Nghiên cứu hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin (2015) by Dạy Kèm Quy Nhơn Official

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HÀ THANH TÚ

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ VI TỰ NHŨ CHỨA ATORVASTATIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – 2015

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp “Nghiên cứu hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin” thực hiện từ tháng 04/2015 đến tháng 07/2015 tại Bộ môn Công nghiệp dược, Khoa Dược – Đại

học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, dưới sự hướng dẫn của thầy PGS. TS. Nguyễn

giúp em hoàn thành khóa luận tại bộ môn.

Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy PGS. TS. Lê Hậu cùng các thầy cô

H Ư

trong Hội đồng đã dành thời gian quý báu để nhận xét, đánh giá và góp ý giúp cho khóa luận được hoàn thiện hơn.

TR ẦN

Em chân thành cảm ơn quý thầy cô Khoa Dược – Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh đã tận tình giảng dạy, hướng dẫn và truyền đạt cho em những kiến thức

10 00

vô cùng quý báu trong suốt thời gian học tập tại trường.

Con xin cảm ơn gia đình đã dành cho con sự quan tâm, động viên và là chỗ dựa

vững chắc cho con trong học tập cũng như việc thực hiện khóa luận.

Cảm ơn các bạn lớp Dược 2010 và các bạn thực hiện khóa luận tại bộ môn Công

Í-

nghiệp dược đã động viên, góp ý, chia sẻ buồn vui và giúp đỡ tôi trong quá trình

ÁN

-L

thực hiện khóa luận cũng như học tập, rèn luyện tại trường. TP. Hồ Chí Minh, ngày 31 thang 7 năm 2015

IỄ N

Hà Thanh Tú

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

Em xin cảm ơn quý thầy cô trong Bộ môn Công nghiệp dược đã tạo mọi điều kiện

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q TP

em thực hiện và hoàn thành khóa luận.

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

quan tâm, tận tình truyền đạt kiến thức cũng như những kinh nghiệm quý báu giúp

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

Em xin gửi lòng biết ơn sâu sắc nhất đến thầy PGS. TS. Nguyễn Thiện Hải đã luôn

Thiện Hải.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

iii

TỪ VIẾT TẮT Clt: nồng độ lý thuyết CT: công thức

Ctb: nồng độ trung bình

U Y

HDL: High density lipoprotein

IPM: Isopropyl myristate

LDL: Low density lipoprotein

H Ư

PEG 400: Polyethylen glycol 400

TR ẦN

PG: Propylen glycol

SEDDS: Self emulsifying drug delivery system

SMEDDS: Self micro - emulsifying drug delivery system

10 00

SNEDDS: Self nano - emulsifying drug delivery system S-SMEDDS: Solid - self micro emulsifying drug delivery system

UV: Ultraviolet

IỄ N

ÀN

ÁN

-L

Í-

UV – Vis: Ultraviolet – Visible

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

HPLC: High pressure liquid chromatography

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q TP

HLLT: Hàm lượng lý thuyết

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

HLB: Hydrophilic lipophilic balance

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

GPHC: Giải phóng hoạt chất

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1. Các nghiên cứu về S-SMEDDS dùng chất mang rắn trên thế giới ............ 9 Bảng 2.2. Một số chế phẩm hệ tự nhũ trên thị trường .............................................. 10

Ơ H

Bảng 4.3. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng .................. 22

Bảng 4.4. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng .................. 23

H Ư

Bảng 4.5. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng .................. 24

TR ẦN

Bảng 4.6. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng .................. 25 Bảng 4.7. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng .................. 26 Bảng 4.8. Khảo sát khả năng tải của các mẫu .......................................................... 27

10 00

Bảng 4.9. Độ bền của các công thức trong nước cất và pH 1,2 ............................... 29 Bảng 4.10. Độ bền của các công thức trong các môi trường (n=3) .......................... 30

Bảng 4.11. Độ bền của các công thức trong các thử nghiệm sốc nhiệt và ly tâm .... 32

Bảng 4.12. Tổng hợp kết quả các đánh giá trên các công thức SMEDDS ............... 33

Í-

Bảng 4.13. Kết quả định lượng hàm lượng atorvastatin trong hệ tự nhũ ................. 35

-L

Bảng 4.14. Kết quả thẩm định độ đúng quy trình định lượng atorvastatin .............. 39

ÁN

Bảng 4.15. Kết quả thẩm định độ chính xác quy trình định lượng atorvastatin ....... 39 Bảng 4.16. Khảo sát các công thức bào chế viên nén chứa SMEDDS atorvastatin . 41

ÀN

Bảng 4.17. Thành phần công thức bột hoàn tất ........................................................ 42

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

Bảng 4.2. Tỷ lệ các thành phần của các mẫu khảo sát và kết quả pha loãng ........... 21

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

Bảng 4.1. Tỷ lệ các thành phần của các mẫu khảo sát và kết quả pha loãng ........... 20

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Bảng 3.3. Pha dãy dung dịch chuẩn atorvastatin ...................................................... 16

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

Bảng 3.2. Các nguyên liệu, hóa chất dùng trong thí nghiệm.................................... 12

Bảng 3.1. Các thiết bị sử dụng trong thí nghiệm ...................................................... 11

Bảng 2.3. Một số SMEDDS của các hoạt chất gần đây ........................................... 10

Bảng 4.18. Kết quả so sánh sơ bộ viên đối chiếu và viên thử nghiệm ..................... 45

IỄ N

Bảng 4.19. Kết quả khảo sát độ GPHC của các chế phẩm (n = 3) ........................... 46

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

DANH MỤC HÌNH Hình 2.1. Công thức cấu tạo của atorvastatin ............................................................. 2

Hình 4.1. Kết quả độ tan của atorvastatin trong các tá dược (n = 3) ........................ 19

Hình 2.2. Cấu trúc hạt Syloid FP 244......................................................................... 9

Hình 4.2. Giản đồ pha gồm Labrafil, Cremophor RH40 và Propylen glycol .......... 20

Hình 4.7. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL và PEG 400 ....................... 25

Hình 4.8. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL, labrasol và transcutol HP . 26

H Ư

Hình 4.9. Sơ đồ điều chế SMEDDS chứa atorvastatin ............................................. 28

TR ẦN

Hình 4.10. Các mẫu trong pH 1,2 sau 2 giờ ............................................................. 30 Hình 4.11. Các mẫu trong pH 4,5 sau 4 giờ ............................................................. 31 Hình 4.12. Các mẫu trong pH 6,8 sau 8 giờ ............................................................. 31

10 00

Hình 4.13. Các mẫu vi nhũ tương sau thử nghiệm sốc nhiệt ................................... 32 Hình 4.14. Đồ thị biểu diễn phân bố kích thước giọt công thức CRT 2 .................. 34

Hình 4.15. Phổ UV của mẫu chuẩn .......................................................................... 36

Hình 4.16. Phổ UV của mẫu thử .............................................................................. 36

Í-

Hình 4.17. Phổ UV của mẫu placebo ....................................................................... 37

-L

Hình 4.18. Đường tuyến tính nồng độ và độ hấp thu atorvastatin trong methanol .. 38

ÁN

Hình 4.19. S-SMEDDS tạo thành ............................................................................ 40

Hình 4.20. Sơ đồ bào chế hỗn hợp bột hoàn tất ....................................................... 42

ÀN

Hình 4.21. Bột hoàn tất ............................................................................................ 43

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

Hình 4.6. Các giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor RH40 và labrasol .............. 24

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

Hình 4.5. Các giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL và transcutol HP ......... 23

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Hình 4.4. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor RH40 và transcutol HP ........... 22

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

Hình 4.3. Giản đồ pha gồm capryol 90, tween 20 và transcutol P ........................... 21

IỄ N

Hình 4.22. Viên nén tạo thành .................................................................................. 43 Hình 4.23. Dải phân bố kích thước giọt của vi nhũ tương hóa từ viên thử nghiệm . 44 Hình 4.24. Nang chứa S-SMEDDS, viên thử nghiệm và viên đối chiếu (viên nhỏ) 45 Hình 4.25. So sánh độ GPHC của các chế phẩm ở pH 1,2 ...................................... 46 Hình 4.26. So sánh độ GPHC của các chế phẩm ở pH 4,5 ...................................... 47 Hình 4.27. So sánh độ GPHC của các chế phẩm ở pH 6,8 ...................................... 47

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

IỄ N

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

Í-

-L A

H B

10 00 TR ẦN G

H Ư

ẠO

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

ÁN

U Y

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

vii

MỤC LỤC CHƯƠNG 1 ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................... 1

TỔNG QUAN VỀ ATORVASTATIN ......................................................... 2

2.1

CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................................. 2

2.1.5 Các nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của atorvastatin ............................ 3

H Ư

2.2.1 Khái niệm hệ tự nhũ ............................................................................... 4 2.2.2 Khái niệm về vi nhũ tương và hệ vi tự nhũ ............................................ 4

TR ẦN

2.2.3 Ưu điểm của hệ vi tự nhũ ....................................................................... 5 2.2.4 Thành phần của hệ vi tự nhũ .................................................................. 5

2.2.5 Giản đồ pha ............................................................................................ 6

10 00

2.2.6 Phương pháp bào chế SMEDDS ............................................................ 6

2.2.7 Các chỉ tiêu đánh giá hệ vi tự nhũ .......................................................... 7

2.2.8 Một số ứng dụng của SMEDDS trong việc bào chế các dạng thuốc ..... 7

Í-

2.2.9 Hệ vi tự nhũ dạng rắn ............................................................................. 8

-L

2.2.10 Các nghiên cứu về hệ tự nhũ trên thế giới hiện nay............................. 10

ÁN

CHƯƠNG 3 ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP

ÀN

NGHIÊN CỨU ........................................................................................................ 11

IỄ N D

TỔNG QUAN VỀ HỆ VI TỰ NHŨ ............................................................. 4

2.2

3.1

ĐỐI TƯỢNG .............................................................................................. 11

3.2

TRANG THIẾT BỊ - NGUYÊN LIỆU – HÓA CHẤT .............................. 11

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

2.1.4 Phương pháp định lượng ........................................................................ 3

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

2.1.3 Phương pháp định tính ........................................................................... 3

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

2.1.2 Dược lực – dược động ............................................................................ 2

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

2.1.1 TÍnh chất lý hóa ..................................................................................... 2

3.2.1 Trang thiết bị ........................................................................................ 11 3.2.2 Nguyên liệu – hóa chất......................................................................... 12 3.3

