synthese_viandeetcancer_ocnh_2011 by Centre d'information des viandes

Consommation de viande et risque de cancer Revue de la bibliographie pour le CIV

Septembre 2010 Mise à jour Août 2011

OCNH (Cyrille Costa)

Sommaire I.

Contexte ............................................................................................................................. 3

II.

Consommation de viande et risque de cancer : .............................................................. 5 A.

Ce que nous enseignent les études ................................................................................. 5

Viandes et risque de cancer colorectal............................................................................. 7 1. Un risque relatif peu élevé et pas toujours significatif ................................................... 7 2. Des données significatives qui masquent des facteurs de confusion ......................... 13 3. L’absence d’une relation de type dose-réponse ......................................................... 17 4. Une grande variabilité homme/femme et suivant le site de la tumeur (rectum / colon proximal / colon distal) ....................................................................................................... 17 5. Quantités consommées : une triple problématique..................................................... 18

Viandes et risque d’autres cancers ................................................................................ 19

III.

Hypothèses mécanistiques de l’action des viandes sur le risque de cancer .......... 19

Le contenu en graisses .................................................................................................. 20

Les méthodes de cuisson .............................................................................................. 20

Les composés nitrosés .................................................................................................. 22

Le fer héminique ............................................................................................................ 22

IV.

Conclusion ................................................................................................................... 23

Références bibliographiques .......................................................................................... 24

Annexes ................................................................................................................................... 33

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Contexte

Le cancer est une maladie chronique multifactorielle. Les facteurs de risque les plus évoqués sont ceux liés à l’environnement (produits toxiques, pratiques professionnelles, rayonnement solaire), à la génétique, aux hormones et à des comportements individuels. Parmi ces derniers, figurent la consommation d’alcool, le tabagisme, la sédentarité et les habitudes alimentaires. L’identification des habitudes alimentaires ou du rôle des facteurs nutritionnels susceptibles d’intervenir sur le risque de cancer ont fait l’objet de nombreux travaux depuis près de 40 ans. Une expertise collective internationale de grande envergure a été mise en place pour analyser l’ensemble de ces données. Cette expertise, coordonnée par le World Cancer Research Fund (WCRF) en collaboration avec l’American Institute for Cancer Research (AICR), a publié en 1997 un premier rapport intitulé « Alimentation, Nutrition, Activité Physique et Prévention du Cancer : une Perspective Mondiale ». En 2007, le WCRF et l’AICR ont publié une mise à jour de ce rapport prenant en compte l’évolution des connaissances. Ce document officiel repose sur des revues systématiques et des méta-analyses réalisées à partir de 7 000 articles scientifiques publiées jusqu’en 2005 et qui ont été soumises à l’évaluation d’un panel de 21 experts internationaux. Les relations entre de nombreux facteurs alimentaires et de style de vie et 17 types de cancers ont été analysées. Dans le chapitre consacré à la viande, volaille, poisson et œufs, le panel d’experts émet les conclusions suivantes : - « La viande rouge est considérée comme une cause « convaincante » du cancer colorectal ». Entre 1997 et 2007, la relation statistique entre la viande rouge et le cancer colorectal est passée du statut de « probable » à celui de « convaincant ». Une métaanalyse des 16 études de cohortes qu’ils ont prises en compte indique un risque relatif 1 (RR) d’avoir un cancer colorectal attribué à la consommation de viande rouge de 1.43 (IC 1.05-1.94) par nombre de consommations/semaine et de 1.29 (IC 95 % 1.04 -1.60) par 100 g consommé /jour. - « Les preuves suggérant que la viande rouge est une cause de cancer de l’œsophage, du poumon, du pancréas et de l’endomètre sont limitées ». - Les preuves sont également limitées concernant l’implication de la viande rouge dans le risque de développer d’autres types de cancers Pour autant, le rapport ne suggère pas d’exclure la viande rouge de l’alimentation. Il recommande aux individus de limiter leur consommation à moins de 500 g de viande rouge par semaine, dont une part minime ou nulle de charcuterie. Cette partie du rapport ne fait pas consensus au sein de la communauté scientifique. Certains chercheurs s’interrogent sur le choix des études incluses (méthodologie floue, éléments 1

Rapport entre l’incidence d’une maladie chez des sujets exposés à un facteur de risque et l’incidence de cette même maladie chez des sujets non exposés. Une valeur supérieure à 1 indique une augmentation du risque tandis qu’une valeur inférieure à 1 correspond à une diminution du risque. Exemple : un risque relatif de 1,28 indique une augmentation du risque de développer un cancer de 28 % chez des gros consommateurs par rapport à de petits consommateurs de viande.

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confondants, ...), sur le nombre insuffisant d’études significatives servant au calcul des risques, sur la grande variabilité parmi les études en terme de nombre de sujet, de durée de suivi ou encore de produits carnés considérés. Ils remettent en question les conclusions du rapport à l’image de l’Australien Truswell AS qui note un certain nombre d’erreurs et d’omissions dans celui-ci. Depuis 2005, 222 études ont été publiées sur l’association viande et cancer parmi lesquelles des études de grande envergure et des méta-analyses dont on ne peut, aujourd’hui, ignorer les résultats. Fin 2010, une équipe d’experts du WCRF situés à l’Imperial College of London, a publié une mise à jour des données du rapport de 2007 concernant le cancer colorectal (WCRF/AICR Systematic Literature Review - Continuous Update Project Report). 263 nouvelles publications ont été intégrées. Concernant les « viandes rouges et produits dérivés », les données de 10 nouvelles études ont été ajoutées aux 14 études analysées dans le rapport de 2007. Le risque relatif de cancer colorectal lié à chaque 100g supplémentaire de « viande rouge et produits dérivés » a été réévalué à : - 1.17 (IC95 % : 1.05-1.31, p=0.48, 8 études), et l’analyse stratifiée selon le sexe indique un risque relatif de 1.28 pour les hommes (0.49-3.35, p=0.09, 2 études) et de 1.05 pour les femmes (0.78-1.42, p=0.28, 3 études) - 1.12 pour le cancer du colon (IC95 % : 0.97-1.29, p=0.89, 9 études), et l’analyse stratifiée selon le sexe indique un risque relatif de cancer de 1.06 pour les hommes (0.75-1.50, p=0.977, 2 études) et de 1.00 pour les femmes (0.72-1.38, p=0.6, 4 études) - 1.18 pour le cancer rectal (IC95 % : 0.98-1.42, p=0.67, 7 études), pas d’analyse stratifiée selon le sexe. Concernant les viandes rouges seules, 6 nouvelles études de cohorte ont été intégrées (Butler et al, 2008 ; Lee et al, 2009 ; Sorensen M et al, 2008 ; Cross AJ et al, 2010 ; Oba S et al, 2006 ; Nothlings U et al, 2009). La méta-analyse dose-réponse a pu être mises à jour avec l’inclusion de 2 nouvelles études (Lee et al, 2009 ; Nothlings et al, 2009). Comme la définition de la viande rouge varie suivant les études (viande rouge fraiche, viande rouge ou combinaison de bœuf, porc et agneau), les experts ont exclu 3 études ne fournissant pas de détail sur la définition de la viande rouge (Jarvinen R et al., 2001 ; Lee SA et al., 2009 ; Nothlings U et al., 2009). L’analyse finale sur le risque de cancer colorectal porte donc sur 12 études de cohorte. Huit d’entre elles rapportent une augmentation du risque entre les apports les plus élevés et ceux les plus faibles de viande rouge, dont une est à la limite de la significativité. Deux études rapportent l’absence d’association et deux autres observent une association inverse mais non statistiquement significative. Le risque relatif associé à la consommation de 100 g/ jour supplémentaire de viande rouge seule a été estimé à : - 1.21 (IC95 % : 1.06-1.37) pour le cancer colorectal - 1.12 (0.97-1.31) pour le cancer du colon - 1.20 (0.99-1.47) pour le cancer rectal. Comme les analyses du rapport de 2007 combinaient des études sur le cancer colorectal et sur le cancer du colon et étaient séparées selon les unités de mesures considérées (grammes ou

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fréquence/jour), les auteurs de cette mise à jour ne peuvent pas comparer leurs nouvelles données à celles de 2007. L’objet de ce document est de faire le point sur la relation entre la consommation de viande et le risque de cancer en reprenant les données disponibles jusqu’à fin 2010 sur le sujet.

