногенных реакций. Таким образом очевидно, что антрациклиновая кардиотоксичность является многофакторным многоэтапным процессом, приводящим в результате к апоптозу кардиомиоцитов. В результате повреждения миокарда нарастают клинические признаки сердечной недостаточности[14,15]. Несмотря на понимание важности ядерных и митохондриальных событий в кардиотоксичности доксорубицина, в настоящее время развивается представление о значимости в этом процессе функционирования лизосом и связанной с ними дисрегуляции процессов аутофагии в кардиомиоцитах [16,17]. Аутофагия – это универсальный клеточный процесс, являющийся защитным механизмом, который поддерживает жизнеспособность клеток за счет устранения лизосомальными протеазами (такими как катепсины А, В, D, Н и L) поврежденных в процессе функционирования клетки или нежелательных белков и органелл. При патологических состояниях аутофагия активируется для защиты клетки от стрессовых стимулов или, альтернативно, для внесения вклада в гибель клеток.Накапливаются данные, свидетельствующие о важной роли аутофагических процессов в сердечной физиологии и патологии: обнаружено накопление поврежденных белков и органелл при кардиомиопатиях различного генеза[18]. Появились исследования, связывающие кардиотоксичность доксорубицина с дисрегуляцией им процессов макроаутофагии, митофагии и шаперон-опосредованной аутофагии через нарушение функционирования транскрипционных факторов, регулирующих в том числе лизосомальную функцию [19,20]. В кардиомиоцитах, подвергшихся воздействию доксорубицина, обнаруживаются изменения в протеолитических процессах, однако роль, которую они играют в кардиотоксичности доксорубицина, остается по-прежнему неясной. Степень дисрегуляции аутофагии в ответ на воздействие докосрубицина зависит от типа используемой модели кардиотоксичности, от концентрации действующего вещества и от продолжительности воздействия доксорубицином [20]. При формировании неполноценных митохондрий в клетках запускается процесс митофагии (их удаления) в лизосомах, который, как было выявлено, оказался чувствительным к доксорубицину[21,22]. Эта форма аутофагии имеет больВыпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 65

шое значение в клетках с высокой плотностью митохондрий, в частности в кардиомиоцитах. Доксорубицин-индуцированное нарушение митофагии посредством дисрегуляции различных цитозольных и митохондриальных сигнальных путей приводит к ухудшению физиологического удаления поврежденных митохондрий, к их накоплению, в результате чего усиливается наработка активных форм кислорода и усугубляется дефицит АТФ[20]. Важно отметить, что структурные изменения в ткани сердца появляются значительно раньше клинических проявлений сердечной недостаточности. Это означает, что компенсаторные механизмы поддерживают функцию сердца в течение определенного времени, несмотря на нарастающее повреждение миокарда. В соответствии со всем вышесказанным можно предположить, что наблюдаемое в данном исследовании увеличение активности лизосомальных ферментов, таких как катепсин Д, кислая и щелочная фосфатазы, у животных 1 группы, свидетельствующее об активации протеолитических процессов в ткани сердца, может быть проявлением острого токсического эффекта доксорубицина при его введении на физрастворе. В исследовании Leto G. и соавт. (1987) было показано, что изменения активности катепсина Д в сердечной мышце мышей происходили после каждого введения доксорубицина [23]. В исследовании HilfikerKleinerD. исоавт. (2007) было обнаружено, что усиление экспрессии катепсинаД и его активности может опосредовать через расщепление пролактина развитие сердечной недостаточности [24]. В нашем случае, вероятно, происходит активация процессов аутофагии, в частности митофагии, что может являться защитной реакцией ткани сердца в ответ на повреждение доксорубицином важнейших органелл кардиомиоцитов – митохондрий. В исследованиях, приведенных в обзоре Ghosh R, Pattison JS. (2018), было показано, что воздействие доксорубицина усиливает аутофагические процессы, а ингибирование этих процессов ослабляет проявления кардиотоксичности, индуцированной этим химиопрепаратом. Авторы предполагают возможную защитную роль процессов аутофагии при доксорубицин-индуцированной кардиотоксичности [18]. 66 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

В течение длительного времени считалось, что основная функция катепсина Д состоит в расщеплении поврежденных белков в лизосомах и фагосомах в результате активации процессов эндоцитоза и аутофагии. Однако, в настоящее время стало известно, что помимо этого катепсин Д выполняет множество физиологических функций, связанных с активацией предшественников ряда ферментов, гормонов, факторов роста, участвуя таким образом в поддержании гомеостаза ткани, развитии процессов апоптоза, ремоделировании внеклеточного матрикса, развитии иммунного ответа [25-27]. Анализируя полученные в данном исследовании результаты можно также предположить, что повышение активности катепсина Д в сердце крыс 1 группы свидетельствует об активации процесса апоптоза кардиомиоцитов в результате воздействия доксорубицина, т.к. из данных литературы известно, что катепсин Д является одним из ключевых посредников индуцированного апоптоза (через каспазо-зависимые и каспазо-независимые механизмы), причем его проапоптотический эффект может осуществляться как за счет протеолитической активности, так и независимо от нее[26,28-31]. Однако, в зависимости от внутриклеточного контекста и стрессового стимула катепсинД может проявлять не толькопро апоптотический, но и антиапоптотический эффект. В исследовании SagulenkoV. И соавт. (2008) было показано, что увеличение экспрессии катепсинаД в клетках нейробластомы приводило к ослаблению апоптоза, индуцированного доксорубицином,за счет активации путиAkt – одного из основных путей выживания клеток [32]. В работе Oliveira C.S. и соавт. (2015) было обнаружено антиапоптотическое действие катепсина Д в клетках колоректального рака в условиях активации митохондриального апоптозного каскада [33]. Исследователями DuF. и соавт. (2017) было показано, что увеличение экспрессии катепсинаД способствовало повышению жизнеспособности клеток почечных канальцев, предотвращая лизосомальный апоптоз и стабилизируя мембранный потенциал митохондрий в условиях токсического действия продуктов гликозилирования[34]. В нашем исследовании, однако, определить однозначно какой именно эффект оказывает в данном случае катепсин Д - про- или антиапоптотический –не представляется возможным.

Интересным, на наш взгляд, является также повышение активности фосфатаз в ткани сердца в ответ на воздействие доксорубицина. Хотя данные ферменты изучаются уже давно, но окончательно их биологические функции в организме не определены. В настоящий момент известно, что кислая фосфатаза определяется как многофункциональный фермент, который катализирует не только гидролитические реакции дефосфорилирования, но и играет важную роль в АТФ-зависимой регуляции гомеостаза кальция и, предполагается, может участвовать в реакциях генерации активных форм кислорода (за счет наличия атомов железа в активном центре) [35-37]. Для некоторых изоформ кислой фосфатазы растительного происхождения показана связь с внутриклеточной продукцией активных форм кислорода(главным образом в процессе клеточного аутолиза) и проявление пероксидазной активности в условиях стресса[38,39]. Несмотря на широкое присутствие щелочной фосфатазы во многих тканях организма и большое количество изоферментных форм, ее точная физиологическая функция также в значительной степени неизвестна. Установлено, что этот фермент имеет большое значение в фосфорном и кальциевом обмене, в некоторых исследованиях показано участие щелочной фосфатазы в регуляции фосфорилироания белка, апоптоза, а также в развитии сердечно-сосудистых заболеваний [40,41]. Выявленную в данном исследовании активацию катепсина Д, кислой и щелочной фосфатазможно было бы рассматривать в целом как признак интенсификации катаболических процессов в ткани миокарда крыс в результате токсического действия доксорубицина. Наблюдаемая одновременно значительная активация КСИ и АТА приводит к изменению в системе протеиназа-ингибитор в сторону ослабления внутриклеточного протеолиза, о чем свидетельствует снижение коэффициентов КатД/АТА и КатД/КСИ. Увеличение антитриптической активности и активности тканевых кислотостабильных ингибиторов может быть связано с функционированием механизмов регуляции процесса воспаления в ткани сердца, а сформировавщийся протеиназно-ингибиторный баланс возможно отражает выраженность воспаления. Об активации процесса воспаления в ткани миокарда может также свидетельствовать активация протеолитических ферментов в лим-

фоцитах, дренирующих миокард. К настоящему моменту известно, что различные катепсины, и в том числекатепсин Д, являются важными модуляторами врожденных и адаптивных иммунных реакций, участвуют в активации/ингибировании цитокинов, играющих важную роль в развитии воспалительных реакций, а дисбаланс в функционировании катепсинов в клетках иммунной сис темы может приводить к хронизации воспаления, аутоиммунным расстройствам и в результате к патологическому повреждению клеток и тканей [42]. Таким образом, наблюдаемая динамика показателей работы гидролитической системы в ткани сердца у крыс с введением доксорубицина на физиологическом растворе отражает сложную картину проявления острой токсичности химиопрепарата и ответной защитной реакции организма на повреждение миокарда. Возможность кардиопротекции у онкологических больных при использовании антрациклин-содержащих схем лечения активно изучалась в последние десятилетия, в результате чего были сформированы несколько подходов, различающихся своим механизмом защиты. Одним из них является использование кардиопротекторных средств (например, декразоксана - акцептора свободных радикалов), при этом любая молекула, непосредственно уменьшающая повреждение миокарда, замедляющая последовательное ремоделирование миокарда или способствующая восстановлениюего физиологической метаболической активности, может оказать кардиозащитный эффект [9,43,44]. Этому подходу соответствует использование в данном исследовании у животных 2 группы введения триметазидина (предуктала МВ), предваряющего введение доксорубицина. Триметазидин – препарат метаболического действия с большой доказательной базой в кардиологии, для которого показана высокая эффективность и безопасность при хронической сердечной недостаточности ишемического и неишемического генеза. Молекулярный механизм действия данного препарата связан со способностью замедлять окисление жирных кислот и усиливать окисление глюкозы и таким образом способствовать сохранению энергетического метаболизма кардиомиоцитов.В результате активации гликолиза, поставляющего АТФ, нормализуется трансмембранный ионный поток Са2+. Использование триметазидиВыпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 67

на снижает выраженность внутриклеточного ацидоза. Улучшая обмен мембранных фосфолипидов, триметазидин снижает проницаемость мембран и повышает их устойчивость к повреждениям, ослабляет инфильтрацию лейкоцитами реперфузированных и ишемических тканей сердца, способствуя уменьшению размера очага повреждения миокарда. При интенсивных физических нагрузках использование триметазидина замедляет развитие тканевой гипоксии и повышает сократительную способность миокарда [45]. При экспериментальном инфаркте миокарда профилактическое введение триметазидина способствует уменьшению зоны некроза [46]. В экспериментальном исследовании SalouegeI. и соавт. (2014) было показано, что одновременное введение доксорубицина и триметазидина в течение 3 дней приводило к уменьшению площади апоптотических и некротических областей и областей с лимфоидной инфильтрацией и воспалительной реакцией на гистологических срезах сердца крыс, что свидетельствовало о кардиозащитном действии триметазидина в модели острой кардиотоксичности доксорубицина [47]. В экспериментальном исследовании Moustafa A.M. и соавт. (2006) профилактическое назначение триметазидина за 5 дней до начала терапии доксорубицином изменяло динамику уровня креатинфосфокиназы-MB, свидетельствуя о значительном уменьшении повреждения сердца. На ультраструктурном уровне использование триметазидина приводило к отсутствию мононуклеарной клеточной инфильтрации миокарда, уменьшению маркеров окислительного стресса и увеличению антиоксидантной активности, что свидетельствовало о нормальном функционировании митохондрий [48]. Анализируя результаты, полученные у животных 2 группы, мы не наблюдали активации гидролитических ферментов катепсина Д, кислой и щелочной фосфатаз ни в ткани сердца, ни в дренирующих лимфоцитах, что можно рассматривать как признак отсутствия активации процессов аутофагии и апоптоза (или незначительной их выраженности). Напротив, нами было отмечено некоторое снижение активности этих ферментов по сравнению с показателями у контрольных животных, а также небольшое снижение активности ингибиторов в дренирующих сердце лимфоцитах. Однако, отсутствие значимых изменений коэффициентов КатД/АТА, КатД/КСИ и КФ/ЩФ по 68 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

сравнению с уровнем в контрольной группе свидетельствует о сбалансированности работы системы «протеиназа/ингибитор» как в ткани сердца, так и в дренирующих ее лимфоцитах, а также об отсутствии выраженного локального воспалительного процесса после использования данной схемы введения доксорубицина. По-нашему мнению, такие результаты могут быть обусловлены предварительным воздействием триметазидина, нормализующим энергетический метаболизм кардиомиоцитов, кислотность внутриклеточной среды, снижающим инфильтрацию лейкоцитами ткани сердца, профилактирующим развитие острой кардиотоксичностидоксорубицина.

Заявление о соблюдении этических норм

Конфликт интересов Не заявлен.

Вклад авторов в работу

Л.K.T. взяла на себя руководство в написании рукописи. В.С.T. подготовил рукопись к подаче и подал рукопись на рассмотрение. Все авторы внесли свои правки и помогли анализировать результаты. Авторы ознакомлены с критериями авторства ICMJE и одобрили конечную версию рукописи.

Список литературы

1. Chavez-MacGregor M, Zhang N, Buchholz TA, Zhang Y, Niu J, Elting L, et al. Trastuzumab-related cardiotoxicity among older patients with breast cancer. Journal of Clinical Oncology. 2013;31(33):4222-8. doi: 10.1200/JCO.2013.48.7884. 2. Accordino MK, Neugut AI, Hershman DL. Cardiac effects of anticancer therapy in the elderly. Journal of Clinical Oncology. 2014, 32(24):2654-61. doi: 10.1200/JCO.2013.55.0459. 3. Han X, Zhou Y, Liu W. Precision cardio-oncology: understanding the cardiotoxicity of cancer therapy. NPJ Precision Oncology. 2017;1(1):31. doi:10.1038/ s41698-017-0034-x. 4. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. 4-еизд. Москва, Практическаямедицина. 2018.

