Nghiên cứu hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin (2015)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HÀ THANH TÚ

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ CHỨA ATORVASTATIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – 2015

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

ii

LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp “Nghiên cứu hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin” thực hiện từ tháng 04/2015 đến tháng 07/2015 tại Bộ môn Công nghiệp dược, Khoa Dược – Đại

Ơ

N

học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, dưới sự hướng dẫn của thầy PGS. TS. Nguyễn

Đ

giúp em hoàn thành khóa luận tại bộ môn.

G

Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy PGS. TS. Lê Hậu cùng các thầy cô

H Ư

N

trong Hội đồng đã dành thời gian quý báu để nhận xét, đánh giá và góp ý giúp cho khóa luận được hoàn thiện hơn.

TR ẦN

Em chân thành cảm ơn quý thầy cô Khoa Dược – Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh đã tận tình giảng dạy, hướng dẫn và truyền đạt cho em những kiến thức

10 00

B

vô cùng quý báu trong suốt thời gian học tập tại trường.

Con xin cảm ơn gia đình đã dành cho con sự quan tâm, động viên và là chỗ dựa

A

vững chắc cho con trong học tập cũng như việc thực hiện khóa luận.

H

Ó

Cảm ơn các bạn lớp Dược 2010 và các bạn thực hiện khóa luận tại bộ môn Công

Í-

nghiệp dược đã động viên, góp ý, chia sẻ buồn vui và giúp đỡ tôi trong quá trình

TO

ÁN

-L

thực hiện khóa luận cũng như học tập, rèn luyện tại trường.

TP. Hồ Chí Minh, ngày 31 thang 7 năm 2015

D

IỄ N

Đ

Hà Thanh Tú

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

Em xin cảm ơn quý thầy cô trong Bộ môn Công nghiệp dược đã tạo mọi điều kiện

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q TP

em thực hiện và hoàn thành khóa luận.

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

quan tâm, tận tình truyền đạt kiến thức cũng như những kinh nghiệm quý báu giúp

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

Em xin gửi lòng biết ơn sâu sắc nhất đến thầy PGS. TS. Nguyễn Thiện Hải đã luôn

N

H

Thiện Hải.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

iii

TỪ VIẾT TẮT Clt: nồng độ lý thuyết CT: công thức

Ơ

N

Ctb: nồng độ trung bình

U Y

HDL: High density lipoprotein

Đ

IPM: Isopropyl myristate

G

LDL: Low density lipoprotein

H Ư

N

PEG 400: Polyethylen glycol 400

TR ẦN

PG: Propylen glycol

SEDDS: Self emulsifying drug delivery system

SMEDDS: Self micro - emulsifying drug delivery system

10 00

B

SNEDDS: Self nano - emulsifying drug delivery system S-SMEDDS: Solid - self micro emulsifying drug delivery system

A

UV: Ultraviolet

D

IỄ N

Đ

ÀN

TO

ÁN

-L

Í-

H

Ó

UV – Vis: Ultraviolet – Visible

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

HPLC: High pressure liquid chromatography

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q TP

HLLT: Hàm lượng lý thuyết

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

HLB: Hydrophilic lipophilic balance

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

H

GPHC: Giải phóng hoạt chất

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

iv

DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1. Các nghiên cứu về S-SMEDDS dùng chất mang rắn trên thế giới ............ 9 Bảng 2.2. Một số chế phẩm hệ tự nhũ trên thị trường .............................................. 10

Ơ H

.Q

Đ

Bảng 4.3. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng .................. 22

G

Bảng 4.4. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng .................. 23

H Ư

N

Bảng 4.5. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng .................. 24

TR ẦN

Bảng 4.6. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng .................. 25 Bảng 4.7. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng .................. 26 Bảng 4.8. Khảo sát khả năng tải của các mẫu .......................................................... 27

10 00

B

Bảng 4.9. Độ bền của các công thức trong nước cất và pH 1,2 ............................... 29 Bảng 4.10. Độ bền của các công thức trong các môi trường (n=3) .......................... 30

A

Bảng 4.11. Độ bền của các công thức trong các thử nghiệm sốc nhiệt và ly tâm .... 32

H

Ó

Bảng 4.12. Tổng hợp kết quả các đánh giá trên các công thức SMEDDS ............... 33

Í-

Bảng 4.13. Kết quả định lượng hàm lượng atorvastatin trong hệ tự nhũ ................. 35

-L

Bảng 4.14. Kết quả thẩm định độ đúng quy trình định lượng atorvastatin .............. 39

ÁN

Bảng 4.15. Kết quả thẩm định độ chính xác quy trình định lượng atorvastatin ....... 39 Bảng 4.16. Khảo sát các công thức bào chế viên nén chứa SMEDDS atorvastatin . 41

ÀN

Bảng 4.17. Thành phần công thức bột hoàn tất ........................................................ 42

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

Bảng 4.2. Tỷ lệ các thành phần của các mẫu khảo sát và kết quả pha loãng ........... 21

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

TP

Bảng 4.1. Tỷ lệ các thành phần của các mẫu khảo sát và kết quả pha loãng ........... 20

TO

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Bảng 3.3. Pha dãy dung dịch chuẩn atorvastatin ...................................................... 16

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

Bảng 3.2. Các nguyên liệu, hóa chất dùng trong thí nghiệm.................................... 12

N

Bảng 3.1. Các thiết bị sử dụng trong thí nghiệm ...................................................... 11

N

Bảng 2.3. Một số SMEDDS của các hoạt chất gần đây ........................................... 10

Đ

Bảng 4.18. Kết quả so sánh sơ bộ viên đối chiếu và viên thử nghiệm ..................... 45

D

IỄ N

Bảng 4.19. Kết quả khảo sát độ GPHC của các chế phẩm (n = 3) ........................... 46

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

v

DANH MỤC HÌNH Hình 2.1. Công thức cấu tạo của atorvastatin ............................................................. 2

Ơ

Hình 4.1. Kết quả độ tan của atorvastatin trong các tá dược (n = 3) ........................ 19

N

Hình 2.2. Cấu trúc hạt Syloid FP 244......................................................................... 9

N

H

Hình 4.2. Giản đồ pha gồm Labrafil, Cremophor RH40 và Propylen glycol .......... 20

.Q

Đ

Hình 4.7. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL và PEG 400 ....................... 25

G

Hình 4.8. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL, labrasol và transcutol HP . 26

H Ư

N

Hình 4.9. Sơ đồ điều chế SMEDDS chứa atorvastatin ............................................. 28

TR ẦN

Hình 4.10. Các mẫu trong pH 1,2 sau 2 giờ ............................................................. 30 Hình 4.11. Các mẫu trong pH 4,5 sau 4 giờ ............................................................. 31 Hình 4.12. Các mẫu trong pH 6,8 sau 8 giờ ............................................................. 31

10 00

B

Hình 4.13. Các mẫu vi nhũ tương sau thử nghiệm sốc nhiệt ................................... 32 Hình 4.14. Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước giọt công thức CRT 2 .................. 34

A

Hình 4.15. Phổ UV của mẫu chuẩn .......................................................................... 36

H

Ó

Hình 4.16. Phổ UV của mẫu thử .............................................................................. 36

Í-

Hình 4.17. Phổ UV của mẫu placebo ....................................................................... 37

-L

Hình 4.18. Đường tuyến tính nồng độ và độ hấp thu atorvastatin trong methanol .. 38

ÁN

Hình 4.19. S-SMEDDS tạo thành ............................................................................ 40

TO

Hình 4.20. Sơ đồ bào chế hỗn hợp bột hoàn tất ....................................................... 42

ÀN

Hình 4.21. Bột hoàn tất ............................................................................................ 43

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

TP

ẠO

Hình 4.6. Các giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor RH40 và labrasol .............. 24

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

Hình 4.5. Các giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL và transcutol HP ......... 23

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Hình 4.4. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor RH40 và transcutol HP ........... 22

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

Hình 4.3. Giản đồ pha gồm capryol 90, tween 20 và transcutol P ........................... 21

D

IỄ N

Đ

Hình 4.22. Viên nén tạo thành .................................................................................. 43 Hình 4.23. Dải phân bố kích thước giọt của vi nhũ tương hóa từ viên thử nghiệm . 44 Hình 4.24. Nang chứa S-SMEDDS, viên thử nghiệm và viên đối chiếu (viên nhỏ) 45 Hình 4.25. So sánh độ GPHC của các chế phẩm ở pH 1,2 ...................................... 46 Hình 4.26. So sánh độ GPHC của các chế phẩm ở pH 4,5 ...................................... 47 Hình 4.27. So sánh độ GPHC của các chế phẩm ở pH 6,8 ...................................... 47

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

IỄ N

D

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

Í-

-L A

Ó

H B

10 00 TR ẦN G

N

H Ư

ẠO

Đ

TP

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

ÁN

TO

U Y

.Q

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

ÀN

Đ

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

N

Ơ

H

N

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

vi

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

vii

MỤC LỤC CHƯƠNG 1 ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................... 1

TỔNG QUAN VỀ ATORVASTATIN ......................................................... 2

H

2.1

Ơ

N

CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................................. 2

.Q

2.1.5 Các nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của atorvastatin ............................ 3

Đ

H Ư

N

2.2.1 Khái niệm hệ tự nhũ ............................................................................... 4 2.2.2 Khái niệm về vi nhũ tương và hệ vi tự nhũ ............................................ 4

TR ẦN

2.2.3 Ưu điểm của hệ vi tự nhũ ....................................................................... 5 2.2.4 Thành phần của hệ vi tự nhũ .................................................................. 5

B

2.2.5 Giản đồ pha ............................................................................................ 6

10 00

2.2.6 Phương pháp bào chế SMEDDS ............................................................ 6

A

2.2.7 Các chỉ tiêu đánh giá hệ vi tự nhũ .......................................................... 7

H

Ó

2.2.8 Một số ứng dụng của SMEDDS trong việc bào chế các dạng thuốc ..... 7

Í-

2.2.9 Hệ vi tự nhũ dạng rắn ............................................................................. 8

-L

2.2.10 Các nghiên cứu về hệ tự nhũ trên thế giới hiện nay............................. 10

ÁN

CHƯƠNG 3 ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP

Đ

ÀN

TO

NGHIÊN CỨU ........................................................................................................ 11

IỄ N D

TỔNG QUAN VỀ HỆ VI TỰ NHŨ ............................................................. 4

G

2.2

3.1

ĐỐI TƯỢNG .............................................................................................. 11

3.2

TRANG THIẾT BỊ - NGUYÊN LIỆU – HÓA CHẤT .............................. 11

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

TP

ẠO

2.1.4 Phương pháp định lượng ........................................................................ 3

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

2.1.3 Phương pháp định tính ........................................................................... 3

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

2.1.2 Dược lực – dược động ............................................................................ 2

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

N

2.1.1 TÍnh chất lý hóa ..................................................................................... 2

3.2.1 Trang thiết bị ........................................................................................ 11 3.2.2 Nguyên liệu – hóa chất......................................................................... 12 3.3

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................................................. 13

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

viii

3.3.1 Khảo sát độ tan của atorvastatin trong một số tá dược có khả năng điều chế SMEDDS ........................................................................................... 13 3.3.2 Xây dựng công thức và phương pháp điều chế SMEDDS chứa

Ơ H

.Q

Đ

CHƯƠNG 4 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ........................................................... 19

G

KHẢO SÁT ĐỘ TAN CỦA ATORVASTATIN TRONG MỘT SỐ TÁ

N

4.1

XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ

TR ẦN

4.2

H Ư

DƯỢC CÓ KHẢ NĂNG ĐIỀU CHẾ SMEDDS................................................. 19 SMEDDS CHỨA ATORVASTATIN ................................................................. 20

B

4.2.1 Khảo sát hệ tá dược nền dùng điều chế SMEDDS .............................. 20

10 00

4.2.2 Khảo sát khả năng tải của hệ ................................................................ 27 4.2.3 Phương pháp bào chế SMEDDS chứa atorvastatin.............................. 28

A

KHẢO SÁT, ĐÁNH GIÁ TÍNH CHẤT CÁC SMEDDS CHỨA

Ó

4.3

H

ATORVASTATIN ............................................................................................... 29

-L

Í-

4.3.1 Khảo sát độ bền của các công thức được chọn trong các môi trường .. 29

ÁN

4.3.2 Khảo sát độ bền của các công thức trong thử nghiệm sốc nhiệt và ly tâm 32

4.3.3 Đo phân bố kích thước hạt vi nhũ tương tạo thành .............................. 34 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG

ÀN

4.4

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

3.3.6 Nghiên cứu bào chế viên nén chứa SMEDDS atorvastatin ................. 17

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

TP

3.3.5 Hóa rắn SMEDDS tiềm năng chứa atorvastatin................................... 17

TO

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

SMEDDS chứa atorvastatin ............................................................................. 15

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

3.3.4 Xây dựng và thầm định quy trình định lượng atorvastatin trong

N

3.3.3 Khảo sát, đánh giá SMEDDS chứa atorvastatin .................................. 14

N

atorvastatin ....................................................................................................... 13

D

IỄ N

Đ

ATORVASTATIN TRONG SMEDDS ............................................................... 35 4.4.1 Xây dựng quy trình định lượng atorvastatin trong SMEDDS.............. 35 4.4.2 Thẩm định quy trình định lượng atorvastatin trong SMEDDS ............ 36 4.5

HÓA RẮN SMEDDS CHỨA ATORVASTATIN ..................................... 40

4.6

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN SMEDDS ATORVASTATIN .... 40

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

ix

4.6.1 Khảo sát khả năng dập viên nén chứa 10 mg atorvastatin bằng phương pháp dập thẳng .................................................................................... 40 4.6.2 Phương pháp bào chế, khảo sát độ lặp lại và đánh giá sơ bộ viên

N

H

4.6.3 So sánh khả năng GPHC của S-SMEDDS, viên thử nghiệm và viên

Ơ

N

nén SMEDDS chứa atorvastatin ...................................................................... 42

5.2

ĐỀ NGHỊ .................................................................................................... 49

D

IỄ N

Đ

ÀN

TO

ÁN

-L

Í-

H

Ó

A

10 00

B

TR ẦN

H Ư

N

G

Đ

TÀI LIỆU THAM KHẢO ..................................................................................... 50

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

KẾT LUẬN................................................................................................. 49 MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q

TP

5.1

ẠO

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ............................................................. 49

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

đối chiếu........................................................................................................... 45

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

IỄ N

D

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

Í-

-L A

Ó

H B

10 00 TR ẦN G

N

H Ư

ẠO

Đ

TP

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

ÁN

TO

U Y

.Q

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

ÀN

Đ

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

N

Ơ

H

N

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

1

CHƯƠNG 1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Atorvastatin thuộc nhóm statin được chứng minh có hiệu quả lâm sàng trong điều

H

Ơ

BCS [13] nên khó tan trong nước, do đó ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc.

