2016 Je suis ce que je mange ?, colloque, Montpellier - Michel Neunlist

Le ventre : un deuxième ‘cerveau’

Michel Neunlist UMR Inserm U913 – Institut des Maladies de l’Appareil Digestif Nantes

Overview de la présentation I. Le tube digestif (ventre) : role central en santé et dans maladies chroniques?

II. Pourquoi avoir un système nerveux dans notre tube digestif et comment le microbiote sculpte notre tube digestif ?

III. Le microbiote peut-il influencer notre cerveau ?

Deux organes clés au centre de l’évolution des espèces et de nos vies…..

Survie (reproduction) et adaptation des organismes à leur environnement

Le tube digestif : le premier organe dans l’évolution……

Coeur

Hydra (cnidaire)

Nematode

Branchie

Mollusk

Fish

Le tube digestif : ‌..et aussi le premier organe neurologique

Hydra (cnidaire)

Nematode

Mollusk

Fish

Neurones

Le tube digestif et le cerveau : deux organes connectés….

Direct connection : via nerves (Vagus,..)

Indirect connexion: via blood stream

Hypothalamus (prise alimentaire; satiété) Hippocampe (formation de la mémoire) ; Amygdale (agressivité ; peur)

Le “microbiote” : un “organe” aux pouvoirs mal connus

Environnement (microbiota ; nutrients ; polluants,……)

Nous sommes l’image de notre nourriture, de nos bactéries…

Le tube digestif : un organe au centre des maladies chroniques

Maladies chroniques: “Rupture de l’homéostasie

Phase pré-symptomatique:

• Traiter les symptomes • Ralentir l’évolution de la maladie/maintien rémission • Detecter précocement la maladie (ie restaurer homeostasie) • Ralentir/prévenir l’évolution de la maladie

Santé: “Homeostasie”

Capacité de maintenir un organe à l’équilibre en réponse à contraintes

Le tube digestif : un organe au centre des maladies chroniques Maladies chroniques

Autisme

Parkinson

ObĂŠsitĂŠ

Allergies

Troubles fonctionnels digestifs

Multi-organe et multifactorielle (environments/genes)

Le tube digestif : un organe au centre des maladies chroniques Maladies chroniques

Santé

Dysbiose

Maladie chroniques: ‘leaky gut’

Altered Barrière épithéliale microenvironment intestinale

• Absorption de nutriments • Protection

Multi-organe et multifactorielle (environments/genes)

 permeabilité –  réparation

Dysregulation immune response

Le système nerveux entérique : nouvel acteur dans maladies chroniques ?

La porosité de notre tube digestif : facteur pédictif de longévité?

Renforcer la barrière augmente l’espérance de vie

% survie

Non Smurf Smurf

Rera M et al., PNAS 2012

Overview de la présentation I. Le tube digestif (ventre) : role central en santé et dans maladies chroniques?

II. Pourquoi avoir un système nerveux dans notre tube digestif et comment le microbiote sculpte notre tube digestif ?

III. Le microbiote peut-il influencer notre cerveau ?

Les fonctions du tube digestif 30 tons food 50 tons of liquids

1- Motility

2- Absorption nutrients/electrolytes

3- Intestinal barrier functions

macrophages,lymphocytes‌ microbiota

Il peut le faire sans le cerveau…….

.......mais pas sans son système nerveux, le système nerveux entérique

Muqueuse intestinale

Origine et dĂŠveloppement du SNE

Nyshiyama et al., Nat Neuroscience, 2012

Goldstein and Burns, Clinical Genetics, 2012 Heanue TA, Pachnis V, Nat. Rev. Neurosci. 2007

La période post natale : une période clé pour le développement de tube digestif Activité motrice dans le colon

J7

J14 P1

Sevrage

P36

P21 J36

de Vries et al., Am J Physiol., 2010

La période post natale : une période clé pour le développement de tube digestif Evolution expression neuromédiateur Hu P1

P1

Sevrage P21

P36

P21

de Vries et al., Am J Physiol., 2010

Le microbiote : sculpteur du système nerveux entérique ?

