Chiến lược tổng hợp hữu cơ hóa dược

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Chiến lược tổng hợp hữu cơ

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

GIỚI THIỆU

G

oo

gl

e.

co

Một số cột mốc quan trọng

Reserpine (1958) Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

(C) HKD 2012

GIỚI THIỆU Một số cột mốc quan trọng

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Taxol (1994)

Brevetoxine (1995) (neurotoxins )

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

GIỚI THIỆU

G

oo

gl

e.

co

Một số cột mốc quan trọng

Thiostrepton (2005) (antibiotic) Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

(C) HKD 2012

GIỚI THIỆU

m

Q uy

N

hơ

n

Một số cột mốc quan trọng

Kè

Azadirachtine (2007) (insecticide)

D

ạy

(C) HKD 2012

co

Tổng hợp hữu cơ:

m /+

GIỚI THIỆU

e.

) Tổng hợp các chất có trong tự nhiên với hàm lượng thấp

oo

gl

) Khẳng định hoặc hiệu chỉnh một công thức cấu tạo được suy ra từ các kết quả phân tích

G

) Nghiên cứu tương quan cấu trúc-hoạt tính

Tổng hợp hữu cơ có thể thay thế Thiên nhiên ?

9 Hiệu quả 9 Nhanh chóng 9 Đa dạng

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

hơ

n

GIỚI THIỆU

Q uy

N

Discodermolide

Chiết xuất từ Discodermia Dissoluta (J. Org. Chem 1991, 1346)

m

Hiệu suất : 0.002% (vài milligrammes!)

Kè

Hoạt tính chống khối u

D

ạy

(C) HKD 2012

G

oo

gl

e.

co

m /+

GIỚI THIỆU

Diazonamide A

Diazonamide A

Để nghị bởi Fenical

Cấu tạo hiệu chỉnh qua tổng hợp bởi

(J. Am. Chem. Soc. 1991, 2303)

Harran (Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 4765)

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

N

hơ

n

GIỚI THIỆU

Taxotere (Doxetacel) (tổng hợp)

Kè

m

Q uy

Taxol (tự nhiên)

D

ạy

(C) HKD 2012

co

Sinh học

Thuốc

oo

gl

e.

Dược học

m /+

GIỚI THIỆU

Hoạt tính sinh học

Công thức tương tự

G

Pharmacophore

Hợp chất tự nhiên

Tổng hợp hướng đích

Chiến thuật mới (C) HKD 2012

Tổng hợp phương pháp

Phương pháp mới

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

GIỚI THIỆU Tổng hợp hiệu quả: ) Hiệu suất toàn cục ) Nhanh chóng ) Độc đáo ) Chọn lọc

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

) Linh hoạt

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

GIỚI THIỆU

co

DNhanh chóng: tối thiểu các quá trình hóa học

e.

) Phản ứng cascade (domino, tandem)

gl

) Phản ứng nhiều thành phần

oo

) Tối thiểu số bước bảo vệ và phá bảo vệ

G

) Tổng hợp học thuật: tối thiểu số bước trung gian ) Tổng hợp trong công nghiệp: tối thiểu các giai đoạn làm tinh ) Tiết kiệm nguyên tử: tất cả các nguyên tử cacbon hoặc tác chất ban đầu phải được tìm thấy trong sản phẩm cuối cùng Æ các phản ứng vòng hóa (cộng hợp vòng, chuyển vị) không cho sản phẩm phụ

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

GIỚI THIỆU DĐộc đáo: ) Phương pháp tổng hợp mới ) Chiến thuật mới, ) Ap dụng các phản ứng mới DChọn lọc:

n

) Chọn lọc hóa học: chọn lọc nhóm chức (chemoselectivity), chọn lọc vị trí

hơ

(regioselectivity)

Kè

m

Q uy

N

) Chọn lọc lập lập thể

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

GIỚI THIỆU

G

oo

gl

e.

co

DĐa dạng phân tử: tổng hợp các chất tương tự (analogues)

Galanthamine (Alzheimer’s disease)

2527 chất tương tự được tổng hợp từ một chất ban đầu J. Am. Chem. Soc. 2001, 6740 (C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

GIỚI THIỆU DLựa chọn chiến thuật ) Tổng hợp tuyến tính ) Tổng hợp hội tụ

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Ví dụ: tổng hợp tetrapeptide Gly-Ala-Phe-Val

D

ạy

(C) HKD 2012

oo

gl

e.

co

m /+

GIỚI THIỆU

G

Các mảnh:

A

B

C

Chiến thuật: A+ (B+C) Hoặc (A+B)+C (C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH 1) Phản ứng Grignard

2) Phản ứng Diels-Alder

N

hơ

n

3) Phản ứng chuyển chỗ bội (metathesis)

Q uy

DPhân tích tổng hợp nghịch: cắt phân tử đích thành các mảnh hoặc các phân tử liền kề

Kè

m

DSử dụng ký hiệu mũi tên để diễn tả

D

ạy

(C) HKD 2012

co

m /+

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

e.