N

trị rối loạn lipid huyết. Tuy nhiên do atorvastatin thuộc nhóm 2 trong bảng phân loại

U Y

học trên thế giới nghiên cứu nhằm cải thiện SKD. Có nhiều phương pháp cải thiện

.Q

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

Đ

“Nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin” được thực hiện nhằm tạo chế

N

G

phẩm chứa hệ tự nhũ atorvastatin có độ hòa tan cao góp phần cải thiện SKD và

H Ư

nâng cao chất lượng sản phẩm. Để giải quyết mục tiêu đề ra, các nội dung cụ thể

TR ẦN

sau được thực hiện:

- Khảo sát độ tan của atorvastatin trong một số tá dược có khả năng điều chế hệ vi

B

tự nhũ. nhũ chứa atorvastatin.

10 00

- Xây dựng công thức, phương pháp bào chế và khảo sát đánh giá tính chất hệ vi tự

Ó

A

- Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng atorvastatin trong hệ vi tự nhũ tương

H

bằng phương pháp UV.

-L

Í-

- Hóa rắn hệ vi tự nhũ và bước đầu xây dựng công thức – phương pháp bào chế viên

TO

ÁN

nén chứa SMEDDS atorvastatin có độ hòa tan cao hơn chế phẩm đối chiếu.

D

IỄ N

Đ

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

dụng nhiều trong các nghiên cứu gần đây [28]. Xuất phát từ thực tế đó, đề tài

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

TP

nhũ. Trong đó hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương cho thấy một số ưu điểm nên được ứng

ÀN

http://daykemquynhon.ucoz.com

độ tan như tạo hệ phân tán rắn, tạo phức bao với cyclodextrin và dẫn chất, tạo hệ tự

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

Vấn đề cải thiện độ tan các chất trong nhóm 2 này đã và đang được các nhà khoa

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

2

CHƯƠNG 2

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

2.1 TỔNG QUAN VỀ ATORVASTATIN

Ơ

N

2.1.1 TÍnh chất lý hóa

U Y B

propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid.

10 00

Phân tử lượng: 558,65.

Tính chất lý hóa: Atorvastatin calcium là chất bột trắng, không tan và kém bền ở

Ó

A

pH thấp hơn 4, tan rất ít trong nước (0,000495 mg/ml), đệm pH 7,4, acetonitril và

Í-

H

rất tan trong methanol. [2],[35]

-L

2.1.2 Dược lực – dược động

ÁN

Atorvastatin thuộc nhóm ức chế HMG-CoA reductase (hay “statin”). Atorvastatin làm giảm nồng độ cholesterol “xấu” (LDL) và triglycerid, làm tăng nồng độ

ÀN

cholesterol “tôt” (HDL).

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Tên khoa học: (3R,5R)-7-[2-(4-Fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q TP ẠO Đ G N H Ư TR ẦN

Hình 2.1. Công thức cấu tạo của atorvastatin

TO

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Công thức cấu tạo:

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

H

Công thức phân tử: C33H35FN2O5.

Đ

Atorvastatin được sử dụng để điều trị bệnh cao cholesterol, giảm nguy cơ đột quỵ,

D

IỄ N

đau tim, các biến chứng về tim mạch do tiểu đường, bệnh tim – mạch vành hay các yếu tố nguy cơ khác. [1] Atorvastatin có khả năng thấm cao trong ống tiêu hóa, hấp thu nhanh chóng khi dùng bằng đường uống (nồng độ đỉnh đạt được sau 1 – 2 giờ). Tuy nhiên, tính sinh

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

3

khả dụng của nó ở chuột chỉ đạt 12% với liều 40 mg do chuyển hóa lần đầu ở gan và ruột [35], còn ở người là 14 % (Lipitor®).

2 hoạt chất oxy hóa có hoạt tính của atorvastatin là ortho- hoặc 2-hydroxy

Ơ

N

atorvastatin và para- hoặc 4-hydroxy atorvastatin [41].

U Y Đ

Phương pháp UV – vis tại bước sóng 245 nm [35].

N

G

2.1.5 Các nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của atorvastatin

H Ư

Các nghiên cứu trong nước:

TR ẦN

- Nghiên cứu bào chế và đánh giá độ hòa tan viên nén atorvastatin 10 mg của Võ Lê Ngọc Châu và Nguyễn Thiện Hải năm 2011 [4],

B

- Nghiên cứu tối ưu hóa công thức bào chế viên nén atorvastatin 10 mg của Hoàng

10 00

Ngọc Hùng, Nguyễn Đăng Hòa và Nguyễn Thị Bình năm 2007 [5].

Các nghiên cứu ngoài nước:

Ó

A

- Nghiên cứu của Nanda Kisshore và các cộng sự về hệ vi tự nhũ rắn chứa

H

atorvastatin năm 2015 [31],

-L

Í-

- Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan và SKD của atorvastatin bằng hệ phân tán rắn sử

ÁN

dụng neem gum của Madhuri S. Rodde và các cộng sự năm 2014 [26],

TO

- Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của atorvastatin bằng cách tạo phức với resin của V. V. Kulthe và P. D. Chaudhari năm 2013 [38],

D

IỄ N

Đ

ÀN

- Nghiên cứu dùng vi sóng để tăng độ hòa tan của atorvastatin cùng PEG 6000 của

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

TP

ẠO

Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với đầu dò UV 244 nm [37],

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q

2.1.4 Phương pháp định lượng

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Quang phổ hấp thu hồng ngoại [2].

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

H

2.1.3 Phương pháp định tính

Maurya D. và các cộng sự năm 2010 [29], - Nghiên cứu của Hairong Shen và MinkhangZhong về hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin năm 2006 [15].

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

4

2.2 TỔNG QUAN VỀ HỆ VI TỰ NHŨ 2.2.1 Khái niệm hệ tự nhũ

N

Hệ tự nhũ là một hỗn hợp đồng nhất, ổn định, đẳng hướng của pha dầu, chất diện

H

TP

.Q

GPHC trong đường tiêu hóa được thuận lợi, thuốc được hiện diện dưới dạng hòa tan

G

Đ

năng cải thiện SKD càng tăng.

N

Dựa trên kích thước các tiểu phần của nhũ tương hình thành, có thể chia thành 3

H Ư

loại hệ tự nhũ cơ bản:

TR ẦN

- Hệ tự nhũ tạo nhũ tương (SEDDS): với kích thước các giọt từ 200 nm – 3 µm.

- Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương (hệ vi tự nhũ, SMEDDS): với kích thước các giọt

B

dưới 200 nm.

10 00

- Hệ tự nhũ tạo siêu vi nhũ tương (SNEDDS): kích thước các giọt dưới 100 nm [16]

A

2.2.2 Khái niệm về vi nhũ tương và hệ vi tự nhũ

H

Ó

Vi nhũ tương được tìm ra bởi giáo sư T. P. Hoar và J. H. Shulman của Đại học

Í-

Cambridge vào năm 1943. Vi nhũ tương còn có tên gọi khác là “nhũ tương trong

-L

suốt”, “dung dịch mi-xen”. Kích thước của pha phân tán ở vi nhũ tương (10 – 200

ÁN

nm) nhỏ hơn rất nhiều so với ở nhũ tương (1 – 20 μm), nhỏ hơn bước sóng của ánh sáng khả kiến nên vi nhũ tương gần như trong suốt và cấu trúc của chúng không thể

ÀN

quan sát bằng kính hiển vi quang học [33].

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

thuốc. Kích thước giọt nhũ tương càng nhỏ thì độ bền nhiệt động học cũng như khả

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

và những giọt nhũ tương kích thước nhỏ cung cấp bề mặt rộng cho sự hấp thu

TO

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

tác động khuấy trộn nhẹ nhàng. Khả năng tạo thành nhũ tương dễ dàng giúp cho sự

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

dàng tạo thành nhũ tương dầu trong nước mịn khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa dưới

Ơ

hoạt, đồng diện hoạt, có thể có thêm chất đồng hòa tan, có khả năng nhũ hóa dễ

Đ

Hệ vi tự nhũ là một hỗn hợp có thành phần chính gồm pha dầu, chất đồng hòa tan,

D

IỄ N

chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt; hệ vi tự nhũ trong suốt, có khả năng nhũ hóa một cách tự nhiên tạo thành hệ vi nhũ tương dầu trong nước khi hòa vào pha nước [22],[33].

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

5

2.2.3 Ưu điểm của hệ vi tự nhũ So với các dạng bào chế thông thường khác, hệ vi tự nhũ làm tăng khả năng hòa tan

Ơ

Hệ vi tự nhũ giúp bảo vệ hoạt chất tránh sự thoái biến tự nhiên trong ống tiêu hóa

N

và thấm qua màng của hoạt chất, giúp tăng sinh khả dụng.

N

H

của một số hoạt chất (ví dụ peptide).

.Q

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

G

Đ

2.2.4.1 Pha dầu

H Ư

N

Pha dầu là những chất lỏng không phân cực được dùng làm môi trường hòa tan hoạt chất đồng thời giúp tăng khả năng hấp thu thuốc qua hệ tiêu hóa.

TR ẦN

Trong bào chế hệ tự nhũ, người ta thường sử dụng 2 nhóm là triglycerid mạch dài và triglycerid mạch trung bình. Theo một số nghiên cứu, thường ưu tiên sử dụng

10 00

B

triglycerid mạch trung bình do khả năng hòa tan tốt hơn, khả năng linh động tốt hơn trên bề mặt phân cách giữa 2 pha dầu – nước. Một số nghiên cứu gần đây chỉ ra

A

rằng các chất bán tổng hợp có độ dài mạch trung bình và có khả năng diện hoạt có

H

Ó

thể được sử dụng làm pha dầu. Việc pha trộn giữa triglycerid, monoglycerid và

-L

Í-

diglycerid có thể làm tăng khả năng hòa tan hoạt chất thân dầu [28].

ÁN

2.2.4.2 Chất diện hoạt Là các hoạt chất mà trong công thức bao gồm 2 phần: đầu thân nước và đuôi thân dầu, có tác dụng làm giảm sức căng bề mặt tại mặt phân cách giữa 2 chất lỏng

D

IỄ N

Đ

ÀN

không thể trộn lẫn với nhau và qua đó tạo thành hệ phân tán đồng nhất.

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

2.2.4 Thành phần của hệ vi tự nhũ

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

TP

hạt nhỏ hơn làm cho diện tích bề mặt lớn làm cho SKD của thuốc tốt hơn [33].

TO

http://daykemquynhon.ucoz.com

giúp bảo quản thuốc tốt hơn. Khi pha loãng với nước tạo vi nhũ tương, kích thước

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

So với hệ tự nhũ tạo nhũ tương, hệ vi tự nhũ bền hơn, ổn định về mặt nhiệt động

Chất diện hoạt được chia thành 4 nhóm chính: anion, cation, không phân cực và lưỡng cực. trong số này chỉ có 1 số có thể dùng bằng đường uống. Trong xây dựng hệ vi tự nhũ thường sử dụng các chất diện hoạt không phân cực có chỉ số HLB lớn hơn 12 với tỷ lệ khoảng 30 – 60% [28].

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

6

2.2.4.3 Chất đồng diện hoạt Được phối hợp trong công thức, góp phần quan trọng trong hình thành hệ tự nhũ.

N

Chất đồng diện hoạt giúp tăng tính linh động của bề mặt phân cách 2 pha, điều

U Y Đ

Các nhóm trường dùng làm chất đồng hòa tan: alcol mạch ngắn, glycol, PEG,... [28]

N

G

2.2.5 Giản đồ pha

H Ư

Giản đồ pha là phương tiện thường dùng để xác định các vùng có cấu trúc khác

TR ẦN

nhau như vùng tạo vi nhũ tương, vùng tạo nhũ tương… Giản đồ ba pha có hình tam giác, mỗi cạnh tương ứng với một thành phần (trong trường hợp công thức có nhiều hơn 3 thành phần thì một cạnh của hình tam giác sẽ gồm 2 thành phần như chất diện

10 00

B

hoạt/chất đồng diện hoạt, pha dầu/chất đồng hòa tan,… với các tỷ lệ xác định).

Giản đồ pha gồm có 3 thành phần dầu, chất diện hoạt và đồng diện hoạt. Hỗn hợp

Ó

A

chất diện hoạt và đồng diện hoạt được chuẩn bị với các tỷ lệ khác nhau (3:1, 2:1,

H

1:1, 1:2). Pha dầu được phối hợp với các hỗn hợp Smix theo các tỷ lệ 1:9, 2:8,

-L

Í-

3:7,…, 8:2, 9:1. Vortex kỹ và đánh giá khả năng nhũ hóa của hỗn hợp thu được sau khi pha loãng 100 lần với nước cất. Sau khi hệ đạt trạng thái cân bằng, đánh giá khả

ÁN

năng phân tán và cảm quan theo 2.2.7.1. Tập hợp những điểm trong giản đồ tạo được nhũ tương trong hoặc xanh nhạt được xem là vùng vi nhũ tương, vùng vi nhũ

ÀN

tương càng lớn thì khả năng nhũ hóa của hệ đó càng tốt. Giản đồ pha được vẽ bằng

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

Nhằm tăng độ tan của hoạt chất trong pha dầu.

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

TP

.Q

2.2.4.4 Chất đồng hòa tan

TO

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Thường dùng các chất có HLB từ 10 – 14 [28].

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

H

ổn định.

Ơ

chỉnh HLB của chất diện hoạt, tăng độ tan của hoạt chất giúp tạo nhũ tương bền,

IỄ N

Đ

phần mềm Triplot. [9]

D

2.2.6 Phương pháp bào chế SMEDDS Cân chính xác rồi phối hợp các thành phần có trong công thức, vortex và siêu âm cho đồng nhất.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

7

SMEDDS có khả năng nhũ hóa rất cao, thứ tự phối hợp các chất, lực phân tán ít ảnh hưởng lớn đến sự hình thành và độ bền của vi nhũ tương tạo thành.

N

2.2.7 Các chỉ tiêu đánh giá hệ vi tự nhũ

H

Ơ

2.2.7.1 Cảm quan

Đ

Pha loăng 100 lần với nước, kích thước tiêu phân phải trong khoảng 10 – 150 nm.

N

G

Đánh giá bằng phương pháp tán xạ ánh sáng, kính hiển vi điện tử [32].

H Ư

2.2.7.3 Độ bền nhiệt động học

TR ẦN

Chu trình nóng – lạnh: pha loăng 100 lần với nước cất, thực hiện 6 chu kỳ ở 2 mức nhiệt độ 0 - 45 oC trên 4 h ở mỗi mức nhiệt độ.

B

Chu trình đông – rã đông: pha loãng 100 lần với nước cất. thực hiện 6 chu kỳ (mỗi

10 00

chu kỳ trên 6 h).

A

Ly tâm: pha loãng 100 lần với nước cất, đem ly tâm 10000 rpm trong 15 phút.

