Tổng hợp một số dẫn chất lai hóa giữa 11-azaartemisinin và dẫn chất của acridin

B YT

B YT IH

C HÀ N I

IH

C HÀ N I

VÕ NH T THANH Mã sinh viên: 1101457

VÕ NH T THANH

T NG H P M T S Mã sinh viên: 1101457

T NG H P M T S

D N CH T LAI HÓA

GI A 11-AZAARTEMISININ

D N CH T LAI HÓA

GI A 11-AZAARTEMISININ VÀ D N CH T C A ACRIDIN KHÓA LU N T T NGHI ng d n:

VÀ D N CH T C A ACRIDIN 1. T

M Hu

2. TS. Lê Nguy n Thành c hi n:

KHÓA LU N T T NGHI

Vi n Hóa sinh bi n

HÀ N I - 2016

HÀ N I

2016

L IC Nh

u tiên trong khóa lu bên c

tôi hoàn thành khóa lu n t t nghi p này.

c h t v i lòng kính tr ng và bi n h

DANH M C KÍ HI U VÀ CH

c nh t tôi xin bày t l i cám

M Hu - B môn Hóa H

-

i

c Hà N i và TS. Lê Nguy n Thành - Vi n Hóa sinh bi n - Vi n Hàn

lâm Khoa h c và Công ngh Vi t Nam, th

t o nh

ki n t t nh t giúp tôi hoàn thành khóa lu

u

i

ng hành cùng tôi trong su t th i gian qua.

Cu i cùng tôi xin g i l i c

i thân và b n ngày hôm nay.

Do th i gian làm th c nghi m khá g

............................................................................................................1 NG QUAN .....................................................................................3

n th c c a b n thân

khóa lu n

1.2.2. Tác d

a artemisinin và d n ch t ..........................8

1.2. TÁC D NG SINH H C C A CÁC D N CH T ACRIDIN ......................9 1.3.

PHÁP LAI HÓA TRONG THI T K THU C.........................12

1.4. LAI HÓA GI A D N CH T ARTEMISININ VÀ D N CH T ACRIDIN ...................................................................................................................................13

còn nhi u h n ch , khóa lu n không tránh kh i nhi u thi u sót. R t mong nh n c s góp ý c a các th y cô, b

TV

1.2.1. Tác d ng ch ng s t rét c a artemisinin và d n ch t ............................3

n các anh ch t i Vi n

Hóa sinh bi n - Vi n Hàn lâm Khoa h c và Công ngh Vi t Nam, nh

ng l

DANH M

1.1. TÁC D NG SINH H C C A ARTEMISININ VÀ D N CH T ...............3

nh ng tình c

ng viên t

DANH M C CÁC HÌNH V

ng viên tôi, t o

ng l c và ni m tin l n.

t

VI T T T

DANH M C CÁC B NG

ng d n

chính xác và k p th i nh ng lúc tôi g

vui bu

M CL C

c dành cho nh ng

1.5. PH N NG AMID HÓA T NG H P CÁC H P CH T LAI HÓA C A 11-AZAARTEMISININ ...........................................................................................17 U, THI T B , N

c hoàn thi

Hà N i, tháng 5

NGHIÊN C U .........................................................................................................19 2.1. NGUYÊN V T LI U, THI T B ...............................................................19

Sinh viên Võ Nh t Thanh

2.1.1. Hóa ch t ..............................................................................................19 2.1.2. Thi t b , d ng c .................................................................................19 2.2. N I DUNG NGHIÊN C U ........................................................................20 2.3.

PHÁP NGHIÊN C U ................................................................21

2.3.1. T ng h p hóa h c ...............................................................................21 2.3.2. Ki

tinh khi t .........................................................................21

2.3.3. Kh

nh c u trúc............................................................................21

DANH M C KÍ HI U VÀ CH

C NGHI M, K T QU , BÀN LU N ..................................22 3.1. T NG H P HÓA H C ...............................................................................22 3.1.1. T ng h p các d n ch t 9-amino-6-cloro-2-methoxyacridin (3a-c) ....22

1

H-NMR : Proton nuclear magnetic resonance (c

13

3.1.2. T ng h p d n ch t 11-azaartemisinin (7) ..........................................23 3.1.3. T ng h p các d n ch t lai hóa 8a-c ...................................................25

VI T T T ng t h t nhân 1H) ng t h t nhân 13C)

C-NMR : Carbon-13 nuclear magnetic resonance (c

CDI

-carbonyldiimidazol

TINH KHI T ....................................................................28

DCC

: N,N -dicyclohexyldiimid

NH C U TRÚC .......................................................................29

DCM

: Dicloromethan

3.3.1. Ph h ng ngo i (IR)............................................................................29

DHA

: Dihydroartemisinin

3.3.2. Ph kh

ng (MS) ...........................................................................30

DMF

: Dimethylformamid

3.3.3. Ph c

ng t h t nhân 1H (1H-NMR) ........................................31

EAT

: Ehrlich ascites tumour

3.3.4. Ph c

ng t h t nhân 13C (13C-NMR) .....................................35

EGF

: Epidermal growth factor (y u t phát tri n bi u bì)

3.2. KI M TRA 3.3. KH NG

3.4. BÀN LU N .................................................................................................38 3.4.1. T ng h p hóa h c ...............................................................................38 3.4.2. Kh

nh c u trúc............................................................................41

eq EtOAc

ng : Ethyl acetat : Hypoxia-

K T LU N VÀ KI N NGH ................................................................................44

(y u t c m ng k

)

IC50

: Half maximal inhibitory concentration (n

IR

: Infrared (h ng ngo i)

MAPK

: Mitogen-activated protein kinase (protein kinase ho t hóa b i mitogen)

TÀI LI U THAM KH O

MeOH

: Methanol

PH L C

MS

: Mass spectrometry (ph kh

NF-

: Nuclear factor kappaB (y u t nhân kappaB)

PNA

: Pyronaridin

SKLM

: S c kí l p m ng

tonc

: Nhi

THF

: Tetrahydofuran

1. K T LU N .....................................................................................................44 2. KI N NGH ....................................................................................................44

: Tumor n VEGF

c ch t

ng)

nóng ch y

(y u t ho i t kh

)

: Vascular endothelial growth factor (y u t phát tri n m ch)

50%)

DANH M C CÁC B NG

DANH M C CÁC HÌNH V

B ng 1.1. Ho t tính ch ng s t rét trên ch ng P.falciparum FcB1 c a các ch t

Hình 1.1.

IV(a-o) ........................................................................................................................7

Hình 1.2. Các ki u h p ch t lai hóa .........................................................................13

B ng 1.2. Ho

ng s t rét in vitro c a các ch t V(a-f) ....11

B ng 1.3. Ho

ng s t rét in vitro c a các ch t VI(a-d) .14

B ng 1.4. Ho

ng s t rét in vitro c a các ch t VII(a-e) 15

B ng 2.1. Danh m c các hóa ch t s d ng ...............................................................19 B ng 3.1. K t qu t ng h p các ch t 3a-c, 5-7, 8a-c ...............................................26 B ng 3.2. Giá tr Rf và tonc các ch t t ng h

c ..................................................28

B ng 3.3. S li u ph IR c a các ch t 8a-c ..............................................................30 B ng 3.4. S li u ph MS c a các ch t 8a-c ............................................................31 B ng 3.5. S li u ph

1

H-NMR c a các ch t 3a-c ...................................................32

B ng 3.6. S li u ph

1

H-NMR c a ch t 7 ...............................................................33

B ng 3.7. S li u ph

1

H-NMR c a các ch t 8a-c ...................................................34

B ng 3.8. S li u ph

13

C-NMR c a các ch t 8a-c ..................................................36

tác d ng ch ng s t rét c a artemisinin ...........................................5

1

DANH M

TV

1.1. Ph n ng amid hóa dùng CDI .................................................................17 1.2. Ph n

Theo T ch c Y t th gi i (WHO), tình hình m t s b

ng amid hóa gi a 11-azaartemisinin và các d n ch t 4-

t rét

nên r

aminoquinolin dùng CDI làm tác nhân ho t hóa ......................................................18

i.

8 tri

cùng s ca m c m i d tính s

quá trình t ng h p các ch t 8a-c ...................................................20

Bên c

3.1.

t ng h p các ch t 3a-c ..................................................................22

d

3.2.

t ng h p ch t 7 ..............................................................................23

Th c tr ng này cho th y, nhu c u phát tri n các thu

3.3.

t ng h p các ch t 8a-c ..................................................................25

rét là r t c p thi t.

3.4.

ph n ng th ái nhân c a 6,9-dicloro-2-methoxyacridin ............38

b nh nhân r t l n v i 214 tri u ca m c i t vong do s t rét trên toàn th gi

G

ng tri n v ng

[33,34]. u tr

t

c là

c áp d ng r ng rãi nh m phát tri n các thu c m i.

3.5. Ph n ng t o d n ch t 11-azaartemisinin (5) ..........................................39 ph n ng amid hóa dùng CDI .....................................................41

nh s

it p k t i.

2.1.

3.6.

ung

t o ra

m t phân t duy nh t do s k t h p hai lo i thu c nh m phát huy tác d ng hi p ng, gi m tính nh y c m v i s kháng thu c [17]. Trong hóa tr li các h p ch t lai hóa hóa

c nh

ng t r t có ti

bên c

các thu c lai

nh là th h thu c ch ng s t rét ti p theo v i r t nhi u

m [9,25]. c phân l p t cây thanh hao hoa vàng

Artemisinin là m

Artemisia annua. Artemisinin và các d n ch u tr s t rét t nh

c s d ng trên lâm sàng

i tác d ng m nh trên kí sinh trùng s t rét

[4,7,22]. Bên c nh tác d ng ch ng s t rét, g artemisinin và d n ch d

c phát hi n

c bi t là tác d

tác d ng ch ng s t rét thông qua g c t do t o ra

t

a artemisinin và d n ch t v i s t.

Kh

ng s

ch t acridin, m t c u trúc ph ng ch

t c

u ho t tính m i c a

c ch topoisomerase I, II [12,13,17,18,28,38].

c tìm th y trên các d n i khá nhi

3

2

ng phát tri n thu c nói trên, v i nh ng tác d c a các d n ch t artemisinin và acridin,

m

tài T ng h p m t s d n ch t lai

hóa gi a 11-azaartemisinin và d n ch t c a acridin

c ti n hành v i m c

c a acridin.