5. Гендлин Г.Е., Емелина Е.И., Никитин И.Г., Васюк Ю.А. Современный взгляд на кардиотоксичность химиотерапии онкологических заболеваний, включающей антрациклиновые антибиотики. Российский кардиологический журнал. 2017; 143(3):145–154. http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-3-145-154. 6. Яндиева Р.А., Сарибекян Э.К., Мамедов М.Н. Кардиотоксичность при лечении онкологических заболеваний. Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. 2018; 17(6):3-11. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/kardiotoksichnostpri-lechenii-onkologicheskih-zabolevaniy (дата обращения: 20.06.2018). 7. Swain S, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer. 2003, 97(11):28692879.DOI: 10.1002/cncr.11407. 8. Mercuro G, Cadeddu C, Piras A, Dessì M, Madeddu C, Deidda M. et al. Early epirubicin-induced myocardial dysfunction revealed by serial tissue dopplerechocardiography: correlation with inflammatory and oxidative stress markers. Oncologist. 2007;12(9):112433. doi: 10.1634/theoncologist.12-9-1124. 9. Kerkhove D, Paciolla I, Arpino G. Classification by Mechanisms of Cardiotoxicity. Anti-Cancer Treatments and Cardiotoxicity. Mechanisms, Diagnostic and Therapeutic Interventions. 2017. https://doi.org/ 10.1016/B978-0-12-802509-3.00003-0. 10. Maurea N, Coppola C, Rienzo A. Changes of Myocardial Structure and Function. Anti-Cancer Treatments and Cardiotoxicity Mechanisms, Diagnostic and Therapeutic Interventions. 2017. https://doi.org/ 10.1016/B978-0-12-802509-3.00008-X. 11. Dézsi CA. Trimetazidine in Practice: Review of the Clinical and Experimental Evidence. American Journal of Therapeutics. 2016;23(3):e871-879. doi: 10.1097/ MJT.0000000000000180. 12. Оглоблина О.Г. Кислотостабильные белки – ингибиторы протеиназ млекопитающих. Структура, свойства, биологическая роль. Биохимия. 1982; 47(10):1587-1599. 13. Веремеенко К.Н., Голобородько А.И., Кизим А.И. Протеолиз в норме и при патологии. Киев. 1988. 14. Матяш М.Г., Кравчук Т.Л., Высоцкая В.В., Чернов В.И., Гольдберг В.Е. Индуцир. антрациклинами кардиотокс.: механизмы развития и клинич. проявления. Сибир. онко. журнал. 2008; 30(6):66-75. 15. Octavia Y, Tocchetti CG, Gabrielson KL, Janssens S, Crijns HJ, Moens AL. Doxorubicin-induced

cardiomyopathy: from molecular mechanisms to therapeutic strategies. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2012; 52(6):1213-25. doi: 10.1016/j. yjmcc.2012.03.006. 16. Dirks-Naylor AJ. The role of autophagy in doxorubicin-induced cardiotoxicity. Life Sciences. 2013; 93(24):913-6. 17. Koleini N, Kardami E. Autophagy and mitophagy in the context of doxorubicin-induced cardiotoxicity. Oncotarget. 2017; 8(28): 46663–80. doi: 10.18632/oncotarget.16944. 18. Ghosh R, Pattison JS. Macroautophagy and Chaperone-Mediated Autophagy in Heart Failure: The Known and the Unknown. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2018; doi: 10.1155/2018/8602041. 19. Li DL, Wang ZV, Ding G, Tan W, Luo X, Criollo A, et al. Doxorubicin blocks cardiomyocyteautophagic flux by inhibiting lysosome acidification. Circulation. 2016; 133(17):1668-87. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017443. 20. Bartlett JJ, Trivedi PC, Pulinilkunnil T. Autophagicdysregulation in doxorubicin cardiomyopathy. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2017; 104:1-8. doi: 10.1016/j.yjmcc. 2017.01.007. 21. Gharanei M, Hussain A, Janneh O, Maddock H. Attenuation of doxorubicin-induced cardiotoxicity by mdivi-1: a mitochondrial division/mitophagy inhibitor. PLoS One.2013; 8(10):e77713. doi: 10.1371/ journal.pone.0077713. 22. Dirks-Naylor AJ, Kouzi SA, Bero JD, Phan DT, Taylor HN, Whitt SD, et al. Doxorubicin alters the mitochondrial dynamics machinery and mitophagy in the liver of treated animals. Fundamental & Clinical Pharmacology. 2014; 28(6):633-42. doi: 10.1111/ fcp.12073. 23. Leto G, Tumminello FМ, Gebbia N., Rausa L. Cathepsin D: A possible biochemical marker for anthracycline cardiomyopathy. Medical science research. 1987; 15(23):1471-2. 24. Hilfiker-Kleiner D, Kaminski K, Podewski E, Bonda T, Schaefer A, Sliwa K. et al. A cathepsin D-cleaved 16 kDa form of prolactin mediates postpartum cardiomyopathy. Cell. 2007; 128(3):589600. doi: 10.1016/j.cell.2006.12.036. 25. Benes P, Vetvicka V, Fusek M. Cathepsin D--many functions of one aspartic protease. Critical reviews in oncology/hematology. 2008; 68(1):12-28. doi: 10.1016/j.critrevonc.2008.02.008. Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 69

26. Masson O, Bach AS, Derocq D, Prébois C, Laurent-Matha V, Pattingre S, Liaudet-Coopman E. Pathophysiological functions of cathepsin D: Targeting its catalytic activity versus its protein binding activity? Biochemistry. 2010; 92(11):1635-43. doi: 10.1016/j. biochi.2010.05.009. 27. Pereira H, Oliveira CS, Castro L, Preto A, Chaves SR, Côrte-Real M. Yeast as a tool to explore cathepsin D function. Microbial Cell. 2015; 2(7):225-34. doi: 10.15698/mic2015.07.212. 28. Ollinger K. Inhibition of cathepsin D prevents free-radical-induced apoptosis in rat cardiomyocytes. Archives of Biochemistry and Biophysics. 2000; 373:346-51. 29. Kagedal K, Johansson U, Ollinger K. The lysosomal protease cathepsin D mediates apoptosis induced by oxidative stress. FASEB Journal. 2001; 15:1592-4. 30. Emert-Sedlak L, Shangary S, Rabinovitz A, Miranda MB, Delach SM, Johnson DE. Involvement of cathepsin D in chemotherapy-induced cytochrome c release, caspase activation, and cell death. Molecular Cancer Therapeutics. 2005; 4:733-42.doi: 10.1158/1535-7163.MCT-04-0301. 31. Beaujouin M, Baghdiguian S, Glondu-Lassis M, Berchem G, Liaudet-Coopman E. Overexpression of both catalytically active and -inactive cathepsin D by cancer cells enhances apoptosis-dependent chemosensitivity. Oncogene. 2006; 25:1967-73. doi: 10.1038/ sj.onc.1209221. 32. Sagulenko V, Muth D, Sagulenko E, Paffhausen T, Schwab M, Westermann F. Cathepsin D protects human neuroblastoma cells from doxorubicininduced cell death. Carcinogenesis. 2008; 29(10):186977. doi: 10.1093/carcin/bgn147. 33. Oliveira CS, Pereira H, Alves S, Castro L, Baltazar F, Chaves SR. et al. Cathepsin D protects colorectal cancer cells from acetate-induced apoptosis through autophagy-independent degradation of damaged mitochondria. Cell Death and Disease. 2015; (6):e1788. doi: 10.1038/cddis.2015.157. 34. Du F, Wang T, Li S, Meng X, Zhang HY, Li DT. et al. Cathepsin D protects renal tubular cells from damage induced by high glucose independent of its enzymatic activity. American Journal of Translational Research. 2017; 9(12):5528-37. 35. Kaija H, Alatalo SL, Halleen JM, Lindqvist Y, Schneider G, Väänänen HK, Vihko P. Phosphatase and oxygen radical-generating activities of mammalian purple acid phosphatase are functionally in70 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

dependent. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2002; 292(1):128-32. doi: 10.1006/ bbrc.2002.6615. 36. Mitić N, Valizadeh M, Leung EW, de Jersey J, Hamilton S, Hume DA. et al. Human tartrate-resistant acid phosphatase becomes an effective ATPase upon proteolytic activation. Archives of Biochemistry and Biophysics. 2005; 439(2):154-64. doi: 10.1016/j. abb.2005.05.013. 37. Räisänen SR, Alatalo SL, Ylipahkala H, Halleen JM, Cassady AI, Hume DA, Väänänen HK. Macrophages overexpressing tartrate-resistant acid phosphatase show altered profile of free radical production and enhanced capacity of bacterial killing. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2005; 331(1):120-6. doi: 10.1016/j.bbrc.2005.03.133. 38. Bozzo GG, Raghothama KG, Plaxton WC. Structural and kinetic properties of a novel purple acid phosphatase from phosphate-starved tomato (Lycopersiconesculentum) cell cultures. Biochemical Journal. 2004; 377(2):419-28. doi: 10.1042/BJ20030947. 39. Veljanovski V, Vanderbeld B, Knowles VL, Snedden WA, Plaxton WC. Biochemical and molecular characterization of AtPAP26, a vacuolar purple acid phosphatase up-regulated in phosphatedeprived Arabidopsis suspension cells and seedlings. Plant Physiology. 2006; 142(3):1282-93. doi: 10.1104/ pp.106.087171. 40. Sharma U, Pal D, Prasad R. Alkaline Phosphatase: An Overview. Indian Journal of Clinical Biochemistry. 2014; 29(3):269-78. doi:10.1007/s12291-013-0408-y. 41. Haarhaus M, Brandenburg V, Kalantar-Zadeh K, Stenvinkel P, Magnusson P. Alkaline phosphatase: a novel treatment target for cardiovascular disease in CKD. Nature Reviews. Nephrology. 2017; 13(7):42942. doi: 10.1038/nrneph.2017.60. 42. Conus S, Simon HU. Cathepsins and their involvement in immune responses. Swiss Medical Weekly. 2010; 140:w13042. doi: 10.4414/smw.2010.13042. 43. Шуйкова К.В., Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И. Кардиотоксичность современных химиотерапевтических препаратов. Атмосфера. Новости кардиологии. 2012; (3):9-19. 44. Васюк Ю.А., Школьник Е.Л., Несветов В.В., Школьник Л.Д., Варлан Г.В., Пильщиков А.В. Нарушения метаболизма миокарда на фоне химиотерапевтического лечения, а также возможности их коррекции. Consiliummedicum. Кардиосоматика. 2013; 4(2):11-15.

45. Щетинин П.П. Роль метаболич. кардиопротекции в фармакотер. ишемич. бол. сердца. Акт. пробл. гуманит. и естеств. наук. 2015; (8-2):125-129. 46. Dehina L, Vaillant F, Tabib A, Bui-Xuan B, Chevalier P, Dizerens N et al. Trimetazidine demonstrated cardioprotective effects through mitochondrial pathway in a model of acute coronary ischemia. Naunyn-Schmiedeberg’s archives of pharmacology. 2013; 386(3):205– 15. doi: 10.1007/s00210-012-0826-z. 47. Salouege I, Ben Ali R, Ben Saïd D, Elkadri N, Kourda N, Lakhal M, Klouz A. Means of evaluation and protection from doxorubicin-induced cardiotoxicity and hepatotoxicity in rats. Journal of Cancer Research and Therapeutics. 2014; 10(2):274-8. doi: 10.4103/0973-1482.136557.

48. Moustafa AM, Shalahy AA. Impact of trimetazidine on doxorubicin-induced acute cardiotoxicity in mice: a biochemical and electron microscopic study. Egyptian Journal of Histology. 2006; 29(1):125–36.

Список сокращений

АТА – антитриптическая активность АТФ – аденозинтрифосфат БСА – бычий сывороточный альбумин КатД – катепсин Д КСИ – кислотостабильные ингибиторы КФ – кислая фосфатаза ЩФ – щелочная фосфатаза

Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 71

ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Подача: 3.9.2018; Одобрение: 28.9.2018; Публикация: 21.11.2018

Нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы в раннем посткастрационном периоде у пациенток с местнораспространенным раком шейки матки и их коррекция малыми дозами ксенона

атинфосфата и снижением кислорода в миокарде. После завершения терапии у пациенток из контрольной группы отмечены изменения в гемодинамике коронарных сосудов, доминирование анаэробного энергообмена в миокарде, выраженные нейровегетативные и психоэмоциональные нарушения. Применение малых доз ксенона у пациенток основной группы способствовало нормализации показателей метаболизма миокарда, восстановлению аэробного энергообмена, а также нивелированию нейровегетативных и психоэмоциональных проявлений постовариэктомиче-

Наталья Попова , Анна Меньшенина , Андрей Коробов ,

ского синдрома. Таким образом, диагностика сердечно-со-

Андрей Якушин , Ольга Хохлова , Виктория Пржедецкая ,

судистых нарушений в раннем послеоперационном пери-

Виктория Иванова1

оде, а также их коррекция малыми дозами ксенона имеют

важное значение в профилактике кардиоваскулярных забо1

ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский

леваний у онкогинекологических пациентов с постовариэк-

онкологический институт» МЗ РФ

томическим синдромом.

