!
Farmacología!gastrointestinal! Selección(práctica(de(antieméticos(y( procinéticos( Carlos(A.(Hernández(López.(MV,(ESP(Clin,(MSc,(MS( (
CONTROL!DE!LA!EMESIS!
de( líquidos( y( electrolitos( en( el( paciente( enfermo.((
FISIOPATOLOGÍA!DEL!VÓMITO! Mecanismos!de!acción! El(vómito(es(un(motivo(frecuente(de(consulta( en(la(práctica(diaria(de(pequeñas(especies(que( resulta( ser( una( complicación( común( de( múltiples( condiciones( asociadas,( o( no,( con( el( tracto( digestivo.( Condiciones( como( gastritis( aguda( y( crónica,( enfermedad( intestinal( inflamatoria( gastrointestinal,(
intestinal,( hepatitis,(
obstrucción( pancreatitis,(
piómetra,( cetoacidosis( diabética,( enfermedad( renal,( peritonitis( y( cinetosis( entre( muchas( otras,( pueden( ocasionar( vómito.( Igualmente(
El(tratamiento(del(vómito(idealmente(debería( incluir( la( causa( subyacente,( sin( embargo( cuando(el(origen(no(es(plenamente(conocido(o( no(puede(ser(corregido(inmediatamente,(este( debe(ser(contralado(para(mejorar(la(condición( del( paciente.( El( entendimiento( de( la( fisiopatología(del(vómito(y(los(mecanismos(de( los( antieméticos( pueden( ayudar( al( médico( veterinario( a( mejorar( el( costo( beneficio( y( la( eficacia( de( las( terapias( eligiendo( el( mejor(
resulta( una( condición( frecuente( en( la( clínica(
antiemético( según( el( origen( del( vómito( y( su(
interna( posterior( a( diversos( procedimientos(
utilización(más(apropiada.((
incluidos( los( quirúrgicos( y( como( efecto( secundario( de( múltiples( terapias.( El( vómito( puede( incrementar( el( costo( y( el( tiempo( de( hospitalización( y( afectar( la( calidad( de( vida( de( los( pacientes( caninos( y( felinos,( además( de( desfavorecer(el(estado(nutricional(y(el(balance(
Existe( un( consenso( general( sobre( dos( vías( principales(involucradas(en(el(estímulo(para(el( vómito:( la( vía( humoral( y( la( vía( neural.( El( principal( componente( de( la( vía( humoral( es( la( zona(quimiorreceptora(gatillo((ZQG)(localizada( dentro( del( área( postrema( y( que( responde( a( sustancias(
en(
la(
sangre.(
La(
zona(
quimiorreceptora(está(localizada(por(fuera(de(
ha( establecido( en( animales( de( compañía.El(
la(barrera(hematoencefálica(lo(que(facilita(que(
centro( del( vómito( también( es( estimulado( por(
los( receptores( en( la( zona( ZQG( se( activen( por(
mensajes(provenientes(de(la(ZQG((cuadro(1).((
muchas( sustancias( endógenas( como( urea( en( enfermedad(renal,(endotoxinas(en(el(piómetra( y( otras( condiciones,( amoniaco( acumulado( en( la( enfermedad( hepática,( y( aquellas( asociadas( con( enfermedad( producida( por( radiación( y( múltiples( fármacos( (digitálicos,( apomorfina,( cisplatino,(
analgésicos(
narcóticos(
y(
estrógenos).( Muchos( aproximaciones( a( las( terapias( antieméticas( están( basadas( en( interacciones(de(los(receptores(de(la(ZQG.(
Existen( diversos( neurotransmisores( y( sus( respectivos( receptores( involucrados( en( el( mecanismo( del( vómito:( dopamina( (D2( dopaminérgicos),( adrenérgicos),(
serotonina(
serotoninérgicos),( colinérgicos),(
norepinefrina(
(α2( (5RHT3(
acetilcolina(
histamina(
(H1(
(M1( y(
H 2(
histaminérgicos),( sustancia( P( (NK1)( ( y( encefalinas(
(ENKμ(
y(
ENKδ).(
Algunas(
interacciones( neurotransmisor( R( receptor( El( componente( más( importante( de( la( vía(
pueden( ser( más( importantes( que( otras(
