FARMACOLOGIA MEDICA VOL. 3 - Malgor, L.A., Valsecia, M.E.

INDICE DE TEMAS VOLUMEN 3

INDICE DE TEMAS VOLUMEN 3 FARMACOLOGÍA ANTIMICROBIANA CAPITULO 29 Quimioterapia de las infecciones Condiciones básicas de la terapéutica antimicrobiana Clasificación general de antimicrobianos CAPITULO 30 PENICILINAS. Inhibidores de betalactamasas CEFALOSPORINAS. MONOBACTAMS. CARBAPENEMS CAPITULO 31 AMINOGLUCOSIDOS. AZUCARES COMPLEJOS. POLIPEPTIDICOS. RIFAMPICINA CAPITULO 32 TETRACICLINAS CLORAMFENICOL MACROLIDOS: Eritromicina Claritromicina y Azitromicina CAPÍTULO 33 SULFONAMIDAS. NITROFURANOS DERIV. DE NAFTIRIDINA. FLUOROQUINOLONAS CAPITULO 34 ANTIMICOTICOS SISTÉMICOS. ANFOTERICINA B. ANTIMICÓTICOS AZOLES. KETOCONAZOL. ITRACONAZOL. FLUCONAZOL.

INDICE DE TEMAS VOLUMEN 3

FLUOCITOCINA..

GRISEOFULVINA CAPITULO 35 AGENTES ANTIVIRALES ACICLOVIR GANCICLOVIR RIBAVIRIN VIDARABINA AMANTADINA RIMANTADINA INTERFERONES TRATAMIENTO DEL SIDA AZIDOTIMIDINA DIDANOSINA ZALCITABINA CAPITULO 36 TRATAMIENTO DE LA SIFILIS. TRATAMIENTO DE LA LEPRA CAPITULO 37 FARMACOLOGÍA DERMATOLÓGICA

SECCIÓN V: FARMACOLOGÍA DE LAS INFECCIONES CAPITULO 29: -QUIMIOTERAPIA DE LAS INFECCIONES. CONCEPTOS CLASIFICACIÓN GENERAL DE ANTIBIÓTICOS.

GENERALES.

Malgor-Valsecia

QUIMIOTERAPIA DE LAS INFECCIONES Las enfermedades infecciosas, constituyen uno de los problemas terapéuticos más importantes de la medicina. Se estima que gracias al advenimiento de la era antibiótica y quimioterápica, la expectativa de vida de las poblaciones se incrementó significativamente en los últimos 30-40 años. Sin embargo, tanto los antibióticos como los quimioterápicos antibacterianos, son posiblemente los agentes farmacológicos de peor utilización en la terapéutica farmacológica. Es por eso que el médico debe conocer con cierto detalle, los aspectos fundamentales de la farmacología de estos agentes, tan útiles en la terapéutica, y que a su vez son también importantes factores en la aparición de esa novel patología conocida como “ patología farmacológica”

ANTIBIÓTICOS: Son sustancias químicas producidas por varias especies de microorganismos vivos (actinomicetes, hongos, bacterias, etc), capaces de provocar la muerte o lisis de otros microorganismos vivos. Es lo que se conoce con el nombre de antibiosis en Biología. Conocida la estructura química, de muchos antibióticos y los sitios activos dentro de la molécula de los mismos, el químico- orgánico farmac ológico, ha sido capaz de establecer modificaciones químicas en la estructura original, para introducir cambios en las acciones farmacológicas de estos agentes, de tal manera de ampliar su espectro farmacológico antibacteriano, o hacerlo más selectivo, o disminuir efectos colaterales adversos.

BACTERIOSTÁTICOS: Son agentes antibacterianos, que impiden el desarrollo y la multiplicación de los microorganismos, pero que no los destruyen. Requieren el complemento del sistema inmunológico defensivo del huésped, para dominar definitivamente la infección. Son ejemplos de bacteriostáticos las sulfonamidas. las tetraciclinas, el cloramfenicol, entre otros.

CONDICIONES BÁSICAS DE TERAPÉUTICA ANTIBACTERIANA

LA

A fin de establecer el uso racional y científico de los agentes antibacterianos, es absolutamente indispensable en la actualidad cumplir con los siguientes aspectos terapéuticos y farmacológicos: 1- Diagnóstico clínico de certeza: Antes de establecer una terapéutica farmacológica antibacteriana, el médico debe confirmar de un análisis concienzudo de signos y sí ntomas, la presencia de una infección bacteriana. En tal sentido, y a modo de ejemplo, se estima que aproximadamente el 80 % de las anginas, son virós icas y no requieren tratamiento con antibióticos. Lo mismo podría decirse de algunas infecciones respir atorias superiores, bronquitis, estados gripales, etc.

BACTERICIDAS: Son antibióticos o quimioterápicos capaces de provocar la lisis bacteriana o destrucción de los microorganismos . Son bactericidas por ejemplo: las penicilinas, las cefalosporinas, los antibióticos polipeptídicos, aminoglucósidos (dosis altas).

QUIMIOTERAPICOS: Son agentes químicos antibacterianos, producidos en forma sintética o semisintética, en el laboratorio bioquímico farmacológico.

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2- Identificación bacteriológica: El uso racional de un agente antibiótico o quimioterápico, debe basarse en condiciones ideales en la identifi cación previa a la administración del fármaco, del agente bacteriano, que provoca la infección a tratar. Es razonable admitir que en muchos casos ello no podrá llevarse a cabo por razones prácticas, y de poca trascendencia de la infec ción en cuestión. Sin embargo aún en estos casos, y de acuerdo a la impresión clínica y experiencia del médico tratante, el mismo debe aproximar un diagnóstico de identificación bacteriológica, antes de administrar los agentes antibacterianos. Cuando sea necesario primero debería determinarse la presencia de gérmenes Gram positivos, o Gram negativos, determinación relativamente fácil de llevar a cabo, y en muchos casos continuar con determinaciones posteriores para identificar exactamente el germen causante de la infec ción, y fijar la terapéutica más adecuada. La identificación bacteriana es indispensable, para establecer el tratamiento de infecciones tales como: endocarditis bacteriana, meningitis, meningoencefalitis, pielonefritis, infecciones intraabdominales, sepsis, etc.

Consiste en cultivos, utilizando medios líquidos que permiten el desarrollo bacteriano, en tubos de ensayo, donde se colocan concentraciones crecientes del antibiótico en estudio. El grado de turbidez, indica el mayor o menor desarrollo bacteriano, y el primer tubo de ensayo transparente y sin turbidez, indica la concentración inhibitoria mínima (CIM), del antibiótico en estudio, importante, ya que indica con claridad la sensibilidad del germen al antibióti co.

4- Farmacología de los agentes antibacterianos: Por último, dentro de las condiciones básicas de la terapéutica antibacteriana el médico tiene la obligación de conocer los siguientes aspectos fundamentales de la farmacología de los distintos grupos de antibióticos y quimioterápicos : origen y química; espectro antibacteriano; mec anismos de la acción antibacteriana; mecanismos de resistencia bacteriana; clasificación de los grupos de agentes antibacterianos, y determinación de los prototipos; principales parámetros farmacocinéticos; efectos adversos e indicaciones o usos terapéuticos de los agentes antibacterianos.

3- Test de sensibilidad y antibiograma: Estos tests permiten determinar con relativa exactitud, la sensibilidad in vitro de un germen cultivado en medios apropiados, frente a determinados antibióticos. El antibiograma, se realiza utilizando los siguientes métodos básicos:

CLASIFICACIÓN GENERAL DE AGENTES ANTIBACTERIANOS. ANTIMICOTICOS. ANTIVIROSICOS

I- ANTIBIÓTICOS BETA LACTAMICOS Penicilinas Cefalosporinas Monobactams Carbapenems

Antibiograma por difusión en discos o placas: El germen proveniente del material séptico extraído del paciente, se cultiva en medios semisólidos o sólidos, contenidos en placas o discos que poseen pequeños agujeros o depresiones, que contienen diferentes antibióticos.

El germen se multiplica, y desarrolla en el medio de cultivo. Alrededor de cada depresión o agujero, y dependiendo de la sensibilidad del germen hacia el antibiótico, se desarrolla un halo de inhibición que demuestra la sensibilidad del germen y la posibilidad de la utilización de dicho antibiótico en el tratamiento del paciente.

Test de sensibilidad por dilución o turbidimetría: Es un método mucho más exacto y sensible que el anterior, ya que es capaz de cuantificar el grado de inhibición del crecimiento bacteriano producido por diferentes concentraciones del antibiótico.

II- ANTIBIÓTICOS AMINOGLUCOSIDOS Prototipo: Gentamicina III- ANTIBIÓTICOS AZUCARES COMPLEJOS Prototipo: Clindamicina IV- ANTIBIÓTICOS POLIPEPTIDICOS Prototipo: Polimixina V- RIFAMICINAS Prototipo: Rifampicina VI- TETRACICLINAS Prototipo: Clortetraciclina VII- CLORAMFENICOL Y DERIVADOS Prototipo: Cloramfenicol VIII- MACROLIDOS

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Prototipo: Eritromicina

nicilina G. Así mismo algunos microorganismos Gram negativos (Gram -) como la E. coli o el H. influenzae son sensibles al agente semisintético ampicilina aunque originariamente son resistentes a la acción de la penicilina G de la que deriva la ampicilina. También el agregado de un grupo e fnoximetil a la estructura de la penicilina G le confiere ácido resistencia y es así que la fenoximetilpenicilina o penicilina V es una penicilina que puede administrarse por vía oral, que no puede llevarse a cabo con la original penicilina G.

IX- ANTIBIÓTICOS MISCELANEOS Espectinomicina, Virginiamicina, Vancomicina, Capreomicina, Cicloserina, Fosfomicina, Novobiocina.

X- QUIMIOTERAPICOS ANTIBACTERIANOS Sulfonamidas Sulfonamidas + Trimetoprim Nitrofuranos Derivados de la Naftiridina y Quinolonas.

XI- ANTIMICOTICOS Y ANTIFUNGICOS Anfotericina B, Imidazoles (Ketoconazol, fluconazol, itraconazol), Griseofulvina , Fluocitosina, Nistatina.

De esa manera el fenómeno biológico de la antibiosis se ha enriquecido notablemente con el advenimiento de numerosos compuestos sintéticos y semisintéticos de investigación y producción permanentes, que con los antibióticos naturales constituyen la base del arsenal terapéutico actual de las infecciones.

XII- ANTIVIROSICOS Aciclovir, Amantadina, Vidarabina, Idoxuridina, Interferón, Azidotimidina.

ANTIBIÓTICOS Son sustancias químicas elaboradas por numerosas especies de microorganismos (hongos, bacterias y actinomicetos), que actuando sobre otros microorganismos son capaces de suprimir su crecimiento y multiplicación a ( cción bacteriostática) o eventualmente provocar su destrucción (acción bactericida).

Los antibióticos pueden ser estudiados desde varios puntos de vista: 1- De acuerdo a su origen: Los antibióticos pueden clasificarse en: Micóticos: Producidos por hongos telúricos como las penicilinas y cefalosporinas.

Bacterianos: Como las polimixinas, tirotricina, colistina.

Actinomicetos: Como la estreptomicina.

Sintéticos o semisintéticos: Como la carbenicilina, mezlocilina, ampicilina.

Aunque básicamente los antibióticos son producidos por microorganismos, el conocimiento pleno de su estructura química y el avance de la farmacología molecular y de los procedimientos de síntesis química, han posibilitado que en la actualidad algunos antibióticos puedan ser completamente sintetizados en el laboratorio, como el cloramfenicol, por ejemplo.

2- De acuerdo a su mecanismo de acción: Los antibióticos también pueden estudiarse de acuerdo a su mecanismo de acción, ya que el conocimiento de dichos mecanismos puede ser de gran importancia en la correcta selección del antibiótico o para establecer una combinación racional de los mismos. El conocimiento de los mecanismos de acción posibilita la comprensión del desarrollo y el mecanismo de resistencia bacteriana u otros factores importantes en la terapéutica antiinfecciosa.

Otros muchos antibióticos tienen un origen semisintético, es decir que son producto de una modificación química en la estructura del antibiótico original producido por el microorganismo correspondiente. Estas mod ificaciones semisintéticas otorgan al antibiótico nuevas propiedades, tales como un mayor espectro antibacteriano o un espectro selectivo o mejor tolerancia y biodisponibilidad, ácido resistencia para su administración oral y otros cambios farmacocinéticos que pueden ser de utilidad en terapéutica. A modo de ejemplo puede considerarse al estafilococo aureus, que es resistente a la Penicilina G y que sin embargo es sensible al betalactámico semisintético meticilina o dicloxacilina , derivados de la pe-

A. Antibióticos que inhiben o interfieren con la síntesis de la pared bacteriana: Estos antibióticos inhiben la síntesis de la pared bacteriana interrumpiendo en distintas etapas el proceso de transpeptidación y de unión de los péptidoglicanos que constituyen la pared bacteriana.

Penicilinas

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Cicloserina

Cefalosporinas Vancomicina Novobiocina Bacitracina Miconazol (Antifúngico) Ketoconazol “ Itraconazol “ Fluconazol’ “

Inhibición de la subunidad ribosomal 50S: así actúan el cloramfenicol y derivados, los macrólidos, los azúcares complejos, la espiramicina y la virginiamicina entre otros.

Fijación a enzimas virales esenciales para la síntesis del DNA, impidiendo la replicación viral: así actúan el aciclovir, la vidarabina.

B. Antibióticos que afectan la membrana celular: Estos agentes son, en gen eral, detergentes catiónicos que modifican marcadamente la permeabilidad de la membrana celular bacteriana.

Polimixinas Colistina Tirotricina Anfotericina B (Antifúngico) Nistatina “

d. Inhibición de la síntesis del ácido fólico bacteriano. Los agentes que actúan por este mecanismo no son antibióticos sino quimioterápicos y son considerados aquí solamente para unificar los conceptos acerca de mecanismos de acción. Estos agentes compiten con el PABA interfiriendo con la síntesis del ácido fólico e inhibiendo secuencialmente la enzima dihidrofólico reductasa. Así actúan las sulfonamidas, la trimetoprima, la tetroxoprima, la pirimetamina y las sulfonas. Los tetrahidrofolatos que se forman finalmente a partir del ácido fólico actúan como enzimas necesarias para la transferencia de unidades de un átomo de C, metilos, formilos, en la síntesis de purinas, pirimidinas, componentes esenciales del DNA y RNA bacterianos.

Estos agentes provocan una grave alteración de la membrana celular, modificando la permeabilidad y permitiendo el escape de aminoácidos intracelulares, purinas, pirimidinas y otras moléculas fundamentales para la vida celular. Estos antibióticos reaccionan con los esteroles de la pared celular, como grupos fosfatos de los fosfolípidos de la membrana, con lo que desorganizan y alteran a las lipoproteínas, desencadenando los efectos mencionados.

C Antibióticos que interfieren con la sí ntesis proteica o de los ácidos nucleicos: Los antibióticos pueden inhibir la síntesis protéica bacteriana, generalmente en forma reversible de las siguientes maneras: a. Por inhibición selectiva de la síntesis o replicación del DNA bacteriano: así actúan el ácido nalidíxico y sus análogos, la griseofulvina, el metronidazol y otros. b. Inhibición del RNA polimerasa, por ilgadura específica afectando el metabolismo de los ácidos nucleicos e impidiendo la síntesis de todas las formas del RNA bacteriano. Así actúan básicamente las Rifampicinas. c. Interferencia con la función de los ribosomas bacterianos: estas estructuras bacterianas actúan como una línea de montaje en la síntesis protéica, por lo que la afectación de su función provoca una supresión de la síntesis proteica Los antibióticos que interfieren con los ribosomas bacterianos actúan de las siguientes maneras diferentes:

3- De acuerdo con su actividad o e spectro antibacteriano: A. Antibióticos primariamente efectivos contra cocos y bacilos Gram positivos: Penicilinas Cefalosporinas Lincomicina, Clindamicina Vancomicina Bacitracina B. Antibióticos primariamente efectivos contra bacilos Gram negativos: Aminoglucósidos Polimixinas C. Antibióticos efectivos contra cocos y bacilos Gram + y Gram - : Penicilinas de espectro ampliado Cefalosporinas de última generación Tetraciclinas Cloramfenicol Macrólidos Rifampicina Sulfas + TMP D. Antibióticos de espectro selectivo o dirigido: Carbenicilina Mezlocilina Piperacilina Tobramicina Espectinomicina Ticarcilina

Inhibición de la subunidad ribosomal 30S: así actúan los aminoglucósidos, las tetraciclinas y la espectinomicina.

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SECCIÓN V: CAPITULO 30: -ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS. PENICILINAS CEFALOSPORINAS. INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS. NUEVOS BETALACTAMICOS: CARBAPENEMS Y MONOBACTAMS. Malgor-Valsecia

PENICILINAS

Las dos especies de hongos, más conocidos, y más utilizados, para la extracción de penicilina son el Penicilium notatum, y Penicilium chrisogenum, especialmente éste último, del cual una cepa mutante por exposición a los rayos x, produce una cantidad más elevada de Penicilina. La penicilina, se obtiene en la actualidad de cultivos sumergidos en tanques de 30.000 a 60.000 litros de un medio de cultivo ílquido, que luego se filtra, extrayéndose la penicilina del filtrado con disolventes orgánicos a un pH determinado. En 1949, los métodos de fermentación mejoraron significativamente, disponiéndose desde entonces de cantidades ilimitadas para su uso.

Las Penicilinas son el grupo de antibióticos más importantes. Varias de ellas poseen ventajas únicas y son drogas de elección para muchas enfermedades infec ciosas.

HISTORIA En el año 1928, Sir Alexander Fleming, durante una investigación bacteriológica de un cultivo de estafilococos en el Hospital de Santa María, de Londres, descubre que al ser contaminado el cultivo por un moho (hongo), en torno a éste, los estafilococos, no desarrollan colonias. Debido a que el hongo pertenecía al género Penicilium, Fleming denominó a la sustancia: PENICILINA

La penicilina natural que ganó preferencia médica, es la Bencilpenicilina o penicilina G, ha demostrado ser superior a las otras y por lo tanto es la más utilizada .

A pesar de que ésta observación fue confirmada por otros investigadores, pasaron más de 10 años antes que su uso comenzara a generalizarse en la clínica humana.

En 1939, Florey y col., trabajaron en la biosíntesis y extracción de la penicilina a partir de cultivos de Penicilium notatum, describiendo sus propiedades físicas y químicas, su actividad y potencia antibacteriana “ in vitro” y su escasa actividad tóxica, en animales de laboratorio. En 1940, el mismo grupo, demuestra la curación de ratones severamente infectados experimentalmente con estreptococos, y en 1941, comienza a extenderse su utilización terapéutica a pacientes gravemente infectados, demostrándose su actividad terapéutica en forma incuestionable.

Las penicilinas constan generalmente de dos porciones: 1) Ácido 6-aminopenicilánico, que resulta de la unión de un anillo de tiazolidina y uno batalactámico, 2) Una cadena lateral, unida al carbono 6 del anillo beta lactámico Todas las penicilinas comparten esta estructura química, con un anillo de tiazolidina (A), unido a un anillo batalactámico (B), que lleva un grupo amino secundario (R-NH). El núcleo de penicilina en sí es el principal requerimiento estructural para la actividad biológica, si el anillo betalactámico, es destruido por betalactamasas, el producto resultante, el ácido peniciloico, carece de actividad antibacteriana, sin embargo lleva un determinado antígeno de las penicilinas,

ORIGEN Y QUÍMICA

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actuando como estructura sensibilizante

cuando se une a proteínas plasmáticas.

A partir del ácido peniciloico, un producto de la acción de la betalactamasa, que tiene el anillo bata lactámico abierto, se ha conseguido sintetizar en el laboratorio la penicilina, pero su complejidad y costo, el método no tiene aplicación práctica. En 1957, se aisló el ácido 6- aminopenicilánico (6- APA), incubando en los medios de fermentación, los cultivos de P. chrysogenum, con la amidasa específica. Las penicilinas semisintéticas se producen a partir del 6- APA, y a través de las modificaciones introducidas en la cadena lateral, se pueden contar ahora con penicilinas semisintéticas, ácido resistentes, factibles de administrar por vía oral, o penicilinasas resistentes.

vía oral. Si se agrega un grupo carboxilo en la cadena lateral como en la carbenicilina, el espectro se altera de tal manera que resulta útil contra la pseudomona aeruginosa.

El agregado de un grupo amino en el radical fenilo de la bencilpenicilina nos da ampicilina ácido- resistente , y de espectro ampliado.

La ruptura del anillo betalac támico, que se produce por acción de la penicilinasa o la pérdida de la cadena lateral, por acción de una amidasa, llevan a la pérdida de la actividad antibacteriana.

Las únicas penicilinas naturales que se usan en la actualidad son: La Bencilpenicilina o penicilina G, y la fenoximetilpenicilina o penicilina o penicilina V, que es ácido resistente, pudiendo administrarse por vía oral.

S R

H N

CH

CH

Sitio de acción delaamidasa

C

B

C

CH 3 CH 3

A N

CH

La cadena lateral determina muchas de las características antibacterianas y fa rmacológicas de cada penicilina en part icular, como son la resistencia a la penicilinasa, enzima producida por muchas bacterias y la resis tencia al medio ácido, lo que hace posible que sean usados por vía oral, sin ser degradadas en el medio gástrico, como sucede con la penicilina G.

COOH

O Sitiodeaccióndela penicilinasa (ruptura aniloß-lactámico)

Fig. 1 : Estructura básica Penicilina La biosíntesis de la penicilina en los grandes tanques de fermentación y las síntesis posteriores de elaboración de las penicilinas naturales y semisintéticas. Como se dijo, con los diversos métodos de cultivo, se identificaron varios tipos de penicilinas (G, X, F, K, etc), siendo la penicilina G o Bencilpenicilina (posee un núcleo bencilo en la cadena lateral), la que se procesa en gran escala, y se prepara en forma cristalina . En 1957 Shechan y col. sintetizaron con ácido e f noxiacético en el medio de fermentación, la Fenoximetilpenicilina , primera penicilina sem isintética (ácido - resistente). Mas tarde, se sintetizó la fenoxietilpenicilina (Feniticilina), también ácido e r sistente. En 1960, la dimetoxienilpenicilina (Meticilina), primera penicilina resistente a la penicilinasa.

Otras penicilinas fueron desde entonces sintetizadas, buscándose especialmente que sean resistentes a las enzimas, y al medio ácido, a fin de poder administrarse por vía oral. Si se agrega un grupo

La penicilina es un ácido, y como tal da lugar a la formación de sales solubles, y poco solubles. a) Solubles: Combinadas con sodio y potasio, son de acción rápida. b) Poco solubles: Combinadas con procaína o benzatina (Dibenciletilenediamina).

Actúan en forma lenta. Se administran por vía intramuscular, en suspensión, absorbiéndose lentamente, por lo que su acción es prolongada, sobre todo la penicilina benzatínica.

La penicilina, al estado seco, inclusive, se deteriora muy rápidamente, debido a su alto poder higroscópico. Las soluciones, una vez preparadas, pierden actividad rápidamente, por ej. en 24 hs. a 20 C, esto

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implica que se deben usar inmediatamente una vez preparadas.

Oral) - Fenoxietilpenicilina o Feneticilina

ESTANDARIZACIÓN: UNIDAD DE PENICILINA

- Azidocilina (Astracilina) La unidad de Penicilina G, es la unidad Oxford, en la cual un ug. de penicilina equivale a 1667 unidades (1 U= 0.6 ug. del preparado standard internacional ). Los preparados comerciales de penicilina deben tener una potencia de por lo menos 1500 unidades por miligramo.

1) GRUPO PENICILINAS PENICILINASA- RESISTENTE Son penicilinas semisintéticas, resistentes a la acción a la penicilinasa de los estafilococos. Su indicación más importante, es por ende, en infec ciones producidas por estafilococos productores de penicilinasas . Poseen menor potencia antibiótica que la penicilina G, en cepas sens ibles

Todas las demás penicilinas son manufacturadas sobre la base de su peso (mg.) y no de unidades.

- Meticilina (Penaureus).Uso parenteral - Oxacilina (Resistopen) - Cloxacilina - Dicloxacilina (Soldak) - Nafcilina

PENICILINAS (hidrólisis enzimática)

Amidasa R+ ác.6- amino co penicilánico

Penicilinasa 3) GRUPO PENICILINAS DE ESPECTRO AMPLIADO

ác. peniciloi-

Son penicilinas semisintéticas, son activas contra bacilos Gram -, del tipo de H. influenzae, E. coli, Proteus mirabilis, y especies de Neisseria, también actúan contra cocos Gram+ y Gram -, y bacilos Gram+. Son inactivadas por la penicilinasa, son penicilinas de espectro ampliado y de usos especia les .

CLASIFICACIÓN Y ESPECTRO ANTIMICROBIANO

- Ampicilina (Trifacilina).

- Ampicilina Benzatínica - Hetacilina (Versapen ).

- Metampicilina (Ocelina) - Amoxicilina (Amoxidal).

- Pivampicilina - Bacampicilina

1) GRUPO PENICILINA G: Principalmente activas contra cocos Gram + y Gram -; y sobre bacilos Gram +. Son destruidas por la penicilinasa de los estafiloc ocos, y de bacilos Gram -, que también producen esta enzima.

A las siguientes penicilinas, se las llama también de espectro dirigido, debido a que la carbenicilina y ticarcilina son especialmente activas contra Pseudom onas, Proteus y Enterobacter.

- Bencilpenicilina o penicilina G (sales sódicas o potásicas) - Benzilpenicilina Procaína (Despacilina).

La mezlocilina y piperacilina deben reservarse para infecciones causadas por muchas especies de Klebsiella, Enterobac ter y Pseudomonas.

- Benzilpenicilina Benzatina (Benzetacil L.A.)(Pendiben). ÁCIDO RESISTENTES (uso oral) - Fenoximetilpenicilina o Penicilina V (Cliacil, Pen-

- Carbenicilina (Pyopen) - Ticarcilina (Ticar)

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- Mezlocilina (Baycipen) -Piperacilina (Pipril)

entre sí transversalmente mediante otras cadenas peptídicas (péptidoglucano). Los péptidos que forman éstas cadenas de unión son los que le otorgan las características n i dividuales de cada bacteria. La biosínteis del péptidoglucano involucra a 30 enzimas diferentes que actúan en 3 etapas:

MECANISMO DE ACCIÓN DE PENICILINAS Y CEFALOSPORINAS Las penicilinas actúan interfiriendo la síntesis de la pared bacteriana. Son BACTERICIDAS, en las dosis adecuadas y bacteriostáticas en bajas concentraciones.

En los cultivos de bacterias pasan por cuatro fases: 1) 2) 3) 4)

La primera etapa : Es la síntesis de los precursores en el citoplasma: formación del nucleótido de Park o UDPacetilmuramil-pentapéptido y UDPacetilglucosamina.

Fase de retardo Fase de crecimiento logarítmico Fase estacionaria Fase de declinación

En la segunda etapa : Se produce la unión de la UDP -acetilmuramilpentapéptido y UDP-acetilglucosamina con liberación de los nucleótidos de uridina, formando polímeros largos, incluyéndose con los fosfolípidos de la membrana celular.

Las penicilinas actúan en fase de crec imiento rápido. La pared bacteriana es de importancia fundamental para la bacteria porque de ella depende, en gran parte su potencialidad infecciosa. Constituye una pieza fundamental en la fisiología bacteriana, a la que le confiere resistencia osmótica, formándole un microambiente que lo relaciona con el entorno desde todo punto de vista.

La tercera etapa: Es la trans peptidación, con formación de la ligadura cruzada por fuera de la membrana. La transpeptidasa bacteriana está ligada a la membrana y es esencial en éste proceso. Este proceso de TRANSPEPTIDACIÓN es el que inhiben los antibióticos betalactámicos, fijándose e inhibiendo las enzimas transpeptidasa y carboxipeptidasa de la membrana bacteriana, interfiriendo en las reacciones terminales de síntesis de la pared celular.

Esencialmente las penicilinas interfieren la síntesis de un polímero polipeptídico, compuesto por acetilglucosamina, ácido acetilmurámico, y pequeños péptidos. El mucopéptido mureína forma, sobre todo en las bacterias Gram +, el único soporte rígido de la pared de dichas células.

La cicloserina es un inhibidor de las racemasas y sintetasas de la 1a. etapa, citoplasmática de la formación de la pared bacteriana.

Este péptidoglucano (cadenas polipeptídicas con cordones de aminoazúcares) asegura estabilidad mecánica y protección celular a la célula bacteriana. En gérmenes Gram + la pared tiene un espesor de 50 a 100 moléculas, por lo que es una estructura de gran m i portancia para el gérmen. En Gram - el espesor de la pared es de 1 a 2 moléculas.

La vancomicina , actúa en la segunda etapa impidiendo la separación del polímero peptídico de la membrana celular, para constituir la pared.

La penicilina y las cefalosporinas (betalactámicos) inhiben las transpeptidasas y carboxipeptidasas, que actúan como dijimos, en la última etapa de la formación de la pared celular.

Se ha determinado la existencia de varias enzimas esenciales para la síntesis de la pared en la 3a. etapa, enzimas denominadas Proteínas Fijadoras de Pe nicilina o PBPs (protein binding penicilinas).

El mecanismo de acción bactericida : es incompleto su conocimiento, pero el fenómeno básico consiste en el deterioro de la pared celular del microorganismo.

La pared celular se compone de cadenas de glucano, que son cordones lineales de piranosanida con dos aminoazúcares alternados: N-acetilglucosamina y Nacetilmurámico . Estas cadenas se ligan

Existen por lo menos 9 PBPs:

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PBP1a, 1b, 2a, 2b, 3, 4, 4', 5 y 6.

teica de los péptidoglucanos en forma activa, es decir en la fase de crecimiento logarítmico de la reproducción y desarrollo bacteriano.

Todas las bacterias contienen varias PBPs. Por ejemplo exis ten 7 PBPs en la E.coli y solo 4 en el S.aureus. Las PBPs 1a y 1b son transpeptidasas que intervi enen en la síntesis final del péptido glucano. Los antibióticos betalactámicos, inhiben primariamente estas enzimas. Las PBPs 2 cumplen roles en la síntesis de la pared, necesarios para el mantenimiento de las formas bacterianas y su inhibición produce formas bacterianas redondeadas u ovoides. La inhibición de las PBP3 produce formas bacterianas filamentosas. La inhibición de las PBPs 4, 5 y 6 no desarrolla un efecto bactericida muy intenso. Son carboxipeptidasas relacionadas con la formación de los enlaces cruzados del péptidoglicano.

La afinidad de los betalactámicos por las PBPs es variable y de ello depende su actividad antibacteriana específica. Las penicilinas inhiben las PBPs 1a, 1b, 2, 3, y 4.

Es diferente cuantitativamente, la actividad de las distintas penicilinas frente a los microorganismos, por ej. la Penicilina G, es bactericida, para la mayoría de los gérmenes Gram +; sin embargo la nafc ilina, y otras penicilinas resistentes a las betalactamasas son 10- 100 veces menos activas contra estos mismos gérmenes; la ampicilina, es activa contra las bacterias sens ibles a penicilina G, pero además es activa contra Gram -; la carbenicilina y ticarcilina, son activas contra pseudomonas y la piperacilina contra muchas cepas de Klebsiella, etc.

La diferencia en susceptibilidad de los Gram + y Gram -, depende del número y afinidad de los receptores para los antibióticos, de la cantidad de péptidoglucanos presentes (los Gram + poseen más), de la cantidad de lípidos de la pared celular, y de otras diferencias químicas que determinan la unión.

La cefalosporinas principalmente las de amplio espectro inhiben las PBP 1,2 y 4.

El resultado final de las inhibiciones es la formación de una pared bacteriana defectuosa, pérdida de la protección frente a un medio hiper o hipotónico, aumento de la masa citoplasmática y de la presión intracelular, lisis de la pared y finalmente la muerte celular.

RESISTENCIA BACTERIANA La síntesis y la producción de gran cantidad de agentes antibióticos en los últimos 20-30 años ha producido un gran n i cremento de la resistencia bacteriana a estos agentes. La resistencia bacteriana es el resultado de cambios cromosómicos en el gérmen o se adquiere a través de intercambio de material genético por medio de plásmidos y transposones.

Muchos datos sugieren que la lisis de la bacteria, se debe además, a la actividad de autolisinas (por ej. mureínas hidrolasas), que actúan sobre la pared bacteriana y que normalmente están inhibidas por inhibidores específicos. Los betalactám icos inhiben al inhibidor de mureína hidrolasa, entonces la enzima destruye la pared y consecuentemente a la bacteria. Algunas cepas de S. aureus, y Strep. neumoniae, no poseen autolisinas y en estas bacterias, los antibióticos betalactámicos inhiben el crecimiento, pero no producen la lisis, por lo tanto estas bacterias, son “t olerantes” a la penicilina. En estos casos, se deben utilizar otros antibióticos como: vancomicina, rifampicina o aminoglucós idos, que actúan por un mecanismo de acción diferente a los betalactámicos.

Así por ejemplo, el Streptococo neumoniae, el S. pyogenes, y Stafilococos pr oductores de infecciones respiratorias, meníngeas, de partes blandas y cutáneas, y gérmenes de las familias de enterobacterias y pseudom onas, N. gonorreae, N. meningitidis, Klebsiella pneumoniae, Branhamella catarrralis o Moraxella, Bacteroides fragilis y otras especies, son actualmente resistentes a los antibióticos más antiguos.

La conjugación por plásmidos con transferencia de ADN es muy común entre ent erobacterias, pseudomonas y especies de anaerobios. Además las bacterias pueden poseer transposones o genes de omisión

Los betalactámicos, son bactericidas, sólo si se está llevando a cabo la síntesis pro-

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que tienen la capacidad de transferir plásmidos o cromosomas transmisibles.

S.pneumoniae a los betalactámicos ocurre por la síntesis de PBPs modificadas con escasa afinidad para los betalactámicos.

La diseminación de la resistencia bacteriana entre los distintos microorganismos puede darse entre gérmenes Gram+ como estafilococos y enterococos, por ejemplo y entre enterobacterias y pseudomonas o entre anaerobios tales como los bacteroides, las especies gram + pueden transferir la resistencia a microorganismos Gram -, pero la situación inversa es infrecuente.

Por ejemplo, se ha postulado que la E. coli transfiere la resistencia por producción de betalactamasas en Haemophilus influenzae a través de una infección inicial en Haemophilus parainfluenzae.

El S. pyogenes del grupo A ha permanecido sensible a la penicilina a través de los años aunque las concentraciones antibióticas requeridas se han incrementado marcadamente en las últimas 2 décadas.

La resistencia bacteriana puede ser natural o adquirida. Este último caso suele ser el resultado de uso inadecuado o abuso de antibióticos, dosis insuficientes y corta duración de los tratamientos. El uso de antibióticos para la conservación de alimentos o en medicina veterinaria puede también aportar pequeñas dosis de antibióticos, capaces de generar los mecanismos de resistencia en los gérmenes.

En el año 1941 todas las cepas de S. aureus eran ampliamente sensibles a la penicilina G. En la actualidad a través de la producción de betalactamasas el 95% de las cepas de S.aureus son resistentes a la penicilina, ampicilina e incluso a las nuevas penicilinas. Esta situación fue en principio revertida con la síntesis de la metic ilina, una penicilina semisintética resistente a las betalactamasas. En la década del 80 se detectó la presencia en forma de creciente de S.aureus meticilino resistentes, lo cual originó un grave problema sobre todo en medios hospitalarios y en unidades de cuidados crónicos. El S. aureus meticilino resistente es resistente a todos los betalactámicos, ya sean penicilinas, cefalosporinas y carbapenems, ya que un gen denominado mec A induce la síntesis en la bacteria de una nueva proteína PBP2a que tiene muy baja afinidad para los antibióticos batalactámicos.

La resistencia a las penicilinas se produce de diferentes maneras: a) Muchas bacterias (S. aureus, H. n ifluenzae, gonococo y la mayor parte de bacilos entéricos Gram -), producen betalac tamasas o penicilinasas que inactivan a muchas penicilinas por ruptura o hidrólisis del anillo batalactámico. Las bacterias Gram+ producen ß lactamasas en cantidades variables, a veces en grandes cantidades, que se concentran en el medio extracelular. El control genético de las ß lactamasas, reside en plásmidos transmisibles a otras bacterias mediante bacteriófagos. Estos plásmidos portadores de genes están sobre todo en estafilococos y enterobacilos Gram - . La producción de las betalactamasas puede ser inducida por los mismos antibióticos. En otras ocasiones la resistencia puede ser intrínseca, por mutación y generación de cepas mutantes productoras de betalactam asas.

Otro ejemplo de resistencia bacteriana es el Streptococo pneumoniae. En 1941, 10000 U de penicilina i.m. cada 6 hs curaban a pacientes que padecían neum onía pneumoc ócica. Debe recordarse que los neumococos son la causa más importante de neumonía extrahospitalaria y un agente muy común en otitis media, sinusitis y meningitis. Actualmente un paciente puede llegar a recibir 24 millones de U de penic ilina por día y aún así fallecer por una meningitis pneumocócica. La resistencia a este germen se ha convertido en un problema mundial. Las cepas resistentes a la penicilina generalmente también lo son a cefalosporinas como ceftriax ona y cefotaxima. El mecanismo de resistencia del

En gérmenes Gram negativos las ß lactamasas se encuentran localizadas en el medio periplásmico, en la cara externa de la membrana interna del germen, brindando de esta manera una máxima protección al microorganismo. Las ß lactamasas de los microorganismos Gram negativos están codificadas en plásmidos o en crom osomas. En este caso las enzimas pueden ser inducibles. Es común que las bacterias Gram negativas produzcan cantidades muy pequeñas de betalactamasas que ante la exposición de antibióticos betalactá-

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micos se incrementa en forma significativa y reversible.

necesitan grandes dosis se utiliza la vía intravenosa.

b) Otras bacterias no producen betalactamasas, pero son resistentes a las penicil inas, porque no tienen permeabilidad en las capas exteriores, y la droga no alcanza las PBPs. Además las PBPs pueden modificarse en su tipo estructural o en su concentración o por desaparición de alguna de ellas. En este caso la resistencia surge a través del mecanismo de las PBPs. Por ejemplo la resistencia del Staphylococcus aureus “meticilino resistente”, se desarrolla por la síntesis de una PBP2a supernumeraria que prácticamente carece de afinidad por los betalactámicos y que participa activamente en la síntesis de la pared

Después de su administración oral, la absorción de las diferentes penicilinas, es variable y depende parcialmente de su estabilidad en medio ácido y de su unión a las proteínas. Para disminuir al mínimo la combinación con los alimentos las pe nicilinas orales, no deben admini strarse con las comidas, por lo menos una hora antes.

Después de su absorción, las penicilinas, se distribuyen ampliamente en los líquidos y tejidos corporales . Son insolubles en lípidos, y no penetran la pared de las células vivas. La administración de penicilina G, por vía parenteral en dosis de 5-10 millones de U (3-6 g), en infusión continua o por medio de n i yec ción IM alcanza concentraciones séricas de 1 a 10 U/ml. (0.6 a 6 ug./ml)

c) Algunas bacterias, son resistentes porque no poseen las enzimas autolíticas de la pared celular. Tales microorganismos “tolerantes“ son inhibidos pero no destruidos (ej. estafilococos, algunos streptoc ocos y listeria)

Se han elaborado formas especiales de penicilina de absorción retardada, con el fin de obtener niveles sanguíneos y tisulares bajos durante períodos prolongados, por ej. la Pe nicilina G. Benzatínica, después de una inyección IM de 2.400.000 U, alcanza niveles plasmáticos de 0,03 U/ml, que se mantienen durante 10 días y que son útiles para tratar enfermedades infecciosas por Strep.beta hemolítico y conserva niveles plasmáticos de 0,005 /ml durante 3 semanas, suficientes para proteger contra infecciones por Strep. beta hemolítico o para el tratamiento de la sífilis.

d) Los gérmenes que carecen de pared celular (Mycoplasmas y formas l), no son sensibles porque no sintetizan peptidoglucanos. e) En las bacterias Gram + el polímero del péptidoglucano está muy cerca de la superficie celular, la pequeña molécula de betalactámicos penetra la membrana plasmática, donde ocurre la síntesis final del péptidoglucano; en cambio en las bacterias Gram -, la estructura superficial es más compleja , la membrana interna tiene lipopolisacáridos y cápsula, y la membrana externa es impenetrable para ciertos antibióticos hidrófilos.

La Penicilina G Procaína, también tiene absorción retar dada y produce niveles plasmáticos útiles durante 24 hs. cuando se administra por vía IM.

En resumen: Estos antibióticos son más activos contra bacterias en fase de crecimiento logarítmico y tienen pocos efectos en la fase de retardo cuando no se sintetizan los componentes de la pared celular.

En la mayoría de los tejidos las concentraciones de penicilina son semejantes a las del plasma, aunque en SNC, próstata y ojos se encuentran niveles más bajos.

Sin embargo si hay inflamación de las meni nges, los niveles de penicilina en el LCR son altos, por ej. la meningitis neumo o meningocócica, pueden tratarse por vía parenteral, sin necesidad de utilizar la vía intratecal, que generalmente produce convulsiones con la penicilina. Lo mismo sucede con el líquido pleural, pericárdico y

FARMACOCINÉTICA (Absorción, distribución, metabolismo, y excreción) Después de la administración la absorción de la mayoría de nas es completa y rápida. Por ducen dolor, es por ello que

parenteral, las penicilivía IM procuando se

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articulaciones, por lo que no se necesita la administración local.

La penicilina G, es ácido lábil, se usa por vía intravenosa o intramuscular , es de elección para infecciones causadas por cocos y bacterias Gram +: neumococos, estreptococos , meningococos, ,estafilococos (no productores de ß lactamasas), y gonococos. Es muy importante su acción sobre el Treponema pallidum (sífilis), y otras espiroquetas. También actúa sobre bacilos Gram + como: B. antracis, Listeria monocitogenes, y Clostridium. Actúa sobre bacteroides (excepto el fragilis), y s obre actynomices.

La mayor parte de las penicilinas absorbidas se excretan por los riñones en la orina y pequeñas cantidades lo hacen por otras vías. Aproximadamente el 10 % de la excreción renal se hace por filtración glomerular y el 90% por secreción tubular. La vida media de las penicilinas es de 30-60 minutos, pero si hay insuficiencia renal es de 10 hs. La secreción de la ampicilina es más lenta. La nafcilina se excreta por vía biliar en un 80%, el resto lo hace por vía renal, por lo tanto no se afecta la dosis de ésta última en caso de insuficiencia renal.

En general, todas estas infecciones responden a dosis IM de penicilina G. En infecciones graves (endocarditis bacteriana), se administran grandes dosis por vía I.V., en infusión continua (30.000.000 U/día).

El Probenecid, es un agente que interactúa con la penicilina y bloquea parcialmente su secreción tubular, esto permite que se alcancen concentraciones más elevadas del antibiótico a nivel general y en LCR.

La administración oral de penicilina V, está indicada en infecciones del aparato respiratorio o estructuras asociadas como faringe, oídos y senos.

En el recién nacido se administran dosis más pequeñas ya que la depuración renal es menos eficaz.

Los gonococos, han desarrollado resis tencia, por lo que requieren mayores dosis de penicilina o medicamentos alternativos como: espectinomicina o tetraciclinas.

La penicilina también se excreta por saliva y leche materna ( 3 a 15% ), esto también ocurre en el ganado, por lo que la presencia de penicilina en la leche de vacas tratadas por mastitis, podría producir alergia en el hombre.

la penicilina G inhibe a los enterococos, pero se necesita asociarla a un aminoglucósido.

En todos los casos el prototipo el prototipo utilizado fue la penicilina G

La penicilina G benzatínica , se utiliza para tratar pacientes con faringitis por Str.beta hemolítico, en una sola inyección i.m. de 1.200.000 U.

USOS CLÍNICOS Y DIFERENCIAS DE PREPARADOS

La penicilina G benzatínica: 2.400.000 U /i.m. /7 días; durante 1 a 3 semanas es eficaz y sumamente útil para el tratamiento de la sífilis.

Las penicilinas son los antibióticos mas eficaces que existen y son los de mayor utilización en terapéutica antimicrobiana .

Todas las penicilinas orales se deben utilizar alejadas de los alimentos (1 hora antes o 1-2 hs después de las comidas), para disminuir su combinación o inactivación . La oxacilina, es la más fuertemente unidas a los alimentos (o proteínas). Los valores plasmáticos de todas las penicilinas se pueden n i crementar con la adm inistración simultánea de Probenecid (0.5 g/ 6 hs./ vía oral), ya que este agente altera la secreción tubular renal.

Grupo Penicilinas penicilinasas - Resistentes: El prototipo es la dicloxacilina, solo deben utilizarse en caso de resistencia comprobada al grupo Penicilina G, por ej. en el tratamiento de infecciones causadas por estafilococos productores de penicilinasas. Todas, menos la meticilina, se administran por vía oral, la vía de administración de ésta es la i.m. Deben administrarse lejos de los alimentos, se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas (90- 98

Grupo Penicilina G:

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%). La meticilina es nefrotóxica, por lo que fue desplazada por la nafcilina.

nicilina con un aminoglucósido, para evitar la aparición de resistencia y obtener efectos sinérgicos. La carbenicilina, se usa por vía parenteral . la indanilcarbenicilina sódica, es ácido resistente y puede utilizarse por vía oral en infecciones urinarias. La ticarcilina es similar, pero más potente a la misma dosis.

Grupo Penicilinas de espectro ampliado: El prototipo es la ampicilina . La hetacilina, pivampicilina, y bacampicilina , se hidrolizan a ampicilina en el tracto gas trointestinal. Este grupo posee mayor actividad contra Gram -, que el grupo Penicil ina G ; aunque son también inactivadas por la penicilinasa.

La mezlocilina y piperacilina, tienen acción semejante a la carbenicilina, pero actúan contra klebsiella ; siempre deben asociarse a un aminoglucósido en infecciones graves.

La ampicilina (500 mg. c/6 -8 hs.), se utiliza para infecciones de las vías urinarias por bacterias coliformes Gram -, o en infecciones mixtas de las vías respiratorias como por ej: sinusitis, bronquitis, otitis, etc.

REACCIONES ADVERSAS Las penicilinas poseen menor toxicidad que cualquier otra droga. El efecto colateral más importante consiste en las reacciones de hipersensibilidad, que es el efecto adverso más frecuente y hace que las penicilinas sean la causa mas común de alergia por drogas.

En algunas infecciones se utiliza la ampicilina, aunque el agente de elección sea la Penicilina G, debido a la comodidad de la administración oral

Cualquier preparado que contenga penicilina puede inducir sensibilización alérgica (incluyendo alimentos y cosméticos).

La ampicilina es ineficaz contra pseudomonas, enterobacter, y proteus indol positivos.

En la fiebre tifoidea y paratifoidea, la ampicilina es una alternativa del cloramfenicol o sulfa- trimetoprima. Sin embargo no es útil en las enteritis por salmonella no invasiva, pudiendo prolongar la permanencia en los portadores.

Las manifestaciones alérgicas incluyen: rash máculopapular o urticarial, fiebre, broncoespasmo, enfermedad del suero, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens- Jhonson y anafilaxia (la incidencia varía entre 0.7 y 10 %, según diferentes estudios)

En la septicemia por enterococos, la ampicilina + un aminoglucósido, tiene mayor activi dad que la penicilina G.

Las siguientes características deben considerarse en lo referente a hipersensibilidad alérgica a las penicilinas:

La ampicilina aparece en bilis, sufre circulación enterohepática, y se excreta en parte por las heces, la mayor parte se excreta por riñón.

1) Ocurren en cualquier dosis

La amoxicilina, pivampicilina, y bacampicilina, poseen las mismas características que la ampicilina, aunque poseen una ventaja: pueden administrarse cada 8 hs, en lugar de cada 6 hs.

3) En otros casos, menos frecuentes, la reacción alérgica, es leve o nula, después de recibir la 2a o 3er dosis.

2) la reacción alérgica, es mayor al recibir la segunda dosis, en general .

4) las reacciones de hipersensibilidad alérgica, pueden aparecer sin exposición previa conocida a la penicilina, aunque la presencia de anticuerpos, sea sin dudas, la consecuencia de contactos previos (hongos del género penicilium en alimentos, presencia de penicilina en la leche de

Penicilinas de espectro dirigido: La carbenicilina es semejante a la ampicil ina, pero tienen mayor actividad contra Pseudomonas , Proteus. Klebsiella, es resistente. En inmunosuprimidos, y en grandes quemados se suele asociar la carbe-

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vaca , hongos del género penicilium en la piel, etc).

porinas, con una incidencia del 15- 20 %.

Por eso los pacientes que han tenido una grave reacción alérgica a las penicilinas deben recibir con extrema precaución las cefalosporinas, o no ser tratadas con ellas en absoluto.

5) En muchos casos de reacciones alérgicas leves moderadas, hay una tendencia a su desaparición progresiva sin necesidad de interrumpir el tratamiento (importante para el tratamiento de la sífilis).

f) El shock anafiláctico que es la reacción alérgica más grave, aparece bruscamente, y se desarrolla en su totalidad en menos de 30 min.

6) En muchos casos de reacciones alérgicas graves, se debe suspender la penicilina, y solo en casos muy raros se debe prohibir su uso.

Las siguientes variantes pueden ocurrir; 1) Brusca hipotensión, colapso cardiovascular intenso, y muerte.