Россия, 344037, Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, 63 *

Автор, отвечающий за переписку:

Ключевые слова

телефон: +7 (905) 431-92-67, e-mail: natalipopova@mail.ru

Местнораспространенный рак шейки матки, Постовари эктомический синдром, Ксенонтерапия, ЭКГ, Метаболизм

Цели

миокарда, Индекс адаптивного напряжения Баевского

Целью исследования явилось изучение характера нарушений состояния сердечно-сосудистой системы в раннем пост-

Выходные данные

кастрационном периоде у пациенток с местнораспростра-

Наталья Попова, Анна Меньшенина, Андрей Коробов, Андрей

ненным раком шейки матки и возможности их коррекции с

Якушин, Ольга Хохлова, Виктория Пржедецкая, Виктория Ива-

помощью низкодозной ксенонтерапии.

нова. Нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы в раннем посткастрационном периоде у пациенток с местно-

Материалы и методы

распространенным раком шейки матки и их коррекция ма-

В исследовании приняли участие 28 женщин репродуктив-

лыми дозами ксенона. Cardiometry; Выпуск 13; Ноябрь 2018;

ного возраста (39.4±3.7 лет) с диагнозом местнораспростра-

стр.75-80; DOI: 10.12710/cardiometry.2018.13.7580; Онлайн

ненный рак шейки матки. Основную группу составили 16

доступ: http://www.cardiometry.net/issues/no13-november-2018/

пациенток, которым в ранний посткастрационный период

low-dose-xenon-therapy

дополнительно к основному лечению проводили сеансы ксенонтерапии. В контрольную группу вошли 12 женщин без ксенонтерапии. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы оценивалось с помощью исследовательского кардиоанализатора «Кардиокод» на трех этапах: до оперативного вмешательства, на третьи сутки после него и после завершения терапии.

Результаты Ранние проявления постовариэктомического синдрома в послеоперационном периоде у женщин с местнораспространенным раком шейки матки сопровождались нарушением биоадаптивных и метаболических регуляторных механизмов сердечно-сосудистой деятельности по типу некомпенсированного дистресса, превышением уровня кре72 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

Введение

Ежегодно в мире рак шейки матки (РШМ) диагностируется у 529,4 тыс. больных [1], занимая 7-е место среди всех злокачественных опухолей и 3-е место среди опухолевых заболеваний у женщин [2]. Лечение больных с местнораспространенным РШМ является сложным поэтапным процессом, включающим хирургический этап (расширенную нервосберегающую экстирпацию матки с придатками, верхней трети влагалища с тазовой лимфаденэктомией) и химиолучевую терапию [3,4]. В результате хирургического лечения на фоне резкого выключения функций яичников уже в ранний послеоперационный период развивается

менопауза с клиническими проявлениями посткастрационного синдрома [5,6], которые выражаются в нейровегетативных и психоэмоциональных нарушениях [7]. На фоне нейровегетативных нарушений, при недостатке гормонов яичников, отмечаются нарушения сердечно-сосудистой системы [8], связанные с развитием коронарного оксидативного стресса [9], гибели клеток миокарда [10], нарушением транспорта ионов в кардиомиоцитах [11,12], а также нарушением сократительных функций миокарда [13]. Традиционно, для коррекции проявлений постовариэктомического синдрома используются чаще всего гормональные методы, но фактически, нет единой программы терапии симптомов индуцированной менопаузы у онкогинекологических больных репродуктивного возраста после противоопухолевого лечения [14]. Учитывая, что для данной категории больных предпочтительными являются малоинвазивные методы восстановительной терапии, перспективным является применение инертного газа ксенона, оказывающим не только анальгизирующее, но и кардипротекторное, иммунно- и гормономодулирующее действие [15,16]. Целью настоящего исследования являлось выявление нарушений функционального состояния сердечно-сосудистой системы в раннем послеоперационном периоде у женщин после овариэктомии и оценка возможности их коррекции малыми дозами ксенона.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 28 женщин репродуктивного возраста (39.4±3.7 лет) с диагнозом местнораспространенный РШМ, находившиеся в ФГБУ «РНИОИ» МЗ РФ в период с 2016-2017 гг. на комплексном лечении, включающем первым этапом нервосберегающую экстирпацию матки с придатками и верхней трети влагалища с тазовой лимфаденэктомией. Степень распространённости процесса по классификации TNM соответствовала pT1bN0M0 (n=12), pT2aN0M0 (n=16), по данным гистологического анализа – плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. В основную группу было включено 16 пациенток, которым дополнительно к основному лечению проводили сеансы ксенонтерапии (препарат КсеМед® (ксенон медицинский), РУ № ЛС-000121). Сеансы ксенонтерапии осуществлялись врачом-а-

нестезиологом на терапевтическом комплексе КТК–01. Подача ксенон-кислородной смеси осуществлялась через лицевую маску по закрытому контуру (объем газового мешка – 4 литра). Во время сеанса пациент находился в состоянии поверхностного сна с сохранением возможности словестного контакта. Общая продолжительность сеанса составляла 15-20 минут, по ее завершению проводилась дополнительная оксигенация. С целью снижения риска негативного ответа при повышенной чувствительности на терапию, курс ксенонтерапии начинали с малых доз содержания ксенона в ксенон-кислородной смеси – до 10-12%, с последующим его повышением на 2-4%, достигая к пятому сеансу рекомендованной терапевтической дозы в 20-22%. В контрольной группе из 12 пациенток ксенонтерапия не применялась. Для диагностики постовариэктомического синдрома был использован менопаузальный индекс Куппермана, в модификации Е.В. Уваровой. Регистрация электрокардиограммы выполнялась с помощью исследовательского кардиометрического прибора «Кардиокод» на трех этапах: до оперативного вмешательства, на третьи сутки после него и после завершения терапии (в день выписки). Синхронная регистрация ЭКГ и РЕОграммы осуществлялась с помощью одноканальной системы электродов в течение 30 секунд в положении лежа и 30 секунд – в положении сидя. Электроды для снятия ЭКГ и РЕОграммы крепились в соответствии с рекомендуемой методикой [17]. Длительность фаз сердечного цикла и параметры гемодинамики, а именно ударный объем крови (SV, мл), минутный объем (MV, л/мл), объемы крови, притекающие в желудочек сердца в раннюю диастолу (PV1, мл) и во время систолы предсердия (PV2, мл), объемы крови, изгоняемые из желудочка во время быстрого (PV3, мл) и медленного изгнания (PV4, мл) рассчитывались косвенным методом по уравнению гемодинамики Г. Поединцева – О. Вороновой с помощью программных средств кардиоанализатора «Кардиокод» [17]. Стабильность состояния регуляторных систем определялась по показателям индекса напряжения по Баевскому (ИН), при этом значения ИН от 100 до 500 у.е. – считались нормой, более 500 у.е. – перенапряжением, менее 100 у.е. – слабым состоянием регуляторных систем [17]. Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 73

Метаболические процессы сердца оценивались по показателям кислорода, лактата и креатинфосфата, которые рассчитывались по методике С.А. Душанина, реализованной в программном обеспечении прибора «Кардиокод». Для аэробного процесса нормой считалась величина параметра, варьирующая в диапазонах 0.7…0.85, 0.6…0.65, 0.5…0.55; для анаэробно-гликолитического процесса – 3.0…7.0; для анаэробно-аллокатного процесса – 2.0…4.0 [17]. Статистический анализ выполнялся с помощью программных средств Statistica 10.0 («StatSoft», США). Сравнение показателей сердечно-сосудистой деятельности между этапами обследования осуществлялся с помощью критерия Стьюдента. С учетом поправки Бонферрони достоверными считались значения при p<0,013. Исследование выполнено с соблюдением этических принципов проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта (Декларация Хельсинки, Финляндия, 1964).

Результаты исследования

Оценка состояния сердечно-сосудистой системы до оперативного лечения не показала существенных нарушений гемодинамических функций, параметры которой соответствовали возрастной норме (Табл. 1). Однако было отмечено, что все пациентки находились в состоянии компенсированного дистресса, при котором среднее значение ИН составляло 402±12,6 у.е.. При этом, расчетные метаболические значения свидетельствовали о значительном накоплении лактата в миокарде до 21,27 у.е., при нормальном содержании кислорода, равном 0,52 у.е. и креатинфосфата на уровне 3,76 у.е. (Рис. 1). Изучение нейровегетативного и психоэмоционального статуса у пациенток обеих групп на третьи сутки после оперативного лечения показало, что для 85% пациенток была характерна четкая тенденция к повышению степени основных проявлений постовариэктомического синдрома и только у 15% она была слабо выражена. Наиболее частыми нейровегетативными нарушениями были: повышение артериального давления (67%), головные боли и потливость (66%), головокружения (68%), повышенная возбудимость (75%). Также отмечались жалобы на частую смену на74 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

строения (85%), ослабление памяти и раздражительность (68%), тревогу (87%). На третьи сутки после оперативного вмешательства у пациенток контрольной и основной групп, несмотря на отсутствие значимых изменений в параметрах гемодинамики, ИН увеличился в 1,3 раза, составляя 530±21,3 у.е., что свидетельствовало об усугублении состояния некомпенсированного дистресса. При этом, содержание кислорода в миокарде снизилось до нижней границы нормы (0,49 у.е.),завышенный уровень лактата понизился в 2 раза и составил 10,8 у.е. (p<0,01), но даже эти значения лактата превышали норму. Несмотря на то, что повысился уровень креатинфосфата до 5,03 у.е. (p<0,01), такое изменение параметров указывало на дисбаланс процессов энергетического метаболизма с преимуществом анаэробного дыхания (Рис. 1). У пациенток основной группы после завершения ксенонтерапии было установлено, что нарушения параметров гемодинамики отсутствуют (Табл. 1). Расчетные кардиометрические параметры свидетельствовали об однонаправленной тенденции к нормализации биоадаптивных и метаболических процессов миокарда. Несмотря на то, что величина ИН равная 666,7±24,7 у.е. указывала на замедление переходного состояния некомпенсированного дистресса в компенсированную форму, изменение метаболических процессов было явно выражено. При этом, ксенонтерапия способствовала устойчивому удержанию уровня кислорода на уровне нормы – 0,5 у.е., что превысило его сниженный уровень в контроле в 1,6 раза. По сравнению с контролем наблюдалось снижение в 2,0 раза лактата, показатели которого уменьшились в послеоперационный период и достигли уровня нормы, равной 7,7 у.е.. Аналогичное восстановление до нормы было характерным и для показателей креатинфосфата, достигшего значений 3,8 у.е. (Рис. 1). Важно отметить, что на фоне ксенонтерапии у пациенток были полностью нивелированы проявления нейровегетативных и психоэмоциональных проявлений кастрационного синдрома. В отличие от пациенток основной группы, в контрольной группе больных после завершения стандартной терапии без применения ксенон кислородных ингаляций было установлено достоверное нарушение гемодинамики, главным образом за счет уменьшения длительности фаз

Рис. 1. Метаболические процессы в миокарде на трех этапах исследования: А – содержание кислорода, В – содержание лактата, С – содержание креатинфосфата. Примечание. Бежевым фоном указаны границы нормы для каждого параметра. Таблица 1. Основные характеристики гемодинамики сердца на трех этапах исследования Параметры

PV1

PV2

PV3

PV4

До оперативного лечения

47,8±7,6

4,1±0,7

30,1±2,4

24,0±2,9

32,1±2,9

22,0±1,9

После оперативного вмешательства

58,3±4,9

5,3±0,4

34,9±3,1

30,6±4,2

34,6±2,9

23,7±0,1

После завершения лечения с ксенонтерапией

56,7±7,1

4,7±0,6

32,4±6,3

24,3±4,1

33,7±4,2

23,1±2,9

После завершения лечения без ксенонтерапией

48,6±1,4

4,3±0,2

27,5*±3,3

25,2±3,4

28,8±0,9

19,7*±0,6

Примечание. * – достоверные различия при p<0,013

сердечного цикла PV1 (с 34,9±3,1 до 27,5±3,3 мл, p<0,013) и PV4 (с 23,7±0,11 до 9,7±0,6 мл, p<0,013). Это подтверждалось снижением объемов крови, притекающих в желудочек сердца в раннюю диастолу и изгоняемых из левого желудочка во время медленного изгнания (Табл. 1). Величина ИН еще более возросла и достигла величины равной 693,6 ±15,7 у.е., что соответствовало стойкому состоянию некомпенсированного дистресса. Содержание кислорода стало значительно ниже нормы – 0,30 у.е. (p<0,013), уровень лактата достоверно превышал норму и достиг значений, существенно больше, чем после оперативного лечения – 15,5 у.е. (p<0,013), а уровень креатинфосфата оставался завышенным, демонстрируя расбалансировку процессов клеточной энергетики и преобладание анаэробного энергообмена (Рис. 1). При этом, у пациенток контрольной группы сохранились и даже усилились жалобы на повышение артериального давления (59%), головные боли и головокружения (48%), потливость (52%), нарушения сна (48%), 100% отмечали повышенную утомляемость, 94% – пессимистичное отношение к жизни, 75% – апатию, плохой сон и низкую работоспособность, 66% - агрессивность, 50% – угнетенность, 63% – тревожность.