1. T NG QUAN

1.1. TÁC D NG SINH H C C A ARTEMISININ VÀ D N CH T Artemisinin là m t sesquiterpen lacton c a amorphen, ch a c u trúc 1,2,4-

tiêu: T ng h p

1

c phân l p t cây thanh hao hoa vàng Artemisia annua L. (h Cúc,

c m t s d n ch t lai hóa gi a 11-azaartemisinin và d n ch t

Asteraceae), v n là m

c s d ng ch a tr s t rét t

khám phá ra artemisinin và kh

nh tác d ng ch ng rét c

m t trong nh ng phát hi n thu

i. Vi c c xem là

i nh t n a sau th k 20 [7,22,32].

M c dù ho t tính ch ng kí sinh trùng s t rét r t t t ( n l i kém tan trong c phát tri n các d artemisinin

cd

c l n d u, gây c n tr trong vi c

kh c ph

c t ng h

c nM),

c s

m này, nhi u d n ch t d

dihydroartemisinin, artemether, arteether, natri arsesunat (các d n ch t I) [5,29].

R = H: Dihydroartemisinin (DHA) R = Me: Artemether R = Et: Arteether R = COCH2CH2COONa: Natri artesunat R = COCH2C6H4COONa: Natri artelinat

Bênh c nh tác d ng n i b t là ch ng s t rét, g c a artemisinin và d n ch t

c phát hi n

u ti m

m i

c bi t là tác d ng kháng ung

[22].

1.2.1. Tác d ng ch ng s t rét c a artemisinin và d n ch t Artemisinin và d n ch t tác

ng nhanh

i v i th phân li t và làm s ch

kí sinh trùng s t rét trong 24 gi . Artemisinin tác d ng trên giai c a kí sinh trùng s t rét

l i không nh

ng

n giai

n h ng c u n ngoài h ng

5

4

c u, nên artemisinin không có tác d ng d phòng s t rét.

n ng

10-7 M,

artemisinin và d n ch t c ch in vitro m t cách rõ r t s phát tri n và nhân lên c a kí sinh trùng s t rét P.falciparum [4].

Tuy nhiên, trên th c t vi c s d ng artemisinin và d n ch t c n nhi u d ng

do tính kém tan trong

ng

c l n d u, th i gian bán th i ng n và tác

ng u ng kém do s kém h p thu c a các ho t ch t này [7].

Nhóm carbonyl c a artemisinin d dàng b kh

t o ra DHA, là ti n

cho m t lo t d n ch t bán t ng h p c a artemisinin

artemether, arteether

tan trong d u, natri artesunat và natri artelinat tan trong này h p thu nhanh, phân b r ng, chuy n hóa

c [4]. Các thu c

gan thành d ng ho t tính là Hình 1.1.

DHA [30]. Nh ng h p ch t này có hi u qu t t trên c ch ng s t rét kháng

D ng u ng c a artemisinin và d n ch t b h n ch b i b n ch t kém b n

cloroquin [26]. Artemether, artesunat n m trong danh m c thu c thi t y u u tr s t rét c a WHO [35]. Acid artelinic d tan trong v ng, hi n nay

c th nghi m trên

c, có c u trúc b n

c ho t hóa b i s t t do hay s t g n v i hem, artemisinin t o thành g c t do, có th alkyl hóa nhi u protein. Tác d ng c a artemisinin có th liên quan n g c t do trong không bào tiêu hóa c a kí sinh trùng, làm c ch PfATP6, là ATPase ph thu c Ca2+ c a kí sinh trùng [11,21,22,30].

H ng c

i ch a 20 mM hem,

d ng hemoglobin. Kí sinh trùng s t

m d b th y phân c a vòng lacton trong acid d ch v . c thay th vòng lacton b i lactam t o d n ch t 11-azaartemisinin là

d

u này gi i thích t i sao i v i kí sinh trùng [4].

m t gi i pháp hi u qu , không làm gi m ho t tính ch ng s t rét in vitro và in vivo [5,6,20,27]. Nhi u d n ch t 11-azaartemisinin

c phát tri n và ch ng

t có tác d ng ch ng kí sinh trùng s t rét r t t t.

Theo H. Ziffer và c ng s , d n ch t N-

-acetaldehydro)-11-

azaartemisinin IIa có tác d ng ch ng kí sinh trùng s t rét m 26 l n in vitro và 4 l n in vivo

in

t tính c a arteether in vivo

[39].

rét tiêu hóa kho ng 25% hemoglobin c a h ng c

c ch n l

c

ng v t [4].

tác d ng ch ng s t rét: Do có ch a nhóm peroxid trong c u trúc,

tác d ng ch ng s t rét c a artemisinin

Nghiên c u c a M.A. Avery v t ng h p và th tác d ng sinh h c c a các d n ch t N-methyl-11-azaartemisinin, cho th y ch t IIb có tác d ng m 5 l n artemisinin trên ch ng P.falciparum W-2 [19].

6

7

m nh (78

100%) v i s phát tri n c a ch ng FcB1. Các h p ch t IVc, IVf,

và IVl tác d ng m

Trong 15 h p ch t 11-

c nhóm nghiên c u c a B.

artemether (IC50 = 19 nM) [27].

B ng 1.1. Ho t tính ch ng s t rét trên ch ng P.falciparum FcB1 c a các ch t IV(a-o)

Mekonnen t ng h p III(a-o), có 10 d n ch t có tác d ng m trên ch ng P. falciparum D6 kháng cloroquin và 6 d n ch t m ch ng P. falciparum W-2 kháng mefloquin [23].

Nhóm nghiên c u c a Lê Nguy 11-azaartemisinin d a trên ph n

ng h p 15 d n ch t u t Ugi. Các h p ch

c th

nghi m trên FcB1, m t ch ng P.falciparum kháng cloroquin. T t c 15 ch t u th hi n s

c ch ch ng s t rét này

n

100 ng/mL.

n

10 ng/mL, 10 h p ch t (IVb, IVc, IV(f-j), IVl, IVn, và IVo) c ch trên 50%.

V in

1 ng/mL, 3 ch t (IVc, IVf, và IVl) v n th hi n ho t tính c ch

Ch t

R

IVa IVb

% c ch ch ng FcB1

n

IC50 (nM)

100 ng/mL

10 ng/mL

1 ng/mL

-CH3

100

16

3

140

-CH2CH3

100

97

4

15

IVc

-CH2CH2CH3

100

99

100

0,3

IVd

-CH2CH2CH2CH3

100

12

2

140

IVe

-CH2CH(CH3)2

100

14

8

155

IVf

-C(CH3)3

100

99

98

0,7

IVg

Phenyl

100

77

2

16

IVh

Cyclopentyl

100

78

6

14

IVi

Benzyl

100

50

5

17

IVj

Allyl

100

92

5

13

IVk

-CH2CH2OCH3

100

43

3

38

IVl

-CH2CH2OH

100

99

78

1,5

IVm

-4-ClC6H4

100

15

13

151

IVn

-CH2COOCH2CH3

100

99

3

10

IVo

-CH2CH2Ph

100

68

5

15

9

8

1.2.2. Tác d ng kháng ung Tác d ng ch ng ung

Các nghiên c u t bào m

c a artemisinin và d n ch t c a artemisinin

c phát hi n l n

ascites tumour), giá tr IC50 c

, c a artemether và

c a các d n ch t

[24]

rtemisinin và

ng g p (DHA, artesunat, artemether)

c th trên nhi u

dòng t bào ung 20

khác nhau, k t qu cho th y giá tr IC50 trong kho ng 10-

ng y u t phát tri n m ch VEGF,

n

catenin, survivin, COX,

c-

T t c các tha

t s

u có th xu t phát

g c t do trong t

n ng c a artemisinin

và d n ch t v i s t. Tác d ng ch

a trên nguyên lí t

gi

cao s t do t

kí sinh trùng s t rét có ch a n

tái h p thu s t thông qua transferrin [22].

[22].

Th c nghi m cho th y artemisinin và d n ch t có tác d

nhi u dòng t c

i tràng

ng v t

c ch ng minh có tác d ng hi

ti

kháng ung

1.2. TÁC D NG SINH H C C A CÁC D N CH T ACRIDIN

i tr

Các d n ch t acridin có tác d ng kháng kí sinh trùng s t rét do c ch k t tinh c a hem trong quá trình thoái hóa hemoglobin. Các d n ch t acridin có th

Artemisinin và d n ch t th hi n tác d ng kháng ung cao, th hi n là ch

c trên t

v i tính ch n l c cv it

ng.

1995, nghiên c u c a H. Lai và c ng s th y r ng DHA ch n l c trên ung t bào lympho

l p l i trên t bào ung

ng kho ng 100 l n. Tính ch n l c này

vú [22].

ct nhà khoa h c nghiên c u. Có nhi

ADN/ARN ki

c

a artemisinin và d n ch t c

c nhi u poptosis,

c ch s phát tri n t bào và gây ra s ch t t bào [22].

ng, alkyl hóa

c ch topoisomerase I, II

kh

ung

.

[12,13,17,18,28,37] Tr m t s ít h p ch t acridin có s n trong t nhiên, nhi u d n ch t acridin c t ng h p, m t s d n ch t

bào trong chu trình ( c bi t là pha Go/G1). Vì v y, artemisinin và

d n ch t có th

và ch ng s t rét c a artemisinin và d n

.

ng v i nhi u hóa tr li u

[32].

ch c u

ng trong

ch t, có th các h p ch t 11-azaartemisinin

truy n th ng. Nhi u th nghi m lâm sàng cho th y rõ hi u qu và kh dung n p c a li u pháp dùng artemisinin

a các h p ch t

11-azaartemisinin, tuy nhiên, v i tác d ng ch ng kí sinh trùng s t rét t t và s

ch c u, ung

(in vivo) [22].

DHA

u nghiên c u v tác d

c trên

y, bu ng tr

(in vitro) và nhi

t gi

c ch y u t nhân NF- B và gi m ho

u t nh ng

1990 b i H.J. Woerdenbag và c ng s [22]. Trên dòng t bào EAT (Ehrlich

phân t ch ra r ng artemisinin và d n ch t

u tr

và quinacrin

c s d ng

u tr s t rét) [8].

nitracrin, amsacrin

10

Nitracrin có tác d

11

B ng 1.2. Ho

nh trên nhi u dòng t

ng s t rét in vitro c a các ch t V(a-f)

b ch c u lympho NK L1210 và Walker 256. Thu c th hi n Ho t tính ch ng s t rét

c tính ch n l c v i dòng t bào AA8 bu ng tr ng chu t Trung Qu c (CHO)

IC50 P.falciparum

u ki n k khí, v i tác d ng m nh g p 105 l n misonidazol [10].

Amsacrin th hi n tác d ng lâm sàng kháng h

ng ADN

c th nghi

ch c u, là thu c t ng u tiên [16,37].