2) Predominancia de síntomas respiratorios; broncoconstricción progresiva, obstrucción respiratoria alta, hipoxia y cianosis; edema angioneurótico, y edema de glotis.

3) Predominancia de síntomas cardiovasculares ; opresión precordial, mareos, hipotensión, sudoración fría, colapso circulatorio, y palidez, con o sin lipotimia.

4) Predominancia de síntomas dermat ológicos; eritema, urticaria progresiva, urticaria gigante, edemas y prurito intenso.

5) Predominancia de síntomas gastrointestinales: cólicos intensos, náuseas, vómitos, y diarrea.

El tratamiento del shock anafiláctico por antibióticos betalactámicos, debe realizarse en base a la administración de ADRENALINA, que es capaz de antagonizar los efectos de la histamina sobre aparato respiratorio y cardiovascular, también se administran glucocorticoides y antihistamínicos por vía parenteral, como tratamiento coadyuvante de esta grave reacción alérgica.

Para el tratamiento del shock anafiláctico, pueden también ser importantes los procedimientos de respiración asistida, intubación traqueal, y cuidados intensivos cardiovasculares.

7) Las reacciones anafilácticas, son menores por vía oral, que por vía parenteral.

EVALUACIÓN DE LA ALERGIA PENICILINA

A LA

a) Se deben estudiar cuidadosamente los antecedentes del paciente en lo que respecta a hipersensibilidad . b) Las pruebas cutáneas con diluciones de penicilina, aunque representen la administración de unas pocas moléculas del antibiótico, pueden ser peligrosas, y generar una reacción alérgica grave. c) La prueba farmacológica cutánea, que puede realizarse a través de la del derivado bencil- peniciloil- polilisina. Si la prueba cutánea con este derivado es negativa, es muy difícil que el paciente haga unas reacción alérgica a la penicilina, y si lo hace la misma será leve. La posibilidad del desarrollo de reacciones alérgicas graves, se pondrá siempre de manifiesto, a través de una reacción cutánea leve y evidente con este derivado. Finalmente, el bencilpeniciloilpolilisina no es peligroso desde el punto de vista alérgico, ya que nunca genera una reacción peligrosa, como sí, lo puede hacer la penicilina aún muy diluida d) Pacientes alérgicos que deben recibir penicilina, pueden ser “ desensibilizados” a través de la administración de dosis pequeñas y crecientes de penicilina. El procedimiento puede ser peligroso y el paciente puede ser vigilado muy estrechamente.

Otras reacciones adversas: Salvo las reacciones de hipersensibilidad no existen prácticamente efectos tóxicos a la penicilina. Se han utilizado dosis tan altas como 80 millones de U/ durante 4 semanas, sin efectos tóxicos. Estos agentes se pueden administrar sin riesgos a la embarazada y al recién nacido. Lo más frecuente es la irritación local y el dolor en el sitio de la inyección. Si las concentraciones son muy altas pueden dar tromboflebitis. Grandes dosis intratecales pueden

e) La hipersensibilidad alérgica, es cruzada para todas las penicilinas, y a raíz de su parecido estructural también puede existir reactividad cruzada con las cefalos-

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dar convulsiones. Grandes dosis por vía oral pueden dar trastornos gastrointestinales (diarrea, náuseas y vómitos) que son más frecuentes con las penicilinas de espectro ampliado. También puede ocurrir superinfección o enteritis por crecimiento de gérmenes resis tentes.

PENICILINA G

O -CH-CH

METICILINA

OC3 O --C-

O -CH-CNH2

La capacidad de producir betalactamasas ha sido muy estudiada. Varía mucho de una bacteria a otra, destacando la producida por Stafilococus aureus, Clostridium y todos los Gram negativos. Serratia marcensens posee actividad predominantemente cefalosporinasa, pero también posee actividad de betalactamasa producida por plásmidos que originan resistencias a penicilinas y cefalosporinas pero no a carbapenems o a las nuevas cefalosporinas.

La producción de betalactamasas puede ser inducida por los propios antibióticos.

Recientemente se ha descripto la inducción producida por Im ipenem y Piperacilina en Pseudomona aeruginosa. La cefoxitina en enterobacterias y P. aeruginosa y cefoxicitina e Im ipenem en Aeromonas.

PENICILINA V

O -O-CH-CH

OXACILINA

OC3 AMPICILINA

un plásmido, que a su vez se produce por transducción. Los gérmenes Gram negativos la adquieren por conjugación del plásmido R o por enzimas cromosómicas inducibles.

C1

C1

O CN N

AMOXICILINA

HO--

O

O -CH-CNH2

Mecanismo de acción de los inhibidores de betalactamasas:

La meticilina y nafcilina pueden causar granulocitopenia, principalmente en niños.

La meticilina puede causar nefritis. La carbenicilina puede causar alcalosis hipopotasémica y aumento de transaminasas en plasma. La ampicilina causa frecuentemente exantemas de naturaleza no alérgica.

Como mencionáramos, cuando un antibiótico betalactámico es atacado por una betalact amasa, la enzima rompe por hidrólisis el anillo betalactámico y la actividad antimicrobiana se pierde por inc apacidad posterior del antibiótico para ligarse con las PBPs. Una vez terminada su acción la betalactmasa se desprende de los restos del antibiótico y puede nuevamente atacar otra molécula de antibiótico betalactámico.

Debido a que el centro activo de la enzima está preparado para actuar específicamente en el anillo betalactámico, las sustancias inhibidoras de las betalactamasas (IBL) deben parecerse estructuralmente al antibiótico.

INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS: Son un grupo de sustancias farmacológicas que se asocian a antibióticos betalactámicos con el fin de impedir la inactivación enzimática del anillo betalactámico por algunos gérmenes.

Inhibidores de betalactama sas -Ácido clavulánico -Sulbactam -Tazobactam

El sulbactam, el ácido clavulánico y el tazobactam, por ejemplo, tienen estructuras parecidas con un anillo betalactámico que la enzima bacteriana rompe e hidroliza, pero con la diferencia de lo que sucedería con el antibiótico convencional queda unida la enzima en forma permanente y no puede seguir actuando sobre otras moléculas betalactámicas, el resultado de esta reacción es la destrucción del IBL y de la betalactamasa. Es por eso que los IBL han sido denominados inactivadores “suicidas” de las betalactamasas.

El mecanismo más importante de resistencia a los antibióticos betalactámicos es la producción de enzimas inactivadoras por parte de las bacterias, las ßlactamasas, que hidrolizan el anillo betalactámico de penicilinas, cefalosporinas y otros betalactámicos, haciendo perder la actividad antibacteriana, como vimos, (resistencia a penicilinas, en este volumen).

Los gérmenes Gram + adquieren la capacidad de producir penicilinasa a través de

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Distribución de betalactamasas bacteria nas

-Ácido clavulánico: Es producido por el Streptomices clavuligerus. Su estructura química es similar a la penicilina, pero no tiene cadena lateral a partir del anillo betalactámico, tiene un átomo de oxígeno en vez del átomo de azufre y otras pequeñas diferencias.

BACTERIAS GRAM+ Cromosómica: Bacillus sp (penicilinasas que hidrolizan a todos los betalactámicos) Plasmídica: S.Aureus * S.Epidermidis* S. haemoliticus* S. faecalis*

Posee una actividad antibacteriana débil contra especies de Neisseria. El ácido clavulánico actúa como un inhibidor “suicida” ya que se une al sitio activo de la enzima betalactamasa en forma irreversible, inactivando a la enzima.

BACTERIAS GRAMCromosómica: -Cefalosporinasas inducibles Enterobacter Clostridium freundi S. marcescens P.aeruginosa M.morgagnii Providencia -Cefalosporinasas constitutivas Enterobacter Clostridium freundi Acinetobacter Bacteroides* -Betalactamasas de amplio espectro Klebsiella* bacteroides sp.* Legionella sp.* Branhamella * -Cefuroximasas P.vulgaris* Ps.cepacea

El ácido clavulánico no inhibe las betalactamasas producidas cromosómicamente en especies de pseudomonas , enterobacter y serratia. Sin embargo el ác ido clavulánico combinado con amoxicilina, ampicilina, ticarcilina y piperacilina incrementa la actividad de estos agentes contra infe cciones producidas por cepas de Stafilococos, gonococos, H. influenzae, B.catarralis, Bacteroides, Klebsiella y E. coli productores de betalactamasa.

La farmacocinética del ácido clavulánico es muy similar a la amoxicilina. El ácido clavulánico se elimina preferentemente por el riñón. Su vida media es de aproximadamente una hora. Se liga escasamente a las proteínas plasmáticas y se distribuye principalmente en el líquido extracelular.

BACTERIAS GRAMPlasmídica -Betalactamasas de amplio espectro Enterobacterias Haemophilus Neissseria Gonorreae .Carbenicilinasa Pseudomona E.coli -Oxacilinasa Enterobacterias -Cefotaximasa Klebsiella

La combinación amoxicilina -ácido clavulánico es especialmente útil en otitis media, sinusitis, infecciones del tracto respiratorio inferior, causadas por H. n ifluenzae y B. catarralis productoras de betalactamasas. También esta combinación es efectiva para tratar infecciones de piel producidas por estafilococos y estreptococos, y se recomienda en infecciones por mordeduras de animales.

Asociación de betalactámicos con n ihibidores de betalactamasas: Con el objeto de impedir la acción de las betalactamasas recientemente se postuló la conveniencia de la asociación de los antibióticos betalactámicos con inhibidores de betalactamasas como el ácido clavulánico, el sulbactam y el tazoba ctam , en condiciones especiales princ ipalmente cuando se demuestra la presencia de gérmenes resistentes por producción de betalactmasa.

La combinación ticarcilina-ácido clavulánico puede administrarse por vía i.v. y es efectiva en infecciones hospitalarias respiratorias (neumonías), intraabdominales, obstétricas -ginecológicas, en infecciones graves de piel y tejidos blandos y en osteomielitis producida por agentes multirresistentes.

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-Sulbactam: Es otro inhibidor de la betalactam asa. Es un derivado del ácido penicilánico que tiene una actividad antibacteriana débil contra cocos Gram negativos y enterobacterias. El sulbactam al igual que el tazobactam, actúa como un inhibidor irreversible de las betalactamasas de la misma manera que el ácido clavulánico es ligeramente menos potente que el clavulanato como inhibidor de las betalactamasas e ingresa al espacio periplásmico de algunas bacterias menos efectivamente que el ácido clavulánico.

ta indicada en infecciones graves de piel, infecciones ginecológicas e intraabdominales, en gonorrea causada por cepas de N. gonorreae productoras de penicilinasas, infecciones respiratorias, infecciones de huesos y articulaciones, infecciones del SNC (meningitis), infecciones urinarias y para la profilaxis quirúrgica.

El sulbactam se puede combinar con otros antibióticos betalactámicos: penicilinas y cefalosporinas como: amoxicilina, cefazolina, cefonicida, cefoperazona, ceftizoxima, ceftriaxona, penicilina G , ticarcilina y piperacilina. Esta combinación produce un efecto antibiótico sinergístico y amplia el espectro de actividad de los antibióticos betalactámicos contra num erosas cepas bacterianas productoras de betalactamasas.

La combinación ampicilina -sulbactam en combinaciones fijas 2-1, se presentan para uso parenteral, también existe disponible una formulación por vía oral que consiste en ampicilina y sulbactam unidos covalentemente formando un doble éster en una sola molécula conocida también como sultamicilina.

Efectos adversos: La combinación de inhibidores de betalactamasas con antibióticos betalactámicos es generalmente bien tolerada. Los efectos adversos pueden observa rse sin embargo en aprox imadamente 10% de los pacientes. Los efectos adversos gastrointestinales parecen ser los más frecuentes (diarrea, naus eas y vómitos), también se observa flatulencia, distensión abdominal, gastritis, estomatitis. Se han descripto reacciones de hipersensibilidad en piel, como urticaria, prurito, piel seca y eritema.

Ocasionalmente pueden aparecer reacciones graves de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia. La administración parenteral de estos agentes produce generalmente dolor en el sitio de la inyección, también puede aparecer flebitis, tromboflebitis e inflamación en el sitio de la inyección.

La absorción por vía intramuscular de la combinación ampicilina-sulbactam es rápida y completa alcanzandose la máxima concentración en 30-40 minutos, la vida media plasmática es de aproximadamente una hora. La absorción por vía oral de la sultamicilina es también amplia. Se distribuye ampliamente en fluidos y tejidos, por ejemplo líquido peritoneal, líquidos tisulares, esputo, oído medio, mucos a intestinal, fluido alveolar, fluido prostático, vesícula y bilis y otros donde generalmente alcanza una concentración del 53-100% de la concentración plasmática.

La combinación ampicilina - sulbactam se distribuye en bajas concentraciones en el LCR. Cruza la barrera placentaria rápidamente y aparece en sangre del cordón umbilical en concentraciones similares a la plasmática. También pasa a la secreción láctea. Sulbactam-ampicilina se eliminan por filtración glomerular y secreción tubular. Pequeñas cantidades se eliminan por heces y bilis. La eliminación de esta combinación se prolonga en pacientes con insuficiencia renal debiendo ajustarse la dosis.

Otros efectos adversos son incrementos transitorios de enzimas hepáticas, disminución de la concentración plasmática de albúmina y del total proteico, ligero incremento de la uremia y creatininemia, disuria y hematuria. Entre los efectos hematológicos raramente observados se ha descripto disminución de la concentración de hemoglobina, hematocrito y leucopenia, neutropenia, linfocitopenia, trombocitopenia.

Estas reacciones son aparentemente de hipersensibilidad.

La combinación ampicilina-sulbactam se utiliza eficazmente en infecciones causadas por gérmenes productores de betalactamasa o que se sospecha que son productores de la misma. En esos casos es-

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- Las cefalosporinas, son agentes de un costo sign ificativamente mayor, en general, que las p enicilinas.

La utilización de los inhibidores de la betalactamasa-antibióticos betalactámicos debe realizarse en forma científica y racional, solamente en infecciones causadas fehacientemente por gérmenes productores de betalactamasas. Es decir que son agentes de reserva, de gran utilidad en infecciones muy específicas.

- Las cefalosporinas son los antibióticos más comunmente prescriptos en los hospitales, aproxim adamente el 30 -50% de los antibióticos prescriptos a pacientes hospital izados son cefalosporinas.

QUÍMICA El núcleo activo de las cefalosporinas es el ácido 7-aminocefalosporánico, cuya estructura química es similar al ácido 6aminopenicilánico. Poseen un anillo ß lactámico, y en vez del anillo pentagonal de tiazolidona de las penicilinas, tienen un anillo hexagonal de dihidrotiazina. Las cefamicinas son agentes cefalosporinas producidas no por hongos telúricos sino por algunas bacterias de la familia Streptomyces, que poseen un grupo metoxilo en posición 7 del anillo betalactámico. Los derivados semisintéticos, se obtienen a partir de sustituciones que se realizan a partir de la cadena lateral del anillo betalactámico.

El uso racional de medicamentos significa: recetar el fármaco apropiado, en la dosis correcta y por el tiempo necesario, solo cuando sea indispensable.

El uso racional de antibióticos ayuda a garantizar al paciente un tratamiento eficaz.

CEFALOSPORINAS Las cefalosporinas son antibióticos betalactámicos, que fueron descubiertos por Giuseppe Brotzu, en aguas del mar de Sicilia entre los años 1945 - 1948. El Cephalosporium acremonium fue la primer fuente productora de las cefalosporinas.

Es un hongo de abundante crecimiento en las aguas de la costa de Cerdeña . El Cephalos porium Salmosynematum, es también otro hongo importante en la producción de las cefa losporinas.

H

S

R1-C-HN- C

Las cefalosporinas naturales producidas por estos hongos, son las llamadas cefalosporina P; N, y C. De ellas derivan las cefalosporinas semisintéticas que se utilizan en terapéutica.

O

A N

O

COO

_

R2

Estructura química cefalosporinas

Las cefalosporinas poseen, en general, las siguientes carac terísticas que la diferencian de otros agentes betalactámicos.

MECANISMO DE ACCIÓN Las cefalosporinas son antibióticos ba ctericidas cuyo mecanismo de acción es similar al de las penicilinas, interfiriendo en la tercera etapa de la síntesis y unión de los péptidoglicanos, componentes esenciales de la pared bacteriana. Las cefalosporinas atraviesan las membranas y pared celular en formación, ligándose a las PBPs (proteína fijadoras de penicilinas), inhibiendo la acción de las mismas. Estas proteínas son enzimas transpeptidasas, carboxipeptidasas, endopeptidasas, que intervienen en el proceso biosintético de la pared. Las endopeptidasas son también enzimas autolíticas, que al bloquearse la

- Poseen un mayor espectro de actividad que las penicilinas del grupo G. Son activas tam bién contra microorganismos Gram ne gativos.

- Son antibióticos que en general son más r e s istentes a las betalactamasas . Alg unas cefalosporinas son fuertemente resistentes a estas enz imas.

- En general, las cefalosporinas poseen m ayores efectos adversos y tóxicos que las penicilinas.

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actividad de carboxi y transpeptidasas actúan libremente dando lugar a la lisis bacteriana.

Vía parenteral ⇒ Cefamandol (Kefadol) ⇒ Cefotetam ⇒ Cefuroxima ⇒ Ceforanida ⇒ Cefonicid ⇒ Cefmetazole

RESISTENCIA BACTERIANA La resistencia bacteriana a las cefalosporinas, es en general, menos frecuente que para las penicilinas. Esta resistencia bacteriana puede estar relacionada con la incapacidad natural o desarrollada por las bacterias, para atravesar la pared bacteriana o los canales (porins) por parte de las cefalosporinas. Puede también ocurrir alteraciones en la afinidad de las PBPs por las cefalosporinas aunque el mecanismo más importante de la producción de resistencia bacteriana es la elaboración de betalactamasas específicas, éstas enz imas producen la apertura del anillo betalactámico y la pérdida de la actividad antibacteriana.

Cefalosporinas de tercera genera ción: Aparecieron en la década del 80 (1980- 89) Vía oral ⇒ Cefixima (Novacef, Vixcef) ⇒ Ceftibuten (Cedax) Vía parenteral ⇒ Cefotaxima (Claforam) (Klebsiella, E.coli, enterobacterias) ⇒ Ceftriaxona (Acantex). (H. Influenzae, N.gonorreae) ⇒ Ceftazidima (Fortum)>Antipseudomona ⇒ Ceftizoxima (Ceftix) ⇒ Cefoperazona (Cefobid)>Antipseudom.

CLASIFICACIÓN La clasificación se ha orientado tradicionalmente en generaciones, basada en la aparición cronológica. Este es un criterio relativamente arbitrario, aunque existen diferencias en lo referente a espectro y capacidad de resistencia a las betalactam asas, por parte de cefalosporinas de distintas generaciones.

Cefamicinas: Cefoxitina (Mefoxin) (2da. Generación)

Conceptos Generales VENTAJAS DE LAS CEFALOSPORINAS:

Cefalosporinas de primera generación: Aparecieron en la década de 60 (19641969) Vía oral ⇒ Cefradina (Velocef). ⇒ Cefalexina (Belian) ⇒ Cefadroxilo (Cefacar)

1. Son bactericidas al igual que las penicilinas, inhibiendo la síntesis de la pared bacteriana 2. Son efectivas con Stafilococos productores de penicilinasas, son relativamente resistentes a las cepas de Stafilococos productoras de ßlactamasas, algunas más resistentes que otras, siendo las de primera generación las más activas contra S. aureus.

3. Tienen amplio espectro de actividad, son activas contra muchas bacterias Gram + y Gram -, de todos modos no son activas contra enterococos o pseudomonas (excepto algunos agentes de 3ra. generación) 4. Poseen alto índice terapéutico, Por vía parenteral proveen buenos niveles plasmáticos.

Vía parenteral ⇒ Cefalotina (keflin) ⇒ Cefaloridina (Ceflorin) ⇒ Cefapirina (Cefatrexil) ⇒ Cefazolina (Cefamicin) ⇒ Cefradina (Velocef) Cefalosporinas de segunda generación: Aparecieron en la década del 70 (1970-79) Vía oral ⇒ Cefaclor (Cefral) ⇒ Cefuroxima (Cefurox) ⇒ Cefatrizina (Ceforexan)

DESVENTAJAS DE LAS CEFALOSPORINAS:

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1. Las cefalosporinas más antiguas tienen inadecuada penetración al LCR, es decir que, ni las de primera ni las de segunda generación poseen adecuados niveles bactericidas en LCR por lo que no son recomendadas en meningitis., aunque inicialmente la cefuroxima (2a. generación) fue recomendada para el tratamiento de la meningitis, algunos fracasos en los trat amiento han permitido que no se recomiende más para este fin. Las cefalospor inas de 3a. Generación son muy activas contra bacterias Gram negativas entéricas, son activas contra patógenos que causan meningitis y proveen excelente concentración en LCR. 2. Limitada actividad o falta de actividad contra pseudomonas y enterococos (ver más adelante) 3. Posible aumento de nefrotoxicidad cuando se combinan con aminoglucósidos. Las cefalosporinas solas raramente causan nefrotoxicidad.

estos debe sin embargo, cons iderarse la posibilidad de incrementar la nefrotoxicidad de ambos antibióticos, por lo que su utilización debe ser el resultado de la evaluación realizada.

Las cefalosporinas, son usadas frecuentemente como agentes profilácticos de infecciones en: cirugía cardiovascular, en colocación de prótesis óseas y óseoarticulares, en enfermedades biliares crónicas, en pielonefritis crónica, y en cirugía pélvica o intraabdominal. Son también efectivas alternativas de las penicilinas en infecciones estafilocócicas y estreptocócicas (no enterocócicas).

La cefradina, y cefalexina, son ácido resistentes por lo que pueden adminis trarse por vía oral. La cefalotina solo puede administrarse por v.i.v, ya que no se absorbe por vía oral, y la administración i.m. e s sumamente dolorosa.

Cefalosporinas de segunda generación: Estas cefalosporinas poseen un espectro antibacteriano mayor que las de la primera generación. Son activas contra un mayor número de gérmenes Gram +, y Gram especialmente estos últimos como el H. influenzae, E. coli, Klebsiellas, cepas de enterobacter, cepas indol- positivos, N. gonorreae, N. meningitidis, y anaerobios.

NO contra pseudomonas.

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA Y PRINCIPALES PARÁMETROS FARMACOCINETICOS: Cefalosporinas de primera generación: Son activas contra numerosos gérmenes Gram + y su espectro se extiende también a muchos Gram -, como cepas de E. coli, varias klebsiellas, incluso la K. neumoniae y Proteus indol negativos como el P. mirabilis. Las cefalosporinas de primera generación no son en general, resistentes a las betalactamasas. Sin embargo la cefalotina en especial, es uno de los antibióticos más resistentes a las betalactamasas estafilocóc icas, por lo es un agente de alternativa y útil en infecciones graves como endocarditis a estafilococos productores de betalactamasas.

La cefuroxima es activa contra algunas cepas de gérmenes productores de betalactamasas, como el H. influenzae, causante de neumonías ampicilina-resistente, por ejemplo. Aunque la actividad antibacteriana y estructura química de la cefuroxima es similar al cefamandol, su vida media es más prolongada (1 a 7 hs.) y puede administrarse cada 8 hs. La cefuroxima también atraviesa la membrana meníngea alcanzando concentraciones útiles en el LCR, como para tratar meningitis a N. meningitidis, H. influenzae, o S. Pneumoniae, incluso a gérmenes ampicilina- resistentes, aunque algunos fracasos en la actualidad no hacen recomendable esta indicación.

Ninguna de estas cefalosporinas son activas contra P. aeruginosa.

La cefazolina es la cefalosporina de primera generación, de vida media más prolongada, por lo que es una de la más utilizadas porque también es bien tolerada por v. i. m, o v.i.m.

Las cefalosporinas de primera generación pueden ser utilizadas en combinación con antibióticos aminoglucósidos para incrementar su espectro antibacteriano en ni fecciones graves, tales como septicemias o bacteriemias o neumonías graves. En

Cefalosporinas de tercera generación:

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Las cefalosporinas de tercera generación poseen, en general, similar actividad contra gérmenes Gram +, que las de primera generación. Sin embargo las de tercera generación son altamente resistentes a las betalactamasas y poseen adecuada activi dad antibacteriana ante numerosas infecciones provocadas por gérmenes Gram -. Cefotaxima, por ejemplo, inhibe más del 90% de las cepas de Enterobacteriáceas, incluso aquellas productoras de betalactamasas y resistentes a los aminoglucósidos. También inhibe a E. coli, cepas de Proteus, Klebsiella y Bacteroide fragilis . Su espectro es hacia Gram negativos y anaerobios.

Cefotaxima combinada con ampicilina es el tratamiento de elección para la terapia empírica de meningiti s neonatal e infa ntil.

Todas las cefalosporinas de tercera generación, se eliminan por riñón, ya que ésta es la más importante vía de excreción, a excepción de cefoperazona, que posee un gran metabolismo hepático y ceftriaxona que posee 40 % de eliminación por metabolismo hepático.

Algunas cefalosporinas en especial cefoperazona, cefamandol, moxalactam y cefotetan se asocian con una mayor incidencia de hemorragias, aparentemente i nhiben la síntesis de protrombina.

Ceftazidima y cefoperazona, son altamente activos contra pseudomona aeruginosa, especialmente la primera. En cambio las otras cefalosporinas de tercera generación (cefotaxima, ceftriaxona, y ceftizoxima), son escasamente activas contra P. Aeruginosa.

La cefoperazona puede producir intolerancia al alcohol (efecto antabús, tipo disulfiram) En resumen las cefalosporinas de tercera generación, son importantes agentes antibacterianos, que poseen un espectro que debe ser orientado selectivamente para utilizaciones específicas . Poseen adem ás un elevado costo.

Ceftriaxona, es una cefalosporina especialmente activa contra N. gonorreae, con una sola dosis i.m. de 125 mg. Además es la que posee mayor vida media, 8 hs. aproximadamente y por eso puede adminis trarse en una o dos dosis diarias, aún en infecciones graves. También es activa contra H. influenzae.

CEFAMICINAS Las cefamicinas son similares a las cefalosporinas, pero son producidas por bacterias (Streptomyces), y no por hongos. Su estructura química posee un grupo metoxi en posición 7 alfa del anillo betalac támico.

Esta estructura le confiere gran resistencia a las betalactamasas. La cefoxitina, es útil en infecciones por anaerobios y en infecciones mixtas por aerobios y anaerobios, tales como abscesos pulmonares y pelvianos, y en infecciones intraabdominales.

Es especialmente activa contra B. fragilis y también contra N. gonorreae, resistente a la penicilina. Son resistentes a la cefox itina las Pseudomonas, cepas de enter obacter y Stafilococos meticilina- resistentes.

Las cefalosporinas de tercera generación, pueden atravesar las meninges, a excepción de cefoperazona con relativa facilidad, y alcanzan importantes concentraciones en LCR. Es por eso que las cefalosporinas de tercera generación, son agentes de elección, en meningitis por bacterias Gram-.(E.coli, Klebsiella y Proteus) Ta mbién son útiles en infecciones intraabdominales, bacterias multirresis tentes, bacteriemia, empiema y pneum onía.

Moxalactam, que en realidad no es una verdadera cefalosporina, ya que posee un átomo de oxígeno en vez del átomo de azufre en posición de C1 en la molécula; posee, sin embargo un espectro de actividad y parámetros farmacológicos similares a las cefalosporinas de tercera generación.

Es relativamente menos activa contra cocos Gram +, tiene variable actividad contra B. fragilis, y en tal sentido, es comparable a cefoxitina.

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hipoprotrombinemia, que puede provocar potencialmmente hemorragia. la hipoprotrombinemia, podría deberse a la supresión de la flora bacteriana gastrointestinal, con inhibición de la síntesis de vitamina K, o de sus precursores, y dificultad en la producción de factores de la coagulación ( factor II, VII, IX, X), ante la sospecha de este efecto colateral debe administrarse vitamina K parenteral.

CH3 O

S N

O Cefamicinas

COOH

Algunas cefalosporinas como la cefoperazona y el moxalactam pueden producir reacciones tipo disulfiram, es decir intolerancia al alcohol.

EFECTOS ADVERSOS DE LAS CEFALOSPORINAS

USOS TERAPEUTICOS 1- Las cefalosporinas, son importantísimos agentes para el tratamiento de numerosas infecciones graves, sin embargo, son utilizados frecuentemente para el tratamiento de enfermedades virósicas u otras infecciones banales, para las que están indicadas otros agentes más específicos y de menor costo.

Reacciones de hipersensibilidad alé rgica: Esta tipo de efecto adverso incluye rash cutáneo, urticarias, edema angioneurótico, fiebre, eosinofilia, broncospasmo, y anafilaxia.

Estas reacciones alérgicas son similares a las de las penicilinas, de tal manera que existe hipersensibilidad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas, es por eso que en general, las cefalosporinas, no deben usarse en pacientes alérgicos a las penic ilinas (salvo reacciones leves). Las cefalosporinas, están especialmente contraindicadas en pacientes que han sufrido reacciones de hipersensibilidad graves a las penicilinas o a otras cefalosporinas.

2- Sobre todo, las de espectro selectivo, o dirigido, están indicadas en sepsis graves o infecciones graves a Klebsiellas, Proteus, Pseudomonas, y otros Gram - o a Estafilococos, solas o en combinación con aminoglucósido, especialmente en pacientes debilitados o inmunocomprometidos.

3- También están indicadas en meningitis a Gram negativos, o a N. meningitidis, especialmente las de tercera generación, que atraviesan más rápidamente las meninges, como cefotaxima, o ceftriaxona.

Nefrotoxicidad: Las cefalosporinas, son agentes potencialmente nefrotóxicos. Estos efectos ocurren con altas dosis, y son mas factibles de aparecer en pacientes con enfermedad renal preexistentes. La combinación con otros agentes potencialmente nefrotóxicos, como aminoglucósidos, incrementa la incidencia de este efecto adverso, la nefrotoxicidad, consiste principalmente en el desarrollo de necrosis tubular.

4- Otra indicación especial de las cefalosporinas de tercera generación, sobre todo ceftriaxona, son las infecciones a N. gonorreae, productores de betalactamasas.

5 - Las de segunda y tercera generación, se utilizan para el tratamiento de infe cciones a Gram -, especialmente las produc idas por Enterobacteriáceas, incluyendo Enterobacterias poco habituales, como Citrobacter y providencia. La Ceftazidima, de tercera generación, es especialmente activa contra P. aeruginosa.

Otros efectos adversos: Como puede observarse, las cefalosporinas poseen mayores efectos adversos que las penicilinas. Puede observarse también la aparición de diarreas, sobre todo por Cefoperaz ona, en razón de su mayor excreción biliar. Colitis seudomembranosa, y reacciones hematológicas como: leuc openia, trombocitopenia, y trobocitosis, también se ha observado disfunción plaquetaria e

6- Pueden también indicarse en infecciones a gérmenes desconocidos, o en bacteriemias, o profilácticamente en el post-

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operatorio, cuando existe fundadas sospechas de una infección mixta, incluyendo anaerobios, (cefoxitina y cefalosporinas de tercera generación).

infecciones urinaria. Lógicamente la eliminación se perturba significativamente en pacientes con insuficiencia renal. Una parte sufre metabolización hepática y excreción biliar.

7- Finalmente, se debe enfatizar que la necesidad de preservar a las cefalosporinas, como antibióticos de reserva y usos especiales en infecciones graves, o para el tratamiento de infecciones hospitalarias, que no pueden ser tratadas con otros agentes antibióticos. La mayor parte de las infecciones adquiridas en la comunidad (las de más elevada incidencia), pueden ser tratadas con agentes antibacterianos, antibióticos y quimioterápicos, de mucho menor costo y amplia y probada afectividad terapéutica, como las penicilinas del grupo G, o de espectro ampliado, algunos aminoglucósidos, macrólidos, o la combinación sulfametoxazol - TMP.

Espectro antibacteriano: El aztreonam es un antibiótico de espectro relativamente reducido. Es activo pri ncipalmente contra bacilos aerobios Gram (similar a los aminoglucósidos). Es sumamente activo contra la mayoría de las Enterobacteriaceae, N. gonorreae, H. influenza, especies de Citrobacter y Serratia. También contra pseudomona aeruginosa.

Considerando su espectro, se lo utiliza fr ecuentemente en combinación con otros agentes activos contra anaerobios como la clindamicina por ej. o activos contra Gram + como algunas penicilinas, vancomicina o eritromicina (infecciones de vías respiratorias: neumonías, infecciones de piel, n itrabdominales, etc. Su utilización como droga única está indicada en infecciones urinarias.

NUEVOS BETALACTÁMICOS MONOBACTAMS Constituyen un nuevo grupo de antibióticos beta- lactámicos. Químicamente se diferencian de los otros antibióticos del grupo, en que carecen de estructura bic íclica, los monobactams solo poseen un anillo betalactámico, sobre el que se efectúan sustituciones , agregando cadenas laterales, que le confieren actividad antimicrobiana.

Aztreonam: ya ha sido aprobado en muchos países, es el único agente monobactams, en uso.

Efectos adversos: El aztreonam posee efectos adversos similares a los demás beta-lactámicos.

Sin embargo y de acuerdo a su estructura química, no produce hipersensibilidad cruzada con las penicilinas y cefalosporinas, por lo que puede ser utilizado en pacientes alérgicos a otros antibióticos.

Mecanismo de acción y farmacocinética: Aztreonam es resistente a las betalactamasas. Su mecanismo de acción es sim ilar a los otros betalactamicos, inhibiendo la síntesis de las paredes bacterianas.

Los monobactams, atraviesan la pared y membrana celular y se unen firmemente a la PBP-3 (Proteína fijadora de penicilinas N 3), enzima necesaria en las etapas finales de la transpeptidación y formación de la pared de las bacterias Gram - y principalmente aeróbicas.

CARBAPENEMS Son agentes betalactámicos recientemente incorporados a la terapeútica antibacteriana. Son agentes bicíclicos, similares a las penicil inas, cuya estructura básica difiere de las mismas en que poseen un carbono en reemplazo del azufre en el anillo pentagonal que se une al anillo betalactámico. El IMIPENEM, prototipo del grupo, posee una cadena lateral hidroxietil en vez de las clásicas cadenas aminociladas de penicilinas y cefalosporinas. Debido a su estructura y tamaño molecular atraviesa con facilidad las paredes bacterianas de los Gram - y por su configuración trans adquieren fuerte resis tencia a las betalact amasas.-

Este agente se administra por i.m. o i.v., se distribuye ampliamente en todo el organismo y se elimina en su mayor parte en forma inalterada por el riñón (2/3 de la dosis), por lo que es especialmente útil en

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Mecanismo de acción y cinética de Carbapenems

Farmaco El imipenem posee variables efectos indeseables, náuseas, vómitos, diarrea, ocurren en un 3-4% de los pacientes. También pueden desencadenar reacciones de hipersensibilidad alérgica y superinfecciones (3%). El uso indiscriminado de este agente puede generar resistencia bacteriana al mismo, como por ej. la P.aeruginosa.

También se han producido convulsiones sobre todo en pacientes con desórdenes neurológicos previos o con insuficiencia renal.

El imipenem se liga firmemente a las PBP 1 y PBP 2, que resultan así inhibidas. Estas proteínas “fijadoras de penicilinas” son enzimas (transpeptidasas, oxipeptidasas, endopeptidasas ) indispensables para la síntesis final de la pared bacteriana. Como mencionamos, el imipenem es resistente a las betalactamasas (excepto la producida por Pseudomonas maltophila y algunas cepas raras de B. fragilis) y sin embargo es capaz de inducir la producción de estas enzimas por bacterias productoras de betalactamasas, sin ser hidrolizadas por ellas. El imipenem se metaboliza por acción de dipeptidasas (sobre todo de origen renal). Por eso puede adminis trarse juntamente con cilast atin, un inhibidor de las dipeptidasas, prolongando su acción y permitiendo que sea eliminado por riñón en forma inalterada en un 70%. El imipenem puede atravesar las meninges alcanzando concentraciones útiles en LCR.

MONOBACTAMS: AZTREONAM (Azactam) Espectro antibacteriano: Bacterias aerobias Gram negativas (Altamente resistente a betalactamasas) -Enterobacteriacea: E.Coli, Proteus mirabilis-vulgaris, Kelbsiella pn., Salmonella, Shigella, Morganella morganii-providencia -Neisseria:meningitidis-gonorreae (susceptible y resistente) -Haemophilus influenzae (susceptible y resistente a ampicilina) -Pseudomona aeruginosa (se necesitan dosis más altas que ceftazidima pero es mejor que ceftriaxona, piperacilina, me zlocilina o ticarcilina)

Espectro antibacteriano:

Resistentes: Pseudomona maltophila y cepacea Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes y cloacae

Son agentes de amplio espectro, pos iblemente los de mayor amplitud. El imipenem posee una gran actividad contra cocos Gram +, similar a las penicilinas sobre todo contra estreptococos y estafilococos.

Sin embargo cepas de S. aureus meticilina resistentes y Stafilococos epidermis son resistentes al imipenem. Más del 90% de los microorganismos Gram- son sensibles al imipenem, incluyendo algunas cepas resistentes a otros betalactám icos y aminoglucósidos. Es muy activo contra P.aeruginosa (del mismo nivel que la ceftazidima) y posiblemente es el antibacteriano más activo contra anaerobios comparable a metronidazol y clindamicina.

Si se compara con AMINOGLUCOSIDOS el AZTREONAM es efectivo en condiciones anaeróbicas , pH ácido y en abscesos, no produce nefrotoxic idad. En neonatos y niños de 3 meses a 2 años penetra al LCR. Útil en pacientes con hemodinamia inestable, la cual predispone a nefrotoxicidad con AG. En infeccio nes mixtas se puede combinar con: eritromicina, clindamicina, metronidazol, penicilina, vancomicina.

CARBAPENEMS: (Zienam)

IMIPENEM (+ CILASTATIN)

Es un antibiótico betalactámico de espectro y alta potencia.

A pesar de su amplio espectro y alta potencia, el imipenem, debe ser un antibiótico de reserva. Es útil, por ej. en infe cciones hospitalarias por múltiples agentes Gram- resis tentes, o en infecciones graves mixtas por aerobios y anaerobios (neumonías, osteomielitis, infecciones urinarias, septicemias o infecciones graves de piel o tejidos blandos) o en infecciones por anaerobios intraabdominales o pelvianas.

amplio

Inhibe el desarrollo del 90% de las bacte rias de importanci a clínica.

Se une a PBP1 PBP2 y PBP3. Se administra cada 8 hs (por efecto inhibitorio postantib iótico) Espectro antibacteriano: Bacterias aerobias: Gram+: a)Muy susceptibles: Streptococo pn., Strep.A y B, Stafilococo aureus

Efectos adversos:

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b) Medianam.suscept.: Enter ococos (MIC 3ug/ml) c) Resistentes: S.aureus meticilino r e s is tente.

Gram -: Neisserias meningitidis, gonorreae y H.influenzae (MIC << 0,2ug/ml) (tanto betalactamasas + como -) Enterobacteriacea: E.c.,K,.,Salmonella, Shigella, Citrobacter, Y.enterocolítica, Ente robacter (MIC << 1ug/ml) Proteus (MIC << 24ug/ml) Pseudomona aeruginosa (MIC 5ug/ml) combinar con tobramicina P.maltophila y cepacia resistentes Acinetobacter (poco susceptible) Anaerobios: excelente actividad contra anae r obios estrictos Bacteroides fragilis y otros ba cte roides, fusobacterium y cocos anaerobios Gram+ (MIC 1ug/ml) Cl.perfringes ((MIC 4ug/ml) Cl.dificcile resistente

Existe antagonismo de imipenem con otros betalactámicos (induce betalact amasas) Efectos adversos: Náuseas, diarrea, vómitos, hipersensibilidad, superinfección, convulsiones.

Usos clínicos IMIPENEM: *Infecciones nosocomiales por microorganismos multirresistentes *Tratamiento empírico en personas que re cibie ron múltiples antibióticos *Infecciones polimicrobianas:aerobios, anaer obios, Gram -, *I. intraabdiominales,tejidos blandos, os teomielitis . *Infecciones urinarias complicadas (en lugar de quinolonas) *Pneumonias *Infecciones a pseudom onas combinar im ipenem más AG *Monoterapia en pacientes leucopénicos f e briles

IMIPENEM es el antibiótico betalactám ico mas efectivo contra anaerobios

NO USAR IMIPENEM: infecciones de la com unidad , profilaxis quirúrgica, infecciones por Stafilococos meticilino resiste ntes, infecci ones a P.no aeruginosa

Otros gérmene s sensibles: Campylobacter, Eikenella corrodens, Actinom yces, Moraxe lla, Bruce lla, Legionella.

Resistentes: Clamydiae tr. Mycoplasma, Mycobacterium fortuitum

E ste es el antibiótico que más tentación crea para uso indiscrimina do.

Cefalosporinas de primera generación: (1964- 1969) Vía oral ⇒ Cefradina (Velocef). ⇒ Cefalexina (Belian) (-activa stafilo) ⇒ Cefadroxilo (Cefacar) (infec.T.U.) Vía parenteral ⇒ *Cefalotina (keflin) (staf. endocarditis) ⇒ Cefapirina (Cefatrexil) ⇒ *Cefazolina (Cefamicin) E.C. K

G+:Stafilococos, strept.pn. y piog (no enterococos) Salvo cepas resiste ntes G- (+/-) : E.Coli K, Enterobacter Anaerobios cabidad bucal (- B.frag) No pseudom No pasan a LCR Se pueden combinar con AG

Cefalosporinas de segunda generación: (1970 -79) ⇒ ⇒ ⇒ ⇒ ⇒

Vía oral Cefaclor (Cefral) H.I. Y Moraxela Cefuroxima (Cefurox) (LCR/8hs) Cefatrizina (Ceforexan) Cefprozil (Procef) Loracarbef H.I. y moraxela

Vía parenteral ⇒ Cefamandol (Kefadol) ⇒ Cefotetam ⇒ Cefuroxima Meningitis a H.I., N.Mening y Strepto pneumoniae) ⇒ Ceforanida H.I. ⇒ Cefonicid Cefmetazole

> espectro que 1ª g. contra GOtitis media (Moraxella, H.Infl.)

G+: Streptococo A, Pneum, stafilo, anaerobios >G-: K, Pr., E.Coli (prod de betalactam), H.Infl., N.gon y mening, E. coli anaerobios No Pseudomonas Cefuroxima: activa contra cepas productoras de betalactamasas c omo H.Influenzae Espectro útil: E.C., K, P, H.I, morax ela

Cefamicinas: 2da. Generación Cefoxitina (Mefoxin) Cefotetan

Bacteroides Enf. inflamatoria pélvica y absceso pulmonar

Cefalosporinas de tercera generación: (1980- 89) resistentes a beta-lactamasas de G -

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Vía oral ⇒ Cefixima (Novacef, Vixcef) Cocos G+ > acción enterobacterias, H.I y N. gonorreae ⇒ Ceftibuten (Cedax) ⇒ Cefpodoxima (=que cefiima, > activ idad stafilo) Vía parenteral ⇒ Cefotaxima(Claforam) (K, E.c, Proteus, enterobacterias) (Ped.) Meningitis H.I., St.pn, No bacteroides ⇒ Ceftriaxona (Acantex) Ped (H.Infl, N.gon) ⇒ Ceftizoxima (Ceftix)= cefotaxima ⇒ Ceftazidima (Fortum) > Ped.Antipseud. ⇒ Cefoperazona (Cefobid) Antipseud. (hemorragia)

G+: Strepto G.A (otros strept ococos) G-: E.C., K. P; H.Inf, Pseud.: Ceftaz. cefop.

LCR: meningitis bacteriana Anaerobios: excepto bacteroides Inf. intraabdom: Bact. multirresistentes , bacteriemia, empiema, neumonia E.útil: en meningitis E.C. K P) pasan bien la BHE salvo cefoperasona, también en infecciones intraabdominales, bacterias multirresistentes, bacteriemia, empiema, neumonía

Cefalosporinas de cuarta generación: (1995- 97) ⇒ ⇒

Cefepime (Maxcef) (MI o IV) Cefpirome (Cedixen)

Amplio espectro (G+ y G-, pobre contra ana erobios. G+= cef triaxona y cefotaxima, stafilo y strepto A; antipseudom.= ceftaz idima (resistentes xantomona y acinetobacter) Con respecto a cef alosporinas de tercera generación no tiene ventajas en ensayos clínicos contr olados +resistentes a betalactamasas inducibles tipo I que las de 3ª Penetran bien LCR 4ª = que 3ª pero + resistentes a B-L

Ninguna cefalosporina es fiable contra strpto pneumoniae, estafilo met.resistente, estafilo epiderm idis y otros coagulasa negativos (todos resistentes a meticilina) Enterococos, L. monocitogenes, Le gionella pn, C. difficile, Ps. maltofila, Campilobacter jejuni, acinetobacter.

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SECCION V: CAPITULO 31: ANTIBIOTICOS AMINOGLUCOSIDOS AZUCARES COMPLEJOS POLIPEPTÍDICOS RIFAMICINAS Malgor - Valsecia

AMINOGLUCOSIDOS Los aminoglucósidos son un grupo de antibióticos bactericidas y de espectro reducido, que fue buscado científicamente tratando de completar el espectro antimicrobiano para gérmenes Gram negativos.

Mecanismo de acción: Los aminoglucósidos son bactericidas para los microorganismos susceptibles ya que inhiben en forma irreversible la síntesis proteica, sin embargo no se ha establecido exactamente cual es el mecanismo bactericida. El fenómeno inicial consiste en la penetración del antibiótico a través de la envoltura celular. Esto se lleva a cabo: 1) por difusión pasiva y 2) por un proceso de transporte activo. La primera puede aumentar en presencia de medicamentos con actividad sobre la pared celular (ej. penicilinas). El transporte activo es un proceso oxígeno dependiente por este motivo los aminoglucósidos son relativamente inactivos contra anaerobios estrictos. Una vez que el aminoglucósido penetra a la célula se fija a los receptores en la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. Estos receptores son proteínas codificadas por control cromosómico, algunas de las cuales se han purificado (ej. proteína P10).

Origen y química: Se obtienen de distintas cepas de Streptomyces. Contienen glucósidos unidos a aminoazúcares por medio de enlaces glucosídicos, por ello también se llaman aminociclitoles. Son policationes y esa polaridad es en parte responsable de que todos los miembros del grupo posean propiedades farmacocinéticas comunes, por ej. ninguno se absorbe prácticamente por vía oral, tampoco penetran bien al líquido céfaloraquídeo y todos se excretan bien por el riñón normal. Se utilizan para gérmenes Gram -.

CLASIFICACIÓN # Estreptomicina (Estreptomicina) # Kanamicina (Cristalomicina) Neomicina (combinada para uso local: Graneodín, Neo-ftiazol) *Gentamicina (Gentamina) es el prototipo del grupo Sisomicina (Sisomina) Netilmicina (Netromicina) ^ Tobramicina (Tobra) ^ Amikacina (Biklin) Paromomicina (Antiprotozoario)

Los aminoglucósidos inhiben la síntesis proteica en los ribosomas por lo menos de tres maneras: 1)Interfiriendo con el “codón de iniciación” de la formación de péptidos.

2)Induciendo una traducción equivocada del codón en la plantilla del RNAm lo que causa la incorporación incorrecta de aminoácidos en el péptido.

3)Separando los polisomas en monosomas no funcionales. Todo esto se relaciona con la ruptura progresiva de la membrana cito-

Ref: # Agentes útiles para el tratamiento de TBC. ^ Más potentes y de mayor espectro.

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plasmática del germen, lo que explicaría en parte la acción letal de los aminoglucósidos, fue comprobado que en esta etapa pasan iones, luego moléculas de mayor tamaño y a veces proteínas desde la bacteria al medio ambiente, momentos antes de la muerte celular.

Actividad antimicrobiana: Estos antibióticos actúan principalmente sobre bacilos aerobios Gram negativos, tienen poca actividad contra anaerobios y bacterias facultativas en condiciones anaeróbicas. Su acción sobre bacterias G+ es limitada, solo son sensibles algunas como el Stafilococo aureus. El Mycobacterium de la TBC es sensible. La estreptomicina y gentamicina son activas clínicamente contra enterococos cuando se combinan con penicilina principalmente. Los aminoglucósidos son activos contra estafilococos aureus y epidermidis. Todos los miembros de este grupo poseen actividad semejante contra los G aunque la tobramicina es más activa contra pseudomona aeruginosa y algunas cepas de proteus. Fue observado que todas las cepas resistentes a la gentamicina lo son a la tobramicina menos la pseudomona. Es importante destacar que la amikacina es resistente a las enzimas bacterianas que inactivan a los aminoglucósidos, siendo esta propiedad muy útil en el caso de infecciones hospitalarias.

Resistencia bacteriana: Se reconocen tres mecanismos principales: 1)Alteración en la superficie celular que interfiere con la permeabilidad o en el transporte activo del aminoglucósido al interior celular.

Esto puede ser controlado por cromosomas o plásmidos (por ej. en enterococos o pseudomonas). El transporte activo hacia el interior es oxígeno dependiente por ello las bacterias anaerobias estrictas no son sensibles al carecer del mecanismo de transporte activo. Las anaerobias facultativas cuando se desarrollan en anaerobiosis también son resistentes. Algo semejante ocurre con los cocos G+ como los enterococos.

2)El receptor (proteína) en la subunidad 30S ribosomal puede ser suprimido o alterado por mutación cromosómica.