Обсуждение результатов

В современной клинической онкологии приоритетным и перспективным направлением является практическое применение лечебно-восстановительных мероприятий с ориентацией на улучшение качества жизни больных на всех этапах противоопухолевого лечения [18]. Женщины репродуктивного возраста со злокачественными образованиями репродуктивной системы являются одной из наиболее уязвимых категорий онкологических пациентов. Тяжесть их восстановления в послеоперационный период обусловлена развитием расстройств на разных системных уровнях организма и связана главным образом с постовариэктомическим синдромом. Нарушения функций сердечно-сосудистой системы, обусловленных дефицитом эстрогенов, относят к отсроченным изменениям, проявляющихся в эпикардиальном ожирении и коронарном кальцинозе [19]. В исследовании Митьковской с соавторами [19] показано, что у женщин с постовариэктомическим синдромом часто развивается гипертрофия миокарда, ремоделирование левого желудочка с нарушением его диастолической функции, у них существует высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, в 46,4% случаев имеющих неблагоприятный исход. Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 75

В настоящем исследовании была подтверждена возможность развития неблагоприятных патогенных условий нарушения сердечной деятельности в раннем периоде после нервосберегающей экстирпации матки и придатков с верхней третью влагалища у больных раком шейки матки. Прежде всего, высокие значения ИН означали, что в организме доминировало стойкое напряженное состояние некомпенсированного дистресса. Это способствовало нарушению деятельности сердечно-сосудистой системы, которое четко проявилось в угнетении процессов гемодинамики, сопровождающемся усилением нейровегетативных реакций, таких как высокое давление, жалобы на приливы, головные боли, головокружение и т.д. Кроме этого, было отмечено напряжение метаболических процессов миокарда, связанное с доминированием анаэробного характера энергообразующих процессов. Данные изменения без соответствующей корригирующей терапии могли указывать на высокий риск кардиоваскулярных заболеваний. Применение малых доз ксенона в ранний послеоперационный период способствовало нормализации показателей метаболизма миокарда, восстановлению энергетически высокопродуктивного аэробного энергообмена, а также нивелированию нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений, связанные с постовариэктомическим синдромом. Такой подход являлся альтернативным в отношении пациенток без ксенонтерапии, у которых качество жизни на фоне некомпенсированного дистресса после завершения хирургического этапа лечения значительно снижается. Полученные данные определяют необходимость такого способа реабилитации пациенток с постовариэктомическим синдромом уже в ранний послеоперационный период с целью снижения риска кардиоваскулярных нарушений и восстановления нейровегетативного и психоэмоционального состояния как критериев повышения функционального и социального статуса и качества жизни пациенток репродуктивного возраста.

Выводы

1. На фоне ранних проявлений постовариэктомического синдрома в послеоперационном периоде у пациенток контрольной и основной групп 76 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

отмечалось снижение адаптивных ресурсов сердечно-сосудистой системы в связи с переходом в устойчивое состояние некомпенсированного дистресса, сопровождающегося уменьшением объемов кровообращения коронарных сосудов, снижением уровня кислорода и дисбалансом биоэнергетических процессов с преимуществом анаэробного энергообмена, выраженными нейровегетативными и психоэмоциональными нарушениями. 2. Применение малых доз ксенона способствовало нормализации показателей метаболизма миокарда, восстановлению аэробного энегообмена, а также нивелированию нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений постовариэктомического синдрома, что способствовало значительному повышению качества жизни пациенток репродуктивного возраста.

Заявление о соблюдении этических норм

Конфликт интересов Не заявлен.

Вклад авторов в работу

Н.Н.П. руководила проектом. А.П.М., А.А.К. и А.В.Я. проводили эксперименты. O.В.Х. и В.Ю.П. участвовали в подготовке рукописи. В.A.И. подала рукопись на рассмотрение. Авторы ознакомлены с критериями авторства ICMJE и одобрили конечную версию рукописи.

Список литературы

1. Джемал А., Винеис П., Брей Ф., Торре Л., Форман Д. Атлас по Онкологии. Атланта, штат Джорджия: Американское онкологическое общество; 2014. 2. Аксель Е.М., Филоненко Е.В. Реабилитация онкогинекологических больных на этапах комбинированного лечения. Вестник восстановительной хирургии. 2016;5:1-5. 3. Кузнецов В.В., Лебедев А.И., Морхов К.Ю., Грицай А.Н. Хирургия инвазивного рака матки. Практическая онкология. 2002;3:178-82. 4. Zola P, Tripodi E, Zanfagnin V, et al. Treatment of early cervical cancer: survival, complication and

economical aspects. Сибирский онкологический журнал. 2012;51:5-13. 5. Покуль Л.В., Ясько Б.А., Евтушенко И.Д. Личностные ресурсы преодоления постовариэктомического синдрома у женщин репродуктивного возраста после противоопухолевого лечения. Акушерство и женские болезни. 2009;LVIII:19-23. 6. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Корнеева Е.В., Шишанок О.Ю. Клинические и метаболические проявления постовариоэктомического синдрома у женщин репродуктивного и пременопаузального периодов. Вестник Санкт-Петербургского университета. 2008;11:97-110. 7. Пешиков О.В. Альтернативные пути коррекции нейровегетативных нарушений у женщин с хирургической менопаузой, осложненной постовариоэктомическим синдромом. Тихоокеанский медицинский журнал. 2011;34:56-8. 8. Parks RJ, Bogachev O, Mackasey M, Ray G, Rose RA, Howlett SE. The impact of ovariectomy on cardiac excitation-contraction coupling is mediated through cAMP/PKA-dependent mechanisms. J. Mol. Cell Cardiol. 2017;111:51-60. doi: 10.1016/j. yjmcc.2017.07.118. 9. Barp J, Sartório CL, Campos C, et al. Influence of ovariectomy on cardiac oxidative stress in a renovascular hypertension model. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2012;9:1229-34. doi: 10.1139/y2012-078. 10. Lin YY, Cheng YJ, Hu J, et al. The coexistence of hypertension and ovariectomy additively increases cardiac apoptosis. Int. J. Mol. Sci. 2016;12: E2036. doi: 10.3390/ijms17122036. 11. Parks RJ, Bogachev O, Mackasey M, et al. The impact of ovariectomy on cardiac excitationcontraction coupling is mediated through cAMP/ PKA-dependent mechanisms. J. Mol. Cell Cardiol. 2017;111:51-60. doi: 10.1016/j.yjmcc.2017.07.118. 12. Nahar K, Kabir F, Islam P, et al. Cardioprotective effect of Amaranthus tricolor extract in isoprenaline

induced myocardial damage in ovariectomized rats. Biomed Pharmacother. 2018;103:1154-62. doi: 10.1016/j.biopha.2018.04.151. 13. Hou H, Zhao Z, Machuki JO, et al. Estrogen deficiency compromised the β2AR-Gs/Gi coupling: implications for arrhythmia and cardiac injury. Pflugers Arch. 2018;470:559-70. doi: 10.1007/s00424017-2098-4. 14. Молчанов С.В., Коломиец Л.А., Гриднева Т.Д. Роль реабилитации в повышении качества жизни онкогинекологических больных репродуктивного возраста после противоопухолевого лечения. Сибирский онкологический журнал. 2012;51:46-9. 15. Буров Н.Е., Потапов В.Н. Применение Ксенона в Медицине. Москва: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко; 2012. 16. Кит О.И., Франциянц Е.М., Меньшенина А.П., Моисеенко Т.И., Ушакова Н.Д., Попова Н.Н., Янкушин А.В. Роль плазмафереза и ксенотерапии в коррекции острых последствий хирургической менопаузы у больных раком шейки матки. Научный журнал КубГАУ. 2016;117:1-15. 17. Руденко М.Ю., Зернов В.А., Воронова О.К., Мамбергер К.К., Македонский Д.Ф., Руденко С.М. Рекомендации по Работе с Прибором «Кардиокод», Использующим Метод Анализа Фаз Сердечного Цикла. Таганрог: Изд-во ИКМ; 2015. 18. Карицкий А.П., Чулква В.А., Пестерова Е.В., Семиглазова Т.Ю. Реабилитация онкологического больного как основа повышения качества жизни. Вопросы онкологии. 2015;61:180-4. 19. Митьковская Н.П., Патеюк И.В., Статкевич Т.В., и др. Структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и стратификация кардиоваскулярного риска у женщин с постовариэктомическим синдромом. Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. 2017;5:4-10.

Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 77

КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

Подача: 6.8.2018; Одобрение: 24.8.2018; Публикация: 21.11.2018

Аневризма микотической печеночной артерии не является общим сосудистым поражением, но считается поздним осложнением бактериального эндокардита. В данной статье представлен 43-летний мужчина с бактериальным эндокардитом, приведшим к замене аортального (AVR) и митрального клапана (MVR), случившейся 9 месяцев назад, с

Hamidreza Varastehravan , Hasan Salmanroghani ,

жалобой на ректальное кровотечение и головокружение.

Aryan Naghedi

Ангиографические исследования показали разрыв микоти-

ческой аневризмы в правой печеночной артерии, в даль1

Университет медицинских наук и

нейшем успешно вылеченный эмболизацией с применени-

здравоохранения Shahid Sadoughi

ем окклюзионного катетера с навивкой.

Иран, 97514, Йезд, пл. Бахонар *

Автор, отвечающий за переписку:

Ключевые слова

телефон: +98 (938) 156-17-37, e-mail: a.naghedi@yahoo.com

Гемобилия, Печеночная, Микотическая, Аневризма, Бактериальный эндокардит, Замена аортального клапана, Заме-

Аннотация

на митрального клапана, Эмболизация обмотки

Гемобилия является нечастой причиной кровоизлияния в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Классиче-

Выходные данные

скими признаками гемобилии являются желчные колики,

Hamidreza Varastehravan, Hasan Salmanroghani, Aryan Naghedi.

желтуха, гематохезия и милена. Постоянное кровотечение

Разрыв микотической аневризмы печеночной артерии, связан-

иногда требует срочного терапевтического вмешательства,

ный с чувствительным к метициллину стафилококковым эндо-

ангиографического или хирургического. Оно может являть-

кардитом. Cardiometry; Выпуск 13; Ноябрь 2018; стр.81-85; DOI:

ся следствием травмы, воспалений, желчных камней или

10.12710/cardiometry.2018.13.8185; Онлайн доступ: http://

опухолей. Разрыв аневризмы печеночной артерии являет-

www.cardiometry.net/issues/no13-november-2018/ruptured-

ся редкой причиной желудочно-кишечного кровотечения.

mycotic-hepatic-artery

78 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Подача: 4.8.2018; Одобрение: 7.9.2018; Публикация: 21.11.2018

пациентов с метастазами и низким адаптационным статусом, демонстрировавших ипохондрический тип реагирования.

Выводы Показана связь характеристик АР больных раком легкого с распространенностью процесса. Предполагается вовлеченность тироксина в формирование позитивных психоэмоциональных состояний у исследованных пациентов. Сочетание эйфорической реакции с максимальными балльными

Галина Жукова , Михаил Зинкович , Тамара Айрапетова , 1*

оценками АР у больных с резектабельным раком легкого

Павел Анистратов , Марина Гусарева , Алексей Шевченко 1

без выявленных метастазов указывает на существование психофизиологического механизма сдерживания развития

ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский

опухолей, а также на необходимость уточнения представ-

онкологический институт» МЗ РФ

лений об эйфорическом типе реагирования. Полученные

Россия, 344037, Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, 63

результаты косвенно свидетельствуют в пользу подходов к

Автор, отвечающий за переписку:

терапии кардиоваскулярных заболеваний, предусматрива-

телефон: +7 (908) 194-29-99, e-mail: galya_57@mail.ru

ющих использование препаратов тироксина в соответствии с алгоритмами активационной терапии.

Цели Целью исследования явилось комплексное изучение психи-

Ключевые слова

ческого, адаптационного и гормонального статуса больных

Опухоли легких, Общие неспецифические адаптационные

раком легкого с различной распространенностью процесса.

реакции организма, Эйфорическая реакция, Депрессия,

Полученные результаты сопоставляли со сведениями о пси-

Тироксин, Кардиоваскулярные заболевания

хосоматическом состоянии и субклинических нарушениях в тиреоидной системе у пациентов с кардиоваскулярными

Выходные данные

заболеваниями.

Галина Жукова, Михаил Зинькович, Тамара Айрапетова, Павел Анистратов, Марина Гусарева, Алексей Шевченко. Особенно-

Материалы и методы

сти психосоматического состояния больных раком легкого и

У 28 больных раком легкого с резектабельными и нерезек-

психопатофизиологические аспекты кардиоваскулярных забо-

табельными опухолями изучали характеристики общих не-

леваний. Cardiometry; Выпуск 13; Ноябрь 2018; стр.86-95; DOI:

специфических адаптационных реакций организма (АР), уро-

10.12710/cardiometry.2018.13.8695; Онлайн доступ: http://www.

вень личностной и ситуативной тревожности, выраженность

cardiometry.net/issues/no13-november-2018/psychosomatic-

депрессии, а также реакцию на болезнь. Для качественной

state-in-lung-cancer-patients

и количественной оценки АР использовали экспертную компьютерную программу «Антистресс». У пациентов с резектабельными опухолями изучали уровень гормонов адренокортикальной и тиреоидной оси в сыворотке крови.

Результаты Отмечена связь между характеристиками АР и распространенностью процесса, снижение содержания АКТГ, повышенный уровень кортизола и тироксина. Психический статус характеризовался недепрессивностью и доминированием эйфорической реакции на болезнь. У больных с резектабельными опухолями без выявленных метастазов с эйфорической реакцией были отмечены максимальные балльные оценки АР при более высоком содержании тироксина, чем у

Введение

В настоящее время все более актуальными становятся вопросы о психосоматической регуляции при патологиях, вызывающих наибольшую летальность – кардиоваскулярных заболеваниях и злокачественных опухолях различной локализации. Выяснение психофизиологических механизмов адаптации к злокачественному процессу относится к числу важнейших проблем онкологии [1, 2]. Показано влияние личностных особенностей пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями, на эффективность лечения, качество и продолжительность их жизни [1, 3, 4]. При Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 79

этом остается мало изученным вопрос о связи психоэмоциональных реакций больных с динамикой состояния регуляторных систем организма при различной распространенности злокачественного процесса. Известно, что как опухолевый процесс, так и кардиоваскулярные нарушения, в значительной степени обусловлены развитием хронического стресса и общих неспецифических адаптационных реакций (АР) низких уровней реактивности [5-7]. Это позволяет предположить наличие сходных черт в психосоматической регуляции состояния онкологических больных и пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями, связанных с указанными АР. Таким образом, некоторые результаты изучения психофизиологической адаптации у онкологических больных могут быть полезны для анализа межсистемных нарушений и разработки новых лечебных подходов при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Целью исследования явилось комплексное изучение психического, адаптационного и гормонального статуса больных раком легкого с различной распространенностью злокачественного процесса. Дополнительная задача состояла в сопоставлении полученных результаты со сведениями современной литературы о психосоматическом состоянии пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями в связи с вопросом о лечебном использовании препаратов тироксина.

