Bài giảng một số quá trình hóa học - Kỹ thuật sản xuất dược phẩm (2017)

Chương 3 - Sulfo hóa Mục tiêu học tập: 1. Khái niệm và cơ chế phản ứng sulfo hoá.

2. Các tác nhân của qúa trình sulfo hoá.

3. Điều kiện của phản ứng sulfo hoá.

4. Phạm vi ứng dụng, cách tiến hành phản ứng và phân lập sản phẩm.

5. Các ví dụ ứng dụng của phản ứng sulfo hoá.

12/16/2017

1

1. Đại cương - Sulfo hoá là quá trình thế H của hợp chất hữu cơ bằng nhóm sulfonyl (-SO3H).

R-H => R-SO3H - Cần phân biệt với các quá trình sulfat hoá, sulfamic hoá: CH3 CH2 SO3H

CH3 CH2 OSO3H

Acid Ethyl-sulfonic

Ethyl-sulfat

12/16/2017

CH3 CONH SO3H Acid Ethyl-sulfamic

2

1. Đại cương *Danh pháp hóa học một số nhóm hợp chất hữu cơ chứa lưu huỳnh: R-SO2H : acid sulfinic (acid alkyl sulfinic) R-SO3H : acid sulfonic (acid alkyl sulfonic) R-SH : mecaptan (alkyl mecaptan) R2SO : sulfoxit (dialkyl sulfoxit) R2SO2 : sulfon (dialkyl sulfon) R-SR : thioether (dialkyl thioether).

12/16/2017

3

1. Đại cương Ứng dụng: *Trong dược phẩm: -Làm tăng độ tan của thuốc trong nước:

CH2 CH CH2OH

CH2 CH CH2SO3Na

SH

SH

SH

SH

- B.A.L (thuốc tiêm trong dầu) - Unithiol (thuốc tiêm trong nước) 12/16/2017

4

1. Đại cương Ứng dụng -Làm giảm độc tính của thuốc.

RHN

R=

SO2

NHR

H

DDS

CH (CHOH)4 CH2OH

Promin

SO3Na

CH CH2 CH C6H5 SO3Na CH CH3

Sunfetron

SO3Na Baludon

SO3Na 12/16/2017

5

1. Đại cương Ứng dụng *Trong tổng hợp hóa học: -Có thể thay thế bằng các nhóm: -OH, -H, -NH2, -Cl, -NO2, -SH, -CN...

-Các alkyl ester của sulfonat là tác nhân alkyl hóa. *Trong kỹ nghệ xà phòng: -Dùng làm chất diện hoạt.

12/16/2017

6

2. Cơ chế phản ứng 2.1. Thế ái điện tử: -Sulfo hóa hợp chất thơm, tác nhân là acid sulfuric.

2 H2SO4

H3O H

+

12/16/2017

SO3

+

+

HSO4

+

SO3

SO 3H SO 3

7

2. Cơ chế phản ứng 2.2. Thế gốc tự do: - Sulfo hoá hydrocarbon no, mạch thẳng, - Nhiệt độ cao, - Xúc tác ánh sáng, - Tác nhân SO2 và Cl2.

Cl2

2

Cl HCl

Cl

+

RH

R

R

+

SO2

RSO2

RSO2 12/16/2017

as

+ Cl2

+

RSO2Cl

+

Cl 8

3. Tác nhân sulfo hóa 3.1. SO3 và các phức hợp của nó: 3.1.1. SO3: -Dạng monomer: thể khí.

-Dạng ᵧtrime: thể lỏng (t0nc=16,80), -Dạng ᵦ, alpha-polime: thể rắn (t0nc=32,5, 62,30).

O S O O

S

O O

(monome)

O

O

O S O

S O O ( trme)

O

O O

S O

O O

S O

O O

S O

n

(polyme)

-Tác nhân sulfo hóa mạnh (dễ than hóa, sulfo hoá nhiều lần).

-Dung môi: SO2, CCl4, dicloromethan.

12/16/2017

9

3. Tác nhân sulfo hóa 3.1.2. Các phức hợp của SO3: 3.1.2.1. Các dạng hydrat của SO3: O O

O S OH

O O

S OH O O

S O

Acid pirosulfuric

OH OH

Acid sulfuric

HO S OH HO OH Acid sulfuric monohydrat

SO3.3H2O

SO3.5H2O

(H2SO4.2H2O)

(H2SO4.4H2O)

trihydrat

pentahydrat

-Các

hydrat bền ở nhiệt độ thấp. Bị phân hủy ở nhiệt độ cao (450C).

12/16/2017

10

3. Tác nhân sulfo hóa 3.1.2.2. Các phức hữu cơ của SO3: O

O

SO3

S

O

SO3

SO3

SO3

O

O

S

O

SO3

SO3

R1 R2 N R3

SO3

N SO3

-Sulfo hóa những hợp chất dễ bị phá hủy bởi acid và hạn chế tốc độ phản ứng.

12/16/2017

11

3. Tác nhân sulfo hóa 3.1.3. Các acid halogen sulfuric: - Acid Fluorosulfuric ít dùng.

- Hay dùng acid Clorosulfuric ArH

+

ClSO3H

ArSO2OH

ArH

12/16/2017

+

+

ClSO3H

2 ClSO3H

ArSO2OH

+

ArSO2Cl

ArSO2Cl

+

HCl +

H2SO4

H2SO4

+

HCl

12

3. Tác nhân sulfo hóa 3.1.4. Acid sulfamic (NH2-SO3H): - Độ acid mạnh như H2SO4, tác dụng như phức hợp amin-SO3 - Dùng được trong môi trường khan nước và ở nhiệt độ cao.

- Thường dùng sulfo hoá hợp chất thơm không no (styren) và phenol: C6H5-CH= CH2 + NH2-SO3H => C6H5-CH = CH-SO3H + NH3.

12/16/2017

13

3. Tác nhân sulfo hóa 3.2. Dẫn chất của SO2 : 3.2.1. Các muối sulfit, bisulfit: - Dùng điều chế muối sulfonat mạch thẳng:

R-X + Na2SO3 => R-SO3Na + NaX - Halogen thơm chỉ tác dụng khi có -NO2 ở vị trí ortho hoặc para.