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................................................. 13

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

viii

3.3.1 Khảo sát độ tan của atorvastatin trong một số tá dược có khả năng điều chế SMEDDS ........................................................................................... 13 3.3.2 Xây dựng công thức và phương pháp điều chế SMEDDS chứa

Ơ H

CHƯƠNG 4 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ........................................................... 19

KHẢO SÁT ĐỘ TAN CỦA ATORVASTATIN TRONG MỘT SỐ TÁ

4.1

XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ

TR ẦN

4.2

H Ư

DƯỢC CÓ KHẢ NĂNG ĐIỀU CHẾ SMEDDS................................................. 19 SMEDDS CHỨA ATORVASTATIN ................................................................. 20

4.2.1 Khảo sát hệ tá dược nền dùng điều chế SMEDDS .............................. 20

10 00

4.2.2 Khảo sát khả năng tải của hệ ................................................................ 27 4.2.3 Phương pháp bào chế SMEDDS chứa atorvastatin.............................. 28

KHẢO SÁT, ĐÁNH GIÁ TÍNH CHẤT CÁC SMEDDS CHỨA

4.3

ATORVASTATIN ............................................................................................... 29

-L

Í-

4.3.1 Khảo sát độ bền của các công thức được chọn trong các môi trường .. 29

ÁN

4.3.2 Khảo sát độ bền của các công thức trong thử nghiệm sốc nhiệt và ly tâm 32

4.3.3 Đo phân bố kích thước hạt vi nhũ tương tạo thành .............................. 34 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG

ÀN

4.4

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

3.3.6 Nghiên cứu bào chế viên nén chứa SMEDDS atorvastatin ................. 17

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

3.3.5 Hóa rắn SMEDDS tiềm năng chứa atorvastatin................................... 17

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

SMEDDS chứa atorvastatin ............................................................................. 15

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

3.3.4 Xây dựng và thầm định quy trình định lượng atorvastatin trong

3.3.3 Khảo sát, đánh giá SMEDDS chứa atorvastatin .................................. 14

atorvastatin ....................................................................................................... 13

IỄ N

ATORVASTATIN TRONG SMEDDS ............................................................... 35 4.4.1 Xây dựng quy trình định lượng atorvastatin trong SMEDDS.............. 35 4.4.2 Thẩm định quy trình định lượng atorvastatin trong SMEDDS ............ 36 4.5

HÓA RẮN SMEDDS CHỨA ATORVASTATIN ..................................... 40

4.6

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN SMEDDS ATORVASTATIN .... 40

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

4.6.1 Khảo sát khả năng dập viên nén chứa 10 mg atorvastatin bằng phương pháp dập thẳng .................................................................................... 40 4.6.2 Phương pháp bào chế, khảo sát độ lặp lại và đánh giá sơ bộ viên

4.6.3 So sánh khả năng GPHC của S-SMEDDS, viên thử nghiệm và viên

nén SMEDDS chứa atorvastatin ...................................................................... 42

5.2

ĐỀ NGHỊ .................................................................................................... 49

IỄ N

ÀN

ÁN

-L

Í-

10 00

TR ẦN

H Ư

TÀI LIỆU THAM KHẢO ..................................................................................... 50

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

KẾT LUẬN................................................................................................. 49 MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

5.1

ẠO

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

CHƯƠNG 5 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ............................................................. 49

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

đối chiếu........................................................................................................... 45

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

IỄ N

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

Í-

-L A

H B

10 00 TR ẦN G

H Ư

ẠO

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

ÁN

U Y

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

CHƯƠNG 1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Atorvastatin thuộc nhóm statin được chứng minh có hiệu quả lâm sàng trong điều

BCS [13] nên khó tan trong nước, do đó ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc.

trị rối loạn lipid huyết. Tuy nhiên do atorvastatin thuộc nhóm 2 trong bảng phân loại

U Y

học trên thế giới nghiên cứu nhằm cải thiện SKD. Có nhiều phương pháp cải thiện

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

“Nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin” được thực hiện nhằm tạo chế

phẩm chứa hệ tự nhũ atorvastatin có độ hòa tan cao góp phần cải thiện SKD và

H Ư

nâng cao chất lượng sản phẩm. Để giải quyết mục tiêu đề ra, các nội dung cụ thể

TR ẦN

sau được thực hiện:

- Khảo sát độ tan của atorvastatin trong một số tá dược có khả năng điều chế hệ vi

tự nhũ. nhũ chứa atorvastatin.

10 00

- Xây dựng công thức, phương pháp bào chế và khảo sát đánh giá tính chất hệ vi tự

- Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng atorvastatin trong hệ vi tự nhũ tương

bằng phương pháp UV.

-L

Í-

- Hóa rắn hệ vi tự nhũ và bước đầu xây dựng công thức – phương pháp bào chế viên

ÁN

nén chứa SMEDDS atorvastatin có độ hòa tan cao hơn chế phẩm đối chiếu.

IỄ N

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

dụng nhiều trong các nghiên cứu gần đây [28]. Xuất phát từ thực tế đó, đề tài

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

nhũ. Trong đó hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương cho thấy một số ưu điểm nên được ứng

ÀN

http://daykemquynhon.ucoz.com

độ tan như tạo hệ phân tán rắn, tạo phức bao với cyclodextrin và dẫn chất, tạo hệ tự

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

Vấn đề cải thiện độ tan các chất trong nhóm 2 này đã và đang được các nhà khoa

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

CHƯƠNG 2

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

2.1 TỔNG QUAN VỀ ATORVASTATIN

2.1.1 TÍnh chất lý hóa

U Y B

propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid.

10 00

Phân tử lượng: 558,65.

Tính chất lý hóa: Atorvastatin calcium là chất bột trắng, không tan và kém bền ở

pH thấp hơn 4, tan rất ít trong nước (0,000495 mg/ml), đệm pH 7,4, acetonitril và

Í-

rất tan trong methanol. [2],[35]

-L

2.1.2 Dược lực – dược động

ÁN

Atorvastatin thuộc nhóm ức chế HMG-CoA reductase (hay “statin”). Atorvastatin làm giảm nồng độ cholesterol “xấu” (LDL) và triglycerid, làm tăng nồng độ

ÀN

cholesterol “tôt” (HDL).

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Tên khoa học: (3R,5R)-7-[2-(4-Fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q TP ẠO Đ G N H Ư TR ẦN

Hình 2.1. Công thức cấu tạo của atorvastatin

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Công thức cấu tạo:

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

Công thức phân tử: C33H35FN2O5.

Atorvastatin được sử dụng để điều trị bệnh cao cholesterol, giảm nguy cơ đột quỵ,

IỄ N

đau tim, các biến chứng về tim mạch do tiểu đường, bệnh tim – mạch vành hay các yếu tố nguy cơ khác. [1] Atorvastatin có khả năng thấm cao trong ống tiêu hóa, hấp thu nhanh chóng khi dùng bằng đường uống (nồng độ đỉnh đạt được sau 1 – 2 giờ). Tuy nhiên, tính sinh

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

khả dụng của nó ở chuột chỉ đạt 12% với liều 40 mg do chuyển hóa lần đầu ở gan và ruột [35], còn ở người là 14 % (Lipitor®). 2 hoạt chất oxy hóa có hoạt tính của atorvastatin là ortho- hoặc 2-hydroxy

atorvastatin và para- hoặc 4-hydroxy atorvastatin [41].

U Y Đ

Phương pháp UV – vis tại bước sóng 245 nm [35].

2.1.5 Các nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của atorvastatin

H Ư

Các nghiên cứu trong nước:

TR ẦN

- Nghiên cứu bào chế và đánh giá độ hòa tan viên nén atorvastatin 10 mg của Võ Lê Ngọc Châu và Nguyễn Thiện Hải năm 2011 [4],

- Nghiên cứu tối ưu hóa công thức bào chế viên nén atorvastatin 10 mg của Hoàng

10 00

Ngọc Hùng, Nguyễn Đăng Hòa và Nguyễn Thị Bình năm 2007 [5]. Các nghiên cứu ngoài nước:

- Nghiên cứu của Nanda Kisshore và các cộng sự về hệ vi tự nhũ rắn chứa

atorvastatin năm 2015 [31],

-L

Í-

- Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan và SKD của atorvastatin bằng hệ phân tán rắn sử

ÁN

dụng neem gum của Madhuri S. Rodde và các cộng sự năm 2014 [26],

- Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của atorvastatin bằng cách tạo phức với resin của V. V. Kulthe và P. D. Chaudhari năm 2013 [38],

IỄ N

ÀN

- Nghiên cứu dùng vi sóng để tăng độ hòa tan của atorvastatin cùng PEG 6000 của

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với đầu dò UV 244 nm [37],

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

2.1.4 Phương pháp định lượng

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Quang phổ hấp thu hồng ngoại [2].

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

2.1.3 Phương pháp định tính

Maurya D. và các cộng sự năm 2010 [29], - Nghiên cứu của Hairong Shen và MinkhangZhong về hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin năm 2006 [15].

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

2.2 TỔNG QUAN VỀ HỆ VI TỰ NHŨ 2.2.1 Khái niệm hệ tự nhũ

Hệ tự nhũ là một hỗn hợp đồng nhất, ổn định, đẳng hướng của pha dầu, chất diện

GPHC trong đường tiêu hóa được thuận lợi, thuốc được hiện diện dưới dạng hòa tan

năng cải thiện SKD càng tăng.

Dựa trên kích thước các tiểu phần của nhũ tương hình thành, có thể chia thành 3

H Ư

loại hệ tự nhũ cơ bản:

TR ẦN

- Hệ tự nhũ tạo nhũ tương (SEDDS): với kích thước các giọt từ 200 nm – 3 µm. - Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương (hệ vi tự nhũ, SMEDDS): với kích thước các giọt

dưới 200 nm.