Một số phân tích tổng hợp nghịch đơn giản

G

oo

gl

OH

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Một số phân tích tổng hợp nghịch đơn giản

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

G

oo

gl

e.

co

Ví dụ 1:

Ví dụ 2:

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Ví dụ 3: tổng hợp quinine (Stork, J. Am. Chem. Soc. 2001, 13239)

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

G

oo

gl

e.

co

Ví dụ 3: tổng hợp quinine (Stork, J. Am. Chem. Soc. 2001, 13239)

tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS) lithium diisopropylamide (LDA) (C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Ví dụ 3: tổng hợp quinine (Stork, J. Am. Chem. Soc. 2001, 13239)

Methanesulfonyl (Ms)

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

co

Retron: cấu trúc liền kế phân tử đích và cho phép tiến hành phân tích tổng

G

oo

gl

e.

hợp nghịch

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

m /+

D

ạy

(C) HKD 2012

G

oo

gl

e.

co

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Phân tích

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Tổng hợp

m /+

D

ạy

(C) HKD 2012

co

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

G

oo

gl

e.

Phân tích

Tổng hợp

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Tổng hợp

N

hơ

n

Phân tích

Kè

m

Q uy

) Hướng b không thể thực hiện chỉ với một phản ứng

m /+

D

ạy

(C) HKD 2012

co

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Tổng hợp Hướng a

G

oo

gl

e.

Phân tích

Hướng b

) Hướng b được lựa chọn (C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Tổng hợp

m

Q uy

N

Hướng b

hơ

n

Phân tích

Kè

) Hướng b được lựa chọn

m /+

D

ạy

(C) HKD 2012

co

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

Thí dụ

G

oo

gl

e.

Đảo cực nhóm carbonyl

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Sử dụng 1,3-dithianes

m /+

D

ạy

(C) HKD 2012

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

G

oo

gl

e.

co

Sử dụng 1,3-dithianes

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Sử dụng nitroalkanes

m /+

D

ạy

(C) HKD 2012

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Sử dụng nitroalkanes Tổng hợp

G

oo

gl

e.

co

Phân tích

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Các kiểu cắt liên kết thông dụng

m /+

D

ạy

(C) HKD 2012

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

G

oo

gl

e.

co

Các phản ứng thông dụng

a

Angew. Chem., Int. Ed, 1975, 14, 801 J. Org. Chem. 1961, 26, 280 c Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3863 (C) HKD 2012 d Tetrahedron Lett. 1972, 13, 4339 b

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

m

Q uy

N

hơ

n

Các phản ứng thông dụng

g

Synthesis 1999, 64 J. Org. Chem. 1996, 61, 6486 i Synth. Commun. 1998, 28, 2807 (C) HKD 2012 j Org. React. 2001, 57, 41 7

m /+

D

ạy

Kè

h

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

G

oo

gl

e.

co

Các phản ứng thông dụng

g

Synthesis 1999, 64 J. Org. Chem. 1996, 61, 6486 i Synth. Commun. 1998, 28, 2807 (C) HKD 2012 j Org. React. 2001, 57, 41 7 h

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

l

Tetrahedron Lett. 1983, 24, 763 Chem. Lett. 1998, 593

Kè

k

m

Q uy

N

hơ

n

Các phản ứng thông dụng

m /+

D

ạy

(C) HKD 2012

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

G

oo

gl

e.

co

Các phản ứng thông dụng

m

Synthesis 1981, 165; Org. Synth. 1986, 64, 164 J. Org. Chem. 1983, 48, 4155 o Org. React. 1948, 4, 362 p Tetrahedron 1979, 35, 567 (C) HKD 2012 q Tetrahedron 1999, 55, 4177 r J. Org. Chem.