3)El microorganismo adquiere la capacidad de producir enzimas que destruyen la acción del aminoglucósido o lo transforman en un metabolito inactivo, ya sea por adenilación, acetilación o fosfoliración de grupos OH o aminos específicos, impidiendo la acción del aminoglucósido sobre la subunidad 30S del ribosoma. La información genética para estas enzimas se adquiere por conjugación y transferencia de DNA en forma de plásmidos y factores de transferencia R. Fue comprobado que estos plásmidos redujeron marcadamente el espectro de la kanamicina, gentamicina y tobramicina.

La amikacina y la netilmicina son muy resistentes a la acción de estas enzimas acetilasas. Esta forma de resistencia transmisible es de gran importancia en clínica y epidemiología.

Farmacocinética: Absorción: Como son cationes muy polares insolubles en lípidos, se absorben muy poco en tracto gastrointestinal y son eliminados por las heces. Sin embargo si existen ulceraciones a este nivel pueden ser absorbidos.

La vía intramuscular es la de elección, por ésta vía se alcanzan concentraciones máximas en 30-90 minutos. En ocasiones se puede utilizar la vía intravenosa por infusión, aunque se alcanza la misma concentración en 30' de la administración intramuscular.

Distribución: Debido a su naturaleza polar los aminoglucósidos están excluidos de la mayoría de las células del SNC y del ojo. Se unen poco a proteínas plasmáticas, menos del 10%. Las concentraciones en los tejidos y en las secreciones son bajas. En corteza renal se hallan concentraciones altas, lo que contribuye a la nefrotoxicidad. Las concentraciones en bilis se acercan a un 30% de las plasmáticas por la activa secreción hepática de estos antibióticos, siendo esta una

4)Resistencia ribosomal: son mutaciones que provocan sustitución de un aminoácido ribosomal fundamental que puede impedir la unión de la droga (esto es común con estreptomicina y raro con gentamicina).

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vía excretoria secundaria para los aminoglucósidos. En la meningitis a Gram - en los neonatos alcanzan mayores concentraciones en el LCR debido a la inmadurez de la barrera hematoencefálica; aunque a veces es necesaria la administración intratecal o intraventricular para obtener altas concentraciones en el LCR.

C) BLOQUEO NEUROMUSCULAR: Estos agentes producen bloqueo neuromuscular semejante a los curarizantes, con efecto periférico, pudiendo llevar al paciente a una parálisis respiratoria postoperatoria. Se debe tener muy en cuenta este efecto colateral en los pacientes que padecen miastenia gravis.

El antídoto para este efecto tóxico es la neostigmina.

Eliminación: Los aminoglucósidos no se metabolizan, se excretan casi totalmente por filtrado glomerular. La excreción se reduce mucho, cuando existen alteraciones en la función renal. Gran parte de una dosis parenteral se excreta en 24 hs. sin cambios y casi toda aparece las primeras 12 hs. La presencia de ototoxicidad y nefrotoxicidad tiene relación directa con la concentración del aminoglucósido, por lo tanto es necesario reducir o adecuar la dosis en insuficientes renales.

D) HIPERSENSIBILIDAD: Los fenómenos de hipersensibilidad son poco frecuentes con la utilización de éstos agentes.

Indicaciones terapéuticas: Los aminoglucósidos son medicamentos primarios para el tratamiento de infecciones causadas por gérmenes o bacterias gramnegativas. Gentamicina, Tobramicina y Amikacina tienen actividad contra cepas de Escherichia coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas y Serratia, y la elección del agente depende de la susceptibilidad. La asociación con carbenicilina produce sinergia contra la Pseudomona. El uso de Estreptomicina y Kanamicina está ahora limitado para el tratamiento del Mycobacterium tuberculosis. El uso de neomicina es limitado (excepto en aplicación tópica) por ser potencialmente la más tóxica del grupo.

Los aminoglucósidos se eliminan parcialmente por diálisis peritoneal o hemodiálisis.

Efectos colaterales: A) OTOTOXICIDAD: Puede manifestarse como pérdida de la audición (daño coclear) que se aprecia inicialmente con los tonos de frecuencia elevada o como daño vestibular evidenciado por vértigo, ataxia y pérdida de equilibrio, los aminoglucósidos se acumulan en la perilinfa del oído interno y son capaces de producir destrucción progresiva de las células sensitivas.

B) NEFROTOXICIDAD: Producen necrosis tubular aguda que se manifiesta por incapacidad por parte del riñón para concentrar la orina (proteinuria, insuficiencia renal, etc).

En los pacientes con trastornos renales se deben administrar con cuidado. La nefrotoxicidad produce incremento de los niveles séricos de creatinina; se han construido nomogramas y fórmulas que relacionan la concentración sérica de creatinina con ciertos ajustes en los regímenes del tratamiento. Pueden mantenerse constantes las dosis del agente, aumentando los intervalos de su administración o por el contrario se mantienen los intervalos constantes y se reduce la dosis, para evitar que la droga se acumule y se presenten los efectos tóxicos en pacientes con disminución en la función renal.

ANTIBIOTICOS AZUCARES COMPLEJOS LINCOMICINA (Frademicina) CLINDAMICINA(Dalacin C)

La lincomicina es un antibiótico obtenido del estreptomices lincolnensis, un actinomiceto aislado por primera vez en Lincoln (USA) de ahí su nombre.

Es un azúcar complejo formado por un aminoácido unido a un polisacárido y un átomo de azufre. La Clindamicina es un derivado clorado semisintético de la lincomicina.

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA: La linco y clindamicina tienen un espectro antibacte-

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riano semejante. Actúan sobre: Stafilococo aureus (aún los resistentes a penicilina) Estreptococo piogenes y viridans, D. neumoniae y bacterias anaerobias principalmente el Bacteroides fragilis (siendo la clindamicina la de mayor actividad sobre éste tipo de gérmenes). También actúan sobre Toxoplasma gondii, Plasmodiun falciparum. En general se considera que su espectro es semejante al de la eritromicina aunque enterobacterias, Haemofilus, Neisserias y Mycoplasmas son resistentes a diferencia de la eritromicina.

La lincomicina y clindamicina no tienen acciones sobre la mayoría de las bacterias Gram negativas, sin embargo son susceptibles los bacteroides y otros anaerobios.

centraciones significativas en LCR, ni siquiera cuando las meninges están inflamadas.

Sin embargo cruza fácilmente la barrera placentaria. Tanto la lincomicina como la clindamicina son metabolizadas por el hígado, el 90% de la droga inactivada se elimina por la orina y el resto por bilis y heces. La vida media de la droga puede aumentar en pacientes con marcada disminución de la función renal, y/o en aquellos que presenten insuficiencia hepática.

Efectos colaterales: Diarrea, aparece con una frecuencia que oscila entre un 2 y 20%.

Algunos pacientes han desarrollado una colitis seudomembranosa, caracterizada por diarrea, dolor abdominal, fiebre y heces con moco y sangre. Este síndrome puede ser fatal. Es provocado por una toxina secretada por cepas de C. difficile, resistentes a la clindamicina; que facilita el progreso de éste germen al inhibir la flora intestinal normal.

Este germen crece en gran número en colon sigmoideo y segrega una toxina necrosante que produce la colitis seudomembranosa.

No se asocia con la dosis y puede aparecer después de la administración oral y parenteral.

Mecanismo de acción: Inhiben la síntesis proteica, interfiriendo con la iniciación de los complejos de iniciación y con la reacción de traslocación del aminoácido. El receptor para lincomicina en la subunidad 50S del ribosoma bacteriano es un RNA-23S idéntico al receptor de eritromicina, por lo tanto lincomicina y eritromicina pueden desplazarse una u otra del receptor , motivo por el cual no se deben administrar conjuntamente.

Resistencia bacteriana: La resistencia aparece lentamente por mutación de los cromosomas. Algunos estafilococos, principalmente el aureus, neumococos y estreptococos desarrollan resistencia a lincomicina, siendo esta cruzada para los antibióticos del grupo. También pueden desarrollar resistencia algunos estafilococos resistentes a la eritromicina. Se cree que este fenómeno que ocurre en B. fragilis es mediado por plásmidos. Las cepas de Clostridium difficile son por lo general resistentes.

El tratamiento de dicho síndrome se realiza con vancomicina por vía oral 0.5 gr. 4 a 6 veces al día durante 7 a 10 días.

Exantemas:de tipo sarampionoso, pruriginoso, generalizado.

Alteraciones sanguíneas:trombocitopenia y granulocitopenia.

Bloqueo neuromuscular.

La clindamicina posee las siguientes ventajas sobre la lincomicina: a) La absorción por vía oral es más elevada, b) La potencia antibiótica es mayor, c) Menor incidencia de efectos colaterales y d) Mayor efecto sobre infecciones anaerobias graves por bacteroides (B.fraggilis) y otros anaerobios que a menudo son resistentes a la penicilina y que con frecuencia participan en infecciones mixtas.

Propiedades farmacocinéticas: La clindamicina se absorbe casi por completo luego de su administración por vía oral, sin que la presencia de alimentos reduzca dicha absorción. La vida media del antibiótico es de 2 y media hs. aproximadamente.

También se puede utilizar la vía parenteral ya sea i.m. o i.v. Aproximadamente el 90% de la droga circula en plasma unida a proteínas. Aunque tiene una amplia distribución incluso en tejido óseo, no se alcanzan con-

Usos terapéuticos: Aunque muchas infecciones por cocos Gram positivos responden favorablemente, su uso está limitado por la toxicidad. La clindamicina está especialmen-

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te en infecciones por B. fragilis. Por ello es útil en heridas penetrantes abdominales o peritonitis asociada generalmente a un aminoglucósido. También está indicada en absceso pulmonar, aborto séptico, o abscesos pélvicos que generalmente presentan alta participación de anaerobios.

nes Gram negativos, principalmente Pseudomonas y organismos coliformes. Las bacterias Gram negativas sensibles son: Enterobacter, E. coli, Klebsiella, Salmonella, Pasteurella, Bordetella y Shigella.

Resistencia bacteriana: Proteus (G+), Neisseria y Brucella son muy resistentes a estos antibióticos por la impermeabilidad que presentan en la pared externa estos gérmenes. En las especies susceptibles son raras las mutaciones. No se conoce resistencia con mediación plasmídica para estos antibióticos.

La lincomicina y clindamicina atraviesan la placenta pudiendo existir altas concentraciones en el feto, siendo de utilidad en infecciones intrauterinas anaerobias. No se deben usar estos antibióticos en las meningitis por su pobre concentración en LCR. ANTIBIOTICOS POLIPEPTIDICOS

Propiedades farmacocinéticas:Ni la polimixina B ni la colistina se absorben cuando se administran por vía oral, permanecen en la luz intestinal por lo que ocasionalmente se suelen utilizar para tratar diarreas bacterianas o para suprimir gérmenes GRAM- en la “profilaxis” intestinal en inmunosuprimidos.

La vía parenteral se utiliza muy poco por los efectos tóxicos de estos antibióticos. No se concentran adecuadamente en LCR. La vía más utilizada es la vía tópica (piel, mucosas, etc). Las polimixinas se eliminan por orina después de la filtración glomerular, en forma lenta.

Son polipéptidos cíclicos naturales, de estructura compleja. Pertenecen a éste grupo: -Polimixina B (Polimixina B) -Colistina o polimixina E (Totazina) -Bacitracina (Trilets) tópico -Tirotricina (Filotricin) uso local: colirio, colutorio etc.

Origen y química: las polimixinas son un grupo de antibióticos estrechamente relacionados, son elaborados por distintas cepas de Bacilos polimixa, un bacilo aerobio esporulado que se encuentra en el suelo. Las polimixinas que son detergentes catiónicos, son péptidos básicos relativamente simples que forman fácilmente sales hidrosolubles con ácidos minerales.

Efectos colaterales: Estos antibióticos tienen efectos tóxicos comunes, la nefrotoxicidad es la más frecuente y grave; lesionan los túbulos contorneados y se detecta por la presencia en orina de cilindros y excreción aumentada de proteínas. También se observa aumento de urea en sangre. La existencia previa de insuficiencia renal potenciará la nefrotoxicidad. La neurotoxicidad (parestesias, incoordinación) y las reacciones de hipersensibilidad no son tan comunes.

Mecanismo de acción: Las polimixinas tienen porciones hidrofílicas y lipofílicas.

Gracias a éstas porciones se adhieren a fosfolípidos de las membranas celulares (principalmente fosfatidiletanolamina) destruyendo los mecanismos de transporte y las porciones osmóticas de las bacterias, perdiendo la permeabilidad selectiva, con escape de los metabolitos e inhibición de todos los procesos celulares. Estos antibióticos son potencialmente tóxicos para las células de los mamíferos, probablemente por un mecanismo similar. La acción de las polimixinas es inhibida por cationes y por exudados purulentos.

Usos terapéuticos:Estos antibióticos se utilizan en infecciones de piel, mucosas, ojos y oídos causados por microorganismos susceptibles. También en otitis externas o úlceras corneanas causadas por Pseudomonas.

Las polimixinas adquirieron nuevas importancia por el número de pacientes infectados con pseudomonas y enterobacter que son resistentes a otros antibióticos; generalmente son pacientes hospitalizados con inmunosupresión y enfermedad renal que necesitan cuidadosos ajustes en las dosis.

Espectro antibacteriano:Tanto la polimixina B como la colistina actúan sobre gérme-

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que no se usa en humanos para ello, es capaz de inhibir las lesiones vacunales.

RIFAMPICINA Resistencia bacteriana: La resistencia a la rifampicina no se debe a una alteración química de la RNA polimerasa microbiana dependiente del DNA. Se halló que 1 de cada 108 bacilos tuberculosos son resistentes a la droga, por lo tanto este antibiótico no debe utilizarse como monodroga en la quimioterapia de la TBC.

La rifampicina (Rifadín) es un antibiótico semisintético derivado de la Rifamicina B, una de las rifamicinas producidas por Streptomices mediterranei. Químicamente es un ion bipolar soluble en solventes orgánicos y en agua a pH ácido.

Actividad antibacteriana:La rifampicina inhibe el crecimiento de casi todas las bacterias Gram+ y de muchos microorganismos Gram- como Escherichia coli, Pseudomonas, Proteus indol positivos y negativos y Klebsiella, también algunas enterobacterias, micobacterias, Chlamidias y poxivirus. La mayor importancia reside en su gran poder tuberculostático ya que inhibe el desarrollo del M. tuberculosis y la mayoría de las micobacterias atípicas. Además aumenta la actividad de la estreptomicina y de la isoniacida contra dichos gérmenes, tendiendo a esterilizar tejidos, cavidades o esputos infectados. La rifampicina penetra fácilmente a células fagocíticas pudiendo destruir las micobacterias y otros microorganismos intracelulares. Por todo lo dicho se debe reservar el uso de la rifampicina para el tratamiento de la tuberculosis y otras micobacteriosis incluída la lepra. No obstante su actividad con los estafilococos, los bacilos gram negativos multirresistentes y los meningococos han hecho considerar en estos últimos años sus indicaciones al márgen de la tuberculosis. Es importante subrayar que éstas indicaciones continúan siendo muy limitadas.

Propiedades farmacocinéticas: Se administra por vía oral, no siendo bien absorbida por tubo digestivo, alcanzando máximas concentraciones después de 2 a 4 hs. de la administración de 600 mg. Esta absorción se ve dificultada si se administra junto con alimentos o con el PAS (ácido para-amino salicílico). Aproximadamente el 85% de la droga circula unido a proteínas. La rifampicina penetra bien en la mayoría de los órganos y líquidos corporales, de tal manera que colorea de naranja la orina, las heces, la saliva, el esputo, las lágrimas y el sudor. Esto se debe advertir a los pacientes. La droga es desacetilada en el hígado y eliminada por la bilis produciéndose circulación enterohepática. El metabolito obtenido conserva su actividad antimicrobiana. Se elimina por heces en su mayor parte, aunque un 30% se excreta por orina.

Efectos colaterales: Los efectos adversos de la rifampicina son múltiples y variados.

Los más frecuentes se relacionan con aparato digestivo y sistema nervioso. En aparato digestivo además de producir síntomas comunes como náuseas y vómitos, son capaces de producir lesión hepática que generalmente se traduce con ictericia. La hepatitis por rifampicina es rara en pacientes con función hepática normal, no así en aquellos con antecedentes de enfermedad hepática crónica (Ej:alcoholismo) o cuando se administra conjuntamente con isoniacida. Los síntomas relacionados con sistema nervioso incluyen: fatiga, somnolencia, mareos, ataxia, confusión, debilidad muscular etc.

Mecanismo de acción: La rifampicina se une a la subunidad B de la RNA polimerasa dependiente del DNA bacteriano, inhibiendo la acción de esta enzima. De esta manera se suprime la formación de cadenas (pero no la elongación de las mismas) en la síntesis del RNA de bacterias y chlamydias. No afecta RNA polimerasa humana. Para que ésto suceda en las mitocondrias de mamíferos se necesitan concentraciones de la droga mucho mayores que para la inhibición de la enzima bacteriana. La rifampicina también inhibe los poxivirus, bloqueando una etapa tardía en el ensamblado de los poxivirus; aun-

La terapéutica intermitente con rifampicina generalmente se acompaña de reacciones adversas como ser anemia, trombocitopenia, eosinofilia, insuficiencia renal aguda, fiebre,

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mialgias, artralgias, muchas de las cuales se sospecha que tengan una base inmunológica.

enfermedad meningocócica y en la meningitis por H. influenza, especialmente para contactos. Combinada con betalactámicos o con vancomicina puede ser útil para ciertos casos de endocarditis en osteomielitis estafilocócica.

La rifampicina también es efectiva en el tratamiento de la lepra cuando se administra combinada con sulfonas. En las bronquitis crónicas y en las infecciones de las vías urinarias se producen con rapidez mutantes resistentes lo que impide su uso en la clínica.

Interacción con otras drogas:La rifampicina es un potente inductor enzimático a nivel microsomal hepático, siendo capaz de reducir la vida media de otras drogas al ser administradas conjuntamente. Algunos agentes como la prednisolona, digitoxina, quinidina, ketoconazol, sulfonilureas y anticoagulantes y anticonceptivos orales.

Usos terapéuticos:La rifampicina es una droga de primera línea en el tratamiento de la TBC pero nunca debe usarse sola debido a la rapidez con que se desarrolla resistencia bacteriana. Se la utiliza asociada a la isoniacida. Resultando la asociación altamente bactericida. La rifampicina también está indicada para la quimioprofilaxis de la

Precaución: El uso indiscriminado de rifampicina para infecciones menores puede favorecer la selección extensa de Mycobacterias resistentes a ella y privar al fármaco de su más importante utilidad.

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SECCION V: CAPITULO 32: ANTIBIOTICOS DE AMPLIO ESPECTRO :

-T E T R A C I C L I N A S -CLORAMFENICOL -M A C R O L I D O S Malgor - Valsecia

INTRODUCCIÓN

bases , las bases dan compuestos poco estables , por ello se utilizan las sales ácidas por ejemplo los clorhidratos.

Clortetraciclina: Radical en posición 7 Oxitetraciclina: OH en posición 5 Tetraciclina: no contiene ninguno de los radicales mencionados.

Estos antibióticos son poco solubles en agua, pero forman sales de sodio y clorhidratos muy solubles. Son estables en forma de polvo seco, pero pierden rápidamente su actividad cuando están en solución.

Estos antibióticos son de amplio espectro, todos son bacteriostáticos, inhiben el desarrollo de gérmenes Gram + y Gram -, inhiben la síntesis proteica bacteriana actuando sobre la subunidad 30 S o 50 S del ribosoma bacteriano. Todos son producidos por Streptomyces, y aunque tienen mecanismo de acción semejante, difieren en su estructura química.

CLASIFICACION Tetraciclina clorhidrato (Ciclotetryl) Rolitetraciclina(Reverín) Clortetraciclina (Aureomicina) Demeclociclina (ledermicina) Oxitetraciclina(Terramicina) Doxiciclina (Vibramicina) @ Minociclina (Minocin ) @ *Prototipo @ Mejor biodisponibilidad, vida media plasmática más prolongada.

TETRACICLINAS ORIGEN Y QUIMICA : Las tetraciclinas forman un grupo de agentes con una estructura química y acciones farmacológicas comunes. La clortetraciclina aislada de Streptomices aureofaciens, fue introducida en 1948. La oxitetraciclina derivada del St. rimosus, se introdujo en 1950.

La doxiciclina se obtiene por desoxigenación de la oxitetraciclina. Existen tetraciclinas naturales, producidas por distintas cepas de Streptomices y otras son semisintéticas.

MECANISMO DE ACCION: Las tetraciclinas inhiben la síntesis proteica bacteriana, fijándose a la subunidad 30 S del ribosoma; sin embargo, para los gérmenes Gram - son necesarios dos procesos para que el antibiótico llegue al ribosoma: 1) Difusión pasiva a través de la membrana celular externa. La minociclina y la doxiciclina, son más lipofílicos, esto le permite pasar directamente a través de la capa bilipídica.

Químicamente tienen una estructura policíclica común, todas derivan del grupo octahidronaftaceno (hidrocarburo) Este grupo es anfótero por poseer un grupo OH (ácido) en posición 10 y un grupo amínico terciario (básico) en posición 4, esto hace que formen sales con los ácidos y con las

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2) El segundo proceso es un sistema de transporte activo, dependiente de energía, que bombea las tetraciclinas a través de la membrana plasmática interna. Una vez en el interior de la célula bacteriana, inhiben la síntesis proteica, uniéndose a la fracción 30 S del ribosoma, impidiendo el acceso del aminoacil RNAt, al sitio aceptor del complejo RNAm- ribosoma, esto impide la unión de los aminoácidos a la cadena polipeptídica en formación. Con respecto al pasaje o difusión de las tetraciclinas a través de la pared bacteriana de los de los gérmenes Gram +, se sabe poco, aunque también es necesario un sistema dependiente de energía. Estos antibióticos, también son capaces de deteriorar la síntesis proteica en células de mamíferos, en altas concentraciones .

Bacilos Gram +: Clostridium Cocos Gram + : Meningococo y gonococo ( neisserias).

Bacilos Gram -: Brucella, V. cólera.

Espiroquetas, actinomyces, y protozoarios : Leptospira, Treponema pallidum, Borrelia, Actynomices israelii, Entamoeba hytolítica.

Rickettsias : Prowaseski (tifus exantemático), tiphy, (tifus endémico) rickettsi (fiebre de las montañas rocallosas .

Micoplasmas: mal llamados grandes vius

RESISTENCIA BACTERIANA

Clamydias: Psitacosis, tracoma, linfogranuloma venéreo.

La resistencia, se establece en forma lenta, y generalmente es cruzada con respecto a las otras tetraciclinas. Es difícil que se instale en el curso de un tratamiento, aunque existen proporciones importantes de las cepas de algunos microorganismos que se han hecho resistentes. La resistencia de E. coli y otras especies está mediada por plásmidos, ésta resistencia es inducible o sea que el gérmen se hace resistente solo después de su exposición a la droga , los plásmidos poseen información para numerosas proteínas que afectan el transporte de las tetraciclinas al interior celular, siendo este el mecanismo más importante de resistencia.

Bacteroidis fragilis: Es sensible a doxiciclina, aunque con mejor efectividad actúan, la clindamicina o el cloramfenicol.

FARMACOCINETICA: Las tetraciclinas se absorben adecuada, pero incompletamente en el tracto gastrointestinal, una parte de la dosis oral queda en la luz intestinal, alterando la flora, y se excreta con las heces. la absorción es mayor si no hay contenido gástrico. No deben administrarse con productos lácteos, hidróxido de aluminio, bicarbonato de sodio, sales de calcio o magnesio, o preparados con hierro, ya que forman quelatos con estos iones., y se dificulta la absorción. En el intestino se absorbe el 30 % de la clortetraciclina,entre un 60 y 80 % la tetraciclina ,oxitetraciclina, y demeclociclina. La doxiciclina y minociclina, se absorben entre un 90 y 100 % principalmente en la parte superior del intestino delgado.

Se distribuyen en todos los tejidos y líquidos del organismo, debido a su liposolubilidad.

Se unen a proteínas plasmáticas en grado variable; desde 85 - 95 % para minociclina y doxiciclina, hasta 20 % para la oxitetraciclina.

ESPECTRO ANTIBACTERIANO Las tetraciclinas son el “prototipo “ de antibióticos de amplio espectro. Son bacteriostáticos para bacterias Gram +, Gram - y anaerobios. Los Gram + desarrollan resistencia más rápidamente, por lo que su uso es mas restringido en estas infecciones, para las cuales se dispone de agentes superiores o más eficaces.

También actúan contra ricketssias , clamidias, Mycoplasma, y formas L y algunos protozoarios como amebas.

Actúan contra: Cocos Gram +: Streptococo beta hemolítico, viridans, faecalis, Enterococo.

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La minociclina y doxiciclina tienen una vida media prolongada, de 16 - 18 hs.; son las que mejor se absorben por vía oral, ya que los alimentos no interfieren en su absorción, presentando mejor biodisponibilidad .

rre simultáneamente onicolisis y pigmentación de las uñas. La fototoxicidad ocurre con más frecuencia con la demeclociclina. Estos trastornos remiten al suspender la droga.

Trastornos hepáticos:Pueden aparecer con la administración oral o intravenosa y consisten en una degeneración grasa aguda amarilla del hígado; siendo particularmente sensibles las mujeres embarazadas.

Las tetraciclinas atraviesan la barrera placentaria y las meninges, aunque éstas no estén inflamadas. También llegan en concentraciones efectivas al líquido sinovial, mucosa del seno maxilar, lágrimas, células del R.E, hueso, dentina, esmalte dentario, también en saliva. ( a ese nivel, se concentra mejor la minociclina y es útil para eliminar el estado de portador meningocócico)

Toxicidad renal:Las tetraciclinas pueden producir trastornos renales, principalmente albuminuria, además pueden agravar la uremia en pacientes con enfermedad renal previa, generalmente la doxiciclina es la que menos efectos renales produce.

Todas se metabolizan en hígado, y se concentran en bilis 10 veces más que en el plasma, luego se excretan al intestino, donde sufren reabsorción parcial, y circulación enterohepática. Si existe disfunción hepática, aumenta su concentración en sangre, por lo que debe ajustarse la dosis en estos casos.

Tetraciclinas vencidas: Se ha observado, en pacientes que ingieren tetraciclinas vencidas, un cuadro clínico semejante al síndrome de Fanconi, que consiste en : náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, proteinuria, glucosuria y aminoaciduria. Estas manifestaciones desaparecen en forma gradual 30 días después de suspender la droga.

La excreción se lleva a cabo por riñón, por filtracíon glomerular, apareciendo el 50 % de la dosis en orina. Otra parte se excreta por bilis , sudor, lágrimas, y leche materna.

Efectos sobre tejidos calcificados:Los niños que recibieron tetraciclinas, a corto o largo plazo presentan pigmentación grisácea o pardo oscuro de los dientes, debido a la propiedad de formar quelatos con cationes bivalentes como por ejemplo el calcio, en este caso se forma un complejo tetraciclinaortofosfato de calcio, que lleva a una hipoplasia de esmalte dentario. El riesgo es mayor cuando se administra a embarazadas a partir del 5to mes y a niños menores de 8 años de edad, debido a que son las etapas de calcificación de dientes temporarios y permanentes.

EFECTOS INDESEABLES: Las tetraciclinas son antibióticos tóxicos y producen efectos adversos a distintos niveles.

Tracto gastrointestinal: Cuando el agente se administra por vía oral (vía de elección), aparecen molestias epigástricas, ardor, náuseas, vómitos, estomatitis y glositis. Cuando más elevada la dosis, mayor posibilidad de reacciones irritativas. Con el uso prolongado las tetraciclinas pueden modificar la flora normal pudiendo crecer gérmenes no susceptibles como Pseudomonas, Proteus, estafilococos, Clostridium o cándidas; estas alteraciones producirían trastornos funcionales del intestino, prurito anal, candidiasis vaginal o bucal y enterocolitis.

Las tetraciclinas por su capacidad de formar quelatos se depositan en el esqueleto humano del feto o de niños pequeños, pudiendo producir un retraso hasta de un 40% del crecimiento óseo. Este es otro motivo importante que contraindica el uso de tetraciclinas en el embarazo y en niños pequeños.

Fototoxicidad:Consiste en reacciones leves o graves que pueden aparecer en la piel de individuos expuestos a rayos solares o luz U.V.; son verdaderas de la piel, a veces ocu-

Otros efectos adversos:Las tetraciclinas pueden producir tromboflebitis cuando se administran por vía intravenosa y gran dolor

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en el sitio de aplicación si se administran por vía intramuscular.

5) No se deben asociar tetraciclinas con penicilinas, debido a que las tetraciclinas son bacteriostáticas, es decir que inhiben el desarrollo bacteriano, y las penicilinas para poder actuar sobre la pared del gérmen, necesitan de una fase de crecimiento logarítmico.

A nivel sanguíneo fue observado en algunos casos, leucocitosis y púrpura trombocitopénica.

En niños pequeños pueden producir aumento de la presión intracraneana, aún en dosis adecuadas.

USOS TERAPEUTICOS:

Reacciones de hipersensibilidad:Son ,muy variadas, pueden aparecer desde rash morbiliforme, urticaria, erupciones, dermatitis, angioedema o anafilaxia.

La utilización de tetraciclinas, es bastante limitada en medicina, debido a sus efectos tóxicos . En líneas generales podemos decir que son de primera elección para:

Superinfección:Es otro efecto colateral a tener en cuenta, ocurre por el desarrollo de cepas bacterianas resistentes o levaduras de hongos oportunistas. Puede ocurrir tanto con administración oral como parenteral. El aparato más afectado es el gastrointestinal y la infección más común es la candidiasis.

a) Brucelosis; tanto para formas agudas, crónicas , como para recurrencias; b) Infecciones por Clamidias : linfogranuloma venéreo, psitacosis, tracoma, conjuntivitis de inclusión. c) Infecciones por Mycoplasma: se producen mejores resultados, cuando se asocian con eritromicina; d) Infecciones por Rickettsias; e) También son de primera elección en nocardiosis, y en infecciones causadas por Coxiella.

Por todo lo expresado hasta aquí, para administrar tetraciclinas se debe tener en cuenta lo siguiente: a)No deben indicarse a mujeres embarazadas; b) No deben administrarse a niños menores de doce años, para infecciones comunes ; c) Asegurarse la fecha de vencimiento de la droga.

Las tetraciclinas, son de 2a. o 3a. elección, para sífilis, chancro blando, gonorrea, actinomicosis, carbunclo, shigellosis.

En dermatología, se utilizan con bastante éxito para tratar el acné, debido a su efecto bacteriostático y amplio, y a la disminución de la cantidad de ácidos grasos de la piel.

Interacciones de las tetraciclinas con otras drogas 1) Prolongan el tiempo de protrombina, por disminuir la producción de vitamina K por bacterias intestinales, al abolir la flora, de este modo son capaces de incrementar el efecto de los anticoagulantes.

CLORAMFENICOL El cloramfenicol, es un antibiótico de amplio espectro, que fue aislado por primera vez del Streptomices Venezuelae en 1947. Actualmente se los sintetiza en el laboratorio, y es el único representante existente en su tipo químico.

2) Los antiácidos que contienen cationes bivalentes o trivalentes, como calcio, magnesio, o aluminio, forman quelatos con las tetraciclinas impidiendo su absorción .

QUIMICA ;

3) El bicarbonato de sodio, disminuye su acción, debido a que las tetraciclinas precipitan a PH alcalino.

El cloramfenicol cristalino es un componente estable, neutro, con la siguiente estructura : CLORAMFENICOL

4) El uso de metoxiflurano (anestésico general), con tetraciclinas aumenta la posibilidad de nefrotoxicidad de ambos agentes.

Palmitato de cloramfenicol oral.

Succinato de cloramfenicol parenteral.

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bactericida para Haemophilus influenzae.

Actúa contra:

El cloramfenicol, está formado por un resto de nitrobenceno y es un derivado del ácido dicloroacético. Consiste en cristales incoloros de sabor amargo, altamente solubles en alcohol, y muy poco solubles en agua. Las soluciones acuosas saturadas (0.25%), conservan su actividad durante muchos meses si se protege de la luz.

Bacterias Gram -:Salmonella thphy y paratiphy, Haemophilus influenzae, Shigella, Brucella, Bordetella pertussi, Neisseria meningitidis, N. gonorreae.

Bacterias anaerobias: Como el Clostridium difficile. Incluso cocos Gram +.

El succinato de cloramfenicol es soluble en agua y se hidroliza en los tejidos con liberación de cloramfenicol libre, se usa para administración parenteral.

Bacilos Gram-:Bacteroides fragilis.

Cocos aerobios Gram+:Streptococos piogenes, agalactie (grupo B), neumoniae. Actúa también contra E. coli, Klebsiella neumoniae, Enterobacter, Serratia, Proteus mirabilis, Pseudomona pseudomallei.

El cloramfenicol también actúa sobre Clamydia y Mycoplasma.

Con menor actividad que las tetraciclinas actúa sobre espiroquetas , actinomices y ricketssias.

MECANISMO DE ACCION El cloramfenicol, inhibe la síntesis proteica, uniéndose a la fracción ribosomal 50 S (cerca del sitio de acción de la eritromicina y clindamicina, a las cuales inhibe competitivamente). El cloramfenicol penetra fácilmente a las bacterias, por difusión facilitada, impidiendo que el extremo que contiene aminoácidos del RNAt, se ligue a los sitios de unión . El cloramfenicol es un inhibidor enzimático, inhibe a la peptidiltransferasa, y de esta manera, se impide la unión de cadenas peptídicas mientras la droga permanece ligada a los ribosomas. El cloramfenicol también puede inhibir la síntesis de enzimas mitocondriales de las células de mamífero, ya que los ribosomas mitocondriales son semejantes a los bacterianos (ambos son 70 S), en cambio los ribosomas citoplasmáticos son 80 S. Las enzimas microsomales hepáticas, son sensibles al cloramfenicol, esto trae como consecuencia inhibición enzimática hepática, con la consiguiente interacción con numerosas drogas que se metabolizan a este nivel.

Con menor actividad que la eritromicina actúa también sobre la Legionella pneumophila.

Por su especial actividad antimicrobiana sobre la salmonella tifosa, constituye el tratamiento de ele cción para la fiebre tifoidea; la tendencia actual es utilizarlo en ésta afección y no en otras , por lo tanto debe ser considerado un antibiótico específico. Por su acción bactericida frente a Haemophilus influenzae, está indicado en infecciones meningo-encefálicas producidas por éste gérm en.

RESISTENCIA AL CLORAMFENICOL: La resistencia que presentan los microorganismos Gram + y Gram - aumenta día a día.

La resistencia en los Gram - se debe a la presencia de un factor específico de resistencia (R), adquirido por conjugación. Estas cepas tienen una cloramfenicol - acetiltransferasa específica, que inactiva la droga, utilizando acetilcoenzima A como dador de grupos acetilos. La producción de ésta enzima se halla bajo control de un plásmido. Además puede transmitirse de una especie a

ESPECTRO ANTIBACTERIANO; El cloramfenicol es un antibiótico de amplio espectro. Es bacteriostático. Pudiendo ser

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otra, por ej.: H. influenzae contiene factor R que puede transmitir a E. coli. Aparentemente los enfermos que padecen de fiebre tifoidea o paratifoidea desarrollan poca resistencia, puesto que estos pacientes ante reinfecciones vuelven a ser tratados eficazmente con la misma droga.

ATPasa, y a la ferroquelatasa . Se piensa que gran parte de los efectos tóxicos, se deben a estas acciones.

Trastornos gastrointestinales: La administración a los adultos de 1.5 a 3 g/día de cloramfenicol, ocasionalmente produce náuseas, vómitos, y diarrea. Esto es raro en los niños. Como resultado de la alteración de la flora, se puede producir candidiasis bucal o vaginal.

PROPIEDADES FARMACOCINETICAS: Este antibiótico por su bajo peso molecular, se absorbe rápido y completamente por vía oral, presentando por ésta vía mejor biodisponibilidad. No se modifica con la ingestión de alimentos. Por esta vía se utiliza el palmitato de cloramfenicol, que es una prodroga que en el organismo se transforma en cloramfenicol. La vía parenteral, se reserva para pacientes en los cuales la vía oral está contraindicada, prefiriéndose en este caso la vía intravenosa, ya que la absorción por vía intramuscular es irregular e imprevisible. Para administración parenteral se utiliza el succinato sódico de cloramfenicol.

Alteraciones de la médula ósea: La toxicidad hematológica, se manifiesta por una acción depresora de la médula ósea, puede ocurrir leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplástica, o aplasia medular, siendo éste el trastorno más grave.

Esta reacción se puede presentar en un caso cada 30.000, no se relaciona con la dosis, ni el tiempo de administración, aunque se observa mayor incidencia con el uso prolongado. La aplasia medular puede representar una reacción idiosincrática a la droga, y probablemente exista una predisposición genética.

Cuando la aplasia es total, el índice de mortalidad es alto, y en caso de recuperación pueden desencadenarse leucemias de varios tipos.

La droga se fija a la albúmina en un 60 %, se distribuye en todos los tejidos y líquidos del organismo, incluso SNC, y LCR, atraviesa la placenta.

El cloramfenicol se metaboliza en el hígado por medio de la enzima glucuroniltransferasa, y se elimina rápidamente por orina (80 a 90 %), por filtración glomerular y por secreción tubular. Cerca del 10 % de la dosis, se elimina como cloramfenicol activo (por filtración glomerular). Los metabolitos inactivos (aproximadamente el 90 % de la dosis), se eliminan por secreción tubular, principalmente. Solo pequeñas cantidades de droga activa son eliminadas por la bilis y las heces. En pacientes con trastornos hepáticos, existe menor metabolización, por lo que debe ajustarse la dosis.

Se presume que el grupo químico nitro del cloramfenicol, que puede ser metabolizado a un tóxico intermedio, sería el responsable de la anemia aplástica, sin embargo el mecanismo bioquímico preciso, aún no se conoce.

Otro efecto hematológico que puede ocurrir es la aparición de trastornos de maduración de la serie roja y blanca (anemia, leucopenia, etc.). Estos trastornos se relacionan con la dosis y ocurren principalmente en tratamientos prolongados (más de 2 semanas), y desaparecen al suspender la droga.

EFECTOS INDESEABLES Reacciones de hipersensibilidad: Son poco frecuentes. Pueden aparecer: rash cutáneo, fiebre y angioedema. También puede aparecer la reacción de Herxheimer, cuando se trata con cloramfenicol a pacientes con sífilis, brucelosis, o fiebre tifoidea.

El cloramfenicol es una droga potencialmente tóxica, pero cuando está bien indicada es sumamente útil. Es un inhibidor enzimático, inhibe las enzimas de la membrana mitocondrial interna, probablemente a través de la inhibición de la peptidiltransferasa ribosómica. También inhibe la citocromooxidasa,

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Efectos tóxicos en el recién nacido En los neonatos, sobre todo los prematuros, la utilización del cloramfenicol, produce una enfermedad que se conoce con el nombre de Síndrome gris del recién nacido , que comienza el 2o y 9o día de iniciado el tratamiento, con vómitos, eliminación de materias fecales verdes y blandas ,distensión abdominal, anorexia, respiración irregular y rápida, cianosis. Luego se ponen fláccidos, con hipotermia, y coloración grisácea en la piel.

La muerte se produce en un 40 %, y ocurre generalmente al 5o día . Los que se recuperan, no presentan secuelas. Todo este cuadro clínico, se explica por la inmadurez hepatorrenal de los lactantes, que se hallan incapacitados para metabolizar y excretar la droga. Las dosis en estos pacientes no debe pasar los 25 mg./Kg./día

fenicol atraviesa mejor la barrera hematoencefálica que el antibiótico clindamicina.

5) Infecciones graves por rickettsias aunque de primera elección son las tetraciclinas, en algunas circunstancias como en la embarazada o en hipersensibilidad a las mismas, no se pueden utilizar.

6) En la brucelosis son de segunda elección, pero en algunos casos pueden reemplazar a las tetraciclinas.

7) Pueden emplearse en forma tópica sobre todo en infecciones oculares, debido a su amplio espectro y a su facilidad de penetración a los tejidos oculares y humor acuoso.

8) en la Legionellosis , es un antibiótico de segunda elección.

INTERACCIONES CON OTRAS DROGAS SALMONELLOSIS: El cloramfenicol, es un medicamento de elección, se ha visto que durante algunas epidemias aparecen cepas resistentes, en este caso se pueden utilizar otros agentes como: ampicilina, amoxicilina, o sulfas - trimetoprima.

En la fiebre tifoidea o paratifoidea, se deben administrar 2-4 g./día por vía oral, durante 14- 21 días . En niños, la dosis es de 30-50 mg./Kg/día por vía oral durante 14- 21 días.

El tratamiento prolongado disminuye la frecuencia de recaídas.

El cloramfenicol, inhibe las enzimas microsomales hepáticas del complejo citocromo P 450 en forma irreversible, pudiendo prolongar la vida media plasmática de numerosas drogas metabolizadas por este sistema, como por ej.: dicumarol, clorpropamida, fenitoína, tolbutamida, barbitúricos, etc.

USOS TERAPEUTICOS: Es un antibiótico de elección en muy pocas infecciones, debido a su potencial tóxico a nivel medular.

Implicancias médicas y sociales del abuso:

1) Infecciones por Salmonellas: por ej: fiebre tifoidea o paratifoidea (actualmente algunas cepas han desarrollado resistencia en Sudamérica).

Debido a su amplio espectro y a su aparente falta de toxicidad fue utilizado indiscriminadamente y sin indicaciones específicas (por ej: enfermedades de las vías respiratorias, usualmente virales). Esto condujo a la aparición de numerosos casos de anemia aplástica o diferentes grados de iatrogenia medicamentosa, por su mala utilización, siendo un medicamento sumamente efectivo cuando está bien indicado.

2) Infecciones graves por H. influenzae productor de betalactamasa, por ej. meningitis, neumonía, laringotraqueítis , en este caso el cloramfenicol es un agente bactericida 3) Infecciones meningocócicas en pacientes alérgicos a penicilina.

ANTIBIOTICOS MACROLIDOS 4) Infecciones anaerobias cerebrales por Bacteroides fragilis, debido a que el cloram-

Los macrólidos son antibióticos de amplio espectro, aunque no tan amplio como el de

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las tetraciclinas y el cloramfenicol. Son esencialmente bacteriostáticos.

ra la síntesis de la cadena polipeptídica o pueden interferir con las reacciones de traslocación de los aminoacilos. Algunas bacterias resistentes a la eritromicina, carecen de receptor propio en el ribosoma, al producir la metilación del receptor RNAr 23S. Estos pueden hallarse bajo el control de los plásmidos o de los cromosomas.

ORIGEN Y QUIMICA: El prototipo es la eritromicina. Este agente se extrae de cultivos de Streptomices erithreus (actinomyceta); la oleandomicina se extrae de Streptomices antibioticus.

ESPECTRO ANTIBACTERIANO Desde el punto de vista químico los macrólidos poseen un anillo macrólido grande (de allí su nombre), dicho grupo está unido a dos azúcares: desamina y cladinosa. Para la eritromicina, la lactona es el eritronólido (anillo lactónico saturado), con 13 átomos de carbono, unido a dos azúcares, la desosamina en el C5 y la cladinosa en el C3.

Los macrólidos, son antibióticos, cuyo espectro se encuentra entre las tetraciclinas y el cloramfenicol, por un lado, y las penicilinas por otro. Son antibióticos de amplio espectro, activos contra bacterias Gram positivas y negativas, micoplasmas, clamidias, treponemas y ricketsias. Aunque están clasificados como antibióticos de amplio espectro, debemos tener presente que ese espectro es pequeño con respecto a las bacterias Gram -. Las bacterias Gram +, pueden acumular aproximadamente 100 veces más eritromicina que las Gram -. Pudiendo ser esta una de las causas de las diferencias observadas en la sensibilidad bacteriana. Pueden ser bacteriostáticos o bactericidas según el microorganismo y la concentración de la droga.

Por su grupo amino, la eritromicina es una base. La oleandomicina es semejante, contiene dos azúcares: la desosamina y la oleandrosa.

La eritromicina es poco soluble en agua (0.1%), se disuelve fácilmente en solventes orgánicos. Las soluciones son bastantes estables a 4º C, pero pierden actividad a 20º C y a pH ácido. Se expenden como ésteres y sales.

Bacterias susceptibles: Aerobios Gram +: La eritromicina es activa contra esptreptococo grupo A, B, C y G, así como S. pneumoniae. Es un antibiótico alternativo para estos gérmenes.

El estafilococo aureus es susceptible, pero puede desarrolar resistencia intratratamiento.

La eritromicina es la droga de elección para Corynebacterium diphtheriae y es un agente alternativo para Bacilus antracis (antrax).

También es activa contra B.haemoliticum, que puede causar faringitis.

CLASIFICACION Eritromicina -Estearato(Pantomicina) oral -Estolato (Ilosone) oral -Etilsuccinato (Pantomicina) im -Lactobionato (Pantomicina) iv Oleandomicina (Sigmamicina) Espiramicina (Rovamicina) Midecamicina (Aboren) Roxitromicina (Rulid) Claritromicina (Klaricid) Azitromicina

MECANISMO DE ACCION

Aerobios Gram-: Eritromicina es un agente activo contra Branhamella catarrhalis (Moraxella) y también contra Neisseria gonorreae. Es el egente de primera elección para: Campilobacter yeyuni, Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Legionella micdadei y Legionella pneumophila. Es un agenete activo y alternativo para Eikenella corrodens. Las ente-

El mecanismo de acción de los macrólidos es similar al del cloramfenicol, se unen a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, y pueden competir con la lincomicina y el cloramfenicol por el mismo receptor que es el RNAr 23S, ubicado sobre la fracción 50S. Estos antibióticos, pueden interferir con la formación de los complejos de iniciación pa-

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robacteriaceas son resistentes (E.coli, Klebsiella, Enterobacter). Aproximadamente el 40% de las cepas de Haemophilus influenzae son resistentes.

absorbe mejor, aunque su administración no se recomienda, sobre todo en tratamientos prolongados, debido al mayor riesgo de hepatotoxicidad.

Anaerobios: La eritromicina tiene actividad contra algunas especies de anaerobios Gram -, pero las cepas de Bacteroides fragilis son ususalmente resistentes.

La eritromicina, se une a las proteínas plsmáticas en un 70- 90 %, difunde fácilmente al interior de las células. La concentración en LCR, es del 10 % aproximadamente de la concentración plasmática, difunde también al líquido prostático donde alcanza una concentración del 40 % de la plasmática. La concentración en leche materna es del alrededor del 50 % de la sérica, y en el feto es del 10 % de la materna.

Patógenos no-bacterianos susceptibles: 1.Micoplasmas:Es muy activa contra Mycoplasma pneumoniae y es la droga de elección. También para Ureaplasma urealyticum.

2.Clamidias: Es activa contra Chlamydiae trachomatis y C.pneumoniae.

3.Espiroquetas: La eritromicina es activa contra Borrelia burgdorferi, productor de la enfermedad de Lyme, es un agente alternativo para este patógeno. También la eritromicina es activa contra Treponema pallidum.

La eritromicina, se concentra en el hígado, y un 30 % aproximadamente se excreta en forma inalterada por la bilis, aunque un 15 % se excreta por orina, no es necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Debido a que es excretada primariamente por el hígado su uso estaría contraindicado o debe ser muy cuidadoso en pacientes con enfermedad hepática.

RESISTENCIA BACTERIANA Es más frecuente en infecciones producidas por estafilococos, y sobre todo en tratamientos prolongados. Es menos frecuente el desarrollo de resistencia por neumococos y estreptococos. Existe resistencia cruzada con todos los macrólidos, parecería que es debida a una alteración del receptor en la subunidad 50S del ribosoma. También puede haber cierta resistencia cruzada con la lincomicina.

Efectos colaterales y toxicidad: La eritromicina, en general es considerada como uno de los antibióticos menos tóxicos, comúnmente usados.

Trastornos gastrointestinales: La utilización oral puede producir con cierta frecuencia distress epigástrico y diarrea. La eritromicina imita los efectos del polipéptido gastrointestinal motilina sobre la motilidad gastrointestinal, probablemente por unirse al receptor de motilina y ser agonista del mismo.

Datos preliminares sugieren que la eritromicina puede ser de utilidad terapéutica en pacientes con severa gastroparesis diabética.

Trastornos hepáticos; Consiste en el desarrollo de hepatitis colestásica, que es el efecto adverso más importante, ocurre principalmente con el estolato de eritromicina y su riesgo es mayor en adultos y con tratamientos prolongados (después de 10 días de terapia). Habitualmente la hepatitis colestásica, cede al suspender la droga, y en general representa una reacción de hipersensibilidad.

FARMACOCINETICA La eritromicina base, se absorbe bien en la parte superior del intestino delgado. Es destruída por el jugo gástrico por lo que es común la administración de cápsulas con revestimiento entérico. La presencia de contenido gástrico, en general, demora la absorción de eritromicina.

El estearato y succinato, son ácido resistentes, y se absorben adecuadamente por vía oral, particularmente si se administra con el estómago vacío, preferentemente 1 hora antes de las comidas .

El estolato es menos susceptible a la degradación ácida y como consecuencia se

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-Infecciones de vías aéreas superiores por Streptococos grupo A. -Profilaxis en procedimientos dentarios de endocarditis bacteriana.

-Infecciones estafilococcicas superficiales de piel.

-Profilaxis de la fiebre reumática.

-Raramente es alternativa para el tratamiento de la sífilis.

Reacciones alérgicas: Son poco frecuentes, pueden producir fiebre, eosinofilia y reacciones cutáneas.

La eritromicina cruza la placenta, no se han descripto efectos teratogénicos, también pasa la leche materna.