Материалы и методы

Исследования были проведены с соблюдением этических стандартов Декларации Хельсинки (1964), предусматривающих получение у пациентов предварительного письменного согласия. Перед началом лечения оценивали состояние больных по шкале Карновского. Были обследованы 28 больных раком легкого, получавших оперативное и химиолучевое лечение, которые были разделены на 3 группы в зависимости от верифицированного диагноза. В группу 1 вошли 10 пациентов (средний возраст – 59±2 лет) с нерезектабельными опухолями легких, получавших консервативное противоопухолевое лечение, включавшее платиносодержащие режимы химиотерапии и (или) дистанционную гамма-терапию (ДГТ). Группы 2 и 3 состояли из больных с резектабельными опухолями, проходивших хирургическое и адъювант80 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

ное лечение. При этом у пациентов группы 2 были выявлены метастазы (T2-3N1-2M0-1), а у больных с резектабельным раком легкого, составившим группу 3, метастазов выявлено не было. В группу 2 вошли 7 больных (средний возраст 60±1 лет), а в группу 3 – 11 пациентов (средний возраст 55±3 лет). Оценка характера и напряженности АР проводилась по показателям лейкоцитарной формулы крови, подсчитанной на 200 клеток, с учетом общего содержания лейкоцитов, в соответствии с методом Гаркави-Квакиной-Уколовой [6, 8]. При этом в качестве сигнального показателя характера АР использовали относительное число лимфоцитов [6, 8, 9]. Остальные показатели формулы крови позволяли оценить выраженность напряженности АР, связанную с уровнем реактивности организма, на котором развивалась текущая АР. Данные гематологического анализа обрабатывали с помощью экспертной компьютерной программы «Антистресс», что позволяло получать также и количественную характеристику АР в баллах [6, 10]. Указанная программа предусматривает изменение балльных оценок характера и напряженности АР в широком диапазоне – от десятков до нескольких тысяч баллов. При этом рассматриваются четыре диапазона уровней реактивности организма, на которых могут развиваться АР – «высокие», «средние», «низкие» и «очень низкие». Минимальные оценки (до 50 баллов) соответствуют АР стресс «очень низких» уровней реактивности, а максимальная оценка (6400 баллов) – АР повышенной активации «высоких» уровней реактивности, способствующей наиболее выраженной и сбалансированной активизации регуляторных систем и повышению неспецифической резистентности организма [10]. Взятие крови на анализ для подсчета лейкоцитарной формулы и определение характера и напряженности АР, а также балльной оценки АР в период лечения в стационаре больных раком легкого осуществляли 4–5 раз у каждого пациента. При изучении психического статуса больных оценивали уровень личностной (ЛТ) и ситуативной тревожности (СТ) по тесту Спилбергера-Ханина, проводили дифференциальную диагностику депрессивных состояний и состояний, близких к депрессии. по тесту Зунга, адаптированному Т.И. Балашовой, а также определяли тип отно-

Таблица 1. Характеристики адаптационных реакций (АР) и типы реакции на болезнь у пациентов с раком легкого при различной распространенности опухолевого процесса Группа больных Показатель

1. Нерезектабельные опухоли (n=10)

2. Резектабельные опухоли, выявлены метастазы (n=7)

3. Резектабельные опухоли, метастазы не выявлены (n=11)

АР

Стресс и антистрес. АР НУР, ОНУР (100%)

Стресс и антистрес. АР НУР, ОНУР (76%). антистрес. АР СУР и ВУР (24%)

БО АР, балл

738 ± 119 N=43

487 ± 126 N=30

1305±113 N=47 • ••

Тип реакции на болезнь

Эйфорический (4) 40% Гармонический (2) 20% Тревожный (2) 20%

Эйфорический (2) 28% Ипохондрический (2) 28%

Эйфорический (5) 45% Гармонический (3) 28%

Обозначения: n – количество больных в группе, N – число определений показателей АР у пациентов соответствующей группы в течение лечения в стационаре; антистрес. АР – антистрессорные адаптационные реакции, НУР, ОНУР – низкие и очень низкие уровни реактивности, СУР – средние уровни реактивности, ВУР – высокие уровни реактивности, БО АР – балльная оценка АР. Примечание. • – отличается от значений у пациентов группы 1, р<0,01-0,05; •• – отличается от значений у пациентов группы 2, р<0,01-0,05

шения к болезни. Для определения типов отношения к болезни использовали методику ЛОБИ (Личностный опросник Бехтеревского института). Указанные обследования были произведены у больных при их поступлении в стационар. Оценку СТ проводили также и по окончании лечения, накануне выписки из стационара. Гормональные исследования проводили только у больных с резектабельными злокачественными опухолями групп 2 и 3. Электрохемилюминесцентным методом на анализаторе Cobas e 411 определяли уровень тиреоидных гормонов, АКТГ и кортизола в сыворотке крови. Анализы проводили до операции, а также на первые и десятые сутки после оперативного вмешательства. При статистической обработке результатов исследований использовали t-критерий Стьюдента, критерий Вилкоксона-Манна-Уитни, пакет программ Statistica 8.

Результаты и обсуждение

Значения оценки общего состояния больных по шкале Карновского при их поступлении в стационар находились в диапазоне 80-90%. Опухолевый процесс, а также травматическое и токсическое влияние противоопухолевого лечения (хирургического, лекарственного, ДГТ) обусловливали негативные изменения адаптационного статуса больных. Развитие АР стресс и напряженных антистрессорных АР наблюдалось во всех иссле-

дованных группах в подавляющем большинстве случаев (таблица 1). При этом обнаруживалась связь между выраженностью неблагоприятных изменений характеристик АР и распространенностью опухолевого процесса. Так, при наличии нерезектабельных опухолей или резектабельных опухолей с выявленными метастазами, были отмечены самые низкие значения балльной оценки АР (таблица 1). Адаптационный статус пациентов группы 3 с резектабельными опухолями без выявленных метастазов был более благоприятным. Это выражалось в увеличении доли антистрессорных АР в целом и появлении случаев развития антистрессорных АР тренировки, спокойной активации и повышенной активации средних и даже высоких уровней реактивности (до 24%). Такие изменения отразились на балльной оценке АР. Этот количественный показатель адаптационного статуса у больных группы 3 был в 1,8 и в 2,7 раз выше, чем, соответственно, у пациентов групп 1 и 2 (таблица 1). Объемы хирургических вмешательств у больных группы 2 и группы 3 существенно не отличались. Пневмонэктомии были выполнены в 3 и 4 случаях, лобэктомии – в 1 и 3 случаях, атипичные резекции – в 3 и 4 случаях, соответственно, в группах 2 и 3. При аналогичном объеме хирургического вмешательства количественный показатель адаптационного статуса различался у пациентов разных групп. Так, при атипичной резекции легВыпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 81

ких в случае наличия метастазов балльная оценка АР в послеоперационном периоде была значительно ниже, чем в группе 3 – соответственно, 95±18 и 1305±278 баллов (р<0,01). В случае пневмонэктомии аналогичная разница между группами в величине рассматриваемого показателя была выражена на уровне тенденции (p<0,1) – 202±41 и 526±148 баллов, соответственно в группе 2 и группе 3. Эти результаты позволяют говорить о том, что различия в количественной характеристике адаптационного статуса пациентов группы 2 и группы 3 не были обусловлены объемом хирургического вмешательства, а были связаны с наличием метастазов. Известно, что онкологические заболевания часто характеризуются тревожно-фобическими реакциями и депрессивными состояниями и могут сопровождаться серьезными психическими осложнениями [1, 11]. В ходе настоящего исследования у подавляющего большинства обследованных пациентов не было зафиксировано ни изменений, требующих профессиональной психиатрической помощи, ни выраженных депрессивных состояний. Уровень ЛТ изменялся в диапазоне 34–62. В исследованных группах наблюдалось некоторое преобладание (на 1–2 человека) числа пациентов с высокой ЛТ над количеством больных с умеренной ЛТ. По данному показателю исследованные группы пациентов статистически не различались. Уровень ЛТ составил 43,8±1,9, 48,3±2,7 и 45,3±2,1, соответственно, для групп 1, 2 и 3. Уровень ситуативной тревожности изменялся в диапазоне 34– 70 и в большинстве случаев соответствовал уровню личностной тревожности. Умеренный уровень СТ у высоко тревожных пациентов наблюдался в единичных случаях, а высокий уровень этого показателя у больных с умеренной ЛТ был отмечен несколько чаще – у 2–3 пациентов в каждой группе. Сравнение ЛТ и СТ в пределах группы, а также сравнение СТ у пациентов разных групп не выявило достоверных различий в анализируемых показателях. Депрессия была отмечена только у одного больного, то есть, в исследованных группах практически не наблюдалась. Этот результат совпадает с данными других авторов, полученными иным методом – с помощью «Госпитальной шкалы тревоги и депрессии» – которые свидетельствовали об отсутствии депрессии у больных со 82 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

злокачественными опухолями легких, в отличие от пациентов со многими другими локализациями опухолевого процесса [11]. По нашему мнению, вопрос о возможных причинах отсутствия депрессии при столь тяжелой патологии, как рак легких, представляет самостоятельный интерес и требует специального обсуждения и дальнейшего углубленного изучения. При этом можно предположить связь недепрессивности онкоторакальных больных с их психической реакцией на болезнь и некоторыми особенностями их гормонального статуса, выявленными в ходе данного исследования. Так, по результатам, полученным с помощью ЛОБИ, во всех исследованных группах пациентов был представлен эйфорический тип реакции (39% случаев), причем в группах 1 и 3 этот тип реакции был доминирующим (40% и 45% случаев, соответственно) (таблица 1). Вторым по частоте встречаемости в указанных группах был гармонический тип. У больных с нерезектабельным раком легкого также отмечался и тревожный тип реагирования. В группе 2, у прооперированных больных с выявленными метастазами, кроме эйфорической реакции, наблюдался и, прямо противоположный по характеру, ипохондрический тип реагирования на болезнь. Именно в этой группе, при ипохондрическом типе реагирования на болезнь, и был зафиксирован единственный случай развития депрессии. Кроме перечисленных реакций на болезнь у отдельных пациентов обследованных групп были отмечены некоторые другие типы реагирования – анозогнозический, сенситивный, обессивно-фобический и неврастенический. У пациентов с эйфорическим и гармоническим типом реагирования умеренный и высокий уровень ЛТ наблюдался, практически, в равном числе случаев. У больных с нерезектабельным раком легкого (группа 1) и прооперированных больных с выявленными метастазами (группа 2) значения балльных оценок АР при эйфорическом типе реагирования были весьма вариабельными и не отличались от этого показателя при других типах реагирования на болезнь. У пациентов группы 1 и группы 3, демонстрировавших гармонический тип реагирования, также не было выявлено заметных особенностей балльной оценки АР. В соответствии с общепринятой оценкой, из всех основных типов реагирования на заболе-

Таблица 2. Характеристики адаптационных реакций (АР) у пациентов с резектабельными опухолями легких без выявленных метастазов (группа 3) при эйфорическом типе реагирования на заболевание Тип реакции на болезнь Показатель

Эйфорический тип реагирования (n=5)

Гармонический и другие типы реагирования (n=6)

АР

Антистрес. АР НУР, ОНУР (69%) АР СУР и ВУР (31%)

Стресс и антистрес. АР НУР, ОНУР (82%) АР СУР и ВУР (18%)

БО АР

1877±352 N=22 *

923±214 N=25

Обозначения – см. таблице 1. Примечание. * – отличается от значений у пациентов с гармоническим и другими типами реагирования на болезнь, р<0,05

вание, отмеченных у обследованных больных, только гармонический тип реагирования мог свидетельствовать о рациональном отношении к болезни и предполагать адекватную мобилизацию психических и физиологических защитных механизмов. Механизм психологической защиты при эйфорическом типе реагирования, оказавшемся наиболее распространенным у обследованных больных, связывают с нерациональным отношением к болезни – игнорированием заболевания и стремлением «вытеснить» проблему, надеждой на то, что «все как-то само обойдется». К характерным признакам такой реакции относят необоснованно повышенное настроение и пренебрежительное, легкомысленное отношение к болезни и лечению [12]. Между тем, среди больных группы 3, с резектабельным раком легкого без выявленных метастазов, развитие наиболее благоприятных АР и наиболее высокие (в том числе, максимальные) значения балльной оценки АР были характерны именно для пациентов с эйфорическим типом реагирования (таблица 2). Особенно выраженной эта разница была перед операцией, когда значения балльной оценки АР у пяти больных с эйфорическим типом реагирования в 4 раза превышали этот показатель у пациентов этой же группы с другими типами реагирования, в том числе, у больных с гармоническим типом реакции (рисунок 1, p<0,05). У этих пяти больных послеоперационный период характеризовался благоприятным течением. В конце лечения балльные оценки АР рассматриваемых пациентов также превышали эти показатели у больных той же группы с другими типами реагирования на болезнь (рисунок 1, p<0,05). Выявленные отличия указывают на выраженную активизацию физиологических защитных