II.

Consommation de viande et risque de cancer :

Au fil des années, les chercheurs ont travaillé sur une grande quantité d’études de types différents : études écologiques, études de cohorte, études cas-témoins, essais de prévention, essais contrôlés randomisés, méta-analyse. Aucune d’entre elle ne peut à elle seule fournir l’ensemble des informations sur le lien complexe existant entre un facteur de risque et une pathologie. C’est pourquoi connaître la définition de chaque étude, leurs points forts et leurs limites peut permettre de mieux évaluer la signification de leurs résultats pour avoir une vision exhaustive du sujet.

A. Ce que nous enseignent les études Les études examinant l’association entre l’alimentation et le risque de cancer sont, pour l’essentiel, des études épidémiologiques. Celles-ci procèdent à l’observation de groupes de personnes sur une période donnée et établissent une corrélation entre leurs caractéristiques alimentaires et leur risque de cancer. Il existe trois grandes catégories d’études épidémiologiques : les études transversales, les études prospectives de cohorte et les études cas-témoins. A celles-ci s’ajoutent des études d’intervention de deux types, les essais de prévention et les essais contrôlés, dont la méthodologie n’est pas toujours adaptée à l’étude de la relation entre facteur nutritionnel et risque de cancer pour des raisons éthiques ou de difficulté de mise en place. -

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Les études transversales analysent la corrélation entre la fréquence d’un cancer dans diverses populations et, par exemple, les apports alimentaires de ces populations. Elles ont révélé, par exemple, qu’une communauté asiatique, dont l’alimentation comporte beaucoup de poisson, a un taux de cancer très bas. Ces études permettent seulement la suggestion d’une relation et ne peuvent pas prouver de lien de cause à effet. En effet, les populations comparées, souvent définies sur une base géographique, diffèrent à priori sur bien d’autres facteurs que le facteur alimentaire étudié. Les études prospectives de cohorte assurent la collecte de données sur un groupe de personnes en bonne santé suivi sur de longues années. Elles présentent l’avantage de mesurer le facteur (apport alimentaire ou statut biochimique) avant que la maladie ne soit déclarée et d’être menées sur de longues périodes, fait important car le cancer peut mettre de longues années à se développer. Elles peuvent répondre à une question du type : les personnes en bonne santé ont-elles consommé davantage de fruits et légumes ? Elles visent à montrer l’existence d’une séquence chronologique entre l’exposition et la survenue de la maladie, d’un effet dose-réponse (plus l’exposition est importante, plus le

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risque est élevé), et d’un effet de protection (si l’exposition est réduite, la fréquence de la maladie diminue). Cependant, il n’est pas possible de contrôler l’ensemble des facteurs pouvant intervenir dans la relation alimentation/cancers, notamment ceux relatifs au mode de vie (sédentarité, tabagisme, surpoids...). Aussi, la mise en évidence d’une association ne permet pas de prouver de lien de cause à effet. Les études cas-témoins / cas-contrôle comparent la consommation alimentaire de sujets atteints de cancers et de sujets qui en sont exempts, issus d’une même population. Ces études permettent d’estimer l’existence d’une relation individuelle entre le facteur et la maladie. Cependant ce type d’étude a ses limites. Les « cas » et les « témoins » peuvent avoir un souvenir erroné de leur alimentation notamment lorsqu’il s’agit de se souvenir des aliments consommés durant les dix années passées. Elles peuvent aussi avoir modifié leur régime alimentaire après le diagnostique de leur maladie. Ces phénomènes induisent des biais qui ne permettent pas de conclure à une relation causale.

Ces trois types d’études ont la même limite : elles ne permettent pas de prouver de lien de cause à effet entre un facteur nutritionnel et la survenue d’un cancer. -

Les essais de prévention : ils visent à démontrer que la modification d’un facteur alimentaire associé à l’apparition d’une maladie entraîne une diminution de la fréquence de cette maladie. Il peut s’agir, par exemple, de l’évaluation de l’effet d’une supplémentation protéino-énergétique chez la personne âgée sur le risque de malnutrition. Ces essais permettent d’attribuer un sens causal à la relation, même si les mécanismes cellulaires ou moléculaires ne sont pas clairement démontrés. Cependant, ils ont leurs limites : ils dépendent de la bonne adhésion des participants à l’intervention et, conduits le plus souvent sur un échantillon particulier d’individus, leurs résultats ne sont pas directement généralisables à l’ensemble des populations. Enfin, il n’est pas toujours acceptable d’un point de vue éthique de conduire ce type d’étude, surtout si l’on s’intéresse à des facteurs délétères pour la santé. Les essais contrôlés randomisés sont des études d’intervention nutritionnelle qui permettent de modifier de manière contrôlée la consommation d’un facteur alimentaire par les participants pour en mesurer l’impact. La répartition aléatoire (randomisée) des sujets dans les groupes (intervention ou témoin) doit permettre de réduire l’importance de facteurs de confusion (ex. : âge, sexe, statut tabagique…). Ils sont réalisés autant que possible en « double aveugle », c’est-à-dire que ni les volontaires ni l’expérimentateur ne connaissent cette répartition. Cependant, à moins d’utiliser des suppléments alimentaires comme cela a été le cas dans l’essai SUVIMAX (supplémentation par des antioxydants à doses nutritionnelles fournis dans des capsules), il est difficile d’intervenir sur l’alimentation sans que les participants en aient conscience. Par ailleurs, la difficulté de réaliser des interventions de longue durée peut en limiter la portée sur une maladie telle que le cancer dont le développement se déroule sur plusieurs décennies.

Quant aux méta-analyses, elles consistent à rassembler les données de différentes études portant sur une même question en calculant, via une méthode statistique, une moyenne des

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relations observées dans plusieurs études. Elles peuvent être conduites à partir de données agrégées (analyse statistique sur les estimations de l’association issues des études) ou de données individuelles (analyse sur les observations individuelles de plusieurs études). Cette estimation moyenne est pondérée sur les particularités de chaque étude, comme le nombre de sujets. Les méta-analyses sont un complément intéressant en épidémiologie pour juger la relation entre un facteur alimentaire et les cancers. A ces études s’ajoutent celles réalisées in vitro (sur cellules ou tissus) et in vivo (sur modèles animaux). Elles permettent le contrôle de plusieurs variables et l’étude de points précis. Elles apportent ainsi des indices supplémentaires. La méthode la plus rigoureuse consiste à combiner l’ensemble des résultats obtenus par ces différentes approches (épidémiologiques, mécanistiques) et à rassembler les preuves à partir desquelles il est possible de tirer des conclusions. Il s’agit de l’approche « portefeuille » ou « portfolio ».

B. Viandes et risque de cancer colorectal Un nombre considérable d’études prospectives de cohorte portant sur la relation entre les habitudes alimentaires et le risque de cancer, a fournit des données sur l’association entre la consommation de viande et le risque de cancer colorectal. Malgré plus de 50 études épidémiologiques publiées jusqu’en Septembre 2010 sur la viande rouge et le cancer colorectal 2, dont plus de 30 études prospectives parues ces 20 dernières années, la relation potentielle entre les apports en viande rouge et le cancer colorectal est encore équivoque. De fait, il est difficile de comparer les résultats d’études en raison de nombreuses différences existant dans la conception des études, la taille de l’échantillon, la culture alimentaire des populations (selon les pays), la méthode d’estimation des données alimentaires (estimation des quantités de viandes consommées, viandes rouges et produits dérivés combinés ou non), s’il s’agit d’incidence de cancers ou d’adénomes ou encore si les sites de localisation du cancer ont été distingués ou regroupés (rectum/colon, proximal/distal). Quelques éléments semblent ressortir de l’analyse de ces études prospectives.

1. Un risque relatif peu élevé et pas toujours significatif3 Si dans les études prospectives de cohorte, la majorité des associations retrouvées entre la consommation de viande rouge et le cancer colorectal montrent un risque relatif au dessus de 1.0, celui-ci n’est toutefois que légèrement élevé et en général inférieur à 1.5. De plus, ces

Seules 16 études de cohorte ont été analysées par le panel d’experts du WCRF Un résultat est dit statistiquement significatif lorsqu'il est improbable qu'il puisse être obtenu par un simple hasard. Habituellement, on utilise un seuil de probabilité de 5%. Si le résultat à moins de 5% de chances (soit p<0.05) d'être obtenu par hasard, alors il est jugé significatif. Par opposition, un résultat non significatif est un résultat qu'il est probable (plus de 5% de chances) d'avoir obtenu par hasard.

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études rapportent, pour la plupart, des associations non statistiquement significatives3 (c'est-àdire dont le seuil de probabilité n’est pas inférieur à 0.05). • 19 études aux résultats non significatifs Dix neuf études prospectives sont dans ce cas sur un total de 35 études prospectives publiées jusqu’en 2010 : Les études Nord-Américaines : Cinq études sur des cohortes importantes rapportent une association non significative entre la consommation de viande rouge et le risque de cancer avec des risques relatifs variant de 1.12 à 1.21 pour des consommations de plus d’une portion par jour (Kabat et al, 2007 ; Chao et al 2005 ; Chen et al, 1998 ; Chan et al, 2005 ; Singh et Fraser 1998). Une étude de cohorte réalisée chez des policiers américains remarque une élévation du risque de cancer colorectal de 90 % avec la consommation de 2 portions de viande rouge par jour, mais celle-ci n’est pas non plus significative (Hsing et al 1998). Les études européennes : L’étude EPIC (Norat et al, 2005) rapporte une augmentation moyenne de 17 % du risque de cancer colorectal (RR=1.17) avec la consommation de plus de 80g/jour de viande rouge mais ceci reste non significatif. Par ailleurs, lorsque les auteurs prennent en compte l’apport en fibres, seuls les petits consommateurs de fibres (<17g/j) présentent une élévation du risque de cancer (RR=1.50). En Allemagne, Tiemersma et al (2002) rapportent une augmentation de 60 % du risque de cancer colorectal non significative (RR=1.6) avec la consommation de 5 portions par semaine de viande fraiche de bœuf et de porc. Dans une étude finlandaise, Jarvinen et al (2001) observent une augmentation de 50 % du risque avec la consommation de plus de 206 g/jour de viande rouge (consommation particulièrement élevée) mais encore une fois, les données ne sont pas significatives. Au contraire, quatre études, deux réalisées aux Pays-Bas (Brink et al, 2005 ; Luchtenborg et al, 2005), l’une en Finlande (Pietinen et al, 1999) et la dernière en Norvège (Gaard et al 1996) observent une diminution non significative du risque de cancer colorectal avec la consommation de viande rouge fraiche (RR=0.58 à 1.08). Les études conduites en Asie (Japon et Chine) : Elles n’observent, pour la plupart, aucune association entre la consommation de viande de bœuf et le risque de cancer colorectal (RR proche de 1.0). L’association avec la consommation de porc est plus variable suivant les études et le site du cancer (RR entre 1.46 et 1.90) mais reste jusqu’à présent non significative (Sato et al, 2006 ; Kojima et al, 2004 ; Khan et al, 2004 ; Oba et al, 2006 ; Chen et al, 2003). Les associations les plus fortes sont en général celles qui ne sont ajustées que sur l’âge et le sexe. Lorsque ces études ajustent les données sur d’autres facteurs de confusion (taille IMC, tabagisme, alcool, activité physique), les associations deviennent beaucoup plus faibles voire nulles (RR varient de 0.32 à 1.11 suivant le type de viande et le site de la tumeur), ce qui montre l’importance de contrôler les effets potentiels des facteurs de confusion. De même, dans une étude plus récente réalisée auprès de femmes de Shanghai, Lee et al (2009) observent une association inverse et dont le risque relatif varie de 0.6 à 1.0 selon les quintiles de consommation de viande rouge et selon le site de la tumeur (rectal ou colon). Ces résultats sont toutefois à relativiser car les quantités de viande rouge consommées

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par les sujets de ces études asiatiques sont inférieures à celles observées dans les études Nord-Américaines et Européennes.

• 7 études qui concluent à l’absence d’association Sept études prospectives concluent à l’absence d’association entre la consommation de viande rouge et le risque de cancer colorectal soit en raison d’un risque relatif proche de 1.0 (Bostick et al, 1994 ; Nothling et al, 2009 ; Flood et al, 2003 ; Sellers et al, 1998 ; Butler LM et al, 2008 ; Sorensen M et al, 2008) soit en raison de la non significativité de leurs données (Kato et al, 1997). Trois d’entre elles ont été prises en compte dans l’expertise du WCRF (Bostick et al, 1994 ; Sellers et al, 1998 ; Kato et al, 1997) et deux autres ont été ajoutées à la mise à jour du rapport en 2010 (Butler LM et al, 2008 ; Sorensen M et al, 2008).

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Tableau 1 : Récapitulatif des 19 études prospectives non significatives portant sur l’association entre la viande rouge et le cancer colorectal. Auteurs (année)

Etude, pays

Nb sujets H/F

Type de viande

Nb de cas Comparaison analytique

site

Risque relatif

Brink et al. 2005

Netherlands Cohort 2 948 H/F Study

Bœuf

142 40 98 34 97 35 17

Quartiles de consommation

Colon Rectum Colon Rectum Colon Rectum

1.28 0.92 0.77 0.70 0.93 1.01 1.21 (0.85-1.72)

Age, sexe, IMC, tabagisme, apports énergétiques, antécédents familiaux de CRC

210 96 116 64 124 H 86 F NR

Quintiles de consommation

Colon Rectum Colon prox Colon Dist Colon colon Consommation de Colon porc oui/non

1.15 (0.90-1.46) 1.71 (1.51-2.52) 1.27 (0.91-1.76) 0.71 (0.47-1.07) 1.30 (0.93-1.81) 0.98 (0.68-1.40) 1.48 (0.85-2.59)

Age, IMC, antécédents familiaux de CRC, THS, endoscopie, usage de multi-vitamines, usage régulier d’aspirine Age, sexe, énergie totale, éducation, IMC, tabagisme, loisirs sportifs, apports en multivitamines, aspirine, alcool, thérapie hormonale, fruits, Légumes, aliments complets Apparié selon l’âge, le sexe, la localisation résidentielles

Viande rouge (bœuf, porc, agneau en plat principal, plats composés ou Sandwich; hot dogs) Norway 50 535 H/F Boulettes de viande Ragoût de viande Boulettes de viande Ragoût de viande Lutheran 17 633 H Viande rouge (bœuf et Brotherhood (US) porc frais, bacon, jambon fumé) Mobile Clinic Health 9 959 H/F Viande rouge Examination Survey (Finland)

+ 1 portion par jour vs<0.5

1.17 (0.68-2.02)