neural(es(el(centro(del(vómito,(el(cual(controla(
inclusive( dependiendo( de( la( especie.( Por(
la( emesis( y( está( localizado( en( la( formación(
ejemplo,( la( apomorfina,( un( agonista( de( los(
reticular( lateral( del( bulbo( raquídeo.( El( centro(
receptores( dopaminérgicos( D2,( son( potentes(
es(protegido(por(la(barrera(hematoRencefálica,(
agentes( eméticos( en( el( perro( pero( no( en( el(
consideración( importante( en( la( selección( de(
gato.( Esto( podría( implicar( que( los( receptores(
los(antieméticos.((
dopaminérgicos( de( la( ZQG( pueden( no( ser( tan( importantes( en( la( mediación( humoral( en( el(
Tres( vías( patofisiológicas( primarias( neurales( están( involucradas( en( la( estimulación( del( centro(del(vómito(en(la(médula:(La(vía(neural( puede( ser( activada( por( enfermedades( en( el( tracto( digestivo( que( activan( vías( neurales( aferentes,( neuronas( del( núcleo( del( tracto( solitario(y(el(centro(del(vómito.(Otra(vía(neural( importante(está(asociada(con(el(mareo,(el(cual( envía(desde(las(neuronas(vestíbulo(–(cocleares( señales( a( la( ZQG( en( el( perro( o( al( centro(
gato( y( por( lo( tanto( los( antagonistas( de( la( dopamina( como( la( metoclopramida( pueden( no( ser( tan( efectivos( en( los( felinos.( Por( otro( lado,( la( xilacina,( un( α2( adrenérgico( es( un( emético( potente( en( el( gato,( lo( que( podría( sugerir( que( un( antagonista( α2( adrenérgico( podría( ser( un( antiemético( más( potente( en( el( gato( que( los( antagonistas( de( la( dopamina( .( (los(receptores(α2Radrenérgicos(se(encuentran( en(el(centro(del(vómito(en(los(gatos).(
emético( en( el( gato.( También( existen( vías( neurales(
que(
involucran(
neuronas(
La(quimioterapia(induce(la(emesis(en(los(gatos(
cerebrocorticales( pero( su( importancia( no( se(
por( la( activación( de( los( receptores( 5HT3(en(la(
ZQG(mientras(que(en(el(perro(se(activan(estos(
no( en( el( gato( (por( lo( que( agentes( como( la(
mismos( receptores( pero( a( nivel( vagal( y(
difenhidramina( y( el( dimenhidrinato( son(
visceral.(((
ineficaces( para( el( mareo( en( los( gatos).( La( acetilcolina,( generada( de( estímulos( del(
La( dopamina( y( la( serotonina( tienen( una( importancia( en( los( estímulos( viscerales( mientras( que( se( han( encontrado( receptores(
aparato( vestibular( y( el( sistema( nervioso( central(también(está(implicada(en(el(estímulo( para(desencadenar(el(vómito.(
de(histamina(H1(y(H2(en(la(ZQG(del(perro(pero( ( ! Cuadro!1.!Etiología!del!vómito.!! ! ! Etiología!del!Vómito!!
Estímulos humorales Estimulo Visceral
Liberación de Dopamina y Serotonina
Aparato Vestibular
Zona Quimioreceptora gatillo
Liberación de Dopamina y Serotonina
Liberación de Histamina y Acetilcolina
Estimulación del Centro del Vómito
Vómito (
__________________________________________________________________________________(
( vómito( incluyendo( infecciones( intestinales(
ANTIEMÉTICOS!
como( ANTAGONISTAS!DOPAMINÉRGICOS!
el(
parvovirus(
y(
quimioterapia(
antineoplásica.(
Los(antagonistas(de(la(dopamina(minimizan(el( efecto(de(la(dopamina(en(el(receptor(D2(en(la( zona( quimioreceptora,( y( por( lo( tanto(
Los( antagonistas( HT3( más( importantes( son( el( ondansetrón( (Zofran),( dolasetrón( (Anzemet),( granisetrón((Kytril),(tropisetrón.((
limitando( el( impulso( al( centro( del( vómito.( Como( se( mencionó,( los( receptores( D2( de(
ANTIHISTAMINICOS!Y!ANTICOLINÉRGICOS!
dopamina(de(la(ZQRG(no(son(tan(importantes( en( la( mediación( de( la( emesis( humoral( en( el( gato( por( lo( tanto( los( antagonistas( de( la( dopamina( como( la( metoclopramida( no( son( agentes(antieméticos(muy(eficaces(en(el(gato.( A(
pesar(
de(
que(
los(
antagonistas(
dopaminérgicos(son(muy(baratos,(ellos(tienen( una(variedad(de(efectos(secundarios(entre(los( que( se( incluyen( sedación( y( síntomas( extrapiramidales,(por(lo(que(la(tendencia(será( a( reemplazarlos( por( los( antagonistas( de( la(
Los( antihistamínicos( inhiben( la( acción( de( la( histamina( en( el( receptor( H1( ( sólo( en( el( perro,( mientras( que( los( agentes( anticolinérgicos( inhiben( la( acción( de( la( acetilcolina( en( el( receptor( muscarínico.( Por( lo( tanto( los( antihistamínicos(
H 1(
pueden(
limitar(
la(
estimulación( de( la( zona( quimioreceptora( del( perro( más( no( en( el( gato,( mientras( que( los( antagonistas(M1/M2( mixtos(como(la(atropina(y( los(
antagonistas(
M 1(
puros(
como(
la(
pirenzepina,(inhiben(la(cinetosis(en(el(gato.((
serotonina.((
Los( antihistamínicos( pueden( tener( efectos(
ANTAGONISTAS!DE!LA!SEROTONINA!
secundarios(leves(como(confusión(y(sedación.( Los( antagonistas( selectivos( de( la( serotonina(
Los(anticolinérgicos(pueden(causar(boca(seca,(
inhiben( la( acción( de( la( serotonina( en( el(
retención( urinaria,( pero( tales( efectos( son(
receptor( 5Rhidroxitriptamina3( (5RHT3)( en( el(
raros.( Los( antihistamínicos( y( anticolinérgicos(
intestino( delgado,( nervio( vago( y( la( zona(
son(baratos.((
quimioreceptora.( Por( lo( tanto( esta( acción( disminuye(
el(
aferente(
visceral(
y(
la(
estimulación( de( la( zona( quimioreceptora( al( centro(del(vómito.(Debido(a(su(bloqueo(difuso(
! DERIVADOS!FENOTIAZINICOS!
de( la( serotonina,( estos( fármacos( pueden( ser(
Son(de(gran(utilidad(en(la(emesis(inducida(por(
utilizados( en( una( gran( variedad( de( causas( del(
muchas( causas( centrales.( Bloquean( la( zona(
quimioreceptora( gracias( a( sus( efectos(
sus( efectos( adversos( por( más( de( ese( tiempo.(
antidopaminérgicos( y( antihistamínicos.( En(
Tampoco( se( ha( establecido( la( seguridad( en(
dosis( altas( posee( efectos( anticolinérgicos.( Las(
animales( menores( de( 8( semanas( a( ( la( dosis(
fenotiazinas( clorpromazina( y( proclorperazina((
mínima,( ni( en( gestación( o( lactancia.( Su(
bloquean( los( receptores( α2( en( el( centro( del(
metabolismo( es( hepático( por( lo( cual( debe(
vómito.(Este(grupo(de(fármacos(puede(causar(
emplearse(
sedación,( hipotensión,( y( la( disminución( del(
hepatópatas( y( la( función( hepática( debe( ser(
umbral(convulsivo(en(pacientes(epilépticos.((
monitoreada( en( tratamientos( prolongados.(
con(
mucha(
precaución(
en(
También( debe( emplearse( con( precaución( en( ANTAGONISTAS(DE(LOS(RECEPTORES(NK1( Los( antagonistas( de( los( receptores( NK1( son( una(
clase(
única(
de(
nuevos(
agentes(
antieméticos(que(se(basan(en(la(farmacología( de(la(sustancia(P(en(la(zona(quimiorreceptora( gatillo(y(el(núcleo(del(tracto.(Su(mayor(ventaja( podría( estar( en( la( inhibición( del( vómito( a( través( de( las( vías( neuronales( y( humorales.( El( maropitant( se( une( selectivamente( a( los( receptores(NK1(con(un(antagonismo(funcional( dosisRdependiente( de( la( actividad( de( la( sustancia( P( demostrando( una( alta( eficacia( antiemética( frente( a( eméticos( centrales( y( periféricos( como( la( apomorfina,( cisplatino( y( jarabe( de( ipecacuana.( En( la( actualidad( su( principal( representante( es( el( Maropitant( (Cerenia( ®).( Sus( principales( indicaciones( de( etiqueta(se(basan(en(el(uso(para(la(prevención( de( las( náuseas( inducidas( por( quimioterapia( y( la( prevención( del( vómito( por( mareo,( sin( embargo( son( aplicaciones( clínicas( son( muy( variadas( en( vómitos( de( diferentes( orígenes( y( es(muy(efectivo(y(bien(tolerado.(La(seguridad( de( su( uso( por( más( de( 5( días( no( está( bien( definida,( por( lo( debe( usarse( con( vigilancia( de(
pacientes(con(enfermedades(cardiacas(ya(que( presenta( afinidad( por( los( canales( iónicos( del( Ca(y(K.(Tampoco(debe(entonces(administrarse( concomitante( con( bloqueadores( de( los( canales( de( calcio.( El( maropitant( no( tiene( efecto(sedante.(( Se( utiliza( a( dosis( de( 2( mg/kg( para( tratar( o( prevenir( los( vómitos( en( perros( mayores( de( 8( semanas.( Para( prevenir( el( vómito( por( mareo,( se(utilizan(dosis(de(8(mg/kg(en(perros(mayores( de(16(semanas.(Se(recomienda(esta(dosis(por( un(máximo(de(dos(días(consecutivos.(
( TABLA%1% Selección%de%antieméticos%según%algunas%situaciones%clínicas%% ( Situación(
Neurotransmisor!asociado!( Antiemético!recomendado(
Cinetosis(en(perros(( Histamina,(acetilcolina( NK1(
Antihistamínico(y(anticolinérgico( Antagonista(NK1((Maropitant)(
Cinetosis(en(gatos(( ( ( Gastroenteritis((
Muscarínico(M1( NK1( ( Dopamina,(serotonina((
M1(antagonista((Pirenzepina)( Antagonista(NK1((Maropitant)( ( Antagonistas(de(la(dopamina( Antagonistas(de(la(serotonina((
Quimioterapia(
Serotonina(
Antagonistas(de(la(serotonina(
Uremia((
Dopamina((
Antagonistas(de(la(dopamina(
(
( ( TABLA!2.!Clasificación!y!dosis!de!antieméticos!en!perros.!! ( CLASIFICACIÓN(Y(DOSIS(DE(ANTIEMÉTICOS(EN(PERROS( Clasificación( Ejemplo( Sitio(de(Acción( Dosis((mg/kg)( Efectos(colaterales( aR2( Proclorperacina( CRTZ,(Centro( 0.5(c8h(SC,(IM( Hipotensión,(sedación( antagonistas( emesis( adrenérgicos( Clorpromacina( CRTZ,(Centro( 0.2R0.4(c8h(SC( Hipotensión,(sedación( emesis( Yohimbina( CRTZ,(Centro( 0.25R0.5(c12h( Hipotensión,(sedación( emesis( SC( Atipamezol( CRTZ,(Centro( IM( ( emesis(( ( D2R( Metoclopramida( CRTZ,(músculo( 0.2R0.4(c6h(PO,( Signos( antagonistas( GI( SC( extrapiramidales( dopaminérgicos( Domperidona( Músculo(liso(GI( 0.1R0.5(c6R8(hr).( Signos( SQ,(IM,(IV( extrapiramidales( Proclorperacina( CRTZ,(centro( 0.5(c8R12(h(IM( Hipotensión,(sedación( emesis( Clorpromacina( CRTZ,(centro( 0.2R0.4(c8R12(h( Hipotensión,(sedación( emesis( IM( H1R(antagonistas( Difenhidramina( CRTZ( 2R4(c8h(PO,IM( Sedación(( histaminérgicos( Dimenhidrinato( CRTZ( 4R8(c8h(PO( Sedación(( Proclorperacina( CRTZ,(centro( 0.5(c8R12(h(IM( Hipotensión,(sedación( emesis( Clorpromacina( CRTZ,(centro( 0.2R0.4(c8R12(h( Hipotensión,(sedación(
M1R( antagonistas( colinérgicos(
emesis( Aminopentamida((( Sitios(múltiples( Pirenzepina(
Vestibular,(CRTZ(
Proclorperacina(
CRTZ,(centro( emesis( CRTZ,(centro( emesis( CRTZ,(aferentes( vagales( CRTZ,(aferentes( vagales( CRTZ,(aferentes( vagales( CRTZ,(centro( emesis(
Clorpromacina( 5RHT3R( antagonistas( serotonérgicos(
IM( 0.03(c6h(SC,IM(
Ondansetron( Granisetron( Dolasetrón(
NK1( Maropitant( antagonista( neuroquininas( 5RHT4R( Cisaprida( Neuronas( antagonistas( mientericas( serotonérgicos( ( ( ( TABLA!3.!Dosis!de!antieméticos!en!gatos! !