механизмов у больных с резектабельным раком легкого без выявленных метастазов, демонстрировавших эйфорический тип реагирования. По нашему мнению, такое сочетание показателей физиологического и психического статуса может отражать существование защитного психосоматического механизма, сдерживающего распространение опухолевого процесса в легких. Это позволяет сделать предположение о психофизиологической гетерогенности эйфорической реакции на болезнь, существовании качественно отличающихся её вариантов, и указывает на необходимость дальнейшего уточнения и углубления представлений об эйфорическом типе психического реагирования. Как было отмечено, комплексное исследование состояния больных раком легкого включало определение гормональных показателей у больных групп 2 и 3 до операции, а также в 1-е и 10 сутки после операции. Результаты гормональных исследований свидетельствовали о пониженном исходном содержании АКТГ (в 1,7 раз ниже минимальных значений зоны нормы, p<0.01), дальнейшем снижении его уровня на 1-е сутки после операции (в 1,5 раза, p<0,05) и слабой тенденция к увеличению этого показателя до исходных значений к 10-м суткам (рисунок 2А). При этом уровень кортизола до операции был значительно выше нормальных значений (почти в 1,5 раза выше верхней границы зоны нормы, p<0,05), понижался до верхних границ диапазона нормы в 1-е сутки после операции, а к 10-м суткам снова возрастал до исходных значений (рисунок 2В). Таким образом, показатели уровня АКТГ и кортизола демонстрировали сходную динамику. При этом картина в целом отражала чрезмерное напряжение гипофиВыпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 83

Рис. 1 – Балльные оценки структуры АР у пациентов группы 3 с резектабельным раком легкого без выявленных метастазов при эйфорическом и других типах психического реагирования на заболевание перед операцией (I) и в конце лечения в стационаре (II)

зарно-надпочечниковой системы и функциональное истощение его центрального звена. Особый интерес представляли результаты изучения уровня тиреоидных гормонов. Содержание трийодтиронина (Т3) в крови исследованных пациентов оставалось в пределах нормальных значений, тогда как средний уровень тироксина (Т4) был повышен на всех этапах исследования на 15–30% по сравнению с максимальными значениями диапазона нормы (p<0,05, рисунок 2С). Возможно, у части больных раком легкого увеличение содержания Т4 в крови могло быть связано с замедлением процессов его дейодирования, обусловленного ингибирующим влиянием высоких доз эндогенного кортизола на активность дейодиназ периферических тканей [13]. При этом у большинства пациентов в ходе лечения не было отмечено выраженных кардиальных нарушений, характерных для тиреотоксикоза. Следует заметить, что в настоящее время сведения о влиянии тиреоидных гормонов на развитие кардиоваскулярных заболеваний отличаются противоречивостью. Наряду с многочисленными работами, в которых гормоны щитовидной железы рассматриваются в качестве факторов риска [14–16], имеются данные о положительном влиянии препаратов тироксина на состояние сердечно-сосудистой системы и снижение риска инфаркт миокарда [16–18]. Вероятно, содержание эндогенного Т4 у большинства больных раком 84 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

легкого соответствовало диапазону, безопасному в отношении развития кардиальных нарушений. Известно о положительном влиянии гормонов щитовидной железы на психические процессы. Так, тиреоидные гормоны могут оказывать выраженное терапевтическое действие при аффективных расстройствах и снижении когнитивных функций, которое в настоящее время связывают с их влиянием на норадренергические и серотонинергические системы ЦНС [19]. Согласно современным представлениям, тиреотропные гормоны и нейромедиаторы ЦНС образуют единую нейрогуморальную систему, участвующую в обеспечении интегративных функций мозга. При этом была показана дифференциальная чувствительность различных тканей к Т3 и Т4 [20]. На существование специфических центральных эффектов Т4, в частности, указывают данные о том, что у пациентов с гипотиреозом частичная замена Т3 на Т4 может улучшить настроение и нейропсихологические функции [21]. Таким образом, можно предположить, что недепрессивность и доминирование эйфорической реакции у больных раком легкого в определенной степени могли быть обусловлены центральными эффектами Т4. При этом факт повышенного содержания данного гормона у онкоторакальных больных хорошо согласуется со сведениями об эффективности супрафизиологических доз Т4 при терапии биполярных нарушений настроения [22]. По нашему мнению, косвенным свидетельством вовлеченности Т4 в процессы, связанные с формированием психоэмоциональных состояний у исследованных больных, является различие в значениях рассматриваемого показателя у пациентов, отличавшихся психофизиологическими характеристиками (рисунок 3). Так, у трех больных группы 2 с ипохондрическим типом реагирования (среди которых был отмечен единственный среди всех пациентов случай истинной депрессии) наблюдался наиболее низкий уровень Т4, не превышавший верхней границы диапазона нормальных значений. Несколько более высокие показатели (на 15%, p<0,05) демонстрировали больные группы 3 с эйфорическим типом реагирования, отличавшиеся максимальной балльной оценкой АР среди всех исследованных больных. У остальных пациентов с резектабельными опухолями уровень Т4 был наиболее высоким, на 29 и 49% превышав-

Рис 3. – Содержание тироксина (Т4) в крови больных с резектабельным раком легкого, отличающихся психофизиологическими характеристиками. «Эйфория, 3 гр.» – пациенты без выявленных метастазов с эйфорической реакцией на болезнь, «Ипохондр., 2 гр.» – пациенты с метастазами, у которых был отмечен ипохондрический тип реакции, «Остальные» – все прооперированные больные, кроме пациентов перечисленных выше категорий. Примечание. * – отличается от значений у пациентов «Остальные», р<0,05; ** – отличается от значений у пациентов «Эйфория, 3 гр.», р<0,05

Рис 2. – Динамика уровня гормонов гипофизарно-надпочечниковой и тиреоидной оси у оперированных больных раком легкого в период лечения в стационаре – исходно, на 1-е и 10-е сутки после операции

ший этот показатель у больных, соответственно, с эйфорической и ипохондрической реакциями на болезнь (рисунок 3, p<0,01).

Соотношение уровня Т4 в крови больных раком легкого с их реакциями на болезнь могло отражать нелинейный характер межсистемных связей. У пациентов с резко противоположными реакциями – эйфорической и ипохондрической – различие в уровне Т4 оказалось заметно меньше, чем у больных каждой из этих категорий и остальных пациентов с резектабельными опухолями. Возможно, даже небольшие сдвиги содержания Т4 в диапазоне, примыкающем к верхней границе зоны нормы, могут оказывать существенное влияние на психосоматическое состояние больных раком легкого. Таким образом, пациенты с резектабельными опухолями легких без выявленных метастазов, отличавшиеся положительной динамикой состояния и наиболее высокими балльными оценками АР, имели такие характерные особенности, как эйфорический тип реагирования на болезнь и уровень тироксина, несколько превышавший верхнюю границу диапазона нормальных значений. В связи со сходством психопатофизиологических механизмов развития опухолевой и кардиальной патологии и актуальностью вопроса об использовании тиреоидных гормонов в терапии кардиоваскулярных нарушений представляет инВыпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 85

терес сопоставление полученных результатов со сведениями о психосоматическом статусе пациентов, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Как известно, кардиальные нарушения отличаются наиболее тесной взаимосвязью с психическими процессами [23-25]. Показаны выраженные тревожность и депрессия больных с кардиоваскулярными заболеваниями, которые часто усугубляются и переходят в различные психосоматические расстройства – депрессивные, тревожные, ипохондрические и проч. [26, 27]. Установлена четкая связь негативных психоэмоциональных реакций с последующим развитием острых состояний и летальностью [25, 28]. При этом остаются актуальными вопросы об изменениях в нейроэндокринной системе, способствующих или препятствующих развитию кардиальных нарушений. В настоящее время накоплены сведения о влиянии тиреоидных гормонов и субклинических состояний щитовидной железы на возникновение и течение заболеваний сердечно-сосудистой системы. Известно, что даже незначительное изменение уровня тиреоидных гормонов в крови может негативно повлиять на работу кардиоваскулярной системы путем изменения состояния эндотелия сосудов и миокарда, сдвигов в артериальном давлении, дислипидемии, развития коронарного атеросклероза и т.д. [16, 18, 29]. Установлена связь кардиальных нарушений с развитием как субклинического тиреотоксикоза, так и субклинического гипотериоза [14, 15]. При этом субклинический тиреотоксикоз характеризуется снижением уровня тиреотропного гормона при отсутствии отклонений от нормы в содержании тиреоидных гормонов, тогда как субклинический гипотериоз отличается повышенным уровнем тиреотропного гормона при нормальном содержании Т4 и Т3 [29]. Соотношения уровней тиреотропного и тиреоидных гормонов при указанных субклинических состояниях, свидетельствуют о нарушении регуляторных связей в тиреоидной системе и сдвигах в чувствительности органов и тканей к действию Т3 и Т4. Таким образом, при субклиническом гипотериозе, несмотря на то, что уровень Т4 находится в пределах нормальных значений, фактически, имеет место недостаток этого гормона. Дефицит тиреоидных гормонов уже на субклинической стадии может приводить к развитию гиперхолистеринемии, диастолической артериальной гипертензии, 86 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

гиперкоагуляции и другим негативным процессам в сердечно-сосудистой системе, вплоть до острых состояний и летальности [29, 30]. Данное обстоятельство явилось основанием для использования препаратов Т4 (в частности, левотироксина) в терапии кардиоваскулярных заболеваний. Известно, что головной мозг очень чувствителен к недостатку тиреоидных гормонов. На уровне психических процессов это часто проявляется в нарастании уровня тревоги и развитии депрессии [29, 31]. Таким образом, у пациентов, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы, как кардиоваскулярные, так и психоэмоциональные нарушения могут быть в заметной степени связаны с дефицитом тиреоидных гормонов. При этом если необходимость использования левотироксина при манифестном гипотериозе не вызывает сомнений, то целесообразность применения препаратов Т4 при субклиническом гипотериозе до сих пор является предметом дискуссий [17, 18, 29]. Это обусловлено противоречивостью результатов клинических испытаний и нерешенностью вопроса о верхней границе диапазона нормальных значений уровня тиреотропного гормона. Таким образом, сопоставление полученных результатов и сведений литературы позволяет заключить, что психосоматическое состояние больных с резектабельным раком легкого без выявленных метастазов, отличавшихся эйфорической реакцией на болезнь, относительно высоким адаптационным статусом и несколько повышенным уровнем тироксина, было существенно более благоприятным по сравнению с состоянием, характерным для пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями. Психосоматический профиль последних был близок к состоянию онкологических больных с метастазами, отличавшихся ипохондрическим типом реагирования на болезнь и низкими балльными оценками АР, у которых уровень Т4 не превышал верхнюю границу нормальных значений. При этом пациенты с эйфорической реакцией и относительно высоким адаптационным статусом по уровню Т4 в крови отличались от «ипохондриков» всего на 15% - заметно менее, чем от других исследованных больных. При экстраполяции полученных результатов на психофизиологические процессы при кардиальной патологии можно предположить нелинейный характер влияния дефицита и избытка тиреоидных гормонов на состояние больных с кардиоваскуляр-

ными заболеваниями, а также критическое значение диапазона, следующего непосредственно за верхней границей области нормальных значений уровня Т4. В связи с этим большое значение приобретает вопрос об адекватном дозировании препаратов Т4 при субклиническом гипотериозе. По нашему мнению, для оптимизации терапии кардиоваскулярных нарушений с помощью препаратов тиреоидных гормонов целесообразно применять методы активационной терапии, предусматривающие дозирование биологически активных веществ с учетом индивидуальной чувствительности организма и направленные на повышение адаптационного статуса пациентов [6, 32, 33].

Выводы

1. У больных раком легкого показана связь характеристик АР с распространенностью опухолевого процесса. 2. Отсутствие случаев истинной депрессии у подавляющего числа исследованных больных и распространенность эйфорической реакции на болезнь, повышенный в большинстве случаев уровень тироксина и различие в этом показателе у пациентов, отличавшихся реакциями на болезнь, позволили предположить вовлеченность тироксина в формирование позитивных психоэмоциональных состояний у больных раком легкого. 3. Сочетание эйфорического типа реагирования на болезнь с наиболее высоким адаптационным статусом у пациентов с резектабельным раком легкого без выявленных метастазов может указывать на существование психофизиологического механизма, сдерживающего развитие опухолевого процесса, а также на необходимость уточнения представлений об эйфорическом типе реагирования. 4. Выявленные особенности психосоматического статуса исследованных пациентов могут дополнить характеристику состояния больных раком легкого и послужить основанием для разработки дополнительных лечебных воздействий. 5. Полученные результаты косвенно подтверждают подходы к лечению кардиоваскулярных заболеваний, предусматривающие использование препаратов тироксина. При этом большое значение имеет вопрос адекватного дозирования гормональных препаратов, для достижения которого целесообразно применять методы активационной

терапии. Полученные результаты косвенно свидетельствуют в пользу подходов к терапии.

Заявление о соблюдении этических норм

Конфликт интересов Не заявлен.

Вклад авторов в работу

Г.В.Ж. и М.С.З. написал рукопись при поддержке Т.Г.А. и П.А.А., а также внесли вклад в разработку и реализацию исследований. M.A.Г. руководила написанием рукописи. A.Н.Ш. подал рукопись на рассмотрение. Авторы ознакомлены с критериями авторства ICMJE и одобрили конечную версию рукописи.