Í-

tách lớp. [32]

H

Ó

Hệ đạt yêu cầu nếu cả 3 phương pháp đều không quan sát thấy kết bông, kết tủa hay

ÁN

-L

2.2.8 Một số ứng dụng của SMEDDS trong việc bào chế các dạng thuốc - Tăng cường khả năng hòa tan và SKD của thuốc: có khả năng ứng dụng tốt đối

TO

với các hoạt chất thuộc nhóm 2 (theo phân loại của BCS) tức là nhóm hoạt chất có

D

IỄ N

Đ

ÀN

khả năng tan kém nhưng khả năng hấp thu và phân bố tốt. Bên cạnh đó SMEDDS

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

2.2.7.2 Kích thước tiểu phân

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q TP

nhất và không có tủa [32].

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

200 lần với nước phải tạo được hệ vi nhũ tương trong suốt hoặc trong mờ, đồng

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

N

Hệ phải trong suốt và đồng nhất, không màu hoặc có ánh xanh. Khi pha loãng 50 –

cũng cải thiện SKD đối với các hoạt chất thuộc nhóm 4 BCS tức là khả năng tan kém và khả năng hấp thu phân bố kém.

- Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương quá bão hòa (Supersaturable SMEDDS): việc điều chế hệ này giúp giảm tỷ lệ chất diện hoạt trong công thức nhằm hạn chế tác dụng phụ cũng như sự kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa khi dùng thuốc.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

8

- Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương rắn (S-SMEDDS): là SMEDDS được hóa rắn dùng để đóng nang, làm viên nén được tiên đoán có thể giảm liều sử dụng thuốc do hệ tự

N

nhũ làm tăng SKD của thuốc.

ẠO

Sự chuyển đổi thành hệ vi tự nhũ dạng rắn (S-SMEDDS: Solid - self micro

Đ

emulsifying drug delivery system) tổng hợp được ưu điểm của cả SMEDDS truyền

N

G

thống (tăng độ tan, SKD của hoạt chất) và dạng bào chế rắn (giảm giá thành sản

H Ư

xuất, thuận tiện cho kiểm soát quá trình, tính ổn định và lặp lại cao, cải thiện sự tuân

TR ẦN

thủ của bệnh nhân) [20].

Có nhiều cách để chuyển SMEDDS truyền thống thành S-SMEDDS như hấp phụ

B

dùng chất mang rắn, ép đùn nóng chảy, phun sấy, phun lạnh, tạo vi nang... Trong

10 00

đó, hấp phụ dùng chất mang rắn được xem là phương pháp đơn giản và dễ dàng thực hiện nhất, chỉ cần thêm SMEDDS vào chất mang trong một cối trộn, sau đó

Í-

H

khác để dập viên [12],[20].

Ó

A

bột tạo thành có thể dùng để đóng nang cứng hoặc phối hợp các tá dược cần thiết

TO

ÁN

-L

Các nghiên cứu về hóa rắn SMEDDS bằng phương pháp sử dụng chất mang rắn gần đây được thể hiện trong Bảng 2.1.

D

IỄ N

Đ

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

tá dược và vỏ nang, sự kết tủa hoạt chất,... [12].

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

TP

.Q

tiễn, bởi các vấn đề liên quan đến quy trình sản xuất, độ ổn định, sự tương tác giữa

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

cứng, đây không phải là những dạng vận chuyển – bảo quản phù hợp trong thực

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

Hệ vi tự nhũ dạng lỏng thường được cho vào nang mềm hoặc có thể là nang gelatin

H

Ơ

2.2.9 Hệ vi tự nhũ dạng rắn

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

9

Aerosil 200 (Fumed silica)

Atorvastatin [31] Telmisartan [12]

Maltodextrin

Naproxen [20]

Ơ

Hoạt chất

H

Tá dược

N

Bảng 2.1. Các nghiên cứu về S-SMEDDS dùng chất mang rắn trên thế giới

Scutellarin [24]

U Y

HPMC

.Q TP

Coloidal silica

Flurbiprofen [11] Sirolimus [39]

G

Đ

Malnitol + Sucroester 15

H Ư

N

Một nhóm chất mang rắn đang được phát triển hiện nay gồm có các aerosil và các syloid (Grace - Mỹ). Trong đó syloid thể hiện được 1 số ưu điểm vượt trội hơn

TR ẦN

aerosil, với 2 điểm quan trọng là khối lượng riêng lớn hơn giúp giảm bay bụi, trong khi lại có khả năng hấp phụ chất lỏng cao hơn. Syloid FP 244 có khả năng hấp phụ

D

IỄ N

Đ

ÀN

TO

ÁN

-L

Í-

H

Ó

A

10 00

B

tới 3 lần khối lượng chất lỏng mà vẫn tạo được khối bột khô tơi.

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

Dextrin

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

MCC (Avicel)

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

Lactose

Hình 2.2. Cấu trúc hạt Syloid FP 244

Vì vậy, Syloid FP 244 thể hiện tiềm năng lớn trong việc điều chế S-SMEDDS.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

10

2.2.10 Các nghiên cứu về hệ tự nhũ trên thế giới hiện nay 2.2.10.1Các chế phẩm hệ tự nhũ trên thị trường

N

Trên thế giới hiện có nhiều chế phẩm cấu trúc SMEDDS, một số có thể được liệt kê

H

Ơ

trong Bảng 2.2 [23].

Neoral®

Novartis, Thụy Sĩ

Sandimmune®

Novartis, Thụy Sĩ

Gengraf®

Abbott, Mỹ

Ritonavir

Norvir®

Abbott, Mỹ

Amprenavir

Agenerase®

GlaxoSmithKline, Anh

Bexarotene

Targretin®

Ligand, Mỹ

Calcitriol

Rocaltrol®

Roche, Thụy Sĩ

Sequinavir

Fortovase®

10 00

Hiện nay trên thế giới có rất nhiều nghiên cứu về SMEDDS, một số nghiên cứu có thể kể ra dưới Bảng 2.3.

Ó

A

Bảng 2.3. Một số SMEDDS của các hoạt chất gần đây Pha dầu

Diện hoạt

Đồng diện hoạt

Labrafil

Cremophor RH40

Propylen glycol

Labrafac CM 10

Tween 80

PEG 400

Simvastatin [17]

Capryol 90

Cremophor EL

Carbitol

Paclitaxel [18]

Capryol 90

Tween 20

PEG 400

Glyburid [40]

Capryol 90

Tween 20

Transcutol P

Ethyl oleat

Solutol HS

Transcutol P

-L

Atorvastatin [15]

Í-

H

Hoạt chất

TO

ÁN

Fenofibrate [10]

D

IỄ N

Đ

Vinpocetin [34]

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

B

2.2.10.2Một số nghiên cứu về hệ vi tự nhũ hiện nay

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

TP ẠO

Đ G

N

H Ư

TR ẦN

Roche, Thụy Sĩ

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

Nhả sản xuất

.Q

Tên sản phẩm

Cyclosporine A

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Hoạt chất

N

Bảng 2.2. Một số chế phẩm hệ tự nhũ trên thị trường

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

11

CHƯƠNG 3

ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Ơ

N

3.1 ĐỐI TƯỢNG

U Y

G

Đ

Bảng 3.1. Các thiết bị sử dụng trong thí nghiệm Hiệu

Bể cách thủy có bộ phận lắc

MEMERT WNB 22

Đức

Bể siêu âm

ELMA T840DH

Đức

Cân kỹ thuật

SARTORIUS TE412

Đức

Cân phân tích

KERN ABS 220-4

Đức

Máy ly tâm

EPPENDORF MINISPIN

Đức

10 00

B

TR ẦN

H Ư

N

Tên thiết bị

Nguồn gốc

SHIMADZU UV-1601PC

Nhật

Máy vortex

LABNET VX100

Mỹ

ELEKTRO HELIOS 28452C

Thụy Điển

PHARMATEST PTWS3C

Đức

Máy đo độ mài mòn

ERWEKA TAP

Đức

Máy đo độ cứng

ERWEKA TBH30

Đức

Máy dập viên tâm sai

TDP6 SINGLE PUNCH

Trung Quốc

A

Máy quang phổ UV – vis

H

Ó

Tủ sấy

D

IỄ N

Đ

ÀN

TO

ÁN

-L

Í-

Máy đo độ hòa tan

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

Các thiết bị dùng trong nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.1.

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q TP

3.2.1 Trang thiết bị

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

3.2 TRANG THIẾT BỊ - NGUYÊN LIỆU – HÓA CHẤT

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

H

Hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin, viên đối chiếu Lipitor® - Plizer

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

12

3.2.2 Nguyên liệu – hóa chất Các nguyên liệu, hóa chất dùng trong thí nghiệm được trình bày trong bảng 3.2.

Atorvastatin calci

TCNSX

Ấn Độ

Oleic acid

TCNSX

Trung Quốc

Isopropyl myristat

TCNSX

Trung Quốc

Plurol 497 CC

TCNSX

Gattefosse (Pháp)

Capryol 90

TCNSX

Gattefosse (Pháp)

Labrafac lipophil

TCNSX

Gattefosse (Pháp)

Labrafil

TCNSX

Gattefosse (Pháp)

Labrasol

TCNSX

Gattefosse (Pháp)

Tween 20

TCNSX

Trung Quốc

Tween 80

TCNSX

Span 80

TCNSX

Transcutol P

TCNSX

Gattefosse (Pháp)

Transcutol HP

TCNSX

Gattefosse (Pháp)

Cremophor RH 40

TCNSX

BASF (Đức)

Trung Quốc

TCNSX

Trung Quốc

Glycerol

TCNSX

Trung Quốc

Syloid FP 244

TCNSX

Grace (Mỹ)

Avicel PH102

TCNSX

Trung Quốc

Natri crosscarmellose

TCNSX

Trung Quốc

Dicalci phosphat

TCNSX

Trung Quốc

PVP K30

TCNSX

Trung Quốc

Aerosil

TCNSX

Trung Quốc

Magie stearat

TCNSX

Trung Quốc

Natri hydroxid

TCNSX

Trung Quốc

Kali dihydrophosphat

TCNSX

Trung Quốc

Acid hydroclorid

TCNSX

Trung Quốc

Methanol

TCNSX

Trung Quốc

A Ó

H

Í-

-L

ÁN

TO ÀN

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

H N https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

TCNSX

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

BASF (Đức)

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

TCNSX

Propylen glycol

U Y

Trung Quốc

BASF (Đức)

PEG 400

.Q

TP

ẠO

Đ

G

N H Ư

TR ẦN

B

Trung Quốc

TCNSX

Kolliphor HS15

Đ

N

Nguồn gốc

Ơ

Tiêu chuẩn

Cremophor EL

IỄ N D

Tên nguyên liệu

10 00

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Bảng 3.2. Các nguyên liệu, hóa chất dùng trong thí nghiệm

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

13

3.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 3.3.1 Khảo sát độ tan của atorvastatin trong một số tá dược có khả năng điều

H

Ơ

Độ tan của atorvastatin trong các tá dược làm pha dầu, chất diện hoạt, đồng diện

N

chế SMEDDS

G

Đ

tới nồng độ thích hợp rồi đem đo quang (tiến hành quét phổ để kiểm tra lại đỉnh hấp

N

thu của atorvastatin).

H Ư

Tính lượng chất tan, kết hợp với tính chất của tá dược và kinh nghiệm từ các nghiên

atorvastatin. dựng

công

và

phương

pháp

điều

chế

SMEDDS

10 00

chứa atorvastatin

thức

B

3.3.2 Xây

TR ẦN

cứu đi trước để xác định các tá dược tiềm năng điều chế hệ vi tự nhũ chứa

Ó

A

3.3.2.1 Khảo sát giản đồ pha từ các tá dược đã chọn

H

Sàng lọc các giản đồ pha tham khảo từ các giản đồ pha đã được nghiên cứu trên thế

-L

Í-

giới, với các tá dược tiềm năng:

ÁN

- Ở mỗi giản đồ pha, chọn ngẫu nhiên 4 – 5 điểm, xác định tỉ lệ các tá dược tại mỗi điểm.

TO

- Cân từng công thức cho vào từng eppendorf đem vortex đến đồng nhất, để yên

D

IỄ N

Đ

ÀN

trong 24 giờ.

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

- Dịch thu được đem ly tâm 10000 rpm trong 10 phút, lọc, pha loãng bằng ethanol

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

máy lắc ngang (100 vòng/phút) trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng.

TP

.Q

dược. Hỗn hợp thu được đem vortex trong 1 phút, siêu âm 20 phút sau đó cho vào

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

- Lấy 1 lượng thừa atorvastatin cho vào từng eppendorf có sẵn 1 ml từng loại tá

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

hoạt được xác định bằng phương pháp bão hòa [28]:

- Đánh giá bằng phương pháp pha loãng.

Các công thức đạt độ pha loãng (hệ tá dược tạo SMEDDS tiềm năng) sẽ được chọn để thử khả năng tải hoạt chất.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

14

3.3.2.2 Khảo sát khả năng tải atorvastatin trên hệ tá dược tạo SMEDDS tiềm năng Từ hệ tá dược tiềm năng và khả năng tan của atorvastatin trong từng tá dược mà ta

N

sẽ lựa chọn thử khả năng tải hoạt chất ở các mức nồng độ phù hợp.

.Q

Đ

Lựa chọn nồng độ tải hoạt chất tốt nhất.

H Ư

N

G

3.3.2.3 Phương pháp điều chế hệ vi tự nhũ

Cân 0,5 g mỗi hệ tá dược với tỉ lệ xác định vào từng eppendorf. Cho vào một lượng

TR ẦN

atorvastatin đã xác định ở mục 3.3.2.2.

Vortex 1 phút, siêu âm 20 phút sau đó cho vào máy lắc ngang (100 vòng/phút) trong

B

24 giờ ở nhiệt độ phòng.

10 00

Các công thức sau khi bào chế được để yên trong 24 h trước khi thực hiện các thử

A

nghiệm tiếp theo.

H

Ó

3.3.3 Khảo sát, đánh giá SMEDDS chứa atorvastatin

-L

Í-

3.3.3.1 Khảo sát độ bền của các công thức được chọn trong các môi trường

ÁN

Đánh giá sơ bộ độ bền của các công thức ở pH 1,2: vì atorvastatin không tan và kém bền trong môi trường có pH thấp nên dùng môi trường này để loại nhanh các công thức không giữ được atorvastatin trong hệ vi nhũ tương.

ÀN

Chọn các hệ đạt yêu cầu. Đánh giá độ lặp lại: Pha loãng các công thức bằng môi

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

với nước cất, hệ phải trong suốt hoặc trong mờ.

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

TP

- Để yên 24 h ở nhiệt độ phòng sau đó đánh giá bằng cảm quan: Pha loãng 100 lần

TO

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

- Ly tâm 10000 rpm để loại các hệ công thức chứa atorvastatin bị tủa.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

cho tan hết.

http://daykemquynhon.ucoz.com

H N

vào eppendorf 1 lượng atorvastatin tương ứng theo từng tỉ lệ, đem vortex, siêu âm

Ơ

- Cân chính xác 0,5 g từng công thức hệ tá dược tiềm năng cho vào eppendorf . Cho

IỄ N

Đ

trường đệm ở pH 1,2; 4,5; 6.8. Quan sát trong 1, 2, 4, 8 h.

D

Đánh giá các hệ vi nhũ tương hình thành.

