Bioquímica Volumen II. 8 Ed. Mary K. Campbell y Shawn O. Farrell by Cengage

MARY K. CAMPBELL SHAWN O. FARRELL

BIOQUÍMICA VO OLUMEN LUMEN IIII 8a. edición

BIO QUÍMICA

8 a . e d i c i ó n | Vo l u m e n I I

Mary K. Campbell Mount Holyoke College

Shawn O. Farrell

Traducción Dr. en Ciencias Bioquímicas Jesús Miguel Torres Flores M. en C. Bioquímicas Marel Chenge Espinosa Revisión técnica Dr. en Ciencias Bioquímicas Jesús Miguel Torres Flores Universidad Nacional Autónoma de México

Australia t Brasil t Corea t España t Estados Unidos t Japón t México t Reino Unido t Singapur

Bioquímica, 8a. edición. Volumen II. Mary K. Campbell y Shawn O. Farrell Presidente de Cengage Learning Latinoamérica: Fernando Valenzuela Migoya Director Editorial, de Producción y de Plataformas Digitales para Latinoamérica: Ricardo H. Rodríguez Editora de Adquisiciones para Latinoamérica: Claudia C. Garay Castro Gerente Editorial en Español para Latinoamérica: Pilar Hernández Santamarina Gerente de Proyectos Especiales: Luciana Rabuﬀetti Coordinador de Manufactura: Rafael Pérez González Editora: Abril Vega Orozco Diseño de portada: Lilia Palomino RED Studio Imágenes de portada: © Lonely/Shutterstock © Guru 3D/Shutterstock © David S. Goodsell y la RCSB PDB (Protein Data Bank). http://www.rcsb.org Molécula del mes. Las ilustraciones están disponibles bajo una licencia CC-BY-3.0. http://creativecommons.org/licenses/ by/3.0/us/ Composición tipográﬁca: Humberto Núñez Ramos

Impreso en México 1 2 3 4 5 6 7 18 17 16 15

© D.R. 2016 por Cengage Learning Editores, S.A. de C.V., una Compañía de Cengage Learning, Inc. Corporativo Santa Fe Av. Santa Fe núm. 505, piso 12 Col. Cruz Manca, Santa Fe C.P. 05349, México, D.F. Cengage Learning® es una marca registrada usada bajo permiso. DERECHOS RESERVADOS. Ninguna parte de este trabajo amparado por la Ley Federal del Derecho de Autor podrá ser reproducida, trasmitida, almacenada o utilizada en cualquier forma o por cualquier medio, ya sea gráﬁco, electrónico o mecánico, incluyendo, pero sin limitarse a lo siguiente: fotocopiado, reproducción, escaneo, digitalización, grabación en audio, distribución en internet, distribución en redes de información o almacenamiento y recopilación en sistemas de información, a excepción de lo permitido en el Capítulo III, Artículo 27 de la Ley Federal del Derecho de Autor, sin el consentimiento por escrito de la Editorial. Traducido del libro Biochemistry, Eighth Edition. Mary K. Campbell and Shawn O. Farrell. Publicado en inglés por Cengage Learning ©2015. ISBN: 978-1-285-42910-6 Datos para catalogación bibliográﬁca: Campbell , Mary K. y Shawn O. Farrell. Bioquímica, 8a. edición. Volumen II. ISBN: 978-607-522-491-6 Visite nuestro sitio en: http://latinoamerica.cengage.com

Contenido detallado 14 Virus, cáncer e inmunología

Resumen 432 Ejercicios de repaso 433 Bibliografía sugerida 434

397

14.1 Virus 397 Familias de virus 398 Los ciclos de vida de los virus 398 14.2 Retrovirus 402 14.1 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | Los virus se usan en terapia génica 403 14.3 El sistema inmunológico 404 14.2 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | La primera vacuna- Ciencia mal hecha que hizo mucho bien 405

Inmunidad innata Las primeras líneas de defensa 406 Inmunidad adquirida: aspectos celulares 407 Funciones de la célula T 407 Memoria de las células T 411 El sistema inmunológico: aspectos moleculares 413 Cómo distinguir lo propio de lo que no es propio 415 14.3 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | Los ARN virales engañan al sistema inmunológico 417 14.4 Cáncer 417 14.4 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | Cáncer: el lado oscuro del genoma humano 418 Oncogenes 419 Supresores tumorales 421 Los virus y el cáncer 422 Los virus que ayudan a curar el cáncer 423 14.5 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | La nanotecnología ataca el cáncer 425 14.6 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | ¿Hay que atacar los síntomas en vez de la enfermedad? 426 14.5 Sida 427 La búsqueda de una vacuna 430 Terapia antiviral 430 La esperanza de una cura 430

La importancia de los cambios de energía y la transferencia de electrones en el metabolismo

435

15.1 Estados estándar para los cambios de energía libre 435 Espontaneidad y reversibilidad 436 Conduciendo reacciones endergónicas 437 Balance energético 437 15.2 Un estado estándar modificado para aplicaciones bioquímicas 438 15.3 La naturaleza del metabolismo 439 15.1 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | Los organismos vivos son sistemas termodinámicos únicos 439 15.4 La naturaleza de la oxidación y reducción en el metabolismo 440 15.5 Las coenzimas en las reacciones de óxido-reducción de importancia biológica 441 15.6 Acoplamiento entre la producción y el uso de energía 445 15.2 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | ATP en la señalización celular 448 15.7 La coenzima A en los procesos de activación metabólica 451 Resumen 454 Ejercicios de repaso 455 Bibliografía sugerida 457

Carbohidratos

459 16.1 Azúcares: sus estructuras y estereoquímica 459 16.1 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | Dietas con bajo contenido de carbohidratos 464 16.2 Reacciones de los monosacáridos 467 ix

Contenido detallado

16.2 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | La vitamina C está relacionada con los azúcares 468 16.3 Algunos oligosacáridos importantes 473 16.3 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | Intolerancia a la lactosa: ¿por qué tanta gente no quiere tomar leche? 475

16.4 Estructuras y funciones de los polisacáridos 476 16.4 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | ¿Por qué la fibra dietética es buena para usted? 477 16.5 Glicoproteínas 483 16.5 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | Las glicoproteínas y las trasfusiones sanguíneas 484 Resumen 485 Ejercicios de repaso 486 Bibliografía sugerida 488

17 Glucólisis 17.1

17.2

17.3 17.4

489 Generalidades sobre la vía glucolítica 489 17.1 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | Biocombustibles a partir de la fermentación 491 Conversión de la glucosa de seis carbonos a gliceraldehído-3-fosfato de tres carbonos 493 17.2 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | Los delfines como modelo para los humanos con diabetes 497 Conversión del gliceraldehído-3-fosfato a piruvato 500 Metabolismo anaeróbico del piruvato 507 17.3 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | ¿Cuál es la conexión entre el metabolismo anaeróbico y la placa dental? 508 17.4 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | El síndrome del alcoholismo fetal 511 17.5 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | El uso de las isozimas de la piruvato cinasa para tratar el cáncer 512

18.2 La gluconeogénesis produce glucosa a partir del piruvato 527 18.3 Control del metabolismo de carbohidratos 531 18.4 Algunas veces la glucosa es desviada a través de la vía de las pentosas fosfato 539 18.2 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | La vía de las pentosas fosfato y la anemia hemolítica 543 Resumen 544 Ejercicios de repaso 545 Bibliografía sugerida 546

19 19.1 19.2 19.3 19.4

19.5 19.6 19.7 19.8

18.1 Cómo se produce y degrada el glucógeno 519 18.1 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | ¿Por qué los atletas se cargan de glucógeno antes de una competencia? 522

Energética y control del ciclo del ácido cítrico 562 El ciclo del glioxilato: una vía relacionada 565 El ciclo del ácido cítrico en el catabolismo 566 El ciclo del ácido cítrico en el anabolismo 567 19.3 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | ¿Por qué los animales no pueden utilizar las mismas fuentes de energía que usan las plantas y las bacterias? 568 19.4 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | ¿Por qué es tan difícil bajar de peso? 571

19.9 El acoplamiento con el oxígeno 574 Resumen 574 Ejercicios de repaso 575 Bibliografía sugerida 576

20 Transporte de electrones y fosforilación oxidativa 20.1

18 Mecanismos de almacenamiento y control en el metabolismo de carbohidratos 519

547 El papel central del ciclo del ácido cítrico en el metabolismo 547 La vía general del ciclo del ácido cítrico 548 Cómo se convierte el piruvato a acetil-CoA 551 Las reacciones individuales del ciclo del ácido cítrico 553 19.1 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | Los compuestos de flúor y el metabolismo de carbohidratos 555 19.2 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | ¿Cuál es el origen del CO2 liberado por el ciclo del ácido cítrico? 557

17.5 Producción de energía en la glucólisis 513 17.6 Control de la glucólisis 514 Resumen 516 Ejercicios de repaso 517 Bibliografía sugerida 518

El ciclo del ácido cítrico

20.2 20.3 20.4

577 El papel del transporte de electrones en el metabolismo 577 Potenciales de reducción en la cadena de transporte de electrones 578 Organización de los complejos de transporte electrónico 581 La conexión entre el transporte de electrones y la fosforilación 588

Co nte n i d o d et a l l a d o

20.5 Mecanismo del acoplamiento en la fosforilación oxidativa 590 20.1 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | ¿Qué tiene que ver el tejido adiposo pardo con la obesidad? 593

20.6 Mecanismos de lanzadera 594 20.2 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | El deporte y el metabolismo 596 20.7 Rendimiento de ATP proveniente de la oxidación completa de la glucosa 596 Resumen 597 Ejercicios de repaso 598 Bibliografía sugerida 600

21 Metabolismo de lípidos 21.1 21.2 21.3 21.4

21.5 21.6

601 Los lípidos participan en la generación y almacenamiento de energía 601 Catabolismo de los lípidos 601 Rendimiento energético de la oxidación de los ácidos grasos 607 Catabolismo de ácidos grasos insaturados y ácidos grasos con número impar de átomos de carbono 609 Cuerpos cetónicos 610 Biosíntesis de los ácidos grasos 612 21.1 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | Activadores de la transcripción en la biosíntesis de lípidos 613 21.2 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | La acetil-CoA carboxilasa: ¿un nuevo objetivo en la lucha contra la obesidad? 614 21.3 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | Un gen de la obesidad 620

21.7 Síntesis de los acilgliceroles y lípidos compuestos 621 Triacilgliceroles 621 21.8 Biosíntesis del colesterol 623 21.4 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | Aterosclerosis 632 21.9 Control hormonal del apetito 635 Resumen 636 Ejercicios de repaso 637 Bibliografía sugerida 638

22 Fotosíntesis

639 22.1 Los cloroplastos son el sitio de la fotosíntesis 639 22.1 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | La relación entre la longitud de onda y la energía de la luz 643

22.2 Fotosistemas I y II y las reacciones en la fase luminosa de la fotosíntesis 643 Transporte cíclico de electrones en el fotosistema I 647 22.3 La fotosíntesis y producción de ATP 649 22.4 Implicaciones evolutivas de la fotosíntesis con y sin oxígeno 650 22.2 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | Mejorando el rendimiento de las plantas antimaláricas 652 22.5 Las reacciones en la fase oscura de la fotosíntesis fijan el CO2 653 22.3 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | Las plantas alimentan a los animales-Las plantas necesitan energía-Las plantas pueden producir energía 653 22.4 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | Genes cloroplásticos 659

22.6 Fijación del CO2 en las plantas tropicales 660 Resumen 662 Ejercicios de repaso 663 Bibliografía sugerida 664

23 El metabolismo del nitrógeno

665

23.1 Generalidades sobre el metabolismo del nitrógeno 665 23.2 Fijación de nitrógeno 667 23.1 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | ¿Por qué es importante el contenido de nitrógeno en los fertilizantes? 668

23.3 Inhibición por retroalimentación en el metabolismo del nitrógeno 669 23.4 Biosíntesis de aminoácidos 670 23.5 Aminoácidos esenciales 677 23.6 Catabolismo de aminoácidos 678 Excreción del exceso de nitrógeno 679 23.2 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | El agua y la eliminación de desechos nitrogenados 680

23.7 Biosíntesis de purinas 684 Anabolismo del monofosfato de inosina 684 23.8 Catabolismo de purinas 686 23.9 Biosíntesis y catabolismo de pirimidinas 688 El anabolismo de los nucleótidos de pirimidina 688 Catabolismo de pirimidinas 689 23.10 Conversión de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos 690 23.11 Conversión de dUTP en dTTP 693 23.3 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | La quimioterapia y los antibióticosS aprovechamiento de la necesidad de ácido fólico 694

xii

Contenido detallado

Resumen 694 Ejercicios de repaso 695 Bibliografía sugerida 696

24 Integración del metabolismo: señalización celular 697 24.1 Conexiones entre las vías metabólicas 697 24.1 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | El consumo de alcohol y las adicciones 699 24.2 Bioquímica y nutrición 699 24.2 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | Hierro: ejemplo de un mineral necesario en la dieta 702 La pirámide alimenticia 703 24.3 Las hormonas y los segundos mensajeros 706 Hormonas 706 Segundos mensajeros 710 AMP cíclico y proteínas G 710 El ión calcio como un segundo mensajero 711 Receptores de tirosina cinasas 712 24.4 Las hormonas y el control del metabolismo 714

24.3 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | La insulina y las dietas con bajo contenido de carbohidratos 717

24.5 La insulina y sus efectos 717 Receptores de insulina 717 El efecto de la insulina sobre la captación de glucosa 718 La insulina afecta a muchas enzimas 719 Diabetes 720 24.4 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | ¿El ejercicio diario mantiene alejada la diabetes? 721 La insulina y los deportes 721 24.5 CONEXIONES BIOQUÍMICAS | Insulina, diabetes y cáncer 722 Resumen 723 Ejercicios de repaso 723 Bibliografía sugerida 725

Respuestas a las preguntas R1 Índice analítico I1

14 14.1

Virus, cáncer e inmunología

Virus

397

14.1 Virus Los virus siempre han sido difíciles de clasificar según la taxonomía usual. Muchos han argumentado sobre si deberían considerarse seres vivos. No se pueden reproducir de manera independiente y no pueden sintetizar proteínas ni generar energía por sí solos, de modo que no cumplen con todos los requisitos de la vida tal como la hemos definido tradicionalmente. Pero, si no son formas de vida, entonces ¿qué son? La definición más sencilla sería que son una cantidad relativamente pequeña de material genético rodeado de una envoltura de proteína. La mayor parte de los virus tienen solo un tipo de ácido nucleico, ya sea ADN o ARN. Dependiendo del virus, este ácido nucleico podría ser de una sola cadena o de doble cadena.

virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) un retrovirus que ataca el sistema inmune y es el agente causal del sida

◗ ¿Por qué son importantes los virus? Los virus se conocen por las enfermedades que causan. Son patógenos de bacterias, plantas y animales. Algunos virus son mortales, como el virus del Ébola que mata rápidamente y que puede tener una tasa de mortalidad de más del 85%, o como el virus inmunodeficiencia humana (VIH), que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y que es igual de mortal aunque mata más lentamente. Otros virus pueden causar simples molestias, como el rinovirus, que causa el resfriado común.

síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) enfermedad provocada por el virus de inmunodeficiencia humana, el cual se caracteriza por bajos conteos de células T lo que lleva a infecciones que suelen ser fatales

SINOPSIS 14.1 Virus s s s

z0OR QUÏ SON IMPORTANTES LOS VIRUS z#ØMO ES LA ESTRUCTURA DE UN VIRUS z#ØMO INFECTA UN VIRUS A UNA CÏLULA

14.2 Retrovirus s

z0OR QUÏ SON IMPORTANTES LOS RETROVIRUS 14.1 CONEXIONES BIOQUÍMICAS MEDICINA | ,OS VIRUS SE USAN EN TERAPIA GÏNICA

14.4 Cáncer s

s s

14.3 El sistema inmunológico

s s s

14.2 CONEXIONES BIOQUÍMICAS MEDICINA | ,A PRIMERA VACUNA #IENCIA MAL HECHA QUE HIZO MUCHO BIEN z#ØMO FUNCIONA EL SISTEMA INMUNOLØGICO z1UÏ FUNCIONES DESEMPE×AN LAS CÏLULAS 4 Y LAS CÏLULAS " z1UÏ SON LOS ANTICUERPOS 14.3 CONEXIONES BIOQUÍMICAS VIROLOGÍA | ,OS !2. VIRALES ENGA×AN AL SISTEMA INMUNOLØGICO

z1UÏ CARACTERIZA A UNA CÏLULA CANCEROSA 14.4 CONEXIONES BIOQUÍMICAS GENÉTICA | #ÉNCER EL LADO OSCURO DEL GENOMA HUMANO z1UÏ ES LO QUE CAUSA EL CÉNCER z#ØMO COMBATIMOS AL CÉNCER 14.5 CONEXIONES BIOQUÍMICAS BIOTECNOLOGÍA | ,A NANOTECNOLOGÓA ATACA EL CÉNCER 14.6 CONEXIONES BIOQUÍMICAS INMUNOLOGÍA Y ONCOLOGÍA | z(AY QUE ATACAR LOS SÓNTOMAS EN VEZ DE LA ENFERMEDAD

14.5 Sida s s

z#ØMO CONFUNDE EL 6)( AL SISTEMA INMUNOLØGICO z#ØMO ESTÉN COMBATIENDO AL 6)( Y AL SIDA LOS CIENTÓFICOS

A menos que se indique lo contrario, todo el contenido en esta página es propiedad de ©Cengage Learning.

397

398

CAPÍTULO 14

Virus, cáncer e inmunología

◗ ¿Cómo es la estructura de un virus? Los virus son pequeñas partículas compuestas de ácidos nucleicos y proteínas. A la partícula viral completa se la llama virión. En la parte central del virión se encuentra el ácido consiste de un ácido nucleico y una nucleico, rodeado por una cápside, que es una cubierta de proteínas. La combinación del cubierta proteica ácido nucleico y la cápside se llama nucleocápside, y para algunos virus como los rinovirus, cápside cubierta proteica de un virus la nucleocápside representa una partícula completa. Muchos otros virus, incluido el VIH, tienen una envoltura membranosa que rodea la nucleocápside. Muchos virus también tienen espículas (proyecciones) proteicas que le ayudan a adherirse a la célula hospedera. La figura 14.1 muestra las características principales de un virus. La forma general de un virus varía, pero la forma clásica que se ve con más frecuencia en los libros tiene una cápside hexagonal con una espícula que se proyecta de la cápside la cual usa para adherirse a la célula hospedera y actúa como si fuera una jeringa que inyecta el ácido nucleico. La figura 14.2 muestra el bacterióago de Pseudomonas phiKZ, un ejemplo clásico de un virus con cápside hexagonal. El virus del moEspículas Envoltura saico del tabaco (TMV, por sus siglas en inglés), por otra parte, tiene la forma (proyecciones) (membrana) de varilla, como se muestra en la figura 14.3. virión partícula viral completa que

Familias de virus

Capsómeros (subunidades de la cápside)

Cápside (cubierta de proteína)

Los ciclos de vida de los virus La mayoría de los virus no pueden sobrevivir durante periodos largos de tiempo fuera de las células, de modo que deben acceder a ellas rápidamente. Existen varios mecanismos que los virus usan para poder ganar acceso a las células, y por tanto, el impedir su acceso a las células ha sido una tarea importante de las com-

Figura 14.1 Arquitectura de una partícula viral típica. El ácido nucleico está en el centro, rodeado por una cubierta proteica denominada cápside. Muchos virus también tienen una envoltura membranosa que usualmente está cubierta de espículas de naturaleza proteica.

Figura 14.2 Microfotografía electrónica del Bacteriófago de hexagonal de Pseudomonas phiKZ.

Ácido nucleico

Aunque los virus se distinguen entre si por muchas características, la mayoría se clasifican de acuerdo al tipo de genoma que poseen, ya sea ADN o ARN, y a la presencia de una envoltura. Además, la naturaleza del ácido nucleico (lineal o circular, pequeño o grande, de cadena sencilla o doble cadena) y el modo de integración (el ácido nucleico permanece separado o se une al cromosoma del hospedero) distinguen a los diferentes tipos de virus. La tabla 14.1 muestra algunas de las enfermedades virales conocidas y las familias de virus que las causan.

Figura 14.3 Estructura tridimensional del virus del mosaico del tabaco. A menos que se indique lo contrario, todo el contenido en esta página es propiedad de ©Cengage Learning.

14.1

Tabla 14.1

Virus

399

Virus de vertebrados y las enfermedades que provocan

Virus que contienen ADN, no envueltos

Virus que contienen ARN, envueltos

Adenovirus

Enfermedades respiratorias y gastrointestinales

Arenavirus Virus de Lassa

Circovirus

Anemia en pollos

Iridovirus

Varias enfermedades de insectos, peces y ranas

Arterivirus Virus de la arteritis viral equina

Arteritis viral equina

Papovavirus Papilomavirus Papilomavirus humanos

Verrugas Cáncer cervico-uterino

Bunyavirus Virus de la encefalitis de California

Encefalitis de California

Parvovirus Parvovirus humano B 19 Parvovirus canino

Eritema infeccioso (erupción infantil) Gastroenteritis viral en perros

Virus que contienen ADN, envueltos Virus de la peste porcina africana

Peste porcina africana (rara vez afecta humanos)

Hepadnavirus

Hepatitis B

Herpesvirus Citomegalovirus Virus de Epstein-Barr (EBV) Virus del Herpes simplex tipo 1 (HSV-1) Virus del Herpes simplex tipo 2 (HSV-2) Virus de la Varicela-Zóster (virus del herpes zóster) Poxvirus Virus de la viruela de los monos (monkeypox) Virus de la variola major

Defectos de nacimiento Mononucleosis infecciosa y linfoma de Burkitt Fuegos labiales Herpes genital Varicela y Zóster Viruela de los monos Viruela

Virus que contienen ARN, no envueltos Astrovirus

Gastroenteritis

Birnavirus

Varias enfermedades de aves, peces e insectos

Calicivirus

Gastroenteritis por virus Norwalk

Picornavirus Virus de la hepatitis A Poliovirus Rinovirus

Hepatitis A Poliomielitis Resfriado común

Reovirus Rotavirus

Gastroenteritis infantil

Hantavirus

Fiebre hemorrágica epidémica o neumonía

Coronavirus

Enfermedad respiratoria, posiblemente gastroenteritis

Filovirus Virus Ébola Virus Marburg

Ébola Enfermedad de Marburg

Flavivirus Virus del Dengue Virus de la hepatitis C Virus de la encefalitis de St. Louis Virus de la fiebre amarilla

Fiebre del Dengue Hepatitis C Encefalitis de St. Louis Fiebre amarilla

Ortomixovirus

Influenza

Paramixovirus Virus del sarampión Virus de las paperas Virus Sincitial Respiratorio (RSV)

Sarampión Paperas Neumonía, bronquitis

Retrovirus Virus linfotrópicos de Células-T Humanas (HTLV)

Leucemia, linfoma

Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) Rabdovirus Virus de la rubeóla Virus de la encefalitis equina del este (EEE)

pañías farmacéuticas para intentar desarrollar fármacos antivirales. La figura 14.4 muestra un ejemplo genérico de un virus infectando a una célula. El virus se une a la membrana celular y libera su ADN dentro de la célula. Luego, el ADN es replicado por las ADN polimerasas y transcrito por las ARN polimerasas de la célula hospedera. La transcripción y traducción del ARNm conduce a las proteínas que son necesarias para hacer la cubierta de proteínas de la cápside. Enseguida se producen nuevos viriones que luego son liberados de la célula. A este mecanismo de replicación viral se le llama ciclo lítico, porque las células hospederas sufren lisis durante este proceso. Sin embargo, los virus no siempre causan la lisis de sus células hospederas. Un proceso diferente llamado lisogenia incluye la integración del ADN viral dentro del cromosoma del hospedero. El virus del simio 40 (SV40) es un ejemplo de virus de ADN. El SV40 parece esférico, pero en realidad es un icosaedro, es decir una forma geométrica con 20 caras que son triángulos equiláteros, como se muestra en la figura 14.5. El A menos que se indique lo contrario, todo el contenido en esta página es propiedad de ©Cengage Learning.

Fiebre de Lassa

Síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (sida) Rubeóla (sarampión alemán) Encefalomielitis

ciclo lítico en los ciclos de vida de los virus, un ciclo lítico es aquel en el que la célula infectada es lisada por el virus lisogenia ciclo de vida de un virus en el que el ADN viral se incorpora en el ADN del hospedero pero no lisa a la célula

400

CAPÍTULO 14

Virus, cáncer e inmunología

Figura 14.4 El ciclo de vida de un virus. Los virus son fragmentos móviles de información genética envueltos en una capa de proteína. El material genético puede ser ADN o ARN. Una vez que este material genético entra en la célula hospedera, se apodera de la maquinaria de síntesis macromolecular de la célula y la subvierte a la síntesis de los ácidos nucleicos y proteínas específicos del virus. Estos componentes virales son ensamblados en partículas virales maduras, que después son liberadas de la célula. A menudo, este ciclo parasítico de infección viral conduce a la muerte de la célula y a la enfermedad.

Cubierta proteica

Célula hospedera Entrada del genoma del virus a la célula

Material genético (ADN o ARN)

Transcripción

Replicación

ARN Traducción

Proteínas de cápside

Ensamble

Liberación de la célula

A Las partículas de virus aparecen casi de forma esférica en una microfotografía electrónica, pero al examinarlas más de cerca, se ve que tienen una forma icosaédrica.

B La geometría de un icosaedro. Este poliedro regular tiene 20 caras y todas son triángulos equiláteros de un mismo tamaño.

Figura 14.5 Arquitectura del virus de simio 40 (SV40).

genoma de este virus es un círculo cerrado de ADN de doble cadena, con genes que codifican las secuencias de aminoácidos de cinco proteínas. Tres de ellas son proteínas de la cápside. De las dos restantes una, la proteína T grande, participa en el desarrollo del virus cuando infecta a una célula. La función de la quinta proteína, la proteína T pequeña, es ayudar a la transformación celular inhibiendo la actividad de la fosfatasa de proteínas 2 del hosperdero. El resultado de la infección por SV40 depende del organismo infectado. Cuando se infectan células de simio, el virus penetra a la célula y pierde su cubierta de proteínas. El ADN viral primero se transcribe a ARNm y después se traduce a proteínas. La proteína T grande es la primera en sintetizarse (figura 14.6), desencadenando la replicación del ADN viral, seguida por las proteínas de la cubierta viral. El virus se apodera de la maquinaria celular de replicación del ADN y de la síntesis proteica. Se ensamblan nuevas partículas virales y posteriormente la célula infectada estalla, con lo que libera las nuevas partículas de virus para infectar otras células. Los resultados difieren cuando el SV40 infecta a células de roedores. El proceso es el mismo en lo que respecta a la producción de la proteína T, pero la replicación del ADN viral no se lleva a cabo. El ADN del SV40, ya presente en la célula, puede perderse o integrarse al ADN de las células hospederas. Si el ADN del SV40 se pierde, la infección no es A menos que se indique lo contrario, todo el contenido en esta página es propiedad de ©Cengage Learning.

14.1

Adsorción

Penetración

Desnudamiento

Desnudamiento ADN viral

ADN viral Núcleo Síntesis de proteínas tempranas

401

Adsorción

Penetración

Virus

Síntesis de proteínas tempranas

ADN celular

Proteínas virales tardías

VP1

Integración del ADN viral en el ADN celular

t Síntesis de ADN viral

VP2 VP3

Nuevas partículas virales

Lisis celular No se producen partículas

Figura 14.6 Ciclo de vida del virus de simio SV40. La consecuencia de la infección de las células por el virus de simio 40 depende de la naturaleza de las células. Cuando se infectan las células del primate, se produce la proteína T grande, y su presencia conduce a la producción del nuevo ADN. Las nuevas partículas virales son ensambladas y liberadas, y tiene lugar la muerte de la célula hospedera cuando los nuevos viriones son liberados. Cuando se infectan las células de roedor con el mismo virus, el genoma viral es incorporado en el ADN celular.

aparente. Pero en caso de que el ADN viral se integre al de la célula hospedera, la célula infectada pierde el control de su propio crecimiento. Como resultado de la acumulación de la proteína T grande, la célula infectada se comporta como una célula cancerosa. El gen T grande es un oncogén, o sea un gen que, cuando se expresa de manera excesiva, puede provocar cáncer. Su mecanismo está siendo sujeto de una investigación activa. La relación entre los virus y el cáncer se estudiará con más detalle en la sección 14.4.

