Protoxyde d’azote

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Protoxyde d’azote M. Le Guen, T. Baugnon Le protoxyde d’azote est un agent volatil utilisé dans le domaine médical depuis plus de 150 ans. Ses propriétés pharmacologiques en font toute la particularité puisqu’il présente à la fois des propriétés analgésiques, de type non morphinique passant par une action supraspinale, des propriétés euphorisantes lui valant la dénomination de « gaz hilarant » et des propriétés anxiolytiques, voire anesthésiques faibles, le faisant largement proposer comme agent anesthésique volatil adjuvant. Ses conditions d’emploi sont désormais précisées pour en garantir l’innocuité et l’efficacité maximale, telles qu’une information préalable du patient pour une utilisation à des fins analgésiques (réduction de foyer fracturaire, ponctions diverses), un usage associé exclusivement à l’administration d’oxygène, des dispositifs particuliers d’administration avec valves antiretour ou des systèmes de ventilation spécifiques au bloc pour limiter la pollution environnementale. Cet agent ancien possède néanmoins un certain nombre de contre-indications à son emploi, parmi lesquelles se trouvent les patients présentant des déficits connus ou probables en vitamine B12, ou en folates, et les épanchements aériques de cavités non extensibles. Enfin, un certain nombre d’effets indésirables, tels les nausées et vomissements postopératoires, les effets neurotoxiques, etc., sont rapportés justifiant finalement son emploi raisonné et probablement restreint. © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Agent volatil anesthésique ; Protoxyde d’azote ; Analgésique non morphinique ; Gaz anesthésique

Plan ¶ Introduction

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¶ Propriétés pharmacologiques Pharmacodynamie – pharmacocinétique Propriétés anesthésiques Propriétés analgésiques Effets secondaires indésirables

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¶ Précautions d’emploi Danger des mélanges hypoxiques Contre-indications d’utilisation Recommandations dans l’utilisation

4 4 4 4

¶ Toxicité et pollution Toxicité neurologique Toxicité hématologique Infertilité et tératogenèse Autres toxicités Pollution au bloc opératoire et en salles de soins Pollution atmosphérique

4 4 5 5 5 6 6

¶ Conclusion et controverse actuelle : faut-il encore utiliser le protoxyde d’azote ?

6

■ Introduction Le protoxyde d’azote (N2O) a été initialement synthétisé au e siècle puis purifié en 1772 par Priestley (Leeds 1733-1804).

XVII

Anesthésie-Réanimation

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Humphrey Davy, jeune pharmacien, se l’administre en 1799 au cours d’une rage dentaire accompagnée de migraine et décrit à cette occasion les effets analgésiques complémentaires des effets dysphoriques déjà connus. Il suggère alors l’utilisation du protoxyde d’azote pour la chirurgie mais se heurte à une dénégation générale. C’est Horace Wells, dentiste de profession, en 1844 qui replace cet agent dans la pharmacopée après s’être fait arracher une dent sous protoxyde d’azote, ayant observé qu’un de ses amis ne ressentait aucune douleur tant qu’il inhalait ce gaz après s’être écorché la cheville. Il l’adopte donc pour ses patients avec un bon niveau de satisfaction [1].

Le protoxyde d’azote arrive en France en 1867 et rapidement l’utilité d’une inhalation concomitante d’oxygène est mise en évidence afin d’en limiter les effets secondaires. La première revue générale sur les effets anesthésiques du protoxyde d’azote est publiée par Clément en 1939. Le protoxyde d’azote devient alors apprécié non seulement comme adjuvant de l’anesthésie générale, mais aussi pour ses propriétés analgésiques bien qu’assez mal expliquées. Il faut attendre la fin du XXe siècle et le développement des techniques de biologie moléculaire plus performantes pour élucider le mystère des propriétés analgésiques du protoxyde d’azote. Encore aujourd’hui, il s’agit d’un gaz largement employé à l’hôpital mais aussi en dehors (préhospitalier ou en médecine de catastrophe) et le protoxyde d’azote à été élu « molécule de l’année » en 1992 par le journal Sciences [2]. Pourtant, la controverse sur ses caractères de sécurité d’emploi est toujours ouverte au vu de données cliniques et expérimentales récentes.

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36-279-A-10 ¶ Protoxyde d’azote

■ Propriétés pharmacologiques N2O

Pharmacodynamie – pharmacocinétique

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Le protoxyde d’azote est un gaz dont l’absorption se fait très rapidement par voie pulmonaire (gaz inhalé). Du fait de sa grande diffusibilité et de sa faible solubilité, la concentration alvéolaire du protoxyde d’azote approche la concentration inhalée en quelques minutes. La distribution se fait ensuite uniquement sous forme dissoute dans le sang (absence de combinaison sur l’hémoglobine) vers les tissus richement vascularisés, notamment dans le cerveau. Le protoxyde d’azote ne subit aucun métabolisme et est éliminé par voie pulmonaire [3].