USOS TERAPEUTICOS

-También se utiliza en la terapia empírica de neumonía o bronquitis adquirida en la comunidad. La eritromicina es comunmente usada en estas situaciones, siempre y cuando el paciente no padezca una severa enfermedad subyacente (alcoholismo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y no esté debilitado o inmunocomprometido.Se puede elegir este agente debido a que es activo contra la mayoría de los gérmenes que comunmente causan neumonía adquirida en la comunidad, incluyendo S.pneumoniae, M.pneumoniae y también especies de Legionella.

Se debe evitar la administración conjunta con cloramfenicol, lincomicina y clindamicina porque el mecanismo de acción es parecido y no se obtienen efectos adicionales.

Las eritromicinas son de primera elección en las siguientes infecciones: -Neumonía por Mycoplasma pneumoniae (la eritromicina es 50 veces más potente que la tetraciclina en este tipo de infección).

- Neumonías atípicas producidas por Legionella pneumophila (enfermedad de los legionarios, así como otras neumonias debidas a L.micdadei.

-Neumonías por Chlamidias trachomatis, que son más frecuentes en niños que en adultos. La eritromicina es también usada en infecciones de vías urinarias, genitales y conjuntivales producidas por Clamydias, especialmente durante el embarazo.

La eritromicina no se recomienda para meningitis o endocarditis.

Dosis: VIA ORAL (preferiblemente en ayunas) : -Adultos: 250-500 mg c/6 hs.

-Niños: 30-50 mg/kg/día repartidos en 4 tomas diarias.

-Infantes menores de 4 meses: 20-40 mg/kg/día dividido en 4 tomas diarias.

-En la Coqueluche, administradas al comienzo de la enfermedad, disminuyen su duración, siendo la eritromicina capáz de eliminar los microorganismos de nasofaringe.

Se utilizan tanto en la terapia de la enfermedad como en la profilaxis de los contactos.

VIA PARENTERAL: El lactobionato y gluceptato de eritromicina generalmente se asocian a tromboflebitis. Puede evitarse parcialmente diluyendo en al menos 250 ml de líquido intravenoso y haciendo una cuidadosa infusión por 40-60 minutos. La dosis usual de adultos es de 1-4 g/día.

Niños: se recomienda una dosis de 50/mg/kg/día administrada en forma dividida cada 6 horas, en infusión lenta. Se debe evitar la vía i.m. Las dosis altas son generalmente utilizadas en legionellosis.

-Infecciones a Campylobacter yeyuni.

-Infecciones faringeas no estreptocóccicas producidas por Corynebacterium haemoliticus, que se producen en personas jóvenes.

-Infecciones por Corynebacterium diphteriae y para el estado de portador.

-La eritromicina es valiosa como sustituta de la penicilina en pacientes hiperse nsibles a las misma, en las siguientes infecciones:

Interacciones entre drogas: Teofilina: el uso de dosis altas de teofilina y eritromicina se asocia generalmente con incremento de los niveles de teofilina, debido a que la eritromicina inhibe el metabolismo

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de teofilina. Se debe reducir la dosis de teofilina en 15-40%, o monitorear cuidadosamente los niveles plasmáticos de la misma.

Warfarina: la eritromicina por un mecanismo desconocido puede aumentar la acción hipoprotrombinémica de warfarina.

Carbamacepina: La eritromicina inhibe el metabolismo hepático de carbamacepina, se deben reducir las dosis de carbamacepina en un 50%.

Digoxina: La eritromicina puede dificultar la absorción de la digoxina en algunos pacientes, aparentemente por inhibición de algunos gérmenes intestinales que metabolizan a la digoxina antes de la absorción.

Ciclosporina: El uso de este agente con eritromicina se asocia con mayor toxicidad de la ciclosporina (dolor abdominal, náuseas, y elevados niveles de ciclosporina).

La azitromicina es 4-8 veces más potente que la eritromicina contra Haemophilus n ifluenzae. La claritromicina posee un metabolito activo, el 14-hidroxiclaritromicina, que actúa en forma sinérgica con la claritromicina contra Haemophilus.

Lo más interesante de estos nuevos agentes es su actividad contra patógenos inusuales.

La azitromicina inhibe al Mycobacterium avium, dentro de los macrófagos alveolares de pulmón. También inhibe micobacterias atípicas como M.chelonei, fortuitum,etc. Azitromicina tiene potente actividad contra Toxoplasma gondii, también destruye los quistes. Ambos agentes tiene actividad contra Borrelia burgdorferi, productora de la enfermedad de Lyme.

Farmacocinética: La claritromicina y azitromicina se absorben bien en el tracto G-I y alcanzan concentraciones tisulares e intracelulares mucho más altas que la eritromicina. La azitromicina es la única que permanece por más de 4 días dentro de los tejidos después de una dosis y la exposición de la bacteria a fagocitos que tienen acumulada azitromicina causa liberación de esta.

La FDA ha aprobado estas drogas para faringitis estreptocóccica, infecciones de piel y tejidos blandos, infecciones respiratorias y la azitromicina para infecciones genitales por Chlamidyas. La penicilina sigue siendo la droga de primera elección para faringitis estreptococcica e infecciones estreptocóccicas de piel. La eritromicina es la alternativa costo-efectividad en pacientes alérgicos a penicilina.

NUEVOS MACROLIDOS: CLARITROMICINA Y AZITROMICINA Estos nuevos macrólidos poseen algunas ventajas microbiológicas y farmacológicas y pueden ser útiles en el tratamiento de infecciones específicas.

Los cambios químicos que se hicieron a estos agentes, los hace resistentes a su degradación a metabolitos inactivos como ocurre con la eritromicina.

Las actividades microbiológicas de claritromicina y azitromicina son similares a la eritromicina, aunque tienen algunas diferencias que las hace útiles.

Muchos agentes son aprobados para el tratamiento de exacerbaciones de bronquitis crónicas. La azitromicina y claritromicina son superiores a eritromicina cuando el agente causal es el Haemophilus influenzae.

La mejor tolerancia G-I debería ser balanceada con el incremento del costo de estos nuevos agentes.

Estas drogas inhiben los Streptococos grupo A, S.pneumoniae y S.viridans en concentraciones semejantes a las utilizadas con eritromicina. Ellos inhiben la Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Legionella, y Chlamidyae a concentraciones más bajas que eritromicina. La azitromicina es activa también contra Chlamidyae trachomatis y Haemophilus ducreyi.

De todos modos las especies Gram positivas resistentes a eritromicina lo son también a los 2 nuevos macrólidos.

Estos nuevos macrólidos son efectivos en neumonías por Streptococo pneumoniae.

Una sola dosis de azitromicina es suficiente para el tratamiento de infecciones genitales

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por Chlamidiae. Aunque puede ser mas costosa que una semana de tratamiento con doxiciclina, la comodidad de una única dosis a veces lo justifica.

Precauciones en pediatría: Los fabricantes aconsejan utilizar la claritromicina en niños mayores de 12 años, aunque niños de 6 meses de edad han recibido la droga para el tratamiento de faringitis estreptococcica o infecciones de piel y tejidos blandos, sin aparentes efectos adversos.

Efectos adversos: La gran tolerancia G-I y su espectro antimicrobiano han hecho que estos agentes sean una buena alternativa para muchos esquemas terapéuticos.

En animales de experimentación ha ocurrido atrofia testicular en dosis 3-8 veces más altas que las usuales.

La claritromicina es bien tolerada, los efectos adversos más serios solo ocurren en 1% de los pacientes. Al igual que eritromicina el efecto adverso más común es a nivel G-I. Diarrea, náuseas, vómitos y trastornos del gusto, aunque con menor frecuencia que la eritromicina. También pueden aumentar las transaminasas(1% de pacientes).

Otros efectos adversos de claritromicina son aumento del tiempo de protrombina, cefaleas, hipoacusia reversible (en dosis altas y pacientes con M.avium y SIDA).

Interacciones farmacológicas: La claritromicina interacciona con teofilina aumentando los niveles plasmáticos de esta última, pero en menor proporción que eritromicina u oleandomicina. La claritromicina puede aumentar los niveles plasmáticos de carbamazepina, probablemente inhibiendo su metabolismo hepático (citocromo P450). También se vio que puede aumentar los niveles plasmáticos de AZT en pacientes con SIDA.

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SECCION V: CAPITULO 33:

-QUIMIOTERAPICOS: -SULFONAMIDAS. -NITROFURANOS. -DERIVADOS DE LA NAFTIRIDINA Y

QUINOLONAS.

Malgor-Valsecia

SULFONAMIDAS

contiene el grupo sulfonamida y en el cuerpo se convierte en sulfanilamida, demostrando que ratones afectados por infe cciones estreptocócicas son curados por ésta droga. Domagk recibe el premio Nobel de Medicina en 1938, por sus trabajos sobre el valor quimioterapéutico del Prontosil.

Las sulfas fueron las primeras drogas usadas efectivamente para combatir las infecciones.

Debe destacarse la importancia médica del descubrimiento de éstos agentes, que juntamente con los antibióticos significaron uno de los más grandes avances terapéuticos de los tiempos modernos. La morbimortalidad por infecciones disminuyó en forma considerable desde que el uso clínico de las sulfas y antibióticos se generalizó.

En 1933, Foerester informa sobre el primer uso clínico del derivado sulfamídico Prontosil, en un niño de 10 meses de edad, afectado de una septicemia estafilocócica, obteniendo una dramática curación.

Debido a la aparición de resis tencia bacteriana y al descubrimiento de fármacos más activos y menos tóxicos, las sulfas fueron dejadas de lado por mucho tiempo. Sin embargo actualmente, con la recuperación de la sensibilidad de algunas bacterias y la aparición de la trimetoprima que se puede combinar con las sulfas y actuar sinérgicamente con ellas, las sulfas han reconquistado algunas indicaciones importantes en quimioterapia antimicrobiana. Se han sintetizado muchos compuestos y solo algunos tienen valor terapéutico. Todas tienen el mismo mecanismo de acción, y sus diferencias son generalmente farmacocinéticas.

QUIMICA: Las sulfamidas forman un grupo de compuestos relacionados con el ácido paraam inobenzoico.

Los prerrequisitos mínimos para la actividad antimicrobiana están presentes en la sulfanilamida. El grupo amino libre N (4), es esencial para la actividad antibacteriana, las sulfas que tienen sustituciones en este N deben desdoblarse, liberándolo para poder actuar, así sucede con el Prontosil y con las no absorbibles (ej. Ftalilsulfatiazol). La acetilación de este grupo produce la pérdida de la actividad antimicrobiana. Las sustituciones en el grupo sulfamilo N (1), o grupo amida, producen compues tos con variadas propiedades físicas, químicas, farmacológicas, y antibacterianas.

HISTORIA; En 1908, Gelmo investigando las propiedades tintoriales de ciertos agentes, prepara la sulfanilamida . Sus propiedades antimicrobianas no fueron utilizadas sin embargo hasta 25 años después.

Las sulfas son polvos blancos, cristalinos, de sabor amargo, más solubles a PH alcalino que en ácido. Las mayorías de las sulfas se

En 1932, Domag estudia las propiedades antimicrobianas del Prontosil, colorante que

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pueden preparar como sales de sodio, que son moderadamente solubles, y se usan para administración IV. Algunas sulfas tienen baja solubilidad (Ftalilsulfatiazol) y pueden permanecer mucho tiempo en el intestino.

Ambas sulfas se absorben mal en el tracto gastrointestinal, están conjugadas en N (4), y son por lo tanto inactivas hasta que son hidrolizadas por las bacterias intestinales.

V- DE USOS ESPECIALES:

CLASIFICACION: I-DE ABSORCION Y EXCRECION RAPIDA: Acción corta: se utilizan principalmente para infecciones urinarias

-Mafenida (Sulfamilon ) * -Sulfadiazina argéntica (Silva dene) * -Salicilazo-sulfapiridina (Azulfidine). Se usa para colitis ulcerosa, generalmente.

-Sulfacetamida (Albucid) (colirio) -Sulfisoxasol (Gantrisin) -Sulfadiazina (Afonisan) -Sulfametizol (Urobiotic)

* Se absorben por piel, se usan en quemados.

MECANISMO DE ACCION

II- DE ACCION INTERMEDIA: Su absorción y excreción es más lenta que las de acción corta. Su mayor uso es en la asociación trimetoprima.

Las sulfas son análogos estructurales del ácido para-aminobenzoico (PABA). La acción de las sulfonamidas es bacteriostática y es reversible en presencia de exceso de PABA, esto es un buen ejemplo de inhibición competitiva.

El sulfametoxazol se asocia con la trimetoprima, por tener ambos una vida media similar. Las tabletas o suspensiones contienen 400 mg. de sulfametoxazol y 80 mg. de trimetoprima (una relación de 5:1). Esta combinación, por su mayor eficacia ha desplazado casi totalmente al resto de las sulfas de uso sistémico.

Las actúan, como dijimos, como antagoni stas competitivos del ácido paraaminobenzoico, debido a que se unen a la enzima tetrahidropteroicosintetasa, que es necesaria para la condensación del PABA y pteridina, que lleva a la formación de ácido fólico o pteroilglutámico, el ácido fólico es convertido en tetrahidrofolato, que actúa como coenzima en la transferencia de gr upos metilos a las bases púricas y pirimídicas para la síntesis del DNA y RNA.

En la actualidad existen otros compuestos de acción intermedia, que se combinan con la trimetoprima o derivados similares como la tetroxoprima.

-Sulfametoxazol + Trimetoprima (Bactrim) -Sulfametrol + Trimetoprima (Lidaprim) -Sulfadiazina + Tetroxoprima (Berco) -Sulfamoxol + Trimetoprima (Dibactil)

De este modo, las sulfonamidas impiden la incorporación de PABA a la molécula de ácido fólico, dificultando su biosíntesis, que es esencial para el crecimiento y multiplicación bacteriana. Los microorganismos sensibles son aquellos que deben sintetizar su propio ácido fólico, o son impermeables al ácido fólico de los líquidos circundantes. Los microorganismos resistentes, son aquellos que son permeables al ácido fólico o al igual que las células del hombre requieren ácido fólico preformado para normal desarrollo.

III- DE ABSORCION RAPIDA Y EXCRECION LENTA: Acción prolongada, se reservan para usos especiales y en terapéutica general.

Son más tóxicas que las anteriores.

-Sulfadimetoxina (Madribon) -Sulfametoxipiridazina (Lederkin).

-Sulfametoxidiazina (Bayrena)

Por su mecanismo de acción, las sulfas son bacteriostáticas, y no bactericidas. La presencia de mecanismos inmunológicos normales, es necesaria para completar la acción de las sulfas.

IV- NO ABSORBIBLES: Se utilizan para quimioterapia intestinal.

-Ftalilsulfatiazol (Ef- tiazol).

-Succinilsulfatiazol (Pectil)

ACCION SINERGICA CON TRIMETOPRIMA:

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Uno de los agentes más activos que ejerce efecto sinérgico cuando se usa con las sulfonamidas es trimetoprima Es un inhibidor potente y selectivo de la dihidrofolatoreductasa microbiana, la enzima que reduce el dihidrofolato a tetrahidrofolato. la administración simultánea de una sulfa y trimetoprima introduce así “bloqueos secuenciales“ en la vía metabólica de tetrahidrofolatos. Por todo lo observado tanto in vivo, como in vitro, las sulfas combinadas con trimetoprima ejercen un efecto sinérgico.

Lamentablemente con frecuencia, gérmenes originariamente sensibles a las sulfas, desarrollan resistencia tanto in vivo, como in vitro.

Se supone que las bacterias resistentes a las sulfonamidas, se originan por mutación y selección arbitraria por transferencia de la resistencia por plásmidos. Esta resistencia generalmente es persistente e irreversible.

Mecanismo de resistencia: La resistencia a las sulfonamidas es consecuencia de una alteración de la constitución enzimática de la célula bacteriana, caracterizada por: 1) Alteración de la enzima que utiliza PABA; 2) Mayor capacidad para inactivar o destruir la droga; 3) Una vía metabólica alternativa para la síntesis de un metabolito esencial o 4) mayor producción del metabolito esencial o de antagonista a la droga. La resistencia bacteriana adquirida a las sulfas es importante, ya que limita la eficacia terapéutica de estos agentes sobre todo en infecciones causadas por gonococos, estafilococos, meningoc ocos, estreptococos y shigella.

ESPECTRO ANTIBACTERIANO Las sulfonamidas, inhiben tanto a gérmenes Gram + como Gram -.

También inhiben Nocardia, Chlamydia trachomatis, algunos protozoarios, y algunas bacterias entéricas. Pero no inhiben Pseudomonas, Serratia, y otros microorganismos multiresistentes. Son las drogas de elección para infecciones de las vías urinarias, y la nocardiosis. Son también de primera elección contra Pneumocysti carinii.

Medidas para evitar la aparición de resistencia: a) comenzar la terapéutica lo más pronto posible; b) Usar sulfonamidas sólo en cepas sensibles; c) Administrar las dosis adecuadas, ya que las dosis insuficientes producen resistencia, más fácilmente; d) Combinarlas con otros quimioterápicos cuando sea aconsejable.

Muchas cepas de meningococo, neumoc oco, estreptococo, estafilococo y gonococo, son ahora resistentes.

Microorganismos susceptibles: Streptococo piógenes (grupo A), Strep. pneumoniae, Bacillus antracis (algunas cepas), Corynebacterium diphteriae, Haemophilus influenzae y ducreyi, Vibrio cholerae, Yersinia pestis, Nocardia, Chlamidia trachomatis, Salmon ella, algunas cepas de Shigella, y de Escherichia coli.

FARMACOCINETICA Absorción: Con excepción de las sulfas de acción local en el tracto gastrointestinal, el resto se absorbe rápidamente por vía oral (70100 %), apareciendo en orina a los 30'. El intestino delgado es el principal sitio de absorción, pero parte de la droga, se absorbe en estómago; la absorción desde otros sitios, como vagina, tracto respiratorio, piel, o mucosa bucal, es insegura, pero puede penetrar al organismo y producir reacciones tóxicas o de sensibilización alérgica.

El uso difundido de las sulfas para la gonorrea, provocó la aparición de resistencia, por ello el tratamiento de esta infección se ha reemplazado por completo con las penicilinas y otros agentes. En la actualidad, se ha recuperado en parte la sensibilidad, pero ello no justifica su uso en esta infección. Lo mismo sucede con otras cepas de Neisseria, por ej., meningitidis.

Distribución: En el plasma, se unen a proteínas, el grado de fijación es variable, entre un 20-90 %. las sulfas se distribuyen en todos los tejidos, entran fácilmente en el líquido pleural, peritoneal, sinovial, LCR, y SNC, pudiendo alcanzar concentraciones de 50-80 % de la concentración plasmática . Pasan fácilmente a través de la placenta y llegan a la circulación fetal, pudiendo pr oducir efectos tóxicos en el feto. (kernicterus).

Microrganismos no susceptibles: Las sulfas no tienen acción sobre: Pasteurella tularensis, Bordetella pertussis, Leptospiras, Borrelia, Espiroquetas, amebas y virus.

RESISTENCIA

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Metabolismo: Se metabolizan en hígado principalmente, por acetilación, y en menor grado por oxidación. La acetilación es una desventaja, pues el producto metabólico resultante, carece de actividad antibacteriana, pero conserva las potencialidades tóxicas.

Las formas acetiladas, son menos solubles, y contribuyen a la cristaluria y a las complicaciones renales. Cuando se administran grandes dosis de sulfas, se aconseja la determinación periódica de la concentración plasmática de droga libre (activa), acetilada, (inactiva), o el total de ambas. Por lo general debe alcanzar entre 8 y 12 mg. de droga libre por decilitro de sangre.

Las sulfonamidas de acción ”intermedia” (ej. sulfametoxazol), poseen la ventaja de tener la misma vida media plasmática que la TMP, lo que permite una buena combinación.

REACCIONES ADVERSAS A) Perturbaciones en tracto urinario: Puede ocurrir cristaluria nefrotóxica con: 1) Primitivas preparaciones de sulfas, menos solubles. 2) Volúmenes urinarios bajos por deshidratación o enfermedad renal; 3) pH urinario bajo.

B) Trastornos del sistema hematopoyético: Puede ocurrir anemia hemolítica aguda, debido a sensibilización o por deficiencia genética eritrocítica de glucosa 6-fosfatodeshidrogenasa. Raramente puede presentarse: Leucopenia, trom bocitopenia, o anemia aplástica. Mas común es la eosinofilia que desaparece después de suspender la droga.

Excreción: Las sulfonamidas solubles, son excretadas principalmente por filtración glomerular. Los diferentes compuestos muestran distinto grado de reabsorción tubular, y a veces secreción activa. Una parte es acetilada, como vimos, pero queda suficiente droga activa, a nivel renal, como para tratar infecciones urinarias (10-20 veces más que en sangre). Por ello también debe adecuarse la dosis en insuficiencia renal. En tratamientos prolongados, para evitar la cristaluria, y bloqueo de los uréteres, se debe aumentar la ingestión de líquidos y alcali nizar la orina para favorecer la excreción.

C) Fiebre inducida por drogas: Es una manifestación alérgica relativamente frecuente, que puede ser confundida con una recidiva del proceso infeccioso. Aparece entre el 7 y 10 días, puede aparecer antes, la fiebre puede estar acompañada de escalofríos, malestar, prurito, y erupción.

Las sales sódicas son usadas para administración IV., debido a su mayor solubilidad. Su farmacocinética es semejante a los compuestos usados por vía oral.

D) Kernicterus: La administración de sulfas a neonatos, o a embarazadas en el último mes, puede provocar kernicterus en el recién nacido, o en el feto, debido a que estas dr ogas desplazan a la bilirrubina de su unión a las proteínas plasmáticas. Las sulfas, se unen a las proteínas plasmáticas en los mismos sitios donde lo hace la bilirrubina, en el neonato la bilirrubina libre, puede depositarse en los núcleos grises cerebrales provocando ictericia nuclear o kernicterus, una enc efalopatía tóxica.

Las sulfonamidas poco solubles (ej. Ftalilsulfatiazol), se administran por vía oral, se absorben parcialmente en el intestino, y se excretan en su mayor parte por las heces, su acción se ejerce principalmente sobre la flora intestinal.

Las sulfonamidas de acción prolongada (ej.

Sulfametoxipiridazina), se absorben rápidamente después de ser ingeridas y se distribuyen ampliamente, pero la excreción urinaria, es lenta; esto produce niveles plasmáticos elevados. La lenta excreción urinaria, se debe en parte a la alta unión a proteínas plasmáticas (+ de 85 %), y en parte a la extensa reabsorción tubular de la parte no acetilada. Estos agentes de acción prolongada han caído prácticamente en desuso, por los numerosos casos de intoxicación que han producido.

E) Síndrome de Stevens- Johnson: Es otro efecto colateral, menos frecuente caracterizado por fiebre, malestar general y eritema multiforme, con úlceras de las mucosas de la boca y genitales .

USOS TERAPEUTICOS - Infecciones urinarias: (familia coli). Pielonefritis aguda, cistitis agudas y crónicas; infecciones recurrentes (se concentra en secreciones vaginales y próstata).

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- Infecciones de las vías respiratorias: En general, se utilizan combinadas con TMP, en otitis media, sinusitis, bronquitis crónica, (H.influenzae y Strep. neumoniae). La combinación sulfametoxazol + TMP, es de primera elección en las neumonías graves causadas por el protozoario Pneumocistys carinii, en pacientes inmunodeprimidos.

enteritis, y otras enfermedades inflamatorias intestinales, se utiliza por vía oral; este agente es desdoblado en sulfapiridina y 5aminosalicílico (responsable del efecto antiinflamatorio, debido a que inhibe cicloxigenasa y no se producen prostaglandinas que son proinflamatorias a este nivel).

- Dermatitis herpetiforme: En general, esta afección responde a la sulfapiridina.

- Fiebre tifoidea: Se utiliza la combinación con TMP, en casos de resistencia probada al Cloramfenicol.

- Shigellosis: La combinación sulfametoxazol y TMP, es de primera elección. Un antibiótico alternativo es el cloramfenicol, o la ampicilina en este tipo de infección.

- Nocardiosis: La combinación de sulfas con TMP, se considera la droga de elección para esta afección. En casos avanzados se ha recomendado la combinación de sulfas con otros antibióticos como; ampicilina, eritromicina, o estreptomocina.

NITROFURANOS Los nitrofuranos con actividad antimicrobiana son empleados en clínica desde el año 1944, luego de los estudios realizados por Dodd y Stilman.

- Tracoma, conjuntivitis de inclusión, linfogranuloma venéreo: Se pueden administrar en lugar de tetraciclinas, en casos de contraindicación a las mismas.

ORIGEN Y QUIMICA: Los nitrofuranos, son drogas sintéticas derivados del furano, núcleo químico fundamental al que el agregado de un grupo nitro en la posición 5 del anillo heterocíclico, le confiere propiedades antibacterianas. Los nitrofuranos utilizados en clínica derivan de acuerdo a las cadenas laterales introducidas en posición 2. La mayor de estas sustancias son desinfectantes tópicos.

La nitrofurantoína es el principal antiséptico urinario entre los nitrofuranos.

- Toxoplasmosis; la droga de elección es la Pirimetamina, aunque se tuvo mejor experiencia clínica al combinarla con dosis máximas de Sulfadiazina.

- Infecciones por meningococos: Todas las meningitis producidas por meningococos, deben tratarse con grandes dosis de penicilina G, o cloramfenicol en casos de alergia a las primeras. si se demuestra que una epidemia de meningitis, es sensible a las sulfas, puede usarse sulfisoxazol o sulfadiazina, por vía IV. Para la quimioprofilaxis de los contactos, se pueden utilizar estas sulfas o la Rifampicina, ya que la penicilina G y otros antibióticos no son efectivos para este fin.

CLASIFICACION *Nitrofurantoína (Furadantina) prototipo Furaltadona no hay en el país.

Nitrofurasona (Furacín, Neo Pelvicilín, Vagisan) - (tópico, pomadas, gasas furacinadas)

- Uso profiláctico: En prostatitis, vaginitis (S + TMP: se concentran en secreción vaginal); en fiebre reumática, (en alérgicos a penicilina).

Nifuroxima (Ercefurol, Neo Pelvivilín) (óvulos).

Furazolidona (Sirben, Endomicina) (tópico gastrointestinal)

La mafenida y la sulfadiacina argéntica, se utilizan en forma tópica, en quemados, para reducir la septicemia, se prefiere la sulfadiacina argéntica, debido a que la mafenida causa intenso dolor al ser aplicada tópicamente.

Otros usos tópicos no se recomiendan debido al riesgo de producir sensibilización alérgica.

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA Los nitrofuranos son bacteriostáticos y bactericidas, tanto para bacterias Gram +, como para muchas Gram -. Las bacterias susceptibles son inhibidas por concentraciones de 32 ug/ ml. o menores, que fácilmente acceden en la orina. Entre los microorganismos sensibles Gram +, se encuentra el Estafilococo

- Colitis ulcerosa: Se utiliza la sulfazalacina (salicilaso-sulfapiridina) en colitis ulcerosa,

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aureus, el estreptococo beta hemolítico, el S, faecalis (enterococo), el neumococo y el género clostridium, mientras que los Gram más susceptibles son el colibacilo, el Haemophilus influenzae, y el género shigella.

Aunque ciertas cepas de microorganismos son resistentes (por ej. muchas cepas de Proteus vulgaris y todas las cepas de Pseudomona aeruginosa), las mutantes resistentes, son raras en las poblaciones susceptibles a la nitrofurantoína.

lo que debe administrarse cada 4-6 hs, para lograr en orina una adecuada concentración antibact eriana.

El 40-50 de una dosis oral o i.v. se elimina en forma inalterada, el resto se metaboliza rápidamente a metabolitos de color castaño que pueden alterar el color de la orina.

FURAZOLIDONA: Se abs orbe escasamente en el tracto digestivo, por lo que se la utiliza únicamente en infecciones gastrointestinales.

La resistencia clínica al medicamento aparece lentamente. No se ha comprobado resistencia cruzada entre los nitrofuranos y otros agentes antibacterianos .

NIFUROXIMA: No se absorbe bien en el tracto digestivo, utilizándose en el tratamiento de infecciones por Cándida albicans, de localización vaginal.

Mecanismo de acción: No se conoce, aunque se piensa que actúan interfiriendo con la acción de sistemas enzimáticos reguladores de los mecanismos oxidativos y glucolíticos esenciales para el crecimiento bacteriano.

Son inhibidores enzimáticos bacterianos. La actividad de los nitrofuranos depende en cierto modo de la magnitud de la población microbiana. Con muy elevadas concentraciones de bacterias, la actividad de la nitrofurantoína disminuye. Dicha actividad es favorecida en cambio cuando el pH es de 5.5 o menor.

FURALTADONA: No se absorbe bien cuando se administra por vía oral, pero se elimina con menor rapidez que la nitrofurantoína, por ello produce concentraciones sanguíneas suficientes para el tratamiento de infecciones generales por gérmenes sensibles.

Intoxicación: La nitrofurazona (Furacín) en aplicación local, es capaz de producir fenómenos de sensibilización local o bien extendidas en forma de dermati tis que ceden con la supresión de la droga. La nitrofurantoína y furaltadona son capaces de provocar náuseas y vómitos que se obvian ingiriendo las drogas con las comidas o después de ellas. La nitrofurantoína es capaz de ocasionar anemia hemolítica, en forma similar a la provocada por las sulfonamidas y que aparecen en individuos con deficiencia congénita de glucosa 6- fosfatodeshidrogenasa .

La administración de nitrofuranos a animales de experimentación, demuestra que son drogas poco tóxicas, y con las dosis usualmente empleadas no provocan prácticamente modificaciones en los distintos sistemas orgánicos.

ABSORCION, METABOLISMO, EXCRECION: Varía de acuerdo a los derivados del nitrofurano, arriba mencionados.

Todos los derivados del nitrofurano pueden provocar trastornos alérgicos, aunque se observan raramente.

NITROFURANTOINA: Se absorbe fácilmente por todas las vías. Es completamente absorbida por la vía digestiva de una manera rápida, sin embargo la distribución y excreción del medicamento es tan rápida, que no manifiesta un efecto antibacteriano en la sangre.

La nitrofurantoína no tiene actividad antibacteriana general. En los riñones, la droga se separa de su proteína transportadora y se excreta por orina, por filtración glomerular y secreción tubular, y la concentración en la linfa hiliar, es alta. También puede haber alta concentración en el líquido intersti cial renal.

INDICACIONES TERAPEUTICAS 1- Infecciones urinarias: En las pielonefritis, nefritis y cistitis agudas y crónicas la nitrofurantoína puede ser útil en los casos refractarios a las sulfas y antibióticos, siempre en infecciones a gérmenes susceptibles. La nitrofurantoína nunca se debe administrar a pacientes con insuficiencia renal . La nitrofurantoína se puede administrar oralmente durante semanas , meses o años, para la supresión de infecciones crónicas de las vías urinarias. Se aconseja mantener el pH urinario, menor de 5.5 (con agentes acidificantes). Algunas mujeres son pr o-

Debido a la rápida eliminación de esta droga, los niveles plasmáticos, no se mantienen, por

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pensas a mantener infec ciones recurrentes de las vías urinarias, en la mayoría de los casos, la administración de nitrofurantoína durante algunos meses, anula los síntomas y la infección. La sal de nitrofurantoína se puede administrar por vía intravenosa, por infusión continua (nitrofurantoína sódica); aún inyectado intrave nosamente no tiene actividad antimicrobiana general, sin embargo esta vía reduce las molestias gastrointestinales.

bacteriano. Estos agentes son los derivados de la naftiridina , como el ácido nalidíxico y sus análogos las nuevas quinolonas.

ORIGEN Y QUIMICA: Son compuestos sintéticos derivados de la 1-8, naftiridina, sistema anular bicíclico y heterocíclico, se demostró que los más convenientes como quimioterápicos son el ác. nalidíxico, el ác. oxolínico y el ácido piremídico; el ácido pipemídico, la norfloxacina y las nuevas quinolonas.

2- Infecciones intestinales: La furazolidona por vía oral puede reducir la diarrea del cólera, y en cierto modo acorta la excreción de vibriones, usualmente fracasa en la shigellosis.

MECANISMO DE ACCION: Este grupo de compuestos actuan sobre la subunidad A de la enzima ADN girasa, por lo que se los denomina inhibidores de la girasa de DNA.

3- Infecciones locales: la nifuroxima se puede utilizar en candidiasis vaginal, combinándose con la furazolidona; ésta última droga se utiliza además en Trichomoniasis vaginal. La Nitrofurazona, se utiliza en el tratamiento de infecciones cutáneas, tales como: heridas, quemaduras, ulceraciones, piodermitis, etc. También se la utiliza en solución en las conjuntivitis, queratitis, y otitis purulentas agudas o crónicas.

CLASIFICACION -DERIVADOS DE LA NAFTIRIDINA a. Quinolonas de la primera genera ción: Ac. Ac. Ac. Ac.

CONTRAINDICACIONES: Contraindicado en pacientes hipersensibles. La Nitrofurantoína además en la insuficiencia renal.

Nalidíxico (Wintomylon) Oxolínico (Pietil) Piromídico (Coltix) Pipemídico (Finuret)

b.Nuevas quinolonas o fluoroquinolonas: Norfloxacina (Norexin) *Ciprofloxacina (Ofitin,Bayterin, Novidat) v.i.v. y oral Pefloxacina (Peflacina)v.i.v.

Ofloxacina (Floxil) Lomefloxacina (Uniquin)

REACCIONES ADVERSAS: a-Toxicidad directa: Anorexia, náuseas, y vómitos, son los efectos colaterales principales (y frecuentes) de la nitrofurantoína oral.

Raramente ocurren en la administración i.v..

La neuropatía y las anemias hemolíticas (en deficit de G-6-P-Deshidrogenasa), son raras. b-Reacciones alérgicas: Pueden ocurrir erupciones cutáneas, infiltración pulmonar, y otras reacciones de hipersensibilidad.

QUINOLONAS DE LA PRIMERA GENERACION El prototipo de este grupo de agentes es el ácido nalidíxico, el cual vamos a describir.

DERIVADOS DE NAFTIRIDINA Y NUEVAS QUINOLONAS

ACCION FARMACOLOGICA: El espectro antimicrobiano de los derivados de la naftiridina, es decir de las quinolonas de la primera generación comprende esencialmente bacterias Gram- como el colibacilo (el más sens ible), Proteus mirabilis, Klebsiella pneumonias, los géneros Shigella y Salmonella, etc; la Pseudomona aeruginosa o bacilo piociánico es poco susceptible.

Distintas sustancias ácidas han sido utilizadas desde antiguo en la conservación de alimentos. Posteriormente se demostró que esta propiedad era consecuencia de la acción ejercida gracias a la liberación de hidrogeniones. Estudios ulteriores demostraron que algunos de estos compuestos podrían ser utilizados en la terapeútica por eliminación, es decir que actúan en las vías urinarias, una vez atravesado todo el organismo como anti-

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Las bacterias Gram + son menos susceptibles que las Gram -, aunque algunas cepas de estafilococos aureus, estreptococos beta hemolítico, St. fecalis o enterococo y de bacilo subtilis, pueden serlo.

Se absorbe bien por vía oral, se consiguen altas concentraciones del compuesto en forma activa en orina ( 500-600 ug/ml ), se elimina en escasa cantidad por leche materna. También se puede utilizar por vía tópica (en forma de polvos) en pacientes quemados o ulc erados.

Por lo tanto podemos decir que, el ácido nalidíxico es bactericida para la mayoría de los gérmenes Gram -, teniendo escasa actividad frente a los Gram +. Las pseudomonas son resistentes.

EFECTOS ADVERSOS: Las quinolonas de la primera generación son drogas poco tóxicas, sin embargo son capaces de provocar reacciones adversas indeseables tales como fenómenos alérgicos, molestias epigástricas, náuseas y vómitos. Ocasionalmente pueden provocar cefaleas, mareos, dolores muscul ares y ataques convulsivos en pacientes con antecedentes de Gran Mal. En raras ocasiones pueden provocar hipotensión fotosensibilidad, hipoglucemia, eosinofilia.

FARMACOCINETICA: Tanto el ácido nalidíxico como el ácido oxolínico, se absorben bien por todas las ví as, aunque en la práctica solo se utiliza la vía oral como forma de administración.

El ácido nalidíxico una vez administrado por vía bucal aparece en la sangre antes de 30 min. alcanzándose el nivel plasmático máximo a las 2 hs, distribuyéndose en todos los tejidos especialmente el renal. En el organismo sufre un proceso de oxidación, en ácido 7- hidroxinalidíxico, compuesto este que posee propiedades antimicrobianas y luego se transforma en ácido dicarboxílico que se conjuga con el ácido glucurónico.

USOS TERAPEUTICOS: El ácido nalidíxico, el ácido pipemídico y otras quinolonas de la primera generación son utilizados en clínica en el tratamiento de infecciones urinarias producidas por gérmenes Gram -. Así ta mbién pueden utilizarse en infecciones intestinales agudas producidas por microorganismos Gram -. La pseudomona es resistente.

Se han observado mayores fracasos terapeúticos en sexo masculino probabl emente debido a infecciones prostáticas, donde no se acumula el ácido nalidíxico.

Se excreta rápidamente por vía urinaria, un 20% aproximadamente sin sufrir transfo rmación y como ácido 7-hidroxinalidíxico; el resto como su metabolito terminal conjugado con el ácido glucurónico. Dicha excreción se produce entre las 3-5 hs. de adminis trada la droga.

CONTRAINDICACIONES: Las quinolonas de la primera generación no tienen contraindicaciones absolutas, pero deben utilizarse con precaución en individuos con hipersensibilidad a estas drogas y en pacientes con ant ecedentes de ataques convulsivos.

El ácido oxolínico sigue las mismas vías de biotransformación que el ácido nalidíxico, con la ventaja sobre este que se elimina del organismo en forma más lenta, requiriendo de éste modo una secuencia de administración diaria menor.

NUEVAS QUINOLONAS O FLUOROQUINOLONAS

El ácido pipemídico, desde que en 1962 fue descrito el ác. nalidíxico se han introducido otros agentes que amplían el espectro antimicrobiano mejorando la eficacia del ácido nalidíxico, entre ellas el ác. pipemídico.

ORIGEN Y QUIMICA: Las nuevas quinol onas como la norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina etc., son compuestos con es tructura química similar al ácido nalidíxico; en general son 100 veces más potentes que este último en cuanto a su actividad antim icrobiana debido a las modificaciones químicas de la estructura 1-8 naftiridina. Estos nuevos agentes contienen un átomo de fluor (fluoroquinolonas) que les confiere también actividad contra

Es activo contra la mayoría de las bacterias Gram -, su actividad es superior a la del ác. nalidíxico. A concentraciones más altas es activo contra estafilococos. Se puede crear resistencia al ácido pipemídico por mutaciones cromosómicas. Si el gérmen es resistente al ácido pipemídico, también lo es al ácido nalidíxico.

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especies Gram +, como estafilococos, y un anillo piperacínico que amplía el espectro contra gérmenes Gram - aerobios y la pseudomona aeruginosa.

ciprofloxacina. La resistencia a veces no se pone clínicamente de manifiesto, porque las concentraciones que se alcanzan con las nuevas quinolonas en los distintos fluídos corporales, es significativamente mayor a la CIM.

CLASIFICACION Norfloxacina Ciprofloxacina Lomefloxacina Enoxacina Pefloxacina Ofloxacina

La resistencia bacteriana, se ha encontrado con mayor frecuencia en Pseudomona aeruginosa, Serratia marcescens, y en estafiloc ocos.

MECANISMO DE ACCION: Las quinolonas desarrollan su mecanismo de acción por inhibición de la enzima DNA girasa bacteriana o topoisomerasa II. Esta enzima tiene la función de cortar el DNA bacteriano, lo sobrenrosca y resella los filamentos de DNA que quedan de ésta manera “empaquetados” dentro de la célula bacteriana.

La DNA girasa humana es resistente a las quinolonas ya que es funcionalmente diferente, no sobrenrosca al ADN. Las quinolonas se unen específicamente a la subunidad A de la DNA girasa produciendo su inhibición, evitando el superenrollamiento y la reparación del DNA e interrumpiendo la actividad celular.

Algunos estudios sugieren que también las quinolonas pueden ligarse a la subunidad B y en algunas situaciones al DNA.

Las nuevas quinolonas poseen semejanzas y diferencias entre sí.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO

La ciprofloxacina inhibe a casi todos los gérmenes Gram -, con las excepciones del Bacteroidis fragilis , y algunas pseudomonas no comunes, como ser P. maltophila y P. cepacia. Sin embargo es el agente más activo contra P. aeruginosa. Son susceptibles a las fluoroquinolonas, Neisseria Gonorreae, el Haemophilus influenzae , Branhamella Catarralis (Moraxela) , incluso las productoras de penicilinasa. Son también muy sensibles, la E. coli, y la mayoría de las enterobac teriáceas, inclusive Salmonellas, Shigellas, Legionella Pneumophila, Serratia marcescens, Providencia, Acinobacter, y Proteus.

Muchos de los microorganismos mencionedos, son responsables de infecciones intrahospitalarias, ya que generalmente son gérmenes multirresistentes.

Las fluoroquinolonas mantienen un notable efecto inhibitorio sobre las bacterias Gram - y Gram +, aún después de su eliminación; como consecuencia de este efecto los microorganismos que han sido expuestos a las quinolonas y no destruídos, no reanudan su crecimiento y multiplicación durante otras 2 a 6 hs. Aproximadamente (efecto inhibitorio postantibiótico). Esto es importante en clínica ya que pueden administrarse las quinolonas y en tiempos más espaciados que los que se calcularían en base a su vida media.

La acción antibacteriana sobre estos microorganismos multirresistentes, se alcanza con concentraciones de 0.25 a 1 ug/ml., debiendo destacarse que la concentración plasmática máxima que se alcanza habitualmente de 3-4 veces mayor que esa concentración inhibitoria mínima (CIM).

Las enterobacterias, productoras de infecciones urinarias, como la E. coli y Klebsiellas, son inhibidas con concentraciones inferiores a 2 ug/ml., concentraciones que se alcanzan en orina, muy fácilmente, aún con dosis mínimas.

RESISTENCIA BACTERIANA A LAS QUINOLONAS Puede desarrollarse resistencia a las quinolonas. La misma ocurre habitualmente por mutación bacteriana que origina alteración de la DNA girasa. la resistencia a las fluoroquinolonas, es sin embargo mucho menos frecuente que la que puede desarrollarse con el ácido nalidíxico y las viejas quinolonas. Así, la E. coli, resistente al ácido nalidíxico, es sin embargo habitualmente susceptible a la

Las infecciones gastrointestinales, producidas por E. coli toxígeno, Salmonella tiphi, paratiphi, especies de Shigella, Aeromonas, Campylobacter, Vibrio parahemolyticus, Vibrio cólera, y Yersinia enterocolítica, son inhibidas en conc entraciones plasmáticas muy bajas, menores de 1 ul/ ml.

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Los cocos Gram + son menos susceptibles que los Gram -; el estafilococo aureus (incluso el resistente a meticilina), aunque en la actualidad existen cepas resistentes a las quinolonas y el S. Pyogenes, se inhiben fácilmente (0.5 ug/ml.), sin embargo los neumococos y el S. Faecalis y otros enterococos, necesitan concentraciones plasmáticas altas para ser inhibidos.

Las fluoroquinolonas, se absorben en grado variable, la norfloxacina es la que menos se absorbe, y la de mayor absorción, es la ofloxacina a nivel gastrointestinal. En grado intermedio están la ciprofloxacina, la peflox acina, y enoxacina. Por lo general, la absorción es similar en adultos como en ancianos, aunque puede aparecer una reducción de la concentración plasmática máxima, en insuficiencia renal crónica grave y en ancianos.

La absorción es más intensa durante el ayuno y se reduce cuando se administran conjuntamente con magnesio, aluminio, zinc o sales de hierro.

La ciprofloxacina y norfloxacina tienen varias vías de eliminación: renal, hepática y por las heces. La ofloxacina solo se elimina por vía renal.

La ciprofloxacina y la ofloxacina a diferencia de la norfloxacina, son activas también contra Mycoplasmas, ureaplasma Urealyticum, y la Chlamidia Trachomatis, aunque neces itan dosis mayores para ser efectivamente inhibidas.

Las especies Legionella, Brucella y Micobacterias como la de la TBC y también micobacterias atípicas del SIDA como el Mycobacterium avium son también susceptibles a estos agentes.

PARAMETROS FARMACOCINETICOS DE QUINOLONAS

Son microorganismos no susceptibles a las quinolonas, los anaerobios, como el Bacteroides fragilis, Clostridium difficile y otros cocos y bacilos anaerobios.

Norfloxa- Ciproflocina (400 xacina mg) (500 mg/ 12hs)

Ofloxacina (400 mg/24 hs)

1,5 ug/ml

2,5 ug/ml

5,5 ug/ml

4hs

4hs.

7-10 hs

cct.Plasm. máx.ug/ml

También algunas cepas raras de bacilos coliformes, con pared celular poco permeable, y como ya dijimos algunas cepas de Pseudomonas no comunes como la P. Maltophilia y la P. Cepacia.

t ½ (hs) Cct.máx. en orina ug/ml

Las quinolonas pueden combinarse con otros agentes antimicrobianos, por ej. con Rifampicina con la que actúan sinérgicamente contra estafilococos resistentes a meticilina. La ciprofloxacina también actúa sinérgicamente con azlocilina , en infecciones por P. aeruginosa. También pueden combinarse con Eritromicina , Clindamicina, Metronidazol, Vancomicina , Penicilina, Cefalosporinas, y Aminoglucósidos.

700 ug/ml 600 ug/ml

2000 ug/ml

En personas con función renal normal, los fármacos no se acumulan; si se administran en intervalos de 12 hs.

La Ciprofloxacina y la pefloxacina pueden administrarse por v.i.v. las fluoroquinolonas se distribuyen ampliamente en tejidos y fluídos corporales e intracelularmente. Las concentraciones en pulmones, hígado, corazón, hueso, y próstata son muy superiores a las concentraciones inhibitorias mínimas para muchas ent erobacteriaceas, Haemophilus, Neisseria , Estafilococo, pero son inferiores para Streptococo hemolítico y pneumoniae. Ciprofloxacina y ofloxacina, sin embargo son eficaces ya que producen altas concentraciones tisulares, que inhi ben incluso a la P. aeruginosa.

Cuando aparece resistencia a una quinolona, generalmente dicha resistencia es cruzada con otras quinolonas En resumen, puede decirse que las Fuoroquinolonas son quimioterápicos activos, contra microorganismos Gram +, Gram -, Mycoplasma ...etc., en cambio, no son efectivas contra agentes anaerobios.

FARMACOCINETICA

55

Son importantes de destacar, las altas concentraciones de quinolonas, en secreciones salivales, mucosa nasal, y epitelio bronquial, donde son capaces de penetrar a macrófagos y polimorfonucleares y destruir bacterias intracelulares. La pefloxacina y ofloxacina, pasan bien al LCR, siendo útiles para meningitis a Haemophilus y muchas enterobacterias.

-Ocasionalmente pueden producir artralgia transitoria. Sin embargo en animales inmaduros, pueden producir artropatía irrevers ible, por lo que su utilización en niños es muy limitada (se han utilizado en niños con fibrosis quística, en neutropénicos, o en otitis por pseudomonas). También pueden producir hipersensibilidad, desde prurito hasta shock anafiláctico. Pueden producir aumento reversible de transaminasas (3% de los pacientes), neutropenia transitoria, ceden al suspender la droga.

La metabolización ocurre por glucuronidación, hidroxilación, y oxidación. La ofloxacina, se metaboliza poco, y la pefloxacina lo hace ampliamente hasta convertirse en norfloxacina. Los metabolitos oxidados e hidroxilados, poseen menor actividad . Los glucuronoconjugados, son inactivos. Los metabolitos, no se acumulan, tienen vida media similar al agente original.

INTERACCIONES: con teofilina: aumentan los niveles plasmáticos de teofilina, por una menor eliminación; llegando a niveles tóx icos esta última; sobre todo se observa con la ciprofloxacina y enoxacina, a diferencia de la enoxacina.

Pueden interactuar con warfarina (prolongación del tiempo de protrombina), el sucralfato (disminución de las concentraciones plasmáticas de cipro y norfloxacina).

Con antiácidos (OHAL- OHMG), que interfieren en la absorción de quinolonas.

Con drogas tipo aspirina aumentan el riesgo de ataques convulsivos.

Con Probenecid aumentan los niveles plasmáticos de quinolonas, por interferencia en la excreción.

Las fluoroquinolonas se excretan por riñones, principalmente por secreción tubular; se alcanzan concentraciones muy altas (650 ug / ml o mas), que exceden por lejos, a las necesarias para inhibir microorganismos patógenos de vías urinarias, incluso en enfermos renales crónicos. Como vimos, la vida media puede prolongarse en enfermos renales, en estos pacientes debe reducirse la dosis de acuerdo a los niveles de insuficiencia.

USOS TERAPEUTICOS EFECTOS ADVERSOS: las fluoroquinolonas (norfloxacina, ciprofloxacina y enoxacina) en general, son bien toleradas, aunque se hallaron efectos adversos en un 5-10 % de pacientes.

Infecciones urinarias: Son excelentes para tratar infec ciones “ específicas” de las vías urinarias, porque inhiben enterobacterias y P. aeruginosa, incluídos los gérmenes resistentes a betalactámicos, aminoglucósidos y trimetoprim.