◗ ¿Cómo infecta un virus a una célula? Un virus debe adherirse a una célula hospedera antes que pueda penetrarla, por esta razón se lleva a cabo mucha investigación para conocer los mecanismos exactos de la adhesión viral. Un método común de adhesión involucra la unión de una de las proyecciones proteicas de la envoltura del virus a un receptor específico de la célula hospedera. La figura 14.7 muestra un ejemplo de adhesión del VIH. Una proyección proteica específica del virus llamada gp120 se une a un receptor CD4 en las células T cooperadoras (helper T cells). Posteriormente, un correceptor forma un complejo con CD4 y gp120. Otra proyección proteica, gp41, perfora la célula para que pueda entrar la cápside.

oncogén gen que provoca cáncer cuando se activa

402

CAPÍTULO 14

Virus, cáncer e inmunología

Figura 14.7 Adhesión del VIH a una célula T cooperadora. Una proteína de envoltura (espícula) específica llamada gp120 se une con un receptor CD4 sobre las células T cooperadoras. Después de esto, un correceptor forma un complejo con CD4 y gp120. Otra espícula viral, gp41, perfora la célula para que pueda entrar la cápside.

gp120

gp41

Correceptor

CD4 Membrana de la célula-T

14.2 Retrovirus El retrovirus obtiene su nombre del hecho de que su replicación es en sentido inverso en comparación con el dogma central de la biología molecular: producen ADN a partir de ARN. El genoma de un retrovirus es ARN de cadena sencilla. Una vez que infecta a la célula, este ARN se usa como molde para producir ADN de doble cadena. La enzima que hace esto es una transcriptasa reversa codificada por el propio virus. Una de las características únicas del ciclo vital del retrovirus es que el ADN producido por el proceso de transcripción inversa debe ser incorporado al ADN del hospedero. Esto ocurre porque los extremos del ADN producido contienen repeticiones terminales largas (LTR, por sus siglas en inglés). Estas LTR son bien conocidas en los eventos de recombinación del ADN, y permiten que el ADN viral se combine con el ADN del hospedero. La figura 14.8 muestra el ciclo de replicación de un retrovirus.

◗ ¿Por qué son importantes los retrovirus? En la actualidad, los retrovirus han sido objeto de una extensa investigación en virología por varias razones. La principal es que a los retrovirus se les ha vinculado con el cáncer, y muchos aspectos de la relación entre los virus y el cáncer se descubren casi a diario. Otra razón primordial es que el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es un retrovirus. El VIH es el agente causante de la enfermedad llamada sida (síndrome de inmunodeficiencia adquirida). Las investigaciones que se llevan a cabo para el tratamiento y la cura definitiva del sida son todavía una meta primordial en el estudio de los retrovirus (ver sección 14.5). La tercera razón es que los retrovirus se pueden usar en la terapia génica, como se describe en el recuadro de Conexiones bioquímicas 14.1.

ARN

LTR

Transcripción reversa LTR

ADNdc ADN del hospedero

Figura 14.8 El ciclo vital de un retrovirus. Se libera el ARN viral en el interior de la célula hospedera, donde la transcriptasa reversa viral sintetiza el ADN de doble cadena. Luego, el ADN se integra al ADN del hospedero por medio de recombinación empleando las secuencias de las repeticiones terminales largas (LTR). Eventualmente, el ADN es transcrito a ARN, el cual es empacado en las partículas virales nuevas.

Integración ADN del hospedero

Provirus Transcripción ARN

Empaquetamiento del virus; liberación

A menos que se indique lo contrario, todo el contenido en esta página es propiedad de ©Cengage Learning.

14.2

Retrovirus

403

. Conexiones bioquímicas | Medicina Los virus se usan en terapia génica

unque normalmente a los virus se les ha visto como un problema para el ser humano, existe un campo en el cual se les considera como un beneficio. Los virus pueden usarse para crear alteraciones en las células somáticas, en donde una enfermedad genética es tratada por la introducción de un gen de una proteína faltante. A esto se le conoce como terapia génica. Hasta la fecha la forma más exitosa de la terapia génica involucra el gen de la adenosina desaminasa (ADA), una enzima involucrada en el catabolismo de la purina (véase la sección 23.8). Si falta esta enzima, el dATP se acumula en los tejidos, inhibiendo la acción de la enzima ribonucleótido reductasa. Esto da como resultado una deficiencia de otros tres desoxirribonucleósidos trifosfatos (dNTP). El dATP (en exceso) y los otros tres dNTP (en deficiencia) son precursores de la síntesis de ADN. Este desequilibrio afecta particularmente la síntesis de ADN en los linfocitos, de los cuales depende mucho la respuesta inmune. Los individuos que son homocigotos para la deficiencia de adenosina desaminasa, desarrollan una inmunodeficiencia combinada severa (SCID, por sus siglas en inglés), el síndrome del “niño de burbuja”. Estos individuos están sumamente predispuestos a las infecciones debido a su deficiente sistema inmunológico. La meta principal de la terapia génica planificada es la de tomar las células de la médula ósea de los individuos afectados e introducir el gen de la adenosina desaminasa en las células usando un virus como vector; y luego reintroducir las células de la médula ósea en el organismo, donde producirán la enzima deseada. Las primeras pruebas clínicas con ADN-SCID fueron simplemente las terapias de sustitución de enzimas que se iniciaron en 1982. A los pacientes se les inyectó ADA. Posteriormente, el tratamiento clínico se enfocó en la corrección del gen de células T maduras. En 1990, las células T transformadas se administraron por medio de transfusiones. En las pruebas de los national institutes of health (NIH), dos niñas de cuatro y nueve años de edad, al inicio del tratamiento, mostraron mejoría al grado de que pudieron asistir al colegio y solo tuvieron infecciones consideradas como propias de su edad. La administración de células madre de médula ósea además de las células T fue el siguiente paso; las pruebas clínicas de este procedimiento se llevaron a cabo con dos infantes de cuatro y ocho meses de edad, en el año 2000. Después de 10 meses, los bebés estaban saludables y sus sistemas inmunológicos eran normales. Hay dos tipos de métodos en la terapia génica de humanos. El primero, llamado ex vivo, es el tipo usado para combatir la SCID. Ex vivo significa remover las células somáticas del paciente, alterarlas por medio de terapia génica, y luego regresarlas al paciente. El vector más comúnmente usado es el retrovirus MMLV (Virus de la leucemia murina de Moloney). La figura muestra cómo se usa este virus en la terapia génica. Una parte del MMLV es alterada para remover los genes gag, pol, y env, lo que hace que el virus sea incapaz de replicarse. Estos genes se sustituyen con un casete de expresión, el cual contiene el gen que se está administrando, como el gen ADA, junto con un promotor adecuado (capítulo 11). El virus mutado se usa para infectar una línea celular de empaquetamiento. El MMLV normal también se usa para infectar la misma línea celular, la cual no es susceptible al MMLV. Esto es, el MMLV no se replica en las células de empaquetamiento, pero sus genes gag, pol y env restauran la capacidad del virus mutado para que pueda replicarse, pero solamente en esta línea de células de empaquetamiento. Estos controles son necesarios para evitar que los virus mutantes escapen a otros tejidos. Las partículas de virus mutado se recogen de la línea de células de empaquetamiento y se usan para infectar a las células blanco, las células de la médula ósea en el caso del SCID. El MMLV es un retro-

MMLV ADN vector

MMLV (retrovirus) ADN gag pol env

Casete de expresión C

B Casete de expresión

Genoma Línea celular de empaquetamiento Vector retroviral empaquetado

Núcleo

E Receptor Célula blanco ARN viral Transcriptasa reversa ADN viral Integración Genoma Núcleo

Expresión de la proteína en el casete

Terapia génica por medio de retrovirus. El virus de la leucemia murina de Moloney (MMLV) se usa para la terapia con genes ex vivo. a) Los genes esenciales (gag, pol y env) se remueven del virus y b) se sustituyen con un casete de expresión que contiene el gen que se está administrando en la terapia génica. La remoción de los genes virales esenciales hace a los virus incapaces de replicarse. c) El virus alterado se hace crecer en una línea celular de empaquetamiento que permite la replicación. d) Los virus se recolectan y luego se usan para infectar las células blanco cultivadas provenientes del paciente que necesita de la terapia génica. e) Los virus alterados producen ARN, que a su vez producen ADN por transcriptasa reversa. El ADN, entonces, se integra en el genoma celular del paciente, y luego sus células producen la proteína deseada. Las células cultivadas se regresan al paciente. (Adaptado de la ﬁgura 1 de Crystal, R.G., 1995, Transfer of genes to humans: Early lessons and obstacles to success. Science 270, 404.)

virus, de manera que infecta la célula blanco y produce ADN a partir de su genoma de ARN, y este ADN entonces puede integrarse al genoma del hospedero, junto con el promotor y el gen ADA. De esta manera, las células blanco que se colectaron han quedado transformadas y producen ADA. Luego, estas células se regresan al paciente. El segundo método, llamado in vivo, significa que el virus se usa para infectar de forma directa los tejidos del paciente. El vector más común es el adenovirus (el cual es un virus de ADN). Puede escogerse un vector particular con base en los receptores específicos del tejido blanco. El adenovirus tiene receptores en los pulmones e hígado, y se ha estado usando en las pruebas clínicas de la terapia génica para la fibrosis quística y en la deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa. Continúa en la siguiente página

A menos que se indique lo contrario, todo el contenido en esta página es propiedad de ©Cengage Learning.

CAPÍTULO 14

Virus, cáncer e inmunología

Las pruebas clínicas en las que se utiliza terapia génica para combatir la fibrosis quística y ciertos tumores en humanos comenzó hace aproximadamente 20 años, y nuevas enfermedades están siento atacadas por esta técnica todo el tiempo. En 2009 se demostró que una enfermedad desmielinizante del cerebro llamada adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD) respondía bien a la terapia génica. En ratones, la terapia génica se ha utilizado con éxito para combatir la diabetes. El campo de la terapia génica es emocionante y muy prometedor, pero hay muchos obstáculos para su éxito en humanos. Existen también muchos riesgos, como el de una respuesta inmunológica peligrosa hacia el vector que porta el gen o el peligro de que un gen se llegue a incorporar en el cromosoma del hospe-

Figura 14.9 Genes de retrovirus típico. Los genomas de ARN de todos los retrovirus tienen genes para las proteínas con capa (CP), para la transcriptasa reversa (RT) y para la proteína de recubrimiento (EP). Además de estos genes esenciales, el virus del sarcoma de Rous porta el oncogén del sarcoma. El genoma del VIH es más complejo, con un número de genes de empalme para las proteínas de recubrimiento y otras proteínas.

terapia génica método para tratar una enfermedad genética mediante la introducción de una copia buena en un gen defectuoso

inmunodeficiencia combinada severa (SCID) enfermedad genética que afecta la síntesis de ADN en las células del sistema inmune

virus de la leucemia murina de Moloney (MMLV) vector comúnmente utilizado en terapia génica

casete de expresión en terapia génica, un ensamble que contiene el gen que se está transfiriendo

adenovirus virus simple de ADN que suele usarse en terapia génica

proteínas de cápside (CP) proteínas que forman la cápside o la cubierta proteica que rodea al material genético de un virus transcriptasa reversa (RT) enzima que dirige la síntesis de ADN sobre un molde de ARN

proteínas de envoltura (EP) las proteínas que se encuentran en la membrana externa de un virus

dero en un sitio en que se active un gen cancerígeno. Esta posibilidad se tratará más adelante en la sección 14.4. De regreso al caso de la fibrosis quística, la enfermedad ha sido una gran frustración para los investigadores. Después de mucha esperanza alrededor de una cura potencial mediante terapia génica, la realidad es que esto no ha sido posible. La terapia génica no ha funcionado por una gran variedad de razones. Sin embargo, aunque aún no se descubre una cura, la prognosis para los pacientes con FQ es mucho mejor hoy en día de lo que era hace 20 años. Nuevas drogas y tratamientos han mejorado la calidad de vida para los pacientes con FQ. Una terapia novedosa que involucra a la terapia génica para curar infecciones por VIH acaba de iniciar pruebas clínicas. ◗

Retrovirus típico

Virus del sarcoma de Rous

CP RT EP

HIV-1

CP RT EP GT

CP - Proteínas de capside

EP - Proteínas de envoltura

RT - Transcriptasa reversa

GT - Genes traslapados

Todos los retrovirus tienen ciertos genes en común. Hay un gen para las proteínas de la nucleocápside, a menudo llamadas proteínas de cápside (CP, por sus siglas en inglés). Todos tienen un gen para la transcriptasa reversa (RT, por sus siglas en inglés), así como genes para proteínas de envoltura (EP, por sus siglas en inglés). La figura 14.9 muestra un esquema de los genomas de ARN de retrovirus comunes. En el caso del virus del sarcoma de Rous, el genoma también contiene un oncogén que causa tumores (véase la sección 14.4).

14.3 El sistema inmunológico El sistema inmunológico es un término general que se utiliza para describir muchos procesos celulares y enzimáticos que le permiten a los organismos defenderse a sí mismos de virus, bacterias y parásitos. Todos los vertebrados tienen un sistema inmune, y se discutirán los diversos aspectos de este sistema tan importante en esta sección . La característica distintiva del sistema inmunológico es su capacidad para distinguir lo propio de lo ajeno. Dicha capacidad permite que las células y moléculas responsables de la inmunidad reconozcan y destruyan a los patógenos (agentes causales de enfermedad), como los virus y bacterias que invaden el organismo e incluso las propias células del organismo cuando estas se vuelven cancerosas. Como las enfermedades infecciosas pueden ser mortales, el funcionamiento del sistema inmunológico puede ser cosa de vida o muerte. Una notable confirmación de este último aspecto se hace aparente en las vidas de las personas afectadas con sida. Esta enfermedad debilita tanto al sistema inmune, que quienes se encuentran afectados por ella quedan expuestos a infecciones incontrolables, las cuales finalmente les producen consecuencias mortales. La supresión del sistema inmunológico puede salvar vidas así como aniquilarlas. El desarrollo de fármacos para suprimir el sistema inmunológico ha hecho posible el trasplante de órganos. Los receptores de corazones, pulmones, riñones o de hígados, toleran los órganos trasplantados sin rechazo, porque estos fármacos alteran la manera en que su sistema inmunológico intenta atacar el injerto;

404

sin embargo, la supresión de este sistema en esas personas también las hace más vulnerables a las infecciones, más de lo que eran con anterioridad. También es posible que el sistema inmune se altere y no diferencie bien lo que le pertenece y lo que no. El resultado son las enfermedades autoinmunes, en las cuales el sistema inmune ataca a los propios tejidos del organismo. Algunos ejemplos incluyen la artritis reumatoide, la diabetes dependiente de insulina y la esclerosis múltiple. Una parte importante de la investigación sobre el sistema inmunológico se enfoca hacia el surgimiento de métodos para el tratamiento de estas enfermedades. Las alergias constituyen otro ejemplo de funcionamiento incorrecto del sistema inmunológico. Millones de personas sufren de asma como resultado de la alergia al polen de las plantas y a otros alergenos (sustancias que desencadenan los ataques de asma). Las alergias alimenticias pueden originar reacciones violentas, que en algunos casos ponen en peligro la vida. A través de los años, los investigadores han logrado resolver algunos de los misterios del sistema inmunológico, y han utilizado sus propiedades como una ayuda terapéutica. La primera vacuna se desarrolló hace más de 200 años y fue contra la viruela. Desde esa época se ha empleado con tal eficacia como medida preventiva que se logró erradicar esta enfermedad. La acción de las vacunas de este tipo depende de la exposición al agente infeccioso en una forma atenuada. El sistema inmunológico inicia un ataque, y el sistema inmunológico conserva la “memoria” de la exposición. Así, en encuentros subsecuentes con el mismo patógeno, el sistema inmunológico puede realizar un ataque rápido y eficaz. Esta capacidad para conservar la “memoria” es otra característica principal de este sistema. Es de esperar que en la actualidad se lleven a cabo investigaciones que permitan desarrollar vacunas que ayuden a tratar el sida aun en las personas que están infectadas. Otras estrategias se dirigen a encontrar tratamientos para las enfermedades autoinmunes y también se intenta utilizar el sistema inmunológico para atacar y destruir las células malignas. El recuadro de Conexiones bioquímicas 14.2 describe las primeras investigaciones que condujeron al descubrimiento de las vacunas.