Hệ phải không bị tủa hoặc bị đục.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DấyKèmQuyNhƥn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

15

3.3.3.2 XĂĄc Ä‘áť‹nh Ä‘áť™ báť n của vi nhĹŠ tĆ°ĆĄng hĂŹnh thĂ nh trong quĂĄ trĂŹnh nghiĂŞn cᝊu Tiáşżn haĚ€nh pha loĂŁng cĂ´ng thĆ°Ě c 100 lần váť›i nĆ°áť›c cẼt. Sau Ä‘Ăł tiáşżn haĚ€nh cĂĄc tháť­

N

nghiᝇm:

Ć

- Ly tâm: đem ly tâm 10000 rps trong 10 phút.

G

Ä?

loĂŁng bÄƒĚ€ng nĆ°áť›c cẼt.

H ĆŻ

N

Hᝇ đất yĂŞu cầu khi cho dải phân bĂ´Ě kiĚ ch thĆ°áť›c hất trong khoảng 10 – 150 nm.

SMEDDS chᝊa atorvastatin

TR ẌN

3.3.4 Xây d᝹ng và thầm đᝋnh quy trình đᝋnh lưᝣng atorvastatin trong

B

3.3.4.1 Xây d᝹ng quy trÏnh đᝋnh lưᝣng atorvastatin trong hᝇ vi t᝹ nhŊ

10 00

Tiáşżn haĚ€nh quĂŠt phổ atorvastatin vaĚ€ tᝍng tĂĄ dưᝣc trong trong cĂ´ng thĆ°Ě c baĚ€o cháşż trong vĂšng UV 200 – 400 nm. Cháť?n đᝉnh hẼp thu (Îťmax) cᝧa atorvastatin maĚ€ tấi Ä‘Ăł Ä‘áť™ hẼp

Ă“

A

thu cᝧa cĂĄc tĂĄ dưᝣc laĚ€ khĂ´ng Ä‘ĂĄng káťƒ.

H

Cân chĂ­nh xĂĄc 10 mg atorvastatin pha loĂŁng bÄƒĚ€ng 100 ml methanol trong bĂŹnh Ä‘áť‹nh

-L

Ă?-

mĆ°Ě c. HĂşt 1 ml dung dáť‹ch tấo thaĚ€nh cho vaĚ€o bĂŹnh Ä‘áť‹nh mĆ°Ě c 10 ml, thĂŞm methanol

Ă N

táť›i vấch. Ä?o Ä‘áť™ hẼp thu UV tấi Îťmax (AchuẊn).

TO

Cân 1 lưᝣng cháşż phẊm tĆ°ĆĄng Ä‘Ć°ĆĄng 10 mg atorvastatin pha loĂŁng bÄƒĚ€ng 100 ml methanol trong bĂŹnh Ä‘áť‹nh mĆ°Ě c. Láť?c hĂşt 1 ml dáť‹ch tấo thaĚ€nh cho vaĚ€o bĂŹnh Ä‘áť‹nh mĆ°Ě c

Lưᝣng atorvastatin trong chế phẊm =

Atháť­ đ?‘˜â„Žáť‘đ?‘– đ?‘™Ć°áťŁđ?‘›đ?‘” đ?‘?â„Žáşż đ?‘?ℎẊđ?‘š Ă— Ă— 10 (đ?‘šđ?‘”) AchuẊn đ?‘™Ć°áťŁđ?‘›đ?‘” đ?‘šáşŤđ?‘˘ đ?‘?âđ?‘›

D

Iáť„ N

Ä?

Ă€N

10 ml, thĂŞm methanol táť›i vấch. Ä?o Ä‘áť™ hẼp thu UV tấi Îťmax (Atháť­).

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Tiáşżn haĚ€nh Ä‘o phân bổ kĂ­ch thĆ°áť›c cᝥ hất cᝧa vi nhuĚƒ tĆ°ĆĄng tấo thaĚ€nh sau khi pha

MáťŒI YĂŠU CẌU GᝏI Vᝀ Háť˜P MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q

áş O

3.3.3.3 Ä?o phân báť‘ kĂ­ch thĆ°áť›c hất vi nhĹŠ tĆ°ĆĄng tấo thĂ nh

TP

NĆĄi báť“i dưᝥng kiáşżn thᝊc ToĂĄn - LĂ˝ - HĂła cho háť?c sinh cẼp 2+3 / Diáť…n Ä?Ă n ToĂĄn - LĂ˝ - HĂła 1000B Trần HĆ°ng Ä?ấo Tp.Quy NhĆĄn Tᝉnh BĂŹnh Ä?áť‹nh

http://daykemquynhon.ucoz.com

Hᝇ đất yêu cầu khi không xảy ra kết tᝧa, kết bông hay tåch l᝛p.

U Y

- Nóng lấnh: bảo quản mẍu ƥ̉ 0 0C và 45 0C, m᝗i chu kᝳ 4 gi�.

Dáş Y KĂˆM QUY NHĆ N OFFICIAL ST&GT : Ä?/C 1000B TRẌN HĆŻNG Ä?áş O TP.QUY NHĆ N

N

H

- Ä?Ă´ng–rĂŁ Ä‘Ă´ng: thĆ°ĚŁc hiᝇn chu trĂŹnh Ä‘Ă´ng - rĂŁ Ä‘Ă´ng váť›i 6 chu káťł, máť—i chu káťł 4 giáť?.

Ä?Ăłng gĂłp PDF báť&#x;i GV. Nguyáť…n Thanh TĂş

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DấyKèmQuyNhƥn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

16

3.3.4.2 ThẊm đᝋnh quy trÏnh đᝋnh lưᝣng atorvastatin trong hᝇ vi t᝹ nhŊ Tính đạc hiᝇu [3]

N

Ä?ưᝣc thĆ°ĚŁc hiᝇn nhÄƒĚ€m Ä‘ảm bảo káşżt quả Ä‘áť‹nh lưᝣng chẼt cần phân tĂ­ch khĂ´ng báť‹ ảnh

H

U Y

QuÊt phổ hẼp thu UV.

Ä?

ChuẊn bᝋ dung dᝋch gᝑc atorvastatin: cân chính xåc 25 mg atorvastatin pha loãng

N

G

bÄƒĚ€ng 100 ml methanol trong bĂŹnh Ä‘áť‹nh mĆ°Ě c. Dung dáť‹ch gáť‘c cĂł náť“ng Ä‘áť™ laĚ€

H ĆŻ

250 Âľg/ml.

TR ẌN

Pha dãy dung dᝋch chuẊn theo bảng sau:

Bảng 3.3. Pha dãy dung dᝋch chuẊn atorvastatin 1

2

Dung dáť‹ch gáť‘c (ml)

2

4

10 00

B

Mẍu Methanol (ml) Nᝓng đ᝙ (¾g/ml)

4

5

6

8

10

20

25

Vᝍa đᝧ 100

10

15

A

5

3

H

Ă“

Ä?o Ä‘áť™ hẼp thu tấi Îťmax. Váş˝ Ä‘Ć°áť?ng biáťƒu diĂŞĚƒn sĆ°ĚŁ tĆ°ĆĄng quan giᝯa náť“ng Ä‘áť™ vaĚ€ Ä‘áť™

Ă?-

hẼp thu.

-L

Sáť­ duĚŁng phân tĂ­ch háť“i quy váť›i trắc nghiᝇm t (Student) Ä‘áťƒ kiáťƒm tra Ă˝ nghÄŠa cᝧa cĂĄc

Ă N

hᝇ sáť‘ trong phĆ°ĆĄng trĂŹnh vaĚ€ trắc nghiᝇm F (Fisher) Ä‘áťƒ kiáťƒm tra tĂ­nh thĂ­ch hᝣp cᝧa phĆ°ĆĄng trĂŹnh háť“i quy.

Ă€N

Ä?áť™ Ä‘Ăşng [3]

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

áş O

Khoảng tuyến tính [3]

MáťŒI YĂŠU CẌU GᝏI Vᝀ Háť˜P MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q

TP

placebo không đưᝣc có đᝉnh hâp thu tấi vᝋ trí này.

TO

NĆĄi báť“i dưᝥng kiáşżn thᝊc ToĂĄn - LĂ˝ - HĂła cho háť?c sinh cẼp 2+3 / Diáť…n Ä?Ă n ToĂĄn - LĂ˝ - HĂła 1000B Trần HĆ°ng Ä?ấo Tp.Quy NhĆĄn Tᝉnh BĂŹnh Ä?áť‹nh

http://daykemquynhon.ucoz.com

Yêu cầu: mẍu th᝭ phải có cùng vᝋ trí đᝉnh hẼp thu v᝛i mẍu chuẊn, mẍu trắng và mẍu

Dáş Y KĂˆM QUY NHĆ N OFFICIAL ST&GT : Ä?/C 1000B TRẌN HĆŻNG Ä?áş O TP.QUY NHĆ N

N

Tiến hành: ChuẊn bᝋ mẍu th᝭, mẍu trắng, mẍu placebo và mẍu chuẊn atorvastatin.

Ć

hưƥ̉ng bƥ̉i tĂĄ dưᝣc cĂł trong cĂ´ng thĆ°Ě c.

Ä?

Ä?ưᝣc biáťƒu tháť‹ bÄƒĚ€ng tỷ lᝇ phuĚŁc háť“i (%) cᝧa cĂĄc giĂĄ tráť‹ tĂŹm thẼy so váť›i giĂĄ tráť‹ thĆ°ĚŁc cᝧa

D

Iáť„ N

chẼt chuẊn khi thĂŞm vaĚ€o mẍu tháť­ trong quy trĂŹnh Ä‘áť‹nh lưᝣng. đ?‘‡áťˇ đ?‘™áť‡ đ?‘?ℎ᝼đ?‘? â„Žáť“đ?‘– =

đ?‘ĽĚ… Ă— 100% Âľ

(�̅ : lưᝣng tÏm thẼy; ¾: lưᝣng chuẊn thêm vào)

Ä?Ăłng gĂłp PDF báť&#x;i GV. Nguyáť…n Thanh TĂş

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

17

Tiến hành: thêm từng lượng mẫu chuẩn tương đương 80%, 100% và 120% hàm lượng hoạt chất trong mẫu thử. Định lượng atorvastatin có trong 3 mẫu tạo thành.

Yêu cầu: tỷ lệ phục hồi thực nghiệm nằm trong khoảng 98 – 102%

Ơ

N

Độ chính xác [3]

N

H

Được biểu thị bằng độ lệch chuẩn tương đối (CV%) giữa các giá trị riêng lẻ so với

.Q

N

G

Hóa rắn SMEDDS bằng phương pháp dùng chất mang rắn, sử dụng Syloid FP 244

H Ư

để nghiên cứu.

TR ẦN

Điều chế lại công thức SMEDDS tiềm năng, lượng 5 g.

Cân 1 lượng chính xác 1 g Syloid FP 244 cho vào chén thủy tinh. Cho từ từ

B

SMEDDS vào, trộn đều tạo hỗn hợp khô tơi. Đến khi hỗn hợp bột có dấu hiệu vón

10 00

thì dừng. Cân khối lượng mẫu SMEDDS còn lại. Tính được lượng SMEDDS tối đa mà 1 g Syloid FP 244 có thể mang được.

H

Ó

A

Đánh giá sơ bộ tính trơn chảy của bột hoàn tất.

Í-

3.3.6 Nghiên cứu bào chế viên nén chứa SMEDDS atorvastatin

-L

3.3.6.1 Khảo sát khả năng dập viên nén SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin bằng

ÁN

phương pháp dập thẳng

TO

Tính lượng S-SMEDDS tương đương 10 mg.

D

IỄ N

Đ

ÀN

Khảo sát các công thức viên nén chứa 10 mg atorvastatin. Dập viên bằng máy dập

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Đ

3.3.5 Hóa rắn SMEDDS tiềm năng chứa atorvastatin

ẠO

λmax. Tình CV%. CV% phải không quá 2%.

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

TP

Tiến hành: chuẩn bị 6 dung dịch thử có cùng nồng độ 10 µg/ml. Đo độ hấp thu tại

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

làm đồng nhất trong cùng điều kiện.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

giá trị trung bình thu được khi áp dụng quy trình đề xuất cho cùng 1 mẫu thử được

viên tâm sai, bộ chày cối 10 mm. Đo độ cứng, độ rã của viên để xác định khả năng tạo viên nén SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin. Chọn công thức tiềm năng (nếu có) để dập viên nén chứa SMEDDS atorvastatin.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

18

Qua đó cũng đánh giá thêm khả năng có dập được viên nén SMEDDS chứa 20 mg atorvastatin hay không.

N

3.3.6.2 Phương pháp bào chế, khảo sát độ lặp lại và đánh giá sơ bộ viên nén

H

Ơ

SMEDDS chứa atorvastatin

U Y TP

.Q

Đánh giá sơ bộ tính trơn chảy của bột hoàn tất.

N

G

nghiệm vào môi trường pH 6,8, siêu âm cho phân tán đều, ly tâm 1000 vòng/phút,

H Ư

lọc qua màng lọc 0,45 µm, đo phân bố kích thước giọt vi nhũ tương tạo thành.

TR ẦN

So sánh sơ bộ tính chất viên thử nghiệm và viên đối chiếu: đo khối lượng trung bình, độ cứng trung bình, độ rã trong nước và trong pH 1,2 của viên thử nghiệm và

B

viên đối chiếu (Lipitor®)

10 00

3.3.6.3 So sánh khả năng giải phóng hoạt chất của S-SMEDDS, viên nén thử

A

nghiệm và viên đối chiếu

H

Ó

Sử dụng viên đối chiếu là Lipitor® 10 mg.

Í-

1 lượng S-SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin được cho vào nang cứng số 1.

-L

Tiến hành theo hướng dẫn của JP XVI [19]. Nang cứng chứa S-SMEDDS, viên đối

ÁN

chiếu và viên thử nghiệm được cho vào trong 900 ml môi trường pH: 1,2; 4,5 và 6,8. Tốc độ cánh khuấy 75 vòng/phút. Nhiệt độ môi trường 37 ± 0,5 oC. Rút mẫu

ÀN

sau 5, 10, 15, 30, 45 và 60 phút, lọc qua màng 0,45 µm, bù 1 lượng môi trường

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Đ

Đo phân bố kích thước giọt của vi nhũ tương hóa từ viên thử nghiệm: hòa viên thử

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

Đo độ cứng, độ rã của viên để xác định tính lặp lại của công thức.

ẠO

Tiến hành dập viên bằng máy dập viên tâm sai, dùng bộ cối chày 10 mm.

TO

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Xây dựng sơ đồ bào chế theo công thức trên.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

Tiến hành bào chế 30 g bột hoàn tất theo công thức đã được xây dựng.

Đ

trương ứng vào bình thử độ hòa tan sau mỗi lần rút.