-El efecto adverso más frecuente ocurre a nivel gastrointestinal (1,8 a 5 % de los pacientes),. Pueden aparecer náuseas sobre todo con dosis altas. Menos frecuente es el dolor abdominal, emesis o diarrea. También se halló candidiasis oral, y colitis pseudomembranosa, pero es muy raro.

-Pueden producir reacciones cutáneas (0,6 a 1,4% ), incluso fotosensibilidad.

-Los efectos adversos más frecuentes en SNC (0,9 a 1,6%), son: cefalea, mareo, agitación, somnolencia, depresión, etc. Aunque aparecer convulsiones, sobre todo en pacientes con antecedentes de epilepsia, o en aquellos que recibieron teofilina conjuntamente, sobre todo ciprofloxacina y norfloxacina (no ofloxacina). Los antiinflamatorios, sobre todo el fenbufeno, también pueden aumentar la incidencia de convulsiones por las fluoroquinolonas.

Las altas concentraciones que se alcanzan en orina e intestino, disminuyen la posibilidad de reinfección o infección agregada en pacientes inválidos, en cama u hospitalizados.

Las quinolonas NO son agentes de primera línea para cistitis no complicada. Sin embargo, son muy útiles en infecciones urinarias complicadas y hospitalarias.

NO deben usarse profilácticamente en ancianos con lesiones renales obstructivas, o crónicamente en calculopatías renales, debido a la probable aparición de resistencia.

Son eficaces en prostatitis aguda o crónica, que generalmente son producidas por E. coli

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pero puede aparecer rápida resistencia en la protatitis crónica por Ps. Enfermedades venéreas: Son eficaces incluso en una sola dosis contra N. gonorreae, incluídas las cepas productoras de penicilinasas. Contra Chlamydias o Mycoplasma, es mejor utilizar tetraciclinas.

neutropenia. La ciprofloxacinna oral se utiliza como profilaxis de la infección en pacientes neutropénicos que recibirán transplante de médula ósea. También para el estado de portador en vías aéreas nasales o faringe de Stafilococo aureus o de Neisseria meningitidis, sobre todo de especies resistentes a la terapeútica convencional.

Infecciones de vías aéreas superiores: No son drogas de primera línea, sin embargo la ciprofloxacina, puede usarse en la otitis externa necrosante, por P. aeruginosa.

Las quinolonas pueden ser útiles en infecciones Gram- raras, que requieren tratamiento prolongado como la osteomielitis por pseudomonas o la colangitis en la atresia biliar.

Infecciones de vías respiratorias supe riores: Son útiles en las bronquitis a Gram - (H. influenzae, Branhamella catarralis) cuando se ha fracasado con betalactámicos o eritromicina. NO son útiles en las bronquitis a neumococos. Las quinolonas están indicadas en neumonías intrahospitalarias por aerobios Gram- como: Ps., Enterobacter, Klebsiella y serratia. En los pacientes con fibrosis quística (de más de 14 años) puede ser una alternativa al tratamiento de azlocilina+gentamicina, pero también puede aparecer resis tencia durante el tratamiento.

Debido a que las quinolonas pueden excretarse al moco gástrico podrían utilizarse en la gastritis antral tipo B por Campylobacter pyloridis. Aunque se necesitan estudios para saber el porcentaje de recaída con estos agentes.

Por lo tanto: La fluoroquinolonas son bactericidas contra una amplia gama de microorganismos Gram negativos, son menos activas contra Gram positivos. Son efectivas por vía oral y muchas veces sustituyen fármacos más costosos administrados por vía parent eral.

Diarrea: Son útiles en la diarrea por Shigella; E. coli toxígena, Salmonella thiphi, campylobacter, aeromonas, Vibrio parahemolyticus y Cholerae. La alta concentración intraluminal, en tejidos y en macrófagos y mucosa son importantes para erradicar microorganismos patógenos en menos de 48 hs, también evita la aparición de resistencia. NO inhiben C. difficile, pero es muy raro que aparezca colitis pseudomem branosa. Norfloxacina y Ciprofloxacina pueden ser útiles en el estado de portadores de tifoidea.

Estos agentes se indican como de primera línea en infecciones graves de las vía urinarias, exacerbaciones infecciosas agudas de fibrosis quística, salmonelosis invasiva, estado de portador, osteomielitis aguda caus ada por gramnegativos, otitis externa maligna, infecciones causadas por N.gonorreae resistente a penicilina y sepsis grave causada por Gram negativos resiste ntes (sobre todo P. Aeruginosa), también en la profilaxis de los contactos de personas con infección meningocóccica.

Infecciones de heridas y tejidos blandos: NO son agentes de primera elección en las piodermitis por streptococo, ni en infecciones cutáneas por estafilococos, debido a que los agentes de primera elección en éstos casos son los betalactámicos. Sin embargo las quinolonas pueden ser una alternativa en el tratamiento de infecciones mixtas hospitalarias por Gram- aerobios, también en úlceras por decúbito, pudiendo de este modo disminuir la hospitalización o la del paciente o su derivación a un anexo de cuidados intermedios al recibir una quinolona por vía oral.

En resumen: Los antibióticos del tipo de las Quinolonas, pueden ser fármacos importantes para combatir infecciones que requerían hospitalización prolongada. El empleo de las quinolonas puede ocasionar resistencia si se hace en forma indiscriminada. Es probable que con la mayor utilización de los mismos aparezcan reacciones adversas, hasta ahora desconocidas. Por lo tanto, su uso debe ser cuidadoso para evitar de manera simultánea la aparición de resistencia y toxicidad.

Otras infecciones importantes: Las quinolonas se han indicado en algunas infecciones resistentes, incluídos aquellos pacientes con

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FARMACOVIGILANCIA

La norfloxacina, puede generar un cuadro de erupción pustular subcorneal eritematosa con fiebre y también como en el caso de la ofloxacina, hemorragias subungueales.

REACCIONES ADVERSAS A LAS FLUOROQUINOLONAS

Otro síntoma de reacciones adversas con al norfloxacina es la disminución de leucocitos y en particular de los neutrófilos por un mecanismo probablemente autoinmunitario. También puede producir plaquetopenia, que se normaliza al suspender el agente, algo semejante ocurre con la pefloxacina.

Las nuevas quinolonas son antimicrobianos muy valiosos y poco tóxicos, por lo general las reacciones adversas son leves y desaparecen al suspender la administración. La mayor parte de la experiencia clínica de su empleo se ha concentrado en la ciprofloxacina, ofloxacina, norfloxacina y pefloxacina.

La diarrea por Clostridium difficile se relaciona con la ciprofloxacina, lo mismo que algunos casos de nefrotoxicidad, que recuerda la lesión de los aminoglucósidos.

Los efectos gastrointestinales son los más comunes (anorexia, náuseas, dispepsia, vómitos y diarreas). Lo más común en la piel es una erupción pasajera.

Con la norfloxacina se ha comunicado nefritis intersticial , con piuria estéril y hematuria, que ha llevado a la insuficiencia renal transitoria, la reacción parece ser alérgica de tipo III.

En otras oportunidades se presenta fiebre, inflamación en la articulaciónd e las rodillas y una erupción papula eritematosa pruriginosa, que desaparece luego de unas semanas de suspender la administración. Se han comunicado casos de vasculitis alérgicas con la ofloxacina, pero solo en un caso se notificó una reacción tan grave de vasculitis a nivel dermatoepidérmico que el paciente falleció con un cuadro de ampollas hemorrágicas que terminaron por generalizarse.

En el SNC estos antimicrobianos pueden bloquear los receptores que captan los agentes anticonvulsivantes y pueden producir convulsiones en pacientes tratados, lo cual debe tenerse presente en el momento de la prescripción.

Se han comunicado casos de psicosis agudas (delirios, alucinaciones) tanto con la ofloxacina como con la pefloxacina. También se han presentado reacciones extrapiramidales.

También se han comunicado casos de anafilaxia con hipotensión, shock, asma, apnea, dismnea, edema laríngeo con estridor, hipoventilación urticaria y angioedema. Estas y en pacientes con SIDA. Otras reacciones son más frecuentes con la ciprofloxacina reacciones adversas recopiladas son fotosensibilidad fototóxica y alérgica, eritema en las zonas expuestas, ampollas en las extremidades y casos graves de eczemas.

También se debe tener en cuenta el tiempo de protrombina cuando se administran anticoagulantes (warfarina) en forma conjunta con quinolonas. (Drug Therapeutic Bulletin, 152, octubre 1992)

FARMACOVIGILANCIA:

el producto del mercado mundial y dejado de distribuirlo. Esta medida se adoptó en base a los informes de reacciones adversas graves relacionadas con el uso de este medicamento durante los 3 primeros meses de venta.

RETIRO DE LA TEMAFLOXACINA (Omniflox) DEL MERCADO MUNDIAL “El síndrome de la temafloxacina”

Esta droga fue aprobada para su venta por la FDA a fines de enero de 1992. Las indicaciones para las que se aprobó incluyeron: Infecciones urinarias, infecciones de la porción distal del

La FDA anunció que la compañía que fabrica la temafloxacina (Omniflox) una fluoroquinolona de amplio espectro, ha retirado voluntariamente

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tracto respiratorio, infecciones cutáneas y prostáticas.

nismo inmunológico (hipersensibilidad tipo Gell y Coombs). No se sabe bien si únicamente la hemólisis o múltiples anticuerpos antitemafloxacina o anticuerpos cruzados podrían precipitar la enfermedad multisistémica.

Este antibiótico gracias a la alta frecuencia de presentación de notificaciones espontáneas de reacciones adversas graves, fue retirado voluntariamente del mercado por Abbott Laboratories, durante el breve período que fuera comercializada se prescribieron aproximadamente 189.000 unidades.

También se observaron pacientes con disfunción renal, de los cuales cerca de la mitad necesitaron diálisis. La disfunción renal se acompañó de hemólisis en el primer día de terapia con temafloxacina y asociada a CID (coagulación intravascular diseminada) (En las 6 biopsias realizadas se evidenció necrosis tubular aguda).

La difusión de este síndrome debería servir de ejemplo a todos aquellos que se desempeñan en el campo de la salud y dudan si notificar o no eventos adversos vinculables o no a determinado fármaco.

Otros pacientes sufrieron coagulopatías: Como coagulación intravascular diseminada y trombocitopenia, tiempo de protrombina aumentado y hubo un caso de diátesis hemorrágica.

Se presentaron más de 100 casos de reacciones adversas graves e incluso 3 muertes. En varios casos se citaron casos de hipoglucemia grave especialmente en pacientes muy ancianos con insuficiencia renal. Se describieron 95 casos de hemólisis (destrucción de eritrocitos) acompañada de insuficiencia renal, coagulopatía e hiperbilirrubinemia.

Aproximadamente el 50% de los pacientes con hemólisis presentó además disfunción hepática.

También ha habido informes de reacciones anafilácticas alguna de las cuales ha causado dificultad respiratoria grave.

Otros pacientes desarrollaron complicaciones del SNC incluyendo convulsiones y lesiones neurológicas residulaes secundarias a accidentes cerebrovasculares.

La anemia hemolítica inducida por drogas resulta de la toxicidad directa de la misma o mediada por destrucción inmunológica de los eritrocitos. Los efectos tóxicos directos en pacientes con eritrocitos normales suele ser directamente proporcional a la dosis administrada, de aparición lenta y de presentación frecuente. Dichas reacciones aparecen rápidamente en pacientes con defectos enzimáticos a nivel de eritrocitos o con niveles inestables de hemoglobina. La mayor parte de los pacientes presentó características clínicas notablemente distintas a las postuladas en el mecanismo de toxicidad directa, la aparición de la hemólisis se observó más rápido de lo esperado para una droga que produce toxicidad directa, por lo que sugería un meca-

Sobre el total de pacientes que padecieron hemólisis 2 murieron: uno de insuficiencia renal y el otro de colitis isquémica y coagulación intravascular diseminada.

Ref. Bibliograf.: Boletín Oficina Panamericana de la Salud 114 (1) 1993 Blum M., Graham D.J., Mc Closkey C.A. . Temafloxacin sybdrome: Reviwe of 95 cases.

Clinical Infectious diseases 1994, 18: 946-950

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SECCIÓN V:

CAPITULO 34:

AGENTES ANTIMICÓTICOS SISTÉMICOS

Malgor - Valsecia

en los queratinocitos o en los lípidos cutáneos.

INTRODUCCIÓN

MICOSIS SUPERFICIALES El término micosis designa a las infecciones causadas por hongos microscópicos. En la actualidad se considera a los actinomicetos bacterias y por lo tanto su tratamiento es antibacteriano (penicilinas, macrólidos , etc.).

Dermatofitos: Son hongos que invaden solo tejido queratinizado: piel, pelo y uñas.

Tricophyton Epidermophyton floccosum Microsporum

Algunos hongos (Cándida, Aspergillus, Mucor, etc.) pueden provocar manifestaciones alérgicas que requieren desensibilización.

Pitiriasis Candidiasis Algunas micosis de hongos saprófitos que se encuentran en piel y mucosas se vuelven patógenas cuando disminuye la resistencia del huésped o cuando existen condiciones locales o generales para su desarrollo.

MICOSIS PROFUNDAS Por hongos patógenos: Histoplasma Capsulatum Coccidiodes imitis Paracoccidiodes braziliensis Cromomicosis Blastomices dermatitides Esporotrix schenkii

Generalmente se clasifica a las micosis en superficiales y profundas o sistémicas (subcutáneas, viscerales y diseminadas) aunque algunos hongos como por ejemplo la cándida pueden desarrollarse a todo nivel.

También se describen a los fármacos como agentes antimicóticos locales o tópicos y antimicóticos sistémicos, esto también no es del todo cierto, debido a que algunos agentes (imidazoles y triazoles, polienos) pueden utilizarse en cualquiera de las formas, además muchas micosis superficiales pueden tratarse por vía sistémica, por ejemplo el tratamiento de micosis cutáneas se potencia con fármacos sistémicos como griseofulvina y ketoconazol que se concentran en la capa córnea

Por hongos oportunisas : Cándida albicans y otras especies Aspergillus fumigatus y otros Cryptococus neoformans Cigamicosis (Mucormicosis, ficomicosis) El tratamiento de las micosis es más complicado que el de las infecciones bacterianas, debido a que las micosis superficiales se encuentran en piel y faneras con escasa o nula vascularización, y las micosis profundas producen respuestas granulomatosas que impi-

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den una buena penetración del fármaco, con el inconveniente de que los fármacos antimicóticos en general son poco solubles y los hongos son células de crecimiento lento, con pared celular con quitina, poliósidos, fosfolípidos y esteroles, ausentes generalmente en las bacterias.

b.Triazoles: Terconazol Itraconazol (Sporanox) tópico Fluconazol (Triflucan) oral,i.v.

-FLUOCITOSINA (Ancotil)

Desde el punto de vista clínico, es más práctico clasificar a las micosis en locales y sistémicas.

-GRISEOFULVINA (Griseovin) -NISTATINA (Micostatin)

En general, todos los antimicóticos son relativamente tóxicos, existe una necesidad de búsqueda de nuevos agentes, a causa de la frecuencia cada vez mayor de infecciones micóticas diseminadas en pacientes inmunodeprimidos.

MICOSIS SISTÉMICAS También conocidas como profundas o viscerales. Como vimos pueden ser producidas por hongos patógenos o por hongos oportunistas, estos últimos en general no inducen enfermedad, pero pueden hacerlo en personas con alteraciones del sistema inmunológico.

ANFOTERICINA B

Las infecciones micóticas generalizadas se incrementaron en la actualidad, principalmente en forma secundaria a la utilización de antibióticos de amplio espectro, corticoides, citostáticos o inmunosupresores (trasplantes de órganos) o en pacientes inmunodeprimidos por el síndrome de inmunodeficiencia humana (SIDA). Un ejemplo característico es el de uso crónico de antibióticos de amplio espectro y superinfección por desarrollo de hongos oportunistas como cándida albicans.

La anfotericina B se obtiene del Streptomyces nodosus, es un macrólido poliénico anfótero (polieno porque tiene muchos enlaces dobles, macrólido porque tiene un anillo lactónico voluminoso de 12 o más átomos). La anfotericina B es insoluble. Para uso sistémico (i.v.) se utiliza una preparación coloidal, es un polvo amarillo que contiene 0,8 mg de deoxicolato sódico por cada mg de anfotericina B, con un buffer de fosfato, todo esto se disuelve en solución de glucosa al 5%, no deben utilizarse soluciones de electrolitos, ácidas o con conservadores porque pueden causar la precipitación del agente.

Las micosis generalizadas producen un cuadro clínico poco característico, haciendo muy difícil el diagnóstico, existen muchos métodos para la detección del hongo, como por ejemplo examen microscópico directo, cultivos, tinciones especiales, etc.

Espectro antimicótico: La anfotericina B tiene un amplio espectro antifúngico sobre micosis profundas o sistémicas, tanto producidas por hongos patógenos como Histoplasma capsulatum, Coccidiodes inmitis, Paracoccidioides braziliensis, Blastomices dermatitidis, Esporotrichum schenkii como las producidas por cepas oportunistas como Cándida albicans y otras cándidas, Aspergillus fumigatus , Criptococo neoformans y Cigamicosis (mucormicosis). Su actividad es limitada contra protozoarios como Leishmania braziliensis y Naegleria fowleri. No tiene actividad contra dermatofitos, virus o bacterias. Es fungistática o fungicida según la concentración.

ANTIMICÓTICOS SISTÉMICOS -ANFOTERICINA B -AZOLES a.Imidazoles: Ketoconazol (Orifungal) oral Econazol (Micolis) tópico Butoconazol Oxiconazol Sulconazol Bifonasol (Mycospor) tópico

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Resistencia micótica: Se hallaron cepas mutantes sobre todo de Cándida albicans y Coccidioides inmitis, con disminución de sensibilidad a la anfotericina, algunas, no todas, tienen disminuido el ergosterol de las membranas celulares otras cepas resistentes tienen disminución de afinidad del ergosterol por la anfotericina.

Mecanismo de acción: Los antibióticos poliénicos (Anfotericina B y Nistatina), se unen firmemente a los esteroles de las membranas celulares del hongo, principalmente al ergosterol, esta interacción de los polienos con los esteroles produce poros o canales en las membranas celulares, de este modo aumenta la permeabilidad celular y se pierden los componentes intracelulares principalmente cationes y daño celular irreversible. La anfotericina B posee mecanismos antimicóticos adicionales como daño oxidativo de las células micóticas, y cierto aumento de la inmunidad celular del huésped. Las bacterias no son sensibles porque carecen de ergosterol, que es esencial para que el agente se una a la membrana. La anfotericina puede unirse en grado variable al colesterol de las células de mamíferos, siendo ésta una de las causas de toxicidad de este agente.

la placenta. Es poca la cantidad de anfotericina que se encuentra en humor vítreo, líquido cefalorraquídeo o líquido amniótico normal.

Por su extensa unión a los tejidos la anfotericina B tiene una fase terminal de eliminación de aproximadamente 15 días.

Efectos adversos: La anfotericina B produce irritación del endotelio venoso, dolor y tromboflebitis en el sitio de la inyección.

La anfotericina B puede producir numerosos efectos adversos, los más comunes son fiebre y azoemia. La fiebre y los escalofríos son los más frecuentes al comienzo del tratamiento debido a la capacidad del fármaco de liberar interleukina 1 (pirógeno endógeno) y factor de necrosis tumoral de monocitos humanos. Con frecuencia la reacción comienza 1-2 hs. después de la infusión y se prolonga por 3-4 hs., la hipertermia puede ser precedida por dismea y taquicardia.

Trastornos renales: el 80% de los pacientes sufre deterioro renal (azoemia), la toxicidad es dosis dependiente y se potencia con otros agentes nefrotóxicos como aminoglucósidos o ciclosporina. La anfotericina B produce cristaluria, cilindriria, aumento de uremia y creatininemia, hipopotasemia y acidosis tubular. El daño histológico es permanente en los túbulos renales, aunque las alteraciones funcionales permanentes son raras en pacientes con función renal normal antes del tratamientos, salvo que las dosis diarias sean mayores a 3 g en una adulto. Se deben adecuar las dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Farmacocinética (Absorción, metabolismo y excreción): La anfotericina B se absorbe mal por vía gastrointestinal, la vía i.m. es irritante, por lo tanto la vía de elección es la i.v., generalmente por goteo lento. En algunos casos se puede usar la vía oral, para disminuir la colonización intestinal por Cándida. También en ocasiones se puede utilizar la vía intratecal (en cisterna magna y ventrículos laterales) en meningitis graves causadas por Coccidioides.

-Trastornos hematológicos: Con bastante frecuencia se observa anemia normocítica hipocrómica y disminución de glóbulos rojos, asociada a bajas concentraciones de eritropoyetina. Puede aparecer leucopenia leve o trombocitopenia.

Circula en un 90-95% ligada a lipoproteínas.

Es probable que se una a las membranas que contienen colesterol en los diferentes tejidos, lo cual trae numerosos efectos tóxicos.

Se desconoce la vía metabólica. Se excreta muy lentamente por riñón. El fármaco se elimina sin cambios en pacientes anéfricos o con hemodiálisis.

-Trastornos generales: Anorexia, náuseas, vómitos, diarrea y calambres abdominales, escalofríos, cefalea, fiebre, convulsiones y dolores musculares. Algunos de los efectos colaterales son debidos a la disminución del potasio plasmático, producido por la anfotericina y pueden ser corregidos con potasio suplementario.

Las concentraciones de anfotericina B en lí quidos pleurales, peritoneo, cavidad sinovial y humor acuoso se aproximan a 2/3 de la concentración plasmática. Atraviesa con facilidad

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En todos los casos se debe controlar: temperatura, pulso, frecuencia respiratoria y presión arterial, cada 30 minutos, durante las cuatro primeras horas de administración, adecuando las dosis si aparecen los mismos. Generalmente se utiliza una dosis de comienzo inferior, aunque igualmente aparecen fiebre, escalofríos, hipotensión y disnea.

AZOLES: IMIDAZOLES Y TRIAZOLES Existen varios antimicóticos derivados azoles, que pueden ser utilizados por vía tópica y algunos por vía sistémica (oral o i.v.). Los imidazoles y los triazoles se consideran juntos porque comparten el mismo espectro antimicótico y el mismo mecanismo de acción, aunque los triazoles sistémicos se metabolizan más lentamente y tienen menores efectos sobre la síntesis de esteroides endógenos que los imidazoles.

Usos terapéuticos: La anfotericina B es una droga tóxica, pero la más eficaz para las micosis sistémicas graves que antes eran mortales. La anfotericina B i.v. es la droga de elección para todas las micosis sistémicas patógenas u oportunistas como por ejemplo mucormicosis, aspergilosis invasora, esporotricosis extracutánea y criptococosis. Aunque los azoles son agentes útiles en las blastomicosis, histoplasmosis, coccidiodomicosis y paracoccidiodomicosis, se prefiere la anfotericina, cuando estas infecciones son rápidamente progresivas o el huésped es inmunodeprimido o cuando afectan el SNC. En las meningitis por Cándida o criptococo se asocia la Anfotericina B + Fluocitosina, para retardar el desarrollo de resistencia y permite el uso de menores dosis de anfotericina con menores riesgos de nefrotoxicidad. Una alternativa en la actualidad es el fluconazol, pero se necesitan más estudios. La anfotericina B una vez por semana se utiliza para prevenir la recidiva de criptococosis o histoplasmosis en pacientes con SIDA. La anfotericina tópica solo es útil en candidiasis cutánea, los comprimidos orales se utilizan para disminuir la colonización intestinal de Cándidas.

El ketoconazol no debe asociarse a la anfotericina B porque se produce antagonismo.

CLASIFICACION de ANTIMICOTICOS AZOLES a.Imidazoles: *Ketoconazol (Orifungal) oral Econazol (Micolis) tópico Butoconazol Isoconazol (Mupaten) tópico Sulconazol Bifonasol (Mycospor) tópico Miconazol (Daktarin) tópico, i.v.

Clotrimazol (Empecid) tópico b.Triazoles: Terconazol Itraconazol (Sporanox) oral *Fluconazol (Triflucan) oral,i.v.

Desde la aparición de estos compuestos la terapéutica (1978) la terapéutica de las dermatomicosis ha cambiado, debido a que estos agentes poseen amplio espectro antimicótico, su gran potencia redujo la duración del tratamiento de las micosis (por ejemplo las micosis vaginales se trataban por 3 semanas, ahora, con los azoles 1-3 días; también se redujo el número de aplicaciones a 1 por día (antes 2-4 aplicaciones/día).

El tratamiento con anfotericina es prolongado, generalmente 6-10 semanas y según la severidad hasta 3-4 meses. La administración de hidrocortisona puede reducir los escalofríos y la fiebre que se presentan en algunos pacientes. El uso empírico de anfotericina B se ha convertido en necesario en pacientes con infecciones graves a gérmen desconocido y con severo compromiso inmunológico. En general, los pacientes que necesitan anfotericina B, deben hospitalizarse, son necesarios además controles de laboratorio como hemograma, uremia, creatininemia, potasemia, 2-3 veces por semana.

Química: Los imidazoles más importantes y los 1,2,4-triazoles poseen un sustituyente aromático heterocíclico con un átomo de N en posición 3. Los imidazoles poseen 2 átomos de N en el anillo azol y los triazoles poseen 3 átomos de N en el anillo azol.

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Espectro antimicótico: Los azoles son de amplio espectro antimicótico, sobre todos los hongos patógenos para el hombre y animales.

Incluyendo hongos que causan infecciones superficiales como las formas mucocutáneas de candidiasis, tinea pedis, capitis, cruris y versicolor y muchos hongos que causan infecciones sistémicas como coccidiodomicosis, criptococosis, blastomicosis, histoplasmosis y paracoccidiodomicosis (Blastomicosis Sudamericana). Se ha demostrado que los nuevos triazoles (Itraconazol, Fluconazol) son clínica y microbiológicamente más activos que el ketoconazol contra hongos como Aspergillus, Cándida albicans, Blastomyces dermatitides, Coccidiodes inmitis, Crytococos neoformans, Histoplasma capsulatum, Microsporum canis, Paracoccidiodes inmitis, Sporotrix schenkii y especies de Tricophyton. No tienen actividad antibacteriana o antiparasitaria, excepto contra el protozoo Leishmania major.

KETOCONAZOL: Es un imidazol activo por vía oral, a diferencia del clotrimazol y miconazol que son activos solo por vía tópica, este último también puede utilizarse por vía i.v. pero es sumamente tóxico.

Farmacocinética: Se absorbe en forma variable por vía oral. El ketoconazol requiere un medio ácido para absorberse, por ello los pacientes que reciben antihistamínicos bloqueadores de los receptores H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina) o antiácidos pueden tener dificultades en la absorción. La ingestión de alimentos no interfiere la absorción. La distribución es limitada y penetra poco a líquido cefalorraquídeo, se elimina por leche materna.

Más del 90% circula unido a proteínas, principalmente albúmina, el 15% se une a los eritrocitos y el 1% libre. La vida media aumenta con la dosis, si es de 200 mg es de 4hs. y con una dosis de 800 mg pude llegar a 7-8 hs.

El ketoconazol se metaboliza extensamente y los metabolitos inactivos se eliminan por las heces.

Mecanismo de acción: Inhiben la enzima esterol 14-alfa-desmetilasa, una monooxidasa dependiente del citocromo P450. De este modo los imidazoles y triazoles deterioran la síntesis del ergosterol de la membrana del hongo y se acumulan 14 - metilesteroles. Estos metilesteroles pueden romper la unión estrecha de los fosfolípidos, afectando las funciones de las enzimas de membrana e inhibiendo el crecimiento fúngico. Algunas epoxidaciones también están involucradas en la biosíntesis del colesterol de mamíferos, lo cual trae efectos tóxicos en estos, sin embargo está demostrado que los azoles tienen mucho mayor afinidad por las enzimas del hongo.

El ketoconazol llega en concentraciones adecuadas a los queratinocitos y en líquido vaginal la concentración es similar a la plasmática. La rifampicina disminuye la concentración de ketoconazol a un 50% por inducción enzimática hepática. El ketoconazol interacciona además con ciclosporina interfiriendo con el metabolismo de esta que puede llegar a niveles tóxicos y producir nefrotoxicidad. También puede potenciar el efecto de la warfarina.

Resistencia: Las raras cepas mutantes obtenidas en pacientes se hallaron en tejidos superficiales y aparentemente no causan enfermedad invasora profunda. Hasta el momento es escasa la resistencia, tanto primaria como secundaria. Sin embargo se debe seguir analizando cuidadosamente en el futuro.

Efectos colaterales: Los más frecuentes son náuseas, anorexia y vómitos y son dosisdependientes (10% de los pacientes), se los puede reducir administrando la dosis con alimentos, al acostarse o en dosis divididas. Un 4% de pacientes puede sufrir reacción alérgica. Como vimos, el ketoconazol inhibe la síntesis de esteroides del hongo y de células del paciente en menor grado, mediante la inhibición de enzimas dependientes del citocromo P450, cerca del 10% de las mujeres presentan irregularidades menstruales, en los hombres se ha observado ginecomastia, disminución de la libido y la potencia. Dosis de 400 mg/día

Captación del azol: después de 15-20 min. hay un máximo de captación intracelular del compuesto azol, permanece en el hongo por más de 120 hs. Esto llevaría a una prolongada inhibición de la biosíntesis del ergosterol y como consecuencia una marcada pérdida de la virulencia in vivo.

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pueden causar disminución de los niveles plasmáticos de testosterona, c-17ß-estradiol libres, también puede disminuir la hidrocortisona plasmática estimulada por ACTH. Se han evaluaron dosis de 800-1200 mg/día para inhibir la liberación de hidrocortisona en pacientes con Cushing o la de testosterona en pacientes con carcinoma prostático. En pacientes en condiciones de stress (traumatismos, grandes quemaduras, cirugía) es prudente suspender el ketoconazol para evitar la aparición de enfermedad de Addison.

MICONAZOL: Es también un derivado imidazol, aunque además de la vía tópica viene una forma i.v. de administración, no se utiliza en la actualidad por sus efectos tóxicos y debido a la aparición de agentes más potentes y con menos efectos colaterales.

TRIAZOLES: El itraconazol y fluconazol son triazoles para administración sistémica. Poseen un espectro antimicótico más amplio que los imidazoles y menores efectos colaterales sobre la biosíntesis de esteroles o sobre la función hepática.

Un 5-10% de pacientes pueden sufrir aumento de aminotransferasa plasmática que ceden espontáneamente. Es poco frecuente la aparición de hepatitis sintomática, pero es potencialmente grave, los síntomas son semejantes a los de la hepatitis A, aunque también puede aparecer un cuadro colestásico o mixto. En casos de sospecha de afección hepática deben hacerse controles estrictos.

ITRACONAZOL: (Sporanox) El itraconazol es un triazol emparentado con el ketoconazol, también se administra por vía oral (o tópica), posee menos efectos colaterales y más amplio espectro. Este agente es especialmente activo contra Aspergillosis y esporitricosis linfocutánea.

El ketoconazol es teratogénico en ratas (produce sindactilia), por lo que está contraindicado durante el embarazo y la lactancia, debido a que se elimina por la leche materna.

Farmacocinética: La absorción por vía gastrointestinal es mejor con alimento (un 30% menos en ayunas), la administración debe ser crónica, se consiguen las concentraciones plasmáticas máximas luego de 13 días. Alcanza altas concentraciones en los tejidos. No se detecta droga activa en orina ni en LCR. La inducción enzimática por rifampicina, disminuye la concentración plasmática de itraconazol.

No interacciona con ciclosporina, a diferencia de ketoconazol.

Dosis:La dosis usual para adultos es de 400 mg/día, niños mayores de 2 años pueden recibir 3,3 a 6,6 mg/kg en una sola toma diaria.

Usos terapéuticos: El ketoconazol es el fármaco de elección para el tratamiento de la blastomicosis, histoplasmosis, coccidiodomicosis, pseudoallescheriasis y paracoccidiodes no meníngeas (debido a su pobre penetración al LCR), también en pacientes que no están enfermos de gravedad y que son inmunológicamente competentes (debido a que esta droga es de respuesta lenta). Es el agente de elección en las candidiasis mucocutáneas crónicas. Es útil en las candidiasis oral y esofágica, aunque no da resultados en pacientes inmunodeprimidos. El ketoconazol es útil en la tiña resistente a griseofulvina y también en la tiña versicolor diseminada. El ketoconazol es un agente eficaz, sin embargo, su indicación en esporotricosis linfocutánea, criptococosis pulmonar y cromomicosis no dio buenos resultados. No está indicado en la mucormicosis ni en las micosis meníngeas.

Efectos colaterales: Es bien tolerado en dosis de 200 mg. Pueden aparecer náuseas vómitos en un 10-15% de los pacientes. Otros efectos colaterales menos frecuentes son: erupciones cutáneas, prurito, debilidad, mareos, vértigo, parestesias, impotencia. A diferencia del ketoconazol estos triazoles nuevos (itraconazol y fluconazol) parecen afectar poco el eje funcional hipófisis-testiculo-adrenal.

Este agente no se recomienda durante el embarazo y la lactancia.

Usos terapéuticos: Posee las mismas indicaciones que el ketoconazol (coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, blastomicosis,

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histoplasmosis, muguet bucal y esofágico y tiña versicolor), a diferencia del ketoconazol es activo contra Aspergillus y esporotricosis linfocutánea.

oral 100 mg/día. (N Engl J Med 1992 326:7938) Se puede utilizar en forma profiláctica para prevenir infecciones micóticas superficiales o sistémicas en pacientes con trasplantes de médula ósea (N Engl J Med 1992 326:845-51)

FLUCONAZOL:(Triflucan) El fluconazol es un bis-triazol fluorado.

Farmacocinética: Se administra por vía oral o i.v. La absorción por vía gastrointestinal es casi completa, se obtienen las mismas concentraciones plasmáticas que por vía i.v. Su biodisponibilidad no se altera por alimentos ni por la acidez gástrica. Difunde a todos lo líquidos del organismo, esputo, saliva. Al LCR llega una concentración del 50-90% de la plasmática. En saliva, uñas y secreciones vaginales se hallaron concentraciones fungicidas de fluconazol. A diferencia del ketoconazol no es ampliamente metabolizado y el 90% de una dosis se elimina sin cambios en orina, la larga vida media (25 hs.) sugiere que existe algún mecanismo de reabsorción tubular renal.

Se vio que el fluconazol es una alternativa de la anfotericina B para el tratamiento primario de la meningitis criptocóccica en pacientes con SIDA (N Engl J Med 1992 326:83-9) Efectos colaterales: Los más comunes (26%) son náuseas, cefalea y dolor abdominal.

Hasta la fecha no se han observado afecciones hepáticas producidas por este agente. Se observó que a diferencia del ketoconazol no interfiere con la síntesis de esteroides endógenos, tampoco inhibe le metabolismo hepático de otras drogas.

Embarazo: no se han registrado efectos fetales adversos en animales de experimentación, pero no se recomienda su utilización en el embarazo. No se recomienda tampoco durante la lactancia.

Usos terapéuticos: El fluconazol está indicado en infecciones sistémicas severas, incluyendo meningitis criptocóccica, candidiasis vaginal, mucosa o sistémica en pacientes normales e inmunocomprometidos.

El fluconazol se presenta en cápsulas de 50 mg para el tratamiento de candidiasis oral o de mucosas, muchos pacientes responden al tratamiento local, sin embargo el fluconazol es en este caso una droga de segunda línea para candidiasis oral refractaria. También hay cápsulas de 150 mg, recomendadas para el tratamiento en una sola dosis de candidiasis vaginal y cápsulas de 200 mg para el tratamiento de candidiasis sistémica o criptococosis. También se presentan preparados de 200 mg de fluconazol para administración i.v. La dosis diaria para adultos oscila entre 100-400 mg, para niños es de 1-6 mg/kg dependiendo de la indicación.

FLUOCITOSINA(Ancotil) La 5-fluocitosina es una pirimidina fluorada relacionada con el fluoruracilo (antineoplásico).

Mecanismo de acción: Los hongos susceptibles desaminan la 5-fluocitosina a 5fluoruracilo, que es un antimetabolito potente.

El 5-fluoruracilo se metaboliza a 5fluoruridílico, éste se incorpora al RNAt e inhibe la timidilato sintetasa, deteriorando la síntesis del DNA. Las células de los mamíferos no convierten grandes cantidades de fluocitosina en 5-fluoruracilo, esto es fundamental para la acción selectiva sobre los hongos.

Actividad antimicótica: La fluocitosina es activa contra Crytococcus neoformans, Cándida, Torulopsis glabrata y los agentes de la cromomicosis.

En la actualidad este agente es útil en las candidiasis oral y esofágica en pacientes con SIDA, con tratamiento anticanceroso o en inmunodeprimidos. Es de utilidad en las meningitis criptocóccica en pacientes inmunodeprimidos. También es útil en la prevención de la recidiva de meningitis criptocóccica en pacientes con SIDA, luego del tratamiento i.v. con anfotericina se continúa con fluconazol

Resistencia micótica: Generalmente es secundaria, surge durante el tratamiento y puede aparecer cuando se utiliza la fluocitosina como monodroga, sobre todo cepas de Criptococcus y Cándida. El mecanismo puede ser la pérdida

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de la permeasa necesaria para el transporte de la citosina dentro del hongo o disminución de la actividad de otras enzimas.

se une a las proteínas microtubulares en sitios diferentes a estos agentes. Los dermatofitos son capaces de captar la griseofulvina por mecanismo dependiente de energía.

Farmacocinética: Se absorbe bien por vía oral. Tiene amplia distribución en el organismo, se une poco a proteínas plasmáticas, el 80% de la dosis se elimina sin cambios por orina, por filtración glomerular. Su vida media es 3-6 hs., en insuficientes renales puede prolongarse hasta 200 hs., debiendo adecuarse las dosis en estos casos. La fluocitosina penetra al LCR y humor acuoso.

Espectro antimicótico: La griseofulvina es fungistática para dermatofitos: Microsporum, Epidermophyton y Tricophyton, que infectan las capas de queratina de la piel, pelos y uñas (Tiña). No actúa sobre bacterias ni otros hongos.

Resistencia: Los dermatofitos desarrollan resistencia, se desconoce el mecanismo.

La fluocitosina se administra por vía oral, se presenta en cápsulas de 250-500 mg que pueden administrarse cada 6 hs., no existen preparados para administración parenteral.

Farmacocinética: Esta droga es casi insoluble en agua, las comidas grasas favorecen su absorción. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan luego de 4 hs de su administración oral. Por su escasa absorción, la mayor parte de una dosis oral se elimina por las heces. Se administra en dosis de 250 mg/6 hs. para conservar los niveles plasmáticos. Se metaboliza en el hígado por desmetilación y el principal metabolito es la 6metilgriseofulvina.

Efectos adversos: La fluocitosina puede producir depresión de la médula ósea, leucopenia, anemia y trombocitopenia. Los pacientes son más propensos si están bajo tratamiento mielodepresor. Otros efectos: Diarrea, náuseas, vómitos, enterocolitis. Parte de los efectos colaterales pueden ser debidos a la conversión, por la flora microbiana del huésped, de la fluocitosina a 5-fluoruracilo. Un 5% de los pacientes puede presentar aumento de las enzimas hepáticas y hepatomegalia que desaparecen al suspender la droga. La toxicidad es más frecuente en pacientes con SIDA o insuficiencia renal (incluyendo los que reciben conjuntamente anfotericina B).

El agente es captado del plasma hacia las células precursoras de la queratina, donde se deposita y permanece firmemente unida a la queratina de la piel, pelos y uñas. Tiene gran afinidad por tejidos enfermos, como el fármaco es tóxico para los hongos, evita que la queratina recién formada carezca de ellos. La duración del tratamiento depende del recambio completo de las células del área infectada. En la tiña corporal, de la barba, de la cabeza y crural, el tratamiento es de 4 semanas. En la tiña de los pies y de las manos el tratamiento es de 8 semanas. En las uñas de las manos y de los pies es de 6 a 9 meses.

Usos terapéuticos: La fluocitosina se utiliza combinada con anfotericina B, es menos tóxica y puede administrarse por vía oral, sobre todo en las meningitis criptocóccica. La cromoblastomicosis era la indicación más importante, la aparición de rápida resistencia ha restringido su uso como monodroga.

Los signos de infección se alivian rápido, pero es necesario continuar el tratamiento por 15 días posteriores a la desaparición de las lesiones, para erradicar el hongo.

GRISEOFULVINA (Griseovin) La griseofulvina es una droga natural aislada del Penicilium Griseofulvum. Casi insoluble en agua y es termoestable.

Las dosis para adultos son de 500 mg a 1g/día, para niños 10 mg/kg/día.

Efectos colaterales: Entre los más frecuentes se presenta la cefalea que suele ser intensa (15%). Otras manifestaciones sobre SNC: neuritis periférica, letargo, confusión mental, fatiga, síncope, vértigo, visión borrosa y au-

Mecanismo de acción: La griseofulvina detiene la mitosis del hongo por interacción con los microtúbulos, en forma semejante a la colchicina y los alcaloides de la vinca, aunque

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mentos de los efectos depresores del alcohol.

A nivel gastrointestinal puede provocar: náuseas, vómitos, diarrea, pirosis, flatulencia, boca seca y estomatitis angular. También se ha observado hepatotoxicidad. A nivel hematológico: puede producir leucopenia, neutropenia, basofilia y mononucleosis, que suelen desaparecer aunque se continúe con el tratamiento. Durante el primer mes de tratamiento deben realizarse estudios hematológicos una vez por semana. A nivel cutáneo puede producir: eritema, fotosensibilidad, liquen plano, erupciones semejantes alk eritema multiforme.

Rara vez produce angioedema. A nivel renal puede producir albuminuria, cilindruria, sin evidencia de insuficiencia renal.

pacientes se hacen drenajes de grandes abscesos alrededor de lesiones óseas.

CANDIDIASIS: La candidiasis retrógrada del tracto urinario, con compromiso del parénquima renal y la candidiasis profunda de otros órganos requiere anfotericina B i.v, en pacientes con meningitis o endoftalmitis se administra conjuntamente con fluocitosina. Actualmente se está utilizando el fluconazol, incluso en pacientes inmunodeprimidos.

COCCIDIODOMICOSIS: Es una enfermedad crónica que no responde bien a la quimioterapia, produce cavidades pulmonares o infiltrados fibrocavitarios, puede ser necesaria la cirugía. El ketoconazol puede ser útil en lesiones cutáneas, óseas y de tejidos blandos en pacientes sin compromiso inmunológico. En infecciones meníngeas o en inmunocomprometidos el fármaco de elección es la anfotericina B.

La griseofulvina induce enzimas microsomales hepáticas pudiendo reducir la eficacia de la warfarina y anticonceptivos orales.

Usos terapéuticos: La griseofulvina es útil en infecciones producidas por dermatofitos en piel, pelos y uñas. También es útil en el “pie de atleta” que afecta piel y uñas, aunque es preferible el tratamiento tópico. No debe usarse en infecciones que respondan al tratamiento tópico debidoa que la griseofulvina en dosis altas es carcinógénica y teratogénica en animales de experimentación.

CRIPTOCOCOSIS: La anfotericina B es la droga de elección, el agregado de fluocitosina permite disminuir la dosis de anfotericina, pero la toxicidad de la fluocitosina es un problema sobre todo en pacientes con SIDA. El fluconazol parece ser el tratamiento más acertado en los pacientes con SIDA, incluso para prevenir luego las recidivas.

TRATAMIENTO DE INFECCIONES MICÓTICAS SITÉMICAS ASPERGILOSIS: La aspergilosis pulmonar invasora se produce en pacientes gravemente inmunocomprometidos, responde mal al tratamiento. La droga de elección es la anfotericina B i.v. en dosis de 0,5 a 1 mg/kg. También el itraconazol ha demostrado ser de utilidad.

HISTOPLASMOSIS: El ketoconazol (400 mg/día) es el agente de elección en histoplasmosis pulmonar o en infecciones no meníngeas diseminadas sin compromiso inmunológico. También el itraconazol puede ser efectivo.

BLASTOMICOSIS: El ketoconazol oral (200 a 400 mg una vez por día, durante 6-8 meses) es la droga de elección. También ha sido efectivo el itraconazol (200-400 mg una vez por día). En pacientes con infección grave con compromiso del SNC y de rápido progreso se utiliza anfotericina B 0,4 mg/día, durante 10 semanas. Por lo general no se utiliza la cirugía, solo en algunos

MUCORMICOSIS: La mucormicosis craneofacial se trata con anfotericina B i.v. y debridamiento quirúrgico.

La mucormicosis pulmonar generalmente es fatal, se utiliza también anfotericina B. PARACOCCIDIOIDOMICOSIS:

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El ketoconazol (400 mg/día) es la droga de elección, en pacientes graves se usa anfotericina B i.v. inicialmente.

. Powderly W., Saag M., et al. A controlled trial of fluconazole or anphotericin B to prevent relapse of cryptoccal meningitis in patients with the acquired inmunodeficiency syndrome. (N Engl J Med 1992: 326:793-8).

ESPOROTRICOSIS: La administración oral de una solución de ioduro de potasio es el tratamiento de elección para la esporotricosis linfocutánea. También se está utilizando con buenos resultados el itraconazol.

. Saag M., Powderly W. et al. Comparison of anphotericin B with fluconazole in the tratment of acute AIDS-associated cryptococcal meningitis.

(N Engl J Med 1992: 326:83-9). .Berg D., Buchel H. et al. Antimycotic sterol biosynthesis inhibitors. (TIPS June 1986:233-8).

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SECCIÓN V: CAPÍTULO 35 AGENTES ANTIVIRALES Y DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DEL SIDA

Malgor - Valsecia

IDOXURIDINA TRIFLURIDINA VIDARABINA FOSCARNET

INTRODUCCIÓN Desde hace muchos años se investigan agentes quimioterápicos para el tratamiento de infecciones virales. Esto llevó al descubrimiento de algunas drogas antivirales potentes como por ejemplo el aciclovir (ACV), útil en infecciones producidas por el virus del herpes simplex y varicela-zóster; la azidotimidina (AZT) para el tratamiento del SIDA; la ribavirina que actúa contra el virus syncitial respiratorio y la amantadina contra el virus tipo A de la influenza. Se encuentran en investigación agentes contra citomegalovirus como por ejemplo el ganciclovir, contra el virus HIV y también inmunomoduladores como el Interferón alfa y gamma.

ACICLOVIR Y DERIVADOS Aciclovir (Zovirax) Es el agente más activo contra el virus del herpes simplex y varicela-Zóster.

El aciclovir y derivados son análogos de guanosina, el aciclovir (acicloguanosina) y el ganciclovir se usan en terapéutica, el desciclovir está en etapas de ensayos clínicos.

Mecanismo de acción: El aciclovir (ACV) es una prodroga que debe fosforilarse a trifosfato de aciclovir en el organismo. Primero utiliza la enzima timidina-kinasa viral, que lo fosforila a monofosfato de ACV, luego las enzimas del huésped lo fosforilan a trifosfato de ACV y esta es la droga activa que se incorpora al DNA viral e inhibe la DNA polimerasa viral, deteniendo la replicación. El ACV posee 2000 veces más afinidad por la DNA polimerasa viral que la celular. Es por ello su selectividad contra células infectadas por virus herpético.

En infecciones por virus de Ebstein Barr (EBV) el ACV se fosforila más lentamente ya que este virus no posee la timidina-kinasa específica, pero la droga puede inhibir en forma directa la DNA polimerasa del EBV.

Otros agentes como la idoxuridina y vidarabina (adenosina arabinósido) han sido practicamente sustituidos por estos agentes más nuevos y eficaces.

Se inicia así una etapa para la terapéutica farmacológica de "algunas" enfermedades virales. Algunos autores la llaman la "Era de la Quimioterapia Antiviral", debido a la existencia actual de fármacos sintéticos con un importante potencial antiviral. Llegar a esta etapa en Farmacología fue muy difícil debido a que los virus se reproducen dentro de las células y poseen pocas características propias como para ser inhibidos en forma selectiva.

El ACV es un análogo de guanosina (nucleósido de purina). Normalmente los fosfatos se unen a los nucléosidos para formar nucleótidos, estos análogos interrumpen la réplica del ácido nucleico con la fosforilación, la unión con la enzima como la DNA polimerasa y otros mecanismos.

CLASIFICACION ANTIVIRALES ACICLOVIR GANCICLOVIR AMANTADINA RIMANTADINA RIBAVIRINA

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ción renal reversible y en raros casos encefalopatía. .

El ganciclovir tiene mecanismo de acción semejante al aciclovir y existe resistencia cruzada entre estas drogas.

Otros efectos adversos menos comunes son: erupciones, diaforesis, hematuria, hipertensión arterial. En 1% de los pacientes se observó letargia, alucinaciones, delirio, convulsiones o coma que generalmente aparecen con dosis muy altas por vía i.v. y en administración conjunta con interferón o metotrexato.

Espectro antiviral: El aciclo vir (ACV) es activo contra el virus del herpes simplex tipo I y II, el virus de varicela-Zóster y el de EpsteinBarr, pero NO posee actividad contra citomegalovirus.

Resistencia viral: Se han comunicado algunos casos de resistencia del herpes virus al ACV sobre todo cuando se utiliza en tratamientos prolongados y en pacientes inmunocomprom etidos.

El ACV por vía i.v. directa puede producir disfunción renal con cristaluria. Este efecto puede evitarse con un goteo i.v. lento e hidratación adecuada. Este efecto adverso renal puede potenciarse con el de otras drogas como por ejemplo los aminoglucósidos. El ACV puede también causar disfunción hepática y de médula ósea sobre todo en pacientes con trastornos inmunitarios.