10 00

- Hệ tự nhũ tạo siêu vi nhũ tương (SNEDDS): kích thước các giọt dưới 100 nm [16]

2.2.2 Khái niệm về vi nhũ tương và hệ vi tự nhũ

Vi nhũ tương được tìm ra bởi giáo sư T. P. Hoar và J. H. Shulman của Đại học

Í-

Cambridge vào năm 1943. Vi nhũ tương còn có tên gọi khác là “nhũ tương trong

-L

suốt”, “dung dịch mi-xen”. Kích thước của pha phân tán ở vi nhũ tương (10 – 200

ÁN

nm) nhỏ hơn rất nhiều so với ở nhũ tương (1 – 20 μm), nhỏ hơn bước sóng của ánh sáng khả kiến nên vi nhũ tương gần như trong suốt và cấu trúc của chúng không thể

ÀN

quan sát bằng kính hiển vi quang học [33].

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

thuốc. Kích thước giọt nhũ tương càng nhỏ thì độ bền nhiệt động học cũng như khả

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

và những giọt nhũ tương kích thước nhỏ cung cấp bề mặt rộng cho sự hấp thu

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

tác động khuấy trộn nhẹ nhàng. Khả năng tạo thành nhũ tương dễ dàng giúp cho sự

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

dàng tạo thành nhũ tương dầu trong nước mịn khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa dưới

hoạt, đồng diện hoạt, có thể có thêm chất đồng hòa tan, có khả năng nhũ hóa dễ

Hệ vi tự nhũ là một hỗn hợp có thành phần chính gồm pha dầu, chất đồng hòa tan,

IỄ N

chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt; hệ vi tự nhũ trong suốt, có khả năng nhũ hóa một cách tự nhiên tạo thành hệ vi nhũ tương dầu trong nước khi hòa vào pha nước [22],[33].

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

2.2.3 Ưu điểm của hệ vi tự nhũ So với các dạng bào chế thông thường khác, hệ vi tự nhũ làm tăng khả năng hòa tan

Hệ vi tự nhũ giúp bảo vệ hoạt chất tránh sự thoái biến tự nhiên trong ống tiêu hóa

và thấm qua màng của hoạt chất, giúp tăng sinh khả dụng.

của một số hoạt chất (ví dụ peptide).

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

2.2.4.1 Pha dầu

H Ư

Pha dầu là những chất lỏng không phân cực được dùng làm môi trường hòa tan hoạt chất đồng thời giúp tăng khả năng hấp thu thuốc qua hệ tiêu hóa.

TR ẦN

Trong bào chế hệ tự nhũ, người ta thường sử dụng 2 nhóm là triglycerid mạch dài và triglycerid mạch trung bình. Theo một số nghiên cứu, thường ưu tiên sử dụng

10 00

triglycerid mạch trung bình do khả năng hòa tan tốt hơn, khả năng linh động tốt hơn trên bề mặt phân cách giữa 2 pha dầu – nước. Một số nghiên cứu gần đây chỉ ra

rằng các chất bán tổng hợp có độ dài mạch trung bình và có khả năng diện hoạt có

thể được sử dụng làm pha dầu. Việc pha trộn giữa triglycerid, monoglycerid và

-L

Í-

diglycerid có thể làm tăng khả năng hòa tan hoạt chất thân dầu [28].

ÁN

2.2.4.2 Chất diện hoạt Là các hoạt chất mà trong công thức bao gồm 2 phần: đầu thân nước và đuôi thân dầu, có tác dụng làm giảm sức căng bề mặt tại mặt phân cách giữa 2 chất lỏng

IỄ N

ÀN

không thể trộn lẫn với nhau và qua đó tạo thành hệ phân tán đồng nhất.

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

2.2.4 Thành phần của hệ vi tự nhũ

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

hạt nhỏ hơn làm cho diện tích bề mặt lớn làm cho SKD của thuốc tốt hơn [33].

http://daykemquynhon.ucoz.com

giúp bảo quản thuốc tốt hơn. Khi pha loãng với nước tạo vi nhũ tương, kích thước

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

So với hệ tự nhũ tạo nhũ tương, hệ vi tự nhũ bền hơn, ổn định về mặt nhiệt động

Chất diện hoạt được chia thành 4 nhóm chính: anion, cation, không phân cực và lưỡng cực. trong số này chỉ có 1 số có thể dùng bằng đường uống. Trong xây dựng hệ vi tự nhũ thường sử dụng các chất diện hoạt không phân cực có chỉ số HLB lớn hơn 12 với tỷ lệ khoảng 30 – 60% [28].

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

2.2.4.3 Chất đồng diện hoạt Được phối hợp trong công thức, góp phần quan trọng trong hình thành hệ tự nhũ.

Chất đồng diện hoạt giúp tăng tính linh động của bề mặt phân cách 2 pha, điều

U Y Đ

Các nhóm trường dùng làm chất đồng hòa tan: alcol mạch ngắn, glycol, PEG,... [28]

2.2.5 Giản đồ pha

H Ư

Giản đồ pha là phương tiện thường dùng để xác định các vùng có cấu trúc khác

TR ẦN

nhau như vùng tạo vi nhũ tương, vùng tạo nhũ tương… Giản đồ ba pha có hình tam giác, mỗi cạnh tương ứng với một thành phần (trong trường hợp công thức có nhiều hơn 3 thành phần thì một cạnh của hình tam giác sẽ gồm 2 thành phần như chất diện

10 00

hoạt/chất đồng diện hoạt, pha dầu/chất đồng hòa tan,… với các tỷ lệ xác định). Giản đồ pha gồm có 3 thành phần dầu, chất diện hoạt và đồng diện hoạt. Hỗn hợp

chất diện hoạt và đồng diện hoạt được chuẩn bị với các tỷ lệ khác nhau (3:1, 2:1,

1:1, 1:2). Pha dầu được phối hợp với các hỗn hợp Smix theo các tỷ lệ 1:9, 2:8,

-L

Í-

3:7,…, 8:2, 9:1. Vortex kỹ và đánh giá khả năng nhũ hóa của hỗn hợp thu được sau khi pha loãng 100 lần với nước cất. Sau khi hệ đạt trạng thái cân bằng, đánh giá khả

ÁN

năng phân tán và cảm quan theo 2.2.7.1. Tập hợp những điểm trong giản đồ tạo được nhũ tương trong hoặc xanh nhạt được xem là vùng vi nhũ tương, vùng vi nhũ

ÀN

tương càng lớn thì khả năng nhũ hóa của hệ đó càng tốt. Giản đồ pha được vẽ bằng

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

Nhằm tăng độ tan của hoạt chất trong pha dầu.

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

2.2.4.4 Chất đồng hòa tan

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Thường dùng các chất có HLB từ 10 – 14 [28].

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

ổn định.

chỉnh HLB của chất diện hoạt, tăng độ tan của hoạt chất giúp tạo nhũ tương bền,

IỄ N

phần mềm Triplot. [9]

2.2.6 Phương pháp bào chế SMEDDS Cân chính xác rồi phối hợp các thành phần có trong công thức, vortex và siêu âm cho đồng nhất.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

SMEDDS có khả năng nhũ hóa rất cao, thứ tự phối hợp các chất, lực phân tán ít ảnh hưởng lớn đến sự hình thành và độ bền của vi nhũ tương tạo thành.

2.2.7 Các chỉ tiêu đánh giá hệ vi tự nhũ

2.2.7.1 Cảm quan

Pha loăng 100 lần với nước, kích thước tiêu phân phải trong khoảng 10 – 150 nm.

Đánh giá bằng phương pháp tán xạ ánh sáng, kính hiển vi điện tử [32].

H Ư

2.2.7.3 Độ bền nhiệt động học

TR ẦN

Chu trình nóng – lạnh: pha loăng 100 lần với nước cất, thực hiện 6 chu kỳ ở 2 mức nhiệt độ 0 - 45 oC trên 4 h ở mỗi mức nhiệt độ.

Chu trình đông – rã đông: pha loãng 100 lần với nước cất. thực hiện 6 chu kỳ (mỗi

10 00

chu kỳ trên 6 h).

Ly tâm: pha loãng 100 lần với nước cất, đem ly tâm 10000 rpm trong 15 phút.

Í-

tách lớp. [32]

Hệ đạt yêu cầu nếu cả 3 phương pháp đều không quan sát thấy kết bông, kết tủa hay

ÁN

-L

2.2.8 Một số ứng dụng của SMEDDS trong việc bào chế các dạng thuốc - Tăng cường khả năng hòa tan và SKD của thuốc: có khả năng ứng dụng tốt đối

với các hoạt chất thuộc nhóm 2 (theo phân loại của BCS) tức là nhóm hoạt chất có

IỄ N

ÀN

khả năng tan kém nhưng khả năng hấp thu và phân bố tốt. Bên cạnh đó SMEDDS

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

2.2.7.2 Kích thước tiểu phân

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q TP

nhất và không có tủa [32].

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

200 lần với nước phải tạo được hệ vi nhũ tương trong suốt hoặc trong mờ, đồng

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

Hệ phải trong suốt và đồng nhất, không màu hoặc có ánh xanh. Khi pha loãng 50 –

cũng cải thiện SKD đối với các hoạt chất thuộc nhóm 4 BCS tức là khả năng tan kém và khả năng hấp thu phân bố kém. - Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương quá bão hòa (Supersaturable SMEDDS): việc điều chế hệ này giúp giảm tỷ lệ chất diện hoạt trong công thức nhằm hạn chế tác dụng phụ cũng như sự kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa khi dùng thuốc.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

- Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương rắn (S-SMEDDS): là SMEDDS được hóa rắn dùng để đóng nang, làm viên nén được tiên đoán có thể giảm liều sử dụng thuốc do hệ tự

nhũ làm tăng SKD của thuốc.