El s istema inmun o l ó gi co

405

enfermedad autoinmune enfermedad en la que el sistema inmune ataca los tejidos propios

vacuna forma debilitada o muerta de un agente infeccioso que se inyecta en un organismo para estimularlo a que produzca anticuerpos en contra del verdadero agente infeccioso

14.3

Las reacciones alérgicas surgen cuando el sistema inmunológico ataca sustancias inocuas. Las alergias al polen de las plantas son comunes y producen síntomas muy conocidos, como el estornudo.

. Conexiones bioquímicas | Medicina La primera vacuna- Ciencia mal hecha que hizo mucho bien a viruela fue una plaga por muchos siglos, cada brote ocasionaba muchas personas muertas y otras mutiladas por las graves cicatrices que dejaba la enfermedad en la cara y el cuerpo. Una forma de inmunización que se practicaba en la antigua China y en el Medio Oriente era la exposición intencional de las personas a las costras y a los fluidos provenientes de las lesiones de personas enfermas de viruela. Esta práctica se conocía como variolización en el Medio Oriente en donde la enfermedad se llamaba variola. La variolización se introdujo a Inglaterra y las colonias americanas en 1721. Edward Jenner, un médico inglés, notó que las ordeñadoras que se habían infectado con la viruela de las vacas parecían ser inmunes a la viruela. La viruela de las vacas era una enfermedad leve, mientras que la viruela podía ser letal. en 1796, Jenner llevó a cabo un experimento potencialmente mortal: sumergió una aguja en el pus proveniente de una ordeñadora infectada con viruela de las vayas y después raspó la mano de un niño con la aguja. Dos meses después, Jenner inyectó al niño una dosis letal de un agente que tenía viruela. El niño sobrevivió y no desarrolló ningún síntoma de la enfermedad. La noticia se extendió, y Jenner pronto entró en el negocio de la inmunización. Cuando las noticias llegaron a Francia, los escépticos acuñaron un término despectivo, vacunación, el cual literalmente significa “envacado”. La burla no duró demasiado, y la práctica se adoptó a nivel mundial muy rápido. Por supuesto, estos dos métodos de vacunación serían ilegales hoy en día debido a un gran número de violaciones éticas. Un siglo después en 1879, Louis Pasteur encontró que el tejido infectado con rabia tenía un virus mucho más débil en él. Cuando A menos que se indique lo contrario, todo el contenido en esta página es propiedad de ©Cengage Learning.

Edward Jenner desarrolló la primera vacuna del mundo en 1796. Constituyó un método seguro y eﬁcaz para prevenir la viruela, lo cual ha permitido la erradicación de esta enfermedad Continúa en la siguiente página

406

CAPÍTULO 14

Virus, cáncer e inmunología

inyectaba este virus en pacientes, estimulaba una respuesta inmune que los protegía contra la rabia. Pasteur nombró a estos agentes protectores atenuados en honor al trabajo de Jenner. Hoy en día, la inmunización y la vacunación son sinónimos. Las vacunas están disponibles para varias enfermedades, incluyendo la polio, el sarampión y la viruela por nombrar algunas. Una vacuna puede estar hecha ya sea de virus o bacterias muertos o atenuados. Por ejemplo, la vacuna de polio tipo Salk está hecha con poliovirus que ha sido inactivado por medio de un tratamiento con formaldehído; se inyecta de manera intramuscular. En contraste, la vacuna de polio tipo Sabin es una forma mutada del virus silvestre; la mutación hace que el virus sea sensible a la temperatura. El virus vivo atenuado se toma de manera oral. La temperatura del cuerpo y los jugos gástricos lo hacen inocuo antes de que este penetre el torrente sanguíneo. Muchos tipos de cáncer tienen marcadores de superficie, generalmente carbohidratos. Si estos antígenos pudieran introducirse mediante una inyección sin poner en riesgo al individuo, podrían ser una vacuna ideal. Obviamente, uno no puede usar células cancerosas vivas o atenuadas para hacer una vacuna. Sin embargo, las ex-

pectativas son que un análogo sintético de un marcador natural de un tumor estimulará la misma reacción inmune que los marcadores de superficie originales de células cancerosas. Por lo tanto al inyectar compuestos sintéticos inocuos se puede hacer que el cuerpo produzca inmunoglobulinas que podrían ser una cura para el cáncer, o por lo menos, prevenir que ocurra. Un compuesto llamado 12:13 dEpoB, un derivado del macrólido epotilon B, se está probando como vacuna anticancerosa. Las vacunas cambian los linfocitos a células plasmáticas las cuales producen grandes cantidades de anticuerpos para combatir a los antígenos invasores. Sin embargo, esto es solo la respuesta inmediata, a corto plazo. Algunos linfocitos se vuelven células de memoria en vez de volverse células plasmáticas. Estas células de memoria no secretan anticuerpos, sino que los almacenan para actuar como un agente de detección para una invasión futura por parte de las mismas células. La viruela, que fue alguna vez una de las plagas más importantes, ha sido completamente erradicada, y la vacunación contra la viruela no se requiere ya. Ya que la viruela es una potencial arma bioterrorista, el gobierno de Estados Unidos volvió a producir vacuna de la viruela como medida de prevención. ◗

◗ ¿Cómo funciona el sistema inmunológico?

Figura 14.10 Las células dendrí-

Hay dos aspectos importantes en el proceso de inmunidad: los que operan a nivel celular y los que lo hacen a nivel molecular. Además, tenemos que ver si el sistema inmunológico es adquirido o si siempre está presente. Explicaremos a su debido tiempo estos dos aspectos. Un componente principal del sistema inmunológico es la clase de células llamadas leucocitos, conocidos también como glóbulos blancos. Al igual que todas las células sanguíneas, surgen de las células precursoras comunes (células madre) en la médula ósea. A diferencia de otras células sanguíneas, sin embargo, pueden salir de los vasos sanguíneos y circular por el sistema linfático. Los tejidos linfoides (como los nódulos linfáticos, el bazo y, sobre todo, la glándula del timo), desempeñan funciones importantes en el sistema inmunológico.

ticas reciben su nombre por sus brazos en forma de tentáculos. La que se muestra aquí es de un ser humano.

Inmunidad innata Las primeras líneas de defensa

leucocitos células blancas de la sangre que juegan un papel muy importante en el funcionamiento del sistema inmune

inmunidad innata primera línea de defensa en el sistema inmune

células dendríticas células del sistema inmune innato que son las primeras en atacar virus y bacterias

macrófagos células del sistema inmune innato que digieren los restos celulares y los patógenos células NK (Natural Killers) células del sistema inmune innato que matan células cancerosas o células que han sido infectadas

complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) proteína que presenta un antígeno en la superficie de las células del sistema inmune

Cuando uno reflexiona en las cantidades de bacterias, virus, parásitos y toxinas con las que tiene que lidiar nuestro organismo, es asombroso el hecho de que no estemos constantemente enfermos. Cuando la mayoría de los estudiantes están en preparatoria aprenden acerca de los anticuerpos, pero en la actualidad todos aprenden acerca de las células T, debido a su relación con el sida. Sin embargo, existe un mayor número de armas de defensa inmunológica que las células T y los anticuerpos. En realidad, usted descubre que está enfermo solo después de que un patógeno ha podido penetrar sus primeras líneas de defensa, lo cual se llama inmunidad innata. La inmunidad innata consta de varias partes. Una de ellas incluye las barreras físicas, como la piel, el moco y las lágrimas. Todo ello obstaculiza la penetración de los patógenos y no requiere células especializadas para combatirlos. Sin embargo, si un patógeno, sea bacteria, virus o parásito, penetra la capa externa de defensa, los guerreros celulares del sistema inmunológico entran en acción. Las células del sistema inmunológico que explicaremos son las células dendríticas, macrófagos, y las células NK (del inglés “natural Killers). Una de las primeras y más importantes células en emprender la defensa son las dendríticas, llamadas así debido a sus dendritas, las cuales son proyecciones largas en forma de tentáculo (véase la figura 14.10). Estas células se encuentran en la piel, en las membranas mucosas, los pulmones y en el bazo, y son las primeras células del sistema de inmunidad innata en enfrentarse a cualquier virus o bacteria que se cruce en su camino. Para ello usan receptores en forma de cáliz, que sujetan a los invasores y luego los absorben por endocitosis. Entonces, estas células digieren a los patógenos devorados, y parte de sus proteínas surgen en la superficie. Aquí los fragmentos de proteína se muestran sobre una proteína llamada complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, por sus siglas en inglés). Las células dendríticas viajan a través de la linfa hacia el bazo, donde presentan estos

El s istema inmun o l ó gi co

407

antígenos a otras células del sistema inmunológico, las células T cooperadoras (células TH). Las células dendríticas son miembros de una clase de células conocidas como células presentadoras de antígeno (APC), y son el punto de partida en la mayor parte de las respuestas tradicionalmente asociadas con el sistema inmunológico. Una vez que las células dendríticas presentan su antígeno a las células T cooperadoras, estas liberan sustancias llamadas citocinas que estimulan a otros miembros del sistema inmunológico, como las células T citotóxicas (llamadas también células T citotóxicas o células TC) y las células B. La figura 14.11 muestra el fundamento de la relación entre las células dendríticas y otras células inmunológicas. Con base en su estructura y las células a las que se unen, las moléculas de MHC se clasifican en dos clases (I y II). El MHC I se une con las células T citotóxicas, mientras que el MHC II se une con las células T cooperadoras. Además de la unión entre las dos células basada en el MHC, siempre es necesaria otra unión (o quizá dos) antes de que ocurra la proliferación celular. La doble señal es una marca registrada de la mayor parte de las respuestas de las células inmunes, y se piensa que es un mecanismo para Figura 14.11 Las células dendríticas y otras cécerciorarse de que el sistema inmunológico no es activado por error. lulas del sistema inmunológico. Esta figura muestra una célula dendrítica de rata que interactúa con una Además del papel fundamental de presentar antígenos a las células T y cécélula T. Por medio de estas interacciones, las célululas B, las células dendríticas, recientemente han adquirido mucha populalas dendríticas le enseñan al sistema de inmunidad ridad entre las compañías que están tratando de producir anticuerpos para adquirida lo que deben atacar. ayudar a combatir el cáncer. Sin embargo, las células dendríticas tienen su lado malo. Recientemente, se encontró que el VIH usa un receptor en las células dendríticas para viajar libremente por el sistema linfático hasta que encuentre una célula TH. Algunos laboratorios están haciendo pruebas con sustancias químicas para bloquear esta interacción, con la esperanza de detener el viaje del VIH a través del organismo. Otro tipo celular importante del sistema de inmunidad innata es la célula asesina nacélulas T cooperadoras (células tural (NK), véase la figura 14.12, en la cual se muestra a un miembro de una clase de leu- T ) componentes del sistema H cocitos llamados linfocitos, porque es una derivación de un tipo de célula madre llamada inmune humano; el blanco del virus célula madre linfoide. Las células NK matan a las células que han sido infectadas por virus o del sida que son cancerosas, y secretan citocinas que atraen a otras células, como los macrófagos. células presentadoras de antígeno Los mácrófagos son otro tipo de células que forman parte del sistema inmunológico in- (APC) células del sistema inmune nato y que se encargan de destruir a los microbios. En cierto sentido, también trabajan que presentan antígenos en su con las células dendríticas. Si la infección no es grave, las células NK acabarán matando a superficie y activan al sistema de las células dendríticas infectadas antes de que se active el resto del sistema inmunológico. inmunidad adquirida Así, las células NK ayudan a decidir si el sistema de inmunidad adquirida necesita ser acti- citocinas factores proteicos solubles vado. Las células NK también son importantes para combatir el cáncer. Son activadas por que se producen en una célula y interferón, una glicoproteína antiviral, la cual se empleó como uno de los primeros trata- afectan otra mientos contra el cáncer y fue la primera proteína en ser clonada y expresada para uso en células T citotóxicas componentes humanos (capítulo 13). Desafortunadamente, los macrófagos y otras células del sistema del sistema inmune humano inmune innato, han sido identificados como los principales participantes en el cáncer, y son considerados como una espada de doble filo. Su presencia puede significar un ataque células B células blancas de la directo contra las células cancerosas, pero también conducen a la inflamación, la cual se sangre que juegan un papel muy importante en el sistema inmune y en ha demostrado que promueve la progresión de las células cancerosas de un estado prema- la producción de anticuerpos ligno a una proliferación completa.

Inmunidad adquirida: aspectos celulares La inmunidad adquirida depende de otros dos tipos de linfocitos: las células T y las células B. Las células T se desarrollan principalmente en la glándula del timo y las células B se desarrollan principalmente en la médula ósea (Bone marrow), de ahí sus nombres (figura 14.13). Mucho del aspecto celular de la inmunidad adquirida se debe a las células T, mientras gran parte del aspecto molecular depende de las actividades de las células B.

◗ ¿Qué funciones desempeñan las células T y las células B?

Funciones de la célula T Las células T tienen diversas funciones. Al diferenciarse las células T, cada una se especializa en una de todas sus funciones posibles. La primera de estas posibilidades, la de ser células T citotóxicas, involucra a los receptores de célula T (TCR) localizados en su superficie

linfocitos tipo de célula blanca; componente mayor del sistema inmune células T uno de los dos tipos de células blancas más importantes en el sistema inmune, una célula T citotóxica, que destruye las células infectadas, o una célula T cooperadora, que está involucrada en el proceso de maduración de células B

14.3

CAPÍTULO 14

Virus, cáncer e inmunología

antígenos sustancias que levantan una respuesta inmune

408

Figura 14.12 Las células NK (Natural Killers) se encuentran entre las primeras células involucradas en una respuesta inmune. No son fagocíticas pero pueden interactuar con otras células y destruirlas, como las infectadas por virus, o células malignas. a) Microfotografía electrónica. b) Fotomicrografía de alta resolución.

que reconocen a y se unen con los antígenos, las sustancias extrañas que desencadenan la respuesta inmunológica. Los antígenos son presentados a la célula T por las células presentadoras de antígeno (APC), como macrófagos y células dendríticas. Las APC ingieren y procesan los antígenos, y luego los presentan a las células T. El antígeno que ha sido procesado toma la forma de un péptido corto unido a una proteína MHC I en la superficie de las células APC. La figura 14.14 muestra cómo esto funciona con los macrófagos, los cuales también presentan otra molécula, una proteína de la familia conocida como B7, la cual

Célula madre Timo

Médula ósea

Figura 14.13 El desarrollo de linfocitos. Todos los linfocitos se derivan de las células madre de la médula ósea. En la glándula del timo, se desarrollan dos tipos de células T: las células T cooperadoras y las células T citotóxicas. Las células B se desarrollan en la médula ósea.