M t thu c khác là mepacrin (quinacrin), c a cloroquin là thu c tr th phân li

R1=OMe, R2=Cl

Va

R3=NH2, n=1

c phát tri n d a trên c u trúc u tiên, là l a ch

u

R1=OMe, R2=Cl

Vb

R3=NH2, n=2

u tr s t rét trong chi n tranh th gi i th II [17,36]. Ngoài ra, mepacrin còn có tác d

t do ho t hóa phiên mã protein c ch

R1=OMe, R2=Cl

Vc

R3=NH2, n=3

p53 [8].

D a trên c u trúc cu methoxyacridin (V)

mepacrin, nhi u d n ch t 9-amino-6-cloro-2-

c t ng h p và th tác d ng sinh h c. H p ch t V(a-

b) có tác d ng

R1=OMe, R2=Cl

Vd

R3=Me, n=3 R1=OMe, R2=Cl

Ve

R3=Acr, n=3

ng P.falciparum 3D7 nh y c m

cloroquin, v i giá tr IC50 c

(42 nM v i ch t Va và 67 nM v i ch t Vb).

V(a-c) m

R1= R2=H Vf

R3=NH2, n=1

ng P.falciparum kháng cloroquin W2,

FCR3, Bre1, h p ch t Vf m

Ho t tính

IC50

3D7

W2

FCR3

Bre1

KB

0,042

0,25

0,33

0,28

2,07

0,067

0,25

0,25

0,30

0,60

0,13

0,18

0,20

0,17

0,70

18,1

27,2

14,6

16,3

0,85

3,39

4,55

1,01

1,11

0,05

1,13

0,60

0,36

0,43

0,79

0,018

0,44

0,50

0,52

22,5

ng FCR3 và Bre1. Vi c

thay th 6-cloro và 2-methoxy b ng nguyên t hydro làm gi m tác d ng 3 l n trên các ch ng kháng cloroquin và 9 l n trên ch ng nh y c m cloroquin 3D7. các nhóm th 6-cloro và 2-

a acridin có th

i v i ho t tính sinh h c c a các d n ch t này.

c tính t bào c a các h p ch t này Giá tr IC50 các h p ch t V(a-f) t 0,05 - 2,07

c th trên dòng t bào KB. [13,37].

M t s th nghi m lâm sàng cho th y m t d n ch t t ng h p khác c a acridin, là pyronaridin (PNA) có tác d ng t t trên P.falciparum (trên in vitro v i c ch ng kháng cloroquin), ít tác d ng ph . WHO cho phép dùng pyronar

u tr nhi m P.falciparum lâm sàng

m ts

12

13

Ph i h p artesunat - pyronaridin (Pyramax) là m t trong nh ng ACT (li u pháp

hóa phân c t (các h p ph n liên k t qua liên k t d b c t b

k t h p d a trên artemisinin ph i h p d n ch t artemisinin v i m t thu

u

liên k t amid, ester ho c carbamat); h p ch t lai hóa không phân c t (các h p

n phát

ph n liên k t qua liên k t không b c t b i enzym) và h p ch t lai hóa ki u

tr s t rét khác có th i gian bán th i dài) m i nh tri

i [37].

1.3

ch ng lên nhau (các h p ph n ch ng lên nhau) (hình 1.2) [31].

T K THU C Có th

hóa là k t h p 2 h p ch t có c u trúc và

ng sinh h c khác nhau b ng liên k t c ng hóa tr v i m tr chúng, mong mu

ho t ih

ng sinh h c và gi m tính nh y c m v i kháng

tránh tình tr ng kháng thu c trong

u tr nhi u b

t rét. Tuy nhiên, vi c l a ch n thu c và li u

cho li u pháp ph i h p g p nhi

khác bi t gi a các thu c v

ng h c. Vi c ph i h p còn có th d

tác thu c - thu c. Ph i h p hai ho t ch t trong m t phân t không nh ng có th kh c ph c nh ng tác d ng các thu

1.4. LAI HÓA GI A D N CH T ARTEMISININ VÀ D N CH T ACRIDIN

Li u pháp ph i h p thu

tính tan, tính b

Hình 1.2. Các ki u h p ch t lai hóa

u

thu c [17].

hi

các

m trên c a li u pháp ph i h p thu c, mà còn có th c ph i h p. Lai hóa hai thu c khác nhau t o

thành m t phân t duy nh t s thu n ti

c dùng các thu c

này riêng l [31].

H p ch t lai hóa có th ch a toàn b c u trúc hay ch m t ph n c a các thu c h p ph n. Có th phân lo i h p ch t lai hóa thành 3 nhóm: h p ch t lai

u có tác d

ng s t rét nên artemisinin (cùng

các d n ch t) và acridin (cùng các d n ch t) có th k t h p v i nhau theo . Vi c ph i h p các d n ch t h a h n mang l i tác nhân m i, tri n v M t s nhóm nghiên c u trên th gi

t o thành m t phân t u tr

t rét.

n hành t ng h p và th ho t

tính m t s h p ch t lai hóa gi a các d n ch t artemisinin và các d n ch t acridin, k t qu cho th y tác d ng

ng s t rét c a nh ng

h p ch t lai hóa này r t có tri n v ng. ng s

ng h p và th ho t tính các h p

ch t lai hóa VI(a-d) gi a 10-deoxoartemisinin và các h p ch t 9-amino-6cloro-2-methoxyacridin. Các h p ch t lai hóa này có tác d

15

14

m

- 4 l n trên các dòng t

v i DHA, ho t tính ch ng s t rét c a các h p ch t lai hóa này có ph n gi

ch c

MDA-MB-231 và MCF-7 so v i DHA,

ho t tính m nh nh t th hi n

trên dòng t bào HL60 v i giá tr IC50 t 0,56

Các d n ch t này

t tính ch ng s t rét trung bình trên ch ng P. falciparum 3D7 nh y

do kh ch

chèn vào ADN/ARN c a các h p ch t lai hóa gi m b i s

p

i phân t gi a hai h p ph n artemisinin và acridin. Kéo dài c u n i

gi a 2 h p ph n này có th kh c ph

c m v i cloroquin.

nói trên [17]. ng s t ng h p và th ho t tính các h p

ch t lai hóa VII(a-e) gi a artemisinin và các h p ch t 9-amino-6-cloro-2methoxyacridin. Các h p ch t lai hóa có ho cloroquin trên 2 ch ng P. falciparum NF54 nh y c m v i cloroquin và P. falciparum Dd2 kháng v i cloroquin. Tác d

bào

Hela c a các h p ch t lai hóa này m nh IC50 = 0,8

B ng 1.3. Ho

[18].

ng s t rét in vitro c a các ch t VI(a-d) Ho

Ch t

8 50 l n v i giá tr

IC50

Ho t tính ch ng s t rét IC50 P. falciparum (nM)

c tính t

HL60

MDA MB-231

MCF-7

3D6

VIa

1,17

48,98

13,69

5,96

VIb

3,08

11,64

11,85

22,42

VIc

1,58

43,30

11,70

20,34

VId

0,56

21,14

3,51

289,52

DHA

2,41

99,76

45,23

2,30

B ng 1.4. Ho

ng s t rét in vitro c a các ch t VII(a-e) Ho t tính ch ng s t rét

Ch t

Ho

IC50 P.falciparum (nM)

IC50

NF54

Dd2

CHO

Hela

VIIa

2,6

35,3

1,6

5,2

VIIb

12,2

38,5

1,2

4,7

VIIc

266,8

429,9

>156,9

2,7

trùng s t rét v i s có m t c a s t. Vi c ph i h p d n ch t artemisinin và d n

VIId

17,0

41,3

6,0

3,3

ch t acridin

VIIe

14,1

50,4

0,9

0,8

Các h p ch t lai hóa này gây ch t t bào và liên k t v

c tính t bào trên dòng t bào HL60, tuy nhiên so

17

16

Ho t tính ch ng s t rét

h p ch t lai hóa gi a d n ch t 11-azaartemisinin (7) và các d n ch t 9-amino-

Ho

IC50 P.falciparum (nM)

Ch t

IC50

6-cloro-2-methoxyacridin

NF54

Dd2

CHO

Hela

DHA

<7

7

20,1

0,6

Cloroquin

18,5

271,7

Melphalan

1.5. PH N

Acid carboxylic là tác nhân acyl hóa y u

oxalyl clorid chuy

n tác nhân m i có các ho t tính sinh h

u liên k t khung

artemisinin và khung acridin thông qua liên k t amid

c u n i diamin

c

thionyl clorid hay ng nh m ho t hóa nhóm

Tuy nhiên các tác nhân k trên có th

c a h p ph n acridin có kho ng cách t 2 4 carbon, thêm 2 carbon trên c u n i

c s d ng trong các nghiên c

Có m t s tác nhân ho t hóa nh

u là các d n ch t

-dicyclohexyldiimid

-carbonyldiimidazol (CDI). H p ch t CDI là tác nhân ho t hóa

9-amino-6-cloro-2-methoxyacridin. t

Nhi u d n ch t 11-azaartemisinin

n các c u trúc kém b n

11-azaartemisinin [2].

c a h p ph n artemisinin, v trí g n c u n i trên khung artemisinin là carbon s

c s d ng ph bi n cho các ph n ng t o amid [2].

c phát tri n và th hi n tác d ng

ch ng kí sinh trùng s t rét r t t t. Tuy nhiên, c

nhi u nghiên c u v tác

a các h p ch t 11-azaartemisinin. V i tác d ng ch ng

kí sinh trùng s t rét t t và s

ng

s t rét c a artemisinin và d n ch t, nhi u kh azaartemisinin

c ho

carboxylic.

Các h p ch t lai hóa trong các nghiên c u trên

d

c

khi ph n ng v i amin. Có th dùng

k t h p c a 2 phân t này b

ng.

10. D n ch t acridin

NG AMID HÓA T NG H P CÁC H P CH T LAI HÓA

C A 11-AZAARTEMISININ

y, có th th y các d n ch t artemisinin và acridin có tác d ng kháng

pháp lai hóa có th

ng kháng ung

ng s t rét.

40

ng s t rét t

c thi t k và t ng h p v

p ch t 11-

. Trong nghiên c u này, m t s

1.1. Ph n ng amid hóa dùng CDI

Trong nghiên c u t ng h p các h p ch t lai hóa gi a 11-azaartemisinin và các d n ch t 4-aminoquinolin c

M Hu và c ng s

c

s d ng làm tác nhân ho t hóa nhóm carboxylic cho ph n ng t o liên k t amid

18

v i hi u su t kh quan và

u ki n ph n ng khá d dàng.

19

n

2

2. NGUYÊN LI U, THI T B , N I DUNG,

ng l i không x y ra v i tác nhân DCC [2].

PHÁP NGHIÊN C U 2.1. NGUYÊN V T LI U, THI T B 2.1.1. Hóa ch t Các hóa ch t

1.2. Ph n ng amid hóa gi a 11-azaartemisinin

c s d ng tr c ti p, không qua tinh ch .