ẠO

Sự chuyển đổi thành hệ vi tự nhũ dạng rắn (S-SMEDDS: Solid - self micro

emulsifying drug delivery system) tổng hợp được ưu điểm của cả SMEDDS truyền

thống (tăng độ tan, SKD của hoạt chất) và dạng bào chế rắn (giảm giá thành sản

H Ư

xuất, thuận tiện cho kiểm soát quá trình, tính ổn định và lặp lại cao, cải thiện sự tuân

TR ẦN

thủ của bệnh nhân) [20].

Có nhiều cách để chuyển SMEDDS truyền thống thành S-SMEDDS như hấp phụ

dùng chất mang rắn, ép đùn nóng chảy, phun sấy, phun lạnh, tạo vi nang... Trong

10 00

đó, hấp phụ dùng chất mang rắn được xem là phương pháp đơn giản và dễ dàng thực hiện nhất, chỉ cần thêm SMEDDS vào chất mang trong một cối trộn, sau đó

Í-

khác để dập viên [12],[20].

bột tạo thành có thể dùng để đóng nang cứng hoặc phối hợp các tá dược cần thiết

ÁN

-L

Các nghiên cứu về hóa rắn SMEDDS bằng phương pháp sử dụng chất mang rắn gần đây được thể hiện trong Bảng 2.1.

IỄ N

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

tá dược và vỏ nang, sự kết tủa hoạt chất,... [12].

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

tiễn, bởi các vấn đề liên quan đến quy trình sản xuất, độ ổn định, sự tương tác giữa

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

cứng, đây không phải là những dạng vận chuyển – bảo quản phù hợp trong thực

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

Hệ vi tự nhũ dạng lỏng thường được cho vào nang mềm hoặc có thể là nang gelatin

2.2.9 Hệ vi tự nhũ dạng rắn

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

Aerosil 200 (Fumed silica)

Atorvastatin [31] Telmisartan [12]

Maltodextrin

Naproxen [20]

Hoạt chất

Tá dược

Bảng 2.1. Các nghiên cứu về S-SMEDDS dùng chất mang rắn trên thế giới

Scutellarin [24]

U Y

HPMC

.Q TP

Coloidal silica

Flurbiprofen [11] Sirolimus [39]

Malnitol + Sucroester 15

H Ư

Một nhóm chất mang rắn đang được phát triển hiện nay gồm có các aerosil và các syloid (Grace - Mỹ). Trong đó syloid thể hiện được 1 số ưu điểm vượt trội hơn

TR ẦN

aerosil, với 2 điểm quan trọng là khối lượng riêng lớn hơn giúp giảm bay bụi, trong khi lại có khả năng hấp phụ chất lỏng cao hơn. Syloid FP 244 có khả năng hấp phụ

IỄ N

ÀN

ÁN

-L

Í-

10 00

tới 3 lần khối lượng chất lỏng mà vẫn tạo được khối bột khô tơi.

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

Dextrin

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

MCC (Avicel)

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

Lactose

Hình 2.2. Cấu trúc hạt Syloid FP 244

Vì vậy, Syloid FP 244 thể hiện tiềm năng lớn trong việc điều chế S-SMEDDS.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

2.2.10 Các nghiên cứu về hệ tự nhũ trên thế giới hiện nay 2.2.10.1Các chế phẩm hệ tự nhũ trên thị trường

Trên thế giới hiện có nhiều chế phẩm cấu trúc SMEDDS, một số có thể được liệt kê

trong Bảng 2.2 [23].

Neoral®

Novartis, Thụy Sĩ

Sandimmune®

Novartis, Thụy Sĩ

Gengraf®

Abbott, Mỹ

Ritonavir

Norvir®

Abbott, Mỹ

Amprenavir

Agenerase®

GlaxoSmithKline, Anh

Bexarotene

Targretin®

Ligand, Mỹ

Calcitriol

Rocaltrol®

Roche, Thụy Sĩ

Sequinavir

Fortovase®

10 00

Hiện nay trên thế giới có rất nhiều nghiên cứu về SMEDDS, một số nghiên cứu có thể kể ra dưới Bảng 2.3.

Bảng 2.3. Một số SMEDDS của các hoạt chất gần đây Pha dầu

Diện hoạt

Đồng diện hoạt

Labrafil

Cremophor RH40

Propylen glycol

Labrafac CM 10

Tween 80

PEG 400

Simvastatin [17]

Capryol 90

Cremophor EL

Carbitol

Paclitaxel [18]

Capryol 90

Tween 20

PEG 400

Glyburid [40]

Capryol 90

Tween 20

Transcutol P

Ethyl oleat

Solutol HS

Transcutol P

-L

Atorvastatin [15]

Í-

Hoạt chất

ÁN

Fenofibrate [10]

IỄ N

Vinpocetin [34]

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

2.2.10.2Một số nghiên cứu về hệ vi tự nhũ hiện nay

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

TP ẠO

Đ G

H Ư

TR ẦN

Roche, Thụy Sĩ

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

Nhả sản xuất

Tên sản phẩm

Cyclosporine A

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Hoạt chất

Bảng 2.2. Một số chế phẩm hệ tự nhũ trên thị trường

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

CHƯƠNG 3

ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1 ĐỐI TƯỢNG

U Y

Bảng 3.1. Các thiết bị sử dụng trong thí nghiệm Hiệu

Bể cách thủy có bộ phận lắc

MEMERT WNB 22

Đức

Bể siêu âm

ELMA T840DH

Đức

Cân kỹ thuật

SARTORIUS TE412

Đức

Cân phân tích

KERN ABS 220-4

Đức

Máy ly tâm

EPPENDORF MINISPIN

Đức

10 00

TR ẦN

H Ư

Tên thiết bị

Nguồn gốc

SHIMADZU UV-1601PC

Nhật

Máy vortex

LABNET VX100

Mỹ

ELEKTRO HELIOS 28452C

Thụy Điển

PHARMATEST PTWS3C

Đức

Máy đo độ mài mòn

ERWEKA TAP

Đức

Máy đo độ cứng

ERWEKA TBH30

Đức

Máy dập viên tâm sai

TDP6 SINGLE PUNCH

Trung Quốc

Máy quang phổ UV – vis

Tủ sấy

IỄ N

ÀN

ÁN

-L

Í-

Máy đo độ hòa tan

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

Các thiết bị dùng trong nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.1.

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q TP

3.2.1 Trang thiết bị

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

3.2 TRANG THIẾT BỊ - NGUYÊN LIỆU – HÓA CHẤT

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

Hệ vi tự nhũ chứa atorvastatin, viên đối chiếu Lipitor® - Plizer

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

3.2.2 Nguyên liệu – hóa chất Các nguyên liệu, hóa chất dùng trong thí nghiệm được trình bày trong bảng 3.2.

Atorvastatin calci

TCNSX

Ấn Độ

Oleic acid

TCNSX

Trung Quốc

Isopropyl myristat

TCNSX

Trung Quốc

Plurol 497 CC

TCNSX

Gattefosse (Pháp)

Capryol 90

TCNSX

Gattefosse (Pháp)

Labrafac lipophil

TCNSX

Gattefosse (Pháp)

Labrafil

TCNSX

Gattefosse (Pháp)

Labrasol

TCNSX

Gattefosse (Pháp)

Tween 20

TCNSX

Trung Quốc

Tween 80

TCNSX

Span 80

TCNSX

Transcutol P

TCNSX

Gattefosse (Pháp)

Transcutol HP

TCNSX

Gattefosse (Pháp)

Cremophor RH 40

TCNSX

BASF (Đức)

Trung Quốc

TCNSX

Trung Quốc

Glycerol

TCNSX

Trung Quốc

Syloid FP 244

TCNSX

Grace (Mỹ)

Avicel PH102

TCNSX

Trung Quốc

Natri crosscarmellose

TCNSX

Trung Quốc

Dicalci phosphat

TCNSX

Trung Quốc

PVP K30

TCNSX

Trung Quốc

Aerosil

TCNSX

Trung Quốc

Magie stearat

TCNSX

Trung Quốc

Natri hydroxid

TCNSX

Trung Quốc

Kali dihydrophosphat

TCNSX

Trung Quốc

Acid hydroclorid

TCNSX

Trung Quốc

Methanol

TCNSX

Trung Quốc

A Ó

Í-

-L

ÁN

TO ÀN

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

H N https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

TCNSX

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

BASF (Đức)

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

TCNSX

Propylen glycol

U Y

Trung Quốc

BASF (Đức)

PEG 400

ẠO

N H Ư

TR ẦN

Trung Quốc

TCNSX

Kolliphor HS15

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

Cremophor EL

IỄ N D

Tên nguyên liệu

10 00

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Bảng 3.2. Các nguyên liệu, hóa chất dùng trong thí nghiệm

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

3.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 3.3.1 Khảo sát độ tan của atorvastatin trong một số tá dược có khả năng điều

Độ tan của atorvastatin trong các tá dược làm pha dầu, chất diện hoạt, đồng diện

chế SMEDDS

tới nồng độ thích hợp rồi đem đo quang (tiến hành quét phổ để kiểm tra lại đỉnh hấp

thu của atorvastatin).

H Ư

Tính lượng chất tan, kết hợp với tính chất của tá dược và kinh nghiệm từ các nghiên

atorvastatin. dựng

công

và

phương

pháp

điều

chế

SMEDDS

10 00

chứa atorvastatin

thức

3.3.2 Xây

TR ẦN

cứu đi trước để xác định các tá dược tiềm năng điều chế hệ vi tự nhũ chứa

3.3.2.1 Khảo sát giản đồ pha từ các tá dược đã chọn

Sàng lọc các giản đồ pha tham khảo từ các giản đồ pha đã được nghiên cứu trên thế

-L

Í-

giới, với các tá dược tiềm năng:

ÁN

- Ở mỗi giản đồ pha, chọn ngẫu nhiên 4 – 5 điểm, xác định tỉ lệ các tá dược tại mỗi điểm.

- Cân từng công thức cho vào từng eppendorf đem vortex đến đồng nhất, để yên

IỄ N

ÀN

trong 24 giờ.