Célula T cooperadora

Célula T citotóxica

Célula B

A menos que se indique lo contrario, todo el contenido en esta página es propiedad de ©Cengage Learning.

14.3

Sin antígeno

Solo con antígeno

CD28 Célula T

Antígeno

Primera señal

Segunda señal Célula T

Célula T

Célula T inactiva

409

Con antígeno más B7

Infección bacteriana Proteína en MHC

Macrófago

Receptor de células T

El s istema inmun o l ó gi co

Célula T inactiva

Secreción de interleucinas

Crecimiento y diferenciación de células T

Figura 14.14 Un proceso de dos etapas conduce al crecimiento y diferenciación de las células T. a) En ausencia del antígeno, no tiene lugar la proliferación de las células T. b) En presencia del antígeno solo, el receptor de células T se une con el antígeno presentado sobre la superficie de un macrófago por la proteína MHC. Aún no hay proliferación de las células T porque falta la segunda señal. De esta manera, el cuerpo puede evitar una respuesta inapropiada para sus antígenos propios. c) Cuando tiene lugar una infección, se produce la proteína B7 como respuesta a la infección. La proteína B7 sobre la superficie de la célula infectada se une a la proteína CD28 sobre la superficie de la célula T inmadura, dando la segunda señal que le permite crecer y proliferar. (Adaptado de “How the Immune System Recognizes Invaders,” de Charles A. Janeway Jr. ilustración de Ian Warpole. Sci. Amer. [1993].)

se une a otra proteína de superficie de la célula T llamada CD28; la naturaleza exacta de esta proteína B7 está siendo materia de una investigación intensa. La combinación de las dos señales conduce al crecimiento y diferenciación de las células T, produciendo células T citotóxicas. También se desencadena la proliferación de las células T citotóxicas cuando los macrófagos se unen con células T, y producen proteínas pequeñas llamadas interleucinas. Las células T fabrican una proteína receptora de interleucina siempre y cuando estén unidas al macrófago, pero la dejan de producir cuando ya no están unidas a este. Las interleucinas son parte de una clase de sustancias llamadas citocinas. Cuando explicamos la inmunidad innata, se vio que este término se refiere a factores proteicos solubles producidos por una célula que afectan específicamente a otra célula. De esta forma, las células T no proliferan de un modo incontrolable. Una célula T citotóxica también tiene otra proteína de membrana llamada CD8, la cual le ayuda a acoplarse al MHC de la célula que presenta el antígeno, como se muestra en la figura 14.15. De hecho, la proteína CD8 posee una característica tal que muchos investigadores usan el término células CD8 en lugar de células T citotóxicas. Las células T se unen a un solo antígeno y solamente a ese antígeno cuando se cumplen estas condiciones. Nótese la especificidad de la que es capaz el sistema inmunológico. Muchas sustancias, incluidas las que no existen en la naturaleza, pueden ser antígenos. La notable adaptabilidad del sistema inmunológico para afrontar con tantos posibles retos es otra de sus características importantes. El proceso por el cual solo las células que responden a determinado antígeno se desarrollan de manera preferencial respecto de otras

interleucinas proteínas que juegan un papel en el sistema inmune

410

CAPÍTULO 14

Virus, cáncer e inmunología

Célula presentando un péptido exógeno derivado citoplásmicamente en una molécula de MHC clase 1

Péptido de MHC clase 1

Figura 14.15 Interacción entre

Y Y

las células T citotóxicas y las células que presentan antígeno. Los péptidos extraños provenientes del citoplasma de las células infectadas son exhibidos en la superficie por las proteínas MHC I. Estas se unen al receptor de células T de una célula T citotóxica. Una proteína de acoplamiento llamada CD8 ayuda a unir a las dos células.

selección clonal proceso mediante el cual el sistema inmune responde selectivamente a anticuerpos que están presentes en un organismo

Y Y

CD8

Y Y

Célula T citotóxica

células T se llama selección clonal (figura 14.16). De este modo el sistema inmunológico puede ser versátil en sus respuestas según los retos que tenga que afrontar. Esta selección clonal es la base para la definición de la inmunidad adquirida. La mayor parte de las respuestas de las células T surgen de la proliferación rápida de las células una vez que son seleccionadas, el organismo, en esencia, requiere de estas células solo cuando es necesario. Sin embargo, debe haber cuando menos una célula con el TCR adecuado para reconocer el antígeno y unirse a él. Estos receptores no se generan porque exista la necesidad, más bien son generados de forma aleatoria cuando las células madre se diferencian en células T. Afortunadamente, es tan grande la diversidad de los receptores de células T que existen millones de especificidades de TCR. La división de las células T durante el punto culminante de la respuesta inmunológica es muy rápido, con frecuencia es de tres a cuatro divisiones al día. Esto conduce a más de un incremento de mil veces el número de células T seleccionadas en unos cuantos días.

Macrófago Célula T

Célula T

Figura 14.16 Selección clonal. La selección clonal permite al sistema inmunológico ser versátil y eficiente para responder a una amplia variedad de antígenos posibles. El sistema inmunológico puede producir diferentes tipos de células, lo que le permite manejar casi todos los retos posibles. Solo las células que responden a la presencia de un antígeno real se producirán en cantidad; este es un empleo eficiente de los recursos.

Antígeno Célula T Célula T

Crecimiento de células T

Las células T que no están unidas a un antígeno no proliferan A menos que se indique lo contrario, todo el contenido en esta página es propiedad de ©Cengage Learning.

14.3

Como su nombre lo indica, las células T citotóxicas destruyen las células infectadas con antígeno. Para ello se enlazan con ellas y liberan una proteína que perfora la membrana plasmática de la célula infectada. Este aspecto del sistema inmunológico es particularmente eficaz para prevenir la diseminación de infecciones virales, pues mata las células hospederas infectadas con un virus. En una situación como esta, el antígeno puede ser reconocido como una parte o como toda la cubierta de proteína viral. Cuando la infección cede, quedan algunas células de memoria que confieren inmunidad contra un ataque posterior del mismo virus. Las células T desempeñan un segundo papel en el sistema inmunológico. Otra clase de células T desarrolla receptores para un grupo distinto de proteínas MHC presentadoras de antígeno, en este caso, MHC II. Estas se transforman en células T cooperadoras, que se desarrollan de manera muy similar a las células T citotóxicas. Las células T cooperadoras se conocen también como células CD4, por la presencia de esta proteína única en su membrana. Las CD4 ayudan al acoplamiento con el MHC de la célula que presenta el antígeno, como se muestra en la figura 14.17. La función de las células T cooperadoras es principalmente la de ayudar en la activación de las células B. Las células B maduras exhiben la proteína MHC II, con un antígeno procesado, sobre sus superficies. Nótese en particular que las proteínas MHC desempeñan un papel clave en el sistema inmunológico. Esta propiedad ha conducido a una considerable cantidad de investigaciones para determinar su estructura, incluida la determinación por medio de la cristalografía con rayos X. El MHC II de las células B es el sitio de enlace de las células T cooperadoras. El enlace de las células T cooperadoras con las células B libera interleucinas (IL-2 y IL-4) y desencadena el desarrollo de células B hacia las células plasmáticas (figura 14.18). Tanto las células B como las células plasmáticas producen anticuerpos (también conocidos como inmunoglobulinas), las proteínas que ocuparán la mayor parte de nuestro tiempo cuando expliquemos los aspectos moleculares de la respuesta inmunológica. Las células B exhiben anticuerpos en sus superficies además de las proteínas MHC II. Los anticuerpos reconocen y unen a los antígenos. Esta propiedad permite a las células B absorber los antígenos para su procesamiento. Las células plasmáticas liberan anticuerpos hacia la corriente sanguínea circulante, donde se unen a los antígenos, marcándolos para su destrucción por el sistema inmune. Las células T cooperadoras también ayudan a estimular a las células T citotóxicas y a las células que presentan el antígeno mediante la liberación de interleucinas.

El s istema inmun o l ó gi co

411

anticuerpos (inmunoglobulinas) glicoproteínas que se unen e inmovilizan a una sustancia que la célula reconoce como extraña

Memoria de las células T Una de las características principales del sistema de inmunidad adquirida es que exhibe memoria. Aunque el sistema responde lentamente la primera vez que se encuentra con un antígeno, es mucho más rápida su respuesta en la segunda ocasión. El proceso para generar la memoria en las células T involucra la muerte de la mayor parte de las células T que

Célula presentadora de antígeno

MHC clase II CD4 Péptido

Figura 14.17 Interacción entre las Y Y

Y Y

A menos que se indique lo contrario, todo el contenido en esta página es propiedad de ©Cengage Learning.

Y Y

Célula T cooperadora

células T cooperadoras y las células presentadoras de antígeno. Los péptidos extraños se exhiben sobre la superficie por las proteínas MHC II, las cuales se unen al receptor de células T de una célula T cooperadora. Una proteína de acoplamiento llamada CD4 ayuda a unir a las dos células.

412

CAPÍTULO 14

Virus, cáncer e inmunología

Célula B inmadura

Célula T cooperadora

Antígeno

MHC II

El antígeno procesado se une a las células T cooperadoras; liberación de interleucinas que estimula la proliferación de células B

Las células B en maduración provocan que los anticuerpos se unan a los antígenos presentes en el torrente sanguíneo; las células B proliferan

Célula B

La célula plasmática libera anticuerpos al torrente sanguíneo

Figura 14.18 Las células T cooperadoras sirven en el desarrollo de las células B. a) Una célula T cooperadora tiene un receptor para la proteína MHC II sobre la superficie de las células B inmaduras. Cuando las células T cooperadoras se enlazan con el antígeno procesado presentado por la proteína MHC II, liberan interleucinas y desencadenan la maduración y proliferación de las células B. b) Las células B poseen anticuerpos en sus superficies, lo que les permite unirse con los antígenos. Las células B con anticuerpos para los antígenos presentes crecen y se desarrollan. Cuando las células B se desarrollan en células del plasma, liberan anticuerpos circulatorios dentro del torrente sanguíneo. (Jared Schneidman Design) fueron generadas por la primera infección con un antígeno en particular. Solamente un pequeño porcentaje (de 5 a 10%) de las células originales sobreviven como células de la memoria. Aun así, esto representa una cantidad mucho mayor que la que estaba presente antes del encuentro inicial con el antígeno. Estas células de la memoria poseen un índice reproductivo más alto aun en ausencia del antígeno, que una célula T incólume (es decir, que nunca ha tenido un encuentro con algún antígeno). Varias de las interleucinas desempeñan funciones importantes en estos procesos. La interleucina 7 está involucrada en el mantenimiento de las células T citotóxicas inmaduras a bajos niveles. Cuando son estimuladas por los antígenos, estimulan la proliferación de A menos que se indique lo contrario, todo el contenido en esta página es propiedad de ©Cengage Learning.

16.1

A zú c a re s : s u s e stru c tu r a s y e stere o qu í m i c a

Carbohidratos

459

16.1 Azúcares: sus estructuras y estereoquímica Cuando fue acuñada la palabra carbohidrato, se refería originalmente a los compuestos de la fórmula general Cn(H2O)n. Sin embargo, solo los azúcares simples, o monosacáridos, se adaptan de manera exacta a esta fórmula. Los otros tipos de carbohidratos, oligosacáridos y polisacáridos, se basan en unidades de monosacáridos y tienen fórmulas generales ligeramente distintas. Los oligosacáridos se forman cuando se enlazan algunos monosacáridos (del griego oligos); los polisacáridos se forman cuando muchos monosacáridos (del griego poli) se unen entre sí. La reacción mediante la cual se agregan unidades de monosacárido a una molécula de carbohidrato en crecimiento incluye la pérdida de una molécula de H2O por cada nuevo enlace que se forma, lo cual explica las diferencias con respecto a la fórmula general. Muchos carbohidratos comunes son polisacáridos, incluido el glucógeno, que se encuentra en los animales, y en el almidón y la celulosa de las plantas. Los carbohidratos desempeñan diversas funciones importantes en bioquímica. En primer lugar, constituyen

monosacáridos compuestos que contienen un solo grupo carbonilo y dos o más grupos hidroxilo oligosacáridos azúcares unidos por enlaces glucosídicos

SINOPSIS 16.1 Azúcares: sus estructuras y estereoquímica s

z1UÏ ES LO QUE HACE ÞNICAS A LAS ESTRUCTURAS DE LOS AZÞCARES 16.1 CONEXIONES BIOQUÍMICAS NUTRICIÓN Y SALUD | $IETAS CON BAJO CONTENIDO DE CARBOHIDRATOS z1UÏ SUCEDE SI UN AZÞCAR FORMA UNA MOLÏCULA CÓCLICA

16.3 CONEXIONES BIOQUÍMICAS NUTRICIÓN | )NTOLERANCIA A LA LACTOSA z0OR QUÏ TANTA GENTE NO QUIERE TOMAR LECHE

16.4 Estructuras y funciones de los polisacáridos s

16.2 Reacciones de los monosacáridos s

s s s

z#UÉLES SON ALGUNAS DE LAS REACCIONES DE OXIDACIØN REDUCCIØN DE LOS AZÞCARES 16. 2 CONEXIONES BIOQUÍMICAS NUTRICIÓN | ,A VITAMINA # ESTÉ RELACIONADA CON LOS AZÞCARES z#UÉLES SON ALGUNAS REACCIONES IMPOR TANTES DE ESTERIFICACIØN DE AZÞCARES z1UÏ SON LOS GLUCØSIDOS Y CØMO SE FORMAN z#UÉLES SON ALGUNOS OTROS DERIVADOS IMPORTANTES DE LOS AZÞCARES

16.3 Algunos oligosacáridos importantes s s

z0OR QUÏ LA SACAROSA ES UN COMPUESTO IMPORTANTE z(AY OTROS DISACÉRIDOS IMPORTANTES PARA NOSOTROS

s s s s s

z#UÉL ES LA DIFERENCIA ENTRE LA CELULOSA Y EL ALMIDØN 16.4 CONEXIONES BIOQUÍMICAS ALIADOS DE LA SALUD | z0OR QUÏ LA lBRA DIETÏTICA ES BUENA PARA USTED z(AY MÉS DE UNA FORMA DE ALMIDØN z#ØMO SE RELACIONA EL GLUCØGENO CON EL ALMIDØN z1UÏ ES LA QUITINA z1UÏ FUNCIØN DESEMPE×AN LOS POLISACÉ RIDOS EN LA ESTRUCTURA DE LA PARED CELULAR z,OS POLISACÉRIDOS DESEMPE×AN ALGUNAS FUNCIONES ESPECÓFICAS EN EL TEJIDO CONECTIVO

16.5 Glicoproteínas s

z0OR QUÏ SON IMPORTANTES LOS CARBOHIDRATOS EN LA RESPUESTA INMUNE 16.5 CONEXIONES BIOQUÍMICAS ALIADOS DE LA SALUD | 'LICOPROTEÓNAS Y TRANSFUSIONES SANGUÓNEAS

A menos que se indique lo contrario, todo el contenido en esta página es propiedad de ©Cengage Learning.