Список литературы

1. Демин Е.В., Гнездилов А.В., Чулкова В.А. Психоонкология: становление и перспективы развития. Вопросы онкологии. 2011;57(1):86-91. 2. Holland JC. Psycho-oncology: overview, obstacles and opportunities. Psycho-Oncology. 1992;1(1):1-13. 3. Бухтояров О.В., Самарин Д.М. Единство психики и тела: концепция доминанты жизненной цели. Мир психологии. 2010;3:210-20. 4. Massie MJ, Miller K. Oncology. In: James L., Levenson M.D., editors. Textbook of psychosomatic medicine. Washington, DC, London, England: American Psychiatric Publishing, Inc., 2005. P.517– 534. Available at: https://www.sfu.ac.at/wp-content/ uploads/Textbook_of_Psychosomatic_Medicine.pdf (accessed 01 July 2018). 5. Дильман В.М. Четыре модели медицины. Ленинград: Медицина, 1987. 284с. 6. Гаркави Л.Х. Активационная терапия. Ростов-на-Дону, 2006. 256 с. 7. Дробижев М.Ю. Кардиопсихиатрия. Столкновение мнений. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2017;16(2): 84-7. https://doi.org/10.15829/ 1728-8800-2017-2-84-87 8. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптац. реакц. и резистент. орг. Ростов н/Д., 1990. 223 с. 9. Selye H. Thymus and adrenals in the response of the organisms to injuries and intoxication. Brit. J. Exp. Path. 1936;17:234–48. Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 87

10. Гаркави Л.Х., Кузьменко Т.С., Мащенко Н.М. Экспертная система «Антистресс». Медицинские информационные системы. Таганрог. 1995;5:13-6. 11. Жиляева Т.В. Психопатологическая и социально-психологическая характеристика онкологических больных на этапах диагностики и лечения в стационарах: дис. канд. мед. наук. Москва, 2008. 191 с. 12. Вассерман Л.И., Иовлев Б.В., Карпова Э.Б. (сост.) Психологическая диагностика отношения к болезни. Пос. для вр. СПб., 2005. http://bekhterev.ru/ content/42/2005_pdati.pdf (дата обр. - 15.04.2018). 13. Надольник Л.И. Стресс и щитовидная железа. Биомедицинская химия. 2010;56(4):443-56. 14. Быстрова Т.В., Трошина Е.А., Абдулхабирова Ф.М. Субклинический тиреотоксикоз и сердечно-сосудистая система. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2006;2(2):38-42. https://cyberleninka.ru/article/v/subklinicheskiytireotoksikoz-i-serdechno-sosudistaya-sistema (дата обращения - 15.07.2018). 15. Демидова Т.Ю., Дроздова И.Н., Потехин Н.П., Орлов Ф.А. Субклинический тиреотоксикоз и сердечно-сосудистая система. Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. 2017;2:16-21. 16. Jabbar A, Pingitore A, Pearce SH, et al. Thyroid hormones and cardiovascular disease. Nat. Rev. Cardiol. 2017;1:39-55 doi: 10.1038/nrcardio.2016.174. Epub 2016 Nov 4. 17. Jabbar A, Ingoe L, Pearce S, Zaman A, Razvi S. Thyroxine in acute myocardial infarction (ThyrAMI) - levothyroxine in subclinical hypothyroidism postacute myocardial infarction: study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 25 Mar 2015;16:115. doi: 10.1186/s13063-015-0621-5. 18. Razvi S, Jabbar A, Pingitore A, et al. Thyroid Hormones and Cardiovascular Function and Diseases. J. Am. Coll. Cardiol. 2018;71(16):1781-96. doi: 10.1016/j.jacc.2018.02.045. 19. Сапронов Н., Маслова О.О. Нейрофизиологические эффекты тиреоидных гормонов. Психофармакология и биологическая наркология. 2007;7(2):1533-41. 20. Larsen PR, Frumess RD. Comparison of the biological effects of thyroxine and triiodothyronine in the rat. Endocrinology. 1977;100(4):980-8. 21. Bunevicius R, Kazanavicius G, Zalinkevicius R, Prange AJ. Effects of thyroxine as compared with thyroxine plus triiodothyronine in patients with hypothyroidism. N. Engl. J. Med. 1999;340(6):424-9. 88 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

22. Baumgartner A. Thyrоxine and the treatment of affective disorders: an overview of the results of basic and clinical researches. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2000;3(2):149-65. 23. Смулевич А.Б., Сыркин А.Л., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Психокардиол. М.: МИА, 2005. 779 с. 24. Смулевич А.Б Депрессии при сердечно-сосудистых заболеваниях // Психические расстройства в общей медицине. 2013;4:4-9. 25. Kupper N, Denollet J, Widdershoven J, Kop WJ. Cardiovascular Reactivity to Mental Stress and Mortality in Patients With Heart Failure. JACC: Heart Failure. 2015;3(5) doi: 10.1016/j.jchf.2014.12.016. Available at: http:// heartfailure.onlinejacc.org/content/3/5/373/. 26. Копылов Ф.Ю. Психосом. аспекты сердечно-сосудистых заболеваний (гипертонической болезни, ишемич. бол. сердца, фибрил. предсердий): дисс. докт. мед. наук. Москва, 2009. 220с. 27. Соловьева И.К. Афобазол как препарат выбора в психокардиологии. РМЖ. 2018;7:1438. https:// www.rmj.ru/articles/kardiologiya/Afobazol_kak_ preparat_vybora__v_psihokardiologii/. 28. Roest AM, Martens EJ, Denollet J, et al. Prognostic assoc. of anxiety post myocardial infarct. with mortality and new card. events: a meta-analysis. Psychosom Med. 2010;72:563–9. Available at: http://www.academia. edu/14137771/Prognostic_Association_of_Anxiety_ Post_Myocardial_Infarction_With_Mortality_and_ New_Cardiac_Events_A_Meta-Analysis. 29. Бланкова З.Н., Агеев Ф.Т., Середенина Е.М., Рябцева О.Ю., Свирида О.Н., Иртуганов Н.Щ. Гипотир. и серд.-сосуд. забол. РМЖ. 2014;13:980. https://www.rmj.ru/articles/endokrinologiya/ gipotireoz-i-serdechno-sosudistye-zabolevaniya/. 30. Erem C. Thyroid disord. and hypercoagul. Semin. Thromb. Hemost. 2011;37(1):17-26. doi: 10.1055/s-0030-1270067. 31. Gulseren S, Gulseren L, Hekimsoy Z, et al. Depression, anxiety, health related quality of life, and disability in patients with overt and subclinical thyroid dysfunction. Archiv. Medic. Research. 2006;37(1): 1339. doi: https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2005.05.008 32. Kit OI, Shikhlyarova AI, Maryanovskaya GY, et al. Theory of health: successful translation into the real life. General biological prerequisites. Cardiometry. 2015;7:11-7. doi: 10.12710/cardiometry.2015.7.1117. 33. Kit OI, Shikhlyarova AI, Zhukova GV, et al. Activ. therapy: theoretical and applied aspects. Cardiometry. 2015;7:22-9. doi: 10.12710/cardiometry.2015.7.2229.

КРАТКИЙ ОТЧЕТ

Подача: 2.7.2018; Одобрение: 31.7.2018; Публикация: 21.11.2018

Краткий анализ применения нелинейной частотновременной фильтрации электрокардиосигналов Ельдос Алтай1*, Артем Кремлев1 1

Санкт-Петербургский национальный исследовательский

университет информационных технологий, механики и оптики Россия, 197198, Санкт-Петербург, Кронверкский проспект 49 *

Автор, отвечающий за переписку: телефон: +7 (952) 278-52-53, e-mail: aeldos@inbox.ru

Аннотация В данной работе рассматриваются актуальные направления по использованию нелинейной частотно-временной фильтрации для обработки электрокардиосигналов (ЭКС). Проведен краткий обзор применение возможности нелинейной фильтрации для длительных исследований ЭКС. Рассматриваются возможные проблемы, связанные с помехами, возникающие в момент длительных исследований электрокардиосигналов. Для устранения выявленных проблем в дальнейшем планируется реализация системы обработки с использованием метода нелинейно-пороговой частотно-временной фильтрации для повышения точности обработки измерительной кардиографической информации с учетом особенностей помех различной интенсивности.

Ключевые слова Электрокардиосигнал, Физиологическая помеха, Частотновременная фильтрация, Пороговая фильтрация, Эмпиричес кие моды

Выходные данные Ельдос Алтай, Артем Кремлев. Краткий анализ применения нелинейной частотно-временной фильтрации электрокардиосигналов. Cardiometry; Выпуск 13; Ноябрь 2018; стр.96-98; DOI: 10.12710/cardiometry.2018.13.9698; Онлайн доступ: http://www. cardiometry.net/issues/no13-november-2018/processing-ecgsignals

Введение

Анализ длительной обработки электрокардиосигналов (ЭКС) на сегодняшнее время является актуальной задачей в области современных мето-

дов обработки информации. Длительное исследование ЭКС на практике осуществляется на основе портативных устройств, позволяющих регистрировать диагностический сигнал при физической активности человека [1-4]. Длительная регистрация ЭКС дает возможность контролировать и идентифицировать ряд клинический значимых биомаркеров сердечно-сосудистых отклонений, которые не могут быть обнаружены при кратковременной регистрации ЭКС в покое [1,3]. Электрокардиосигнал (ЭКС) является нестационарным многокомпонентным и сложно структурированным сигналом, который индивидуален для каждого биологического объекта [6]. На практике, на основе анализа многокомпонентных (локальных) участков оцениваются функциональное состояние сердечно-сосудистой системы. Нестационарность ЭКС определяется с изменчивостью локальных участков волн P,Q,R,S,T, что связано с биологическими происхождениями регистрируемого сигнала [6]. Кроме того, локальных участков волн P,Q,R,S,T и их комбинации по диагностической значимости принято называть QRS комплексами, сегментами PQ, ST, TP и интервалами RR, PQ, QT, ST [6] (Рис. 1).

Особенности помех и фильтрации электрокардиосигналов

Известно, что процедурам длительной регистрации ЭКС свойственно присутствие аддитивных помех физиологической и электрической природы, которые различны по интенсивности, спектральной характеристике и закону распределения [1-3]. Проблемы, связанные с интенсивными помехами ЭКС очень разнообразны [2,5], их присутствие существенно снижают точность обнаружения амплитудных и временных параметров морфологий ЭКС [2,6] и имитируют ложные аритмии (нарушений ритма) сердца [7]. Повышение точности и эффективности обнаружения морфологии ЭКС главным образом зависит от выбора метода фильтрации [2]. На сегодняшний день при длительной регистрации в основном используются алгоритмы фильтрации Винера, Чебышева, Баттерворта, которые способны бороться с незначительными помехами, которые перекочевали из кратковременной регистрации, однако таким подходам [5,8] сущеВыпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 89

Рис. 1. Компоненты ЭКС

ствуют следующие недостатки. Такие подходы во время анализа длительной обработки приводят к отбраковке диагностических участков помехами и искажению амплитудно-временных параметров ЭКС. В общем случае, процент отбраковки непригодных длительных записей ЭКС из-за наличия помех увеличился от 3,7% до 12,7% [7]. Таким образом, для снижения процентной отбраковки зарегистрированных кардиоциклов актуально разработка наиболее перспективных алгоритмов фильтрации помех, позволяющие повысить точность обнаружения морфологий при минимальных искажениях ЭКС. Анализ выявления особенности помех позволяет улучшить выбор наилучшего метода фильтрации помех для обработки ЭКС. К помехам, возникающим в момент длительной регистрации ЭКС, относятся следующие типы: сетевая помеха, мышечная помеха, дрейф изолиний, помехи, возникающих при движении. Все перечисленные типы помехи (кроме сетевой помехи) имеют априорно-неизвестный широкий спектр частот, перекрывающиеся с частотным спектром ЭКС. Перекрытию особенно подвержена спектральная характеристика ЭКС во время длительной регистрации. Интенсивность перекрытия изменяется в зависимости от физической активности. Интенсивность физиологической помехи во время регистрации меняется в зависимости от физической нагрузки, от возраста человека, движений регистрирующих электродов, движений человека. Кроме того, спектральная плотность имеет неравномерное распределение Гаусса в диапазоне частот данной помехи [2]. Применение линейных фильтров при перекрытии частотных спектров не позволяют отфиль90 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

тровать ЭКС без искажений. Нелинейный фильтр позволяет обрабатывать сигналы в условиях перекрытия частотных спектров помех с сигналом [9]. Одним из перспективных подходов обработки ЭКС является применение нелинейных пороговых фильтров, основанных на частотно-временном представлении сигнала [2, 10]. Особенность данного метода заключается в разложении сигнала на эмпирические моды (частотные компоненты), фильтрация отдельных компонентов (помеховых, шумовых) и последующее восстановление анализируемого сигнала в частотно-временной области. При этом предполагается, что при применении таких методов для длительной обработки повышается точность обнаружения морфологии ЭКС при минимальном искажении амплитудных и временных параметров. Эмпирические моды – это многокомпонентные составляющие сигнала, модулированные по амплитуде и частоте, меняющиеся во времени [11]. Для длительной обработки ЭКС в работах впервые было предложено использовать нелинейный пороговый фильтр типа Nonnegative-Garrote, основанный на частотно-временном представлении сигнала [1,2,10]. Данный метод предназначен для последовательного выделения участков диагностической информации на ТР сегменте ЭКС. Однако известно, что из-за физиолого-клинической особенности во время длительной регистрации не всегда обнаруживаются опорные точки ТР сегмента на морфологии ЭКС. В некоторых ситуациях данный сегмент вообще отсутствуют, например, при желудочковой экстрасистолии и других аритмиях [4]. В таких случаях, применение данного подхода для непрерывного контроля состояний сердечно-сосудистой системы приводит к сложностям идентификации морфологии ЭКС из-за отсутствия ТР сегмента. С целью преодоления указанного недостатка основанного на подхода Nonnegative-Garrote, выбраны наиболее перспективные типы адаптивных пороговых фильтров, которые основаны на жестко (Hard Thresholding) (1), мягкой пороговой обработке (Soft Thresholding) (2) и нелинейной экспоненциальной сигмовидной функции (3) [12,13]. В формулах (1), (2), (3) представлены уравнения выбранных нелинейных пороговых фильтров, а именно жесткого порогового фильтра, мягкого порогового фильтра (Soft Thresholding) (2) и поро-

гового фильтра на основе экспоненциальной сигмовидной функции (3). d j (k ), if d j (k ) > T    d j (k ) =   0, if d j (k ) ≤ T 

(1)

sign (d j (k )) × ( d j (k ) − T), if d j (k ) > T    d j (k ) =   (2) 0, if d j (k ) ≤ T 

d j, k

    2  (d − T ) −   , − T d T 1 ≥ d j ,k −T j, k ( )   j, k   T 1 + e k      = 0, d j, k < T  (3)       2  ( d j, k + T ) −  − 1 T, d j, k ≤ −T  d j ,k + T ( )   T   1 + e k   

где dj,k – обрабатываемые пороговые коэффициенты уровня j, T – порог, определяющий уровень помех. Перечисленные типы пороговых фильтров в настоящее время широко применены в вейвлет фильтрациях ЭКС. Особенность объединения выбранных типов пороговых фильтров с методом эмпирических мод позволит обрабатывать ЭКС на адаптивном апостериорном базисе, что всегда оправдано для обработки и анализа диагностических сигналов и требует меньших вычислительных ресурсов. При этом нет необходимости использовать априорную информацию материнских вейвлет функций.