Farmacocinética : Se administra por vía oral, tópica o intravenosa. El 50% de la concentración plasmática llega al LCR y el 15-20% a secreción salival y vaginal.

El ACV ha sido utilizado durante el embarazo, aparentemente no posee acciones teratogénicas ni embriotóxicas.

Gran parte de la droga se elimina sin metabolizar por secreción tubular y solo el 9% se elimina como 9-carboximetoxi-metil-guanina o como otros metabolitos.

En ancianos y en insuficientes renales se deben reducir las dosis. El ACV se elimina por hemodiálisis. Puede interaccionar a nivel renal con otras drogas como por ejemplo el metotrexato disminuyendo su excreción y de este modo aumentan los niveles plasmáticos de esta droga con incremento de sus efectos adversos.

Indicaciones terapéuticas: El ACV se puede utilizar en forma local o tópica, oral o también goteo i.v. lento, en lesiones producidas por distintos tipos de herpes virus. Actualmente está indicada la vía oral en lugar de la vía tópica en infecciones herpéticas genitales primarias o recurrentes y en la queratitis herpética, debido a que disminuye el dolor, se acorta la duración de la diseminación, el lapso hasta el encostramiento y la curación.

El desciclovir posee mejor biosiponibilidad por vía oral que el aciclovir, una vez incorporado en el organismo la xantino oxidasa lo convierte en aciclovir.

Efectos colaterales:

-En herpes genital grave, en las encefalitis por herpes simplex, en infecciones neonatales por herpes simplex, puede administrarse por goteo i.v., debido a que disminuye la duración de las lesiones y las complicaciones.

Cuando se administra por vía oral los efe ctos adversos más frecuentes son náuseas, diarrea, vómitos y/o cefalea.

-El ACV puede contrarrestar algunos síntomas del herpes-zoster, sobre todo el dolor y también evita la diseminación de este virus.

Cuando se administra localmente en lesiones genitales puede causar ardor, además no debe utilizarse el polietilenglicol como vehículo debido a que puede producir eritema y dificultar la penetración a través de la piel o mucosa.

-En infecciones por virus de Ebstein-Barr (mononucleosis infecciosa grave) solo inhibe la diseminación bucofaríngea del virus, pero no mejora la faringitis ni disminuye la fiebre, sobre todo si la infección es crónica y grave.

-El ACV potencia los efectos antiretrovirales de la AZT, por lo cual comenzó a utilizarse en forma conjunta para el tratamiento del SIDA.

Por vía intravenosa puede provocar irritación en el punto de la venoclisis y flebitis, disfu n-

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-El ACV también está indicado en el síndrome de Sézary y en la micosis fungoide. Son linfomas cutáneos de linfocitos T que pueden ser caus ados por virus.

La neutropenia generalmente ocurre a la segunda semana de tratamiento y es reversible.

También puede inhibir la espermatogénesis.

Puede también producir nefropatía obstructiva y atrofia y necrosis de la mucosa gastrointestinal. Sobre SNC: cefalea, cambios de comportamiento, convulsiones y coma (15% de los pacientes). Otros efectos: rash, anemia, náuseas, vómitos, flebitis en el sitio de la aplicación. Es mutagénico y teratogénico en animales de experimentación, por lo que debe considerarse una droga de alto riesgo fetal.

Profilaxis: El ACV puede utilizarse profilácticamente en pacientes inmunodeprimidos o en aquellos que serán sometidos a trasplantes de órganos (médula ósea por ejemplo) o junto con la quimioterapia para cáncer hematopoy ético.

GANCICLOVIR

Usos terapéuticos: probablemente su lugar en la terapéutica sea para infecciones graves por citomegalovirus, sobre todo en trasplantes de órganos, la inmuno supresión requerida en trasplantes cardíacos muchas veces lleva en corto plazo a infecciones por cytomegalovirus, siendo útil el ganciclovir antes que las manifestaciones de esta infe cción aparezcan. Se ha utilizado en infusiones i.v. en pacientes con SIDA y retinitis, esofagitis, colitis o neumonía por citomegalovirus y produjo mejoría y estabilización clínica en 85% de los casos.

En neumonías por citomegalovirus, en trasplantados, se utiliza junto con inmunoglobulinas contra citomegalovirus donde se observando un efecto sinérgico.

Es un análogo de purina semejante al aciclovir.

Mecanismo de acción: Inhibe la síntesis del DNA viral, es fosforilado por la kinasa viral y celular a monofosfato de ganciclovir y luego a difosfato y trifosfato por enzimas celulares. El trifosfato de ganciclovir es la droga activa y es capaz de inhibir la DNA polimerasa viral, inhibe competitivamente la incorporación de trifosfato de deoxiguanos ina al DNA y de este modo inhibe en forma selectiva la DNA polimerasa viral. Algunas cepas de herpes virus son resistentes al ganciclovir y al ACV porque tienen deficiencia de la timidinakinasa. La mutación de la DNA polimerasa también puede causar resistencia sobre todo en inmunocomprometidos.

La administración profiláctica de ganciclovir contra cytomegalovirus des pués de trasplantes cardíacos es de muy util , lo mismo que en pacientes seropositivos para cytomegalovirus en los cuales reduce la incidencia de complicaciones por esta infección.

(N.Engl.J.Med.1992; 326:1182-6)

Espectro antiviral: Actúa contra todos los virus herpéticos, tipo I y II, EBV, varicelaZoster, incluso citomegalovirus , el cual es poco sensible al ACV. Tiene poca activi dad contra virus DNA de la vaccinia y adenovirus y es inactivo contra virus RNA.

El ganciclovir no debe administrarse conjuntamente con AZT en pacientes con SIDA

Farmacocinética : Se absorbe en forma irregular por vía oral, por lo tanto no se administra por esta vía. Se utiliza por infusión i.v. Su vida media es de 3-4 hs, se distribuye bien en SNC y otros tejidos. Gran parte de la droga se elimina sin cambios por orina: su vida media se prolonga por más de 30 hs. en insuficiencia renal severa.

RIBAVIRIN

Efectos colaterales: En el hombre, el efe cto colateral más común es la depresión de la médula ósea, neutropenia en sangre periférica con menos de 1000 células/ mm 3 en aproximadamente el 40% de los pacientes y trombocitopenia de 50.000 plaquetas por mm3, en

Mecanismo de acción: Aunque el ribavirín se parece más a guanosina estructuralmente, también se asemeja a la adenosina en ciertas conformaciones. Primero es fosforilado a ribavirina-5 monofosfato por la adenosina-kinasa.

La ribavirina monofosfato inhibe la adenosina monofosfato - deshidrogenasa, inhibiendo de este modo la síntesis de nucléosidos de gua-

Es un agente antiviral de amplio espectro.

Químicamente es un análogo de guanosina o de su precursor la inosina y también del mismo modo que el aciclovir (ACV) es una prodroga que requiere ser fosforilada para activarse.

aproximadamente el 20% de los pacientes.

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nina. Cuando el ribavirín-monofosfato se fosforila a ribavirín-trifosfato adquiere la capacidad de inhibir la RNA polimerasa viral y también las enz imas virales GTP-dependientes que son necesarias para el acoplamiento del RNA mensajero viral. Parecería que el ribavi rín tiene múltiples sitios de acción. Aún no se halló resistencia al ribavirín.

Efectos colaterales: El ribavirín es poco tóxico en aerosol. Por vía oral o i.v. puede producir anemia transitoria, probablemente hemolítica, con disminución de hemoglobina, hematocrito, incremento de reticulocitos y de bilirrubina.

Dosis altas pueden afectar la serie eritroide medular. Ribavirín no se puede administrar en el embarazo, es un agente potencialmente embriotóxico y carcinógeno. Los tratamientos prolongados por vía oral se asocian con trastornos gastrointestinales. El ribavirin aerosolizado es bien tolerado, aunque puede producir irritación conjuntival, rash, dificultades respiratorias transitorias ocasionalmente.

El ribavirín es un agente virostático. Como vimos el mecanismo de acción es complejo y no se conoce bien, las evidencias sugieren que interfiere con la síntesis de nucleósidos de guanina y también con la RNA polimerasa viral. No posee acciones sobre el DNA o RNA de las células del huésped. Esta droga puede penetrar a los glóbulos rojos donde se concentra 60-70 veces más que en el plasma.

Este lugar se comporta como reservorio de la droga y luego pasa al plasma.

Usos terapéuticos: El ribavirín es un agente virostático de amplio espectro, está indicado en infecciones virales respiratorias producidas por el virus sincytial respiratorio, virus A y B de la influenza y parainfluenza, virus de sarampión, hepatitis A y B, adenovirus, herpesvirus, poxvirus. También se utiliza este agente en el tratamiento del SIDA, pero no en forma conjunta con AZT, debido a que se produce antagonismo. Se puede administrar en ciclos alternos, un ciclo de AZT y luego otro ciclo de ribavirín.

Espectro antiviral: El ribavirín es de amplio espectro antiviral, es virostático. Inhibe virus DNA: adenovirus, herpes virus, poxvirus y tam bién virus RNA: virus respiratorios como el A y B de la influenza, sincytial, parainfluenza.

También son sensibles los virus del sarampión, hepatitis A y B, virus arena y Bunya, HIV (SIDA), el Junín (productor de fiebre hemorrágica Argentina), virus Machupo (de la fiebre hemorrágica Boliviana). No es activo contra picornavirus. Su potencia varía con los distintos tipos celulares, probablemente por las diferencias en la capacidad de concentración de la droga. Para actuar contra linfocitos T infectados con HIV -1 se necesitan muy altas concentraciones.

Virus Junín y Machupo: (de la fiebre hemorrágica Argentina y boliviana) en los animales infectados disminuye la viremia, incrementa la sobrevida, aunque pueden morir por encefalitis.

En la fiebre de Lassa producida por un virus Arena: el ribavirín oral disminuye la mortalidad.

Farmacocinética : Este agente se absorbe por vía gastrointestinal (45% de biodisponibilidad). También puede utilizarse por vía intravenosa y por vía inhalatoria, en aerosol con mascarilla de oxígeno, cada 12-18 hs durante 3-7 días (1,4 mg/kg/hora). En aerosol, pasa poco a la circulación, sin embargo a nivel respiratorio se consigue una concentración 100 veces mayor que por vía oral.

En recién nacidos y en niños pequeños hospitalizados: se utiliza en aerosol, con mascarilla de oxígeno, sobre todo en infecciones severas del tracto respiratorio (neumonías, bronquiolitis). La mayoría de los niños con infección por virus sincytial no tiene infección del tracto respiratorio inferior. Por lo general presentan infección viral media, autolimitante y no requieren hospitalización o terapia antiviral.

El ribavirín, como vimos, se acumula en los eritrocitos y estos actúan como reservorio de la droga, desde donde puede pasar al plasma.

El eritrocito carece de la fosforilasa para activar la droga a trifosfato de ribavirin.

En algunos estudios se vio que el ribavirín en aerosol, en adultos jóvenes, produce mejoría en infecciones virales por influenza A y B. En estos casos no es efectiva la vía oral.

La vida media plasmática de ribavirin es de 10-12 hs., en el eritrocito la vida media es de 40 días. Se conoce poco de su metabolismo, se excreta por orina.

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VIDARABINA O ADENOSINA NÓSIDO (ICA-A o ARA -A)

ARABI-

perior a la vidarabina. También puede ser un agente útil en infecciones mucocutáneas por herpes simplex en inmunocomprometidos, pero es menos efectiva que el ACV. Lo mismo para virus varicela-Zoster y herpes genit ales. En estos casos la vidarabina es de segunda línea. En la queratitis herpética la vidarabina tópica es bien tolerada y es tan efectiva como la idoxuridina.

Este agente ha caído un poco en desuso por el advenimiento de drogas más nuevas o eficaces como por ejemplo el ACV. Sin embargo fue uno de los primeros agentes antiherpéticos útiles en terapéutica. Es un análogo de adenosina.

Mecanismo de acción: inhibe la DNA polimerasa, inhibiendo la síntesis del DNA viral.

La síntesis del DNA de mamíferos es también inhibida, pero en mucho menor grado. La vidarabina trifosfato es incorporada al DNA viral y celular.

AMANTADINA (Virosol) Se llama así debido a que es una molécula inerte, parecida al diamante. La amantadina es un antiviral de espectro reducido, actúa solo contra virus tipo A (A 1 y A2) de la influenza, productor de epidemias gripales.

Para inhibir virus tipo B de la influenza, rubéola y otros virus se necesitan altas concentraciones.

Espectro antiviral: La vidaravina es activa contra herpes simplex tipo I y II, vaccinia virus, varicela-Zoster, variola virus, rabdovirus y algunos virus RNA tumorales. Algunas cepas de herpes virus resistentes al ACV son sensibles . No es activa contra otros virus DNA como adenovirus o papovavirus o contra virus RNA.

Mecanismo de acción: La amantadina inhibe la cubierta viral, después que el virus penetra a la célula, inhibe también el comienzo de la transcripción , aunque el mecanismo de acción no se conoce con exactitud.

Farmacocinética : Se administra en forma tópica, oftálmica o por vía general en goteo i.v. lento. Se metaboliza rápidamente a arabinósido de hipoxantina (ARA -Hx) que es menos activo y se elimina por riñón, en gran parte como ARA -Hx y en 1-3% como vidarabina.

Farmacocinética : La amantadina se absorbe bien por vía oral. Tiene una vida media de 16 horas. Debido a que es una molécula inerte no se biotransforma en el organismo. Se elimina por filtración glomerular y secreción tubular en forma inalterada. La vida media se prolonga en ancianos y en insuficientes renales.

Efectos colaterales: los más frecuentes son náuseas, vómitos y diarrea y disminución de peso. Otros menos frecuentes como rash, tromboflebitis, debilidad, hipokalemia y disminución de la secreción de hormona antidiurética. Sobre SNC puede producir alucinaciones, psicosis, ataxia, temblor, síndrome doloroso, mareos. Menos frecuente aún son: anemia megaloblástica, leucopenia, tromboc itopenia. Los efectos colaterales aumentan si se administra conjuntamente con interferón y si existen tras tornos hepáticos o renales previos, en estos casos se debe disminuir la dosis.

Efectos colaterales: Puede producir trastornos del SNC como insomnio, excitación, vértigo, alucinaciones, anorexia, confusión, náuseas. Debido a su capacidad de liberar dopamina, es utilizado en la farmacoterapéutica de la enfermedad de Parkinson sobre todo con fines diagnósticos. La amantadina es un agente agonista dopaminérgico.

Usos terapéuticos: esta droga ha caído un poco en desuso como agente antiviral, debido al advenimiento de drogas más eficaces como la ribavirina. Sin embargo la amantadina ha sido una droga muy utilizada con fines profilácticos y terapéuticos contra virus de la influenza tipo A, sobre todo en epidemias, debido a que alivia la fiebre y otros síntomas y evita la diseminación. Aunque es preferible la vacuna contra el virus de la influenza en estos casos. Debido a que la amantadina no interfiere con la respuesta inmune de la vacuna, los pacientes pueden ser vacunados al mismo

Usos terapéuticos: Es una droga antiherpética de segunda línea, se utiliza cuando se presenta resistencia al aciclovir. Es útil en encefalitis herpética, aunque el ACV es mejor. En neonatos la vidarabina reduce la mortalidad en infecciones por virus del herpes simplex complicada por diseminación visceral o encefalitis, el ACV en este caso no es su-

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tiempo de los síntomas de resfriado y reciben este agente (amantadina) durante dos semanas.

Reacciones adversas: Aplicados localmente, produc en reacciones adversas locales: disconfort, edema palpebral, reacciones de hipersensibilidad, irritación, queratitis punctata, fotofobia, etc.

RIMANTADINA Idoxuridina (Idulea) Trifluridina (Trifluorotimidina Poen)

Es un análogo de amantadina con el mismo espectro, indicaciones y mecanismo de acción. Todavía se encuentra en fases de investigación.

FOSCARNET:o Foscarnet sódico o fosfonoformato trisódico (Foscavir).

Farmacocinética : Se absorbe bien por vía oral, su vida media es de 28 hs, casi el doble de la amantadina. Tiene amplio volumen de distribución y se consiguen altas concentraciones a nivel respiratorio, si se compara con amantadina. Se excreta por orina en forma de metabolitos hidroxilados y solo un 15% se excreta sin cambios.

Mecanismo de acción: inhibe la DNA polimerasa viral y la transcriptasa reversa, la droga interacciona en el sitio de enlace del pirofosfato de estas enzimas, en lugares diferentes de acción del aciclovir sobre la DNA polimerasa viral o de la AZT sobre la transcriptasa reversa.

Espectro: El foscarnet es activo contra herpes virus, citomegalovirus, virus de la hepatitis B y HIV. No se ha detectado resistencia. Las cepas de herpes virus resistentes al ACV o al ganciclovir son sensibles al foscarnet.

Efectos colaterales: son semejantes a los de la amantadina, aunque poseen mayor inc idencia a nivel gastrointestinal que en SNC. Otra ventaja es la falta de dependencia de la eliminación renal de la droga.

Farmacocinética: se administra por vía i.v. en infusión continua, por su corta vida media.

Este agente penetra bien al SNC y a diferencia de la AZT también penetra a los macrófagos e inhibe la replicación del HIV en estas células. Gran parte del foscarnet se elimina rápido de los tejidos blandos y se excreta por orina, otra parte queda retenida en la matriz ósea (pero no en médula ósea).

IDOXURIDINA y TRIFLURIDINA

Son análogos de timidina. La idoxuridina tiene un átomo de yodo, en lugar del metilo de la timidina, la trifluridina tiene reemplazados los 3 átomos de hidrógeno del metilo por átomos de fluor. Se fosforilan dentro de las células, a derivados trifosfatos y se incorporan al DNA viral y de mamíferos. De este modo el DNA es más susceptible a la degradación y se forman proteínas virales alteradas.

Efectos colaterales: El efecto colateral más común del foscarnet, es la producción de trastornos renales. El riesgo de insuficiencia renal aumenta con la severidad y duración de la infección con HIV. También puede producir náuseas, vómitos, fatiga y cefaleas. Es común o frecuente la anemia, pero no granulocitopenia. En casos poco frecuentes se halló irritabilidad,. convulsiones e hipocalcemia.

Espectro: es limitado a los virus DNA, principalmente herpes virus y poxvirus. La resistencia viral se desarrolla rápidamente.

Farmacocinética : Se utilizan por vía tópica en soluciones oftálmicas, la idoxuridina produce dolor, prurito, inflamación y fotofobia.

Usos terapéuticos: Se consideró inicialmente como agente local antiherpético, pero es menos efectivo que el aciclovir y menos que la idoxuridina en la queratitis herpética. Se ha utilizado en el tratamiento de retinitis por citomegalovirus en pacientes con SIDA y las respuestas clínicas fueron semejantes al ganciclovir. En Europa se emplea como antiHIV en pacientes con SIDA, sin embargo su nefrotoxicidad pone en duda su uso en esta patología en EEUU.

Usos terapéuticos: el uso principal y primario de estos agentes es en la queratitis herpética. Las infecciones herpéticas epiteliales en las que se observa la figura dendrítica responden bien, no así en las que está involucrado el estroma. Las infecciones por virus herpético tipo II o varicela Zoster no responden.

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A diferencia del ganciclovir y AZT no produce granulocitopenia, pero es nefrotóxico. Se diferencia del AZT porque es activo contra HIV-1 en los macrófagos.

piensa que el interferón endógeno puede ser responsable de los síntomas comunes a muchas infecciones virales como: fiebre, cefalea, malestar y mialgia; se explica en parte por su acción sobre la síntesis de prostaglandina en hipotálamo. Se puede prevenir o aliviar con antipiréticos.

Se absorbe poco por vía gastrointestinal, se utiliza por vía i.v.. El 20% del foscarnet se deposita en hueso. Se elimina por excreción renal, su vida media es de 3-6 horas.

Mecanismo de acción: Muchos virus DNA y RNA son sensibles, pero el mecanismo y el grado de actividad varía con el tipo de virus y de célula. El interferón produce sus efectos antivi rales al unirse a receptores específicos de membrana e inhiben la penetración o fusión viral, la síntesis o metilación del RNA mensajero, traslación de proteínas virales o ensamblado y liberación. Para muchos virus el mayor efecto es inhibir la síntesis de proteínas virales. Los interferones parecen inducir la síntesis de una proteinkinasa que fosforila e inactiva una de las proteínas necesaria para comenzar la síntesis proteica viral. Los interferones no destruyen al virus sino que evitan su reproducción al interferir en la síntesis de ácidos nucleicos o proteínas virales.

No son específicos de un virus determinado por lo que pueden utilizarse como virostáticos, antes de la identificación del virus infectante.

Efectos adversos: Nefrotoxicidad, con atrofia tubular, pérdida de agua por orina y aumento de la ingesta hídrica. Puede producir sens ación de malestar, náuseas, vóm itos, fatiga, cefaleas, anemia, temblor, convulsiones, irritabilidad, alucinaciones, flebitis, hipo o hipercalcemia, hipofosfatemia y aumento de transam inasas.

Debido a los efectos colaterales su uso se limita a infecciones por citomegalovirus y en infecciones herpéticas resistentes al aciclovir en pacientes con SIDA.

INTERFERONES Son moléculas polipeptídicas derivadas del huésped con actividad antiviral y otros efe ctos como antiproliferativo o antitumoral e inmunomodulador. Las células producen interferón en respuesta a virus, especialmente virus RNA doble hélice y otros inductores como exotoxinas bacterianas y microorganismos intracelulares. Existen 3 clases de interferones: alfa, beta y gamma . Alfa y beta se producen por muchas células en respuesta a infecciones virales, mientras que el interferón gamma es producido por linfocitos T y se libera por estímulos antigénicos específicos.

Los interferones alfa2a y alfa2b recombinantes son producidos por E. coli y solo se diferencian en un aminoácido entre sí.

Interferon alfa Recombinante Humano (IFN-α α -rh).

Los IFN-α son una familia de más de 20 especies diferentes, IFN-α α 2 a y IFN-α α 2b, se diferencian en un aminoácido, existe además un interferón linfoblastoide que no es estrictamente recombinante, pero como poseen pocas diferencias estos preparados se llaman en conjunto IFN-α α -rh.

Mecanismo de acción: El IFN-α-rh se une a receptoes de membrana. La densidad de receptores es el factor determinante para la respuesta, generalmente la densidad de receptores es baja, cuando es muy baja la célula es incapáz de responder al IFN-α-rh, por lo que una nueva dosis no agregaría beneficio terapéutico. En esto se fundamenta la dosificación no acumulativa de IFN-α α -rh.

En terapéutica se utiliza el interferon alfa recombinante humano (IFN-α-rh).

Las acciones del interferón en infecciones virales son complejas, aparecen en el sitio de la infección en el momento que se detectan picos del virus y antes de la aparición de anticuerpos humorales. La aparición de interferón se relaciona con disminución de la actividad viral, sugiriendo un importante mecanismo defensivo. La administración de interferón puede prevenir pero no curar ciertas infecciones virales. En otros casos el interferón se relaciona con progresión de la enfermedad, se

Cuando se une el IFN-α α -rh al receptor se activa la tirosinkinasa 2 que fosforila 3 proteína que luego se unen a una cuarta proteína formando un complejo tetramolecular, llamado factor transcripcional que migra al núcleo donde se une al ADN e induce la síntesis de proteínas algunas con efecto antiviral.

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En infecciones por HIV se testearon dosis altas de interferones. También está en estudio el empleo de interferón en infecciones por citomegalovirus, herpes simples, varicelaZoster, hepatitis B. No fueron observados efectos antivirales del interferón contra HIV, citomegalovirus o herpes simple en pacientes con SIDA. Parecería que los pacientes con SIDA producen inhibidores o inactivadores de interferón y se necesitan niveles terapéuticos muy altos para obtener algunos efectos farmacológicos.

Farmacocinética : Los interferones se administran por vía intramuscular, intravenosa, subcutánea, intranasal y tópica. NO se absorben por vía oral. La vida media del interferón alfa por vía i.m. o s.c. es de 4-8 hs, por vía intranasal 30 minutos y por vía i.v. 2 hs.

No penetra bien a LCR. El IFN-α α -rh debe administrarse por vía parenteral, preferentemente i.m o s.c o en infusión corta. Es inactivado rápidamente en los fluidos corporales y en los tejidos. Se excreta poca cantidad por orina y se desconoce su metabolismo. Los interferones ß y gamma deben administrarse por v.i.v. para que alcancen niveles terapéuticos.

Se vio que la administración parenteral evita la diseminación visceral de la varicela en niños inmunocomprometidos. En pacientes con cáncer y herpes Zoster también previene la diseminación visceral y disminuye la severidad de la neuralgia postherpética. La combinación de interferón tópico con aciclovir, es más efectiva para el tratamiento de la queratitis herpética.

Efectos colaterales: luego de 2-4 hs de la administración de interferón aparecen algunos efectos colaterales semejantes a la influenza como fiebre, cefalea, malestar general, escalofríos y linfopenia que son revers ibles al suspender el tratamiento. Esto sugiere que los síntomas sem ejantes al resfrío que aparecen en infecciones virales comunes son debidos a la liberación de interferón endógeno. Otros efectos colaterales son alteraciones gastrointestinales, pérdida de peso, dolor local, fatiga, alopecía, parestesias, confusión y depresión de médula ósea. Los efe ctos hematológicos son reversibles, además se puede desarrollar tolerancia a los mismos.

La vía intranasal es bien tolerada, pero puede producir faringitis, disfonía, congestión nasal, rinorrea, costras, erosiones en tratamientos prolongados. No se hallaron efectos tóxicos con interferón alfa o ß aplicados en ojo o vagina. Sobre SNC se vio que pueden producir somnolencia, confusión y convulsiones. Otros efectos pueden ser: aumento de transaminasas, toxicidad renal o cardíaca. El interferón es un inhibidor del citocromo P450 del sistema enzimático microsomal hepático, por lo que puede interferir con el metabolismo de otras drogas.

En el sarcoma de Kaposi asociado al SIDA, el IFN-α-rh es de primera elección, en especial la forma cutánea. Tratamientos de 10 semanas pueden producir remisiones en 40% de los casos aproximadamente.

DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DEL SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA (SIDA) El SIDA es una afección nueva que se conoce desde 1981; se considera la epidemia viral más importante del siglo, es un modelo de enfermedad compleja y polifacética, en el cual se han imbricado mecanismos inmunológicos, neoplásicos e infecciosos de distinta etiología. La notoria gravedad de estos proc esos, la potencial difusión a modo de epidemia masiva y las dificultades actuales para su control, son aspectos de preocupación médica y sanitaria.

Usos terapéuticos: El interferón alfa está aprobado para ser utilizado en leucemias a células vellosas, sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA o en forma tópica o intranasal en verrugas genitales (papiloma virus).

También en forma intranasal para la profilaxis de resfríos comunes (rinovirus) y para controlar la diseminación entre miembros de una familia, aunque no es efectivo en resfríos establecidos.

Esta afección se caracteriza por presentar: adelgazamiento, diarrea persistente, fatiga, ganglios aumentados de tamaño, un tipo particular de neumonía (por Pneumocystis carinii) y lesiones de piel producidas por un tumor llamado sarcoma de Kaposi. Otra importante característica que se presentan estos enfermos es la facilidad para adquirir virosis, mic osis, dermatitis seborreica foliculitis y otros tumores de piel y ganglios, debido a que la infección con HIV-1 causa disfunción inmunológica crónica y progresiva.

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La presencia del virus puede detectarse por los anticuerpos que produce. (Seropositividad)

El origen de esta enfermedad es confuso, se piensa que pudo originarse en Africa en un pasaje del animal al hombre.

CLASIFICACION DE RETROVIRUS El SIDA es producido por un virus, el HIV (virus de la inmunodeficiencia humana).

Las estadísticas mas conservadoras predicen que para el año 2000 habrá 15 a 20 millones de personas seropositivas para el HIV.

a-LENTIVIRUS -Oveja (VISNA): encefalitis severa y neumonía -Caballo (LIAV): anemia infecciosa -Hombre (HIV): inmunodeficiencia humana.

Subtipos HIV-1 y HIV-2.

El virus es transmitido por contacto sexual, exposición a sangre infectada o productos sanguíneos y transmisión perinatal de la madre al chico. Aunque la incidencia de SIDA recibió gran atención pública entre la población homosexual, el 60% de los casos de infección HIV-1 en el mundo fueron adquiridos heterosexualmente.

b-ONCOVIRUS -HTLV-I: Leucemia de células T (hombre).

-HTLV-II: Leucemia de celulas vellosas (hombre).

Los genomas de todas los retrovirus humanos son similares, (gag, pol, env), aunque HIV-1 y HIV-2 contienen 6 genes regulatorios adicionales.

El HIV es un retrovirus que inserta su material genético en la genoma de la célula del huésped, es un virus RNA, posee una enz ima, la retrotranscriptasa que le permite el traslado retrógrado del RNA del virus al DNA celular.

Cada vez que la célula se divide produce un par de cromosomas celulares y simultáneamente un par de código genético del virus, que se transmiten a las células hijas. Por esto un retrovirus puede quedar dentro de las células infectándolas indefinidamente.

El HIV tiene tres genes fundamentales: 1- Gen Gag: codifica las proteínas del nucleoide ( es el gen antiguo del grupo) 2- Gen pol:(polimerasa) este gen determina la síntesis de la retrotranscriptasa. En el extremo posee una proteasa que divide las proteínas producidas por el gen gag.

El retrovirus HIV pertenece a la familia de los lentivirus (virus lentos). Existen dos subtipos de HIV, HIV-1 y HIV -2, son los agentes etiológicos de la n i munodeficiencia humana. El HIV-1 está presente en todos los continentes, el HIV -2 se halla principalmente en el Este de Africa. Este tipo de virus puede permanecer silencioso en los cromosomas de las células infectadas por largo tiempo, explicando el prolongado período de latencia entre el inicio de la infección y la aparición de la enfermedad. Por influencia de factores desconocidos, el virus se activa, comienza a reproducirse intensamente y destruye las células parasitadas, linfocitos T CD4+, comenzando así el déficit inmunitario.

3- Gen Env: (envoltura) este gen determina la síntesis de las proteínas de la membrana: gp120 y gp41.

4- El genoma del HIV como todos los retrovirus presenta en cada uno de sus extremos una secuencia llamada LONG TERMINAL REPEAT o LTR que refleja la expresión de los genes del virus y la integración de los genes de la célula del huésped.

5- Presenta además 6 genes suplementarios, ausentes en los retrovirus HTLV del hombre (oncovirus) son los genes Vif (full infectividad), Vpu, Vpr, Tat y Nef, probablemente alguno de ellos sea responsable de la profunda patogenicidad del HIV-1. Esta complejidad genómica podría ser un futuro blanco para la farmacoterapéutica.

El virus HIV tiene la forma de un saco más o menos esférico, de 150 nm, cuya pared posee dos proteínas importantes: gp41 y gp120, las cuales pueden producir anticuerpos en personas infectadas, estas proteínas se ubican entre los lípidos y forman la membrana del virus. En el interior se encuentra RNA con varias moléculas de la enzima retrotranscriptasa o transcriptasa inversa y otras proteínas.

6- El virión del HIV es un icosaedro y contiene 72 espigas formadas por las 2 proteínas mayores de la envoltura: gp120 y gp41, y contiene una bicapa lipídica. El core o nucleoide tiene 4 proteínas en el nucleocápside:

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p24, p17, p9 y p7, cada una de las cuales es proteolíticamente clivada por una proteasa del HIV desde un precursor Gag de 533 kD. El polipéptido p24 fosforilado forma el principal componente del interior del nucleocápside, la proteína p17 se asocia con la parte interna de la bicapa lipídica y probablemente estabiliza el interior y exterior de los componentes del virión. La proteína p7 se enlaza directamente al RNA genómico a través de un anillo de zinc y luego con la p9 forma el core del nucleoide.

Este core retroviral contiene dos copias del RNA genómico del HIV que se asocia a varias enzimas virales preformadas incluyendo la retrotranscriptasa, integrasa y proteasa.

3-RADIOINMUNOPRECIPITACION: (RIPA).

Se utiliza HIV marcado con S35-Cisteína. El virus radiactivo se incuba con el suero pr oblema, si tiene anticuerpos se formarán complejos antígeno-anticuerpo. La presencia de anticuerpos contra una proteína de la envoltura es suficiente para considerar positivo a un suero.

4- PRUEBA DE NEUTRALIZACION: Consiste en otra técnica para detectar si un resultado es positivo, este test emplea un inmunoens ayo para antígenos del HIV con anticuerpos humanos incubando plasma con un reactivo que contiene anticuerpos, luego se hace el enzimo-inmunoensayo con la mezcla (suero/ reactivo/ neutralizador) se considera positiva la muestra si es positiva en el test de ELISA y es neutralizada en esta prueba de neutralización.

Las proteínas del HIV son de alto poder inmunológico y determinan la síntesis de anticuerpos que aparecen entre las 6 y 8 semanas del contagio. Estos anticuerpos pueden detectarse por varias técnicas, algunas de las cuales se describen resumidamente a continuación:

Como vimos, el virus del SIDA (HIV) infecta a los linfocitos humanos y otras células que poseen la molécula CD4, se llaman linfocitos T CD4+. Recordemos que los linfocitos se pueden clasificar en linfocitos B que son los responsables de las respuestas de inmunidad humoral (anticuerpos) y en linfocitos T, responsables de las respuestas de inmunidad celular.

1-ELISA: Es una reacción antígeno anticuerpo que se pone en evidencia con anticuerpos antiglobulina humana marcados con una enzima que determina una reacción de color, a mayor cantidad de anticuerpos mayor intensidad de color. Como antígeno, se utilizan proteínas obtenidas por ingeniería genética: las proteínas de la envoltura gp41, parte de la gp120 y la proteína del core p24. Se considera positivo un suero que reacciona con las proteínas del core y de la envoltura. Este es un método sencillo, específico y sensible. Si el resultando es positivo debe ser confirmado por otro método, debido a que pueden presentarse "falsos positivos".

Funcionalmente podemos hallar 4 grupos diferentes de linfocitos T: A-CITOTOXICOS: (killer) acción lítica directa sobre células extrañas o neoplásicas.

B-INDUCTORES: inducen la maduración de otros linfocitos T.

2- WESTERN BLOT o INMUNOBLOTHING: Este método es más costoso y largo, detecta anticuerpos dirigidos contra antígenos externos y del core del virus, consiste en la separación electroforética de los antígenos del virus y luego se llenan en una placa de nitrocelulosa que se corta en tiras y se incuba con los distintos sueros. Los anticuerpos del suero reaccionan con los antígenos y producen bandas que se ven por radioinmunoensayo o ELISA. Criterios de positividad:se considera positivo un suero cuando reacciona por lo menos un anticuerpo, contra antígenos externos (anti-gp120 o anti-gp41) y uno por lo menos contra los antígenos del core. Como cada paciente sintetiza cantidades variables de anticuerpos de los diferentes antígenos no se puede asignar "pronóstico".

C-AUXILIARES: (helper) condicionan la acción de otros linfocitos T y B. D-SUPRESORES: frenan y anulan la respuesta de linfocitos T y B. De acuerdo a las características bioquímicas de la membrana celular podemos diferenciar además dos clases de linfocitos T: a- los que poseen la molécula CD4 en su superficie, también conocidos como linfoc itos LT4 o CD4+. Estos son linfocitos T inductores y auxiliares. b- Los que poseen la molécula CD8, son los llamados linfocitos LT8 o CD8+ . Estos son linfocitos supresores y killer.

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El virus del SIDA, HIV, a través de la proteína gp120 de la envoltura, toma como receptor de alta afinidad la molécula CD4 para infectar a los linfocitos T4. Luego de un tiempo se produciría la lisis de estos linfocitos. Estas cél ulas son sumamente importantes para la memoria inmunológica, segregan numerosos factores humorales, como la interleukina 2, la cual estimula a linfocitos T killer, también segrega interferón gamma que actuaría estimulando a los macrófagos. Los linfoc itos T4 también son necesarios para la producción de anticuerpos, por parte de los linfocitos B, ya que estos últimos necesitan recibir el mens aje de los linfocitos T auxiliares.

Después de la unión del HIV al receptor CD4 por medio de la proteína gp120, el paso siguiente es la fusión del virus con la célula blanco, este proceso es mediado por la gp41 de la envoltura del HIV. Los anticuerpos contra gp41 pueden inhibir este proceso. La fusión está además involucrada en lo que se conoce como formación de sincitios, son células largas , multinucleadas que aparecen cuando las células con receptor CD4 entran en contacto con las proteínas de la envoltura del HIV. Este proceso también lleva a la muerte de las células con CD4, sin que aún estén infectadas. Los anticuerpos contra gp41 (env) o las moléculas CD4 recombinantes podrían inhibir pasos tempranos de la infección inhibiendo la formación de sincitios.

En definitiva, los linfocitos T CD4 + y los monocitos, son el mayor "blanco" para la infe cción por HIV. Los linfocitos TCD4 + son

Después de la fusión el virus pierde la cápsula, entonces el contenido viral entra a la cél ula, al mismo tiempo son activadas otras proteínas como el complejo de ribonucleoproteínas y la transcriptasa inversa permitiendo exponer el RNA viral y prepararlo para la replicación.

aprox imadamente el 70% de los linfocitos circulantes. Los pacientes enfermos de SIDA poseen muy pocos LT4 en sangre, ganglios y bazo.

Como vimos el HIV-1 infecta también monoc itos, macrófagos, algunos linfocitos B y células de Langerhans de la piel pero con menos efectos citopáticos. Se piensa que existen receptores adicionales para el HIV (además del receptor CD4), debido a que el virus ataca otras células de la línea T, células dendríticas de la piel, de ganglios linfáticos, de bazo, células de la microglia del SNC, neuronas, células del timo y médula ósea. Además se vio que algunas cepas de HIV infectan preferentemente monocitos-macrófagos y otras prefieren linfocitos T CD4+. Los monoc itos infectados servirían como reservorio de HIV y luego diseminarían el virus hacia el cerebro y otros órganos. Como vimos el HIV puede infectar otras células como por ejemplo: células gliales, células del epitelio intestinal, y progenitores de médula ósea. La infección de estas células podría ser una de las causas de la demencia progresiva, síndrome diarreico y anormalidades hematológicas que generalmente pueden ocurrir en pacientes sidosos.

La DNA polimerasa viral o transcriptasa inversa hace una primera copia del RNA viral en el DNA celular y luego una segunda copia que lleva la información viral en doble hélice.

Después este DNA viral duplicado es integrado al genoma del huésped por la enzima int egrasa viral. La transcriptasa inversa es en la actualidad el principal blanc o para la terapia antiretroviral.

En el tratamiento farmacológico contra el SIDA se utilizan fármacos llamados análogos de dideoxinucléosidos como la azidotimidina (AZT) o la dideoxiinosina (DDI), estos fármacos poseen im portante actividad contra HIV en células CD4+. Estos análogos difieren de los dideoxinucléosidos normales, los cuales son los encargados de construir los bloque normales de DNA, debido a que el grupo OH del anillo azúcar es reemplazado por H u otro grupo impidiendo la fo rmación de enlaces fosfodiéster.

Además del SIDA, otras causas u otras enfermedades podrían también disminuir el número de linfocitos T4 como ocurre en la rubéola, sarampión, hepatitis B y mononucleosis infecciosa. También puede ocurrir lo mismo cuando se realizan tratamientos farmacológicos con agentes antineoplásicos o con inmunosupresores.

La DNA polimerasa viral o transcriptasa inversa es mucho más sensible que la DNA polimerasa alfa celular, por eso decimos agentes HIV selectivos. Sin embargo la DNA polimerasa gamma o beta mitocondrial podría ser inhibida incluso con bajas concentraciones de análogos de dideoxinucléosidos, esto podría

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traducirse en toxicidad clínica como anemia, agranulocitosis, leucopenia, etc. Este sería un efecto semejante al que ocurre con el antibiótico cloramfenicol.

de y produce inmunosupresión profunda por destrucción de linfocitos CD4+ (LT4).

El enfoque terapéutico consiste en la utiliz ación de :

MORFOGENESIS DEL VIRUS HIV-1: Los productos de los genes pol y gag del HIV -1 forman el core del virus maduro, mientras que los productos del gen env forma las proteínas de la cápsula externa; estas proteínas son sintetizadas como un precursor gp160, luego por una proteasa es clivada a gp120 y gp41.

La proteína gp160 se utiliza en experimentación para realizar la vacuna antisida.

1. Agentes antirretrovirales 2. Agentes inmunomoduladores -Interferon alfa -Interleukina 2 3. Inmunoterapia de las neoplasias y enfermedades oportunistas.

FARMACOTERAPIA ANTIVIRAL: Se utilizan análogos de dideoxinucléosidos como:

En forma similar, las proteínas gag son derivadas de una proteína precursora de 53KD que es clivada por una proteasa específica formando las proteínas gag: p24, p17, p9 y p7.

a. AZT o azidotimidina o Zidovudina (Tóxica a nivel de médula ósea) b. ddC o dideoxicitidina o zalcitabina (produce neuritis, dolor)

Las enzimas del virus son: transcriptasa reversa o inversa, integrasa, ribonucleasa y aspartylproteasa .

c. ddA o dideoxiadenosina (tóxica a nivel renal)

Efectos citopáticos: El HIV -1 produce efe ctos citopáticos sobre los linfocitos TCD4+, esto es muy importante para el estado de profunda inmunodeficiencia, sin embargo el mecanismo o los mecanismos precisos de esta citopaticidad viral son controvertidos, reflejando una base multifactorial.

d. ddI o dideoxiinosina o didanosina (Videx).

AZT o Azidotimidina o zidovudina: es un análogo de timidina que inhibe la replicación del HIV (virus de la inmunodeficiencia hum ana). Este agente fue descubierto en 1964, por Howitzy col. como antineoplásico. En 1974 Ostertag y col. la utilizaron en n i fecciones murinas por retrovirus. En 1985, Mitsuya y col. describieron la capacidad in vitro de inhibir el virus de la inmunodeficiencia tipo 1 (HIV-1), agente causal del SIDA. Hasta la fecha es la droga más importante disponible para aliviar esta enfermedad.

Un mecanismo claro de la destrucción o muerte inducida por el HIV-1, involucra la fusión celular y la formación de sincitios mediados por gp41 (env) después que gp120 interactúa con CD4. Esta fusión solo requiere la presencia de proteínas de la env del HIV sobre las células infectadas y puede así tomar células CD4+ no infectadas que inadve rtidamente están en contacto con células igualmente infectadas y expresando las proteínas de la envoltura del HIV, subsecuentes fusiones de estas células lleva a la formación de sincitios de células multinucleadas que finalmente mueren.

El HIV posee una DNA polimerasa llamada transcriptasa reversa o inversa, la cual puede ser inhibida por la AZT. Química: La AZT es un análogo de timidina(3'-azido-3'-desoxitimidina), en el cual se ha reemplazado el 3'hidroxilo de la porción desoxirribosa por un grupo azido.

CICLO DE VIDA DEL HIV: -UNION e internalización -> transcripción reversa -> integración, transcripción viral -> empalme y transcripción del RNA viral -> morfogénesis y encapsulamiento viral.

Mecanismo de acción: La AZT es una droga que debe ser fosforilada por la timidina kinasa celular a trifosfato de AZT, el cual es la forma activa. Cuando se incorpora AZT a una cadena de DNA impide la formación de uniones fosfato diéster, interrumpiéndose la síntesis

TRATAMIENTO DEL SIDA: como vimos el SIDA es producido por un retrovirus que inva-

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de DNA. La transcriptasa inversa viral es más susceptible de ser inhibida que la DNA polimerasa de mamíferos.

La fosforilación de AZT es el paso limitante de su activación. Este paso puede ser inhibido por la timidina o por la ribavirina, pudiendo inhibir así el efecto antiviral de AZT.

oportunistas por Pneumocistys carinii, mycobacteria avium, citomegalovirus, toxoplasmosis, no solo disminuyó el número de infecciones sino también la agresividad de las mismas. También se observó que en corto plazo se mejora la calidad de vida y se reducen las concentraciones sanguíneas de proteínas virales (antígeno p24). Los pacientes aumentan de peso y se restablecen algunas respuestas inmunológicas. La demencia y la neuropatía periférica responden con rapidez, y hasta un 50% de los pacientes tienen mejoría neurológica durante meses. También mejoran la trombocitopenia, la psoriasis y la neumonía linfocítica intersticial asociada al SIDA. Después de un año de tratamiento con AZT se estima que la mort alidad es del 10% en cambio en los no tratados la misma es de alrededor del 50%. La sobrevida mejora si se comienza el tratamiento inmediatamente después del diagnóstico de neumonía por Pneumocistys carinii.

Espectro antimicrobiano: La zidovudina es activa contra el HIV-1 y otros retrovirus humanos. Tiene escasa actividad contra HIV1 en macrófagos, los que pueden actuar como reservorio del virus. La AZT también puede inhibir E.Barr virus en concentraciones altas.

Farmacocinética: La AZT se administra por vía oral, su absorción es buena, 50-75% de biodisponibilidad oral. Las concentraciones en semen son de 5-20 veces la plasmática. Se une poco a proteínas plasmáticas. La vida media es corta, aproximadamente 1 hora. Su biodisponibilidad es del 63%. El clearance es de 1.3 l/kg/h. Si se administra por vía i.v., el 19% de una dosis se recupera sin cambios en orina.

Metabolismo y excreción: Se conjuga con ácido glucurónico. El 60% se recupera en orina como metabolitos glucuronoconjugados y el resto se elimina en forma inalterada.

No se observó disminución significativa del sarcoma de Kaposi en los pacientes tratados con AZT.

Efectos adversos de AZT:

Interacciones:

Los principales efectos adversos de la AZT son granulocitopenia y anemia que se producen aproximadamente en un 45% de los pacientes, la enfermedad muy avanzada y la deficiencia de vitamina B12 son factores de riesgo.

- El paracetamol y la aspirina prolongan la vida media de la AZT por interferir con la glucurono-conjugación, pudiendo llegar a niveles tóxicos sobre todo a nivel hematológico.

-El probenecid inhibe la glucuronil-transferasa y compite por la glucuronoconjugación y se prolonga la vida media de la AZT. Se puede administrar probenecid con AZT para prolongar la vida media de ésta y de este modo disminuir la frecuencia entre las dosis, en lugar de administrarla cada 4 horas se puede dar cada 6-8 hs., Aun que se debe tener en cuenta que se halló una alta incidencia de reacciones alérgicas al probenecid.

-Anemia: Puede presentarse 2-4 semanas después de iniciado el tratamiento. La anemia se asocia con hipoplasia eritroide o aplasia y cambios megaloblásticos en la médula ósea.

Disminución de la hemoglobina y macrocitosis. Las células progenitoras de la serie eritroide y mieloides son inhibidas por bajas concentraciones de AZT. El efecto antiviral de AZT se antagoniza con timidina, en cambio el efecto sobre células de médula ósea se antagoniza parcialmente con uridina. Esta diferencia se debe a que el paso limitante para la activación de AZT es la primera fosforilación, que puede ser inhibida por timidina. Concentraciones más altas de AZT pueden inhibir la blastogénesis en cultivos de células mononucleares de sangre periférica.

Dosis: La dosis es de 100 mg/cada 4 horas, 5 veces al día (se descansa a la noche).

Eficacia de AZT: Se hicieron numerosos estudios de eficacia de AZT versus placebo, en pacientes infectados con HIV con 100 o menos linfocitos TCD4+/ml y se demostró la eficacia de la AZT en 24 semanas con aumento de linfocitos TCD4+. También se observó una disminución de las infecciones

-Leucopenia: es de mayor incidencia en pacientes con número bajo de linfocitos TCD4+.

También puede ocurrir neutropenia.

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do a una mutación de la trans criptasa inversa.

Uno de cada nueve pacientes pueden presentar pancitopenia., por insuficiencia irreversible de la médula ósea. Es rara la trombocitopenia.

Cuando se utiliza AZT, se mide el antígeno plasmático p24, si disminuye, quiere decir que hay una inhibición de la retrotranscriptasa.

Otros efectos adversos incluyen cefalea intensa, náuseas, insomnio, mialgias, neurotoxicidad grave. Pueden aparecer convu lsiones, encefalopatía , trastornos intelectuales, confusión. El diagnóstico diferencial entre los trastornos psiquiátricos inducidos por AZT y la demencia por HIV-1 se realiza por mejoría de los síntomas al suspender la droga.

Profilaxis del SIDA en pacientes infect ados: No existen evidencias que AZT sea efectiva en prevenir la infección en personas que accidentalmente entraron en contacto(por ejemplo enfermeros o médicos que se pincharon con una aguja utilizada por un paciente con SIDA). Tampoco hay evidencias concl uyentes o son contradictorias, que AZT prevenga o postergue el desarrollo hacia el estado sintomático de pacientes HIV positivos.

Las mialgias son frecuentes en los pacientes que reciben AZT, se ha descripto un cuadro semejante a polimiositis, con debilidad muscular proximal, mialgias y poca tolerancia al ejercicio.

Existen algunas evidencias experimentales de que AZT protege al feto si se trata a la madre infectada.

Con menor frecuencia puede aparecer rabdomiolisis aguda con altos niveles de creatinina kinasa sérica.

Otros inhibidores de transcriptasa inversa: No demostró ser teratogénica en animales de experimentación, aunque faltan evidencias que indiquen seguridad fetal para su utiliz ación durante el embarazo.

DIDANOSINA o ddI o dideoxiinosina (Videx): Es la 2’3’dideoxi-inosina, se diferencia de AZT porque carece del grupo 3’ ácido.