459

460

CAPÍTULO 16

Carbohidratos

la principal fuente de energía (los capítulos 17 al 20 se dedican al metabolismo de carbohidratos). En segundo lugar, los oligosacáridos desempeñan una función clave en los procesos que se realizan en la superficie de las células, en particular las interacciones entre una y otra célula y el reconocimiento inmune. Además, los polisacáridos son componentes estructurales fundamentales de varios tipos de organismos. La celulosa es uno de los principales componentes de los pastizales y árboles, y otros polisacáridos son componentes importantes de la pared celular bacteriana.

◗ ¿Qué es lo que hace únicas a las estructuras de los azúcares? aldosa azúcar que contiene un grupo aldehído como parte de su estructura

cetosa azúcar que contiene un grupo cetona como parte de su estructura

Los bloques de construcción de todos los carbohidratos son los azúcares simples llamados monosacáridos. Un monosacárido puede ser un aldehído polihidroxilado (aldosa) o una cetona polihidroxilada (cetosa). Los monosacáridos más sencillos contienen tres átomos de carbono y se llaman triosas (tri significa tres). El gliceraldehído es la aldosa que tiene tres átomos de carbono (una aldotriosa), y la dihidroxiacetona es la cetosa que tiene tres átomos de carbono (una cetotriosa). La figura 16.1 muestra estas moléculas. Las aldosas que tienen cuatro, cinco, seis y siete átomos de carbono se llaman aldotetrosas, aldopentosas, aldohexosas y aldoheptosas, respectivamente. Las cetosas corres-

1 Comparación del gliceraldehído (una aldotriosa) y la dihidroxiacetona (una cetotriosa)

O CH2OH

CHOH

Gliceraldehído

CH2OH

O Dihidroxiacetona O 2 Estructura del D-gliceraldehído y modelo espacial del D-gliceraldehído

CH H

CH2OH CHO H

CH2OH D-Gliceraldehído

3 Estructura del L-gliceraldehído y modelo espacial del L-gliceraldehído

O CH HO

CH2OH CHO HO

Figura 16.1 Estructuras de los carbohidratos más sencillos, las triosas. (Leonard Lessin/Waldo Feng/Mt. Sinai CORE.)

CH2OH L-gliceraldehído

16.1

A zú c a re s : s u s e stru c tu r a s y e stere o qu í m i c a

pondientes son las cetotetrosas, cetopentosas, cetohexosas y cetoheptosas. Los azúcares de seis átomos de carbono son los más abundantes en la naturaleza, pero también hay dos azúcares de cinco átomos de carbono, la ribosa y la desoxirribosa, que forman parte de la estructura del ARN y del ADN, respectivamente. Los azúcares de cuatro y siete átomos de carbono realizan funciones en la fotosíntesis y otras vías metabólicas. Ya hemos visto (sección 3.1) que las imágenes en el espejo de algunas moléculas no son superponibles entre sí y que estas imágenes en el espejo se llaman estereoisómeros (isómeros ópticos). Un átomo de carbono quiral (asimétrico) suele ser el origen de la isomería óptica, como en el caso de los aminoácidos. El carbohidrato más sencillo que contiene un átomo de carbono quiral es el gliceraldehído, el cual existe en dos formas isoméricas que son imágenes en el espejo [figura 16.1(2) y (3)]. Observe que las dos formas difieren en cuanto a la posición del grupo hidroxilo enlazado con el carbono central. (La dihidroxiacetona no contiene un átomo de carbono quiral ni existe en forma de imágenes en el espejo no superponibles.) Las dos formas del gliceraldehído se designan como d-gliceraldehído y l-gliceraldehído. Los estereoisómeros que son imágenes en el espejo también se llaman enantiómeros y el d-gliceraldehído es el enantiómero del l-gliceraldehído. En los dibujos bidimensionales de estructuras tridimensionales de los estereoisómeros siguen ciertas reglas convencionales. Las cuñas punteadas representan enlaces que se alejan del observador y que se encuentran por debajo del plano del papel, y las cuñas sólidas representan enlaces en sentido opuesto, dirigidos hacia el observador y hacia fuera del plano del papel. La configuración es el ordenamiento tridimensional de grupos en torno a un átomo de carbono quiral, y los estereoisómeros difieren entre sí por su configuración. El sistema D,L para denotar la estereoquímica es muy utilizado en bioquímica. En química orgánica se suele usar otro de tipo más reciente, el cual se designa como sistema R,S. No hay correspondencia uno a uno entre estos sistemas. Por ejemplo, algunos isómeros D son R, y otros son S. Los dos enantiómeros del gliceraldehído son los únicos estereoisómeros posibles de los azúcares de tres átomos de carbono, pero las posibilidades de estereoisomería aumentan conforme el número de átomos de carbono es mayor. Para ilustrar las estructuras de las moléculas resultantes, es necesario explicar más acerca de la convención sobre perspectiva bidimensional de la estructura molecular, que se llama método de proyección de Fischer en honor al químico alemán Emil Fischer, quien estableció las estructuras de diversos azúcares. Utilizaremos como ejemplo algunos azúcares comunes de seis átomos de carbono. En las proyecciones de Fischer, los enlaces que se escriben en forma vertical sobre el papel bidimensional representan enlaces dirigidos hacia atrás del papel en tres dimensiones, mientras que los enlaces ilustrados horizontalmente representan enlaces dirigidos hacia la parte frontal del papel en tres dimensiones. La figura 16.2 muestra que el carbono más oxidable, en este caso el que participa en el grupo aldehído, se escribe en la parte “superior” y se escribe como carbono 1, o C-1. En la cetosa que se muestra, el grupo cetona se encuentra sobre el C-2, el átomo de carbono siguiente al que se encuentra en la parte “superior”. Los azúcares más comunes son aldosas, más que cetosas, de modo que nuestra explicación se enfocará principalmente en las aldosas. Los otros átomos de carbono se enumeran de manera secuencial comenzando en la parte “superior”. La configuración se designa l o d dependiendo del ordenamiento del átomo de carbono quiral con número más alto. En el caso de la glucosa y la fructosa, es el C-5. En la proyección de Fischer de la configuración d, el grupo hidroxilo se encuentra a la derecha del átomo de carbono quiral de número más alto, mientras que en la configuración l el grupo hidroxilo se encuentra a la izquierda del átomo quiral de número más alto. Veremos lo que ocurre al agregar otro átomo de carbono al gliceraldehído para formar una azúcar de cuatro carbonos. En otras palabras, ¿cuáles son los posibles estereoisómeros para una aldotetrosa? Las aldotetrosas (figura 16.3) tienen dos carbonos quirales, C-2 y C-3, y hay 22 o cuatro posibles estereoisómeros. Dos de los isómeros tienen una configuración d y los otros dos, configuración l. Los dos isómeros d tienen la misma configuración en C-3, pero difieren en cuanto a su configuración (ordenamiento del grupo –OH) en el otro carbono quiral, el C-2. Estos dos isómeros se llaman d-eritrosa y d-treosa. No pueden superponerse uno a otro, pero tampoco son imágenes en el espejo uno del otro. Los isómeros que no pueden superponerse y no son imágenes en el espejo se llaman diastereómeros o diastereoisómeros. Los dos isómeros l son la l-eritrosa y la l-treosa. La l-eritrosa es el enantiómero (imagen en el espejo) de la d-eritrosa, y la l-treosa es el enantiómero de la d-treosa. La l-treosa es un

461

estereoisómeros (isómeros ópticos) moléculas que difieren entre ellas solamente en su configuración (su forma tridimensional)

enantiómeros imágenes especulares, estereoisómeros no superponibles

configuración arreglo tridimensional de los grupos alrededor de un átomo de carbono quiral

proyección de Fischer representación bidimensional de la estereoquímica de moléculas tridimensionales

diastereómeros estereoisómeros no superponibles, ni imágenes especulares

462

CAPÍTULO 16

Carbohidratos A

H C H

CH2OH

D-fructosa

(una aldosa)

(una cetosa)

epímeros estereoisómeros que difieren únicamente en la configuración de uno de los varios átomos de carbono quirales

4 5 6

Número de carbono

átomos de carbono en los azúcares. a) Ejemplos de una aldosa (d-glucosa) y una cetosa (d-fructosa), donde se muestra la numeración de los átomos de carbono. b) Comparación de la d-glucosa y la l-glucosa.

Figura 16.2 Numeración de los

CH2OH

D-glucosa

Número de carbono 1

CH2OH

2 3 4 5

CH2OH

CH2OH D-Glucosa

L-Glucosa

diastereómero tanto de la d como de la l-eritrosa, y la l-eritrosa es un diastereómero de la d y la l-treosa. Los diastereómeros que difieren entre sí por la configuración de un solo carbono quiral se llaman epímeros; la d-eritrosa y la d-treosa son epímeros. Las aldopentosas tienen tres carbonos quirales, y hay 23 o sea, 8 estereoisómeros posibles, cuatro formas d y cuatro formas l. Las aldohexosas tienen cuatro carbonos quirales y 24, o 16 estereoisómeros posibles: ochos formas d y ocho formas l (figura 16.4). Algunos de los estereoisómeros posibles son mucho más comunes en la naturaleza que otros, y la

H 1 A Diastereómeros D-eritrosa y D-treosa

H 1

CH2OH

D-eritrosa

D-treosa

Plano de espejo B Enantiómeros D-eritrosa y L-treosa. Los carbonos están numerados. La designación D o L depende de la configuración del átomo de carbono quiral de número más alto.

H 1

Plano de espejo O

H 1

CH2OH D-Eritrosa

CH2OH L-Eritrosa

CH2OH D-Treosa

CH2OH

L-Treosa

Figura 16.3 Estereoisómeros de una aldotetrosa. A menos que se indique lo contrario, todo el contenido en esta página es propiedad de ©Cengage Learning.

16.1

A zú c a re s : s u s e stru c tu r a s y e stere o qu í m i c a

463

A Se muestran las aldosas que contienen de tres a seis átomos de carbono con su numeración correspondiente. Observe que la figura muestra solo la mitad de los posibles isómeros. Por cada isómero que se muestra, hay un enantiómero que no se incluye, la serie L. 1

CHO H

CH2OH

D-gliceraldehído

CHO

CH2OH

D-eritrosa

D-treosa

CHO

CH2OH

D-Ribosa

CHO

CH2OH

D-Arabinosa

CHO

CH2OH

D-Xilosa

CHO

D-Lixosa

CHO

OH HO

OH 4 HO

OH 5

CH2OH D-Altrosa

CH2OH D-Glucosa

CH2OH D-Manosa

B Lewis Carrol (C. L. Dogson), autor de Aventuras de Alicia en el país de las maravillas, fue contemporáneo de Emil Fischer. Ambos hablan en sus obras de las imágenes en el espejo, las cuales provocaron interés tanto a matemáticos como químicos.

Figura 16.4 Relaciones estereoquímicas entre los monosacáridos. A menos que se indique lo contrario, todo el contenido en esta página es propiedad de ©Cengage Learning.

CH2OH D-Gulosa

CH2OH

D-Idosa

D-Galactosa

CH2OH D-Alosa

CH2OH D-Talosa

464

CAPÍTULO 16

Carbohidratos

mayor parte de la explicación bioquímica se centra en los azúcares comunes de ocurrencia natural. Por ejemplo, los azúcares d predominan más que los azúcares l en la naturaleza. La mayor parte de los azúcares que se encuentran en la naturaleza, en particular en los alimentos, contienen cinco o seis átomos de carbono. Explicaremos la d-glucosa (una aldohexosa) y la d-ribosa (una aldopentosa) mucho más que otros azúcares. La glucosa es una fuente de energía omnipresente y la ribosa desempeña un papel importante en la estructura de los ácidos nucleicos. En el recuadro de Conexiones bioquímicas 16.1 se discute un resultado importante de la amplia distribución de los carbohidratos en los alimentos.

. Conexiones bioquímicas | Nutrición y salud Dietas con bajo contenido de carbohidratos utilizando un “índice glucémico” para hacer énfasis en la diferencia entre los “carbohidratos buenos” y los “carbohidratos malos”. En el caso de los atletas, sin embargo, es muy poca la evidencia que sugiere que una dieta baja en carbohidratos dé buenos resultados para el rendimiento atlético, debido al tiempo prolongado que se necesita para reabastecer el glucógeno a los músculos e hígado cuando el atleta no sigue una dieta alta en carbohidratos. A principios de 2010, un estudio encontró que, para que haya una pérdida de peso en general, una dieta baja en carbohidratos fue tan eficaz como un régimen que combina medicamentos para perder peso con una dieta baja en grasa. Este resultado fue útil, y estuvo acompañado por otro hallazgo con implicaciones de gran alcance. Muchos de los participantes de este estudio tenían problemas de salud crónicos como presión arterial alta o diabetes, además de sobrepeso u obesidad. El grupo de la dieta baja en carbohidratos tuvo una caída significativa en la presión arterial en comparación con el grupo de una dieta baja en grasa con medicamentos para perder peso. La pérdida de peso por sí mismo produce generalmente una caída en la presión arterial, con una reducción o la eliminación de la necesidad de medicación. Sin embargo, solo 21% del grupo de la dieta baja en grasa en este estudio logró una reducción de la presión arterial, en comparación a casi la mitad de los del grupo de la dieta baja en carbohidratos. ◗

n la década de 1970, se suponía que las dietas de contenido muy alto de carbohidratos y bajas en grasas, eran las más saludables. Entre los atletas de todas clases, géneros y edades, se puso de moda el “llenarse de carbohidratos”, y hasta entre los de mayor edad que llevaban una vida sedentaria. Treinta años después, las cosas han cambiado de manera considerable. Ahora se puede pedir una hamburguesa envuelta en una hoja de lechuga en vez de pan. ¿Por qué una macromolécula que alguna vez se pensó que era saludable llegó a ser algo que la gente evita? La respuesta tiene que ver con la manera en que se metaboliza la glucosa, el principal monosacárido en la vida. Al elevar los niveles de glucosa en la sangre causa un aumento subsecuente en los niveles de la hormona insulina, la cual estimula a las células a obtener energía y que los niveles de glucosa en la sangre se mantengan estables. Ahora sabemos que la insulina produce el desafortunado efecto de estimular la síntesis de grasas y su almacenamiento, e inhibir su quema. Algunas dietas populares actuales, como la dieta de la zona y la Atkins, están basadas en mantener bajos los niveles de carbohidratos de modo que los niveles de insulina no se eleven y estimulen el almacenamiento de las grasas. Los sistemas dietéticos populares de hoy en día, como NutriSystem y Weight Watchers, ofrecen sus productos en el mercado enfocándose en el tipo y cantidad de carbohidratos

Algunos productos alimenticios hacen enfásis en su bajo índice glucémico.

