Farmacología gastrointestinal. Inhibidores de la secreción gástrica, antiácidos y protectores. Carlos A. Hernández López. MV, ESP Clin, MSc, MS
MECANISMOS DE PROTECCIÓN GÁSTRICA Y SECRECIÓN DE ÁCIDO Barrera de protección gástrica La
mucosa
gástrica
4. La microcirculación de la mucosa a través expuesta
de los capilares es esencial para el transporte
permanentemente al ácido clorhídrico (HCl),
de oxígeno y nutrientes. Las células
pepsina,
endoteliales
ácidos
está
biliares,
fármacos
de
los
capilares
generan
antiinflamatorios, toxinas y una serie de
prostaglandinas (PGI2-‐ prostaciclina) y óxido
agentes dañinos. Independiente de las causas,
nítrico que ejercen acciones protectoras.
en condiciones normales, el estómago
5. la estimulación de los nervios sensitivos,
mantiene la integridad estructural y resiste la
lleva a la liberación de neurotransmisores
exposición normal al ácido y la pepsina. Las
como la sustancia P y el CGRP (Calcitonin gene
líneas de defensa incluyen:
related peptide) en las terminales nerviosas
1. Un componente preepitelial compuesto por
causando vasodilatación que mejora el flujo
una barrera de moco, bicarbonato y
sanguíneo.
fosfolípidos.
6. Producción continua de prostaglandina E2
2. Una capa de células epiteliales superficiales
(PGE2) y prostaciclina (PGI2) que estimula
las cuales generan bicarbonato, moco,
buena parte de los otros mecanismos de
fosfolípidos y prostaglandinas entre otras
protección.
sustancias.
3. Renovación constante del epitelio por la
Mecanismo de daño en la mucosa
proliferación
progenitoras
El desarrollo y extensión de la alteración de la
reguladas por factores de crecimiento,
mucosa gástrica depende de la naturaleza y la
prostaglandina E2 y survivina.
concentración del agente causante. En
de
células
términos generales el mecanismo de la injuria
unen a través de un proceso de tubulogénesis
se puede resumir así:
para restablecer la malla microvascular. En el
1. Disrupción de la capa de moco-‐bicarbonato-‐
caso de las úlceras, el proceso requiere el
fosfolípidos.
llenado de los defectos con células y tejido
2. Daño y exfoliación del epitelio superficial
conectivo, que se debe a la migración celular,
con pérdida de sus funciones de barrera y sus
proliferación, angiogénesis, y remodelación
funciones eléctricas.
que lleva a la formación de cicatriz.
3. Alteración en las capas más profundas de la
mucosa
AGENTES ANTISECRETORES
gástrica
incluyendo
células
endoteliales, células progenitoras, parietales y
PRODUCCIÓN DE ÁCIDO GÁSTRICO
principales.
Los principales estímulos para la secreción de
4. Daño microvascular que lleva a hipoxia y
ácido gástrico por parte de las células
necrosis de las células glandulares lo que
parietales
añade un componente isquémico al daño
endocrinos (gastrina) y neurales (acetilcolina)
directo sobre las células, llevando a necrosis
(véase figura 1).
de la mucosa con la formación de úlceras y
erosiones. Con frecuencia se produce también
La producción máxima de ácido se logra con la
vasoconstricción producida por liberación de
estimulación de las tres vías fisiológicas,
sustancias vasoactivas y mediadores de la
provocando que la bomba de protones de la
inflamación.
célula parietal secrete hidrogeniones.
Reparación de la mucosa
La inhibición de la secreción de ácido por
Una vez que se desarrolla necrosis, todos los
parte de la célula parietal está dada
componentes de la mucosa, incluidos los
principalmente por los efectos paracrinos de
capilares y el epitelio glandular se destruyen
la somatostatina, prostaglandina y adenosina
dentro de las lesiones necróticas. La
principalmente por la inhibición de los
reparación requiere la reconstrucción de la
segundos mensajeros. La somatostatina
superficie epitelial, estructuras epiteliales
adicionalmente inhibe la liberación de
glandulares y la restauración de la lámina
histamina de las células enterocromafines y la
propia y el entramado microvascular de la
liberación de gastrina de las células G antrales.
mucosa. La restauración de los capilares sanguíneos se da a través de angiogénesis desde células endoteliales existentes o preservadas en los bordes de la herida. Estas celular endoteliales migran, proliferan y se
son
paracrinos
(histamina),
potencia, frecuencia de administración y efectos sobre la motilidad gastrointestinal. Cimetidina. La cimetidina forma parte del grupo de fármacos
inhibidores
del
metabolismo
hepático al ser un potente inhibidor de enzimas microsomales hepáticas, por lo que puede disminuir el metabolismo de otros fármacos (lidocaína, propanolol, metronidazol, diazepam, warfarina, fenitoína o teofilina). La cimetidina,
además,
requiere
una
Figura 1. Esquema de la célula parietal con sus principales estímulos (histamina, gastrina, acetilcolina) y sus inhibidores incluyendo prostaglandinas y somatostatina.
administración frecuente para lograr su
Es 5 veces más potente que la cimetidina y
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2 (tabla
sólo requiere 2 dosis diarias, sólo inhibe el
4)
metabolismo hepático en un 10%. Tiene
efecto. En la actualidad es poco común el uso de la cimetidina. Ranitidina.
histamina
propiedades procinéticas a través de un efecto
(histaminérgicos H2), se unen de forma
anticolinesterasa que estimula la motilidad
competitiva y reversible a los receptores H2,
gastrointestinal. Este efecto se ha demostrado
provocando un bloqueo sobre el estímulo de
en el esfínter gastroesofágico y en el tracto
la histamina y disminuyendo la sensibilidad a
gastrointestinal en perros y gatos y es uno de
la acetilcolina y la gastrina. Sin embargo al ser
los medicamentos recomendados para el
inhibidores competitivos y actuar sólo sobre la
megacolon felino. Al igual que en todos los
histamina, disminuyen más no eliminan la
antagonistas H2, la dosis debe ser disminuida
secreción gástrica (70 a 90% de reducción).
en un 50% en pacientes con alteraciones
renales.
Los antagonistas H2 disponibles son la
cimetidina, ranitidina, nizatidina y famotidina.
Famotidina.
Todos son eficaces, pero varían en su
La famotidina es 20% más potente que la
Los
antagonistas
de
la
cimetidina y es más efectiva que la ranitidina en la disminución de la secreción de ácido y no
altera el metabolismo hepático, además se
completa de la secreción al cabo de la quinta
puede administrar con antiácidos. No tiene
dosis.
efectos en la motilidad gastrointestinal ni en el
tono del esfínter gastroesofágico. Algunos
El omeprazol y lansoprazol son los más
casos
la
empleados en los caninos, con potencia
presentación de anemias hemolíticas en gatos.
similar y sin efectos secundarios importantes
incluso con utilización a muy largo plazo.
La nizatidina, al igual que la ranitidina, además
anecdóticos
han
reportado
del efecto antisecretor, presenta un efecto procinético por estimulación de la acetilcolina en el músculo liso gastrointestinal, inhibiendo la acetilcolinesterasa. Al igual que la ranitidina es 5 veces más potente que la cimetidina, no presenta interacciones con otros fármacos y se elimina exclusivamente por orina, lo cual resulta conveniente en pacientes con enfermedades hepáticas. Cómo ya se mencionó, las dosis de todos los antagonistas H2 deben disminuir en un 50% en pacientes con insuficiencia renal. INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (tabla 4) Los bloqueadores bencimidazólicos de la bomba de protones (enzima hidrógeno – potasio adenosin – trifosfatasa) bloquean el paso final en la producción de ácido gástrico por parte de la célula parietal, lo que le confiere más potencia sin importar el estímulo sobre la célula, ya sea mediado por histamina, acetilcolina o gastrina. Además el bloqueo no es competitivo (unión covalente) y es irreversible y el fármaco se acumula en la célula parietal, logrando una inhibición casi
Se recomienda la administración en ayunas ya que la presencia de comida reduce la biodisponibilidad. Los inhibidores de la bomba de protones se absorben en intestino y llegan a la célula parietal a través del sistema vascular. Se reduce su absorción si los gránulos son administrados directamente sin su
cápsula
de
recubierta
entérica,
recomendación que es común para ajustar la dosis en perros muy pequeños pero que no es aconsejable. ANÁLOGOS DE LAS PROSTAGLANDINAS Las prostaglandinas sintéticas como el misoprostol (análogo de la prostaglandina E1), inhiben la secreción de ácido gástrico, aumentan la producción de moco y la secreción de bicarbonato e incrementan el flujo sanguíneo de la mucosa y aceleran la epitelialización. Su utilización está relacionada con la prevención de la ulceración gástrica asociada con la utilización de antiinflamatorios no esteroideos a largo plazo, por ejemplo en el tratamiento de la enfermedad articular degenerativa. Los efectos benéficos en perros se han reportado a dosis de 3 µg/kg cada 8 a
12 horas. En gatos no se han realizado
adsorber hace que otros fármacos no deban
estudios de farmacocinética pero se han
ser administrados concomitantes, sino dentro
recomendado dosis de 2 a 5 µg/kg cada 12
de las 2 horas previas o posteriores. También
horas. No parece haber un resultado positivo
estimula la síntesis local y liberación de
con la administración de misoprostol en
prostaglandina PGE2 y factores de crecimiento
pacientes que han recibido glucocorticoides,
epidérmico
tal vez debido a una patogénesis diferente en
citoprotector gastroduodenal. Se cree que
las úlceras inducidas por corticoides. Basado
retrasa el vaciamiento gástrico, prolongando
en estos estudios, parece estar indicado que
la retención de sucralfato en el estómago.
solo se recomiende el uso profiláctico de
misoprostol en perros que recibe AINES y que
El sucralfato solo se absorbe en cantidades
tienen alto riesgo de sufrir ulceración gástrica.
mínimas y es excretado en orina. Permanece
actuando a nivel gastroduodenal por más de 6
El medicamento está contraindicado en perros
horas. En general el sucralfato es bien
que reciben gentamicina u otros fármacos
tolerado y su único efecto colateral es el
nefrotóxicos. Su uso puede causar aborto en
estreñimiento.
hembras gestantes, y a dosis alta puede
pacientes no toleran bien la presentación
causar
líquida e incluso llegan a vomitar posterior a
vómito,
diarrea
y
molestias
abdominales.
con
su
conocido
Ocasionalmente
efecto
algunos
su administración.
PROTECTORES DE LA MUCOSA GÁSTRICA
El sucralfato no debe usarse en pacientes con falla renal crónica ya que puede causar nefropatía inducida por aluminio. El sucralfato
SUCRALFATO
puede
Está formado por octasulfato de sacarosa e
tetraciclinas
hidróxido de aluminio. Con el pH ácido del
administrarse
estómago forma un gel pegajoso y viscoso que
administración de inhibidores de la secreción
se une a la superficie de erosiones y
ácida en teoría debería reducir la acción del
ulceraciones. Esta unión se da gracias a la
sucralfato al aumentar el pH gástrico, sin
unión con las proteínas tisulares expuestas de
embargo hay estudios que demuestran que su
la ulceración, acelerando su reparación puesto
administración simultánea no afecta la
que forma una barrera mecánica que evita el
capacidad del sucralfato de unirse a la úlcera.
contacto con el ácido, inactiva la pepsina y
El sucralfato se recomienda a dosis de 0,5 a 1g
adsorbe los ácidos biliares. Esta capacidad de
cada 8 horas por vía oral.
unirse
a
por
fluoroquinolonas lo
que
no
concomitantemente.
y
deben La
COMPUESTOS DE BISMUTO En este grupo se incluyen sales de bismuto, las más conocidas son el subcitrato y el subsalicilato. El subcitrato de bismuto promueve la cicatrización de las úlceras con una eficacia similar a la cimetidina y se le atribuyen algunas propiedades parecidas a las del sucralfato. Se emplea en el tratamiento y prevención de la recurrencia de erosiones y ulceraciones gástricas, gracias a su propiedad de formar quelatos con proteínas en la base de las úlceras y puede formar una barrera protectora contra la difusión de ácido y la digestión péptica. Se puede unir a sales biliares e incrementa la producción de prostaglandinas y bicarbonato. Era frecuente su utilización como terapia combinada contra Helicobacter sp. por su efecto protector y antibacteriano, pero solo erradica la bacteria en 20% de los casos por lo que se utilizaba en terapias combinadas con otros fármacos. No debe usarse en enfermedad renal ya que puede acumularse en el riñón y los gatos parecen especialmente sensibles. No debe administrarse concomitante con antiácidos ya que se aumenta la absorción del bismuto y puede enmascarar las melenas, ya que puede teñir de negro las heces. El bismuto se recomienda a razón de 1 a 3 mL/kg vía oral cada 24 horas.
CLASIFICACIÓN Antagonistas de receptores H2
Inhibidores de la bomba de protones Protectores de mucosa Análogos de las prostaglandinas
ANTISECRETORES GÁSTRICOS Y PROTECTORES EJEMPLO DOSIS (MG/KG) Cimetidina
5 a 10 mg/kg cada 6 horas. PO, IV, IM
Ranitidina
2 mg/kg cada 8-‐12 horas. IV, IM, SC
Nizatidina Famotidina Omeprazol
5 mg/kg cada 24 horas PO 0,5 mg/kg cada 24 horas PO, IV 0,7 mg/kg cada 24 horas PO, IV
Sucralfato
1g/8kg cada 8 horas
Misoprostol
2-‐5 µg/kg cada 8 horas PO
EFECTOS COLATERALES Interacciones medicamentosas, inhibición metabolismo hepático Inhibición del metabolismo hepático en 10% Ninguno aparente Similar a ranitidina Hipertrofia de la mucosa gástrica reversible Constipación Diarrea, vómito, aborto
Tabla 4. Dosis de antisecretores y protectores _____________________________________________________________________________ ANTIÁCIDOS
2. Estimula la secreción de moco y
Tradicionalmente se considera que los
bicarbonato.
antiácidos sólo tienen la capacidad de
3. Se une e inactiva la pepsina, lisolecitina y
neutralizar el pH estomacal y disminuir la
sales biliares.
actividad de la pepsina, sin embargo se
4. Estimula la óxido nítrico sintetasa.
atribuyen una serie de efectos benéficos
5. Estimula macrófagos.
especialmente a las combinaciones de
6. Activa la Cox2 y factores de crecimiento
hidróxido de aluminio (Al[OH]3) e hidróxido de
(bFGF [Basic fibroblast growth factor]) en las
magnesio (Mg[OH]2). También es común el
células
uso del carbonato de calcio (CaCO3). Se
protección del endotelio microvascular y el
atribuyen a estos antiácidos:
mantenimiento del flujo de sangre a la
1. Activan Cox1 y Cox2 en la mucosa gástrica e
mucosa.
incrementa las síntesis y liberación de
7. estimula nervios sensoriales llevando a la
prostaglandinas.
liberación de CGRP (calcitonin gene related
endoteliales
resultando
en
la
peptide) que lleva a la activación del óxido
que requieren un medio ácido para su
nítrico y vasodilatación.
absorción vía oral.
La acción de los antiácidos suele ser muy transitoria, además se incrementa la secreción de ácido una vez termina su efecto debido a la inhibición del efecto de supresión de liberación de gastrina (al elevar el pH), por lo tanto su administración debe ser muy frecuente para evitar el efecto de rebote, además deberías ser administrados entre comidas ya que la alimentación de por sí, causa un efecto amortiguador. La necesidad de
dosis
elevadas
y
frecuencias
incrementadas, además de lo difícil que suele resultar
para
los
propietarios
su
administración, hace que su utilización resulte poco práctica en pequeñas especies. Tampoco hay suficiente información acerca del uso de antiácidos locales en la ulceración gástrica en los perros y en los gatos. Las dosis exactas no han sido tampoco establecidas de manera científica en los pequeños animales. Combinaciones de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio (Mylanta®) se ha recomendado a dosis de 5 a 10 mL vía oral cada 4 horas. El carbonato de calcio (TUMS®) se ha sugerido a las mismas dosis. Los antiácidos no deben administrarse con quinolonas o tetraciclinas debido a que los cationes de los antiácidos son capaces de unirse a estos fármacos. Tampoco fármacos como el ketoconazol o intraconazol debido a
Bibliografía recomendada. •
Washabau RJ. Day MJ. Canine and feline gastroenterology. Elsevier Saunders. St Louis Missouri. 2013.
•
McGrotty. Medical management of acute and chronic vomiting in dogs and cats. Companion animal practice. 32. 2010
•
John D. Bonagura; David C. Twedt. Kirks current veterinary therapy XIV. Elsevier, España. 2009.
•
Tsukamoto A, Ohno K, Tsukagoshi T, et al. Ultrasonographic evaluation of vincristine-‐induced gastric hypomotility and the prokinetic effect of mosapride citrate in dogs. J. Vet Intern Med. 2010; 24(3):721.
•
Sumano HS. Ocampo L. Farmacología veterinaria. MacGraw-‐Hill Interamericana. Tercera edición. 2006.
•
Cerenia. Resumen del EPAR. European Medicines Agency. Science Medicines Health.
http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR__Summary_for_the_public/veterinary/000106/WC500061369.pdf