Ciclo krebs by ClasesParticulares en Montevideo

El ciclo de Krebs es una ruta cíclica constituida por una secuencia de 8 Purinas y reacciones, todas localizadas en la matriz Pirimidinas mitocondrial. Es el centro del metabolismo. Es una vía anfibólica

Oxida la mayor parte de carbohidratos, ácidos grasos y aminoácidos, produciendo coenzimas reducidas necesarias para la síntesis de ATP.

Participa en la síntesis de biomoléculas Purinas y regenerando intermediarios.Pirimidinas Adaptada de Voet&Voet, 2ºEd

Piruvato

Citrato Sintasa

Aconitasa

NAD NADH + H+

Isocitrato deshidrogenasa

CO2

Complejo de la α-Cetoglutarato Deshidrogenasa

Succinil.CoA Sintetasa

Succinato Deshidrogenada

Fumarasa

Malato Deshidrogenasa

HS.CoA +

COMPLEJO DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA

Acetil-CoA HS.CoA H2O

OXALOACETATO

CITRATO

NADH + H+ 8

NAD+

MALATO

ISOCITRATO

CICLO de KREBS

7 H2O

FP2-FAD

SUCCINATO

SUCCINIL.CoA 5

HS.CoA

NADH + H+

α-CETOGLUTARATO

FUMARATO FP2-FADH2

NAD+

GTP ATP

CO2

HS.CoA NAD+ NADH + H+ CO2

1. Condensación 2. Isomerización 3,4. Descarboxilación Oxidativa 5. Fosforilación a nivel de sustrato 6, 8. Deshidrogenación

GDP + Pi ADP

7. Hidratación

Complejo de la piruvato deshidrogenasa O

Piruvato

CH3 C C

O-

TPP

FAD

CH3 C H

TPP

E1 piruvato deshidrogenasa E2 dihidrolipoil transacetilasa E3 dihidrolipoil deshidrogenasa

FAD E1 E2 E3

E1 E2 E3 HS

NADH + H+

CH3 C

TPP

NAD+

FAD E1 E2 E3

S TPP E1 E2 E3

FADH2

TPP

FAD E1 E2 E3

CoA-SH O

4 Piruvato acetil-CoA ∆G`º= -33.4 kJ/mol

CH3 C

S-CoA

Acetil-CoA ∆G`º= 31.5 kJ/mol

Acetil-CoA

Descripci贸n del ciclo de Krebs

H2O CoA-SH

1 OXALOACETATO NADH + H

CITRATO

NAD

MALATO

ISOCITRATO

CICLO de KREBS

7 H2O

FP2-FAD

SUCCINIL.CoA 5

GTP ATP

GDP + Pi ADP

CO2

CoA-SH + NAD NADH + H CO2

SUCCINATO

CoA-SH

NADH + H

伪-CETOGLUTARATO

FUMARATO FP2-FADH2

NAD

Acetil-CoA O CH3 C

H2O

S-CoA

CoA-SH

1 OXALOACETATO

CITRATO

NADH O +H C

COO- 4C 8 + NAD CH COO2 MALATO 7

H1.2OFormación

Citrato sintasa ∆G`º= -32.2 kJ/mol CICLO de KREBS

de Citrato.

CH2 C

OCOO-

ISOCITRATO CH2 COO-+ NAD 3 + NADH + H

α-CETOGLUTARATO

FUMARATO

CO2

Le gran energía libre de ésta reacción compensa la CoA-SH 6 concentración de Oxaloacetato celular. + FP2-FADH2 baja 4 NAD FP2-FAD

SUCCINATO El CoA se

reestablece y participa en SUCCINIL.CoA descarboxilación del Piruvato 5

CoA-SH

GTP ATP

GDP + Pi ADP

NADH + H CO2 otra

Acetil-CoA H2O CoA-SH

O CH2 C

OXALOACETATO

CITRATO OH

NADH + H

Aconitasa

NAD

COO-

ISOCITRATO + CH2 COONAD 3 + NADH + H-

CICLO de KREBS

2. HFormación de Isocitrato, vía cis-aconilato. 2O

4 El Isocitrato es consumido rápidamente

COO

CO2

SUCCINIL.CoA 5

GTP ATP

H CoA-SH + NAD +

NADH + H CO2

SUCCINATO

CoA-SH

HO C COOα-CETOGLUTARATO

FUMARATO

FP2-FAD

CH2

∆G`º= 13,3 kJ/mol

MALATO

FP2-FADH2

OCOO-

GDP + Pi ADP

Acetil-CoA H2O CoA-SH

1 OXALOACETATO +

NADH + H

NAD+ NAD matriz mitocondrial + NADP matriz mitoondrial o citosol MALATO

7 H2O FUMARATO FP2-FADH2

COOCOOCOO-

ISOCITRATO H CICLO + NAD Isocitratodedeshidrogenasa 3 + NADH + H KREBS ∆G`º= -20.9 kJ/mol CO2 α-CETOGLUTARATO CoA-SH CH2 COO+ 4 NAD

3. Oxidacióndel Isocitrato a α-cetoglutarato y CO2. FP2-FAD

SUCCINATO Descarboxilación oxidativa del Isocitrato para SUCCINIL.CoA dar lugar a α-cetoglutarato. 5 CoA-SH

CH2

CITRATO

GTP ATP

GDP + Pi ADP

5C+

2 NADH +H CO C 2 COO-

Acetil-CoA H2O CoA-SH

1 OXALOACETATO

CITRATO

NADH + H

NAD

MALATO

ISOCITRATO CICLO CH2 COO+ NAD de 3 + 5C 7 α-cetoglutarato CH2 4. Oxidación de NADH + H KREBS Ha2OSuccinil-CoA y CO . C COO2 CO2 FUMARATO α -CETOGLUTARATO O CoA-SH 6 + FP2-FADH NAD Complejo de2 la α-Cetoglutarato Deshidrogenasa 4 + ∆G`º= -33,5 kJ/mol NADH + H FP2-FAD CO2 SUCCINATO CH2 COOSUCCINIL.CoA 52 CH CoA-SH

GTP

S-CoA 4C GDP + Pi

ATP

ADP

Acetil-CoA H2O CoA-SH

1 OXALOACETATO

CITRATO

NADH + H

8 Nucleosido difosfatasa quinasa +

NAD

GTP + ADP → GDP + ATP MALATO ΔG´°= 0 kJ/mol

7 H2O

ISOCITRATO + NAD 3 + NADH + H

CICLO de KREBS

5. Coversión de Succinil-CoA en Succinato. FUMARATO α-CETOGLUTARATO COO-

FP2-FADH2

CH2

FP4C 2-FAD

CH2

Succinil-CoA sintetasa SUCCINATO

COO-

CoA-SH

∆G`º= -2,9 kJ/mol SUCCINIL.CoA 5

GTP ATP

GDP + Pi ADP

CO2

CoA-SH + NAD +

NADH + H CO2 CH2 CH2 C O

COO-

4C S-CoA

Acetil-CoA H2O CoA-SH

1 OXALOACETATO

CITRATO

NADH + H

NAD COO-

MALATO

ISOCITRATO CICLO + 6. Oxidación del Succinato NAD de CH 3 + 7 Fumarato 4C NADH + H KREBS CH H2O CO2 COOFUMARATO α-CETOGLUTARATO CoA-SH Succinato deshidrogenasa 6 + FP2-FADH2 4 NAD ∆G`º= 0 kJ/mol +

NADH + H CO2

FP2-FAD

COO- SUCCINATO

CH2 CH2

SUCCINIL.CoA

CoA-SH

GTP

GDP + Pi

COO-

ATP

ADP

Acetil-CoA H2O CoA-SH

1 OXALOACETATO

COO-

CITRATO

NADH + H CH

NAD

HC ―H

ISOCITRATO CICLO + COONAD 7. Hidratación de del Fumarato 3 + 7 NADH + H a Malato KREBS COO H2O CO2 Fumarasa FUMARATO α -CETOGLUTARATO CH 4C ∆G`º= -3,8 kJ/mol CoA-SH CH 6 + FP2-FADH2 4 NAD COO

MALATO

FP2-FAD

NADH + H CO2

SUCCINATO

SUCCINIL.CoA 5

CoA-SH

GTP ATP

GDP + Pi ADP

Acetil-CoA H2O O

COO-

C CH2

CoA-SH

COO-

OXALOACETATO +

NADH + H COOHO

NAD

8. Oxidación del Malato a Oxaloacetato

MALATO

Malato deshidrogenasa CICLO ∆G`º= 29,7 de kJ/mol KREBS

HC ―H

7 COO-

CITRATO

H2O

FP2-FAD

ISOCITRATO + NAD 3 + NADH + H

α-CETOGLUTARATO

FUMARATO FP2-FADH2

CO2

CoA-SH + NAD +

NADH + H CO2

SUCCINATO

SUCCINIL.CoA 5

CoA-SH

GTP ATP

GDP + Pi ADP

Acetil-CoA H2O CoA-SH

1 OXALOACETATO

CITRATO

NADH + H

NAD

MALATO

ISOCITRATO + NAD 3 + NADH + H

CICLO de KREBS

7 H2O

α-CETOGLUTARATO

FUMARATO FP2-FADH2 FP2-FAD

CO2

CoA-SH + NAD +

NADH + H CO2

SUCCINATO

SUCCINIL.CoA 5

CoA-SH

GTP ATP

GDP + Pi ADP

¿Cuántos ATP rinde la oxidación completa de 1 mol de Glucosa? Glucólisis

1 Glc 2 piruvato = 2ATP, 2NADH+ + H+ (5ATP) Descarboxilación oxidativa del piruvato

2 Piruvato 2 Acetil-CoA = 2NADH+ + H+ (5ATP) Ciclo de Krebs (2 vueltas) 18 ATP 30 o 32 ATP

Mecanismos de regulación del ciclo de Krebs. 1. Disponibilidad de sustratos. 2. Inhibición por productos acumulados. 3. Retroinhibición alostérica El ciclo de Krebs es regulado en sus tres pasos exergónicos. Citrato Sintasa (-) [NADH], (+) [ADP]

[citrato], [succinil-CoA] y [ATP]

Isocitrato deshidrogenasa (-) (+)

[NADH] y [ATP] [ADP] y [Ca2+]

α-Cetoglutarato deshidrogenasa

(-) [NADH] y [succinil-CoA] (+) [ADP] y [Ca2+]

Tomado de Voet&Voet, 2ยบEd

Citrato Sintasa (-) [NADH], [ATP], [citrato] y [succinil-CoA] (+) [acetil-CoA] y [ oxalacetato] Isocitrato deshidrogenasa (-) [NADH] y [ATP] (+) [ADP] y [Ca2+] ฮฑ-Cetoglutarato deshidrogenasa (-) [NADH] y [succinil-CoA] (+) [ADP] y [Ca2+]

Integración del ciclo de Krebs al metabolismo celular. Acetil-CoA

Funciones anabólicas

H 2O

Aspartato Asparagina

CoA-SH

1 OXALOACETATO

NADH + H NAD

CITRATO

MALATO

Glucosa

Ácidos Grasos Colesterol

ISOCITRATO + NAD 3 + NADH + H

CICLO de KREBS

7 H 2O

α-CETOGLUTARATO

FUMARATO FP2-FADH2 FP2-FAD

ATP

SUCCINIL.CoA 5

GTP

CoA-SH + NAD NADH + H CO2

SUCCINATO

CoA-SH

CO2

GDP + Pi ADP

Glutamato ↓ Arginina Glutamina Prolina

Integración del metabolismo celular al ciclo de Krebs. Reacciones Anapleróticas: son aquellas reacciones que reponen los intermediarios del ciclo de Krebs. ana “arriba” plerotikos “llenar” Los intermediarios del ciclo de Krebs permanecen constantes Pir + HCO3- + ATP  Oxa + ADP + Pi Piruvato carboxilasa PEP + CO2 + GDP Oxa + GTP PEP Carboxikinasa Pir + HCO3- + NAD(P)H  Malato +NAD(P)+ Enzima málico Enzima

Tejido

Piruvato carboxilasa

Hígado, Riñon

PEP Carboxikinasa

Corazón, Músc. esquelético

Enzima Málico

Todos, hepatocitos, adipocitos

Entrada Propionato

Hígado (rumiantes)

Piruvato

HCO3- COMPLEJO DE LA + NAD + ATP DESHIDROGENASA Piruvato PIRUVATO NADH + H Carboxilasa CO2 ADP + Pi Acetil-CoA

↑Acetil-CoA +

HS.CoA

GDP

GTP

OXALOACETATO

PEP + NADH + H Carboxikinasa +

CITRATO

Transaminación 8

NAD

y desaminación

MALATO

NAD(P)+

H2O FUMARATO FP2-FADH2 FP2-FAD

NAD

NADH + H

Oxidación de AG α-CETOGLUTARATO Descomposición de AA

HS.CoA + NAD +

SUCCINATO

NAD(P)H + H+

SUCCINIL.CoA 5

HS.CoA

Piruvato

ISOCITRATO

CICLO de KREBS

Enzima málico

↓Acetil-CoA -

H2O

CO2

HCO3-

Reacciones Anapleróticas

HS.CoA

GTP ATP

GDP + Pi ADP

NADH + H CO2

RUMIANTES

Propionil-CoA (3C)

Propionato

V铆as que contribuyen a la compensaci贸n metab贸lica con expresi贸n de PC disminuida

Jensen MV, et al; 2006

Bibliografía Lehninger, Nelson & Cox; El ciclo del ácido cítrico; Principios de Bioquímica; Omega 4a Edición, 2006; Cap. 16, Pag. 601-630. Voet & Voet; Ciclo del Ácido Cítrico ; Panamérica. 3a Edición, 2006; Cap 21, Pag. 796-827. Mathews & van Holde; Procesos oxidativos: ciclo del ácido cítrico y ruta de las pentosas fosfato; Bioquímica; McGraw-Hill, Interamericana 2da Edición, 1998; Cap.14, Pag 531-572. Jensen M.V., et al, (2006). J. Biol. Chem., 281(31): 22342-22351. DIRECCIONES WEB:

http://bcs.whfreeman.com/lehninger5e

Regulación

Piruvato

HS.CoA +

COMPLEJO DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA

NAD + NADH + H CO2

Acetil-CoA

Regulación alostérica ATP ADP

HS.CoA

H2O OXALOACETATO

NADH NAD+

E1 E2 E3

Ca2+ AMP

CITRATO

NADH + H

NAD

MALATO

ISOCITRATO

CICLO de KREBS

7 H2O

Ca2+

FP2-FAD

NAD

NADH + H

α-CETOGLUTARATO

FUMARATO FP2-FADH2

Regulación covalente

Ca2+

HS.CoA + NAD +

NADH + H SUCCINATO

SUCCINIL.CoA 5

HS.CoA

GTP ATP

GDP + Pi ADP

CO2

↑ATP ↓ATP Fosfoproteína Proteína Kinasa fosfatasa P E1 E2 E3 E1 E2 E3 E1 Inactiva E1 Activa