Le protoxyde d’azote (formé de deux atomes d’azote et d’un atome d’oxygène) est un gaz incolore, inodore, comportant une discrète saveur sucrée et qui est dépresseur du système nerveux central avec un effet dose-dépendant. Son pouvoir anesthésique établi par la concentration alvéolaire minimale (CAM), c’est-àdire la concentration nécessaire pour que 50 % d’une population donnée ne réagisse plus à un stimulus standardisé en conditions normobares, est estimé à 104 % [4]. De ce fait, il ne peut être utilisé seul et sans oxygène pour une anesthésie générale en conditions normobares. Par ailleurs, son faible coefficient de solubilité dans l’eau ou l’huile explique un début d’action et une élimination rapides à l’arrêt de toute administration.

Une des caractéristiques de ce gaz en association avec d’autres agents volatils (halogénés notamment) tient au phénomène d’effet deuxième gaz. Il s’agit des modifications de composition d’un mélange gazeux au sein de l’alvéole pulmonaire. Ainsi, le protoxyde d’azote diffuse plus vite de l’alvéole au compartiment sanguin lorsqu’il est ajouté secondairement à un mélange de gaz contenant un agent halogéné (de l’halothane au desflurane) [5].

La concentration de cet halogéné est alors augmenté, ce qui permettrait d’accélérer la vitesse d’induction. Ceci est vrai même à bas débit de gaz frais [6]. À l’inverse, à l’arrêt de l’administration de protoxyde d’azote, les concentrations alvéolaires s’élèvent rapidement par une diffusion rapide du sang vers l’alvéole et peuvent conduire à une hypoxémie en cas d’hypoventilation alvéolaire et/ou en l’absence d’adjonction d’oxygène au mélange de gaz inspiré [7]. Ce phénomène d’hypoxémie de diffusion est à l’origine d’une morbidité anesthésique non négligeable par le passé mais encore rencontrée de nos jours [8].

Propriétés anesthésiques Compte tenu de son faible pouvoir anesthésique, le protoxyde d’azote est devenu un adjuvant des anesthésiques, notamment inhalatoires, dont il réduit significativement la consommation pour un effet équivalent [9]. Cette épargne est d’environ 30 % pour les halogénés et de la même façon, il est observé une réduction de 25 % de la consommation de propofol [10, 11]. Cette réduction de consommation d’agents anesthésiques pourrait entraîner une économie de 20 % du coût pharmacologique de l’anesthésie.

Trois cibles du protoxyde d’azote ont été récemment suggérées. La première, et la principale, se rapproche de l’action des benzodiazépines par la facilitation de la neurotransmission GABAergique inhibitrice par une action directe du protoxyde d’azote sur la sous-unité alpha des récepteurs aux benzodiazépines (canal ionique à 5 sous-unités ligand-dépendant) [12]. Cette action pourrait être modulée par le monoxyde d’azote (NO) via les NOS (nitric oxyde synthase) neuronales [13]. Par ailleurs, les canaux potassiques tels que les canaux TREK-1 (TWIK1-related K+ ) qui, une fois activés, augmentent la conductance potassique et ainsi conduisent à l’hyperpolarisation du neurone au-delà de son seuil habituel, sont une autre voie [14] . La troisième cible supposée est le récepteur glutamate de type N-méthyl-D-aspartate (NMDA), lequel est inhibé par le protoxyde d’azote, induisant de fait une inhibition des courants transmembranaires [15, 16].

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BZD GABA γ

α

β β α

Cl-

Voie de la GMPc Figure 1. Action anesthésique du protoxyde d’azote. GABA : acide gamma-aminobutyrique ; BZD : benzodiazépine ; GMPc : guanosine monophosphate cyclique.