Además tiene una molécula de hipoxantina en lugar de la timina.

El tratamiento con azidotimidina es eficaz para disminuir la progresión del SIDA hacia un estado sintomático, también disminuye la incidencia de infecciones oportunistas.

La ddI se transforma en ddA (dideoxiadenosina) y luego se fosforila a trifosfato de ddA, el cual inhibe a la trancriptasa reversa. Este agente se administra por vía oral, se debe administrar con antiácidos para evitar su inactivación gástrica. El efecto colateral más frecuente es la neuropatía aunque en un 10% de los pacientes puede aparecer pancreatitis aguda que en algunos casos puede ser fatal.

En algunos casos se ha presentado insuficiencia hepática y en infantes, despigment ación retiniana. En algunos pacientes puede producir cefalea, insomnio o incremento de los niveles séricos de ácido úrico. La pancreatitis puede ser una complicación fatal por lo que deben tenerse en cuenta las drogas que pueden potenciar este efecto como pentamidina, sulfonamidas o el alcohol.

Actualmente se considera como terapéutica la administración de AZT al paciente con serología positiva y con menos de 500 linfocitos TCD4+ por ml de sangre periférica.

Se administran dosis bajas de AZT: 100 mg cada 4 horas 5 veces al día ( se descansa a la noche), anteriormente se utilizaban dosis de 250 mg cada 4 horas, pero se vio que es mayor la incidencia de efectos colaterales.

Algunos centros prefieren realizar una terapéutica de ataque de 200 mg/4hs incluso de noche, luego de un mes disminuyen a la mitad. Si al comienzo del tratamiento el paciente no permite la vía oral pueden administrarse 1-2 mg/kg por infusión i.v. en 60 minutos cada 4 hs, hasta que se pueda utilizar la vía oral.

La isoniacida puede potenciar el riesgo de neuropatías.

El tratamiento crónico con AZT produce resistencia viral que se traduce con un incremento del antígeno plasmático p24, lo cual significa una reactivación del virus, generalmente debi-

Puede administrarse conjuntamente con AZT en pacientes con enfermedad avanzada o con escasa respuesta a AZT. Puede administrar-

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se didanosina sola cuando el paciente no tolera AZT, o puede utilizarse en ciclos de ddI, luego AZT. Aún se necesitan ensayos más controlados para darle su lugar en la terapéutica del SIDA.

Numerosos agentes se evalúan continuamente, tanto antiretrovirales como para el tratamiento del complejo relacionado al SIDA, como por ejemplo: PRODUCTO RECOMBINANTE DEL RECEPTOR CD4: Este agente se creó con el objeto de inhibir la unión del HIV al receptor CD4 de los linfocitos T4 (helpers o inductores). Este agente, el CD4 recombinante soluble, se enlaza a la gp120 del HIV, evitando que el virus se una al linfocito TCD4+. El CD4 recombinante, posee una corta vida media, para prolongar su vida media plasmática se lo enlaza a una proteína híbrida o a una inmunoglobulina (IgG o IgM) con actividad antiHIV contra células T o macrófagos infectados, ayudando a destruir células infectadas.

Dosis: Didanosina (Videx) 150 - 300 mg/12 hs. (Comprimidos de 50, 100 y 250 mg) ddC (dideoxicitidina) o zalcitabina : La zalcitabina es la 2’3’dideoxicitidina, su mecanismo de acción, sus efectos adversos y sus indicaciones son semejantes a didanosina.

Este agente disminuye la antigenemia de la p24 circulante y aumenta la cantidad de células CD4+ en forma similar a AZT. Se administra por vía oral, no hay evidencias de metabolismo.

Toxicidad: En la primer semana de tratamiento aparece moderada dermatitis, estomatitis aftosa y difuso rash eritematoso, pero lo más importante en la segunda o tercer semana es la severa neuropatía periférica, que obliga a suspender el tratamiento por el dolor. Es rara la toxicidad hematológica. Este agente es de indicación en pacientes que no toleran la AZT. Se evalúan en la actualidad regímenes combinados de AZT y ddC, con el objeto de incrementar la eficacia, disminuir la toxicidad y evitar el desarrollo de resistencia.

Tanto CD4r (recombinante) como CD4r + Inmunoglobulina, son moléculas suicidas.

También se han unido CD4r con toxinas celulares como ricina o endotoxina de pse udomonas, estas proteínas híbridas se enlazan a las células que tienen HIV expresado y debido a la endotoxina la célula muere. Estos productos recombinantes deben administrarse junto con la terapia antirretroviral, por ejemplo con AZT. ACICLOVIR: Es un agente antiherpético que puede administrarse con AZT produciendo sinergismo. Se vio que el virus del herpes puede activar el HIV por eso es impor tante esta combinación.

Algunos regímenes terapéuticos utilizan en forma alternada AZT durante un mes y luego ddC el otro mes, con esto se trata de cons eguir una mejor eficacia terapéutica y menor incidencia de efectos colaterales: hematológicos por la AZT o nefrotóxicos por ddC.

RIBAVIRINA: Como vimos, es un agente antiviral de amplio espectro, el HIV es sensible a este agente.

Si el paciente tiene serología positiva y es asintomático, se administra ribavirina, 400 mg por vía oral, 2 veces al día. Este agente se concentra en los góbulos rojos, es importante este reservorio ya que la droga puede pasar de allí al plasma. La vida media de ribavirina es de 30 horas después de una dosis oral o iv, luego de una dosis inicial. Después de 4 semanas, la vida media es de 150 horas debido a la liberación de los glóbulos rojos.

La ribavirina puede producir anemia hemolítica, disminuye los niveles de hemoglobina, hematócrito, incrementa los reticulocitos, la bilirrubina y también puede deprimir la médula ósea. El tratamiento con ribavirina no es de primera línea hasta la fecha. In vitro se observó efecto antagónico de la ribavirina con la AZT.

ddA. (dideoxiadenosina): Este agente es convertido rápidamente en el organismo a ddI por la enzima adenosina deaminasa. Puede producir toxicidad renal. Se conoce poco de este agente.

OTROS AGENTES UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DEL SIDA: Se estudian cada uno de los pasos del retrovirus (adhesión, penetración celular, denudamiento, incorporación del ADN viral al ADN del huésped, síntesis de ARN viral, proteinas virales, etc) con el fin de hallar nuevos fármacos activos y más selectivos contra el HIV -1.

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Interferón alfa; AZT + Aciclovir; Foscarnet + Ribavirin.

SURAMINA: Es un antiparasitario utilizado contra la tripanosomiasis africana.

Mecanismo de acción: Inhibe la retrotranscriptasa viral.

Farmacocinética : Este agente tiene una vida media larga, de 40 días, no se absorbe por vía oral, la vía i.m. es dolorosa. Se administra por vía i.v., no cruza la barrera hematoencefálica y se excreta por orina.

Efectos colaterales: Puede producir anafilaxia, fiebre, proteinuria, incremento de creatininemia, neutropenia, parestesia, ins uficiencia suprarrenal, este último efecto estimuló el interés para utilizar este agente en el carcinoma adrenocortical metastásico y en la hiperfunción suprarrenal.

Usos terapéuticos: Por la elevada frecuencia y gravedad de los efectos colaterales, probablemente no se realicen más experiencias con suramina. Además en pacientes con SIDA suprimen la viremia pero no revierten el defecto inmunitario ni disminuyen la morbilidad.

Se encontró antagonismo entre AZT y Ribavirina, debido a que la ribavirina inhibe la fosforilación de la AZT.

INMUNOTERAPIA DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA. AGENTES INMUNOMODULADORES Se estudian algunos agentes inmunomoduladores, como complemento de los fármacos antivirales, debido que al tratar la infección por HIV se necesitan revertir los efectos inmunit arios de este virus.

Clasificación de agentes inmunomoduladores -Interleukina 2 -Dietilditiocarbamato -Isoprinosina -Factores humorales tímicos: Timopentina -Im Reg-1

INTERFERON ALFA: El IFN alfa modula varias respues tas inmunes: aumenta la actividad de linfocitos killer, macrófagos y disminuye las respuestas secretorias. Algunos estudios indican que el IFN_ en pacientes preSIDA disminuye la activación del virus HIV, la antigenemia p24 y las infecciones oportunísticas.

La terapia inmunorestaurativa es una estrategia para disminuir la progresión de la enfermedad y prevenir las infecciones oport unistas, aunque la vacunación sería un mejor propósito, tanto profiláctico como terapéutico.

Con respecto a la terapia antiviral, vimos que la AZT es ampliamente utilizada y además con dosis más bajas y menos tóxicas, se la puede utilizar en pacientes HIV positivos nosintomáticos. También se vio que infecciones con otros virus como E.Barr, citomegalovirus, herpes virus, HTLV-1, ac eleran el desarrollo del SIDA, es por ello que el tratamiento con AZT se ha combinado con otros agentes antivirales como por ejemplo el aciclovir. A pesar de todo, se detecta un ni cremento de virus resistentes a AZT, parecería que la forma más acertada de erradicar el virus sería a través de la respuesta inmune.

ERITROPOYETINA RECOMBINANTE (Epo-r) A los pacientes con SIDA con menos de 500 mU de Epo, se les aplica Epo recombinante de rutina. La eritropoyetina alfa recombinante se presenta como epoetina alfa (Epogen), se expende en solución salina con albúmina humana, en frascos ampolla de 2.000, 4.000 o 10.000 U de Epo, para administración s.c. o i.v.. La respuesta a este agente requiere reservas adecuadas de hierro, en casos de deficiencia del mismo se debe administrar hierro en forma oral o parenteral.

Efectos adversos: Puede producir hipertensión o crisis convulsivas.

INMUNOGLOBULINAS La terapia con inmunoglobulinas por vía i.v. es útil y poco tóxica para erradicar infecciones bacterianas del SIDA pediátrico.

COMBINACIONES: se estudian combinaciones de 2 o más agentes que inhiban la misma fase u otras del ciclo del HIV, buscando un efecto sinérgico o aditivo. Se ha observado sinergia antiHIV entre AZT o Foscarnet +

En un estudio multicéntrico de adultos con SIDA, se combinó AZT más Ig i.v. (Inmunoterapia), los resultados preliminares inducen

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una mejoría del SIDA y complejo relacionado al SIDA.

un estado sintomático, además se observaron muy pocos efectos adversos.

La inmunoterapia del SIDA podría llamarse más correctamente "Inmuno-profilaxis postinfección".

INTERLEUKINA 2: Los estudios preliminares con IL2 en el SIDA fueron negativos, a pesar que la infusión de IL2 por vía i.v. de dosis altas puede producir linfocitosis sin aumento de la viremia. Con respec to a la toxicidad, se observa el síndrome "Flu-like", retención de líquidos y aumento de infecciones bacterianas. Se están ensayando combinaciones de AZT + IL2, debido a que la IL2 aumenta la cantidad de células T CD4+, pero se neces itan más estudios.

El timo es destruido en el SIDA, en este caso las células T no pueden generarse nuevamente. No se sabe con certeza en que estadío del SIDA el timo pierde la capacidad de repoblar, es por ello que las sustancias timodependientes, las cuales aumentan la repoblación del timo deben administrarse antes de la destrucción del timo.

INHIBIDORES ALTAMENTE SELECTIVOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA DEL HIV-1:

Im Reg-1: Es un extracto de linfocitos dialisados de dadores normales. El Im Reg-1 modula la producción de linfokinas. En estudios preliminares se vio que pacientes con complejo relacionado al SIDA y tratados con Im Reg-1 subcutaneamente tenían una tendencia a disminuir el progreso de la enfe rmedad. No se observó toxicidad. Se planea un ensayo multicéntrico confirmatorio.

Se han desarrollado moléculas altamente selectivas en un doble sentido: ⇒ Son activas contra la enzima del HIV-1, pero no contra las de otros retrovirus. ⇒ Tienen alta toxicidad in vitro, especialmente los derivados de TIBO (Tetrahidro- Imidazo- BenzodiacepintiOna) con una potencia tóxica para el HIV de 10.000 a 100000 veces mayor que para las células del huésped.

DIETILDITIOCARBAMATO (DTC): Es una droga timomimética que se administra por vía oral. Es más activa y menos tóxica que su antecesor: el Levamisole. Estudios en 143 pacientes presidosos indican que DTC disminuye los síntomas y la conversión a SIDA e incrementa el número de linfocitos CD4+. En pacientes con SIDA y complejo relacionado al SIDA se observó que disminuye la linfa denopatía y las infecciones oportunistas, se observaron muy pocos efectos adve rsos.

INHIBIDORES DE LA ADHESIÓN VIRAL: La inhibición de la adhesión viral impide que el virus ingrese a la célula y se replique. El ácido aurintiocarboxílico, impide el reconocimiento del receptor CD4 por la proteína gp120 del HIV y por los anticuerpos OKT4. Los políomeros sulfatados impiden la unión de la gp120 al CD4. Algunos de los polisacáridos sulfatados (heparina por ejemplo) en dosis bajas, que no son anticoagulantes, impiden la adhesión del HIV al linfocito T. Si se administra CD4 recombinante, este reaccionará con la gp120 e impedirá así que el virus se adhiera a los linfocitos, impidiendo que el virus ingrese a la célula, aunque en la clínica los resultados no son muy alentadores, probablemente porque el virus puede ingresar a la célula por otros mecanismos aún desconocidos.

ISOPRINOSINA: Es otra droga timomimética que induce la diferenciación de células T, incrementa el número de células T CD4+ y la activación de células T natural Killer, además disminuye significativamente los síntomas.

Se han completado varios estudios multicéntricos y en ellos se vio que la isoprinosina beneficia a los pacientes, previniendo las infecciones cuando la cantidad de linfocitos T CD4+ es mayor a 400 por mm3.

TIMOPENTINA: Es un pentapéptido semejante a timopoyetina, es una sustancia timomimética útil en pacientes con más de 400 linfocitos T CD4+ por mm3. Se planea combi-

TRATAMIENTO DE NEUMONIA PNEUMOCYSTIS CARINII

narla con AZT, ya que ninguno de los pacientes seropositivos tratados progresaron hacia

POR

La neumonía por neumocystis carinii es la complicación más fatal en pacientes inmuno-

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comprometidos. Esta afección tiene una alta prevalencia en pacientes con SIDA. Los agentes que demostraron eficacia antipneumocystis carinii son: Dapsona, trimetoprima-dapsona, pirimetamina-sulfadoxina, clindamicina-primaquina. Estas drogas no es tan efectivas como la asociación sulfametoxazol-trimetoprima o como la pentamidina, o tienen mayores reacciones adversas.

PENTAMIDINA: La pentamidina en aerosol, se aplica de rutina a pacientes con serología HIV positiva y con menos de 200 células CD4+. Este agente se aplica una vez por mes, en aerosol, para evitar las infecciones por pneumocitys carinii. Esta medida es profiláctica, para evitar la neumonía grave por este protozoario. Se debe tener en cuenta que con este tratamiento puede haber un incremento de la incidencia de meningitis estreptocóc ica.

en 3 inyecciones: 0, 30 y 120. Se observó que el 80% de los sujetos con 6 inyecciones responden bien (con más de 600 células CD4+ por mm3) si se comparan con solo el 40% de los sujetos con 3 inyec ciones.

Después de 10 meses de seguimiento, no disminuyó la cantidad de células CD4+, en un 70% de los sujetos hubo una respuesta humoral y celular específica con anticuerpos contra gp160, pero en el resto hubo una di sminución o no respondieron a la vacuna.

Con esta vacuna se intenta aumentar la inmunidad HIV-específica en personas infectadas, por activar la inmunización con gp160 recombinante en voluntarios con infección HIV temprana, también se trata de determinar la factibilidad de utilizar este método para modificar la respuesta inmune en sujetos con infección crónica.

Recientemente (Noviembre de 1991) fue aprobado por la FDA un agente anti-P.carinii llamado 566C80, esta nueva droga permite al médico prescribirla a pacientes con neumonía por P.carinii e intolerantes o que no responden a sulfametoxazol-trimetoprima o pentamidina.

El test de la vacuna consiste en una subunidad glicoproteica gp160 recombinante derivada del HIV-1. Se administra por vía i.m., la respuesta desarrollada después de la vacunación con gp160 consiste en una estabilización de linfocitos T CD4+ y un aumento de la respuesta proliferativa de estas células contra gp160.

Efectos adversos: No fue observada toxicidad sistémica, ni del sistema inmune, si se observó reacción local como induración y nódulo subcutáneo transitorio.

VACUNA ANTI SIDA: gp160 recombinante : Se halla en fase I de evaluación clínica la vacuna contra el SIDA en pacientes seropositivos con infección temprana de SIDA (N.E.J. of M., June 13, Vol:324, N°24, 1991). Ninguno de los individuos que se eligieron recibieron terapia antiviral o inmunomoduladora durante el ensayo.

En base a estos resultados se necesitan más investigaciones para que la vacuna postinfección sería una alternativa para el tratamiento del SIDA. También la vacuna serviría para su utilización en forma profilác tica.

Se estudió la proteína de la envoltura gp160 recombinante en 30 voluntari os con infección a HIV. La vacuna se administró en 6 inyecciones a los 0, 30, 60, 120, 150 y 180 días o

CLASIFICACION DE AGENTES ANTIVIRALES RIBAVIRINA IDOXURIDINA TRIFLURIDINA VIDARABINA FOSCARNET

ACICLOVIR GANCICLOVIR AMANTADINA RIMANTADINA

AGENTES ANTI-HIV

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I- Análogos de dideoxinucleósidos (Inhiben transcriptasa inversa viral) a. AZT o Azidotimidina o zidovudina b. ddA o dideoxiadenosina c. ddC o dideoxicitidina o zalcitabina d. ddI o dideoxiinosina o didanosina II- Ribavirina (interfiere con retrotranscriptasa viral) INHIB. NO NUCLEOSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA NEVIRAPINE(Viramune) FOSCARNET DELAVIRDINE INHIBIDORES DE LA PROTEASA SAQUINAVIR(Fortovase) INDINAVIR (Critivan)

Aciclovir (Zovirax)

Herpes simple y Varicela-Zóster

Mecanismo de acción: ACV Kinasa Viral

Monofosfato ACV Ez. Huésped

Trifosfato de ACV

Incorpora DNA viral (-) DNA Polimerasa Viral (-) Replicación Espectro antiviral Herpes simple tipo I – II Virus de Varicela-Zóster Epstein-Barr

( NO Citomegalovirus)

Farmacocinética – E. Colaterales Absorción: Vía oral ( GI. - Cefalea) Tópica (Ardor) (polietilenglicol) Intravenosa (Flebitis- Disfunc. Renal irrev.))

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Eliminación: 90% sin metabolizar Otros efectos adversos: Erupciones- Hematuria Hipertensión arterial - Disfunción hepática y de médula ósea . No teratogénica ni embriotóxica Indicaciones terapéuticas: VIA ORAL Herpes genital 1ª o Recurrentes Queratitis herpética ( disminuye el dolor- acorta la duración) Herpes-Zoster Ebstein-Barr GOTEO IV: Herpes Genital Grave, Encefalitis por herpes simple Infecciones neonatales por herpes simple ACV potencia AZT Linfo mas cut. L.T: S. de Sézary y Micosis fungoide Profilaxis: Imunodeprimidos o transplantes

GANCICLOVIR MECANISMO DE ACCIÓN: (-) síntesis del DNA viral Espectro antiviral: Herpesvirus Citomegalovirus FARMACOCINÉTICA: Absorción: I.V. t ½ = 3-4 hs

( 30 hs. I.R.)

EFECTOS COLATERALES: Hematológico: Depresión de médula ósea: (20%) - neutropenia - trombocitopenia Nefropatía obstructiva Atrofia-necrosis mucosa gastrointestinal.

SNC: cefalea, convulsiones y coma (15% ).

MUTAGÉNICO Y TERATOGÉNICO USOS TERAPÉUTICOS: Citomegalovirus (Inf. Graves): -SIDA y: retinitis, esofagitis, colitis o neumonía.

Transplantado No administrar con AZT en SIDA

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RIBAVIRIN : (Amplio espectro) Virostático Análogo guanosina MECANISMO DE ACCION

Rivabirin Ribavirina 5 Mono-P

Ribavirín -TriP

(-)Adenosina MonoP-Deshi.

(-) Sintesis de Guanina

(-)RNA p olimerasa viral Enzimas virales GTP-depend.

RESERVORIO: glóbulos rojos (60-70 veces más) ESPECTRO AN TIVIRAL Virus DNA: Adenovirus- Herpes virus- Poxvirus Virus RNA: Respiratorios : A- B Influenza- Sincytial- Parainfluenza Virus del sarampión Hepatitis A y B Virus arena y Bunya HIV (SIDA), V. Junín - Mapucho FARMACOCINÉTICA: Absorción: V O: (45% biodisp) IV – Aerosol ( 100 v eces > concentración) EFECTOS COLATERALES: Sangre : Anemia transitoria:(VO – IV) Reticulocitos - bilirrubina.

Aerosol: dificultades respiratorias transitorias Embriotóxico y carcinógeno.

Usos terapéuticos: Virus sincytial R A - B influenza y parainfluenza, sarampión, hepatitis A y B, adenovirus, herpesvirus, poxvirus.

SIDA: no con AZT (ciclos alternos) R.N.- niño: (aerosol) (neumonías, bronquiolitis).

VIDARABINA O ADENOSINA ARABINÓSIDO (ICA-A o ARA-A) Análogo de adenosina.

Mecanismo de acción: inhibe la DNA polimerasa,(Viral-humana) ESPECTRO ANTIVIRAL: 91

Herpes simple tipo I y II - Varic ela-Zoster Vaccinia virus Variola virus, rabdovirus (No virus DNA ) FARMACOCINÉTICA: Tópica- oftálmica - goteo i.v. lento.

Metaboliza arabinósido de hipoxantina (ARA-Hx) Elimina: riñón EFECTOS COLATERALES: Náuseas- vómitos - diarrea Disminución peso.

SNC: alucinaciones, psicosis,ataxia,temblor, mareos.

Anemia megaloblástica, leucopenia, trombocitopenia USOS TERAPÉUTICOS: Herpes: 2ª línea Neonatos: encefalitis por herpes.

AMANTADINA (Virosol) Espectro reducido: V. tipo A (A1 y A2) de la influenza, ( gripes) Mecanismo de acción: inhibe la cubierta viral Farmacocinética: vía oral - T/M:16 horas- no se biotransforma Efectos colaterales: SNC: (excitación)- anorexia, náuseas.

Usos terapéuticos: Profilaxis influenza tipo A(epidemias) (Mejor vacuna) Parkinson ( agonista DA)

RIMANTADINA (análogo amantadina) Espectro, indicaciones y mecanismo de acción, efectoa colaterales :similar Farmacocinética: V.O. buena, T/M: 28 hs

IDOXURIDINA (Idulea) y TRIFLURIDINA(Trifluorotimidina Poen) Análogos de timidina.

Prodrogas: fosforilan incorpora DNA viral y mamíferos.

Espectro: virus DNA( herpes poxvirus) Farmacocinética: Tópica:sol. oftálmicas (dolor, prurito, inflamación y fotofobia.

Usos terapéuticos: queratitis herpética.

FOSCARNET:o Foscarnet sódico o fosfonoformato trisódico (Foscavir).

Mecanismo de acción: inhibe DNA polimerasa viral transcriptasa reversa

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PENETRA A LOS M ACROFAGOS (-) REP. VIRAL ( Dif. AZT) Espectro : HIV Herpes virus Citomegalovirus Virus hepatitis B . No resistencia Farmacocinética: vía i.v.(infusión continua) t ½ corta SNC ++ Efectos colaterales: Trastornos renales: nefrotóxica Náuseas, vómitos, fatiga y cefaleas.

Anemia Usos terapéuticos: HIV ( Tipo I) Herpes

INTERFERONES Huésped: antiviral- antiproliferativo o antitumoral e inmunomodulador.

Tipos: alfa, beta y gamma.

En terapéutica: interferon alfa recombinante humano (IFN-α α -rh).Via IM Usos terapéuticos: Leucemias a célu las vellosas sarcoma de Kaposi ( SIDA)

INH. NO NUCLEOSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (Inhibidores no competitivos)

Nevirapine (Viramune) Potente actividad antiviral in vivo

HIV 1

USOS: EN COMBINACIÓN CON Análogos de nucleósidos Inhibidores de la Proteasa

Carga viral ( p24) Replicación viral

PERFIL DE USO SEGURO DELAVIRDINE FOSCARNET

INHIBIDORES DE PROTEASA NELFINAVIR(Viracept) SAQUINAVIR (Fortovase) INDINAVIR (Critivan)

Carga viral Carga viral

COMBINACION CON:

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CD4

ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS INH. RETROTRANSCRIPTASA NO NUCLEOS IDOS

AZT o Azidotimidina o zidovudina:(análogo de timidina) MEC. ACCION: Inhibe la replicación del HIV

Transcriptasa reversa o inversa, (DNA polimerasa)

Espectro antimicrobiano: HIV-1 ( NO EN MACROFAGOS) E.Barr Farmacocinética: Absorción: oral - 50-75% T/M corta: 1h.- Metabolismo y excreción: conjuga glucurónico 100 mg/cada 4 horas, 5 veces al día (se descansa a la noche).

Eficacia de AZT : Aumento L - TCD4+ infecciones oportunistas (Pneumocistysi,CMV,TX) Mejora la calidad de vida y sobrevida Reduce concentraciones sanguíneas de proteínas virales (antíg eno p24).

Demencia y la neuropatía periférica mejoran Trombocitopenia, psoriasis y la neumonía linfocítica intersticial Efectos adversos de AZT: -Anemia: hipoplasia eritroide o aplasia (45%)/ hemoglobina -Leucopenia:-neutropenia.

-SNC No terato génica en animales

Otros inhibidores de transcriptasa inversa: ddI DIDANOSINA o dideoxiinosina (Videx)

ddA

VO: tabletas masticables (++Na) + antiácidos p/ evitar su inactivación EA: Neuropatía ( isoniazida) Pancreatitis ( Alcohol- Sulfas) +AZT: - Enf. Avanzada – respuesta escasa al AZT ddC (dideoxicitidina) o zalcitabina: ddA. (dideoxiadenosina): OTROS AGENTES: ACICLOVIR ALFA EPO- recombinante

RIBAVIRINA

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SURAMINA INTERFERON

INMUNOTERAPIA Complemento de los antivirales Utilidad: Disminuye la progresión e nfermedad Prevenir infec. Oportunistas * I.G.: IV- útil – poco tóxica- Inf. SIDA pediátrico * INTERLEUKINA 2 * IM REG- 1: Extracto de linfocitos dializados • DIETIL-DI-TIOCARBAMATO: timomimética • ISOPRENOSINA • TIMOPENTINA 9. Surbone A.; Yarchoan R.; et al. Treatment of the acquired inmunodeficiency syndrome (AIDS) and AIDS related complex with a regimen of 3'- Azido- 2',3'Dideoxithymidine (Azidothymidine or Zidovudine) and Acyclovir. (Annals of Internal Medicine, 1988; 108: 534-540).

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SECCIÓN V: CAPITULO 36 -TRATAMIENTO DE LA SÍFILIS -TRATAMIENTO DE LA LEPRA Dra. María Rosa Wandelow

TRATAMIENTO DE LA SÍFILIS Durante la incubación que es en promedio de 21 días (entre 10 y 90 días) no hay sí ntomas.

El treponema se reproduce activamente en espacios linfáticos, perivasculares, ganglios, bazo y médula ósea.

Introducción Es una afección infectocontagiosa generalizada desde el principio para la cual no hay inmunidad eficiente.

CLASIFICACIÓN CLÍNICA Se transmite de diferentes maneras: 1-Directa: Por contacto sexual 2-Indirecta: a.Por transfusión sanguínea b.Vía transplacentaria: durante el embarazo, de madre enferma a hijo.

Con la finalidad de relacionar clínica y terapéutica, se utiliza la siguiente clasificación: 1) Sífilis precoz: Que abarca los períodos prima rios y secundarios.

2) Sífilis tardía: terciario.

Los métodos anticonceptivos, la autoprescripción de antibióticos, la promiscuidad, la falta de educación sanitaria, la homosexualidad, su evolución a veces silenciosa y asintomática, explican su constante incremento a nivel mundial.

Que corresponde al período

3) Neurosífilis: Que en período secundario o terciario afecta el SNC. 4) Sífilis serológica: Llamada también subclínica o latente. Es la más frecuente. Apare ce en un análisis de rutina, por ejemplo laboral, prenupcial, etc. (VDRL dosimétrica).

Etiología y patogénesis S u agente etiológico es una bacteria espiralada, de la familia de los trepanosomas: El Treponema pallidum. Es preferentemente anaerobio, aunque puede sobrevivir y desarrollarse en aerobiosis. Se reproduce por división transversal, cada 30-33 horas.

5) Sífilis y embarazo: Importante por s er causa de aborto o sífilis congénita.

En las primeras horas del contagio los treponemas atraviesan la mucosa genital, sin necesidad de solución de continuidad. La invasión desencadena una reacción inflam atoria.

Los treponemas son en parte fagocitados por macrófagos yy poo, plasmoc itos, fibroblastos, neutrófilos y linfocitos. Otros llegan a las células endoteliales capil ares y las cadenas linfáticas asociadas, produciendose la dis eminación hemática.

1) SÍFILIS PRECOZ

Es probable que por lo menos en algunos de los pacientes en forma precoz o maligna los treponemas llegan al SNC.

Las adenopatías satélites suelen aparecer una semana después del chancro, en ganglios superficiales o profundos según la localización

6) Sífilis congénita: Puede ser precoz o tardía, ocurre vía transplacentaria de madre enferma a feto a partir del cuarto mes de embarazo.

A-Período primario: Las manifestaciones clínicas son: chancro y adenopatías.

El chancro aparece en el sitio de ingreso de los treponemas, siendo un 93-94% de localización genital y el resto extragenital. Es una exulceración de color rojo muscular, dura, indolora, de fondo limpio.

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del mismo puede ser uni o bilateral, con un ganglio de macro tamaño que los demás. Si no hay sobreinfección es una adenopatía duroelástica, indolora, aflegmásica, no adherente a planos profundos, superficiales, ni entre sí.

que la parte esencial de la pared del treponema es una estructura retiforme. El sáculo de mureína es un peptidoglucano constituido por secuencias alternadas de ácido murámico y glucosamina. El enlace cruzado de las cadenas laterales de los grupos de ácido muramico, se desarrollan por la acción de la enzima transpeptidasa, una PBP que posee gran afinidad por la penicilina. Por esta razón el antibiótico secuestra la enzima del proceso de biosíntesis ligándola al C7 de su anillo ß lactámico. Al inhibir la conexión entre las cadenas laterales del ácido murámico y la biosíntesis del péptidoglicano, el germen se baloniza, toma forma de L y ifnalmente la membrana se rompe, produciendose la bacteriólisis. La penicilina destruye solo los treponemas en división celular. Utilizando la penicilina como tratamiento, el éxito terapéutico es del 100%.

Según las estadísticas es el agente antisifilitico mas rápido, eficaz e inocuo. El único inconveniente que se puede presentar es la reacción de hipersensibilidad a esta droga, la cual no es muy frecuente. En caso de duda sobre la posibilidad de que pudiera producirse existen métodos para investigarla. Ante la duda el médico alergista puede efectuar un tratamiento de desensibilización o bien se administrara un glucocorticoide antes, del tipo de la dexametasona, por vía intramuscular.

Si no se pudiera administrar penicilina puede recurrirse a eritromicina, un macrólido cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis proteica, uniéndose a la subunidad 50s ribosomal. O bien a tetraciclina antibiótico de amplio espectro, como oxitetraciclina o clorhidrato de tetraciclina. Su mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis proteica bacteriana por la inhibición de la subunidad 30s ribosomal impide a nivel ribosomal la fijación del complejo aminoacil-RNA-t, al sitio aceptor del complejo RNA-m ribosomal, impidiendo así la inclusión de aminoácidos a la cadena polipeptídica en crecimiento.

El diagnóstico de certeza en este período se efectúa por examen en fresco de material seroso del chancro. Usando microscopía de campo oscuro se observan los treponemas (morfología y tipos de movimiento).

B) Período secundario: Se caracteriza por manifestaciones cutáneas, esplenohepáticas, óseas, renales, neurológicas y sensoriales (en especial oculares y auditivas). Pueden haber treponemas en sangre. Aparecen anticuerpos o reaginas. En el inicio el aumento se produce por producción de IgM como respuesta primaria. Luego el incremento es a predominio IgG. Son anticuerpos autoinmunes que se generan por el poder antigénico de los tejidos dañados por el treponema.

Es el periodo mas contagioso, no solamente por contacto sexual, sino por las lesiones erosivas de piel y mucosas (muchas veces asintomáticas ).

El diagnóstico en este periodo se efectúa por reacciones serológicas inespecíficas y especificas.

Dentro de las reacciones de tipo inespecíficas la mas frecuentemente utilizada es la VDRL dosimétrica. Se considera que un resultado positivo aunque sea de 1 dils es sífilis hasta que se demuestre lo contrario.

(Dils: unidad de dilución de la reacción de aglutinación de VDRL) Las reacciones serologicas de tipo especificas que se utilizan son FTA/ABS y TPHA. C) Periodo Terciario Se llama fase gomosa o sífilis tardía. Los gom as y tubérculos se necrosan por isquemia, y condicionan la destrucción de parenquimas orgánicos. Las manifestaciones son cutáneas, esqueléticas, cardiovasculares, y neurológicas.

Esquema terapéutico Las normas de tratamiento para la sífilis son las siguientes 1) Sífilis precoz (períodos primario y secundario) Penicilina G benzatínica 4 ampollas de 2.400.000 UI cada una, vía im, 1 ampolla cada 7 días.

Si el paciente es HIV reactivo o positivo se indican 6 ampollas de Penicilina G Benzatínica de 2.400.000 UI cada una, vía IM 1cada 7 días.

La afectación neurológica puede ser precoz y ocurrir en el período secundario en forma temprana.

Tratamiento La droga de elección en el tratamiento de la sífilis es la penicilina G. Esto se explica por-

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Si hay hipersensibilidad a la Penicilina se puede utilizar : Eritromicina por vía Oral: 500 mg cada 6 hs(2 gr./día) durante 21 días.

O bien Tetraciclina por vía Oral: 500mg cada 6 hs(2 gr./dia) durante 21 días.

Clínico y serológico de la madre y el niño por el lapso de 5 años como se describió en Sífilis Precoz.

6) SÍFILIS CONGÉNITA PRECOZ Penicilina G Sódica: 50.000 UI/Kg/día, aplicada cada 4 hs vía IM, hasta completar 5.000.000 UI.

CONTROLES Se efectuará: seguimiento clínico y serologico. Se indicarán reacciones serológicas inespecíficas (VDRL dosimétrica) y especificas (FTA/ABS y/o TPHA). El control de cada paciente debe realizarse durante 5 años. El 1er año cada 3 meses; el 2do cada 4 meses; el 3ro y 4to cada 6 meses y el 5to se efectúa 1 control.

En niños de bajo peso, por razones de seguridad se indica Penicilina G Sódica 100.000 UI/Kg/día, vía IM,4 ampollas, 1 cada 6 hs durante 10 días con paciente internado.

7) SÍFILIS CONGÉNITA TARDÍA Penicilina G Benzatínica vía IM de la siguiente manera:

2) SÍFILIS TARDÍA (período terciario) a) Niños de menos de 15 Kg: 3 a 4 ampollas de 600.000 UI, 1 cada 7 días.

Penicilina G Benzatínica: 6 ampollas de 2.400.000 UI cada una, via IM, 1 cada 7 días.

Si hay hipersensibilidad a la Penicilina se puede administrar Eritromicina vía Oral 500 mg cada 6 hs durante 30 días.

O bien Tetraciclina por vía Oral 500 mg cada 6 hs (2grs/dia) durante 30 días

b)Niños de 15 a 30 Kg, 4 ampollas de 1.200.000 UI, 1 cada 7 días. c)Niños de mas de 30 Kg : 4 ampollas de 2.400.000 UI, 1 cada 7 días.

CONTROLES

TRATAMIENTO DE LA LEPRA

Igual que los mencionados para Sífilis Precoz.

(Dra. María Rosa Wandelow)

3) NEUROSÍFILIS

Introducción

Penicilina G Sódica 20.000.000 UI por goteo intravenoso durante 10 días con paciente internado.

La lepra es una enfermedad infectocontagiosa de curso crónico producida por el Mycobacterium leprae o bacilo de Hansen. El microorganismo de débil poder invasor es de baja patogenicidad. El período de incubación es indefinido considerándose en general prolongado.

4) SÍFILIS SEROLOGICA (subclínica o latente) Penicilina G Benzatínica: 6 ampollas de 2.400.000 UI cada una, vía IM, 1 cada 7 días.

Las fuente conocida de infección es el ser humano, ya que no se conocen portadores y la existencia de reservorios extrahumanos es un fenómeno discutido.

5) SÍFILIS Y EMBARAZO

Se ha postulado que el armadillo salvaje podría actuar como un reservorio ya que se encontraron bacilos ácido alcohol resistentes compatibles con el bacilo de Hansen en animales procedentes de zonas endémicas.

Hasta el 7mo mes Penicilina G Benzatínica de 2.400.000 UI cada una, vía IM, 1 cada 7 días, 6 ampollas en total.

Después del 7mo mes de embarazo se util iza Penicilina G Sódica, vía IM, en una concentración de 1.500.000 UI cada 4 hs, durante 5 días, con paciente internada.

También en otros animales se realizaron hallazgos similares pero no se estableció con seguridad el tipo de infección establecida.

CONTROLES

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Si bien es una afección de baja transmisión, todas las personas son susceptibles si se dan ciertas características. En la actualidad no se considera la necesidad de un contacto íntimo y prolongado, sino que la transmisión depende de la suma algebraica entre infectividad del enfermo y la susceptibilidad del contacto aparentemente sano. La puerta de entrada del bacilo sería la transcutánea mucosa, facilitada por escoriaciones y las vías áereas superiores e inferiores. El M.leprae puede ser eliminado a través de las lesiones cutáneas, mucosa nasal, bucofaríngea, a l ringe, urogenital; habiéndose encontrando también en leche materna, esperma y orina. El período de incubación es variable y multifactorial: Perfil inmunológico del contacto, virulencia del bacilo, dosis infectante y frecuencia y duración del contacto.

poliquimioterapia 2) Aumento de la participación de la comunidad y 3) Diagnóstico y curación de los pacientes que actúan como fuente de infección dentro de la misma.

El tratamiento multidroga o poliquimioterapia supervisado ha demostrado desde su aplic ación en 1980 en países endémicos gran eficacia y una relación costo/beneficio favorable.

CLASIFICACIÓN CLÍNICA DE LEPRA Como la terapéutica está condicionada por la forma clínica de presentación, se considerarán en forma breve 3 tipos de clasificación de la lepra y su correlación.

A) Clasificación de Madrid o Internacional: es útil para la descripción de las distintas formas clínicas y, aunque no es completa, sirve como orientación básica para el estudiante y los médicos generales. Considera 4 formas clínicas :

El tiempo promedio de incubación es de 3 años (1 a 4 años).

No se puede cultivar in vitro, por lo tanto no se puede desarrollar una vacuna. Solo se ha logrado la inoculación en la almohadilla plantar del ratón blanco, luego reproducir la enfermedad por inyección de bacilos vivos en el ratón atímico y en el armadillo de nueve bandas. No se transmite vía trasplacentaria, por lo que no hay lepra congénita.

La OMS en la 44 Asamblea Mundial de la salud en la ciudad de Ginebra en 1991 resolvió implementar un Plan o Campaña Global para la eliminación de la Lepra (LEC) como problema de salud pública para el año 2000. Hay 87 países donde la lepra es endémica (entre ellos Argentina) donde se registra el 92% de los casos del mundo. En 1993 se estimaron en 5.5 millones los enfermos registrados en el mundo,siendo 4.5 millones los que están en tratamiento multidroga. Se calculan unos 500.000 casos registrados como nuevos y tratados cada año, La eliminación de la lepra como problema de salud pública significa reducir la tasa de prevalencia de 7/10.000 a una menor de 1/10,000.

En el Nordeste las tasas de prevalencia son:a) Corrientes:2.2/10.000 b)Misiones: 2.2/10.0000 c)Chaco: 7.2/10.000 d) Formosa: 3.5/10.000 e) Entre Ríos: 4.8/10.000 y f)Santa Fé: 1.7/10.000.Entre Chaco, Corrientes y Formosa se concentra el 29% de enfermos de lepra del país.

Los Proyectos de Acción Especial para la Eliminación de la Lepra (SAPEL) utilizan 3 elementos escenciales 1) Capacitación del personal de salud local (médico y paramédico) para mejorar los servicios que administren la

TIPOS: Lepromatoso(L) y Tuberculoide (T) GRUPOS: Dimorfa (D) e Indeterminada (I) B) Clasificación de Ridley y Jopling: revela un espectro completo de la enfermedad según el estado inmunológico del paciente.

TIPOS: 1) Lepra Lepromatosa (LL) ⇒ a)Polar (LLp) ⇒ b) Subpolar (LLs) 2)Lepra Tuberculoide (TT) ⇒ a) Polar (TTp) ⇒ b) Subpolar (TTs) GRUPOS 1) Bordeline o Dimorfa (BB) ⇒ a)Bordeline Lepromatosa (BL) ⇒ b) Bordeline Tuberculoide (BT) 2) Indeterminada (I) ⇒ a) Indeterminada pre Tuberculoide (I pre T) ⇒ b) Indeterminada pre Lepromatosa (I pre T) Clasificación de la OMS: es orientadora de la terapéutica. Se basa en la baciloscopía y reacción de Mitsuda. a)Lepra Multibacilar: son las formas clínicas con baciloscopía(+) y Mitsuda (-), o alguna de éstas características.

La Lepra Multibacilar ( MB) comprende las siguientes formas clínicas:

100

v

Lepromatosa (L) de la clasificación de Madrid ó Lepromatosa ( LL) de Ridley yJopling.

Dimorfa (D) de la clasificación de Madrid ó Bordeline (BB) de Ridley y Jopling.

Bordeline Lepromatosa (BL) e Indeterminada pre Lepromatosa de Ridley y Jopling.

elimina con la bilis, existiendo una circu l ación enterohepática.

La Lepra Paucibacilar (PB) : abarca las formás clínicas con baciloscopía -() y Mitsuda (+) tales como : v Tuberculoide (T) de la clasificación de Madrid ó Tuberculoide (TT) de Ridley y Jopling. v Bordeline Tuberculoide (BT) e Indeterminada (I pre T) de Ridley y Jopling.

Excreción: Se efectúa por vía renal, en parte como droga activa y el resto como metabolitos principalmente acetilados, aunque no se conocen todos.

v v

Metabolismo: Se inactiva en especial por a cetilación hepática y el grado de acetilación está genéticamente determinado (ace tiladores rápidos y lentos), otros mecanismos son oxidación y glucuronoconjugación.

Efectos adversos: La dapsona puede producir anemia hemolítica, anemia ferropénica (anemia microcítica hipocrómica), metahemoglobinemia, anorexia, náuseas, vómitos. Síndrome de Stevens Johnson. Puede ocurrir cefalea, ansiedad, insomnio, visión borrosa, parestesias, neuropatías periféricas, prurito, fenómenos alérgicos, de hipersensibilidad. Por el efecto acumulativo en piel, puede destruir gran cantidad de bacilos y liberar antígenos, lo cual puede causar un cuadro de eritema nudoso leproso.

QUIMIOTERAPIA DE LA LEPRA 1-Sulfonas -Dapsona o diaminodifenilsulfona o sulfona madre- (DAPS) Mecanismo de acción: Esta droga sintética similar a las sulfonamidas, actúa por competición con el PABA inhibiendo la síntesis de ácido fólico bacteriano y el desarrollo y multiplicación del M.Leprae y otros gérmenes Gram + y Gram -.

De todos los efectos mencionados, los más frecuentes son la anemia ferropénica, que se soluciona administrando sulfato ferroso y la probabilidad de producir eritema nudoso leproso.

Acción farmacológica

2-Clofazimina (Lampren 50 y Lampren 100) Origen y Química: Fue sintetizada en Dublin (Irlanda) por Vincent Parry y colaboradores para ser utilizada en el tratamiento de la TBC .en 1954. Algunos años despues,1962, Brownne y Hogerzeil comunican por primera vez su eficacia en pacientes con lepra en Nigeria.

Es un derivado de la iminophenazina,de gran estabilidad,soluble en solventes orgánicos e insoluble en agua. Su estructura es:

Es un agente bacteriostático. Los folatos son principios necesarios para la síntesis proteica, por lo que se bloquea la división y proliferación de organismos sensibles. Por las elevadas concentraciones que se logran con una dosis diaria puede llegar a ser bactericida.

Farmacocinética Absorción: Se administra por vía oral, absorbiéndose a nivel de intestino. La concentración sanguínea máxima se produce a las 1-3 hs despúes de su administración.

Mecanismo de Acción: Efecto Antibacteriano: A) Interfiere con la síntesis del DNA bacteriano,intercalándose con las bases Guanina del Mycobacterium leprae.

B) Aumenta la actividad de la fosfolipasa A2 del Mycobacterium liberando las enzimas hidrolíticas. erium liberan do las enzimas hidrolíticas

Circulación: El 50% se une a proteínas plasmáticas, a las 24 hs de su administración oral (100 mg/día), la concentración plasmática es de 0,4 a 1,2 ug/ml.

Distribución: Se distribuye en el agua corporal y está presente en todos los tejidos. Se r etiene en piel, músculo, hígado y riñones. Se

Efectos Antiinflamatorios e Inmunosupres ores

101

A) Estimula la síntesis de Prostaglandina E2 por polimorfonucleares neutrófilos,monocitos y macrófagos.

B) Aumenta la capacidad fa gocítica y la generación de radicales libres por parte de los polimorfos nucleares neutrófilos.

C) Estimula el consumo de O2, activa la fosfolipasa A2 con liberación de lisofo sfatidilcolina y ácido araquidónico de la membrana del neutrófilo.

D) Inhibe la respuesta de los linfocitos estimulados por mitógenos (fitohemaglutinina).

E) Inhibe la inflamación de tipo inespecífico.

hay insuficiencia renal no es necesario ajustar las dosis. Atraviesa la placenta y se elimina por leche materna. Por ello se puede observar pigmentación en lactantes.

Efectos Adversos Entre el 75 y 100% de los pacientespresentan pigmentación rojo amarronada de piel y ojos, más acentuada en las lesiones de lepra en las que se destaca un tinte gris apizarrado o negro.

Dicha pigmentación puede persistir meses o años luego de suspendida su administración aclarándose progresivamente.Este efecto puede ser causa de depresión y dificultad para su inserción y mantenimiento en el medio laboral.

El50% de los pacientes presenta intolerancia gastrointestinal como: dolor abdominal, náuseas, vómitos, Son poco frecuentes: anorexia, pérdida del gusto y del peso, obstrucción y sangrado intestinal, hepatitis,ictericia eos inofílica,hepatomegalia y connstipación. El dolor abdominal se produce por depósito de cristales de Clofazimina en el corion de las vellos idades intestinales y ganglios mesentéricos.

Sedebe controlar a nivel hepático los valores de GOT y bilirrubina.

Se describen casos aislados de leucopenia,anemia,tromboembolismo,eritrosedimenta ción acelerada y en algun caso hiperglucemia.

Puede reducir los niveles urinarios de estrógenos en mujeres embarazadas tratadas. Al ser un índice de la funci´n feto placentaria podría alterar la interpretación del riezgo y/o vitalidad fetal.

Se ha comunicado además:linfadenopatía, cistitis y dolor óseo. Arritmia cardíaca y cardiotoxicidad.

Importante:en los esquemas terapéuticos por la OMS se observan muy pocos efectos adversos.Los menos frecuentes se observan con dosis muy superiores a los del esquema terapéutico multidroga OMS. Precauciones:en el embarazo,en la lactancia y en la insuficiencia hepática.

Contraindicaciones:en pacientes alérgicos a la Clofazimina yen casos de severa intolerancia gastrointestinal..

Acciones Farmacológicas: 1) Antibacteriana 2) Antiinflamatoria 3)Inmunosupresora 4)Antiproliferativa en una variedad de células malignas 5)Antirreaccional en reacciones leprosas (Reacciones Tipo I y II).

Farmacocinética Absorción: admjnistrada por vía oral se absorbe a nivel gastrointestinal entre el 40 al 70% de la dosis administrada. Cuando se ingiere con alimentos o sólo leche aumenta su biodisponibilidad.

Distribución: Luego de una dosis de 50 mg su vida media es de 2.65±1 días. Pero como su administración es contínua y su distribución es en todo el organismo, por ser extremadamente hidrófoba es retenida en los tejidos por perí odos prolongados de tiempo. Se prolonga su vida media a más de 15 días con las dosis antes mencionadas. Si se administran 200 mg su vida media de eliminación llega a70 días.

Al ser lipofílica se deposita entejido adiposo desde donde se redistribuye. Logra alta concentración en hígado, bilis, pulmón, bazo y piel.

Además es captada por células del sistema reticuloendotelial, en macrófagos, y tambien acantonada en ganglios linfáticos años después de su administración.

Metabolismo Se produce en hígado con formación demetabolitos más polares, color rojizo. Uno deellos se conjuga con ácido glucurónico.En caso de insuficiencia hepática se debe ajustar la dosis.

3-Rifampicina (Rifadin 300) Mecanismo de acción: se une a la subunidad B de la RNA polimerasa dependiente del DNA bacteriano, inhibiendo la enzima. Suprime la formación de cadenas en la síntesis del RNA bacteriano. No afecta el RNA humano.