IMC, activité physique et alcool

15 H 11 H 13 F 9F 14 13

>5/mois vs <1 >5/mois vs <1 >5/mois vs <1 >5/mois vs <1 60 portions par mois vs <15

colon

0.61 (0.22-1.69) 0.74 (0.21-2.64) 1.08 (0.31-3.79) 0.58 (0.16-2.13) 1.9 (0.9-4.3) 1.8 (0.8-4.4)

Age

Age, tabagisme, alcool, calories totales

Quartiles 4 vs 1

Colorectal Colon Rectal

1.50 (0.77-2.94) 1.34 (0.57-3.15) 1.82 (0.60-5.52)

Kabat et al. 2007

National Breast Screening Study (Canada)

49 654 F

Viande rouge (22 viandes bœuf, porc, jambon, bacon, viande de porc viandes froide s, veau)

40.3g/j vs<14.25

Colorectal Colon Rectum

1.12 (0.86–1.46) 0.88 (0.64–1.21) 1.95 (1.21–3.16)

Khan et al. 2004*

Japan

3 158 H/F

Viande sauf poulet H (porc, bœuf, mouton, foie, jambon, saucisses)

2.0 (0.6-6.3)

Age, sexe, IMC, occupations, tabagisme, lieu d’habitation, apports énergétiques, fruits et légumes, céréales Age, IMC, statut ménopausique, Contraception orale, THS, régime alimentaire (graisses, fibres, acide folique, calories), tabagisme, alcool, éducation, activité physique Age, tabagisme

Porc Viande Froide Chan et al. 2005*

Nurses’ Health Study (US)

32 826 F

Bœuf, porc ou agneau en plat principal

Chao et al. 2003

Cancer Prevention Study II (US)

86 404 H 97 786 F

Viande rouge (bœuf, porc, jambon, foie, viandes fumées, saucisses de francfort, bacon frit, hamburger)

Chen et al. 2003

China

64 693H/F

Porc

Chen et al. 1998*

Physicians Health Study (US)

22 071 H

Gaard et al. 1996

Hsing et al. 1998

Jarvinen et al. 2001*

0.5 vs . _0.5 portion par jour

Plusieurs fois par sem ; chaque jour vs jamais ;

Colorectal Colon

signif

Variables contrôlées

Kojima et al. 2004

Collaborative Cohort Study (Japan)

45 181 H 62 643 F

Boeuf Porc Boeuf Porc

Lee et al. 2009*

Luchtenborg et al. 2005

Shanghai 73 224 F Women’s Health Study (China) Netherlands Cohort 2 948 H/F Study

Viande rouge

Boeuf Porc Viande froide

Norat et al.(2005)*

Oba et al. 2006* Pietinen et al. 1999*

Sato et al. 2006

European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC), 10 European countries Japan

478 040 H/F

Viange rouge (fraiche, émincée, congelée, bœuf, porc, veau, agneau) + viandes transformées

13 894 H 16 327 F 27 111 H

Viande rouge (boeuf, porc) Bœuf, porc, agneau Viande rouge totale

Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study(Finland) Miyagi Cohort 47 605 H/F Bœuf Study (Japan)

Porc (sans jambon ou saucisses)

Singh and Fraser 1998*

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Adventist Health Study (California)

32 051 H/F Viande rouge (boeuf et porc)

11 H 10 H 17 H 20 H 11 F 1F 20 F 3F 62 41 21 134 38 92 31 93 33 250

plusieurs fois par an ; plusieurs fois par mois idem 3-7/sem vs 0-2/sem

67g/j vs <24

Quartiles 4 vs 1

>80g/j vs <10

1.0 (0.3-3.0)

Colon Rectum Colon Rectum Colon Rectum Colon Rectum Colorectal Colon Rectum Colon Rectum Colon Rectum Colon Rectum Colorectal Colon Rectal Colon prox Colon dist

1.46 (0.74–2.86) 1.38 (0.68–2.78) 1.14 (0.61–2.14) 1.11 (0.61–2.03) 1.11 (0.57–2.14) 0.37 (0.05–2.84) 0.93 (0.54–1.60) 0.32 (0.09–1.15) 0.8 (0.6-1.1) 0.9 (0.6-1.5) 0.6 (0.3-1.1) 1.29 (0.96–1.73) 0.95 (0.59–1.54) 0.77 (0.57–1.04) 0.70 (0.44–1.13) 0.93 (0.68–1.27) 1.01 (0.61–1.66) 1.17 (0.92–1.49) 1.20 (0.88–1.61) 1.13 (0.74-1.71) 1.18 (0.73-1.91) 1.24 (0.80-1.94)

Age, antécédents familiaux de CRC, IMC, alcool, tabagisme, marche par jour, éducation, région d’inclusion

Age, éducation, revenus, saison, conso de thé, AINS*, apports énergétiques et fibres Age, sexe, antécédents familiaux de CRC, tabagisme, IMC, apports énergétiques

Sexe, âge, énergie, taille, poids, sports loisirs, tabagisme, alcool, fibres, pays

Colon Colon

1.03 (0.64-1.66) 0.79 (0.49-1.28) 0.8 (0.5-1.2) 1.1 (0.7-1.7)

0.93 (0.67–1.30) 0.84 (0.54–1.32) 1.01 (0.62–1.67) 0.97 (0.55–1.70) 1.06 (0.46–2.43) 1.13 (0.79–1.74) 1.46 (0.81–2.62) 0.74 (0.39–1.42) 1.05 (0.50–2.22) 1.90 (0.63–5.74) 1.41 (0.90-2.21)

Age, taille, IMC, tabagisme, alcool, activité physique Age, groupe supplément, tabagisme, IMC, alcool, éducation, activité physique au travail, calcium Age, sexe, tabagisme, alcool, IMC, éducation, antécédents familiaux de CRC, marche, conso de graisses, calcium, fibres

32 H 27 F 45 H 45 H

56.6g vs <18.7 42.3g vs <10.7 99g vs <36 203g vs <80

46 25 21 16 8 73 48 26 24 16 45

1-2/sem vs jamais Colorectal Colon Rectum Colon prox 3-4/sem vs jamais Colon dist Colorectal Colon Rectum Colon prox Colon dist 1/sem vs jamais colon

Age, statut de santé, éducation santé, tabagisme, suivi

Aout 2011

Age, sexe, IMC, activité physique, tabagisme, alcool, aspirine, histoire parental de cancer du colon

Tiemersma et al. 2002*

Netherlands

~30 000 H/F

Viande rouge fraiche (bœuf, porc)

45 H/F 30 H 15 F

+5/sem vs 0-3/sem

1.6 (0.9-2.9) 2.7 (1.1-6.7) 1.2 (0.5-2.8)

Abréviations : AINS pour Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens ; THS pour Traitements Hormonaux Substitutifs * Etudes prises en compte dans l’expertise du WCRF 2007 * Etudes ajoutées dans la mise à jour du WCRF 2010

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Age, sexe, centre, apport énergétique total, alcool, poids

