Le ventre : un deuxième ‘cerveau’
Michel Neunlist UMR Inserm U913 – Institut des Maladies de l’Appareil Digestif Nantes
Overview de la présentation I. Le tube digestif (ventre) : role central en santé et dans maladies chroniques? II. Pourquoi avoir un système nerveux dans notre tube digestif et comment le microbiote sculpte notre tube digestif ? III. Le microbiote peut-il influencer notre cerveau ?
Deux organes clés au centre de l’évolution des espèces et de nos vies…..
Survie (reproduction) et adaptation des organismes à leur environnement
Le tube digestif : le premier organe dans l’évolution……
Coeur
Hydra (cnidaire)
Nematode
Branchie
Mollusk
Fish
Le tube digestif : ‌..et aussi le premier organe neurologique
Hydra (cnidaire)
Nematode
Mollusk
Fish
Neurones
Le tube digestif et le cerveau : deux organes connectés….
Direct connection : via nerves (Vagus,..) Indirect connexion: via blood stream
Hypothalamus (prise alimentaire; satiété) Hippocampe (formation de la mémoire) ; Amygdale (agressivité ; peur)
Le “microbiote” : un “organe” aux pouvoirs mal connus
Environnement (microbiota ; nutrients ; polluants,……)
Nous sommes l’image de notre nourriture, de nos bactéries…
Le tube digestif : un organe au centre des maladies chroniques
Maladies chroniques: “Rupture de l’homéostasie
Phase pré-symptomatique:
• Traiter les symptomes • Ralentir l’évolution de la maladie/maintien rémission • Detecter précocement la maladie (ie restaurer homeostasie) • Ralentir/prévenir l’évolution de la maladie
Santé: “Homeostasie”
Capacité de maintenir un organe à l’équilibre en réponse à contraintes
Le tube digestif : un organe au centre des maladies chroniques Maladies chroniques
Autisme
Parkinson
ObĂŠsitĂŠ
Allergies
Troubles fonctionnels digestifs
Multi-organe et multifactorielle (environments/genes)
Le tube digestif : un organe au centre des maladies chroniques Maladies chroniques
Santé
Dysbiose
Maladie chroniques: ‘leaky gut’
Altered Barrière épithéliale microenvironment intestinale
• Absorption de nutriments • Protection
Multi-organe et multifactorielle (environments/genes)
permeabilité – réparation
Dysregulation immune response
Le système nerveux entérique : nouvel acteur dans maladies chroniques ?
La porosité de notre tube digestif : facteur pédictif de longévité?
Renforcer la barrière augmente l’espérance de vie
% survie
Non Smurf Smurf
Rera M et al., PNAS 2012
Overview de la présentation I. Le tube digestif (ventre) : role central en santé et dans maladies chroniques? II. Pourquoi avoir un système nerveux dans notre tube digestif et comment le microbiote sculpte notre tube digestif ? III. Le microbiote peut-il influencer notre cerveau ?
Les fonctions du tube digestif 30 tons food 50 tons of liquids
1- Motility
2- Absorption nutrients/electrolytes
3- Intestinal barrier functions
macrophages,lymphocytes‌ microbiota
Il peut le faire sans le cerveau…….
.......mais pas sans son système nerveux, le système nerveux entérique
Muqueuse intestinale
Origine et dĂŠveloppement du SNE
Nyshiyama et al., Nat Neuroscience, 2012
Goldstein and Burns, Clinical Genetics, 2012 Heanue TA, Pachnis V, Nat. Rev. Neurosci. 2007
La période post natale : une période clé pour le développement de tube digestif Activité motrice dans le colon
J7
J14 P1
Sevrage
P36
P21 J36
de Vries et al., Am J Physiol., 2010
La période post natale : une période clé pour le développement de tube digestif Evolution expression neuromédiateur Hu P1
P1
Sevrage P21
P36
P21
de Vries et al., Am J Physiol., 2010
Le microbiote : sculpteur du système nerveux entérique ?