B ng 2.1. Danh m c các hóa ch t s d ng

c s d ng trong ph n ng t ng h p các d n

ch t lai hóa 8a-c trong nghiên c u này.

c dùng

trong t ng h p c a các hãng Merck, Sigma-Aldrich, Trung Qu c. Các hóa ch t

và các d n ch t 4-aminoquinolin dùng CDI làm tác nhân ho t hóa

Vì v y,

c dùng trong quá trình th c nghi m là lo i

TT

Tên hóa ch t

Xu t x

TT

Tên hóa ch t

Xu t x

1

Butan-1,4-diamin

Aldrich

12

Artemisinin

Trung Qu c

2

Hexan-1,6-diamin

Merck

13

Dicloromethan

Trung Qu c

3

Piperazin

Aldrich

14

Aceton

Trung Qu c

4

Acid p-toluensulfonic

Merck

15

Methanol

Trung Qu c

5

Methyl acrylat

Aldrich

16

n-hexan

Trung Qu c

6

Triethylamin

Merck

17

Ethylacetat

Trung Qu c

Aldrich

18

Merck

19

6,9-dicloro-2-

7

methoxyacridin -

8

carbonyldiimidazol

Natri hydrocacbonat Amonium hydroxid

Trung Qu c

Trung Qu c

9

Dimethylformamid

Merck

20

Kali carbonat

Trung Qu c

10

Tetrahydofuran

Merck

21

Natri sulfat

Trung Qu c

11

Acetonitril

Merck

22

Acid clohydric

Trung Qu c

2.1.2. Thi t b , d ng c - D ng c th y tinh: bình c u 2 c dung tích 25 mL, bình c u dung tích 50 mL và 100 mL có nút mài, sinh hàn h i

bình nón, pipet, ph u th y tinh,

20

21

ph u Buchner, bình l c hút, bình chi t, bình ch y s c kí l p m ng, c t ch y s c kí.

U 2.3.1. T ng h p hóa h c

- Nhi t k , t l nh.

- D a trên các nguyên t c và

- Máy khu y t gia nhi t IKA-RTC. - Cân k thu

- Theo dõi ph n ng b ng s c kí l p m ng. .

- Máy c t quay Buchi R

- Tinh ch s n ph m b ng s c kí c t ho c k t tinh

210.

2.3.2. Ki m tra

- B n m ng silicagel 60 F254 (Merck)

ch y s c kí l p m ng.

-

h ng ngo i Perkin Elmer.

-

kh

-

Các ch t

ng t

h t nhân (1-H-NMR,

tinh khi t c ki m tra

tinh khi t b ng s c kí l p m ng và

2.3.3. Kh

nh c u trúc

13

C-NMR) Bruker S d

Avance.

-

nóng ch y nhi

nhi t

nóng ch y.

ng LC-MSD-Trap-SL Agilent 1260.

ph c

b n c a hóa h c h u

t ng h p các ch t theo thi t k .

n t Ohaus.

-

pháp

các h p ch t t ng h

n Electrothermal digital.

ph c

2.2. N I DUNG NGHIÊN C U Các d n ch t lai hóa gi a 11-azaartemisinin và acridin 8a-c 2.1.

hi

nh c u trúc hóa h c c a

h ng ngo i (IR), ph kh 1

ng (MS),

13

ng t h t nhân ( H-NMR và C-NMR).

- Ph h ng ngo c t ng h p

kh

c ghi trên máy Perkin Elmer, t i Vi n Hóa h c (Vi n

Hàn lâm Khoa h c và Công ngh Vi t Nam), v i - Ph kh i

thu t viên nén KBr.

c ghi trên máy kh i ph LC-MSD-Trap-SL Agilent

1260, t i Vi n Hóa sinh bi n (Vi n Hàn lâm Khoa h c và Công ngh Vi t Nam).

- Ph c ng

ng t h t nhân 1H-NMR và 13C-NMR

c ghi trên máy

Bruker Avance, t i Vi n Hoá h c (Vi n Hàn lâm Khoa h c và Công ngh Vi t Nam).

chuy n d ch hóa h c

c bi u th b ng

v ph n tri u (parts per

million, ppm), l y m c là pic c a ch t chu n n i trimethylsilan (TMS).

2.1.

quá trình t ng h p các ch t 8a-c

22

3

23

TH C NGHI M, K T QU , BÀN LU N

3.1.1.3. T ng h p ch t 3c Ch t 3c

3.1. T NG H P HÓA H C

c t ng h p theo quy trình

ch t 3a, t

0,50 g

6,9-dicloro-2-methoxyacridin (1) (1,8 mmol), 2,8 mL piperazin (2c)

3.1.1. T ng h p các d n ch t 9-amino-6-cloro-2-methoxyacridin (3a-c)

(36,0 mmol, 20 eq.) và 0,50 g K2CO3 (3,6 mmol),

c 0,40 g s n ph m 3c

là ch t r n màu vàng, hi u su t 67,87%.

3.1.2. T ng h p d n ch t 11-azaartemisinin (7) a Lê Nguy n Thành, quy trình t ng h p d n ch t 11-azaartemisinin (7

3.1.

c trình bày

3.2 [1,3,27].

t ng h p các ch t 3a-c

3.1.1.1. T ng h p ch t 3a H n h p 0,50 g 6,9-dicloro-2-methoxyacridin (1) (1,8 mmol), 3,6 mL butan-1,4-diamin (2a) (36,0 mmol, 20 eq.) và 0,50 g K2CO3 (3,6 mmol) nóng

c

80oC trong 3 gi . Theo dõi ph n ng b ng SKLM.

K t thúc ph n ng, thêm c l nh thu

c vào h n h p ph n ng; l c, r a b ng

c ph n r n. Làm khô ph n r

c

i áp su t gi m

c s n ph m thô. Tinh ch s n ph m thô b ng s c ký c t v i h dung môi DCM : MeOH : NH4OH (dung d ch NH4OH

c) = 18 : 2 : 1,5 thu

c 0,52 g s n ph m 3a là ch t r n màu vàng, hi u su t 87,70 %.

c t ng h p theo quy trình

0,50 g

6,9-dicloro-2-methoxyacridin (1) (1,8 mmol), 4,18 g hexan-1,6-diamin (2b) (36,0 mmol, 20 eq.) và 0,50 g K2CO3 (3,6 mmol), là ch t r n màu vàng, hi u su t 73,04%.

Dung d ch ch a 2,00g artemisinin (4) (7,1 mmol) trong 40 mL THF và 12 ml MeOH

nhi t ch t 3a, t

c 0,47 g s n ph m 3b

t ng h p ch t 7

3.1.2.1. T ng h p ch t 5

NH4OH 25%

3.1.1.2. T ng h p ch t 3b Ch t 3b

3.2.

c làm l nh xu ng -15oC, thêm vào

,0 mL dung d ch

c (71,0 mmol, 10 eq.). H n h p ph n

c khu y

o

-15 C trong 12 gi . Theo dõi ph n ng b ng SKLM. Sau khi k t thúc

ph n ng, lo i b ch t keo màu vàng nh t.

i áp su t gi m

nhi

phòng

c

25

24

Hòa tan ch t keo

c trong 40 mL DCM và thêm vào 1,22 g acid

3.1.3. T ng h p các d n ch t lai hóa 8a-c

p-toluensulfonic (7,1 mmol) và ti p t c khu y h n h p ph n ng trong vòng 3 gi

nhi

phòng . Theo dõi ph n ng b ng SKLM.

K t thúc ph n ng, r a h n h p ph n ng b ng 80 mL dung d ch NaHCO3 5%

c. D ch h

c làm khan v i natri sulphat, l c và c t lo i

i áp su t gi m. Tinh ch c EtOAc/n-hexan,

c b ng cách k t tinh l i v i

c 1,21 g s n ph m 5 là tinh th hình kim màu tr ng,

hi u su t 60,69%.

3.1.2.2. T ng h p ch t 6

t ng h p các ch t 8a-c

3.3.

H n h p g m 1,21 g ch t 5 (4,3 mmol), 40 ml THF, 1,2 ml methyl acrylat (13,0 mmol, 3eq.) và 0,52 g NaOH (13,0 mmol)

c khu y

nhi

3.1.3.1. T ng h p ch t 8a

phòng H n h p g m 70 mg ch t 7 (0,2 mmol), 40 mg

trong 15 phút. Theo dõi ph n ng b ng SKLM.

(CDI) (0,24 mmol), 5 mL acetonitril trong K t thúc ph n ng, cho thêm 30 mL

c vào h n h p ph n ng và chi t

b ng 30 mL ethylacetat x 3 l n. D ch chi t h sulphat, l c và c t lo

c làm khan v i natri

i áp su t gi m. Tinh ch c n chi t b ng

s c ký c t v i h dung môi là n-hexan : ethyl acetat (7:3),

c 1,17 g s n

o

ng khí N2

70 C trong 1 gi , theo dõi ph n ng b ng SKLM. S ph n ng v nhi

-carbonyldiimidazol

ngu i h n h p

phòng. Thêm vào h n h p ph n ng 66 mg ch t 3a

(0,2 mmol, 1 eq.) và 0,09 mL triethylamin r

. Theo dõi

ph n ng b ng SKLM.

ph m 6 là tinh th hình kim màu tr ng, hi u su t 74,06%.

K t thúc ph n ng, cho thêm 3 3.1.2.3. T ng h p ch t 7

b ng 30 mL ethyl acetat x 3 l n. D ch chi t h

H n h p g m 1,00 g ch t 6 (2,7 mmol), 10 mL THF, 4,3 ml dung d ch NaOH

c (5,4 mmol, 2 eq.)

c khu y

nhi

phòng trong

30 phút. Theo dõi ph n ng b ng SKLM.

n pH = 3) và chi t b ng 30 mL DCM x 3 l n. D ch chi t h

c làm khan v i natri sulphat, l c và c t lo

c làm khan b ng natri

i áp su t gi m. Tinh ch c n chi t b ng s c

kí c t v i h dung môi DCM : MeOH (20:1),

c 65 mg s n ph m 8a là

ch t keo màu vàng, hi u su t 48,86%.

K t thúc ph n ng, acid hóa h n h p ph n ng b ng dung d ch HCl 1N c

sulfat, l c và c t lo

c vào h n h p ph n ng. Chi t

i áp su t gi m thu

c 0,84 g s n ph m 7 là ch t r n màu tr ng, hi u su t 87,33%.