Excreción Es escasa a nivel renal, heces lágrimas ,esputo, secreción sudorípara y sebácea. Si

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efecto bactericida contra el M.leprae y constituyen una alternativa en pacientes que requieren el tratamiento multidroga, pero no pueden recibir clofazimina por los efectos adversos.

Acción farmacológica Es bactericida, como es de amplio espectro el uso indiscriminado en otras infecciones, puede generar resistencia. Por eso se aconseja reservar su indicación para el tratamiento de tuberculosis y lepra, en combinación con otros quimioterápicos.

Farmacocinética Se absorben por vía oral, alcanzan la concentración plasmática máxima a las 3 hs, se distribuyen ampliamente llegando incluso al líquido cefaloraquídeo. Se metabolizan en el hígado y se excretan principalmente como metabolitos dihidropiridinas, por riñón.

Farmacocinética Absorción: se absorbe bien a nivel intestinal, luego de su administración oral.

Distribución: El 85% circula unido a proteínas.

Se distribuye en la mayoría de los órganos y líquidos corporales, a los que colorea, debiéndose advertir a los pacientes el cambio de color de la orina, ya que se elimina a este nivel en altas concentraciones. La concentración plasmática máxima ocurre a las 2-4 hs de su ingesta, que se hace preferentemente en ay unas.

Efectos adversos Irritación gástrica, anorexia, náuseas y vóm itos. Otros efectos son: hipotensión ortostática, mareos, depresión psíquica. En otros pacientes puede producir convulsiones, neuropatías periféricas, disturbios olfatorios, parestesias y temblores. En el 5 % de los pacientes puede producir hepatotoxicidad, como hepatitis que desaparece al suspender la droga.

Metabolismo: se desacetila en el hígado, se elimina por bilis, produciéndose circulación enterohepática.

QUIMIOTERAPIA DAR

Excreción: se elimina por heces y orina.

Efectos colaterales

ANTILEPROSA

ESTAN-

Es importante destacar que este esquema standard preconizado por la OMS es una Poliquimioterapia o Tratamiento Multidroga.

Siempre deben usarse fármacos asociados (2 ó 3),nunca terapia monodroga. La experiencia ha demostrado que el uso de un solo fármaco ha generado resistencia y no demostró efic acia. Es fundamental que se administren durante los períodos estipulados, que no se suspendan salvo indicación médica específica.

Es bien tolerado por la mayoría de los pacientes. Si bien están expuestos a más variedad de fármacos, los efectos adversos que se registran en la gran mayoría leves y reversibles.

Se dan con poca frecuencia. Son: síndrome tipo gripal. Náuseas, vómitos, icetricia, fatiga, somnolencia, ataxia, mareos y confusión. En pocos casos hepatitis, en caso de enfermedad hepática crónica. En tratamientos crónicos como en la lepra, la rifampicina es un importante inductor de las enzimas microsomales, induce el metabolismo de muchas drogas como corticoides, anticonceptivos, sulfonilureas, digitoxina, propranolol y otros bloqueantes ß, ketoconazol, anticoagulantes cumarínicos, etc. La acción farmacológica de estos agentes se ve claramente disminuida por la rifampicina. Otra interacción importante ocurre entre sulfona-rifampicina, con disminución de la acción de rifampicina, por un mec anismo desconocido.

LEPRA MULTIBACILAR Duración del tratamiento: 24 meses (hasta 36 meses). Consiste en: A)Toma Mensual Supervisada (1 toma mensual en servicio médico, puesto sanitario, etc) RIFAMPICINA: 600 mg, vía oral.

CLOFAZIMINA: 300 mg, vía oral.

SULFONA: 100 mg, vía oral

4-Etionamida y protionamida Son quimioterápicos utilizados excepcionalmente en nuestro país, ambos agentes son intercambiables entre sí e incluso poseen resistencia cruzada entre ambos. En el hombre y el ratón (almohadilla plantar) ejercen un

B)Toma diaria Autoadministrada (en el domicilio particular) CLOFAZIMINA: 50 mg,vía oral.

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SULFONA: 100 mg, vía oral.

do ciertas funciones o capacidades y aun la vida del paciente.

Son la causa principal de discapacidades ó pérdida de funciones escenciales del ser humano que las padece. Por ello es de gran importancia su reconocimiento, detección precoz y correcto tratamiento.

Según su etiopatogenia o mecanismo inm unológico implicado, se clasifican en:

LEPRA PUCIBACILAR Duración del tratamiento: 6 meses (hasta 9 meses). Consiste en: A) Toma Mensual Supervisada (en servicio médico, puesto sanitario, etc) RIFAMPICINA: 600 mg, vía oral.

SULFONA: 100 mg, vía oral.

B)Toma Diaria Autoadministrada (en domicilio particular) SULFONA: 100 mg, vía oral.

REACCION TIPO 1 Se basa en la inmunidad mediada por células.

Puede ser por aumento (Upgrading reaction o Reversal reaction) o bien por su disminuc ión (Downgrading reaction).

En la Reversal reaction hay aumento de linfocitos TCD4, del subgrupo Th1 con incremento de IL2, IFNγ , factor de necrosis t umoral TNFα- e IL-β1 La reacción tipo 1 se presenta en pacientes paucibacilares y en algunas formas multibacilares.

Aquellas donde hay disminución de la inmunidad celular (Downgrading) ocurren en pacientes no tratados o que han interrumpido el tratamiento. Ej: a) Lepra Tuberculoide en reacción, Lepra Tuberculoide Reaccional. b) Lepra Dimorfa o Bordeline en reaccion c) Lepromatización aguda.

Tratamientos Alternativos o Modificados Se emplean en aquellos pacientes que presenten: a) Resistencia comprobada a alguna de las drogas usadas en el tratamiento standard con falta de mejoría clínica y/o baciloscópica. b) Reacciones adversas graves a algunos de dichos medicamentos, o moderadas que por su repercusión en el enfermo y su entorno obliguen al médico a que indique sea suspendida (Ej: intensa pigmentación por Clofazimina) En casi todos los casos las drogas alternativas pueden sustituir a uno sólo de los fármacos del tratamiento standard. El o los otros medicamentos se siguen administrando de igual manera. Solamente en caso de intolerancia múltiple o enfermedades asociadas que imposibiliten el uso de los mismos podrán ser medicación sustituta.

Si el paciente no puede recibir Clofazimina o Sulfona éstas serían sustituídas por: Ofloxacina: 400 mg / día, V.O, hasta completar el número de dosis requeridas. O bien Minociclina:100 mg / día, V.O por un lapso no menor de 3 meses.

Otras drogas que se están utilizando son: Sparfloxacina: 200 mg/ día,V.O , o bien Claritromicina: 500 mg/ día,V.O, o bien Pefloxacina: 800 mg/ día La Sparfloxacina es más bactericida y con un índice terapéutico mayor que la Ofloxacina.

REACION TIPO 2 Se produce un incremento de la inmunidad humoral. Se registra aumento de IL-6, IL-8, e IL-10 producidos por linfocitos TCD4 subtipo Th2. En las lesiones se demostró producción de RNA-m para IFN-γ. Se acepta además la participación de complejos inmunocirculantes ( CIC).

Se presenta en pacientes multibacilares. Son cuadros diversos tales como: Eritema Nudoso, Fenómeno de Lucio,Eritema Polimorfo.

Otras manifestaciones reaccionales pueden ser: neuritis, iridociclitis, orquitis, hepatitis,glomérulonefritis dfusa aguda, síndrome nefrótico, mano y pie reaccional.

TRATAMIENTO DE LOS ESTADOS REACCIONALES

EPISODIOS REACCIONALES EN LEPRA

A)REACCION TIPO 1

Las reacciones en lepra son episodios caracterizados por aumento repentino de la actividad clínica de la enfermedad, relacionadas con el estado inmunológico del enfermo.

Son parte de la evolución natural de la enfermedad. Pueden ser agudas, subagudas o subintrantes, comprometiendo en diverso gra-

Tratamiento de primera línea: se trata con glucocorticoides. La droga prototipo es la Metilprednisona ( Deltisona B) en dosis sugerida de 40 mg / día o más (según respuesta) administrada por la mañana V.O, en ay unas.

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Si no responde la segunda opción es asociar Talidomida en dosis de 100 a 300 mg/ día,V.O. Es importante tratar los síntomas como el dolor intenso de las neuritis con analgésicos, indicar reposo, y si fuera necesario ansiolíticos si el stress lo justificara.

Si hay focos sépticos en especial estrepto cóccicos ,son de gran utilidad terapéutica los antibióticos β-lactámicos (Penicilina Gbenzatínica, Ampicilina, Amoxicilina) o los antibióticos macrólidos (Eritromicina, Rox itromicina) También puede ser útil la Clofazimina en dosis altas (300 mg/ día)

leprosa inhibiendo mediadores químicos de la inflamación, como histamina, 5HT, prostaglandinas E2, F2alfa; estabilizando la membrana lisosomal, inhibiendo la síntesis de IgM y la quimiotaxis de neutrófilos.

Posee acción antiinflamatoria, hipnosedante, antiemética (acción anticolinérgica) es por esta última causa que fuera utilizada luego de su descubrimiento. La acción antiinfla matoria se conoce en forma parcial, sin embargo su potencia es comparable a la de los glucocorticoides. Los análogos sintetizados hasta la fecha en el Pharmacology Research deparment en el USPHS Carville Hospital de Lousiana y otros centros de Etiopía (India), Alemania y Honolulu no resultan eficaces. Al anularse el efecto teratogénico por modific ación de la estructura química original se pierde su efecto antiinflamatorio.

REACCION TIPO 2 Tratamiento de primera lìnea: se emplea Talidomida en dosis de 100 a 300 mg/ día,V.O La segunda opción en caso de poca o ninguna respuesta es utilizar Metilprednisolona 40 mg/ día o más sino responde.

Tratar los focos sépticos si los hay como ya se mencinó en el párrafo anterior.

También puede ser útil la Clofazimina si fuera necesario.

Importante:En los estados reaccionales NO se suspende el tratamiento multidroga standard, excepto cuadros clínicos muy severos que lo justifiquen y por breves lapsos de tiempos Toda mujer en edad fértil antes de recibir Talidomida debe hacerse un test de embarazo.Si fuera negativo debe dar su consentimiento por escrito para recibir tratamiento anticonceptivo para prevenir los efectos teratogénicos de la Talidomida, sobre los cuales debe ser debidamente informada.

Acción farmacológica Potente antiinflamatorio de uso exclusivo, bajo normas estrictas de control en el erit ema nudoso leproso.

Farmacocinética Se administra por vía oral, se absorbe a nivel intestinal, se logra una concentración plasmática de 0,9 ug/ml, administrando 100 mg.

Atraviesa la placenta, se deposita en el embrión, pudiendo producir malformaciones congénitas diversas, se metaboliza en el hígado por hidrólisis y se excreta por orina.

Efectos colaterales

TALIDOMIDA Es una piperidinadiona (alfa ftalimido glutarimida) que posee dos sistemas anulares, ftalimidina a la izquierda y glutarimida a la derecha. Como el C3 es asimétrico el compuesto tiene 2 formas ópticamente activas, dextrógira o levógira y se prepara además como compuesto racémico que es el utilizado en terapéutica.

Es una droga muy poco tóxica, puede producir somnolencia, sequedad de boca y visión borrosa. Sin embargo su alto índice de teratogenicidad es importante a tener en cuenta ya que se ejerce no solo en la mujer en edad fértil sino también en el hombre tratado con talidomida, en su descendencia hasta 6 meses después de finalizado el tratamiento, por lo expresado el control de la natalidad en ambos casos debe ser estricto según las normas mundiales vigentes.

La talidomida es de origen sintético, sólido cristalino blanco, muy poco soluble en agua, soluble en acetona y dioxano. Se hidroliza en forma espontánea. Siendo estable a un pH menor de 5.5.

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Mecanismo de acción Es bastante complejo y con muchos pasos desconocidos aún. Actuaría en la reacción

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Nacional de Córdoba.).Vol. 9 Nro 2. Diciembre 1992.

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SECCIÓN VI: CAPITULO 37 FARMACOLOGÍA DERMATOLÓGICA Dra. María Rosa Wandelow

Generalidades La capa más externa, el estrato córneo, de células anucleadas, es esencial para la impermeabilidad relativa ante agentes físicos y químicos. Cada corneocito está lleno de filamentos de una proteína estructural, llamada alfa queratina, sumergidos en una matriz amorfa, rica en puentes disulfuro. Cada célula esta envuelta por una cubierta espesa de una proteína filamentosa intermedia llamada involucrina. Los espacios intercelulares contienen líquidos laminares fuertemente hidrófobos.

Esta estructura en ladr illos hidrófilos, inmersos en lípidos hidrófobos constituye una barrera efectiva eficaz, tanto para sustancia hidrófilas como hidrófobas.

El uso racional de los fármacos implica su conocimiento científico actualizado, su farmacocinética, farmacodinamia, farmac oquímica, farmacogenética, así como sus indicaciones terapéutica, interacciones, efe ctos adversos y tóxicos.

Cuando los fármacos son aplicados a un órgano con características particulares como la piel, resulta imprescindible referirse a su biología y fisiología.

La piel es el órgano más grande del cuerpo humano. En un individuo de estatura y pesos mediano, tiene una superficie de 2 m2 y un peso de aproximadamente 4.200 mg.

La capa más profunda o granulosa regula la transferencia de sustancias químicas y agentes infecciosos hacia la dermis. Previene además la rápida pérdida de agua de la epidermis hacia el medio ambiente.

Constituye un barrera o coraza protectora sin la cual la vida es imposible. Al mismo tiempo es el principal órgano de comunicación del hombre con el exterior.

Existen dos tipos de queratina: 1)Blanda y 2)Dura. La queratina blanda presente en toda la piel propiamente dicha tiene una proporción de azufre que varía entre 0,3 a 1%. La queratina dura se halla presente en pelos y uñas, siendo su proporción de azufre del 5%.

Básicamente está conformada desde la superficie hacia la profundidad por 3 capas histológicas: 1) Epidermis, 2) Dermis, 3) Hipodermis BIOLOGÍA DE LA PIEL (principios fisiológicos)

La epidermis carece de vasos sanguíneos, se nutre por ósmosis a partir de la circul ación de la dermis.

EPIDERMIS El estrato córneo es la barrera primaria para la absorción de fármacos a través de la piel.

En la piel íntegra la absorción está dificultada por la capa córnea, sin embargo cuando la misma disminuye por lesiones o diferentes patologías la misma se incrementa.

Es un epitelio versátil cuyas células se multiplican, diferencian y renuevan cada 28 días.

Para este recambio utiliza el 20% del requerimiento proteico de un adulto y al gl ucógeno como fuente de energía.

Su espesor no excede los 0,2 mm, excepto en palmas y plantas, lo cual está genéticamente predeterminado.

DERMIS Es un tejido eminentemente fibroso, 20-30 veces más grueso que la epidermis. Posee fibras elásticas, colágenas y de reticulina.

Contiene además los apéndices o anexos cutáneos. Estos son de 2 tipos: 1)Córneos

La diferenciación le permite cumplir 2 fu nciones fundamentales: impermeabilidad relativa y pigmentación melánica.

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(pelos y uñas), 2)Glandulares (glándulas sebáceas y sudoríparas).

Las sustancias lipofílicas difunden con mayor facilidad que las hidrofílicas. Además pueden persistir en el estrato córneo, como depósito o reservorio.

Desempeña una función protectora e inm unológica y es la segunda línea de defensa mecánica contra traumatismos. Es la estructura de sostén de la piel y contiene el sistema vascular cutáneo. Es fundamental para la termorregulación, lubricación de la epidermis y el drenaje linfático. Es además un importante depósito de sangre, agua y electrolitos.

La difusión está determinada por la ley de Fick. La misma establece que el flujo de moléculas a través de una membrana es directamente proporcional a la concentración de dichas moléculas a ambos lados de la misma.

HIPODERMIS

El flujo sanguíneo del tejido subcutáneo influye sobre la difusión. Si disminuye o es inexistente, la difusión es controlada por la transferencia de moléculas hacia los capilares, preferentemente por difusión a través del tejido subcutáneo.

Llamada también grasa subc utánea, cumple varias funciones. Es aislante del calor, conserva la temperatura corporal, actúa como amortiguador de traumatismos y es un reservorio de calorías, para ser utilizado en casos de inanición.

En lo que respecta absorción percutánea es importante repasar algunos términos corrientemente utilizados.

A) Difusión: Es un proceso en el cual las moléculas pasan de un medio de mayor concentración a un medio de menor concentración.

B) Permeabilidad: Es un concepto menos específico, que refiere el pasaje de sustancias a través de una membrana, por mecanismos variados e inespecíficos.

C) Absorción: es la captación de molecúlas a través de una membrana por fuerzas físicas o químicas. El coeficiente de partición es la relativa solubilidad de un fármaco para el estrato córneo. La absorción es el primer paso en superficie de la vía percutánea y ocurre muy rápido en comparación a la difusión a través del tejido subcutáneo.

LA PIEL COMO MEMBRANA Absorción percutánea Se consideran tres componentes en la llamada barrera cutánea: 1)Estrato córneo 2)Integridad de la epidermis 3)Dermis La importancia de cada componente es aún objeto de numerosas discusiones, lo que nadie pone en dudas es que la absorción y difusión siguen cierto orden y se rigen por determinadas leyes o principios. La primera barrera que un fármaco debe atravesar es la epidermis y en especial el estrato córneo. El mecanismo más importante es la absorción, habiendo un comportamiento diferente en zona superficial y profunda. La zona más superficial tiene sustancias sólidas y semisólidas viscosas. La zona profunda es una auténtica barrera acuosa, que es permeabilizada por solventes lipídicos. Ello se debe a su constitución química (colesterol, lipoproteínas, lipopéptidos).

La difusión a través del tejido subcutáneo es un proceso pasivo. Sus características histoquímicas explican la diferente permeabilidad frente a sustancias hidrofílicas y lipofílicas. El pasaje o transferencia de fluidos acuosos a través del estrato córneo puede ser dificultado, razón por la que dicho estrato puede servir como reservorio de estas sustancias.

En terapéutica dermatológica se utiliza la vía percutánea como tratamiento local. Sin embargo algunos fármacos difunden al tejido subcutáneo y a través de su circulación capilar llegan en diferentes concentraciones a la circulación sistémica. Esto se comprobó por efectos indeseables de tipo sistémico o general. Estudios posteriores establecieron la eficacia de esta vía como una alternativa importante en terapéuticas prolongadas (estrogenoterapia, antianginosos, terapéutica del dolor por cáncer con opiáceos).

Haciendo variar el coeficiente de partición de una sustancia se puede modificar el porcentaje de absorción. Si una sustancia no se halla completamente en solución, se difundirá lentamente al tejido subcutáneo. La velocidad de difusión depende del gradiente de concentración y de la constante de difusión.

FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN

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ble aumentan la hidaratación y potencian la penetración de los fármacos.

A.Dependientes del paciente 1. Sitio y área superficial de aplicación.

2. Edad 3. Hidratación del estrato córneo 4. Integridad del estrato córneo 5. Apéndices de la piel 6. Inflamación

4. Daño del estrato córneo: La deshidrat ación extrema de la piel produce fisuras u otras soluciones de continuidad. La falta del estrato córneo completa incrementa la absorción.

Estas rupturas del estrato córneo pueden ser también consecuencia de enfermedades de piel preexistentes.

B.Dependientes del fármaco 1. Soluto 2. Solvente

5.Apéndices de la piel: La absorción percutánea a través de folículos pilo sebáceo se efe ctúa con mayor intensidad que en piel lampiña.

Sin embargo se debe tener en cuenta que estos apéndices solo constituyen entre el 0,1 al 1% de la superficie total de la piel.

Mackee y col. Demostraron que esta mayor absorción en zonas pilosas ocurre en el inicio de la terapia percutánea.

A.Dependientes del paciente 1.Sitio y área superficial de aplicación Feldman y Maibach trabajando con hidrocortisona marcada con C14 establecieron las diferencias de permeabilidad según el sitio de aplicación.

Se incrementa en zonas con abundantes folículos pilosebáceos (Ej.mándibula en hombres). Esto se atribuye a la delgadez de la capa córnea a ese nivel y a que las glándulas sebáceas contiene lípidos emulsionables en vehículos lipídicos.

Por ello en palmas y plantas la absorción es muy escasa o nula.

6.Inflamación: en presencia de inflamación la permeabilidad aumenta en forma significativa por congestión vascular.

B.Dependientes del fármaco 1.Soluto: Muchos de los fármacos usados en forma tópica son compuestos covalentes.

Sustancias no electrolíticas polares, penetran al tej ido subcutáneo en la misma proporción que el agua (Ej. Etanol y propranolol). En lo que respecta a sustancias tipo esteroides (ej.

Estrógenos, progesterona, corticoides) se ha demostrado que las más polares tienen una constante de difusión más baja. Ello se debe a que se produce un incremento de las uniones con la queratina. A medida que los esteroides se hacen más polares el flujo es pequeño y la difusión comienza a ser más importante.

El área superficial e aplicación es un factor importante a tener en cuenta. Es imprescindible saber que en contacto con fármacos cuyo coeficiente de absorción es alto, a mayor superficie de aplicación mayores posibilidades de efectos sistémicos y tóxicos, por ejemplo: con corticosteroides tópicos se puede llegar a una supresión corticosuprarrenal. En niños pequeños aplicando en superficies extensas antibióticos aminoglucós idos como gentamicina o neomicina se puede producir nefrotox icidad.

2.Edad: En R.N.de menos de 35 semanas al no estar el tejido subcutáneo completamente desarrollado es mucho mayor la permeabilidad. Por ello es imprescindible evitar fármacos tópicos, muy absorbibles que puedan ocasionar efectos indeseables.

Para compuestos menos polares (ej. Sustancias liposolubles no electrolíticas) a igual constante de difusión, las diferencias de permeabilidad se rigen por la ley de Fick. Aumentando la liposolubilidad de una molécula se puede incrementar o reducir la permeabilidad frente a una membrana según el solvente o vehículo usado. Si este es menos lipofílico que el tejido subcutáneo, la permeabilidad aumenta y viceversa. Ejemplo: una solución acuosa de fenol es 4 veces menos difusible que si emplea fenol en vehículo oleoso.

3.Hidratación: la absorción de fármacos aumenta hasta 10 veces con la hidratación del estrato córneo por incremento de la constante de difusión. La célula tumefacta disminuye su densidad y por lo tanto su resistencia a la difusión.

La humedad ambiental, ciertos vehículos y la oclusión bajo una película plástica impermea-

Soluciones acuosas de electrolítos no penetran fácilmente en la piel. En parte por el agua

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que acompaña al ion y su misma carga que puede interactuar obstaculizando su ingreso.

La utilidad que reportan las emulsiones es muy grande ya que permiten incorporar muchas sustancias activas y , por ser detergentes se dispersan muy bien, son cosmétic amente aceptables, no engrasan y se quitan fácilmente.

2.Solvente: el solvente o vehículo cumple varias funciones. Evitar la pérdida de agua, retener el calor e incrementar la absorción percutánea.

Son útiles en terapéuticas prolongadas por su aceptación, por ser ideales para humectación y prevención de fotodaño (Ej. Pantallas solares), fotoenvejecimiento (Ej. Liposomas, isotretinoína), etc.

Los vehículos que contienen lípidos sólidos con una pequeña cantidad de agua o que están exentos de ella se denominan ungüentos.

Lociones: Además de un elevado porcentaje de agua poseen alcohol por lo que en su mayoría son volátiles, excepto las oleosas. Favorecen el decostrado, son útiles en procesos congestivos y pruriginosos y es el vehículo de indicación ideal en cuero cabelludo y zonas pilosas.

Si el porcentaje de agua oscila entre el 20 al 50% se denominan cremas.

Si su mayor componente es el agua se llama loción.

Como en la farmacología dermatológica es tan importante que la droga correcta llegue a través de un vehículo apropiado se describen someramente algunos conceptos básicos.

Gel: Es una loción sin fase lipídica. Contiene ácidos grasos o alcoholes grasos con agua formando una matriz gelatinosa. En contacto con la piel el gel se derrite y el agua se evapora. Es útil en dermatosis crónica con incremento de la seborrea, ya que al evaporarse el agua, la medicación activa persiste y ejerce un control sobre la pérdida excesiva de sebo y agua. (Ej. Acné).

Ungüento o pomada grasa: Compuesto por cantidades equivalentes de una droga lipofílica en una base de aceites, ceras, derivados del petróleo, alcoholes orgánicos, resinas, lanolina, vaselina, parafina y grasas diversas. Su consistencia es blanda, untuosa y adherente a los tegumentos. Son impermeables a la perspiración cutánea, tiene efecto térmico y congestionante. Por ello son útiles en dermatosis crónicas, con piel seca e hiperqueratósica.

Polvo: Sustancias secas, sólidas, de partículas muy pequeñas. Son útiles en dermatosis agudas, con exceso de humedad y en zonas de pliegues.

Crema: Contienen 20-50% de agua. Son emulsiones estables, con pH neutro o ligeramente ácido, fácilmente absorbibles y no impiden la perspiración cutánea. Son útiles en dermatosis agudas y subagudas.

DISTRIBUCIÓN TRANSDÉRMICA DE FÁRMACOS El sistema de distribución transdérmica, libera a los fármacos a la circulación sistémica a partir de la piel. La ventaja de este sistema es que evita el primer pasaje hepático de fárm acos. Sin embargo, cierto grado de metabolismo se lleva a cabo en la piel.

Emulsión: líquidas o semisólidas están constituidas por una fase dispersa y una fase dispersante. Se pueden conformar con aceite y agua dos tipos de emulsiones: 1)Aceite en agua en una relación 20:80, originando las cremas evanescentes. 2)Agua en aceite, en proporción 25:75, constituyendo “cold creams” o simplemente cremas.

Las drogas con estrecho margen terapéutico, pueden ser mantenidas a concentración plasmática constante para reducir los efectos colaterales indeseables conservando la eficacia.

Para obtener emulsiones se emplean sustancias tensioactivas, las que por sus grupos lipofílicos e hidrofílicos mantienen dispersas las partículas.

Es una buena vía para drogas de vida media corta, y en pacientes que presenten inconvenientes para el uso de la vía oral (ej. Náuseas, vómitos o inconciencia).

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Sin embargo solo ciertas drogas son indic adas o apropiadas para su utilización transdermica. La escopolamina fue la primera droga disponible por vía transdérmica. Una aplicación puede proveer 3 días de efecto terapéutico. Otros fármacos son el 17-ß estradiol, nitroglicerina, clonidina, ácido salicílico.

tantes estudios por ser carcinogenéticos. El benzopireno aplicado a la piel puede ser convertido a metabolitos como fenoles, guaninas y dihidrodioles. Algunas de estas reacciones detoxific an el benzopiro, pero otras lo hacen activo, pudiendo interactuar con macromoléculas celulares. Estudios carcinogenéticos del benzopireno y sus metabolitos, realizados en piel de ratones muestran a estas sustancias como muy carcinogénicas.

METABOLISMO DE LAS DROGAS EN LA PIEL

RECEPTORES PARA DROGAS EN PIEL Los fármacos pueden ser metabolilzados en la piel o interactuar con receptores localizados en células epidérmicas. La piel es al mismo tiempo una barrera inerte y un órgano farmacológicamente activo. El estudio del metabolismo de las drogas en la piel presenta dificultades ya que las proteínas estructurales propias de ella son resistentes a las técnicas convencionales para homogeneizados empleadas para otros tejidos.

Los fármacos pueden ejercer sus efectos directamente en la piel por unión a receptores específicos que pueden ubicarse en la membrana plasmática, citoplasma o cromatina nuclear. La mayor parte de estudios sobre receptores para esteroides se han efectuado con andrógenos. Como para otras moléculas esteroideas, los receptores son intracitoplasmáticos. La hormona modificada llega a la cromatina nuclear. El resultado es el aumento de crecimiento de la barba, mayor incidencia de calvicie y aumento de la producción de sebo.

Se han demostrado reacciones oxidativas no sintéticas como oxidación del alcohol, hidroxilación de átomos de C alifáticos y alicíclicos, oxidación de anillos aromáticos como también desaminación y desalquilación. Otros ejemplos son oxidación de la hidrocortisona a cortisona, y de testosterona a androstenodiona.

Además por oxidación de anillos aromáticos se demostró activación de carcinógenos como el benzopireno.

El acetato de ciproterona y la cimetidina, competirian inhibiendo la unión del receptor con la dihidrotestosterona. Los receptores se hallan en mayor número en tejido genital, con respecto a otros tejidos. Esto tiene gran significación sobre los niveles circulantes de testosterona. La testosterona por acción de la alfa-5-reductasa produce dihidrotestosterona, que se une con mayor afinidad a sus receptores.

También se producen reacciones de reducción no sintéticas. Por ejemplo reducción de testosterona a 5-alfa-dihidrotestosterona, la que ocurre por una 5-alfa reductasa. También la reducción de la hidrocortisona a halohidrocortisol se produce por la reducción de la doble ligadura C-C.

Los glucocorticoides tienen receptores similares en piel, existiendo una amplia variación en el número. Existe mayor densidad en la piel expuesta que en la piel del abdomen por ejemplo.

Hay poca información sobre reacciones de conjugación sintética en piel. Sin embargo se han informado algunas reacciones de sulfoconjugación, metilación y glucuronoconjugación.

El sistema enzimático responsable del metabolismo de los fármacos en la piel es parecido o similar al hepático. Requiere oxígeno y NADPH para catalizar activamente en un pH adecuado. Es un sistema ligado a las membranas. La oxidasa terminal del sistema monooxigenasas es el citocromo p450.

Los esteroides afectan a todos los componentes de la piel disminuyendo la multiplicación de células epidérmicas, la proliferación de fibroblastos y la síntesis de los componentes de la matriz proteica. Antes de unirse a los receptores ingresan a la célula por difusión simple. Algunas células tienen sistemas de transportadores especiales. Los esteroides se unen al receptor citoplasmático y el complejo esteroide receptor llega a la cromatina nuclear.

El metabolismo en epidermis de hidrocarburos policíclicos aromáticos está sujeto a impor-

Algunas acciones de las sustancias retinoides también son mediadas por su unión a protei-

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nas receptoras intracelulares, que ingresan al citoplasma y luego al núcleo. Las proteinas celulares ligadoras de retinoides (CRBP) y ácido retinoico (CRABP) fueron aisladas. La vitamina D3 es sintetizada fotoquímicamente en la piel. La hidroxilación en el hígado y luego riñón dan como resultado la forma activa de la hormona. Los principales receptores están en el intestino, riñón y hueso, aunque existen en menor número en piel.

(Nerisona) -Acetonida de fluocinolona (Synalar) -Fluocort olona (Ultracur) -Desonide (Esteronida) -Amicinonida (Visderm) -Mometasona (Elocon) -Prednicarbato( Primaderm) -Clobetasol (Clobesol) Comparativamente la hidrocortisona es la de acción más leve, la intermedia es betametasona y la más potente es el clobetasol.

Existen receptores para hormonas en células epidérmicas humanas, insulina y EGF, as ociados a adenilciclasa.

Indicaciones terapéuticas: El uso sistémico se reserva para cuadros dermatológicos graves como pénfigo, enfermedades del colágeno como esclerodermia, en dermatitis alérgicas graves por contacto, en fase aguda de cuadros atópicos, en urtic aria aguda ampollar, en urticaria y angioedema, etc.

CORTICOIDES Los corticoides de uso tópico representan uno de los puntales básicos en el tratamiento de muchas dermopatías. Su aplicación es muy amplia, siendo eficaces en dermatosis inflamatorias, alérgicas, pruriginosas, hiperplásicas e infiltrativas.

El uso tópico sería de tipo complementario en dermatitis leves por contacto, eccemas, eccemas prurigos, psoriasis, dermatitis seborreicas, atópicas, etc.

La utilización de hidrocortisona en forma tópica se inicia en la década del 50. Con sucesivas modificaciones en la estructura química y el agregado de diversos vehículos se logró una mayor potencia antiinflamatoria y efectos farmacológicos. (Para mayores detalles farmacocinéticos y farmacodinámicos de estos agentes ver capítulo 23 del Vol 3 de este texto).

Contraindicaciones: No se deben usar en: 1-Virosis, como herpes simplex tipo I y II, herpes zóster, varicela, sarampión, rubeola, molusco contagioso.

Acciones farmacológicas en piel: Es antiinflamatorio, antialérgico, inmunosupresor y catabólico. La síntesis del colágeno dérmico se inhibe en forma específica, sus efectos benéficos en estados hiperproliferativos se deben a múltiples factores. Pueden producir efectos sistémicos cuando se aplican en áreas extensas de la piel y sobre todo en piel con estrato córneo disminuido.

2-Infecciones bacterianas severas como impétigo vulgar, forúnculo, forunculosis, ectima.

3-Candidiasis extensas o secundarias a inmunodepresión severa.

4-Dermatosis generalizadas y crónicas como psoriasais universal y psoriasis pustulosa.

5-En heridas agudas y úlceras crónicas.

Efectos colaterales indeseables Clasificación de principales corticoides tópicos

Cambios cuantitativos en piel:

-Hidrocortisona (microsona 0,5-1%) -Hidrocortisona acetato (Fenitrol 1%) -Triamcinolona (Ledercort) -Dexametasona (Butiol gel) -Betametasona 17 valerato (Diprosone) -Valerianato de difluocortolona

Atrofia epidermica en el 40-60 % de los casos por: adelgazamiento de capa córnea, disminución del grosor de la epidermis, aplanamiento de la unión dermoepidérmica, pérdida de colágeno, fibras elásticas y sustancia fundamental, disminución del número de mastocitos y pérdida de grasa subcutánea.

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El término retinoide se refiere a la entidad química retinol, derivados relacionados y análogos sintéticos que no necesariamente poseen actividad tipo retinol.

También pueden producir necrosis de queratinocitos, núcleos celulares picnóticos y fagocitosis de colágeno, desaparición de las células de Langerhans de la dermis.

Química Dermatosis producidas por corticoides: Sobre el folículo pilosebáceo: dermatitis perioral, acné y rosácea por esteroides e hipertricosis.

Sobre el color de la piel: pueden producir hipo o hiperpigmentación.

Sobre el trofismo de la piel: Arrugas, telangiectasias, estrías, petequias, equimosis, fragilidad, retraso de la cicatrización y agravamiento de lesiones ulcerosas.

Sobre presión ocular: Hipertensión, glauc oma, uveítis y catarata subcapsular posterior.

Efectos alérgicos: paradójicamente pueden producir dermatitis alérgica por contacto y urticaria generalizada.

Sobre el sistema inmunológico: generalización de infecciones virales, bacteriana y micóticas.

Enmascara y agrava enfermedades preexistentes. Puede producir conve rsión de escabiosis en sarna costrosa tipo sarna de noruega y también puede producir erupción general de molusco contagioso.

Efectos misceláneos: Taquifilaxis, granuloma glúteo infantil, pseudocicatrices estelares espontáneas, necrosis avascular de huesos, perforación del tabique nasal, elastosis cutánea nodular, peritrosis interfolicular, eccema craquelé y fotosensibilidad.

El retinol es un alcohol primario presente en forma esterificada en tejidos de animales y en peces de agua salada, en especial el tejido hepático.

Tiene varias funciones importantes en el organismo: Esencial para la visión en la retina, necesario para el crecimiento y diferenciación del tejido epitelial, crecimiento óseo, para la reproducción y desarrollo embrionario. Ciertos carotenoides tienen actividad antioxidantes, útil en el mantenimiento de la salud.

ACIDO RETINOICO O TRETINOÍNA Es un ácido de vitamina A en el que el grupo alcohol se ha oxidado con 4 dobles ligaduras en la cadena lateral. Es la forma activa de la vitamina A en todos los tejidos, excepto retina. Fue utilizado por primera vez en 1960 para trastornos en la queratinización de la piel, es insoluble en agua y soluble en solventes orgánicos. Es susceptible a la oxidación y formación de ésteres al exponerse a la luz solar.

Aplicado tópicamente permanece en la epidermis. Menos del 10% se absorbe pasando a la circulación, siendo metabolizado en el hígado y excretado por bilis y orina.

RETINOIDES Mecanismo de acción y acción farmacológica

La vitamina A fue descubierta en los inicios del siglo XX (1913). Las afecciones relacionadas con su déficit se comunicaron sin embargo en Egipto en el año 1500 a.C. si bien no se relacionan al déficit alimentario.

Tiene varios efectos sobre tejidos epiteliales.

Los receptores para tretinoína forman una superfamilia que incluye a receptores para esteroides, hormona tiroidea y calcitriol (vitamina D). Estas proteínas comparten un dom inio de unión del DNA y un mecanismo de acción común en el que la unión de la hormona facilita la interacción del receptor con el DNA y o la regulación de la transcripción del DNA por el complejo hormona receptor. El ácido retinoico influye en la expresión genética al combinarse con receptores nucleares similares a los de la hormona tiroidea. Aumenta además la síntesis de receptores para el factor decrecimiento epidermal en pulmón fetal o de fibroblastos. Incrementa la síntesis de interleukina 2 en timocitos activados y dismi-

Se utilizaron tratamientos tópicos en base a hígado crudo, asado o frito. Es Hipócrates quien sugiere el tratamiento basado en la ingesta de hígado de res, eran cuadros de ceguera nocturna y queratomalacia descriptos en esclavos desnutridos, en católicos ortodoxos rusos por ayuno y durante la primera guerra mundial.

El término vitamina A se usó para compuestos químicos específicos como el retinol y sus ésteres o compuestos relacionados.

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nuye la densidad de receptores para el calcitriol. Aumenta la síntesis de algunas proteínas como la fibronectina y disminuye la síntesis de otras como colagenasa y ciertas especies de queratina.

normaliza la queratinización del acro infundibulo glandular (poro) inhibe el cierre de los poros y evita la formación de quistes Inhibe además la liberación de ácido araquidónico por los macrófagos, por lo que su efe cto es antiinflamatorio.

Además estabiliza los lisosomas, incrementa la actividad de RNA-polimerasa, aumenta la PGE2, el AMPc y el GMPc. Disminuye la cohesión entre células epidérmicas e incrementa su recambio. Promueve la lisis de comedones y normaliza la queratinización acroinfundibular. Revierte histológica y clínicamente los cambios por fotoenvejecimiento.

Se observó un aumento de glucosaminaglucanos, aparición de fibras oxitalámicas y mejor organización del colágeno.

Otras indicaciones: en dermopatías con queratinización anormal, como ictiosis y enfermedad de Darier. En queratosis actínica muy extendida con carcinoma basocelular y en xerodermia pigmentosa en los que está alterada la restauración del DNA. Farmacocinética Luego de la adminis tración oral, la máxima concentración plasmática se produce entre las 2-4 hs en ayunas su biodisponibilidad es de un 20%. En plasma circula unida a albúmina, siendo su concentración mayor que en el resto de los tejidos. La isotretinoína y la tretinoína se interconvierten, el 20-30% del metabolismo de la isotretinoína sigue la vía de la tretinoína. El metabolito principal 4-oxoisotretinoína se acumula en sangre, luego sufre glucuronoconjugación y aparece en bilis.

Usos terapéuticos -En el acné no inflamatorio o acné vulgar comedónico y papulopustuloso es la droga de primera elección, por su acción comedolítica y normalizadora de la queratinización acroinfundibular.

-En ictiosis resistente a otras terapéuticas o como terapia alternada.

-En la queratosis actínica o queratosis senil -En piel fotodañada -En el tratamiento del carcinoma basocelular reciente y síndrome del nevo displásico.

-En el tratamiento de la piel fotoenvejecida por radiación UV (camas solares), y expos ición al sol. (Dermatoheliosis) -Por sus efectos sobre epidermis y melanosomas en particular se puede usar en melanosis inflamatorias y otras variedades de hiperpigmentación.

-En estrías atróficas y pseudohipertróficas.

La vida media de la isotretinoína es de 6 a 36 hs. Las concentraciones estables se dan en un período de 5-7 días, y por efecto ac umulativo comienza la acción farmacológica a las 34 semanas.

Efectos colaterales Son múltiples, algunos severos e irrevers ibles por lo que su indicación obliga a una evaluación riego-beneficio para la decisión terapéutica.

Efectos colaterale s Los más comunes son eritema y sequedad de piel en las zonas de contacto, rara vez reacciones alérgicas por contacto.

1-Reacciones dermatológicas: xerosis, sequedad de piel, irritación conjuntival, fragilidad cutánea, enrojecimiento, queilitis, pérdida de cabello.

La piel que se trata con ácido retinoico no debe exponerse al sol y debe fotoprotegerse con cremas pantallas solares, debido a que los estudios sugieren que puede producirse un incremento de la capacidad tumorigénica.

2-Hepáticas: hepatomegalia y pruebas funcionales alteradas, hasta ahora las estadísticas muestran que son reversibles al suspender la droga.

ISOTRETINOÍNA (Roaccután)

3-Neurológicas: cefalea, trastornos visuales, mareos.

Se emplea para el tratamiento del acné vulgar y nodulo quístico grave, por vía oral. Disminuye el tamaño de las glándulas sebáceas y

4-Metabólicas: hipertrigliceridemia, disminución en plasma de HDL. Si los triglicéridos

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exceden los 500mg/dl se suspende la medicación por el riesgo de pancreatitis.

Son semejantes a los de la isotretinoína.

5-Osteomuscular: artralgias, calcificaciones tendinosas, fracturas patológicas, hiperostosis y cierre epifisario prematuro en adolescentes.

1- Alteraciones metabólicas: Hiperlipidemias.

6-Teratogenicidad: es grave e irreversible, se debe controlar que no haya embarazo antes, durante y hasta un mes después de la suspensión del tratamiento. Las malformaciones más frecuentes son hidrocefalia, microcefalia, malformaciones cardiovasculares.

3- Disfunción renal

7-Otras poco frecuentes: disminución de la visión nocturna, opacidad de cornea, enfermedad inflamatoria intestinal.

6- Aumenta el calcio en plasma, disminuye la concentración de albúmina y la función tiroidea.

ETRETINATO (Neotigason)

7- Puede producir alteraciones de los ciclos menstruales.

2- Altamente teratogénico

4- Calcificaciones tendinosas 5- Fatiga, vértigo, somnolencia, depresión o irritabilidad.

Es un retinoide aromático empleado para el tratamiento de psoriasis grave refractaria y psoriasis pustulosa.

8- Hepatomegalia, hepatotoxicidad e insuficiencia hepática , hipoprotrombinemia, eosinofilia, plaquetopenia, aumento de la eritrosedimentación y disminución del eritrocitos.

El etretinato es el éster etílico de la acitretina que sería la forma activa de la droga. Su biodisponibilidad es de un 50%. Se administra por vía oral. Su absorción se incrementa con alimentos grasos y leche. La vida media es de 7-9 hs. La máxima concentración en plasma se logra alas 2-3 hs. Su acción se produce por efecto acumulativo en grasa y plasma sanguíneo que aumentan su vida media. Luego de un año de tratamiento, por efecto ac umulativo 60-170 días después de suspendido el tratamiento se halla en el plasma, por ello la anticoncepción efectiva es necesaria debido a sus efectos teratogénicos, por lo menos 2 años después de discontinuar la droga.

9-Otros efectos: vómitos.

epigastralgias,

nauseas,

10- Artralgias, mialgias, fragilidad de huesos largos.

AGENTES ANTIMICROBIANOS DERMATOLÓGICOS Las infecciones cutáneas son conocidas como piodermitis, se producen sobre piel previamente sana o en forma secundaria, como complicación de patologías preexistentes, pruriginosas (ej. Ectoparasitosis como sarna y pediculosis). Las piodermitis se clasifican según el agente etiológico en estreptodermias y estafilodermias. La mayoría de las infecciones cutáneas bacterianas son producidas por Streptococos pyogenes y Stafilococos aureus. Se consideran invasores primarios asociados: Proteus vulgaris, variedades de Corinebacterium, Escherichia coli y bacterias gram negativas oportunistas aer obias y anaerobias como Pseudomona aeruginosa, diplococus, Shigella, Klebsiella, Clostridium y Salmonella. Los gérmenes oportunistas se desarrollan en pacientes con malas condiciones de tipo general como ser inmunodepresión (por agentes químicos o adquirida, como el SIDA), diabetes no compensada, desnutri-

En hígado e intestino es desterificado. Los principales metabolitos son la 13-cis -acitretina y otros productos desmetilados. Se excretan por bilis y orina. En psoriasis, su efecto benéfico se debe a su acción sobre la queratiniz ación y diferenciación epidérmica. Se ha demostrado disminución de la migración de neutrófios y monocitos. Otras variedades de psoriasis en las que es utilizado son: La forma eritrodérmica, la artropatía psoríasica y psoriasis ungueal. Se utiliza combinado con fotoquimioterapia con psoralenos tópicos y radiación UV -A. (PUVA). Se usa en forma experimental en queratosis palmoplantar, ictiosis, y otras dermopatías hiperqueratósicas.

Efectos colaterales

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ción severa, y en tratamientos con quimioterápicos antineoplás icos.

a) Imidazólicos Clotrimazol (Empecid) Miconazol (Dactarían) Ketoconazol (Orifungal) Bifonazol (Mycospor) Econazol (Micocide) Isoconazol (Mupaten) Oxiconazol (Oxistat)

En general se utilizan preferentemente antibióticos por vía sistémica si la gravedad del paciente así lo determina. Los antibióticos por vía tópica son escasos y su utilidad principal es en cuadros de infecciones muy localizadas y como coadyuvantes de tratamientos sist émicos.

b) Alilamidas Amorolfina (Locetar) Terbinafina (Lamisid) Ciclopiroxolamina (Loprox)

ANTIBIÓTICOS TÓPICOS I-AMINOGLUCÓSIDOS Gentamicina (Gentamina) Neomicina (Neomicina base) Neomicina+Bacitracina+Polimixina B (Nebapol B)

c) Espectro reducido Griseofulvina (Griseocrem) Tolnaftato d) Espectro selectivo Nistatina (Micostatin)

II-RIFAMICINAS Rifamicina S.V. (Rifocina) AGENTES ANTIVIRÓSICOS III-QUIMIOTERÁPICOS Acido fusídico 2% (Fucidin)

Las virosis cutáneas constituyen un conjunto de afecciones con características muy diversas y con diferentes posibilidades de efe ctuar una terapéutica específica, racional y efectiva.

Están destinadas en especial a herpes simplex tipo I y II (mucocutáneo), herpes Zóster y papiloma virósico o condiloma acuminado (HP V).

ANTIMICÓTICOS TÓPICOS Las micosis superficiales son dermatosis muy frecuentes producidas por agentes saprófitos y patógenos. Pueden afectar piel lampiña o anexos como uñas y pelos.

Las que afectan piel lampiña son tratables en su mayoría en forma local o tópica. (Excepto pitiriasis versicolor).

Aciclovir Es un análogo del nucléosido de purina, cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la replicación del DNA, interaccionando con proteínas virales.

Las que afectan uñas y pelos deben ser tratadas con antimicóticos sistémicos.

Es un agente antiherpético. En forma tópica se emplea en vehículo oleoso al 5%, en infe cciones primarias de herpes simplex acorta el tiempo de evolución y permite una cicatriz ación más rápida.

Las candidiasis, también son tratadas con antimicóticos azoles por vía oral y tópicamente con azoles y alilamidas. En estas micosis es importante corregir las patologías de fondo para que puedan ser resueltas (ej. Diabetes, obesidad, neoplasias, SIDA) . Otra causa de candidiasis puede ser corticoterapia o antibioticoterapia prolongada.

Usos terapeúticos: Herpes simplex tipo I y II, cutáneo y mucoso crónico y recurrente. Herpes genital primario y secundario, herpes Zóster y en condilomas acuminados resistentes a topicaciones con podofilina y ácido tricloroacético o electrocoagulación.

Los agentes antimicóticos tópicos se presentan como monodrogas o asociados a bajas concentraciones de corticosteroides para aliviar la inflamación y el prurito.

Idoxuridina CLASIFICACIÓN

Su actividad está limitada a virus DNA, en particular herpes virus y poxvirus. Es fosforila-

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da dentro de la célula y el trifosfato de idoxuridina se incorpora al DNA viral, al ser este más susceptible a fracturas, pueden producirse proteínas defectuosas por alteración en la transcripción.

Coli. Los ionterferones se unen a receptores específicos de superficie e inhiben la penetración del virus o producen la pérdida de la cubierta viral, la síntesis o metilación del RNAm, traducción de las proteínas virales o el montaje y liberación viral. La mayoría de los virus RNA y DNA son sensibles, variando la intensidad del efecto y del mecanismo en relación al virus y el tipo celular. En forma tópica se administra asociado interferon leucocitario humano y aciclovir o bien interferón alfa y aciclovir.

Usos terapéuticos: herpes simplex y fase aguda del herpes simplex recurrente.

Interferón humano Existen 3 tipos: alfa, beta y gamma.

Usos terapéuticos: Asociados a otros agentes antivirales se puede usar en herpes simplex, H.Zóster, en infecciones por papiloma virus refractarias a tratamientos convencionales. En estos últimos se utiliza además de la vía tópica, la vía parenteral e intralesional. Se usa además en el sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA.

Los alfa y beta son producidos por la mayoría de las células como respuesta a la infección viral. El interferón gamma es producido por linfocitos T. Son glucoproteínas que tiene varias acciones biológicas: Son potentes citokinas, con efecto antiviral, inmunomodulador y antiproliferativo. Los interferones alfa 2 a y alfa 2b son proteínas de peso molecular 19,000, conteniendo 165 a.a., producidas por la E.

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