Заключение

Таким образом, основываясь на актуальности направления обработки ЭКС, в дальнейшем планируется реализация метода нелинейной частотно-временной фильтрации для повышения точности обнаружения морфологии диагностического сигнала во время обработки кардиографической информации и тем самым повысить точность диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы в частотно-временной плоскости.

Заявление о соблюдении этических норм

Конфликт интересов Не заявлен.

Вклад авторов в работу

Автор ознакомлен с критериями авторства ICMJE и одобрил конечную версию рукописи.

Список литературы

1. Бодин О.Н., Кривоногов Л.Ю., Ломтев Е.А. Помехоустойчивая обработка электрокардиосигналов в системах неинвазивной кардиодиагностики. Алматы: LEM.; 2016. 2. Кривоногов Л.Ю., Алтай Е.А., Бодин О.Н. Помехоустойчивая обработка электрокардиосигналов в условиях свободной активности. Вестник аритмологии. 2016(Приложение А):228. 3. Hodkinson EC, Neijts M, Sadrieh A, et al. Heritability of ECG Biomarkers in the Netherlands Twin Registry Measured from Holter ECGs. Frontiers in Physiology. 2016(7):1-9. doi:10.3389/fphys.2016.00154. 4. Барановский А. Л., Немирко А. П., Калиниченко А.Н. Кардиомониторы. Аппаратура непрерывного контроля ЭКГ. М.: Радио и связь.; 1993. 5. Рангайян Р.М. Анализ биомедицинских сигналов. М.: Физматлит.; 2010. 6. Немирко А.П., Манило Л.А., Калиниченко А.Н. Математический анализ биомедицинских сигналов и данных. М.: Физматлит.; 2017. 7. Makarov L.M, Komolyatova VN, Pervova EV, et al. National Russian guidelines on application of the methods of Holter monitoring in clinical practice. Russian Journal of Cardiology. 2014 (2):6-71. 8. Устименко В.О., Клочко Е.А., Бидун А.В. Повышение качества фильтрации электрокардиосигнала с помощью фильтра Винера и Чебышева. Радиоэлектроника и радиоэлектронное аппаратостроение. 2017(2):1-8. 9. Сорокин С.В., Щербаков М.А. Сравнительный анализ методов нелинейной фильтрации сигналов и изображений. «Надежность и качества» Международный симпозиум; Пензенский Государственный университет, Пенза, Россия; 2006. 10. Бодин О.Н., Кривоногов Л.Ю., Тычков А.Ю. Способ адаптивного подавления помех в электрокардиосигнале. Патент РФ №2486862. Бюл. 2013. №19. 11. Han G, Lin B, Xu Z. Electrocardiogram signal denoising based on empirical mode decomposition technique: an overview. Journal of Instrumentation. 2017(3):1-19. doi: 10.1088/1748-0221/12/03/P03010. Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 91

12. Han G, Xu Z. Electrocardiogram signal denoising based on a new improved wavelet thresholding. Review of Scientific Instruments. 2016(8):1-7. doi: 10.1063/1.4960411.

92 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

13. Oussama EB, Rachid L, Khalifa E, Abdenbi A, Wissam J. ECG signal perform. de-noising assessm. based on thresh. tuning of dual-tree wavelet transform. Biom.l eng. online. 2017(1):1-18. doi: 10.1186/s12938-017-0315-1.

КРАТКИЙ ОТЧЕТ

Подача: 2.11.2018; Одобрение: 16.11.2018; Публикация: 21.11.2018

Оценка метаболических процессов в мышцах сердца на основе кардиометрии

Что может контролироваться первой производной ЭКГ? Амплитуда первой производной будет указывать на степень сжатия. Чем меньше амплитуда, тем меньше мощность.

Владимир Зернов1, Константин Мамбергер1,

Материалы и методы

Дмитрий Македонский , Сергей Руденко 1

Российский Новый Университет Россия, 105005, г. Москва, ул. Радио 22

Автор, отвечающий за переписку: телефон: +7 (8634) 312-403, e-mail: cardiocode@yandex.ru

Аннотация В статье кратко рассматривается кардиометрический подход к оценке метаболических процессов в сердечной мышце. Показаны реакции, происходящие в течение различных фаз сердечного цикла, прежде всего в комплексе QRS. Представлена динамика энергетических процессов до и после физической нагрузки, а также реакции, происходящие при ней. Используется производная ЭКГ.

Ключевые слова Метаболические процессы, ЭКГ, Фазы сердечного цикла, Сердечная мышца, Производная, Физическая нагрузка

Выходные данные Владимир Зернов, Константин Мамбергер, Дмитрий Македонский, Сергей Руденко. Оценка метаболических процессов в мышцах сердца на основе кардиометрии. Cardiometry; Выпуск 13; Ноябрь 2018; стр.99-100; DOI: 10.12710/cardiometr y.2018.13.99100; Онлайн доступ: http://www.cardiometr y.net/issues/no13-november-2018/ metabolic-processes

Введение

Процессы динамического сокращения и статического напряжения мышц обеспечиваются биохимическими реакциями. Таким образом, основной комплекс QRS, в котором происходит переход от расслабления мышц к статическому напряжению, обеспечивается кислородом, запасенным во время диастолы. В то же время начальный процесс сокращения мышц осуществляется с максимальным исходным запасом АТФ в митохондриях. Низкое содержание кислорода отражается в скорости сокращения сердечной мышцы [1-9].

Учитывая анатомию сердца и тот факт, что комплекс QRS формируется амплитудами сокращения межжелудочковой перегородки и миокарда, сначала межжелудочковая перегородка сокращается, так как она подвергается меньшему сопротивлению, так как мышцы миокарда еще не предварительно загружены. Когда мышцы миокарда сокращаются, они подвергаются большей нагрузке, чем межжелудочковая перегородка, так как межжелудочковая перегородка остается статичной. Это позволяет оценить разницу в потреблении энергии для каждой группы мышц. Общая формула будет иметь простую форму следующим образом: W = R '/ S' (относительные единицы измерения), где: W-обычная энергия процесса; R '– амплитуда первой производной ЭКГ, характеризующей скорость сокращения межжелудочковой перегородки; S ' – амплитуда первой производной ЭКГ, характеризующей скорость сокращения миокарда;

Результаты

Практика показывает, что метод обладает высокой чувствительностью. Данные до и после тренировки очень информативны и указывают на тенденции динамики энергетических ресурсов сердца. Учитывая, что комплекс QRS является основной частью сердечного цикла и мышцы оцениваются от момента полного расслабления до момента создания начальных условий для других энергетических процессов, проведенные исследования показали, что скорость W оценивает энергетический уровень, соответствующий аэробным процессам в организме. Поэтому может быть произведена аэробная оценка процессов. После интенсивной нагрузки W скорость аэробных процессов будет уменьшаться. Исследования показали, что скорость W связана с кислотно-щелочным балансом. Однако если W больше 1, то он близок к нижнему пределу уровня глюкозы в крови. Процессы в фазе Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 93

S-L происходят так же, как и в случае с комплексом QRS. Существенное отличие состоит в том, что они возникают на фоне напряжения межжелудочковой перегородки и мышц миокарда. Сочетание динамической и статической работы мышц наблюдается здесь. Эта фаза очень важна в гемодинамике кровообращения. Его производительность формирует структуру кровотока, что позволяет обеспечить приток крови с минимальным трением. Затем начинается фаза быстрого выброса L – j. В начале этой стадии аортальный клапан открывается, и кровь начинает поступать в аорту. Исследования показали, что эта фаза может проявляться на ЭКГ несколько раз только при больших физических нагрузках. Множественные проявления фазы происходит только в случае необходимости активизировать реакции креатинфосфата из-за высоких физических нагрузках [10,11]. Следует отметить, что все вышеперечисленные реакции тесно взаимосвязаны. Их общей основой является баланс кислорода и углекислого газа в организме. Их транспортные системы: L – карнитин, серотонин и триптофан также важны.

Обсуждения и выводы

Представленный метод позволяет легко и эффективно контролировать метаболические процессы в сердечной мышце. Дальнейшие исследования направлены на построение шкалы корреляции между относительными единицами, используемыми в методе, и общепринятыми единицами ммоль / л.

Заявление о соблюдении этических норм

Конфликт интересов Не заявлен.

Вклад авторов в работу

Автор ознакомлен с критериями авторства ICMJE и одобрил конечную версию рукописи.

94 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018

Список литературы

1. Chapleau MW. Baroreceptor Reflexes (book chapter). Primer on the Autonomic Nervous System2012:161-165. doi: 10.1016/B978-0-12-386525-0.00033-0. 2. Гаркави Л. Активационная терапия. ISBN 5-7507-0179-4, Ростов-на-Дону: Ростовский государственный университет; 2006. 3. Kenny D, Polson JW, Martin RP, Caputo M, Wilson DG, Cockcroft JR, et al. Relationship of aortic pulse wave velocity and baroreceptor reflex sensitivity to blood pressure control in patients with repaired coarctation of the aorta. American Heart Journal. August 2011;162(2):398-404. 4. La Rovere MT, Maestri R, Pinna GD. Baroreflex sensitivity assessment - latest advances and strategies. Interventional Cardiology (London). 2012;7(2):89-92. 5. Morrisona SF, Barmana SM, Gebber GL. Baroreceptor influences on cardiac-related sympathetic nerve activity. Brain Research. 28 May 1984;301(1):175-8. 6. Sleight P. Reflex control of the heart. The American Journal of Cardiology. 22 October 1979;44(5):889-94. 7. Rudenko MY, Zernov VA, Voronova OK. Fundamental Research on the Mechanism of Cardiovascular System Hemodynamics Self-Regulation and Determination of the Norm-Pathology Boundary for the Basic Hemodynamic Parameters and Analysis of the Compensation Mechanism as a Method of Revealing the Underlying Causes of the Disease. Heart Rhythm. November 2012;9(11):1909. doi: 10.1016/j.jelectrocard.2013.09.016. 8. Rudenko MY, Zernov VA, Voronova OK. Study of Hemodynamic Parameters Using Phase Analysis of the Cardiac Cycle. Biomedical Engineering. July 2009;43(4):151-5. 9. Rudenko M, Zernov V, Voronova O, Rudenko S, Mamberger K, D. M. Periodic table ECG phase changes (electrocardiography basics). ISBN 978-586746-116-5, Mosсow. 2013. 10. Душанин С.А. Передовые методы исследования энергетического метаболизма в мышцах. Киев. 1984. 11. Душанин С.А. Система многофакторной экспресс-диагностики функционального состояния спортсменов при текущем оперативном медико-педагогическом контроле. Киев. 1986.

10-12 ноября 2018 года в г. Чикаго (штат Иллинойс, США) была проведена очередная ежегодная конференция Американской Кардиологической Ассоциации (AHA). В трехдневной конференции приняли участие несколько тысяч врачей, разработчиков медицинского оборудования, предпринимателей и прочих специалистов в области кардиологии из разных стран мира. Представитель России, а именно сотрудник Российского Нового Университета Камышев К.В., также принял в ней активное участие. На конференции рассматривалось множество тем. Среди них были такие направления как биофизика кровотока, интерпретация ЭКГ и подсчет гемодинамических параметров, т.е. дисциплины, в которых Российский Новый Университет достиг наибольших успехов. Достижения Университета привлекли всеобщее внимание и были удостоены высокой оценки. Конференция предоставила всем участникам уникальную возможность показать свои разработки и поделиться идеями с коллегами, была прекрасно организована и проведена.

Константин Камышев Российский Новый Университет (Москва, Россия) +7 (908) 183-34-98, camyshevrus@gmail.com Коллектив Российского Нового Университета благодарит своих коллег из Американской Кардиологической Ассоциации (AHA) за приглашение и теплый прием и надеется на дальнейшее сотрудничество! https://professional.heart.org/professional/EducationMeetings/MeetingsLiveCME/ScientificSessions/ UCM_316900_Scientific-Sessions.jsp Выпуск 13. Ноябрь 2018 | Cardiometry | 95

Конгрессы Европейского кардиологического общества в 2019 году

96 | Cardiometry | Выпуск 13. Ноябрь 2018