3.1.3.2. T ng h p ch t 8b Ch t 8b

c t ng h

(0,2 mmol), 40 mg

ch t 8a, t 70 mg ch t 7

-carbonyldiimidazol (CDI) (0,24 mmol), 72 mg ch t 3b

26

27

(0,2 mmol, 1eq.) và 0,

c 62 mg s n ph m 8b là ch t

Ch t

keo màu vàng, hi u su t 44,71%.

Công th c c u t o

M )

Hi u

Tính ch t

su t %

s n ph m

3.1.3.3. T ng h p ch t 8c Ch t 8c

c t ng h

(0,2 mmol) và 40 mg

ch t 8a, t 70 mg ch t 7

6

367,4

74,06

7

353,4

87,33

8a

664,5

48,86

8b

692,5

44,71

8c

662,5

42,22

c 56 mg s n ph m 8c là

ch t keo màu vàng, hi u su t 42,22%.

B ng 3.1. K t qu t ng h p các ch t 3a-c, 5-7, 8a-c

3a

3b

3c

5

kim màu tr ng

-carbonyldiimidazol (CDI) (0,24 mmol), 66 mg ch t

3c (0,2 mmol, 1eq.) và 0,

Ch t

Tinh th hình

Công th c c u t o

M )

329,8

357,9

327,8

281,4

Hi u

Tính ch t

su t %

s n ph m

87,70

73,04

67,87

60,69

Ch t r n màu vàng

Ch t r n màu tr ng

Ch t keo màu vàng

Ch t r n màu vàng Ch t keo màu vàng

Ch t r n màu vàng

Tinh th hình kim màu tr ng

Ch t keo màu vàng

28

3.2. KI

29

TINH KHI T

Ch t

tinh khi t c a các ch t 3a-c, 5-7, 8a-c m ng và

nhi t

8a

nóng ch y.

- S c kí l p m ng Các ch

c ki m tra b ng s c kí l p

8b

c ti n hành trên b n nhôm tráng s n silicagel 60 F254.

c hòa tan trong dung môi ethylacetat. Kh o sát v i h dung môi

khai tri n. B n m ng

c quan sát

i

t ngo i

ho c v i thu c th hi n màu Ce (IV). K t qu các s c kí dung môi khác nhau

u là m t v t rõ, g n. K t qu

8c

c sóng 254 nm c ch y v i 2 h

nóng ch y: các ch t có d ng r n 3a-c, 5-7

nóng ch y b

nóng ch y nhi

ng trong kho ng 1-2oC. K t qu

ch

n. Nhi

c trình bày trong b ng 3.2.

B ng 3.2. Giá tr Rf và tonc các ch t t ng h Ch t

H dung môi DCM : MeOH : NH4OH (dung d ch

3a

3b

3c

5

6

7

NH4

c) (18:2:1,5)

nóng ch y các

Rf

0,50

EtOAc : Aceton (1:1)

0,36

DCM : MeOH (9:1)

0,55

EtOAc : Aceton (1:1)

0,50

DCM : MeOH (9:1)

0,68

n-hexan : EtOAc (1:1)

0,47

3.3. KH

tonc

225,2 - 226,3

EtOAc : Aceton (1:3)

0,33

DCM : MeOH : NH4OH (18:2:1,5)

0,38

271,0

EtOAc : Aceton (1:3)

0,37

(phân h y)

DCM : MeOH : NH4OH (18:2:1,5)

0,53

EtOAc : Aceton (2:1)

0,67

n-hexan : EtOAc (1:1)

0,53

DCM : MeOH (20:1)

0,40

n-hexan : EtOAc (2:1)

0,60

DCM : MeOH (20:1)

0,63

DCM : MeOH (9:1)

0,40

EtOAc : Aceton (4:1)

0,63

175,3

145,8

147,8

106,3

107,4

204,4

205,6

1

c là tinh khi t và có 13

H-NMR và C-NMR

NH C U TRÚC

Nh m kh ng

nh c u trúc các d n ch t t ng h p

NMR) và ph c

ng (MS), ph c ng

c, ti n hành ghi ph ng t h t nhân 1H (1H-

ng t h t nhân 13C (13C-NMR) c a các ch t. K t qu c trình bày c th

ph n phân tích ph và ph l c.

3.3.1. Ph h ng ngo i (IR) Ph h ng ngo

174,3

nh các ch t t ng h IR, ph MS, ph

h ng ngo i (IR), ph kh

c

tonc

nóng ch y c a các h p ch

cs d

ph c a các ch 0,36

DCM : MeOH (9:1)

c t ng h p, chúng tôi kh th

-

Rf

y t k t qu

c trình bày trong b ng

3.2.

H dung môi

c ghi trên máy Perkin Elmer, t i Vi n Hóa h c (Vi n

Hàn lâm Khoa h c và Công ngh Vi t Nam), v NaCl ph ng. K t qu

t màng l ng gi a 2 t m

c trình bày chi ti t trong b ng 3.3.

30

31

B ng 3.3. S li u ph IR c a các ch t 8a-c

B ng 3.4. S li u ph MS c a các ch t 8a-c

S sóng (cm-1) ng v Ch t

Công th c c u t o

C-H

C=O

3453,97 8a

3298,95

3365,47 8b

3272,21

amid

3075,72 1650,19

3129,21 1636,88

3094,82 1634,40

8c

Ch t

Ph IR c a các ch t 8a-c th y tín hi u

1554,28 1458,38

1565,63 1439,21

1552,55 1465,73

1237,79

Ph kh

vùng 1250-1200 cm-1

xu t hi n

c 3 ch t

vùng 3500-3250 cm-1

ng (MS) c ghi trên máy kh i ph LC-MSD-Trap-SL, t i Vi n

Hóa sinh bi n (Vi n Hàn lâm Khoa h c và Công ngh Vi t Nam), dung môi methanol. K t qu

664,5

8b

C38H49ClN4O6

692,5

8c

C36H43ClN4O6

662,5

665,3 (100); 667,3 (34)

695,3 (35)

663,3 (100);

1217,70

N-H, trong khi 8c không có tín hi 3.3.2. Ph kh

C36H45ClN4O6

693,3 (100); 1246,14

vùng 1640 cm-1 và tín hi u

8a-c. Hai ch t 8a, 8b có tín hi u

8a

665,1 (35)

vùng 3000 cm-1 c a nhóm C-H

. Tín hi -O

m/z [M+H]+

CTPT

aromatic

vùng 1570-1440 cm-1 c a nhóm C=C trong nhân

u

Công th c c u t o

C-O aromatic

trong

ng C=C

N-H

c trình bày chi ti t trong b ng 3.4.

K t qu phân tích ph cho th y giá tr m/z c a các pic ion gi phân t [M+H]+ c a các ch t 8a-c l

t là 665,3 và 667,3; 693,3 và 695,3; 663,3 và

665,1 theo t l 3:1, phù h p v i kh

ng phân t c a các ch t 8a-c

ng

th i ch ng t các h p ch t 8a-c có m t nguyên t Cl trong phân t .

3.3.3. Ph c ng Ph c

ng t h t nhân 1H (1H-NMR) ng t h t nhân 1H (1H-NMR)

c ghi trên máy Bruker

Avance, t i Vi n Hoá h c (Vi n Hàn lâm Khoa h c và Công ngh Vi t Nam). chuy n d ch hóa h

c bi u th b

ph n tri u (parts per million,

ppm), l y m c là pic c a ch t chu n n i trimethylsilan (TMS). K t qu trình bày chi ti t trong b ng 3.5, 3.6 và 3.7.

c

32

B ng 3.5. S li u ph

1

33

H-NMR c a các ch t 3a-c

Ph

1

H-NMR c a các ch t 3a-c có 6 tín hi u trong vùng t 8,43-7,30 ppm a các proton

hi u c

ng

u trúc c a acridin. Các tín

vùng 3,85-1,32 ppm

c ph n m ch

nhánh diamin. Proton methoxy H-11 cho pic singlet B ng 3.6. S li u ph 1

Ch t

3a

(ppm) (500MHz, MeOD) Haromatic

H-NMR c a ch t 7

(1H, s,

H-NMR (500MHz, CDCl3, ppm):

J=6,9 Hz, H-13); 3,30-3,28 (1H, m, H-9); 2,85-2,79

ch nhánh

8,28 (1H, d, J=9,5 Hz, H-8);

3,97 (3H, s, H-11);

(1H, m, H-14); 2,69-2,63 (1H, m, H-14); 2,41 (1H, td,

7,87 (1H, d, J=2,0 Hz, H-5);

3,85 (2H, t, J=7,0 Hz, H-12);

J=14,0 Hz, J=3,8 Hz, H-

7,84 (1H, d, J=9,5 Hz, H-4);

2,63 (2H, t, J=7,3 Hz, H-15);

7,54 (1H, d, J=3,0 Hz, H-1);

1,82 (2H, qn, J=7,5 Hz, H-13);

8,28 (1H, d, J=9,0 Hz, H-8);

3,97 (3H, s, H-11);

7,87 (1H, d, J=2,0 Hz, H-5);

3,84 (2H, t, J=7,0 Hz, H-12);

7,84 (1H, d, J=9,5 Hz, H-4);

2,59 (2H, t, J=7,3 Hz, H-17);

7,54 (1H, d, J=2,5 Hz, H-1);

1,80 (2H, qn, J=7,3 Hz, H-13);

H-8a); 1,50-1,39 (2H, m, H-

, H-6); 1,37 (3H, s,

3-Me); 1,36-1,30 (1H, m, H-5a); 1,13 (3H, d, J = 7,5 Hz, 9-Me); 1,06-0,92 (2H, m, H-7, H-8); 1,00 (3H, d, J = 6,5 Hz, 6-Me); Ph

1

H-NMR c a ch t 7 có tín hi u c

5,31 ppm c a

proton H-12, 3,30-3,28 ppm c a proton H-9 thu c c u trúc 11-azaartemisinin.

7,43 (1H, dd, J=9,3 Hz, J=2,8 Hz, H-3); 1,45-1,32 (6H, m, H-14, H-15,

Tín hi u c a 3 nhóm -CH3 v

7,30 (1H, dd, J=9,0 Hz, J=2,0 Hz, H-7)

H-16)

ppm và 1,13 ppm. Các c p proton

8,43 (1H, d, J=9,5 Hz, H-8);

4,02 (3H, s, H-11);

8,05 (1H, d, J=2,0 Hz, H-5);

3,61 (4H, t, J=4,8 Hz, H-12, H-

7,99 (1H, d, J=9,5 Hz, H-4);

15);

7,59 (1H, d, J=2,5 Hz, H-1);

3,21 (4H, t, J=4,8 Hz, H-13, H-

7,52-7,49 (2H, m, H-3, H-7)

14)

Ghi chú: chuy n d ch hóa h c (ppm); s: singlet, v d: doublet, v ch ba; q: quartet, v ch b n, qn: quintet, v ch

); 2,04-1,98 (2H, m, H-

); 1,79-1,71 (2H, m, H-7, H-8); 1,69-1,65 (1H, m,

7,30 (1H, dd, J=9,5 Hz, J=2,0 Hz, H-7)

3c

kho ng 4,00 ppm.