12/16/2017

14

3. Tác nhân sulfo hóa 3.2.2. Sulfonyl clorid (SO2Cl2): Dùng sulfo-clor hóa các alkan, cycloalkan, arakan.

3.2.3. Hỗn hợp khí SO2 và Cl2: Dùng sulfocloro hoá các parafin.

12/16/2017

15

4. Điều kiện của quá trình sulfo hóa: - Sulfo hóa là phản ứng thuận nghịch.

-Thường dùng H2SO4 thừa 2-5 lần.

- µ-sulfo hóa: giới hạn nồng độ H2SO4 ở điểm cân bằng.

-Lượng H2SO4 sulfo hóa 1 kmol hợp chất hữu cơ: 80(100   ) X  a 

12/16/2017

-X là số kg H2SO4 cần tính.

-a: nồng độ ban đầu của SO3.

16

5. Ứng dụng 5.1. Sulfo hóa các hợp chất mạch thẳng: -Thường dùng tác nhân SO2Cl2.

-Từ các halogenid tương ứng: R-X + Na2SO3 => RSO2ONa + NaX R-X + (NH4)2SO3 => RSO2ONH4 + NH4X

12/16/2017

17

5. Ứng dụng 5.2. Sulfo hóa các hợp chất thơm: -Dễ sulfo hóa, tác nhân acid sulfuric 65-100%. *Sulfo hoá Benzen:

SO3H H2 SO4 /80C

SO3H H2SO4/220C

SO3H 300 C

SO3H HSO3

12/16/2017

SO3H

18

5. Ứng dụng *Sulfo hóa Naphtalen: +

H2SO4

160C

40C

SO3H

SO3H SO3H

SO3H

96 %

12/16/2017

4

%

15 %

85

%

19

6. Cách tiến hành phản ứng: 6.1. Sulfo hóa các hợp chất thơm: - Chất phản ứng được hòa tan trong các dung môi thích hợp (cloroform hoặc tetraclorocarbon).

- Vừa khuấy, vừa thêm tác nhân sulfo hóa (giữ nhiệt độ -10C đến 150C. - Làm nguội, đổ vào nước đá. Khuấy kỹ để tách sản phẩm.

12/16/2017

20

6. Cách tiến hành phản ứng: 6.2. Sulfo hóa các hợp chất mạch thẳng: - Phản ứng ở pha khí, nhiệt độ cao, tác nhân SO2 + Cl2.

- Khối phản ứng được ngưng tụ.

- Đổ dịch ngưng tụ vào nước đá và phân lập.

12/16/2017

21

7. Tách acid sulfonic từ hỗn hợp phản ứng: 7.1. Tách bằng muối ăn: Dùng muối ăn tạo dung dịch bão hòa đẩy sulfonat kiềm ra khỏi dung dịch.

7.2. Tách bằng cách tạo muối với kim loại kiềm thổ: Dựa vào khả năng hòa tan khác nhau của muối sulfonat với kim loại kiềm thổ.

7.3. Tách bằng nước đá: Một số acid sulfonic đa vòng ít tan trong nước. Khi đổ hỗn hợp phản ứng vào nước đá, chúng tạo tủa.

12/16/2017

22

8. Một số ví dụ 8.1. Điều chế acid benzensulfonic: H2SO4100%

Benzen

N-íc hoÆc dd xót

2

3 1 SO 3 12/16/2017

Acid benzensulfonic

23

8. Một số ví dụ 8.2. Sản xuất các thuốc sulfamid:

NH2

+ (CH3CO)2O

+

AcNH

H

AcNH

SO2Cl

AcNH

CSO3H

+

H2NR' +

AcNH 12/16/2017

AcNH

SO2NHR'

SO2Cl

AcNH

SO2NHR'

NH2

SO2NHR'

-

H hay OH

24

Chương 4 - Halogen hóa Mục tiêu học tập: 1. Khái niệm và cơ chế phản ứng halogen hoá.

2. Các tác nhân của qúa trình halogen hoá.

3. Các ví dụ ứng dụng của phản ứng halogen hoá.

12/16/2017

1

1. Đại cương: *Halogen hóa là quá trình hóa học nhằm đưa 1 hay

nhiều nguyên tử halogen vào hợp chất hữu cơ.

Mục đích: *Tạo hợp chất trung gian: -Có thể thay X bằng -OH, -OR, -CN, -NH2.

-Tác nhân alkyl hoá (CH3I, C2H5Br), tác nhân acyl hoá (R-COCl). *Tạo các hợp chất có tính ứng dụng cao hơn: -Các dung môi (dicloromethan, cloroform, tetraclorocarbon...).

12/16/2017

2

1. Đại cương: *Nhiều hoá dược là hợp chất chứa halogen: *thuốc sát trùng CHI3, *thuốc ho CHBr3, *thuốc cản quang Urokon, *thuốc lợi tiểu Clorthiazit .... *Các thuốc chứa F: Mefloquin, Peflacin, Ciprofloxacin…

12/16/2017

3

2. Cơ chế phản ứng: 2.1. Halogen hoá theo cơ chế ion:

-Nhiệt độ thấp (150-200 độ C), xúc tác là các chất tạo ion (acid, bazơ, muối kim loại).

2.1.1. Thế ái điện tử (SE): Cl2

+

+

FeCl3

Cl Cl

+

Cl

-

(FeCL4)

Cl

Cl

H

+

Cl

+

H 12/16/2017

+

+

+

+

-

(FeCl4)

HCl

+ -H

H

+

FeCl3 4

2. Cơ chế phản ứng: 2.1.2. Cộng hợp ái điện tử (AdE):

-Phản ứng của X, HX và HOX với olefin, xúc tác FeCl3, AlCl3.

CH2

CH3

CH2

CH

+

H

Br2

CH2

+

H

HBr

Br C C

CH3

H

+

Br

H

CH

CH3

Br

CH2

CH2

Br

Br

CH3

CH CH3 Br

CF3

CH

12/16/2017

CH2

+

HBr

CF3

CH2

CH2

Br

CF3

CH2 CH2Br

5

2. Cơ chế phản ứng: 2.1.3. Thế ái nhân (SN): -Alcol tác dụng với HX: HX

ROH

+

H

+

H

+

X

R O H

+

R

+

H2 O

H +

R

12/16/2017

+

Br

-

RBr

6

2. Cơ chế phản ứng: 2.2. Halogen hoá theo cơ chế gốc: 2.2.1. Thế gốc ở hydrocarbon no mạch thẳng.

2 lC

Cl2

Cl

+ R

CH3

R CH2 + Cl2 Cl +

Cl

2 R CH2 R CH2 + Cl 12/16/2017

R CH2 +

HCl

R CH2Cl + C l Cl2 R CH2

CH2

R

R CH2Cl 7

2. Cơ chế phản ứng: 2.2.2. Cộng hợp halogen vào hydrocarbon thơm.

-Cộng hợp Clor và Brom vào nhân thơm dưới tác dụng của ánh sáng: Cl2

as

2 Cl

Cl Cl

Cl Cl2 Cl

+

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

12/16/2017

8

2. Cơ chế phản ứng: 2.2.3. Cộng hợp halogen vào olefin.

-Cộng hợp halogen phân tử vào olefin, xúc tác ánh sáng.

-Cộng hợp HBr vào olefin dưới tác dụng của peroxyd .

CH3

12/16/2017

CH

CH2 +

HBr

H2O 2

CH3

CH2

CH2Br

9

3. Tác nhân halogen hóa: 3.1. Các halogen phân tử: Clor: -Khí vàng lục, d=2,49, hoá lỏng ở -34,50C. -Trong công nghiệp sử dụng dạng Cl2 lỏng.

Brom: -Chất lỏng màu nâu sẫm, dễ bay hơi, d=3,1, sôi ở 590C. -Phản ứng halogen hoá giống như clor.

12/16/2017

10

3. Tác nhân halogen hóa: • Iod: -Tinh thể tím sẫm, nóng chảy ở 113C. - ít được sử dụng vì khả năng phản ứng kém.

• Fluor: -Khí màu lục, hoá lỏng ở -188C. -Thường không fluor hóa trực tiếp vì phản ứng quá mãnh liệt.

12/16/2017

11

3. Tác nhân halogen hóa: 3.2. Các acid hydro-halogenid: -Gồm HCl, HBr, HI và HF. -Thường sử dụng: -Cộng hợp với hydrocarbon không no.

-Thế nhóm -OH alcol.

12/16/2017

12

3. Tác nhân halogen hóa: 3.3. Các hypohalogenid và muối: -Gồm HOCl, NaOCl. -Cộng hợp với ethylen tạo ethylenclorhydrin: CH2 = CH2 + HOCl => HO-CH2-CH2-Cl -Phenol với NaOCl thì chỉ tạo thành đồng phân ortho: OH

+

OH

NaOCl

+

NaOH

Cl

-Điều chế các chất sát trùng (cloramin T): R 12/16/2017

SO2NH2

+

NaOCl R

SO2NNaCl 13

3. Tác nhân halogen hóa: 3.4. Các clorid acid vô cơ: -Gồm: SOCl2 , SO2Cl2, COCl2, PCl3, POCl3, PCl5.

-Dùng để: -Điều chế clorid acid (-COCl).

-Tác nhân loại nước.

12/16/2017

14

3. Tác nhân halogen hóa: 3.5. Các muối của halogen với kim loại kiềm: -Gồm NaF, NaCl, NaBr, NaI. *Dùng để chuyển các sulfon ester, muối amin.HCl thành dẫn xuất halogen: R O SO3H R NH2.HCl

NaF

RF

+

NaHSO4

NaF

RF

+

NaCl

+ +

+

NH3

*Thế clor thành iod: CH2

CH CH2

Cl

OH Cl

12/16/2017

+

2NaI

CH2

CH CH2

I

OH

+

2NaCl

I 15

3. Tác nhân halogen hóa: 3.6. Các tác nhân halogen hóa khác: Gồm có: S2Cl2, SbF3, N-brom-succinimid.

S2Cl2 sử dụng trong công nghiệp sản xuất tetraclorid carbon.

CS2 + 2S2Cl2

CCl4 + 6S

Điều chế dẫn xuất fluor từ các dẫn xuất clor tương ứng: o

CCl3

12/16/2017

+

SbF 3

130C

CF3

+

SbCl3

16

4. Một số ví dụ: 4.1. Clor hoá toluen: -Xúc tác ánh sáng: CH3

CHCl2

CH2Cl

t

Cl2 / as

Cl2 / as

Cl2 / as 0

t

Cl3C

0

0

t

-Xúc tác FeCl3: CH3

CH3

CH3 Cl

Cl2

FeCl3 12/16/2017

+

Cl

17

4. Một số ví dụ: 4.2. Điều chế Urokon: -Urokon sử dụng chụp X quang đường mật, -Điều chế từ N-acetyl-meta-amino-benzoic: COOH

COOH I +

3ICl

I

CH3COOH

NHCOCH3

NHCOCH3 I

12/16/2017

18

Chương 6-acyl hóa Mục tiêu học tập: 1. Khái niệm và phân loại phản ứng acyl hoá.

2. Các tác nhân của quá trình acyl hoá.

3. Cơ chế phản ứng và các yếu tố ảhưởng đến quá trình acyl hoá.

4. Các ví dụ ứng dụng của phản ứng acyl hoá.

12/16/2017

1

1. Đại cương: 1.1. Định nghĩa: Acyl hóa là quá trình thế H trong hợp chất hữu cơ bằng nhóm acyl.

NH2

NHCOCH3

+

CH3COOH

+

H2O

Các nhóm acyl quan trọng: Tên acid xuất xứ Công thức nhóm acyl Acid carboxylic R-COAcid sulfonic R-SO2Bán ester của acid carbonic R-OCO12/16/2017 Acid Carbamic R-NH-CO-

2

Mục đích acyl hoá *Tạo ra hợp chất với những tính chất mới: -Acyl hoá anilin thu được acetanilid là thuốc hạ nhiệt.

-Acyl hoá ure với malonat tạo barbituric. *Tạo nhóm bảo vệ: -Bảo vệ nhóm amin trong tổng hợp sulfamid. *Tạo hợp chất trung gian: -Amid của một số amin với acid carboxylic là trung gian tổng hợp dị vòng.

12/16/2017

3

1.2. Phân loại phản ứng acyl hóa O-acyl hoá: -Acyl hoá -OH của alcol, phenol, enol hoặc acid carboxylic, sản phẩm là ester hoặc anhydrid acid.

ROH + R’COX => ROCOR’ + HX 2RCOOH => (RCO)2O + H2O N-acyl hoá: -Acyl hoá amoniac hoặc amin, sản phẩm là các amid.

12/16/2017 R-NH2 + R’COX => RNHCOR’ + HX 4

1.2. Phân loại phản ứng acyl hóa • S-acyl hoá: -Acyl hoá - SH của thioalcol hoặc thiophenol, sản phẩm là thioester.

R-SH + R’ COX => RSCOR’ + HX • C-acyl hoá: -Thế H của nhóm methylen hoạt động.

H2C(COOR)2 + NaOC2H5 => NaCH(COOR)2 NaCH(COOR)2 + CH3COCl => CH3COCH(COOR)2

12/16/2017

5

2. Tác nhân acyl hoá

O

R C Công thức chung: X X có thể là: -OH: acid carboxylic -OR: ester -NH2: amid -OCOR: alhydrid -X: halogenid acid.

12/16/2017

6

Các tác nhân acyl hóa cụ thể: 2.1. Các acid carboxylic: -Acyl hoá amin và alcol, -Không có khả năng acyl hoá phenol.

-Các acid hay sử dụng là fomic, acetic.

-Nhiệt độ Acyl hoá cao (200C).

H- COOH và CH3 - COOH

12/16/2017

7

Các tác nhân acyl hóa cụ thể: 2.2. Các ester: -Tác nhân acyl hoá không mạnh.

-Được sử dụng khá nhiều, đặc biệt ester có nhóm hút điện tử mạnh.

- Thường dùng trong O-, N-, C-acyl hoá.

-Trong công nghiệp, ít dùng ester tạo N-acyl (trừ trường hợp điều chế formamid và dimethyl formamid): NH3 + HCOOCH3 = HCONH2 + CH3OH 12/16/2017

8

Các tác nhân acyl hóa cụ thể: 2.3. Các amid: - Là tác nhân yếu, ít được sử dụng.

Formamid (HCONH2) và carbamid (H2NCONH2) được dùng nhiều hơn.

Carbamid dùng để acyl hoá alcol tạo uretan: C2H5OH + H2NCONH2.HNO3 => C2H5OCONH2 + NH4NO3 .12/16/2017

9

Các tác nhân acyl hóa cụ thể 2.4. Các anhydrid acid: - Là tác nhân mạnh, - Có thể acyl hoá amin, alcol và phenol.

- Hay sử dụng anhydrid acetic. ( C4H6O3) - Có thể acyl hoá trong môi trường nước và kiềm.

- Anhydrid hỗn tạp: nhóm acyl hoạt hoá hơn sẽ acyl hoá.

Xúc tác: ( amin bậc 3): -Triethylamin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin 12/16/2017

10

Các tác nhân acyl hóa cụ thể 2.5. Các halogenid acid: - Là tác nhân rất mạnh.

- Dễ bị phân huỷ bởi nước.

- Tạo HX, phải dùng bazơ hữu cơ hấp thụ.

- Các clorid acid ít bị thuỷ phân (clorid acid thơm, sulfonyl clorid) có thể acyl hoá trong kiềm 10-20% hoặc carbonat kiềm.

Tác nhân hay dùng: acetyl clorid, benzoyl clorid, photgen, benzensulfoclorid…

- Acyl hoá các nhóm: -OH, -NH2…

12/16/2017

11

Các tác nhân acyl hóa cụ thể 2.6. Xeten: (CH2=CO) - Là tác nhân acetyl hoá mạnh nhất.

- Sử dụng rộng rãi trong công nghiệp.

- Acetyl hoá -OH alcol, -NH amin, -OH acid.

Acetyl hoá chọn lọc nhóm -NH amin.

12/16/2017

12

3. Cơ chế phản ứng: R C

O

O

O +

X

R C

+

X

R C

+

X

3.1. Cơ chế gốc:

12/16/2017

13

3. Cơ chế phản ứng: 3.2. Cơ chế ái điện tử: RCOX

RCO

+

X

ROH

RCOOR'

+

HX

OH RCOX

+

ROH

R

C

X

RCOOR'

+

OR'

12/16/2017

14

HX

3. Cơ chế phản ứng: 3.3. Cơ chế ái nhân: (ít gặp) O PhCHO

+

Ph C H

CN

OH Ph C

CN O PhCHO

Ph C

H C O

CN O OH Ph C CH Ph

CN Ph

12/16/2017

15

4. Một số yếu tố cần chú ý trong quá trình acyl hoá: 4.1. Xúc tác: - Có thể là bazơ hoặc acid.

- Acyl hoá alcol, amin bằng halogenid hoặc anhydrid acid: Xúc tác: amin hữu cơ, carbonat kiềm hoặc kiềm.

- Acyl hoá alcol bằng acid carboxylic (ester hoá): xúc tác là: acid sulfuric.

12/16/2017

16

4. Một số yếu tố cần chú ý trong quá trình acyl hoá: 4.2. Dung môi: - Thường là các chất tham gia phản ứng: - Alcol - Amin - Tác nhân acyl hoá - Dung môi trợ tan ( khi ko hòa tan): benzen, toluen, clorobenzen, cloroform, tetraclorocarbon, dicloromethan...

12/16/2017

17

4. Một số yếu tố cần chú ý trong quá trình acyl hoá: 4.3. Nhiệt độ: - Acyl hoá là quá trình toả nhiệt.

- Giai đoạn đầu cần cung nhiệt.

- Khi phản ứng xảy ra mạnh, cần làm lạnh.

-Giai đoạn cuối nâng nhiệt lại để phản ứng kết thúc. *Giới hạn nhiệt độ của một số phản ứng: -Acyl hoá alcol bằng acid carboxylic: 200 độ C, -Acyl hoá amin: 120-140 độ C. -Với tác nhân halogenid acid: < 50 độ C. 12/16/2017

18

5. Một số ví dụ: 5.1. Điều chế thuốc hạ nhiệt giảm đau aspirin: -Acid salixylic tác dụng với anhydrid acetic: -Xúc tác: acid sulfuric, -Nhiệt độ 80-90C, -Thời gian 30-45 phút.

COOH +

OH 12/16/2017

COOH (CH3CO)2O

+

CH3COOH

OCOCH3 19

Một ví dụ 5.2.Bán tổng hợp thuốc sốt rét artesunat: Acyl hoá DHA bằng anhydrid succinic, xúc tác pyridin, triethylamin hoặc 4-DMAP. CH3 H 3C

O

O

O +

O

H H

O

CH3 OH 12/16/2017

CH3

O O

H 3C

O

O

O O

H H CH3 OCOCH2CH2COOH 20

5.3. Điều chế acetanilid: Anilin và acid acetic phản ứng ở 1400C trong 8-10 giờ.

NHCOCH3

NH2 +

+

CH3COOH

H2O

3

Anilin

2

AcOH AcOH

1

H2 O

N-íc ®¸

H2 O

H2 O

12/16/2017

4

5

6

21

Chương 7- ester hoá Mục tiêu học tập: 1. Khái niệm về phản ứng ester hoá và các phương pháp điều chế ester.

2. Cơ chế của phản ứng ester hoá.

3. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình ester hoá và ph. pháp chuyển dịch cân bằng cho phản ứng ester hoá.

4. Các ví dụ ứng dụng của phản ứng ester hoá.

12/16/2017

1

1. Đại cương: -Ester hoá là phản ứng tạo ester từ acid carboxylic và alcol.

-Chú ý: -Phản ứng thuận nghịch, -Xúc tác acid.

12/16/2017

2

Các phương pháp điều chế ester: 1.1. Phương pháp acyl hoá: -Phản ứng giữa acid và alcol: R-COOH + R’-OH R-COOR’ + H2O -Phản ứng “rượu phân” (alcoholysis): NH2

NH2 +

HOCH2CH2N(C2H5)2

COOC2H5 12/16/2017

+

C2H5OH

COOCH2CH2N(C2H5)2 3

Các phương pháp điều chế ester - Phản ứng “acid phân” (acidolysis): CH3COOCH=CH2 + C11H23COOH  C11H23COOCH=CH2 + CH3COOH (Acid laurinic) => (Vinil laurinat)

- Phản ứng “chuyển đổi ester”: HCOOC(CH3)3 + R-COOCH3 = R-COOC(CH3)3 + HCOOCH3

12/16/2017

4

Các phương pháp điều chế ester -Phản ứng của anhydrid acid với alcol hoặc phenol: (CH3CO)2O + R-OH => CH3COOR + CH3COOH (CH3CO)2O + Ar-OH => CH3COOAr + CH3COOH -Phản ứng giữa halogenid acid với alcol hoặc alcolat: Cl-CO-Cl + C2H5OH => ClCOOC2H5 + HCl -Phản ứng giữa amid với alcol: R-CONH2 + R’-OH =>

12/16/2017

R-COOR’ + NH3

5

Các phương pháp điều chế ester 1.2. Phương pháp alkyl hoá: -Phản ứng giữa muối carboxylat với alkyl hoặc arakyl halogenid: CH3COONa + C2H5Br => CH3COOC2H5 + NaBr CH3COONa + Cl-CH2-C6H5 => CH3COOCH2-C6H5 + NaCl

-Phản ứng alkyl hoá nhóm OH của acid bằng epoxyd: H2C

CH2

+

CH3COOH

OH CH2 CH2 O CO CH3

O

-Phản ứng cộng hợp vào C=C của acid vô cơ và hữu cơ: CH2 =CH2 + H2SO4 => CH3CH2-OSO2OH CH2 =CH2 + CH3COOH => CH3COOCH2CH3 12/16/2017

6

Các phương pháp điều chế ester 1.3. Phương pháp oxy hoá-khử: -Phản ứng Canizaro (benzaldehyd trong kiềm đặc):

2C6H5

CHO

OH

C6H5

CH 2

O CO C6H5

-Phản ứng Tischenko (aldehyd/nhôm -alcolat): 2CH3CHO

=> CH3COOC2H5

-Phản ứng giữa carbon-monoxyd với alcol trong alcolat kim loại ở nhiệt độ và áp suất lớn: R-OH + CO => HCOOR 12/16/2017

7

Ester được sử dụng trong các lĩnh vực sau: • Trong dược phẩm, dùng làm thuốc (aspirin, novocain, diethylphthalat, artesunat...)

• Làm chất trung gian trong tổng hợp hoá hữu cơ và hoá dược.

• Trong hoá mỹ phẩm các ester dùng làm hương liệu.

• Làm dung môi (ethylacetat, butylacetat...).

12/16/2017

8

2. Cơ chế phản ứng: R-COOH + HOR’ R-COOR’ + H2O Phân tử nước tạo thành có thể theo 2 cách: O R

C O

H + H

O

R' H

R

O R

COOR'

H2O

C O

H + H

O

R'

Bậc carbon trong phân tử alcol quyết định phân tử nước loại ra theo kiểu nào.

12/16/2017

9

2.1. Ester hoá với alcol bậc 1 và bậc 2 (H2O tạo thành từ -OH acid): Cơ chế đơn phân tử: O R

C

+

+

H

nh nh

O R

R

C

+

O H

12/16/2017

R

nh ch

ch nh

C

R

+

C

H2O

OH

OH O

O

R

H O C OR

O nh ch

R

+

C

+

H

OR

H

10

2. Cơ chế phản ứng Cơ chế lưỡng phân tử: O R C

+

H

nh

+

_

H2O

12/16/2017

R'OH

OH

ch nh

R C OH

R C OH

nh

OH nh ch

O H

OH

nh

R C O

R'

nh

R'

H

O

R C

O

+

H

OR'

11

2. Cơ chế phản ứng 2.2. Ester hoá với alcol bậc 3: Phân tử nước tạo thành từ -OH của alcol.

CH3 CH3

C OH

+

nh nh

+

H

CH3

CH3 RCOOH nh R ch

CH3

CH3

ch nh

C OH

CH3

C

OH

O nh nh

H2O

CH3

H3C H O

+

+

R

+

H

OC(CH3)3

C(CH3)3 12/16/2017

12

3. Các YTAH đến quá trình ester hoá: 3.1. Xúc tác: - Đẩy nhanh quá trình ester hoá.

- Không ảnh hưởng đến cân bằng của phản ứng.

- Các xúc tác hay dùng: -Acid proton: sulfuric, clorhydric, sulfonic, percloric, phosphoric.

-Acid Lewis: BF3, ZnCl2, SnCl4, SiF4, FeCl3.

- Các chất trao đổi ion.

12/16/2017

13

3. Các YTAH đến quá trình ester hoá 3.2. Dung môi: - Thường là các alcol tham gia phản ứng.

- Dung môi trợ tan (aceton, benzen, toluen, cloroform, dicloromethan...)

3.3. Nhiệt độ: - Nhiệt làm tăng tốc độ phản ứng ester hoá.

- Muốn nâng nhiệt độ lên cao hơn nhiệt độ sôi của alcol thì phải dùng thiết bị chịu áp suất.

12/16/2017

14

3. Các YTAH đến quá trình ester hoá 3.4. Điều kiện cân bằng của phản ứng: 3.4.1.Hằng số cân bằng của phản ứng ester hoá:

12/16/2017

15

3. Các YTAH đến quá trình ester hoá 3.4.2. Ảnh hưởng cấu trúc alcol tới vận tốc ester hoá và nồng độ tại điểm cân bằng:

* Methanol có vận tốc phản ứng lớn nhất và nồng độ ester tại điểm cân bằng cao nhất. * Alcol bậc nhất, alcol no có vận tốc phản ứng và hệ số cân bằng cao hơn alcol bậc hai hoặc alcol không no tương ứng. * Các alcol bậc ba có vận tốc ester hoá bé nhất. * Alcol càng phân nhánh và mạch nhánh càng gần nhóm -OH thì vận tốc ester hoá càng giảm, nồng độ ester tại điểm cân bằng càng thấp.

12/16/2017

16

3. Các YTAH đến qá trình ester hoá 3.4.3. Ảnh hưởng cấu trúc acid tới vận tốc ester hoá và nồng độ ester tại điểm cân bằng: -Ester hoá một số acid khác nhau với alcol isopropylic ở 150 độ C thấy rằng: -Tốc độ ester hoá và nồng độ ester tại điểm cân bằng không tỷ lệ theo sự phân nhánh của mạch carbon.

12/16/2017

17

4. Các phương pháp chuyển dịch cân bằng cho phản ứng ester hoá: 1. Tăng nồng độ một trong hai chất tham gia phản ứng (thường dùng alcol thừa nhiều lần).

2. Loại khỏi phản ứng một trong hai chất tạo thành.

12/16/2017

18

4. Các phương pháp chuyển dịch cân bằng cho phản ứng ester hoá: - Loại nước ra khỏi phản ứng: *Acid, alcol có độ sôi cao: - Cất kéo liên tục (sục khí trơ để tăng tốc độ). *Acid có độ sôi cao, alcol độ sôi thấp hơn nước: - Dùng alcol thừa nhiều lần và cất liên tục. *Thêm một dung môi để tạo hỗn hợp sôi đẳng phí ba cấu tử (benzen, toluen, cloroform, dicloroethan, tetraclorocarbon).

12/16/2017

19

4. Các phương pháp chuyển dịch cân bằng cho phản ứng ester hoá: Loại ester ra khỏi phản ứng: - Nếu ester có độ sôi thấp nhất: Liên tục cất loại ester trong quá trình phản ứng.

- Nếu ester tạo hỗn hợp đẳng phí hai hoặc ba cấu tử với các chất tham gia phản ứng: Hỗn hợp hơi cất ra được ngưng tụ tách lấy ester. Pha nước acid được dẫn trở lại khối phản ứng.

12/16/2017

20

5. Một số ví dụ: 5.1.Điều chế diethylphtalat: O C O C

C2H5OH

COOC2H5 COOH

C2H5OH H2SO4

COOC2H5 COOC2H5

O

12/16/2017

21

5. Một số ví dụ: 5.2.Điều chế methylsalixylat: COOH +

OH

12/16/2017

CH3OH

H2SO4

COOCH3 +

H2O

OH

22

Chương 8- Phản ứng thuỷ phân Mục tiêu học tập: 1. Khái niệm về phản ứng thuỷ phân và các loại tác nhân thuỷ phân.

2. Các loại phản ứng thuỷ phân và cơ chế của nó.

3. Một số ví dụ về phản ứng thuỷ phân.

12/16/2017

1

I. Đại cương -Thuỷ phân là quá trình phân huỷ một hợp chất nào đó bằng nước để tạo ra hai hợp chất mới.

Ví dụ: R COOR'

+

H2O

R COOH

+

R'OH

-Xúc tác: acid, kiềm, enzym.

12/16/2017

2

2. Cơ chế của phản ứng thuỷ phân: - Là phản ứng thế ái nhân (SN) -Tác nhân ái nhân là nước.

- Mỗi nhóm hợp chất cần thuỷ phân và xúc tác có cơ chế phản ứng riêng.

12/16/2017

3

3. Các tác nhân thuỷ phân 3.1. Thuỷ phân bằng nước: 3.1.1. Thuỷ phân với sự tạo thành sản phẩm phụ là bazơ: - Hợp chất cơ kim bị thuỷ phân mãnh liệt ở nhiệt độ thấp.

Ví dụ:

Zn(C2H5)2

+ 2 H2O

C2H5MgBr + H2O

Al(OC2H5)3 + 3H2O

12/16/2017

 C2H6

2C2H6 +

 Al(OH)3

+

Zn(OH)2

Mg(OH)Br

+ 3C2H5OH

4

3. Các tác nhân thuỷ phân 3.1.2. Thuỷ phân tạo thành sản phẩm phụ là acid: - Thuỷ phân halogenid acid, anhydrid acid và ester tạo các acid tương ứng.

- Các clorid acid vô cơ, hữu cơ phản ứng mãnh liệt với nước tạo acid.

- Các anhydrid acid vô cơ (SO3, P2O5) phản ứng mãnh liệt với nước tạo acid.

- Anhydrid acetic với nước đá cũng thuỷ phân thành acid acetic.

- Các ester, bán ester của các acid vô cơ dễ bị thuỷ phân. Ester của acid hữu cơ thuỷ phân chậm (trừ methyl formiat).

12/16/2017

5

3. Các tác nhân thuỷ phân 3.2. Thuỷ phân với xúc tác acid hoặc kiềm: 3.2.1. Xúc tác acid: -Làm tăng tốc độ thuỷ phân.

-Dùng khi không sử dụng được xúc tác kiềm.

-Thường sử dụng acid sulfuric và clohydric.

-Ngoài ra còn sử dụng acid photphoric, percloric, poliphosphoric và chất trao đổi cation.

12/16/2017

6

3. Các tác nhân thuỷ phân 3.2.2. Xúc tác kiềm: -Ưu điểm: -Tốc độ thuỷ phân lớn hơn xúc tác acid, -Phản ứng không thuận nghịch, - ít ăn mòn thiết bị.

-Thường sử dụng: -NaOH, KOH, Ca(OH)2, carbonat, Ba(OH)2).

12/16/2017

7

3. Các tác nhân thuỷ phân 3.2.2. Xúc tác kiềm:

- Lượng kiềm dùng khác nhau: + Chỉ để xúc tác, + Dùng theo đương lượng, + Dùng quá thừa. => Nồng độ kiềm thay đổi tuỳ phản ứng.

- Thông thường hay dùng nồng độ 5-20% (trừ phản ứng nung kiềm).

12/16/2017

8

3. Các tác nhân thuỷ phân 3.3. Phản ứng nung kiềm: -Tiến hành trong kiềm nung chảy (5-10% nước).

-Nhiệt độ: 200-350C. -Sử dụng sản xuất phenol ở quy mô công nghiệp.

-Thường sử dụng: NaOH, KOH hoặc hỗn hợp NaOH + KOH: O

O S O

12/16/2017

ONa

S

ONa O ONa

ONa

ONa

SO3Na H H

9

4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế: 4.1. Thuỷ phân các alkyl và aryl halogenid: - Sản phẩm là alcol hoặc phenol.

- Thường tiến hành trong môi trường kiềm.

- Dùng điều chế nhiều alcol quan trọng (amylic, allylic, benzylic, glycol…), phenol và dẫn chất... từ các halogenid tương ứng.

- Cơ chế phản ứng phụ thuộc vào bậc của carbon trong alkyl-halogenid.

12/16/2017

10

4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế: -Thế ái nhân nhị phân tử (SN2 ): - Xảy ra với alkyl-halogenid bậc 1 và bậc 2.

- Sản phẩm có cấu hình không gian ngược với cấu hình ban đầu.

- Thuỷ phân các aryl-halogenid thường xảy ra theo cơ chế nhị phân tử.

H OH

+

H C CH3

12/16/2017

X

ch

H HO

H C CH3

X

nh

H HO

H C

+

X

CH3

11

4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế: -Thế ái nhân đơn phân tử (SN1): -Xảy ra với alkyl-halogenid bậc 3.

CH3 CH3 CH3

12/16/2017

C

X

ch

CH3 CH3 CH3

C

X

OH nh

CH3 CH3 CH3

C OH

+

X

12

4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế 4.2. Thuỷ phân các dẫn xuất của acid carboxylic: -Khả năng phản ứng: O C NHR

<

O C OR

O

<

C OCOR

<

O C Cl

-Xúc tác acid làm tăng khả năng thế ái nhân: C O

+

+

H

C OH

C OH

-Dẫn chất khó thuỷ phân (ester, amid), cần xúc tác kiềm.

12/16/2017

13

4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế 4.2.1. Thuỷ phân các ester: -Xúc tác: acid hoặc kiềm.

-Thuỷ phân có thể theo hai hướng: O R

C 1

O

R' 2

1.Cắt liên kết Acyl-Oxy(Ac) 2. Cắt liên kết Alkyl-oxy (Al) 12/16/2017

14

4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế - Cơ chế cắt acyl (Ac): ( đọc tài liệu) -Thuỷ phân ester và ester hoá acid carboxylic và dẫn chất: *Cơ chế AAc2: X

+

H nh R C O ch

X

X R'OH

R C OH

I

ch

ch

R C OH H O II

R'

nh (- HX) R C OH ch O R' III

+

H

R C O OR' IV

Trong đó: R=alkyl , aryl R’=alkyl, X=OH: Ester hoá R’= alkyl , X= OR’’ : Alcol phân R’= H , X= Cl , OCOR, NH2, OR : Thuỷ phân 12/16/2017 15

4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế - Cơ chế AAc1: ( đọc thêm tài liệu) X

+

H nh R C O nh

X - HX

R C OH

I

12/16/2017

ch

R C O

nh II

nh (+ ROH) R C O ch H O R' III

+

H

R C O OR' IV

16

4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế -Cơ chế BAc2 :( đọc thêm tài liệu) X

X R C O

+

ch nh

-

OH

O nh ch

R C O

R C

+

-

X

RCOO

-

+

+

H

OH

OH

-Cơ chế AAl1: ( đọc thêm tài liệu) -Thuỷ phân ester của các alcol bậc ba xúc tác acid hoặc bazơ: R

C R'

+

O

R

OR' +

+

H2O

nh ch

C

OH

R

OR' R' OH2

-

C

O

+

R'

+

OH

+

H

R'OH

olefin 12/16/2017

17

4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế 4.2.2. Thuỷ phân các halogenid acid: -Sản phẩm là acid carboxylic và HX: O R C

+

H2O

RCOOH

+

HCl

Cl

-Các clorid acid dễ thuỷ phân hơn acid tương ứng.

O O

R C (

R C Cl 12/16/2017

Cl 18

4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế 4.2.3. Thuỷ phân các anhydrid: - Sản phẩm là các acid: (RCO)2O + H2O => 2RCOOH

- Phản ứng được tăng cường với xúc tác acid hoặc bazơ.

- Trong công nghiệp, chỉ ứng dụng trong sản xuất acid phthalic, cinamic, acid acetic băng từ anhydrid tương ứng.

12/16/2017

19

4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế 4.2.4. Thuỷ phân nitril và amid: -Quá trình gồm hai giai đoạn: *Hydrat hóa, *Thuỷ phân.

-Xúc tác là acid hoặc bazơ.

1.

RCN

2.

RCONH2

+

H2O +

H2O

RCONH2 RCOOH

+

NH3

-Phản ứng có ý nghĩa trong điều chế amid.

-ứng dụng bảo vệ các nhóm amin.

12/16/2017

20

4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế 4.3. Thuỷ phân các ether, acetal, cetal (đọc tài liệu) -Phương trình tổngH+quát: ROR'

+

OR1 R CH

H2O

ROH

+

R'OH

OH

+

H

R1OH

+

R2OH

+

R CH

OR2

OH O R CH

+

H2O

H

12/16/2017

21

4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế -Cả hai phản ứng đều theo cơ chế SN2: H

+

R1

CH2

H

O CH R3

R1

CH2

X

OH2

O CH R3

H2O

ch

RCH2OH + CH R3

X

+ -H

R3 CH X

X

OH

-Thuỷ phân epoxyd cũng theo cơ chế SN2. Sản phẩm glycol là đồng phân trans. +

C

C O

12/16/2017

H

C

C O H

H2O

H O C H

C OH

HO C

+

+

H

C OH

22

4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế 4.4. Thuỷ phân các hợp chất chứa liên kết carboncarbon phân cực: -Khi trên hai carbon có nhóm hút điện tử mạnh, điện tích dương riêng phần trên C của nhóm carbonyl lớn: Cl Cl Cl

O C

C

+

X

O

-

H2O

OH

CHCl3

+

HO C X

-Ứng dụng sản xuất cloroform trong công nghiệp.

-Xúc tác thường là kiềm.

12/16/2017

23

4. Các phản ứng thuỷ phân và cơ chế 4.5. Thuỷ phân các amin: -Các amin ít bị thuỷ phân.

-Cấu trúc enamin dễ thuỷ phân với xúc tác acid tạo thành enol.

C

C

NR2

HOH

C

C

OH

+

HNR2

-Amin thơm có thể thuỷ phân nếu vị trí para của nó có nhóm hút điện tử mạnh: -

O N

12/16/2017

N(CH3)2

OH

O N

OH

+

HN(CH3)2

24

5. Thiết bị của phản ứng thủy phân -Với nguyên liệu dễ thuỷ phân: -Thiết bị hở hoặc kín, có máy khuấy, hai vỏ để làm lạnh hoặc đun nóng.

-Với nguyên liệu khó thuỷ phân: -Dùng thiết bị chịu áp suất.

12/16/2017

25

5. Thiết bị của phản ứng thuỷ phân: -Xúc tác kiềm, dùng thiết bị bằng sắt hoặc thép.

-Thuỷ phân bằng H2SO4 dùng thiết bị sắt silic bọc chì, thép chịu acid.

-Thuỷ phân bằng HCl gây ăn mòn lớn. +HCl loãng: dùng hợp kim Ni hoặc Cu. +Cao su, nhựa, thuỷ tinh cũng có thể sử dụng.

-Ngoài ra, kim loại lót nhựa cũng hay được sử dụng.

12/16/2017

26

7. Một số ví dụ 7.1. Điều chế sulfanylamid: -Sử dụng thuỷ phân kiềm (sulfonamid tan tốt trong kiềm loãng).

-Hồi lưu benzensulfonamid trong 5-10 phần NaOH 8-10%.

-Làm lạnh, acid hóa bằng HCl đặc đến pH=3-5. Để kết tinh.

-

CH3CONH

12/16/2017

SO2NH2

OH

NH2

SO2NH2

+

CH3COOH

27

7. Một số ví dụ 7.2. Các phương pháp điều chế phenol: 7.2.1.Phương pháp nung kiềm: -Nung chảy natri benzen sulfonat trong NaOH (10% nước) ở 300-3200C: C6H5SO3Na + 2NaOH Na2SO3 + H2O

12/16/2017

=> C6H5OH +

28

7. Một số ví dụ 7.2. Các phương pháp điều chế phenol: 7.2.2.Thuỷ phân clorobenzen (Dow): -Thuỷ phân clorobenzen trong NaOH ở 360C: C6H6 C6H5Cl C6H5ONa 12/16/2017

FeCl3 80o

Cl2

+

+

2NaOH

+

HCl

C6H5Cl

360o 240 bar

+

HCl

C6H5ONa C6H5OH

+

+

NaCl

+

H2O

NaCl

29

7. Một số ví dụ 7.2. Các phương pháp điều chế phenol: 7.2.3.Thuỷ phân clorobenzen (Raschig): - Điều chế phenol từ clorobenzen ở pha hơi theo hai giai đoạn: C6H6

+ 1 / 2 O2

C6H5Cl

12/16/2017

+

H2O

+

HCl

xt Ca(PO4)2 500o C

C6H5Cl

+

C6H5OH

H2O +

HCl

30

7. Một số ví dụ 7.2. Các phương pháp điều chế phenol: 7.2.4. Phương pháp Hock: -Ngoài phenol còn thu được aceton.

C6H6 +

CH3 O AlCl3 2 CH3 CH CH2 C6H5CH CH3

12/16/2017

CH3 C6H5 COOH

+

H

C6H5OH + CH3COCH3

CH3

31