La pérdida de peso en las dietas bajas en carbohidratos pueden llevar a que también bajen los niveles de presión sanguínea.

◗ ¿Qué sucede si un azúcar forma una molécula cíclica? hemiacetal compuesto que se forma de la reacción de un aldehído con un alcohol y que se encuentra en la estructura cíclica de los azúcares

Los azúcares, en particular los que tienen cinco o seis átomos de carbono, existen normalmente como moléculas cíclicas en vez de las formas de cadena abierta que hemos visto hasta ahora. La ciclización tiene lugar como resultado de la interacción entre grupos funcionales en carbonos distantes, como C-1 y C-5, para formar un hemiacetal cíclico (en las

16.1

H R

C R'

Alcohol

A zú c a re s : s u s e stru c tu r a s y e stere o qu í m i c a

Hemiacetal

Aldehído

H H

CH2OH H

O 1

H HO H H

2 3 4 5 6

C 6

CH2OH

H C HO

CH2OH

H O

H OH C

H C

H 1

O H

Ciclización O

D-Glucosa

H OH

3 4 5

CH2OH a-D-Glucopiranosa

CH2OH H

H OH a-D-Glucopiranosa

Pirano

C H OH

465

C H

H OH b-D-Glucopiranosa FÓRMULAS DE PROYECCIÓN DE HAWORTH

CH2OH b-D-Glucopiranosa FÓRMULAS DE PROYECCIÓN DE FISCHER

Figura 16.5 La forma lineal de la glucosa sufre una reacción intramolecular para formar un hemiacetal cíclico. aldohexosas). Otra posibilidad (figura 16.5) es la interacción entre C-2 y C-5 para formar un hemicetal cíclico (en las cetohexosas). En ambos casos, el carbono carbonílico se transforma en un nuevo centro quiral llamado carbono anomérico. El azúcar cíclico puede asumir dos formas distintas, que se designan como a y b, y se llaman anómeros. La proyección de Fischer del anómero a de un azúcar d presenta el grupo hidroxilo anomérico a la derecha del carbono anomérico (C—OH), y el anómero b de un azúcar d presenta el grupo hidroxilo anomérico a la izquierda del carbono anomérico (figura 16.6). La especie carbonílica libre puede formar con facilidad el anómero a o b, y los anómeros experimentan una interconversión a través de especies carbonílicas libres. En algunas moléculas bioquímicas es posible usar cualquier anómero de un azúcar dado, pero en otros casos solo ocurre un anómero. Por ejemplo, en los organismos vivos solo se encuentra la b-d-ribosa y la b-d-desoxirribosa en el ARN y el ADN, respectivamente. Las fórmulas de las proyecciones de Fischer son útiles para describir la estereoquímica de los azúcares, pero sus largos enlaces y ángulos rectos no constituyen una representación realista de los enlaces de las formas cíclicas ni representan con exactitud la forma general de las moléculas. Las fórmulas de las proyecciones de Haworth son más útiles para este fin. En las proyecciones de Haworth, las estructuras cíclicas de los azúcares se muestran mediante dibujos en perspectiva como anillos planos de cinco o seis miembros vistos casi desde una arista. El anillo de cinco miembros se llama furanosa por su semejanza con el furano, y el anillo de seis miembros se llama piranosa por su semejanza con el pirano [figura 16.7 a) y b)]. Estas fórmulas cíclicas ilustran de manera aproximada las formas de las moléculas reales en el caso de las furanosas que en el de las piranosas. Los anillos de cinco miembros de las furanosas son en realidad casi planos, pero los de seis miembros de las piranosas en solución existen en realidad en configuración de silla [figura 16.7 c)]. Dicha configuración se muestra ampliamente en los libros de texto de química orgánica. Este tipo de estructura es particularmente útil en la explicación del reconocimiento molecular. A menos que se indique lo contrario, todo el contenido en esta página es propiedad de ©Cengage Learning.

Hemicetal compuesto que se forma de la reacción de una cetona con un alcohol y que se encuentra en la estructura cíclica de los azúcares

carbono anomérico centro quiral creado cuando una azúcar se cicliza anómeros uno de los posibles estereoisómeros formados cuando un azúcar asume una forma cíclica

fórmulas de las proyecciones de Haworth representación con perspectiva de las formas cíclicas de los azúcares

furanosa azúcar cíclico con un anillo de seis miembros, llamado así por su parecido al sistema de anillos en el furano

piranosa azúcar cíclico con un anillo de cinco miembros, llamado así por su parecido al pirano

b-D-Glucopiranosa

CAPÍTULO 16

466

Carbohidratos Configuración a, el OH se encuentra a la derecha del carbono anomérico

Configuración b, el OH se encuentra a la izquierda del carbono anomérico O

H H

2 O

Figura 16.6 Fórmulas de las proyecciones de Fischer de tres formas de glucosa. Observe que las formas a y b pueden interconvertirse a través de formas de cadena abierta. La configuración del carbono 5 determina la designación d.

1 H

OH 2

1 2 O

OH 4

* OH 5

CH 2 OH

CH 2OH

CH 2OH 6

a- D -Glucosa

3 4

b- D -glucosa

*Reacciona con CH==O para formar un hemiacetal. Forma de cadena abierta

La conformación de silla y las proyecciones de Haworth son maneras alternas de expresar una misma información. Aunque las fórmulas de Haworth son aproximaciones, constituyen una taquigrafía útil para ilustrar la estructura de reactivos y productos en muchas de las reacciones que estudiaremos. Las proyecciones de Haworth representan la estereoquímica de los azúcares con más realismo que las proyecciones de Fischer, y el método de Haworth es adecuado para nuestros fines. Por eso se emplean más en bioquímica, aunque los químicos orgánicos prefieren las configuraciones de silla. En nuestra explicación de los azúcares seguiremos utilizando las proyecciones de Haworth. Para un azúcar d, cualquier grupo que se escribe a la derecha del carbono en la proyección de Fischer tiene dirección descendente en la proyección de Haworth; cualquier grupo que se escribe a la izquierda en la proyección de Fischer tiene orientación ascendente en la proyección de Haworth. El grupo —CH2OH terminal, que contiene el átomo de carbono

A O

C C

Furano

Representaciones de Haworth de las estructuras de la furanosa

1 3

Representaciones de Haworth de las estructuras de piranosa

Pirano

C H

CH2OH H 4

H OH 3

CH2OH O H

H 2

OH Haworth (α-D-glucosa)

H HO

Conformación de silla

Figura 16.7 Representaciones de Haworth de estructuras de azúcares. a) Comparación de la estructura del furano con las representaciones de Haworth de las furanosas. b) Comparación de la estructura del pirano con las representaciones de Haworth de las piranosas. c) a-d-glucopiranosa con representaciones de Haworth (izq.), en la conformación de silla (centro), y un modelo espacial (der.) (Leonard Lessin/Waldo Feng/ Mt. Sinai CORE). A menos que se indique lo contrario, todo el contenido en esta página es propiedad de ©Cengage Learning.

16.2 Fischer

Haworth abreviada

3 HO

CH2OH

1 HO

3 HO

CH2OH

1 HO

CH2OH

H 4

H OH b-D-glucosa (b-D-Glucopiranosa)

HOCH2 4

= O

H 3

OH 1

H 2

CH2OH

H OH a-D-glucosa (a-D-Glucopiranosa)

O 4

CH2OH

CH2OH 5

467

Haworth completa

R e a cci o n e s d e l o s m o n o s a c ár i d o s

HOCH2

OH 1

4 3

b-D-ribosa (b-D-ribofuranosa)

CH2OH

con el número más alto en el plan de numeración, se muestra en sentido ascendente. Las estructuras de la a- y b-d-glucosa, que son ambas piranosas, y la b-d-ribosa, que es una furanosa, nos permitirán ilustrar este punto (figura 16.8). Observe ahora en el anómero a, que el hidroxilo sobre el carbono anomérico se encuentra en el lado opuesto del anillo en comparación con el grupo —CH2OH terminal (es decir, orientado hacia abajo). En el anómero b se encuentra del mismo lado del anillo (orientado hacia arriba). Lo mismo ocurre con los anómeros a y b de las furanosas. Para practicar el dibujo de las estructuras de los azúcares, vea los ejercicios 13 al 16 al final de este capítulo.

16.2 Reacciones de los monosacáridos ◗ ¿Cuáles son algunas de las reacciones de oxidación-reducción de los azúcares? Las reacciones de oxidación-reducción de los azúcares desempeñan un papel clave en la bioquímica. La oxidación de azúcares suministra energía a los organismos para que lleven a cabo sus procesos vitales; se obtiene un mayor rendimiento energético de los carbohidratos cuando los azúcares se oxidan totalmente a CO2 y H2O en procesos aeróbicos. El inverso de la oxidación completa de los azúcares es la reducción de CO2 y H2O para formar azúcares, proceso que se realiza en la fotosíntesis. Diversas reacciones de oxidación de los azúcares son de cierta importancia en el laboratorio porque permiten identificarlos. Los grupos aldehído se oxidan para formar el grupo carboxílico característico de los ácidos, y esta reacción constituye el fundamento de una prueba para determinar la presencia de aldosas. Cuando un aldehído se oxida, algún A menos que se indique lo contrario, todo el contenido en esta página es propiedad de ©Cengage Learning.

Figura 16.8 Comparación de las representaciones de Fischer, de Haworth completa y Haworth abreviada de la a- y b-d-glucosa (glucopiranosa) y la b-d-ribosa (ribofuranosa). En la representación de Haworth, el anómero a se representa con el grupo OH (en rojo) hacia abajo, y el anómero b se representa con el grupo OH (en rojo) hacia arriba.

468

CAPÍTULO 16

Carbohidratos

Figura 16.9 Oxidación de un azúcar a lactona. Un ejemplo de una reacción de oxidación de los azúcares: la oxidación de un hemiacetal de a-d-glucosa para dar una lactona. La formación de depósitos de plata libres da lugar a un espejo de plata, lo que confirma que la reacción se llevó a cabo.

azúcares reductores azúcares que tienen un grupo carbonilo libre, que puede reaccionar con un agente oxidante

CH2OH

CH2OH O

O Ag(NH3)2+

OH–

agente oxidante debe reducirse. Las aldosas se llaman azúcares reductores por este tipo de reacción; las cetosas también se comportan como azúcares reductores porque se isomerizan a aldosas. En la forma cíclica, el compuesto producido por la oxidación de una aldosa es una lactona (éster cíclico que enlaza el grupo carboxílico con uno de los alcoholes del azúcar, como se ve en la figura 16.9). Una lactona de importancia considerable para el ser humano se describe en el recuadro de Conexiones bioquímicas 16.2.

. Conexiones bioquímicas | Nutrición La vitamina C está relacionada con los azúcares

a vitamina C (ácido ascórbico) es una lactona no saturada cuya estructura es un anillo de cinco miembros. Cada carbono está enlazado con un grupo hidroxilo, excepto el carbono carboxílico que participa en la formación del enlace del éster cíclico. La mayoría de los animales puede sintetizar la vitamina C, pero algunas excepciones son los cobayos y los primates, incluidos los seres humanos. Como resultado, los cobayos y los primates deben obtener la vitamina C a través de la dieta. La oxidación atmosférica del ácido ascórbico, conduce a la pérdida de actividad de esta vitamina. En consecuencia, la falta de alimentos frescos provoca la deficiencia de esta vitamina, lo cual a su vez ocasiona la enfermedad llamada escorbuto (sección 4.3). En esta enfermedad, los defectos en la estructura del colágeno causan lesiones cutáneas y fragilidad capilar. La presencia de hidroxiprolina es necesaria para la estabilidad del colágeno por los enlaces cruzados de puentes de hidrógeno entre las fibras de colágeno. A su vez, el ácido ascórbico es esencial para la actividad de la prolil hidroxilasa convierte los residuos de prolil e hidroxiprolina en colágeno. La carencia de ácido ascórbico tarde o temprano conduce a que el colágeno se fragilice, dando lugar a los síntomas del escorbuto.

La marina británica introdujo los cítricos en la dieta de los marinos desde el siglo XVIII para prevenir el escorbuto durante los viajes prolongados por mar, y muchas personas consumen los cítricos por su contenido de vitamina C. Las papas constituyen otra fuente importante de vitamina C, no porque contengan una concentración elevada de ácido ascórbico, sino porque se consumen en gran cantidad. ◗

CH2

H HO

Ácido ascórbico (Vitamina C)

En el laboratorio se emplean dos tipos de reactivos para detectar la presencia de azúcares reductores. El primero de ellos es el reactivo de Tollens, en el cual se emplea el ión complejo de amoniaco y plata, Ag(NH3)21, como agente oxidante. Cuando está presente un azúcar reductor, se deposita un espejo de plata sobre la pared del tubo de ensayo como resultado de que el ion Ag1 del complejo se reduce a plata metálica libre. Otro método más reciente para detectar glucosa, aunque no así otros azúcares reductores, se basa en la empleo de la enzima glucoxidasa, que es específica para la glucosa. Además de los azúcares oxidantes, hay algunos azúcares reductores importantes. En los desoxiazúcares, un átomo de hidrógeno es sustituido por uno de los grupos hidroxilo del azúcar. Uno de estos desoxiazúcares es la l-fucosa (l-6-desoxigalactosa), que se encuentra en las porciones de carbohidratos de algunas glicoproteínas (figura 16.11), incluidos los antígenos de los grupos sanguíneos ABO. El nombre de glicoproteínas indica que estas A menos que se indique lo contrario, todo el contenido en esta página es propiedad de ©Cengage Learning.