Dismotilidad( gastrointestinal( 25(a(50(mg(q(24( Ninguno(reportado( hr(PO( 0.5(c8R12(h(IM( Hipotensión,(sedación( 0.2R0.4(c8R12(h( IM( 0.5R1(c12R24(h( PO( 0,1R0,5(mg/kg( q/12(PO,(IV( 0,6R1(mg/kg( q/12(PO,(IV( 1(mg/kg(q(24( SQ(
Hipotensión,(sedación(
0.1R0.5(c8h(PO(
Arritmias(cardiacas(
NOMBRE GENERICO Clorpromacina Proclorpromacina Difenhidramina
PRODUCTO Torazina, Largactil Compazine Benadryl
Dimenhidrinato Proclorpromacina + Isopropamida Metoclopramida
Dramamine Darbazine
Ondansetrón
Zofran
Dolasetrón
Anzemet
Plasil
Sedación,(sacudidas(de( cabeza( Sedación,(sacudidas(de( cabeza( Sedación,(sacudidas(de( cabeza( Irritación(en(el(sitio(de( inyección(
DOSIS (Felinos) 0.5 mg/kg c8h IM 0.1 mg/kg c6h IM 2.0-4.0 mg/kg c8h PO 2.0 mg/kg c8h IM 8.0 mg/kg c8h PO 0.5-0.8 mg/kg c12h IM, SQ 1-2 mg/kg infusión continua IV por 24 horas 0.1-0.15 mg/kg lento IV c6-12 horas 0.6 mg/kg IV c24 h
_______________________________________________________________________________
CONTRAINDICACIONES! ANTIEMÉTICOS!((
DE!
LOS!
1) Infección(gastrointestinal(( 2) Obstrucción(gastrointestinal(
En( las( siguientes( situaciones( se( encuentra(
3) Toxicidad(gastrointestinal(
contraindicado(el(uso(de(antieméticos:((
4) Hipotensión((
5) Epilepsia (
contracciones( gástricas( mientras( relaja( el(
AGENTES!PROCINÉTICOS!
píloro(y(el(duodeno).((
El( tránsito( digestivo( retrasado( constituye( los(
resultando( en( una( aceleración( del( vaciado(
desórdenes(de(la(motilidad(más(común(de(los(
gástrico.( En( este( sentido( la( domperidona( es(
animales( de( compañía( y( puede( involucrar( el(
menos( efectiva.( Ambos( fármacos( no( parecen(
esófago,(estómago,(intestino(delgado(o(colon.(
tener( un( gran( efecto( clínico( en( la( motilidad(
A( este( grupo( pertenecen( los( antagonistas(
intestinal(como(tal.(
dopaminérgicos(D2,(las(benzamidas,(derivados(
(
del( bencimidazol,( agonistas( colinérgicos( y(
Benzamidas!
agonistas(de(la(motilina.((
serotoninérgicos!5OHT4)!