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

- Dịch thu được đem ly tâm 10000 rpm trong 10 phút, lọc, pha loãng bằng ethanol

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

máy lắc ngang (100 vòng/phút) trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng.

dược. Hỗn hợp thu được đem vortex trong 1 phút, siêu âm 20 phút sau đó cho vào

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

- Lấy 1 lượng thừa atorvastatin cho vào từng eppendorf có sẵn 1 ml từng loại tá

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

hoạt được xác định bằng phương pháp bão hòa [28]:

- Đánh giá bằng phương pháp pha loãng. Các công thức đạt độ pha loãng (hệ tá dược tạo SMEDDS tiềm năng) sẽ được chọn để thử khả năng tải hoạt chất.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

3.3.2.2 Khảo sát khả năng tải atorvastatin trên hệ tá dược tạo SMEDDS tiềm năng Từ hệ tá dược tiềm năng và khả năng tan của atorvastatin trong từng tá dược mà ta

sẽ lựa chọn thử khả năng tải hoạt chất ở các mức nồng độ phù hợp.

Lựa chọn nồng độ tải hoạt chất tốt nhất.

H Ư

3.3.2.3 Phương pháp điều chế hệ vi tự nhũ

Cân 0,5 g mỗi hệ tá dược với tỉ lệ xác định vào từng eppendorf. Cho vào một lượng

TR ẦN

atorvastatin đã xác định ở mục 3.3.2.2.

Vortex 1 phút, siêu âm 20 phút sau đó cho vào máy lắc ngang (100 vòng/phút) trong

24 giờ ở nhiệt độ phòng.

10 00

Các công thức sau khi bào chế được để yên trong 24 h trước khi thực hiện các thử

nghiệm tiếp theo.

3.3.3 Khảo sát, đánh giá SMEDDS chứa atorvastatin

-L

Í-

3.3.3.1 Khảo sát độ bền của các công thức được chọn trong các môi trường

ÁN

Đánh giá sơ bộ độ bền của các công thức ở pH 1,2: vì atorvastatin không tan và kém bền trong môi trường có pH thấp nên dùng môi trường này để loại nhanh các công thức không giữ được atorvastatin trong hệ vi nhũ tương.

ÀN

Chọn các hệ đạt yêu cầu. Đánh giá độ lặp lại: Pha loãng các công thức bằng môi

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

với nước cất, hệ phải trong suốt hoặc trong mờ.

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

- Để yên 24 h ở nhiệt độ phòng sau đó đánh giá bằng cảm quan: Pha loãng 100 lần

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

- Ly tâm 10000 rpm để loại các hệ công thức chứa atorvastatin bị tủa.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

cho tan hết.

http://daykemquynhon.ucoz.com

H N

vào eppendorf 1 lượng atorvastatin tương ứng theo từng tỉ lệ, đem vortex, siêu âm

- Cân chính xác 0,5 g từng công thức hệ tá dược tiềm năng cho vào eppendorf . Cho

IỄ N

trường đệm ở pH 1,2; 4,5; 6.8. Quan sát trong 1, 2, 4, 8 h.

Đánh giá các hệ vi nhũ tương hình thành. Hệ phải không bị tủa hoặc bị đục.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DáşĄyKĂ¨mQuyNhĆĄn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

3.3.3.2 XĂĄc Ä&#x2018;áť&#x2039;nh Ä&#x2018;áť&#x2122; báť n cuĚ&#x2030;a vi nhĹŠ tĆ°ĆĄng hĂŹnh thĂ nh trong quĂĄ trĂŹnh nghiĂŞn cáťŠu Tiáşżn haĚ&#x20AC;nh pha loĂŁng cĂ´ng thĆ°Ě c 100 láş§n váť&#x203A;i nĆ°áť&#x203A;c cáşĽt. Sau Ä&#x2018;Ăł tiáşżn haĚ&#x20AC;nh cĂĄc tháť

nghiáť&#x2021;m:

- Ly tĂ˘m: Ä&#x2018;em ly tĂ˘m 10000 rps trong 10 phĂşt.

Ä?

loĂŁng bÄ&#x192;Ě&#x20AC;ng nĆ°áť&#x203A;c cáşĽt.

H ĆŻ

Háť&#x2021; Ä&#x2018;áşĄt yĂŞu cáş§u khi cho dáşŁi phĂ˘n bĂ´Ě kiĚ ch thĆ°áť&#x203A;c háşĄt trong khoáşŁng 10 â&#x20AC;&#x201C; 150 nm.

SMEDDS cháťŠa atorvastatin

TR áşŚN

3.3.4 XĂ˘y dáťąng vĂ tháş§m Ä&#x2018;áť&#x2039;nh quy triĚ&#x20AC;nh Ä&#x2018;áť&#x2039;nh lĆ°áťŁng atorvastatin trong

3.3.4.1 XĂ˘y dáťąng quy trĂŹnh Ä&#x2018;áť&#x2039;nh lĆ°áťŁng atorvastatin trong háť&#x2021; vi táťą nhĹŠ

10 00

Tiáşżn haĚ&#x20AC;nh quĂŠt phĂ´Ě&#x2030; atorvastatin vaĚ&#x20AC; táťŤng tĂĄ dĆ°áťŁc trong trong cĂ´ng thĆ°Ě c baĚ&#x20AC;o cháşż trong vĂšng UV 200 â&#x20AC;&#x201C; 400 nm. Cháť?n Ä&#x2018;áť&#x2030;nh háşĽp thu (Îťmax) cáť§a atorvastatin maĚ&#x20AC; táşĄi Ä&#x2018;Ăł Ä&#x2018;áť&#x2122; háşĽp

Ă&#x201C;

thu cáť§a cĂĄc tĂĄ dĆ°áťŁc laĚ&#x20AC; khĂ´ng Ä&#x2018;ĂĄng káť&#x192;.

CĂ˘n chĂnh xĂĄc 10 mg atorvastatin pha loĂŁng bÄ&#x192;Ě&#x20AC;ng 100 ml methanol trong bĂŹnh Ä&#x2018;áť&#x2039;nh

-L

Ă?-

mĆ°Ě c. HĂşt 1 ml dung dáť&#x2039;ch táşĄo thaĚ&#x20AC;nh cho vaĚ&#x20AC;o bĂŹnh Ä&#x2018;áť&#x2039;nh mĆ°Ě c 10 ml, thĂŞm methanol

Ă N

táť&#x203A;i váşĄch. Ä?o Ä&#x2018;áť&#x2122; háşĽp thu UV táşĄi Îťmax (AchuáşŠn).

CĂ˘n 1 lĆ°áťŁng cháşż pháşŠm tĆ°ĆĄng Ä&#x2018;Ć°ĆĄng 10 mg atorvastatin pha loĂŁng bÄ&#x192;Ě&#x20AC;ng 100 ml methanol trong bĂŹnh Ä&#x2018;áť&#x2039;nh mĆ°Ě c. Láť?c hĂşt 1 ml dáť&#x2039;ch táşĄo thaĚ&#x20AC;nh cho vaĚ&#x20AC;o bĂŹnh Ä&#x2018;áť&#x2039;nh mĆ°Ě c

LĆ°áťŁng atorvastatin trong cháşż pháşŠm =

Atháť đ?&#x2018;&#x2DC;â&#x201E;&#x17D;áť&#x2018;đ?&#x2018;&#x2013; đ?&#x2018;&#x2122;Ć°áťŁđ?&#x2018;&#x203A;đ?&#x2018;&#x201D; đ?&#x2018;?â&#x201E;&#x17D;áşż đ?&#x2018;?â&#x201E;&#x17D;áşŠđ?&#x2018;&#x161; Ă&#x2014; Ă&#x2014; 10 (đ?&#x2018;&#x161;đ?&#x2018;&#x201D;) AchuáşŠn đ?&#x2018;&#x2122;Ć°áťŁđ?&#x2018;&#x203A;đ?&#x2018;&#x201D; đ?&#x2018;&#x161;áşŤđ?&#x2018;˘ đ?&#x2018;?Ă˘đ?&#x2018;&#x203A;

Iáť&#x201E; N

Ä?

Ă&#x20AC;N

10 ml, thĂŞm methanol táť&#x203A;i váşĄch. Ä?o Ä&#x2018;áť&#x2122; háşĽp thu UV táşĄi Îťmax (Atháť).

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Tiáşżn haĚ&#x20AC;nh Ä&#x2018;o phĂ˘n bĂ´Ě&#x2030; kĂch thĆ°áť&#x203A;c cáťĄ háşĄt cáť§a vi nhuĚ&#x192; tĆ°ĆĄng táşĄo thaĚ&#x20AC;nh sau khi pha

Máť&#x152;I YĂ&#x160;U CáşŚU GáťŹI Váť&#x20AC; Háť&#x2DC;P MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

áş O

3.3.3.3 Ä?o phĂ˘n báť&#x2018; kĂch thĆ°áť&#x203A;c háşĄt vi nhĹŠ tĆ°ĆĄng táşĄo thĂ nh

NĆĄi báť&#x201C;i dĆ°áťĄng kiáşżn tháťŠc ToĂĄn - LĂ˝ - HĂła cho háť?c sinh cáşĽp 2+3 / Diáť&#x2026;n Ä?Ă n ToĂĄn - LĂ˝ - HĂła 1000B Tráş§n HĆ°ng Ä?áşĄo Tp.Quy NhĆĄn Táť&#x2030;nh BĂŹnh Ä?áť&#x2039;nh

http://daykemquynhon.ucoz.com

Háť&#x2021; Ä&#x2018;áşĄt yĂŞu cáş§u khi khĂ´ng xáşŁy ra káşżt táť§a, káşżt bĂ´ng hay tĂĄch láť&#x203A;p.

U Y

- NĂłng láşĄnh: baĚ&#x2030;o quaĚ&#x2030;n máşŤu ĆĄĚ&#x2030; 0 0C vaĚ&#x20AC; 45 0C, máť&#x2014;i chu káťł 4 giáť?.

Dáş Y KĂ&#x2C6;M QUY NHĆ N OFFICIAL ST&GT : Ä?/C 1000B TRáşŚN HĆŻNG Ä?áş O TP.QUY NHĆ N

- Ä?Ăńgâ&#x20AC;&#x201C;rĂŁ Ä&#x2018;Ăńg: thĆ°ĚŁc hiáť&#x2021;n chu trĂŹnh Ä&#x2018;Ăńg - rĂŁ Ä&#x2018;Ăńg váť&#x203A;i 6 chu káťł, máť&#x2014;i chu káťł 4 giáť?.