Microbiota / nutrients
?
Le microbiote intestinal : un nouvel ‘organe’ Eukaryotic cells
1013
Bacterial cells
1014
Evolution du microbiote intestinal au cours de la vie
Sans microbe : le (dĂŠbut de la) vie est plus difficile Germ Free
Macpherson and Harris, Nat rev Immunol., 2004
Conventional
Le microbiote communique t il avec les neurones entĂŠriques ? ?? (Epithelial barrier)
(Immune cells)
(Muscle cells)
ENS -neurons -glial cells
Le microbiote favorise le dĂŠveloppement des neurones entĂŠriques...
SPF
GF
Collins et al., Neurogastroenterology Mot, 2013
Le microbiote favorise le dĂŠveloppement des neurones entĂŠriques...
SPF
GF
GF+flore
Collins et al., Neurogastroenterology Mot, 2013
Comment le microbiote communique avec les neurones entériques ? ?? (Epithelial barrier)
a) Composés bactériens (LPS,..) b) Métabolites bactériens • acides gras à chaines courtes (Immune cells)
(Muscle cells)
• ENS -neurons -glial cells
•
(butyrate) acides gras polyinsaturés (omega 6/3) ........
Le microbiote peut-il aussi influencer notre cerveau ?
?
Microbiota / nutrients
Le microbiote peut-il aussi influencer notre cerveau ? Barrière hémato-encéphalique Astrocytes Pericytes
Blood
Barrière épithéliale intestinale
Enteric neurons
Microbiota / nutrients Enteric glia
Le microbiote ‘maternel’ favorise la fermeture de la barrière hémato encéphalique de l’embryon Injection maternelle anticorps-IR
Mère SPF
Mère germ free
Braniste et al., Sci Transl Med 2014
Le microbiote renforce la barrière hémato encéphalique chez l’adulte.... SPF
Germ free
Germ free + Microbiote
Braniste et al., Sci Transl Med 2014
‌.via la production de butyrate ?
SPF
Germ free
Germ free + butyrate
Braniste et al., Sci Transl Med 2014
Le microbiote peut-il influencer notre comportement ?
L’absence de microbiote augmente le comportement exploratoire Heijtz et al. PNAS 2011
Le microbiote peut-il influencer notre comportement ?
14j +/- antibiotiques Augmente exploration et réduit anxiété
Step down test Bercik et al., Gastroenterology, 2011
L’administration d’une bactérie (L. rhamnosus (JB-1)) réduit l’anxiété et dépression chez la souris
Open field (anxiété)
Forced swim test (dépression)
2 weeks +/- probiotic (L rhamnosus)
Bravo et al. PNAS 2011
Les effets de L. rhamnosus sur l’anxiété et la dépression sont médiés par le nerf vague
L Rhamnosus Vagotomy
-
-
+ -
+
+ +
L Rhamnosus Vagotomy
-
+ -
+
+ +
+/- probiotic (L rhamnosus) +/- vagotomy Bravo et al. PNAS 2011
RĂ´le du microbiote dans le contrĂ´le de la prise alimentaire
Breton et al. Cell Metaboliism 2016
Les maladies psychiatriques sont-elles aussi des maladies digestives ?
?
Altérations du microbiote et de la barrière intestinale dans un modèle d’autisme Souris gestante Etude sur la descendance
Activation immunitaire (viral mimic: poly (I:C))
↗ comportement stéréotypé ↘ interactions sociales ↗ perméabilité intestinale
Dysbiose intestinale
Bacteroidia et Clostridia
Proteobacteria
L’ingestion d’une bactérie restaure la barrière intestinale et les stéréotypies Souris gestante bacteroides fragilis (effets anti-inflammatoire digestif) Activation immunitaire
Rétablissement perméabilité intestinale
↘ comportement stéréotypé
Pas d’effet sur interactions sociales
Le tube digestif : une fenĂŞtre sur le cerveau ?
Acknowledgments