H-12); 3,87 (1H, qn, J=7,0 Hz, H-13); 3,59 (1H, qn, Hm

7,42 (1H, dd, J=9,5 Hz, J=2,5 Hz, H-3); 1,54 (2H, qn, J=7,5 Hz, H-14)

3b

1

thành 2 pic trên ph

.

ng l

t là 1,37 ppm; 1,00

H-4, H-5, H-7, H-8, H-13, H-

ut o

34

B ng 3.7. S li u ph

1

35

H-NMR c a các ch t 8a-c

3+MeOD):

Ch t

Haromatic

Hkhác

J=9,5 Hz, J=2,0 Hz, 3-Me); 1,28-1,18 (7H, m, H-5a, H-14 , H-15 , H-

H-16 ); 1,05 (3H, d, J=7,0 Hz, 9-Me); 0,96-0,92 (2H, m, H-7, H-8), 0,93 (3H, d, J=6,5 Hz, 6-Me)

8,16 (1H, d, J=9,5 Hz, 5,35 (1H, s, H-12); 3,91 (3H, s, H-11

3+MeOD):

Ch t

Haromatic

-4,03

(3H, m, H-13, H-12 ); 3,87-3,82 (1H, m, H-13);

J=2,0 Hz, H-

3,47-3,44 (3H, m, H-9, H-15

(1H. d, J=9,5 Hz, H-

H-14); 2,73-2,67 (1H, m, H-14); 2,64-2,58 (1H,

8c

J=2,0 Hz, H-

3,48-3,44 (4H, m, H-13 , H-14 ); 3,25-3,20 (1H,

-2,19 (2H, m, H-

-

H-

-1,92 (2H, m, H-

H-8a); 1,48-1,39 (2H, m, H-

-

-6); 1,34 (3H,

s, 3-Me); 1,29-1,25 (1H, m, H-5a); 1,07 (3H, d,

-

J=7,5 Hz, 9-Me); 0,98-0,91 (2H, m, H-7, H-8);

-7,63 (1H, m, (2H, qn, J=7,3 Hz, H-13 ); 1,96-1,82 (5H, m,

H-

-7,49 (1H, m, H-7, H-8, H-8a, H-14 ); 1,70-1,62 (2H, m, H-

0,94 (3H, d, J=6,5 Hz, 6-Me).

,

H-6); 1,58 (3H, s, 3-Me); 1,55-1,52 (1H, m,

(2H, m, H-7, H-8); 1,18 (3H, d, J=5,0 Hz, 6-Me).

7,99 (1H, d, J=9,5 Hz, 5,25 (1H, s, H-12); 3,85 (3H, s, H-11

J=3,3 Hz, H-

dd, J=9,0 Hz, J=2,0 Hz, 1,72-1,67 (2H, m, H-7, H-8); 1,63-1,59 (1H, m,

Ph

1

H-NMR c a các ch t 8a-c có 6 tín hi u trong kho ng t 8,37-7,15 cho

H-5a); 1,31 (3H, d, J=6,5 Hz, 9-Me); 1,25-1,09

8b

-3,58 (2H, m, H-13);

-7,38 (2H, m, (1H, m, H-14); 2,35 (1H, td, J=13,8 Hz,

H-

-2,81 (1H, m,

H-

H-

(4H, m, H-12 , H-15

H-

H-

7,67 (1H, d, J=2,0 Hz, m, H-

H-

(1H, d, J= 10,0 Hz, m, H-9); 2,97-2,91 (1H, m, H-14); 2,67-2,61

Hkhác

8,37 (1H, d, J=9,0 Hz, 5,57 (1H, s, H-12); 4,20 (3H, s, H-11

8a

-3,82

-3,77

H-11

acridin và pic singlet c a proton methoxy

kho ng 4,00 ppm

các ch t 3a-c. Tín hi u c a proton H-12

(kho ng 5,30 ppm), H-9 (kho ng 3,20 ppm) và 3 tín hi u c a 3 nhóm methyl

H-

(1H, m, H-13); 3,74 (2H, t, J=7,5 Hz, H-12 );

(g m 3-Me, 6-Me, 9-Me) trong c u trúc 11-azaartemisinin

J=2,0 Hz, H-

3,60-3,53 (1H, m, H-13); 3,23-3,18 (1H, m,

th y trên ph

(1H, d, J=9,5 Hz, H-

H-9); 3,17-3,10 (2H, m, H-17 ); 2,61-2,55 (1H,

3.3.4. Ph c

c quan sát

. ng t h t nhân 13C (13C-NMR)

7,37 (1H, d, J=2,5 Hz, m, H-14); 2,48-2,42 (1H, m, H-14); 2,36-2,33 H-

(1H, m, H-

-1,91 (2H, m, H-

-

J=9,5 Hz, J=2,0 Hz, 1,77 (2H, qn, J=7,3 Hz, H-13 ); 1,70-1,66 (2H, H-

7,15 (1H, dd, m, H-7, H-8); 1,63-1,56 (1H, m, H-8a); 1,46-1,35 (2H, m, H-

-6); 1,30 (3H, s,

Ph c

ng t h t nhân

13

C (13C-NMR)

c ghi trên máy Bruker

Avance, t i Vi n Hoá h c (Vi n Hàn lâm Khoa h c và Công ngh Vi t Nam). chuy n d ch hóa h chu n n i TMS. K t qu

c bi u th b

ppm, l y m c là pic c a ch t

c trình bày chi ti t trong b ng 3.8.

36 B ng 3.8. S li u ph

13

37

C-NMR c a các ch t 8a-c

ppm(125 MHz, CDCl3 + MeOD, ppm)

Ch t C=O

Ccetal

C-O

Caromatic

Ckhác

157,23 (C2 ); 151,25 (C9 ); 55,58 (C11 ); 52,10 (C12 ); 51,63 (C15 ); 51,42 (C5a);

8c

C=O

Ccetal

C-O

Caromatic

Ckhác

155,64 (C2 ); 151,42 (C9 ); 55,36 (C11 ); 50,96 (C5a); 49,46 (C12 ); 45,03 (C8a); 172,71 (C10) 8a

171,99 (C15)

104,77 (C3)

79,91 (C12a) 78,69 (C12)

146,68; 144,16; 134,79;

39,38 (C13); 38,57 (C15 ); 37,09 (C6); 36,22 (C4);

125,13; 125,03; 124,90;

34,69 (C14); 33,28 (C7); 32,97 (C9); 27,93 (C14 );

123,61; 121,31; 116,77;

26,47 (C13 ); 24,92 (C5); 24,62 (3-Me); 22,31 (C8);

114,13; 99,98 (C1 )

19,28 (6-Me); 12,47 (9-Me)

155,87 (C2 ); 152,47 (C9 ); 55,63 (C11 ); 51,24 (C5a); 49,40 (C12 ); 45,38 (C8a);

8b

172,61(C10) 171,76 (C15)

104,95 (C3)

80,11 (C12a) 78,96 (C12)

144,69; 141,28; 137,07;

170,34 (C15);

Ph

ppm(125 MHz, CDCl3 + MeOD, ppm)

Ch t

172,15 (C10)

39,71 (C13); 39,15 (C17 ); 37,37 (C6); 36,52 (C4);

126,21; 125,58; 125,43;

35,48 (C14); 33,56 (C7); 33,20 (C9); 31,86 (C13 ;

123,79; 121,88; 116,00;

30,69 (C16 ); 26,28 (C14 ); 26,25 (C15 ); 25,30 (C5);

112,91; 101,01 (C1 )

24,90 (3-Me); 22,63 (C8); 19,63 (6-Me); 12,82 (9-Me)

13

Tín hi u c

104,82 (C3)

80,23 (C12a) 78,98 (C12)

148,55; 147,92; 134,75;

47,29 (C13 ); 45,64 (C8a); 42,99 (C14 ); 39,60 (C13);

131,63; 128,55; 126,59;

37,46 (C6); 36,65 (C4); 33,69 (C7); 33,22 (C9);

125,53; 125,43; 125,30;

32,08 (C14); 25,51 (C5); 25,02 (3-Me); 22,69 (C8);

123,21; 99,85 (C1 )

19,73 (6-Me); 12,85 (9-Me)

C-NMR c a các ch t 8a-c xu t hi n ng

kho ng 172-170 ppm

các tín hi u carbon c a 13 car

-99 ppm).

cho 2 liên k t C=O amid (C10 trong khung artemisinin và C15

k t gi a hai h p ph n 11-azaartemisinin và acridin trong d n ch t lai hóa). Ngoài ra, còn có tín hi u c a 2 liên k t C-O là C12a và C12, kho ng 105 ppm c a Ccetal

C3 trong khung 11-azaartemisinin.

liên

kho ng 80-78 ppm

39

38

nh anion trung gian

3.4. BÀN LU N

C 9,

3.4.1. T ng h p hóa h c 3.4.1.1. T ng h p các d n ch t 9-amino-6-cloro-2-methoxyacridin (3a-c) Nhóm th 6-cloro và 2-methoxy là c n thi t trong ho t tính sinh h c, vi c lo i b nhóm th 6-cloro và 2-methoxy trong c u trúc c a acridin làm gi m ho t tính ch ng s t rét c a d n ch t acridin. C u n i diamin thu n ti n cho vi c t o liên k t amid v i h p ph n lai hóa còn l i, d 2-

c l a ch

n ch t 9-amino-6-cloro-

ti n hành t o h p ch t lai hóa [13].

Theo nghiên c u c hai h p ph n có th kh c ph

p ch

gi a hai h p ph n artemisinin và acridin [17]. Thêm n a

n i phân t gi a xem xét s khác

bi t v tác d ng sinh h c c a c u n i diamin khác nhau, các diamin m ch th ng v i 4, 6 carbon và piperazin m ch vòng

c l a ch n trong nghiên c u này.

C u n i 3 carbon c a h p ph n 11-azaartemisinin (C13-15)

n kéo

cs d

C 9.

nh m cho ph n ng x y ra hoàn toàn và th vào

6,9-dicloro-2-methoxyacridin theo t l 1:1. trò là dung môi cho ph n ng. K2CO3 trung hòa HCl t o

c thêm vào h n h p ph n ng nh m

n ph m t

c

d ng base.

H dung môi ch y s c kí c t ngoài s d ng các dung môi h ng còn thêm m t t l nh dung d ch NH4OH 25% nh m làm gi m tính h p Hi u su t c a quá trình khá cao, t 67,87

n 87,70%.

3.4.1.2. T ng h p d n ch t 11-azaartemisinin (7) D n ch t 11-azaartemisinin (7) ng g

n(

c t ng h p t artemisinin qua 3 ph n

3.2).

Ph n ng t o 11-azaartemisinin (5)

c ti n hành

u ki n khá nghiêm

o

ng t, kho ng -15 C trong 12 gi b i tính kém b n c a vòng peroxyd trong c u

dài kho ng cách gi a hai h p ph n này.

Ph n ng t ng h p các d n ch t 9-amino-6-cloro-2-methoxyacridin t 6,9-dicloro-2-methoxyacridin di n ra v

th clo di n ra ch n l c

ph trên silicagel c a các amin 3a-c.

vi c kéo dài c u n i gi a do

tr ng thái chuy n ti p khi ph n ng ái nhân vào v trí

th

c trình bày

trúc c a artemisinin. ng l n s n ph

i -20oC, ph n ng không x

o

C,

c t o thành [14].

3.4. Dung môi phân c c DMF phù h p v i ph n này.

3.5. Ph n ng t o d n ch t 11-azaartemisinin (5) 3.4.

ph n ng th ái nhân c a 6,9-dicloro-2-methoxyacridin

V trí C6 và C9 liên k t v i nguyên t clo làm gi m m này, các tác nhân ái nhân có th t n công vào các v trí này. D t

nt

Ph n ng c ng 1,4-Michael c a ch t 5 v v trí

giúp n

nhanh, tránh m do s th y phân s n ph m 6 ch ti p theo.

c ti n hành

41

40

Ph n ng th y phân este 6 b ng NaOH t o ra d ng mu b

c acid hóa

c acid 11-azaartemisinin (7). NaOH

n

ng v

c s d ng

trong th i gian ng

không nh

n vòng peroxid c a ch t 7. Hi u su t ph n ng th y

t

87,33%.

3.4.1.3. T ng h p các d n ch t lai hóa 8a-c Acid carboxylic c

c ho

có th ph n ng

c v i nhóm

amin t o liên k t amid gi a 2 h p ph n. Các tác nhân ho t hóa m

thionyl

clorid có th phá v vòng peroxid trong phân t 11-azaartemisinin, nên không c l a ch n trong ph n ng này [2].

-

3.6.

hai tác nhân ho t hóa nh

c s d ng. Tuy nhiên, ph n

gi a

4-aminoquinolin và 11-azaartemisinin dùng DCC không cho s n ph m mong mu n trong khi CDI l i cho hi u su t kh quan [2]. Vì v y,

ph n ng amid hóa dùng CDI ho t hóa nhóm carboxylic t trong

ti

3.4.2.1. Các d n ch t 9-amino-6-cloro-2-methoxyacridin (3a-c) ng t h t nhân 1H (1H-NMR) c a các ch t 3a-c quan sát th y

c miêu

a các proton trong c u trúc phân t : Ph

th y rõ 6 prot

v i tín hi u c

ng

vùng

kho ng 8,43 7,30 ppm. Ngoài ra, các proton thu c ph n m ch nhánh diamin

c ph n ng v i CDI trong 1 gi

ho t hóa nhóm ch c acid,

c tác d ng v i các d n ch t 9-amino-6-cloro-2c các h p ch t lai hóa 8a-c. Ph n ng t o amid di n

th ái nhân acyl (SN

c trình bày

là m t dung môi phân c c phù h p v i ph n ng này. Hi u su trung bình (42,22 48,86

nh c u trúc

tín hi u c

3.6.

s n ph

3.4.2. Kh

Ph c

c s d ng trong ph n ng t ng h p các d n ch t lai hóa 8a-c này.

Acid 7

ph n ng amid hóa dùng CDI

-carbonyldiimidazol (CDI) và là

3.6. Acetonitril cm c

u này có th là do các ch t tham gia ph n ng

u có c u trúc phân t l n, c ng k nh, không thu n l i cho ph n ng amid c hi u su t cao.

có tín hi u c

ng

vùng 3,85 1,32 ppm v i s

ng 8, 12,

và 8 proton trong các ch t 3a-c.

1

S li u ph

H-

c phù h p v i công th c c u t o d ki n c a

3 ch t 3a-c và phù h p v i các tài li u tham kh có th kh

nh s n ph m t ng h

methoxyacridin

c [12,13,15,18]. N

y,

c là các d n ch t 9-amino-6-cloro-2-

ki n.

3.4.2.2. D n ch t 11-azaartemisinin (7) Ph c

ng t h t nhân 1H-NMR c a ch t 7 có tín hi u c c a proton H-12 và H-9 l

ng

t 5,31 ppm và 3,30-3,28 ppm. Tín

43

42

hi u c a 3 nhóm -CH3

v

ng l

ppm và 1,13 ppm. Các c p proton thành 2 pic trên ph

t là

H-4, H-5, H-7, H-8, H-13, H-

cho th

ut o

t i các v trí này trong

c u trúc c a 11-azaartemisinin.

D li u ph kh

1

Các tín hi u

1,37 ppm; 1,00

m ch nhánh liên k t

xu t hi n trên ph

.

các proton c a m ch butan (H-12 4,06-4,03 ppm, H-13 1,96-1,82 ppm, H-15

H-14

-3,44 ppm) cùng v i proton H-13 (4,06-4,03 ppm

và 3,87-3,82 ppm) và H-14 (2,88-2,81 ppm và 2,73-2,67 ppm). H p ch t 8b có

H-NMR phù h p v i tài li u tham kh o [27].

nh s n ph m t ng h

proton H-13 (3,83-3,77 ppm và 3,60-3,53 ppm) và H-14 (2,61-2,55 ppm và

ó th

c là ch t 7 có c

2,48-2,42 ppm) cùng v i m ch hexan (H-12 : 3,74 ppm, H-13 : 1,77 ppm,

ki n.

H-

3.4.2.3. Các d n ch t lai hóa 8a-c

: 1,28-1,18 ppm, H-17

-3,10 ppm). H p ch t 8c th y có

các tín hi u c a m ch piperazin (H-12 H-15 : 3,88-3,82 ppm, H- V ph h ng ngo i IR: trong nhân

(l

tín hi

nh h p th

c a liên k t C-H, C=C

vùng 3000 cm-1 và 1570-1440 cm-1),

t

=O amid và C-O l

t

ng th i có

. Trong khi hai ch t 8a, 8b

nh h p th

vùng 3500-3250 cm-1

c

-H thì 8c không có tín hi Ph

c a các ch t 8a-c phù h p v i công th c c u t - V ph kh

các ch t 8a-c l

t là 665,3 và 667,3; 693,3 và 695,3; 663,3 và 665,1 theo t ng phân t c a các ch t 8a-c

ng th i ch ng t

ng t h t nhân 1-NMR: Có th th y các tín hi

cho h p ph n 11-azaartemisinin và h p ph n acridin xu t hi n trên ph

- V ph c

phù h p v i hai h p ph n acridin và 11-azaartemisinin v i 13 carbon trong acridin (158-99 ppm); Ccetal

các

và pic singlet c a proton methoxy kho

Các tín hi u c a h p ph n 11-azaartemisinin

các ch t 3a-c. proton H-12 (kho ng 5,30

ppm), H-9 (kho ng 3,20 ppm) và 3 tín hi u methyl g m 3-Me, 6-Me, 9-Me t hi n trên ph

.

C3 (kho ng 105 ppm) và 2 liên k t

172-

nhóm C=O

amid, g m C10 (kho ng 172 ppm) trong h p ph n 11-azaartemisinin và m t nhóm C=O amid (kho ng 170 ppm) m

c t o thành gi a 2 h p ph n trong

h p ch t lai hóa. Tín hi u c a C14 c nh liên k t amid m i t o thành t i v trí kho ng 35 ppm

ch t 8a-8b v i c u n i d ng m ch th ng, d ch chuy n sang

v trí 32,08 ppm

ch t 8c v i c u n i d ng m ch vòng.

y, các tín hi u

carbon thu c m ch nhánh là phù h p.

h p ch t lai hóa 8a-c. 6 tín hi u trong kho ng 8,37-7,15

H-11 trên vòng acridin

ng t h t nhân 13C-HNMR: Các ch t 8a-c có tín hi u ph

xu t hi n 2 pic

các h p ch t 8a-c có m t nguyên t Cl trong phân t .

- V ph c

2,61 ppm).

C-O là C12a và C12 (kho ng 80-78 ppm) thu c v c u trúc 11-azaartemisinin.

ki n.

ng MS: giá tr m/z c a các pic ion gi phân t [M+H]+ c a

l 3:1, phù h p v i kh

H-14

3,48-3,44 ppm) cùng H-13 (3,67-3,58 ppm) và H-14 (2,97-2,91 ppm và 2,67-

vùng 1640 cm-1 và 1250-

1200 cm-1. S khác bi t ph n c u n i diamin gi a các ch t 8a-c th hi n trên ph

ch t 8a

Ph

1

H-NMR và 13C-NMR c a các ch t 8a-c có các tín hi u

c a

vòng acridin, h p ph n 11-azaartemisinin và m ch liên k t. Liên k t amid m i t i C15

c t o thành

Thêm n a, s kh kh

i tín hi u trên ph

13

C-NMR t i 170 ppm.

c t ph MS phù h p v i các ch t d ki n. Có th

nh s n ph m t ng h

c là các h p ch t lai hóa gi a d n ch t

9-amino-6-cloro-2-methoxyacridin và 11-azaartemisinin

ki n.

44

4 K T LU N VÀ KI N NGH

5 TÀI LI U THAM KH O

1. K t lu n

Ti ng Vi t

T k t qu nghiên c ng h p

rút ra k t lu

:

1.

c ba d n ch t lai hóa m i 8a-c gi a 11-azaartemisinin và

T ng h p m t s h p ch t lai hóa artemisinnin-

aminoquinolin qua c u n i amin v

u tr s t rét, Khóa lu n

các d n ch t 9-amino-6-cloro-2-methoxyacridin, b ng ph n ng t o liên k t

ih

amid v i tác nhân ho t hóa CDI, hi u su t

M Hu và c ng s (2015), "Nghiên c u t ng h p các h p ch t lai

42,22%. Các ch t 8a-c kh

u là các ch t m

c. C u trúc các ch t t ng h

c kh ng

ng là 48,86%, 44,71% và y trong các tài li u tham

hóa v

nh b ng các d li u ph

tr.13-17.

IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR.

c & Thông tin thu c, 5,

Azaartemisinin-Aminoquinolin qua c u n i amid v

- Ti n hành th ho t tính kháng t bào ung c trên các dòng t bào ung

ng ch ng s t rét", Nghiên c

3. Nguy n Trung Kiên (2015), T ng h p m t s

2. Ki n ngh

h p

c Hà N i, Hà N i.

in vitro các d n ch t t ng

ih

ng ch ng s t rét,

c Hà N i, Hà N i.

4. Thái Nguy n Hùng Thu (2001), Nghiên c u bán t ng h p và th tác d ng

khác nhau.

- Ti n hành th ho t tính ch ng s t rét in vitro các d n ch t t ng h p

Khóa lu n

d n ch t lai hóa

c

trên các ch ng s t rét khác nhau.

sinh h c m t s d n xu t m i c a artemisinin, Lu n án ti h

ch

i

c Hà N i, Hà N i.

- Nghiên c u nâng cao hi u su t các ph n ng.

Ti

- Nghiên c u t ng h p thêm các h p ch t lai hóa gi a artemisinin và

5. Alen, J., et al. (2011), "Synthesis, reactions and biological activity of 11-

acridin.

c ngoài

azaartemisinin and derivatives", Arkivoc, 2011(1), pp.346-369.

6. Borstnik, K., et al. (2002), "Antimalatial chemotherapeutic peroxides: artemisinin, yingzhaosu A and related compounds", International Jounal for Parasitology, 32(13), pp.1661-1667.

7. Chaturvedi, D., et al. (2010), "Artemisinin and its derivatives: a novel class of anti-malarial and anti-cancer agents pp.435-454.

Chemical Society Reviews, 39(2),

8.

et al. (2011), "Natural and synthetic acridines/acridones as

17. Jones, M., et al. (2009), "Antitumour and antimalarial activity of

antitumor agents: their biological activities and methods of synthesis

artemisinin-acridine hybrids

Pharmacological Reports, 63(2), pp.305-336.

pp.2033-2037.

9. Fortin, S., et al (2013), "Advances in the development of hybrid anticancer

18. Joubert, J. P., et al. (2014), "Synthesis and in vitro biological evaluation of

drugs

aminoacridines and artemisinin-acridine hybrids

Expert Opinion on Drug Discovery, 8(8), pp.1029-1047.

Bioorganic & Medicinal Chemistry, 19(7),

European Journal of

10. Gniazdowski, M. (1995), "Nitracrine and its Congeners - An Overview

Pharmaceutical Sciences, 56, pp.16-27.

General Pharmacology, 26(3), pp.473-481.

19. Kapoor, V. K., et al. (2005), "Recent Advances in the Search for Newer

11. Golan, D.E, el al. (2012), Principles of Pharmacology The

Antimalarial Agents Progress in Medicinal Chemistry, 43, pp.189-237.

pathophysiologic Basis of Drug Therapy 3th, Lippincott Williams & Wilkins

20. Katz, E., et al. (1999), "Structure and antimalarial activity of adducts of 11-

12. Guetzoyan, L., et al. (2007), "In vitro efficiency of new acridyl derivatives

azaartemisinin with conjugated terminal acetylenes Bioorganic & Medicinal

against Plasmodium falciparum

Chemistry, 9(20), pp.2969-2971.

Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15(9),

pp.3278-3289.

21. Katzung, B.G. (2012), Basic and Clinical Pharmacology 12th, Mc Graw

13. Guetzoyan, L., et al. (2009), "Antimalarial acridines: synthesis, in vitro

Hill Lange.

activity against P. falciparum and interaction with hematin

22. Lai, H. C., et al. (2013), "Development of artemisinin compounds for

Bioorganic &

Medicinal Chemistry, 17(23), pp.8032-8039.

cancer treatment Investigational New Drugs, 31(1), pp.230-246.

14. Haynes, R. K., et al. (2007), "Preparation of N-sulfonyl- and N-carbonyl-

23. Mekonnen, B., et al. (2000), "Synthesis and Antimalarial Activities of

11-azaartemisinins with greatly enhanced thermal stabilities: in vitro

Base-catalyzed Adducts of 11-Azaartemisinin

antimalarial activities ChemMedChem, 2(10), pp.1464-1479.

Chemistr, 8(5), pp.1111-1116.

15. Ishikawa, Y., et al (2001)., "Efficient Photocleavage of DNA by Cationic

24. Moskal, T. A., et al. (1992), "Cytotoxicity of Artemisinin-Related

Porphyrin Acridine Hybrids with the Effective Length of Diamino Alkyl

Endoperoxides against Ehrlich Ascites Tumour Cells Planta Medica, 58(1),

Linkage", Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 49(3), pp 287 -293

pp.639-640.

16. Jiang, Y. (2015), "Synthesis and biological evaluation of benzimidazole

25. Muregi, F. W., et al. (2010), "Next-Generation Antimalarial Drugs: Hybrid

acridine derivatives as potential DNA-binding and apoptosis-inducing agents",

Molecules as a New Strategy in Drug Design

Bioorganic & Medicinal Chemistry, 23(8), pp.1800-1807.

71(1), pp.20-32.

Bioorganic & Medicinal

Drug Development Research,

26. Nakase, I., et al. (2008), "Anticancer properties of artemisinin derivatives

38. Zhang, W., et al. (2016), "Synthesis and antiproliferative activity of 9-

and their targeted delivery by transferrin conjugation

benzylamino-6-chloro-2-methoxy-acridine derivatives as potent DNA-binding

International Journal

of Pharmaceutics, 354(1-2), pp.28-33.

ligands and topoisomerase II inhibitors

27. Nguyen L. T., et al. (2014), "Synthesis of 11-azaartemisinin derivatives

Chemistry, 116, pp.59-70.

using the Ugi reaction and an evaluation of their antimalarial activity

39. Ziffer, H., et al. (1995), "Synthesis and reactions of 11-azaartemisinin and

Tetrahedron Letters, 55(35), pp.4892-4894.

Tetrahedron Letters, 36(6), pp.829-832.

28. Pietrzak, M., et al. (2008), "Attenuation of acridine mutagen ICR-191-DNA interactions and DNA damage by the mutagen interceptor chlorophyllin

Biophysical Chemistry, 135(1-3), pp.69-75.

29. Ploypradith, P. (2004), "Development of artemisinin and its structurally simplified trioxane derivatives as antimalarial drugs

Acta Tropica, 89(3),

pp.329-342.

30. Rang, H.P, et al. (2012),

7th, Elsevier.

31. Srivastava, V., et al. (2015), "Chloroquine-based hybrid molecules as promising

novel

chemotherapeutic

agents

European Journal of Medicinal

European

Journal

of

Pharmacology, 762, pp.472-486.

32. Wang, W., et al. (2016), "Artemisinin: A wonder drug from Chinese natural medicines Chinese Journal of Natural Medicines, 14(1), pp.5-6.

33. WHO (2014), World Cancer Report 2014.

34. WHO (2015), World Malaria Report 2015.

35. WHO (2015), Model list of Essential Medicines 19th.

36. Wong, W.S.F., et al. (2014), "Artemisinins: Pharmacological actions beyond anti-malarial", Pharmacology & Therapeutics, 142 (2014), pp.126 139.

37. Yu, X.-M., et al. (2012), "Synthesis and Biological Evaluation of Acridine Derivatives as Antimalarial Agents ChemMedChem, 7(4), pp.587-605.

6 PH L C Ph l c 1: Ph

1

H-NMR c a 3a

Ph l c 2: Ph

1

H-NMR c a 3b

Ph l c 3: Ph

1

H-NMR c a 3c

Ph l c 4: Ph

1

H-NMR c a 7

Ph l c 5: Ph IR c a 8a Ph l c 6: Ph MS c a 8a Ph l c 7: Ph

1

Ph l c 8: Ph

13

H-NMR c a 8a C-NMR c a 8a

Ph l c 9: Ph IR c a 8b Ph l c 10: Ph MS c a 8b Ph l c 11: Ph

1

Ph l c 12: Ph

13

H-NMR c a 8b C -NMR c a 8b

Ph l c 13: Ph IR c a 8c Ph l c 14: Ph MS c a 8c Ph l c 15: Ph

1

Ph l c 16: Ph

13

H-NMR c a 8c C -NMR c a 8c

Ph l c 1: Ph

1

H NMR c a 3a

Ph l c 1: Ph

1

H-NMR c a 3a (m r ng)

Ph l c 1: Ph

1 H-NMR

c a 3a (m r ng)

Ph l c 2: Ph

1 H-NMR

c a 3b

Ph l c 2: Ph

1 H-NMR

c a 3b (m r ng)

Ph l c 2: Ph

1 H-NMR

c a 3b (m r ng) Ph l c 3: Ph

1 H-NMR

c a 3c

Ph l c 3: Ph

1

H-NMR c a 3c (m r ng)

Ph l c 3: Ph

1

H-NMR c a 3c (m r ng)

Ph l c 4: Ph

1 H-NMR

c a7

Ph l c 4: Ph

1 H-NMR

c a 7 (m r ng)

Ph l c 1: Ph IR c a 8a

Ph l c 4: Ph

1 H-NMR

c a 7 (m r ng)

Ph l c 5: Ph IR c a 8a

Ph l c 7: Ph Ph l c 6: Ph MS c a 8a

1

H-NMR c a 8a

Ph l c 7: Ph

1

H-NMR c a 8a (m r ng)

Ph l c 7: Ph

1

H-NMR c a 8a (m r ng)

Ph l c 8: Ph Ph l c 7: Ph

1

H-NMR c a 8a (m r ng)

13

C-NMR c a 8a

Ph l c 8: Ph

13

C-NMR c a 8a (m r ng)

Ph l c 8: Ph

13

C-NMR c a 8a (m r ng)

Ph l c 9: Ph IR c a 8b

Ph l c 10: Ph MS c a 8b

Ph l c 11: Ph

1 H-NMR

c a 8b

Ph l c 11: Ph

1 H-NMR

c a 8b (m r ng)

Ph l c 11: Ph

1 H-NMR

c a 8b (m r ng)

Ph l c 11: Ph

1

H-NMR c a 8b (m r ng)

Ph l c 12: Ph

13

C -NMR c a 8b

Ph l c 12: Ph

13

C -NMR c a 8b (m r ng)

Ph l c 12: Ph

13

C -NMR c a 8b (m r ng) Ph l c 13: Ph IR c a 8c

Ph l c 14: Ph MS c a 8c

Ph l c 15: Ph

1 H-NMR

c a 8c

Ph l c 15: Ph

1 H-NMR

c a 8c (m r ng) Ph l c 15: Ph

1 H-NMR

c a 8c (m r ng)

Ph l c 15: Ph

1 H-NMR

c a 8c (m r ng)

Ph l c 16: Ph

13

C -NMR c a 8c

Ph l c 16: Ph

13

C -NMR c a 8c (m r ng)

Ph l c 16: Ph

13

C -NMR c a 8c (m r ng)