Ä?Ăłng gĂłp PDF báť&#x;i GV. Nguyáť&#x2026;n Thanh TĂş

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DáşĄyKĂ¨mQuyNhĆĄn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

3.3.4.2 TháşŠm Ä&#x2018;áť&#x2039;nh quy trĂŹnh Ä&#x2018;áť&#x2039;nh lĆ°áťŁng atorvastatin trong háť&#x2021; vi táťą nhĹŠ TĂnh Ä&#x2018;áşˇc hiáť&#x2021;u [3]

Ä?Ć°áťŁc thĆ°ĚŁc hiáť&#x2021;n nhÄ&#x192;Ě&#x20AC;m Ä&#x2018;aĚ&#x2030;m baĚ&#x2030;o káşżt quaĚ&#x2030; Ä&#x2018;áť&#x2039;nh lĆ°áťŁng cháşĽt cáş§n phĂ˘n tĂch khĂ´ng báť&#x2039; aĚ&#x2030;nh

U Y

QuĂŠt phĂ´Ě&#x2030; háşĽp thu UV.

Ä?

ChuáşŠn báť&#x2039; dung dáť&#x2039;ch gáť&#x2018;c atorvastatin: cĂ˘n chĂnh xĂĄc 25 mg atorvastatin pha loĂŁng

bÄ&#x192;Ě&#x20AC;ng 100 ml methanol trong bĂŹnh Ä&#x2018;áť&#x2039;nh mĆ°Ě c. Dung dáť&#x2039;ch gáť&#x2018;c cĂł náť&#x201C;ng Ä&#x2018;áť&#x2122; laĚ&#x20AC;

H ĆŻ

250 Âľg/ml.

TR áşŚN

Pha dĂŁy dung dáť&#x2039;ch chuáşŠn theo baĚ&#x2030;ng sau:

BaĚ&#x2030;ng 3.3. Pha dĂŁy dung dáť&#x2039;ch chuáşŠn atorvastatin 1

Dung dáť&#x2039;ch gáť&#x2018;c (ml)

10 00

MáşŤu Methanol (ml) Náť&#x201C;ng Ä&#x2018;áť&#x2122; (Âľg/ml)

VáťŤa Ä&#x2018;áť§ 100

Ă&#x201C;

Ä?o Ä&#x2018;áť&#x2122; háşĽp thu táşĄi Îťmax. Váş˝ Ä&#x2018;Ć°áť?ng biáť&#x192;u diĂŞĚ&#x192;n sĆ°ĚŁ tĆ°ĆĄng quan giáťŻa náť&#x201C;ng Ä&#x2018;áť&#x2122; vaĚ&#x20AC; Ä&#x2018;áť&#x2122;

Ă?-

háşĽp thu.

-L

Sáť duĚŁng phĂ˘n tĂch háť&#x201C;i quy váť&#x203A;i tráşŻc nghiáť&#x2021;m t (Student) Ä&#x2018;áť&#x192; kiáť&#x192;m tra Ă˝ nghÄŠa cáť§a cĂĄc

Ă N

háť&#x2021; sáť&#x2018; trong phĆ°ĆĄng trĂŹnh vaĚ&#x20AC; tráşŻc nghiáť&#x2021;m F (Fisher) Ä&#x2018;áť&#x192; kiáť&#x192;m tra tĂnh thĂch háťŁp cáť§a phĆ°ĆĄng trĂŹnh háť&#x201C;i quy.

Ă&#x20AC;N

Ä?áť&#x2122; Ä&#x2018;Ăşng [3]

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

áş O

KhoáşŁng tuyáşżn tĂnh [3]

Máť&#x152;I YĂ&#x160;U CáşŚU GáťŹI Váť&#x20AC; Háť&#x2DC;P MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

placebo khĂ´ng Ä&#x2018;Ć°áťŁc cĂł Ä&#x2018;áť&#x2030;nh hĂ˘p thu táşĄi váť&#x2039; trĂ naĚ&#x20AC;y.

http://daykemquynhon.ucoz.com

YĂŞu cáş§u: máşŤu tháť phaĚ&#x2030;i cĂł cuĚ&#x20AC;ng váť&#x2039; trĂ Ä&#x2018;áť&#x2030;nh háşĽp thu váť&#x203A;i máşŤu chuáşŠn, máşŤu tráşŻng vaĚ&#x20AC; máşŤu

Dáş Y KĂ&#x2C6;M QUY NHĆ N OFFICIAL ST&GT : Ä?/C 1000B TRáşŚN HĆŻNG Ä?áş O TP.QUY NHĆ N

Tiáşżn haĚ&#x20AC;nh: ChuáşŠn báť&#x2039; máşŤu tháť, máşŤu tráşŻng, máşŤu placebo vaĚ&#x20AC; máşŤu chuáşŠn atorvastatin.

hĆ°ĆĄĚ&#x2030;ng bĆĄĚ&#x2030;i tĂĄ dĆ°áťŁc cĂł trong cĂ´ng thĆ°Ě c.

Ä?

Ä?Ć°áťŁc biáť&#x192;u tháť&#x2039; bÄ&#x192;Ě&#x20AC;ng tyĚ&#x2030; láť&#x2021; phuĚŁc háť&#x201C;i (%) cáť§a cĂĄc giĂĄ tráť&#x2039; tĂŹm tháşĽy so váť&#x203A;i giĂĄ tráť&#x2039; thĆ°ĚŁc cáť§a

Iáť&#x201E; N

cháşĽt chuáşŠn khi thĂŞm vaĚ&#x20AC;o máşŤu tháť trong quy trĂŹnh Ä&#x2018;áť&#x2039;nh lĆ°áťŁng. đ?&#x2018;&#x2021;áťˇ đ?&#x2018;&#x2122;áť&#x2021; đ?&#x2018;?â&#x201E;&#x17D;áťĽđ?&#x2018;? â&#x201E;&#x17D;áť&#x201C;đ?&#x2018;&#x2013; =

đ?&#x2018;ĽĚ&#x2026; Ă&#x2014; 100% Âľ

(đ?&#x2018;ĽĚ&#x2026; : lĆ°áťŁng tĂŹm tháşĽy; Âľ: lĆ°áťŁng chuáşŠn thĂŞm vaĚ&#x20AC;o)

Ä?Ăłng gĂłp PDF báť&#x;i GV. Nguyáť&#x2026;n Thanh TĂş

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

Tiến hành: thêm từng lượng mẫu chuẩn tương đương 80%, 100% và 120% hàm lượng hoạt chất trong mẫu thử. Định lượng atorvastatin có trong 3 mẫu tạo thành. Yêu cầu: tỷ lệ phục hồi thực nghiệm nằm trong khoảng 98 – 102%

Độ chính xác [3]

Được biểu thị bằng độ lệch chuẩn tương đối (CV%) giữa các giá trị riêng lẻ so với

Hóa rắn SMEDDS bằng phương pháp dùng chất mang rắn, sử dụng Syloid FP 244

H Ư

để nghiên cứu.

TR ẦN

Điều chế lại công thức SMEDDS tiềm năng, lượng 5 g. Cân 1 lượng chính xác 1 g Syloid FP 244 cho vào chén thủy tinh. Cho từ từ

SMEDDS vào, trộn đều tạo hỗn hợp khô tơi. Đến khi hỗn hợp bột có dấu hiệu vón

10 00

thì dừng. Cân khối lượng mẫu SMEDDS còn lại. Tính được lượng SMEDDS tối đa mà 1 g Syloid FP 244 có thể mang được.

Đánh giá sơ bộ tính trơn chảy của bột hoàn tất.

Í-

3.3.6 Nghiên cứu bào chế viên nén chứa SMEDDS atorvastatin

-L

3.3.6.1 Khảo sát khả năng dập viên nén SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin bằng

ÁN

phương pháp dập thẳng

Tính lượng S-SMEDDS tương đương 10 mg.

IỄ N

ÀN

Khảo sát các công thức viên nén chứa 10 mg atorvastatin. Dập viên bằng máy dập

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

3.3.5 Hóa rắn SMEDDS tiềm năng chứa atorvastatin

ẠO

λmax. Tình CV%. CV% phải không quá 2%.

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

Tiến hành: chuẩn bị 6 dung dịch thử có cùng nồng độ 10 µg/ml. Đo độ hấp thu tại

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

làm đồng nhất trong cùng điều kiện.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

giá trị trung bình thu được khi áp dụng quy trình đề xuất cho cùng 1 mẫu thử được

viên tâm sai, bộ chày cối 10 mm. Đo độ cứng, độ rã của viên để xác định khả năng tạo viên nén SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin. Chọn công thức tiềm năng (nếu có) để dập viên nén chứa SMEDDS atorvastatin.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

Qua đó cũng đánh giá thêm khả năng có dập được viên nén SMEDDS chứa 20 mg atorvastatin hay không.

3.3.6.2 Phương pháp bào chế, khảo sát độ lặp lại và đánh giá sơ bộ viên nén

SMEDDS chứa atorvastatin

U Y TP

Đánh giá sơ bộ tính trơn chảy của bột hoàn tất.

nghiệm vào môi trường pH 6,8, siêu âm cho phân tán đều, ly tâm 1000 vòng/phút,

H Ư

lọc qua màng lọc 0,45 µm, đo phân bố kích thước giọt vi nhũ tương tạo thành.

TR ẦN

So sánh sơ bộ tính chất viên thử nghiệm và viên đối chiếu: đo khối lượng trung bình, độ cứng trung bình, độ rã trong nước và trong pH 1,2 của viên thử nghiệm và

viên đối chiếu (Lipitor®)

10 00

3.3.6.3 So sánh khả năng giải phóng hoạt chất của S-SMEDDS, viên nén thử

nghiệm và viên đối chiếu

Sử dụng viên đối chiếu là Lipitor® 10 mg.

Í-

1 lượng S-SMEDDS chứa 10 mg atorvastatin được cho vào nang cứng số 1.

-L

Tiến hành theo hướng dẫn của JP XVI [19]. Nang cứng chứa S-SMEDDS, viên đối

ÁN

chiếu và viên thử nghiệm được cho vào trong 900 ml môi trường pH: 1,2; 4,5 và 6,8. Tốc độ cánh khuấy 75 vòng/phút. Nhiệt độ môi trường 37 ± 0,5 oC. Rút mẫu

ÀN

sau 5, 10, 15, 30, 45 và 60 phút, lọc qua màng 0,45 µm, bù 1 lượng môi trường

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Đo phân bố kích thước giọt của vi nhũ tương hóa từ viên thử nghiệm: hòa viên thử

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

Đo độ cứng, độ rã của viên để xác định tính lặp lại của công thức.

ẠO

Tiến hành dập viên bằng máy dập viên tâm sai, dùng bộ cối chày 10 mm.

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Xây dựng sơ đồ bào chế theo công thức trên.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

Tiến hành bào chế 30 g bột hoàn tất theo công thức đã được xây dựng.

trương ứng vào bình thử độ hòa tan sau mỗi lần rút.

IỄ N

Đo UV ở 249 nm, từ đó tính được độ GPHC sau các khoảng thời gian.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

CHƯƠNG 4

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

4.1 KHẢO SÁT ĐỘ TAN CỦA ATORVASTATIN TRONG MỘT SỐ

90, plurol 497 CC. Atorvastatin nói chung tan tốt trong các chất diện hoạt và các

-L

Í-

chất đồng diện hoạt.

Dựa trên kinh nghiệm từ các nghiên cứu đã được thực hiện trên thế giới, capryol 90

ÁN

với vai trò pha dầu được sử dụng khá rộng rãi; cremophor RH40 / EL, tween 20,

labrasol thường đóng vai trò diện hoạt; còn các đồng diện hoạt hay dùng là

IỄ N

ÀN

transcutol P / HP, PG, PEG 400 [17],[18],[25],[30],[40]. Ngoài ra, atorvastatin đã

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Nhận xét: Trong các pha dầu, atorvastatin tan tốt trong labrafil, oleic acid, capryol

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

Hình 4.1. Kết quả độ tan của atorvastatin trong các tá dược (n = 3)

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q 10 00

TR ẦN

H Ư

ẠO

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

Kết quả độ tan của atorvastatin trong các tá dược được thể hiện trong Hình 4.1.

TÁ DƯỢC CÓ KHẢ NĂNG ĐIỀU CHẾ SMEDDS

từng được nghiên cứu bởi Hairong Shen cùng MingKang Zhong có sử dụng pha dầu labrafil [15]. Do vậy, để xây dựng công thức điều chế SMEDDS chứa atorvastatin, ta có thể khảo sát các hệ từ: pha dầu labrafil, capryol 90; chất diện hoạt cremophor RH40 / EL,

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

tween 20; đồng diện hoạt transcutol P / HP, PG, PEG 400 với các giản đồ pha đã được xây dựng sẵn từ các nghiên cứu trước đó.

4.2 XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ

SMEDDS CHỨA ATORVASTATIN

Bảng 4.1

-L

Í-

Bảng 4.1. Tỷ lệ các thành phần của các mẫu khảo sát và kết quả pha loãng Labrafil (%)

Cremophor RH40 (%)

Propylen glycol (%)

Pha loãng nước cất

Trong mờ ánh xanh

53,3

26,7

Trong

37,5

Đục

Trong

LCP 5

33,3

Đục

LCP 6

33,3

44,4

22,2

Trong

LCP 1

ÁN

ÀN

LCP 3

IỄ N

LCP 4

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Vùng màu xám là vùng tạo vi nhũ tương. Các tỉ lệ khảo sát được thể hiện trong

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q ẠO Đ

G N H Ư TR ẦN B 10 00

Hình 4.2. Giản đồ pha gồm Labrafil, Cremophor RH40 và Propylen glycol

LCP 2

đã được xây dựng với hệ gồm labrafil, cremophor RH40 và PG.

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Theo nghiên cứu của Hairong Shen và cộng sự về atorvastatin [15], các giản đồ pha

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

4.2.1 Khảo sát hệ tá dược nền dùng điều chế SMEDDS

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

Theo nghiên cứu của Yogeshwar G Bachhav và cộng sự về glyburide [40], các giản

Bảng 4.2. Tỷ lệ các thành phần của các mẫu khảo sát và kết quả pha loãng Transcutol HP (%)

Pha loãng nước cất

Trong

Hơi đục

Đục

CTT 7

Đục

CTT 8

Đục

CTT 9

Đục

CTT 10

Trong

CTT 11

Trong

CTT 12

Trong

CTT 1

CTT 2

Ó 20

Í-

CTT 3

ÁN

CTT 5

-L

CTT 4

ÀN

CTT 6

Tween 20 (%)

Capryol 90 (%)

10 00

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

TR ẦN

4.2.

IỄ N D

H Ư

Vùng màu đen là vùng tạo vi nhũ tương. Các tỉ lệ khảo sát được chọn theo Bảng

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

Hình 4.3. Giản đồ pha gồm capryol 90, tween 20 và transcutol P

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q G

ẠO

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

đồ pha đã được xây dựng với hệ gồm capryol 90, tween 20 và transcutol P.

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

Theo nghiên cứu của Hanaa Mahmoud và các cộng sự về simvastatin [17], giản đồ

Transcutol HP (%)

Pha loãng nước cất

Trong

CRT 5

Trong

CRT 6

Trong

CRT 7

Trong

CRT 8

Trong

CRT 9

Trong

Capryol 90 (%)

CRT 1

CRT 2

CRT 3

Ó H

Í-

-L ÁN

CRT 4

Cremophor RH 40 (%)

IỄ N D

10 00

Bảng 4.3. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

nhũ tương khi hòa vào nước. Các tỉ lệ khảo sát được thể hiện trong bảng Bảng 4.3.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

TR ẦN

Các điểm màu trắng hoặc có dấu cộng có khả năng tạo vi nhũ tương hoặc siêu vi

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q TP ẠO Đ G N H Ư

Hình 4.4. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor RH40 và transcutol HP

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

pha đã được xây dựng với hệ gồm capryol 90, cremophor RH 40 và transcutol HP

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

Giản đồ pha của hệ gồm capryol 90, transcutol HP và cremophor EL được xây dựng cũng trong nghiên cứu trên của Hanaa Mahmoud, và cũng được xây dựng trong

10 00

Bảng 4.4.

Capryol 90 (%)

Transcutol HP (%)

Pha loãng nước cất

CET 1

37,5

Đục

Trong mờ ánh xanh

12,5

62,5

Đục

CET 7

37,5

Trong mờ ánh xanh

CET 8

37,5

12,5

Trong mờ ánh xanh

CET 4

Trong có ánh xanh

CET 5

Trong

CET 6

Đục

ÀN

H Í-

ÁN

CET 3

-L

CET 2

Cremophor EL (%)

Bảng 4.4. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

nhũ tương hoặc nano nhũ tương khi hòa vào nước. Các tỉ lệ khảo sát được chọn theo

IỄ N D

TR ẦN

Các điểm màu trắng hoặc có dấu cộng hoặc trong vùng màu đen có khả năng tạo vi

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

H Ư

Hình 4.5. Các giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL và transcutol HP

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q N

ẠO

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

nghiên cứu của Lin Zhang và các cộng sự về curcumin [25].

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

Các giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor RH40 và labrasol được xây dựng trong nghiên cứu của Namfa Sermkaew cùng cộng sự về hoạt chất chiết xuất từ

Bảng 4.5. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng Capryol 90 (%)

Cremophor RH 40 (%)

Labrasol (%)

Pha loãng nước cất

CRL 1

Trong

CRL 2

Trong

CRL 3

Trong

Đục

-L

Í-

10 00

Công thức

ÁN

CRL 4

IỄ N

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

nước. Các tỉ lệ khảo sát được chọn theo Bảng 4.5.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

TR ẦN

Vùng màu đen hoặc xám là các vùng có khả năng tạo vi nhũ tương khi hòa vào

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q TP ẠO Đ G N

H Ư

Hình 4.6. Các giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor RH40 và labrasol

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

Andrographis paniculata [30], và nghiên cứu của Nguyễn Đức Thọ về nifedipin [8].

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

Trong nghiên cứu của Hira Choudhurya và các cộng sự về paclitaxel [18], giản đồ

trong Bảng 4.6, dựa theo kết quả khảo sát trước đó của Phan Thị Thanh Nhàn [7].

Cremophor EL (%)

PEG 400 (%)

Pha loãng nước cất

37,5

Trong

42,5

Trong

Capryol 90 (%)

Công thức

10 00

Bảng 4.6. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng

Í-

IỄ N

ÀN

ÁN

CTP 3

-L

CTP 2

CTP 1

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Vùng màu đen hoặc xám là vùng tạo vi nhũ tương. Các tỉ lệ khảo sát được chọn

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

TR ẦN

Hình 4.7. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL và PEG 400

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q H Ư

ẠO

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

pha đã được xây dựng với hệ gồm capryol 90, tween 20, PEG 400.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

Nghiên cứu của Lin Zhang và các cộng sự về curcumin cũng có xây dựng được giản

10 00

Huy [6].

Bảng 4.7. Tỷ lệ các thành phần của mẫu khảo sát và kết quả pha loãng

CCLT 1

CCLT 2

Cremophor EL (%)

Labrasol (%)

Transcutol HP (%)

Pha loãng nước cất

Trong

Capryol 90 (%)

-L

Í-

ÁN

Các mẫu hình thành vi nhũ tương đạt yêu cầu về độ trong sẽ chọn để thử nghiệm tải atorvastatin.

IỄ N

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

được chọn theo Bảng 4.7, dựa vào kết quả khảo sát trước đó của Nguyễn Mạnh

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

TR ẦN

Vùng màu đen có khả năng tạo vi nhũ tương khi hòa vào nước. Các tỉ lệ khảo sát

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q TP ẠO Đ G N H Ư

Hình 4.8. Giản đồ pha gồm capryol 90, cremophor EL, labrasol và transcutol HP

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

đồ pha của hệ gồm capryol 90, cremophor EL, labrasol và transcutol HP.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

4.2.2 Khảo sát khả năng tải của hệ Khả năng tải của các hệ tá dược tiềm năng được thể hiện trong Bảng 4.8.

Bảng 4.8. Khảo sát khả năng tải của các mẫu

Atorvastatin

LCP1, LCP2

Tan - Trong

Không tan

LCP4, LCP6

Tan – Không trong

Không tan

CTT1, CTT2, CTT10, CTT11, CTT12, CCLT2, CTP1, CTP2, CTP3

Tan - Trong

Tan – Trong

CET2, CET5

Tan - Trong

CET4, CET7, CET8

Tan - Trong

CRT1, CRT3, CCL1, CCL2, CCL3 CRT2, CRT4, CRT5

.Q TP

Tan – Trong - Tạo gel sau 10’ Không tan

Không tan

Tan - Trong

Tan – Trong

Không tan

Tan – Trong

Tan – đục

Không tan

CRT 8

Tan – Trong

Tan – trong – tủa gel

Không tan

Tan - Trong

Tan – Trong mờ ánh xanh - Tủa gel sau 15’

Tan – Trong mờ ánh xanh - Tủa gel sau 5’

10 00

A Ó H

-L

Í-

CRT6, CRT7, CRT9

Không tan

ÀN

CCLT 1

IỄ N

Ghi chú:

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

TR ẦN

Tan – Trong

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

Tan – Trong - Tạo gel sau 5’

ẠO

Không tan

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

10%

H Ư

7,5%

U Y

ÁN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

Công thức

- Tan: atorvastatin tan hết vào SMEDDS tạo dung dịch trong, ly tâm không thấy tủa, - Không tan: atorvastatin tan không hết vào SMEDDS tạo dịch đục hoặc ly tâm thấy tủa, - Trong hoăc trong mờ ánh xanh: sau khi pha loãng nước cất 100 lần, hệ tạo được vi nhũ tương trong suốt hoặc trong mờ với ánh xanh, bền sau ít nhất 1 tiếng,

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

- Không trong: sau khi pha loãng nước cất 100 lần, hệ tạo thành đục, - Tủa gel sau 1 thời gian: hệ không đục nhưng sau 1 thời gian bị tủa dưới dạng gel. Hệ đạt phép thử khả năng tải hoạt chất chỉ khi được đánh giá là tan – trong (hoặc

Như vậy, ta lựa chọn các hệ đạt khả năng load atorvastatin 7,5% để thực hiện các

đánh giá tiếp theo.

H Ư

4.2.3 Phương pháp bào chế SMEDDS chứa atorvastatin

TR ẦN

Vì SMEDDS là 1 hệ đồng nhất nên thứ tự điều chế nói chung không ảnh hưởng

ÁN

-L

Í-

10 00

nhiều đến tính chất của hệ. Có thể điều chế SMEDDS theo quy trình sau:

Hình 4.9. Sơ đồ điều chế SMEDDS chứa atorvastatin

IỄ N

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

ẠO

với các hệ còn lại (không đạt).

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

các hệ đều đạt. Còn ở nồng độ 7,5% atorvastatin thì cho thấy các hệ tốt hơn (đạt) so

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

làm cho vi nhũ tương tạo ra không ổn định. Ở nồng độ atorvastatin là 5% thì hầu hết

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

năng load tới 10% atorvastatin, tuy nhiên với nồng độ atorvastatin quá cao như vậy

Nhận xét: qua khảo sát tỷ lệ tải atorvastatin vào SMEDDS, ta thấy rằng có khả

trong mờ ánh xanh)

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

4.3 KHẢO SÁT, ĐÁNH GIÁ TÍNH CHẤT CÁC SMEDDS CHỨA ATORVASTATIN

1 giờ

2 giờ

CTT1

Trong

AX (*)

CTT2

Trong

Đục

ẠO

CTT10 CTT11

Trong

Đục

CTT12

Trong

CTT13

Trong

CRT2

Trong

CRT4

Trong

CRT5

4 giờ

Đục

Đục

Trong

Đục

Trong

CET2

Đục

CET5

Trong

Đục

CCLT2

Trong

Đục

CTP1

Trong

Đục

CTP2

Trong

Đục

Trong

Đục

Trong

H Ư

TR ẦN

CTP3

10 00

Í-

Trong

Đục

-L

8 giờ

ÀN

(*) AX: ánh xanh.

IỄ N

Nhận xét:

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

8 giờ

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

4 giờ

2 giờ

ÁN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

1 giờ

pH 1,2 (100 lần)

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

U Y

Nước cất (100 lần)

Bảng 4.9. Độ bền của các công thức trong nước cất và pH 1,2

Các công thức đạt được pha loãng trong nước cất và môi trường pH 1,2 để khảo sát độ bền.

4.3.1 Khảo sát độ bền của các công thức được chọn trong các môi trường

- Trong môi trường nước cất, tất cả các công thức được chọn đều đạt (trong hoặc trong mờ với ánh xanh). - Trong môi trường pH 1,2: có 7 công thức (CTT1, CTT2, CRT2, CRT4, CRT5, CET5, CTP3) không bị đục trong vòng 2 giờ. 1 số công thức có thể bền tới 4 giờ (CTP3) hoặc 8 giờ (CTT2, CRT2, CRT4, CRT5), tuy nhiên, khoảng thời gian 2 giờ

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

thông thường là đủ để hoạt chất đi qua dạ dày ở người, do đó có thể chọn các công thức bền ở pH 1,2 trong vòng 2 giờ để thực hiện các thử nghiệm tiếp theo. Khảo sát lặp lại độ bền của các công thức đã chọn trong các pH khác nhau:

Kết quả khảo sát lặp lại độ bền của các công thức đã chọn trong các môi trường pH

Trong

HD (**)

Trong

CTT2

Trong

CRT2

Trong

CRT4

AX (*)

Đục

CRT5

Trong

CET5

CTP3

4 giờ

Trong

TR ẦN

Trong

Trong Trong Trong

Trong

10 00

(**) HD: hơi đục

ÁN

-L

Í-

(*) AX: ánh xanh

2 giờ

CTT1

1 giờ

U Y

IỄ N

Trong

8 24 giờ giờ

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

4 giờ

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

2 giờ

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

1 giờ

4 giờ

ẠO

2 giờ

1 giờ

pH 6,8

H Ư

pH 4,5

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

pH 1,2

Bảng 4.10. Độ bền của các công thức trong các môi trường (n=3)

khác nhau được thể hiện trong Bảng 4.10.

Hình 4.10. Các mẫu trong pH 1,2 sau 2 giờ

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

Nhận xét: 2 công thức CRT 2 và CRT 5 cho thấy độ bền cao của vi nhũ tương tạo

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

IỄ N

ÀN

thành trong các môi trường pH khác nhau.

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

Hình 4.12. Các mẫu trong pH 6,8 sau 8 giờ

ÁN

-L

Í-

10 00

TR ẦN

H Ư

Hình 4.11. Các mẫu trong pH 4,5 sau 4 giờ

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

.Q G

ẠO

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

http://daykemquynhon.ucoz.com

U Y

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

4.3.2 Khảo sát độ bền của các công thức trong thử nghiệm sốc nhiệt và ly tâm Kết quả khảo sát độ bền của các công thức trong thử nghiệm sốc nhiệt và ly tâm

được trình bày trong Bảng 4.11.

Đạt

Không đạt

CRT 2

Đạt

Không đạt

Đạt

CRT 4

Đạt

Không đạt

CRT 5

Đạt

Không đạt

CET 5

Đạt

Không đạt

CTP 3

Đạt

Không đạt

Đạt

Không đạt

Đạt

H Ư

TR ẦN B 10 00 A Ó H Í-L ÁN TO Đ

IỄ N

https://daykemquynhonofficial.wordpress.com/blog/

Đạt

MỌI YÊU CẦU GỬI VỀ HỘP MAIL DAYKEMQUYNHONBUSINESS@GMAIL.COM HOTLINE : +84905779594 (MOBILE/ZALO)

ẠO

Không đạt

Đạt

Đạt

ÀN

Nơi bồi dưỡng kiến thức Toán - Lý - Hóa cho học sinh cấp 2+3 / Diễn Đàn Toán - Lý - Hóa 1000B Trần Hưng Đạo Tp.Quy Nhơn Tỉnh Bình Định

Đạt

DẠY KÈM QUY NHƠN OFFICIAL ST&GT : Đ/C 1000B TRẦN HƯNG ĐẠO TP.QUY NHƠN

Đạt

CTT 2

U Y

Ly tâm

CTT 1

Nóng lạnh Đạt

http://daykemquynhon.ucoz.com

Hệ vi nhũ tương tạo thành Nóng Đông - rã Ly tâm lạnh đông Đạt Không đạt Đạt

Hệ SMEDDS Đông - rã đông Đạt

Bảng 4.11. Độ bền của các công thức trong các thử nghiệm sốc nhiệt và ly tâm

Hình 4.13. Các mẫu vi nhũ tương sau thử nghiệm sốc nhiệt

Nhận xét: - Các thử nghiệm trên SMEDDS đều đạt, chứng tỏ dạng SMEDDS bước đầu cho thấy tính ổn định cao (cần thực hiện các nghiên cứu về độ ổn định để đánh giá đầy đủ hơn).

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

www.facebook.com/daykemquynhonofficial www.facebook.com/boiduonghoahocquynhonofficial

www.facebook.com/daykem.quynhon http://daykemquynhon.blogspot.com

https://twitter.com/daykemquynhon plus.google.com/+DạyKèmQuyNhơn

U Y

- Ở thử nghiệm nóng – lạnh trên vi nhũ tương tạo thành, chỉ các công thức CTT1, CTT2, CTP3 đạt. Còn ở thử nghiệm đông – rã đông

Sốc nhiệt

Đông-rã đông

Ly tâm

Sốc nhiệt

Đông-rã đông

Ly tâm

Đạt

pH 4.5

pH 1.2

Đạt