2. Des données significatives qui masquent des facteurs de confusion Neuf études prospectives rapportent une association positive et significative entre la consommation de viande rouge et le risque de cancer colorectal. Les risques relatifs varient de 1.11 à 3.57 pour des apports considérés comme les plus élevés variants de 1 portion par jour à 1 portion par semaine. L’analyse critique de ces études révèle la non prise en compte de certains facteurs de confusion ayant pu contribuer aux résultats observés : - Cinq études incluent des viandes transformées (hot-dog, charcuteries et saucisses) dans la catégorie des viandes rouges (Cross et al, 2007 ; Larsson et al, 2005 ; Giovannucci et al, 1994 ; Lin et al 2004 ; Willett et al, 1990). Or, ces produits, qui contiennent des conservateurs, des nitrites ou nitrates et sont fumés ou salés seraient associés à une risque plus élevé de cancer colorectal (Norat et al, 2005 ; Cross et al 2010). Dans une analyse ultérieure de la cohorte de l’AARP Diet and Health Study, Cross et al (2010) sépare les viandes transformées de celles non transformées. L’analyse révèle alors un risque moindre lorsque les viandes rouges non transformées sont considérées seules (RR=1.13 au lieu de 1.24). - Trois études n’ajustent pas leurs données selon certains facteurs susceptibles d’être associés à une augmentation du risque de cancer colorectal comme l’alcool, le tabagisme, l’IMC ou les antécédents familiaux de cancer colorectal (Willett et al, 1990 ; English et al, 2004 ; Fraser et al, 1999). - Dans deux études de la même équipe (Cross et al, 2007 et 2010) et sur la même cohorte, malgré une analyse ajustée selon de nombreux facteurs, les grands consommateurs de viande étaient aussi de grands fumeurs, des sujets avec l’index de masse corporelle (IMC) le plus élevé, les moins actifs physiquement, les moins éduqués, ceux dont les apports en fruits et légumes étaient les plus faibles et dont les apports caloriques étaient les plus élevés. Ces facteurs ont donc certainement contribué à l’association positive observée. - Dans une étude (Wei et al, 2004), les données sont peu cohérentes : L’analyse des quintiles de consommation révèle un risque élevé chez les non consommateurs de viande (1er quintile) et led gros consommateurs (5ème quintile) tandis que le risque est plus faible pour les consommations intermédiaires (2ème, 3ème et 4ème quintiles). On peut à juste titre se poser la question de la pertinence du choix d’un groupe de nonconsommateurs de viande comme groupe de référence. Au-delà des facteurs alimentaires, le style de vie (tabagisme, consommation d’alcool, activité physique) sépare ces « végétariens » des consommateurs de viande. Par ailleurs, les données sont à la limite de la significativité (p=0.25) - Dans six études, la durée entre le recueil des habitudes alimentaires et le diagnostic de cancer s’étale de 6 à 13 ans (Willett et al, 1990 ; Cross et al, 2007 et 2010 ; Fraser et al, 1999 ; Larsson et al, 2005 ; Giovannucci et al, 1994). On peut supposer que l’alimentation des sujets a pu se modifier durant cette période et mettre donc en doute la validité sur la durée du recueil alimentaire. - Dans une étude (Willett et al, 1990) les auteurs reconnaissent qu’une faible consommation de fibres peut contribuer au risque de cancer du colon et que cette

relation n’est pas statistiquement indépendante de la consommation de viande. L’importance de ce facteur alimentaire dans la relation viande/cancer colorectal est évoqué dans quatre autres études (Norat et al, 2005 ; Cross et al, 2010 ; Fraser et al, 1999 ; Giovannucci et al, 1994).

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Tableau 2 : Récapitulatif des 9 études prospectives significatives portant sur l’association entre la viande rouge et le cancer colorectal. Auteurs (année)

Etude, pays

Cross et al. 2007

National Institutes of Health-AARP Diet and Health Study (US)

294 724 H 199 312 F

Cross et al. 2010*

idem

English et al. 2004*

Melbourne Collaborative Cohort Study (Australia)

37 112

Fraser et al. 1999*

7th Day Adventists Health Study (California)

34 192

Giovannucci et al. 1994*

Health Professionals Follow-Up Study (US)

47 949 H

Larsson et al. 2005*

Swedish Mammograph Cohort

Nb sujets H/F

61 433 F

Type de viande

Nb de cas

Viande rouge : bœuf, porc 1190 and agneau; bacon, bœuf, viandes froides, jambon, hamburger, hot-dogs, foie, porc, saucisses et steak; viandes dans plats composés (pizza, chilli, lasagne et ragout) Viande non transformées séparées des autres viande rouge fraiche : veau, bœuf, agneau, porc (rôti, steak, boulettes, plats composes, émincés) lapin, autre gibier Viande rouge

site

signif

Variables contrôlées

1.24 (1.12-1.36) 1.17 (1.05-1.31) 1.45 (1.20-1.75)

Age, sexe, éducation, statut marital, antécédents familiaux de cancer CRC, origine ethnique, IMC, tabagisme, activité physique intense, apports énergétiques totaux, alcool, fruits et légumes

Colorectal

1.13 (0.98-1.30)

idem

Colorectal Colon Rectum

1.4 (1.0-1.9) 1.1 (0.7-1.6) 2.3 (1.2-4.2)

Quartiles de consommation

Parmi les Colon consommateurs de viande blanche <1/sem : viande rouge >1/sem vs jamais 129g/j vs 18.5 Colon

Risque relatif

Quintiles de Colorectal consommation Colon 62.7g/1000kcal Rectum vs 9.8

idem

Viande rouge (bœuf, porc 55 ou agneau en plat principal, sandwich ou plat composé; hamburger, hot dog, bacon et charcuteries (saucisses, salami et roulades) Bœuf, porc ou agneau en 16 plat principal Viande rouge : bœuf, viandes froides, bacon, hot-dogs, jambon ou autres viandes froides, boudin, rognons ou foie, pâté de foie) Bœuf and porc (bœuf, Viande froide)

Comparaison analytique

>5 portions /sem vs 0

NS NS S

Sexe, pays de naissance, apport énergétique, graisses, produits céréaliers

1.86 (1.15-3.02)

Age, sexe

1.71 (1.15-2.55)

Age, apport énergétique total, antécédents familiaux de cancer CRC, IMC, Tabagisme, activité physique, alcool, endoscopie

3.57 (1.58-8.06)

94g/j vs <50

Colorectal Rectal Colon prox Colon dist

1.32 (1.03–1.68) 1.28 (0.83–1.98) 1.03 (0.67–1.60) 2.22 (1.34–3.68)

4 portions/sem vs<2

Colorectal Rectal Colon prox Colon dist

1.22 (0.98–1.53) 1.08 (0.72–1.62) 1.10 (0.74–1.64) 1.99 (1.26–3.14)

Age Age, IMC, éducation, apports énergétiques, alcool, graisses saturées, calcium, folates, fruits, légumes, aliments complets

Lin et al. 2004

Wei et al. 2004*

Willett et al. 1990*

Women’s Health Study (US)

39 876 F

Health Professionals Follow-Up Study (US) Nurses’ Health Study (US) Nurses’ Health Study (US)

46 632 H 87 733 F

88 751 F

Viande rouge (bœuf ou 30 agneau en plat principal, bœuf, porc ou agneau dans un sandwich, hot dogs, bacon, charcuteries, hamburgers) Bœuf, porc, agneau en 155 H/F plat principal 31 H/F 32 H 7H 123 F 24 F Viande rouge (bœuf, porc 44 F ou agneau en plat 44 F principal, sandwich ou plat composé, hamburger, hotdogs, charcuteries et bacon Bœuf, porc, agneau en 16 F plat principal

>1.42 portion par jour vs <0.13

0.66 (0.40-1.09)

Age, randomisation, IMC, antécédents familiaux, de polypes, activité physique, tabagisme, alcool, THS, apports énergétiques

+5/sem vs 0/sem

Colon Rectum Colon Rectum Colon Rectum

1.43 (1.00–2.05) 0.90 (0.47–1.75) 1.35 (0.80–2.27) 0.90 (0.34–2.45) 1.31 (0.73–2.36) 0.92 (0.31–2.71)

S lim NS

Age, antécédents familiaux, IMC, activité physique, viandes transformées, alcool, calcium, folates, taille, tabagisme avant 30 ans, endoscopie, sexe

+134 g/j vs <59

Colon Colon

1.77 (1.09-2.88) 1.61 (1.03-2.53)

Age et apports énergétique Age, apport énergétique et conso de poulet et poisson

+1portion/j vs <1 portion/mois

Colon

2.49 (1.24-5.03)

* Etudes prises en compte dans l’expertise du WCRF 2007 * Etudes ajoutées dans la mise à jour du WCRF 2010

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Age

3. L’absence d’une relation de type dose-réponse Une seule des études prospectives publiées jusqu’à présent rapporte une association de type dose-réponse entre les quantités de viande rouge consommées et le risque de cancer colorectal. Toutefois, elle n’observe cette relation que chez les hommes et lorsque les viandes transformées (bacon, hotdogs,...) sont intégrées aux viandes rouges fraiches (Giovannucci et al, 1994). La relation n’est plus dose-réponse lorsque seules les viandes rouges fraiches sont considérées (bœuf, le porc et agneau). Concernant les autres études, si globalement, le risque relatif semble augmenter avec les quantités de viandes rouges consommées, ceci n’a pas lieu de façon linéaire. Dans une dizaine d’études, le risque se stabilise, tandis que dans une dizaine d’autres, il a tendance à diminuer pour les consommations moyennes (cf Annexe 1). Parmi ces dernières études, celle de Wei et al (2004) qui combine la cohorte des infirmières américaines (US Nurses’ Health Study, 87 733 femmes) à celle des professionnels de santé américains (Health Professionals Follow-up, 46 632 hommes) est caractéristique. Alors qu’elle note une association entre le cancer du colon et la consommation de bœuf, porc ou agneau en plat principal, elle rapporte que cette association est plus forte chez les sujets qui consomment moins d’une portion par semaine et chez ceux qui en consomment plus de 5 portions par semaine (risque augmenté de 43 % dans les deux cas) que chez ceux qui en consomment une fois par semaine (risque augmenté de 29 %) ou deux à quatre fois par semaine (risque augmenté de 37 %).

4. Une grande variabilité homme/femme et suivant le site de la tumeur (rectum / colon proximal / colon distal) Colon proximal, colon distal, rectum Il semble d’après quelques travaux que l’association entre la consommation de viande rouge et le risque de cancer soit plus forte pour le cancer rectal que pour le cancer du colon (Chao et al, 2005 ; Cross et al, 2007 et 2010 ; English et al, 2004 ; Jarvinen et al, 2001 ; Kabat et al, 2007). Les résultats des travaux faisant la distinction entre le colon proximal de celui distal sont également très variables. Toutefois, l’association semble être plus forte lorsque le cancer est localisé en partie distale (Larsson et al, 2005 ; Norat et al, 2005 ; Sato et al, 2006). Les études prenant en compte le site de la tumeur sont cependant encore trop peu nombreuses pour réellement conclure. Par ailleurs, aucun mécanisme biologique ne peut, pour l’instant, expliquer une différence de risque suivant le site de localisation de la tumeur. Différence homme/femme Les résultats concernant l’association entre la viande rouge et le risque de cancer colorectal sont très variables selon le sexe. La douzaine d’études prospectives distinguant les données chez les hommes de celles chez les femmes n’indiquent pas d’association viande rouge/risque de cancer colorectal chez ces dernières. Les risques relatifs des études de cohorte réalisées chez les femmes varient de 0.66 à 1.04 (Chao et al, 2005 ; Lin et al, 2004 ; Flood et al, 2003 ; Bostick et al, 1994 ; Lee et al, 2009). Les risques retrouvés chez les hommes leur sont, en général, supérieurs de 10 à 30 %. Cette disparité ne semble pas provenir d’une différence

d’apports en viande rouge en termes de quantités puisque dans l’étude de Lin et al, (2004) les femmes dont la consommation approche 1.5 portion par jour présentent une réduction significative de 34 % de leur risque de cancer colorectal (RR=0.66) par rapport à celles n’en consommant que 0.13 portion par jour (étude non intégrée dans l’analyse du WCRF). De même l’étude de Bostick et al (1994) rapporte une association nulle (RR=1.04) pour des consommations atteignant 11 portions de viande rouge par semaine (versus moins de 4/semaine). Deux hypothèses sont évoquées. Elles impliquent les variations hormonales chez la femme et leur prédisposition à développer des tumeurs dans le colon proximal tandis que les hommes auraient plutôt tendance à développer des tumeurs dans le colon distal et au niveau du rectum (Jacob et al, 2007).

5. Quantités consommées : une triple problématique

- Des quantités consommées très variables selon les pays. Les habitudes de consommations varient fortement d’un continent à un autre. C’est ainsi que les populations asiatiques présentent les consommations de viande rouge les plus faibles (926g/jour) tandis que les populations européennes ont une consommation moyenne (35-47g/jour) et que les consommations les plus fortes sont observées parmi les populations NordAméricaines (57-85g/jour), Australiennes (84-125g/jour) et d’Amérique latine (122-168g/jour) (Norat et al, 2002). Dans le cas de la France, les consommations moyennes de viande rouge (estimées en 2007) sont inférieures aux quantités maximales publiées et correspondent environ à la moitié des quantités maximales françaises de l’étude EPIC (Norat et al, 2005) et des études parues en 2009 et 2010 (Sinha et al, 2009 ; Cross et al, 2010). Il est donc essentiel d’avoir connaissance des quantités consommées par une population avant de conclure à un risque de cancer. Enfin, au delà des consommations de viandes, celles de légumes sont aussi différentes selon les continents. Les populations asiatiques présentent par exemple une consommation bien plus importante de légumes et de légumineuses que les Européens et les Nord-Américains (Wu et al, 2009). Or, les légumes (et les fibres qu’ils contiennent) modulent la relation entre la viande et le risque de cancer. - Une estimation difficile des quantités réellement consommées Il est difficile de mesurer précisément les apports en viande car une partie d’entre eux sont consommés sous forme de plats composés dont la proportion varie, par ailleurs, beaucoup d’un pays à l’autre. Or, la plupart des études surestiment les quantités de viande dans ces plats soit en incluant le poids des os, soit en comptabilisant le poids total des plats composés (pizza, pâtes,...) et donc celui de la part non carnée de ces plats. Deux études ont cherché à estimer plus précisément les consommations de viande issues de ces plats composés auprès de populations britanniques et irlandaises (Prynne et al, 2009 ; Cosgrove et al, 2004). Elles ont évalué à 32% et 43 %, les surestimations des apports en viande totale. Ces études révèlent de plus qu’en ne prenant en compte que la seule composante carnée des plats composés, une large majorité d’Irlandais (88%) et de Britanniques (80-90%) consomment moins que la limite maximale recommandée dans le rapport du WCRF (71g/jour de viande rouge). Une

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surestimation des quantités consommées dans les différentes études prises en compte dans le rapport du WCRF a donc pu conduire à une surestimation des risques de cancers. - Une expression des niveaux de risque discutable Plusieurs études expriment le risque de cancer pour 100g de consommation de viande (totale) quotidienne supplémentaire (incrément). Ceci signifie une augmentation des apports de 100g/jour pendant toute la durée de l’étude (3 à 32 ans). Si l’on prend le cas de la France, un incrément de 100 g par jour conduirait à une augmentation de 40 à 50 % des apports en viande chez les hommes et de 90 à 150 % ceux des femmes étant donné leurs consommations actuelles (147g/j et 94g/j, respectivement). Le calcul d’une augmentation du risque par portion de 100 g est donc une présentation statistique éloignée de la réalité.

C. Viandes et risque d’autres cancers Les études fournissent des résultats très hétérogènes et donc peu concluants sur l’association entre la consommation de viande rouge et le risque de cancer de la prostate, du poumon, de la vessie, de l’œsophage ou du pancréas. Une étude de cohorte réalisée auprès de femmes anglaises a observé une relation significative entre une consommation de plus de 57g/jour de viande rouge et le risque de cancer du sein chez des femmes post-ménopausées (RR=1.56) (Taylor et al, 2007) tandis que quatre études plus récentes concluent à l’absence d’une association (Wu K et al, 2010 ; Kabat et al, 2009 ; Pala V et al, 2009 ; Larsson et al, 2009). La seule méta-analyse disponible sur le sujet conclut à l’absence d’association et révèle des variations considérables entre les études en termes de méthodologie du recueil des consommations de viande (Missimer et al, 2002). Parmi les études disponibles, celles qui prennent en compte les méthodes de cuisson des viandes rapportent des résultats variables. Certaines ne montrent pas d’association entre la viande rouge très cuite et le risque de cancer du sein (Kabat et al, 2009 ; Wu K et al, 2010) tandis que d’autres en rapportent une (Larsson et al, 2009 ; Pala V et al, 2009). Les résultats concernant l’association entre les viandes rouges très cuites et le risque de cancer de la prostate sont également très variables d’une étude à l’autre. Trois études observent un doublement du risque avec une consommation élevée de viande rouge bien cuite (Michaud DS et al, 2001 ; Rodriguez C et al, 2006 ; Cross AJ et al, 2005) tandis que deux études n’observent pas d’association (Sharma S et al, 2010 ; Rohrmann S et al, 2007). Des études sont donc encore nécessaires afin de clarifier la relation entre la consommation de viande rouge et le risque de cancer.

III.

Hypothèses mécanistiques de l’action des viandes sur le risque de cancer

Un grand nombre d’hypothèses tente d’expliquer l’association entre la consommation de viande et le risque de cancer. Celles-ci évoquent la promotion de la cancérogénèse par des apports

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élevés en graisses, par la production de composés mutagènes au cours de la cuisson des viandes, la formation endogène de composés nitrosés ou encore par la promotion de la cancérogénèse par le fer. L’hypothèse concernant les composés mutagènes formés au cours de la cuisson des viandes est la plus étudiée. Cependant, aucune de ces hypothèses ne parvient à expliquer clairement le lien entre la consommation de viande rouge et le risque de cancer.

A. Le contenu en graisses Cette hypothèse s’appuie plus sur le régime alimentaire en général que sur la viande en ellemême. Bien que les graisses issues de la viande aient été soupçonnées d’être le lien entre le risque de cancer colorectal et les apports en viande, aucune étude expérimentale n’a montré de résultat convainquant et les études épidémiologiques n’ont pas confirmé ce lien (Santarelli et al, 2008). D’ailleurs, les deux études d’interventions réalisées auprès de la Women’s Health Initiative portant sur une alimentation pauvre en graisse n’ont pas observé de réduction du risque de cancer colorectal (Prentice et al, 2008 ; Beresford SA, 2006). Concernant les autres cancers, le lien avec les apports en graisses est plus ou moins convainquant. Dans une étude n’observant pas de lien entre le risque de cancer intestinal et la consommation de viande, Cross et al (2008) notent un triplement du risque de cancer chez les individus dont les apports en graisses saturées sont les plus élevés. Cette association entre les graisses et le risque de cancer n’est pas confirmée dans le cas du cancer de la prostate (Crowe et al, 2008), mais est soupçonnée dans le cas du cancer du sein (Schulz et al, 2008), du carcinome hépatocellulaire (Freedman et al, 2010) et du cancer du pancréas (Thiebaut AC et al, 2009). Les données sont toutefois trop peu nombreuses pour conclure.

B. Les méthodes de cuisson La cuisson des viandes à haute température (grillées, frites, cuites au barbecue) et sur une longue durée est à l’origine de la formation de deux types de composés mutagènes : les amines hétérocycliques et les hydrocarbures aromatiques polycycliques. Les hydrocarbures aromatiques polycycliques, issus de la combustion incomplète de composés organiques, trouvent leur origine dans de nombreux aliments et sont aussi une composante importante de la pollution environnementale. Très peu d’études se sont spécifiquement intéressées à eux, ce qui explique le manque de données et de conclusion sur leur relation avec le risque de cancer. Les études s’intéressant aux amines hétérocycliques sont plus nombreuses. Le PhIP 4 et le MeIQx 5 sont les amines hétérocycliques les plus retrouvées dans la viande cuite. Les études sur animaux ont prouvé leurs propriétés cancérigènes sur de multiples sites (glandes mammaires, poumon, colon, estomac, prostate). Récemment, des associations d’amines hétérocycliques avec l’ADN (« adduits d’ADN ») ont été détectées dans des tissus variés chez l’homme (sein, 4 5

PhIP : 2-amino-1-méthyl-6-phénylimidazo[4,5-b] pyridine MeIQx : 2-Amino-3,8-dimethylimidazo[4, 5-f]quinoxaline

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colon, rectum et prostate), suggérant que les tissus humains sont eux-aussi vulnérables aux attaques de ces composés (Turesky RJ et al, 2004 ; Malfatti MA et al, 2006 ; Zhu J et al, 2006 ; Tang et al, 2007a et 2007b) et qu’une exposition à ces composés pourrait augmenter le risque de cancer chez l’homme. Parmi les études épidémiologiques récentes, intégrant des questions sur les méthodes et les préférences de cuisson des viandes, sept d’entre elles ont observé une association entre le risque de cancer colorectal et des niveaux élevés de consommation d’amines hétérocycliques (Augustsson et al, 1999; Kampman et al, 1999; Le Marchand et al, 2001; Nowells et al, 2002; Butler et al, 2003; Murtaugh et al, 2004; Navarro et al, 2004) avec une relation dose-réponse dans deux études (Nowell et al, 2002 et Butler et al, 2003). Dans sa mise à jour de 2010, le rapport du WCRF identifie 5 études portant sur les méthodes et préférences de cuisson et le risque de cancer colorectal : Nothlings U et al, 2009, Sorensen et al, 2008 ; Lee et al, 2009 ; Iso et al, 2007 ; Yeh et al, 2006. La première étude n’observe pas d’association avec la préférence pour la viande bien cuite tandis que la seconde identifie une augmentation du risque de 36 %. La troisième étude n’observe pas d’association avec les différentes méthodes de cuisson et les deux dernières n’observent pas d’association avec la consommation d’aliments frits (dont les légumes) ou fumés. Deux études portant sur les amines hétérocycliques sont aussi analysées dans cette mise à jour : Nothlings U et al, 2009 et Cross AJ et al, 2010. La première ne rapporte pas d’association avec le MeIQx et le PhIP tandis que la seconde observe une association positive entre le risque de cancer colorectal et les consommations de MeIQx (RR=1.19), de Di-MeIQx (RR=1.17), l’activité mutagène (RR=1.14), mais pas avec le PhIP, ni le Benzo(a)Pyrène. Les amines hétérocycliques ne peuvent pas à elles seules expliquer la relation entre la viande et le risque de cancer colorectal. La volaille grillée contient, par exemple, des niveaux d’amines hétérocycliques plus importants que la viande de bœuf alors que sa consommation n’est pas associée au risque de cancer colorectal (Cross AJ et al., 2010 ; Heddle JA et al, 2001 ; Norat T et al., 2002 ; Larsson SC et al, 2006). Par ailleurs, des risques élevés de cancer et d’adénomes du colon ont été associés à certaines amines hétérocycliques seulement comme le MeIQx. Il semble de plus que certains sujets soient plus sensibles que d’autres aux amines hétérocycliques en raison de polymorphismes génétiques des enzymes de détoxification ou d’activation des amines hétérocycliques. Concernant le risque de cancer du sein, 4 études ont publié des résultats similaires à ceux du cancer colorectal (De Stefani et al, 1997; Zheng et al, 1998 ; Delfino et al, 2000; Sinha et al, 2000b) avec une association dose-réponse significative dans deux études (Zheng et al, 1998 ; Sinha et al, 2000b). La relation entre la consommation de viande très cuite et le risque de cancer du sein semble cependant très variable suivant les sujets et le polymorphisme de leurs gènes codant pour les enzymes de détoxification ou d’activation des amines hétérocycliques (Zheng et al, 1999, 2001, 2002; Deitz et al, 2000). Pour le cancer de la prostate, les résultats sont plus mitigés : si deux études prospectives rapportent une association avec la consommation de viande très cuite, aucune association avec l’exposition aux amines hétérocycliques n’est observée (Cross et al, 2005 ; Koutros et al, 2008). Quant au cancer du pancréas, trois études observent une association positive avec la consommation de viande très cuite et l’exposition aux amines hétérocycliques (Anderson et al,