(
Ejercen( su( acción( debido( a( sus( acciones( de(
Antagonistas!dopaminérgicos!D2!
estimulación(
A(este(grupo(pertenecen(la(metoclopramida(y(
serotoninérgicos( sobre( el( músculo( liso(
la( domperidona.( Los( efectos( procinéticos( de(
gastrointestinal.( Los( más( representativos( de(
estos( fármacos( parecen( no( ser( explicados( del(
este( grupo( son( la( cisaprida,( mosaprida,(
todo(por(su(efecto(antagonista(dopaminérgico(
prucaloprida(y(el(tegaserod.((
a(nivel(periférico.(La(metoclopramida(también(
(
en( un( antagonista( de( los( receptores( 5RHT3( y(
Tanto(la(cisaprida(como(el(tegaserod(ya(no(se(
agonista( de( los( receptores( 5RHT4.( Bajo( este(
encuentran( disponibles( en( muchos( países(
punto( de( vista,( el( fármaco( incrementa( la(
debido( a( sus( efectos( en( la( prolongación( del(
sensibilidad(de(los(receptores(colinérgicos(a(la(
intervalo(QRT(miocárdico.(
acetilcolina,( aumenta( la( liberación( neuronal(
(
de( acetilcolina( y( contrarresta( el( efecto( de( la(
Cisaprida!
dopamina.( La( domperidona( también( tiene(
Es(
efectos( antagonistas( de( receptores( α2( y( β2(
serotoninérgico,( lo( que( aumenta( la( liberación(
adrenérgicos.(
de(
((
antidopaminérgicos(por(lo(que(no(tiene(efecto(
Tanto(
la(
metoclopramida(
como(
la(
un(
(agonistas!
de(
los(
agonista(
acetilcolina.(
del(
No(
de!
receptores!
receptores(
receptor(
tiene(
5RHT4(
5RHT4( efectos(
antiemético( directo,( sin( embargo( como(
domperidona( aumentan( el( tono( del( esfínter(
procinético(
esofágico(
metoclopramida(
metoclopramida( y( no( presenta( efectos(
aumenta( la( amplitud( y( frecuencia( de( las(
secundarios(importantes(en(perros(y(gatos.(En(
contracciones(antrales(y(coordina(la(motilidad(
seres( humanos( fue( descontinuado( su( uso( por(
gástrica,( pilórica( y( duodenal( (estimula( las(
la(aparición(de(arritmias(fatales.((
inferior.(
La(
(
es(
más(
potente(
que(
la(
Mosaprida!
vaciamiento(gástrico.(La(eritromicina,(motilina(
Incrementa( el( vaciado( gástrico( en( perros.(
y( análogos( aumentan( la( presión( del( esfínter(
Estimula(la(liberación(de(acetilcolina(del(plexo(
esofágico( inferior( en( perros( y( gatos.( La(
mioentérico( por( la( activación( de( los(
eritromicina(acelera(el(vaciado(gástrico(ya(que(
receptores( 5RHT4.( La( mosaprida( restaura( la(
induce(
motilidad(gástrica(de(perros(con(hipomotilidad(
eritromicina( parece( ser( útil( en( el( tratamiento(
inducida( por( vincristina.( No( tiene( efecto(
de( los( desórdenes( de( motilidad( del( colon( (no(
antidopaminérgico,( por( ( lo( cual( no( induce(
en(el(gato).(
hiperprolactinemia( ni( tiene( un( efecto(
(
antiemético( directo.( Al( parecer( no( tiene( un( efecto(en(el(colon(y(no(es(útil(en(constipación.( Se(emplea(a(dosis(de(1(mg/kg.(( ( Prucaloprida( Es(un(potente(agonista(de(los(receptores(5HT4( relativamente( nuevo( en( su( presentación( comercial,(que(estimula(las(contracciones(y(la( defecación(en(perros(y(gatos.(También(parece( estimular( el( vaciamiento( gástrico( en( perros.( Puede( ser( un( medicamento( con( buenos( efectos( en( casos( de( constipación( crónica.( Se( utiliza(a(dosis(de(0.01(a(0.16(mg/kg.(Su(efecto( se( aprecia( predominantemente( en( la( primera( hora( de( administración( lo( que( sugiere( que( su( efecto(es(especialmente(en(el(colon(y(no(en(el( tiempo(total(de(tránsito.(La(consistencia(de(la( materia(
fecal(
no(
se(
altera(
por(
su(
administración.( En( el( país( puede( ser( conseguido(como(Resolor.(( ( Análogos!de!la!motilina! La( eritromicina( es( un( antibiótico( que( a( dosis( bajas(estimula(la(motilidad(gástrica(de(manera( similar( a( la( motilina.( La( eritromicina( se( une( a( los( receptores( de( motilina( facilitando( el(
las(
contracciones(
antrales.(
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