16.2

R e a cci o n e s d e l o s m o n o s a c ár i d o s

469

sustancias son proteínas conjugadas que contienen algún grupo carbohidrato (glikos, que en griego significa “dulce”) además de la cadena de polipéptido. Otro ejemplo aún más importante de un desoxiazúcar es la d-2-desoxirribosa, el azúcar que contiene el ADN (figura 16.11). Cuando el grupo carbonilo de un azúcar se reduce a hidroxilo, el compuesto resultante es uno de los alcoholes polihidroxilados llamados alditoles. Dos compuestos de este tipo, el xilitol y el sorbitol, derivados de los azúcares xilulosa y sorbosa, respectivamente, tienen importancia comercial como endulzantes de dulces y goma de mascar sin azúcar.

CH2OH

CH2OH Figura 16.10 Un espejo de plata

CH2OH

D-Sorbosi

D-Sorbitol

D-Xilitol

D-Xilulosa

producido por un aldehído. Después de haber agregado el reactivo de Tollens a un aldehído, se deposita un espejo de plata en el interior del matraz.

◗ ¿Cuáles son algunas reacciones importantes de esteriﬁcación de azúcares? Los grupos hidroxilo de los azúcares se comportan exactamente igual que los demás alcoholes en el sentido de que reaccionan con ácidos y derivados de ácidos y forman ésteres. Los ésteres fosfatados son en particular importantes porque son los intermediarios usuales en la descomposición de los carbohidratos para obtención de energía. Los ésteres fosfatados se forman con frecuencia por transferencia de un grupo fosfato del ATP (trifosfato de adenosina) para dar el azúcar fosforilado y ADP (difosfato de adenosina) como se muestra en la figura 16.12. Este tipo de reacciones desempeña un papel importante en el metabolismo de los azúcares (sección 17.2).

◗ ¿Qué son los glucósidos y cómo se forman? Es posible que el grupo hidroxilo de un azúcar (ROH) enlazado con el carbono anomérico reaccione con otro grupo hidroxilo (R'—OH) para formar un enlace glucosídico (R'—O—R), el cual no es un éter (la notación R'—O—R resulta confusa) porque los glucósidos pueden hidrolizarse para obtener los alcoholes originales. Este tipo de reacción

H 5

H 4

H O

6 CH3

H 3

H b-L-Fucosa (6-Desoxi-b-L-galactosa)

6 CH2OH

H 3

H 1

H OH b-L-Galactosa

HOCH2 4

H 3

O H 2

HOCH2

b-D-Deoxiribosa (2-Desoxi-b-D-ribosa)

Figura 16.11 Estructuras de dos desoxiazúcares. Las estructuras de los azúcares originales se muestran como comparación. A menos que se indique lo contrario, todo el contenido en esta página es propiedad de ©Cengage Learning.

H 3

OH 1

H 2

b-D-Ribosa

470

CAPÍTULO 16

Carbohidratos

H+ H CH2O

CH2OPO32– O

–

OPOPO

–

O O

Adenosina

–

Enzima HO

O O

–

POPO

Adenosina

O O

b-D-Glucosa

b-D-Glucosa-6-fosfato

ATP

ADP

Figura 16.12 Formación de un éster fosfatado de la glucosa. El ATP es el donador del grupo fosfato. La enzima especifica la interacción con —CH2OH sobre el carbono 6.

glucósido compuesto donde uno o más azúcares están unidos a otra molécula enlace glucosídico enlace entre un azúcar y otra molécula furanósido glucósidos que involucran una furanosa piranósido glucósidos que involucran una piranosa

incluye al carbono anomérico del azúcar en su forma cíclica. (Recuerde que el carbono anomérico es el carbono carbonílico de la forma de cadena abierta del azúcar y es el que se transforma en centro quiral en la forma cíclica.) Para explicarlo de una manera ligeramente distinta, el carbono hemiacetal puede reaccionar con un alcohol, por ejemplo un alcohol metílico, para dar un acetal completo o glucósido (figura 16.13). El enlace recién formado se llama enlace glucosídico. Los enlaces glucosídicos que se tratan en este capítulo son O-glucósidos, donde cada azúcar está enlazado con el átomo de oxígeno de otra molécula. (En el capítulo 9 mencionamos los N-glucósidos al tratar los nucleósidos y nucleótidos, y en esos compuestos el azúcar está enlazado con un átomo de nitrógeno de una base.) Los glucósidos derivados de las furanosas se llaman furanósidos y los que se derivan de las piranosas se llaman piranósidos. Los enlaces glucosídicos entre unidades de monosacáridos son la base para la formación de oligosacáridos y polisacáridos. Los enlaces glucosídicos pueden ser de diversas formas; el carbono anomérico de un azúcar puede enlazarse a cualquiera de los grupos —OH de un segundo azúcar para formar un enlace glucosídico a o b. Hay muchas combinaciones de distintos tipos en la naturaleza. Los grupos —OH se enumeran para poderlos diferenciar, y el plan de numeración es igual al de los átomos de carbono. La notación para el enlace glucosídico entre los dos azúcares especifica la forma anomérica del azúcar que participa en el enlace y también especifica los átomos de carbono de los dos azúcares enlazados. Dos maneras por las cuales las dos moléculas de a-d-glucosa pueden enlazarse son a(1 : 4) y a (1 : 6). En el primer ejemplo, el carbono anomérico a(C-1) de la primera molécula de glucosa se une por un enlace glucosídico con el cuarto átomo de carbono (C-4) de la segunda molécula de glucosa; en el segundo ejemplo, el C-1 de la primera molécula de glucosa se enlaza con el C-6 de la segunda molécula de glucosa (figura 16.14). Otra posibilidad de formación de un enlace glucosídico entre dos moléculas de b-d-glucosa es el enlace b, b(1 : 1). Las formas anoméricas en ambos C-1 deben especificarse porque el enlace se produce entre dos carbonos anoméricos, cada uno de los cuales es C-1 (figura 16.15).

CH2OH O

Figura 16.13 Ejemplo de la formación de un glucósido. El alcohol metílico (CH3OH) y la a-d-glucopiranosa reaccionan para formar el glucósido correspondiente.

Enlace glucósidico

CH2OH O

CH3OH HO

OH a-D-Glucopiranosa (hemiacetal)

Alcohol metílico

H2O

OCH3

OH Metil-a-D-glucopiranósido, un glucósido (acetal completo)

16.2

CH2OH

CH2OH O

a(1—> 6) Enlace glucosídico

a(1—> 4) Enlace glucosídico

CH2OH

CH2OH O

Figura 16.14 Dos disacáridos diferentes de la a-d-glucosa. Estos dos compuestos químicos tienen distintas propiedades porque uno tiene un enlace a(1 : 4) y el otro tiene un enlace a(1 : 6).

OH O

471

CH2 O

R e a cci o n e s d e l o s m o n o s a c ár i d o s

O O

OH CH2OH

CH2OH

OH b,b(1—> 1) Enlaces glucosídicos OH

Figura 16.15 Un disacárido de b-d-glucosa. Ambos carbonos anoméricos (C-1) participan en el enlace glucosídico.

Cuando se forman los oligosacáridos y los polisacáridos como resultado de enlaces glucosídicos, su naturaleza química depende de qué monosacáridos se enlazan entre sí y también del enlace glucosídico específico que se forme (es decir, los anómeros y los átomos de carbono que se enlazan). La diferencia entre la celulosa y el almidón depende del enlace glucosídico que se forme entre los monómeros de glucosa. Debido a la variación de los enlaces glucosídicos, es posible que se formen polímeros tanto de tipo lineal como de cadena ramificada. Si los residuos internos de monosacárido que se incorporan al polisacárido solo forman dos enlaces glucosídicos, el polímero será lineal. (Por supuesto, los residuos de los extremos participan solo en un enlace glucosídico.) Algunos residuos internos pueden formar tres enlaces glucosídicos, y dan lugar a estructuras ramificadas (figura 16.16). Es conveniente mencionar otro dato acerca de los glucósidos. Ya hemos visto que el carbono anomérico con frecuencia participa en el enlace glucosídico y también que la prueba para detectar la presencia de azúcares (especialmente azúcares reductores) se basa en una reacción del grupo en el carbono anomérico. Los carbonos anoméricos internos de los oligosacáridos no se encuentran libres para detectarlos mediante la prueba para azúcares y solo cuando el residuo terminal es un hemiacetal libre en vez de un glucósido, dará prueba positiva como azúcar reductor (figura 16.17). El nivel de detección puede ser importante en pruebas de este tipo. Una muestra que solo contenga pocas moléculas de un polisacárido grande donde cada molécula tenga un solo extremo reductor, podría muy bien dar prueba negativa, porque no presenta suficientes extremos reductores como para que sean detectados.

◗ ¿Cuáles son algunos otros derivados importantes de los azúcares? Los azúcares aminados constituyen un tipo interesante de compuestos relacionados con los monosacáridos. No estudiaremos la química de su formación, pero nos serán útiles al tratar los polisacáridos. En los azúcares de este tipo, el grupo amino (—NH 2) o uno de sus derivados se sustituye por el grupo hidroxilo del azúcar original. En los A menos que se indique lo contrario, todo el contenido en esta página es propiedad de ©Cengage Learning.

azúcares aminados azúcares con un grupo amino sustituido como parte de su estructura

472

CAPÍTULO 16

Carbohidratos

Cadena lineal de poliglucosa

A La cadena lineal de poliglucosa ocurre en la amilosa. Todos los enlaces glucosídicos son a(1— 4).

CH2OH

CH2OH O

CH2OH

B El polímero de cadena ramificada ocurre en la amilopectina y el glucógeno. En la cadena ramificada de poliglucosa los enlaces glucosídicos son a(1— 6) en los puntos de enlace, pero todos los enlaces glucosídicos a lo largo de la cadena son a(1— 4).

CH2OH

O OH

CH2OH

OH OH

Puntos de ramificación CH2OH

CH2OH O

O O

CH2OH

CH2 O

CH2OH O

CH2 O

O O

Figura 16.16 Polímeros de cadena lineal y ramificada de la a-d-glucosa. Cadena lineal de poliglucosa. azúcares N-acetil aminados, el grupo amino en sí lleva un grupo acetilo (CH3—CO—) como sustituyente. Dos ejemplos particularmente importantes son la N-acetil-b-d-glucosamida y su derivado, el ácido N-acetil-b-murámico, que tiene una cadena adicional lateral de ácido carboxílico (figura 16.18). Estos dos compuestos son componentes de las paredes de las células bacterianas. No especificamos si el ácido N-acetilmurámico pertenece a la serie de configuración l o d, ni tampoco especificamos si era el anómero a o b. Este tipo de taquigrafía es usual para la b-d-glucosa y sus derivados; la configuración d y la forma anomérica b son tan comunes que no es necesario especificarlas en todo momento, a menos que se desee establecer algún punto específico. La posición del grupo amino tampoco se especifica porque la discusión de los azúcares aminados por lo general se centra en algunos compuestos cuyas estructuras son bien conocidas.

Extremo no reductor (no tiene potencial para C— —O libre en la posición anomérica) Extremo reductor (el anillo puede abrirse para dar un CH2OH CH2OH C— —O libre en el carbono O O anomérico)

Figura 16.17 Azúcares reductores. El disacárido con extremo hemiacetal libre es un azúcar reductor por la presencia de un carbonilo anomérico aldehído o un grupo aldehído potencial.

OH OH

Dímero de la a-D-glucosa con enlace a(1—> 4) A menos que se indique lo contrario, todo el contenido en esta página es propiedad de ©Cengage Learning.

16.3 CH2OH

473

CH2OH O

A l gu n o s o l i go s a c á r i d o s i m p o r t a nte s

HO HN

CCH3

–

H3CCCOO H

O N-Acetil-b-D-glucosamina

Ácido N-acetilmurámico

Figura 16.18 Estructura de N-acetil-b-d-glucosamina y el ácido N-acetilmurámico.

16.3 Algunos oligosacáridos importantes Los oligómeros de los azúcares con frecuencia ocurren como disacáridos, los cuales se forman por la unión de dos unidades de monosacárido mediante enlaces glucosídicos. Tres de los ejemplos más importantes de oligosacáridos son los disacáridos: sacarosa, lactosa y maltosa (figura 16.19). Otros dos disacáridos, isomaltosa y celobiosa, se muestran para fines comparativos.

disacáridos dos monosacáridos (azúcares monoméricos) unidos por un enlace glusídico

◗ ¿Por qué la sacarosa es un compuesto importante? La sacarosa es el azúcar de mesa común que se extrae de la caña de azúcar y de la remolacha. Las unidades de monosacárido que constituyen a la sacarosa son a-d-glucosa y b-d-fructosa. La glucosa (una aldohexosa) es una piranosa y la fructosa (una cetohexosa)

sacarosa disacárido formado cuando la glucosa y la fructosa se unen

Carbono anomérico libre (extremo reductor) CH2OH O HO OH

CH2OH O O

HOH

Azúcares simples CH2OH O

CH2OH O

Glucosa Galactosa HOH

HO CH2OH O OH HO

CH2OH O O

CH2OH O

HO CH2OH

OH OH Sacarosa (glucosa-a-1,2-fructosa)

CH2OH O O

Fructosa

CH2OH O

OH OH Maltosa (glucosa-a-1,4-glucosa)

OH OH Lactosa (galactosa-b-1,4-glucosa)

CH2 O

HOH

OH Isomaltosa (glucosa-a-1,6-glucosa)

OH OH Celobiosa (glucosa-b-1,4-glucosa)

Figura 16.19 Estructuras de varios disacáridos importantes. Observe que la rotación —HOH significa que la configuración puede ser a o b. Cuando un azúcar d se dibuja en esta orientación, si el grupo —OH está arriba del anillo, la configuración se conoce como b. La configuración se llama a si el grupo —OH está debajo del anillo. También observe que la sacarosa no tiene átomos de carbono anomérico libres. A menos que se indique lo contrario, todo el contenido en esta página es propiedad de ©Cengage Learning.

Sacarosa

BIOQUÍMICA ,,VOLUMEN II, 8a. ed., está dirigido a estudiantes de cualquier campo de

las ciencias o de la ingeniería interesados en tomar un curso introductorio a la materia; la presenta de forma clara y aplicada a la vida real para familiarizarlos con sus aspectos más importantes. La meta principal de la obra es que los estudiantes de biología, química, física, geología, nutrición, deportes, fisiología y agricultura, reconozcan que la bioquímica influye considerablemente en sus campos de estudio, y el conocimiento que adquieran les resultará especialmente útil e importante a lo largo de su desarrollo profesional. Una de sus características principales es el impacto visual con el que cuenta la obra, se diseñó cuidadosamente para ayudar a los estudiantes a visualizar los procesos clave y a entender los temas fundamentales de forma más clara y efectiva, un aspecto esencial para los estudiantes que aprenden de manera visual.

ISBN-13: 978-607-522-491-6 ISBN-10: 607-522-491-2

Visite nuestro sitio en http://latinoamerica.cengage.com

9 786075 224916