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2002 ; Li et al, 2007 ; Stolzenberg-Solomon et al, 2007) avec une association dose-réponse dans l’une d’entre elles (Anderson et al, 2002). Au sujet des cancers de l’estomac et de l’œsophage, trois études suggèrent le rôle possible de l’exposition aux amines hétérocycliques (Ward et al, 1997; De Stefani et al, 2001; Terry et al, 2003). Une étude seulement rapporte une association entre le risque de cancer du poumon et l’exposition aux amines hétérocycliques (Sinha et al, 1998). Bien que les études prenant en compte les consommations d’amines hétérocycliques et les modes et préférences de cuisson soient de plus en plus nombreuses, elles sont encore en nombre insuffisant - notamment pour chaque type de cancer - pour qu’il soit possible de conclure.

C. Les composés nitrosés Les composés nitrosés sont produits par réaction des nitrites et des oxydes d’azote avec des amines secondaires et des N-alkylamides. Ils sont présents dans certaines viandes transformées, certains poissons fumés, fromages et peuvent être formés dans l’organisme après la consommation de viandes rouges et de viandes transformées (Santarelli et al, 2008). La formation de ces composés est aussi influencée par la présence de fer héminique, qui catalyse la formation de composés nitrosés à partir de leurs précurseurs dans l’intestin. Comme la viande rouge contient plus de fer héminique que la viande blanche, ceci pourrait expliquer que les corrélations observées dans les études épidémiologiques soient plus convaincantes avec la viande rouge qu’avec la viande blanche. Toutefois, les études sont encore trop isolées pour conclure.

D. Le fer héminique Huang et al (2003) rapportent une association forte entre la surcharge en fer et le risque de cancer chez l’homme. Leur étude suggère alors que le fer serait un métal cancérigène. Il semble que celui-ci ait plutôt des effets co-carcinogène en induisant des dommages oxydatifs sur l’ADN ou sur les membranes cellulaires (peroxydation des lipides membranaires), en stimulant la prolifération cellulaire et/ou la cytotoxicité de l’eau fécale ou en augmentant la formation endogène de composés nitrosés. Ceci pourrait être à l’origine d’une instabilité du génome, de réarrangements chromosomiques, de mutations des proto-oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeur. Le fer pourrait aussi agir en exacerbant l’inflammation (l’inflammation chronique induit un stress oxydant qui stimule la dysplasie). L’association entre le fer alimentaire total et le risque de cancer colorectal a été examinée chez des modèles animaux et dans plusieurs études de population. Le fer héminique a, en particulier été étudié chez l’animal. Jusqu’en 2004, les études ne montraient pas d’association avec le cancer colorectal. Selon des chercheurs français, les régimes alimentaires soumis aux animaux dans ces études, contenaient trop de calcium, élément susceptible de bloquer l’hème dans la phase insoluble du contenu intestinal. Dans leurs travaux, ces chercheurs suggèrent que la viande de bœuf pourrait être promotrice des stades

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précoces de la cancérogénèse colique lorsque le régime alimentaire contient peu de calcium (Pierre F et al, 2003 et 2004). Chez l’homme, une méta-analyse des études de population a montré une corrélation positive entre le fer alimentaire et le risque de cancer colorectal (Nelson RL et al, 2001). Mais pour l’instant, très peu d’études ont pu distinguer le fer héminique provenant de la viande, du fer non héminique contenu dans d’autres aliments. La plupart des études portant sur le cancer colorectal a estimé le fer héminique à partir des quantités totales de fer en utilisant un pourcentage standard (40%) ou en appliquant un pourcentage selon le type de viande (Lee DH et al, 2004 ; Kabat et al, 2007 ; Balder HF et al, 2006). Par ailleurs, dans ces études, les associations observées semblent plus fortes chez les femmes consommant de l’alcool. La mise à jour du rapport du WCRF (2010) a pris en compte ces études (Lee DH et al, 2004 ; Kabat et al, 2007 ; Balder HF et al, 2006) ainsi que deux autres (Larsson et al, 2005 ; Cross AJ et al, 2010) pour calculer le risque relatif de cancer colorectal, de cancer du colon et rectal. Ceux-ci sont relativement modestes puisqu’ils sont évalués respectivement à 1.04 (IC95% : 0.97-1.12, p=0.53, 3 études), 1.12 (IC95%: 0.99-1.27, P=0.07, 5 études) et 1.09 (IC95%: 0.961.23, P=0.80, 3 études) pour chaque milligramme supplémentaire de fer héminique quotidien. Ils ont pu estimer chez les femmes, le risque relatif de cancer du colon à 1.11 (IC95%: 0.93-1.33, P=0.03, 4 études).

IV.

Conclusion

Bien que plusieurs études aient évalué l’association entre la consommation de viande rouge et le risque de cancer, le rôle de cet aliment sur la cancérogénèse reste équivoque. Si l’analyse de l’expertise internationale du WCRF/AICR (2007) conclut à un risque de cancer colorectal plus élevé (pas des autres cancers) avec la consommation de viande rouge et de charcuteries, des chercheurs s’interrogent sur la validité de cette expertise en raison de limites méthodologiques et certaines incohérences identifiées : une majorité de données non significatives, des risques relatifs de faible intensité, qui intègrent les viandes transformées aux viandes rouges fraîches, qui ne prennent pas en compte tous les facteurs de risque de cancer, se basent sur des habitudes alimentaires recueillies 6 à 13 ans avant le diagnostic de cancer ou encore ne parviennent pas à démontrer d’augmentation du risque pour des consommations moyennes de viande. Par ailleurs, la colinéarité entre les consommations de viande rouge et d’autres facteurs alimentaires (grande consommation de produits raffinés, d’alcool, faibles consommations de fruits, légumes et fibres) ou comportementaux (sédentarité, tabagisme, IMC élevé) rendent impossible l’analyse isolée des effets indépendants de la consommation de viande rouge. Si bien que les associations retrouvées pourraient être le fait d’un comportement alimentaire et de vie « à risque » plutôt que seulement liées à la consommation de viande. Si les données issues des études épidémiologiques disponibles à ce jour révèlent une corrélation entre la consommation de viande rouge et le risque de cancer, elles ne permettent pas de conclure à un lien causal entre la viande rouge et le cancer qu’il s’agisse de celui colorectal ou d’autres. Des études complémentaires paraissent à l’évidence encore nécessaires. Quant aux hypothèses mécanistiques tentant d’expliquer les données significatives retrouvées dans certains travaux, elles nécessitent d’être appuyées par un plus grand nombre d’études

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pour être validées, y compris celle impliquant la formation de composés mutagènes au cours des cuissons intenses.

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Annexes Annexe 1 : Pas de relation dose-rĂŠponse entre les apports en viande rouge et cancer colorectal (source : Alexander et Cushing 2010).

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