Sưu bởi GV. Nguyễn 1991,tầm 56, 2911. n

Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

t

J. Org. Chem. 1981, 46, 3936 Org. Prep. Proc. Intl. 1998, 30, 230

Kè

s

m

Q uy

N

hơ

n

Các phản ứng thông dụng

m /+

D

ạy

(C) HKD 2012

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

G

oo

gl

e.

co

Các phản ứng thông dụng

u

Org. Synth. 1986, 64, 44 J. Org. Chem. 1979, 44, 4997. w Corey-Fuchs procedure: Tetrahedron Lett. 1972, 3769 v

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Tổng hợp histrionicotoxin (cóc độc) (Holmes, JACS 1999, 4900)

D

ạy

(C) HKD 2012

G

oo

Xúc tác

gl

e.

co

Phản ứng metathesis

m /+

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Phản ứng metathesis đóng vòng

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Phản ứng metathesis chéo

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

G

oo

gl

e.

co

Phản ứng metathesis của alkynes: tổng hợp dienes

Phản ứng metathesis ene-yne nội phân tử Tổng hợp stemoamide (Mori, J. Org. Chem. 1996, 8356) (insecticide)

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH Phản ứng metathesis ene-yne liên phân tử: phản ứnf của alkyne với ethylene

n

Tổng hợp octalactine (antitumor)

Kè

m

Q uy

N

hơ

Chiến thuật macrolactonisation (Buszek, J. Am. Chem. Soc. 1994, 5511)

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

e.

co

Tổng hợp octalactine (antitumor)

G

oo

gl

Chiến thuật metathesis (Buszek, Tetrahedron Lett. 2002, 181)

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH D Tổng hợp các phân tử tinh khiết quang học ) Chiral pool ) Tổng hợp bất đối xứng ) Xúc tác bất đối xứng (kim loại chuyển tiếp hoặc hữu cơ) ) Enzyme

hơ

Kè

m

Q uy

N

D Các phản ứng sử dụng phải có tính chọn lọc lập thể

n

D Nguyên liệu ban đầu phải tinh khiếu quang học

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

co

D Chiral pool: các phân tử thủ tính từ tự nhiên, hoặc biến tính từ tự nhiên

e.

) Các hợp chất đường

G

oo

gl

) Các amino acid

) Các hydroxy acid

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

) Các terpene

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH

co

D Tổng hợp bất đối xứng: một số phản ứng điển hình

G

oo

gl

e.

1) Epoxy hóa Sharpless (xúc tác bất đối xứng)

2) Phản ứng aldol hóa Evans

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH D Tổng hợp bất đối xứng: một số phản ứng điển hình

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

3) Phản ứng khử chuyển hyđrô

m /+

D

ạy

(C) HKD 2012

CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC

co

Phản ứng oxy hóa

G

oo

gl

e.

Oxy hóa hợp chất rượu

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC Phản ứng oxy hóa Tác chất Jones: CrO3 + H2SO4 + acetone hoặc Na2Cr2O7 + H2SO4 + H2O +acetone

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

# Oxy hóa rượu bậc 2 thành ketone # Lượng Cr (VI) sau phản ứng được loại bỏ bằng IPA (màu từ cam xanh lục)

m /+

D

ạy

(C) HKD 2012

CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC

co

Phản ứng oxy hóa

G

oo

gl

e.

Pyridium dicromate (PDC): CrO3 x 2pyridine

Pyridinium chlorochromate (PCC) : # Oxy hóa chọn lọc rượu bậc 1 thành aldehyde

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC Phản ứng oxy hóa

n

Pyridium dichromate (PDC)

Kè

m

Q uy

N

hơ

Phản ứng oxy hóa Swern

m /+

D

ạy

(C) HKD 2012

CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC

co

Phản ứng oxy hóa

Phản ứng oxy hóa Swern

G

oo

gl

e.

# Dùng cho các trường hợp nhạy với hydrat hóa, polymer hóa và oxy hóa bởi không khí

# DMSO, P2O5 được dùng trong trường hợp có xảy ra phản ứng chlo hóa

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC Phản ứng oxy hóa Dess-Martin Periodinane (DMP)

(Oxone = 2 KHSO5 . KHSO4 . K2SO4)

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

# Oxy hóa rượu thành hợp chất carbonyl trong điều kiện mềm # Sử dụng cho các trường hợp có nhóm chức nhạy với axit

m /+

D

ạy

(C) HKD 2012

CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC

gl

e.

MnO2 hoạt tính

co

Phản ứng oxy hóa chọn lọc

G

oo

# Điều kiện mềm: nước, acetone, chloroform # Thời gian phản ứng dài, lượng MnO2 dùng rất nhiều

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC Phản ứng oxy hóa chọn lọc MnO2 hoạt tính

# Điều kiện mềm: nước, acetone, chloroform # Thời gian phản ứng dài, lượng MnO2 dùng rất nhiều

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Barium manganate

m /+

D

ạy

(C) HKD 2012

CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC

co

Phản ứng oxy hóa chọn lọc

oo

gl

e.

TEMPO

G

# Oxy hóa chọn lọc OH bậc 1 khi có mặt đồng thời OH bậc 2

(NH4)2Ce(NO3)6 , NaBrO3 # Oxy hóa chọn lọc OH bậc 2 khi có mặt đồng thời OH bậc 1 # Oxy hóa cả C=C

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC Phản ứng khử

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

LiAlH4

m /+

D

ạy

(C) HKD 2012

CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC

co

Phản ứng khử

oo

gl

e.

Lithium Trialkoxyaluminum Hydride

G

# Khử carbonyl và halogenua axit, không/khó khử ester, axit, nitrile, tert-amide

# Khử nitrile, tert-amide

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC Phản ứng khử

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Borohydrides

m /+

D

ạy

(C) HKD 2012

CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC

co

Phản ứng khử

Dibal-H

G

oo

gl

e.

# Khử ester thành aldehyde

# Khử nitrile thành aldehyde

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC Phản ứng khử

BH3. THF và BH3.Me2S

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

# Khử axit thành rượu bậc 1

m /+

D

ạy

(C) HKD 2012

CHUYỂN HÓA NHÓM CHỨC

co

Phản ứng khử chọn lọc

G

oo

gl

e.

Khử aldehydes khi có mặt ketones

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

TẠO LIÊN KẾT C-C Sử dụng ester của axit malonic

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Phản ứng alkyl hóa

m /+

D

ạy

(C) HKD 2012

TẠO LIÊN KẾT C-C

co

Sử dụng ester của axit malonic

G

oo

gl

e.

Phản ứng decarboxyl

Phản ứng cộng Michael

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

TẠO LIÊN KẾT C-C Sử dụng ester của axit malonic Phản ứng Knoevenagel

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Phản ứng Mannich

m /+

D

ạy

(C) HKD 2012

TẠO LIÊN KẾT C-C

co

Sử dụng hợp chất cơ kim

G

oo

gl

e.

Sử dụng Rli (A) hoặc RMgX (B)

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ D Mục tiêu: xây dựng mắt xích C kiểu acetate hoặc propionate

Q uy

N

hơ

n

Phản ứng aldol hóa sinh học

Kè

m

CoASH =

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ

co

) Rất nhiều chất trong tự nhiên mang mắt xích C kiểu acetate hoặc

G

oo

gl

e.

propionate với mối tương quan lập thể khác nhau

Sản phẩm thủy phân

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ

DChiến thuật tổng quát ) Tổng hợp các mắt xích acetate hoặc propionate ) Kết nối các mắt xích lại với nhau một cách chọn lọc DĐiều kiện cần thiết

hơ

) Phản ứng ghép mảnh trong điều kiện mềm

n

) Các phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể

Kè

m

Q uy

N

) Một chiến thuật bảo vệ hiệu quả (nhiều nhóm OH)

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ

co

Các phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể

G

oo

gl

e.

1) Phản ứng aldol hóa

2) Mở vòng epoxy

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ Các phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể

3) Allyl hoặc crotylmetallation

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

4) Asymmetric crotylboration

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ

co

Các phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể

e.

5) Sử dụng chiral pool

gl

Methyl 2-hydroxymethyl propionate (Roche ester)

G

oo

) 2 đối quang là sản phẩm thương mại

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ Các phản ứng ghép mảnh trong điều kiện mềm

1) Phản ứng Wittig ) Sản phẩm chính có cấu hình Z khi R2 = alkyl (điều kiện: NaHMDS, toluene)

2) Phản ứng Julia

hơ

n

) Chọn lọc lập thể

Kè

m

Q uy

N

) Sản phẩm chính có cấu hình E

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ

G

oo

gl

e.

3) Phản ứng Heck

co

Các phản ứng ghép mảnh trong điều kiện mềm

4) Phản ứng Stille

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ Các phản ứng ghép mảnh trong điều kiện mềm

5) Phản ứng Sonogashira

6) Phản ứng Suzuki ) Điều kiện phản ứng mềm ) Tương thích nhiều loại nhóm chức

9-Borabicyclo[3.3.1]nonane

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

)Sản phẩm phụ không độc hại

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ

co

Một số thí dụ phản ứng ghép mảnh

G

oo

gl

e.

1) Tổng hợp Amphidinolide

Amphidinolide (Pattenden, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 526)

(C) HKD 2012

Triethylsilyl (TES) Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ Một số thí dụ phản ứng ghép mảnh

N

hơ

n

2) Tổng hợp Macrolactines

Kè

m

Q uy

Macrolactines (Smith, J. Am. Chem. Soc. 1998, 3935)

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ

co

Một số thí dụ phản ứng ghép mảnh

G

oo

gl

e.

2) Tổng hợp Dragmacidine

Dragmacidine, (Stolz, J. Am. Chem. Soc. 2004, 9552)

t-Butyldimethylsilyl (TBS) 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl ether (SEM) Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

(C) HKD 2012

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ Điều chế vinyl iodide

Phản ứng Takai

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Cp2ZrHCl: tác chất Schwarz

N-Iodosuccinimide (NIS)

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ Tổng hợp zincophorine

G

oo

gl

e.

co

(Miyashita, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 4341)

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ Tổng hợp zincophorine

1) Điều chế vinyl iodide

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

2) Ghép mảnh

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ

e.

co

B-Alkyl Suzuki và Metathesis

Suzuki

oo

gl

Metathesis

G

Điều kiện phản ứng rất mềm và Điều kiện phản ứng mềm, kiềm trung tính

Tiền chất dễ điều chế

Tiền chất khó điều chế hơn

Không chọn lọc lập thể với vòng Rất chọn lọc lập thể (giữ nguyên lớn cấu hình)

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ B-Alkyl Suzuki và Metathesis

N

hơ

n

Tổng hợp Aspercyclides (Fürstner, Chem. Eur. J. 2009, 5956 )

Aspercyclide C

Kè

m

Q uy

Aspercyclide B

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ

co

B-Alkyl Suzuki và Metathesis

G

oo

gl

e.

Tổng hợp Aspercyclides (Fürstner, Chem. Eur. J. 2009, 5956 )

Không thực hiện được metathesis (vì tác chất quá cồng kềnh)

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ B-Alkyl Suzuki và Metathesis

N

hơ

n

Tổng hợp Aspercyclides (Fürstner, Chem. Eur. J. 2009, 5956 )

Kè

m

Q uy

) Phản ứng Nozaki-Kishi thay thế phản ứng metathesis cho các vòng lớn mang nhóm allyl alcool

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ

G

oo

gl

e.

co

Áp dụng: Tổng hợp discodermolide

5 quy trình tổng hợp tính đến hiện tại (Paterson, Eur. J. Org. Chem. 2003, 2193)

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ Áp dụng: Tổng hợp discodermolide

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Tổng hợp bởi Smith (Org. Lett. 1999, 1823)

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ

co

Áp dụng: Tổng hợp discodermolide

G

oo

gl

e.

Tổng hợp bởi Smith (Org. Lett. 1999, 1823)

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Áp dụng: Tổng hợp discodermolide

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ

G

oo

gl

e.

co

Áp dụng: Tổng hợp discodermolide

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ Áp dụng: Tổng hợp discodermolide

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Tổng hợp bởi Smith (Org. Lett. 1999, 1823) Fragment C9-C14

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ Áp dụng: Tổng hợp discodermolide

G

oo

gl

e.

co

Tổng hợp bởi Smith (Org. Lett. 1999, 1823) Fragment C15-C21

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ Áp dụng: Tổng hợp discodermolide

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Tổng hợp bởi Smith (Org. Lett. 1999, 1823) Coupling of 2 fragments (Negishi)

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ Áp dụng: Tổng hợp discodermolide

G

oo

gl

e.

co

Tổng hợp bởi Smith (Org. Lett. 1999, 1823) Fragments C1-C8

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ Áp dụng: Tổng hợp discodermolide

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Tổng hợp bởi Smith (Org. Lett. 1999, 1823)

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ Áp dụng: Tổng hợp discodermolide

G

oo

gl

e.

co

Tổng hợp bởi Smith (Org. Lett. 1999, 1823)

(C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ Áp dụng: Tổng hợp discodermolide

Kè

m

Q uy

N

hơ

n

Tổng hợp bởi Schreiber (J. Am. Chem. Soc. 1993, 12621)

D

ạy

(C) HKD 2012

m /+

ĐIỀU KHIỂN LẬP THỂ

G

oo

gl

e.

co

Coupling Nozaki-Hiyama-Kishi

Ưu điểm: - Điều kiện mềm

- Lựa chọn lập thể (C) HKD 2012

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn