Hémorragies et thromboses

HĂŠmorragies et thromboses Du diagnostic aux traitements

CHEZ LE MÊME ÉDITEUR

TRAITÉ DE RÉANIMATION MÉDICALE, coordonné par G. OFFENSTADT. À paraître 2009.

LA VENTILATION ARTIFICIELLE, par L. BROCHARD, A. MERCAT, J.-C. M. RICHARD, Collection Pratique en anesthésie, réanimation, urgences. 2008, 336 pages.

LE POLYTRAUMATISÉ, par J. MARTY, Collection Pratique en anesthésie, réanimation, urgences. 2006, 224 pages.

MANUEL D’ANESTHÉSIE, par E. ALBRECHT et J.-P. HABERER. 2006, 64? pages.

RECOMMANDATIONS THÉRAPEUTIQUES EN MÉDECINE VASCULAIRE, par C. BOISSIER, J.-L. GUILMOT, L. BRESSOLLETTE, H. BOCCALON. Sous l’égide du Collège des enseignants en médecine vasculaire. 2004, 224 pages.

CARDIOLOGIE CLINIQUE, par W. RUTISHAUSER, J. SZTAJZEL. Collection Cardiologie pratique. 2004, 288 pages.

MÉDECINE VASCULAIRE, par B. DEVULDER. Collection Abrégés de médecine.

2004, 2e édition, 528 pages.

L’ATHÉROSCLÉROSE. PHYSIOPATHOLOGIE, DIAGNOSTICS ET THÉRAPEUTIQUES, par J.-F. TOUSSAINT, M.-P. JACOB, L. LAGROST, J. CHAPMAN. Sous l’égide de la Société française d’athérosclérose. 2003, 808 pages.

LA MÉNOPAUSE, par J. CONARD. Collection précis de gynécologie-obstétrique. 2003, 2e édition, 312 pages.

LES URGENCES PRÉHOSPITALIÈRES, par J.-E. DE LA COUSSAYE. Collection Pratique en anesthésie, réanimation, urgences. 2003, 224 pages.

ORGANISATION-QUALITÉ-GESTION DU RISQUE EN ANESTHÉSIE RÉANIMATION, par J. MARTY, Collection Pratique en anesthésie, réanimation, urgences.

2003, 336 pages.

SYNDROME DE PRÉEXITATION VENTRICULAIRE, par J. LAHAM, B. BREMBILLA-PERROT. Collection Monographies de cardiologie. 2003, 208 pages.

Hémorragies et thromboses Du diagnostic aux traitements

Comité de coordination Hôtel-Dieu :

MM. SAMAMA, I. ELALAMY, J. CONARD, A. ACHKAR, M.-H. HORELLOU Coordinatrice de l’édition :

Françoise MAURIAT

Tous droits de traduction, d’adaptation et de reproduction par tous procédés réservés pour tous pays.

Toute reproduction ou représentation intégrale ou partielle par quelque procédé que ce soit des pages publiées dans le présent ouvrage, faite sans l’autorisation de l’éditeur est illicite et constitue une contrefaçon. Seules sont autorisées, d’une part, les reproductions strictement réservées à l’usage privé du copiste et non destinées à une utilisation collective, et d’autre part, les courtes citations justifiées par le caractère scientifique ou d’information de l’œuvre dans laquelle elles sont incorporées (art. L. 122-4, L. 122-5 et L. 335-2 du Code de la propriété intellectuelle). © 2009 Elsevier Masson. Tous droits réservés ISBN : 978-2-225-85668-6 ELSEVIER MASSON S.A.S. – 62, rue Camille Desmoulins, 92442 Issy Les Moulineaux Cedex

LISTE DES COLLABORATEURS ACHKAR Antoine, service de pneumologie, centre hospitalier Eureseine, Vernon.

D’AZEMAR Pascal, service d’hématologie biologique, Hôtel-Dieu, Paris.

BECKER François, service de médecine vasculaire, université de FrancheComté, Besançon.

BOISSEAU Michel, laboratoire d’hématologie, université Victor-Segalen, Bordeaux 2, Bordeaux.

BOREL-DERLON Annie, service d’hématologie biologique, centre hospitalier et universitaire, Caen.

BOUTBOUL David, service de médecine interne, groupe hospitalier PitiéSalpêtrière, Paris.

CABAUD Jean-Jacques, DRASS Ile-de-France, coordination régionale « Hémovigilance », Paris.

CACOUB Patrice, service de médecine interne, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris.

CASADEVALL Nicole, service d’hématologie biologique, hôpital Hôtel-Dieu, Paris.

CONARD Jacqueline, service d’hématologie biologique, hôpital Hôtel-Dieu, Paris.

CONDAT Bertrand, service d’hépatologie et Inserm U 481, Fédération médicochirurgicale d’hépato-gastro-entérologie, hôpital Beaujon, Clichy.

COPPO Paul, service d’hématologie, hôpital Saint-Antoine, Paris.

DEPASSE François, Biomnis, Ivry-sur-Seine.

EBEL Anne, Biomnis, Ivry-sur-Seine.

ELALAMY Ismail, service d’hématologie, hôpital Tenon, Paris.

FAVIER Rémi, CRPP, service d’hématologie biologique, hôpital d’Enfants Armand-Trousseau, Paris.

FLAUJAC Claire, service d’hématologie biologique, Hôtel-Dieu, Paris GEROTZIAFAS Grigoris, service d’hématologie, hôpital Tenon, Paris.

GOUIN Isabelle, laboratoire d’hématologie, groupe hospitalier Charles-FoixJean-Rostand, Ivry-sur-Seine.

GUERMAZI Sami, laboratoire d’hématologie, Hôpital Charles Nicolle, Tunis, Tunisie.

HELFT Gérard, Institut de cardiologie, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris.

HORELLOU Marie-Hélène, service d’hématologie biologique, Hôtel-Dieu, Paris.

KAMOUN Pierre, service de biochimie B, groupe hospitalier Necker-Enfants malades, Paris.

VI

Liste des collaborateurs

KHER André, Euthemis, Saint Mandé.

LECOMPTE Thomas, université Henri-Poincaré, Nancy 1, Inserm ERIT-M 0323 « Nouvelles approches antithrombotiques », service d’hématologie biologique, centre hospitalier et universitaire, Nancy.

LECRUBIER Chantal, service d’hématologie biologique, Hôtel-Dieu, Paris.

LEFRÈRE François, service d’hématologie adultes, hôpital Necker, Paris.

LEFRÈRE Jean-Jacques, laboratoire d’hématologie, centre hospitalier et universitaire, Amiens et Institut national de la transfusion sanguine, Paris.

LEVESQUE Hervé, département de médecine interne, centre hospitalier régional et universitaire, Rouen.

LIMAL Nicolas, service de médecine interne, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris.

MICHON-PASTUREL Ulrique, service de médecine vasculaire, hôpital SaintJoseph, Paris.

NÉGRIER Claude, centre régional de l’hémophilie, hôpital Édouard-Herriot, Lyon.

PRIOLLET Pascal, service de médecine vasculaire, hôpital Saint-Joseph, Paris.

ROUSSEL Bertrand, laboratoire d’hématologie, centre hospitalier et universitaire, Amiens.

SAMAMA Meyer-Michel, service d’hématologie biologique, Hôtel-Dieu, Paris.

SAMAMA Marc, département d’anesthésie-réanimation, Hôtel-Dieu, Paris.

SCHVED Jean-François, laboratoire d’hématologie, hôpital Saint-Éloi, Montpellier.

SENE Damien, service de médecine interne, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris.

SIÉ Pierre, laboratoire d’hématologie, hôpital Purpan, Toulouse SIGURET Virginie, laboratoire d’hématologie, hôpital Charles-Foix, Ivry-surSeine.

TROSSAERT Marc, centre de traitement de l’hémophilie, centre hospitalier et universitaire, Nantes.

VALLA Dominique, service d’hépatologie et Inserm U 481, Fédération médico-chirurgicale d’hépato-gastro-entérologie, hôpital Beaujon, Clichy.

VAN DREDEN Patrick, laboratoire Stago, recherche et développement, Gennevilliers.

VARET Bruno, service d’hématologie adultes, hôpital Necker, Paris.

WOIMANT France, unité neurovasculaire, hôpital Lariboisière, Paris.

ZORN Jean-René, ancien chef du service de gynécologie-obstétrique III, hôpital Cochin, Paris.

Remerciements pour leur aide dans l’actualisation de certains chapitres à : DELLUC Aurélien, département de médecine interne, EA 3878, centre hospitalier et universitaire de la Cavale Blanche, Brest.

EMILE Carole, laboratoire, hôpital Valère-Lefebvre, Le Raincy.

STIELTJES Nathalie, service d’hématologie biologique, Hôtel-Dieu, Paris.

ABRÉVIATIONS α2-AP : β2GPI : βTG : AAN : ABO : ACC : ACC/AHA : ACCP : ACT : ADAMTS : ADN : ADNc Afssaps : AIC : AINS : ALAT : ALR : AMM : AMP : AMPc : ANAES : ANCA : ANS : anti-IIa : aPE : AP-HP : APL : apo-A1 : apo-B : apo-B100 : apo-E : Arg306Gly : Arg306Thr :

α2-antiplasmine β2-glycoprotéine I β-thromboglobuline anticorps antinucléaire groupes sanguins ABO anticoagulant circulant American College of Cardiology/American Heart Association American College Chest Physicians activated clotting time A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin 1-like domains acide désoxyribonucléique ADN complémentaire Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé accident ischémique cérébral anti-inflammatoire non stéroïdien alanine aminotransférase anesthésie locorégionale autorisation de mise sur le marché adénosine-5-monophosphate AMP cyclique Agence nationale d’accréditation et d’évaluation de santé anticorps dirigés contre le cytoplasme des polynucléaires neutrophiles antinucléaires solubles antithrombine anticorps anti-phosphatidyléthanolamine Assistance publique-Hôpitaux de Paris anticorps antiphospholipides apolipoprotéine A1 apolipoprotéine B apolipoprotéine B100 apolipoprotéine E arginine 306 glycine arginine 306 thréonine

VIII

Abréviations

ARM : AT : ATIII : ATEV : ATP : ATU : AVC : aVF, aVL, aVR : AVK : B2 : B3 : B4 : BMI : BPCO : BPI : CAST : CBS : c-ANCA : CETP : CGR : CIVD : CK : CKMB : Cmax : CMV : COOH : Cox : CPC : CPCPE : CPK : CPS : CREST : CRP : DCI : D-Di : dDAVP : DIC :

angiographie par résonance magnétique antithrombine ancienne appellation de l’antithrombine III, désormais AT accident thromboembolique veineux adénosine triphosphate autorisation temporaire d’utilisation accident vasculaire cérébral dérivations électrocardiographiques unipolaires augmentées antivitamine K deuxième bruit du cœur troisième bruit du cœur quatrième bruit du cœur body mass index (IMC) broncho-pneumopathie chronique obstructive bactericidal/permeability increasing protein chinese aspirin stroke trial cystonine β-synthase ANCA cytoplasmique cholesterol ester transfer protein concentré de globule rouge coagulation intravasculaire disséminée créatine kinase isoenzyme MB de la créatine kinase concentration maximale cytomégalovirus groupement carboxyl cyclooxygénase cœur pulmonaire chronique cœur pulmonaire chronique postembolique créatine phosphokinase concentré de plaquettes standard calcification, Raynaud œsophage, sclérodactylie, télangiectasie protéine C réactive dénomination commune internationale D-dimères 1-désamino-8-D-arginine vasopressine ou desmopressine death is coming (acronyme utilisé par Bick)

Abréviations

DMSO : DNA : DS : EBV : ECG : E. coli ECT* : EDTA : EDV : EFS : Elisa : ENA : eNO (synthase) : EP : ERGIC : ESTHER : F1 + 2 : F4P : FA : Fc (fragment) : FDA : FEVD : FII : FIIa : FIX : fl : FPA : FPB : FT : FVL : FVII : FVIII : FX : FXa : FXII : GB : GEHT : GIHP : GP :

IX

diméthylsulfoxyde desoxyribonucleic acid déviation standard virus d’Epstein-Barr électrocardiogramme Escherichia coli extrait de cellules thymiques acide éthylène diamine tétra-acétique écho-Doppler veineux Établissement français du sang enzyme-linked immunoadsorbent assay antigènes nucléaires solubles dans les solutions salines isotoniques (extractible nuclear antigen) monoxyde d’azote synthase endothéliale embolie pulmonaire endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment estrogen and thromboembolism risk fragments 1 + 2 de la prothrombine facteur 4 plaquettaire fibrillation auriculaire fragment cristallisable Food and Drug Administration fraction d’éjection du ventricule droit prothrombine, facteur II thrombine ou facteur II activé facteur antihémophilique B, facteur IX femtolitre fibrinopeptide A fibrinopeptide B facteur tissulaire facteur V Leiden proconvertine, facteur VII facteur VIII ou facteur antihémophilique A facteur X ou facteur Stuart facteur X activé facteur XII, facteur Hageman globule blanc groupe d’étude sur l’hémostase et la thrombose groupe d’intérêt en hémostase périopératoire glycoprotéine

X

Abréviations

GPx-3 : GUSTO :

glutathion peroxydase global use of strategies to open occluded coronary arteries GVH : greffon contre l’hôte HBPM : héparine de bas poids moléculaire HBs : antigène de surface de l’hépatite B hCG : gonadotrophine chorionique (human chorionic gonadotrophin) HCV : virus de l’hépatite C HDL : lipoprotéines de haute densité HELLP (syndrome) :hemolysis elevated liver enzymes, low platelet count HIV : virus responsable du sida (human immunodeficiency virus) HLA B51 : antigène d’histocompatibilité locus B HLA : antigène d’histocompatibilité (human leucocyte antigen) HNF : héparine non fractionnée HPA : human platelet antigen HPA1 : anciennement connu sous l’abréviation P1-A HPN : hémoglobine paroxystique nocturne HSP 60 : heat shock protein HTA : hypertension artérielle HTAP : hypertension artérielle pulmonaire HTLV-I/II : human T lymphoma virus IC : index cardiaque ICAM-1 : intercellular adhesion molecule 1 IDM : infarctus du myocarde IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion IFI : immunofluorescence indirecte IFNα/IFNγ : interféron alpha/gamma IFP : inhibiteur du fonctionnement plaquettaire Ig : immunoglobuline IgIV : immunoglobulines par voie intraveineuse IL1 : interleukine 1 IL10 : interleukine 10 IL6 : interleukine 6 IL8 : interleukine 8 IM : intramusculaire IMC : indice de masse corporelle INR : International normalized ratio IPSC : index de pression systolique de cheville

Abréviations

IRM : ISI : IST : ISTH : IV : IVC : IVCI : IVD : KHPM : LA : LATEX (méthode) : LCR : LDH : LDL : LED : Leu54Phe : LFB : LLC : LNH : MAT : MCP-1 : MDS : MGG : MMP : MPO : MPT : MS : MTEV : MTHFR : MTP : NANA : NAP-2 : NAPc2 : NINDS : NO : n-PA : NYHA : OR : ORL :

XI

imagerie par résonance magnétique index de sensibilité international International Stroke Trial International Society on Thrombosis and Haemostasis injection intraveineuse insuffisance veineuse chronique interruption de la veine cave inférieure insuffisance ventriculaire droite kininogène de haut poids moléculaire lupus anticoagulant méthode de dosage aux particules de latex liquide céphalo-rachidien lacticodéshydrogénase low density lipoprotein (lipoprotéine de faible densité) lupus érythémateux disséminé leucine 54 phénylalanine Laboratoire français du fractionnement et des biotechnologies leucémie lymphoïde chronique lymphome non Hodgkinien microangiopathie thrombotique monocyte chemofactor (ou chemoactive) protein médicaments dérivés du sang May-Grünwald-Giemsa métalloprotéinase matricielle (matrix metalloproteinase) myéloperoxydase maladie post-thrombotique membre(s) supérieur(s) maladie thromboembolique veineuse méthylène tétrahydrofolate réductase microsomial transfer protein nuclear associated neutrophil antibodies neutrophil-activating peptide nematode anticoagulant peptide c2 National Institute of Neurological Disorders and Stroke monoxyde d’azote lanotéplase New York Heart Association odds ratio oto-rhino-laryngologie

XII

Abréviations

PAC-1 : PAF : PAI1 : PAN : p-ANCA PaO2 : PAP : PAPm : PAPO : PAR PC : PCa : PDF : PDGF : PE : PFA-100 : PFC : PGH : PGI2 : PICT : PIVKA :

PPSB : PR3 : ProUK : PS : PSa : PSGL-1 : PSL : PSS : PTI : PTT : PZ : QRS : RAP : rFVIIa : Rh : RIPA : RNP :

Ac monoclonal anti-GPIIb-IIIa modifiés platelet activating peptide inhibiteur de l’activateur tissulaire du plasminogène et de l’urokinase périartérite noueuse ANCA d’aspect périnucléaire OK pression artérielle en oxygène plasmine-antiplasmine pression artérielle pulmonaire moyenne pression artérielle pulmonaire d’occlusion protease activated receptor protéine C protéine C activée produits de dégradation du fibrinogène/fibrine platelet derived growth factor phosphatidyléthanolamine automate platelet function analyser plasma frais congelé prostaglandine H prostacycline prothrombinase induced clotting test protein induced vitamin K antagonist ou absence, protéines induites en l’absence ou par un antagoniste de vitamine K complexe prothrombinique protéinase 3 pro-urokinase protéine S protéine S activée P-selectin glycoprotein ligand-1 produits sanguins labiles produits sanguins stables purpura thrombopénique idiopathique purpura thrombotique thrombocytopénique protéine Z complexe QRS résistance artérielle pulmonaire FVII activé recombinant rhésus ristocetin induced platelet agglutination ribonucléoprotéines

Abréviations

r-PA : RPCA : R scav : rt-PA : S1Q3 : SA : SAPL : SBS : SC : Scl : SFAR : SFH : SHU : s-ICAM-1 : SK : SPORTIF : SRH : SRLF : SSA : SSB : SSC : ST (segment) : T (onde) : TAFI : TAR (syndrome) : TASC : TAT : TC : TCA : TCD : TCK : TE : TFPI : TGF-β1 : Th-1 : Thr : THRIFT : TIH :

XIII

rétéplase résistance à la protéine C activée récepteur éboueur (scavenger) t-PA recombinant onde S en D1 et onde Q en D3 de l’électrocardiogramme semaine d’aménorrhée syndrome des antiphospholipides syndrome de Bernard et Soulier sous-cutanée antigène nucléaire Société française d’anesthésie et de réanimation Société française d’hématologie syndrome hémolytique et urémique ICAM-1 soluble streptokinase stroke prevention using an oral thrombin inhibitor in atrial fibrillation système réticulo-histiocytaire Société de réanimation de langue française syndrome sec antigène A (sicca syndrome A) syndrome sec antigène B (sicca syndrome B) Scientific and Standardization Committee segment ST de l’électrocardiogramme onde T de l’électrocardiogramme thrombin activatable fibrinolysis inhibitor thrombopénie et absence de radius Transatlantic Intersociety Consensus thrombine-antithrombine thrombopénies constitutionnelles temps de céphaline avec activateur test de Coombs direct temps de céphaline kaolin thrombocytémie essentielle tissue factor pathway inhibitor, inhibiteur de la voie du facteur tissulaire tumor growth factor thymocyte 1 thymocyte régulateur thromboembolic risk factors thrombopénie induite par l’héparine

XIV Abréviations

TIMI : TIMP : TIPS : TM : TNF : TNK-t-PA : TO : TOAST : TP : t-PA : TPO : TQ : TS-Ivy : TS : TT : TTD : TV : TVP : TVS : TVVR : Tx : TxA2 : UI : UIK : UK : u-PAR : VASP : VCAM : VD : VEGF : VG : VHB : VHC : VIH : VS : VWF : VWF : Ag : VWF : RCo : WARSS : WAS :

thrombolysis in myocardial infarction tissue inhibitor of metalloproteinases shunt porto-cave intrahépatique transjugulaire thrombomoduline tumor necrosis factor ténectéplase temps d’occlusion trial of ORG 10172 inacute stroke treatment temps de prothrombine activateur tissulaire du plasminogène thrombopoïétine temps de Quick temps de saignement selon la méthode Ivy temps de saignement temps de thrombine temps de thrombine dilué thrombose veineuse thrombose veineuse profonde thrombose des veines superficielles temps de venin de vipère Russel thromboxane thromboxane A2 unité internationale unité inhibitrice de la kallicréine urokinase récepteurs de l’urokinase vasodilatation stimulator protein vascular cell adhesion molecule ventricule droit fraction d’éjection du ventricule gauche ventricule gauche virus de l’hépatite B virus de l’hépatite C virus de l’immunodéficience humaine vitesse de sédimentation facteur von Willebrand antigène du facteur Willebrand activité cofacteur de la ristocétine du VWF Warfarin Aspirin Recurrent Stroke Study syndrome de Wiskott-Aldrich

188 Maladies thrombosantes

HULL RD, SCHELLONG, SM, TAPSON VF, MONREAL M, SAMAMA MM, TURPIE AG, WILDGOOSE P, YUSEN RD. Extended-duration thromboprophylaxis in acutely ill medical patients with recent reduced mobility : methodology for the EXCLAIM study. J Thromb Thrombolysis 2006; 22 :3138.

KAPLAN RE, CZYRNY JJ, FUNG TS, UNSWORTH JD, HIRSH J. Electrical Foot stimulation and implications for the prevention of venous thromboembolic disease. Thromb Haemost 2002; 88 : 200-204.

LACUT K, BRESSOLLETTE L, LE GAL G, ETIENNE E, DE TINTENIAC A, RENAULT A, ROUHART F, BESSON G, GARCIA JF, MOTTIER D, OGER E; VICTORIAh (Venous Intermittent Compression and Thrombosis Occurrence Related to Intra-cerebral Acute hemorrhage) Investigators. Prevention of venous thrombosis in patients with acute intracerebral hemorrhage. Neurology 2005; 65 (6) : 865-869.

NICOLAIDES AN, BERGQVIST D, HULL R. Prevention of venous thromboembolism. International Consensus Statement 1997 :17.

POTTIER P, PLANCHON B, PISTORIUS MA, GROLLEAU JY. Facteurs de risque et incidence de la maladie thromboembolique veineuse en médecine interne : une étude descriptive prospective sur 947 patients hospitalisés. Rev Med Interne 2001; 22 : 348-359.

SAMAMA MM, GEROTZIAFAS GT, HORELLOU MH. Prophylaxie de la maladie veineuse thromboembolique. Rev Prat 2003; 53 : 51-57.

SAMAMA ChM, VRAY M, BARRE J, FIESSINGER JN, ROSENCHER N, LECOMPTE T, POTRON G, HULL R, DESMICHELS D for the SACRE study; Long term venous thromboembolism prophylaxis after total hip replacement : a comparison of low molecular weight heparin with oral anticoagulant. Arch Intern Med 2002; 162 : 2191-2196.

THROMBOPHILIES CONSTITUTIONNELLES Jacqueline CONARD, Ismail ELALAMY, Marie-Hélène HORELLOU, Meyer-Michel SAMAMA L’incidence annuelle de la TV est d’environ 1/1 000 sujets adultes et elle est très rare chez l’enfant au-dessous de 15 ans. Ces facteurs de risque de thrombose sont congénitaux ou acquis. Ils peuvent être associés entre eux et/ou à la présence de facteurs de risque favorisants, soulignant l’origine multifactorielle. Comme l’avait décrite Virchow voici plus d’un siècle, la prédisposition est liée à des perturbations du flux sanguin, de la paroi vasculaire et de la composition du sang. Il n’existe pas de définition consensuelle de la thrombophilie. Il est classique de réserver cette dénomination à des contextes constitutionnels ou acquis pouvant modifier la balance hémostatique et être responsables d’un état d’hypercoagulabilité. Egeberg, en Norvège, a été le premier à proposer ce terme dans sa publication du premier cas de déficit constitutionnel en AT en 1965. D’autres mécanismes d’hyper-

Maladie thromboembolique veineuse 189

coagulabilité biologique ont été décrits, retrouvés chez près de 40 % des familles présentant des TV. Aussi, il faut souligner, d’une part qu’aucune anomalie n’est encore retrouvée chez 60 % des patients présentant une histoire familiale de thrombose, d’autre part, qu’un bon nombre de patients présentant une « thrombophilie » biologique sont asymptomatiques. Ces deux réserves conduisent certains à préférer une définition plus clinique de la thrombophilie, englobant tous les patients présentant des manifestations thromboemboliques avant 50 ans ou des thromboses récidivantes, et toutes les situations cliniques prédisposant aux thromboses. Nous utiliserons dans ce chapitre la définition biologique, en décrivant les anomalies constitutionnelles de l’hémostase prédisposant aux thromboses. L’expression clinique de ces états thrombophiliques se manifeste le plus souvent sous l’effet de facteurs favorisants environnementaux tels que les traitements hormonaux, la grossesse ou la chirurgie – soulignant l’origine multifactorielle des thromboses.

Étiologies des thrombophilies héréditaires Avant d’affirmer un diagnostic de thrombophilie constitutionnelle, il faut éliminer une anomalie acquise dont les causes sont nombreuses (tableaux 6.VI et 6.VII) Tableau 6.VI. Principales causes de thrombophilies constitutionnelles et mixtes Thrombophilies mixtes ou non établies

Thrombophilies constitutionnelles Facteur de risque Déficit en AT Déficit en PC (hétérozygote) Déficit en PS (hétérozygote) FVL FII20210A

Risque relatif 10-40 5-15 5-10 5 4

Facteur de risque Hyperhomocystéinémie du FVIII du FIX du FXI du TAFI Certaines dysfibrinogénémies

Risque relatif 26 2,5 2

FVL : facteur V Leiden, PC : protéine C, PS : protéine S

En dehors du déficit rare en AT, les anomalies du système de la PC – déficits en protéine C (PC) et en protéine S (PS) et résistance à la PC activée (PCa) liée à une mutation du facteur V Leiden (FVL) et la mutation 20210A du gène de la prothrombine – constituent les principales causes de thrombophilies constitutionnelles.

D’autres facteurs génétiques sont des candidats potentiels : l’augmentation de la concentration plasmatique de facteurs de la coagulation comme le FVIII, le FIX ou le FXI, certaines dysfibrinogénémies, l’hyperhomocystéinémie, des

190 Maladies thrombosantes

augmentations du TAFI (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor), des variants de la thrombomoduline, du second cofacteur de l’héparine ou du TFPI (tissue factor pathway inhibitor), de la P-sélectine. Cette liste n’est pas exhaustive et différents polymorphismes ont été trouvés lors de l’étude de grandes séries de patients (études LETS et MEGA).

Les experts distinguent : d’une part les altérations génétiques responsables d’une perte de fonction comme les déficits en AT, PC, PS et FVL et d’autre part, celles liées à un excès de fonction telles la mutation du gène de la prothrombine et l’augmentation du taux de FVIII. Dans le déterminisme de la thrombophilie, la faille de la balance hémostatique est localisée entre les voies pro- et anticoagulantes impliquées dans la génération de thrombine, alors que le système fibrinolytique avec l’élévation du PAI par exemple apparaît bien plus rarement mis en cause.

Déficit en AT L’AT est l’inhibiteur physiologique majeur de la coagulation par action sur des sérine protéases. Il est le cofacteur indispensable à l’action des héparines. Le déficit quantitatif (type I) est beaucoup plus fréquent que le déficit qualitatif (type II) avec des anomalies au niveau du site de liaison à la thrombine (type II RS) ou du site de liaison à l’héparine (type II HBS). Il existe aussi des altérations associant à la fois les deux types d’atteintes avec un effet pléiotropique (type II PE). La base de données publiée en 1996 rapporte plus de 250 mutations différentes transmises sur un mode autosomal dominant. La prévalence des déficits quantitatifs dans la population générale est évaluée à 0,02 % et entre 0,5 et 2 % chez les sujets aux antécédents thrombotiques. Le déficit hétérozygote en AT serait associé à un risque thromboembolique veineux 50 fois plus élevé. Toutefois, les mutations responsables d’une atteinte du site de liaison à l’héparine (HBS) semblent moins thrombogènes.

Les déficits homozygotes quantitatifs seraient létaux, mais de très rares cas de déficits homozygotes qualitatifs par anomalie du site de liaison à l’héparine ont été rapportés.

Déficit en PC La PC est appelée ainsi car elle correspondait au 3e pic après une séparation électrophorétique de protéines. Elle est un autre inhibiteur physiologique de la coagulation. Sa synthèse hépatique est dépendante de la vitamine K. La PC, préalablement activée (PCa) dégrade les FVa et FVIIIa, deux cofacteurs de la coagulation plasmatique. Décrit dès le début des années quatre-vingt, le déficit quantitatif (type I) est plus fréquent que le déficit qualitatif (type II). Sa prévalence est d’environ 0,3 % dans la population générale et d’environ 3 % chez les groupes de patients symptomatiques. La base de données a colligé plus de 330 anomalies chromosomiques transmises sur le mode autosomal dominant.

En cas de déficit hétérozygote, le risque thrombotique apparaît 10 fois plus élevé que dans la population générale.

Maladie thromboembolique veineuse 191

Tableau 6.VII. Déficits acquis en AT, PC et PS Déficits acquis en AT

Déficits acquis en PC

– Atteinte hépatique aiguë ou chronique* – Syndrome néphrotique* – Sepsis sévère*

– CIVD – Purpura fulminans – Sepsis – Varicelle – Pré-éclampsie – CIVD – Syndrome de détresse – Pré-éclampsie respiratoire – Syndrome – Hémodialyse, hémolytique urémique plasmaphérèse – Hémodialyse, – Atteinte hépatique, plasmaphérèse transplantation – Leucémies hépatique* – Traitement par – Hypovitaminose K* œstrogènes, voie orale – Traitement par AVK* – Traitement par – Traitement par L-asparaginase* L-asparaginase, méthotrexate, Endoxan, 5-fluorouracile

Déficits acquis en PS – LED – Syndrome inflammatoire important – VIH – Tabagisme – Actes chirurgicaux – Hémodialyse, plasmaphérèse – Atteinte hépatique, rejet de greffe* – Hypovitaminose K* – Traitement par AVK* – Traitements par œstrogènes, voie orale – Chimiothérapie de cancer du sein – Syndromes myéloprolifératifs – Drépanocytose – Grossesse

* Déficits pouvant être importants LED : lupus érythémateux disséminé

De rares déficits homozygotes de PC sont rapportés chez des nouveau-nés ayant un purpura fulminans et plus rarement chez des jeunes adultes développant des thromboses massives ou des nécroses cutanées à l’initiation du traitement anticoagulant oral.

Déficit en PS Découverte à Seattle (ce qui explique son nom), la PS est aussi vitamine K dépendante et d’origine hépatique. Elle est un cofacteur de la PC. Son déficit a été décrit en 1984. Quantitatif, le type I est défini par une diminution des taux d’activité et d’antigène de PS libre et totale. Qualitatif, le type II est caractérisé par une diminution isolée des taux de protéine S activité. Le type III est associé à une diminution des taux de PS antigène libre et de PS activité, mais des taux normaux en PS antigène total. Cette classification reste discutée et difficile, mais il semble que le dosage de PS libre soit suffisant pour dépister la plupart des déficits hétérozygotes en PS. Plus de 120 mutations différentes sont rapportées avec une transmission sur le mode autosomal dominant. La prévalence d’un déficit en PS serait de l’ordre de 1 % dans la population générale. Ce déficit est retrouvé dans près de 5 % des cas dans un contexte de thrombophilie familiale. En cas de déficit hétérozygote, le

192 Maladies thrombosantes

risque thrombotique apparaît toutefois accru 5 à 10 fois, mais cela reste discuté compte tenu de l’existence dans environ 40 % des cas d’une co-ségrégation avec le FVL dans ces familles.

De rares déficits homozygotes en PS ont été rapportés dans des situations analogues aux déficits homozygotes en PC.

Résistance à la PCa et FVL Décrite en 1993 par Dahlbäck et al., elle est liée à une mutation ponctuelle du gène du FV (Bertina et al., 1994). Le nucléotide guanine en position 1691 dans l’exon 10 est substitué par une adénine aboutissant à un FV muté (FVL) ayant une glutamine en 506 à la place d’une arginine. L’arginine étant un des sites d’inactivation du FVa par la PCa, il existe donc un retard à la protéolyse du FVa et une génération accrue de thrombine. La transmission est aussi autosomale dominante. Les sujets hétérozygotes ont un risque thrombotique 7 fois plus élevé que la population générale alors qu’en cas d’homozygotie, il serait environ 80 fois plus important.

Le FVL est la cause la plus fréquente de thrombophilie car il est retrouvé chez 20 à 40 % des patients ayant fait des accidents thromboemboliques veineux et dans environ 5 % de la population caucasienne normale ce qui explique la fréquence des homozygotes en dehors de toute consanguinité. Deux autres mutations ponctuelles – Arg306Gly (FV Hongkong) et Arg306Thr (FV Cambridge) –, très rares, sont associées au phénotype de RPCA. Plus récemment, une mutation du FV a été décrite (FV A4070G) associant des taux réduits de FV plasmatique et un risque accru de TV par rapport aux témoins (9,5 vs 5,8 %).

Des variations notables de répartition géographique ont été constatées : présence dans la population caucasienne d’Europe et d’Amérique, absence en Afrique et en Asie, gradient nord-sud en Europe avec une prévalence accrue au nord. Cela est lié à la mutation d’un gène fondateur, il y a environ 30 000 ans en rapport avec la séparation de l’Homo sapiens sapiens et de l’Homo africanus.

Mutation du gène de la prothrombine Poort et al. ont découvert en 1996 une mutation ponctuelle du gène du FII : FII G20210A. Les sujets porteurs avaient une augmentation des taux plasmatiques de FII (+ 30 %) responsable d’une génération accrue de thrombine et d’une hypercoagulabilité. De transmission autosomale dominante, le risque thrombotique serait triplé chez l’hétérozygote. Cette anomalie est assez souvent associée au FVL. Le FII G20210A est retrouvé dans 2 à 3 % de la population normale et chez environ 7 % des sujets ayant un antécédent thrombotique. Les mutations homozygotes sont moins rares que celles des inhibiteurs physiologiques. Le gradient est inversé par rapport au FVL avec une prévalence 2 fois plus élevée dans le sud que dans le nord de l’Europe.

Cette particularité génétique est également absente dans les populations africaines et asiatiques. Les sujets hétérozygotes ont un risque modérément accru par rapport aux sujets normaux (risque relatif voisin de 3).

Maladie thromboembolique veineuse 193

D’autres mutations ponctuelles du facteur II ont été décrites (FII 20209, 20218, 20219).

Augmentation des taux de FVIII Les taux de FVIII varient selon l’âge (augmentation de 6 % par décade), le sexe (plus élevé chez les femmes), le groupe sanguin (plus faible chez les sujets O) ou l’origine ethnique (plus élevé chez les noirs). En fait, ces taux sont influencés par de nombreuses circonstances physiopathologiques. Dans la Leiden Thrombophilia Study (LETS), 25 % des patients avaient des taux élevés de FVIII (> 150 %) avec un risque de thrombose significativement accru. Aucun polymorphisme génétique n’a été mis en évidence à l’heure actuelle.

D’autres candidats sont potentiellement responsables d’une hypercoagulabilité : FVII, FIX, FX, FXI, FXII, P-sélectine…

Hyperhomocystéinémie L’hyperhomocystéinémie est un facteur de risque faible et discuté de TV avec des valeurs > 15 µmol/l (voir chapitre 6, p. 198).

Manifestations cliniques Il est clairement admis que toutes les thrombophilies familiales ne sont pas comparables. Il existe une variabilité phénotypique en fonction du déficit considéré et même au sein d’une même famille pour une anomalie génétique donnée. L’hétérogénéité de leur expression clinique souligne le potentiel plus ou moins thrombogène de ces anomalies, l’implication éventuelle de facteurs de compensation plus ou moins protecteurs et surtout l’interaction plurigénique de certaines anomalies dans la genèse des accidents thrombotiques.

Les TV restent l’accident le plus fréquemment rencontré qu’il soit spontané ou provoqué. Il s’agit souvent de TVP associée ou non à une EP, parfois de TV cérébrales, rénales ou portales, ou d’infarctus veineux mésentériques. La survenue de TV superficielle serait plus fréquente en cas de FVL ou de FII G20210A, voire de déficit en PC ou en PS. Le risque thrombotique est plus faible en cas de FVL ou FII G20210A qu’en cas de déficit en inhibiteur physiologique et surtout de déficit en AT. Ainsi, les patients sont symptomatiques au moment du diagnostic dans environ 25 % des cas pour le FVL et dans plus de 50 % des cas si les sujets sont porteurs d’un déficit en inhibiteur de la coagulation par exemple. Le taux de récidive annuelle est de l’ordre de 5 % en cas de FVL hétérozygote.

Des accidents insolites comme les TV rétiniennes ou les fausses couches récidivantes ont été plus particulièrement rapportés chez les porteurs de FVL et les sujets ayant une hyperhomocystéinémie et homozygotes pour le polymorphisme C677T de la MTHFR. Ceci reste toutefois discuté dans la littérature.

Les thromboses artérielles, rares en cas d’authentique thrombophilie familiale, semblent plus fréquentes en cas de déficit en PS et surtout dans des circonstances

288 Maladies thrombosantes

exemple : deux enzymes président au métabolisme des lipoprotéines, la MTP (microsomial transfer protein) et la CETP (cholesterol ester transfer protein).

Il apparaît que le polymorphisme fonctionnel G/T dans le promoteur du gène de la MTP augmente le taux des LDL. Le génotype B1-M1-R2 est également associé à une activité plus élevée de la CETP entraînant des taux bas de HDL. L’allèle E4 de l’apo-E est associé à des taux élevés de LDL. De telles anomalies trouvent un grand intérêt dans les artériopathies périphériques juvéniles; – le tabagisme : l’usage du tabac, facteur indépendant et puissant, est pratiquement constant chez l’artériopathe (78 % dans l’étude Framingham), la dépendance étant liée à la nicotine. Les effets délétères biologiques de la nicotine sur les vaisseaux sont nombreux : libération de produits spastiques, de radicaux libres. De manière générale, la nicotine accentue le processus de base de l’athérogenèse, soit l’oxydation et le transit des LDL. Une enzyme, la CYP2A6 métabolise la nicotine en cotinine. Il est déficitaire chez certains sujets, ce qui peut être un facteur d’artériopathie précoce. Il favorise le développement proximal de l’artériopathie; – l’hyperhomocystéinémie : l’élévation de l’homocystéine est un facteur de risque indépendant d’artériopathie, dont la fréquence (10 %) est bien reconnue aujourd’hui. Le métabolisme de l’homocystéine étant dépendant des vitamines B12, B6 et de l’acide folique, les carences en ces produits peuvent jouer un rôle. Sont aussi indispensables des enzymes tels que la MTHFR et la CBS. L’homozygotie pour le polymorphisme C677T de la MTHFR est accompagnée d’une élévation des concentrations d’homocystéine, associée à une baisse des folates, représentant un risque constitutionnel. Il en est de même pour certains polymorphismes de la CBS, qui peuvent s’associer à la précédente; – les sélectines et la leucocytose : l’entrée des leucocytes dans la paroi est liée à leur recrutement par les sélectines P et E exprimées par l’endothélium activé. Certains polymorphismes de la sélectine E (Ser128Arg, Leu54Phe et la mutation de la guanine en thymine en position 98) sont associés au développement précoce, avant 50 ans, de l’artériopathie. Par ailleurs le taux des leucocytes circulants est un facteur de mauvais pronostic au-delà de 10 000/mm3, prédictif d’accidents coronariens. Habituellement, l’hyperleucocytose chronique est associée à un fort tabagisme; – le diabète : il favorise la progression des plaques par de nombreux mécanismes, en particulier en accentuant l’oxydation des LDL, et en étant de plus fréquemment associé à l’hyperlipidémie et l’hypertriglycéridémie. Les radicaux libres sont favorisés par l’hyperglycémie. Le diabète constitue une maladie inflammatoire majeure, libérant de nombreux produits, des cytokines au fibrinogène; – inflammation et infection : l’athérosclérose s’apparente étroitement à un syndrome inflammatoire dont l’intensité est corrélée à la survenue de complications. Ainsi le taux élevé de la protéine C réactive (CRP) est un indicateur de gravité. Dans ces états, la présence de cytokines, chémokines et facteurs de croissance est augmentée, ce qui favorise l’évolution de la plaque. L’IL6 est ainsi élevée, souvent en corrélation avec un de ses polymorphismes. Certains déficits de systèmes de défense tels que les thymocytes régulateurs (Thr) ou surtout l’IL10 sont des facteurs aggravants. Enfin, le core de la plaque peut

Maladies thrombotiques artérielles périphériques 289

héberger des bactéries de type Chlamydia, réalisant une infection chronique de la plaque et activant son évolution et sa fragilité. Il est même admis que des antécédents d’infections virales ou microbiennes agissent sur l’évolution des lésions artérielles.

La plaque constituée L’aspect typique de la plaque est une voussure liée à l’épaississement sousendothélial formée essentiellement de CML sécrétoires, de macrophages et de lymphocytes (voir fig. 7.2). Un core central s’est formé, fait essentiellement de monocytes lésés et donc riches en lipides et en un facteur de l’hémostase très thrombogène, le FT, que ces cellules produisent en abondance. Ce core est surmonté par une chape fibreuse tapissée de cellules endothéliales. Ces aspects, récemment précisés, mettent en place le décor du drame possible de la rupture. En amont et en aval de la plaque, la chape se lie au vaisseau par deux épaules. Ces points d’insertion sont des zones d’adhésion leucocytaire, infiltrées de monocytes sécrétant des MMP et de polynucléaires sécrétant aussi de l’élastase, ce qui les fragilise : ce seront là les points de rupture. Deux possibilités coexistent : ou bien l’activité des facteurs de croissance, surtout le TGFβ1, favorise l’action de fibroblastes et une fibrose de la plaque va tendre à limiter sa taille, tout au moins à stopper sa croissance. Ou bien l’ingestion de lipides par les CML et les monocytes-macrophages continue à se développer et des plaques molles à large core sont édifiées, pourvues d’une riche néovascularisation favorisant des hémorragies au sein même du core. Ce type de plaque va s’avérer thrombogène car riche en FT. En ce qui concerne les membres inférieurs, les artères, dans la continuité des artères iliaques, sont élastiques donc plus sujettes à la formation de plaques à gros cores lipidiques.

Les artères plus distales sont musculoélastiques, contenant de nombreuses CML dans la media et auront davantage tendance à avoir une évolution fibrosante.

Environnement vasculaire de la plaque Deux phénomènes accompagnent la plaque (fig. 7.3) : – la présence d’une plaque en développement induit le remodelage (remodeling), soit le développement harmonieux, local, de l’artère aboutissant à un élargissement de la lumière compensant ainsi la réduction due à la plaque. Ce phénomène est indépendant des facteurs de risque, du taux de cholestérol en particulier, mais est corrélé à la taille de la plaque. Il est limité, voire absent, au niveau d’artères les plus musculaires, donc plus rapidement sténosantes; – développement de la circulation collatérale : ce phénomène est primordial dans les artériopathies des membres inférieurs et conditionne le pronostic. Le mécanisme est lié avant tout à la pression du flux sanguin dévié vers des artères collatérales de petit calibre (1 à 2 mm) et la stimulation endothéliale par mécanotransduction sous la forme de turbulences et d’à-coups de pression qui favorisent la production endothéliale de facteurs de croissance PDGF et surtout VEGF. L’apparition de nouveaux vaisseaux se fait à l’initiative de cellules endothéliales qui, ainsi stimulées, reprennent une activité « souche ».

290 Maladies thrombosantes Artère LDL Monocytes lymphocytes

Plaque fibreuse (sténose)

Plaque graisseuse

Remodelage

Circulation collatérale

Fissure

Hémorragie et croissance Spasme (ischémie reperfusion)

Rupture : thrombose artérielle et ischémie

Sténose et ischémie

Ischémie critique distale (microvaisseaux distaux, peau, orteils)

Fig. 7.3. Algorithme des événements artériels au cours de l’artériopathie des membres inférieurs.

Elles sont aidées par des précurseurs souches endothéliaux circulants, venant de la moelle hématopoïétique. L’injection in situ de cellules souches médullaires et/ou de VEGF accentue le bénéfice de ces phénomènes (thérapie cellulaire et génique).

Le concept de plaque vulnérable apparaît aujourd’hui important : plaque molle, à chape amincie, aux épaules fragiles. Le mouvement des artères au moment de l’effort, le stress (adrénaline), les sécrétions plaquettaires de produits vasoconstricteurs (thromboxane A2 [TxA2], sérotonine), tout cela peut provoquer de manière inopinée au minimum une hémorragie dans le core et parfois la rupture et un thrombus occlusif. La figure 7.3 schématise l’algorithme des événements évolutifs ou aigus pouvant survenir au niveau des zones où se développent les plaques athéromateuses.

Complications liées à la plaque Il faut considérer les complications liées à l’ouverture de la chape fibreuse et celles liées à la sténose du conduit vasculaire (voir fig. 7.3).

Fissure puis rupture de la plaque L’étude anatomique a montré que la plupart des plaques fissurées ou fracturées étaient peu fibreuses, chargées de lipides au niveau de leur core et souvent peu sténosantes. Il y a donc dissociation entre la taille, le degré de rétrécissement

Maladies thrombotiques artérielles périphériques 291

du vaisseau artériel et le danger de rupture. La fissure active les plaquettes et permet à du sang de pénétrer dans la plaque (hémorragie d’origine externe).

Ces deux événements accroissent la plaque. Enfin, la fracture induit la formation de thrombus dont l’extension peut conduire à l’ischémie. Au total la formation de thrombus de petite taille sur fissure est fréquente au niveau des plaques, augmentant leur croissance et participant par à-coups à l’ischémie.

En revanche l’ouverture du core d’une plaque lipidique, même de petite taille, crée l’occlusion aiguë sur fracture.

La rupture de la plaque intéresse plus souvent celles de petite taille que celles de grande taille, plus rares.

Sténose et ischémie artérielles Le rétrécissement progressif de la lumière vasculaire peut survenir, malgré le remodelage et ce plus fréquemment sur les segments artériels moins riches en CML. C’est une condition fréquente au niveau des artères des membres inférieurs. La sténose va entraîner, par étapes, une série de désordres cliniques et biologiques qui caractérisent les syndromes d’ischémie artérielle. L’ischémie est la réduction du flux sanguin dans les parenchymes, représentés ici par les masses musculaires et le tissu cutané en particulier au niveau des orteils et du pied. Elle provoque une réduction de l’apport en oxygène, hypoxie puis anoxie, une symptomatologie d’appel représentée par la claudication intermittente et des douleurs et rougeurs des orteils, un bouleversement physiopathologique des tissus vasculaires, surtout des cellules endothéliales représentant un tissu endo-exocrine très réactif, le développement d’une circulation collatérale de suppléance, malheureusement très variable d’une région et d’un sujet à l’autre.

L’ischémie doit être analysée suivant des stades d’aggravation : ischémie intermittente, hypoxie prolongée et ischémie-reperfusion correspondant à l’ischémie critique sur le plan clinique (voir fig. 7.3). Néanmoins, cette classification est en partie théorique, les stades pouvant s’intriquer selon les territoires atteints.

– ischémie intermittente : lorsque la sténose dépasse 50 %, l’ischémie peut apparaître sous deux conditions : soit le besoin en oxygène est augmenté au moment d’un effort (marche), au moment d’ouvertures de territoires microvasculaires, ou bien une occlusion spastique en est la cause. En effet, juste en aval de la plaque une stagnation de cellules sanguines permet la production de substances vasoconstrictives : TxA2 et sérotonine par les plaquettes activées sur une fissure de la plaque, leucotriènes (B2 et C) et radicaux libres oxygénés par les leucocytes. La contraction de la media musculaire provoque un phénomène de clapet obturant provisoirement le vaisseau. La chute du cisaillement du flux sanguin et l’hypoxie générées dans ces conditions sont en général de courte durée et non pathologiques. L’hypoxie induit par ailleurs une production endothéliale d’adénosine (AMP) et de facteurs de croissance, en particulier de VEGF et de PDGF qui aident au développement de vaisseaux collatéraux. C’est ainsi que des hypoxies transitoires et modérées apparaissant

292 Maladies thrombosantes

à la marche, provoquent certes la claudication du sujet, mais ce faisant limitent les lésions, ce qui constitue le conditioning; – l’ischémie prolongée : lorsque le flux sanguin est diminué de façon constante dans le temps, les phénomènes biologiques institués sont délétères, sans être irréversibles. La baisse de perfusion des territoires distaux, entraînant une chute du cisaillement à la paroi, provoque en particulier une hypoproduction de NO et de PGI2. Ainsi s’installe une dysrégulation vasomotrice au niveau microcirculatoire, surtout au niveau de la peau. Tous les phénomènes sont néanmoins corrigés par la restauration du flux, qui ne provoque pas de réaction, du fait que l’accumulation de leucocytes et de métabolites nocifs est modérée à ce stade; – l’ischémie-reperfusion. Il s’agit ici d’une décompensation de l’ischémie prolongée : la réintroduction de sang oxygéné et riche en fer provoque le burst leucocytaire, c’est-à-dire une production massive de radicaux libres et une forte activation des cellules endothéliales de territoires microcirculatoires d’aval, avec accumulation de leucocytes. Certaines zones cutanées des orteils et du pied vont se nécroser : zones avasculaires, troubles vasomoteurs. Les cellules musculaires des muscles striés vont, de leur côté, présenter un œdème cellulaire, des dépôts de calcium dans les mitochondries. Les amas liquidiens compriment le réseau capillaire et aggravent l’anoxie. Des bandes de contraction apparaissent. Le degré des lésions est d’autant plus élevé que l’I/R se prolonge. Le malade est en état d’ischémie critique, situation d’urgence médico-chirurgicale nécessitant la mise en jeu d’une revascularisation.

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ASPECTS CLINIQUES, DIAGNOSTIQUES ET THÉRAPEUTIQUES DES MALADIES THROMBOTIQUES ARTÉRIELLES PÉRIPHÉRIQUES Pascal PRIOLLET, Michel R. BOISSEAU, Ulrique MICHON-PASTUREL Fréquente, souvent asymptomatique, l’artériopathie des membres inférieurs est généralement d’origine athéroscléreuse. Les autres causes d’artériopathie sont rares mais peuvent être évoquées dans certains cas en fonction de l’âge et

Maladies thrombotiques artérielles périphériques 293

du contexte clinique (tableau 7.I). L’artériopathie est plus fréquente chez l’homme et se manifeste cliniquement surtout à partir de la 6e décennie.

Tableau 7.I. Principales causes d’artérites non athéroscléreuses des membres inférieurs Cause Artérites inflammatoires Maladie de Buerger Maladie de Takayasu Maladie de Behçet Maladies héréditaires du tissu conjonctif Maladie d’Ehlers-Danlos Pseudo-xanthome élastique Maladies congénitales anatomiques Coarctation aortique Artère sciatique persistante Pièges poplités Artérite radique Ergotisme

Âge évocateur (ans) < 40 < 40 20-50 20 20-40 10-30 variable variable variable 25-50

Reconnaître l’artériopathie Douleurs L’origine artérielle d’une symptomatologie douloureuse est généralement facilement évoquée. ❐ Claudication intermittente (stade II de Leriche et Fontaine) Il s’agit typiquement d’une crampe douloureuse du mollet intervenant à l’effort, bloquant la marche après une distance variable, cédant au repos pour reprendre à l’effort. L’examen confirme le diagnostic par la palpation des pouls et l’auscultation des trajets artériels. Certains patients décrivent une fatigabilité, des lourdeurs de jambe, des paresthésies rythmées par l’effort. La distance de marche est moins importante dans la décision thérapeutique que le handicap réel qui tient compte des besoins (ou des souhaits) d’activité du patient. L’abolition d’un pouls fémoral traduit une occlusion de l’artère iliaque. La diminution d’un pouls fémoral et l’audition d’un souffle sur le trajet artériel au niveau de l’ombilic, de la fosse iliaque ou à la partie haute du triangle de Scarpa, caractérisent une sténose iliaque hémodynamiquement significative. Une claudication bilatérale, haut située, associée à une impuissance et à une atrophie musculaire des membres inférieurs, témoigne de l’obstruction de l’aorte sous-rénale et des artères iliaques désignée sous le nom de syndrome de Leriche. L’abolition du pouls poplité et des pouls distaux alors que le pouls fémoral est correctement perçu évoque une occlusion ou une sténose serrée fémorale superficielle ou fémoropoplitée.

294 Maladies thrombosantes

Une claudication de la voûte plantaire est rare mais source fréquente d’erreur de diagnostic avec un trouble statique ou une affection rhumatologique du pied. En cas d’occlusion de l’artère iliaque ou hypogastrique, la douleur peut se localiser à la fesse ou à la face postérieure de la cuisse, mimant une sciatique. Toutefois, le lien avec l’effort et l’abolition ou la franche diminution du pouls fémoral affirment l’artériopathie.

Une claudication intermittente des membres inférieurs peut aussi être le témoin d’un canal lombaire rétréci le plus souvent par des lésions dégénératives discovertébrales responsables de lombalgies ou de radiculalgies d’effort survenant pour une distance de marche très précise. Les radiographies standards montrent une atteinte dégénérative des derniers étages lombaires. Le scanner permet de préciser les éléments réduisant le canal lombaire et d’en mesurer le diamètre antéro-postérieur. L’IRM recherche une atteinte épidurale. ❐ Douleurs de décubitus (stade III de Leriche et Fontaine) Les douleurs de décubitus se caractérisent par une sensation d’engourdissement ou de refroidissement qui débute au niveau du gros orteil ou de l’avantpied après quelques minutes ou plus souvent quelques heures de décubitus.

Ces douleurs sont calmées par la position jambes pendantes. Elles sont toujours la conséquence d’une ischémie sévère authentifiée cliniquement par les modifications de la trophicité du pied : modifications de la coloration, refroidissement, peau sèche et squameuse, ongles épaissis et fissurés. Les pulpes sont molles et plus ou moins déshabitées. Le temps de recoloration est allongé après pression de la pulpe des orteils. Actuellement, la notion d’ischémie critique vient compléter la classification de Leriche et Fontaine.

Elle est définie, que le malade soit diabétique ou non, par l’un des deux critères suivants : – douleurs ischémiques de décubitus, persistantes et récidivantes, ayant nécessité régulièrement un traitement antalgique adéquat de plus de 2 semaines avec une pression systolique ≤ 50 mmHg à la cheville et/ou ≤ 30 mmHg à l’orteil; – ulcération ou gangrène du dos du pied ou des orteils avec une pression systolique < 50 mmHg à la cheville ou ≤ 30 mmHg à l’orteil. ❐ Apparition brutale d’une douleur d’un membre inférieur L’apparition brutale d’une douleur d’un membre inférieur chez un artériopathe traduit une oblitération artérielle aiguë dont le retentissement clinique est variable selon le mécanisme de l’occlusion (thrombose ou embolie d’origine cardiaque ou d’artère à artère) et la collatéralité préexistante. Il peut ainsi s’agir d’une claudication intermittente survenue d’un jour à l’autre avec réduction très importante de la distance de marche, sans ischémie de repos.

L’oblitération artérielle aiguë n’est alors pas synonyme d’ischémie aiguë.

Inversement, une ischémie aiguë est toujours la conséquence d’une oblitération artérielle aiguë. Le diagnostic d’ischémie aiguë est porté cliniquement sur la survenue brutale d’une douleur d’un membre ou d’un segment de membre

Maladies thrombotiques artérielles périphériques 295

qui devient pâle et glacé. L’impotence fonctionnelle est totale, associée à des signes d’ischémie nerveuse constants : hypoesthésie ou anesthésie des orteils et/ou du pied, parésie ou paralysie des orteils. Dans tous les cas, la revascularisation est urgente. ❐ Troubles trophiques (stade IV de Leriche et Fontaine) Bien que caractérisant le stade IV de la classification de Leriche et Fontaine, ils ne sont pas toujours synonymes d’ischémie critique.

Une gangrène d’orteil traduit toujours une ischémie locale sévère. Elle est sèche ou humide, plus ou moins bien limitée. Elle peut être totalement indolore, notamment chez les diabétiques souffrant d’une neuropathie sévère, chez lesquels l’apparition de la nécrose est souvent favorisée par un épisode infectieux qui décompense l’artériopathie sous-jacente.

Les ulcères artériels sont généralement profonds, à bords assez réguliers, souvent petits, comme taillés à l’emporte-pièce, atones, infectés, très douloureux, distaux, avec une nette prédilection pour les zones d’appui et de frottement : dos et bord externe du pied, saillie de la première articulation métatarsophalangienne. D’autres sièges sont toutefois possibles dans le cas d’ulcères post-traumatiques. D’autres troubles trophiques distaux sont à rechercher systématiquement au niveau des points d’appui des orteils et des espaces interdigitaux. Ils surviennent spontanément ou succèdent à un traumatisme même minime (soins de pédicure, chaussures trop serrées) ou à une infection locale (intertrigo, pieds d’athlète) et peuvent engendrer des douleurs de décubitus.

Cas particulier du pied diabétique La distinction entre pied artériel, pied neuropathique et pied infectieux est utile. ❐ Pied artériel Comme chez le non diabétique, l’artériopathie diabétique relève de la combinaison de lésions athéro-, artério- et artérioloscléreuses sans qu’il existe d’argument, en particulier à l’échelon histologique, permettant d’isoler une artériopathie spécifique du diabète. Toutefois, chez le diabétique de longue durée d’évolution, les lésions peuvent prédominer sur les artères de moyens et de petits calibres avec une atteinte des axes de jambe plus diffuse que chez les non-diabétiques. En revanche, les artères du pied semblent moins touchées en cas d’artériopathie chez les diabétiques que chez les non diabétiques, laissant la possibilité de revascularisations très distales. ❐ Pied neuropathique La neuropathie diabétique est responsable de la disproportion entre des troubles trophiques parfois impressionnants et l’absence de douleurs. Elle favorise l’apparition de déformations de la structure du pied (orteils en marteau, en griffe, affaissement de la voûte plantaire) et modifie les points de pression

296 Maladies thrombosantes

avec un report électif du poids sur la tête des métatarsiens à l’origine d’une hyperkératose, puis d’ulcérations et de maux perforants plantaires. Elle s’accompagne d’une amyotrophie, d’une hyposudation, d’une hypoesthésie tactile, algique, vibratoire, d’une aréflexie ostéotendineuse. Son terme évolutif au niveau du pied est l’ostéoarthropathie, responsable de multiples déformations réalisant le pied cubique de Charcot. ❐ Pied infectieux L’infection est une menace permanente pour le pied des diabétiques. Elle est pratiquement constante en cas de troubles trophiques dont elle est un facteur majeur d’aggravation pouvant conduire à une amputation, sans qu’il y ait d’artériopathie sévère sous-jacente. L’infection est souvent plurimicrobienne par des bactéries anaérobies et aérobies. En cas de troubles trophiques des orteils, l’examen clinique avec mobilisation de l’articulation interphalangienne ou métatarsophalangienne est la méthode la plus sûre pour faire le diagnostic d’ostéoarthrite fistulisée. En effet, les signes radiologiques sont retardés et risquent d’être confondus avec des images d’ostéoarthropathie. La distinction entre ostéite isolée et ostéoarthrite est importante, car cette dernière ne laisse aucune chance d’obtenir la cicatrisation sans exérèse.

Cette distinction entre pied artériel, pied neuropathique et pied infectieux expose à un risque évident : celui de sous-estimer la composante pathogénique qui n’est pas au premier plan. Ainsi, la présence d’un mal perforant plantaire n’exclut pas une artériopathie associée asymptomatique. De même, la gangrène d’un orteil ou l’ulcération d’un talon chez un diabétique ne se développe le plus souvent qu’à la faveur d’une neuropathie qui, en supprimant l’alarme douloureuse, retarde le diagnostic et augmente considérablement le risque ultérieur de récidive.

Recherche des pouls périphériques La recherche des pouls périphériques est un temps essentiel de l’examen clinique. La présence d’un pouls tibial postérieur normal exclut une artériopathie avec une fiabilité de 90 à 95 %. La non-perception (ou la mauvaise perception) des pouls à la cheville peut être le fait d’une artériopathie, de variations anatomiques ou de pieds froids. Elle rend nécessaire la mesure de l’index de pression systolique.

Recherche d’un souffle vasculaire Un souffle iliaque ou fémoropoplité a une grande valeur diagnostique mais ne présume pas du degré de sténose, sauf en cas de souffle piaulant qui traduit une sténose serrée.

Recherche d’une masse pulsatile et expansive L’examen clinique détecte un anévrisme de l’aorte abdominale sous-rénale une fois sur deux quand il atteint une taille de 5 cm. La quasi-totalité des

Maladies thrombotiques artérielles périphériques 297

anévrismes fémoraux peut être dépistée par la clinique. Toute artère poplitée trop facilement perçue est un anévrisme jusqu’à preuve du contraire.

Évaluer la sévérité de l’ischémie ❐ Classification de Leriche et Fontaine Cette classification définit l’absence de manifestations cliniques (stade I), l’existence d’une claudication intermittente (stade II), la présence de douleurs de décubitus (stade III) et la présence de troubles trophiques (stade IV). Cette classification traduit bien l’aggravation du retentissement fonctionnel de l’insuffisance artérielle, mais a comme inconvénient majeur de suggérer à tort que la maladie puisse passer d’un stade à un autre au fil d’une aggravation progressive, alors que l’artériopathie peut se manifester d’emblée par un stade IV. ❐ Mesure de l’index de pression systolique de cheville (IPSC) La mesure de l’IPSC par examen Doppler est la méthode diagnostique recommandée pour le dépistage précoce de l’artériopathie et l’évaluation de sa sévérité.

La sonde de Doppler est placée sur le trajet de l’artère pédieuse et de l’artère tibiale postérieure. La pression systolique mesurée est exprimée en mm de mercure (mmHg) et rapportée à la pression humérale. Sa valeur normale est de 1,10 ± 0,10 mmHg. La valeur seuil pathologique pour le diagnostic de l’artériopathie des membres inférieurs est de 0,90 (rapport entre la pression systolique mesurée à la cheville et la pression humérale). Une pression systolique de cheville < 50 mmHg traduit une ischémie sévère. Mais chez les diabétiques comme chez les personnes âgées, la médiacalcose peut rendre les artères incompressibles. Chez ces patients, la mesure de la pression systolique au gros orteil est utile. Une pression au gros orteil < 30 mmHg définit une ischémie critique.

Un index < 0,90 est un facteur de risque indépendant de morbidité et de mortalité par athérosclérose, que l’artériopathie soit symptomatique ou non. ❐ Définir le profil lésionnel L’échographie en temps réel couplée au Doppler assure un bilan lésionnel précis. L’échographie détecte les sténoses et les occlusions et, couplée au Doppler, permet d’en apprécier le caractère hémodynamiquement significatif, au repos ou lors de l’exercice physique. L’échographie Doppler avec codage couleur du signal permet une meilleure visualisation des lésions peu échogènes (athérosclérose non calcifiée, fibrose, thrombus pariétal), localise rapidement les zones de turbulences et les sténoses significatives. Elle dépiste plus facilement les lésions à haut risque évolutif dans les zones critiques (trépieds iliaque, fémoral et jambier). Toutefois, chez le diabétique, la médiacalcose limite les performances de l’échographie Doppler au niveau des artères de jambe en sorte que, si le profil lésionnel à ce niveau est décisif pour porter les indications thérapeutiques, une artériographie est indispensable.

298 Maladies thrombosantes

L’artériographie reste irremplaçable chaque fois qu’une solution de revascularisation est envisagée. La numérisation des images au cours d’une artériographie fémorale permet une visualisation satisfaisante des territoires les plus distaux (arcade plantaire), la perméabilité des artères du pied étant un facteur essentiel du bon pronostic de revascularisation des axes de jambe dans leur portion terminale. La nécessité d’une bonne définition des images exclue dans cette indication le recours à la voie veineuse. En cas d’insuffisance rénale, l’indication dépendra de la clairance de la créatinine et du contexte.

Une bonne hydratation est indispensable. L’angioscanner et l’angiographie par résonance magnétique (ARM) sont une alternative à l’artériographie, surtout lorsqu’une solution de revascularisation n’est pas immédiatement envisagée.

Évaluer l’extension de la maladie athéromateuse aux autres territoires L’artériopathe est un polyvasculaire. Un patient sur quatre souffrant d’une artériopathie des membres inférieurs mourra dans les 5 ans d’une complication coronarienne ou cérébrale. Selon le registre épidémiologique KEACH, la mortalité à un an d’un artériopathe est 2 à 3 fois supérieure lorsqu’il existe une atteinte athéroscléreuse symptomatique dans un autre territoire. Le diagnostic de l’artériopathie impose donc le dépistage d’une atteinte athéroscléreuse dans le territoire des coronaires, des troncs supra-aortiques et des artères rénales lorsque l’artéritique est également hypertendu.

L’interrogatoire recherche des antécédents et des signes fonctionnels d’angor ou d’infarctus du myocarde (IDM), d’accident ischémique transitoire (AIT), d’AVC. L’examen clinique recherche des signes d’insuffisance cardiaque, des souffles cardiaques et vasculaires dans tous les territoires accessibles.

L’ECG, la radiographie pulmonaire et l’échographie couplée au Doppler des troncs supra-aortiques sont réalisés de façon systématique. Les autres explorations sont indiquées en fonction des données de la clinique et des résultats des examens précédents.

Traiter l’artériopathie Le traitement de l’artériopathie doit être proportionné au handicap fonctionnel, mais il doit aussi prendre en considération la topographie des lésions artérielles, le profil évolutif de l’artériopathie, les autres localisations de la maladie athéroscléreuse, l’âge et les antécédents non vasculaires. Le contrôle des facteurs de risque dominé par l’arrêt du tabac est dans tous les cas indispensable. Les traitements vasoactifs sont indiqués au stade de claudication intermittente lorsque le principe d’une revascularisation par angioplastie percutanée ou par chirurgie n’a pas été retenu. Pour tous les territoires artériels, la prévention des aggravations fait appel aux antiagrégants plaquettaires.

Hormis le cas particulier d’une artériopathie emboligène, les anticoagulants ne sont utilisés qu’en cas d’oblitération artérielle aiguë récente. Éventuellement associés à des gestes de radiologie interventionnelle, les thrombolytiques sont

Maladies thrombotiques artérielles périphériques 299

réservés en sauvetage de membre, aux ischémies critiques non chirurgicales.

Les prostanoïdes et les autres vasoactifs injectables sont utilisés dans ce même contexte pour leurs effets antalgiques voire, dans le cas particulier des prostanoïdes, comme une aide à la cicatrisation des troubles trophiques. Ces derniers justifient dans tous les cas des soins locaux de bonne qualité mais, si une gangrène distale témoigne d’une ischémie sévère nécessitant souvent une tentative de revascularisation, un ulcère de jambe peut être, en revanche, compatible avec un traitement exclusivement médical.

Traitement des facteurs de risque cardiovasculaire ❐ Tabagisme L’arrêt du tabac est impératif. Il permet non seulement d’augmenter la distance de marche des malades, mais surtout de ralentir l’évolution de la maladie. Des traitements substitutifs nicotiniques (gommes à mâcher, patchs à la nicotine) sont commercialisés. L’aide au sevrage tabagique suppose une évaluation précise du niveau de dépendance du malade vis-à-vis de la nicotine, la recherche d’un état dépressif ou anxieux sous-jacent, la mise en valeur des motivations et la prise en charge des craintes ressenties face à l’arrêt du tabac (peur de grossir, par exemple). Le médecin traitant a le rôle le plus important en première intention. L’arrêt total et définitif de toute consommation de tabac est tout aussi essentiel après une chirurgie de revascularisation : le tabagisme multiplie par 3 le risque d’occlusion postopératoire des pontages aortofémoraux et divise par 2 le taux de perméabilité à 5 ans des pontages sous-inguinaux. ❐ Dyslipidémie Le profil dyslipidémique chez l’artériopathe associe souvent LDL-cholestérol haut, HDL-cholestérol bas et hypertriglycéridémie. La cible thérapeutique concernant le LDL-cholestérol est identique chez l’artériopathe et chez le coronarien en prévention secondaire : LDL-cholestérol < 1 g/l. Des mesures diététiques sont toujours prescrites en association au traitement médicamenteux. ❐ Hypertension artérielle L’hypertension artérielle multiplie par 2 le risque de développer une artériopathie et touche près de 50 % des artériopathes. La cible thérapeutique est la même chez l’artériopathe que chez le non-artériopathe : pression systolique < 140 mmHg et pression diastolique < 85 mmHg. Une sténose des artères rénales mérite d’être évoquée dans un contexte de maladie athéroscléreuse déjà symptomatique et sera recherchée par le Doppler couplé à l’échographie.

Tous les bêta-bloquants peuvent réduire la distance de marche en cas de claudication intermittente. Ils ne sont pas pour autant contre-indiqués, notamment si une coronaropathie justifie leur utilisation. Tous les antihypertenseurs peuvent être utilisés chez les artériopathes. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) doivent être utilisés prudemment du fait du risque d’insuffisance rénale, voire de thrombose de l’artère rénale sténosée, en cas de sténose bilatérale des artères rénales ou de sténose sur rein fonctionnellement unique.

300 Maladies thrombosantes

L’utilisation des inhibiteurs calciques et des vasodilatateurs est volontiers privilégiée chez l’artériopathe. ❐ Diabète Le diabète imprime sa propre marque à la genèse de l’athérosclérose. Il aggrave le pronostic fonctionnel et vital des patients souffrant d’une artériopathie. Le contrôle glycémique agit essentiellement sur la microangiopathie, sans effet direct sur la macroangiopathie. La cible thérapeutique est une hémoglobine glyquée < 7 %. Des mesures diététiques sont associées au traitement antidiabétique.

Prévention des complications de l’athérothrombose Elle vise à éviter la déstabilisation des plaques athéroscléreuses à l’origine des accidents thrombotiques et emboliques rencontrés au cours des artériopathies.

Les recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS) de mois d’avril 2006 suggèrent, quel que soit le stade de l’artériopathie, l’association d’un antiagrégant plaquettaire, d’une statine et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (que le patient soit hypertendu ou non). ❐ Antiagrégants L’aspirine est prescrite à la dose de 75 à 300 mg/j en une prise. Entre 160 et 325 mg/j en une prise, elle diminue les réocclusions des pontages souscruraux, mais n’a pas l’AMM dans cette indication. ❐ Clopidogrel Le clopidogrel (Plavix) prescrit à 75 mg/j dans l’essai CAPRIE est significativement plus efficace que l’aspirine (325 mg/j) pour réduire les complications athérothrombotiques chez les patients souffrant d’une artériopathie des membres inférieurs avec, en particulier, une réduction du nombre d’IDM mortel ou non. La tolérance clinique et biologique du clopidogrel est meilleure que celle de l’aspirine en particulier au plan gastro-duodénal. ❐ Autres antiagrégants Les AINS et le dipyridamole n’ont pas démontré leur efficacité dans la prévention des complications de l’athérothrombose. ❐ Antivitamines K (AVK) Leur indication est réservée aux artériopathies emboligènes ou aux patients ayant bénéficié d’une revascularisation très distale en présence d’un lit d’aval médiocre, attitude non validée. ❐ Héparines L’héparine standard par IV est recommandée en cas d’oblitération artérielle aiguë. Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) n’ont pas d’AMM dans cette indication.

Maladies thrombotiques artérielles périphériques 301

❐ Thrombolytiques Leur utilisation est réservée aux oblitérations artérielles aiguës graves, sans signe sensitivomoteur où la vitalité du membre n’est pas menacée immédiatement en présence d’un lit d’aval jambier médiocre compromettant les chances de succès d’une restauration artérielle chirurgicale. La thrombolyse est généralement réalisée au contact même du thrombus. Le succès initial est fonction de l’âge du thrombus, de la sévérité de l’ischémie et de l’état du lit d’aval. La perméabilité à long terme reste médiocre compte tenu de la gravité des lésions. Le traitement thrombolytique est souvent associé à un geste de reconstruction artérielle.

Traitement médical de l’insuffisance artérielle L’entraînement programmé à la marche mériterait d’être plus largement proposé en cas de claudication intermittente. Le muscle squelettique s’adapte et devient capable d’accroître ses capacités d’extraction d’oxygène. Les dépenses énergétiques sont mieux gérées.

Les médicaments vasoactifs sont largement prescrits, bien que leur efficacité clinique ait été contestée. Quatre médicaments ont démontré au travers d’études randomisées en double aveugle une action positive dans la claudication intermittente > celle du groupe placebo : buflomédil, naftidrofuryl, ginkobiloba et pentoxifylline. Ces molécules doivent être réservées aux patients symptomatiques sans qu’il y ait lieu d’associer plusieurs vasoactifs. Au stade d’ischémie permanente, les vasoactifs utilisés par voie parentérale exercent un effet antalgique en attendant un geste de revascularisation, mais n’ont pas d’efficacité démontrée sur la cicatrisation des troubles trophiques et le pronostic de l’artériopathie.

Les prostanoïdes par voie IV sont réservés à l’usage hospitalier. Seule la PGI2 de synthèse (iloprost, Ilomédine) est actuellement disponible en France. Son indication se limite au traitement des patients en ischémie chronique sévère compliquée de troubles trophiques avec menace d’amputation, sans possibilité de revascularisation chirurgicale ou endovasculaire après confrontation médico-radio-chirurgicale, ou après échec de celle-ci lorsque l’indication d’un geste d’amputation d’urgence n’est pas retenue.

Les antalgiques sont utilisés dans le traitement des douleurs permanentes pour éviter l’apparition d’œdème de déclivité qui gêne la perfusion du membre et aggrave l’artériopathie.

Les soins locaux sont indispensables en cas de troubles trophiques. Ils justifient une consultation spécialisée. Ils sont associés à la vaccination antitétanique si elle n’est pas à jour.

Traitements chirurgicaux et endovasculaires ❐ Moyens L’angioplastie endoluminale par ballonnets gonflables vise à supprimer ou à réduire des sténoses courtes ou étagées ou à obtenir la recanalisation d’occlusions

302 Maladies thrombosantes

courtes. Elle peut être complétée par la mise en place d’un stent visant à traiter les complications de l’angioplastie, à maintenir la perméabilité artérielle et à éviter la resténose.

La chirurgie fait essentiellement appel aux techniques de pontage à l’aide de greffons veineux (saphène interne) ou prothétiques (Goretex, dacron), d’endartériectomie, voire de thromboembolectomie. La sympathectomie lombaire n’a pratiquement plus d’indication. ❐ Indications Au stade de claudication intermittente, le traitement est avant tout médical. En cas de claudication réellement invalidante malgré plusieurs mois de traitement médical, une angioplastie par ballonnets ou une chirurgie de reconstruction peut être indiquée en cas essentiellement de lésions proximales (aorto-iliaques et fémorales communes).

En cas d’ischémie critique menaçant la vitalité du membre, une tentative de revascularisation est toujours légitime, qu’elle fasse appel à l’angioplastie ou à la chirurgie reconstructrice. C’est à ce stade que sont classiquement réservées les indications des pontages distaux sur les artères de jambe ou du pied. Les progrès des techniques endovasculaires permettent, également dans des cas sélectionnés, la réalisation d’angioplasties sur les artères de jambe.

Chacune des techniques précédentes peut être utilisée en complément d’une thrombolyse pour oblitération artérielle aiguë (traitement de la lésion causale) ou comme moyen de correction d’une dégradation d’une angioplastie ou d’un pontage.

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MOYENS THÉRAPEUTIQUES ACTUELS ET MODERNES

INHIBITEURS DU FONCTIONNEMENT PLAQUETTAIRE : DESCRIPTION ET EFFETS BIOLOGIQUES DÉSIRABLES ET INDÉSIRABLES Thomas LECOMPTE Les IFP sont essentiellement utilisés pour prévenir ou limiter la thrombose artérielle qui complique l’athérosclérose. En effet, ce type de thrombose implique la génération de thrombine à la surface d’un nombre suffisant de plaquettes activées résidant durablement à l’interface entre une plaque rompue ou érodée et le sang circulant. Cette interface est caractérisée par un cisaillement élevé ainsi qu’un flux rapide et pulsatile non propice aux interactions moléculaires des réactions de coagulation. Or les plaquettes sont équipées pour adhérer à la matrice extracellulaire dans ces conditions avec la participation du facteur Willebrand (VWF). Elles sont même activées par ce cisaillement. Elles fournissent alors la surface qui facilite les interactions moléculaires conduisant à la génération de thrombine.

Ces médicaments peuvent être séparés en deux grandes catégories : les antiactivateurs et les inhibiteurs de l’agrégation proprement dits. Les indications reposent en général sur les résultats de plusieurs essais thérapeutiques, récapitulés de manière exhaustive et englobante (toutes indications et critères d’inclusion jusqu’en mars 1990) dans le gigantesque travail collaboratif de méta-analyse. De nombreuses méta-analyses thématiques ont été publiées depuis (voir notamment Cochrane et al., et la validation des doses faibles – 50 à 100 mg/j – par rapport à 300 mg d’aspirine en prévention secondaire sur une durée de 2 ans), ainsi que des recommandations en cardiologie (européennes et nord-américaines), en prévention primaire. Les sites de l’HAS (artériopathie athéroscléreuse des membres inférieurs, diabète, neurovasculaire) et le consensus d’experts nord-américains Chest Physicians régulièrement actualisé (focalisé sur des traitements antithrombotiques) sont à consulter.

Les deux principaux IFP administrés per os comme traitement au long cours sont aspirine et clopidogrel. Dans certains cas une association susceptible de renforcer la protection antithrombotique est utilisée : aspirine + dipyridamole et aspirine + clopidogrel. Dans des cas particuliers et selectionnés, un traitement antiplaquettaire est associé à un traitement anticoagulant oral. Aux phases critiques de la pathologie coronaire, le traitement antithrombotique, qui comporte au moins anticoagulant + aspirine, voire en plus clopidogrel,

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THROMBOSES ARTÉRIELLES ET VEINEUSES ASSOCIÉES À L’AUTO-IMMUNITÉ David BOUTBOUL, Nicolas LIMAL, Patrice CACOUB

SYNDROME DES ANTIPHOSPHOLIPIDES (SAPL) Définitions, critères et classification Le terme de syndrome des antiphospholipides a été initialement utilisé en 1986 par G. Hughes pour décrire l’association clinique d’anticorps antiphospholipides (APL) (anticorps dirigés contre des cibles antigéniques multiples : phospholipides et/ou protéines associées aux phospholipides) à un syndrome d’hypercoagulabilité se manifestant par des thromboses veineuses (TV) et/ou artérielles à répétition. Dans un processus de classification en constante évolution ont été récemment proposés des critères internationaux de définition du SAPL (tableau 14.I).

Le SAPL peut être séparé en deux catégories : – SAPL dit primaire survenant chez des patients sans marqueur clinique ou biologique d’autres pathologies auto-immunes (tableau 14.II); – SAPL secondaire associé au lupus érythémateux systémique dans la plupart des cas, voire à d’autres pathologies dysimmunitaires beaucoup plus rarement.

Les APL les plus communément détectés en pratique clinique sont : – l’anticoagulant circulant (ACC) anti-prothrombinase dit de type lupique; – les anticorps anticardiolipine (ACL) et les anticorps anti-β2-glycoprotéine I (β2GPI).

L’ACC de type lupique semble plus spécifique du SAPL tandis que les ACL semblent les plus sensibles. Pour le diagnostic de SAPL, la spécificité des ACL augmente avec leur titre. Elle est plus importante lorsqu’il s’agit d’immunoglobuline de type IgG.

Physiopathologie Plusieurs hypothèses sont actuellement proposées pour rendre compte des mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquels les APL favorisent la thrombose in vivo :

Thromboses artérielles et veineuses associées à l’auto-immunité 391

Tableau 14.I. Critères de Sapporo actualisés, consensus d’experts pour le diagnostic du syndrome des APL (Wilson et al, 1999; Miyakis et al, 2006) Critères cliniques

Thrombose vasculaire – 1 (ou plusieurs) épisode de thrombose artérielle, veineuse, de petits vaisseaux, de n’importe quel organe. Confirmation par imagerie, doppler ou anatomopathologie Morbidité obstétricale – 1 (ou plusieurs) mort fœtale (>10 semaines de grossesse) sans aucune anomalie morphologique documentée par échographie ou étude foetopathologique – 1 (ou plusieurs) accouchement (< 34 semaines de grossesse) d’un enfant morphologiquement normal, associé à une éclampsie ou à une pré-éclampsie ou à une insuffisance placentaire sévère – 3 (ou plus) fausses couches (< 10 semaines de grossesse) spontanées inexpliquées sans cause anatomique, génétique ou hormonale retrouvée

Critères biologiques

Anticoagulant circulant de type lupique – détectés selon les recommandations des sociétés savantes Anticorps anticardiolipine – IgG et/ou IgM, présents à titre moyen ou élevé (titre > 40 GPL ou MPL, ou > 99th percentile) – mesurés par un test ELISA standardisé Anticorps anti-b2glycoprotéine I – IgG et/ou IgM, présents à titre moyen ou élevé (titre > 99th percentile) – mesurés par un test ELISA standardisé Présents à au moins 2 reprises séparées d’au moins 12 semaines

Tableau 14.II. Critères d’exclusion du SAPL primaire La présence de l’un de ces critères n’est pas compatible avec le diagnostic de syndrome primaire des APL : – éruption malaire; – lupus discoïde; – ulcération orale ou pharyngée (sauf ulcération ou perforation de la cloison nasale); – arthrite franche; – pleurésie, en l’absence d’EP ou d’insuffisance cardiaque gauche; – péricardite, en l’absence d’infarctus myocardique ou d’insuffisance rénale marquée; – protéinurie > 0,5 g/j, due à une glomérulonéphrite par complexes immuns prouvée histologiquement; – lymphopénie < 1 000/ml; – anticorps anti-ADN natif, par radio-immunologie ou immunofluorescence sur Crithidia; – anticorps anti-antigènes nucléaires solubles; – AAN à un titre > 1/320; – traitement connu comme inducteur d’APL. En outre, un suivi > 5 ans après la première manifestation clinique est nécessaire pour écarter l’apparition ultérieure d’un lupus systémique.

392 Conduites pratiques : hémorragies et thromboses dans des situations particulières

– activation des cellules endothéliales (présentant notamment une protéine associée aux phospholipides, la β2-glycoprotéine I [β-2GPI]) par liaison des APL, comme en témoignent l’augmentation de l’expression de molécules d’adhésion sur les cellules endothéliales, l’inflation de la sécrétion cytokinique et du métabolisme des PGI2 en présence d’APL; – formation d’un complexe APL-LDL oxydées (réactivité croisée des antiphospholipides sur les particules LDL oxydées) induisant une activation macrophagique après phagocytose du complexe, avec libération de radicaux oxygénés lésant la paroi vasculaire; – altération de la fonction régulatrice anticoagulante des protéines liées aux phospholipides par liaison des anticorps (la β-2GPI serait un anticoagulant naturel); – l’absence de phospholipides anioniques (sous-classe de phospholipides reconnue par les autoanticorps) à la surface de cellules endothéliales intactes suggère qu’une perturbation membranaire est nécessaire pour permettre la liaison des anticorps à l’endothélium. Les APL réagissent avec des plaquettes activées et des cellules en apoptose qui, ayant perdu leur conformation membranaire native, exposent des phospholipides anioniques à leur surface.

Épidémiologie Les APL (ACL et ACC de type lupique) sont retrouvés chez 1 à 5 % des sujets jeunes sains. La présence d’APL sans syndrome clinique d’hypercoagulabilité est retrouvée dans de nombreuses situations cliniques : infection, néoplasie, traitements médicamenteux, hémodialyse, grossesse. Ces anticorps sont habituellement des IgM, présents à des taux faibles et sans manifestation thrombotique associée. Certains patients sont par ailleurs porteurs d’APL à taux élevés sans conséquence clinique. Une question de première importance est celle de l’identification des patients porteurs d’antiphospholipides à risque de développer un événement thrombotique. Plusieurs facteurs de risque ont été isolés : présence d’anticoagulant de type lupique plutôt que d’autres autoanticorps, taux élevé d’ACL. Néanmoins, aucun de ces facteurs de risque n’est suffisamment prédictif d’un événement thrombotique pour justifier un traitement en prophylaxie primaire.

Quand rechercher un SAPL? C’est le cas en présence des anomalies cliniques suivantes : – manifestations thrombotiques macroangiopathiques veineuses (tous les territoires peuvent être touchés) et/ou artérielles (moins fréquentes, les artères cérébrales sont le plus souvent touchées, les coronaires se plaçant en second); – manifestations thrombotiques microangiopathiques témoignant d’une atteinte capillaire, veinulaire ou artériolaire, se présentant cliniquement et biologiquement comme un tableau de micro-angiopathie thrombotique; – manifestations obstétricales : fausses couches survenant en général après la 10e semaine de grossesse, prématurité favorisée par un contexte d’hypertension artérielle gravidique parfois compliquée d’hématome rétroplacentaire;

Thromboses artérielles et veineuses associées à l’auto-immunité 393

– manifestations suraiguës appelées syndrome catastrophique des antiphospholipides : survenue de multiples occlusions vasculaires atteignant simultanément trois organes au moins (le plus souvent rein, poumons et système nerveux central), sur une période de quelques jours ou quelques mois, avec évidence histologique de lésions occlusives multiples de gros ou petits vaisseaux. L’association d’une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) est fréquente (25 % des cas). Il faut savoir rechercher et traiter de manière concomitante un facteur précipitant tel qu’une infection, une intervention chirurgicale, un arrêt intempestif d’un traitement anticoagulant ou la prise de contraceptifs oraux œstroprogestatifs; – autres : livedo actif des quatre membres, chorée ou atteinte cardiaque gauche (endocardite de Liebmann-Sachs) avec tableau d’insuffisance mitrale modérée souvent emboligène.

C’est aussi le cas en présence d’anomalies biologiques (voir tableau 14.I) : – l’anomalie la plus fréquemment rencontrée en pratique clinique est l’allongement isolé du temps de céphaline avec activateur (TCA) ou du temps de céphaline kaolin (TCK), non corrigé par l’adjonction de plasma témoin. Un TCA normal n’exclut en aucun cas la possibilité diagnostique de SAPL; – la thrombopénie périphérique (voir chapitre 15).

Principes thérapeutiques : prophylaxie Aucun intérêt d’un traitement en prophylaxie primaire des thromboses n’a été montré en présence d’APL retrouvés de manière isolée.

On observe une prévention efficace des manifestations thrombotiques par l’hydroxychloroquine (Plaquenil) chez les patients lupiques porteurs d’APL. Dans tous les cas, le contrôle des autres facteurs de risque vasculaire est impératif.

Le traitement après survenue d’un événement thrombotique est le suivant : – hors grossesse : anticoagulation efficace au long cours (durée de traitement encore indéfinie) par héparine (avec surveillance de l’héparinémie et non du TCA, souvent faussé dans ce contexte) relayé par les antivitamines K (AVK), avec un INR recommandé entre 3 et 3,5 ou 2 à 3 pour d’autres auteurs; – pendant la grossesse : association d’héparine et d’aspirine, à interrompre quelques jours avant l’accouchement; – syndrome catastrophique : urgence de réanimation, traitement anticoagulant (héparine non fractionnée [HNF] à la seringue électrique), corticoïdes et plasmaphérèse ou IgIV. BIBLIOGRAPHIE LEVINE JS, BRANCH DW, RAUCH J. The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 2002; 346 (10) : 752-763.

394 Conduites pratiques : hémorragies et thromboses dans des situations particulières

MIYAKIS et al. International consensus statement on an uptade of the classification criteria for definitive antiphospholipides syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4 : 295-306 WILSON WA, GHARAVI AE, KOIKE T, LOCKSHIN MD, BRANCH DW, PIETTE JC, BREY R, DERKSEN R, HARRIS EN, HUGHES GR, TRIPLETT DA, KHAMASHTA MA. International Consensus for the classification of antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 1999; 42 (7) : 1309-1311.

MALADIE DE BEHÇET Maladie systémique d’étiologie inconnue, la maladie de Behçet est caractérisée cliniquement par l’association d’une aphtose bipolaire (orale et génitale), d’uvéite et de lésions cutanées inflammatoires évoluant par poussées. Les manifestations digestives, neurologiques et macrovasculaires restent moins fréquentes mais engagent parfois le pronostic vital.

Épidémiologie La distribution géographique de la maladie de Behçet s’opère autour de l’ancienne route de la soie qui s’étendait de l’Asie extrême orientale au bassin méditerranéen. Les prévalences de 80 à 370 cas pour 100 000 habitants sont maximales en Turquie, avec une prédominance féminine au Japon et en Corée, à la différence des pays du Moyen-Orient où les hommes sont plus souvent atteints. Le pic d’incidence de la maladie se situe autour de la 3e décennie.

Physiopathologie L’association de facteurs génétiques prédisposants (HLA B51) à des facteurs environnementaux (infectieux) semble impliquée dans le développement de la maladie de Behçet. Dans les zones de forte prévalence, la présence de l’allèle HLA B51 est fortement associée au développement de la maladie (risque relatif estimé à 6,7 au Japon par rapport au sujet non B51) et à la sévérité de la maladie (atteinte neurorétinienne). De nombreux agents pathogènes ont été incriminés dans le développement de la maladie de Behçet, via des antigènes ubiquitaires (protéines de choc thermique en particulier) engendrant une réactivité croisée vis-à-vis du soi.

Trois constantes caractérisent la maladie de Behçet au plan physiopathologique : – expansion clonale de lymphocytes T autoréactifs vis-à-vis de peptides dérivés de protéines de choc thermique (heat shock protein ou HSP 60) avec production de cytokines chémotactiques et d’effecteurs cytotoxiques; – présence de polynucléaires neutrophiles hyperactivés (en partie recrutés par les chémokines sécrétées par les lymphocytes autoréactifs) au sein des lésions actives (dont celles induites par le test pathergique [pathergy test]), responsables de lésions tissulaires par production accrue de radicaux oxygénés et d’enzymes lysosomiales;

Thromboses artérielles et veineuses associées à l’auto-immunité 395

– vascularite des petits vaisseaux (veinules plus qu’artérioles) au niveau des lésions cutanéomuqueuses, oculaires, neurologiques, digestives, et des vaisseaux de gros ou moyen calibre, secondaire à l’hyperactivation des polynucléaires ainsi qu’à la cytotoxicité directe des lymphocytes T autoréactifs.

Diagnostic Le diagnostic de maladie de Behçet repose sur un faisceau d’arguments cliniques, regroupés dans les critères internationaux proposés en 1990 (tableau 14.III).

Tableau 14.III. Critères diagnostiques du groupe international d’étude sur la maladie de Behçet – critère obligatoire : ulcération buccale récurrente (aphtose mineure, aphtose majeure ou ulcération herpétiforme) observée par un clinicien ou le malade, survenant au moins trois fois en 12 mois.

– plus de deux des quatre critères suivants : - lésions cutanées : érythème noueux observé par un clinicien ou le malade, pseudo-folliculites ou lésions papulopustuleuses ou nodules acnéiformes observés par un clinicien en dehors de la période d’adolescence et de traitement corticoïde; - ulcération génitale récurrente : aphtose ou cicatrice observée par un clinicien ou le malade; - lésions oculaires : uvéite antérieure, uvéite postérieure ou hyalite à l’examen à la lampe à fente ou vascularite rétinienne observée par un ophtalmologiste; - test pathergique : lu par un clinicien entre la 24e et la 48e heure, avec présence d’une pustule ou d’une papule au point de ponction d’une aiguille sous-cutanée à la face antérieure de l’avant-bras; – critères applicables en l’absence d’autres diagnostics.

Le diagnostic différentiel comprend de nombreuses pathologies : – au niveau cutané, les infections à herpès virus, le syndrome de Sweet; – au plan articulaire, les spondylarthropathies; – dans les formes digestives, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique ; – dans les formes neurologiques, la sclérose en plaques.

Le test pathergique consiste à injecter superficiellement, à l’aide d’une seringue stérile, quelques millilitres de sérum physiologique au niveau de l’avant-bras afin de démasquer une réaction d’hypersensibilité pathologique (test considéré comme positif lorsque apparaît à la 24e ou la 48e heure, un nodule érythémateux de diamètre > 2 mm). Néanmoins, son manque de spécificité (par exemple, le test peut être positif dans le syndrome de Sweet et le pyoderma gangrenosum) et de sensibilité (notamment dans les populations caucasiennes où la prévalence est faible) en limite l’intérêt.

396 Conduites pratiques : hémorragies et thromboses dans des situations particulières

Quand évoquer une maladie de Behçet?

La majorité des lésions observées est secondaire à une micro-angiopathie inflammatoire veineuse responsable : – d’aphtose orale récidivante : les aphtes buccaux sont souvent la manifestation initiale de la maladie de Behçet et peuvent précéder de plusieurs années l’apparition d’autres manifestations. Ils sont répartis sur l’ensemble de la cavité buccale touchant les gencives, la langue et les muqueuses labiales et jugales. Ils guérissent spontanément en une dizaine de jours sans cicatrice; – d’aphtose génitale récidivante : habituellement sur le pénis et le scrotum chez l’homme, sur la vulve chez la femme, ils sont identiques aux aphtes buccaux. Ces lésions évoluent vers des cicatrices qu’il faut savoir rechercher; – de lésions ophtalmologiques touchant l’uvée et la rétine : uvéite antérieure non granulomateuse avec hypopion fréquent, avec une symptomatologie oculaire floride (œil rouge douloureux avec baisse de l’acuité visuelle), uvéite postérieure encore appelée choroïdite postérieure et occlusion vasculaire rétinienne grave du fait de sa révélation tardive par une baisse de l’acuité visuelle indolore. La gravité des atteintes ophtalmologiques se traduit par le fait que 25 % des patients évolueront vers la cécité même en présence d’un traitement bien conduit; – de lésions cutanées de type érythème noueux, plus fréquents chez la femme, de pseudo-folliculites, ou de nodules acnéiformes (présents en l’absence de toute corticothérapie) de la face, du cou et du tronc; – de lésions articulaires (présentes dans 50 % des cas) touchant avec prédilection les genoux et les poignets, puis les chevilles et les coudes, rarement destructrices; – de lésions digestives, en particulier iléo-cæcales, traduites par des douleurs abdominales à répétition, une diarrhée chronique, un melæna et parfois une perforation digestive; – de lésions neurologiques, les plus fréquentes étant réalisées par l’atteinte des gros troncs veineux avec thrombophlébite cérébrale, de pronostic redoutable et de diagnostic souvent trop tardif. Sont rencontrées aussi des méningites ou méningo-encéphalites aseptiques (hyperprotéinorachie sans bande oligoclonale, formule panachée ayant souvent fait débuter, dans l’attente des résultats de cultures microbiologiques, un traitement antibiotique probabiliste) et/ou des atteintes de la substance blanche pouvant mimer une leucoencéphalopathie du type sclérose en plaques (IRM avec hypersignaux en T2, notamment des ganglions de la base). Des manifestations psychiatriques sont possibles; – de lésions des gros troncs artériels (7 à 38 % des cas) ou veineux (liées à une vascularite des vasa vasorum) de type occlusion veineuse (thrombophlébite superficielle et/ou profonde) ou artérielle (infarctus), ou d’anévrismes avec risque de rupture touchant en particulier les artères pulmonaires.

Principes thérapeutiques Les principes thérapeutiques sont les suivants : – atteinte systémique digestive et neurologique : urgence thérapeutique, corticothérapie par voie systémique, associée dans un second temps à des immunosuppresseurs de type cyclophosphamide ou azathioprine;

Thromboses artérielles et veineuses associées à l’auto-immunité 397

– atteinte cutanéomuqueuse : outre les corticoïdes topiques et la colchicine, la thalidomide reste un traitement de choix de l’aphtose bucco-génitale; – atteinte ophtalmologique : - traitement curatif : en cas d’uvéite antérieure, traitement local associant la mise au repos de l’œil par collyre mydriatique et traitement corticoïde local. Nécessité fréquente d’une corticothérapie par voie systémique en cas d’uvéite postérieure aiguë. Les données les plus récentes rapportent un effet particulièrement favorable de l’interféron alpha, - traitement préventif : la colchicine sera toujours prescrite. En cas d’échec, on pourra proposer un traitement par immunosuppresseur (azathioprine ou cyclophosphamide). Enfin, la ciclosporine a été proposée par quelques équipes mais est contre-indiquée en cas d’atteinte du système nerveux central du fait d’un risque d’aggravation; – atteinte articulaire : efficacité de la colchicine et de la sulfalazine. Les traitements corticoïdes voire immunosuppresseurs sont réservés aux formes résistantes; – atteinte macrovasculaire : traitement mixte de type vascularite associant une corticothérapie et du cyclophosphamide à un traitement anticoagulant qui devra être instauré prudemment en cas d’atteinte de la vascularisation pulmonaire du fait du risque possible d’hémoptysie fatale.

Quelle que soit la présentation initiale, colchicine et aspirine à petites doses (100 mg/j) sont prescrites pour éviter les poussées de la maladie.

BIBLIOGRAPHIE International Study Group for Behçet disease. Criteria for Behçet’s disease.

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SAKANE T, TAKENO M, SUZUKI N, INABA G. Behçet’s disease. N Eng J Med 1999; 341 (17) : 1284 -1291.

VASCULARITES SYSTÉMIQUES Définition et classification On peut définir les vascularites d’un point de vue anatomopathologique comme un ensemble de maladies qui comportent toutes une atteinte inflammatoire de la paroi vasculaire, indépendamment du calibre des vaisseaux touchés et des mécanismes pathogéniques responsables. Certaines vascularites sont dites nécrosantes, c’est-à-dire que la media de l’artère est le siège d’une nécrose fibrinoïde, qui s’accompagne généralement d’une inflammation de l’endothélium et d’une réaction inflammatoire adventitielle avec infiltrat cellulaire. D’autres vascularites ne sont pas nécrosantes et sont caractérisées par des infiltrats de cellules géantes et par une destruction plus ou moins étendue de la limitante élastique. Enfin, d’autres vascularites se caractérisent par une leucocytoclasie, sans nécrose fibrinoïde ni infiltrat gigantocellulaire.

398 Conduites pratiques : hémorragies et thromboses dans des situations particulières

D’un point de vue étiologique, deux types de vascularites, primitives et secondaires, sont aussi distingués. Parmi ces dernières, citons les angéites infectieuses (mycobactérie, streptocoque, méningocoque, rickettsie, VIH, virus des hépatites B et C (VHB, VHC), Parvovirus, maladie de Whipple), les vascularites associées aux connectivites (lupus systémique, polyarthrite rhumatoïde par exemple), les angéites médicamenteuses et toxiques (comme les pénicillines, sulfamides, tétracyclines et la toxicomanie), les vascularites des affections malignes (leucémie à tricholeucocytes notamment), les déficits congénitaux en facteur du complément, les vascularites des transplantés. Les vascularites primitives sont classées depuis la conférence de consensus de 1993 de Chapel Hill selon le calibre du vaisseau atteint, aboutissant ainsi à trois types de vascularite : vascularite des vaisseaux de gros calibre (artérite gigantocellulaire de Horton et artérite de Takayasu), les vascularites des vaisseaux de moyen calibre (périartérite noueuse [PAN] et maladie de Kawasaki) et les vascularites des vaisseaux de petit calibre (granulomatose de Wegener, syndrome de Churg et Strauss, polyangéite microscopique, purpura rhumatoïde, cryoglobulinémie mixte et vascularites cutanées leucocytoclasiques).

Chaque vascularite répond à son tour à des critères précis permettant d’augmenter la sensibilité et la spécificité diagnostiques.

Certaines affections simulent une vascularite et doivent être distinguées des véritables vascularites : les malformations aortiques, le SAPL, la maladie des emboles de cholestérol, les endocardites infectieuses, les maladies du collagène de type Ehlers-Danlos, l’ergotisme par exemple (liste non exhaustive).

Physiopathologie Vascularites secondaires L’existence dans la plupart des formes secondaires de vascularite, de dépôts vasculaires d’immunoglobulines et de complément rend vraisemblable le rôle pathogène d’un dépôt de complexes immuns avec activation immunitaire secondaire, notamment via la voie du complément.

Vascularites primitives Les dépôts de complexes immuns sont rarement retrouvés dans les parois vasculaires. L’approche physiopathologique de ce type d’angéite repose sur le modèle des anticorps dirigés contre le cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) au cours des vascularites des vaisseaux de petit calibre. Les données cliniques et expérimentales sous-tendent l’hypothèse que les ANCA joueraient un rôle amplificateur de l’activation des polynucléaires neutrophiles préactivés. L’élément initial, activant les polynucléaires neutrophiles, n’est pas défini. Il pourrait s’agir d’une infection, d’une réaction inflammatoire, d’une activation endothéliale ou de toute autre situation pouvant entraîner le recrutement et l’activation des neutrophiles. Cet événement initial pourrait favoriser la présentation des autoantigènes ANCA au système immunitaire. Une réponse auto-immune contre les antigènes cibles des ANCA pourrait alors se développer sur certains sujets, selon le répertoire et l’état d’activation de leur

Thromboses artérielles et veineuses associées à l’auto-immunité 399

système immunitaire. Lorsqu’ils apparaissent, les anticorps amplifient l’activation des neutrophiles et pourraient être responsables de lésions inflammatoires et de nécrose des artères de petit calibre et des capillaires.

Chez d’autres sujets, en l’absence d’anticorps, l’événement initial resterait sans conséquence.

Quand évoquer une vascularite systémique?

Le diagnostic de vascularite systémique doit être évoqué devant l’association d’un syndrome vasculaire artériel (manifestations ischémiques et/ou thrombotique de différents territoires artériels) survenant dans un contexte inflammatoire avec présence de signes généraux tels que fièvre, asthénie intense, anorexie, amaigrissement et syndrome inflammatoire biologique (augmentation de la vitesse de sédimentation [VS] et de la protéine C réactive [CRP], hyper-α2-globulinémie, thrombocytose, hyperferritinémie, diminution de la synthèse d’albumine et de transferrine, augmentation du complément, de l’haptoglobine et des immunoglobulines de manière polyclonale sur le profil protéique).

En présence d’une vascularite, il convient d’éliminer une étiologie secondaire en recherchant tout particulièrement un foyer infectieux profond ou une infection virale, en établissant les scores d’imputabilité extrinsèque et intrinsèque des différents médicaments pouvant être incriminés, en recherchant des arguments clinicobiologiques pour une connectivite associée. En l’absence d’argument pour une pathologie associée, le diagnostic de vascularite primitive ou angéite nécrosante devra être évoqué.

La grande variabilité des tableaux cliniques associés aux angéites nécrosantes est en partie expliquée par le calibre et la topographie des artères touchées : – vascularites des vaisseaux de gros calibre : - artérite gigantocellulaire de Horton : atteinte des branches de la carotide externe avec syndrome céphalalgique, survenant habituellement chez les sujets de plus de 50 ans, - artérite de Takayasu : atteinte prédominante de l’aorte et de ses branches proximales survenant chez les femmes âgées de moins de 50 ans; – vascularites des vaisseaux de moyen calibre : - PAN : lésion d’infarctus macroscopique (atteinte myocardique, intestinale, hépatique, rénale, neurologique centrale et périphérique par exemple), ANCA positif dans moins de 10 % des cas et possibilité d’association au VHC et au VHB, - maladie de Kawasaki : vascularite de l’enfant associée à un syndrome lymphocutanéomuqueux (exanthème, énanthème, polyadénopathie); atteinte coronarienne grevant le pronostic; – vascularites des vaisseaux de petits calibres : - granulomatose de Wegener : prédominance de l’atteinte respiratoire haute (sinusite destructrice) et basse (pneumopathie excavée) et de l’atteinte rénale (glomérulonéphrite rapidement progressive à croissants). Fréquente positivité des ANCA reconnaissant la protéinase 3 PR3 (P-ANCA),

400 Conduites pratiques : hémorragies et thromboses dans des situations particulières

- syndrome de Churg et Strauss : atteinte pulmonaire avec asthme et hyperéosinophilie sanguine. Fréquente positivité des ANCA reconnaissant la myéloperoxydase (C-ANCA), - polyangéite microscopique : prédominance de l’atteinte pulmonaire avec hémorragie intra-alvéolaire et de l’atteinte rénale (glomérulonéphrite rapidement progressive à croissants). Fréquente positivité des ANCA reconnaissant la myéloperoxydase (C-ANCA), - purpura rhumatoïde : vascularite à dépôt d’IgA touchant l’enfant et se manifestant par une triade associant arthralgies, douleurs abdominales et purpura non thrombopénique, déclive et infiltré. Orchite possible. Atteinte rénale et neurologique grevant le pronostic, - cryoglobulinémie mixte : prédominance de l’atteinte articulaire, cutanée (purpura non thrombopénique, déclive, infiltré), rénale (glomérulonéphrite membranoproliférative) et neurologique périphérique (polyneuropathie sensitivomotrice). Présence d’une cryoglobulinémie dans le sérum sous conditions strictes de prélèvement. Fréquence de l’infection par le VHC, - vascularites cutanées leucocytoclasiques : atteinte électivement cutanée avec lésions de purpura non thrombopénique, lésions urticariennes fixes et présence d’anomalies unguéales à type d’hémorragies en flammèches.

Principes thérapeutiques Vascularite secondaire Traitement de la cause (éradication d’un foyer infectieux, thérapie antivirale notamment anti-VHC, arrêt d’un médicament notamment), associé à un traitement symptomatique anti-inflammatoire de courte durée (corticothérapie orale voire thérapeutique immunosuppressive).

Vascularite primitive (non associée aux virus B et C qui représentent des cas particuliers) Corticothérapie systémique (la voie d’administration ainsi que la posologie dépendent de la sévérité de l’atteinte et de sa topographie), avec diminution progressive de la posologie et relais par agents épargneurs de stéroïdes (cyclophosphamide, azathioprine, mycophénolate mofétil, ciclosporine, méthotrexate). Nécessité d’une surveillance rapprochée et d’une éducation appropriée afin de prévenir et dépister précocement les complications notamment infectieuses de l’immunosuppression.

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GROSS WL. ANCA testing in vasculitides. Rheum Dis Clin North Am 1995; 21 (4) : 987-1011.

Index

— de Cockett, 157 — de défibrination, 16, 35 — de Gougerot-Sjögren, 111 — de Lemierre, 163 — de May-Hegglin, 81 — de Moschowitz, 76 — de Scott, 38 — de Willebrand acquis, 46 — de Wiscott-Aldrich, 38 — de Wiskott-Aldrich, 77 — des antiphospholipides, 32, 90, 162, 390 — des plaquettes grises, 38, 81 — des plaquettes Montréal, 81 — des plaquettes Québec, 79 — du défilé thoraco-brachial, 241 — hémolytique et urémique, 401 — hémolytique, 108 — — et urémique, 73 — hémorragique, 65, 68 — lympho-prolifératif, 33, 112 — myéloprolifératif, 28, 94, 210 — MYH9, 81 — néphrotique, 163, 184 — oto-oculo-radial, 79 Système fibrinolytique, 11, 21 T Tabagisme, 288, 299 TAFI, 13, 21, 190, 342 Takayasu, 399 TAR syndrome, 78 TCA, 18, 20, 21, 42, 60, 61, 63, 65, 66, 68, 112, 224, 339, 342, 344, 370 Technique agrégométrique, 367 Télangiectasie, 15 Temps — de céphaline avec activateur, 16 — d’occlusion, 17, 438 — de céphaline avec activateur, 18 — de lyse des euglobulines, 124 — de lyse du caillot de sang total ou d’euglobulines, 20 — de Quick, 16, 17 — de saignement, 16, 309 — de thrombine, 19

471

— plaquettaire, 4 — vasculaire, 3 Ténectéplase, 336 Test — Bethesda, 112 — fonctionnel, 367 — immunologique, 367 — pathergique, 395 TFPI, 10, 190, 325, 341, 342 Thalidomide, 163, 179 THRIFT, 180 Thrombasthénie de Glanzmann, 36 Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor, 13 Thrombine, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 13, 16, 19, 20, 21, 33, 36, 37, 38, 67, 80, 81, 82, 118, 119, 136, 137, 147, 149, 150, 156, 158, 166, 167, 171, 172, 173, 174, 190, 192, 224, 227, 303, 326, 335, 339, 342, 344, 345, 346, 347, 437, 438, 439, 440, 442, 444, 453 Thrombo-agglutination, 366 Thrombocytémie, 28, 92, 94 — essentielle, 94 — primitive, 28 Thrombocytopénie — auto-immune, 90 — périphérique idiopathique, 84, 86 Thrombocytose, 28, 92, 93 — durable, 93 — et thrombocytémie, 28 — réactionnelle, 28 — transitoire, 93 Thrombo-élastogramme, 378 Thrombo-élastographie, 22 Thromboendarteriectomie pulmonaire, 238 Thrombolyse, 335 Thrombolytique, 301, 339 Thrombomoduline, 10 Thrombopathie, 17, 20, 38, 129 — acquise, 98 — associée à une pathologie organique, 99 — immune, 101 — médicamenteuse, 99

Index

— proximale, 279 — symptomatique, 178 TVS — saphène, 273, 274 — segmentaire, 272 TX, 311 TXA2, 168 U UK, 11 Ulcération, 294 Ulcère artériel, 295 Urokinase, 11, 107, 435 Uvéite, 394, 395 V Valve cardiaque, 318, 357 Valvulopathie, 101 Varice, 157, 184 Vascularite, 397 Vasodilatateur, 238 VCAM-1, 167 Veine variqueuse, 272 Ventricule droit, 220 VHB, 399

473

VHC, 399 Vibice, 27 Virale, 75 Vitamine K, 102, 435 Voie — extrinsèque, 7 — intrinsèque, 7 — non-orale, 430 — orale, 430 Volume plaquettaire moyen (VPM), 168 VWF, 3, 40, 42, 435 — RCo, 42, 48, 49 VWF plasmatique, 167 W Warfarine, 343, 452 Wegener, 399 Wilfactin, 48 Willebrand, 17, 20, 21, 26, 33, 37, 38, 39 X Ximelagatran, 347, 453 Y YM-60828, 344