Microbiota / nutrients

?

Le microbiote intestinal : un nouvel ‘organe’ Eukaryotic cells

1013

Bacterial cells

1014

Evolution du microbiote intestinal au cours de la vie

Sans microbe : le (dĂŠbut de la) vie est plus difficile Germ Free

Macpherson and Harris, Nat rev Immunol., 2004

Conventional

Le microbiote communique t il avec les neurones entĂŠriques ? ??

(Epithelial barrier)

(Immune cells)

(Muscle cells)

ENS -neurons -glial cells

Le microbiote favorise le dĂŠveloppement des neurones entĂŠriques...

SPF

GF

Collins et al., Neurogastroenterology Mot, 2013

Le microbiote favorise le dĂŠveloppement des neurones entĂŠriques...

SPF

GF

GF+flore

Collins et al., Neurogastroenterology Mot, 2013

Comment le microbiote communique avec les neurones entériques ? ??

(Epithelial barrier)

a) Composés bactériens (LPS,..) b) Métabolites bactériens • acides gras à chaines courtes (Immune cells)

(Muscle cells)

• ENS -neurons -glial cells

•

(butyrate) acides gras polyinsaturés (omega 6/3) ........

Le microbiote peut-il aussi influencer notre cerveau ?

?

Microbiota / nutrients

Le microbiote peut-il aussi influencer notre cerveau ?

Barrière hémato-encéphalique Astrocytes Pericytes

Blood

Barrière épithéliale intestinale

Enteric neurons

Microbiota / nutrients Enteric glia

Le microbiote ‘maternel’ favorise la fermeture de la barrière hémato encéphalique de l’embryon Injection maternelle anticorps-IR

Mère SPF

Mère germ free

Braniste et al., Sci Transl Med 2014

Le microbiote renforce la barrière hémato encéphalique chez l’adulte....

SPF

Germ free

Germ free + Microbiote

Braniste et al., Sci Transl Med 2014

‌.via la production de butyrate ?

SPF

Germ free

Germ free + butyrate

Braniste et al., Sci Transl Med 2014

Le microbiote peut-il influencer notre comportement ?

L’absence de microbiote augmente le comportement exploratoire Heijtz et al. PNAS 2011

Le microbiote peut-il influencer notre comportement ?

14j +/- antibiotiques Augmente exploration et réduit anxiété

Step down test Bercik et al., Gastroenterology, 2011

L’administration d’une bactérie (L. rhamnosus (JB-1)) réduit l’anxiété et dépression chez la souris

Open field (anxiété)

Forced swim test (dépression)

2 weeks +/- probiotic (L rhamnosus)

Bravo et al. PNAS 2011

Les effets de L. rhamnosus sur l’anxiété et la dépression sont médiés par le nerf vague

L Rhamnosus Vagotomy

-

-

+ -

+

+ +

L Rhamnosus Vagotomy

-

+ -

+

+ +

+/- probiotic (L rhamnosus) +/- vagotomy Bravo et al. PNAS 2011

RĂ´le du microbiote dans le contrĂ´le de la prise alimentaire

Breton et al. Cell Metaboliism 2016

Les maladies psychiatriques sont-elles aussi des maladies digestives ?

?

Altérations du microbiote et de la barrière intestinale dans un modèle d’autisme Souris gestante Etude sur la descendance

Activation immunitaire (viral mimic: poly (I:C))

↗ comportement stéréotypé ↘ interactions sociales ↗ perméabilité intestinale

Dysbiose intestinale

Bacteroidia et Clostridia

Proteobacteria

L’ingestion d’une bactérie restaure la barrière intestinale et les stéréotypies Souris gestante bacteroides fragilis (effets anti-inflammatoire digestif) Activation immunitaire

Rétablissement perméabilité intestinale

↘ comportement stéréotypé

Pas d’effet sur interactions sociales

Le tube digestif : une fenĂŞtre sur le cerveau ?

Acknowledgments