Propriétés analgésiques L’effet analgésique du protoxyde d’azote a été pendant de très longues années l’élément majeur justifiant l’utilisation de cet agent inhalé. Cet effet analgésique est dose-dépendant et apparaît à partir d’une concentration inspirée de 10 %. Mais au-delà de 40 %, l’action hypnotique du gaz prédomine et il est alors difficile d’évaluer, chez l’animal comme chez l’homme, ses effets analgésiques propres. L’équivalence analgésique du protoxyde d’azote inhalé à une concentration de 20 % a ainsi été estimée comme équivalente à 15 mg de morphine en administration sous-cutanée [17]. Mais il semble exister une tolérance rapide aux effets analgésiques : effet maximal obtenu après 20-30 minutes d’exposition disparaissant au-delà de 150 minutes d’exposition [18]. Ces phénomènes analgésiques sont liés à une action spinale et/ou supraspinale avec intervention probable des voies opioïdes comme l’avait laissé supposer initialement la réversibilité de l’analgésie après administration de naloxone (antagoniste opioïde) [19]. D’autres caractéristiques ont permis de rapprocher l’analgésie du protoxyde d’azote à celle d’un agent opioïde : action directe et indirecte sur les récepteurs opiacés (de type kappa chez certains modèles animaux), induction d’une libération de peptides opioïdes endogènes telles les dynorphines au sein de l’espace intersynaptique, tolérance croisée décrite avec la morphine et effets antagonisés non seulement par la naloxone mais aussi par les inhibiteurs des enképhalinases (de type méthionine-enképhaline) [20]. Ainsi, le protoxyde a une action supraspinale par l’activation des neurones opioïdes de la substance grise périaqueducale (SGPA) via la libération de facteur corticotrophin-releasing depuis l’hypothalamus et des neurones noradrénergiques du locus coeruleus et des zones 5A et 7A du tronc cérébral. La libération d’opioïdes endogènes par la partie terminale des neurones opioïdergiques va conduire à stimuler les récepteurs spécifiques des interneurones GABAergiques présents au niveau de la protubérance ou de la SGPA et va inhiber davantage ces neurones inhibiteurs. Ceci lève le tonus inhibiteur des voies descendantes noradrénergiques excitatrices. Les neurones noradrénergiques libèrent donc leurs neurotransmetteurs au sein de la moelle, lesquels stimulent deux types de récepteurs adrénergiques : les sous-types alpha1 des interneurones GABAergiques ou alpha2B situés en post-synaptique sur les neurones de deuxième ordre. Cette activation simultanée des deux types de récepteurs au sein de la corne dorsale de la moelle induit finalement l’activation directe ou indirecte du neurone de deuxième ordre et réduit ainsi l’intensité du message douloureux ascendant [11, 21-24] (Fig. 1). Il a aussi été cité dans le paragraphe précédent que le protoxyde d’azote avait Anesthésie-Réanimation

Protoxyde d’azote ¶ 36-279-A-10

Hypothalamus

N2O

CRF

Substance grise périaqueducale (SGPA) Peptides opioïdes

Contrôle supraspinal

Neurones opioïdergiques GABA

Noyaux du pont

Noradrénaline

Corne dorsale de la moelle Interneurones GABAergiques

Voie descendante inhibitrice

Voie ascendante nociceptive

Interneurones GABAergiques

Contrôle spinal

Influx nociceptif

GABA

2e neurone afférent

1er neurone afférent Ganglion dorsal

Figure 2.

Action analgésique du protoxyde d’azote. CRF : corticotropin releasing factor ; GABA : acide gamma-aminobutyrique.

une action sur les récepteurs anti-NMDA [25] et, comme la kétamine, il pourrait participer à la réduction des phénomènes de sensibilisation centrale en périodes per- et postopératoires [26, 27]. Il a été très récemment montré une action préventive sur le développement des hyperalgésies et allodynies lors de la coadministration d’opioïdes et de protoxyde d’azote dépendante de la concentration inhalée du protoxyde d’azote, et qui est maximale pour une fraction inspirée à 50 % [28]. Ces dernières notions neuropharmacologiques n’ont cependant pas encore été évaluées chez l’homme et ne sont le résultat que d’expérimentations menées in vivo chez l’animal. Des études cliniques restent donc à réaliser pour préciser ces actions du protoxyde d’azote (Fig. 1, 2). Par ailleurs, l’utilisation plus répandue de morphiniques puissants et d’action courte tels que le rémifentanil laisse présager un effet modeste de la co-administration de protoxyde d’azote avec peu d’études cliniques actuelles et laisse envisager son remplacement [29].

Effets secondaires indésirables Nausées - Vomissements postopératoires L’effet indésirable périopératoire principal du protoxyde d’azote est l’augmentation de l’incidence des nausées et vomissements postopératoires (NVPO), notamment pour certaines chirurgies telles que la chirurgie gynécologique [30, 31]. Une étude a mis en évidence la relation entre l’augmentation des pressions dans l’oreille moyenne et l’incidence des NVPO puisque chez 27 patients opérés sous anesthésie générale avec ou sans protoxyde d’azote, l’incidence des NVPO était de 6/16 (37 %) pour le groupe protoxyde d’azote versus 2/11 (18 %) pour le groupe air, et cette incidence était corrélée à une augmentation des pressions dans l’oreille moyenne majorée dans le groupe protoxyde d’azote [32]. De la même façon, l’étude récente randomisée multicentrique ENIGMA, visant à comparer anesthésie avec et sans protoxyde a montré une augmentation significative du taux de nausées-vomissements avec un odds ratio à 0,40 pour le régime sans protoxyde d’azote (p = 0,0001 et IC95 Anesthésie-Réanimation

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[0,31-0,51]) [33]. Toutefois, les méta-analyses sur le sujet des NVPO montrent que l’éviction du protoxyde d’azote ne permet pas une réduction drastique des NVPO à elle seule. Une gestion en période peropératoire adaptée de l’anesthésie et l’adjonction d’un traitement préventif visant à limiter les NVPO pourrait très simplement éviter cet effet indésirable dans la mesure où notamment les NVPO ne semblent pas être un argument majeur motivant le retrait, à elles seules, de cet agent au bloc opératoire [34].

Diffusion au sein des cavités closes Le protoxyde d’azote avec un coefficient de partage sang-gaz à 0,46 est un gaz hautement diffusible (30 fois plus que l’azote).

De ce fait, il remplit les cavités closes plus rapidement que l’azote, constituant de l’air inspiré, n’en sort. Cette différence de comportement dans le temps conduit à une augmentation du volume de cavités expansibles (tube digestif, etc.) dès 30 minutes ou à une augmentation des pressions dans les cavités aériques non expansibles (sinus, oreille moyenne) [35]. Ainsi, en chirurgie générale, une exposition au protoxyde d’azote à une fraction inspirée de 50 % d’une durée médiane de 120 minutes induit chez près de la moitié des patients une augmentation postopératoire de la pression dans l’oreille moyenne, évaluée par tympanométrie [36]. Une prudence dans l’utilisation du protoxyde d’azote en ophtalmologie tient à l’augmentation même à distance d’une chirurgie avec C3F8 (perfluoropropane) du volume des bulles de gaz résiduelles et de la pression intravitréenne pouvant conduire dans certains cas à des lésions rétiniennes irréversibles [37]. En chirurgie digestive, la distension colique observée chez 9 % à 23 % des patients opérés sous protoxyde d’azote a des conséquences cliniques [38]. Ainsi, une méta-analyse récente en chirurgie digestive ne retrouve pas de conséquences cliniques à la distension des anses digestives causées par le protoxyde d’azote : pas de gêne chirurgicale en fin d’intervention, pas de retard de reprise de transit ni de

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36-279-A-10 ¶ Protoxyde d’azote

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retard à la durée de séjour à l’hôpital [39]. Ces diverses observations cliniques ont toutefois fait poser certaines précautions d’emploi à l’utilisation peropératoire du protoxyde d’azote.

Quant aux effets sur la pression régnant dans les ballonnets des sondes d’intubation, l’usage du protoxyde d’azote conduit également à une élévation des pressions et à une compression majorée des parois trachéales. Ceci a conduit à la généralisation des ballonnets « hauts volumes-basse pression », et à discuter le remplissage de ces ballonnets par du sérum physiologique. Une recommandation issue de ces travaux demeure le monitorage de la pression du ballonnet, quel que soit le dispositif utilisé [40, 41].

Hémodynamiques

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Le protoxyde d’azote déprime le baroréflexe et augmente le tonus sympathique [42, 43]. Il présente aussi une action dépressive modérée sur la contractilité des fibres myocardiques par une modulation du flux calcique entrant [44]. Les deux actions tendent à s’annuler en pratique chez les sujets sains et ses effets notamment inotropes négatifs n’ont été rapportés que chez des patients présentant antérieurement une altération de la fonction ventriculaire gauche ou lors d’un blocage adrénergique puissant observé notamment avec de fortes doses d’opioïdes [45]. Toutefois, il convient de noter l’existence d’un plus grand nombre d’événements myocardiques postopératoires chez les patients opérés avec protoxyde d’azote [46]. Le rôle de l’hyperhomocystéinémie consécutive à l’inhibition de la méthionine-synthétase serait une cause possible par la dysfonction endothéliale ou l’état procoagulant qu’elle provoque [47, 48]. Ainsi, une précaution supplémentaire doit être prise envers les patients à risque de déficit en vitamine B 12 comme en cobalamine ou ceux présentant un déficit en 5-méthyltétrahydrofolate.

Enfin, le protoxyde d’azote n’a aucune action dans le préconditionnement cardiaque consistant en une protection du myocarde face à un événement ischémique significatif par une exposition répétée préalable à un agent halogéné ou à une ischémie courte (étude expérimentale) [49].

Hypoxémie de diffusion À l’arrêt de l’administration de protoxyde d’azote, le transfert très rapide du protoxyde d’azote vers les alvéoles modifie la pression partielle en oxygène et conduit à une hypoxémie transitoire. Cet effet est évité par l’administration d’un milieu enrichi en oxygène (FiO2 = 100 %) dans les minutes qui suivent l’arrêt du protoxyde d’azote. Par ailleurs, comme les autres agents anesthésiques, le protoxyde d’azote est susceptible de diminuer la réponse de l’organisme à l’hypoxémie [50].

Circulation cérébrale Administré à une concentration de 50 % avec une FiO2 à 30 % et en situation de normocapnie, le protoxyde d’azote induit une augmentation du débit sanguin cérébral, du métabolisme cérébral et de la pression intracrânienne. Il est donc déconseillé chez des patients dont la compliance cérébrale est connue ou suspectée de l’être [51].

■ Précautions d’emploi C’est un gaz faiblement odorant, incolore, plus dense que l’air, non inflammable mais comburant, c’est-à-dire qu’il se décompose en azote et oxygène si la température excède 450 °C. Cette dernière particularité amène à l’éviter en cas de chirurgie au laser ou utilisation de bistouri électrique à proximité des voies aériennes ou de cavités dans lesquelles le protoxyde d’azote aurait diffusé [52].

Danger des mélanges hypoxiques Par le passé, le protoxyde d’azote a été à l’origine d’accidents hypoxiques ayant entraîné le décès lors de son utilisation avec des mélanges hypoxiques (administration à l’air, erreur de connexion des circuits). Actuellement, ce risque paraît infime en France puisque l’administration est monitorée au bloc opératoire, que les systèmes de délivrance ont été modifiés et que

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dans un emploi antalgique la seule autorisation de mise sur le marché (AMM) concerne les mélanges équimolaires protoxyde d’azote/oxygène (50 %/50 %) avec le développement de système de délivrance à usage unique ou à valve unidirectionnelle [53].

Il faut noter que le protoxyde d’azote n’a reçu son AMM en France pour le bloc opératoire qu’en 2001 et en 2002 pour le mélange équimolaire.

Contre-indications d’utilisation .

L’utilisation du protoxyde d’azote peut être soumise à des contre-indications.

Recommandations dans l’utilisation L’utilisation du protoxyde d’azote dans sa formulation spécifique de délivrance d’un mélange équimolaire (50 % protoxyde d’azote et 50 % oxygène) requiert une formation particulière et des procédures importantes. Ainsi, il convient de respecter les contre-indications d’administration du protoxyde d’azote, de suivre les recommandations d’administration émises par l’industrie (recherche de fuites, locaux aérés équipés d’une source d’oxygène de suppléance et d’un chariot d’urgence à proximité, vérification préalable de la pression du manodétendeur supérieure à 50 bars), de respecter un délai d’au moins 3 minutes avant de réaliser l’acte potentiellement douloureux et de choisir une interface adaptée à la morphologie du visage du patient pour limiter les fuites [54]. À la fin de l’acte, le retrait du masque suffit au retour à un état de vigilance normal en moins de 5 minutes mais l’administration d’oxygène en fin de procédure est conseillée. L’utilisation du kit doit être notifiée dans le dossier médical du patient.

■ Toxicité et pollution Depuis maintenant plus de 50 ans, des effets toxiques lors de l’utilisation du protoxyde d’azote ont été décrits et actuellement la littérature commence à être importante et doit être connue pour que la pratique clinique soit adaptée et que la suspicion d’un éventuel effet toxique conduise à une enquête étiologique sérieuse [55].

Toxicité neurologique Le protoxyde d’azote oxyde de façon irréversible l’atome de cobalt présent au sein de la vitamine B12 et de ce fait inactive partiellement (environ 30 à 50 %) la méthionine-synthétase, enzyme cytosolique ubiquitaire jouant un rôle crucial dans la génération de groupements méthyles nécessaires à la synthèse d’acide désoxyribonucléique (ADN), d’acide ribonucléique (ARN), de myéline et de catécholamines. Cet effet est observé précocement dès 1 heure d’exposition aussi bien au niveau des cellules hépatiques que cérébrales [56]. L’inhibition de cette activité enzymatique induit une augmentation des taux sériques de méthylcystéine et/ou d’homocystéine, une chute de ceux de L-méthionine et un défaut qualitatif et quantitatif de la synthèse d’ADN [57]. L’inactivation de la méthionine-synthétase donne cliniquement un syndrome identique à un déficit en vitamine B12 (syndrome neuroanémique ou anémie de Biermer).

Cependant, ces conséquences cliniquement identifiables n’apparaissent qu’en cas d’exposition prolongée décrite notamment dans le traitement des tétanos graves ou dans le cadre de toxicomanies au protoxyde d’azote où il est fréquemment associé à une polyneuropathie sensitivomotrice par démyélinisation des fibres longues avec atteinte des cordons postérieur et latéral de la moelle [58, 59]. Ainsi, chez l’animal, il faut 6 heures d’exposition au protoxyde d’azote pour obtenir la disparition complète de l’activité enzymatique [60]. En clinique, les altérations observées sur les gaines de myéline surviennent pour des administrations de protoxyde d’azote au long cours provoquant une polyneuropathie sensitivomotrice avec atteinte des cordons postérieurs et latéraux de la moelle par démyélinisation des fibres longues. Il existe un risque accru d’atteinte neurologique démyélinisante après exposition répétée et chronique (toxicomanie) mais aussi en cas d’exposition unique au protoxyde Anesthésie-Réanimation

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d’azote chez les patients porteurs d’un déficit ou d’une carence sévère en vitamine B12 [61]. Parfois, la vitamine B12 plasmatique peut être normale, et il faut alors penser à doser dans le plasma l’homocystéine qui peut être un indicateur plus sensible de l’oxydation de la vitamine B12. Le niveau d’homocystéinémie plasmatique est un bon marqueur en cas de suspicion de toxicomanie au protoxyde d’azote. Un traitement par cobalamine peut reverser les effets neurologiques chez ces patients [62].

Ainsi, l’existence d’un tableau neurologique compatible avec une atteinte des fibres myéliniques (troubles moteurs à type de parésies, troubles de la sensibilité, etc.) chez des sujets ayant été soumis à une administration de protoxyde d’azote unique prolongée ou répétée doit faire évoquer la possibilité d’une atteinte toxique potentiellement réversible et doit faire pratiquer un dosage de vitamine B12 ou d’homocystéine et un traitement d’épreuve par administration de vitamine B12 seule ou associée à l’acide folique selon les résultats des dosages [63]. De la même façon, en préventif, il convient d’éviter l’exposition longue au protoxyde d’azote (> 6 h) chez les sujets à risque (dénutrition, néoplasie, intoxication alcoolique chronique, carence en folates ou en vitamine B12, etc.). Toute suspicion de carence justifie un dépistage (vitamine B12 plasmatique, homocystéinémie, analyse ADN du gène codant pour le récepteur MTHF) et un traitement préventif préopératoire en vitamine B12 (500 µg) et folates (2,5 mg) pour éviter les effets néfastes du protoxyde d’azote au niveau de la gaine de myéline [64].

Toxicité hématologique

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Le retentissement le plus précoce de l’altération de la méthylation de l’ADN soumis à une exposition de protoxyde d’azote a lieu au niveau de cellules à renouvellement rapide : les cellules hématopoïétiques sous la forme d’une anémie mégaloblastique identique aux déficits chroniques en vitamine B12. En clinique, une exposition inférieure à 6 heures chez des sujets sains ne s’accompagne pas d’anomalie morphologique des cellules hématopoïétiques. En revanche, après 12 heures d’anesthésie, les anomalies morphologiques sont présentes chez 5 patients sur les 6 étudiés et le test de suppression à la déoxy-uridine (dU test) est anormal de façon transitoire [65]. Ce test témoin du blocage de l’activité enzymatique est altéré pendant une période n’excédant cependant pas 12 heures. Il a été en revanche rapporté un effet délétère sur l’hématopoïèse à type de granulopénie, de thrombocytopénie, et/ou d’anémie mégaloblastique lors d’administrations prolongées et continues chez des patients souffrant de tétanos [55]. La durée d’exposition nécessaire pour induire des anomalies de l’hématopoïèse est difficile à préciser car la moelle osseuse normale contient une réserve de leucocytes matures suffisante pour plusieurs jours. De plus, la synthèse de méthionine et ADN reprend 3 à 4 jours après l’arrêt d’exposition au protoxyde d’azote. En pratique clinique, l’existence de cette inactivation doit faire éviter l’administration itérative de protoxyde d’azote à intervalles rapprochés (intervalle inférieur à 1 semaine) qui ne permettraient pas à la moelle de se régénérer.

La prudence est de mise chez les sujets ayant un déficit en vitamine B12 non traité ou susceptibles de présenter un déficit conjoint en cobalamine, cofacteur permettant le cycle oxydatif de l’ion cobalt [66-68].

Le protoxyde d’azote peut également, par son action sur l’hématopoïèse, générer une immunosuppression. Ceci a été bien démontré in vitro avec une diminution de la prolifération des cellules monocytaires et une altération du chimiotactisme des polynucléaires [69]. En revanche, ces résultats ne sont pas retrouvés en pratique clinique comme l’a montré une récente étude multicentrique randomisée analysant 418 patients ayant bénéficié ou non du protoxyde d’azote pour une chirurgie colique : 20 % d’infection postopératoire dans le groupe protoxyde d’azote contre 15 % dans le groupe contrôle avec p = 0,205 [70]. Toutefois, malgré ses réserves méthodologiques, l’étude ENIGMA tend également à montrer un taux de complications, notamment infectieuses, moindre dans le groupe contrôle que dans le groupe protoxyde d’azote (odds ratio = 0,71 avec p < 0,0003 et intervalle de confiance à 95 % [0,56-0,89]) [33].

Anesthésie-Réanimation

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Lors de prélèvement chez les donneurs de moelle, il a été suggéré dans une étude non corroborée par d’autres que le protoxyde d’azote puisse être à l’origine d’une atteinte de la synthèse d’ADN dans les cellules prélevées [71]. Compte tenu des enjeux liés à la greffe de moelle osseuse, le « principe de précaution » doit être appliqué chez les patients donneurs.

Infertilité et tératogenèse Le rôle du protoxyde d’azote sur la synthèse d’ADN fœtal et l’induction d’anomalies chromosomiques initialement décrites pour des expositions prolongées (24 heures) et à hautes concentrations (> 50 %) ont rapidement fait rechercher un rôle sur la réduction de fertilité des personnels exposés, notamment assistantes dentaires, dentistes et sages-femmes [72, 73]. Une étude récente a rapporté que le protoxyde d’azote diminuait l’action des neurones à GnRH (gonadotropin-releasing hormone) impliqués dans la fonction gonadique pituitaire (diminution de libération de GnRH et de synthèse de l’ARN messager (m)GnRH) et pourrait expliquer le fait que les femmes exposées au travail sans système de dépollution (chirurgie dentaire notamment) ont une fertilité réduite [74] . De plus, il semble que lorsque les ponctions d’ovocytes pour procréation assistée sont réalisées sous anesthésie générale avec protoxyde d’azote versus anesthésie locorégionale, il y a moins de grossesses à terme, mais pas de différence dans le nombre ou la qualité des embryons réimplantés [75]. La notion de « principe de précaution » prévalant, l’éviction du protoxyde d’azote lors de procréation médicalement assistée est réalisée par la majorité des auteurs. Cependant, cette étude n’est pas confirmée par une étude multicentrique plus récente [76]. De la même façon, une méta-analyse déjà ancienne incluant des études entre 1971 et 1995 montre une élévation du risque de fausse couche chez les parturientes soumises au protoxyde d’azote au cours de la grossesse avec un odds ratio à 1,48 (IC95 [1,4-1,58]) [77] .

Toutefois, les seuils d’exposition et les concentrations de protoxyde étaient très variables et une étude épidémiologique plus récente menée chez 3 985 sages-femmes disculpe le protoxyde d’azote dans la survenue de fausses couches et d’infertilité qui sont le fait des horaires de travail variables et de la charge de travail [78]. En conclusion, les effets fœtotoxiques du protoxyde d’azote restent plutôt théoriques et nécessitent des investigations complémentaires difficiles à réaliser en l’absence de groupe contrôle aisé à constituer.

Chez le rongeur, le protoxyde d’azote est tératogène à partir de 500 ppm pendant 24 heures d’exposition, soit des niveaux très largement supérieurs à ceux autorisés par les différentes législations des pays (25 ppm pour la France). Chez la femme, le protoxyde d’azote avait été contre-indiqué en cas de grossesse de moins de 16 SA, puis jusqu’au deuxième trimestre de gestation. Cependant, certaines études rapportent une grande improbabilité d’un effet fœtal néfaste lorsque les durées d’inhalation sont celles d’un acte opératoire avec des systèmes de ventilation adéquats [79]. Pour certains auteurs, l’administration de protoxyde d’azote à la femme enceinte n’est plus contreindiquée [80]. Les seuls effets décrits dans une étude analysant des grossesses depuis leur deuxième trimestre sont une association significative de l’usage du protoxyde d’azote à des naissances plus précoces (OR = 3,0 IC95 [1,2-7,2]) et une tendance à de plus petits poids de naissance (OR = 3,4 IC95 [0,9-3,4]) [81]. En fin de grossesse, le protoxyde d’azote diffuse à travers la barrière fœtomaternelle de façon temps-dépendante. Le score Apgar des enfants issus de césariennes est moins affecté quand l’administration de protoxyde d’azote est courte (intervalle entre induction au protoxyde d’azote et accouchement) [82].

Autres toxicités Des études expérimentales avec de fortes concentrations de protoxyde d’azote ont montré des effets excitotoxiques et une dégénérescence des cellules neuronales dépendant de l’âge de l’animal [83, 84]. Ces observations ont évoqué la possibilité d’une augmentation des troubles cognitifs postopératoires du sujet âgé imputables à l’utilisation du protoxyde d’azote, mais aucune certitude clinique n’a pu être apportée à ce jour [85].

5

36-279-A-10 ¶ Protoxyde d’azote

Tableau 1.

Exemples de taux moyens (moyenne sur 8 heures) et de pics de concentration de protoxyde d’azote autorisés par les législations de différents pays.

Pays

Taux moyen (ppm)

France

25

Grande-Bretagne

100

Allemagne

100

Pays-Bas

80

Suède

100

500 (15 min)

États-Unis

50 (Washington)

75 (Washington)

respectées par le praticien, en particulier son utilisation dans des zones correctement équipées et ventilées. Le gain économique se révèle aujourd’hui très faible en pratique par l’utilisation généralisée de bas débit de gaz frais avec les agents halogénés et de nombreuses équipes proposent aujourd’hui de se passer de cet agent volatil, notamment en pédiatrie [93]. Chez l’adulte, sa place avec une balance bénéfice/risque favorable semble restreinte et son utilisation devrait à chaque fois être justifiée.

Toutefois, le recul par rapport à ce produit l’assure d’un large index thérapeutique et son coût faible reste un argument intéressant surtout dans la pratique de l’analgésie. Enfin, il faut aussi noter qu’il ne provoque pas d’hyperthermie maligne et qu’il n’a pas d’impact sur les fonctions hépatique ou rénale [94].

Pic (ppm)

200 (15 min)

ppm : parties par millions. .

Pollution au bloc opératoire et en salles de soins Des concentrations élevées de protoxyde d’azote et par conséquent la pollution induite au bloc opératoire sont observées en cas d’administration au masque facial, de renouvellement d’air insuffisant, d’absence de système antipollution efficace. Elle peut alors entraîner un risque pour le personnel utilisateur [86]. Toutefois, les cas d’intoxication par pollution au protoxyde d’azote ont été rapportés en chirurgie dentaire et chez les sages-femmes dans des conditions ne respectant pas les normes de sécurité en vigueur et recommandées actuellement [87]. En France, la législation impose un seuil maximal d’exposition à 25 ppm. Ce taux est peu réaliste et a été remonté à 100 ppm au Royaume-Uni et en Scandinavie car ce seuil maximal est régulièrement dépassé en cas d’induction d’anesthésie au masque (surtout en pédiatrie), en l’absence de connexion à un circuit d’évacuation des agents inhalés [88, 89] (Tableau 1). De fait, la pollution par le protoxyde d’azote au bloc opératoire est minime car il existe des normes d’utilisation, de ventilation et de récupération. Des études récentes ont fait la preuve de l’efficacité de ces systèmes [90] . Des circuits particuliers comme l’utilisation de « valves à la demande » permettent de limiter la pollution environnementale autour du patient exposé au protoxyde d’azote [91]. Les normes de ventilation actuelles permettant un renouvellement d’air (apport d’air neuf) d’au moins 15 volumes par heure dans un bloc opératoire minimisent le risque pour le personnel travaillant dans ces structures.

Pollution atmosphérique La particularité internationale du protoxyde d’azote est que ce gaz est considéré comme un polluant d’après les accords de Kyoto. En effet, sa biotransformation et sa biodégradation sont très lentes avec une demi-vie évaluée entre 100 et 150 ans. Par ailleurs, le protoxyde d’azote détruit la couche d’ozone (transformation par les ultraviolets en NO [oxyde nitreux] et N2O [oxyde nitrique]) et favorise l’effet de serre en association avec le CO2 [92]. Le protoxyde d’azote d’origine médicale représente moins de 10 % de cette pollution, principalement due aux engrais utilisés en agriculture intensive, des processus de décomposition biologiques des produits organiques dans la nature, ainsi que de l’industrie chimique produisant des fertilisants et du protoxyde d’azote médical. Il convient pour limiter cette pollution atmosphérique d’utiliser le protoxyde d’azote en travaillant à faible débit de gaz frais et en contrôlant son usage en dehors du bloc opératoire.

■ Conclusion et controverse actuelle : faut-il encore utiliser le protoxyde d’azote ?

L’ensemble des effets décrits et largement repris dans la littérature conduit à des débats sur l’intérêt du recours au protoxyde d’azote lors des anesthésies générales. Un certain nombre de précautions d’emploi doivent être connues et

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Département d’anesthésie-réanimation, Hôpital Necker-Enfants malades, APHP, Université Paris René Descartes, 161, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Le Guen M., Baugnon T. Protoxyde d’azote. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Anesthésie-Réanimation, 36-279-A-10, 2010.

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