D

IỄ N

Đo UV ở 249 nm, từ đó tính được độ GPHC sau các khoảng thời gian.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

19

CHƯƠNG 4

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

4.1 KHẢO SÁT ĐỘ TAN CỦA ATORVASTATIN TRONG MỘT SỐ

H

H

90, plurol 497 CC. Atorvastatin nói chung tan tốt trong các chất diện hoạt và các

-L

Í-

chất đồng diện hoạt.

Dựa trên kinh nghiệm từ các nghiên cứu đã được thực hiện trên thế giới, capryol 90

ÁN

với vai trò pha dầu được sử dụng khá rộng rãi; cremophor RH40 / EL, tween 20,

TO

labrasol thường đóng vai trò diện hoạt; còn các đồng diện hoạt hay dùng là

D

IỄ N

Đ

ÀN

transcutol P / HP, PG, PEG 400 [17],[18],[25],[30],[40]. Ngoài ra, atorvastatin đã

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Ó

A

Nhận xét: Trong các pha dầu, atorvastatin tan tốt trong labrafil, oleic acid, capryol

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

Hình 4.1. Kết quả độ tan của atorvastatin trong các tá dược (n = 3)

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q 10 00

B

TR ẦN

H Ư

N

G

Đ

ẠO

TP

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

N

Kết quả độ tan của atorvastatin trong các tá dược được thể hiện trong Hình 4.1.

Ơ

N

TÁ DƯỢC CÓ KHẢ NĂNG ĐIỀU CHẾ SMEDDS

từng được nghiên cứu bởi Hairong Shen cùng MingKang Zhong có sử dụng pha dầu labrafil [15].

Do vậy, để xây dựng công thức điều chế SMEDDS chứa atorvastatin, ta có thể khảo sát các hệ từ: pha dầu labrafil, capryol 90; chất diện hoạt cremophor RH40 / EL,

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

20

tween 20; đồng diện hoạt transcutol P / HP, PG, PEG 400 với các giản đồ pha đã được xây dựng sẵn từ các nghiên cứu trước đó.

N

4.2 XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ

H

Ơ

SMEDDS CHỨA ATORVASTATIN

H

Bảng 4.1

-L

Í-

Bảng 4.1. Tỷ lệ các thành phần của các mẫu khảo sát và kết quả pha loãng Labrafil (%)

Cremophor RH40 (%)

Propylen glycol (%)

Pha loãng nước cất

20

40

40

Trong mờ ánh xanh

20

53,3

26,7

Trong

25

37,5

37,5

Đục

25

50

25

Trong

LCP 5

33,3

33,3

33,3

Đục

LCP 6

33,3

44,4

22,2

Trong

LCP 1

ÁN

CT

ÀN

Đ

LCP 3

IỄ N

LCP 4

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Ó

A

Vùng màu xám là vùng tạo vi nhũ tương. Các tỉ lệ khảo sát được thể hiện trong

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q ẠO Đ

G N H Ư TR ẦN B 10 00

Hình 4.2. Giản đồ pha gồm Labrafil, Cremophor RH40 và Propylen glycol

LCP 2

D

TP

đã được xây dựng với hệ gồm labrafil, cremophor RH40 và PG.

TO

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Theo nghiên cứu của Hairong Shen và cộng sự về atorvastatin [15], các giản đồ pha

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

N

4.2.1 Khảo sát hệ tá dược nền dùng điều chế SMEDDS

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

21

Theo nghiên cứu của Yogeshwar G Bachhav và cộng sự về glyburide [40], các giản

Bảng 4.2. Tỷ lệ các thành phần của các mẫu khảo sát và kết quả pha loãng Transcutol HP (%)

Pha loãng nước cất

32

58

Trong

31

54

Trong

29

51

Hơi đục

25

27

48

Đục

30

25

45

Đục

35

23

42

Đục

CTT 7

40

21

39

Đục

CTT 8

45

19

36

Đục

CTT 9

50

18

32

Đục

CTT 10

10

36

54

Trong

CTT 11

15

34

51

Trong

CTT 12

20

32

48

Trong

CTT 1

10

CTT 2

15

A

Ó 20

Í-

H

CTT 3

ÁN

CTT 5

-L

CTT 4

Đ

ÀN

TO

CTT 6

Tween 20 (%)

B

Capryol 90 (%)

10 00

CT

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

TR ẦN

4.2.

IỄ N D

H Ư

Vùng màu đen là vùng tạo vi nhũ tương. Các tỉ lệ khảo sát được chọn theo Bảng

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

Hình 4.3. Giản đồ pha gồm capryol 90, tween 20 và transcutol P

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q G

Đ

ẠO

TP

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

N

H

Ơ

N

đồ pha đã được xây dựng với hệ gồm capryol 90, tween 20 và transcutol P.

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

22

Theo nghiên cứu của Hanaa Mahmoud và các cộng sự về simvastatin [17], giản đồ

Transcutol HP (%)

Pha loãng nước cất

60

30

Trong

40

40

Trong

30

40

30

Trong

20

20

60

Trong

CRT 5

20

30

50

Trong

CRT 6

20

50

30

Trong

CRT 7

20

60

20

Trong

CRT 8

30

30

40

Trong

CRT 9

30

50

20

Trong

Capryol 90 (%)

CRT 1

10

CRT 2

20

CRT 3

Đ

Ó H

Í-

-L ÁN

TO

CRT 4

Cremophor RH 40 (%)

A

CT

IỄ N D

10 00

B

Bảng 4.3. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

nhũ tương khi hòa vào nước. Các tỉ lệ khảo sát được thể hiện trong bảng Bảng 4.3.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

TR ẦN

Các điểm màu trắng hoặc có dấu cộng có khả năng tạo vi nhũ tương hoặc siêu vi

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q TP ẠO Đ G N H Ư

Hình 4.4. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor RH40 và transcutol HP

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

N

H

Ơ

N

pha đã được xây dựng với hệ gồm capryol 90, cremophor RH 40 và transcutol HP

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

23

Giản đồ pha của hệ gồm capryol 90, transcutol HP và cremophor EL được xây dựng cũng trong nghiên cứu trên của Hanaa Mahmoud, và cũng được xây dựng trong

10 00

B

Bảng 4.4.

CT

Capryol 90 (%)

Transcutol HP (%)

Pha loãng nước cất

CET 1

25

37,5

37,5

Đục

25

25

50

Trong mờ ánh xanh

25

12,5

62,5

Đục

CET 7

37,5

25

37,5

Trong mờ ánh xanh

CET 8

50

37,5

12,5

Trong mờ ánh xanh

CET 4

10

40

50

Trong có ánh xanh

CET 5

20

40

40

Trong

CET 6

30

40

30

Đục

Đ

ÀN

Ó

H Í-

ÁN

CET 3

-L

CET 2

A

Cremophor EL (%)

TO

Bảng 4.4. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

nhũ tương hoặc nano nhũ tương khi hòa vào nước. Các tỉ lệ khảo sát được chọn theo

IỄ N D

TR ẦN

Các điểm màu trắng hoặc có dấu cộng hoặc trong vùng màu đen có khả năng tạo vi

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

H Ư

Hình 4.5. Các giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL và transcutol HP

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q N

G

Đ

ẠO

TP

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

N

H

Ơ

N

nghiên cứu của Lin Zhang và các cộng sự về curcumin [25].

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

24

Các giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor RH40 và labrasol được xây dựng trong nghiên cứu của Namfa Sermkaew cùng cộng sự về hoạt chất chiết xuất từ

B

Bảng 4.5. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng Capryol 90 (%)

Cremophor RH 40 (%)

Labrasol (%)

Pha loãng nước cất

CRL 1

20

40

40

Trong

CRL 2

20

45

35

Trong

CRL 3

25

40

35

Trong

45

30

Đục

-L

Í-

H

Ó

A

10 00

Công thức

25

TO

ÁN

CRL 4

D

IỄ N

Đ

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

nước. Các tỉ lệ khảo sát được chọn theo Bảng 4.5.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

TR ẦN

Vùng màu đen hoặc xám là các vùng có khả năng tạo vi nhũ tương khi hòa vào

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q TP ẠO Đ G N

H Ư

Hình 4.6. Các giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor RH40 và labrasol

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

N

H

Ơ

N

Andrographis paniculata [30], và nghiên cứu của Nguyễn Đức Thọ về nifedipin [8].

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

25

Trong nghiên cứu của Hira Choudhurya và các cộng sự về paclitaxel [18], giản đồ

B

trong Bảng 4.6, dựa theo kết quả khảo sát trước đó của Phan Thị Thanh Nhàn [7].

Cremophor EL (%)

PEG 400 (%)

Pha loãng nước cất

37,5

37,5

Trong

20

40

40

Trong

15

42,5

42,5

Trong

Capryol 90 (%)

Ó

A

Công thức

10 00

Bảng 4.6. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng

Í-

D

IỄ N

Đ

ÀN

TO

ÁN

CTP 3

-L

CTP 2

25

H

CTP 1

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Vùng màu đen hoặc xám là vùng tạo vi nhũ tương. Các tỉ lệ khảo sát được chọn

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

TR ẦN

Hình 4.7. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL và PEG 400

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q H Ư

N

G

Đ

ẠO

TP

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

N

H

Ơ

N

pha đã được xây dựng với hệ gồm capryol 90, tween 20, PEG 400.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

26

Nghiên cứu của Lin Zhang và các cộng sự về curcumin cũng có xây dựng được giản

10 00

B

Huy [6].

Bảng 4.7. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng

CCLT 1

17

CCLT 2

16

Cremophor EL (%)

Labrasol (%)

Transcutol HP (%)

Pha loãng nước cất

19

29

45

Trong

17

17

50

Trong

A

Capryol 90 (%)

-L

Í-

H

Ó

CT

TO

ÁN

Các mẫu hình thành vi nhũ tương đạt yêu cầu về độ trong sẽ chọn để thử nghiệm tải atorvastatin.

D

IỄ N

Đ

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

được chọn theo Bảng 4.7, dựa vào kết quả khảo sát trước đó của Nguyễn Mạnh

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

TR ẦN

Vùng màu đen có khả năng tạo vi nhũ tương khi hòa vào nước. Các tỉ lệ khảo sát

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q TP ẠO Đ G N H Ư

Hình 4.8. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL, labrasol và transcutol HP

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

N

H

Ơ

N

đồ pha của hệ gồm capryol 90, cremophor EL, labrasol và transcutol HP.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

27

4.2.2 Khảo sát khả năng tải của hệ Khả năng tải của các hệ tá dược tiềm năng được thể hiện trong Bảng 4.8.

Ơ

N

Bảng 4.8. Khảo sát khả năng tải của các mẫu

H

Atorvastatin

LCP1, LCP2

Tan - Trong

Không tan

Không tan

LCP4, LCP6

Tan – Không trong

Không tan

CTT1, CTT2, CTT10, CTT11, CTT12, CCLT2, CTP1, CTP2, CTP3

Tan - Trong

Tan – Trong

CET2, CET5

Tan - Trong

CET4, CET7, CET8

Tan - Trong

CRT1, CRT3, CCL1, CCL2, CCL3 CRT2, CRT4, CRT5

.Q TP

Tan – Trong - Tạo gel sau 10’ Không tan

Không tan

Không tan

Không tan

Tan - Trong

Tan – Trong

Không tan

Tan – Trong

Tan – đục

Không tan

CRT 8

Tan – Trong

Tan – trong – tủa gel

Không tan

Tan - Trong

Tan – Trong mờ ánh xanh - Tủa gel sau 15’

Tan – Trong mờ ánh xanh - Tủa gel sau 5’

10 00

A Ó H

-L

Í-

CRT6, CRT7, CRT9

B

Không tan

ÀN

TO

CCLT 1

D

IỄ N

Đ

Ghi chú:

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

TR ẦN

Tan – Trong

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

Tan – Trong - Tạo gel sau 5’

N

G

Đ

ẠO

Không tan

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

10%

H Ư

N

7,5%

U Y

5%

ÁN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Công thức

- Tan: atorvastatin tan hết vào SMEDDS tạo dung dịch trong, ly tâm không thấy tủa, - Không tan: atorvastatin tan không hết vào SMEDDS tạo dịch đục hoặc ly tâm thấy tủa, - Trong hoăc trong mờ ánh xanh: sau khi pha loãng nước cất 100 lần, hệ tạo được vi nhũ tương trong suốt hoặc trong mờ với ánh xanh, bền sau ít nhất 1 tiếng,

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

28

- Không trong: sau khi pha loãng nước cất 100 lần, hệ tạo thành đục, - Tủa gel sau 1 thời gian: hệ không đục nhưng sau 1 thời gian bị tủa dưới dạng gel.

Hệ đạt phép thử khả năng tải hoạt chất chỉ khi được đánh giá là tan – trong (hoặc

H

.Q

Đ

Như vậy, ta lựa chọn các hệ đạt khả năng load atorvastatin 7,5% để thực hiện các

N

G

đánh giá tiếp theo.

H Ư

4.2.3 Phương pháp bào chế SMEDDS chứa atorvastatin

TR ẦN

Vì SMEDDS là 1 hệ đồng nhất nên thứ tự điều chế nói chung không ảnh hưởng

TO

ÁN

-L

Í-

H

Ó

A

10 00

B

nhiều đến tính chất của hệ. Có thể điều chế SMEDDS theo quy trình sau:

Hình 4.9. Sơ đồ điều chế SMEDDS chứa atorvastatin

D

IỄ N

Đ

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

với các hệ còn lại (không đạt).

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

TP

các hệ đều đạt. Còn ở nồng độ 7,5% atorvastatin thì cho thấy các hệ tốt hơn (đạt) so

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

làm cho vi nhũ tương tạo ra không ổn định. Ở nồng độ atorvastatin là 5% thì hầu hết

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

năng load tới 10% atorvastatin, tuy nhiên với nồng độ atorvastatin quá cao như vậy

N

Nhận xét: qua khảo sát tỷ lệ tải atorvastatin vào SMEDDS, ta thấy rằng có khả

Ơ

N

trong mờ ánh xanh)

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

29

4.3 KHẢO SÁT, ĐÁNH GIÁ TÍNH CHẤT CÁC SMEDDS CHỨA ATORVASTATIN

1 giờ

2 giờ

CTT1

Trong

Trong

Trong

Trong

AX (*)

AX

CTT2

Trong

Trong

Trong

Trong

AX

Trong

Trong

Trong

Trong

Đục

ẠO

CTT10 CTT11

Trong

Trong

Trong

Trong

Đục

CTT12

Trong

Trong

Trong

Trong

CTT13

Trong

Trong

Trong

CRT2

Trong

Trong

CRT4

Trong

CRT5

4 giờ

Đục

AX

AX

AX

Đục

Đục

Đục

Đục

Đục

Đục

Đục

Đục

Đục

Đục

Trong

Đục

Đục

Đục

Đục

Trong

Trong

Trong

Trong

Trong

Trong

Trong

Trong

Trong

Trong

Trong

Trong

AX

Trong

Trong

Trong

Trong

Trong

Trong

Trong

AX

CET2

AX

AX

AX

AX

Đục

Đục

Đục

Đục

CET5

Trong

Trong

A

Trong

Trong

AX

AX

Đục

Đục

CCLT2

Trong

Trong

Trong

Trong

Đục

Đục

Đục

Đục

CTP1

Trong

Trong

Trong

Trong

Đục

Đục

Đục

Đục

CTP2

Trong

Trong

Trong

Đục

Đục

Đục

Đục

Trong

Trong

Trong

AX

AX

AX

Đục

Trong

G

N

H Ư

TR ẦN

TO

CTP3

B

10 00

Ó

H

Í-

Trong

Đ

Đục

-L

8 giờ

ÀN

(*) AX: ánh xanh.

D

IỄ N

Đ

Nhận xét:

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

8 giờ

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

4 giờ

TP

2 giờ

ÁN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

1 giờ

.Q

pH 1,2 (100 lần)

CT

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

Nước cất (100 lần)

N

Bảng 4.9. Độ bền của các công thức trong nước cất và pH 1,2

H

Ơ

Các công thức đạt được pha loãng trong nước cất và môi trường pH 1,2 để khảo sát độ bền.

N

4.3.1 Khảo sát độ bền của các công thức được chọn trong các môi trường

- Trong môi trường nước cất, tất cả các công thức được chọn đều đạt (trong hoặc trong mờ với ánh xanh).

- Trong môi trường pH 1,2: có 7 công thức (CTT1, CTT2, CRT2, CRT4, CRT5, CET5, CTP3) không bị đục trong vòng 2 giờ. 1 số công thức có thể bền tới 4 giờ (CTP3) hoặc 8 giờ (CTT2, CRT2, CRT4, CRT5), tuy nhiên, khoảng thời gian 2 giờ

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

30

thông thường là đủ để hoạt chất đi qua dạ dày ở người, do đó có thể chọn các công thức bền ở pH 1,2 trong vòng 2 giờ để thực hiện các thử nghiệm tiếp theo.

Khảo sát lặp lại độ bền của các công thức đã chọn trong các pH khác nhau:

Ơ

N

Kết quả khảo sát lặp lại độ bền của các công thức đã chọn trong các môi trường pH

Trong

HD (**)

Trong

CTT2

Trong

HD

AX

CRT2

Trong

AX

Trong

CRT4

AX (*)

HD

Đục

CRT5

Trong

AX

HD

CET5

AX

HD

CTP3

AX

HD

4 giờ

Trong

G

TR ẦN

HD

Trong

Trong Trong Trong

AX

Trong

B

AX

10 00

AX

(**) HD: hơi đục

TO

ÁN

-L

Í-

H

Ó

A

(*) AX: ánh xanh

AX

2 giờ

Đ

CTT1

1 giờ

U Y

D

IỄ N

Đ

Trong

8 24 giờ giờ

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

4 giờ

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

2 giờ

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

1 giờ

TP

4 giờ

ẠO

2 giờ

N

1 giờ

pH 6,8

H Ư

CT

pH 4,5

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

pH 1,2

.Q

Bảng 4.10. Độ bền của các công thức trong các môi trường (n=3)

N

H

khác nhau được thể hiện trong Bảng 4.10.

Hình 4.10. Các mẫu trong pH 1,2 sau 2 giờ

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

Nhận xét: 2 công thức CRT 2 và CRT 5 cho thấy độ bền cao của vi nhũ tương tạo

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

D

IỄ N

Đ

ÀN

thành trong các môi trường pH khác nhau.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

Hình 4.12. Các mẫu trong pH 6,8 sau 8 giờ

TO

ÁN

-L

Í-

H

Ó

A

10 00

B

TR ẦN

H Ư

N

Hình 4.11. Các mẫu trong pH 4,5 sau 4 giờ

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q G

Đ

ẠO

TP

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

N

H

Ơ

N

31

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

32

4.3.2 Khảo sát độ bền của các công thức trong thử nghiệm sốc nhiệt và ly tâm Kết quả khảo sát độ bền của các công thức trong thử nghiệm sốc nhiệt và ly tâm

N

được trình bày trong Bảng 4.11.

Đạt

Đạt

Không đạt

TP

CRT 2

Đạt

Đạt

Đạt

Không đạt

Không đạt

Đạt

CRT 4

Đạt

Đạt

Đạt

Không đạt

Không đạt

CRT 5

Đạt

Đạt

Đạt

Không đạt

CET 5

Đạt

Đạt

Đạt

Không đạt

CTP 3

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

.Q

Không đạt

Đạt

Không đạt

Đạt

H Ư

TR ẦN B 10 00 A Ó H Í-L ÁN TO Đ

IỄ N

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Đạt

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

ẠO

Đ

Không đạt

N

Đạt

G

Đạt

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

Đạt

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

Đạt

H

Đạt

N

CTT 2

U Y

Ly tâm

CTT 1

Nóng lạnh Đạt

CT

http://daykemquynhon.ucoz.com

Hệ vi nhũ tương tạo thành Nóng Đông - rã Ly tâm lạnh đông Đạt Không đạt Đạt

Hệ SMEDDS Đông - rã đông Đạt

Ơ

Bảng 4.11. Độ bền của các công thức trong các thử nghiệm sốc nhiệt và ly tâm

Hình 4.13. Các mẫu vi nhũ tương sau thử nghiệm sốc nhiệt

D

Nhận xét: - Các thử nghiệm trên SMEDDS đều đạt, chứng tỏ dạng SMEDDS bước đầu cho thấy tính ổn định cao (cần thực hiện các nghiên cứu về độ ổn định để đánh giá đầy đủ hơn).

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

N

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

U Y

- Ở thử nghiệm nóng – lạnh trên vi nhũ tương tạo thành, chỉ các công thức CTT1, CTT2, CTP3 đạt. Còn ở thử nghiệm đông – rã đông

.Q

N

Sốc nhiệt

Đông-rã đông

Ly tâm

Sốc nhiệt

Đông-rã đông

Ly tâm

×

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

×

Đạt

×

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

×

Đạt

pH 4.5

pH 1.2

Đạt

Đạt

Đạt

15:31:54

Đạt

Đạt

Đạt

20:40:40

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

×

×

Đạt

20:20:60

Đạt

Đạt

Đạt

×

Đạt

Đạt

Đạt

×

×

Đạt

20:30:50

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

×

×

Đạt

Capryol 90 / Cremophor EL / Transcutol HP

20:40:40

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

×

×

Đạt

Capryol 90 / Tween 20 / PEG 400

15:43:42

Đạt

×

Đạt

Đạt

Đạt

Đạt

×

Đạt

A

Capryol 90 / Cremophor RH40 / Transcutol HP

10 00

Capryol 90 / Tween 20 / Transcutol HP

B

10:32:58

TR ẦN

pH 6.8

TO

ÁN

Đạt

H

Đạt

D

IỄ N

Đ

Đạt

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Đ

Đánh giá vi nhũ tương tạo thành

G

Đánh giá SMEDDS

H Ư

100x nước cất – 8h

Ó

Tỷ lệ

Độ ổn định trong các môi trường (sau 2h)

-L Í-

Hệ

ẠO

Bảng 4.12. Tổng hợp kết quả các đánh giá trên các công thức SMEDDS

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

TP

Biện luận kết quả: Tất cả các thử nghiệm trên các công thức tiềm năng được tóm tắt trong Bảng 4.12.

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

thì tất cả các công thức đều không đạt.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

H

Ơ

33

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

34

Có thể nhận thấy các công thức SMEDDS CRT2 và CRT5 đạt độ ổn định cao trong các môi trường pH khác nhau trong khi các vi nhũ tương từ CTT1, CTT2, CTP3 đạt độ ổn định cao trong các thử nghiệm sốc nhiệt.

Ơ H

.Q

Đ

Do đó CRT2 và CRT5 tỏ ra ưu thế hơn các mẫu còn lại. Giữa 2 công thức này thì

G

CRT2 bền hơn CRT5 1 chút (mẫu CRT5 hơi đục trong pH1,2 sau 4 giờ, trong khi

H Ư

N

mẫu CRT2 vẫn trong). Như vậy CRT2 được lựa chọn làm công thức tiềm năng.

TR ẦN

4.3.3 Đo phân bố kích thước hạt vi nhũ tương tạo thành

Sự phân bố kích cỡ giọt dầu của công thức CRT 2 sau khi pha loãng bằng nước cất

TO

ÁN

-L

Í-

H

Ó

A

10 00

B

được thể hiện trong Hình 4.14.

D

IỄ N

Đ

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

thử nghiệm về nhiệt.

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

TP

SMEDDS hoặc S-SMEDDS, lúc này các công thức CRT2 và CRT5 vẫn bền với các

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

tạo thành lại không áp dụng thực tế. Trong thực tế có thể bảo quản dưới dạng

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

có pH rất thấp. Trong khi các điều kiện bảo quản khắc nghiệt đối với vi nhũ tương

N

thuốc được đưa vào cơ thể qua đường tiêu hóa thì phải đi qua dạ dày với môi trường

N

Vì atorvastatin là 1 chất kém bền với môi trường acid, điều này là quan trọng khi

Hình 4.14. Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước giọt công thức CRT 2

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DấyKèmQuyNhƥn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

35

Nhận xeĚ t: cĂ´ng thĆ°Ě c CRT 2 cho ra vi nhuĚƒ tĆ°ĆĄng cĂł kĂ­ch thĆ°áť›c hất phân báť‘ trong khoảng 15 – 65 nm, táş­p trung cao ƥ̉ khoảng 30 nm.

N

4.4 XĂ‚Y DĆŻĚŁNG VAĚ€ THẨM Ä?IĚŁNH QUY TRIĚ€NH Ä?IĚŁNH LƯᝢNG

H

Ć

ATORVASTATIN TRONG SMEDDS

G

táť›i vấch. Ä?o Ä‘áť™ hẼp thu UV tấi 249 nm (AchuẊn).

Ä?

mĆ°Ě c. HĂşt 1 ml dung dáť‹ch tấo thaĚ€nh cho vaĚ€o bĂŹnh Ä‘áť‹nh mĆ°Ě c 10 ml, thĂŞm methanol

H ĆŻ

N

Cân 1 lưᝣng cháşż phẊm tĆ°ĆĄng Ä‘Ć°ĆĄng 10 mg atorvastatin pha loĂŁng bÄƒĚ€ng 100 ml methanol trong bĂŹnh Ä‘áť‹nh mĆ°Ě c. Láť?c hĂşt 1 ml dáť‹ch tấo thaĚ€nh cho vaĚ€o bĂŹnh Ä‘áť‹nh mĆ°Ě c

TR ẌN

10 ml, thĂŞm methanol táť›i vấch. Ä?o Ä‘áť™ hẼp thu UV tấi 249 nm (Atháť­).

Atháť­ đ?‘˜â„Žáť‘đ?‘– đ?‘™Ć°áťŁđ?‘›đ?‘” đ?‘?â„Žáşż đ?‘?ℎẊđ?‘š Ă— Ă— 10 (đ?‘šđ?‘”) AchuẊn đ?‘™Ć°áťŁđ?‘›đ?‘” đ?‘šáşŤđ?‘˘ đ?‘?âđ?‘›

B

Lưᝣng atorvastatin trong chế phẊm =

10 00

Káşżt quả Ä‘áť‹nh lưᝣng haĚ€m lưᝣng atorvastatin cĂł trong hᝇ vi tĆ°ĚŁ nhuĚƒ chĆ°Ě a atorvastatin

A

đưᝣc tháťƒ hiᝇn trong Bảng 4.13.

Ă?-

Clt

H

Ă“

Bảng 4.13. Kết quả đᝋnh lưᝣng hà m lưᝣng atorvastatin trong hệ t᝹ nhŊ

-L

7,5%

C1

C2

C3

Ctb

7,45%

7,51%

7,47%

7,48% Âą 0,30

Ă N

Káşżt luận: káşżt quả Ä‘áť‹nh lưᝣng haĚ€m lưᝣng atorvastatin trong cĂ´ng thĆ°Ě c CRT2 đất yĂŞu

D

Iáť„ N

Ä?

Ă€N

TO

cầu.

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

áş O

Cân chĂ­nh xĂĄc 10 mg atorvastatin pha loĂŁng bÄƒĚ€ng 100 ml methanol trong bĂŹnh Ä‘áť‹nh

MáťŒI YĂŠU CẌU GᝏI Vᝀ Háť˜P MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

TP

.Q

káťƒ, do Ä‘Ăł cháť?n 249 nm Ä‘áťƒ Ä‘o Ä‘áť™ hẼp thu cᝧa mẍu chuẊn vaĚ€ mẍu tháť­

NĆĄi báť“i dưᝥng kiáşżn thᝊc ToĂĄn - LĂ˝ - HĂła cho háť?c sinh cẼp 2+3 / Diáť…n Ä?Ă n ToĂĄn - LĂ˝ - HĂła 1000B Trần HĆ°ng Ä?ấo Tp.Quy NhĆĄn Tᝉnh BĂŹnh Ä?áť‹nh

http://daykemquynhon.ucoz.com

Atorvastatin hẼp thu tấi 208 và 249 nm. Tấi 249 nm cåc tå dưᝣc hẼp thu không đång

Dáş Y KĂˆM QUY NHĆ N OFFICIAL ST&GT : Ä?/C 1000B TRẌN HĆŻNG Ä?áş O TP.QUY NHĆ N

U Y

N

4.4.1 Xây d᝹ng quy trình đᝋnh lưᝣng atorvastatin trong SMEDDS

Ä?Ăłng gĂłp PDF báť&#x;i GV. Nguyáť…n Thanh TĂş

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

36

4.4.2 Thẩm định quy trình định lượng atorvastatin trong SMEDDS 4.4.2.1 Tính đặc hiệu

N

Kết quả phổ UV của mẫu thử atorvastatin có 2 đỉnh hấp thu tại 208 nm và 249 nm

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

Hình 4.16. Phổ UV của mẫu thử

D

IỄ N

Đ

ÀN

TO

ÁN

-L

Í-

H

Ó

A

10 00

B

Hình 4.15. Phổ UV của mẫu chuẩn

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q TR ẦN

H Ư

N

G

Đ

ẠO

TP

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

N

H

Ơ

giống mẫu chuẩn, được thể hiện trong Hình 4.15, Hình 4.16, Hình 4.17.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

TR ẦN

chuẩn và mẫu thử có độ hấp thu tương đương nhau. Mẫu placebo không hấp thu tại bước sóng này.

D

IỄ N

Đ

ÀN

TO

ÁN

-L

Í-

H

Ó

A

10 00

hiệu tại bước sóng 249 nm.

B

Kết luận: quy trình định lượng atorvastatin trong hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin đặc

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

H Ư

Nhận xét: mẫu chuẩn và mẫu thử đều có đỉnh hấp thu tại 249 nm. Tại 249 nm mẫu

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

G

Hình 4.17. Phổ UV của mẫu placebo

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q Đ

ẠO

TP

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

N

H

Ơ

N

37

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

38

4.4.2.2 Khoảng tuyến tính Kết quả tính tuyến tính độ hấp thu của atorvastatin trong methanol được thể hiện

Ó

A

- t = 51,5 > t0,05 = 3,18: vậy hệ số a có ý nghĩa,

H

- t0 = 0,366 < t0,05 = 3,18: vậy hệ số b không có ý nghĩa,

-L

Í-

- R2 = 0,9989 > 0,9900: nồng độ và độ hấp thu atorvastatin có sự tương quan rõ rệt.

ÁN

Kết luận: giữa nồng độ và độ hấp thu atorvastatin có sự tương quan tuyến tính trong

TO

khoảng 5 – 25 µg/ml. Phương trình hồi quy tuyến tính có dạng: y = 0,044x.

D

IỄ N

Đ

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

- F = 2663,2 > 1,128: phương trình hồi quy có tính tương thích,

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

10 00

phương trình hồi quy, kết quả như sau:

B

Sử dụng công cụ Regression trong MS – Excel để kiểm tra tính thích hợp của

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q TP ẠO Đ G N H Ư TR ẦN

Hình 4.18. Đường tuyến tính nồng độ và độ hấp thu atorvastatin trong methanol

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

N

H

Ơ

N

trong Hình 4.18.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

39

4.4.2.3 Độ đúng Kết quả thẩm định độ đúng quy trình định lượng atorvastatin được nêu ở Bảng 4.14.

8

7,88

98,5

3

8

7,91

4

10

9,84

5

10

9,90

6

10

9,87

7

12

11,81

8

12

9

12

TP 98,9 99,0

98,7

98,7 98,4

11,86

98,8

11,78

98,2

B

10 00

trong khoảng 98 - 102%.

4.4.2.4 Độ chính xác

H Í-

Bảng 4.15

Ó

A

Kết quả thẩm định độ chính xác quy trình định lượng atorvastatin được nêu trong

-L

Bảng 4.15. Kết quả thẩm định độ chính xác quy trình định lượng atorvastatin

Độ hấp thu ở 246 nm

Hàm lượng atorvastatin (µg/ml)

1

0, 6864

10,00

2

0, 6870

10,00

3

0,6785

9,88

4

0,6901

10,05

5

0,6922

10,08

6

0,6806

9,91

Đ

ÀN

TO

ÁN

n

CV (%)

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

N

G

Đ

ẠO

98,4

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

2

Ơ

99,4

H

7,95

N

8

U Y

1

Giá trị trung bình (%)

.Q

Tỷ lệ phục hồi (%)

Kết luận: quy trình định lượng atorvastatin đạt độ đúng với tỷ lệ phục hồi nằm

IỄ N D

Hàm lượng atorvastatin đo được (µg/ml)

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

120%

Hàm lượng atorvastatin lý thuyết (µg/ml)

H Ư

100%

n

TR ẦN

80%

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Phần trăm thêm vào

N

Bảng 4.14. Kết quả thẩm định độ đúng quy trình định lượng atorvastatin

0,78%

Kết luận: quy trình định lượng atorvastatin đạt độ chính xác với CV% < 2%.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

40

4.5 HÓA RẮN SMEDDS CHỨA ATORVASTATIN Lượng SMEDDS tối đa mà 1 g Syloid FP 244 có thể mang để tạo S-SMEDDS khô

N

tơi là 2,3 g.

H

Ơ

Để đảm bảo cho S-SMEDDS luôn khô tơi để phù hợp cho việc dập thẳng sau này,

-L

Í-

Nhận xét: S-SMEDDS tạo thành tuy khô tơi nhưng có tính trơn chảy khá kém. Nếu

ÁN

muốn dùng S-SMEDDS để đóng nang hoặc dập viên thì cần phải xát hạt hoặc phối hợp thêm các tá dược nhằm tăng tính trơn chảy cho khối bột.

ÀN

4.6 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN SMEDDS ATORVASTATIN

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

H

0,648 g/cm3, chỉ số Hausner là 1,4; Carr’s index là 28,5%.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

Ó

A

Đánh giá sơ bộ bột S-SMEDDS: tỷ trọng trước gõ: 0,463 g/cm3, tỷ trọng sau gõ:

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q TP ẠO Đ G N H Ư TR ẦN B 10 00

Hình 4.19. S-SMEDDS tạo thành

TO

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

N

dùng tỷ lệ 1 g Syloid FP 244 : 2,2 g SMEDDS.

Đ

4.6.1 Khảo sát khả năng dập viên nén chứa 10 mg atorvastatin bằng phương

D

IỄ N

pháp dập thẳng Hàm lượng lý thuyết của atorvastatin trong S-SMEDDS là 5,16%.

Như vậy để làm viên nén chứa 10 mg atorvastatin thì cần 194 mg S-SMEDDS.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

41

Lần lượt pha chế các mẫu bột hoàn tất dùng dập viên theo các công thức trong Bảng 4.16, sấy 50 0C trong 2 giờ. Tiến hành dập viên bằng máy dập viên tâm sai, bộ chày

2

3

4

S-SMEDDS

194 mg

194 mg

194 mg

194 mg

Avicel pH102

54 mg

57 mg

84 mg

56 mg

84 mg

U Y .Q

5 mg

250 mg

325 mg

450 mg

500 mg

Kết quả

Viên chưa đạt độ cứng (30 N), không đạt độ rã (>30 phút)

Hỗn hợp bột không trơn chảy tốt. Viên mềm, vỡ khi bóp nhẹ.

Viên không đạt độ cứng (25 N) dù đã tăng lực nén, có thể bẻ viên dễ dàng.

Viên đạt độ cứng ( 50 N ± 5), độ rã (7 phút trong nước cất và 3 phút trong pH 1,2)

TR ẦN

A

Ó

- Ở mẫu 1, do lượng avicel quá ít và thiếu tá dược dính cũng như rã nên viên không

Í-

H

đạt các yêu cầu. Do đó việc bổ sung các tá dược chức năng là cần thiết.

-L

- Ở mẫu 2, dù đã bổ sung tá dược dính nhưng viên vẫn quá mềm, mẫu 3 đã tăng

ÁN

lượng Avicel PH102, lượng PVP K30 lên nhiều nhưng vẫn không cải thiện được.

TO

- Quan sát kỹ hơn, phát hiện thấy viên bị ướt. Điều này có thể do quá trình dập, bột

ÀN

bị nén khiến SMEDDS chảy ra ngoài hạt Syloid FP 244. Do vậy có thể khắc phục

D

IỄ N

Đ

bằng cách dùng Dicalci phosphat để vừa làm tá dược hút, vừa làm tăng độ cứng của

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Tổng

B

4 mg

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

3 mg

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

2 mg

10 00

5 mg

H Ư

Magie stearat

50 mg 25 mg

N

Aerosil

Nhận xét:

TP

22 mg

Đ

15 mg

100 mg

G

PVP K30

121 mg

ẠO

Dicalci phosphat

Ơ

H

1

N

Mẫu

Crosscarmellose

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Bảng 4.16. Khảo sát các công thức bào chế viên nén chứa SMEDDS atorvastatin

N

cối 10 mm.

viên. Ngoài ra cần phối hợp thêm aerosil để tăng tính trơn chảy.

- Đến mẫu 4 thì viên đã đáp ứng được các chỉ tiêu cơ bản về độ cứng và độ rã. Như vậy, có thể chọn công thức trên để tiến hành các thử nghiệm viên nén sau này.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

42

- Có thể thấy rằng, để dập viên SMEDDS chứa 20 mg atorvastatin thì khối lượng viên phải là 1000mg, viên sẽ rất lớn, do đó không nên dập viên SMEDDS chứa 20

N

mg atorvastatin.

H

Ơ

4.6.2 Phương pháp bào chế, khảo sát độ lặp lại và đánh giá sơ bộ viên nén

U Y

S-SMEDDS

38,8%

11,64 g

Avicel PH102

24,2%

7,26 g

Crosscarmellose

20%

Dicalci phosphat

10%

PVP K30

5%

Đ

G

TR ẦN

H Ư

N

6g

Aerosil Magie stearat

1,5 g

1%

0,3 g

1%

0,3 g

100%

30 g

D

IỄ N

Đ

ÀN

TO

ÁN

-L

Í-

H

Ó

A

10 00

B

Tổng

3g

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Khối lượng

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q

Hàm lượng

ẠO

Thành phần

TP

Bảng 4.17. Thành phần công thức bột hoàn tất

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Tiến hành bào chế 30 g bột hoàn tất theo công thức và sơ đồ sau:

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

SMEDDS chứa atorvastatin

Hình 4.20. Sơ đồ bào chế hỗn hợp bột hoàn tất

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

TR ẦN

Nhận xét: bột hoàn tất có tính trơn chảy tốt, đủ điều kiện để tiến hành dập thẳng.

D

IỄ N

Đ

ÀN

TO

ÁN

-L

Í-

H

Ó

A

10 00

B

Tiến hành dập viên bằng máy dập viên tâm sai, dùng bộ cối chày 10 mm.

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

g/cm3, chỉ số Hausner là 1,12; Carr’s index là 11,1%.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

H Ư

N

Đánh giá sơ bộ bột hoàn tất: tỷ trọng trước gõ 0,634 g/cm3, tỷ trọng sau gõ 0,713

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q G

Hình 4.21. Bột hoàn tất

Đ

ẠO

TP

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

N

H

Ơ

N

43

Hình 4.22. Viên nén tạo thành

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

44

Kết quả đánh giá sơ bộ tính chất viên: - Độ cứng (n = 10): 50 N ± 10; - Độ rã (n = 6): dưới 7 phút trong nước cất và 3 phút trong pH 1,2;

H

TO

ÁN

-L

Í-

H

Ó

A

10 00

B

TR ẦN

H Ư

N

G

Đ

hiện trong Hình 4.23.

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

Đo kích thước gọt của vi nhũ tương hóa từ viên thử nghiệm và kết quả được thể

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q TP

Kết quả đo kích thước vi nhũ tương hóa từ viên thử nghiệm

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

tốt hơn ở pH thấp, điều này là do thành phần dicalci phosphat có trong công thức.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

điều này có thể cải thiện ở các nghiên cứu cải tiến sau này. Có thể nhận thấy viên rã

N

Nhận xét: công thức viên nén trên có tính lặp lại. Tuy nhiên, độ mài mòn chưa đạt,

Ơ

N

- Độ mài mòn (n = 20): 2,5%.

Đ

Hình 4.23. Dải phân bố kích thước giọt của vi nhũ tương hóa từ viên thử nghiệm

D

IỄ N

Nhận xét: kích thước giọt của vi nhũ tương hóa từ viên thử nghiệm phân bố trung bình là 162,5 nm, tuy nhiên mẫu có tính đồng nhất kém, thông số PDI là 0,32 và kết quả đo được đánh giá chưa tốt (“Refer to quality report”), có thể do quá trình xử lý tạo vi nhũ tương hóa chưa loại hết được các tiểu phân rắn từ Syloid FP 244 hay các tá dược khác trong công thức viên nén. Như vậy giá trị đo kích thước giọt này chỉ mang tính chất tham khảo.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

45

So sánh sơ bộ viên đối chiếu (Lipitor®) và viên thử nghiệm

Viên đối chiếu

Viên thử nghiệm

Khối lượng trung bình (N = 10)

100 mg

500 mg

Độ cứng trung bình (N = 3)

60 N

50 N

Độ rã trong nước cất (N = 3)

6 phút

7 phút

Độ rã trong pH 1,2 (N = 3)

5 phút

3 phút

Độ mài mòn (N = 10)

0,2%

.Q

ÁN

-L

Í-

H

Ó

A

10 00

B

TR ẦN

H Ư

N

G

chiếu

TO

Hình 4.24. Nang chứa S-SMEDDS, viên thử nghiệm và viên đối chiếu (viên nhỏ)

chiếu ở các môi trường pH khác nhau được thể hiện trong bảng và các đồ thị sau:

D

IỄ N

Đ

ÀN

Khả năng giải phóng hoạt chất của S-SMEDDS, viên thử nghiệm so với viên đối

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

Đ

4.6.3 So sánh khả năng GPHC của S-SMEDDS, viên thử nghiệm và viên đối

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

2,5%

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

N

H

Ơ

N

Tính chất

TP

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Bảng 4.18. Kết quả so sánh sơ bộ viên đối chiếu và viên thử nghiệm

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

46

Bảng 4.19. Kết quả khảo sát độ GPHC của các chế phẩm (n = 3) Độ GPHC (%) Thời gian (phút)

Viên đối chiếu

Viên thử nghiệm

pH 6,8

pH 1,2

pH 4,5

pH 6,8

pH 1,2

pH 4,5

pH 6,8

0

0

0

0

0,0

0,0

0

0,0

0,0

0

5

76,6

80,2

82,2

41,4

45,6

51,3

18,0

22,5

36,2

10

89,9

94,4

96,8

47,3

59,3

86

25,5

34,6

69,5

15

92,3

98,3

98,7

50,2

64,3

91,2

30,2

81,1

30

95,2

99

99,5

54,7

72,8

95,1

37,6

45

97,5

99,5

99,8

56,9

75,5

97,3

60

99,0

99,9

99,9

59,1

76,7

99,1

Ơ

pH 4,5

66,7

86,7

N

H Ư

10 00 A Ó H Í-L ÁN Hình 4.25. So sánh độ GPHC của các chế phẩm ở pH 1,2

D

IỄ N

Đ

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

44,1

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

85,6

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

60,3

TO

N

U Y

.Q

TP

Đ

39,4

G

84

B

TR ẦN

40,0 53,4

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

H

pH 1,2

ẠO

N

S-SMEDDS

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

D

IỄ N

Đ

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

ÀN

TO

ÁN

-L

Í-

H

Ó

A

10 00

B

TR ẦN

H Ư

Hình 4.26. So sánh độ GPHC của các chế phẩm ở pH 4,5

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q N

G

Đ

ẠO

TP

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

N

H

Ơ

N

47

Hình 4.27. So sánh độ GPHC của các chế phẩm ở pH 6,8

Nhận xét: - Kết quả khảo sát độ GPHC cho thấy có sự khác biệt về khả năng GPHC của các chế phẩm theo thời gian. Nhìn chung độ GPHC tăng khi pH môi trường tăng, thể hiện cả ở tốc độ và mức độ phóng thích có thể là do độ tan của hoạt chất tăng dần theo pH.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

48

- S-SMEDDS có tốc độ và mức độ GPHC cao nhất. Trên thực tế S-SMEDDS phóng thích hoạt chất ngay khi nang chứa vừa rã (nang rã sau 1 – 2 phút). Tốc độ và mức độ GPHC ít phụ thuộc vào pH.

Ơ

N

- So sánh giữa viên thử nghiệm và S-SMEDDS: độ GPHC giảm. Điều này là do

Đ

pH. Điều này có thể là do độ rã của viên giảm trong khi mức độ GPHC lại tăng. Ở

G

viên đối chiếu không có hiện tượng này. Từ thời điểm 10 phút trở đi, tốc độ GPHC

H Ư

N

ở viên thử nghiệm và viên đối chiếu tăng mạnh khi tăng pH (lúc này các viên đều đã rã hết) và độ GPHC vủa viên thử nghiệm vẫn luôn lớn hơn viên đối chiếu.

TR ẦN

- pH càng thấp, sự khác biệt về độ GPHC của các chế phẩm càng đáng kể, từ thời điểm 10 phút đến 30 phút ở pH 1,2, sự khác biệt là rất lớn. Cả ba chế phẩm đều

10 00

B

không phải dạng bào chế phóng thích hoạt chất ở ruột và atorvastatin lại hấp thu chủ yếu ở dạ dày, do đó sự khác biệt về tốc độ và mức độ GPHC ở pH 1,2 ảnh hưởng rất

A

nhiều đến SKD của thuốc.

H

Ó

Kết luận: S-SMEDDS và viên nén SMEDDS chứa atorvastatin cho thấy tiềm năng

TO

ÁN

-L

Í-

lớn trong việc cải thiện SKD của atorvastatin bằng đường uống.

D

IỄ N

Đ

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

- Ở thời điểm 5 phút, viên thử nghiệm có độ GPHC không thay đổi nhiều khi tăng

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q TP

luôn lớn hơn viên đối chiếu.

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

vào pH: độ GPHC tăng mạnh khi tăng pH, nhưng độ GPHC của viên thử nghiệm

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

- Viên thử nghiệm và viên đối chiếu có tốc độ và mức độ GPHC phụ thuộc nhiều

N

H

dạng viên nén thường có độ GPHC thấp hơn dạng bột.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

49

CHƯƠNG 5

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ

Ơ

Sau quá trình nghiên cứu, đề tài “Khảo sát một số tá dược dùng điều chế hệ tự nhũ

N

5.1 KẾT LUẬN

H

chứa atorvastatin” đã hoàn thành nội dung và mục tiêu đề ra:

.Q

Đ

- Khảo sát, đánh giá hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa atorvastatin: tiến hành kiểm

G

nghiệm độ bền nhiệt động học, đo phân bố kích thước cỡ hạt.

H Ư

N

- Quy trình định lượng atorvastatin trong SMEDDS đã được xây dựng và thẩm định.

- Hóa rắn SMEDDS và bước đầu xây dựng được công thức viên nén SMEDDS

TR ẦN

chứa 10 mg atorvastatin có độ GPHC cao hơn viên đối chiếu.

B

5.2 ĐỀ NGHỊ

10 00

Do thời gian thực hiện đề tài có hạn, gặp khó khăn về trang thiết bị nên đề nghị đề tài cần tiếp tục thực hiện những bước như sau:

Ó

A

- Xây dựng quy trình định lượng hoạt chất bằng HPLC để có thể ứng dụng vào kiểm

H

nghiệm thực tế theo quy định.

-L

Í-

- Nghiên cứu cải tiến công thức viên nén để đạt độ mài mòn.

ÁN

- Nâng cỡ lô, đánh giá tính lặp lại và độ ổn định của công thức cũng như quy trình.

TO

- Xây dựng quy trình đánh giá SKD của chế phẩm.

- Nghiên cứu độ ổn định của dạng SMEDDS và viên nén SMEDDS chứa

D

IỄ N

Đ

ÀN

atorvastatin.

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

bền, ổn định, có khả năng hòa tan cao.

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

TP

- Xây dựng được công thức và phương pháp bào chế hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa atorvastatin.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

N

- Khảo sát được độ tan của atorvastatin trong một số tá dược có khả năng điều chế

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT

N

1. Bộ Y tế (2006), Dược thư Quốc gia Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội,

U Y

3. Bộ Y tế (2012), Kiểm nghiệm thuốc, NXB Giáo Dục Việt Nam, Hà Nội,

.Q

Đ

tr. 329 – 333.

N

G

5. Hoàng Ngọc Hùng, Nguyễn Đăng Hòa, Nguyễn Thị Bình (2007), “Tối ưu hóa

H Ư

công thức viên nén atorvastatin 10 mg”, Tạp chí Dược học, 379, tr. 33 – 36.

TR ẦN

6. Nguyễn Mạnh Huy (2013), Khảo sát một số tá dược dùng điều chế hệ tự nhũ chứa Atorvastatin, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ

B

Chí Minh.

10 00

7. Phan Thị Thanh Nhàn (2014), Khảo sát khả năng tạo hệ tự nhũ của amlodipin trên một số hệ tự nhũ nền, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ

Ó

A

Chí Minh.

H

8. Nguyễn Đức Thọ (2013), Thăm dò công thức hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa

ÁN

TIẾNG ANH

-L

Í-

Nifedipin, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh.

9. Ana Maria Sierra Villar, Beatriz Clares Naverosb, Ana Cristina Calpena Campmany (2012), “Design and optimization of self-nanoemulsifying drug delivery

ÀN

systems (SNEDDS) for enhanced dissolution of gemfibrozil”, International Journal

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

độ hòa tan viên nén atorvastatin 10 mg”, Y Học TP. Hồ Chí Minh, 15 (1),

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

TP

4. Võ Lê Ngọc Châu, Nguyễn Thiện Hải (2011), “Nghiên cứu bào chế và đánh giá

TO

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

tr.134 – 154.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

2. Bộ Y tế (2009), Hóa dược 2, NXB Giáo Dục Việt Nam, Hà Nội, tr. 78 – 79.

H

Ơ

CD – ROM.

Đ

of Pharmaceutics, 431, pp. 161 – 175.

D

IỄ N

10. Ashok R.Patel, Pradeep R. Vavia (2007), “Preparation and in vivo evaluation of SMEDDS (self-microemulsifying drug delivery system) containing fenofibrate”, The AAPS journal, 9 (3), pp. E344 – E352.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

11. Dong Hoon Oha, Jun Hyeok Kanga, Dong Wuk Kim (2011), “Comparison of solid self-microemulsifying drug delivery system (solid SMEDDS) prepared with hydrophilic and hydrophobic solid carrier”, International Journal of Pharmaceutics,

Ơ

N

420, pp. 412.

N

H

12. Durgacharan Arun Bhagwat, John Intru D’Souza (2012), “Formulation and

.Q

American

Association

of

Pharmaceutical

Scientists

G

PharmSciTech, 2 (15), pp. 598. method

for

enhancement

H Ư

N

14. Goyal, Ankit Gupta (2012), “Self microemulsifying drug delivery system: a of

bioavailability”,

International

journal

of

TR ẦN

pharmaceutical sciences and research, 3 (1), pp. 66 – 79.

15. HaiRong Shen, MingKang Zhong (2006), “Preparation and evaluation of self-

10 00

B

microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) containing atorvastatin”, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 58, pp. 1187.

A

16. Hamed A. Chaus, Vitthal V. Chopade, Pravin D. Chaudhri (2013), "Self micron

H

Ó

emulsifying drug delivery system: A review”, International Journal of

Í-

Pharmaceutical sciences, 2 (1), pp. 34 – 44.

-L

17. Hanaa Mahmoud, Saleh Al-Suwayeh, Shaimaa Elkadi (2013), “Design and

ÁN

optimization of self-nanoemulsifying drug delivery systems of simvastatin aiming

TO

dissolution enhancement, African Journal of Pharmacy and Pharmacology, 7 (22),

ÀN

pp.1488 – 1489.

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

TP

Samples”,

Đ

Calcium

ẠO

State Characterization of Commercial Crystalline and Amorphous Atorvastatin

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

13. Ganesh Shete, Vibha Puri, Lokesh Kumar, Arvind K. Bansal (2010), “Solid

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

solid carrier”, International Current Pharmaceutical Journal, 1 (12), pp. 414 – 419.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

evaluation of solid self micro emulsifying drug delivery system using aerosil 200 as

D

IỄ N

Đ

18. Hira Choudhurya, Bapi Goraina, Sanmoy Karmakara, Easha Biswasa, Goutam Deyb, Rajib Barikc, Mahitosh Mandal, Tapan Kumar Pal (2013), “Improvement of cellular uptake, in vitro antitumor activity and sustained release profile with increased bioavailability from a nanoemulsion platform”, International Journal of Pharmaceutics, 460, pp. 131– 143.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

19. Japanese

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

Pharmacopoeia

Convention,

Inc

(2011),

The

Japanese

Pharmacopoeia, Sixteenth Edition, CD – ROM. 20. Katja Cerpnjak, Alenka Zvonar, Franc Vrecer, Mirjana Gasperlin (2014),

Ơ H

U Y

Pharmacy, 13, pp. 1 – 2.

.Q

Đ

22. Kreilgaard M (2002), “Influence of microemulsions on cutaneous drug

G

delivery”, Bulletin Technique Gattefosse, pp. 79 – 100.

H Ư

N

23. Larry L. Augsburge, Jennifer B. Dressman, Jeffrey A. Hughes, “Oral LipidBased Formulations Enhancing the Pioavailability of Poorly Water-Solube Drugs”,

TR ẦN

Drugs and the pharmaceutical sciences, 170, pp. 1 – 32.

24. Liang Li, Tao Yi, Christopher Wai-Kei Lam (2013), “Effects of Spray-Drying

10 00

B

and Choice of Solid Carriers on Concentrations of Labrasol® and Transcutol® in Solid Self Microemulsifying Drug Delivery Systems (SMEDDS)”, International

A

Journal of Pharmaceutics, 18, pp. 545.

H

Ó

25. Lin Zhang, Weiwei Zhu, Chunfen Yang, Hongxia Guo, Aihua Yu, Jianbo Ji,

Í-

Yan Gao, Min Sun, Guangxi Zhai (2012), “A novel folate-modified self-micron

-L

emulsifying drug delivery system of curcumin for colon targeting”, International

ÁN

Journal of Nanomedicine, 7, pp. 151 – 162.

26. M. S. Rodde, G. T. Divase, T. B. Devkar, A. R. Tekade (2014), “Solubility and

ÀN

Bioavailability Enhancement of Poorly Aqueous Soluble Atorvastatin: In Vitro, Ex

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

Asian journal of pharmaceutical sciences, 4 (4), pp. 240-253.

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

TP

development of solid self-emulsifying drug delivery systems and dosage forms”,

TO

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

21. Katteboinaa, V S R Chandrasekhar. P, Balaji. S (2009), “Approaches for the

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

N

for solubility enhancement of naproxen”, Drug Development and Industrial

N

“Development of a solid self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS)

Đ

Vivo, and In Vivo Studies”, BioMed Research International, 2014, pp. 1 – 10.

IỄ N

27. Martin Kuentz (2012) , “Lipid-based formulations for oral delivery of lipophilic

D

drugs”, Drug discovery today: technologies, 2, pp. e1 – e8.

28. Maulik J. Patel, Sanjay S. Patel, Natvarlal M. Patel, Madhabhai M. Patel (2010), “A self micron emulsifying drug delivery system (SMEDDS)”,

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 4 (3), pp. 29.

29. Maurya D., Belgamwar V., Tekade A.(2010), “Microwave induced solubility

Ơ

N

enhancement of poorly water soluble atorvastatin calcium”, J. Pharm Pharmacol,

N

H

62 (11), pp. 1599 – 1606.

.Q

Đ

Journal of Pharmaceutical Sciences, 50, pp. 463.

G

31. Nanda Kishore, Yalavarthi, Vadlamudi, Vandana, Rasheed, Sushma (2015),

H Ư

N

“Solid self microemulsification of Atorvastatin using hydrophilic carriers: a design”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 41 (7), pp. 1213.

TR ẦN

32. Pallavim Nigade, Swapnil L. Patil, Shradha S. Tiwari (2012), “Self emulsifying drug delivery system (SEDDS): A Review”, International Journal of Pharmacy and

10 00

B

Biological Sciences, 2 (2), pp. 42.

33. Preethi Sudheer, Nishanth Kumar M, Satish Puttachari, Uma Shankar MS,

A

Thakur RS (2012), “Approaches to development of solid- self micron emulsifying

H

Ó

drug delivery system: formulation techniques and dosage forms – a review”, Asian

Í-

Journal of Pharmacy and Life Science, 2 (2), pp. 215, 218 – 219.

-L

34. Rahman, Arshad Hussain (2012), “Role of excipients in successful development

ÁN

of self-emulsifying/microemulsifying drug delivery system (SEDDS/SMEDDS)”,

TO

Informa healthcare, 1 (19), pp. 1 – 19.

ÀN

35. Sung-Joo Hwang, Jeong-Soo Kim, Min-Soo Kim, Hee Jun Park, Shun-Ji Jin,

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

TP

ẠO

andrographolide from a crude extract of Andrographis paniculata”, European

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

microemulsifying drug delivery systems for improving the oral bioavailability of

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Phadoongsombut, Ruedeekorn Wiwattanapatapee (2013), “Liquid and solid self-

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

30. Namfa Sermkaew, Wichan Ketjinda, Prapaporn Boonme, Narubodee

D

IỄ N

Đ

Sibeum Lee (2008), “Physicochemical properties and oral bioavailability of amorphous atorvastatin hemi-calcium using spray-drying and SAS process”, International Journal of Pharmaceutics, 359, pp. 211, 213.

36. Tanjinatus OO, Ishra N, Ashraful Islam SM (2011), “Comparative in vitro Bioequivalence Analysis of some Generic tablets of Atorvastatin, a BCS class II compound”, Bangladesh Pharmaceutical Journal, 14 (1), pp. 61 – 66.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

37. United States Pharmacopeial Convention, Inc (2011), U. S. Pharmacopoeia, Board of Trustees Publishing House, CD – ROM. 38. V. V. Kulthe, P. D. Chaudhari (2013), “Drug Resinates an Attractive Approach

Ơ

N

of Solubility Enhancement of Atorvastatin Calcium”, Indian J Pharm Sci, 75 (5),

Đ

Formulation, In Vitro Evaluation, and Stability Studies”, AAPS PharmSciTech, 10

G

(2), pp. 482 – 487.

H Ư

N

41. Yvonne Y. Lau, Hideaki Okochi, Yong Huang, Leslie Z. Benet (2006), “Pharmacokinetics of atorvastatin and its hydroxy metabolites in rats and the effects

TR ẦN

of concomitant rifampicin single doses: relevance of first – pass effect from hepatic uptake transporters, and intestinal and hepaic metabolism”, The American Society

TO

ÁN

-L

Í-

H

Ó

A

10 00

B

for Pharmacology and Experimental Therapeutics, 34 (7), pp. 1175 – 1180.

D

IỄ N

Đ

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

40. Yogeshwar G Bachhav, Vandana B. Patravale (2009) “SMEDDS of Glyburide:

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q TP

systems”, International Journal of Nanomedicine, 8, pp. 1673.

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

(2013), “Optimized formulation of solid self-microemulsifying sirolimus delivery

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

39. Wonkyung Cho, Min-Soo Kim, Jeong-Soo Kim, Junsung Park, Hee Jun Park

N

H

pp. 523 – 532.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

IỄ N

D

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

Í-

-L A

Ó

H B

10 00 TR ẦN G

N

H Ư

ẠO

Đ

TP

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

ÁN

TO

U Y

.Q

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

ÀN

Đ

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

N

Ơ

H

N

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

PHỤ LỤC

Tiêu chuẩn kiểm nghiệm atorvastatin

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial