LÝ THUYẾT & THỰC TẬP DƯỢC LÝ 2 TRƯỜNG ĐẠI HỌC VÕ TRƯƠNG TOẢN 2014 by Dạy Kèm Quy Nhơn Official

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

TRÖÔØNG ÑAÏI HOÏC VOÕ TRÖÔØNG TOAÛN KHOA DƯỢC

BÀI GIẢNG MÔN HỌC

hơ

Kè

Q uy

LÝ THUYẾT DƯỢC LÝ 2

Giảng viên biên soạn: Đơn vị: BM HÓA DƯỢC–DƯỢC LÝ–DƯỢC LÂM SÀNG

m /+

ạy

LÊ VINH BẢO CHÂU

Hậu Giang – Năm 2014

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

BÀI GIẢNG MÔN HỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC VÕ TRƯƠNG TOẢN

hơ

Tên môn học: Lý thuyết Dược Lý 2 Trình độ: Đại học Y và Dược Số tín chỉ: 2 Giờ lý thuyết: 30 tiết Giờ thực hành:

ạy

Kè

Q uy

Thông tin Giảng viên: • Tên Giảng viên: Lê Vinh Bảo Châu • Đơn vị: Bộ môn Hóa Dược- Dược lý- Dược lâm sàng- Hóa sinh • Điện thoại: 0939809525, • E-mail: lvbchau@vttu.edu.vn

m /+

NỘI DUNG BÀI GIẢNG 1. Điều kiện tiên quyết:

2. Mục tiêu môn học:

Sau khi học xong học phần này, sinh viên có thể thực hiện các thao tác thực hành đúng qui trình kỹ thuật; quan sát hiện tượng xảy ra của thuốc trên mô hình thú thí nghiệm, giải thích và biện luận được kết quả các thử nghiệm về thuốc, ứng dụng vào trong lâm sàng và các lĩnh vực có liên quan.

3. Phương pháp giảng dạy: GV giảng bài, SV ghi chép và thảo luận nhóm

4. Đánh giá môn học: 4.1. Thang điểm: - Điểm giữa kỳ chiếm trọng số 20%. Hình thức: trắc nghiệm. - Điểm cuối kỳ chiếm trọng số 80%. Hình thức thi: trắc nghiệm khách quan 4.2. Số lần dự đánh giá kết quả cuối kỳ hoặc thi cuối kỳ: 01 lần. 4.3. Điểm công nhận đạt: tổng điểm từ 4.0 trở lên (theo thang điểm 10).

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

4.4. Điều kiện dự đánh giá cuối kỳ hoặc thi cuối kỳ: Sinh viên được dự thi hoặc đánh giá cuối kỳ nếu không rơi vào một trong các trường hợp sau: - Sinh viên vắng quá 20% số tiết quy định cho mỗi học phần lý thuyết hoặc có cả lý thuyết và thực hành thì không được dự thi hoặc dự đánh giá kết thúc học phần đó. - Sinh viên nằm trong danh sách bị cấm thi tất cả các học phần của học kỳ do không đóng học phí hoặc đóng học phí không đúng hạn.

hơ

- Sinh viên nằm trong danh sách đề nghị cấm dự thi kết thúc học phần hoặc cấm dự đánh giá kết thúc học phần do giảng viên giảng dạy học phần đề xuất về trung tâm Khảo thí và Kiểm định chất lượng.

Q uy

- Sinh viên vi phạm nội quy, quy chế học vụ và các quy định khác sẽ bị cấm thi theo quy định.

Lưu ý: Sinh viên bị cấm thi học phần hoặc cấm dự đánh giá kết thúc học phần thì điểm đánh giá học phần sẽ là 0 điểm.

Kè

5. Tài liệu tham khảo:

ạy

1. Giáo trình thực tập dược lý, 2008, bộ môn Dược lý- Dược Lâm sàng, trường

đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

m /+

2. Giáo trình thực tập dược lý, 2011, bộ môn Dược lý- Dược Lâm sàng, trường Đại học Y Dược Cần Thơ

3. Bikash Medhi và Ajay Prakash, 20lo, Practical Manual of Experimental and

Clinical Pharmacology

4. D.A. Kharkevitch, 2006, Pharmacology Textbook

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

6. Đề cương môn học: Tên bài học

Số tiết LT

Thuốc tác động trên hệ hô hấp - Thuốc trị hen suyễn - Thuốc giảm ho - Thuốc điều hòa sự tiết đàm - Thuốc kháng histamine H1, thuốc chống sung huyết Thuốc kháng ký sinh trùng - Thuốc kháng sốt rét - Thuốc kháng giun, sán - Thuốc kháng Trichomonas và amib

hơ

Phần lý thuyết

Thuốc kháng ung thư

Thuốc tác động lên máu và hệ tạo máu - Thuốc trị thiếu máu - Thuốc tác động lên quá trình đông máu - Thuốc trị tăng lipid huyết

Kè

Q uy

Vitamin và khoáng chất

Hormon và thuốc điều chỉnh rối loạn hormone - Hormon tuyến yên và vùng dưới đồi - Hormon tuyến giáp và thuốc kháng giáp - Hormon tuyến tụy và thuốc trị tăng glucose huyết - Hormon tuyến thượng thận và các corticoid - Hormon sinh dục và thuốc tránh thai

m /+

ạy

Tổng

7. Mục lục

Bài 1Thuốc tác động trên hệ hô hấp

Trang 1

Bài 2 Thuốc kháng ký sinh trùng

Bài 3 Thuốc kháng ung thư

Bài 4 Thuốc tác động lên máu và hệ tạo máu

Bài 5 Vitamin và khoáng chất

Bài 6 Hormon và thuốc điều chỉnh hormon

107

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

8. Nội dung bài giảng chi tiết

Thuốc tác động lên máu và hệ tạo máu Thuốc tác động lên máu và hệ tạo máu Vitamin và khoáng chất Hormon và thuốc điều chỉnh rối loạn hormone Hormon và thuốc điều chỉnh rối loạn hormone Hormon và thuốc điều chỉnh rối loạn hormone

Ghi chép, lắng nghe và thảo luận

ạy

m /+

3 3 3

hơ

Thuốc kháng ung thư

Kè

Số tiết

Thuốc tác động trên hệ hô hấp Thuốc tác động trên hệ hô hấp Thuốc kháng ký sinh trùng

Nội dung học tập của sinh viên Ghi chép, lắng nghe và thảo luận Ghi chép, lắng nghe và thảo luận Ghi chép, lắng nghe và thảo luận Ghi chép, lắng nghe và thảo luận Ghi chép, lắng nghe và thảo luận Ghi chép, lắng nghe và thảo luận Ghi chép, lắng nghe và thảo luận Ghi chép, lắng nghe và thảo luận

Q uy

Nội dung giảng dạy

Số buổi 1

3 3 3

3 3

m /+

ạy

Kè

Q uy

hơ

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

BÀI 1 THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ HÔ HẤP MỤC TIÊU HỌC TẬP 1. Trình bày được các nhóm thuốc tác động trên hệ hô hấp 2. So sánh được cơ chế tác dụng của thuốc long đờm, thuốc điều trị ho, thuốc điều trị hen, thuốc tác động trên hệ hô hấp. 3. Trình bày được tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định và chống chỉ định của một số thuốc thông dụng

hơ

A. THUỐC ĐIỀU TRỊ HEN

1. Đại cương

Hen phế quản là hội chứng viêm mạn tính đường hô hấp, có gia tăng tính phản ứng xuất tiết ở phế quản, làm tắc nghẽn đường thở.

Q uy

của phế quản với các tác nhân gây kích thích, gây nên tình trạng co thắt, phù nề, tăng

Hen phế quản có thể do dị ứng (bụi, phấn hoa, lông vũ, thực phẩm) hoặc không do

Kè

dịứng (nhiễm khuẩn, rối loạn nội tiết, gắng sức, dùng thuốc chống viê m không

ạy

steroid) ở người hen do dị ứng, khi tiếp xúc với dị nguyên, rất nhiều chất trung gian hóa học được giải phóng từ dưỡng bào (tế bào mastocyt), gây nhiều tác dụng ở phế

m /+

quản và các nơi khác trong cơ thể. Nếu phát hiện được dị nguyên gây bệnh, có thể điều trị bằng phương pháp giảm mẫn cảm đặc hiệu.

Điều trị không đặc hiệu bệnh hen, theo cơ chế bệnh sinh, có hai nhóm thuốc được dùng:

- Các thuốc làm giãn phế quản: thuốc cường β2 adrenergic, thuốc huỷ phó giao

cảm, theophylin.

- Các thuốc chống viêm: corticoid, cromolyn natri.

- Thuốc kháng leucotrien (montelukast, zafirlukast) làm giảm tác dụng co thắt phế

quản và gây viêm của LTD4. 2. Thuốc làm giãn phế quản 2.1 Thuốc cường β2 adrenergic 2.1.1 Cơ chế tác dụng Cơ trơn đường hô hấp có nhiều receptor β2, khi bị kích thích sẽ gây giãn cơ trơn

khí phế quản do làm tăng AMPc trong tế bào.

-1-

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Khi dùng dưới dạng khí dung, các thuốc cường β2 ức chế giải phóng histamin và leucotrien khỏi dưỡng bào ở phổi, làm tăng chức phận của hệ thống lông mao, giảm tính thấm của mao mạch phổi và ức chế phospholipase A2, tăng khả năng chống viêm của corticoid khí dung. 2.1.2 Phân loại Các thuốc cường β2 adrenergic được chia làm 2 loại: Loại có tác dụng ngắn (short acting 2 agonist: SABA): salbutamol, terbutalin, fenoterol chủ yếu dùng để cắt cơn hen; Dùng dưới dạng hít, tác dụng sau 2 - 3 phút,

kéo dài 3- 5 giờ.

gắn

hơ

Loại có tác dụng dài (long acting β2 agonist: LABA): salmeterol, formoterol

2.1.3 Tác dụng không mong muốn và thận trọng

Q uy

hợp với corticoid để dự phòng dài hạn và kiểm soát hen.

vào recepxor β2 mạnh hơn salbutamol, tác dụng kéo dài khoảng 12 giờ, dùng phối

Tác dụng không mong muốn thường gặp: đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, run nhẹ

Kè

(đặc biệt ở đầu ngón tay). Hiếm gặp: nhức đầu, mất ngủ, giãn mạch ngoại biên, loạn nhịp tim, hạ kali máu, tăng glucose và acid béo tự do trong máu, phản ứng quá mẫn.

ạy

Dùng đường khí dung có thể gây co thắt phế quản.

Dùng nhiều lần sẽ có hiện tượng quen thuốc nhanh do số lượng recepxor õ2 của phế

m /+

quản giảm dần (cơ chế điều hòa giảm), bệnh nhân có xu hướng phải tăng liều. Thận trọng: cường tuyến giáp, bệnh tim mạch, tăng huyết áp, loạn nhịp tim, đái tháo

đường, đang điều trị bằng MAOI.

2.1.4 Các thuốc thông dụng:

2.1.4.1 Salbutamol

- Chỉ định: hen, tắc nghẽn đường hô hấp hồi phục được, chống đẻ non.

- Liều dùng:

+ Cơn hen cấp: hít định liều mỗi lần 100 - 200 µg (1- 2 xịt), tối đa 3- 4 lần/ ngày. Hoặc: tiêm bắp hoặc tiêm dưới da mỗi lần 500 µg, nhắc lại sau mỗi 4 giờ nếu cần. + Cơn hen cấp nghiêm trọng: dung dịch khí dung 2,5 - 5 mg, tối đa 4 lần/ ngày hoặc tiêm tĩnh mạch chậm 250 µg, dùng nhắc lại nếu cần. + Đề phòng cơn hen do gắng sức: hít 100 - 200 µg (1- 2 xịt) truớc khi vận động 1530 phút, hoặc uống 2- 4 mg trước khi vận động 2 giờ.

-2-

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

+ Dùng đường khí dung, nồng độ thuốc trong máu chỉ bằng 1/10 - 1/50 so với liều uống. 2.1.4.2 Terbutalin Chỉ định: giống như salbutamol Liều dùng: cơn hen cấp: hít 250- 500 µg (1- 2 lần xịt), tối đa 3- 4 lần/ ngày, hoặc tiêm dưới da, tiêm bắp hoặc tĩnh mạch chậm 250 - 500 µg, tối đa 4 lần/ ngày. Bambuterol là tiền thuốc của terbutalin, mỗi ngày uống một lần 10 - 20 mg trước khi đi ngủ

2.1.4.3 Salmeterol

hơ

- Chỉ định: điều trị dự phòng dài hạn bệnh hen, tắc nghẽn đường hô hấp phục hồi

được (kể cả hen ban đêm và phòng co thắt phế quản do gắng sức) ở người phải điều

Q uy

trị bằng thuốc giãn phế quản thường xuyên, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. - Liều dùng:

+ Bệnh hen: mỗi lần hít 50 - 100 µg (2- 4 xịt), 2 lần/ ngày.

Kè

+ Trẻ em trên 4 tuổi: mỗi lần hít 50 µg (2 xịt), 2 lần/ ngày. 2.2 Thuốc huỷ phó giao cảm

ạy

+ Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính: mỗi lần hít 50 µg (2 xịt), 2 lần/ ngày.

Ipratropium bromid (Atrovent) là dẫn xuất amin bậc 4, dùng đường hít. Khi khí

m /+

dung, chỉ khoảng 1% thuốc được hấp thu, 90% bị nuốt vào đường tiêu hóa, không được hấp thu, thải theo phân nên ít gây tác dụng không mong muốn toàn thân.

Tác dụng giãn phế quản của ipratropium trên người bệnh hen thường chậm và không

mạnh bằng thuốc cường õ2 tác dụng ngắn (SABA), nên thường chỉ được phối hợp sử

dụng khi các thuốc SABA không đủ mạnh hoặc c ó tác dụng phụ nặng. Phối hợp

ipratropium với SABA làm giãn phế quản mạnh hơn, cho phép giảm liều SABA nên

hạn chế được tác dụng phụ của SABA. Khí dung ipratropium có tác dụng tối đa sau 30 - 60 phút, thời gian tác dụng kéo dài 3- 6 giờ.

Ipratropium cũng có tác dụng tốt trong điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. - Thận trọng: tăng nhãn áp, phì đại tuyến tiền liệt và tắc nghẽn dòng chảy ra từ bàng quang, có thai và cho con bú. - Tác dụng không mong muốn: khô miệng, buồn nôn, táo bón, đau đầu. - Liều dùng: hít định liều: mỗi lần 20 - 40 µg (1- 2 xịt), 3-4 lần/ ngày.

-3-

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Berodual (ipratropium bromid + fenoterol): mỗi lần xịt có 20 µg ipratropium và 50 µg Fenoterol. Liều thông thường 1- 2 xịt/ lần, ngày 3 lần. Oxitropium có tác dụng tương tự như ipratropium. 2.3 Theophylin và dẫn xuất Theophylin là base xanthin (cùng với cafein và theobromin) có nhiều trong chè, cà phê, ca cao. 2.3.1 Cơ chế tác dụng và tác dụng dược lý

hơ

trong tế bào nên tác dụng tương tự thuốc cường adrenergic.

Do ức chế phosphodiesterase- enzym giáng hóa AMPv, theophylin làm tăng AMPv

- Trên hô hấp: làm giãn phế quản, đồng thời kích thích trung tâm hô hấp ở hành não,

Q uy

làm tăng biên độ và tần số hô hấp.

- Trên tim mạch: làm tăng biên độ, tần số và lưu lượng tim, tăng sử dụng oxy của cơ

tim và tăng lưu lượng mạch vành.

Kè

- Trên thần kinh trung ương: tác dụng kích thích thần kinh trung ương kém cafein, làm dễ dàng cho các hoạt động của vỏ não, gây mất ngủ có thể do tác dụng lên hệ

ạy

thống lưới kích thích.

m /+

- Tác dụng lợi niệu kém theobromin.

- Làm giãn cơ trơn đường mật và niệu quản.

Theophylin được chuyển hóa qua gan. Nồng độ trong huyết tương, thời gian bán thải

của theophylin thay đổi đáng kể trong một số tình trạng sinh lý và bệnh lý (tăng

trong suy tim, xơ gan, nhiễm virus, người cao tuổi) hoặc do tương tá c thuốc, trong

khi giới hạn an toàn giữa liều điều trị và liều độc của theophylin khá hẹp. Tác dụng

giãn phế quản của theophylin không mạnh bằng các thuốc kích thích β2, trong khi

nguy cơ xuất hiện các tác dụng không mong muốn khá cao, vì vậy theophylin không được lựa chọn đầu tiên trong cắt cơn hen. Hiện nay, theophylin uống giải phóng nhanh ít được dùng trong điều trị hen, chủ yếu dùng theophylin giải phóng chậm, duy trì đủ nồng độ thuốc trong máu trong 12 giờ để điều trị dự phòng và kiểm soát hen về đêm. Trong cơn hen nặng, theophylin được dùng phối hợp với các thuốc cường β2 hoặc corticoid để làm tăng tác dụng giãn phế quản, nhưng lại có thể làm tăng tác dụng không mong muốn của thuốc cường β2 (hạ kali máu).

-4-

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Theophylin có thể dùng đường tiêm là aminophylin, hỗn hợp của theophylin và ethylendiamin, tan trong nước gấp 20 lần so với theophylin đơn độc. Trong điều trị cơn hen nặng, tiêm tĩnh mạch aminophylin rất chậm (ít nhất trong 20 phút). 2.3.2 Chống chỉ định và thận trọng Chống chỉ định: quá mẫn với thuốc, loét dạ dày - tá tràng tiến triển, rối loạn chuyển hóa porphyrin, động kinh không kiểm soát được. Thận trọng: bệnh tim, tăng huyết áp, cường giáp, tiền sử loét dạ dày- tá tràng, suy gan, động kinh, có thai và cho con bú, người cao tuổi, đang bị sốt, dùng cùng các

thuốc ức chế enzym chuyển hóa thuốc ở gan.

hơ

2.3.3 Tác dụng không mong muốn

Thường gặp nhịp tim nhanh, tình trạng kích thích, bồn chồn, buồn nôn, nôn. Ít gặp:

Q uy

kích ứng đường tiêu hóa, đau đầu, chóng mặt, mất ngủ, run, co giật, loạn nhịp tim, hạ huyết áp, phản ứng dị ứng.

2.3.4 Liều dùng

Kè

Viên theophylin giải phóng chậm (Theostat, Nuelin SA): mỗi lần uống 200 - 400 mg, cách 12 giờ uống 1 lần.

ạy

- Hen ban đêm: uống một lần duy nhất vào buổi tối với liều bằng tổng liều dùng

trong một ngày.

m /+

- Aminophylin: uống mỗi lần 100- 300 mg, ngày 3- 4 lần, sau bữa ăn. Tiêm tĩnh mạch chậm ít nhất trong 20 phút liều 5 mg/ kg.

2.4 Thuốc chống viêm

2.4.1 Glucocorticoid (GC)

Glucocorticoid có hiệu quả rất tốt trong điều trị hen, do thuốc có tác dụng chống

viêm, làm giảm phù nề, giảm bài tiết dịch nhầy vào lòng phế quản và làm giảm các

phản ứng dị ứng. Glucocorticoid phục hồi đáp ứng của các recepxor β2 với các

thuốc cường β2 adrenergic (xin xem thêm bài “Hormon vỏ thượng thận”). - Dùng dưới dạng hít có tác dụng tốt, để điều trị dự phòng hen khi người bệnh phải

dùng thuốc cường β2 nhiều hơn 3 lần/ tuần, ít gây tác dụng không mong muốn toàn thân. Bắt buộc phải dùng thuốc đều đặn để đạt lợi ích tối đa và làm giảm nguy cơ tăng nặng của hen.

-5-

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Tác dụng không mong muốn tại chỗ thường gặp khi dùng GC hít là nhiễm nấm Candida miệng họng, khản tiếng và ho. Dùng liều cao kéo dài có thể gây ức chế thượng thận, giảm mật độ khoáng ở xương, tăng nhãn áp. Các GC dùng đường hít: beclometason dipropionat, budesonid và fluticason propionat. (ba thuốc này có tác dụng tương đương nhau), ciclesonid, mometason furoat. * Beclometason dipropionat (Becotide): khí dung định liều mỗi lần 100 - 400 µg, 2 lần/ ngày, sau đó điều chỉnh theo đáp ứng của người bệnh.

* Budesonid (Pulmicort): hít mỗi lần 200 µg, 2 lần/ ngày.

hơ

Chế phẩm phối hợp: Symbicort chứa formoterol và budesonid với các hàm lượng

formoterol/ budesonid mỗi lần xịt là 4,5 µg/ 80 µg; 4,5µg/ 160 µg; 9µg/ 320µg.

Q uy

Người lớn và trẻ em trên 12 tuổi: mỗi lần 1 - 2 xịt, ngày 2 lần. Điều trị duy trì: 1 lần xịt/ ngày.

Kè

Trẻ em 4 - 16 tuổi: mỗi lần 50 - 100 µg, 2 lần/ ngày

* Fluticason propionat: hít định liều mỗi lần 100 - 250 µg, 2 lần/ ngày.

Chế phẩm phối hợp: Seretide chứa salmeterol và fluticason propionat với các hàm

ạy

lượng salmeterol / fluticason propionat mỗi lần xịt là 25 µg/ 50 µg; 25 µg/ 125 µg;

25µg/ 250 µg

m /+

Người lớn và trẻ em trên 12 tuổi: mỗi lần 2 xịt, ngày 2 lần. Dùng chế phẩm có hàm lượng thuốc phù hợp với mức độ nặng của bệnh hen.

* Ciclesonid: người lớn xịt mỗi ngày một lần 160 µg.

trong ngày.

* Mometason furoat: người lớn hít 200 - 400 µg vào buổi tối hoặc chia làm 2 lần

- Dùng toàn thân: điều trị cơn hen cấp nặng hoặc để kiểm soát hen mạn tính nặng.

. Hen nặng cấp tính: người lớn uống prednisolon 40 - 50 mg/ ngày, ít nhất trong 5 ngày (trẻ em 1- 2 mg/ kg/ ngày, trong 3 ngày), sau đó điều chỉnh liều theo đáp ứng của người bệnh, hoặc tiêm tĩnh mạch hydrocortison 400 mg/ ngày, chia làm 4 lần. - Hen mạn tính nặng không đáp ứng đầy đủ với các thuốc chống hen khác, hít GC liều cao phối hợp với uống GC mỗi ngày một lần vào buổi sáng. Tìm liều thấp nhất đủ kiểm soát được triệu chứng 2.4.2 Cromolyn natri

-6-

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Tác dụng: ức chế dưỡng bào của phổi giải phóng các chất trung gian hóa học do đáp ứng với các kích thích hoặc do tương tác kháng nguyên - kháng thể IgE. Ức chế tác dụng hoạt hóa của các pepxid hóa hướng động trên bạch cầu trung tính, ưa acid hoặc đơn nhân. Cromolyn natri chỉ có tác dụng phòng cơn, ngăn ngừa đáp ứng hen với các kích thích do dị ứng hoặc không do dị ứng, được dùng điều trị dài hạn sớm trong hen, không có tác dụng điều trị cơn hen cấp. Trẻ em đáp ứng với thuốc tốt hơn người lớn. Nhìn chung tác dụng dự phòng hen của cromolyn natri kém hiệu quả hơn so với GC

đường hít.

hơ

- Cromolyn natri dùng theo đường hít, ít được hấp thu nên ít gây độc tính toàn thân.

- Tác dụng không mong muốn: ho, co thắt nhẹ phế quản, nhức đầu, buồn ngủ, rối

Q uy

loạn tiêu hóa, phản ứng quá mẫn.

- Liều dùng: hít mỗi lần 10 mg (2 xịt, ngày 4 lần cách đều nhau).

Kè

trước khi tiếp xúc với các yếu tố gây cơn.

Phòng cơn hen do gắng sức, khí lạnh, tác nhân môi trường: hít 10 mg (2 xịt) ngay 2.4.3 Thuốc kháng leucotrien

ạy

Thuốc kháng leucotrien ngăn cản tác dụng của các cysteinyl leucotrien ở đường hô

hấp. Chúng có tác dụng khi dùng riêng hoặc khi phối hợp với GC hít (tác dụng hiệp

m /+

đồng cộng)

- Chỉ định: điều trị dự phòng hen

Phối hợp với thuốc cường β2 và GC đường hít để điều trị hen mạn tính nặng

- Tác dụng không mong muốn: rối loạn tiêu hóa, khô miệng, khát, đau đầu, chóng

mặt, rối loạn giấc ngủ, đau khớp, đau cơ, phù, phản ứng nhạy cảm. Có thể gặp hội

chứng Churg- Strauss (có tiền sử hen, thường viêm mũi, viêm xoang, viêm mạch và

tăng bạch cầu ưa eosin).

- Các thuốc: Montelukast

Người lớn: nhai hoặc uống 10 mg trước khi đi ngủ. Trẻ em 6 tháng - 5 tuổi: 4 mg/ ngày, 6- 14 tuổi: 5 mg/ ngày Thận trọng khi dùng ở người mang thai và cho con bú Zafirlukast Uống mỗi lần 20 mg, ngày 2 lần.

-7-

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Không dùng cho trẻ em dưới 12 tuổi, suy gan, cho con bú. Thận trọng khi dùng ở người cao tuổi, người mang thai, suy then. B. THUỐC ĐIỀU TRỊ HO, LONG ĐÀM 1. ĐẠI CƯƠNG Ho là phản xạ rất phức tạp có tính chất bảo vệ nhằm loại trừ các chất nhầy, các chất kích thích ra khỏi đường hô hấp. Phản xạ ho: Các chất lạ

kích thích Receptor ho/biểu mô ( thanh quản, khí quản, phế

phối hợp hoạt động gây ho.

Kè CO THẮT CƠ

m /+

THANH MÔN SỤN KHÉP LẠI

ạy

HÍT SÂU

TÁC NHÂN KÍCH THÍCH

hoành, cơ bụng)

hơ

truyền đến cơ quan thực hiện ( nắp thanh quản, dây thanh quản, cơ

Q uy

hành tủy

phát sinh xung lực truyền vào trung tâm ho ở

quản, ống tai, màng phổi)

THANH MÔN MỞ

TĂNG ÁP SUẤT TRONG LÒNG NGỰC

TỐNG KHÔNG KHÍ RA THẢI TRỪ NIÊM DỊCH VÀ CÁC CHẤT

Phân loại ho: Ho do kích thích hay sưng viêm đường hô hấp. Loại này không có tính bảo vệ, gây khó chịu mệt mỏi cho bệnh nhân, cần phải ức chế bằng thuốc trị ho. Ho để tống đàm làm sạch đường hô hấp. Loại này là phản xạ có tính bảo vệ không nên sử dụng thuốc ho để ức chế.

-8-

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Vì vậy, không nên dùng thuốc ho một cách bừa bãi, cần phải biết nguyên nhân gây ho để có cách xử trí thích hợp cho từng trường hợp. Nguyên nhân ho: Cơn ho cấp tính Nhiễm khuẩn Hen phế quản Hít vật lạ Hồi lưu dạ dày- thực quản

Phù phổi

hơ

Cơn ho mãn tính

Chảy nước mũi vào hầu

Q uy

Hen phế quản Viêm phế quản mãn

Hồi lưu dạ dày- thực quản

Kè

Ưng thư biểu mô phế quản Ho do thuốc

2.1. THUỐC TRỊ HO

ạy

2. CÁC NHÓM THUỐC TRỊ HO, LONG ĐÀM

m /+

Ho là cơ chế tự vệ sinh lý quan trọng để tống ra ngoài các dị vật ở phần trên của đường hô hấp có thể gây tắc đường thở. Ho cũng có thể là triệu chứng của một số rối

loạn trong cơ thể (hen, trào ngược dạ dày - thực quản… ), mà khi điều trị những bệnh

này sẽ giảm ho, nhưng nhiều khi cũng cần điều trị triệu chứng .

Chỉ dùng thuốc giảm ho trong trường hợp ho không có đờm (ho khi cảm cúm, ho do

kích ứng, dị ứng), ho nhiều làm người bệnh mệt mỏi, mất ngủ. Không dùng thuốc làm

giảm ho trong trường hợp ho có đờm (trong bệnh viêm phế quản mạn, giãn phế quản… ) vì ho được coi như cơ chế bảo vệ có lợi, làm sạch đường thở. Các thuốc giảm ho được chia làm 2 loại: 2.1. Thuốc giảm ho ngoại biên Làm giảm nhạy cảm của các receptor gây phản xạ ho ở đường hô hấp - Thuốc làm dịu ho do có tác dụng bảo vệ, bao phủ các receptor cảm giác ở họng, hầu: glycerol, mật ong, các siro đường mía

-9-

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Thuốc gây tê các ngọn dây thần kinh gây phản xạ ho: benzonatat, bạc hà (menthol), lidocain, bupivacain. 2.2. Thuốc giảm ho trung ương Các thuốc này ức chế trực tiếp, làm nâng cao ngưỡng kích thích của trung tâm ho ở hành tuỷ, đồng thời có tác dụng an thần, ức chế nhẹ trung tâm hô hấp. 2.2.1. Alcaloid của thuốc phiện và các dẫn xuất 2.2.1.1. Codein Codein (methylmorphin) là alcaloid của thuốc phiện. Trong cơ thể, khoảng 10%

codein bị khử methyl thành morphin. So với morphin, codein được hấp thu tốt hơn khi

hơ

uống, ít gây táo bón hoặc co thắt đường mật, ít gây ức chế hô hấp và ít gây nghiện hơn

nhưng tác dụng giảm đau cũng kém hơn.

Q uy

Codein có tác dụng giảm ho do ức chế trực tiếp trung tâm ho, nhưng làm khô và tăng độ quánh của dịch tiết phế quản. Dùng codein trong trường hợp ho khan gây khó chịu,

mất ngủ và trong các chứng đau nhẹ và vừa.

Kè

Chống chỉ định: mẫn cảm với thuốc, trẻ em dưới 1 tuổi, bệnh gan, suy hô hấp, phụ nữ có thai. Liều dùng điều trị ho khan: uống mỗi lần 10 - 20 mg, ngày 3 – 4 lần.

ạy

2.2.1.2. Pholcodin

m /+

Liều dùng: 5- 15 mg/ ngày

Tác dụng giảm ho mạnh hơn codein 1,6 lần, ít gây tác dụng không mong muốn hơn.

* Dextromethorphan:

2.2.1.3. Thuốc giảm ho không gây nghiện

Là chất tổng hợp, đồng phân D của morphin nhưng không tác dụng lên các receptor

thần.

của morphin nên không gây nghiện, không có tác dụng giảm đau và rất ít tác dụng an

Do ức chế trung tâm ho, dextromethorphan có tác dụng chống ho tương tự codein, nhưng ít gây tác dụng phụ hơn. Dextromethorphan chỉ định tốt trong trường hợp ho khan, mạn tính. Chống chỉ định: quá mẫn với thuốc, trẻ em dưới 2 tuổi, đang điều trị bằng thuốc ức chế monoaminoxydase (MAO). Thận trọng: người có nguy cơ hoặc đang suy giảm hô hấp, tiền sử bị hen, dị ứng. Liều dùng: uống mỗi lần 10 - 20 mg, 4 giờ/ lần tối đa 120mg/ngày * Noscapin:

- 10 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Tác dụng, cách dùng, tác dụng không mong muốn và thận trọng tương tự như dextromethorphan. Không dùng cho phụ nữ có khả năng mang thai (vì nguy cơ gây đột biến). Liều dùng: mỗi lần 15 - 30 mg, ngày 3 lần. 2.2.2. Thuốc giảm ho kháng histamin Một số thuốc có tác dụng kháng histamin H 1 trung ương và ngoại biên (kháng H 1 thế hệ 1) đồng thời có tác dụng chống ho, kháng cholinergic, kháng serotonin và an thần.

Chỉ định: các chứng ho khan do dị ứng, do kích thích, nhất là về ban đêm. Tác dụng

hơ

an thần của thuốc là điều bất lợi khi dùng thuốc ban ngày, nhưng có thể thuận lợi khi Các thuốc:

Q uy

ho ban đêm.

- Alimemazin: người lớn uống 5 - 40mg/ ngày, chia nhiều lần.

Trẻ em: 0,5- 1 mg/ kg/ ngày, chia nhiều lần.

Kè

- Diphenhydramin: mỗi lần uống 25 mg, 4 - 6 giờ/ lần. 2.2. THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN CHẤT NHẦY

ạy

2.2.1. Thuốc làm tăng dịch tiết

Là thuốc làm tăng bài tiết dịch ở đường hô hấp, bảo vệ niêm mạc chống lại các tác

m /+

nhân kích thích và khi làm tan được những tác nhân đó sẽ cho phép loại trừ chúng dễ dàng. Có 2 cơ chế tác dụng:

2.2.1.1. Kích thích các receptor từ niêm mạc để gây phản xạ phó giao cảm làm

tăng bài tiết dịch ở đường hô hấp, nhưng liều có tác dụng thường làm đau dạ dày và có

thể gây nôn. Một số thuốc thường dùng là:

- Natri iodid và kali iodid: uống 1 - 2g/ ngày. Dùng kéo dài làm tích luỹ iod. Không

dùng cho phụ nữ có thai, trẻ em, người bị bướu giáp.

- Natri benzoat: uống 1 - 4 g/ ngày. Dùng kéo dài làm tích luỹ Na +. - Amoni acetat: 0,5 - 1g/ ngày. Không dùng ở người suy gan hoặc suy thận

- Ipeca hoặc ipecacuanha, hoạt chất là emetin. Dùng liều thấp (tối đa 1,4 mg alcaloid) trong trường hợp ho có đờm. Liều c ao gây nôn. 2.2.1.2. Kích thích trực tiếp các tế bào xuất tiết Thường dùng các tinh dầu bay hơi như terpin, gaicol, eucallyptol. Những tinh dầu này còn có tác dụng sát khuẩn. Không dùng gaicol cho trẻ em dưới 30 tháng tuổi.

- 11 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

2.2.2. Thuốc làm tiêu chất nhầy Các thuốc này làm thay đổi cấu trúc, dẫn đến giảm độ nhớt của chất nhầy, vì vậy các “nút” nhầy có thể dễ dàng di chuyển ra khỏi đường hô hấp nhờ hệ thống lông chuyển hoặc sự khạc đờm. Những thuốc có nhóm thiol tự do (như acetylcystein) có tác dụng cắt đứt các cầu nối disulfit –S –S – của các sợi mucopolysaccharid nên làm lỏng dịch tiết của niêm mạc phế quản. Các thuốc làm tiêu chất nhầy có thể làm phá vỡ hàng rào chất nhầy bảo vệ ở dạ dày, phải thận trọng ở những người có tiền sử loét dạ dày - tá tràng.

2.2.2.1. N- acetylcystein

hơ

Dùng làm thuốc tiêu chất nhầy trong bệnh nhầy nhớt, các bệnh lý hô hấp có đờm

nhầy quánh như trong viêm phế quản cấp hoặc mạn. Còn dùng làm thuốc giải độc khi

Q uy

dùng quá liều paracetamol. Không dùng ở người có tiền sử hen (nguy cơ phản ứng co thắt phế quản)

- Tác dụng không mong muốn: buồn nôn, nôn, buồn ngủ, nhức đầu, phản ứng dị

Kè

ứng. Không dùng đồng thời với các thuốc chống ho hoặc các thuốc làm giảm bài tiết dịch phế quản.

ạy

- Liều dùng: Uống mỗi lần 200 mg, ngày 3 lần.

+ Khí dung 3- 5 mL dùng dịch 20%, 3 - 4 lần/ ngày.

m /+

+ Nhỏ trực tiếp vào khí quản 1 - 2 mL dung dịch 10 - 20%, mỗi giờ 1 lần. Do tác dụng nhanh, đôi khi có thể làm tràn dịch trong khí quản nếu người bệnh không có khả

năng ho để tống ra ngoài kịp thời. Có thể hút đờm loãng bằng máy hút.

2.2.2.2. Bromhexin (Bisolvon)

Dùng điều trị những rối loạn hô hấp đi kèm với ho có đờm. Khi điều trị nhiễm khuẩn

đường hô hấp, bromhexin làm tăng sự xâm nhập của một số kháng sinh vào dịch bài

tiết phế quản, tăng đáp ứng với kháng sinh. Thận trọng ở người có tiền sử loét dạ dày - tá tràng, bệnh hen, suy gan hoặc suy thận nặng. Tác dụng không mong muốn: rối loạn tiêu hóa, tăng nhẹ enzym gan, chóng mặt, nhức đầu, phát ban ở da. Khí dung bromhexin đôi khi gây ho hoặc co thắt phế quản ở những người nhạy cảm. Liều dùng: uống mỗi lần 8 - 16 mg, ngày 3 lần. Có thể dùng đường khí dung, tiêm bắp sâu hoặc tiêm tĩnh mạch chậm.

- 12 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

C. THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 1. Histamin 1.1. Sinh tổng hợp và phân bố histamin Histamin là chất trung gian hóa học quan trọng có vai trò trong phản ứng viêm và dị ứng, trong sự bài tiết dịch vị và cũng có chức năng như chất dẫn truyền thần kinh và điều biến thần kinh, được tạo ra do sự khử carboxyl của histidin dưới sự xúc tác của decarboxylase. L Histidin

decarboxylase

Histamin

Do histamin tích điện dương nên dễ dàng liên kết với chất tích điện âm như

hơ

protease, chondroitin sulfat, proteoglycan hoặc heparin tạo thành phức hợp không có

tác dụng sinh học. Phức hợp này được dự trữ trong các hạt trong dưỡng bào, bạch

Q uy

cầu ưa base, tế bào niêm mạc dạ dày, ruột, tế bào thần kinh v.v... Da, niêm mạc, cây khí phế quản là những mô có nhiều dưỡng bào nên dự trữ nhiều histamin.

1.2. Sự giải phóng histamin

Kè

Nhiều yếu tố kích thích sự giải phóng histamin, nhưng chủ yếu là do phản ứng kháng nguyên mẫn cảm - kháng thể xảy ra trên bề mặt dưỡng bào. Khi có phản ứng

ạy

kháng nguyên - kháng thể làm thay đổi tính thấm của màng tế bào với ion calci làm

tăng calci đi vào trong nội bào, đồng thời tăng giải phóng calci từ kho dự trữ nội bào.

m /+

Ca +2 nội bào tăng làm vỡ các hạt dự trữ giải phóng histamin. Những yếu tố gây phóng thích histamin:

Vật lý: Nóng, lạnh, tổn thương tế bào

Hóa học: Những chất tẩy sạch (detergen), muối mật, lysolectin, thuốc có gốc

amin, amidin, diamidin, amonium, dẫn xuất piperidin, piridium, alkaloid,

kháng sinh kiềm.

Sinh học: Nọc côn trùng, nọc rắn rít, phấn hoa, lông thú, bụi nhà…

1.3. Receptor của histamin Hiện nay đã tìm thấy 4 receptor khác nhau của histamin là H1, H2, H3 và H4. Sự

phân bố số lượng receptor và chức năng của từng loại receptor rất khác nhau. Khi histamin gắn vào receptor H1 sẽ làm tăng IP3 (inositol 1,4,5 -triphosphat) và diacylglycerol từ phospholipid. IP3 làm tăng giải phóng calci từ lưới nội bào. Diacylglycerol (DAG) và calci làm hoạt hóa protein lipase C, protein kinase phụ thuộc Ca+2/calmodulin và phospholipasse A2 ở các tế bào đích khác nhau gây các

- 13 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

phản ứng sinh học khác nhau. Histamin gắn vào receptor H2 kích thích adenylcyclase làm hoạt hóa protein kinase phụ thuộc AMPc ở các tế bào đích gây nên phản ứng sinh học. Receptor H2 có nhiều ở niêm mạc dạ dày, khi kích thích gây tăng tiết dịch vị acid. Receptor H3 là receptor trước synap, có mặt ở nút tận cùng neuron hệ histaminergic ở thần kinh trung ương, có vai trò điều hòa sinh tổng hợp và giải phóng histamin. Cũng giống receptor H1, H2, receptor H3 là receptor cặp với protein G và được phân bố trong nhiều mô. Hiện nay đã tìm được một số chất chủ vận và đối

kháng trên receptor H3:thioperamid, iodophenpropit, clobenpropit, Imipromidin,

hơ

Burimamid.

Receptor H4 có mặt ở tế bào ưa acid, dưỡng bào, tế bào T và tế bào hình cây

Q uy

(dendritic cell). Thông qua receptor này histamin làm thay đổi hoá hướng động một số tế bào và sự sản xuất cytokin.

1.4. Tác dụng sinh học của histamin

Kè

Trên hệ tim - mạch: Histamin làm giãn các mạch máu nhỏ, tiểu động mạch, mao mạch và tiểu tĩnh mạch làm giảm sức cản ngoại vi, giảm huyết áp và tăng cường

ạy

dòng máu đến mô: thông qua receptor H1 sự xuất hiện tác dụng nhanh, cường độ

mạnh nhưng không kéo dài, còn đối với receptor H2 sự xuất hiện tác dụng giãn mạch

m /+

chậm, nhưng kéo dài.Thông qua receptor H1 histamin làm co tế bào nội mô mao mạch, tách sự kết gắn các tế bào nội mô làm bộc lộ màng cơ bản tạo thuận lợi cho sự

thoát dịch và protein ra ngoại bào gây phù nề, nóng, đỏ, đau. Histamin có tác dụng

trực tiếp trên cơ tim và thần kinh nội tại làm tăng co bóp cả tâm nhĩ, tâm thất, chậm

khử cực nút xoang và chậm dẫn truyền nhĩ thất.

Trên khí - phế quản - phổi: receptor H 1 histamin làm co cơ trơn khí phế quản, gây

cơn hen. Ngoài ra, histamin còn gây xuất tiết niêm mạc khí phế quản, gây viêm phù nề niêm mạc và tăng tính thấm mao mạch phổi. Trên hệ tiêu hóa: Histamin làm tăng tiết dịch acid thông qua receptor H 2, làm tăng nhu động và bài tiết dịch ruột. Cơ trơn: Ở một số loài vật, histamin làm tăng co bóp cơ trơn tử cung, nhưng tử cung người, cơ trơn bàng quang, niệu đạo, túi mật rất ít bị ảnh hưởng. Hệ bài tiết: làm tăng bài tiết nước mắt, nước mũi, nước bọt, dịch tụy. Hệ thần kinh: Kích thích đầu mút sợi thần kinh ngoại vi g ây ngứa, đau. Trên thần

- 14 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

kinh trung ương histamin gây giảm thân nhiệt, gây mất ngủ, có thể chán ăn, tăng tiết ADH. Tác dụng này thông qua cả 2 loại receptor H 1 và H2. 2. CÁC THUỐC KHÁNG HISTAMIN 2.1. Phân loại histamin - Phân loại theo cấu trúc - Phân loại theo thế hệ: thế hệ 1, thế hệ 2, thế hệ 3.

Kè

1-2 giọt 25-50 mg 25-50 mg

Dung dịch nhỏ mắt An thần vừa An thần vừa

25-50 mg 25-50 mg 25 mg 5 – 10 mg

4 – 6h 4 – 6h 6 – 12h 12-24h

An thần nhẹ, chóng say tàu xe An thần nhẹ, chóng say tàu xe An thần nhẹ, chóng say tàu xe An thần nhẹ

8 mg 4 – 8 mg 4 – 8 mg 2 – 4 mg

6 – 8h 4 – 6h 4–6h

Thuốc mới An thần nhẹ An thần nhẹ An thần nhẹ

4 – 6h

An thần rõ, chóng nôn, kháng muscarin

4. Ankylamin - Acrivastin ( Semprex – D) -Brompheniramin (Dimetane) -Clorpheniramin (Chlor – Trimeton) - Dexclorpheniramin (Polaramin)

An thần nhẹ và vừa An thần rõ, chóng say tàu xe An thần rõ, chóng say tàu xe

4 – 6h 4–6h

ạy

m /+

3. Piperazin - Ciclizin (Marezin) - Meclizin (Antivert, Bonine) - Hydroxyzin (Atarax) - Cetirizin, HCL

hơ

3 – 4h 4 – 6h 4 – 6h

Chú thích

4 – 8 mg 50 mg 25-50mg 1,2525mg

2. Etylenediamin -Antazolin - Pyrilamin (Neo-Antergan) - Tripelennamin (PBZ)

TGTD

1.Ethanolamin - Carbinoxamin (Clistin) - Dimenhydrat (Dramamin) - Diphenhydramin (Benadryl) - Doxylamin (Decapryn)

Liều dùng

Q uy

Anti histamin

Bảng 2.1. Phân loại theo cấu trúc

5. Phenothiazin - Promethazin (Phenergan)

10-25 mg

- 15 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

10 mg 1 gioït 10 mg 60 mg

7. Các loại khác - Cyprohepdin ( Periactin ) - Phenidamin

4 mg 25 mg

< 24h 16-24h 24 12-24 h

Ít hoặc không an thần Thuốc mới An thần nhẹ, td dài Ít hoặc không an thần

An thần vừa, kh. Serotonin Có thể gây kích thích

6. Piperidin - Astemizol ( Hismanal ) - Levocabastin HCL(Livostin ) - Loratadin ( Claritin ) - Terfenadin ( Teldane, Seldane)

Thế hệ 3 Fexofenadin Desloratadin Levocetirizin Tecasmizol

Q uy

ạy

m /+

Teldan, Seldan Semprex Zyrtec, Cetrizet Hismanal, Scantihis Claritin

Hieän nay khoâng sd 8 mg 5 – 10 mg 10 mg 10 mg

Allegra, Telfast Aerius Xyzal Soltara

60 mg 5 mg

e. gl

Thế hệ 2 Terfenadin Acrivastin Cetirizin Astemizol Loratadin

4 – 8 mg 1,3 – 2,7 mg 4 mg 25 – 50 mg 50 – 100 mg 25 – 50 mg 4 – 12 mg 4 – 12 mg 25 – 100 mg 50 mg 12,5 – 50 mg 10 – 25 mg 5 – 20 mg

Cardec, Clistin Tavist Fenistil Benadryl Dramamin Nisaval Clor – Trimeton Dimetan Atarax Marexin Antivert Phenergan Theralen

Thế hệ 1 Carbinoxamin Clemastin Dimethinden Diphenhyldramin Dimenhydrinat Pyrilamin Clophenidramin Brompheniramin Hydroxyzin Cyclizin Meclizin Promethazin Alimemazin

LIỀU (NGƯỜI LỚN)

TÊN BIỆT DƯỢC

Kè

TÊN GỐC

hơ

Bảng 2.2. Phân loại theo thế hệ

Thế hệ 1 Ưu điểm: rẻ tiền, có kinh nghiệm sử dụng, chống say tàu xe, chống nôn.

- 16 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Nhược điểm: buồn ngủ, tác dụng ngắn, kháng cholinergic nhiều. Thế hệ 2 Ưu điểm: Ít hoặc không buồn ngủ, tác dụng dài, kháng cholinergic ít hơn. Nhược điểm: gây rối loạn nhịp tim, tương tác với nhiều thuốc. Thế hệ 3 Là đồng phân (isomer) hoặc chất chuyển hóa có tác dụng của thế hệ 2 Ưu điểm: khắc phục được tác dụng phụ của thế hệ 1, 2. Ngoài ra còn có tác dụng kháng viêm.

hơ

2.2. Tác dụng dược lý

Cơ chế tác dụng

Q uy

Thuốc kháng histamin H1 (Anti histamin H1) có cấu trúc gần giống histamin nên cạnh tranh thuận nghịch với Histamin tại receptor H1.

Tác dụng của thuốc kháng histamin

Kè

Cơ trơn

ạy

Cơ trơn không là mạch máu: dãn,nhưng đối với bệnh nhân hen ít đáp ứng.

Cơ trơn mạch máu: co, phải kết hợp thêm chất kháng H2 mới có hiệu quả.

m /+

Đối kháng rõ với tác dụng tăng tính thấm thành mạch, đối kháng tốt với tác dụng gây ngứa của histamin.

Những tác dụng khác

Thần kinh trung ương: vừa kích thích vừa ức chế. Kháng cholinergic,

Chống nôn ở người có thai, kháng adrenergic gây hạ huyết áp thế đứng.

Để có tác dụng dược lý kéo dài, cần tìm chất vừa đối kháng cạnh tranh và không

cạnh tranh, khi đó thuốc chậm bị đẩy khỏi receptor bởi histamin. Terfenadin, astemizol... có hai kiểu ức chế (có cạnh tranh và không cạnh tranh) với histamin tại receptor, nên tác dụng dài hơn nhưng do có nhiều tác dụng không mong muốn trên tim nên hai thuốc này hiện nay không được sử dụng. Thuốc kháng H1 có tác dụng dự phòng tốt hơn là chữa, vì khi histamin được giải phóng tạo hàng loạt phản ứng và sẽ giải phóng đồng thời các chất trung gian khác mà

- 17 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

thuốc kháng H1 không đối kháng được. Tác dụng của thuốc mạnh nhất ở cơ trơn phế quản, cơ trơn ruột. Thuốc cho kết quả không rõ rệt trong chữa hen hoặc chữa những bệnh tắc nghẽn phế quản. Cần phối hợp hai loại kháng H1 và kháng H2 để ức chế toàn vẹn sự hạ huyết áp do histamin gây nên. 2.2.2. Tác dụng không mong muốn Do tác dụng trung ương Thay đổi tuỳ theo từng cá thể, thường biểu hiện ức chế thần kinh (ngủ gà, khó

chịu, giảm phản xạ, mệt), mất kết hợp vận động, chóng mặt. Ở một số người, tác

hơ

dụng biểu hiện ở dạng kích thích (nhất là ở trẻ còn bú): Mất ngủ, dễ kích động, nhức

đầu, có khi co giật nếu liều cao. Để hạn chế tác dụng không mong muốn trên thần

Q uy

kinh trung ương có thể giảm liều hàng ngày hoặc dùng lúc chiều tối, hoặc dùng loại kháng H1 thế hệ II.

Do tác dụng kháng cholinergic

Kè

Khô miệng, hầu họng; khạc đờm khó; khó tiểu tiện, bí đái, liệt dương; rối loạn

ạy

điều tiết thị giác, tăng áp lực trong mắt đặc biệt ở người có glôcôm góc đóng, đánh

m /+

Phản ứng quá mẫn và đặc ứng

trống ngực; giảm tiết sữa.

Có thể gặp quá mẫn nghiêm trọng sau khi dùng thuốc kháng H 1 bôi ngoài, nhất là

khi có xước da. Có quá mẫn chéo giữa các loại kháng H 1. Biểu hiện ngoài da (ban

đỏ, chàm) ngay cả khi uống hoặc tiêm.

Trên tim mạch: terfenadin, astemizol kéo dài khoảng QT có thể đưa đến hiện

tượng xoắn đỉnh, hiện nay không dùng . Không dung nạp, thay đổi huyết áp, rối loạn

máu (thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu, thoái hóa bạch cầu hạt) tăng nhậy cảm với ánh sáng.

2.3. Chỉ định và chống chỉ định

- 18 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

2.3.1. Chỉ định Dị ứng: sổ mũi mùa, bệnh da dị ứng (mày đay cấp tính, phù nề ban đỏ; ngứa do dị ứng (như trong chàm); phù Quincke; ngứa do côn trùng đốt; dị ứng thuốc. Bệnh huyết thanh. Chỉ định khác: Chữa say tầu xe (promethazin, diphenhydramin, diphenhydrinat...); gây ngủ (promethazin); phối hợp với thuốc ho để làm tăng tác dụng chống ho; kích thích ăn ngon (doxylamin, cyproheptadin) hiện nay không dùng; dùng cùng thuốc

kháng cholinergic để phòng tai biến do phản xạ khi thăm dò bằng nội soi hoặc khi

hơ

phẫu thuật (như khi chọc màng phổi).

2.3.2. Chống chỉ định

Q uy

Liên quan tới tác dụng kháng cholinergic: Phì đại tuyến tiền liệt, glaucôm góc hẹp, nghẽn ống tiêu hóa và đường niệu, nhược cơ, khi dùng IMAO.

Do tác dụng gây dị ứng của thuốc kháng histamin: Quá mẫn với thuốc; không

Kè

dùng thuốc kháng H1 ngoài da khi tổn thương da.

ạy

Ở người có thai, không dùng cyclizin và dẫn xuất (có thể gây quái thai).

Tăng tác dụng an thần khi dùng chung benzodiazepin và alcol. Không dùng chung

m /+

với các thuốc ức chế enzym chuyển hóa anti H1 như macrolid, ciprofloxacin,

cimetidin, disulfiram, terfenadin, astemizol erythromycin, ketoconazol, itraconazol…

D. THUỐC CHỐNG SUNG HUYẾT MŨI

1. ĐẠI CƯƠNG:

Sung huyết mũi là triệu chứng hay gặp ở trạng thái bệnh lý như viêm mũi. Việc điều

trị có thể dùng các thuốc kháng histamin, các thuốc giống giao cảm, các corticosteroid, các kháng muscarin, cromoglycat hoặc nedocromil. Các thuốc giống giao cảm được dùng rộng rãi khi sung huyết mũi do cảm lạnh. Do tác dụng anpha adrenergic ngăn chặn sự co thắt mạch đẩy mạnh lưu lượng máu, giảm phù nề niêm mạc mũi, làm dễ thở. Các thuốc giống giao cảm ephedrin, phenylephrin, oxymetazolin, xylometazolin có thể dùng dưới dạng thuốc nhỏ mũi hay thuốc phun mù. Các thuốc phenylpropanolamin, pseudoephedrin dùng đường miệng.

- 19 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

2. THUỐC THÔNG DỤNG: Oxymetazoline,

phenylephrine,

phenylpropanolamine,

pseudoephedrine,

xylometazolone.

ạy

Kè

Q uy

hơ

Tác dụng:

m /+

Thận trọng:

Khi triệu chứng xảy ra sau vài ngày điều trị, phải ngưng thuốc ngay, chỉ sử dụng

liều thuốc trong thời gian ngắn. Thuốc được dùng để giảm xung huyết ở mũi. Lượng

thuốc nhỏ này có trong nhiều loại thuốc chữa cảm lạnh, lưu hành ở dạng viên nén

hoặc nhỏ mũi. Thuốc thường được dùng trị bệnh đường hô hấp trên, đặc biệt do bệnh

nhân nhạy cảm đối với bệnh viêm tai giữa hoặc viêm xoang hàm.

Tác dụng phụ:

Khi uống thuốc, thuốc gây run và đánh trống ngực, nên tránh dùng cho bệnh nhân bị bệnh tiêm. Ơû dạng nhỏ mũi, chỉ có một số lượng nhỏ được hấp thu vào máu do đó tác dụng phụ không đáng kể. Nếu nhỏ mũi trong vài ngày và sau đó ngừng, thì sự sung huyết thường bị tái phát và có thể năng hơn lúc chưa dùng thuốc. Do đó thuốc này được dùng trong thời gian càng ngắn càng tốt.

- 20 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

BÀI 2 THUỐC KHÁNG KÝ SINH TRÙNG MỤC TIÊU BÀI GIẢNG 1. Trình bày được các nhóm thuốc tác động trên ký sinh trùng sốt rét, giun sán, trichomonas 2. Trình bày được tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định và chống chỉ định

1. ĐẠI CƯƠNG

hơ

A. THUỐC KHÁNG SỐT RÉT

của một số thuốc thông dụng

Q uy

Bệnh sốt rét đã được Hypocrate mô tả cách đây hơn 2000 năm, là bệnh truyền nhiễm, do plasmodium gây ra, plasmodium là một loại kí sinh trùng không những gây

bệnh cho người mà cho cả súc vật. Bốn loài ký sinh trùng sốt rét gây bệnh cho người

Kè

là: P. falciparum, P.vivax, P.malariae và P.ovale.

Ở Việt nam, sốt rét do P.falciparum chiếm khoảng 70 - 80%, do P.vivax 20 -30%,

ạy

P.malariae 1- 2% còn P.ovale hầu như không có. Dịch sốt rét do P.falci-parum thường

xảy ra đột ngột, diễn biến nặng, tử vong cao nhưng thời gian tồn tại của dịch ngắn.

m /+

Người có thể nhiễm bệnh sốt rét theo 3 phương thức: - Do muỗi truyền: Đây là phương thức nhiễm chủ yếu và quan trọng nhất.

- Do truyền máu.

- Truyền qua rau thai.

Việc điều trị sốt rét hiện nay còn gặp nhiều khó khăn vì kí sinh trùng sốt rét (đặc biệt

là P.falciparum) đã kháng lại nhiều thuốc chống sốt rét. Hơn nữa, Việt nam có khoảng 35 triệu người sống trong vùng sốt rét lưu hành (trong đó có 15 triệu người sống trong

vùng sốt rét lưu hành nặng), nên muốn điều trị sốt rét có hiệu quả phải triệt để tuân thủ

phác đồ điều trị của chương trình phòng chống sốt rét quốc gia. 2. CHU KỲ SINH HỌC CỦA KÝ SINH TRÙNG SỐT RÉT 2.1. Chu kì phát triển trong cơ thể người (chu kì sinh sản vô tính) 2.1.1. Giai đoạn ở gan Khi muỗi đốt người, thoa trùng (ở trong tuyến nước bọt muỗi) chui qua mạch máu để lưu thông trong máu. Sau 30 phút, thoa trùng vào gan để phát triển trong tế bào gan

- 21 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

thành thể phân liệt (10 - 14 ngày), sau đó phá vỡ tế bào gan và giải phóng ra các mảnh trùng. Giai đoạn này gọi là giai đoạn tiền hồng cầu. Với P.falciparum, tất cả mảnh trùng đều vào máu và phát triển ở đó. Còn P.vivax và P.ovale, ngoài sự phát triển tức thì của các thoa trùng để thành thể phân liệt, còn có sự phát triển muộn hơn của một số thoa trùng khác. Những thoa trùng này không phát triển ngay thành thể phân liệt mà tạo thành các thể ngủ. Các thể ngủ phát triển từng đợt thành phân liệt, vỡ ra và giải phóng những mảnh trùng vào máu gây nên những cơn tái phát xa (thể ngoại hồng cầu).

2.1.2. Giai đoạn ở máu

hơ

Các mảnh trùng từ gan xâm nhập vào hồng cầu, lúc đầu là thể tư dưỡng rồi phát triển

thành phân liệt non, phân liệt già. Thể phân liệt già sẽ phá vỡ hồng cầu giải phóng ra

Q uy

những mảnh trùng. Lúc này tương ứng với cơn sốt xảy ra trên lâm sàng. Hầu hết các mảnh trùng này quay trở lại ký sinh trong các hồng cầu mới, còn một số biệt hóa thành

những thể hữu giới, đó là những giao bào đực và giao bào cái.

Kè

2.2. Chu kì phát triển trong cơ thể muỗi (chu kì sinh sản hữu tính) Giao bào đực và cái được muỗi hút vào dạ dày sẽ phát triển thành những giao tử đực

ạy

và cái, qua sinh sản hữu tính sinh ra thoa trùng.Các thoa trùng đến tập trung trong

tuyến nước bọt của muỗi là tiếp tục truyền bệnh cho người khác.

m /+

Chu kì của ký sinh trùng sốt rét và vị trí tác dụng của các thuốc điều trị sốt rét

- 22 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

1a: Thoa trùng vào tế bào gan 2a,3a: Thể phân liệt phát triển trong tế bào gan 4: Giải phóng các mảnh trùng 5: Mảnh trùng vào hồng cầu 6: Thể tư dưỡng trong hồng cầu 7,8: Thể phân liệt phát triển trong hồng cầu 9: Phá vỡ hồng cầu và giải phóng các mảnh trùng

hơ

1b, 2b, 3b: Phát triển của thể ngủ.

10,11,12: Phát triển thành giao bào đực và giao bào cái

Q uy

3.1. Thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu

3. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT THƯỜNG DÙNG 3.1.1. Cloroquin (Aralen, Avloclor, Malarivon, Nivaquin)

Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất của 4 amino quinolein

Kè

3.1.1.1.Tác dụng

Cloroquin có hiệu lực cao đối với thể vô tính trong hồng cầu của cả 4 loài ký sinh

ạy

trùng sốt rét, tác dụng vừa phải với giao bào của P.vivax, P.malariae và P.ovale.

Không ảnh hưởng tới giao bào của P.falciparum.

m /+

Cơ chế tác dụng: để tồn tại, ký sinh trùng sốt rét “nuốt” hemoglobin của hồng cầu vật chủ vào không bào thức ăn. Ở đó, hemoglobin được chuyển thành heme

(ferriprotoporphyrin IX) là sản phẩm trung gian có độc tính gây ly giải màng. Heme

được chuyển thành sắc tố hemozoin ít độc hơn nhờ enzym polymerase. Cloroquin ức

chế polymerase, làm tích lũy heme, gây độc với ký sinh trùng sốt rét, làm ly giải ký

sinh trùng.

Thuốc tập trung trong không bào thức ăn của ký sinh trùng sốt rét, làm tăng pH ở đó

và ảnh hưởng đến quá trình giáng hóa hemoglobin, làm giảm các amino acid cần thiết cho sự tồn tại của ký sinh trùng.Cloroquin còn có thể gắn vào chuỗi xoắn kép DNA ức

chế DNA và RNA poly-merase, cản trở sự tổng hợp nucleoprotein của ký sinh trùng sốt rét. 3.1.1.2.Dược động học Cloroquin hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn ở đường tiêu hóa, sinh khả dụng khoảng 90%. Sau khi uống 3 giờ, thuốc đạt được nồng độ tối đa trong máu,65% thuốc

- 23 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

gắn với protein huyết tương. Khuếch tán nhanh vào các tổ chức. Thuốc tập trung nhiều ở hồng cầu, gan, thận, lách và phổi. Ở hồng cầu nhiễm ký sinh trùng sốt rét, nồng độ thuốc cao gấp 25 lần hồng cầu bình thường. Chuyển hóa chậm ở gan, cho desethylcloroquin vẫn diệt được plasmodium. Thải trừ chậm, khoảng 50 - 60% qua nước tiểu. Thời gian bán thải 3 - 5 ngày, có khi tới 12 - 14 ngày. 3.1.1.3.Tác dụng không mong muốn Với liều điều trị, thuốc thường dung nạp tốt, ít gặp các tác dụng không mong muốn:

đau đầu, chóng mặt, buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy, rối loạn thị giác, phát ban,

hơ

ngứa (đặc biệt ở lưng). Uống thuốc khi no có thể làm giảm các tác dụng này.

Khi dùng liều cao và kéo dài thuốc có thể gây tan máu (ở người thiếu G 6PD), giảm

Q uy

thính lực, nhầm lẫn, co giật, nhìn mờ, bệnh giác mạc, rụng tóc, biến đổi sắc tố của tóc, da xạm nâu đen, hạ huyết áp.

3.1.1.4.Áp dụng điều trị

Kè

Chỉ định:

- Cloroquin được dùng trong điều trị và phòng bệnh sốt rét

ạy

- Thường dùng trong sốt rét thể nhẹ và trung bình (ở những vùng và ký sinh trùng còn

nhạy cảm với thuốc) không dùng khi sốt rét nặng hoặc có biến chứng. Điều trị dự

m /+

phòng cho những người đi vào vùng có sốt rét lưu hành. - Thuốc còn được dùng để diệt amíp ở gan, trong viêm đa khớp dạng thấp, lupus ban

Chống chỉ định:

đỏ.

- Chống chỉ định: bệnh vẩy nến, rối loạn chu yển hóa porphyrin, tiền sử động kinh và

bệnh tâm thần, phụ nữ có thai.

- Thận trọng: cần khám mắt trước khi dùng thuốc dài ngày và theo dõi trong suốt quá trình điều trị.

Chú ý tới những người có bệnh về gan, thận, có bất thường về thính giác và thị giác, nghiện rượu, rối loạn về máu và thần kinh, thiếu hụt G 6PD. Liều lượng: Chương trình phòng chống sốt rét Việt nam dùng viên cloroquin phosphat 250 mg ≈ 150mg cloroquin base - Điều trị sốt rét: uống cloroquin phosphat 3 ngày

- 24 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Ngày đầu: 10 mg cloroquin base/ kg, chia 2 lần Ngày thứ 2, 3: 5 mg cloroquin base/ kg - Điều trị dự phòng; 5 mg cloroquin base/ kg/ tuần cho cả người lớn và trẻ em. 3.1.1.5. Tương tác thuốc - Các thuốc kháng acid hoặc kaolin có thể làm giảm hấp thu cloroquin, vì vậy chỉ uống cloroquin sau khi dùng thuốc này 4 giờ - Cimetidin làm giảm chuyển hóa và thải trừ, tăng thể tích phân bố của Cloroquin - Dùng cloroquin kết hợp với proguanil làm tăng tai biến loét miệng.

- Cloroquin làm giảm khả năng hấp thu ampicilin

hơ

3.1.2. Quinin

Là alcaloid chính của cây Quinquina, đã được dùng điều trị sốt rét hơn 300 năm (từ

Q uy

1630) 3.1.2.1.Tác dụng

Quinin có tác dụng nhanh, hiệu lực cao đối với thể vô tính trong hồng cầu của cả 4

Kè

loài ký sinh trùng sốt rét. Thuốc diệt được giao bào của P.vivax và P.malar-iae nhưng ít hiệu lựcđối với giao bào của P.falciparum.

ạy

Cơ chế tác dụng của quinin tương tự như cloroquin. Ngoài tác dụng diệt ký sinh trùng

sốt rét, quinin còn có một số tác dụng khác.

m /+

- Kích ứng tại chỗ: khi uống thuốc kích ứng dạ dày, gây buồn nôn, nôn. Tiêm dưới da rấtđau, có thể gây áp xe vô khuẩn, vì vậy nên tiêm bắp sâu.

- Tim mạch: liều cao quinin gây giãn mạch, ức chế cơ tim, hạ huyết áp (khi tiêm tĩnh

mạch nhanh).

- Cơ trơn: làm tăng co bóp tử cung đều đặn trong những tháng cuối của thời kìcó thai,

ít tác dụng trên tử cung bình thường hoặc mới có thai.

3.1.2.2.Dược động học Thuốc được hấp thu nhanh và hoàn toàn qua ruột, sau khi uống 1 - 3 giờ thuốc đạt được nồng độ tối đa trong máu, nồng độ trong huyết tương thường gấp 5 lần trong hồng cầu. Gắn với protein huyết tương khoảng 80%, qua được rau thai và sữa, 7% vào dịch não tủy. 80% thuốc được chuyển hóa qua gan và thải trừ phần lớn qua thận. Thời gian bán thải 7-12 giờ trên người bình thường và 8 - 21 giờ ở người bị sốt rét. 3.1.2.3.Tác dụng không mong muốn

- 25 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Hội chứng quinin; thường gặp khi nồng độ thuốc trong máu trên 7 - 10 µg/ mL với các biểu hiện: đau đầu, nôn, chóng mặt, ù tai, rối loạn thị giác. Phải ngừng thuốc khi các triệu chứng tiến triển nặng hơn. - Độc với máu: thuốc có thể gây tan máu (hay gặp ở người thiếu enzym G 6PD). Giảm bạch cầu, giảm prothrombin, mất bạch cầu hạt…là những dấu hiệu ít gặp hơn. - Hạ đường huyết có thể gặp khi dùng quinin với liều điều trị. - Độc tính nghiêm trọng (do quá liều hoặc dùng lâu dài): sốt, phản ứng da (ngứa, phát tác dụng giống quinidin.

hơ

- Khi dùng liều cao quinin có thể gây xảy thai, dị tật bẩm sinh ở thai nhi.

ban…), rối loạn tiêu hóa , điếc, giảm thị lực (nhìn mờ, rối loạn màu sắc, nhìn đôi…),

- Trong một vài trường hợp, khi tiêm tĩnh mạch quinin có thể gây viêm tĩnh mạch

Q uy

huyết khối. 3.1.2.4.Áp dụng điều trị

Chỉ định:

Kè

- Điều trị sốt rét nặng do P.falciparum và sốt rét ác tính, hay dùng ở những vùng mà P.falciparum kháng cloroquin. Uống quinin sulfat kết hợp với các thuốc chống sốt rét

ạy

khác như tetracyclin (hoặc doxycyclin), fancidar, mefloqui n hoặc artemisinin.

- Quinin còn được chỉ định cho phụ nữ có thai (thay thế cloroquin khi bị kháng thuốc).

m /+

Vì hiệu lực kém hơn cloroquin nên quinin không dùng để điều trị đợt cấp do P.vivax, P.malariae và P.ovale; không dùng khi P.falciparum còn nhạy cảm với cloroquin.

- Phòng bệnh: vì có nhiều độc tính nên quinin ít được dùng để phòng bệnh. Tuy nhiên

ở những vùng P.falciparum kháng cloroquin, khi không có mefloquin và doxycyclin,

có thể phòng bệnh bằng quinin.

Chống chỉ định, thận trọng:

- Chống chỉ định: người nhạy cảm với thuốc, tiền sử có bệnh về tai, mắt, tim mạch. Không dùng quinin phối hợp với mefloquin ở bệnh nhân thiếu G6PD. - Thận trọng: bệnh nhân suy thận phải giảm liều thuốc Liều lượng: - Điều trị sốt rét do P.falciparum kháng cloroquin (thể nhẹ và trung bình): uống quinin sulfat 30 mg/ kg/ này, chia 3 lần. Một đợt điều trị 7 ngày. - Điều trị sốt rét nặng và sốt rét ác tính: tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch quinin hydroclorid.

- 26 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Tiêm bắp: 30 mg/ kg/ ngày, trong 7 ngày Truyền tĩnh mạch: quinin hydroclorid 10 mg/ kg mỗi 8 giờ (với 10 mL/ kg dịch truyền) Theo dõi đến khi bệnh nhân tỉnh, chuyển sang tiêm bắp hoặc uống cho đủ liều điều trị. 3.1.2.5.Tương tác thuốc - Các thuốc kháng acid chứa nhôm làm chậm hấp thu quinin - Quinin làm tăng nồng độ digoxin trong máu do giảm độ thanh thải của thuốc. - Làm tăng tác dụng của warfarin và các thuốc chống đông máu khác khi dùng phối

hợp.

hơ

- Cimetidin làm chậm thải trừ quinin, acid hóa nước tiểu làm tăng thải quinin.

3.1.3. Fansidar

Q uy

Là thuốc phối hợp giữa sulfadoxin 500 mg và pyrimet hamin 25 mg. 3.1.3.1.Tác dụng

Sulfadoxin thuộc nhóm sulfamid thải trừ rất chậm. Thuốc có tác dụng diệt thể vô tính

Kè

trong hồng cầu của P.falciparum, tác dụng chủ yếu với P.vivax, không ảnh hưởng tới giao bào và giai đoạn ở gan của P.falciparum và P.vivax.

ạy

Pyrimethamin là dẫn xuất của diaminopyrimidin, có tác dụng chậm đối với thể vô tính

trong hồng cầu của bốn loài ký sinh trùng sốt rét. Thuốc còn ức chế các thể hữu tính

m /+

phát triển trong cơ thể muỗi nên có tác dụng ngăn chặn sự lan truyền sốt rét trong cộng đồng. Sulfadoxin và pyrimethamin ức chế 2 enzym của 2 giai đoạn khác nhau trong

quá trình tổng hợp acid folic của ký sinh trùng. Vì vậy, khi phối hợp hai thuốc này sẽ

có tác dụng hiệp đồng tăng mức, làm ức chế sự tổng hợp acid folic, nên ký sinh trùng

không tổng hợp được DNA và RNA.

3.1.3.2.Dược động học

Fansidar hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, sau khi uống 2 - 8 giờ thuốc đạt được nồng độ tối đa trong máu, khoảng 90% gắn với protein huyết tương. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu. Thời gian bán thải là 170 giờ đối với sulfadoxin và 80 - 110 giờ đối với pyrimethamin. 3.1.3.3.Tác dụng không mong muốn Khi dùng Fansidar có thể bị dị ứng với sulfamid (ngứa, mề đay…), rối loạn về máu (tan máu, giảm bạch cầu hạt), rối loạn tiêu hóa, rối loạn chức năng thận.

- 27 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Dùng Fansidar để phòng bệnh (dài ngày) có thể gây phản ứng da nghiêm trọng: hồng ban, hội chứng Stevens - Johnson, hoại tử biểu bì… 3.1.3.4.Áp dụng điều trị Chỉ định: - Điều trị sốt rét do P.falciparum kháng cloroquin, thường phối hợp với quinin (vì tác dụng của fansidar chậm) - Dự phòng cho những người đi vào vùng sốt rét lưu hành nặng trong thời gian dài. Chống chỉ định, thận trọng

- Chống chỉ định: dị ứng với thuốc, người bị bệnh máu, bệnh gan, thận nặng, phụ nữ

hơ

có thai.

- Thận trọng: phụ nữ cho con bú, trẻ em dưới 2 tháng tuổi, người thiếu enzym G6PD,

Q uy

cơ địa dị ứng, hen phế quản. Liều lượng:

Kè

người lớn: uống 1 viên/ tuần hoặc 3 viên/ tháng.

Điều trị sốt rét: uống 25 mg sulfadoxin + 1,25 mg pyrimethamin/ kg Dự phòng sốt rét: 3.1.3.5.Tương tác thuốc

ạy

Sulfadoxin làm tăng tác dụng của warfarin và thiopenton, làm giảm hấp thu digoxin

qua ống tiêu hóa.

m /+

3.1.4. Mefloquin (Eloquin, Lariam, Mephaquin) nhiều với quinin.

3.1.4.1. Tác dụng

Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất của 4 - quinolin methanol. Cấu trúc hóa học có liên quan

Mefloquin có tác dụng mạnh đối với thể vô tính trong hồng cầu của P.falciparum và

vivax.

P.vivax nhưng không diệt được giao bào của P.falciparum hoặc thể trong gan của P. Mefloquin có hiệu quả trên các kí sinh trùng đa kháng với các thuốc sốt rét khác như cloroquin, proguanil, pyrimethamin… Tuy nhiên, ở vùng Đông Nam Á cũng đã có chủng P.falciparum kháng mefloquin. Hiện nay còn có nhiều giả thuyết khác nhau về cơ chế tác dụng của mefloquin. Tác dụng kháng ký sinh trùng sốt rét liên quan nhiều tới khả năng ức chế en-zym polymerase của thuốc. 3.1.4.2. Dược động học

- 28 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Mefloquin được hấp thu tốt qua đường uống. Nồng độ tối đa trong huyết tương (0,2 - 1,4 µg/ mL) đạt được khoảng 2 - 12 giờ sau khi uống mefloquin với liều duy nhất 250 mg. Gắn mạnh với protein huyết tươn g (98%). Thuốc tập trung nhiều trong hồng cầu, phổi, gan, lympho bào và thần kinh trung ương. Thuốc được chuyển hóa ở gan, chất chuyển hóa chính là acid quinolin carboxylic không còn hoạt tính. Thải trừ chủ yếu qua phân, có thể có chu kì gan -ruột. Thời gian bán thảikhoảng 21 ngày (từ 13 đến 33 ngày). 3.1.4.3. Tác dụng không mong muốn

Mức độ và tần suất của các phản ứng có hại liên quan nhiều với liều dùng. Tác dụng

hơ

không mong muốn phổ biến nhất là chóng mặt (20%) và buồn nôn (15%).

- Ở liều phòng bệnh tác dụng có hại thường nhẹ và thoáng qua, bao gồm rối loạn tiêu

Q uy

hóa (buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy), đau đầu, chóng mặt, ngoại tâm thu. Ít gặp các triệu chứng thần kinh tâm thần (co giật, ngủ gà, loạn tâm thần), tăng bạch cầu,

tăng amino - trans ferase).

Kè

- Khi dùng liều cao (> 1000 mg) khoảng 1% bệnh nhân thấy buồn nôn, nôn, đau đầu,

3.1.4.4. Áp dụng điều trị

tóc, đau cơ.

ạy

chóng mặt, ù tai, rối loạn thị giác, loạn tâm thần cấp… Ít gặp: ngứa, phát ban, rụng

m /+

Chỉ định: Điều trị và dự phòng sốt rét do P.falci parum kháng cloroquin và đa kháng thuốc

Chống chỉ định, thận trọng

- Chống chỉ định: Mefloquin không sử dụng cho những người có tiền sử bệnh tâm

thần, động kinh, loạn nhịp tim, người nhạy cảm với mefloquin hoặc các thuốc có cấu

trúc tương tự như cloroquin, quinin, quinidin.Trẻ em dưới 3 tháng tuổi, người suy gan

hoặc suy thận nặng không được dùng mefloquin

- Thận trọng: cẩn thận khi dùng cho người lái xe, vận hành máy móc Trong dự phòng sốt rét bằng mefloquin, nếu xuất hiện các rối loạn như lo âu, trầm cảm, kích động hoặc lú lẫn phải ngừng thuốc vì đây là tiền triệu của những tác dụng phụ nghiêm trọng hơn. Không nên dùng cho trẻ em dưới 15 kg hoặc dưới 2 tuổi, phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu.

- 29 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Không dùng mefloquin lâu quá 1 năm. Nếu dùng lâu, phải định kì kiểm tra chức năng gan và mắt (thuốc có thể làm giảm chức năng gan và gây tổn thương mắt) Liều lượng: - Điều trị sốt rét: người lớn và trẻ em; 15 mg/ kg, chia làm 2 lần, cách nhau 6 - 8 giờ. Liều dùng tối đa ở người lớn là 1000 mg Phòng bệnh: người lớn uống 1 viên mefloquin 250 mg/ tuần, vào một ngày cố định, bắt đầu dùng từ trước khi đi vào vùng có sốt rét và kéo dài 4 tuần sau khi ra khỏi vùng sốt rét lưu hành.

3.1.4.5. Tương tác thuốc

hơ

mg mỗi ngày, uống liền 3 ngày. Sau đó mỗi tuần uống 1 viên

Đối với người đi vào vùng sốt rét nặng trong thời gian ngắn: tuần đầu uống 1 viên 250

Q uy

- Phải hết sức thận trọng khi dùng mefloquin cho người bệnh đang dùng các thuốc chẹn beta, chẹn kênh calci, digitalis hoặc các thuốc chống trầm cảm (có thể xảy ra

tương tác bất lợi)

Kè

- Dùng mefloquin cùng với valproic acid làm giảm nồng độ valproat trong huyết thanh.

ạy

- Phối hợp mefloquin với quinin sẽ làm tăng độc tính trên thần kinh (gây co giật) và

tim mạch.Mefloquin có thể dùng cho người sau khi tiêm quinin nhưng phải cách 12

m /+

giờ sau liều cuối cùng của quinin để tránh độc tính. 3.1.5. Artemisinin và các dẫn xuất

Artemisinin được phân lập từ cây Thanh hao hoa vàng Artemisia annua L. họ

Asteraceae. Artemisinin ít tan trong nước, chỉ dùng đường uống hoặc đặt trực tràng.

Các dẫn xuất như artesunat tan được trong nước, có thể uống hoặc tiêm (bắp, tĩnh

mạch), artemether và arteether tan trong dầu, chỉ dùng tiêm bắp.

3.1.5.1.Tác dụng

Artemisinin và các dẫn xuất có hiệu quả cao trong điều trị sốt rét. Thuốc có tác dụng diệt thể vô tính trong hồng cầu của cả 4 loài ký sinh trùng sốt rét, kể cả P.falciparum kháng cloroquin.Thuốc không có tác dụng trên giai đoạn ở gan, trên thoa trùng và giao bào của plasmodium. Artemisinin là một sesquiterpen lacton có cầu nối endoperoxid, cầu nối này rất quan trọng đối với tác dụng chống sốt rét của thuốc.

- 30 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Hiện nay, người ta chưa hoàn toàn hiểu rõ về cơ chế tác dụng của thuốc. Thuốc tập trung chọn lọc vào các tế bào nhiễm ký sinh trùng và phản ứng với hemozoin trong ký sinh trùng. Phản ứng này tạo ra nhiều gốc tự do hữu cơ độc có thể phá huỷ màng của ký sinh trùng. 3.1.5.2.Dược động học Artemisinin hấp thu nhanh sau khi uống, đạt nồng độ cao sau 1 giờ, phân bố vào nhiều tổ chức: gan, não, phổi, máu, thận, cơ, tim, lách. Artemisinin gắn 64% vào protein huyết tương, dihydroartemisinin 43%, artemether 76%và artesunat 59%. Chuyển hóa

chủ yếu qua gan, cho 4 chất chuyển hóa: deoxyartemisinin và crystal- 7 không còn

hơ

hoạt tính. 80% liều dùng được thải qua phân và nước tiểu trong vòng 24. Thời gian

bán thải khoảng 4 giờ.

Q uy

3.1.5.3.Tác dụng không mong muốn

Artemisinin và các dẫn xuất là những thuốc có độc tính thấp, sử dụng tương đối an

toàn. Các tác dụng không mong muốn thường nhẹ và thoáng qua như rối loạn tiêu hóa

Kè

(buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy), nhức đầu, chóng mặt, hoa mắt, đặc biệt là sau khi uống.Một vài người dùng artesunat, artemether có thể bị ức chế nhẹ ở tim, chậm chảy.

m /+

3.1.5.4.Áp dụng điều trị

ạy

nhịp tim. Sauđặt trực tràng, artemisinin có thể kích thích gây đau rát, đau bụng và tiêu

Chỉ định

- Là thuốc sốt rét được dùng nhiều ở Việt nam, thường dùng điều trị sốt rét thể nhẹ và

trung bình do cả 4 loài plasmodium.

- Điều trị sốt rét nặng do P.falciparum đa kháng thuốc hoặc sốt rét ác tính. Thuốc đặc

biệt hiệu quả trong sốt rét thể não.

Chống chỉ định:

Không có chống chỉ định tuyệt đối cho artemisinin và các dẫn xuất. Tuy vậy, không

nên dùng cho phụ nữ có thai 3 tháng đầu trừ khi bị sốt rét thể não hoặc sốt rét có biến chứng ở vùng mà P.falciparum đã kháng nhiều thuốc. Liều lượng: Artemisinin: ngày đầu uống 20 mg/ kg ,ngày thứ 2 đến ngày thứ 5: mỗi ngày 10 mg/ kg Artesunat: ngày đầu uống 4 mg/ kg, ngày thứ 2 đến ngày thứ 5 : mỗi ngày 2 mg/ kg

- 31 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

3.1.5.5.Tương tác thuốc - Artemisinin hiệp đồng tác dụng với mefloquin hoặc tetracyclin trong điều trị sốt rét . - Sự phối hợp giữa artemisinin với cloroquin và pyrimethamin có tác dụng đối kháng. 3.1.6. Halofantrin (Halfan) Thuốc tổng hợp, dẫn xuất phenanthrenmethanol. 3.1.6.1. Tác dụng Halofantrin có hiệu lực đối với thể vô tính trong hồng cầu của P.falciparum. Thuốc không có tác dụng trên giai đoạn ở gan, thể thoa trùng và giao bào của ký sinh trùng

sốt rét. Cơ chế tác dụng của halofantrin còn chưa rõ, có thể thuốc tác động như

hơ

cloroquin, quinin trên ferriprotoporphyrin IX và gây tổn hại màng ký sinh trùng.

3.1.6.2. Dược động học

Q uy

Hấp thu kém qua đường tiêu hóa, thuốc đạt được nồng độ tối đa trong máu sau khi uống 6 giờ. Mỡ trong thức ăn làm tăng hấp thu của thuốc

Chất chuyển hóa chính là N - debutyl- halofantrin vẫn có tác dụng diệt ký sinh trùng

Kè

sốt rét. Thải trừ chủ yếu qua phân. Thời gian bán thải từ 10 - 90 giờ. 3.1.6.3. Tác dụng không mong muốn

ạy

Halofantrin ít độc, thỉnh thoảng bệnh nhân có thể bị buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu

m /+

liên quan tới liều dùng.

chảy, ngứa, ban đỏ. Tiêu chảy thường xảy ra ở ngày thứ 2, thứ 3 sau dùng thuốc và Ảnh hưởng của thuốc trên tim phụ thuộc vào liều: ở liều điều trị, có thể kéo dài

khoảng QT và PR, khi dùng liều cao halofantrin có thể gây loạn nhịp thất.

3.1.6.4. Áp dụng điều trị

Chỉ định: Điều trị sốt rét do P.falciparum kháng cloroquin và đa kháng thuốc.

Chống chỉ định, thận trọng : halofantrin không được dùng cho phụ nữ có thai, phụ nữ

cho con bú, người có tiền sử bệnh tim mạch, người đã dùng mefloquin trước đó 2 - 5 tuần. Không phối hợp halofantrin với những thuốc có độc tính trên tim mạch. Không sử dụng halofantrin để phòng bệnh sốt rét. Liều lượng: viên nén 250 mg. Người lớn và trẻ em > 40 kg: uống 24 mg/ kg/ ngày, chia làm 3 lần, cách nhau 6 giờ. 3.1.6.5. Tương tác thuốc Phối hợp halofantrin với mefloquin , cloroquin, quinin, thuốc chống trầm cảm loại 3 vòng, dẫn xuất phenothiazin, thuốc chống loạn nhịp tim (aminodaron, quinidin,

- 32 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

procainamid), Cisaprid, kháng histamin (astemizole, terfenadin), thuốc lợi tiểu, sẽ làm tăng độc tính trên tim. 3.2. Thuốc diệt giao bào: primaquin Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất 8 aminoquinolein 3.2.1. Tác dụng Thuốc có tác dụng tốt đối với thể ngoại hồng cầu ban đầu ở gan của P.falciparum và các thể ngoại hồng cầu muộn (thể ngủ, thể phân liệt) của P.vivax và P.ovale, do đó tránh được tái phát. Primaquin diệt được giao bào của cả 4 loài plasmodium trong máu

người bệnh nên có tác dụng chống lây lan.

hơ

Cơ chế tác dụng của primaquin chưa rõ ràng. Có thể các chất trung gian của primaquin

(quinolin- quinin) tác động như những chất oxy hóa, gây tan máu và methemoglobin.

Q uy

3.2.2. Dược động học

Primaquin hấp thu nhanh, sau khi uống 1-2 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu,

phân phối dễ vào các tổ chức. Chuyển hóa hoàn toàn ở gan. Thải trừ nhanh qua nước

Kè

tiểu sau 24 giờ. Thời gian bán thải 3 - 8 giờ. Carboxyprimaquin (chất chuyển hóa chính của primaquin) có nồng độ trong huyết tương cao hơn nhiều so với chất mẹ vì

ạy

được tích lũy và thải trừ chậm (thời gian bán thải 22 - 30 giờ).

3.2.3. Tác dụng không mong muốn

m /+

Với liều điều trị thuốc dung nạp tốt, tuy vậy bệnh nhân có thể bị đau bụng, khó chịu vùng thượng vị, đau đầu nếu uống primaquin lúc đói. Với liều cao hơn có thể gây

buồn nôn và nôn. Hiếm gặp các triệu chứng nặng như tăng huyết áp, loạn nhịp tim,

mất bạch cầu hạt. Độc tính thường gặp đối với primaquin là ức chế tuỷ xương, gây

thiếu máu tan máu (hay gặp ở người thiếu G6PD) và methemoglobin (hay xảy ra ở

người thiếu NADH bẩm sinh)

3.2.4. Áp dụng điều trị Chỉ định: điều trị sốt rét do P.vivax và P.ovale, thường dùng phối hợp với các thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu Điều trị cho cộng đồng để cắt đường lan truyền của ký sinh trùng sốt rét, đặc biệt P.falciparum kháng cloroquin. Chống chỉ định:

- 33 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Không dùng primaquin cho người có bệnh ở tuỷ xương, bệnh gan, tiền sử có giảm bạch cầu hạt, methemoglobin, phụ nữ có thai, trẻ em dưới 3 tuổi. Trong quá trình điều trị, phải ngừng thuốc ngay khi có các dấu hiệu tan máu hoặc methemoglobin. Liều lượng: Uống 0,5 mg primaquin base/ kg/ ngày Điều trị sốt rét do P.vivax và P.ovale: uống 5 ngày liền để tránh tái phát. Diệt giao bào của P.falciparum: uống 1 ngày

B. THUỐC KHÁNG GIUN SÁN

1. ĐẠI CƯƠNG

hơ

Primaquin làm tăng thời gian bán thải của antipyrin khi dùng phối hợp

3.2.5. Tương tác thuốc

Q uy

Là một nước ở vùng nhiệt đới, khí hậu nóng ẩm nên Việt nam có tỉ lệ nhiễm giun sán khá cao. Ở nước ta, bệnh do giun thường trầm trọng hơn do sán. Các loại giun có tỉ lệ

nhiễm cao ở Việt nam là giun đũa, giun tóc, giun kim, giun móc (mỏ) và giun chỉ.

Kè

Bệnh sán thường do sán lá và sán dây gây ra. Các loại sán lá gây bệnh cho người là sán lá gan nhỏ, sán lá phổi và sán lá ruột. Ở nước ta bệnh sán dây bò thường gặp hơn

ạy

sán dây lợn. Thuốc chống giun sán có nhiều loại, được sắp xếp dựa theo hình thể

chung của ký sinh trùng. Đa số thuốc đều hiệu quả cao, ít tác dụng không mong muốn

m /+

và dễ sử dụng.

2. THUỐC CHỐNG GIUN

2.1. Mebendazol (Fugacar, Vermox, Mebutar, Nemasole)

định ở không khí.

Là dẫn xuất benzimidazol, ít tan trong nước và dung môi hữu cơ. Không hút ẩm, ổn

2.1.1. Tác dụng

Thuốc có hiệu quả cao trên các giai đoạn trưởng thành và ấu trùng của giun đũa, giun kim, giun tóc, giun móc, giun mỏ. Mebendazol còn diệt được trứng của giun đũa và giun tóc. Với liều cao, thuốc có tác dụng đối với nang sán. Cơ chế tác dụng của mebendazol giống như các dẫn xuất benzimidazol khác: thuốc liên kết với các tiểu quản của ký sinh trùng, ức chế sự trùng hợp tiểu quản thành các vi tiểu quản (là thành phần thiết yếu cho sự hoạt động bình thường của tế bào ký sinh trùng), do đó làm giảm hấp thu glucose, cạn dự trữ glycogen, giảm ATP (nguồn cung cấp năng lượng cho ký sinh trùng). Cuối cùng ký sinh trùng bị bất động và chết.

- 34 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

2.1.2. Dược động học Thuốc ít hấp thu qua ống tiêu hóa, sinh khả dụng qua đường uống dưới 20%. Sự hấp thu sẽ tăng lên khi uống mebendazol cùng với thức ăn có chất béo. Sau khi uống 4 giờ, thuốc đạt được nồng độ tối đa trong máu. Khoảng 95% thuốc gắn với protein huyết tương. Chuyển hóa chủ yếu ở gan thành các chất hydroxy và amino hóa mất hoạt tính. Thải trừ qua phân, chỉ một lượng nhỏ (5 - 10%) thải qua nước tiểu. 2.1.3. Tác dụng không mong muốn Thuốc dung nạp tốt, ít tác dụng phụ. Đôi khi gặp rối loạn tiêu hóa (đau bụng, tiêu

chảy), đau đầu nhẹ. Dùng liều cao để điều trị nang sán, thuốc có thể gây ức chế tuỷ

hơ

xương, rụng tóc, viêm gan, viêm thận, sốt và viêm da tróc vẩy. Vì vậy, khi dùng liều

cao,phải theo dõi đều đặn nồng độ transaminase trong huyết thanh, bạch cầu và tiểu

Q uy

cầu. 2.1.4. Áp dụng điều trị

2.1.4.1.Chỉ định

Kè

Điều trị nhiễm một hoặc nhiều loại giun như giun đũa, giun kim, giun tóc, giun móc, giun mỏ…

2.1.4.2.Chống chỉ định

ạy

Khi không có albendazol, có thể dùng mebendazol trong bệnh nang sán.

m /+

Không dùng mebendazol cho những người mẫn cảm với thuốc, phụ nữ có thai, trẻ em dưới 2 tuổi, suy gan.

2.1.4.3.Liều lượng

Người lớn và trẻ em trên 2 tuổi dùng liều như nhau

- Nhiễm giun đũa, giun tóc, giun móc, giun mỏ: uống mỗi lần 100 mg, ngày 2 lần

trong 3 ngày liền, hoặc có thể dùng liều duy nhất 500 mg.

- Nhiễm giun kim: liều duy nhất 100 mg, uống nhắc lại sau 2 tuần vì giun kim rất dễ bị

tái nhiễm.

- Bệnh nang sán: uống 40 mg/ kg/ ngày, trong 1 - 6 tháng 2.1.5. Tương tác thuốc - Cimetidin ức chế chuyển hóa mebendazol, có thể làm tăng nồng độ mebendazol trong huyết tương. - Dùng đồng thời với phenytoin hoặc carbamazepin sẽ làm giảm nồng độ mebendazol trong máu.

- 35 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

2.2. Albendazol (Albenza, Eskazole, Zeben, Zentel) Albendazol là một dẫn xuất benzimidazol carbamat, cấu trúc hóa học có nhiều liên quan với mebendazol. 2.2.1. Tác dụng Thuốc có tác dụng tốt với nhiều loại giun như giun đũa, giun kim, giun tóc, giun móc, giun mỏ, giun lươn, giun xoắn và sán dây. Albendazol có tác dụng trên cả giai đoạn trưởng thành và giai đoạn ấu trùng của các loại giun sán ký sinh trong ống tiêu hóa, diệt được trứng giun đũa và giun tóc.

Cơ chế tác dụng tương tự như mebendazol.

hơ

2.2.2. Dược động học

Sau khi uống, albendazol được hấp thu rất kém (5%). Vì chuyển hóa lần đầu tại gan

Q uy

rất nhanh nên không thấy albendazol hoặc chỉ thấy ở dạng vết trong huyết tương. Albendazol sulfoxid (chất chuyển hóa vẫn còn hoạt tính của albendazol) gắn 70% với

protein huyết tương, qua được hàng rào máu não và có nồng độ trong dịch não tuỷ

Kè

bằng 1/3 nồng độ trong huyết tương. Thải trừ phần lớn qua thận, một lượng nhỏ qua 2.2.3. Tác dụng không mong muốn

ạy

mật. Thời gian bán thải khoảng 9 giờ.

Khi điều trị trong thời gian ngắn (1 - 3 ngày) khoảng 6 % bệnh nhân gặp một vài tác

m /+

dụng không mong muốn nhẹ, thoáng qua như: đau bụng, tiêu chảy, chóng mặt, mệt, mất ngủ.

Dùng liều cao, không dài để điều trị bệnh nang sán hoặc bệnh ấu trùng sán lợn có tổn

thương não, tác dụng có hại thường gặp nhiều và nặng hơn; đau đầu, rối loạn tiêu hóa

(nôn, buồn nôn, đau bụng), rụng tóc, ban đỏ, ngứa, giảm bạch cầu…

2.2.4. Áp dụng điều trị

2.2.4.1.Chỉ định

- Nhiễm một hoặc nhiều loại giun như giun đũa, giun kim, giun tóc, giun móc, giun mỏ, giun lươn. - Điều trị bệnh nang sán và bệnh ấu trùng sán lợn có tổn thương não. 2.2.4.2.Chống chỉ định Phụ nữ có thai, trẻ em dưới 2 tuổi, người có bệnh gan nặng 2.2.4.3.Liều lượng

- 36 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Người lớn và trẻ em trên 2 tuổi dùng liều như nhau. Không cần phải nhịn đói hoặc dùng thuốc tẩy. - Nhiễm giun đũa, giun kim, giun tóc, g iun móc: uống liều duy nhất 400 mg. Giun kim thường hay bị tái nhiễm, có thể dùng nhắc lại sau 2 - 4 tuần. - Nhiễm giun lươn, sán dây; mỗi ngày uống 400 mg, trong 3 ngày - Bệnh nang sán: dùng 4 đợt, mỗi đợt 28 ngày, mỗi ngày 10 - 15 mg/ kg chia làm 3 lần. Các đợt cách nhau 14 ngày. Tuy nhiên thời gian điều trị còn tuỳ thuộc vào tình trạng bệnh và sự dung nạp của người bệnh.

- Nhiễm ấu trùng sán lợn có tổn thương não: mỗi ngày 15 mg/ kg chia làm 3 lần, trong

hơ

28 ngày.

2.2.5. Tương tác thuốc

Q uy

Dexamethason, cimetiđin, praziquantel làm tăng nồng độ albendazol sulfoxid trong máu khi dùng phối hợp

3. THUỐC CHỐNG SÁN

Kè

3.1. Niclosamid (cestocid, Yomesan, tredemine, niclocide) Là dẫn xuất salicylanilid có clor, bột màu vàng nhạt, không mùi, không vị, không tan

ạy

trong nước.

3.1.1. Tác dụng

m /+

Thuốc có hiệu lực cao đối với sán bò, sán lợn, sán cá (Diphyllobothrium la-tum), sán dây ruột (Hymenolepis nana) không có tác dụng trên ấu trùng sán lợn. Thuốc có tác

dụng tại chỗ, khi tiếp xúc với thuốc, đầu và thân sán bị “giết” ngay vì niclosamid ức

chế sự o xy hóa. Thuốc còn ảnh hưởng đến chuyển hóa năng lượng của sándo ức chế

sự sản sinh ra adenosin triphosphat (ATP) ở ty lạp thể. Niclosamid cũng ức chế sự thu

nhập glucose của sán. Sán không bám được vào ruột, bị tống ra ngoài theo phân thành

các đoạn nhỏ. 3.1.2. Dược động học Thuốc hầu như không hấp thu qua ống tiêu hóa. Thấm vào thân sán qua tổn thương mà niclosamid tạo ở vỏ sán, sán bị diệt ngay tại ruột của vật chủ. 3.1.3. Tác dụng không mong muốn Thuốc dung nạp tốt, ít gây tác dụng không mong muốn. Có thể gặp các rối loạn nhẹ ở đường tiêu hóa như buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy. Các triệu chứng: đau đầu, hoa

- 37 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

mắt, ban đỏ và ngứa hiếm gặp hơn và có thể do giải phóng các kháng nguyên từ ký sinh trùng bị phân huỷ. 3.1.4. Áp dụng điều trị 3.1.4.1.Chỉ định Niclosamid được dùng khi bị n hiễm sán bò, sán cá và sán lợn (nên dùng praz-iquantel khi bị nhiễm ấu trùng sán lợn) Dùng điều trị sán dây ruột khi không có praziquantel 3.1.4.2.Chống chỉ định

Trường hợp nhiễm sán bò, sán cá, sán lợn: uống liều duy nhất vào sau bữa ăn sáng,

hơ

nên nhai kỹ viên thuốc.

- Người lớn: 2,0 g

Q uy

- Trẻ em 11- 34 kg: 1,0 g - Trẻ em > 34 kg: 1,5 g

- Trẻ em < 11 kg: 0,5 g

Kè

Trường hợp nhiễm sán dây ruột (Hymenolepis nana): dùng trong 7 ngày liên tiếp - Người lớn: mỗi ngày 2g uống 1 lần.

ạy

- Trẻ em 11- 34 kg: ngày đầu uống 1 g, 6 ngày sau mỗi ngày 0,5 g uống 1 lần

- Trẻ em > 34 kg: ngày đầu uống 1,5g, 6 ngày sau mỗi ngày 1g, uống 1 lần Khi bị táo

m /+

bón, cần làm sạch ruột trước khi điều trị. Sau khi dùng thuốc, nếu muốn tống sán ra nhanh hơn và nguyên con, nên dùng thuốc tẩy muối có tác dụng mạnh như

magnesisulfat (uống 2 - 4 giờ sau khi dùng niclosamid)

3.1.5. Tương tác thuốc

Rượu làm tăng khả năng hấp thu của niclosamid qua ống tiêu hóa, gây độc. Vì vậy,

không được dùng rượu trong khi điều trị.

3.2. Praziquantel (Biltricid, Cysticid, Dronci t, Cesol) Là dẫn xuất isoquinolein - pyrazin tổng hợp, có phổ tác dụng rộng, thường được lựa chọn để điều trị các bệnh sán lá, sán dây. 3.2.1. Tác dụng Thuốc có hiệu quả cao đối với giai đoạn trưởng thành và ấu trùng của sán máng, các loại sán lá (sán lá gan nhỏ, sán lá phổi, sán lá ruột) và sán dây (sán cá, sán chó, sán mèo, sán bò, sán lợn)

- 38 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Praziquantel không diệt được trứng sán, không phòng được bệnh nang sán. Cơ chế tác dụng: thuốc làm tăng tính thấm của màng tế bào sán với ion calci, làm sán co cứng và cuối c n bù ng làm liệt cơ của sán.Khi tiếp xúc với praziquantel, vỏ sán xuất hiện các mụn nước, sau đó vỡ tung ra và phân huỷ. Cuối cùng sán bị chết và bị tống ra ngoài. 3.2.2. Dược động học Thuốc được hấp thu nhanh khi uống (ngay cả khi uống trong bữa ăn), trên 80% liều d ùng được hấp thu. Sau khi uống 1- 3 giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu. Gắn với protein huyết tương khoảng 80%. Nồng độ thuốc trong dịch não tuỷ bằng 15 -

20% nồng độ trong huyết tương. Thời gian bán thải là 1 - 1,5 giờ. Thải trừ chủ yếu qua

3.2.3. Tác dụng không mong muốn

hơ

nước tiểu, dưới dạng đã chuyển hóa (60 - 80%).

Q uy

Các phản ứng có hại thường nhẹ, xảy ra một vài giờ sau uống thuốc và có thể kéo dài tới 1 ngày, hay gặp: đau đầu, chóng mặt, choáng váng, buồn nôn, nôn, đau bụng, ngứa,

mề

Kè

đay, sốt nhẹ, đau cơ - khớp, tăng nhẹ enzym gan.

Các dấu hiệu sốt nhẹ, ngứa, phát ban đôi khi đi cùng với tăng bạch cầu ưa acid có thể

ạy

do giải phóng protein ngoại lai từ sán chết.

Các phản ứng có hại thường gặp ở những bệnh nhân nhiễm sán nặng, mức độ và tần

m /+

suất của phản ứng có h ại tăng theo liều lượng thuốc dùng. 3.2.4. Áp dụng điều trị

3.2.4.1.Chỉ định

- Nhiễm các loài sán máng gây bệnh ở người, bệnh sán lá gan nhỏ, sán lá phổi, sán lá

ruột, sán dây lợn, sán dây bò.

- Bệnh do ấu trùng sán lợn (bệnh gạo sán) ở não

3.2.4.2.Chống chỉ định - Bệnh gạo sán trong mắt, bệnh gạo sán tuỷ sống

- Nên thận trọng khi dùng praziquantel ở người bị suy gan (phải giảm liều), phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú (ngừng cho bú trong những ngày điều trị và 72 giờ sau điều trị vì thuốc qua được sữa mẹ)Không được lái xe, điều khiển máy móc… trong khi dùng thuốc vì praziquan-tel gây chóng mặt, choáng váng. 3.2.4.3. Liều lượng

- 39 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Nhiễm sán máng: liều thường dùng cho người lớn và trẻ em trên 4 tuổi là 60 mg/ kg, chia làm 3 lần, cách nhau 4 - 6 giờ trong ngày. - Nhiễm sán lá gan nh ỏ, sán lá phổi, sán lá ruột: uống 75 mg/ kg, chia làm 3 lần, trong 1 - 2 ngày. - Nhiễm sán dây lợn, sán dây bò, sán dây chó… dùng liều duy nhất 10 mg/ kg cho cả người lớn và trẻ em. Đối với bệnh ấu trùng sán lợn ở não: uống 50 mg/ kg/ ngày, chia làm 3 lần , trong 14 đến 15 ngày (có thể đến 21 ngày đối với một số người bệnh).

Praziquantel thường uống ngay sau bữa ăn, nuốt nguyên viên thuốc, không được nhai

hơ

(thuốc có vị khó chịu, có thể gây buồn nôn)

Có thể dùng phối hợp praziquantel với dexamethason (6 - 24 mg/ ngày) hoặc

Q uy

prednisolon (30- 60 mg/ ngày) để giảm tác dụng phụ trên thần kinh trung ương ở những người bệnh mắc ấu trùng sán lợn ở não.

3.2.5. Tương tác thuốc

Kè

Carbamazepin, phenytoin và corticoid làm giảm đáng kể nồng độ praziquan-tel trong huyết tương trong khi cimetidin có tác dụng ngược lại.

ạy

3.3. Metrifonat (Bilarcil)

Là một phức hợp phospho hữu cơ, được dùng trong điều trị từ 1960, tác dụng chủ yếu

m /+

với các loài sán máng gây tổn thương ở bàng quang. 3.3.1. Tác dụng

Thuốc có tác dụng diệt sán máng gây bệnh ở bàng quang cả giai đoạn trưởng thành và

ấu trùng, không có hiệu lực đối với trứng sán lá do đó trứng vẫn tồn tại trong nước tiểu

một vài tháng sau khi sán trưởng thành đã bị diệt.

Cơ chế tác dụng của thuốc chưa hoàn toàn biết rõ, có thể do metrifonat ức chế enzym

cholinesterase, làm liệt tạm thời sán trưởng thành. Cuối cùng sán bị đẩy từ đám rối mạch bàng quang đến các tiểu động mạch của phổi, mắc lại ở đó và chết. 3.3.2. Dược động học Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, nồng độ tối đa trong máu đạt được sau khi uống 1- 2 giờ. Thời gian bán thải khoảng 1,5 giờ. Metrifonat và dichlorvos (chất chuyển hóa còn hoạt tính của metrifonat) được phân phối vào nhiều tổ chức và thải trừ hoàn toàn qua nước tiểu trong vòng 24 - 48 giờ. 3.3.3. Tác dụng không mong muốn

- 40 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Metrifonat có thể gây ra cá c triệu chứng cường hệ cholinergic nhẹ: buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy, co thắt phế quản, đau đầu, hoa mắt, chóng mặt, vã mồ hôi… Các dấu hiệu này có thể bắt đầu 30 phút sau khi uống thuốc và kéo dài tới 12 giờ. 3.3.4. Áp dụng điều trị 3.3.4.1.Chỉ định - Nhiễm sán máng gây tổn thương ở bàng quang. Thuốc có giá thành rẻ nên có thể áp dụng rộng rãi cho cộng đồng trong chương trình điều trị sán máng bàng quang. - Phòng bệnh cho trẻ em ở những vùng có tỷ lệ nhiễm bệnh cao.

3.3.4.2.Chống chỉ định

hơ

Phụ nữ có thai không được dùng m etrifonat.Sau giai đoạn tiếp xúc với chất diệt côn

trùng loại phospho hữu cơ hoặc các thuốc ức chế cholinesterase không nên dùng

Q uy

metrifonat

Trong 48 giờ sau khi uống metrifonat không được dùng các thuốc giãn cơ.

3.3.4.3.Liều lượng

Kè

Mỗi lần uống 7,5 - 10 mg/ kg, ngà y 3 lần, trong 14 ngày. 3.3.5. Tương tác thuốc

3.4.1. Tác dụng

m /+

methylthiobenzimidazol.

3.4. Triclabendazol (Egaten)

ạy

Metrifonat hiệp đồng với tác dụng giãn cơ của succinylcholin

Triclabendazol có hiệu lực cao với sán lá gan lớn (Fasciola) và sán lá phổi

từ

(paragonimus).Thuốc được đưa vào danh mục thuốc thiết yếu để điều trị sán lá gan lớn

1997. Cơ chế tác dụng: thuốc gắn có chọn lọc với các tiểu quản của sán lá, ngăn cản

sự trùng hợp tiểu quản thành các vi tiểu quản, làm giảm hấp thu glucose và cạn dự trữ glycogen của sán. 3.4.2. Dược động học Thuốc được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Sự hấp thu sẽ tăng lên khi uống triclabendazol sau bữa ăn. Thải trừ chủ yếu qua phân (90%), một phần qua nước tiểu (10%). Thời gian bán thải khoảng 11 giờ. 3.4.3. Tác dụng không mong muốn

- 41 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Thuốc có thể gây một số tác dụng không mong muốn nhẹ và thoáng qua: đau bụng vùng hạ sườn phải, vã mồ hôi, chóng mặt, nhức đầu, sốt nhẹ, ho, buồn nôn, nôn, nổi mẩ n, ngứa. 3.4.4. Áp dụng điều trị 3.4.4.1. Chỉ định Triclabendazol được chỉ định trong nhiễm sán lá gan lớn cấp và mạn tính. 3.4.4.2. Chống chỉ định Phụ nữ có thai, phụ nữ đang cho con bú, bệnh nhân quá mẫn với thuốc; ngườiđang vận

hành máy móc, tàu xe.

Người lớn dùng liều duy nhất 10 mg/ kg, uống sau khi ăn no.

hơ

3.4.4.3. Liều lượng

Q uy

C. THUỐC KHÁNG AMIB VÀ TRICHOMONAS 1. THUỐC CHỐNG AMIP

Amíp ký sinh ở người có nhiều loài, nhưng chỉ có Entamoeba histolytica là loài duy

Kè

nhất thực sự gây bệnh cho người. Amíp có thể gây bệnh ở ruột (lỵ amíp, viêm đại tràng mạn tính do amip) hoặc ở các mô khác (áp xe gan, amip ở phổi, não, da…)

ạy

Người nhiễm E. histolytica là do ăn phải bào nang. Bào nang nhiễm vào người qua

đường tiêu hóa bằng nhiều cách: thức ăn, nước uống hoặc do ruồi, gián vận chuyển

m /+

mầm bệnh …

Các bệnh do amíp chủ yếu là điều trị nội khoa, nếu điều trị không triệt để, bệnh dễ

trở thành mạn tính. Thể bào nang (thể kén) là thể bảo vệ và phát tán amíp nên rất nguy

hiểm vì dễ lan truyền bệnh (bào nang được thải ra theo phân và có thể sống nhiều ngày

động

trong nước). Amíp ở thể bào nang khi gặp điều kiện thuận lợi sẽ chuyển s ang thể hoạt

1.1. Thuốc diệt amip ở mô Các thuốc này rất có hiệu quả đối với các thể ăn hồng cầu của amíp. 1.1.1. Emetin hydroclorid Là alcaloid của cây Ipeca.Vì có nhiều độc tính nên hiện nay rất ít dùng 1.1.2. Dehydroemetin (Dametin, Mebadin) Là dẫn xuất tổng hợp của emetin, có tác dụng dược lý tương tự nhưng ít độc hơn emetin. 1.1.2.1.Tác dụng

- 42 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Thuốc có tác dụng diệt amíp ở trong các mô, ít có tác dụng trên amip ở ruột. Dehydroemetin có tác dụng diệt amíp trực tiếp do cản trở sự chuyển dịch phân tử ARN thông tin dọc theo ribosom nên ức chế không phục hồi sự tổng hợp protein của amíp. 1.1.2.2.Dược động học Thuốc hấp thu kém qua đường tiêu hóa. Sau khi tiêm bắp dehydroemetin được phân bố vào nhiều mô, tích luỹ ở gan, phổi, lách và thận. Dehydroemetin thải trừ qua nước tiểu nhanh hơn emetin nên ít tích luỹ hơn và do đó ít độc hơn emetin.

1.1.2.3.Tác dụng không mong muốn

hơ

Tác dụng không mong muốn của thuốc cũng tương tự như khi dùng emetin nhưng nhẹ

và ít gặp hơn.

Q uy

- Các phản ứng tại chỗ: tại vùng tiêm thường bị đau, dễ tạo thành áp xe vô trùng. Có thể gặp ban kiểu eczema.

- Tác dụng trên thần kinh cơ: thường gặp mệt mỏi và đau cơ, đặc biệt ở chân tay và cổ.

Kè

Các triệu chứng này phụ thuộc vào liều dùng và là dấu hiệu báo trước độc tính trên tim.

ạy

- Tác dụng trên tim: hạ huyết áp, đau vùng trước tim, nhịp tim nhanh và loạn nhịp là

những biểu hiện thường gặp khi bị tổn thương tim. Những thay đổi trên điện tim (sóng

m /+

T kéo dài hoặc đảo ngược, kéo dài khoảng Q - T) là các dấu hiệu đến sớm hơn. - Tác dụng trên hệ tiêu hóa: buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy còn có thể gặp các

triệu chứng: ngứa, run, dị cảm.

1.1.2.4.Áp dụng điều trị

Chỉ định

- Lỵ amíp nặng

- Áp xe gan do amíp Chỉ nên dùng dehydroemetin khi không có các thuốc khác an toàn hơn hoặc bị chống chỉ định

Chống chỉ định Phụ nữ có thai không được dùng dehydroemetin vì thuốc độc với thai nhi. Hết sức thận trọng khi dùng thuốc ở bệnh nhân có bệnh tim, thận, thần kinh cơ, thể trạng chung quá yếu hoặc trẻ em. Khi dùng dehydroemetin, người bệnh phải luôn luôn được thầy thuốc theo dõi. Phải ngừng luyện tập căng thẳng trong 4- 5 tuần sau khi điều trị.

- 43 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Liều lượng - Người lớn: 1 mg/ kg/ ngày, không dùng quá 60 mg/ ngày. Cần giảm liều ở người cao tuổi và người bị bệnh nặng (có thể giảm tới 50%). Đợt điều trị 4 - 6 ngày. - Trẻ em: 1mg/ kg/ ngày, không dùng quá 5 ngày.Thuốc nên dùng qua đường tiêm bắp sâu, không tiêm tĩnh mạch vì dễ gây độc cho tim, không dùng đường uống vì kích ứng gây nôn. Các đợt điều trị phải cách nhau ít nhất 6 tuần. Trong điều trị lỵ do amíp, dùng thêm tetracyclin để giảm nguy cơ bội nhiễm. Khi điều trị áp xe gan do amíp phải uống thêm cloroquin đồng thời hoặc ngay sau đó. Sau

điều trị tất cả các bệnh nhân nên uống thêm diloxanid để loại trừ amip còn sống sót ở

hơ

kết tràng, đề phòng tái phát.

1.1.3. Metronidazol (Elyzol, Flagyl, Klion, Trichazol)

Q uy

Là một dẫn xuất 5 - nitromidazol, có phổ hoạt tính rộng, ít tan trong nước, không ion hóa ở pH sinh lý, khuếch tán rất nhanh qua màng sinh học.

1.1.3.1.Tác dụng

Kè

Metronidazol có hiệu quả cao trong điều trị nhiễm amíp ngoài ruột (áp xe gan, amíp ở não, phổi- lách) và amíp ở thành ruột. Thuốc có tác dụng diệt amíp thể hoạt động

ạy

nhưng ít ảnh hưởng đến thể kén. Thuốc còn được dùng để điều trị trichomonas đường

niệu - sinh dục, bệnh do Giardia lamblia và các vi khuẩn kỵ khí bắt buộc.

m /+

Cơ chế tác dụng: trong các vi khuẩn kỵ khí và động vật nguyên sinh (đơn bào), nhóm 5 - nitro của thuốc bị khử thành các chất trung gian độc với tế bào. Các chất này liên

kết với cấu trúc xoắn của phân tử DNA, làm vỡ các sợi DNA và cuối cùng làm tế bào

chết. Quá trình khử nhóm 5 -nitro của thuốc có sự tham gia ”tích cực” của ferredoxin

một protein xúc tác có nhiều trong các vi khuẩn và đơn bào nhạy cảm với thuốc. Một

số nghiên cứu cho thấy, các chủng kháng metronidazol có chứa ít ferredoxin.

1.1.3.2.Dược động học Metronidazol hấp thu nhanh và hoàn toàn qua ống tiêu hóa. Sau khi uống 1 -3 giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu (6 - 40 µg/ mL). Metronidazol gắn rất ít vào protein huyết tương (10- 20%) và có thể tích phân phối lớn (Vd ≈ 0,6- 0,8 lít/ kg) nên thuốc khuếch tán tốt vào các mô và dịch cơ thể, có nồng độ cao tro ng nước bọt, dịch não tuỷ, sữa mẹ…

- 44 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Thời gian bán thải là 7,5 giờ. Trên 90% liều uống được thải trừ qua thận trong 24 giờ, chủ yếu là các chất chuyển hóa hydroxy (30 - 40%) và dạng acid (10 - 22%). 10% metronidazol thải nguyên vẹn qua nước tiểu, 14% qua phân. 1.1.3.3.Tác dụng không mong muốn Phản ứng có hại thường phụ thuộc vào liều dùng. Với liều điều trị đơn bào, các tác dụng không mong muốn của thuốc thường nhẹ, có phục hồi và gặp ở 4 - 5% bệnh nhân được điều trị. Hay gặp các rối loạn ở đường tiêu hóa: buồn nôn, chán ăn, khô miệng, lưỡi có vị kim

loại, đau vùng thượng vị và các triệu chứng trên hệ thần kinh trung ương: đau đầu,

hơ

chóng mặt, buồn ngủ. Có thể gặp tiêu chảy, viêm miệng, phồng rộp da, phát ban,

ngứa, dị cảm. Khi dùng liều cao, kéo dài, thuốc có thể gây cơn động kinh, rối loạn tâm

Q uy

thần, viêm đa dây thần kinh ngoại biên, viêm tụy. Nước tiểu có màu nâu xẫm do chất chuyển hóa của thuốc

1.1.3.4. Áp dụng điều trị

Kè

Chỉ định - Lỵ amíp cấp ở ruột

ạy

- Áp xe gan do amíp, amíp trong các mô

m /+

- Bệnh do Giardia Lamblia

- Nhiễm trichomonas vaginalis: cần điều trị cho cả vợ và chồng. - Nhiễm khuẩn kỵ khí: viêm màng trong tim, nhiễm khuẩn toàn thân, áp xe não, viêm

màng não có mủ, viêm loét lợi cấp, viêm quanh thân răng…

Chống chỉ định

Không nên dùng Metronidazol cho phụ nữ có thai (đặc biệt trong 3 tháng đầu), phụ nữ

cho con bú, người có tiền sử quá mẫn với thuốc. Cần thận trọng khi dùng thuốc ở bệnh

nhân có tiền sử rối loạn thể tạng máu, bệnh ở hệ thống thần kinh trung ương. Phải

giảm liều ở người bị suy gan nặng.

Liều lượng Metronidazol có thể uống dưới dạng viên nén (250 mg, 500 mg) hoặc dung dịch treo metronidazol benzoat. Trường hợp bệnh nhân không uống được, có thể truyền tĩnh mạch(dung dịch 5 mg/ mL), tốc độ truyền 5 mL/ phút.

- 45 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Điều trị lỵ amíp cấp: có thể dùng đơn độc hoặc tốt hơn nên phối hợp với iodoquinol hoặc với diloxanid furoat. Liều thường dùng cho người lớn là 750 mg, ngày uống 3 lần trong 5- 10 ngày, uống sau bữa ăn. - Áp xe gan do amíp: người lớn uống 500 - 750 mg/ lần, ngày 3 lần trong 5 - 10 ngày.Đối với trẻ em liều thường dùng là 30 - 40 mg/ kg/ 24 giờ, chia làm 3 lần, uống liền 5 – 10 ngày. - Bệnh do Giardia: + Người lớn: uống 250 mg, ngày 3 lần, trong 5 - 7 ngày hoặc uống 1 lần 2g/ ngày,

hơ

+ Trẻ em: uống 15 mg/ kg/ ngày, chia làm 3 lần, trong 5- 10 ngày.

trong 3 ngày.

Tinidazol (Fasigyne): viên nén 500 mg. Là dẫn xuất thế của imidazol (C 8H13N3O4).

Q uy

Tác dụng và cơ chế tác dụng tương tự metronidazol, chỉ khác nhau về dược động học: hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa, nồng độ tối đa trong máu đạt được

sau 2giờ, t/2 = 12- 14 giờ, gắn vào protein huyết tương 8-12%, thấm vào mọi mô, thải

Kè

trừ chủ yếu qua thận, phần nhỏ qua phân (tỷ lệ 5: 1).

Liều lượng: liều duy nhất 2g. Hoặc điều trị các nhiễm khuẩn kỵ khí dùng ngày đầu 2g;

ạy

ngày sau 1g (hoặc 500 mg х 2 lần) trong 5- 6 ngày.

1.1.3.5.Tương tác thuốc

m /+

Metronidazol làm tăng tác dụng chống đông máu của các thuốc kháng vitamin K, có thể gây chảy máu nếu dùng đồng thời metronidazol với warfarin.

Phenobarbital và các thuốc gây cảm ứng microsom gan làm tăng chuyển hóa

metronidazol nên metronidazol thải trừ nhanh hơn. Metronidazol có tác dụng kiểu

disulfiram (cai rượu) vì vậy, không nên uống rượu trong thời gian dùng thuốc để tránh

lẫn…

tác dụng độc trên thần kinh: đau đầu, buồn nôn, nôn, chóng mặt, rối loạn tâm thần, lú 1.2. Thuốc diệt amíp trong lòng ruột (diệt amíp do tiếp xúc) Thuốc tập trung ở trong lòng ruột và có tác dụng với thể minuta (sống hoại sinh trong lòng ruột) và bào nang (thể kén). 1.2.1. Diloxanid (Furamid) Diloxanid Furoat là dẫn xuất dicloroacetamid có tác dụng chủ yếu với amíp trong lòng ruột. 1.2.1.1.Tác dụng

- 46 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Thuốc có tác dụng diệt trực tiếp amíp trong lòng ruột nên được dùng để điều trị các bệnh amíp ở ruột. Diloxanid có hiệu lực cao đối với bào nang amíp. Không có tác dụng đối với amíp ở trong các tổ chức. Cơ chế tác dụng của thuốc chưa được sáng tỏ. Diloxanid có cấu trúc gần giống cloramphenicol (đều là dẫn xuất dicloro acetamid) nên thuốc có thể ức chế sự tổng hợp protein của vi sinh vật. 1.2.1.2.Dược động học Những nghiên cứu trên động vật cho thấy diloxanid hấp thu rất chậm nên nồng độ

thuốc ở trong ruột khá cao. Tại ruột thuốc (Diloxanid furoat) bị thuỷ phân thành

hơ

diloxanid và acid furoic. Lượng thuốc đã hấp thu được thải trừ trên 50% qua thận dưới

dạng glucuronid trong 6 giờ đầu tiên. Dưới 10% liều dùng thải trừ qua phân.

Q uy

1.2.1.3.Tác dụng không mong muốn

Thuốc dung nạp tốt ngay cả khi dùng liều cao. Diloxanid ít gây các phản ứng có hại

nghiêm trọng.Hay gặp các rối loạn trên đường tiêu hóa: chướng bụng (87%), chán ăn

Kè

(3%), nôn (6%), tiêu chảy (2%), co cứng bụng (2%). Ít gặp các triệu chứng trên hệ thần kinh trung ương: nhức đầu, ngủ lịm, chóng mặt, hoa mắt, dị cảm…

Chỉ định

ạy

1.2.1.4.Áp dụng điều trị

m /+

Diloxanid được lựa chọn để điều trị amíp thể bào nang (không có triệu chứng lâm sàng ở những vùng không có dịch bệnh lưu hành). Thuốc còn được phối hợp với

metronidazol để diệt amíp thể hoạt động ở trong lòng ruột.

Chống chỉ định

Không nên dùng thuốc cho phụ nữ có thai (3 tháng đầu) và trẻ em dưới 2 tuổi.

Liều lượng

Diloxanid chỉ dùng theo đường uống

- Điều trị cho nguời bệnh mang kén amíp không triệu chứng: + Người lớn: mỗi lần uống 500 mg, ngày uống 3 lần trong 10 ngày. Nếu cần, điều

trị có thể ko dài đến 20 ngày. + Trẻ em: 20 mg/ kg/ ngày, chia làm 3 lần, uống liền 10 ngày. - Điều trị lỵ amíp cấp: cần điều trị bằng metronidazol trước, sau đó tiếp theo bằng diloxanid furoat liều như trên. 1.2.2. Iodoquinol (Yodoxin, Moebequin)

- 47 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

1.2.2.1.Tác dụng Iodoquinol (diiodohydroxyquin) là một dẫn xuất halogen của hydroxyquinolein có tác dụng diệt amíp ở trong lòng ruột nhưng không ảnh hưởng đến amíp ở thành ruột và trong các tổ chức. Cơ chế tác dụng của thuốc chưa được rõ ràng. 1.2.2.2.Dược động học Thuốc hấp thu rất kém qua đường tiêu hóa (90% thuốc không được hấp thu). Phần thuốc vào được vòng tuần hoàn có thời gian bán thải khoảng 11 - 14 giờ và thải trừ qua nước tiểu dưới dạng glucuronid.

1.2.2.3.Tác dụng không mong muốn

hơ

Khi dùng liều cao và kéo dài, iodoquinol có thể gây những phản ứng có hại trên hệ

thần kinh trung ương. Thuốc dễ gây phản ứng có hại ở trẻ em hơn ở người lớn. Với

Q uy

liều điều trị, iodoquinol có thể gây một số tác dụng không mong muốn nhẹ và thoáng qua như: buồn nôn, nôn, tiêu chảy (thường hết sau vài ngày), chán ăn, viêm dạ dày,

khó chịu vùng bụng, đau đầu, ban đỏ, ngứa…

Kè

1.2.2.4.Áp dụng điều trị Chỉ định

ạy

Phối hợp để điều trị các trường hợp nhiễm amíp ở ruột (thể nhẹ và trung bình)

Chống chỉ đinh thai, trẻ em dưới 2 tuổi.

Liều lượng

m /+

Không nên dùng thuốc cho những người có bệnh tuyến giáp, dị ứng với iod, phụ nữ có

Uống 650 mg/ lần, ngày 3 lần, trong 10 - 20 ngày. Nên uống thuốc sau bữa ăn.

2. THUỐC DIỆT TRICHOMONAS

Trichomonas ký sinh ở người có 3 loại:

Trichomonas hominis (Trichomonas intestinalis), Trichomonas bucalis (Trichomonas tenax), Trichomonas vaginalis. Trichomonas vaginalis ký sinh chủ yếu ở âm đạo, trong nước tiết âm đạo, ở các nếp nhăn của da ở bộ phân sinh dục người. Khi ký sinh ở âm đạo, Trichomonas chuyển pH từ acid sang base, nên tạo điều kiện cho vi khuẩn trong âm đạo sinh sản, gây viêm âm đạo cấp và mạn tính. Thuốc diệt T.vaginalis gồm có các dẫn xuất của 5 - nitroimidazol như metronidazol (Flagyl), tinidazol (Fasigyn), ornidazol (Tibéral, Secnidazol, Flagentyl), nimorazol… Trong điều trị bệnh do Trichomonas cần đảm bảo các nguyên tắc sau:

- 48 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Vệ sinh bộ phận sinh dục thường xuyên là rất cần thiết vì tăng cường vệ sinh sẽ giảm mức độ viêm nhiễm của bộ phận sinh dục - Điều trị cho cả vợ và chồng (vì đây là một bệnh lây truyền từ vợ sang chồng và ngược lại) - Trong thời gian đang điều trị không được giao hợp để bệnh khỏi truyền từ vợ sang chồng hoặc ngược lại. - Phải phối hợp diệt Trichomonas với diệt vi khuẩn và nấm men (Candida albicans) vì thuốc không diệt trực khuẩn (là vật chủ bình thường và cần của âm đạo), không tác

động với candida albicans. Vì vậy, nên dùng kèm acid boric trong điều trị

hơ

Trichomonas để chống sự phát triển của nấm men và phối hợp với kháng sinh diệt vi

khuẩn. Liều lượng: uống 1 liều duy nhất 2 g hoặc dùng 7 ngày, mỗi ngày 3 lần, mỗi

m /+

ạy

Kè

Q uy

lần 250 mg.

- 49 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

BÀI 3 THUỐC KHÁNG UNG THƯ MỤC TIÊU BÀI GIẢNG 1. Trình bày được các nhóm thuốc tác động trên khối u 2. Trình bày được tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định và chống chỉ định của một số thuốc thông dụng 1. BỆNH UNG THƯ

hơ

* Sự nhân lên của tế bào: Là hoạt động sinh học bù số lượng tế bào hết tuổi. (Lượng tế bào sinh thêm = A; Lượng mất đi = B).

Trẻ đang lớn: A > B; có điều khiển.

Q uy

Trưởng thành: A ≈ B Tuổi gìa: A < B

Luật chung: Cơ chế điều hòa đảm bảo lượng tế bào mới sinh không vượt quá nhu cầu

Kè

cần bù đắp.

(Pha M)

(Pha Go)

Nghỉ

m /+

Nhân đôi

ạy

Chu kỳ nhân đôi tế bào:

Hoạt tính gián phân

(Pha G1 –G2)

-Phase Go :Tế bào tạm nghỉ sau nhân đôi.Thời gian dài/ngắn khác nhau giữa các kiểu

tế bào (mô).

-Phase G1 :Tế bào hoạt tính chuẩn bị phân chia. > Phase S (synthes):Hoạt hóa tổng hợp DNA, chuẩn bị gián phân. > Phase G2: Tiền gián phân, hoạt động: Ngừng tổng hợp DNA;tăng thể tích tế bào. > Phase M (Mitosis): Gián phân (nhân đôi tế bào). Tóm tắt: Chu kỳ nhân đôi tế bào chia ra 2 giai đoạn: -Giai đoạn tạm nghỉ (sau nhân đôi) = Go

- 50 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Giai đoạn hoạt động: tổng các phase G1+ S + G2+ M. - Phân số tăng trưởng F = G1+ S + G2+ M / Go+ G1+ S + G2+ M Đối với các khối u: F = 0,2-0,7 F tăng ở các khối u và tổ chức đang cần tăng trưởng. - Thời gian nhân đôi (Tx2): Khoảng thời gian giữa 2 lần gián phân kế tiếp. Tx2 khác nhau với từng loại tế bào hoặc khối u, ví dụ: u bạch cầu là 2 tuần; ung thư vú là 3 tháng; u tủy xương là 6-12 tháng...

hơ

- Nguyên nhân: Mất yếu tố điều hòa tự nhiên.

* U ác tính:Không kiểm soát được nhân đôi tế bào: A >>> B

* Đặc điểm khối u ác tính:

Q uy

-Hình thành và phát triển không kiểm soát.

-Tế bào mới có thể rời khối u, theo đường bạch huyết tới khu trú và nhân lên ở cơ

quan khác, tạo khối u mới (di căn). Cơ quan đón nhận di căn thường xuyên nhất là * Các phương pháp điều trị ung thư:

ạy

-Cắt bỏ, chiếu xạ diệt tế bào khối u

Kè

gan, phổi, não.Ví dụ: Ung thư nhau thai di căn lên phổi > não.

m /+

* Thường phối hợp:

-Hóa trị liệu + tăng cường miễn dịch.

-Hóa trị liệu sau phẫu thuật hoặc chiếu xạ.

-Phẫu thuật > chiếu xạ > hóa trị liệu.

Hóa trị liệu chủ đạo: Khi không phẫu thuật hay chiếu xạ được.

2. THUỐC CHỐNG UNG THƯ: (Hóa trị liệu)

-Thuốc không đặc hiệu phase : Tác dụng trên tất cả các phase.

-Thuốc đặc hiệu phase: Tác dụng trên ≥ 1 phase; ví dụ: Phong bế tổng hợp DNA: Thuốc đặc hiệu phase S.Phong bế gián phân: Thuốc đặc hiệu phase M. * Phân loại: Thuốc chống phân bào gồm các loại: 1. Các hợp chất X-ethylamin (X = Cl, Br) chống phân bào Tên chất

Công thức

Chlorambucil

UT chỉ định Bạch cầu, tủy xương, buồng trứng, tinh hoàn, nhau thai.

- 51 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Melphalan

Xem trong bài

Như chlorabucil

Mechlorethamine

Độc tính cao ít dùng

Cyclophosphamide

Máu, phôi, tủy xương, tinh hoàn, buồng trứng Tổ chức mềm,tinh hoàn

Pipobroman

Bạch cầu,tủy xương cấp

Uracil mustard

Bạch cầu cấp,mạn

Kè

Q uy

hơ

Ifosfamide

2. Hợp chất nitroso chống phân bào

ạy

* Cơ chế t/d: Alkyl hóa, phong bế sinh tổng hợp DNA. Công thức

m /+

Tên chất Carmustine

Xem bài

Lomustine

UT chỉ định Não, tủy xương, bạch cầu Tủy xương, bạch cầu,

da, thận

* Cơ chế t/d: Nitroso hóa DNA, RNA

3. Thuốc phong bế chuyển hóa chống phân bào tên chất

Công thức

Mercaptopurin

UT chỉ định Bạch cầu cấp, mạn

- 52 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Thioguanin

Bạch cầu cấp, mạn

Kiểu acid folic

Nhau thai, màng đệm

Fluorouracil

Tương tự pirimidin

Dạ dày, vú, gan, tụy

Azacitidine

Kiểu nucleosid

Bạch cầu cấp

hơ

Methotrexate

Bạch cầu

Cytarabine

Bạch cầu cấp

Q uy

Cladribine

Dạ dày,gan

Floxuridine Gencitabine

Tuyến tụy

Kè

Kiểu nucleotid

Bạch cầu cấp

Bạch cầu lympho

ạy

Fludarabine phosphat

Pentostatin

* Cơ chế t/d: Cấu trúc tương tự nucleosid, nucleotid, acid folic...Phong bế cạnh

m /+

tranh/sinh tổng hợp DNA, RNA.

4. Hợp chất platin (Pt) chống phân bào Ung thư chỉ định

Tên chất

Tinh hoàn,buồng trứng

cisplatin

Buồng trứng

carboplatin

Tinh hoàn, buồng trứng

oxaliplatin

Cơ chế tác dụng:Tương tự kiểu alkyl hóa, phong bế DNA.

5. Các kháng sinh chống phân bào Tên chất

Nguồn gốc

Alanosine

Streptomyces alanosinicus Bạch cầu cấp,hắc tố

Bleomycin sulfat

Streptomyces verticillus

Dactinomycin

Streptomyces chrysomallus Nhau thai,tinh hoàn

Daunorubicin

Streptomyces peucetius

- 53 -

Ung thư chỉ định Vòm họng,da, đầu, cồ Bạch cầu cấp

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Doxorubicin

Streptomyces peucetius

Chống phân bào phổ rộng

Epirubicin

Từ doxorubicin

Bạch cầu cấp,tủy xương

Idarubicin

Từ doxorubicin

Bạch cầu

Mitomycin

Streptomyces caespitosus

Dạ dày,tụy

Mitozantrone

Từ mitomycin

Ung thư vú,bạch cầu

Olivomycin

Streptomyces olivoreticuli Tinh hoàn,vòm họng

Plicamycin

Streptomyces argillaceus

Tuyến tiền liệt, phổi Streptomyces

Tuyến tụy

achromogeness

Q uy

Tác dụng: Phong bế chuyển hóa DNA, RNA theo nhiều cơ chế.

Streptozocin

hơ

Peplomycin

Tinh hoàn

6. Các alcaloid chống phân bào Nguồn gốc

Etoposide

BTH từ podophyllotoxin

Tinh hoàn, phổi và khác

Docetaxel

BTH từ paclitaxel

Tuyến sữa, phổi, cổ

Irinotecan

CâyCamptotheca acuminata

Trực tràng, phổi, tử

m /+

ạy

Kè

Tên chất

Paclitaxel

Cây Taxus brevifolia

Ung thư chỉ định

cung Buồng trứng, vú

Cơ chế tác dụng:Phong bế sinh tổng hợp DNA. Cơ chế

Ung thu chỉ định

Kích thích sinh hormon

Tiền liệt, vú (hỗ trợ)

Interferon Alfa-2a

Kháng thể

Bạch cầu,tủy xương

Interferon Alfa-2b

Kháng thể

Bạch cầu

Tên chất

7. Peptid và protein chống phân bào

Leuprorelin acetat

3. MỘT SỐ THUỐC TIÊU BIỂU 3.1 MELPHALAN (Alkeran) Chỉ định: Phối hợp điều trị: + Lựa chọn: Ung thư tủy xương, buồng trứng; + Tùy chọn: U tinh hoàn, bạch cầu hạt...

- 54 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Cũng là 1 thuốc chống miễn dịch. Liều dùng: - Ung thư tủy: NL, uống 0,1-0,15 mg/kg/24 h; 7-10 ngày. - U buồng trứng: Uống 0,2 mg/kg/24 h - Dạng bào chế:Viên bọc 2 mg Tác dụng không mong muốn, chống chỉ định: Ức chế phân bào các tế bào lành, biểu hiện: - Phong bế tủy xương vì vậy giảm bạch cầu, tiểu cầu (dễ chảy máu): Khi lượng

hơ

- Suy miễn dịch: Bội nhiễm VK, virus, nấm.

bạch cầu còn < 3500/ml; tiểu cầu < 100 000/ml phải ngừng dùng thuốc.

- Thoái hóa đường tiêu hóa: Lở miệng, chán ăn, buồn nôn...

Q uy

Bảo quản: Tránh ánh sáng, ẩm. 3.2 CARMUSTINE (Carmubris)

Chỉ định:

Kè

- U nguyên bào TK não, u tủy xương, bệnh máu trắng. - Điều trị u não, bệnh bạch cầu sau chiếu xạ.

ạy

- Liều dùng: Liều đơn, tiêm IV 200 mg/m2bề mặt cơ thể; có thể chia ra 2 ngày liên

tiếp: 100 mg/m2. Nhắc lại sau 6 tuần.Sau chiếu xạ, liều dùng thấp hơn.

m /+

Tác dụng không mong muốn, chống chỉ định: Ức chế phân bào các tế bào lành, biểu hiện:

- Phong bế tủy xương vì vậy giảm bạch cầu, tiểu cầu (dễ chảy máu): Khi lượng

bạch cầu còn < 3500/ml; tiểu cầu < 100 000/ml

Phải ngừng dùng thuốc.

- Suy miễn dịch: bội nhiễm VK, virus, nấm.

- Thoái hóa đường tiêu hóa: lở miệng, chán ăn, buồn nôn...

3. METHOTREXATE (MTX; Mexate) Tác dụng: Cạnh tranh acid folic, phong bế tổng hợp DNA (Là acid folic thế 4-amino và 10-methyl) Thuốc chống phân bào phổ rộng. Chỉ định: 1. Thuốc lựa chọn: ung thư nhau thai, tuyến màng đệm (có thể phối hợp với dactinomycin) Phối hợp điều trị các dạng ung thư khác. Liều dùng: uống 15-50 mg/m2 cấp: Tiêm IV muối natri cùng liều. (pha methotrexat/NaOH).

- 55 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

2. U sủi dạng nấm: Tiêm IM 50 mg/70 kg/lần/tuần. Dạng b/c: viên 2,5 mg; D.d. tiêm methotrexat natri 5 và 50 mg/2 ml. Tác dụng không mong muốn, chống chỉ định: Ức chế phân bào các tế bào lành, biểu hiện: - Phong bế tủy xương, Giảm bạch cầu, tiểu cầu (dễ chảy máu): Khi lượng bạch cầu còn < 3500/ml; tiểu cầu < 100 000/ml phải ngừng dùng thuốc. - Suy miễn dịch: Bội nhiễm VK, virus, nấm. - Thoái hóa đường tiêu hóa: lở miệng, chán ăn, buồn nôn... INTERFERON

hơ

Bảo quản: tránh ánh sáng.

Là các protein tạo ra do tế bào người, động vật sau khi tiếp xúc với các tác nhân lạ:

Q uy

virus (chủ yếu), tế bào ung thư... Tác dụng chung:

- Thuốc lựa chọn chống ung thư thận, bạch cầu.

Kè

- Kháng virus: Viêm gan B, Herpesviridae, cúm. Khả năng gây dị ứng: IFN-alfa-2b < IFN-alfa-2a. Các chế phẩm interferon dùng trong điều trị: IFN-alfa-2a (rbe), IFN-alfa-

ạy

2b (rbe) và IFN-alfa-n1

Chỉ định và liều dùng:

m /+

1. Máu trắng (bạch cầu): IFN-alfa-2a; IFN-alfa-n1: Tiêm IM sâu, dưới da. - Tấn công: 3 triệu UI/lần/24h; có thể trong 24 tuần;

- Duy trì: 3 triệu UI/lần 3 lần/tuần.

Tác dụng phụ: Liên quan tiêm IM là chủ yếu.

- Triệu chứng như cúm, đáp ứng paracetamol;

- Chán ăn, sút cân; hói đầu; HA không ổn định;

- Suy gan, thận; các triệu chứng rối loạn thần kinh. Thận trọng: Suy gan, thận; rối loạn TKTW. 5.

DACTINOMYCIN

Tên khác: Actinomycin D Nguồn gốc: Kháng sinh từ Streptomyces antibioticus. Tác dụng: Kháng sinh độc tính cao. Tạo phức bền với DNA; can thiệp sinh tổng hợp RNA Phong bế enzym sinh tổng hợp DNA, RNA. Chỉ định:

- 56 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Thuốc lựa chọn: Ung thư nhau thai, tinh hoàn; Phối hợp/điều trị các ung thư khác: tuỷ xương.... Thuốc không vào não, nhưng vào được bào thai.Chuyển hóa chậm, thải trừ qua mật; t1/2 là 36h. Tác dụng không mong muốn: Ức chế phân bào các tế bào lành, biểu hiện: - Phong bế tủy xương vì vậy giảm bạch cầu, tiểu cầu (dễ chảy máu): Khi lượng bạch cầu còn < 3500/ml; tiểu cầu < 100 000/ml - Suy miễn dịch: bội nhiễm VK, virus, nấm.

hơ

- Thoái hóa đường tiêu hóa: lở miệng, chán ăn, buồn nôn...

Q uy

VINCRISTINE SULFAT

Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ cao và ẩm. 6.

Phải ngừng dùng thuốc.

Biệt dược: Kyocristine; Oncovin.

Nguồn gốc: BTH từ vinblastine, alcaloid Dừa cạn (Vinca rosea).

Kè

Tác dụng:

Chống phân bào bằng gắn vào protein vi ống của chuỗi DNA, làm ngừng gián phân.

ạy

Thuốc cũng can thiệp tổng hợp acid nucleic.

Chỉ định:

m /+

1. Lựa chọn: Bạch cầu cấp, bệnh Hodgkin và u lympho khác; 2. Phối hợp trị ung thư: não, phổi, tuyến vú...

Dạng b/c: Lọ bột pha tiêm; chỉ pha trong NaCl 0,9% khi dùng.

Tác dụng không mong muốn:

Ức chế phân bào các tế bào lành, biểu hiện:

- Phong bế tủy xương vì vậy giảm bạch cầu, tiểu cầu (dễ chảy máu): Khi lượng

bạch cầu còn < 3500/ml; tiểu cầu < 100 000/ml phải ngừng dùng thuốc. - Suy miễn dịch: Bội nhiễm VK, virus, nấm. - Thoái hóa đường tiêu hóa: lở miệng, chán ăn, buồn nôn...

7. FLUOROURACIL Tên khác: 5 FU; 5-Fluorouracil Tên khoa học: 5-Fluoropyrimidin-2,4-(1H, 3H)-dion Tác dụng: Chuyển hóa thành nucleotid (lạ) hoạt tính, phong bế sinh tổng hợp DNA, RNA chống phân bào. Hấp thu kém khi uống; chủ yếu tiêm IV.

- 57 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Chỉ định: - Lựa chọn: Ung thư vú, tinh hoàn, buồng trứng, tụy, dạ dày, cổ.. Phối hợp điều trị các ung thư khác. Liều dùng: tiêm IV 12 mg/kg/24 h; đợt 3-4 ngày.Giảm liều với người suy tủy xương, gan, thận. - Bôi trực tiếp trên da chống ung thư da. Kem, mỡ 1-5%. Tác dụng không mong muốn: Ức chế phân bào các tế bào lành, biểu hiện:

- Phong bế tủy xương vì vậy giảm bạch cầu, tiểu cầu (dễ chảy máu): Khi lượng

hơ

bạch cầu còn < 3500/ml; tiểu cầu < 100 000/ml

Phải ngừng dùng thuốc.

Q uy

- Suy miễn dịch: Bội nhiễm VK, virus, nấm.

- Thoái hóa đường tiêu hóa: Lở miệng, chán ăn, buồn nôn...

8. CISPLATIN

Kè

Tên KH: Platinum diamminodicloride

Tác dụng: Tạo phức phong bế sinh tổng hợp DNA và RNA.

ạy

Hiệu lực: Đồng phân cis > trans.Thuốc khó vào não; chủ yếu dùng tiêm IV.

Chỉ định:

m /+

- Lựa chọn: Ung thư tinh hoàn, phối hợp bleomycin, vinblastin; - Ung thư khác: Buồng trứng, phổi, đầu, cổ, bàng quang, dạ dày (phối hợp với các

thuốc chống phân bào khác).

Liều dùng: Tiêm IV, 15-20 mg/m2/24 h; đợt 5 ngày. Giảm liều khi dùng phối hợp. Pha

trong NaCl 0,9% hoặc glucose 4% để tiêm hoặc truyền.

Tác dụng không mong muốn:

Ức chế phân bào các tế bào lành, biểu hiện: - Phong bế tủy xương vì vậy giảm bạch cầu, tiểu cầu (dễ chảy máu): Khi lượng bạch cầu còn < 3500/ml; tiểu cầu < 100 000/ml phải ngừng dùng thuốc. - Suy miễn dịch: bội nhiễm VK, virus, nấm. - Thoái hóa đường tiêu hóa: lở miệng, chán ăn, buồn nôn... Tiêm cùng mannitol, tăng lợi tiểu để bảo vệ thận. Theo dõi chức năng thận, thính giác và thần kinh khi dùng cisplatin.

- 58 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

BÀI 4 THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN MÁU VÀ HỆ TẠO MÁU MỤC TIÊU BÀI GIẢNG 1. Trình bày được cơ chế đông máu. 2. Trình bày được các nhóm thuốc tác động lên hệ tạo máu 3. Trình bày cơ chế tác động của thuốc đông máu, chống đông máu và thuốc điều trị

rối loạn lipid máu

hơ

4. Trình bày được tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định và chống chỉ định

của một số thuốc thông dụng

Q uy

A. THIẾU TRỊ THIẾU MÁU 1. ĐẠI CƯƠNG

1.1. Định nghĩa thiếu máu

Kè

Thiếu máu là tình trạng giảm số lượng hồng cầu hoặc huyết sắc tố hoặc hematocrit dưới mức bình thường so với người cùng tuổi, cùng giới khoẻ mạnh.

ạy

- Đối với nam giới được coi là thiếu máu khi: số lượng hồng cầu dưới 4 triệu hoặc

hemoglobin dưới 12 g/ 100 mL hoặc hematocrit dưới 36%.

m /+

- Đối với nữ giới được coi là thiếu máu khi: số lượng hồng cầu dưới 3,5 triệu hoặc hemoglobin dưới 10 g/ 100 mL hoặc hematocrit dưới 30%.

1.2. Nguyên nhân thiếu máu

Thiếu máu do rất nhiều nguyên nhân có thể : do chấn thương, sau phẫu thuật, do giun

móc, tóc, rong kinh, trĩ, lo loét dạ dày - tá tràng, do tan máu ở người có bất thường về

hemoglobin, thiếu G6PD, bệnh tự miễn, do thuốc hoặc hóa chất, sốt rét hoặc do tuỷ xương kém hoạt động hoặc không hoạt động hoặc do thiếu hụt các thành phần tổng

hợp hemoglobin, sản xuất hồng cầu. Dựa vào chỉ số nhiễm sắc và kích thước hồng cầu thiếu máu được xếp thành 3 loại: + Thiếu máu nhược sắc: hồng cầu nhỏ và chỉ số nhiễm sắc < 1 + Thiếu máu đẳng sắc: hồng cầu bình thường và chỉ số nhiễm sắc = 1 . + Thiếu máu ưu sắc: hồng cầu to và chỉ số nhiễm sắc > 1

2. NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU

- 59 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Trong quá trình điều trị thiếu máu phải kết hợp điều trị nguyên nhân với dùng thuốc hoặc với điều trị triệu chứng và bồi dưỡng cơ thể. - Trường hợp mất máu cấp với khối lượng lớn: cần phải truyền máu ngay. Trong khi chờ đợi máu phải truyền nước muối sinh lý hoặc Ringer lactat và tìm nguyên nhân, vị trí chảy máu để điều trị. - Mất máu mạn tính do giun tóc, móc, rong kinh, trĩ, sốt rét dùng các thuốc điều trị nguyên nhân kết hợp với bổ sung sắt và bồi dưỡng cơ thể. - Thiếu máu do giảm sản xuất hồng cầu: có thể dựa vào thể tích trung bình hồng cầu

để dùng các thuốc. Hồng cầu nhỏ khi thể tích trung bình dưới 70 fl. Ngược lại hồng

hơ

cầu gọi là to khi thể tích trung bình > 110 fl.

Q uy

lượng protid, lipid trong khẩu phần ăn và điều trị nguyên nhân.

+ Trường hợp thiếu máu hồng cầu nhỏ: dùng sắt kết hợp với vitamin B6 và tăng + Thiếu máu hồng cầu to phải tìm nguyên nhân điều trị kết hợp dùng B12 hoặc acid

folic. kết hợp với dùng acid folic.

ạy

3. CÁC THUỐC CHỮA THIẾU MÁU

Kè

+ Thiếu máu do tan máu: dùng các phương pháp hạn chế nguyên nhân gây tan máu

3.1. Sắt

m /+

3.1.1. Vai trò và nhu cầu sắt của cơ thể

Cơ thể người lớn chứa khoảng 3 - 5 gam sắt, trong đó 1,5 - 3 gam tồn tại trong hồng

cầu, phần còn lại 0,5 gam chứa trong sắc tố cơ (myoglobulin), một số enzym

xanthinoxidase,α- glycerophosphatoxidase. Ở người bình thường, nhu cầu sắt hàng

ngày khoảng 0,5 - 1 mg . Phụ nữ giai đoạn 6 mg trong 24 giờ.

Khi thiếu hụt sắt, cơ thể không chỉ có thay đổi sự tạo máu, mà còn thay đổi chức

năng của nhiều enzym quan trọng. Do vậy, bổ sung sắt là biện pháp rất quan trọng để điều trị thiếu máu nhược sắc. 3.1.2. Động học của sắt trong cơ thể Nguồn cung cấp sắt hàng ngày cho cơ thể chủ yếu từ các thức ăn có nguồn gốc động vật và thực vật. Thức ăn chứa lượng sắt trên 5 mg trong 100 gam: gan, tim, trứng, thịt nạc, giá đậu, hoa quả. * Ở dạ dày: sắt từ nguồn thức ăn có thể ở dạng ion Fe 2+ hoặc Fe3+. Fe2+ được hấp thu dễ dàng qua niêm mạc dạ dày, ruột; còn Fe 3+ sẽ kết hợp với albumin niêm mạc đường

- 60 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

tiêu hóa, nên không hấp thu được, gây kích thích niêm mạc ống tiêu hóa. Muốn hấp thu được, Fe3+ phải được chuyển thành Fe

nhờ tác dụng của acid hydrocloric ở dạ

dày. * Tại ruột: Fe2+ được gắn với một albumin ở tế bào niêm mạc ruột là apoferritin để tạo thành ferritin đi vào máu.Apoferritin là chất mang sắt, có nhiệm vụ đưa sắt vào máu xong quay trở lại niêm mạc ruột để vận chuyển tiếp sắt. Khi cơ thể thiếu sắt thì số lượng apoferritin tăng lên để làm tăng hấp thu sắt và ngược lại. Một số chất như vitamin C, protein có chứa nhóm - SH làm Fe3+ chuyển thành Fe 2+ dễ hấp thu. Nhưng

có một số chất cản trở hấp thu như: phosphat, acid nucleic, acid phytic,

hơ

ulfonamide .

ulfon,

* Trong máu: sắt tách ra từ ferritin và được gắn với β- globulin, chất vận chuyển sắt

Q uy

đặc hiệu tạo thành transferritin. Dạng phức hợp sắt được chuyển đến các mô như tuỷ xương,có một phần ở dạng dự trữ còn một phần để tạo ra hồng cầu và các

(Hình28.1).

ulfon

Kè

* Ở mô: sắt đi vào trong tế bào được phải thông qua transferritin receptor ở màng tế bào. Nhờ quá trình nhập bào, phức hợp transferritin receptor đi vào trong tế bào giải ulfona giải phóng sắt trong nội bào, transferritin quay lại màng tế

ạy

phóng raion sắt.

bào để làm nhiệm vụ vận chuyển sắt tiếp. Khi thiếu hụt sắt thì số lượng transferritin

m /+

receptor tăng và giảm ferritin (giảm dự trữ sắt) và ngược lại, khi lượng sắt trong cơ thể tăng cao thì số lượng transferritin receptor giảm xuống và tăng dạng dự trữ sắt lên

(ferritin) và tăng thải trừ sắt qua phân, mồ hôi và nước tiểu.

- 61 -

Q uy

hơ

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Hình 28.1. Sơ đồ vận chuyển sắt trong cơ thể

Kè

3.1.3. Sự thiếu hụt sắt Sự thiếu hụt sắt có thể do:

ạy

- Cung cấp không đầy đủ, gặp ở những người có mức sống thấp.

- Mất cân bằng giữa cung và cầu: phụ nữ có thai, cho con bú, trẻ em đang lớn.

m /+

- Giảm sự hấp thu sắt ở đư ờng tiêu hóa: gặp ở những người cắt một phần dạ dày, viêm ruột, thiếu apoferritin, dùng một số thuốc hoặc thức ăn chứa một số chất ngăn cản sự

hấpthu sắt.

- Chảy máu: đường tiêu hóa (giun tóc, giun móc, trĩ), tử cung cấp hoặc mạn tính (rong

kinh)…

3.1.4. Chỉ định

- Thiếu máu thiếu sắt do các nguyên nhân khác nhau.

- Phụ nữ có thai, cho con bú, chứng xanh lướt của phụ nữ. 3.1.5. Chế phẩm và liều lượng Trong điều trị sắt có thể dùng riêng rẽ hoặc phối hợp với một số ion hoặc và các vitamin.Trên lâm sàng sắt có thể dùng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch chậm. Tiêm tĩnh mạch khi bệnh nhân không dung nạp hoặc rối loạn hấp thu sắt theo đường uống hoặc người suy thận mạn tính kèm theo phải lọc máu. Hiện có 2 chế phẩm sắt dextran và sắt sucrose dùng tiêm chậm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch. Khi dùng cần phải

- 62 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

thử với liều thấp trước để đề phòng phản ứng phản vệ. Các chế phẩm sắt thường dùng đường uống trên lâm sàng đều ở dạng muối sulfat, clorid, fumarat, gluconat, aminoat và ascorbat. - Người lớn liều trung bình 2 -3 mg/ kg cân nặng tương đương 200 mg/ ngày. - Trẻ nhỏ liều trung bình 5 mg/ kg cân nặng/ ngày. - Phụ nữ có thai hoặc cho con bú liều trung bình 4 – 6 mg/ kg cân nặng/ ngày. Trong quá trình điều trị cần theo dõi lượng hemoglobin. Khi hemoglobulin máu trở về giá trị bình thường cần tiếp tục uống thuốc trong 3 -4 tháng để tạo sự bão hoà dự trữ

sắt.

hơ

3.1.6. Tác dụng không mong muốn

- Khi dùng đường uống: lợm giọng, buồn nôn, nôn, táo bón, tiêu chảy, kích ứng đường

Q uy

tiêu hóa.

- Khi dùng đường tiêm: đau tại chỗ tiêm , đau đầu, buồn nôn, nôn, sốt, shock kiểu

phản vệ khi tiêm tĩnh mạch do vậy khi dùng cần phải tiêm tĩnh mạch chậm.

Kè

3.1.7. Sự quá liều lượng

Ngộ độc sắt do quá liều ít gặp ở người lớn, nhưng hay gặp ở trẻ em. Ở trẻ em liều 1- 2

ạy

g có thể gây tử vong. Triệu chứng ngộ độc có thể xuất hiện sau khi uống nhầm 30 phút

đến vài giờ.

m /+

- Khi gặp ngộ độc, ngoài biện pháp điều trị tích cực và điều trị triệu chứng, các biện pháp loại trừ chất độc như gây nôn, rửa ruột bằng dung dịch natri

ulfonamide hoặc

ulfonami cũng được sử dụng. Khi sắt trong máu cao trên 3,5 mg/ L phải dùng

deferoxamin tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp hoặc có thể dùng deferipron đường uống.

Hai thuốc này có tácdụng tạo chelat với ion sắt.

3.2. Vitamin B12

3.2.1. Nguồn gốc Vitamin B12 là tên chung chỉ 5 cobalami d: cyanocobalamin, hydroxycobal-amin, methyl cobalamin và 5 – deoxyadenosylcobalamin.Vitamin B12 và cyanocobalamin được dùng để chỉ tất cả các cobalamid có hoạt tính ở người. Nhưng trên thực tế chỉ có 2 cobal-amid: cyanocobalamin và hydroxycobalamin được dùng trong điều trị vì các

cobalamid này đóng vai trò ulfonam của nhiều phản ứng chuyển hóa, đặc biệt là sự tổng hợp ADN. Hơn thế nữa, các cobalamid này ổn định hơn các cobal-amid khác. Tế

- 63 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

bào cơ thể không tự tổng hợp được vitamin B 12. Nguồn cung cấp vitamin B12 nhiều nhất là gan, thịt, cá, trứng. Trong thực vật không có vitamin B12. 3.2.2. Dựơc động học của vitamin B 12 Trong thức ăn vitamin B12 (yếu tố ngoại lai) được dịch vị và protease giải phóng ra khỏi các liên kết với protein và được gắn ngay với glycopro tein ở dạ dày (yếu tố nội). Phức hợp vitamin B12- yếu tố nội xuống ruột tác động lên receptor đặc hiệu trên niêm mạc hỗng tràng và được chuyển vào máu. Trong máu vitamin B 12 gắn vào βglobulin có nguồn gốc ở gan gọi là transcobalamin II.

Phức hợp vitamin B12- transcobalamin nhanh chóng được phân phối vào các mô đặc

hơ

biệt là nhu mô gan. Ngoài transcobalamin II, vitamin B12 cònđược gắn vào

transcobalamin I và III. Phức hợp transcobalamin I – B12 là dạng dự được gắn vào

Q uy

transcobalamin I và III. Phức hợp transcobalamin I – B12 là dạng dự 10 mg). VitaminB12 được thải trừ qua phân, nước tiểu. Vì có chu kỳ gan ruột, cho nên có

trường hợp sau cắt dạ dày 3- 4 năm mới có biểu hiện thiếu vitamin B12.

Kè

3.2.3. Vai trò của vitamin B12

Vitamin B12 là chất cho methyl nên rấ t cần cho sự chuyển hóa acid folic để tổng hợp

ạy

acid nhân giúp cho tế bào nhân lên phát triển.

- Chuyển homocystein thành methionin và 5 –methyltetrahydrofolic thành acid

m /+

tetrahydrofolic.

- Chuyển L- methylmalonyl – CoA thành succinyl – CoA trong chuỗi các phản ứng

chuyển hóa glucid, lipid thông qua chu trình Krebs.

- Duy trì nồng độ myelin bình thường trong các neuron của hệ thống thần kinh.

3.2.4. Thiếu hụt vitamin B12

- Nhu cầu hàng ngày của vitamin B 12 phụ thuộc vào tuổi, giới, tình trạng bệnh lý và

nằm trong khoảng từ 0,3- 2,6 µg. - Thiếu vitamin B 12 có thể do: Cung cấp không đầy đủ, giảm hấp thu do giảm yếu tố nội, viêm ruột, cắt hỗng tràng, bệnh tụy tạng gây thiếu protease, tự sinh kháng thể chống yếu tố nội, rối loạn chu kì gan ruột hoặc do giảm số lượng, chất lượng transcobal-amin II do di truyền. Khi thiếu vitamin B12 gây nên thiếu máu ưu sắc hồng cầu to (thiếu máu ác tính Biermer), tổn thương neuron hệ thần kinh: phù nề, mất myelin. Có thể gây chết neuron thần kinh ở tuỷ sống, vỏ não, gây rối loạn cảm giác,

- 64 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

vận động ở chi, rối loạn trí nhớ, rối loạn tâm thần. Ở người cao tuổi có thể gặp tổn thương thần kinh do thiếu vitamin B12 nhưng không có dấu hiệu thiếu máu. 3.2.5. Chỉ định- chống chỉ định - Thiếu máu ưu sắc hồng cầu to Biermer. - Viêm đau dây thần kinh, rối loạn tâm thần. - Suy nhược cơ thể, chậm phát triển, già yếu. - Nhiễm độc, nhiễm khuẩn. - Không dùng thuốc cho người dị ứng với thuốc và ung thư các thể khác nhau.

3.2.6. Chế phẩm và cách dùng

hơ

Vitamin B12 có thể dùng dưới dạng đơn chất hoặc kết hợp với các vitamin và các

muối kim loại để uống hoặc tiêm bắp hay tiêm dưới da. Hiện nay có 2 chế phẩm được

Q uy

dùng với hàm lượng khác nhau là cyanocobalamin và hydroxycobalamin nhưng hydroxycobalamin được sử dụng nhiều hơn vì tồn tại trong cơ thể lâu hơn cyanoco

balamin.Chỉ định dùng dạng thuốc và liều lượng dựa vào nguyên nhân và tổn thương

Kè

do thiếu vitamin B12 gây ra.

- Thiếu hụt vitamin B12 do yếu tố nội phải dùng dạng tiêm.

ạy

- Trong điều trị thiếu máu, suy nhược cơ thể… chỉ cần dùng liều trung bình 100 µg/

ngày, nhưng trong trường hợp viêm dây thần kinh, rối loạn trí nhớ, rối loạn tâm thần

m /+

phải dùng dạng tiêm liều 500, 1000, 5000 µg/ ngày. 3.3. Acid folic ( vitamin B9)

Là sự kết hợp của pteridin, acid paraaminobenzoic và acid glutamic. Acid folic không

chỉ có nhiều trong thịt, cá, trứng, gan, men bia mà còn có trong rau xanh, hoa quả. Khi

nấu chín thức ăn, đặc biệt là rau xanh 90% acid folic bị phân hủy.

3.3.1. Dược động học và vai trò của acid folic

Acid folic trong thức ăn tồn tại dưới d ạng folatpolyglutamat. Dạng này cũng là kho dự trữ folat ở trong các tế bào người.

* Ở đường tiêu hóa, folatpolyglutamat bị thuỷ phân tạo thành folat monoglutamat và bị khử để tạo thành methyltetrahydrofolat (MTHF). Nhờ hoạt tính của ulfon pteroyl – γ- glutamyl- carboxypeptidase ở niêm mạc ruột, MTHF được hấp thu và đi vào máu. * Trong máu, methyltetrahydrofolat được vận chuyển đến mô và thông qua nhập bào, MTHF vào trong tế bào.

- 65 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

* Trong tế bào của mô, methyltetrahydrofolat đóng vai trò chất cho methyl để chuyển vitamin B12 thành methylcobalamin. Methylcobalamin giúp chuyển homocystein thành methionin, methyltetrahydrofolat sẽ thành tetrahydrofolat, tham gia vào một số quá trình chuyển hóa quan trọng như: - Chuyển serin thành glycin với sự tham gia của vitamin B6. - Chuyển deoxyuridylat thành thymidylat để tạo ADN – thymin. Ngoài ra, tetrahydrofolat còn tham gia vào quá trình chuyển hóa histidin và tổng hợp base purin.

* Ở gan, methyltetrahydrofolat một phần tham gia chuyển hóa, phần khác được đưa

hơ

vàomật thải xuống tá tràng. Ở tá tràng, MTHF được tái hấp thu trở lại. Rượu làm giải

phóngMTHF từ tế bào gan vào mật làm giảm nồng độ folat trong máu

Q uy

3.3.2. Sự thiếu hụt acid folic

- Hàng ngày, người lớn cần 25 – 50 µg, phụ nữ có thai, cho con bú và trẻ em cần 100 –

200 µg. Khi cung cấp không đầy đủ hoặc do mất cân bằng giữa cung và cầu hoặc do

Kè

một số bệnh làm giảm hấp thu hoặc do một số thuốc kháng chuyển hóa trong điều trị ung thư, primaquin, trimethoprim, ulfonamide hoặc do tan máu gây nên thiếu hụt acid

ạy

folic. Khi thiếu hụt acid folic sẽ gây nên thiếu máu hồng cầu to không kèm tổn thương

thần kinh

m /+

3.3.3. Chỉ định - Thiếu máu tan máu.

- Thiếu máu hồng cầu to không có dấu hiệu tổn thương thần kinh.

- Giảm bạch cầu hạt, mất bạch cầu hạt.

- Dự phòng thiếu hụt acid folic khi dùng một số thuốc, phụ nữ có thai, cho con bú.

3.3.4. Chế phẩm và liều lượng

Acid folic được bào chế dưới dạng uống hoặc tiêm bắp hoặc tĩnh mạch có dạng đơn chất hoặc phối hợp với các vitamin khác và các muối kim loại. Liều trung bình từ 2 – 5 – 15 mg/ 24 giờ. 3.4. Các thuốc chống thiếu máu khác Ngoài sắt, acid folic và vitamin B 12, vitamin B2 , vitamin B6, đồng và Cobalt cũng có tác dụng chống thiếu máu. 3.5. Erythropoietin

- 66 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Là yếu tố điều hòa sự nhân lên của tế bào gốc trong tuỷ xương, kích thích sự trưởng thành của hồng cầu non và giải phóng hồng cầu khỏi tuỷ xương đi vào tuần hoàn. Yếu tố này có cấu trúc protein gồm 165 acid amin, phân tử lượng 30400, được sản xuất chủ yếu ở tế bào cạnh cầu thận, thứ yếu ở tế bào gan. Trong máu người không thiếu máu có nồng độ erythropoietin dưới 20 UI/L và được gắn vào glucose không có tác dụng dược lý. Khi cơ thể thiếu máu, thiếu oxy sự tổng hợp và bài tiết của yế u tố này tăng lên gấp 100 lần so với bình thường. Khi cầu thận bị viêm cấp hoặc mạn tính hay tổn thương tuỷ xương hoặc thiếu sắt, sự bài tiết

erythropoietin giảm xuống rõ rệt, gây nên thiếu máu. Chính vì lí do đó, erythropoietin

hơ

được chỉ định chủ yếu trong các trường hợp thiếu máu do viêm thận. Ngoài ra,

erythropoietin còn được dùng trong thiếu máu do bệnh AIDS, điều trị thuốc chống ung

Q uy

thư, thiếu máu do mất máu sau phẫu thuật và phòng thiếu máu ở trẻ đẻ non trọng lượng thấp.

- Chế phẩm và liều dùng:

Kè

+ Epoetin alpha (Epogen; Eprex) ống tiêm chứa 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 8000, 10000 và lọ chứa 40000 đơn vị, là erythropoietin người tái tổ hợp nhờ kỹ thuật tái tổ

ạy

hợp ADN. Tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da 50 – 100 đơn vị/kg thể trọng, 3 lần trong một

tuần. Ở người có suy thận mạn tính thuốc có t/2 từ 4 -12 giờ.

m /+

+ Epoetin beta ( NeoRecormon ) ống tiêm chứa 500,1000, 2000, 4000 5000, 6000, 10000 và lọ chứa 50000,100000 đơn vị. Thuốc có thể tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh

mạch liều khởi đầu 40-60 đơn vị /tuần trong 4 tuần liền, sau đó tuỳ theo đáp ứng của

cơ thể mà điều chỉnh liều phù hợp.

Khi dùng thuốc điều trị, nên cung cấp thêm sắt nhằm giúp tuỷ xương sinh sản nhanh

hồng cầu. Do thuốc có thể gây tăng thể tích máu và hematocrit và tăng sức cản ngoại

vi, nên phải chỉnh liều cho phù hợp với bệnh nhân bị bệnh thận có cao huyết áp. B. THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU

1. Thuốc tác dụng lên quá trình đông máu: 1.1. Cơ chế đông máu: Đông máu là quá trình máu chuyển từ lỏng sang đặc do chuyển fibrinogen thành fibrin không hòa tan và các sợi fibrin này bị trùng hợp tạo thành mạng lưới giam giữ các thành phần của máu làm máu đông lại.

- 67 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Bình thường, trong máu và trong các mô có các chất gây đông và chất chống đông, nhưng các chất gây đông ở dạng tiền chất, không có hoạt tính. Khi mạch máu bị tổn thương sẽ hoạt hóa các yếu tố đông máu theo kiểu dây chuyền làm cho máu đông lại. Quá trình đông máu xảy ra qua 3 giai đoạn : - Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase (1) - Giai đoạn tạo thành thrombin (2)

Prothrombinase Thrombin (2)

Kè

Fibrin (3) và cục máu đông

ạy

Fibrinogen

Q uy

Prothrombin (1)

hơ

- Giai đoạn tạo thành fibrin (3)

1.1.1.Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase:

m /+

Là quá trình phức tạp và kéo dài nhất thông qua hai cơ chế nội sinh và ngoại sinh tạo

* Cơ chế ngoại sinh:

ra phức hợp prothrombinase.

Khi mạch máu tổn thương, máu tiếp xúc với vị trí tổn thương. Mô ở vị trí tổn thương

giải phóng ra yếu tố III (thromboplastin mô) và phospholipid. Yếu tố III, IV (calci)

cùng yếu tố VII, và phosphlipid mô hoạt hóa yếu tố X. Yếu tố X hoạt hóa cùng với

yếu V, phospholipid mô và ion calci tạo thành phức hợp prothrombinase. * Cơ chế nội sinh: Đồng thời khi máu tiếp xúc với vị trí tổn thương sẽ làm hoạt hóa yếu tố XII và tiểu cầu làm giải phóng phospholipid. Yếu tố XII hoạt hóa yếu tố XI và yếu tố XI hoạt hóa yếu tố IX. Yếu tố IX cùng với yếu tố VIII hoạt hóa, phospholipid tiểu cầu và Ca +2 hoạt hóa yếu tố X. Yếu tố X, yếu tố V, cùng với phospho lipid tiểu cầu và Ca +2 tạo nên phức hợp prothrombinase. 1.1.2. Giai đoạn tạo thành thrombin:

- 68 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Prothrombinase tạo ra theo cơ chế ngoại sinh và nội sinh cùng với ion calci xúc tác cho phản ứng chuyển prothrombin thành thrombin 1.1.3. Giai đoạn tạo thành fibrin và cục máu đông: Dưới tác dụng của thrombin, fibrinogen dạng hòa tan chuyển thành fibrin không hòa tan. Các sợi fibrin nối lại với nhau và dưới tác dụng của yếu tố XIII hoạt hóa tạo ra mạng lưới fibrin bền vững giam giữ các thành phần của máu làm máu đng lại. 1.2. Thuốc làm đông máu: 1.2.1. Thuốc làm đông máu toàn thân:

1.2.1.1. Vitamin K:

hơ

* Nguồn gốc:

- Vitamin K1 (phytonadion, phulloquinon) có nguồn gốc thực vật.

Q uy

- Vitamin K2 (menaquinon) do vi khuẩn gram âm đường ruột tổng hợp. - Vitamin K3 (menadion) có nguồn gốc tổng hợp.

*Tác dụng: Giúp gan tổng hợp các yếu tố đông máu: prothrombin (II), VII, IX, X.

Kè

* Chỉ định và liều dùng:

Cách dùng: PO, IM, SC, IV (Dạng tan trong nước), liều: 100 - 200mg/ngày

ạy

- Thiếu vitamin K do nguyên nhân khác nhau.

- Chuẩn bị phẫu thuật (đề phòng chảy máu trong và sau phẫu thuật ). Những trường

m /+

hợp này phải dùng thuốc trước 2 -3 ngày. - Giảm prothrombin máu

* Độc tính:

- Ngộ độc dẫn xuất coumarin.

- Phạm vi điều trị rộng, có thể gặp thiếu máu tan máu và chết do vàng da tan máu ở

trẻ dưới 30 tháng tuổi dùng vitamin K3.

- Vitamin K3 còn gây kích ứng da, đường hô hấp, gây nôn và có thể gây tan máu ở

người thiếu G6PD.

1.2.1.2. Calci clorid: Ca+2 cần để hoạt hóa các yếu tố VIII, IX và X chuyển prothrombin sang thrombin . Liều trung bình: uống 2- 4g mỗi ngày, dùng cách quãng từng thời kỳ 3 - 4 ngày. Tiêm tĩnh mạch cho những trường hợp chảy máu: 20ml dung dịch 5%. Thuốc tiêm ra ngoài tĩnh mạch sẽ gây loét. Tuyệt đối cấm tiêm bắp thịt. 1.2.1.3. Coagulen

- 69 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Là tinh chất máu toàn phần, đặc biệt có tinh chất của tiểu cầu. Dùng trong ngoại khoa ở người bệnh ưa chảy máu và trong những trạng thái chảy máu (ban chảy máu, đi ngoài ra máu v.v...). 1.2.1.4. Carbazochrom (Adrenoxyl): Làm tăng sức kháng mao mạch, giảm tính thấm thành mạch, nên làm giảm thời gian chảy máu. Tác dụng sau khi tiêm 6 -24 giờ (tiêm bắp 1,5 - 4,5 mg mỗi ngày hoặc uống 10 -30 mg mỗi ngày). Chữa chảy máu do giòn mao mạch hoặc phòng chảy máu sau phẫu thuật tạo hình, tai

mũi họng, cắt bỏ tuyến tiền liệt.

hơ

1.2.1.5. Ethamsylat và dobesilat calci:

Làm tăng sức kháng mao mạch, giảm tính thấm thành mạch. Dùng phòng chảy máu Mỗi ngày tiêm bắp 250-500mg hoặc uống 750-1500mg.

Q uy

cấp trong phẫu thuật tạo hình, tai mũi họng, cắt bỏ tuyến tiền liệt, rong kinh.

1.2.1.6. Vitamin P (flavonoid, rutosid rutin và dẫn xuất):

Kè

Rutosid và dẫn xuất nguồn gốc thực vật có hoạt tính vitamin P đều giảm tính thấm thành mạch và làm tăng sức kháng mao mạch do ức chế sự tự oxy hóa của adrenalin,

ạy

và ức chế COMT ở gan, do đó kéo dài tác dụng của hormon này. Hoạt tính vitamin P

biểu hiện rõ trên sự tổng hợp mucopolysacharid và glycoprotein của mô liên kết.

m /+

Uống 20 -40mg mỗi ngày, chữa giòn mao mạch và tăng tính đàn hồi mạch máu, có tác dụng sau khi uống 6 giờ.

1.2.2. Thuốc làm đông máu tại chỗ:

1.2.2.1. Enzym làm đông máu

* Thrombokinase (prothrombinase): là tinh chất của phủ tạng người và động vật,

thường lấy ở não và phổi. Tinh chất này chứa thrombokinase và cả những yếu tố

đông máu khác.

Tác dụng không chắc chắn bằng thrombin. Dùng khi chảy máu ít, tại chỗ, thường xuyên (chảy máu cam, răng miệng) và cả trong trường hợp chảy máu nhiều (phối hợp với băng chặt). * Thrombin: Chuyển fibrinogen thành fibrin đơn phân, rồi thành fibrin polymer không tan trong huyết tương. Chỉ dùng tại chỗ, tuyệt đối không IV Uống để chữa chảy máu dạ dày.

- 70 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

1.2.2.2. Những loại khác - Các keo cao phân tử giúp tăng nhanh đông máu: Pectin, albumin v.v... - Gelatin, fibrin dạng xốp tăng diện tiếp xúc, qua đó hủy tiểu cầu nhiều hơn, máu đông nhanh hơn. - Muối kim loại nặng: làm biến chất albumin, làm kết tủa fibrinogen và các protein khác của máu. Hay dùng dung dịch FeCl3 10% bôi tại chỗ hoặc tẩm bông FeCl3 đắp lên vết thương. - Thuốc làm săn: làm co mao mạch nhỏ. Thường dùng tanin, muối Al, Pb, Zn hoặc

KMnO4 pha loãng.

hơ

1.3. Thuốc chống đông máu:

- Ức chế sự tổng hợp của các yếu tố đông máu ở gan (yếu tố II, VII, IX, X): dẫn xuất

Q uy

coumarin và indandion.

- Ức chế tác dụng của các yếu tố đông máu: heparin.

- Chống kết dính tiểu cầu: aspirin, dipyridamol, ticlopidin, clopidogel. Là thuốc tổng hợp, độc bảng B.

Kè

1.3.2.1. Thuốc chống đông đường uống: Dẫn xuất của coumarin và indandion:

ạy

- Dẫn xuất 4-hydroxycoumarin: warfarin, dicoumarol, coumetarol, tromexan.

m /+

* Cơ chế tác dụng:

- Dẫn xuất indadion: phenylindadion, clophenindion. Do dẫn xuất coumarin và indandion có cấu trúc gần giống vitamin K, nên ức chế

cạnh tranh enzym epoxid-reductase làm cản trở sự khử vitamin K-epoxid thành

vitamin K cần thiết cho sự carboxyl hóa các tiền yếu tố đông máu thành các yếu tố

đông máu II, VII, IX và X (dưới sự xúc của carboxylase).Vì thế các thuốc nhóm này

còn được gọi là thuốc kháng vitamin K.

* Dược động học:

Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, nhưng xuất hiện tác dụng sau khi uống 24-36 giờ. Các thuốc gắn vào protein tỷ lệ rất cao, tromexan 90%, warfarin 97%

Nhiều dẫn xuất của coumarin chuyển hóa qua hệ enzym oxy hóa ở microsom gan như: dicoumarol, warfarin, tromexan... Chất chuyển hóa thải trừ qua nước tiểu và mật - nhiều thuốc có chu kỳ gan ruột. Thuốc có thể đi qua rau thai, qua sữa. Nồng độ thuốc trong rau thai và trẻ em bú mẹ

- 71 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

cao có thể gây xuất huyết cho thai nhi và trẻ bú mẹ. Nếu uống thuốc vào 3 tháng đầu thai kỳ có thể gây cho trẻ sơ sinh một số dị thương ở mũi, mắt, xương. * Độc tính: - Dùng liều cao, kéo dài gây xuất huyết, rất nguy hiểm ở bệnh nhân loét dạ dày tá tràng, chấn thương, cao huyết áp. - Dị ứng, rụng tóc, viêm gan, thận, tăng bạch cầu ưa acid, nhưng lại giảm hoặc mất bạch cầu hạt. - Nước tiểu đỏ màu da cam

* Tương tác thuốc:

hơ

+ Giảm hấp thu coumarin qua ống tiêu hóa: than hoạt, cholestyramin (tạo phức với couramin). + Thuốc đẩy coumarin ra khỏi protein - huyết tương:

Q uy

Thuốc làm tăng pH dạ dày, thuốc nhuận tràng, thuốc kháng cholinergic, dầu parafin,

Clofibrat, phenylbutazon, sulfamid, tolbutamid, salicylat, acid ethacrynic

Kè

+ Thuốc ức chế chuyển hóa coumarin ở microsom gan:

Allopurinol, chloramphenicol, cimetidin, diazepam, metronidazol, phenylbutazon,

ạy

sulfinpyrazon, TCA.

+ Thuốc cảm ứng enzym ở microsom gan làm tăng chuyển hóa coumarin: barbiturat,

m /+

rifampicin * Chỉ định:

máu cơ tim.

+ Phòng hoặc chữa bệnh tắc nghẽn mạch như: viêm tĩnh mạch, tắc mạch phổi, nhồi

* Chống chỉ định: Phụ nữ có thai, cho con bú; cao huyết áp, viêm tụy cấp; loét dạ

dày – tá tràng tiến triển; tai biến mạch máu não và tạng chảy máu.

*Quá liều: dùng vitamin K để điều trị. 1.3.2.2. Heparin: Thuốc độc bảng B, vừa có tác dụng trong cơ thể và ngoài cơ thể. * Nguồn gốc: gan, thận, phổi, hạch bạch huyết, niêm mạc ruột. Hiện nay heparin được chiết xuất từ niêm mạc ruột lợn hoặc phổi trâu, bò hoặc bán tổng hợp. *Cấu trúc:

- 72 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Là một anion mucopolysacharid hoặc glycosaminoglycan. Trong cấu trúc có nhóm sulfat và carboxylic. Nhóm sulfat cần thiết cho sự gắn antithrombin với thrombin. Tỷ lệ lưu huỳnh trong phân tử heparin chiếm 13,6%. *Tính chất: + Trọng lượng phân tử khác nhau dao động từ 2 -20 kDa nhưng tác dụng sinh học giống nhau. Khi heparin có trọng lượng phân tử từ 2 -7 kDa gọi là heparin trọng lượng phân tử thấp. *Tác dụng :

- Chống đông máu.

hơ

- Chống đông vón tiểu cầu do kích thích tổng hợp và bài tiết yếu tố hoạt hoá plasmin

tổ chức (t-PA).

Q uy

- Hạ lipoprotein máu đặc biệt là triglycerid do giải phóng lipase giúp thuỷ phân triglycerid thành acid béo và glycerol. Tác dụng này xuất hiện ở những liều thấp hơn

liều có tác dụng chống đông máu. Có hiện tượng tăng lipoprotein hội ứng (rebound)

Kè

khi ngừng heparin. * Cơ chế chống đông máu :

ạy

- Bình thường antithrombin III trong huyết tương phản ứng chậm chạp với thrombin

và các yếu tố đông máu IX, X, XI, XII hoạt hóa làm mất tác dụng của các yếu tố này.

m /+

Khi có mặt heparin, heparin tạo phức với antithrombin III. Phức hợp heparin antithrombin III thúc đẩy nhanh phản ứng giữa antithrombin và thrombin;

antithrombin với các yếu tố IX, X, XI và XII. Hậu quả các yếu tố chống đông đã đạt

hoạt hóa mất hiệu lực nhanh, mất khả năng chuyển fibrinogen thành fibrin.

- Nhờ tích điện âm do có chứa các gốc sulfat nên heparin làm biến dạng thrombin và

prothrombin làm chúng dễ dàng tạo phức với antithrombin.

* Dược động học: Uống không hấp thu và bị phân huỷ ở đường tiêu hóa. Do vậy, phải tiêm dưới da,

tiêm tĩnh mạch, không tiêm bắp. Heparin bị heparinase phá huỷ và thải trừ nhanh. Sau khi tiêm 1 giờ, 30-50% được thải qua nước tiểu. Không đi qua nhau thai. Thời gian bán thải phụ thuộc vào liều lượng. Liều cao và ở người suy gan, thận thì thời gian bán thải của thuốc dài. * Tác dụng không mong muốn:

- 73 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Chảy máu, giảm tiểu cầu, triệu chứng này thường xuất hiện sau khi tiêm heparin 7 14 ngày và hồi phục sau khi ngừng thuốc - Dị ứng, nhức đầu, nôn, gây nốt đau, hoại tử gân nếu tiêm dưới da dài ngày. Dùng kéo dài với liều trên 15000 đơn vị/ngày gây loãng xương. - Tăng AST, ALT. * Áp dụng điều trị: - Chỉ định: phòng, chống huyết khối. Tác dụng tăng khi dùng kết hợp với các thuốc chống đng vón tiểu cầu như: aspirin, các thuốc chống viêm phi steroid khác,

dipyridamol, ticlopidin v.v...và sẽ mất tác dụng khi trộn lẫn với gentamicin, colistin,

hơ

cefaloridin do bị kết tủa.

- Khi quá liều phải ngừng heparin ngay và tiêm tĩnh mạch chậm protamin sulfat để

Q uy

trung hòa với tốc độ 50 đơn vị/phút. - Chống chỉ định:

+ Tạng ưa chảy máu; loét dạ dày - tá tràng tiến triển; vết thương.

Kè

+ Giảm chức năng gan, thận; cơ thể suy nhược, viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng, 1.4. Thuốc chống kết tập tiểu cầu:

ạy

Sự kết dính tiểu cầu là yếu tố tạo ra mảng xơ vữa động mạnh và gây nên tắc mạch.

Hiện có một số thuốc chống kết dính tiểu cầu được sử dụng trong lâm sàng để phòng

m /+

và điều trị huyết khối như: NSAIDs (aspirin), dipyridamol, ticlopidin, clopidogrel và thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa.

1.4.1. Aspirin (acid acetylsalicylic)

vón tiểu cầu.

Ngoài tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm, aspirin còn có tác dụng chống đông

- Dùng liều thấp duy nhất 10mg/kg cân nặng, cách quãng 48 giờ, aspirin ức chế 90%

cyclooxygenase của tiểu cầu, rất ít ảnh hưởng đến cyclooxygenase của nội mô mao mạch nên ảnh hưởng không đáng kể sự tổng hợp của prostacyclin I2. Do vậy, tác dụng chống kết dính tiểu cầu và kéo dài thời gian chảy máu ở liều này là tối đa. Dùng liều cao aspirin không chỉ ức chế COX ở tiểu cầu mà còn ức chế COX ở nội mô mao mạch nên hiệu quả chống kết dính tiểu cầu không cao. - Ngoài ức chế COX ở tiểu cầu, aspirin còn làm ổn định màng tiểu cầu, hạn chế sự giải phóng ADP và phospholipid nên giảm sự kết dính tiểu cầu và tăng thời gian chảy máu.

- 74 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Chỉ định: dùng aspirin trong phòng và điều trị huyết khối động – tĩnh - Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn: (bài Nsaids). - Hết sức thận trọng khi phối hợp aspirin với thuốc chống kết dính tiểu cầu khác và thuốc chống đông máu như heparin, dẫn xuất coumarin. 1.4.2. Dipyridamol (Persantone, Peridamol) Vừa có tác dụng giãn mạch vành, vừa có tác dụng chống đông vón tiểu cầu do: + ức chế sự nhập adenosin vào tiểu cầu và ức chế adenosin desaminase làm tăng adenosin trong máu. Adenosin tác động lên A2-receptor làm giảm sự đông vón tiểu

hơ

+ ức chế phosphodiesterase làm tăng AMPc trong tiểu cầu.

cầu.

- Chỉ định: thuốc được phối hợp với warfarin trong phòng huyết khối ở bệnh nhân

Q uy

thay van tim nhân tạo. 1.4.3. Ticlopidin (Ticlid)

- Do ticlopidin tương tác với glycoprtein IIb/III a receptor của fibrinogen làm ức chế

Kè

sự gắn fibrinogen vào tiểu cầu hoạt hóa, ngăn cản sự kết dính tiểu cầu. Ngoài ra, thuốc còn làm tăng prostaglandin D 2 và E2 góp phần chống đông vón tiểu

ạy

cầu và tăng thời gian chảy máu.

- Thuốc được dùng để phòng huyết khối ở bệnh nhân bị bệnh tổn thương mạch não

m /+

hoặc mạch vành với liều 500mg/ngày. Không dùng thuốc cho trẻ em. Khi dùng có thể gặp một số tác dụng không mong muốn: chảy máu, buồn nôn, tiêu chảy, giảm

bạch cầu trung tính.

1.4.4. Clopidogrel (Plavix)

- Thuốc có tác dụng chống đông vón tiểu cầu do:

+ ức chế chọn lọc thụ thể ADP của tiểu cầu.

+ Ngăn cản sự hoạt hóa glycoprotein IIb/IIIa của fibrinogen trên tiểu cầu, làm giảm sự gắn fibrinogen vào tiểu cầu.

- Uống liều duy nhất 75mg/ngày để phòng đông vón tiểu cầu. 1.4.5. Các chất ức chế glycoprotein IIb/IIIa receptor: Glycoprotein IIb/IIIa có vai trò làm tăng sự gắn của fibrinogen vào receptor trên tiểu cầu. Một số thuốc gắn vào glycoprotein IIb/IIIa receptor ngăn cản sự gắn của fibrinogen vào tiểu cầu có tác dụng chống đng vón tiểu cầu: Abcimab, Eptifibatid, Tirofiban.

- 75 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

2. Thuốc tiêu fibrin: Cục máu đông có thể tan trở lại nhờ quá trình tiêu fibrin. Đây là quá trình ngược với đông máu. Bình thường, enzym plasmin xúc tác cho sự tiêu fibrin trong máu ở thể không hoạt tính gọi là plasminogen. Trong điều kiện nhất định, các chất hoạt hóa (kinase, activator) được giải phóng ra khỏi tổ chức, hoạt hóa plasminogen tạo thành plasmin. Plasmin vừa tạo thành giúp fibrin trở thành chất phân huỷ tan được. 2.1. Urokinase ( Abbokinase)

- Là endopeptidase, gồm 2 chuỗi đa peptid chứa 411 acid amin, trọng lượng phân tử

hơ

53000, được phân lập từ nước tiểu người (URO = urine = nước tiểu) hoặc từ nuôi cấy

tế bào phôi thận người.

Q uy

- Urokinase xúc tác cho phản ứng cắt liên kết peptid của plasminogen tạo thành lys plasminogen và chuyển thành plasmin. Lysin cuối cùng của plasmin là vị trí gắn có

ái lực cao với fibrin giúp cho sự thuỷ phân fibrin.

Kè

- UK bị chuyển hóa ở gan và có thời gian bán thải 15 -20 phút. - Thuốc chỉ được tiêm tĩnh mạch. Thuốc hầu như không có tính kháng nguyên,

2.2. Streptokinase ( SK, Streptase)

ạy

không bị trung hòa bởi kháng thể, nhưng có thể gây sốt.

m /+

Gồm một chuỗi đa peptid, phân tử lượng 48000, được phân lập từ liên cầu tan máu nhóm A.

Streptokinase kết hợp với plasminogen theo tỷ lệ đồng phân tử (equimolar) tạo thành

phức hợp SK-plasminogen. Phức hợp này cắt liên kết arginin -valin ở vị trí 560 của

plasminogen chuyển thành SK-plasmin có hoạt tính tiêu fibrin.

Ngoài tiêu fibrin, streptokinase còn xúc tác cho phản ứng thuỷ phân nucleoprotein

thành các base purin tự do và pyrimidin nucleotid, do vậy làm loãng các dịch đang đặc như mủ.

Tác dụng không mong muốn: chảy máu, dị ứng hay gặp vào ngày thứ 8, nên sau khi dùng thuốc 8 ngày, cần phải chuyển sang dùng thuốc khác. 2.3. Anitreplase (Aminase) Là phức hợp của plasminogen người tinh khiết và streptokinase của vi khuẩn đã được acetyl hoá để bảo vệ vị trí hoạt động của enzym. Khi sử dụng, nhóm acetyl được thuỷ phân, giải phóng phức hợp streptokinase - chất tiền hoạt hoá thành phức

- 76 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

hợp, hoạt hoá plasminogen thành plasmin. Thuốc có tác dụng trên plasminogen của cục máu đông mạnh hơn plasminogen tự do nên làm tan cục huyết khối nhanh. Ngoài cơ chế trên thuốc còn làm giảm yếu tố V,VIII và chất ức chế tiêu fibrin 2antiplasmin. 2.4. Chất hoạt hoá plasminogen mô (t -PA, Alteplase) Là một protease sản phẩm của của kỹ thuật tái tạo gen chứa 527 acid amin có tác dụng trên plasminogen gắn với fibrin mạnh gấp vài trăm lần plasminogen tự do. 2.5.Reteplase (r-PA, Retavase, Rapilysin)

Là chất hoạt hoá plasminogen tái tổ hợp thuộc thế hệ thứ 3, tác dụng giống Alteplase

hơ

nhưng cường độ và thời gian xuất hiện tác dụng nhanh hơn. Thuốc được dùng trong

nhồi máu cơ tim cấp.

Q uy

2.6. Tenecteplase (Metalyse)

Thuốc mới có tác dụng tiêu fibrin và chỉ định như reteplase, tiêm tĩnh mạch toàn bộ

liều 500-600 mcg/kg nhưng không vượt quá 50mg.

Kè

2.7. Chỉ định và chống chỉ định của các thuốc tiêu fibrin - Tắc nghẽn động, tĩnh mạch

- Nhồi máu cơ tim

ạy

* Chỉ định:

m /+

- Viêm mủ, đông máu màng phổi hoặc ở các khớp xương hay các hạch dùng streptokinase tại chỗ.

- Bơm vào ống dẫn lưu mủ để tránh tắc (streptokinase).

* Chống chỉ định:

Sau khi phẫu thuật chưa quá 8 ngày; mới sinh hoặc sảy thai chưa quá 4 ngày; cao

huyết áp nghiêm trọng, quá trình cầm máu bất thường; cơ địa dị ứng; mới dùng

streptokinase chưa quá 6 tháng; mới bị bệnh do liên cầu; có thai (thuốc không qua

rau thai, nhưng đề phòng bong rau sớm); chảy máu đường tiêu hóa nặng trong vòng 3 tháng; tiền sử tai biến mạch máu não; viêm màng ngoài tim cấp; phẫu thuật động

mạch chủ; viêm tụy cấp; bệnh gan nặng. 2.8. Chất hoạt hóa plasminogen Là những chất giúp giải phóng chất hoạt hóa (kinase, activator) để hoạt hóa plasminogen hoặc tăng tổng hợp plasminogen và cuối cùng làm cho fibrin trở thành chất phân hủy tan được. Thường dùng ethylestrenol, phenformin, nicotinamid.

- 77 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

3. Thuốc chống tiêu fibrin Thuốc làm giảm sự tiêu fibrin sẽ có tác dụng cầm máu. Hiện có một số thuốc chống tiêu fibrin đang được sử dụng trên lâm sàng để cầm máu. 3.1. Aprotinin (Trasylol): - Là thuốc ức chế protease - Điều chế đắt tiền, thời gian bán thải ngắn:150 phút; chỉ tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch với liều lượng tuỳ thuộc vào chỉ định: + Phòng chảy máu khi phẫu thuật tim mở liều 2000000 đơn vị

+ Chảy máu do tăng plasmin máu khởi đầu 500000-1000000 đơn vị.

hơ

Thuốc tạo phức với plasmin để cho phức hợp mới “aprotinin -plasmin” không có

hoạt tính plasmin. Aprotinin còn ức chế được các enzym huỷ protein khác nữa, như

Q uy

trypsin, chymotrypsin, kalikrein. 3.2. Thuốc tổng hợp

3.2.1. Acid γ- aminocaproic:

Kè

- Có cấu trúc giống lysine có tác dụng chống tiêu fibrin nhờ hai nhóm amin và carboxyl ức chế sự hoạt hóa của plasminogen, kìm hãm không cho plasmin tác

ạy

động lên fibrin, làm cho fibrin không bị giáng hóa bởi plasmin.

Thuốc không ức chế được các chất hoạt hóa plasminogen (kinase, activator).

m /+

– Chỉ định: dự phòng hoặc điều trị chảy máu. 3.2.2. Acid tranexamic (Cyclokapron )

Có tính chất, tác dụng giống acid γ- aminocaproic, có thể tiêm tĩnh mạch hoặc uống

để phòng chảy máu sau mổ tuyến tiền liệt, nhổ răng ở người bị hemophilia hoặc quá

liều thuốc tiêu cục máu đông hoặc phụ nữ bị đa kinh. C. THUỐC TRI TĂNG LIPID HUYẾT

1. ĐẠI CƯƠNG

1.1 ĐỊNH NGHĨA CAO LIPID HUYẾT Trước đây, cao lipid huyết được định nghĩa khi nồng độ của các chất béo như cholesterol, triglycerid ở trong máu vượt quá giá trị bình thường. Tuy nhiên, giới hạn lý tưởng về nồng độ cholesterol trong máu thấp hơn nhiều so với giá trị bình thường. Khi nồng độ cholesterol trong máu vượt quá giới hạn lý tưởng này thì nguy cơ mắc bệnh tim mạch, nhất là bệnh mạch vành sẽ tăng cao.

- 78 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Bảng sau đây trình bày giá trị mong muốn, giá trị giới hạn và giá trị ở mức độ báo động đối với một số thành phần lipid máu. Thành phần lipid

Giá trị mong

Giới hạn

Nguy cơ cao

< 5,2mmol/l

5,2 - 6,2mmol/l

> 6,2mmol/l

(200mg/dl)

(200 - 239mg/dl)

(240mg/dl)

< 2,3mmol/l

2,3 - 4,5mmol/l

4,5 -11,3mmol/l

(200mg/dl)

(200 - 400mg/dl)

(400 -

Cholesterol Triglycerid

muốn

HDL

3,4 - 4,1mmol/l

(130mg/dl)

(130- 159mg/dl)

> 1,5mmol/i

< 3,4mmol/l

> 160mg/dl < 0,9mmol/l (35mg/dl)

Kè

(60mg/dl)

Q uy

LDL

hơ

1000mg/dl)

ạy

1.1. LIPOPROTEIN VÀ SỰ VẬN CHUYỂN CHẤT BÉO TRONG MÁU Lipoprotein là những phần tử có dạng hình cầu được hình thành từ chất béo và các

protein có vai trò trong sự vận chuyển chất béo có tên là apolipoprotein. Phần lõi của

m /+

lipoprotein là các lipid không ưa nước (như triglycerid, cholesterol ester) được bao quanh bởi một lớp vở ưa nước hơn, hình thành từ các chất phân cực như phospholipid,

cholesterol ở dạng tự do và các apolipoprotein.

Lipoprotein có nhiệm vụ vận chuyển cholesterol, triglycerid và những tiểu phân lipid

khác đi khắp cơ thể để cung cấp lipid cho hoạt động của tế bào.

Dựa vào sự khác nhau về thành phần lipid, thành phần apolipoprotein, kích thước và tỷ

trọng, lipoprotein được chia ra làm 5 loại chính, mỗi loại có chức năng riêng trong sự vận chuyển lipid. Bảng Phân loại lipoprotein và apolipoprotein Loại

Đường

Tỷ trọng

Apolipoprotein

lipoprotein kính (nm) (g/ml)

- 79 -

Thành phần

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Chylomicro 100- 1000

< 1,006

apoB48, apoA,

Triglycerid từ thức

apoC, apo E

VLDL

30-80

< 1,006

ăn

apoB100, apoC,

Triglycerid nội

apoE IDL

25-35

1,006- 1,019

sinh

apoB, apoC,

Cholesterol ester»

apoE

triglycerid

20-30

1,019-1,063

apoB100

Cholesterol ester

HDL

7-20

1,063- 1,210

apoA, apoC

Cholesterol ester

LDL

hơ

1.2. CÁC BIỂN CHỨNG DO CAO LIPID HUYẾT

- Sự gia tăng nồng độ cholesterol và triglycerid trong máu, nhất là sự gia tăng nồng độ

Q uy

lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) là một trong những yếu tố nguy cơ gây các bệnh tim mạch. Một trong những biến chứng nguy hiểm nhất của bệnh tim mạch là bệnh thiếu

máu cơ tim cục bộ. Sự cung cấp máu cho tim bị giảm khi động mạch vành bị xơ vữa;

Kè

điều này sẽ làm tắc nghẽn dần dần các mạch máu, gây tổn thương thành mạch dẫn đến hiện tượng huyết khối - tắc mạch.

ạy

- Sự xơ vữa động mạch xảy ra ở màng trong của các động mạch lốn và vừa (có đường

kính ngoài từ 3mm trở lên). Thành phần chính của mảng xơ vữa là lipid và các sợi mô

m /+

liên kết. Các nghiên cứu cho thấy rằng chylomicron không phải là tác nhân gây xơ vữa động mạch một phần vì kích thước của chylomicron quá lớn nên khó vượt qua lóp tế

bào nội mô của động mạch. Tương tự lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) cũng có

kích thước tương đổi lớn, do đó cũng có thể rằng VLDL không có vai trò gì trong quá

trình xơ vữa mạch máu. Tuy nhiên, VLDL là lipoprotein vận chuyển acid béo đến các

mô và hình thành nên lipoprotein có tỷ trọng trung bình (IDL). IDL có thể vượt qua lốp

tê bào nội mô của mạch máu và sự gia tăng nồng độ IDL trong máu làm tăng nguy cơ xơ vữa động mạch. Bên cạnh IDL, lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) là yếu tố chính gây xơ vữa động mạch do LDL chứa nhiều cholesterol và kích thuốc của LDL đủ nhở để thấm qua lốp tê bào nội mô, gây tích lũy lipid trên thành mạch. - Ngược lại với IDL và LDL, lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) lại là yếu tố ngăn ngừa quá trình xơ vữa động mạch. HDL có nhiệm vụ tiếp nhận cholesterol tự do ở VLDL, IDL và LDL, cũng như từ tế bào để vận chuyển về gan, vì thế HDL có vai trò quan trọng trong việc làm giảm nồng độ cholesterol tự do trong máu.

- 80 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn -

Xơ vữa động mạch có thể gây các biến chứng như nhồi máu cơ tim, đột qụy và bệnh

mạch máu ngoại biên. Đây là những nguyên nhân gây tỷ lệ tử vong cao cho các bệnh nhân tim mạch. 1.4. VAI TRÒ CỦA CÁC LIPOPROTEIN VÀ SỰ CHUYỂN HÓA LIPID 1.4.1 VAI TRÒ CỦA CÁC LIPOPROTEIN Chylomicron có nhiệm vụ vận chuyển triglycerid và cholesterol ester được hấp thu từ thức ăn đến các mô, cung cấp acid béo cho mô mỡ và cơ. Phần cholesterol ester và triglycerid còn lại sẽ được vận chuyển đến gan.

hơ

Lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) có nhiệm vụ vận chuyển cholesterol ester và triglycerid mới được tổng hợp ở gan đến mô mỡ và cơ để cung cấp acid béo cho các mô

này, và đến các tê bào chuyên biệt để cung cấp cholesterol cho sự tổng hợp màng tế

Q uy

bào, các hormon steroid.

Lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) được hình thành từ VLDL sau khi VLDL cung cấp

Kè

acid béo cho các mô. LDL với thành phần chính là cholesterol ester (chiếm 60 - 70% tổng lượng cholesterol trong máu), có nhiệm vụ vận chuyển và cung cấp cholesterol

ạy

cho các mô để tổng hợp các hormon steroid hay cho màng tế bào và sau đó trở về gan,

cung cấp cholesterol cho gan tổng hợp acid mật và VLDL. Sự hiện diện ở nồng độ cao

m /+

của LDL trong máu sẽ gây lắng đọng cholesterol ở bên ngoài tê bào, hình thành nên các mảng xơ vữa trong lòng các động mạch.

Lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) được hình thành từ phospholipid và apolipoprotein A

(apoA). HDL lưu thông khắp cơ thể, có nhiệm vụ tiếp nhận cholesterol tự do ở các mô,

tế bào và các lipoprotein có chứa nhiều cholesterol tự do như IDL, LDL để vận chuyển

về gan. Cholesterol tự do ở tê bào và VLDL dưới tác động của men lecithin -

cholesterol acyltransferase (LCAT) và tác động xúc tác của apolipoprotein A (apoA) sẽ được ester hóa và chuyển vào phần lõi của HDL. HDL có vai trò rất quan trọng trong việc làm giảm nồng độ cholesterol tự do lưu thông trong máu. 1.4.2 SỰ CHUYỂN HÓA LIPID Sự chuyền hóa lipid trong cơ thể được diễn ra theo 2 chu trình: chu trình ngoại sinh và chu trình nội sinh.

- 81 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Cholesterol và triglycerid trong thức ăn sau khi được hấp thu ở đường tiêu hóa sẽ vào máu và được vận chuyển trong máu đến cơ và mô mỡ ở dạng các chylomicron. Ở mô mỡ và cơ, thành phần triglycerid sẽ được thủy phân thành acid béo và glycerol nhờ tác động của lipoprotein lipase nằm trên màng tế bào nội mô của mạch máu. Acid béo tự do mới được hình thành sẽ được các tế bào của mô mỡ và cơ hấp thu để dự trữ hay đốt cháy để cung cấp năng lượng cho hoạt động của cơ. Sau khi cung cấp acid béo cho mô, các chylomicron vẫn còn nguyên thành phần cholesterol ester sẽ được vận chuyển đến gan và được gan tiếp nhận qua các thụ thể LDL (LDL - R) có trên các tế bào gan.

Cholesterol sau đó sẽ được giải phóng trong các tê bào gan và có thể được dự trữ, hay

hơ

được tổng hợp thành acid mật, hoặc được đào thải qua mật ở dạng nguyên vẹn, hay

tham gia vào chu trình nội sinh 1.5.1.

Q uy

1.5 NGUYÊN NHÂN GÂY TĂNG LIPID HUYẾT CAO LIPID HUYẾT TIÊN PHÁT

Thường là do đột biến các gien mã hóa cho các apolipoprotein hay LDL - receptor. Các

Kè

trường hợp này thường có nồng độ LDL trong máu tăng rất cao kèm theo các biểu hiện như u vàng, xơ vữa động mạch. Các nguyên nhân gây tăng lipid huyết tiên phát được.

Suy giảm hoạt tính

LDL

Lâm sàng

Giảm tốc độ thanh

u vàng gân, xơ vữa

thải IDL và LDL ra động mạch nguyên khởi huyết tương

phát

'LDL

Như trên

Chylomicron

Giảm ly giải

u vàng phát ban,

lipoprotein lipase

triglycerid

viêm tụy

Đột biến apoE2

Giảm dị hóa các

u vàng, xơ vữa

lipoprotein giàu

động mạch xơ phát

Suy giảm

Đột biến apoB

LDL - receptor

Bệnh sinh

Lipoprotein

m /+

Nguyên nhân

ạy

Bảng Các nguyên nhân gây tăng lipid huyết tiên phát

dạng đồng hợp tử

triglycerid 1.5.2.

CAO LIPID HUYẾT THỨ PHÁT

Cao lipid huyết thứ phát thường do hậu quả của các bệnh mạn tính như tiểu đường, suy thận mạn, thiểu năng tuyến giáp, bệnh gan hoặc do sử dụng kéo dài các thuốc có ảnh

- 82 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

hưởng đến chuyển hóa lipid như thuốc chẹn bêta, thuốc ngừa thai... Vì thế việc trị liệu các bệnh gốc hay ngưng sử dụng các thuốc có ảnhhưởng đến lipid huyết có thể làm giảm cholesterol và triglycerid trong máu. Điều quan trọng là phải xác định được căn nguyên gây tăng lipid huyết và loại trừnguyên nhân gây tăng lipid huyết nguyên phát trước khi Bảng Các nguyên nhân gây tăng lipid huyết thứ phát Bệnh lý

Rối loạn lipid huyết

Thiểu năng tuyến giáp

Cholesterol (LDL) Triglycerid VLDL.HHDL

Tiểu đường

Cholesterol

Nghiện rượu

Triglycerid ( VLDL)

Suy thận mạn

Cholesterol ( LDL)

Q uy

hơ

Bệnh gan

Thuốc ngừa thai

Triglycerid ( VLDL, HDL) Triglycerid (* VLDL, ^HDL)

Triglycerid ('T' VLDL, ^HDL)

Kè

Isotretinoin

Thuốc chẹn beta - adrenergic

't' Triglycerid

ạy

Protease inhibitor

Bảng Tác động của một số thuốc trên lipid huyết Cholesterol

m /+

Thuốc

Triglycerid

HDL

30 - 50%

Thuốc lợi tiểu:

- Quai

0 - 3%

- Thiazid

Bêta - blocker

Prazosin,

15% 15-50%

5 - 15%

0 -10%

0 - 20%

0 - 15%

5 - 20%

10-45%

10 - 15%

10-15%

clonidin Thuốc ngừa thai: - Một pha (marvelon) - Ba pha (triphasil)

5 - 10%

- 83 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Glucocorticoid

5 - 10%

15-20%

Isotretinoin

5 - 20%

50- 60%

Cyclosporin

15-20%

0- 15%

Bệnh nhân cần được hướng dẫn chọn các loại thức ăn phù hợp và tránh những loại thức ăn gây tăng lipid huyết. Trái cây và rau quả nên được dùng nhiều hơn. Các loại ngũ cốc, dầu gan cá, các vitamin có tác dụng chống oxy hóa (vitamin E, C), rượu đở cũng

có thể làm giảm lượng cholesterol trong máu.

hơ

2. THUỐC ĐIỂU TRỊ

2.1Thuốc ức chế HMG - CoA reductase (nhóm statin)

Q uy

HMG - CoA reductase (3 - hydroxyl - 3 - methylglutaryl - coenzym A reductase) là một enzym chịu trách nhiệm xúc tác cho phản ứng sinh tổng hợp cholesterol ở gan, được

m /+

ạy

Kè

mô tả theo sơ đồ sau:

Hình Sinh tổng hợp cholesterol ở gan dưới tác động xúc tác của HMG - CoA reductase

Thuốc ức chế HMG - CoA reductase còn được gọi là nhóm statin. Thuốc đầu tiên được

phát hiện trong nhóm này là mevastatin (tên nguyên thủy là compactin). Mevastatin được phân lập từ môi trường nuôi cây nấm penicillium vào năm 1976 do Endo và cộng

sự thực hiện, sau đó mevastatin được chứng minh là có hoạt tính ức chế cạnh tranh HMG - CoA reductase. Một chất khác có cấu trúc tương tự như mevastatin là lovastatin cũng được phát hiện và phân lập từ môi trường nuôi cấy nấm Aspergillus. Sau đó các dẫn chất bán tổng hợp như simvastatin, pravastatin; hay hợp chất tổng hợp mới đây như íluvastatin, cerivastatin, atorvastatin đã ra đời. Những thuốc này có cấu trúc tương tự như HMG - CoA và được trình bày dưới đây. 2.1.1 Cơ chế tác động

- 84 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Các thuốc nhóm statin có cấu trúc tương tự HMG - CoA, có tác động ức chế theo kiểu cạnh tranh với HMG - CoA reductase dẫn đến giảm sinh tổng hợp cholesterol, giảm lượng cholesterol tự do lưu thông trong máu. Ái lực của các thuốic này vói HMG CoA reductase cao hơn rất nhiều lần so vói chất nội sinh là HMG - CoA, do đó tác động ức chế thể hiện rất mạnh. Ngoài tác động ức chế HMG - CoA reductase, các thuốc này có có tác dụng làm tăng tổng hợp các LDL - R vì thế làm tăng tốc độ thanh thải IDL và LDL trong huyết tương. Thuốc ức chế HMG - CoA reductase hay nhóm statin là thuốc có tác dụng hạ lipid

hơ

huyết mạnh nhất trong các nhóm thuốc dùng điều trị cao lipid huyết. Nhóm statin cũng được ưa chuộng đối vối bệnh nhân cao LDL do có hiệu quả làm giảm LDL cao và dung

nạp tốt. Các statin có thể làm giảm nồng độ LDL từ 20 - 60% và triglycerid từ 10 -

Q uy

40%; ngoài ra statin còn có tác dụng làm tăng HDL từ 5 - 15%. Chế độ trị liệu bằng statin cũng làm giảm tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành, giảm nguy cơ gây bệnh tim

mạch (như xơ vữa động mạch...).

Kè

2.1.2 Dược động học

Các statin được dùng bằng đường uống và được hấp thu tương đối tốt qua đường tiêu

ạy

hóa. Phần lớn các thuốc đều qua chuyển hóa lần đầu ở gan. Các chất chuyển hóa đều là

những chất có tác dụng hạ lipid huyết. Nồng độ thuốc trong máu đạt cao nhất sau 2 - 4

m /+

giờ và hầu như không bị tác động của thức ăn đến sinh dược học; ngoại trừ lovastatin cần dùng chung với thức ăn để tăng sinh khả dụng của thuốc. Sau khi vào máu, trên

90% thuốíc gắn vào protein huyết tương, sau đó được đào thải qua gan, thận.

Các nghiên cứu về liều lượng trị liệu cho thấy rằng các thuốc nhóm statin cho hiệu quả

cao nhất khi dùng chê độ trị liệu 2 liều/ngày, ngoại trừ atorvastatin có thể dùng liều một lần/ngày. Tuy nhiên, việc chỉ dùng một liều duy nhất vào buổi tối cũng có thể nâng cao

hiệu quả trị liệu bởi vì khi thuốc đạt nồng độ cao trong máu thì cũng là lúc mà sự sinh

tổng hợp cholesterol xảy ra mạnh nhất (từ 12 giờ tối cho đến 3 giờ sáng). Ator

Ceri

Flu

Pra

Sim

Liều (mg) 10-80

0,2-0,3

20-80

10-40

5-80

Giảm

39 - 60%

25 - 28%

22 - 24%

20 - 40%

28 - 45%

26 - 45%

5-15%

7 -12%

10-19%

9-15%

4-19%

LDL Giảm TG

- 85 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Tăng

5-15%

5-10%

2 - 4%

7 -10%

12-16%

Không

Tăng sinh Không

5-12%

HDL Tác động của thức

khả dụng

ăn

50%

Hoạt tính

Không

Có

Không

Có

> 98%

> 99%

> 98%

> 95%

> 50%

> 95%

Tmax

1 - 2 giờ

2 - 5 giờ

0,5 giờ

2 - 4 giờ

1 - 2 giờ

Đào thải

Gan

Gan/thận

Gan

Gan/thận

của chất chuyển

hơ

Q uy

protein

Gắn với

hóa

Kè

Ator: atorvastati; Ceri: cerivastatin; Flu: Auvastatin Lo: lovastatin, Pra: pravastatin;

ạy

Sim: simvastatin *Cerivastatin đã rút khởi thị trường do tác dụng gây tiêu cơ vân

2.1.3 Tác dụng không mong muốn, chống chỉ định

m /+

Các statin là những thuốc dung nạp tốt và tương đối an toàn, tuy nhiên tính an toàn sau thời gian 5 năm trị liệu vẫn chưa được thống kê đầy đủ. Tác dụng phụ thường gặp nhất

là rối loạn tiêu hóa như đau bụng, đầy hơi, táo bón vối tần suất khoảng 3%. Nhức đầu, tăng men gan, phát ban da thỉnh thoảng xuất hiện. Cần thực hiện các xét nghiệm chẩn

đoán chức năng gan (xét nghiệm GOT, GPT) trước khi dùng thuốc, 6 - 12 tuần sau khi

dùng thuốic và mỗi 3 - 6 tháng trong suốt thời kỳ trị liệu bằng statin; nếu hoạt tính của các men này tăng hơn 3 lần so với mức bình thường, phải ngưng dùng thuốc đế tránh

tác động độc hại của thuốc lên tế bào gan. Bệnh cơ với nguy cơ viêm cơ, suy thận cấp tính xảy ra hiếm hơn (0,8%) nhưng rất nguy hiểm đến tính mạng. Bệnh nhân phải nhanh chóng thông báo cho bác sĩ biết những triệu chứng yếu cơ hay đau cơ không rõ nguyên nhân. Nguy cơ gây bệnh cơ và viêm cơ tăng cao khi dùng statin đồng thời với cyclosporin, niacin, gemfibrozil, erythromycin. Trên thực tê statin kết kợp an toàn với cyclosporin và gemfibrozil nhưng cần phải theo dõi chức năng gan và các tác dụng phụ khác một cách nghiêm ngặt.

- 86 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

2.1.4 Chống chỉ định - Bệnh gan, phụ nữ có thai. - Mẫn cảm với thuốc. 2.1.5 Sử dụng trị liệu Các statin thường được sử dụng trong những trường hợp cao LDL- cholesterol, đặc biệt đối với bệnh cao lipid huyết do nguyên nhân tiên phát (nhóm lia, và Ilb). Điều trị tăng cholesterol huyết cho những bệnh nhân không đáp ứng với chê độ ăn kiêng hoặc chê độ trị liệu bằng thuốc khác. Điều trị cao cholesterol ở bệnh nhân đái tháo đường, bệnh

nhân ghép tim, thận. Phối hợp statin với các resin (như cholestyramin, colestipol) có thể

hơ

làm tăng hiệu quả giảm LDL của các thuốc nhóm statin thêm 20-25%.

Các thử nghiệm lâm sàng với nhóm statin cho thấy các statin rất hiệu quả và an toàn

Q uy

trong phòng ngừa các biến cố về tim mạch. Vì thế, statin còn thường được sử dụng trong các trường hợp sau: ngừa cơn nhồi máu cơ tim (NMCT) tiên phát, ngừa NMCT

thứ phát ở bệnh tim -mạch vành nhằm giảm nguy cơ tái phát cơn NMCT, giảm nguy cơ

Kè

phải tái tạo mạch và giảm nguy cơ đột qụy, thiếu máu cấp. Trong các statin, simvastatin, lovastatin và pravastatin đâ được thử nghiệm trên hàng ngàn bệnh nhân vối

ạy

thời gian trên 5 năm và cho thấy các thuốc này có tính an toàn cao.

Atorvastatin (Lipitor: viên nén 10mg, 20mg): dùng liều khởi đầu là 10mg,1 lần mỗi

m /+

ngày trong vòng 2 - 4 tuần. Liều lượng có thể tăng lên sau đó cho đến tối đa là 80mg, có thể uống khi đói hay no và bất kỳ thời điểm nào trong ngày. Atorvastatin có thể phối

hợp tốt với các resin như cholestyramin, cholestipol nhưng tránh dùng đồng thời 2

thường.

thuốc. Thuốc có thể dùng cho trẻ em vối liều từ 10 - 80mg/ngày. Bảo quản ở chê độ

Fluvastatin (Lescol: viên nang 20mg, 40mg): dùng liều khởi đầu từ 20 - 40mg, một lần

trong ngày. Sau 4 tuần, có thể điều chỉnh liều lượng và có thể tăng liều tối đa 40mg, 2 lần trong ngày. Khi phối hợp vối các resin thì 2 thuốc phải được uống cách nhau tối thiểu 4 giờ. Khi phối hợp với thuốc nhóm íĩbrat, sinh khả dụng của íluvastatin có thể tăng 50%. Tránh dùng cho trẻ em dưới 18 tuổi. Bảo quản ở chế độ thường. Lovastatin (Rovacor: viên nén 10mg, 20mg; Apo - lovastatin - Apotex: viên nén 20mg, 40mg; Lovastat - Torrent: viên nén 10mg, 20mg, 40mg; Recol - Richter Gedeon: viên nén 10mg, 20mg): dùng liều khởi đầu một lần từ 10 - 20mg vào buổi ăn tôi. Liều lượng có thể điều chỉnh sau 4 - 8 tuần và có thể tăng tối đa 80mg/ngày. Lovastatin nên dùng

- 87 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

đồng thời với thức ăn vì sinh khả dụng sẽ tăng khoảng 50%. Đối với bệnh nhân đang điều trị thuốc ức chế miễn dịch và phụ nữ mãn kinh, liều dùng là lOmg/ngày, tối đa 20mg/ngày. Pravastatin (Pravachol): liều khởi đầu từ 10 - 20mg, uống 1 lần vào buổi tối trước khi đi ngủ; liều tối đa 40mg/ngày . Simvastatin (Zocor: viên nén 5mg, lOmg, 20mg): liều khởi đầu 5 - lOmg/ngày vào buổi tối. Sau 4 tuần, liều lượng có thể điều chỉnh cho đến tối đa là 40mg/ngày. 2.2. Nhựa gắn với acid mật (resin)

Các resin là những nhựa trao đổi ion có cấu trúc polymer, ít được hấp thu sau khi uống.

hơ

Hiện nay có 2 chất được sử dụng rộng rãi nhất trong điều trị cao lipid huyết là

cholestyramin và colestipol hydrochlorid. Cholestyramin là một nhựa trao đổi ion có

Q uy

tính base, được tạo thành từ các gốc trimethyl- benzylammonium và là polymer của styren với divinylbenzen. Cholestyramin không tan trong nưốc nhưng hút ẩm rất mạnh.

Kè

Colestipol là nhựa tan trong nưốc và hút ẩm rất mạnh.

Colestipol là một polymer của diethylenetriamin và l-chloro-2,3-epoxypropan.

Cơ chế tác động của thuốc hạ lipid huyết:

ạy

Thông thường có đến 97% acid mật sẽ được gan tái hấp thu qua chu trình gan - ruột, chỉ

một phần rất nhở acid mật được đào thải qua phân. Các resin sẽ trao đổi ion Cl“ với các

m /+

acid mật mang điện tích âm, hấp thu các acid mật, do đó ngăn ngừa sự tái hấp thu của acid mật vào chu trình gan - ruột. Khi acid mật bị các resin hấp thu, tê bào gan sẽ gia

tăng sự sinh tổng hợp acid mật từ cholesterol. Nhu cầu gia tăng của cholesterol ở gan

cũng kích thích tê bào gan tạo nhiều LDL - R để tiếp nhận cholesterol từ LDL trong

máu, do đó các resin có tác dụng làm hạ LDL trong huyết tương.

Cholestyramin và colestipol có hiệu quả làm giảm cholesterol toàn phần và LDL từ 15 -

30%. Tác dụng làm giảm LDL có thể ghi nhận được sau 1 - 2 tuần điều trị. Sự kết hợp giữa colestipol, cholestyramin với nhóm statin có thể có hiệu quả hạ LDL đến 50%. Phối hợp cholestyramin, colestipol với acid nicotinic có tác dụng làm giảm LDL từ 40 55%. HDL có thể tăng nhẹ từ 3 - 5%. Do có sự tăng tổng hợp acid mật từ cholesterol cho nên cũng có sự gia tăng VLDL dẫn đến sự gia tăng triglycerid huyết khi sử dụng cholestyramin và colestipol. ở bệnh nhân có nồng độ triglycerid bình thường, khi mới sử dụng các resin thì nồng độ triglycerid (VLDL) có thể gia tăng 7%, và khi điều trị kéo

- 88 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

dài có thể gây tăng từ 2 - 3%. Cần thận trọng khi sử dụng các resin cho các bệnh nhân cao triglycerid nhẹ vì có thể gây tăng triglycerid huyết mạnh và gây viêm tụy. 2.2.1 Dược động học Các resin là những chất kém được hấp thu, do đó không gây những tác dụng phụ toàn thân nguy hiểm. Thuốc tương đối an toàn. Đây là những thuốíc lý tưởng cho các bệnh nhân trẻ tuổi và phụ nữ mang thai. Thuổíc thường được bào chê ở dạng bột, uống kèm với nhiều nưốc. Liều khởi đầu cho cholestyramin là 4 gam và colestipol là 5 gam; liều lượng có thể tăng tối đa đến 24g/ngày đối vối cholestyramin và 30g/ngày đối với

colestipol, chia làm 2-4 lần uống.

hơ

Thuốc tương tác và cản trở sự hấp thu của nhiều thuốc khác như digoxin, warfarin bêta-

Q uy

dụng 1 giờ trưốc đó hoặc 4 giờ sau khi uống các resin.

adrenergic, nhóm statin, muôi sắt và phenobarbital; do đó các thuốíc này nên được sử

2.2.2. Tác động không mong muốn

Do cholestyramin và colestipol ít được hấp thu nên thuốc không gây những tác dụng

Kè

phụ nguy hiểm. Tác dụng phụ thường gặp nhất là rối loạn tiêu hóa, trừống bụng, đau

ạy

bụng và buồn nôn, tuy nhiên những triệu chứng này thường giảm đi khoảng 1 tuần sau

đó. Thuốc thường gây táo bón vối tần suất khoảng 20%, do đó bệnh nhân nên uống

m /+

nhiều nước, ăn nhiều chất xơ và có thể dùng thuốic nhuận tràng loại làm mềm phân (Na docusate) trong quá trình điều trị. Không nên uống các resin ở dạng bột khô không pha

trong nước vì có thể gây nguy cơ kích ứng hầu - thực quản và tắc nghẽn thực quản. Để

hạn chê các tác dụng phụ, thuốc nên được sử dụng vối liều lượng tăng dần.

2.2.3. Sử dụng trong trị liệu

Các resin thường được sử dụng như là một thuốc phụ trợ cho các thuốc nhóm statin,

acid nicotinic. Chế độ trị liệu bổ trợ bằng các resin có thể có tác dụng làm giảm cholesterol toàn phần và LDL thêm 9 - 16%. -

Cholestyramin (Questran): hộp chứa 378g bột hoặc gói nhở chứa 4g bột,

liều: 4g X 2 lần/ngày, liều tối đa: 8g x 2 lần/ngày. -

Colestipol hydrochlorid (Colestid): hộp chứa 300 - 500g bột hoặc gói bột 5g;

liều: 5g X 2 lần/ngày, liều tối đa lOg x 2 lần/ngày. -

Colesevelam (Welchol): viên 625mg.

- 89 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Liều: 6 viên/buổi tối/ngày, liều tối đa 7 viên/ngày. So với cholestyramin và cholestipol, colesevelam ít gây tương tác thuôc hơn. Thường dùng nước hoa quả trộn với dạng bột để uống nhằm tránh mùi vị khó chịu của thuốc nhất là cholestyramin. Đầu tiên nên uống 4 - 5g thuốc 30 phút trước bữa ăn, trong bữa ăn hay 30 phút sau bữa ăn trong một vài ngày; sau đó có thể tăng liều từ từ. Thuốc thưòng được kê toa cho uống vào bữa ăn điểm tâm và bữa ăn tối. 2.3 Dẫn xuất acid fibric (fibrat)

Từ năm 1967, một dẫn chất đầu tiên của nhóm acid íìbric là clofibrat đã được sử dụng

hơ

trong trị liệu cao lipid huyết. Tuy nhiên sau một thời gian sử dụng lâm sàng, mặc dù

clofibrat có tác dụng làm giảm cholesterol đến 9% nhưng cloíĩbrat không có tác dụng

Q uy

làm giảm các biến chứng về bệnh tim mạch và thực tế tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch còn gia tăng. Sau đó một loạt các dẫn xuất khác của acid fibric đã được tổng hợp và sử dụng trên lâm sàng như fenofibrat, bezafibrat, ciprofibrat và gemfibrozil. Cấu trúc của

m /+

ạy

Kè

các dẫn chất acid fibric được trình bày dưới đây.

Mặc dù có nhiều nghiên cứu đã được tiến hành, tuy nhiên cơ chế tác động của các dẫn chất fibrat vẫn chưa được hiểu rõ. Dẫn chất fibrat có tác dụng làm giảm VLDL, có thể

do thuốc làm tăng hoạt tính lipoprotein lipase ở các mô nhất là ở cơ; điều này sẽ làm tăng tốc độ ly giải thành phần triglycerid trong VLDL và tăng tốic độ chuyển hóa VLDL. Ngoài ra các thuốc này còn có tác động làm giảm tổng hợp VLDL ở gan và tăng sự hấp thu LDL vào gan. Tác động hạ lipid huyết của các dẫn chất fibrat tùy thuộc vào thành phần các lipoprotein, yếu tố di truyền, ảnh hưởng của môi trường và thuốc trị liệu.

- 90 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Fenofibrat (Lipanthyl: viên nang 100mg, 300mg; Lipicard - USV: viên nang 200mg): liều thường dùng là 300mg/ngày. Fenofibrat có hiệu quả tương tự như gemfibrozil và hiệu quả hơn gemfibrozil trong phối hợp điều trị cao LDL. Fenofibrat còn hiệu quả trên bệnh nhân cao lipid huyết kèm bệnh goutte do tác động làm giảm acid uric huyết của nó. - Bezafibrat (Bezafibrat 400, viên nén 400mg): liều dùng duy nhất 400mg/ngày trong bữa ăn tối. - Ciprofibrat (Modalime, viên nén 100mg): dùng liều duy nhất 100mg/ngày.

2.4 Acid nicotinic (niacin)

hơ

Niacin là một vitamin nhóm B (vitamin B3, vitamin PP) và được phát hiện có tác dụng

hạ lipid huyết vào năm 1955. Một dẫn chất của niacin là acipimox cũng có tác dụng hạ

Q uy

lipid huyết ở liều lượng thấp hơn và ít gây tác dụng phụ hơn niacin. Cơ chế tác động và tác dụng hạ lipid huyết:

Niacin có nhiều tác động khác nhau trên chuyển hóa lipid: niacin làm giảm tổng hợp

Kè

VLDL ở gan, giảm tổng hợp triglycerid và ức chê sự vận chuyên triglycerid ở VLDL. Niacin không có tác dụng lên sự tổng hợp cholesterol hay acid mật. Niacin cũng có tác

ạy

dụng làm tăng HDL liều 3 - 6g/ngày, niacin làm hạ nhanh chóng VLDL, LDL và tăng

HDL. Nồng độ triglycerid giảm sau 1 - 4 ngày dùng thuốc và mức độ giảm có thể đạt từ

m /+

20 - 80%. Tác dụng giảm LDL xảy ra chậm hơn, sau 3 - 5 tuần điều trị và mức độ giảm từ 10 - 15%. Khi phối hợp niacin với các resin, tác dụng làm giảm LDL có thể đạt từ 40

trên 70%.

- 60%; và khi phối hợp niacin với resin và statin, tác dụng làm giảm LDL có thể đạt

2.4.1 Dược động học

Niacin được hấp thu dễ dàng aua đường uống và đạt nồng độ đỉnh trong máu sau

khoảng 1 giờ. Thời gian bán hủy của niacin rất ngắn (khoảng 1 giờ) do đó cần phải dùng liều nhiều lần. 2.4.2 Tác dụng không mong muốn, chống chỉ định Mặc dù niacin có hiệu quả cao trong điều trị cao lipid huyết, tuy nhiên phần lốn các bệnh nhân không dung nạp được các tác dụng phụ của thuốc. Niacin thường gây chứng đở bừng, kèm theo ngứa ở mặt và phần trên của cơ thể. Ngoài ra thuốc còn gây nhức đầu, cảm giác ngứa ran và nổi mẩn. Những triệu chứng này thường xảy ra khi mới dùng

- 91 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

thuốc, khi thay đổi liều lượng thuốc hay khi quên dùng thuốc. Tuy nhiên các triệu chứng trên có thể giảm nhẹ ở một vài bệnh nhân nếu dùng liều khởi đầu thấp rồi tăng dần liều từ từ trong vòng vài tuần, hoặc cho uống kèm 1 viên aspirin. Các triệu chứng về rốỉ loạn tiêu hóa, buồn nôn, nôn mửa cũng thường gặp nhưng nếu thuốc được dùng trong bữa ăn thì mức độ xảy ra sẽ thấp hơn. Niacin cũng có thể gây loét dạ dày - tá tràng, rối loạn chức năng gan, giảm thị lực, loạn nhịp tim, tăng đường huyết và tăng acid uric huyết.

2.4.3 Chống chỉ định

hơ

Niacin chống chỉ định đối với bệnh loét dạ dày, bệnh gan mạn tính, phụ nữ có thai.

2.4.4 Sử dụng trị liệu

Q uy

Liều trị liệu thông thưòng là 2 - 6g/ngày, chia làm 3 lần, uống trong bữa ăn. Thông thường, để hạn chế tác dụng phụ xảy ra, bệnh nhân được chỉ định liều lOOmg x 3 lần

trong ngày, trong tuần đầu trị liệu, sau đó tăng dần liều mỗi tuần cho đến khi đạt liều

Kè

điều trị mong muốn.

ạy

Trong suốt quá trình trị liệu, cần theo dõi chức năng gan, glucose huyết và lipid huyết.

Do gây nhiều tác dụng phụ, niacin thưòng được dùng như là một thuốc phụ trợ cho các

m /+

thuốc nhóm statin hay resin trong điều trị cao LDL, VLDL hoặc dùng thay thê gemfibrozil trong điều trị cao triglycerid và chylomicron nếu gemfibrozil không có

hiệu quả.

2.5 Dầu cá

Dầu cá chứa nhiều acid béo không no như acid eicosapentaenoic (co - 3) và acid docosahexaenoic. Acid eicosapentaenoic có tác dụng làm giảm triglycerid nhưng lại

gây tăng cholesterol, do đó thường được dùng ở những bệnh nhân cao triglycerid huyết nặng (nhóm IV) để tránh nguy cơ viêm tụy. Cơ chế tác động của dầu cá vẫn chưa được giải thích rõ, có thể do dầu cá chứa nhiều acid béo không no. Dầu cá được bào chê ở dạng viên nang chứa 600mg acid eicosapentaenoic với liều khởi đầu là 3 viên x 2 lần/ngày. Nếu sau 6

- 8 tuần trị liệu,

nồng độ triglycerid vẫn không giảm thì có thể tăng liều đến tối đa 5 viên x 2 lần/ngày.

- 92 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

BÀI 5 VITAMIN VÀ KHOÁNG CHẤT MỤC TIÊU HỌC TẬP: 1. Trình bày được vai trò, nguyên nhân, hậu quả của thiếu và thừa vitamin 2. Trình bày được vai trò của chất khóang trong cơ thể 3. Trình bày được nguyên nhân, hậu quả của việc thiếu thừa, chỉ định của một số vitamin, chất khoáng quan trọng

hơ

A. VITAMIN 1. ĐẠI CƯƠNG

- Vitamin là những hợp chất hữu cơ mà tế bào người và động vật không thể tự tổng

Q uy

hợp (trừ vitamin D), có mặt trong thức ăn với số lượng nhỏ, cấu trúc hoàn toàn khác với glucid, protid và lipid nhưng rất cần thiết cho một số phản ứng chuyển hóa giúp

duy trì sự

Kè

phát triển và sự sống bình thường, khi thiếu hụt sẽ gây nên bệnh lý đặc hiệu.

ạy

- Tuỳ theo giới và giai đoạn phát triển của cơ thể, nhu cầu vitamin rất khác nhau. Có

thể gặp thừa hoặc thiếu vitamin. Sự thiếu hụt vitamin do nhiều nguyên nhân và đồng

m /+

thời có thể thiếu nhiều loại vitamin. Do vậy, trong điều trị cần phải tìm nguyên nhân và phối hợp nhiều loại vitamin khác nhau. Thực tế có thể gặp thừa vitamin , đặc biệt là

các vitamin tan trong dầu. Dựa vào tính chất hòa tan trong nước hay dầu các vitamin được xếp thành 2 nhóm:

- Các vitamin tan trong dầu: vitamin A, D, E, K thải trừ chậm, thừa sẽ gây nên bệnh lý

thừa vitamin.

- Các vitamin tan trong nước: vitamin nhóm B ( B 1, B2, B3, B5, B6, B8, B9, B12 )và

vitamin C thải trừ nhanh ra khỏi cơ thể, nhưng nếu dùng liều cao cũng gây nên ngộ

độc.

2. CÁC VITAMIN TAN TRONG DẦU 2.1. Vitamin A 2.1.1. Nguồn gốc cấu trúc và tính chất Vitamin A có 3 dạng: retinol, retinal và acid retionic. Retinol là một rượu dưới dạng ester

- 93 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

có nhiều trong gan, bơ, ph omat, sữa, lòng đỏ trứng. Retinal dạng aldehyd của vitamin A.Có 3 tiền vitamin A: α, β, γ- caroten. β- caroten có nhiều trong củ, quả có màu như gấc,cà rốt hoặc rau xanh, vào cơ thể, chỉ có 1/6 lượng β- caroten chuyển thành retinol. 2.1.2. Vai trò sinh lý * Trên thị giác: Vitamin A chủ yếu là retinol và retinal đóng vai trò quan trọng trong hoạt động của thị giác. Thiếu vitamin A sẽ gây ra bệnh quáng gà, khô mắt, loét giác mạc. Acid retinoic không có tác dụng trên thị giác. Cơ chế: trong máu vitamin A được chuyển thành trans retinol và sau đó thành 11 - cis-

retinol và 11- cis- retinal. Trong bóng tối 11 - cis- retinal kết hợp với opsin tạo thành

hơ

Rhodopsin. Rhodopsin là một sắc tố nhậy cảm với ánh sáng ở tế bào hình nón của

võng mạc giúp cho võng mạc nhận được các hình ảnh khi thiếu ánh sáng.Khi ra ánh

Q uy

sáng Rhodopsin bị phân huỷ thành opsin và trans - retinal. Tran-sretinal có thể được chuyển thành cis - retinol hoặc trans - retinol đi vào máu tiếp tục chu kz của sự nhìn.

* Trên biểu mô và tổ chức da:

Kè

Đặc biệt acid retinoic kích thích biệt hóa tế bào biểu mô, sinh tiết nhày, ức chế sự sừng hóa tế bào biểu mô.

ạy

Người thiếu vitamin A dễ bị mẫn cảm với các chất gây ung thư và các tế bào nền của

biểu mô ở những vùng khác nhau tăng sản rõ rệt và giảm khả năng biệt hóa. Cơ chế

m /+

tác dụng chống ung thư của vitamin A vẫn chưa được giải thích đầy đủ. Có thể vitamin A điều hòa sự sinh tổng hợp protein đặc biệt cần thiết cho sự biệt hóa tế bào

của tổ chức biểu mô và ức chế sự nhân lên của tế bào ung thư.

* Trên chức năng miễn dịch:

- Vitamin A tăng sức đề kháng của cơ thể. Thiếu vitamin A kích thước của tổ chức

lympho thay đổi. β-caroten làm tăng hoạt động của tế bào diệt (Killer cell), tăng sự

nhân lên của tế bào lympho B và T. * β-caroten có tác dụng chống oxy hóa mạnh được sử dụng trong phòng và chống lão hóa. Tham gia cấu tạo hạt vi thể dưỡng chấp (Chylomicron). 2.1.3. Dấu hiệu thiếu hụt vitamin A Nhu cầu hàng ngày ở người lớn cần 4000 - 5000 đơn vị/ ngày, trẻ em từ 400 –1000 đơnvị/ ngày. Khi thiếu vitamin A có các triệu chứng: tăng sừng hóa biểu mô, da khô, thoái hóa tuyến mồ hôi, nhiễm trùng da, quáng gà, khô màng tiếp hợp, khô giác mạc có thể gặp

- 94 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

viêm loét giác mạc dễ dẫn đến mù loà và cơ thể dễ bị nhiễm trùng hô hấp, tiết niệu, sinh dục và chậm lớn, chán ăn. 2.1.4. Dấu hiệu thừa vitamin A Uống liều cao kéo dài dễ gây thừa vitamin A, biểu hiện: da khô, tróc vẩy, ngứa, viêm da, rụng tóc, đau xương, tăng áp lực nội sọ, đau đầu, chán ăn, mệt mỏi, dễ bị kích thích và có thể gặp xuất huyết. 2.1.5. Dược động học Trên 90% retinol trong khẩu phần ăn dưới dạng retinolpalmitat. Nhờ enzym li-pase

của tụy ester này bị thuỷ phân giải phóng retinol để hấp thu. Retinol được hấp thu

hơ

hoàn toàn ở ruột nhờ protein mang retinol CRBP (cellular retinol binding protein).

Trong máu retinol gắn vào protein đi vào các tổ chức và được dự trữ ở gan, giải phóng

Q uy

ra protein mang retinol. Vitamin A thải qua mật dưới dạng liên hợp với acid glucuronic và có chu kì gan - ruột. Không thấy dạng chưa chuyển hóa trong nước tiểu.

2.1.6. Chỉ định và liều dùng

Kè

* Chỉ định:

- Bệnh khô mắt, quáng gà, trẻ chậm lớn dễ mắc các bệnh nhiễm trùng, suy dinh

ạy

dưỡng, bệnh Kwashiorkor.

- Bệnh trứng cá, da, tóc, móng khô, bệnh á sừng, bệnh vẩy nến, các vết thương, vết

m /+

bang.

- Hỗ trợ trong điều trị ung thư da, cổ tử cung, đại tràng, phổi và phòng -chống lão hoá .

* Chế phẩm và liều dùng:

- Viên nang, viên nén 5000 đơn vị.

- Viên nang dầu cá chứa lượng vitamin A khác nhau tuỳ từng chế phẩm và thường dao

động từ 200-800 đơn vị.

- Uống 5000 đơn vị mỗi ngày

- Phụ nữ có thai uống dưới 2500 đơn vị/ ngày. 2.2. Vitamin D 2.2.1. Nguồn gốc- cấu trúc- tính chất - Vitamin D1 là hỗn hợp chống còi xương, tên mang tính chất lịch sử. - Ergocalciferol (D2) có nguồn gốc tổng hợp thường được dùng trong điều trị. - Cholecalciferol (D3) có nguồn gốc tự nhiên có thể chiết xuất từ dầu gan cá và một số cây họ cà (Solanaceae) hoặc cơ thể tự tổng hợp dưới tác dụng của tia cực tím.

- 95 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Vitamin D được coi như một hormon vì: . Được tổng hợp ở dưới da đi vào máu đến cơ quan đích tạo nên tác dụng thông qua receptor đặc hiệu. . Hoạt tính enzym hydroxylase xúc tác cho quá trình chuyển hóa vitamin D tạo thành chất có hoạt tính được điều hòa theo cơ chế điều khiển ngược thông qua nồng độ ion calci trong máu. - Vitamin D2 và D3 dễ bị phân huỷ bởi ánh sáng, oxy, acid.

2.2.2. Vai trò sinh lý

hơ

- Tăng hấp thu calci ở ruột và tái hấp thu calci ở ống thận do kích thích tăng sinh các

carrier vận chuyển calci. Phối hợp với hormon cận giáp điều hòa nồng độ calci trong

Q uy

máu.

- Tăng tích tụ calci trong xương, giảm bài tiết phosphat và giúp chuyển phosphat hữu

cơ thành phos phat vô cơ.

Kè

- Oxy hóa citrat giúp cho sự hòa tan phức hợp calci và điều hòa nồng độ calci. 2.2.3. Dấu hiệu thiếu vitamin D

ạy

Thiếu Vitamin D có thể do giảm hấp thu ở ruột, suy cận giáp, dùng thuốc ức chế

enzym gan, người ít tiếp xúc với nắng. Thiếu vitamin D có dấu hiệu giảm calci và

m /+

phosphate trong máu, có thể gặp cơn hạ calci máu. Thiếu lâu dài dẫn đến còi cương ở trẻ em và nhuyễn xương ở người lớn.

2.2.4. Dấu hiệu thừa vitamin

Trẻ dưới 1 tuổi dùng liên tục 400 đơn vị/ ngày. Trẻ trên 1 tuổi dùng liên tục trên 1000

đơnvị / ngày có thể gây ngộ độc. Liều trên 50.000đơn vị / ngày có thể gây ngộ độc cả

trẻ em và người lớn. Khi ngộ độc có biểu hiện tăng calci máu, chán ăn, mệt mỏi, đái

nhiều, khát nước, nôn, ỉa chảy, rối loạn tâm thần. Tăng calci máu ko dài gây calci hóa các tạng và có thể gặp suy thận. Gặp ngộ độc phải ngừng uống vita min D, có chế độ ăn ít calci, dùng glucocorticoid và truyền dịch. 2.2.5. Dược động học Vitamin D được hấp thu ở ruột non; D3 hấp thu tốt hơn D 2. Trong máu vita-min D được gắn vào α - globulin và được tích luỹ ở gan và tổ chức mỡ. Để tạo thành chất có tác dụng, vitamin D được hydroxyl hóa qua 2 giai đoạn. Ở gan được chuyển thành 25hydroxycalciferol hay calcifediol sau đó đi vào máu đến thận bị hydroxyl hóa lần thứ

- 96 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

2 tạo thành 1 , 25 dihydroxylcalciferol hay calcitrol có hoạt tính. Enzym tham gia phản ứng hydroxyl hóa vitamin D ở gan và thận có thể gây cảm ứng hoặc tăng hoạt tính bởi sự thiếu vitamin D, calci, phosphat, hormon cận giáp, prolactin và estrogen. Thải trừ chủ yếu qua mật, phần nhỏ thải qua nước tiểu. Thuốc hóa có chu kz gan ruột. 2.2.6. Chỉ định- chế phẩm và liều dùng * Chỉ định: - Phòng và chống còi xương ở trẻ em, phòng và chống loãng xương, nhuyễn xương ở người lớn,người gãy xương lâu lành.

- Phòng và chống co giật trong suy cận giáp.

hơ

- Hội chứng Fanconi.

* Chế phẩm và liều dùng

Q uy

Một đơn vị quốc tế vitamin D bằng 25 nanogam ergocalciferol hoặc colecalciferol. Hiện nay có nhiều chế phẩm dạng viên nang, viên nén, dung dịch uống hoặc tiêm bắp

chứa ergocalciferol, colecalciferol, alfacalcidol, calcitriol, hoặc dihy-drotachysterol

Kè

hàm lượng khác nhau. nhất 00.000 đơn vị.

ạy

- Phòng bệnh (trẻ em): uống 500 - 1000 đơn vị/ ngày hoặc cách 6 tháng uống liều duy

- Điều trị còi xương: uống 10.000 - 20.000 đơn vị (chia 3 lần/ ngày).

m /+

Người lớn uống 400 800 đơn vị/ ngày. - Chống co giật do suy cận giáp: uống hoặc tiêm bắp 50. 000- 200.000 đơn vị/ ngày.

Tuần dùng 2 lần.

2.3. Vitamin E

2.3.1. Nguồn gốc- cấu trúc- tính chất

Vitamin E gồm 3 dạng: α, β và γ- tocopherol có cấu trúc và tác dụng dược lýtương tự

nhau. Riêng α- tocopherol chiếm 90% lượng tocopherol trong tổ chức và có tác dụng sinh

học cao nhất nên được sử dụng nhiều trên lâm sàng.D - α- tocopherol có hoạt tính mạnh hơn L - α tocopherol, 1 mg d - α- tocopherol = 1,5đơn vị vitamin E. Vitamin E có nhiều trong các hạt ngũ cốc, lúa mì, ngô, đậu, giá đỗ, dầu lạc, dầu olive, rau xanh, gan, mỡ, bơ, lòng đỏ trứng, bị từ từ mất tác dụng trong không khí, tia cực tím, nhiệt độ cao, FeCl3 và peroxid. 2.3.2. Vai trò sinh lý

- 97 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Tăng sản xuất tinh trùng và khả năng thụ thai, làm tổ của trứng đã thụ thai. - Ngăn cản sự tạo thành gốc tự do, làm vững bền màng tế bào đặc biệt khi có mặt vitamin C và các chất có chứa nhóm SH. - Tăng hấp thu và dự trữ vitamin A, nhưng lại làm giảm một số triệu chứng của sự thừa vitamin A. 2.3.3. Dấu hiệu thiếu hụt Nhu cầu hàng ngày của người lớn là 10 - 30 mg. Thiếu hụt kéo dài sẽ gặp một số triệu chứng sau: giảm phản xạ, thất điều, giảm nhậy cảm xúc giác, yếu cơ, teo cơ phì đại,

giảmsản xuất tinh trùng, giảm khả năng thụ thai, doạ xẩy thai, đẻ non, tổn thương cơ

hơ

tim , thiếu máu, tan máu và rung giật nhãn cầu.

2.3.4. Dấu hiệu thừa vitamin

Q uy

Dùng liều cao trên 300 đơn vị/ ngày có thể gây buồn nôn, nôn, đầy hơi, đi lỏng, viêm ruột hoại tử. Tiêm tĩnh mạch có thể gây rối loạn chức năng gan - thận, do đó hiện nay

không dùng.

Kè

2.3.5. Dược động học

Sau khi thuỷ phân ở ruột non, thông qua các hạt vi dưỡng chấp đi vào dòng bạch huyết

ạy

vào máu. Trong máu gắn vào β-lipoprotein và được phân phối vào hầu hết các tổ chức.

m /+

2.3.6. Chỉ định và liều dùng

Dự trữ nhiều trong gan và tổ chức mỡ. Đi qua hàng rào rau thai kém * Chỉ định:

- Doạ xẩy thai, phụ nữ bị xẩy thai liên tiếp,vô s inh

- Teo cơ ; thiếu máu, tan máu, bệnh xơ cứng bì ở trẻ em và lipid máu cao.

- Chống lão hóa: vitamin E được phối hợp với coenzym Q, acid amin chứa lưu huỳnh

β- caroten, vitamin C và selen.

- Cận thị tiến triển do giảm sự oxy hoá của β- caroten. - Chứng đái dầm sau đẻ hoặc rối loạn kinh nguyệt. * Chế phẩm và liều dùng: - Chế phẩm : Viên nang: 200, 400, và 600 mg;viên nén hoặc viên bao đường: 10, 50, 100 và 200 mg; Ố ng tiêm : 30, 50, 100 hoặc 300 mg/mL - Liều lượng: Thuốc có thể uống hoặc tiêm bắp. Liều thường dùng cho người có

- 98 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

biểu hiện thiếu hụt cao gấp 4 - 5 lần nhu cầu hoặc 40 -50 mg/ngày. 2.4. Vitamin K Có 3 nguồn cung cấp vitamin K : - Vitamin K1 (phytonadion, phulloquinon) có nguồn gốc thực vật. - Vitamin K2 (menaquinon) do vi khuẩn gram âm đường ruột tổng hợp. - Vitamin K3 (menadion) có nguồn gốc tổng hợp. Vitamin K tan trong lipid, nhưng riêng vitamin K3 ở dạng muối natribisulfit hoặc muối tetra natri tan trong nước vào cơ thể bị chuyển hóa thành vitamin K

* Vai trò sinh lý :

hơ

+ Vitamin K giúp cho gan tổng hợp các yếu tố đông máu như prothrombin (II), VII,

IX và X.

Q uy

- Cơ chế : Bình thường, các yếu tố II, VII, IX và X ở dạng tiền chất. Khi có mặt vitamin Kvới vai trò cofactor cần thiết cho enzym ở microsom gan xúc tác chuyển các

tiền chất thành các chất có hoạt tính bởi sự chuyển acid glutamic gần acid amin cuối

Kè

cùng của các tiền chất thành γ - carboxyglutamyl. Chất này cũng có mặt trong protein * Dấu hiệu của sự thiếu hụt :

ạy

được bài tiết từ cốt bào và có vai trò trong sự tạo xương.

Nhu cầu hàng ngày khoảng 1 µg/kg. Khi thiếu hụt sẽ xuất hiện bầm máu dưới da, chảy * Dược động học :

m /+

máu đường tiêu hóa, răng miệng, đái ra máu, chảy máu trong sọ.

Vitamin K tan trong dầu, khi hấp thu cần có mặt của acid mật. Loại tan trong dầu

thông qua hệ bạch huyết vào máu, còn dạng tan trong nước hấp thu đi trực tiếp vào

máu.Vitamin K1 được hấp thu nhờ vận chuyển tích cực còn K2, K3 được hấp thu nhờ

khuyếch tán thụ động. Sau hấp thu vitamin K1 tập trung nhiều ở gan và bị chuyển hóa

nhanh thành chất có cực thải ra ngoài theo phân và nước tiểu. * Độc tính : Mặc dù có phạm vi điều trị rộng, nhưng có thể gặp thiếu máu tan máu và chết do vàng

da tan máu ở trẻ dưới 30 tháng tuổi dùng vitamin K3. Vitamin K3 gây kích ứng da, đường hô hấp, gây đái albumin, gây nôn và có thể gâytan máu ở người thiếu G6PD. * Chỉ định và liều dùng : Vitamin K có thể uống hoặc tiêm bắp, dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch (dạng tan trong nước)

- 99 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

với liều 100 - 200mg/ngày cho những bệnh nhân : - Thiếu vitamin K do nguyên nhân khác nhau. - Chuẩn bị phẫu thuật (đề phò ng chảy máu trong và sau phẫu thuật ). Những trường hợp này phải dùng thuốc trước 2 -3 ngày. - Giảm prothrombin máu - Ngộ độc dẫn xuất coumarin. 3. CÁC VITAMIN TAN TRONG NƯỚC 3.1. Vitamin B1 (thiamin, Aneurin)

3.1.1. Nguồn gốc, cấu trúc và tính chất

hơ

Có nhiều trong men bia (6 - 10 mg/ 100g), cám gạo, đậu tương. Ngoài ra có lượng nhỏ

vitamin B1 trong sữa, trứng, thịt nạc, gan, thận. Không ổn định với ánh sáng và độ ẩm.

Q uy

Mất hoạt tính trong môi trường trung tính và base. Ổn định tính chất ở pH = 4. Enzym diphosphatkinase xúc tác cho sự chuyển hóa thiamin thành thiamin

pyrophosphate bị ức chế bởi các chất kháng thiamin: neopyrithiamin và oxythiamin.

Kè

3.1.2 . Vai trò sinh lý

- Dạng hoạt tính của thiamin là thiaminpyrophosphat có vai trò một coenzym của

ạy

decarboxylase, transketolase giúp cho quá trình chuyển hóa pyrurat, α ketoglutarat

thành các aldehyd và acid carboxylic và chuyển hóa pentose trong chu trình

m /+

hexosemonophosphat. Khi thiếu thiamin nồng độ pyrurat trong máu tăng cao và transketolase trong hồng cầu giảm rõ rệt.

- Tham gia tổng hợp acetylcholin và khử carboxyl của valin, leucin và isoleucin.

3.1.3.Dấu hiệu thiếu hụt

Khi thiếu vitamin B1 có thể làm cho cơ thể mệt mỏi, chán ăn, giảm trí nhớ, đau, viêm

dây thần kinh, giảm trương lực cơ.Nếu thiếu nặng và kéo dài có thể dẫn đến bệnh tê

phù Beri -Beri và suy tim, ngày nay ít gặp. 3.1.4.Dược động học Hấp thu ở ruột nhờ quá trình vận chuyển tích cực, liều cao có thể khuếch tán thụ động qua niêm mạc ruột. Bão hòa ngưỡng hấp thu với liều 8 - 15 mg nhưng chia nhỏ liều và uống rải rác cùng với thức ăn sẽ tăng sự hấp thu.Thiamin được tập trung cao nhất ở gan, não, thận, tim. Khi các mô quá nhu cầu thiamin sẽ bị thải trừ qua nước tiểu dưới dạng chưa chuyển hóa, hoặc dạng pyrimidin. 3.1.5.Chỉ định và liều dùng

- 100 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

* Chỉ định: - Bệnh tê phù Beri – Beri - Viêm đau dây thần kinh, đặc biệt ở người nghiện rượu, phụ nữ có thai. - Rối loạn tiêu hóa: chán ăn, khó tiêu, ỉa chảy kéo dài, viêm loét đại tràng. - Bệnh tim mạch, người có chế độ nuôi dưỡng nhân tạo và nhược cơ. * Liều dùng: - Trung bình người lớn uống 0,04 - 0,1g/ ngày hoặc tiêm bắp 0,05 g/ ngày. - Liều cao 0,1- 1,0g/ ngày (chia 2 - 3 lần) dùng để điều tị viêm dây thần kinh, đau

khớp,đau mình mẩy.

hơ

- Khi nhu cầu sử dụng glucid tăng thì cần tăng liều lượng thiamin. Cứ 1000 calo có

nguồntừ glucid cần 0,5 mg thiamin.

Q uy

* Không tiêm trực tiếp vitamin B 1 vào tĩnh mạch gây shock có thể dẫn đến tử vong. Có thể pha 100 mg thiamin trong 1 lít dung dịch glucose để nhỏ giọt tĩnh mạch.

3.2. Vitamin B2 (Riboflavin) và vitamin B 6 (Pyridoxin)

Kè

- Vitamin B2: có màu vàng và có mặt trong hầu hết các thực phẩm, vi khuẩn ở ruột có khả năng tổng hợp vitamin B2. Ít tan trong nước hơn các vitamin nhóm B khác và dễ

Flavomononucleotid

ạy

bị phân huỷ trong môi trường nước và base, là thành phần cấu tạo nên

m /+

(FMN) và Flavoadenindinucleotid (FAD). FMN và FAD là cofactor của cyt creductase, oxydase và dehydrogenase giúp tăng cường chuyển hóa glucid, lipid,

protid và vận chuyển điện tử trong chuỗi hô hấp tế bào.Ít gặp thiếu hụt riêng rẽ

vitamin B2. Ở những người nuôi dưỡng nhân tạo, viêm da, niêm mạc, thiếu máu và rối

loạn thị giác có thể uống vitamin B 2 (5- 10 mg/ ngày).

- Vitamin B6: có mặt trong nhiều loại thực phẩm giống vitamin B1 và rất dễ phân huỷ

ở nhiệt độ cao hoặc tiếp xúc với chất oxy hóa hay tia cực tím. Dưới sự xúc tác của pyridoxalkinase, vitamin B6 chuyển thành pyridoxalphosphat một coenzym của transaminase, decarboxylase và desaminase. Ngoài ra, vitamin B 6 còn tham gia tổng hợp GABA và chuyển hóa acid oxalic, vitamin B12, acid folic. Có thể gặp thiếu

vitamin B6 ở người suy dinh dưỡng hoặc dùng INH, hy-dralazin, pencilamin…Thuốc được dùng đường uống, tiêm bắp hoặc dưới da 0,05 - 0,1g/ ngày cho những người có viêm dây thần kinh ngoại vi, thần kinh thị giác, xơ vữa động mạch, động kinh, chứng

- 101 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

múa vờn ở trẻ em, người say tàu xe, viêm niêm mạc miệng, thiếu máu, giảm bạch cầu hạt hoặc khi dùng kèm 1 số thuốc. 3.3. Vitamin B3 (acid nicotinic, Niacin, vitamin PP) Là vitamin tan trong nước, có nhiều trong gan, thịt, cá, rau, quả và ngũ cốc. Vi khuẩn ruộtcó thể tổng hợp một lượng nhỏ vitamin PP. Ngoài vai trò NAD, NADP tham gia vào chuyển hóa protid, glucid và oxy hóa trong chuỗi hô hấp tế bào ở các mô, acid nicotinic còn làm hạ lipoprotein máu rõ rệt. Sau 1 4 ngày điều trị, vitamin PP làm giảm triglycerid 20 - 80%. Đối với LDL cholesterol,

thuốc

hơ

có tác dụng rõ sau 5 - 7 ngày. Sau 3 - 5 tuần điều trị thuốc có tác dụng tối đa. Cơ chế

tác dụng của thuốc có thể do giảm sản xuất và tăng thải VLDL, ức chế phân huỷ lipid,

Q uy

giảm cung cấp acid béo cho gan, giảm tổng hợp triglycerid, giảm vận chuyển triglycerid, VLDL và giảm sản xuất LDL. Thuốc gây tăng HDL -cholesterol nhưng cơ

chế chưa rõ ràng.

Kè

Khi thiếu hụt vitamin PP nặng sẽ gây bệnh pellagra có biểu hiện viêm da, ỉa chảy và rối loạn trí nhớ.

ạy

Để giảm tác dụng không mong muốn đặc biệt là nóng bong ,ngứa nửa người trên của

thuốc, nên uống thuốc vào bữa ăn với liều tăng dần, khởi đầu 300 -600 mg chia làm 3

m /+

lần trong ngày sau 3 - 4 tuần đó sẽ dùng liều duy trì 2 -6 g/ngày. Một số tác giả khuyên nên uống aspirin 160 - 325 mg/24 giờ cũng có thể làm giảm tác

dụng không mong muốn của acid nicotinic.

Thuốc được chỉ định trong tăng lipoprotein máu typ II, III, IV và V. Nên phối hợp với

cholestyramin và colestipol trong điều trị sẽ giảm được liều lượng và giảm tác dụng

không mong muốn của thuốc. Ngoài ra, vitamin PP còn được chỉ định trong trường

hợp thiếu máu và phụ nữ dùng thuốc tránh thai. 3.4. Vitamin B5 và B8 Ít gặp thiếu hụt 2 vitamin này riêng rẽ Vitamin B5 (acid panthothenic) : Có mặt trong hầu hết các loại thực phẩm, là thành phần rất quan trọng cấu tạo nên coenzym A, giúp cho sự chuyển hóa glucid, lipid, tổng hợp các sterol trong đó có hormon steroid và porphyrin. Thuốc được chỉ định trong rối loạn chuyển hóa do các nguyên nhân khác nhau, bệnh ngoài da, chóng mặt do kháng sinh aminoglycosid gây ra, phòng và chống sốc sau mổ và viêm nhiễm đường hô hấp.

- 102 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Vitamin B8 (vitamin H, Biotin): Có nhiều trong các phủ tạng, lòng đỏ trứng, cá, các loại hạt và là cofactor của enzym carboxylase tham gia phản ứng khử carboxyl của 4 cơ chất: Pyrurat -CoA, acetylCoA, Propionyl- CoA và β- methylcrotonyl - CoA giúp cho sự chuyển hóa glucid và lipid. Tuy nhiên, vitamin B8 thường đựơc chỉ định trong bệnh da tăng tiết bã nhờn, bệnh nhân có chế độ ăn nhân tạo và thiếu hụt enzym phụ thuộc biotin có tính di truyền. 3.5. Vitamin C (acid ascorbic)

3.5.1. Nguồn gốc - tính chất

hơ

- Có trong hầu hết rau, quả đặc biệt trong rau cải xoong, cam, quýt, chanh, bưởi, cà

chua. Tan mạnh trong nước nhưng dễ bị phân huỷ bởi nhiệt độ, các chất oxy hóa và

Q uy

trong môi trường base. 3.5.2. Vai trò sinh lý

Trong cơ thể, acid ascorbic bị oxy hóa tạo thành acid dehydroascorbic vẫn còn đầy đủ

Kè

hoạt tính và 2 điện tử. Đây là phản ứng thuận nghịch. Nhờ có nhóm endiol trong phân tử nên vitamin C là cofactor của nhiều phản ứng oxy

ạy

hóa khử quan trọng trong sự tổng hợp collagen, carnitin, chuyển acid folic thành acid

folinic,

m /+

ức chế hyaluronidase làm vững bền thành mạch. - Chuyển dopamin thành noradrenalin , tổng hợp serotonin từ tryptrophan, tổng hợp

hormon thượng thận và sự tổng hợp collagen, proteoglycan và các thành phần hữu cơ

khác ở răng, xương, nội mô mao mạch.

- Giúp chuyển Fe +3 thành Fe+2 làm tăng sự hấp thu sắt ở ruột.

- Ngoài ra, vitamin C còn có tác dụng hiệp đồng với vitamin E, β- caroten, selen làm

ngăn cản sự tạo gốc tự do gây độc tế, bào tăng tổng hợp interferon, giảm nhạy cảm của

tế bào với histamin.

3.5.3. Dấu hiệu thiếu hụt - Thiếu trầm trọng vitamin C gây bệnh Scorbut - ngày nay ít gặp, điển hình có dấu hiệu: chảy máu dưới da, răng miệng, rụng răng, tăng sừng hóa nang lông, viêm lợi . - Thiếu vừa phải biểu hiện: mệt mỏi, viêm lợi, miệng, thiếu máu, giảm sức đề kháng dễ bị nhiễm trùng. 3.5.4. Dấu hiệu thừa vitamin C

- 103 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Tuy ít tích luỹ, nhưng khi dùng liều cao trên 1g/ ngày và dài ngày có thể gặp thừa vitamin C, biểu hiện: mất ngủ, kích động, đi lỏng, viêm loét dạ dày - ruột, giảm sức bền hồng cầu có thể gây tan máu đặc biệt ở người thiếu G 6PD. Phụ nữ mang thai dùng liều cao dài ngày có thể gây bệnh Scorbut cho con. Có thể gặp sỏi thận oxalat do dehydroascorbic chuyển thành acid oxalic và tăng huyết áp. 3.5.5. Chỉ định và liều dùng * Chỉ định:

- Phòng và điều trị bệnh Scorbut, chảy máu do thiếu vitamin C.

Q uy

* Liều dùng:

- Thiếu máu, dị ứng và người nghiện rượu, nghiện thuốc lá.

hơ

- Tăng sức đề kháng trong nhiễm trùng, nhiễm độc, thai nghén.

- Uống trung bình 0,2 - 0,5g/ ngày, nên chia liều nhỏ uống nhiều lần trong ngày.

- Tiêm dưới da hoặc tĩnh mạch không vượt quá 1g/ ngày. Chú ý có thể gặp schock khi

Kè

tiêm, đặc biệt khi tiêm tĩnh mạch. - Trẻ em dùng một nửa liều người lớn.

ạy

B. KHOÁNG CHẤT

1. Magniesium:

m /+

- Tác dụng:

+ Là khoáng chất thiết yếu trong chu trình sinh học

+ Biến đổi năng lượng trong cơ thể, chuyển hóa glicid, lipid thành ATP

+ Cần thiết cho sự phát triển của xương, giúp xương chắc khỏe

- Triệu chứng thiếu:

+ Bị co nhức hay co giật giống như thiếu Ca

+ Người nghiện rượu lượng Mg bài tiết ra nước tiểu nhiều hơn bình thường - Triệu chứng thừa: + Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, yếu cơ + Tổn thương tim và suy hô hấp (thừa liều lớn) - Chỉ định: + Các trường hợp thiếu Mg + Bệnh đau nửa đầu + Chống tiền sản giật, ngừa sinh non, ngừa tỉ lệ tử vong trong sinh nở

- 104 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

+ Chống đau bụng kinh, điều hòa kinh nguyệt, chống táo bón 2. Calci: - Tác dụng: + Tạolập khung xương, bộ răng + Đóng vai trò trong sự tăng trưởng, sự đông máu, cử động cơ… - Triệu chứng thiếu: + Tê, dị cảm, chuột rút, co quắp bàn tay + Khó thở, co giật, phù gai thị, lú lẫn, mất ngủ, tính tình nóng nảy

hơ

- Triệu chứng thừa:

+ Còi xương, dị dạng xương bẩm sinh, chậm phát triển

- Chỉ định:

Q uy

+ Loét dạ dày, ăn không ngon, sỏi thận

+ Mệt mỏi, yếu cơ

+ Thiếu canxi do nhu cầu phát triển (sinh trưởng, thời kỳ mang thai, cho con bú).

Kè

+ Loãng xương do nhiều nguyên nhân khác nhau: mãn kinh, lớn tuổi, điều trị bằng corticoid, cắt dạ dày, nằm bất động lâu.

ạy

+ Điều trị phối hợp trong còi xương và nhuyễn xương. mãn kinh. - Chống chỉ định:

m /+

+ Phòng ngừa tình trạng giảm sự khoáng hóa xương ở giai đoạn tiền và hậu

+ Mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

+ Tăng canxi huyết, tăng canxi niệu, sỏi canxi, vôi hóa mô.

+ Bất động lâu ngày kèm tăng canxi huyết hoặc tăng canxi niệu.

- Tác dụng phụ: Rối loạn tiêu hóa, tăng calci huyết, calci niệu, mề đay, mẩn ngứa,

3. Sắt:

- Tác dụng:

+ Cấu chất của hemoglobin, myoglobin + Tham gia phản ứng oxy hóa tại các mô, chuyên chở oxy đến tế bào và mô và nhận CO2 về. - Triệu chứng thiếu: + Thiếu máu

- 105 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

+ Giảm hoạt động thể chất và tinh thần, khả năg tập trung kém, da xanh xao, môi khô, mệt mỏi + Suy giảm miễn dịch, chậm lành vết thương, tim đập nhanh - Triệu chứng thừa: Thường thừa sắt do một số bệnh di truyền (thalassemia, hemochromatosis…). Ở người thường, khi thừa sắt thường có biểu hiện: rối loạn chức năng gan, tim mạch, đái tháo đường, đau khớp, gút, mệt mỏi, đau nhức khớp xương, đau bụng , giảm khả năng tình dục - Chỉ định: Bổ sung sắt cho phụ nữ có thai, thiếu máu thiếu sắt

m /+

ạy

Kè

hơ

Q uy

- Tác dụng phụ: Bồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón, phân đen

- Chống chỉ định: Mẫn cảm

- 106 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

BÀI 6 HORMON VÀ THUỐC ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN HORMON MỤC TIÊU HỌC TẬP 1. Trình bày được chức năng các tuyến nội tiết; vai trò, đặc điểm, phân loại hormon. 2. Trình bày được tác dụng chung, chỉ định và nguyên tắc sử dụng

hơ

glucocorticoid trong điều trị.

3. Trình bày được tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, cách bảo quản hormon và

Q uy

các chất tương tự. 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ HORMON: 1.1. ĐỊNH NGHĨA:

Hormon là những chất được tiết ra từ những tế bào đặc hiệu và gắn lên

Kè

receptor đặc hiệu, có tác dụng điều hòa các quá trình sinh học trong cơ thể.

ạy

1.1.1. Tuyến yên:

m /+

5dg, chia làm ba thùy:

Tuyến yên nằm phía trước hành não và phía dưới đại não, nặng trung bình - Thùy trước tiết ra:

Somatotropin (GH) Thyroid- Stimulating Hormon (TSH)

Adrenocorticotropin (ACTH)

Gonadotropin ( LH, FSH, HCG)

- Thùy giữa tiết ra Melanotropin.

- Thùy sau tiết ra: Oxytocin Vasopressin.

1.1.2. Tuyến giáp: Tuyến giáp nằm ở ngay dưới thanh quản, ở hai bên và phía trước khí quản, có hai thùy ở hai bên và một eo ở giữa, nặng khoảng 20 - 25g, tiết ra hai hormon chính

- 107 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

là Thyroxin và Triiodothyronin, còn gọi là T4 và T3. Hormon tuyến giáp có vai trò quan trọng trong chuyển hóa, phát triển hình thể và thần kinh… 1.1.3. Tuyến tụy: Tuyến tụy nằm sau phúc mạc, nằm vắt ngang cột sống, hình mũi nhọn dẹt, đầu tụy được khung tá tràng bao bọc, đuôi tụy sát với cuống lách. Cấu tạo tụy có các tế bào đặc biệt gọi là đảo tụy, ở giữa là các tế bào β tiết ra insulin, xung quanh là các tế bào α tiết ra glucagon. 1.1.4. Tuyến thượng thận:

hơ

Là 2 tuyến nhỏ úp lên 2 quả thận. Cấu tạo gồm có hai phần: - Vỏ thượng thận:

+ Có ba lớp: lớp cầu, lớp bó, lớp lưới.

Q uy

+ Tiết ra mineralocorticoid, glucocorticoid và androgen. - Tủy thượng thận: tiết ra catecholamin.

1.2. VAI TRÒ CỦA HORMON:

Kè

Hormon đóng vai trò rất quan trọng trong việc điều hòa các quá trình sinh học trong cơ thể. Nếu lượng hormon tiết ra đều đặn thì nó điều hòa các cơ quan hoạt

m /+

Ví dụ:

năng tuyến) thì sẽ sinh ra bệnh lý.

ạy

động bình thường. Nếu lượng hormon tăng lên (ưu năng tuyến) hay giảm đi (thiểu

Suy tuyến tụy: lượng insulin thiếu sẽ gây bệnh đái tháo đường.

Suy vỏ thượng thận: gây bệnh addison.

Thừa hormon tuyến giáp gây bệnh basedow.

Nguyên tắc điều trị:

dài.

- Thiểu năng tuyến: dùng những hormon tương ứng để điều trị trong thời gian - Ưu năng tuyến: dùng các thuốc có tác dụng đối kháng hormon. Ngoài ra, hormon còn có một số tác dụng khác được sử dụng để điều trị một số bệnh không liên quan đến thiểu năng tuyến như các glucocorticoid được dùng để chống viêm, chống dị ứng, chống sốc. 1.3. ĐẶC ĐIỂM CỦA HORMON: - Tồn tại trong cơ thể với số lượng rất ít.

- 108 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Có hoạt tính sinh học cao. - Sau khi phát huy tác dụng, hormon thường bị phân hủy rất nhanh. - Có tác dụng ảnh hưởng lẫn nhau, đặc biệt hormon tuyến yên có tác dụng kích thích hoạt động của các tuyến nội tiết khác trong cơ thể, ngược lại hormon các tuyến đó lại kìm hãm tuyến yên tiết ra hormon của nó. - Các hormon là thuốc độc bảng B, ngoại trừ Adrenalin là thuốc độc bảng A. 1.4. PHÂN LOẠI: Có nhiều cách phân loại, nhưng thường dựa vào cấu trúc hóa học để chia

hormon thành ba nhóm:

hơ

- Hormon có cấu trúc steroid: đó là các hormon của vỏ thượng thận, buồng

trứng, tinh hoàn, nhau thai (aldosteron, cortison, hydrocortison, testosteron,

Q uy

progesteron...)

- Hormon có cấu trúc đa peptid: là các hormon của vùng dưới đồi, tuyến yên,

tuyến cận giáp, tuyến tụy và các hormon của tủy thượng thận (thyreostimulin,

Kè

corticotropin, gonadostimulin, insulin, glucagon...)

- Hormon có cấu trúc acid amin tyrosin: là hai hormon của tuyến giáp có gắn

ạy

iod (T3, T4).

A. HORMON VÙNG DƯỚI ĐỒI - TUYẾN YÊN

m /+

1. HORMON VÙNG DƯỚI ĐỒI Các nơron vùng dưới đồi bài tiết các hormon giải phóng RH (Releasing Hormon) và

các hormon ức chế IRH (Inhibiting Releasing Hormon) có tác dụng ức chế hoặc kích

thích hoạt động thùy trước tuyến yên.

Vùng dưới đồi (hypothalamus) là một cấu trúc thuộc não giữa, nằm quanh não thất III

và nằm chính giữa hệ thống viền (limbic), có liên quan mật thiết với tuyến yên qua

đường mạch máu và thần kinh tạo nên trục dưới đồi-yên-tuyến đích điều hòa các chức năng nội tiết của cơ thể. Các nơron của vùng dưới đồi ngoài chức năng dẫn truyền xung động thần kinh còn có chức năng tổng hợp và bài tiết các hormon.

Các hormon do vùng dưới đồi bài tiết sẽ theo con đường mạch máu và thần kinh đến dự trữ hay tác động (kích thích hoặc ức chế) lên chức năng tuyến yên.

- 109 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

1.1 Các hormon giải phóng và ức chế Các nơron vùng dưới đồi bài tiết các hormon giải phóng RH (Releasing Hormon) và các hormon ức chế IRH (Inhibiting Releasing Hormon) có tác dụng ức chế hoặc kích thích hoạt động thùy trước tuyến yên. Các hormon giải phóng và ức chế sau khi tổng hợp từ thân nơron, chúng được chuyển theo sợi trục xuống tích trữ ở vùng lồi giữa. Ở đây, các hormon khuyếch tán vào mạng mao mạch thứ nhất rồi theo hệ mạch cửa dưới đồi-yên xuống thuỳ trước tuyến

yên.

thích tuyến yên bài tiết TSH (Thyroid Stimulating Hormon).

hơ

TRH (Thyrotropin Releasing Hormon) là một pepxid có 3 acid amin, có tác dụng kích

Q uy

CRH (Corticotropin-releasing hormon) là một polypepxid gồm 41 acid amin, có tác dụng kích thích tuyến yên bài tiết ACTH (Adrenocorticotropic Hormon).

GnRH (Gonadotropin-Releasing hormon) là một pepxid có 10 acid amin, có tác dụng

Kè

kích thích tuyến yên bài tiết FSH (Follicle-StimulatingHormon) và LH

ạy

(Luteinizing Hormon).

GRH (Growth Releasing Hormon) là một pepxid có 10 acid amin, có tác dụng kích

m /+

thích tuyến yên bài tiết GH (Growth Hormon)

PIH (Prolactin Inhibitory Hormon) chưa biết rõ cấu trúc, có tác dụng ức chế tuyến yên

bài tiết Prolactin.

Sau cùng là các IRH (Somatostatin) là GIH (Growth Inhibitory Hormon) ức chế sự

tổng hợp và giải phóng GH.

Các hormon trên được điều hoà chủ yếu bằng cơ chế điều hoà ngược âm tính như đã

trình bày, tín hiệu điều hoà xuất phát từ tuyến yên hoặc các tuyến nội tiết khác. 1.2 Các hormon khác Nơron của nhân trên thị và nhân cạnh não thất ở vùng dưới đồi còn bài tiết ra hai hormon là ADH (Antidiuretic hormon hay Vasopressin) và Oxytocin được tổng hợp ở thân tế bào rồi vận chuyển dọc theo sợi thần kinh, đến tích trữ ở thùy sau tuyến yên. Bản chất hoá học và điều hoà bài tiết hai hormon này sẽ được trình bày ở phần các hormon thuỳ sau tuyến yên.

- 110 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

2. HORMON TUYẾN YÊN Tác dụng phát triển cơ thể: tác dụng lên hầu hết các mô cơ thể, tăng số lượng và kích thước tế bào, tăng kích thước các phủ tạng. 2.1 Giải phẫu và tổ chức học Tuyến yên là một tuyến nhỏ, đường kính khoảng 1 cm, nằm trong hố yên của xương bướm, nặng 0,5g. Tuyến yên liên quan mật thiết với vùng dưới đồi qua đường mạch máu và đường thần kinh, đó là hệ thống cửa dưới đồi - yên và bó sợi thần kinh dưới đồi – yên. Tuyến yên là một tuyến hỗn hợp, gồm có 3 thùy:

Thùy trước

hơ

Gồm những tế bào tuyến, có nhiều loại, mỗi loại tổng hợp và bài tiết một loại hormon.

Khoảng 30-40% tế bào tuyến bài tiết GH, đó là những tế bào ưa acid; 20% tế bào

Q uy

tuyến là những tế bào tổng hợp và bài tiết ACTH. Các loại tế bào còn lại, mỗi loại chỉ chiếm 3-5% nhưng có khả năng rất mạnh bài tiết TSH, FSH, LH, PRH.

Thùy sau

Kè

Còn gọi là thùy thần kinh, các tế bào ở đây giống tế bào thần kinh đệm, không có khả năng chế tiết hormon mà có chức năng hỗ trợ cho các sợi trục và cúc tận cùng tiết

Thùy giữa

ạy

ADH và Oxytocin.

m /+

Bài tiết MSH và cùng với thùy trước bài tiết POMC (Proopiomelanocortine) và (-LPH ((-Lipotropin). Thuỳ này ở người kém phát triển.

Mạch máu: được cung cấp từ vùng dưới đồi qua hệ thống cửa dưới đồi-yên

(Système porte hypothalamo-hypophysaire) Popa - Fielding.

Thần kinh: có ở thùy sau, là bó sợi thần kinh đi từ nhân trên thị và nhân cạnh não thất

của vùng dưới đồi xuống.

2.2 Các hormone tuyến yên : 2.2.1. Hormon thùy trước 2.2.1.1 Hormon tăng trưởng (GH)

Bản chất hoá học GH là một phân tử polypepxid, có 191 acid amin, trọng lượng phân tử 22.005. Tác dụng: Tác dụng phát triển cơ thể: tác dụng lên hầu hết các mô cơ thể, tăng số lượng và kích thước tế bào, tăng kích thước các phủ tạng. Kích thích phát triển các mô sụn ở đầu

- 111 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

xương dài do đó làm thân xương dài ra, đồng thời mô sụn cũng dần được cốt hoá sao cho đến tuổi vị thành niên, lúc này đầu xương và thân xương hợp nhất với nhau và xương không dài nữa. GH gây dày màng xương ở xương đã cốt hóa. Tác dụng này rõ trong giai đoạn phát triển và tiếp tục duy trì suốt đời. Tác dụng lên chuyển hóa: Tăng tổng hợp protein, tăng thu nhận acid amin vào tế bào. Gây tăng đường huyết do làm giảm sử dụng glucose tế bào, tăng dự trữ glycogen tế bào, giảm đưa glucose vào tế bào, tăng bài tiết insulin và kháng insulin ở mô cơ làm

giảm vận chuyển glucose qua màng tế bào.

hơ

Tăng huy động mỡ dự trữ nhằm cung cấp năng lượng do đó làm tăng nồng độ acid

béo trong máu. Dưới tác dụng của GH, lipid được sử dụng để tạo năng lượng nhằm

Q uy

tiết kiệm protein dành cho sự phát triển cơ thể. Sự tương tác giữa GH và somatomedin (IGF-I):

Somatomedine là một polypepxid do gan và thận sản xuất. Đó là một yếu tố có cấu

Kè

trúc gần giống insulin, được gọi là insulinlike growth factor I (IGF-I). Có tác dụng tương tác phối hợp với GH trong chuyển hoá protein, phát triển sụn và phát triển cơ

ạy

thể. Vì nó kết hợp sulfat vào sụn. Nó còn có tác dụng kích thích tạo keo. Tác dụng

m /+

Điều hòa bài tiết GH:

phối hợp này xảy ra ở nhiều tổ chức , vì vậy được gọi là somatomedin. Nồng độ GH thay đổi tùy lứa tuổi 1,5-3ng/ml ở người trưởng thành, 6ng/ml ở trẻ em

và tuổi dậy thì. Sự bài tiết dao động từng phút và phụ thuộc nhiều yếu tố (hạ đường

huyết, vận cơ, chấn thương...). Nồng độ GH cao nhất ban ngày 3-4 giờ sau bữa ăn, ban

đêm GH tăng hai giờ đầu giấc ngủ say rồi giảm dần đến sáng.

GH được kiểm soát bởi hai hormon vùng dưới đồi là GRH và GIH qua cơ chế điều

hòa ngược. Nồng độ glucose máu giảm, nồng độ acid béo giảm, thiếu protein kéo dài làm tăng tiết GH. Ngoài ra, các tình trạng stress, chấn thương, luyện tập sẽ làm tăng tiết GH. 2.2.1.2 Hormon kích thích tuyến giáp (TSH) Bản chất hoá học: TSH là một glycoprotein, trọng lượng phân tử khoảng 28.000. Tác dụng: Tất cả các giai đoạn tổng hợp, bài tiết hormon giáp.

- 112 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Dinh dưỡng tuyến giáp và tăng phát triển hệ thống mao mạch của tuyến giáp. Điều hoà bài tiết: TSH được bài tiết do sự điều khiển của TRH, phụ thuộc vào nồng độ T3, T4 tự do theo cơ chế điều hòa ngược. Nồng độ bình thuờng người trưởng thành là 2,12 ( 0,91 mU/L. 2.2.1.3 Hormon kích thích vỏ thượng thận (ACTH) Bản chất hoá học: ACTH là một polypepxid có 39 acid amin, trọng lượng phân tử 5000. Phần lớn ở dạng

tiền chất POMC

hơ

Tác dụng:

Dinh dưỡng, kích thích sự tổng hợp và bài tiết hormon vỏ thượng thận.

Q uy

Tác dụng chủ yếu lên lớp bó và lớp lưới bài tiết glucocorticoid và androgen. Trên tổ chức não, ACTH làm tăng quá trình học tập và trí nhớ.

Do có một phần cấu trúc gần giống MSH nên cũng có tác dụng MSH. Ở người do

Kè

lượng MSH bài tiết không đáng kể nên chính ACTH có tác dụng kích thích tế bào sắc tố sản suất melanin, do đó sự rối loạn bài tiết ACTH cũng gây tăng hay giảm sắc tố ở

ạy

da.

Điều hoà bài tiết:

m /+

Sự bài tiết ACTH do nồng độ CRH của vùng dưới đồi quyết định, khi nồng độ CRH tăng làm tăng tiết ACTH. Ngoài ra còn do tác dụng điều hoà ngược âm tính và dương

tính của cortisol. Đồng thời ACTH cũng được điều hoà theo nhịp sinh học, nồng độ

cao nhất từ 6-8 giờ sáng. Ở người Việt Nam trưởng thành (lấy máu lúc 8 giờ 30 phút

trên 25 nam khoẻ mạnh) nồng độ ACTH là 9,78 (4,60 pg/ml).

2.2.1.4 Các hormon hướng sinh dục

Bản chất hoá học: Cả FSH và LH đều là các glycoprotein. FSH (kích noãn tố) có 236 acid amin, trọng lượng phân tử 32.000. Còn LH (kích hoàng thể tố), có 215 acid amin, trọng lượng phân tử 30.000. Tác dụng: FSH: Ở nam giới: dinh dưỡng tinh hoàn, phát triển ống sinh tinh và sản sinh tinh trùng

- 113 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Ở nữ giới: kíck thích sự phát triển của các nang trứng trong giai đoạn đầu, phối hợp LH làm cho trứng chín, rụng và bắt đầu bài tiết estrogen LH: Ở nam giới: dinh dưỡng tế bào Leydig, kích thích sự bài tiết testosteron Ở nữ giới: gây hiện tượng rụng trứng, tiết estrogen, sau đó tạo hoàng thể và kích thích sự bài tiết progesteron. Điều hoà bài tiết: Hai hormon trên được điều hòa theo cơ chế điều khiển ngược âm tính của estrogen,

progesteron, testosteron và GnRH. Riêng estrogen còn có tác dụng điều hoà ngược thích tuyến yên bài tiết FSH và LH.

Q uy

Nồng độü FSH và LH ở nữ dao động trong chu kỳ kinh nguyệt.

hơ

dương tính, ngay trước giai đoạn phóng noãn, nồng độ estrogen trong máu cao kích

2.2.1.5 Hormon kích thích bài tiết sữa- Prolactin (PRL)

Bản chất hoá học:

Kè

198 acid amin, trọng lượng phân tử 22.500. Tác dụng:

ạy

Kích thích tăng trưởng tuyến vú và sự sản xuất sữa lúc có thai và cho con bú, đồng

thời ức chế tác dụng của Gonadotropin tại buồng trứng.

m /+

Điều hoà bài tiết: Bình thường prolactine bị ức chế bởi PIH ở vùng dưới đồi và được bài tiết với nồng độ rất thấp, 110-510 mU/L ở nam và 80-600 mU/L ở nữ. Khi có thai

prolactin tăng dần từ tuần thứ 5 của thai kỳ cho tới lúc sinh, gấp 10-20 lần bình

thường.

Do estrogen và progesteron ức chế bài tiết sữa nên khi đứa trẻ sinh ra, cả hai hormon

trên giảm đột ngột tạo điều kiện cho prolactin phát huy tác dụng bài tiết sữa.

2.2.2 Hormon thùy giữa 2.2.2.1. POMC (proopiomelanocortin) Trong tiền yên POMC được thủy phân thành ACTH, MSH, -LPH và -endorphin. Trong tuyến yên giữa, POMC được thủy phân thành một pepxid giống ACTH là CLIP (Corticotropin Like Intermediate lobe Pepxid), g-LPH, b-endorphin. 2.2.2.2 MSH (Melanostimulating hormon) Kích thích sự tổng hợp melanin trong các tế bào hắc tố (melanocyte), liên quan đến ACTH , ở người chỉ rõ khi bị rối loạn (bệnh Addison).

- 114 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

2.2.2.3 LPH: Chứa các phân tử endorphin và enkephalin là những pepxid gắn chất tiếp nhận á phiện (opioid recepxor). 2.2.3 Các hormon thùy sau Hai hormon được bài tiết từ thuỳ sau tuyến yên có nguồn gốc từ vùng dưới đồi, do nhân trên thị và nhân cạnh não thất bài tiết. Sau khi được tổng hợp chúng được vận chuyển theo sợi trục đến chứa ở các túi nằm trong tận cùng thần kinh khu trú ở thuỳ sau tuyến yên. Hai hormon đó là oxytocin và ADH.

2.2.3.1. ADH (antidiuretic hormon)

hơ

Bản chất hoá học:

ADH còn có tên là vasopressin là một pepxid gồm 9 acid amin (Cys-Tyr-Phe-Gln-

Q uy

Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2). Tác dụng:

Chủ yếu là tăng tái hấp thu nước ở ống xa và ống góp, liều cao gây co mạch, tăng

Kè

huyết áp nên còn gọi là vasopressin

Cơ chế tác dụng: giải phóng AMP vòng trong tế bào ống góp, làm tăng tính thấm

Điều hoà bài tiết:

ạy

màng tế bào đối vớí nước.

m /+

Bài tiết phụ thuộc vào áp suất thẩm thấu và thể tích dịch ngoại bào. Khi áp suất thẩm thấu tăng, nhân trên thị bị kích thích sẽ truyền tín hiệu đến thuỳ sau

tuyến yên và gây bài tiết ADH.

Thể tích máu giảm, gây kích thích mạnh bài tiết ADH khi giảm 15-25% thể tích máu,

lúc này ADH tăng gấp 50 lần và có thể gây co mạch mạnh nên còn gọi là vasopressin.

Các recepxor căng dãn ở nhĩ bị kích thích cũng có thể kích thích bài tiết ADH.

2.2.3.2. Oxytocin

Bản chất hoá học: Là pepxid có 9 acid amin với trọng lượng phân tử 1025. Tác dụng: Gây co thắt tế bào biểu mô cơ (myoepithelial cells) là những tế bào nằm thành hàng

rào bao quanh nang tuyến sữa. Những tế bào này co lại sẽ ép vào các nang tuyến và đẩy sữa ra ống tuyến, khi đứa trẻ bú sẽ nhận được sữa. Tác dụng này được gọi là tác dụng bài xuất sữa, khác với tác dụng gây bài tiết sữa của prolactin.

- 115 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Gây co cơ tử cung mạnh khi có thai, đặc biệt mạnh vào cuối thai kỳ, lúc chuyển dạ. Điều hoà bài tiết: Oxytocin được bài tiết khi có kích thích trực tiếp vào tuyến vú (động tác mút vú của đứa trẻ) hoặc kích thích tâm lý. Những kích thích tâm lý hoặc giao cảm có liên quan đến cảm xúc đều có ảnh hưởng đến vùng dưới đồi kích thích hoặc ức chế bài tiết oxytocin và ảnh hưởng đến sự bài xuất sữa ở các bà mẹ cho con bú. 3. Rối loạn chức năng tuyến 3.1. Ưu năng tuyến yên

Tế bào ưa acid hoạt động quá mức hoặc u tế bào ưa acid làm tăng bài tiết GH :

hơ

Trước dậy thì gây bệnh khổng lồ (Gigantism) kèm biểu hiện đái đường, nếu không

Q uy

bệnh có thể khỏi nhờ vi phẫu thuật bóc khối u hoặc tia xạ.

điều trị 10% biểu hiện suy toàn bộ tuyến yên và tử vong. Nếu được chẩn đoán kịp thời Xảy ra sau dậy thì gây bệnh to đầu ngón (Acromegaly), các sụn liên hợp đã cốt hóa

nên xương không dài ra nhưng GH vẫn tác động lên các mô mềm, các xương dẹt và

Kè

xương nhỏ làm dày lên. Bệnh nhân có thể có biểu hiện mặt to, cằm bạnh, ngực bụng U tăng tiết prolactin.

m /+

3.2. Nhược năng tiền yên

Hội chứng Cushing (u tăng tiết ACTH).

ạy

to, bàn chân bàn tay to...

Nguyên nhân do u hoặc do chèn tuyến yên hoặc do huyết khối mạch máu ở phụ nữ

sau sinh gây hoại tử tế bào tuyến yên.

Nếu xảy ra trước dậy thì gây lùn yên (Dwarfism), lùn cân đối, giảm mức độ phát triển,

đứa trẻ 10 tuổi chỉ bằng 4-5 tuổi. Những người này không có dậy thì, chức năng sinh

dục không phát triển như người bình thường. Tuy nhiên, 1/3 ltrường hợp lùn yên do

thiếu GH đơn độc, nên các hormon khác vẫn được tiết đầy đủ. Ở người lùn Pyrmy, lượng GH được tiết bình thường nhưng không có khả năng tạo somatomedin C. Bệnh xảy ra ở người trưởng thành gây suy các tuyến phía dưới, biểu hiện nhược năng giáp, giảm corticoid, GnRH giảm, người bệnh gầy đét, giảm hoạt động sinh dục, lông tóc rụng. Ngoại trừ chức năng sinh dục, các rối loạn khác có thể được điều trị khỏi nhờ hormon tuyến giáp và vỏ thượng thận. Bệnh đái tháo nhạt

- 116 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Tổn thương vùng dưới đồi hoặc thùy sau tuyến yên làm giảm lượng bài tiết ADH. Triệu chứng chính là đái nhiều.

INSULIN VÀ CÁC THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT 1. ĐẠI CƯƠNG Bệnh tiểu đường được định nghĩa như là một sự rối loạn chuyển hóa carbohydrat do thiếu insulin. Có 2 loại bệnh tiểu đường chính là: - Bệnh tiểu đường type 1 hay tiểu đường lệ thuộc insulin thường xảy ra ở trẻ em và

người trẻ tuổi do tế bào beta của tuyến tụy không còn khả năng tiết insulin.

hơ

- Bệnh tiểu đường type 2 hay bệnh tiểu đường không lệ thuộc insulin thường xảy ra ở

người béo phì.

Q uy

2. INSULIN 2.1. Nguồn gốc và cấu trúc hóa học

Insulin do tê bào β của đảo Langerhans tiết ra dưới dạng proinsulin là phân tử protein

Kè

một dây dài, sau đó protein giải proinsulin thành insulin và c peptid. Insulin được tích trữ trong tế bào β dưói dạng tinh thể gồm 2 nguyên tử zinc và 6 phân tử insulin.

ạy

Insulin là một peptid gồm 2 chuỗi: chuỗi A có 21 acid amin, chuỗi B có 30 acid amin,

hai chuỗi được nối vói nhau bằng cầu nốỉ disulfur. Hoạt tính của insulin chỉ còn khi 2

m /+

cầu nối này còn. Insulin bị phân hủy chủ yếu bởi gan, thận và có khoảng 50% insulin đến gan qua tĩnh mạch cửa bị phân hủy và không vào được hệ tuần hoàn. Vì vậy

không thể dùng insulin bằng đường uống. Thời gian bán hủy của huyết tương là 5 - 6

phút ở người bình thường.

Khi nhịn đói, tụy tạng tiết khoảng 40mcg (= 1đv = 1U) insulin mỗi giờ, lúc đó nồng độ

insulin trong tuần hoàn ngoại biên là 0,5mg/ml (12mcU/ml).

2.2. Điều hòa bài tiết

Tác nhân chính gây bài tiết insulin là khi đường huyết tăng, insulin còn được tiết do

kích thích thần kinh phế vị hoặc do các enzym của dịch ruột như gastrin, pancreozymin. 2.3. Cơ chế tác động Thông qua tyrosin proteinkinase. Receptor của insulin là một protein gồm 4 tiểu đơn vị 2 alpha và 2 beta. Insulin gắn vào tiểu đơn vị 2 alpha và kích thích hoạt tính tyrosin proteinkinase của tiểu đơn vị beta, nhờ đó tiểu đơn vị beta được hoạt hóa làm tăng

- 117 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

hoạt tính tyrosinkinase của receptor insulin đối với các chất nền khác. Kết quả là phát sinh một dòng thác phosphoryl hóa protein, phát sinh những chất trung gian của insulin và các tín hiệu khác. Tất cả các điều đó làm hoạt hóa enzym hoặc ức chế enzym là cơ sở cho các tác động trên chuyển hóa glucid, lipid và protid. Hoạt tính tyrosinkinase của receptor insulin dường như là điều cần thiết cho sự truyền tải các tín hiệu. 2.4. Tác dụng -

Trên chuyển hóa glucid: kích thích sự thu nhận và chuyển hóa glucose ở mô cơ

và mô mõ. ở não và gan sự di chuyển glucose vào tế bào không cần insulin. Insulin

hơ

giảm phân hủy glucid và tăng đồng hoá glucid, nhờ đó mà insulin làm hạ đường huyết.

- Trên chuyển hóa lipid: ngăn thủy giải triglycerid và kích thích tổng hợp triglycerid.

Q uy

- Trên chuyển hóa protid: kích thích tổng hợp protid và ngăn phân hủy protid. 2.5. Chỉ định

khi

- Dùng cho tất cả các bệnh nhân tiểu đường type 1, bệnh nhân tiểu đường type 2 đường huyết dùng đường uống.

ạy

- Dùng cho bệnh nhân tiểu đường do cắt tụy.

Kè

không có hiệu quả bằng chế độ ăn dành cho người tiểu đường hoặc bằng thuốc hạ

2.6. Tác dụng phụ tiêm và loại chế phẩm.

m /+

- Hạ đường huyết: là tác dụng phụ thường thấy. Mức độ thay đổi tùy liều dùng, cách

- Dị ứng với insulin và kháng insulin:

+ Ban đở, ngứa, sốc phản vệ.

+ Sự kháng insulin là do kháng thể IgG.

+ Sự dị ứng insulin thường xảy ra khi dùng insulin lấy từ súc vật. Trong trường hợp đó

ta thay bằng insulin người (human insulin) hoặc insulin của súc vật được tinh khiết hóa cao.

- Tại chỗ: teo mô mỡ hoặc phì đại mô mỡ nơi tiêm chích. 2.7. Chế phẩm, liều dùng Các chế phẩm của insulin hiện nay được lấy từ bò, heo hoặc tổng hợp, bán tổng hợp. Các chế phẩm của insulin hiện nay có proinsulin < 50ppm. Nồng độ insulin hiện nay được biểu thị bằng đơn vị quốc tế/ml, ký hiệu là U (ví dụ: 100U/ml, 40U/ml và 500U/ml).

- 118 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Các chế phẩm của insulin gồm có: - Insulin lispro: là loại insulin tác động cực nhanh. - Regular insulin: là tinh thể insulin kẽm hòa tan. Khởi đầu tác động nhanh, thời gian tác động ngắn. Tiêm truyền tĩnh mạch đặc biệt hiệu quả trong chữa trị nhiễm acid ceton do tiểu đường. Regular insulin được sử dụng khi nhu cầu insulin thay đổi nhanh chóng như sau khi phẫu thuật hoặc sau khi nhiễm trùng. - Lente insulin: là hỗn hợp của 30% semilent insulin (kết tủa vô định hình của insulin vói kẽm) và 70% ultralent insulin (tinh thể không tan cửa kẽm và insulin). Loại này

khởi đầu tác động chậm, thời gian tác động dài, thường phối hợp với regular insulin để

hơ

đạt nồng độ tối ưu trị tiểu đường loại 1.

- NPH (neutral protamin hagedorn hoặc isophan insulin): loại này khởi đầu tác động

Q uy

chậm do sự kết hợp 2 phần tinh thể kẽm hòa tan với một phần protamin kẽm insulin. Sự kết hợp với protamin làm chậm hấp thu insulin nên tiềm thời dài.

- Ultralent insulin: là tinh thể insulin kẽm rất khó tan nên khởi đầu tác động và thời

Kè

gian tác động đều dài. 3.1. Nhóm sulfonylurea

m /+

Thế hệ 1 Carbutamide

•

Acetohexamide

•

Chlorpropamide

•

Tolbutamide

•

Tolazamide

•

ạy

3. CÁC THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT DÙNG ĐƯỜNG UỐNG

Thế hệ 2

•

Glipizide

•

Gliclazide

•

Glibenclamide (glyburide)

•

Glibornuride

•

Gliquidone

•

Glisoxepide

- 119 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

•

Glyclopyramide

•

Glimepiride

2.1.1. Cơ chế tác động Chủ yếu kích thích tiết insulin từ tế bào β của tụy tạng. Vậy thuốc không có tác dụng trên thú vật đã bị cắt bở tuyến tụy hoặc bệnh nhân không còn khả năng tiết insulin. 2.1.2. Hấp thu, chuyển hóa, đào thải Mặc dù có sự khác biệt về tốc độ hấp thu giữa các sulfonylurea nhưng tất cả đều có hiệu quả khi dùng đường uống. Thể tích phân phối của hầu hết sulfonylurea là 0,2

hơ

lít/kg. Các sulfonylurea thế hệ thứ I thay đổi khá lớn về thời gian bán hủy và mức độ chuyển hóa. Thời gian bán hủy của acetohexomid ngắn nhưng nó bị khử thành chất có

hoạt tính bằng thời gian bán hủy của tolbutamid và tolazamid (4 - 7 giờ). Vì vậy cần

Q uy

phải uống những thuốc này thành những liều nhở trong ngày. Các sulfonylurea thế hệ II có hoạt tính mạnh hơn thế hệ I.

Tất cả sulfonylurea đều chuyển hóa ở gan và đào thải qua nưốc tiểu.

Kè

2.1.3. Chỉ định 2.1.4. Phản ứng phụ, độc tính

- Hạ đường huyết.

ạy

- Chỉ định: bệnh tiểu đường type 2 ở ngươi lớn (trẻ em kiêng dùng).

m /+

- Tác dụng phụ khác: sẩn da, buồn nôn, ói mửa, vàng da ứ mật, mất bạch cầu hạt, thiếu máu tiêu huyết và bất sản, đặc biệt là clorpropamid giữ nước do tăng cường tác động

- Bệnh tim mạch.

của ADH trên ống thu của thận.

2.1.5. Chống chỉ định

Tiểu đường type 1, có thai, cho con bú, suy gan thận, trẻ em.

2.2. Nhóm biguanid

2.2.1. Cơ chế tác động Cơ chế chính xác chưa rõ lắm, nó tác động giống insulin trên nhiều mô ở ngoại biên như ức chế hấp thu glucose ở ruột, tăng sử dụng glucose ở mô ngoại biên, kích thích phân hủy glucose theo đường kỵ khí, ức chế tân tạo glucose ở gan. 2.2.2. Chỉ định Dùng trị bệnh tiểu đường type 2 dạng béo mập không đáp ứng với sulfonylurea.

- 120 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

2.2.3. Tác dụng phụ Nhiễm acid lactic, rõ nhất vối phenformin. Dùng lâu dài gây chán ăn và sụt cân, đắng miệng, miệng có vị kim loại, buồn nôn, tiêu chảy. Nói chung ngoài lactic acidosis, các tác dụng phụ khác đều không đáng kể và hạn chế ở bộ máy tiêu hóa. 2.2.4. Chống chỉ định Suy thận, bệnh gan, nghiện rượu. - Buformin (Insoral).

hơ

- Metformin (Glucophage): liều dùng (người lớn) 850 - 1000mg.

2.2.5. Chế phẩm

2.3. Nhóm ức chế alpha - glucosidase vậy, thuốc này làm hạ đường huyết sau bữa ăn.

Q uy

Alpha- glucosidase là men thủy phân tinh bột thành monosaccharid có thể hấp thu, vì

- Chỉ định: trị tiểu đường type 2 phối hợp với thuốc hạ đường huyết khác.

Kè

- Liều khởi đầu: acarbose (Precose) 25mg/ngày, tối đa 300mg/ngày. - Tác dụng phụ: đầy hơi, trung tiện, tiêu chảy. Nhóm thiazolidinedion (TZD)

2.4.

ạy

- Chống chỉ định: sưng viêm hay nghẽn ruột, mang thai, cho con bú.

m /+

Thuốc tác động theo cơ chế làm tăng nhạy cảm với insulin ở cơ, mô mỡ và gan. Loại này bao gồm rosiglitazon (Avandia) và pioglitazon (Actos).

- Chỉ định: trị tiểu đường type 2 kháng insulin.

- Liều khởi đầu 15 - 30mg/ngày, tối đa 45mg/ngày.

- Tác dụng phụ: tăng cân, phù.

HORMON TUYẾN GIÁP

- Chống chỉ định, thận trọng: suy tim sung huyết, theo dõi chức năng gan.

Tuyến giáp sản xuất 2 loại hormon khác nhau:

- Thyroxin và triiodothyronin có vai trò quan trọng trong sự phát triển bình thường của cơ thể và chuyển hóa năng lượng. - Calcitonin (thyrocalcitonin) là hormon điều hòa chuyển hóa calci và phospho. 1.1.Thyroxin và triiodothy ronin (T4 và T3) 1.1.1. Tác dụng sinh lý

- 121 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Điều hòa phát triển cơ thể: kiểm tra hầu hết các quá trình tổng hợp protein và sự phát triển của hệ thần kinh. Rất nhiều enzym chuyển hóa lipid, protid và glucid chịu ảnh hưởng của thyroxin. Thiếu thyroxin thì enzym giảm hoạt động. - Làm tăng quá trình chuyển hóa của cơ thể, đặc biệt là chuyển hóa của các tổ chức tim, gan, thận. Có vai trò quan trọng trong tạo nhiệt và điều hoà thân nhiệt của động vật đẳng nhiệt. Khi chức phận tuyến giáp kém thì gây phù niêm dịch, chuyển hóa cơ sở giảm, thân nhiệt hạ, rụng tóc, mạch chậm, ruột giảm nhu động, kém ăn, sức khoẻ và trí khôn giảm

(ở trẻ em, gọi là chứng đần độn). Ngoài các triệu chứng trên, trẻ chậm lớn, tuyến giáp

hơ

to ra vì tuyến yên vẫn bài tiết thêm các chất kích thích tuyến giáp. Trong tuyến đầy

chất dạng keo, nhưng rất kém về số lượng hormon. Ở vài vùng núi, nước uống ít iod

Q uy

cũng gây bướu cổ địa phương. Bình thường mỗi ngày ta cần 0,075 g iod.

Khi cường tuyến thì gây Basedow: bướu cổ, mắt lồi, tay run, mạch nhanh, cholesterol-

máu giảm, chuyển hóa cơ sở tăng (vượt trên 20%). Thyroxin máu tăng, nhưng vì có

Kè

rối loạn tiền yên- giáp, nên tuyến giáp vẫn to ra (cũng có trường hợp không to). Tế bào tuyến có thyreoglobulin, khi bị thuỷ phân sẽ cho thyroxin (3,5 diiodothyrozin -

ạy

T4) và 3, 5, 3′ triiodotyronin (T 3). Tỷ lệ T4/ T3 trong thyreoglobulin là 5/1, nghĩa là

phần lớn hormon được giải phóng là thyroxin, còn phần lớn T 3 tuần hoàn trong máu

m /+

lại là từ chuyển hóa ngoại biên của T4. Tác dụng của T3 mạnh hơn T4 3- 4 lần,trong huyết tương,T3 và T4 gắn vào thyroxin - binding globulin (TBG), dạng tự do của T4

chỉ bằng khoảng 0,04% tổng lượng và T3 là khoảng 0,4%.

Sự khử iod của T4 có thể xảy ra ở vòng trong, tạo ra 3, 3’, 5’ triodotyronin, được gọi

là T3 ngược (reverse T3 hoặc rT3), không có hoạt tính.Corticoid, đói lâu ngày, ức chế

enzym chuyển T4 thành T3, làm giảm lượng T3 và làm tăng rT3 trong huyết tương.

Hormon TSH điều hòa sự thuỷ phân thyreoglobulin và sự nhập iod vào tuyến giáp. Ngược lại đậm độ thyroxyn và 3, 5, 3′ triodtironin trong huyết tương điều hòa sự tiết TSH. Trong huyết tương, có một gama globulin tổng hợp trong lympho tác động cũng tương tự như TSH, nhưng thời gian lâu hơn, đó là yếu tố L.A.T.S. (long - acting thyroid stimulator). 1.1.2. Chỉ định và chế phẩm Hai chỉ định chính là suy tuyến giáp (hay myxoedème) và bướu cổ địa phương.

- 122 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Thyreoidin; bột tuyến giáp khô của động vật (có 0,17 - 0,23% iod), uống 0,1-0,2g mỗi lần, mỗi ngày uống 2 - 3 lần. Liều tối đa một lần 0,3g, một ngày 1,0g. - Thyroxin: viên 0,1 mg; dung dịch uống 1 giọ t = 5 µg. Uống liều đầu 0,1 mg. Sau tăng dần từng 0,025 mg. - Kali iodid: trộn 1 mg vào 100 g muối ăn thường gọi là muối iod để dự phòng bướu cổ địa phương. - Levothyroxin (Levothyrox, Thyrax, Berithyrox) viên nén 25 - 50- 100- 150 µg. Là chế phẩm tổng hợp có nhiều ưu điểm nên là thuốc được chọn lựa trong điều trị: thuốc

có tính ổn định cao, thuần nhất, không có protein ngoại lai nên không gây dị ứng, dễ

hơ

xác định nồng độ trong huyết tương, thời gian bán thải dài (7 ngày), giá thành hạ.

Liều lượng: đi từ liều thấp, tăng dần từng 25 µg tuỳ theo tình trạng bệnh và tuổi bệnh

Q uy

nhân. 1.2. Calcitonin

1.2.1. Tác dụng sinh lý

Kè

Là hormon làm hạ calci máu, có tác dụng ngược với hormon cận giáp trạng, do “tế bào C” của tuyến giáp bài tiết. Là một chuỗi đa peptid hoặc gồm 32 acid amin có trọng

ạy

lượng phân tử là 3600. Tác dụng chính ở ba nơi:

- Xương: ức chế tiêu xương bằng ức chế hoạt tính của các huỷ cốt bào (ost oclaste),

m /+

đồng thời làm tăng tạo xương do kích thích tạo cốt bào (osteoblaste). - Thận: gây tăng thải trừ calci và phosphat qua nước tiểu do tác dụng trực tiếp. Tuy

nhiên, do ức chế tiêu xương nên calcitonin làm giảm bài tiết Ca

, Mg2+ và

hydroxyprolin qua nước tiểu.

- Ống tiêu hóa: làm tăng hấp thu calci.Tóm lại, calcitonin như một hormon dự trữ,

hormon tiết kiệm calci vì nó làm ngừng sự huỷ xương và làm tăng hấp thu calci qua

tiêu hóa.

1.2.2. Chỉ định - Calcitonin có tác dụng làm hạ calci máu và phosphat máu trong các trường hợp

cường cận giáp trạng, tăng calci máu không rõ nguyên nhân ở trẻ em, nhiễm độc vitamin D, di căn ung thư gây tiêu xương, bệnh Paget (cả đồng hóa và dị hóa của xương đều tăng rất mạnh). - Các bệnh loãng xương: sau mãn kinh, tuổi cao, dùng corticoid kéo dài.

- 123 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Ngoài ra, calcitonin còn có tác dụng giảm đau xương, được dùng trong các di căn ung thư. 1.2.3. Tác dụng không mong muốn - Triệu chứng tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng - Triệu chứng về mạch máu: nóng mặt, đỏ mặt, nóng chi và có cảm giác kiến bò. - Thận: đi tiểu nhiều lần, đa niệu 1.2.4. Chế phẩm - Calcitonin: 100 UI/ ngày đầu, sau giảm xuống 50 UI mỗi tuần 3 lần.

- Calcitonin của cá hồi (salmon): Miacalcic Ống 1 mL chứa 50 UI - chai xịt định liều

hơ

50 và 200 UI. Tiêm dưới da hoặc xịt vào mũi 50 - 100 UI mỗi ngày hoặc cách ngày.

Calcitonin của cá hồi mạnh hơn calcitonin của người và lợn từ 10 - 40 lần và tác dụng

Q uy

lâu hơn 10 lần. 1.3. Thuốc kháng giáp trạng tổng hợp

Quá trình tổng hợp thyroxin có 4 giai đoạn: - Oxy hóa iodid thành iod tự do

ạy

- Tạo mono- và diiodotyrosin (MIT - DIT)

Kè

- Gắn iodid vô cơ vào tuyến (iodid là iod dạng ion I -)

- Ghép 2 iodotyrozin thành L - thyroxin- tetraiodotyrosin T 4 (TIT)

m /+

Thuốc kháng giáp trạng được dùng để chữa cường giáp (bệnh Basedow). Có thể chia thành 4 nhóm:

1.3.1. Thuốc ức chế gắn iodid vào tuyến

Ức chế quá trình vận chuyển iod như thiocyanat (SCN-), perclorat (ClO 4-), nitrat. Độc

vì thường gây mất bạch cầu hạt, không được dùng trong lâm sàng.

1.3.2. Thuốc ức chế trực tiếp tổng hợp thyroxin: Thioamid

1.3.2.1. Cơ chế

Loại này không ức chế gắn iod vào tuyến giáp, nhưng ức chế tạo thành các phức hợp hữu cơ của iod do ức chế một số enzym như iod peroxydase, các enzym oxy hóa iod. Vì vậy tuyến giáp không tổng hợp được mono - và diiodotyrosin. 1.3.2.2. Độc tính Dùng thuốc ức chế tổng hợp thyroxin không dài, lượng thyroxin giảm, làm tuyến yên tăng tiết TSH. TSH tăng, kích thích tuyến giáp nhập iod, làm tăng sinh, dẫn đến chứng phù niêm (tuyến giáp chứa nhiều chất dạng keo, nhưng ít hormon)

- 124 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Nhóm thuốc này ít gây tai biến. Tai biến nặng nhất là giảm bạch cầu hạt (0,3 -0,6%) thường xảy ra sau vài tháng điều trị. Vì vậy cần kiểm tra số lượng bạch cầu có định kì và nên dùng thuốc ngắt quãng. Các tai biến khác: phát ban, sốt, đau khớp, nhức đầu, buồn nôn, viêm gan, viêm thận. Thường ngừng thuốc hoặc đổi thuốc khác sẽ hết. 1.3.2.3. Chế phẩm Các loại thuốc này thường được dùng ở lâm sàng để chữa cường tuyến giáp, gồm: - Aminothiazol: mỗi ngày 0,6- 0,8g. Giảm dần, rồi dùng liều duy trì 0,2g. Hiện nay ít

R = C3H7 propyl thiouracil (PTU) R = CH2 - C6H5 benzyl thiouracil (Basden)

Q uy

R = CH3 metyl thiouracil (MTU)

hơ

- Thiouracil: mỗi lần 0,5g. Mỗi ngày 2- 3 lần, tai biến 5,8%.

dùng vì độc.

- Thiamazol (Basolan): mỗi ngày uống 15 - 60 mg. Tai biến 3,4%.

Kè

- Carbimazol (Neomecazol): mỗi ngày uống 15 - 60 mg. Vào cơ thể chuyển thành 1.3.2.4. Cách dùng

Uống thuốc làm 3 giai đoạn:

ạy

methiazol, chất này mạnh gấp 10 lần PTU nên ưa dùng hơn.

m /+

- Tấn công: 3- 6 tuần với liều 150- 200 mg - Duy trì: 3- 6 tháng với liều 100 mg

1.3.3. Iod

- Củng cố: hàng tháng. Liều hàng ngày bằng 1/4 liều tấn công.

Nhu cầu hàng ngày là 150 µg. Khi thức ăn không cung cấp đủ iod, sẽ gây bướu cổ đơn

thuần. Trái lại, khi lượng iod trong máu quá cao sẽ làm giảm tác dụng của TSH trên

AMPv. Làm giảm giải phóng thyroxin. - Chỉ định: chuẩn bị bệnh nhân trước khi mổ cắt tuyến giáp.

- Dùng cùng với thuốc kháng giáp trạng và thuốc phong toả β adrenergic trong điều trị tăng năng tuyến giáp. - Chế phẩm: dung dịch Lugol (iod 1g, kali iodid 2g, nước vừa đủ 20mL), uống XXX giọt mỗi ngày (XX giọt chứa 10mg iod). - Độc tính: thường ít và hồi phục khi ngừng dùng: trứng cá, sưng tuyến nước bọt, loét niêm mạc, chảy mũi… (tương tự như nhiễm độc brom)

- 125 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

1.3.4. Phá huỷ tổ chức tuyến: iod phóng xạ 1.3.5. Thuốc phong toả hệ adrenergic Nhiều triệu chứng của cường giáp là cường giao cảm. Vì vậy dùng guanethidin, reserpin. Nhưng tốt hơn cả là thuốc chẹn β propranolol. Nhóm thuốc này chỉ có tác dụng chữa triệu chứng, không tác dụng vào tuyến

HORMON VỎ THƯỢNG THẬN: GLUCOCORTICOID Vỏ thượng thận có 3 vùng sản xuất hormon: - Vùng cuộn ở phía ngoài, sản xuất hormon điều hòa thăng bằng điện giải

hơ

(mineralocorticoid), đại diện là aldosteron, chịu sự kiểm tra chính của hệ renin angiotensin.

- Vùng bó và vùng lưới ở phía trong, sản xuất hormon điều hòa glucose

Q uy

(glucocorticoid - hydrocortison hay cortisol) và androgen, chịu sự kiểm tra chính của ACTH tuyến yên.Trong lâm sàng thường dùng glucocorticoid nên ở đây chỉ trình bày

nhóm thuốc này.

Kè

Corticoid điều hòa glucose: CORTISOL (hydrocortison )

ạy

1.1. Tác dụng sinh lý và tai biến

Mọi tác dụng sinh lý của corticoid đều là nguồn gốc của các tai biến khi dùng kéo dài.

1.1.1. Trên chuyển hóa

m /+

- Chuyển hóa glucid: corticoid thúc đẩy tạo glucose từ protid, tập trung thêm glycogen ở gan, làm giảm sử dụng glucose của các mô, nên làm tăng glucose máu.Vì thế có

khuynh hướng gây ra hoặc làm nặng thêm bệnh đái tháo đường.

- Chuyển hóa protid: corticoid làm giảm nhập acid amin vào trong tế bào, tăng acid

amin tuần hoàn, dẫn đến teo cơ, thăng bằng nitơ( -). Do tăng dị hóa protid, nhiều mô bị

ảnh hưởng: mô liên kết kém bền vững (gây những vạch rạn dưới da), mô lympho bị

teo (tuyến hung, lách, hạch lympho), xương bị thưa do làm teo các thảm mô liên kết, nơi lắng đọng các chất vô cơ để tạo nên khung xương (do đó xương dài dễ bị gãy, đốt sống bị lún, hoại tử vô khuẩn cổ xương đùi). - Chuyển hóa lipid: corticoid vừa có tác dụng huỷ lipid trong các tế bào mỡ, làm tăng acid béo tự do; vừa có tác dụng phân bố lại lipid trong cơ thể, làm mỡ đọng nhiều ở mặt (khuôn mặt mặt trăng), cổ, nửa thân trên (như dạng Cushing) , trong khi các chi và nửa thân dưới thì teo lại. Có giả thiết giải thích rằng tế bào mỡ của nửa thân trên đáp

- 126 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

ứng chủ yếu với tăng insulin do glucocorticoid gây tăng đường huyết, trong khi các tế bào mỡ khác lại kém nhạy cảm với insulin và đáp ứng với tác dụng huỷ lipid. - Chuyển hóa nước và điện giải: + Na+: làm tăng tái hấp thu Na+ và nước tại ống thận, dễ gây phù và tăng huyết áp. + K+: làm tăng thải K+ (và cả H+), dễ gây base máu giảm K + (và cả base máu giảm Cl -). + Ca2+: làm tăng thải Ca

qua thận, giảm hấp thu Ca

ở ruột do đối kháng với

vitamin D. Khuynh hướng làm giảm Ca - máu này dẫn tới cường cận giáp trạng phản

ứng để kéo Ca 2+ từ xương ra, càng làm xương bị thưa, làm trẻ em chậm lớn.

hơ

+ Nước: nước thường đi theo các ion. Khi phù do aldosteron tăng thì corticoid gây

đái nhiều (như trong xơ gan) vì nó đối kháng với aldosteron tại thận.

Q uy

1.1.2. Trên các cơ quan, mô

- Kích thích thần kinh trung ương, gây lạc quan, có thể là do cải thiện nhanh được tình

trạng bệnh lý. Về sau làm bứt rứt, bồn chồn, lo â u, khó ngủ (có thể là do rối loạn trao

Kè

đổi ion Na+, K+ trong dịch não tuỷ). Gây thèm ăn, do tác dụng trên vùng đồi. - Làm tăng đông máu, tăng số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, nhưng làm giảm số

ạy

lượng tế bào lympho do huỷ các cơ quan lympho.

- Trên ống tiêu hóa: corticoid vừa có tác dụng gián tiếp, vừa có tác dụng trực tiếp làm

m /+

tăng tiết dịch vị acid và pepsin, làm giảm sản xuất chất nhày, giảm tổng hợp prostaglandin E1, E2 có vai trò trong việc bảo vệ niêm mạc dạ dày. Vì vậy, corticoid

có thể gây viêm loét dạ dày. Tai biến này thường gặp khi dùng thuốc kéo dài hoặc

dùng liều cao.

- Do ức chế cấu tạo nguyên bào sợi, ức chế các mô hạt, corticoid làm chậm lên sẹo các

vết thương.

3.2. Các tác dụng được dùng trong điều trị

Ba tác dụng chính được dùng trong điều trị là chống viêm, chống dị ứngvà ức chế miễn dịch. Tuy nhiên, các tác dụng này chỉ đạt được khi nồng độ cortisol trong máu cao hơn nồng độ sinh lý, đó là nguyên nhân dễ dẫn đến các tai biến trong điều trị. Vì

vậy, trong trường hợp có thể, nên dùng thuốc tại chỗ để tránh tác dụng toàn thân và nâng cao hiệu quả điều trị đến tối đa. Cơ chế tác dụng của corticoid rất phức tạp vì có nhiều tác dụng trên một tế bào đích, và lại có nhiều tế bào đích. 3.2.1. Tác dụng chống viêm

- 127 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Glucocorticoid tác dụng trên nh iều giai đoạn khác nhau của quá trình viêm, không phụ thuộc vào nguyên nhân gây viêm: - Ức chế mạnh sự di chuyển bạch cầu về ổ viêm. - Làm giảm sản xuất và giảm hoạt tính của nhiều chất trung gian hóa học của viêm như histamin, serotonin, bradykinin, các dẫn xuất của acid arachidonic. Glucocorticoid ức chế phospholipase A2, làm giảm tổng hợp và giải phóng leucotrien, prostaglandin. Tác dụng này là gián tiếp vì glucocorticoid làm tăng sản xuất lipocortin, là protein có mặt trong tế bào, có tác dụng ức chế phospholipase A2. Khi phospholipase A2 bị ức

chế, phospholipid không chuyển được thành acid arachidonic.

hơ

- Ức chế giải phóng các men tiêu thể, các ion superoxyd (các gốc tự do), làm giảm

hoạt tính của các yếu tố hóa hướng động, các chất hoạt hóa của plasminogen,

Q uy

collagenase, elastase…

- Làm giảm hoạt động thực bào của đại thực bào, bạch cầu đa nhân, giảm sản xuất các

cytokin.

Kè

1.2.2. Tác dụng chống dị ứng

Các phản ứng dị ứng xảy ra do sự gắn của các IgE hoạt hóa trên các receptor đặc hiệu

ạy

ở dưỡng bào (mastocyte) và bạch cầu base tính dưới tác dụng của dị nguyên. Sự gắn

đó hoạt hóa phospholipase C, chất này tách phosphatidyl inositol diphosphat ở màng

m /+

tế bào thành diacyl-glycerol và inositoltriphosphat. Hai chất này đóng vai trò “người truyền tin thứ hai”, làm các hạt ở bào tương của tế

bào giải phóng các chất trung gian hóa học của phảnứng dị ứng: histamin , serotonin…

Bằng cách ức chế phospholipase C, glucocorticoid đã phong toả giải phóng trung gian

hóa học của phản ứng dị ứng. Như vậy, IgE gắn trên dưỡng bào nhưng không hoạt hóa

được những tế bào đó. Glucocorticoid là những chất chống dị ứng mạnh.

1.2.3. Tác dụng ức chế miễn dịch Glucocorticoid tác dụng chủ yếu trên miễn dịch tế bào, ít ảnh hưởng đến miễn dịch thể dịch. Tác dụng ức chế miễn dịch biểu hiện ở nhiều khâu: - Ức chế tăng sinh các tế bà o lympho T do làm giảm sản xuất interleukin 1(từ đại thực bào) và interleukin 2 (từ T 4). - Giảm hoạt tính gây độc tế bào của các lympho T (T8) và các tế bào NK (natural killer: tế bào diệt tự nhiên) do ức chế sản xuất interleukin 2 và interferon gamma.

- 128 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Do ức chế sản xuất TNF (yếu tố hoại tử u) và cả interferon, glucocorticoid làm suy giảm hoạt tính diệt khuẩn, gây độc tế bào và nhận dạng kháng nguyên của đại thực bào. Một số tác dụng này cũng đồng thời là tác dụng chống viêm. Do ức chế tăng sinh, glucoc orticoid có tác dụng tốt trong điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp, bệnh Hodgkin. 3.3. Chỉ định 3.3.1. Chỉ định bắt buộc: thay thế sự thiếu hụt hormon

3.3.1.1. Suy thượng thận cấp

hơ

- Bù thể tích tuần hoàn và muối: NaCl 0,9% ≥ 1lít (5% trọng lượng cơ thể trong 24

giờ).

Q uy

- Glucocorticoid liều cao: Hydrocortison 100 mg t/m. Sau đó 50 - 100 mg х 8h/ lần trong ngày đầu. Sau 24 đến 72 giờ thay bằng tiêm bắp hoặc uống 25 mg х 8h/ lần.

3.3.1.2. Suy thượng thận mạn tính (bệnh Addison)

Kè

Hydrocortison 20 mg uống vào buổi sáng và 10 mg vào buổi trưa. 3.3.2. Chỉ định thông thường trong chống viêm và ức chế miễn dịch

ạy

3.3.2.1. Viêm khớp, viêm khớp dạng thấp

- Một khi đã dùng corticoid thì phải dùng hàng năm.Vì thế rất dễ có tai biến.

m /+

- Liều đầu tiên thường là pred nison 10 mg (hoặc tương đương) - Khi đau quá: triamcinolon acetonid 5 - 20 mg tiêm ổ khớp (chỉ làm tại bệnh viện,

thật vô khuẩn)

3.3.2.2. Bệnh thấp tim

- Chỉ dùng corticoid khi salicylat không có tác dụng

- Bệnh nặng, corticoid có hiệu quả nhanh. Liều predn ison 40mg/ngày

- Khi ngừng corticoid, bệnh có thể trở lại. Nên phối hợp với salicylat

3.3.2.3. Các bệnh thận 4 tuần. Liều duy trì 3 ngày/ tuần, kéo dài tới hàng năm .

3.3.2.4. Các bệnh dây hồ (collagenose) - Nấm da cứng (sclerodermia): không chịu thuốc - Viêm nhiều cơ, viêm nút quanh mạch, viêm đau nhiều cơ do thấp: prednison 1mg/ kg/ ngày. Giảm dần

- 129 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Lupus ban đỏ toàn thân bột phát: prednison 1 mg/ kg/ ngày. Sau 48 giờ nếu không giảm bệnh, tăng mỗi ngày 20 mg cho đến khi có đáp ứng. Sau dùng liều duy trì 5 mg/ tuần. Có thể dùng thêm salicylat, azathioprin, cyclophosphamid. 3.3.2.5. Bệnh dị ứng - Dùng thuốc chống dị ứng: kháng histamin,adrenalin trong các biểu hiện cấp tính. - Corticoid có tác dụng chậm 3.3.2.6. Hen adrenergic, theophylin…).Đề phòng tai biến nấm candida đường mũi họng

hơ

3.3.2.7. Bệnh ngoài da

- Dùng corticoid dạng khí dung, cùng với các thuốc giãn phế quản (thuốc cường β2

- Ngoài tác dụng chung, khi bôi ngoài, corticoid ức chế tại chỗ sự phân bào, vì vậy có

Q uy

tác dụng tốt trong điều trị bệnh vẩy nến và các bệnh da có tăng sinh tế bào.

- Trên da bình thường, khoảng 1% liều hydrocortison được hấp thu.Sự hấp thu tuỳ

thuộc từng vùng da bôi thuốc, tăng cao ở vùng da viêm, nhất là vùng tróc vẩy.

Kè

* Tác dụng không mong muốn tai biến toàn thân, trẻ chậm lớn.

ạy

- Bôi thuốc trên diện rộng, kéo dài, nhất là cho trẻ em, thuốc có thể được hấp thu, gây

- Tác dụng tại chỗ: teo da, xuất hiện các điểm giãn mao mạch, chấm xuất huyết, ban

m /+

đỏ, sần, mụn mủ, trứng cá, mất sắc tố da, tăng áp lực nhãn cầu… * Một số chế phẩm

Flucinolon acetonid (Synalar) 0,01% - 0,025%- 0,2%

Triamcinolon acetonid (Aristocor, Kenalog) 0,025% - 0,1%

Betametason dipropionat (Diproson) 0,05% 0,1% (tác dụng mạnh)

Các chế phẩm trên thường được bào chế dưới các dạng khác nhau như thuốc mỡ (thích

hợp với da khô), kem (da mềm, tổn thương có dịch rỉ, các hốc của cơ thể như âm đạo…), dạng gel (dùng cho vùng da đầu, nách, bẹn). Khi bôi thuốc, cần xoa đều thành lớp mỏng, 1 - 2 lần/ ngày, theo đúng chỉ dẫn, nhất là thuốc có tác dụng mạnh. 3.4. Chống chỉ định - Mọi nhiễm khuẩn hoặc nấm chưa có điều trị đặc hiệu. - Loét dạ dày- hành tá tràng, loãng xương. - Viêm gan siêu vi A và B, và không A không B.

- 130 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Chỉ định thận trọng trong đái tháo đường, tăng huyết áp. 3.5. Những điểm cần chú ý khi dùng thuốc - Khi dùng corticoid thiên nhiên (cortisol, hydrocortison) phải ăn nhạt. Đối với thuốc tổng hợp, ăn tương đối nhạt. - Luôn cho một liều duy nhất vào 8 giờ sáng. Nếu dùng liều cao thì 2/3 liều uống vào buổi sáng, 1/3 còn lại uống vào buổi chiều. - Tìm liều tối thiểu có tác dụng. - Kiểm tra định kì nước tiểu, huyết áp, điện quang dạ dày cột sống, đường máu, kali

máu, thăm dò chức phận trục hạ khâu não - tuyến yên- thượng thận.

hơ

- Dùng thuốc phối hợp: tăng liều insulin đối với bệnh nhân đái tháo đường, phối hợp

kháng sinh nếu có nhiễm khuẩn.

Q uy

- Chế độ ăn: nhiều protein, calci và kali; ít muối, đường và lipid. Có thể dùng thêm vitamin D như Dedrogyl 5 giọt/ ngày (mỗi giọt chứa 0,005mg 25 - OH vitaminD3)

- Tuyệt đối vô khuẩn khi dùng corticoid tiêm vào ổ khớp.

Kè

- Sau một đợt dùng kéo dài (trên hai tuần) với liều cao khi ngừng thuốc đột ngột bệnh nhân có thể chết do suy thượng thận cấp: các triệu chứng tiêu hóa, mất nước, giảm Na,

ạy

giảm K máu, suy nhược, ngủ lịm, tụt huyết áp. Vì thế không ngừng thuốc đột ngột.

m /+

thận hơn. Một số thí dụ:

Hiện có xu hướng dùng liều cách nhật, giảm dần, có vẻ “an toàn” cho tuyến thượng -Đang uống prednison 40 mg/ ngày: có thể dùng 80 mg/ ngày, cách nhật; giảm dần 5

mg mỗi tuần (hoặc giảm 10% từng 10 ngày)

-Đang dùng 5- 10 mg/ ngày: giảm 1 mg/ tuần

-Đang dùng 5 mg/ ngày: giảm 1 mg/ tháng

-Một phác đồ điển hình cho bệnh nhân dùng liều prednison duy trì 50 mg/ ngày có thể

thay như sau: Ngày 1: 50 mg Ngày 2: 40 mg Ngày 3: 60 mg Ngày 4: 30 mg Ngày 5: 70 mg Ngày 6: 10 mg Ngày 7: 75 mg Ngày 8: 5 mg Ngày 9: 70 mg Ngày 10: 5 mg Ngày 11: 65 mg Ngày 12: 5 mg 3.6. Dược động học

- 131 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Glucocorticoid hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa, t 1/2 huyết tương khoảng từ 90 300phút. Trong huyết tương, cortisol gắn với transcortin (90%) và với albumin (6%). Cortisol bị chuyển hóa chủ yếu ở gan bằng khử đường nối 4 - 5 và khử ceton ở vị trí 3. Thải trừ qua thận dưới dạng sulfo- và glycuro- . Một số chế phẩm dạng tiêm có tá dược là polyetylen glycol, glysorbat… làm thuốc thải trừ rất chậm, tuỳ theo bệnh và liều lượng, có thể chỉ tiêm 1 tuần, 2 tuần hoặc 1 tháng 1 lần, như Depomedrol (chứa metylprednisolon acetat 40 mg trong 1 mL ), Rotexmedica, Kenacort (chứa triamcinolon acetonid 40 - 80 mg/ mL). Tuy nhiên, loại

này thường có nhiều tác dụng phụ như teo da, teo cơ, xốp xương và rối loạn nội tiết.

hơ

HORMON TUYẾN SINH DỤC

1. Androgen (testosteron)

Q uy

Tinh hoàn vừa có chức năng sản xuất tinh trùng (từ tinh nguyên bào và tế bào Sertoli, dưới ảnh hưởng của FSH tuyến yên), vừa có chức năng nội tiết (tế bào Leydig bài tiết

androgen dưới ảnh hưởng của LH tuyến yên). Ở người, androgen quan trọng nhất do

Kè

tinh hoàn tiết ra là testosteron. Các androgen khác là androstenedion, dehydroepiandrosteron đều có tác dụng yếu. Huyết tương phụ nữ có nồng độ

ạy

testosteron khoảng 0,03 µg/ dL do nguồn gốc từ buồng trứng và thượng thận. Khoảng

65% testosteron trong máu gắn vào sex hormonebinding globulin (TeBG), phần lớn số gắn vào receptor nội bào.

1.1. Tác dụng

m /+

còn lại gắn vào albumin, chỉ khoảng 2% ở dạng tự do có khả năng nhập vào tế bào để

dục thứ yếu.

-Làm phát triển tuyến tiền liệt, túi tinh, cơ quan sinh dục nam và đặc tính sinh

- Đối kháng với estrogen

- Làm tăng tổng hợp protein, phát triển xương, làm cho cơ thể phát triển nhanh khi dậy thì (cơ bắp nở nang, xương dài ra). Sau đó sụn nối bị cốt hóa. - Kích thích tạo hồng cầu, làm tăng tổng hợp heme và globin.Testosteron không phải là dạng có hoạt tính mạnh. Tại tế bào đích, dưới tác dụng của 5 α- reductase, nó chuyển thành dihydrotestosteron có hoạt tính. Cả 2 cùng gắn vào receptor trong bào tương để phát huy tác dụng. Trong bệnh lưỡng tính giả, tuy cơ thể vẫn tiết testosteron bình thường, nhưng tế bào đích thiếu 5 α-reductase hoặc thiếu protein receptor với

- 132 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

testosteron và dihydrotestosteron (Griffin, 1982), nên testosteron không phát huy được tác dụng. Dưới tác dụng của aromatase ở một số mô (mỡ, gan, hạ khâu não), testosteron có thể chuyển thành estradiol, có vai trò điều hòa chức phận sinh dục. 1.2. Chỉ định - Chậm phát triển cơ quan sinh dục nam, dậy thì muộn. - Rối loạn kinh nguyệt (kinh nhiều, hành kinh đau) ung thư vú, tác dụng đối kháng với estrogen.

- Suy nhược cơ năng, gầy yếu.

1.3. Chế phẩm và liều lượng

hơ

- Loãng xương. Dùng riêng hoặc cùng với estrogen.

Q uy

Testosteron tiêm là dung dịch tan trong dầu, được hấp thu, chuyển hóa và thải trừ nhanh nên kém tác dụng. Loại uống cũng được hấp thu nhanh, nhưng cũng kém tác

dụng vì bị chuyển hóa nhiều khi qua gan lần đầu. Các este của testosteron

Kè

(testosterone propionat,cypionat và enantat) đều ít phân cực hơn, được hấp thu từ từ thời gi an bán thải dài.

* Loại có tác dụng hormon:

ạy

nên duy trì được tác dụng dài. Nhiều androgen tổng hợp bị chuyển hóa chậm nên có

m /+

- Metyl- 17 testosteron: tác dụng yếu hơn testosterone từ 2-3 lần. Có thể uống. Tốt hơn là đặt dưới lưỡi để thấm qua niêm mạc. Liều 5 - 25 mg. Liều tối đa 50 mg một lần, 100

mg một ngày.

- Testosteron chậm:

Hỗn dịch tinh thể testosteron isobutyrat: tiêm bắp, dưới da 50 mg, 15 ngày 1 lần.

Viên testosteron acetat: 0,1g testosteron acetat cấy trong cơ, 1 - 2 tháng 1 lần.

* Loại có tác dụng đồng hóa: Loại này đều là dẫn chất của testosteron và methyl - 17- testosteron không có tác dụng

hormon (không làm nam tính hóa), nhưng có tác dụng đồng hóa mạnh: tăng đồng hóa protid, giữ nitơ và các muối K +, Na+, phospho… nên làm phát triển cơ xương, tăng cân (tất nhiên là chế độ ăn phải giữ được cân đối về các thành phần, nhất là về acid amin) 1.4. Tai biến của androgen Liều cao và kéo dài : gây nam tính, quá sản tuyến tiền liệt

- 133 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Ứ mật gan: ngừng thuốc thì hết. 1.5. Chống chỉ định - Trẻ dưới 15 tuổi - Phụ nữ có thai - Ung thư tuyến tiền liệt (phải dùng estrogen) 1.6. Thuốc kháng androgen Thuốc kháng androgen do ức chế tổng hợp hoặc đối kháng tác dụng của androgen tại receptor. Thuốc thường được dùng để điều trị quá sản hoặc carcinom tuyến tiền liệt,

hơ

1.6.1. Thuốc ức chế 5 α reductase: Finasterid

trứng cá, hói đầu của nam, chứng nhiều lông của nữ, dậy thì sớm.

Ở một số mô (tuyến tiền liệt, nang lông), dưới tác dụng của 5 α reductase,

Q uy

testosteron mới được chuyển thành dạng hoạt tính là dihydrotestosteron. Vì vậy, thuốc ức chế 5 α reductase sẽ ức chế chọn lọc tác dụng androgen trên những mô này, nhưng

không làm giảm nồng độ testosteron và LH huyết tương. Finasterid được dùng điều trị

- Cyproteron và cyproteron acetate

1.6.2. Thuốc đối kháng tại receptor

ạy

24 tiếng. Còn được chỉ định cho hói đầu.

Kè

quá sản và u tiền liệt tuyến với liều 5 mg/ ngày. Tác dụng sau uống 8 tiếng và kéo dài

m /+

Tranh chấp với dihydrotestosteron để gắn vào receptor của mô đích. Dạng acetat còn có tác dụng progesteron, ức chế tăng tiết LH và FSH theo cơ chế điều hòa ngược nên

tácdụng kháng androgen càng mạnh. Chỉ định trong chứng rậm lông ở nữ, trứng cá.

- Flutamid:

Với nam, dùng điều trị hói, u tuyến tiền liệt, dậy thì sớm.

Flutamid là thuốc kháng androgen không mang nhân steroid nên tránh được hoạt

tính hormon khác. Vào cơ thể, được chuyển thành 2 hydroxyflutamid, gắn tranh chấp với dihydrotestosteron tại receptor.Chỉ định trong u tiền liệt tuyến. Viên nang, 750 mg/ ngày. 2. Estrogen Ở phụ nữ, các estrogen được sản xuất là estradiol (E 2- 17 β estradiol), estron (E1) và estriol (E3). Estradiol là sản phẩm nội tiết chính của buồng trứng. Phần lớn estron và estriol đều là chất chuyển hóa của estradiol ở gan hoặc ở mô ngoại biên từ androstenediol và các androgen khác.

- 134 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Ở phụ nữ bình thường, nồng độ E2 trong huyết tương thay đổi theo chu kỳ kinh nguyệt: ở giai đoạn đầu là 50 pg/ mL và ở thời kí tiền phóng noãn là 350 - 850 pg/ mL. Trong máu, E2 gắn chủ yếu vào α2 globulin (SHBG - sex hormone-binding globulin) và một phần vào albumin. Tới mô đích, nó được giải phóng ra dạng tự do, vượt qua màng tế bào để gắn vào receptor nội bào. 2.1. Tác dụng - Là nguyên nhân chính của các thay đổi xảy ra trong tuổi dậy thì ở nữ giới và các đặc tính sinh dục của phụ nữ.

- Có tác dụng trực tiếp làm phát triển và trưởng thành âm đạo, tử cung, vòi trứng.

hơ

Ngoài tác dụng làm phát triển cơ tử cung E2 còn có vai trò quan trọng làm phát triển

nội mạc tử cung.

Q uy

- Trên chuyển hóa:

+ E2 có vai trò đặc biệt để duy trì cấu trúc bình thường của da và thành mạch ở

phụ nữ.

Kè

+ Làm giảm tốc độ tiêu xương do có tác dụng đối kháng với PTH tại xương, nhưng không kích thích tạo xương.

ạy

+ Trên chuyển hóa lipid: làm tăng HDL, làm giảm nhẹ LDL, giảm cholesterol,

nhưng làm tăng nhẹ triglycerid.

m /+

- Trên đông máu: estrogen làm tăng đông máu, do làm tăng yếu tố II, VII, IX và X, làm giảm antithrombin III. Ngoài ra còn làm tăng hàm lượng plasminogen và làm

giảm sự kết dính tiểu cầu.

- Các tác dụng khác: estrogen làm dễ thoát dịch từ lòng mạch ra khoảng gian bào, gây

phù. Khi thể tích máu giảm, thận sẽ giữ Na + và nước, thúc đẩy tổng hợp receptor của

progesteron.

- Trên nam giới, estrogen liều cao làm teo tinh hoàn, làm ngừng tạo tinh trùng và làm

ngừng phát triển, làm teo cơ quan sinh dục ngoài. 2.2. Chỉ định 2.2.1. Là thành phần của thuốc tránh thai theo đường 2.2.2. Thay thế hormon sau thời kì mãn kinh Buồng trứng giảm bài tiết estrogen dần dần, kéo dài vài năm sau khi đã mãn kinh. Nhưng khi cắt bỏ buồng trứng thì sẽ có rối loạn đột ngột, cần dùng hormon thay thế

- 135 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

ngay. Trong điều trị rối loạn sau mãn kinh, estrogen được chỉ định trong dự phòng các biểu hiện sau: - Chứng loãng xương: loãng xương là do mất hydroxyapatit (phức hợp calci phosphat) và chất cơ bản protein hoặc chất keo (tạo khung xương), làm xương mỏng, yếu, dễ gẫy tự nhiên (cột sống, cổ xương đùi, cổ tay). Estrogen làm giảm tiêu xương, có tác dụng dự phòng nhiều hơn điều trị chứng loãng xương. Thường dùng phối hợp với calci, vitamin D, biphosphonat. - Triệu chứng rối loạn vận mạch: cơn nóng bừng, bốc hỏa với cảm giác ớn lạnh,vã mồ

hôi, dị cảm. Estrogen rất có hiệu quả.

hơ

- Dự phòng bệnh tim mạch: khi thiếu estrogen, dễ dẫn đến tăng cholesterol máu, tăng

LDL, số lượng receptor LDL của tế bào giảm. Tuy nhiên, nồng độ HDL, VLDL và

Q uy

triglycerid ít ch ịu ảnh hưởng. Nhiều thống kê cho thấy sau tuổi mãn kinh, bệnh tim mạch và nhồi máu cơ tim thường tăng nhanh và là nguyên nhân gây tử vong. Tuy

nhiên, dùng estrogen để điều trị thay thế chỉ nên ở mức liều thấp, thời gian ngắn, tránh

Kè

nguy cơ ung thư vú. 2.2.3. Các chỉ định khác

ạy

- Chậm phát triển, suy giảm buồng trứng ở tuổi dậy thì

- Tác dụng đối kháng với androgen: trứng cá, rậm lông ở nữ, viêm tinh hoàn do quai

m /+

bị, u tiền liệt tuyến. Hiện có xu hướng dùng các chất tương tự GnRH (Le-uprolid) có tác dụng ức chế tổng hợp andrrogen.

2.3. Tác dụng không mong muốn

Estrogen có hiệu quả rất tốt cho phần lớn các chỉ định điều trị. Tuy nhiên, mỗi khi

quyết định cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ cho từng bệnh nhân. Những nguy cơ

thường được coi là do estrogen gồm: ung thư (vú, nội mạc tử cung), viêm tắc mạch,

thay đổi chuyển hóa đường và lipid, tăng huyết áp, bệnh túi mật (do tăng cholesterol trong mật), buồn nôn, thay đổi tính tình. 2.4. Chống chỉ định - Tuyệt đối không dùng cho trước tuổi dậy thì, khi có thai - Khối u phụ thuộc vào estrogen như carcinom nội mạc tử cung, vú. - Chảy máu đường sinh dục, bệnh gan đang trong giai đoạn chẩn đoán, có tiền sử viêm tắc mạch. 2.5. Chế phẩm và liều lượng

- 136 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Các estrogen chỉ khác nhau về cường độ tác dụng và đường dùng do bị chuyển hóa nhiều ở gan. Estradiol là estrogen thiên nhiên mạnh nhất sau đó là estron và estriol. Khi uống, bị chuyển hoá qua gan lần thứ nhất nên mất tác dụng nhanh. Mặt khác, một chất chuyển hóa quan trọng của nó là 2 - hydroxyestron (catechol estrogen) có tác dụng như một chất dẫn truyền thần kinh ở não. Vì vậy các chế phẩm của estradiol và estron có thể gây tác dụng phụ trên thần kinh trung ương nhiều hơn các chế phẩm tổng hợp. Có 2 nhóm chế phẩm tổng hợp: nhóm có nhân steroid giống estrogen tự nhiên như

ethinyl estradiol, mestranol, quinestrol; nhóm không có nhân steroid như

hơ

diethylstilbestrol (DES), mạnh ngang estradiol nhưng t1/2 dài, clorotrianisen,

methallenestril.

Q uy

Các chế phẩm tổng hợp có thể dùng dưới dạng uống, tiêm, hấp thu qua da, bôi tại chỗ. Có dạng tác dụng ngay, có dạng tác dụng kéo dài vài ngày hoặc dạng giải phóng

liên tục.

Kè

- Estradiol (Estrace) Uống: viên nén 0,5 - 1- 2 mg

- Estradiol valerat

ạy

Kem bôi âm đạo: 0,1 mg/ g

m /+

Dung dịch dầu 10 - 20- 40 mg/ ml tiêm bắp - Estradiol qua da (Estraderm)

Cao dán giải phóng hoạt chất chậm thấm qua da với các tốc độ khác nhau 0,05 0,075-

0,1 mg/ ngày.

- Ethinyl estradiol (Estinyl)

Uống: viên nén 0,02 - 0,05- 0,5 mg

3. Progestin Các progestin bao gồm hormon thiên nhiên progesteron ít được dùng trong điều

trị,và các chế phẩm tổng hợp có hoạt tính giống progesteron. Progesteron là progestin quan trọng nhất ở người. Ngoài tác dụng hormon, nó còn là chất tiền thân để tổng hợp estrogen, androgen và steroid vỏ thượng thận. Progesteron được tổng hợp từ cholesterol chủ yếu là ở vật thể vàng của buồng trứng, sau đó là tinh hoàn và vỏ thượng thận. Khi có thai, rau thai tổng hợp một số lượng lớn. Ở nửa đầu của chu kì kinh, mỗi ngày chỉ vài mg progesteron được bài tiết, sang nửa sau của chu

- 137 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

kì số lượng bài tiết tăng tới 10 - 20 mg/ ngày và vào cuối thời kì mang thai là vài trăm mg. 3.1. Tác dụng - Trên tử cung: progesteron được bài tiết nhiều ở nửa sau của chu kì kinh (giai đoạn hoàng thể) sẽ làm chậm giai đoạn tăng sinh của nội mạc tử cung của estrogen ở nửa đầu của chu kì và làm phát triển nội mạc xuất tiết, tạo điều kiện cho trứng làm tổ. Cuối chu kì kinh, hoàng thể đột ngột giảm giải phóng progesteron là yếu tố chính khởi phát kinh nguyệt. Khi có thai, progesteron ức chế tạo vòng kinh và ức chế co bóp tử cung,

có tác dụng giữ thai.

hơ

- Trên tuyến vú: ở nửa sau của chu kì kinh và nhất là khi có thai, cùng với estrogen,

progesteron làm tăng sinh chùm nang tuyến vú để chuẩn bị cho việc tiết sữa. Trái với

Q uy

ở tuyến vú, sự tăng sinh ở nội mạc tử cung lại xảy ra mạnh nhất là dưới ảnh hưởng của estrogen. Cần ghi nhớ sự khác biệt này để sử dụng trong điều trị và nhận định về tác

dụng không mong muốn.

Kè

- Trên thân nhiệt: ở giữa chu kì kinh, khi phóng noãn, thân nhiệt thường tăng 0,560C progesteron và hạ khâu não.

ạy

và duy trì cho đến ngày thấy kinh. Cơ chế chính xác còn chưa rõ, nhưng có vai trò của

- Trên chuyển hóa: progesteron kích thích hoạt tính của lipoproteinlipase và làm tăng

m /+

đọng mỡ, làm giảm LDH và làm giảm tác dụng có lợi của estrogen trên chuyển hóa mỡ. Tuy nhiên, tác dụng còn phụ thuộc vào chế phẩm, liều lượng và đường dùng.

Progesteron cũng có thể làm giảm tác dụng của aldosteron trên ống thận, làm giảm tái

3.2. Chỉ định

hấp thu natri, do đó dễ làm tăng bài tiết bù aldosteron.

Hai chỉ định rất thường dùng là:

- Phối hợp với estrogen hoặc dùng riêng trong “viên tránh thai” (xem bài “thuốc tránh thai”)

- Liệu pháp thay thế hormon sau thời kì mãn kinh. Thường phối hợp với estrogen để làm giảm nguy cơ gây ung thư vú, tử cung. Ngoài ra, còn dùng trong một số trường hợp sau: - Ức chế buồng trứng trong các triệu chứng đau kinh, chảy máu tử cung, rậm lông, bệnh lạc màng trong tử cung: dùng liều cao theo đường tiêm (thí dụ medroxyprogesteron acetat 150 mg tiêm bắp cách 90 ngày/ lần)

- 138 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Trước đây, còn dùng chống dọa xẩy thai do tác dụng ức chế co bóp tử cung. Hiện không dùng vì có nhiều thuốc giãn tử cung khác tốt hơn (thuốc cường õ2, thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin…) và progesteron dễ có nguy cơ cho thai ( gây nam hóa và dị dạng sinh dục) 3.3. Thận trọng và chống chỉ định - Có thai - Tăng lipid máu. Progestin trong thuốc tránh thai hoặc dùng một mình có thể gây tăng huyết áp trên một số bệnh nhân.

3.4. Các chế phẩm

hơ

Progesteron thiên nhiên ít dùng trong điều trị vì bị chuyển hóa nhanh. Các progestin

tổng hợp được chia làm 2 nhóm:

Q uy

- Nhóm có 21 carbon có tác dụng chọn lọc cao và hoạt tính giống với hormon nội sinh. Thường được dùng phối hợp với estrogen trong điều trị thay thế hormon ở phụ nữ sau

mãn kinh.

Kè

- Nhóm dẫn xuất từ 19 - nortestosteron (thế hệ 3), không có C 19, C20 và C 21 do có hoạt tính progestin mạnh nhưng còn các tác dụng estrogen, androgen và chuyển hóa,

m /+

Mifepriston

4. Thuốc kháng progestin

ạy

tuy yếu (liên quan đến tác dụng không mong muốn) và uống được.

Được dùng đầu tiên ở Pháp vào năm 1988. Mifepriston là dẫn xuất của 19 -

norprogestin, gắn mạnh vào receptor của progesteron. Nếu có mặt progestin,

mifepriston tác dụng như một chất đối kháng tranh chấp tại receptor, nếu tác dụng một

mình thì mifepriston lại có tác dụng như progestin, nhưng yếu (đồng vận một phần -

partial agonist). Dùng vào giai đoạn sớm của thai kì, mifepriston làm bong màng rụng

do phong tỏa các receptor progesteron của tử cung, dẫn đến bong túi mầm (blastocyst), làm giảm sản xuất choriogonadotropin (CG). Chính những tác dụng này sẽ làm hoàng thể giảm tiết progesteron, càng làm bong thêm màng rụng. Progesteron giảm làm tăng sản xuất prostaglandin tại tử cung, gây co bóp tử cung và sẩy thai. Mifepriston cùng được dùng để tránh thụ thai sau giao hợp do ngăn cản trứng làm tổ. Tác dụng có thể

còn hơn cả thuốc phối hợp estrogen và progestin liều cao. Ngoài ra mifepriston còn được dùng để đẩy thai chết lưu trong tử cung, bệnh lạc màng trong tử cung. Ung thư vú, u cơ trơn (leiomyomas)

- 139 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

5. Thuốc tránh thai 5.1.Cơ sở sinh lý Trong nửa đầu chu kì kinh nguyệt, dưới tác dụng của hormon giải phóng FSH (FSH - RH) của vùng dưới đồi, tuyến yên bài tiết FSH, làm cho nang trứng trưởng thành, tiết foliculin (estrogen). Sau đó, vùng dưới đồi tiết hormon giải phóng LH (LHRH), làm tuyến yên bài tiết LH, đến ngày thứ 14, khi FSH/LH đạt được tỷ lệ thích hợp thì buồng trứng sẽ phóng noãn. Nếu gặp tinh trùng, trứng sẽ thụ tinh và làm tổ. 5.2. Các loại thuốc chính

5.2.1. Thuốc tránh thai phối hợp

hơ

Phối hợp estrogen và progesteron tổng hợp. Các loại thuốc này đều dùng estrogen là

ethinylestradiol. Những thuốc có chứa 50 µg ethinyl estradiol đều được gọi là “chuẩn”

Q uy

để phân biệt với loại “liều thấp” chỉ chứa 30 - 40 µg ethinyl estradiol. Hàm lượng và bản chất của progesteron phối hợp thì thay đổi theo từng loại, phần lớn là 19-

nortestosteron.

Kè

Ngoài ra còn phân biệt loại 1 pha (monophasic pills) là loại có hàm lượng hormon không đổi trong suốt chu kì kinh, loại 2 và 3 pha (diphasic, triphasic pills) có hàm

ạy

lượng progesteron tăng dần trong khi hàm lượng estrogen không thay đổi hoặc hơi 1 pha. 5.2.1.1. Cơ chế tác dụng

m /+

tăng vào giữa chu kì kinh. Loại 2 hoặc 3 pha có tổng lượng progesteron thấp hơn loại

- Tác dụng trung ương: theo cơ chế điều hòa ngược chiều, estrogen ức chế bài tiết FSH

- RH và LH- RH, tuyến yên sẽ giảm tiết FSH và LH, do đó không đạt được nồng độ và

tỷ lệ thích hợp cho sự phóng noãn, các nang bào kém phát triển.

- Tác dụng ngoại biên: làm thay đổi dịch nhày của cổ tử cung, tinh trùng khó hoạt

động, đồng thời làm niêm mạc nội mạc tử cung kém phát triển, trứng không làm tổ được.

+ Tác dụng của estrogen với những liều từ 50 - 100 µg cho từ ngày thứ 5 của chu kì kinh là đủ để ức chế phóng noãn. Trên buồng trứng, làm ngừng phát triển nang trứng: trên nội mạc tử cung, làm quá sản niêm mạc cho nên là nguyên nhân của rong kinh; trên tử cung, làm tăng tiết các tuyến; trên âm đạo, làm dầy thành và tróc vẩy. Những thay đổi này làm dễ nhiễm candida và trichomonas.

- 140 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

+ Tác dụng của progesteron: trên buồng trứng làm ngừng phát triển, giảm thể tích; trên nội mạc tử cung, làm teo; tử cung mềm, cổ tử cung ít bài tiết, làm dịch tiết nhầy hơn, tinh trùng khó chuyển động. Gây mọc lông, tăng cân. Do những bất lợi của từng hormon, nên thường dùng phối hợp hai thứ cùng một lúc, hoặc nối tiếp nhau, cả hai đều được giảm liều. Sự phối hợp đảm bảo cho tử cung, âm đạo ít thay đổi so với bình thường.Sau ngừng thuốc, chu kì bình thường trở lại tới 98% trường hợp. 5.2.1.2. Các tác dụng dược lý Trên buồng trứng : Ức chế chức phận của buồng trứng, nang trứng không phát triển

và khi dùng lâu, buồng trứng nhỏ dần. Sau khi ngừng thuốc, khoảng 75% sẽ lại phóng

hơ

noãn trong chu kì đầu và 97% trong chu kì thứ 3, khoảng 2% vẫn giữ vô kinh sau vài

năm.

Q uy

Trên tử cung: sau thời gian dài dùng thuốc có thể có quá sản tử cung và hình thành polyp. Các thuốc có chứa 19 norprogestin và ít estrogen sẽ làm teo tuyến nhiều hơn và

thường ít chảy máu.

Kè

Trên vú: thuốc chứa estrogen thường gây kích thích, nở vú. Trên máu: đã xảy ra huyết khối tắc mạch. Có thể là do tăng các yếu tố đông máu II,

ạy

VII, IX, X và làm giảm antithrombin III.Nhiều người bị thiếu acid folic.

Trên chuyển hóa lipid: estrogen làm tăng triglycerid, tăng cholesterol este hóa và

m /+

cholesterol tự do, tăng phospholipid, tăng HDL. Còn LDL lại thường giảm. Chuyển hóa đường: giống như người mang thai, giảm hấp thu đường qua tiêu hóa.

Progesteron làm tăng mức insulin cơ sở.

Da: làm tăng sắc tố da đôi khi tăng bã nhờn, trứng cá (do progestin). Tuy nhiên, vì

androgen của buồng trứng giảm nên nhiều người có giảm bã nhờn, trứng cá và phát

triển tóc.

5.2.1.3. Tác dụng không mong muốn Loại nhẹ: - Buồn nôn, đau vú, kinh nhiều, phù do estrogen trong thuốc. Thay thuốc có ít estrogen hơn hoặc nhiều progesteron. - Nhức đầu nhẹ, thoáng qua.

- Vô kinh đôi khi xảy ra, làm nhầm với có thai. Loại trung bình: cần ngừng thuốc. - Kinh nhiều

- 141 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Tăng cân - Da sẫm màu: khoảng 5% sau một năm và 40% sau 8 năm dùng thuốc. - Thiếu vitamin B càng làm tăng màu da. Phục hồi chậm khi ngừng thuốc. - Trứng cá: với chế phẩm chứa nhiều androgen. - Rậm lông: chế phẩm có 19 nortestosteron. - Nhiễm khuẩn âm đạo: thường gặp và khó điều trị. - Vô kinh: ít gặp, 95% phục hồi sau ngừng thuốc. Loại nặng:

- Huyết khối tắc mạch, viêm tắc tĩnh mạch: khoảng 1/1000

hơ

- Nhồi máu cơ tim: dễ gặp ở người béo có tiền sử tiền sản giật tăng huyết áp, tăng lipid

máu, đái tháo đường, hút thuốc. Tai biến thường giảm đi ở những người dùng thuốc

Q uy

không liên tục. - Bệnh mạch não: dễ gặp ở người trên 35 tuổi

Kè

- Ung thư: chưa có mối liên quan với dùng thuốc.

- Trầm cảm, đòi hỏi phải ngừng thuốc khoảng 6%. 5.2.1.4. Chống chỉ định

ạy

Cao huyết áp, các bệnh về mạch máu (như viêm tắc mạch) viêm gan, ung thư vú, tử

m /+

5.2.1.5. Tương tác thuốc

cung, đái tháo đường, béo phì, phụ nữ trên 40 tuổi (vì dễ có tai biến về mạch máu). - Làm giảm tác dụng chống thụ thai:

+ Các thuốc gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc ở gan, làm tăng gián hóa

oestrogen và progesteron: Rifampicin, phenytoin, phenobarbital.

+ Các thuốc làm thay đổi vi khuẩn đường ruột, tăng thải trừ estrogen, progesteron

qua phân: ampicilin, neomycin, tetracyclin, penicilin, cloramphenicol, nitrofuratoin.

+ Làm tăng độc tính đối với gan của thuốc chống thụ thai: các thuốc chống trầm cảm loại 3 vòng, IMAO, troleandromycin. 5.2.1.6. Chế phẩm Có rất nhiều loại. Thí dụ: - Marvelon 21: viên có Desogestrel 150 mcg + Ethinylestradiol 30 mcg. Mỗi vỉ có 21 viên thuốc + 7 viên không thuốc - Nordette: mỗi viên có Levonorgestrel 150 mcg + Ethinylestradiol 30 mcg.

- 142 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Rigevidon 21 + 7 và Rigevidon 21 + 7 “Fe” (Fe fumarat 25 mg): mỗi viên có Levonnorgestrel 150 mcg + Ethinylestradiol 30 mcg. - Triregol: Từ ngày thứ 5 sau kinh, viên vàng uống trước, sau đến viên màu mơ chín rồi viên trắng. Nếu khoảng cách giữa hai viên trên 36 giờ thì không an toàn.Thuốc thường đóng thành vỉ 21 viên có hoạt chất + 7 viên không có hoạt chất để uống theo thứ tự, mỗi ngày uống 1 viên vào buổi chiều sau bữa ăn. Ngày bắt đầu thấy kinh, tính là ngày thứ nhất, nếu vòng kinh là 28 ngày. Nếu hôm trước quên, thì hôm sau uống bù. Nếu gián đoạn quá 36 giờ, tác dụng không đảm bảo.

hơ

5.2.2.1 Cơ chế

5.2.2. Thuốc tránh thai có progesteron đơn thuần

Do chỉ có progesteron, nên tác dụng chủ yếu là ở ngoại biên: thay đổi dịch nhày cổ tử

Q uy

cung và làm kém phát triển niêm mạc nội mạc tử cung. Hiệu quả tránh thai không bằng thuốc phối hợp.

Hiệu lực chỉ có sau 15 ngày dùng thuốc, và chỉ đảm bảo nếu uống đều, không quên.

Kè

Thường để dùng cho phụ nữ có bệnh gan, tăng huyết áp, đã có viêm tắc mạch. Chậm kinh, bệnh tâm thần.

ạy

5.2.2.2. Tai biến

- Do không có estrogen nên không có tai biến tim mạch

m /+

- Rối loạn kinh nguyệt. Thường xảy ra trong năm đầu. Dần dần kinh nguyệt sẽ trở về bình thường sau 1 năm.

- Nhức đầu, chóng mặt, phù, tăng cân.

5.2.2.3. Chống chỉ định

Do thuốc có tác dụng làm khô niêm mạc dịch âm đạo, cho nên không dùng cho phụ nữ

dưới 40 tuổi.

5.2.2.4. Chế phẩm và cách dùng Tất cả đều là loại norsteroid

Loại liều cao: Dùng không liên tục, uống từ ngày thứ 5 đến ngày thứ 25 của chu kì kinh nguyệt, được dùng cho những phụ nữ có tai biến mạch, hoặc phụ nữ trên 50 tuổi, tai biến về mạch thường cao. - Không dùng cho người có cao huyết áp, đái tháo đường hoặc có lipid máu cao. - Các chế phẩm: Lynesterol, Orgametrin viên 5 mg, uống 2 viên/ ngày.

- 143 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Loại liều thấp: Dùng liên tục hàng ngày, ngay cả khi thấy kinh. Chỉ định cho những người không dùng được estrogen, hoặc có chống chỉ định với thuốc tránh thai loại phối hợp. -Các chế phẩm + Norgesstrel (Microval) viên 0,03 mg. Uống 1 viên/ ngày + Lynestrenol (Exluton) viên 0,5 mg. Ngày đầu thấy kinh bắt đầu uống, uống liên tục 28 ngày. Các thuốc khác

- Các polyme tổng hợp, các vi nang silastic có mang thuốc chống thụ thai được cấy,

hơ

ghép vào cơ thể, có thể giải phóng một lượng thuốc ổn định vào máu suốt trong 6

tháng. bơm vào âm đạo trước khi giao hợp để diệt tinh trùng.

Q uy

- Các loại kem và thuốc sủi bọt có tác dụng tại chỗ, dùng bôi vào các màng ngăn hoặc

- Ortho- crem; có acid ricinoleic, acid boric và lauryl natri sulfat.

Kè

- Nonoxynol- 9: chứa nonylphenoxy - polytoxyetanol. - Thuốc tránh thai dùng cho nam giới

ạy

- Thuốc ức chế sản xuất tinh trùng: tuy có nhiều hướng nghiên cứu, nhưng cho tới nay

chưa có một thuốc nào có hiệu quả và an toàn.

m /+

5.2.3. Thuốc tránh thai sau giao hợp (Còn gọi là viên tránh thai khẩn cấp) Dùng thuốc phối hợp hoặc một mình estrogen trong vòng 72 giờ có hiệu quả tới

99%. Ethinyl estradiol 2,5 mg х 2 lần/ ngày х 5 ngày;

Diethylstilbestrol 50 mg/ ngày х 5 ngày;

Norgestrel 0,5 mg ethinyl estradiol 0,05 mg 2 viên х 2 lần/ 2 giờ. Thuốc có thể tác

dụng theo nhiều cơ chế: ức chế hoặc làm chậm phóng noãn; làm nội mạc tử cung

không tiếp nhận được trứng; sản xuất dịch nhầy cổ tử cung, làm giảm sự xâm nhập của tinh trùng; cản trở sự di chuyển của tinh trùng, trứng trong vòi tử cung. Tác dụng phụ 40% buồn nôn và nôn (dùng kèm thuốc chống nôn) nhức đầu, chóngmặt, căng vú, đau bụng, chuột rút . Vì phải dùng liều cao nên có nhiều tác dụng phụ, tránh sử dụng rộng rãi (FDA của Mỹ không cho dùng). Postinor (thuốc được dùng ở Việt nam). Mỗi viên chứa Levononorgestrel (progesteron) 0,75 mg. Dùng cho phụ nữ giao hợp không có kế hoạch. Nếu có giao hợp thường xuyên, nên dùng loại thuốc phối hợp.

- 144 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Liều dùng: uống 1 viên trong vòng 1 giờ sau giao hợp. Nếu có giao hợp lại, uống thêm 1 viên sau viên đầu 8 giờ. Nói chung, hàng tháng uống không quá 4 viên. Chống chỉ định : đang có thai hoặc nghi ngờ có thai, chảy máu âm đạo chưa rõ nguyên nhân,

m /+

ạy

Kè

Q uy

hơ

bệnh gan- thận, có tiền sử carxinom vú, buồng trứng hoặc tử cung.

- 145 -

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

TRÖÔØNG ÑAÏI HOÏC VOÕ TRÖÔØNG TOAÛN

Q uy

hơ

KHOA DƯỢC

Bài giảng:

GV biên soạn:

LÊ VINH BẢO CHÂU TRƯƠNG HUỲNH KIM NGỌC

Bộ môn: BM HÓA DƯỢC–DƯỢC LÝ–DƯỢC LÂM SÀNG

m /+

ạy

Kè

THỰC TẬP DƯỢC LÝ 2

Hậu Giang, 2014

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

BÀI GIẢNG MÔN HỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC VÕ TRƯƠNG TOẢN

Q uy

hơ

Tên môn học: TT Dược Lý 2 Trình độ: Đại học Dược Số tín chỉ: 1 Giờ lý thuyết: 45 tiết Giờ thực hành: 30 tiết

m /+

ạy

Kè

NỘI DUNG BÀI GIẢNG

1. Điều kiện tiên quyết:

2. Mục tiêu môn học:

4.1. Thang điểm:

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

- Điểm giữa kỳ chiếm trọng số 20%. Hình thức: kiểm tra đầu giờ và đánh giá bài thu hoạch - Điểm cuối kỳ chiếm trọng số 80%. Hình thức thi: tự luận và vấn đáp 4.2. Số lần dự đánh giá kết quả cuối kỳ hoặc thi cuối kỳ: 01 lần. 4.3. Điểm công nhận đạt: tổng điểm từ 4.0 trở lên (theo thang điểm lo). 4.4. Điều kiện dự đánh giá cuối kỳ hoặc thi cuối kỳ:

hơ

Sinh viên được dự thi hoặc đánh giá cuối kỳ nếu không rơi vào một trong các trường hợp sau: - Sinh viên vắng 1 buổi thực hành thì không được dự đánh giá kết thúc học phần

đó.

Q uy

- Sinh viên nằm trong danh sách bị cấm thi tất cả các học phần của học kỳ do không đóng học phí hoặc đóng học phí không đúng hạn.

Kè

ạy

- Sinh viên vi phạm nội quy, quy chế học vụ và các quy định khác sẽ bị cấm thi theo quy định.

m /+

Lưu ý: Sinh viên bị cấm thi học phần hoặc cấm dự đánh giá kết thúc học phần thì điểm đánh giá học phần sẽ là 0 điểm.

5. Tài liệu tham khảo:

1. Giáo trình thực tập dược lý, 2008, bộ môn Dược lý- Dược Lâm sàng, trường

đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

2. Giáo trình thực tập dược lý, 2011, bộ môn Dược lý- Dược Lâm sàng, trường Đại học Y Dược Cần Thơ

3. Bikash Medhi và Ajay Prakash, 2010, Practical Manual of Experimental and Clinical Pharmacology 4. D.A. Kharkevitch, 2006, Pharmacology Textbook

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

6. Đề cương môn học: Tên bài học

Số tiết LT

Phần thực hành

ĐƯỜNG HẤP THU

KHẢO SÁT TÁC DỤNG GÂY NGỦ CỦA RƯỢU

THUỐC MÊ ETHER-CHLOROFORM

KHẢO SÁT TÁC DỤNG CỦA STRYCHNYN VÀ THÍ NGHIỆM THỬ PHẢN ỨNG KÍCH ỨNG MÔ HÌNH GÂY PHÙ CHÂN CHUỘT VÀ ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC GEL DICLOFENAC

hơ

Q uy

KHẢO SÁT TÁC DỤNG CỦA THUỐC LỢI TIỂU

KHẢO SÁT TÁC DỤNG CỦA CLORAMPHENICOL

Kè

ạy

Tổng

Mục lục

30 Trang 1

Một số hướng dẫn về thử nghiệm trên động vật

Phương thức cho thuốc vào cơ thể

Bài 1. Đường hấp thu

m /+

Một số quy định ở phòng thực tập Dược Lý

Bài 3. Thuốc mê Ether – Chloroform

Bài 4. Khảo sát tác động của Strychnine

Bài 2. Khảo sát vài loại rượu có tác dụng gây ngủ

Bài 5. Mô hình gây phù chân chuột và đánh giá hiệu lực gel diclofenac

Bài 6. Phương pháp thử kích ứng da

Bài 7. Thử nghiệm khảo sát tác dụng của thuốc lợi tiểu

Bài 8. Khảo sát tác dụng của cloramphenicol

8. Nội dung bài giảng chi tiết

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

MỘT SỐ QUY ĐỊNH Ở PHÒNG THỰC TẬP DƯỢC LÝ QUY ĐỊNH CHUNG Buổi thực tập bắt đầu: Sáng từ 8 giờ 00 phút đến 11 giờ 20. Chiều từ 13 giờ 30 phút đến 17 giờ 00.

hơ

+ Nếu có lý do chính đáng sẽ được thực tập bù vào buổi khác.

Sinh viên vào trễ 15 phút sẽ không được dự buổi thực tập đó.

- Sinh viên không tham dự thực tập sẽ không được thi

+ Nếu không có lý do chính đáng sẽ không được thực tập bù.

viên được chia thành tổ và làm việc theo tổ.

Q uy

Trong phòng thí nghiệm, sinh viên phải mặc áo blouse, đeo bảng tên, nhóm sinh

Sinh viên phải tôn trọng nội quy phòng thực tập về trật tự, vệ sinh, dụng cụ và cách

Kè

thức xử lý động vật thí nghiệm sau khi thực tập.

ạy

TRẬT TỰ

Sinh viên phải giữ gìn trật tự chung, không được trao đổi ồn ào, lớn tiếng, không

m /+

được di dời ghế gây ra tiếng động vì mọi tiếng động đều ảnh hưởng đến động vật và sẽ làm sai lệch kết quả thử nghiệm. dẫn thực tập.

VỆ SINH

Sinh viên muốn ra vào phòng thực tập phải được sự chấp thuận của Thầy Cô hướng

Mỗi tổ thực tập phải chuẩn bị sẵn khăn lau bàn và khăn lau tay. Sinh viên phải dọn

dẹp vệ sinh ngay sau khi động vật đại tiểu tiện. Sau buổi thực tập, mặt bàn phải được

lau chùi bằng nước sạch sẽ như trước khi thực tập.

Không được đổ rác, phân vào các bồn nước. Rác phải được bỏ vào thùng rác.

Cuối buổi thực tập nhóm phân công người đem bỏ rác đúng nơi quy định. Dụng cụ sau khi thực tập phải được rửa sạch bằng xà phòng trước khi đem trả. Sinh viên sẽ được chấm điểm vệ sinh cho mỗi buổi (làm tốt: 1 điểm, làm vệ sinh không sạch hoặc không làm: 0 điểm).

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

ĐỘNG VẬT Luôn nhẹ tay với động vật thí nghiệm, vì mạnh tay sẽ ảnh hưởng làm sai lệch các kết quả thực tập và làm cho động vật hung dữ hơn. Không được chạm thường xuyên vào động vật nếu không cần thử các phản ứng. Không được hành hạ các động vật thí nghiệm. Vi phạm điều này, sinh viên sẽ bị khiển trách, bị kỷ luật và trừ điểm trong bài thi.

Động vật sau khi thực tập xong phải được phân loại riêng đã chết, còn tác dụng của

hơ

thuốc và còn sống để đúng nơi quy định.

Không được để chung rác với động vật.

Q uy

DỤNG CỤ

Đầu buổi thực tập, mỗi tổ cử người ký nhận dụng cụ, thuốc và động vật thí nghiệm.

Mỗi tổ phải chịu trách nhiệm về tất cả các dụng cụ thực tập.

Kè

Không được di dời các dụng cụ dùng chung cho cả nhóm.

Sau buổi thực tập, tất cả các dung cụ phải được rửa sạch sẽ và ký trả dụng cụ hoàn

ạy

trả cho phòng đầy đủ.

m /+

có trách nhiệm bồi hoàn lại.

Sinh viên làm mất hoặc hư hỏng dụng cụ phải báo cáo cho bộ môn ghi tên vào sổ và QUY ĐỊNH CỦA BUỔI THỰC TẬP

Sinh viên phải:

Đọc kỹ bài thực tập trước khi vào thực tập

Học lý thuyết liên quan đến bài.

Thực hiện những quy định cho sinh viên trong phòng thực tập. Cuối buổi thực tập, mỗi tổ phải nộp báo cáo thực tập đúng thời hạn. Nếu không nộp

hoặc nộp trễ sẽ bị trừ 1 điểm trong kết thi. ĐÁNH GIÁ HẾT MÔN THỰC TẬP Điểm thực tập Dược Lý = [Trung bình tổng điểm trong phiếu điểm danh (2 điểm) + điểm thi (8 điểm)].

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

MỘT SỐ HƯỚNG DẪN VỀ THỬ NGHIỆM TRÊN ĐỘNG VẬT 1. CÁC LƯU Ý KHI THỬ NGHIỆM TRÊN ĐỘNG VẬT • Chủng động vậtvật • Giới tính • Trọng lượng

hơ

• Liều lượng thuốc sử dụng • Đường hấp thu

• Ngày giờ cho thuốc

Q uy

2. CÁC PHẢN ỨNG PHẢI GHI CHÚ KHI THỬ NGHIỆM TRÊN ĐỘNG VẬT

Thời gian tiềm phục: là thời gian từ lúc bắt đầu cho thuốc vào cơ thể đến

Kè

khi thuốc bắt đầu có hiệu lực.

ạy

Thời gian tác dụng: là thời gian tính từ lúc thuốc bắt đầu có tác dụng đến

khi thuốc không còn hiệu lực nữa. được ở các nhóm.

m /+

Thời gian tác dụng trung bình: là trị số trung bình thời gian tác dụng tìm

dùng thuốc.

Cường độ tác dụng: là mức độ các phản ứng xảy ra trên động vật sau khi

Cường độ tác dụng tối đa: là phản ứng tối đa xảy ra sau khi dùng thuốc.

3. MỘT VÀI PHẢN ỨNG CÓ THỂ XẢY RA:

3.1 Khi dùng thuốc ngủ, các phản ứng xảy ra theo thứ tự sau:

Giai đoạn kích thích: Rối loạn vận động hay thất điều. -

Thất điều: động vật di chuyển lảo đảo như người say.

Rối loạn vận động: động vật di chuyển nhanh nhẹn hơn bình thường hoặc lấy chân quẹt vào mũi, râu.

Giai đoạn ngủ:

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Mất phản xạ ngửi: động vật được gọi là ngủ mất phản xạ ngửi khi ta đặt nhẹ ngay trước mũi con vật một đầu que hay bút chì mà động vật không có phản ứng gì (hít, ngửi, quay đi). Lưu ý: không được chạm vào râu chuột.

Mất phản xạ co chân: ở vị trí nghỉ, khi kéo một trong hai chân chuột về phía sau, nó sẽ nhanh chóng co chân về vị trí cũ. Nếu sau 2-5 giây mà nó không co chân lại thì xem như mất phản xạ co chân. Mất phản xạ thăng bằng: khi lật con vật nằm nghiêng hay ngửa, nó sẽ nhanh

hơ

Giai đoạn mê:

chóng lật úp lại, nếu sau 5 giây động vật không lật úp lại thì xem như mất -

Q uy

phản xạ thăng bằng.

Mất cảm giác đau, phản xạ đau: sau khi mất phản xạ thăng bằng một vài

phút, ta thử cảm giác đau và phản xạ đau. Khi dùng kim đâm nhẹ vào đuôi

Kè

chuột bình thường chuột sẽ phản ứng lại: bỏ chạy hoặc quay lại cắn vào đâu

ạy

kim hoặc không tỉnh mà chỉ rung giật mạnh đuôi.

mà chỉ rung giật mạnh đuôi.

+ Chuột được xem là mất cảm giác đau: khi chuột vẫn nằm yên, không tỉnh lại

m /+

+ Chuột được xem là mất phản xạ đau: khi chuột vẫn nằm yên và không rung giật đuôi.

Giai đoạn ức chế hành tủy: nhịp thở giảm < 100 lần/phút. Ức chế hành tủy hồi phục: chuột từ từ tỉnh dậy.

Ức chế hành tủy không hồi phục: chuột chết.

3.2 Khi dùng các thuốc khác:

Tùy loại thuốc mà vật thí nghiệm có những biểu hiện khác nhau sẽ được mô tả cụ thể trong từng thí nghiệm.

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

PHƯƠNG THỨC CHO THUỐC VÀO CƠ THỂ CHUỘT NHẮT TRẮNG 1. CHO UỐNG (Peroral = PO) Dùng ống tiêm và kim đặc biệt. Cho kim đặc biệt vào mõm chuột, đẩy nhẹ từ từ vào thực quản. Khi thấy ống đã nằm đúng vị trí (chuột có cử động nuốt) thì bơm thuốc

hơ

vào (0,2 - 0,5ml).

Khi cho chuột uống, chưa rút kim ra mà chuột đã chết là do kim đã đưa vào nhầm

Q uy

2. TIÊM DƯỚI DA (Subcutaneous = SC)

khí quản làm chuột ngạt thở, gây chết chứ không phải do tác động của thuốc.

Kẹp đuôi giữa ngón áp út và ngón út. Dùng ngón cái và ngón trỏ kéo một nếp da

Kè

lưng phía gần đuôi, bôi cồn để lộ phần da muốn tiêm (phần da này nằm trên đầu ngón tay trỏ) mặt vát của kim hướng lên trên, đâm kim vào song song với mặt lông

ạy

bơm thuốc nghiêng kim một góc 45°, rút kim ra để dung dịch tiêm không bị trào

ngược trở lại. Không được dùng gòn chấm vết tiêm vì sẽ làm dung dịch thuốc trào

m /+

ngược trở lại. Có thể tiêm đến lml.

3. TIÊM TRONG DA (Intradermal = ID) Tương tự như tiêm dưới da, không đâm sâu, chỉ đâm vào phần trên của da. thường

tiêm ở dưới lòng bàn chân, có thể tiêm đến 0,05ml, nếu đúng sẽ thấy một u lồi.

4. TIÊM BẮP THỊT (Intramuscular = IM) Kim số 26 loại ½ inch. Đâm kim vào mặt ngoài đùi, tránh đâm quá sâu có thể chạm

vào xương, rút kim ra từ từ. Có thể tiêm 0,5ml. 5. TIÊM TĨNH MẠCH (Intravenous = IV)

5.1.

Đối với chuột:

Đặt chuột vào một hộp đặc biệt họăc dưới vỉ sắt để ló đuôi ra ngoài. Ta có thể chà mạnh đuôi với cồn 90°, hỗn hợp cồn đốt + Xylol hoặc ngâm đuôi trong nước ấm 45°C để làm trương tĩnh mạch cho dễ tiêm.

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Đặt đuôi định tiêm lên ngón trỏ trái, giữ đuôi với ngón cái và ngón giữa. Dùng kim số 27. Nếu tiêm đúng tĩnh mạch ta sẽ thấy rõ ràng dung dịch đẩy máu đi trong tĩnh mạch. Nhớ tiêm chậm. Có thể tiêm 0,5ml. 5.2.

Với thỏ:

Chà xát tai thỏ với cồn, đặt ngón cái lên vành tai, ngón trỏ và ngón giữa dưới vành tai. Tay phải cầm kim đâm vào 2 - 4mm. Nên tiêm gần đầu tai để có Thể sử dụng lại

hơ

tĩnh mạch khi cần tiêm nhiều lần hoặc trường hợp tiêm không vào đúng tĩnh mạch

ngay lần đầu (dung dịch tiêm không thoát ra ngoài qua những vết tiêm cũ). Có thể

tiêm 10 ml /kg thỏ.

Q uy

6. TIÊM PHÚC MÔ (Intraperitoneal = IP)

bụng (tránh đường giữa bụng). Tiêm làm 2 kỳ:

Giữ chuột như khi cho uống nhưng kẹp đuôi dưới ngón út. Tiêm ở ½ phần sau của

ạy

cơ quan trong bụng dịch về phía trên.

Kè

Để chuột nằm ngang, cầm kim nghiêng đâm vào da, trút đầu chuột xuống đất để các

Ấn thẳng kim vào 2 - 3mm để xuyên qua cơ vào phúc mô. Nếu không gặp trở ngại có

m /+

thể tiêm l ml. Trường hợp ngược lại (đụng cơ quan) phải rút kim ra một chút.

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Bài 1 ĐƯỜNG HẤP THU MỤC TIÊU 1. Mục tiêu kiến thức Trình bày được đặc điểm hấp thu của các đường tiêm tĩnh mạch, tiêm phúc mạc,

tiêm bắp, tiêm dưới da và đường uống.

hơ

Trình bày được sự liên quan giữa hoạt tính dược lực và các đường hấp thu.

2. Mục tiêu kỹ năng

Q uy

Thực hiện được thủ thuật: tiêm tĩnh mạch, tiêm phúc mô, tiêm bắp, tiêm dưới da và đường uống trên chuột nhắt trắng.

Xác định dược các giai đoạn tác dụng của thuốc ngủ.

Kè

NỘI DUNG

ạy

1. ĐẠI CƯƠNG

Những phương thức đưa thuốc vào cơ thể được gọi là đường hấp thu. Có nhiều

m /+

phương cách cho thuốc vào cơ thể: tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp, tiêm dưới da, trong da, tiêm tại chồ, uống, đặt dưới lưỡi, đặt trực tràng. Mỗi đường hấp thu đều có những ưu

nhược điểm khác nhau. Hoạt tính dược lực phụ thuộc các yếu tố như: liều dùng, đường hấp thu và được đánh giá dựa vào 3 thông số: tốc độ tác dụng (thời gian tiềm

phục), cường độ tác dụng tối đa và thời gian tác dụng.

2. NGUYÊN TẮC THÍ NGHIỆM

- Dựa vào tác dụng ức chế thần kinh trung ương của rượu - Đánh giá hoạt tính dược lực của rượu dựa vào 3 thông số: tốc độ tác dụng (thời gian tiềm phục), cường độ tác dụng tối đa và thời gian tác dụng. 3. VẬT DỤNG -

Ống tiêm l ml + kim số 27

Hộp đựng chuột

Cân kỹ thuật

5 chuột nhắt trắng trọng lượng gần bằng nhau 11

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Dung dịch ethanol

4. PHƯƠNG PHÁP THÍ NGHIỆM -

Đánh dấu chuột-Cân chuột.

Quan sát cử động bình thường và đểm nhịp thở của chuột.

Đưa dung dịch ethanol liều 0.001 ml/g vào cơ thể chuột qua các đường: Chuột 1: Tĩnh mạch đuôi (IV)

hơ

Chuột 2: Phúc mô (IP) Chuột 3: Bắp thịt (IM)

Chuột 4: Dưới da (SC)

Q uy

Chuột 5: Uống (PO) Quan sát

Giai đoạn kích thích: rối loạn vận động hay thất điều. Mất phản xạ ngửi.

Mất phản xạ co chân.

Giai đoạn mê:

ạy

Kè

Giai đoạn ngủ:

Mất phản xạ thăng bằng.

Mất cảm giác đau - mất phản xạ đau.

m /+

Giai đoạn ức chế hành tủy: nhịp thở giảm < 100 lần /phút. Ức chế hành tủy hồi phục: chuột từ từ tỉnh dậy.

Ức chế hành tủy không hồi phục: chuột chết.

Ghi thời gian bắt đầu có tác dụng, cường độ tác động và thời gian tác dụng. Có thể

dựa vào sự xuất hiện của chứng thất điều suy ra tốc độ tác dụng. Xác định hoạt tính dược lực qua 3 thông số: -

Tốc độ tác dụng.

Cường độ tác dụng tối đa

Thời gian tác dụng.

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

5. KẾT QUẢ: Ghi nhận các khoảng thời gian (tính bằng phút) xảy ra các phản ứng trên từng chuột theo bảng sau.

m /+

ạy

Kè

Q uy

hơ

Biện luận kết quả - Kết luận

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

Nhịp

GĐ kích GĐ ngủ

GĐ mê

thuốc

thở

thích

Mất

hấp

Mất px ngửi Mất

thu

Kè

ạy

m /+

cảm giác

bằng

đau

Q uy

Mất

thăng

px co chân

GĐ ức

Thể tích Đường

hơ

Chuột

chế hành tủy

Tỉnh hoặc chết

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

BÀI 2 KHẢO SÁT VÀI LOẠI RƯỢU CÓ TÁC DỤNG GÂY NGỦ MỤC TIÊU Mục tiêu kiến thức Trình bày được định luật Richardson. Giải thích được tác dụng của 3 rượu Metylic, Etylic, Propylic dựa vào định luật Richardson. Thực hiện được thủ thuật tiêm bắp.

Quan sát được những biểu hiện của chuột khi sử dụng thuốc ngủ.

Q uy

NỘI DUNG 1. ĐẠI CƯƠNG

Thuốc ngủ là loại thuốc ức chế hoạt động của não làm cho người hay động vật thí

hơ

Mục tiêu kỹ năng

Kè

nghiệm dửng dưng với những kích động bên ngoài để đi đến giấc ngủ. Thuốc ngủ chỉ khác với thuốc mê ở độ bị ức chế. Với liều cao, thuốc ngủ có thể trở Có 2 loại thuốc ngủ:

m /+

• Loại dẫn xuất từ Barbiturat

ạy

thành thuốc mê.

• Loại không phải Barbiturat như: Ureide, aldehyd, alcol,... Trong bài này ta khảo sát vài loại rượu có tác dụng ngủ như:

• Rượu Metylic :CH3 OH

• Rượu Etylic :CH3-CH2-OH

• Rượu Propylic :CH3-CH2-CHrOH - Cấu trúc hóa học của 1 chất quyết định tác dụng của chất đó. Rượu là 1 chất hữu cơ có tác dụng gây ngủ thay đổi tùy theo cấu trúc hóa học. - Ta chọn tiêu chuẩn ngủ cho chuột khi cơ năng vận động bị mất nhưng phản xạ đau vẫn còn. Trên thực tế chuột ngủ là lúc phản xạ đứng bị mất nghĩa là khi con chuột không còn đứng được nữa. 2. NGUYÊN TẮC THÍ NGHIỆM Dựa vào tác dụng ức chế thần kinh trung ương của rượu. 11

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

Theo định luật Richardson: “Năng suất ngủ gia tăng theo số lượng nguyên tử carbon có trong công thức. Nhưng năng xuất ngủ chỉ gia tăng đến mức tối đa là 6 nguyên tử carbon rồi tác dụng giảm dần”. ống tiêm lml

Hộp đựng chuột

3 con chuột

3 rượu A, B, C là Metylic, Etylic và Propylic

hơ

3. VẬT DỤNG

4. PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM Cử động, nhịp thở lúc chưa tiêm thuốc.

Cân chuột.

Tiêm bắp thịt (IM) 0,001 ml/g trọng lượng chuột những loại rượu sau đây:

Q uy

• Chuột A: Rượu A

Kè

• Chuột B: Rượu B

ạy

• Chuột C: Rượu C

Đặt chuột vào hộp riêng. Ghi giờ tiêm thuốc và tác dụng bắt đầu:

Giai đoạn kích thích: rối loạn vận động hay thất điều.

Giai đoạn ngủ:

m /+

+ Mất phản xạ ngửi.

Giai đoạn mê:

+ Mất phản xạ co chân

+ Mất phản xạ thăng bằng. + Mất cảm giác đau - mất phản xạ đau -

Giai đoạn ức chế hành tủy: nhịp thở giảm < 100 lần/phút + Ức chế hành tủy hồi phục: chuột từ từ tỉnh dậy. + Ức chế hành tủy không hồi phục: chuột chết.

Ghi thời gian bắt đầu có tác dụng, cường độ tác động và thời gian tác dụng. Có thể dựa vào sự xuất hiện của chứng thất điều suy ra vận tốc tác dụng. 12

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

Xác định hoạt tính dược, lực qua 3 thông số: -

Tốc độ tác dụng

Cường độ tác dụng tôi đa và thời gian tác dụng

Thời gian tác dụng

5. KẾT QUẢ: BẢNG KẾT QUẢ tiêm

tiêm gian

gian

độ tác thở

tác

dụng

tiềm

Cường Nhịp Chết

lượng

Thời Thời

hơ

Chuột Trọng Rượu Lượng Giờ

Q uy

phục dụng tối đa A

Kè

C 1. Ghi kết quả vào bảng.

ạy

6. CÂU HỎI:

2. Cho biết sự liên hệ giữa số lượng nguyên tử C trong công thức rượu và năng suất

m /+

ngủ? Loại rượu nào có năng suất ngủ cao? Nếu không đúng như lý thuyết thì giải

thích tại sao?

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

Bài 3 THUỐC MÊ ETHER - CHLOROFORM MỤC TIÊU 1. Mục tiêu kiến thức Khảo sát các giai đoạn mê.

Khảo sát sự tương quan giữa nồng độ thuốc và độ mê.

Khảo sát đặc tính tan trong môi trường lipid.

So sánh tác dụng dược lý của Ether và Chloroform.

hơ

Q uy

2. Mục tiêu kỹ năng

Nhận định được các biểu hiện ở chuột tương ứng từng giai đoạn mê.

Thực hiện chính xác các kỹ thuật: lấy thuốc, cho thuốc vào bình, đểm nhịp

Kè

thở chuột.

ạy

NỘI DUNG

1. ĐẠI CƯƠNG

m /+

Thuốc mê là loại thuốc làm cho người và động vật mất ý thức và cảm giác. Tùy nồng độ trong máu, thuốc mê bay hơi, tác động lên hệ thần kinh trung ương đi từ vỏ não, các nhân

xám trung ương, đến tủy sống rồi đến hành tủy. Cho nên con vật trước tiên mất ý thức, mất

các phản xạ. Các hiện tượng sinh lý (nhịp tim, nhịp thở) bị biến đổi. Nếu nồng độ quá cao,

con vật có thể chết vì ngộp thở do thuốc tác động lên trung tâm hô hấp ở hành tủy.

Nhờ đặc tính hòa tan trong chất béo nên thuốc mê sẽ thấm vào hệ thần kinh trung ương ưu

tiên cho vùng nào có nhiều chất béo. Có nhiều đường gây mê, giới hạn trong bài này, ta khảo sát thuốc mê theo đường hô hấp là Ether và Chloroform trên chuột. 2. NGUYÊN TẮC THÍ NGHIỆM Tùy nồng độ trong máu, thuốc mê bay hơi, tác động lên hệ thần kinh trung ương đi từ vỏ não, các nhân xám trung ương, đến tủy sống rồi đến hành tủy. Tương ứng với các nồng độ 14

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

thuốc và vị trí tác động của thuốc trên hệ thần kinh trung ương, ở người trải qua các giai đoạn mê như sau: -

Giai đoạn giảm đau

Giai đoạn kích thích

Giai đoạn phẫu thuật (mất phản xạ)

Giai đoạn suy hô hấp

Khi ngưng thuốc sẽ hồi tỉnh ngược lại.

hơ

3. VẬT DỤNG 4 con chuột

pipet 1 ml

Bình thủy tinh thể tích 2 lít

Thuốc mê ether, chloroforrn

Giấy thấm

Dầu parafin loãng

ạy

4. PHƯƠNG PHÁP THÍ NGHIỆM

Kè

Q uy

m /+

Thí nghiệm với Ether

Mỗi nhóm sẽ sử dụng 4 cái bình thủy tinh và 4 con chuột (chọn chuột có trọng lượng gần

tương đương). Rửa sạch bình, lau khô, đếm nhịp thở chuột, cho chuột vào bình, ghi lại

những cử động bình thường của chuột.

Dùng pipet hút ether cho vào bình nhỏ đều trên tờ giấy thấm đã lót sẵn (đầu pipet gần chạm

vào giấy thấm). Lưu ý: tránh cho ether rớt trên lưng chuột. -

Bình được ghi theo thứ tự a, b, c, d. Ghi giờ bỏ thuốc mê vào bình. Bình a: 0,05 ml ether

Bình b: 0,07 ml ether

Bình c: 0,1 ml ether

Bình d: 0,12 ml ether

Sau khi cho thuốc vào, đậy nắp bình thật kỹ, lắc nhẹ bình qua lại để hòa tan hơi ether với không khí trong bình. 15

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

Theo dõi độ mê của thuốc bằng những dấu hiệu sau đây và tính thời gian của mỗi giai đoạn mê: -

Giai đoạn hưng phấn cử động không điều hòa.

Giai đoạn nằm nghiêng mất phản xạ. Chú ý: lắc nhẹ bình để xem chuột có còn sức lật lại không.

Giai đoạn nhịp thở giảm < 100 lần/phút.

Khi nhịp thở giảm dưới 100 nhịp/phút phải đem chuột ra khỏi bình ngay lập tức.

hơ

Quá 30 phút dù nhịp thở không giảm < 100 lần/phút cũng phải mang chuột ra khỏi bình,

không được để lâu hơn.

Q uy

Theo dõi dấu hiệu xảy ra trong lúc chuột tỉnh lại và ghi rõ lúc chuột có thể đứng lên đi. Biết rằng chuột sẽ tỉnh lại dần dần ngược theo các giai đoạn 3 - 2 - 1 .

Thí nghiệm với Chloroform

Kè

Rửa bình sạch, lau khô, đợi chuột hoàn toàn tỉnh táo hãy bỏ trở lại vào bình và tiếp tục làm thí nghiệm với chloroform.

ạy

Các bước thí nghiệm được tiến hành tương tự với ether. Thuốc cho vào bình với thứ tự: Bình A: 0,01 ml chloroform

Bình B: 0,02 ml chloroform

Bình C: 0,04 ml chloroform

Bình D: 0,04 ml chloroform (nhỏ vào lọ dầu đã đặt sẵn trong bình)

m /+

Theo dõi các giai đoạn mê và ghi nhận kết quả giống như phần trên.

CHLOROFORM

Parafin

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

5. KẾT QUẢ • Tính áp suất riêng phần của ether và chloroform. Biết rằng: Ether Chlorolorm

Trọng lượng phân tử

Trọng lượng riêng

74 119

0,71 1,47

Công thức lý tưởng: PV = nRT

hơ

Trong đó:

P: Áp suất riêng phần bằng mmHg

Q uy

V: Thể tích của khí chiếm trong bình tính bằng lít T: Nhiệt độ tính bằng độ tuyệt đối (°C + 273)

n: Số phân tử khí

Kè

R: Hằng số của khí nếu p tính bằng mmHg, V tính bằng lít thì R = 62

ạy

Ví dụ:

Lấy trường hợp b: 0,35ml ether trong bình thể tích 2 lít

m /+

Nhiệt độ trong phòng thí nghiệm 27° C. Áp dụng công thức:

Trọng lượng của ether sẽ là 0,35 x 0,71 = 0,25 gr

0.25 x62x300 n.R.T 74 P= = = 31.4mmHg V 2

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

• Những nhận xét được ghi vào bảng kết quả sau:

Bình

Thể tích

thuốc mê

bình

(ml)

Áp suất Giờ

Phút 3

Giờ

phần

Giai đoạn bắt đầu

tỉnh lại

cho

(mmHg) thuốc

mê vào

hơ

bình

Ether

Q uy

A B

Kè

D Chloroform

ạy

m /+

6. CÂU HỎI:

1. Các giai đoạn mê (tương ứng ở người) khảo sát được trong thí nghiệm?

2. Nồng độ thuốc và độ mê tương quan như thế nào? 3. Hãy giải thích trường hợp C và D trong thí nghiệm chloroform? 4. So sánh ether và chloroform?

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

Bài 4 KHẢO SÁT TÁC DỤNG CỦA STRYCHNINE MỤC TIÊU 1. Mục tiêu kiến thức -

Trình bày được cơ chế tác dụng của Strychnin.

2. Mục tiêu kỹ năng Khảo sát được tác động đối kháng giữa hai dược phẩm Phenobarbital và Strychnin.

hơ

NỘI DUNG

Strychnine là alcaloide của hạt mã tiền có tác dụng kích thích thần kinh trung ương

Q uy

1. NGUYÊN TẮC THÍ NGHIỆM ưu tiên trên tủy sống.

Trên người bị ngộ độc, tủy sống bị kích thích tạo ra cơn co giật như người bị phong

Kè

đòn gánh. Đầu ngả ra sau, lưng uốn cong, tứ chi duỗi thẳng, chết do các cơ hô hấp ở 2. VẬT DỤNG

ạy

lòng ngực bị liệt. 2 bộ ống tiêm 1 ml + kim số 27

Bocal thủy tinh đựng chuột

Strychnin sulfat 0,04%

Gòn, ethanol 70°

3 chuột nhắt trắng có trọng lượng xấp xỉ nhau.

m /+

3. PHƯƠNG PHÁP THÍ NGHIỆM Chuẩn bị: Đánh dấu chuột - Cân chuột – Đểm nhịp thở - Tính liều.

Mỗi nhóm khảo sát 3 con chuột: a. Tiến hành:

Tiêm màng bụng: Chuột A: Tiêm Strychnine liều 1,5 mg/kg. Chuột B: Tiêm Strychnine liều 2 mg/kg. Chuột C: Tiêm Strychnine liều 2,8 mg/kg. •

Quan sát chuột: 19

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

+ Đi đứng + Ngủ + Giật toàn thân + Giật kiểu phong đòn gánh + Nhịp thở KẾT QUẢ: Giờ

lượng

chích

Đi đứng Giật toàn thân

thở

phong đòn

Q uy

Trước khi chích Strychnine

Chuột A

Kè

Chuột B

ạy

Chuột C

m /+

Sau khi chích Strychnine

Chuột A

Chuột B

Chuột C

Giật

chuột

Nhịp

4. CÂU HỎI:

1. Từ bảng kết quả rút ra nhận xét gì ? 2. Có những nhận xét gì về chất của Strychnyn ?

Liều

hơ

Trọng

gánh

Chết

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

Bài 5 MÔ HÌNH GÂY PHÙ CHÂN CHUỘT VÀ ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC GEL DICLOFENAC MỤC TIÊU HỌC TẬP 1. Trình bày được nguyên tắc thực hiện của mô hình thử nghiệm gây phù chân chuột 2. Thao tác được các bước thực hiện mô hình gây phù chân chuột

3. Phân tích được phương pháp nghiên cứu so sánh, đánh giá hiệu lực tác dụng của một

hơ

chế phẩm

NỘI DUNG

Q uy

I. ĐẠI CƯƠNG 1. ĐẠI CƯƠNG

2. NGUYÊN TẮC THÍ NGHIỆM

Kè

Dựa vào tác dụng gây viêm của carrageenan để thiết kế mô hình gây phù chân chuột nhằm 3. VẬT DỤNG

ạy

đánh giá hoạt tính dược lực kháng viêm của hai chế phẩm gel diclofenac Ống tiêm l ml + kim số 27

Hộp đựng chuột

Cân kỹ thuật

15 chuột nhắt trắng trọng lượng gần bằng nhau

Dung dịch carrageenan 1%

Máy đo thể tích chân chuột

m /+

4. PHƯƠNG PHÁP THÍ NGHIỆM Khảo sát tác dụng kháng viêm in vivo Động vậtthử nghiệm: chuột nhắt trắng trưởng thành cùng giới, nặng từ 20 ±2 g, khoẻ mạnh do viện Pasteur cung cấp. Trong suốt quá trình thử nghiệm, chuột được cung cấp đầy đủ thức ăn và nước uống. Chất đối chiếu: chế phẩm gel Diclofenac của STADA 21

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

Chất gây viêm: dung dịch carrageenin 1% pha trong dung dịch sinh lý được chuẩn bị trước khi thử nghiệm 2 giờ. Dụng cụ đo thể tích chân chuột: thiết bị Plethymometer model 7500, hãng Bioseb. Khảo sát tác động kháng viêm: chuột được gây viêm bằng cách tiêm vào gan bàn chân trái 0,025 ml dung dịch carrageenin 1%. Đo thể tích chân chuột 3 giờ sau khi tiêm. Các chuột có thể tích chân sưng phù trên 50% so với bình thường được lựa chọn cho thử nghiệm. Chuột được chia ngẫu nhiên thành các lô, mỗi lô 5 con: lô thử nghiệm dùng gel diclofenac

hơ

do sinh viên bào chế; lô thuốc đối chứng dùng gel diclofenac STADA; lô chứng dùng gel tá dược; lô trắng không dùng nước muối sinh lý. Theo dõi thể tích sưng phù của chân chuột

Q uy

mỗi ngày vào 1 giờ nhất định trong 2 ngày liên tiếp. Mức độ phù chân chuột được tính theo công thức:

X = (Vn – Vo) x Vo /100

Kè

X: mức độ phù tính theo %

ạy

Vo: thể tích chân chuột trước khi gây viêm (đơn vị đo 1/100 ml) Vn: thể tích chân chuột sau khi gây viêm (đơn vị đo 1/100 ml)

m /+

Tính và so sánh giá trị trung bình của thể tích chân chuột ở các lô Nhận xét kết quả

So sánh 2 số trung bình trên 2 mẫu điều tra ( Trường hợp mẫu nhỏ n<30). Để so sánh

2 số trung bình của 2 tổng thể ta làm như sau:

Áp dụng toán thống kê:

XA − XB

t =

S A. B

1 1 + n A nB

SA.B: Độ lệch chuẩn mẫu X A : Độ phù chân chuột trung bình lô A X B : Độ phù chân chuột trung bình lô B

NA: Số động vậtvật ở lô A NB: Số động vậtvật ở lô B 22

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

Trong đó:

2 A. B

∑ =

( X A − X A ) 2 + ∑1 B ( X B − X B ) 2 n A + nB − 1

Tra bảng phân phối Student với v =nA+ nB -1 ta được tα.

Nếu t ≥ tα : Kết luận hai số trung bình X A , X B : khác nhau có ý nghĩa về mặt thống

hơ

kê. Độ tin cậy (1-α)%

Nếu t < tα : Kết luận hai số trung bình X A , X B : khác nhau không có ý nghĩa về mặt

BẢNG PHÂN PHỐI STUDENT

Q uy

thống kê.

tα (α=0.05)

12.706

4.303

9.925

3.182

5.841

m /+

ạy

Kè

tα (α=0.01) 63.657

2.776

4.604

2.571

4.032

2.447

3.070

2.365

3.499

2.306

3.355

2.262

3.250

2.228

3.169

2.201

3.106

2.179

3.055

2.160

3.012

2.145

2.977

2.131

2.947

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

2.120

2.921

2.110

2.898

2.101

2.878

2.093

2.861

2.086

2.845

2.080

2.831

2.074

2.819

2.069

2.807

2.064

2.797

2.060

2.787

2.056

2.052

2.048

2.045

2.042

2.021

2.704

2.000

2.660

1.98

2.617

1.96

2.576

Q uy

hơ

2.779

ạy

Kè

2.771

m /+

120

∞

Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

2.763 2.756 2.750

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

Bài 6 PHƯƠNG PHÁP THỬ KÍCH ỨNG TRÊN DA MỤC TIÊU 1. Mục tiêu kiến thức: Trình bày được các nhóm yếu tố phóng thích histamin.

Trình bày được cơ chế tăng tính thấm thành mạch.

hơ

2. Mục tiêu kỹ năng:

Nắm được cách tiến hành thử kích ứng trên da theo đúng chuẩn của Bộ Y Tế.

Xác định 1 số dược phẩm có khả năng gây kích ứng trên da thỏ.

Đánh giá được các mức độ kích ứng.

Q uy

NỘI DUNG

Kè

1. Nguyên tắc

ạy

Thử kích ứng trên da là một phương pháp sinh học dựa vào mức độ phản ứng của da

thỏ với chất thử so với phần da kế bên không đắp chất thử.

m /+

Phép thử không áp dụng cho các chất acid hoặc kiềm mạnh (pH < 2 hoặc pH>11,5) và

các chất đã biết là có kích ứng trên da.

2. Dụng cụ , hoá chất thí nghiệm

- Tông đơ điện hoặc một thiết bị thích hợp để làm sạch lông thỏ.

- Kéo, panh.

- Dung dịch DMF (Dimethylfuramate) 0,1%

3. Động vật và điều kiện thí nghiệm Sử dụng thỏ trắng trưởng thành, đực hoặc cái (không sử dụng thỏ có chửa hoặc đang cho con bú), khoẻ mạnh, cân nặng không dưới 2kg. Thỏ được nhốt riêng từng con và nuôi dưỡng trong điều kiện thí nghiệm ít nhất 5 ngày trước khi thử.

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

Thí nghiệm tiến hành trong điều kiện nhiệt độ phòng 25 ± 30C, độ ẩm tương đối 3070%, ánh sáng đảm bảo 12 giờ tối, 12 giờ sáng hàng ngày. 4. Chuẩn bị mẫu thử. Mẫu thử được chuẩn bị tuỳ theo tính chất và cách sử dụng trên người của từng loại sản phẩm. - Chất lỏng: dùng trực tiếp hoặc pha loãng với dung môi thích hợp.

hơ

- Chất rắn: có thể dùng trực tiếp hoặc tán thành bột mịn rồi làm thành dạng bột ẩm với

dung môi thích hợp để đảm bảo chất thử được tiếp xúc tốt với da.

Q uy

-Với các chất rắn khác không thể tán thành bột, cần xử lý hoặc chiết xuất trước khi sử dụng (Phương pháp chiết xuất nguyên liệu để thử sinh học được thực hiện theo hướng dẫn

tại phụ lục đính kèm)

Kè

- Nếu sản phẩm cuối cùng ở dạng vô trùng, chất thử sẽ được tiệt trùng với cùng điều

ạy

kiện như trong qui trình sản xuất. Chú ý với những sản phẩm tiệt trùng bằng ethylen dioxid vì ethylen dioxid và sản phẩm phân huỷ của nó có thể gây kích ứng. Cần có đánh giá đầy đủ

m /+

những phản ứng của loại sản phẩm này trước và sau khi tiệt trùng. - Dung môi dùng để pha loãng, làm ẩm hoặc chiết xuất là các chất phân cực (nước,

5. Tiến hành

nước muối sinh lý) hoặc không phân cực (dầu thực vật, dầu khoáng) không gây kích ứng.

5.1 Chuẩn bị súc vật.

Trước ngày thí nghiệm, làm sạch lông thỏ ở vùng lưng đều về hai bên cột sống một

khoảng đủ rộng để đặt các mẫu thử và đối chứng (khoảng 10cm x 15cm). Chỉ những thỏ có da khoẻ mạnh, đồng đều và lành lặn mới được dùng vào thí nghiệm. 5.2 Đặt mẫu thử. Mỗi mẫu được thử trên 03 thỏ. Liều chất thử trên mỗi thỏ là 0,5 g hoặc 0,5 ml. Đặt mẫu thử đã chuẩn bị ở trên lên miếng gạc không gây kích ứng 2,5 cm x 2,5 cm có độ dày thích hợp rồi đắp lên da. Cố định miếng gạc bằng băng dính không gây kích ứng ít nhất 26

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

trong 4 giờ. Sau đó bỏ gạc và băng dính, chất thử còn lại được làm sạch bằng dung môi thích hợp không gây kích ứng. Trong trường hợp mẫu thử đã được pha loãng hoặc làm ẩm bằng dung môi, tiến hành song song đặt mẫu đối chứng là dung môi đã dùng ở chỗ da bên cạnh. Sơ đồ đặt mẫu thử có thể bố trí như sau:

hơ

Hướng đầu thỏ

Điểm đặt mẫu thử

ạy

Kè

Q uy

Điểm đặt mẫu thử

Điểm đặt mẫu đối chứng

m /+

Điểm đặt mẫu đối chứng đối chứng đối chứng

6. Quan sát và ghi điểm.

Quan sát và ghi điểm phản ứng trên chỗ da đặt chất thử so với da kề bên không đặt chất

thử ở các thời điểm 1 giờ, 24 giờ, 48 giờ và 72 giờ sau khi làm sạch mẫu thử. Có thể kéo dài hơn thời gian quan sát khi có tổn thương sâu để có thể đánh giá đầy đủ hơn về khả năng hồi phục hoặc không hồi phục của vết thương nhưng không nên quá 14 ngày. Đánh giá phản ứng trên da ở các mức độ gây ban đỏ, phù nề theo qui định ở bảng 1.

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

Bảng 1. Mức độ phản ứng trên da thỏ. Điểm đánh giá

Phản ứng

- Ban đỏ rất nhẹ (vừa đủ nhận thấy)

- Ban đỏ nhận thấy rõ

- Ban đỏ vừa phải đến nặng.

hơ

- Không ban đỏ

Sự tạo vẩy và ban đỏ

- Ban đỏ nghiêm trọng (đỏ tấy) đến tạo thành vẩy để ngăn ngừa sự 4

Q uy

tiến triển của ban đỏ.

Gây phù nề

Kè

- Không phù nề

ạy

- Phù nề rất nhẹ (vừa đủ nhận thấy)

- Phù nề nhận thấy rõ (viền phù nề phồng lên rõ)

m /+

- Phù nề vừa phải (da phồng lên khoảng 1mm)

0 1 2 3

- Phù nề nghiêm trọng (da phồng lên trên 1mm và có lan rộng ra 4

vùng xung quanh)

Tổng số điểm kích ứng tối đa có thể.

Những thay đổi khác trên da cần theo dõi và ghi chép đầy đủ.

7. Đánh giá kết quả

Trên mỗi thỏ, điểm phản ứng được tính bằng tổng số điểm ở hai mức độ ban đỏ và phù nề chia cho số lần quan sát. Điểm kích ứng của mẫu thử được lấy trung bình điểm phản ứng của các thỏ đã thử. Trong trường hợp có dùng mẫu đối chứng, điểm phản ứng của mẫu thử được trừ đi số điểm của mẫu đối chứng. 28

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

Chỉ sử dụng các điểm ở những thời gian quan sát ở 24 giờ, 48 giờ và 72 giờ để tính kết quả Đối chiếu điểm kích ứng với các mức độ qui định trên bảng 2 để xác định khả năng gây kích ứng trên da thỏ của mẫu thử. Bảng 2 Phân loại các phản ứng trên da thỏ. Điểm trung bình

Kích ứng không đáng kể

0 - 0,5

Kích ứng nhẹ

> 0,5 - 2,0

Kích ứng vừa phải

> 2,0 - 5,0

Kích ứng nghiêm trọng

> 5,0 - 8,0

Q uy

hơ

Loại phản ứng

8. Báo cáo kết quả

Kè

Báo cáo kết quả cần ghi đầy đủ các thông tin về mẫu thử, súc vật thử (loài, số lượng).

ạy

Ghi chi tiết cách chuẩn bị mẫu thử và cách đặt mẫu trên da, điểm của các lần quan sát,

những nhận xét thêm nếu có và đánh giá kết quả.

m /+

Ghi chú:

- Đánh giá mức độ kích ứng trên da không nên chỉ dựa vào số điểm kích ứng mà còn

căn cứ vào những mô tả sự thay đổi tình trạng da đã quan sát được.

- Việc kết luận mẫu thử đạt chất lượng về chỉ tiêu kích ứng da hay không phải phụ

thuộc vào yêu cầu riêng của từng sản phẩm.

9. Câu hỏi

1. Trong thực tế DMF được sử dụng nhằm mục đích gì. Phạm vi nồng độ được sử dụng

là bao nhiêu? 2. Nêu một số biểu hiện dị ứng với DMF?

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

BÀI 7 KHẢO SÁT TÁC DỤNG CỦA THUỐC LỢI TIỂU MỤC TIÊU: 1. Mục tiêu kiến thức: -

Đánh giá hiệu quả tác động lợi tiểu cuả nhóm thuốc lợi tiểu quai.

Cơ chế tác dụng của nhóm thuốc lợi tiểu quai.

2. Mục tiêu kỹ năng:

Rèn luyện kỹ năng cho chuột uống thuốc có phân liều bằng kim cho uống thuốc.

Áp dụng toán thống kê để so sánh hai giá trị trung bình.

Q uy

NỘI DUNG

hơ

1. ĐẠI CƯƠNG:

Thuốc lợi tiểu là sinh chất hoặc tổng hợp có khả năng làm tăng đào thải nước và các

Kè

thành phần khác của nước tiểu trong đó có muối qua thận nhờ tác dụng trực tiếp hoặc

ạy

gián tiếp.

Nước tiểu được hình thành qua các quá trình: lọc ở cầu thận, tái hấp thu ở ống thận và

m /+

bài xuất ở ống thận. Các quá trình này chịu ảnh hưởng một số enzym, hormon. Có nhiều cách phân loại thuốc lợi tiểu. Theo hóa học có nhóm xanthin, nhóm thiazid.

Theo vị trí tác động chia ra thuốc tác dụng ngoài thận và thuốc tác dụng trên thận. Để

tiện việc lựa chọn thuốc trên lâm sàng, người ta chia thuốc lợi tiểu mất kali máu và

thuốc lợi tiểu giữ kali.

Trong chuyên khoa thận hay dùng nhất thuốc lợi tiểu quai. Thuốc lợi tiểu thẩm thấu dung dịch Mannitol được dùng trong suy thận cấp với mục đích gây lợi niệu và chẩn

đoán phân biệt giữa suy thận cấp chức năng và suy thận cấp thực tổn. Nhóm Thiazid được dùng trong tăng huyết áp đơn thuần chưa ảnh hưởng thận. Nhóm kháng Aldosteron có thể dùng phối hợp với thuốc lợi tiểu quai trong hội chứng thận hư đơn thuần, chức năng thận còn bình thường. Furosemide thuộc nhom lợi tiêu quai là thuốc lợi tiểu chính được dùng phổ biến trong nội khoa (thận học, tim mạch học, hồi sức cấp cứu, tiêu hóa). - Cơ chế tác dụng: 30

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

Thải muối natri và nước do ức chế tái hấp thu natri ở nhánh lên quai Henlé và ở phần pha loãng. Cơ chế tác dụng này có thể liên quan tới chuyển hóa năng lượng, ức chế Na+, K+, ATPase và tăng luồng máu tới thận rồi tăng mức lọc cầu thận (theo Ofstad và cộng sự, 1973). Có giả thuyết cho rằng Furosemid hoạt hóa hệ angiotensin-kinin (theo Williamson và cộng sự, 1975). 2. Nguyên tắc thí nghiệm: Đánh giá tác động lợi tiểu của thuốc thử nghiệm dựa vào sự gia tăng thể tích nước

hơ

tiểu và Na+ của chuột sau 2 giờ dùng thuốc.

Q uy

3. Tiến hành: 3.1. Dụng cụ:

- Ống tiêm 3 ml

Kè

- Kim cho chuột uống thuốc - Phễu thủy tinh

3.2. Kỹ thuật:

m /+

- Chuột nhắt trắng

- Nước cất

ạy

- DD Furosemide 1%

- Chia chuột thành 2 lô: Mỗi lô 10 con.

- Lô chứng: Mỗi chuột uống 0.5 ml nước cất

- Lô thử: Mỗi chuột uống 0.5 ml Furosemide 1%

- Đặt mỗi chuột vào một phễu

- Đo lượng nước tiểu thu được sau 2 giờ.

4. KẾT QUẢ: -

Đánh giá kết quả thử nghiệm bằng cách so sánh thể tích nước tiểu của chuột ở lô chứng và lô thử.

Kiểm chứng kết quả bằng “t” test.

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

STT

TRỌNG THUỐC THỂ TÍCH NƯỚC TIỂU (ml) LƯỢNG DÙNG

1 giờ

Ghi chú

2 giờ

Áp dụng toán thống kê:

So sánh 2 số trung bình trên 2 mẫu điều tra ( Trường hợp mẫu nhỏ n<30). Để so sánh

hơ

2 số trung bình của 2 tổng thể ta làm như sau:

Q uy

1 1 + n A nB

SA.B: Độ lệch chuẩn mẫu

Kè

X A : Thể tích nước tiểu trung bình lô A

S A. B

XA − XB

t =

Trong đó:

( X A − X A ) 2 + ∑1 B ( X B − X B ) 2

A. B

∑ =

n A + nB − 1

m /+

NB: Số thú vật ở lô B

NA: Số thú vật ở lô A

ạy

X B : Thể tích nước tiểu trung bình lô B

Tra bảng phân phối Student với v =nA+ nB -1 ta được tα.

Nếu t ≥ tα : Kết luận hai số trung bình X A , X B : khác nhau có ý nghĩa về mặt thống kê. Độ tin cậy (1-α)% Nếu t < tα : Kết luận hai số trung bình X A , X B : khác nhau không có ý nghĩa về mặt thống kê.

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

tα (α=0.05)

tα (α=0.01)

12.706

63.657

4.303

9.925

3.182

5.841

2.776

4.604

2.571

4.032

2.447

3.070

2.365

3.499

2.306

2.262

2.228

2.201

2.179

2.160

3.012

2.145

2.977

2.131

2.947

2.120

2.921

2.110

2.898

2.101

2.878

2.093

2.861

2.086

2.845

2.080

2.831

2.074

2.819

2.069

2.807

2.064

2.797

2.060

2.787

2.056

2.779

17 19

hơ

N Q uy Kè

3.250

ạy

16 18

3.355

m /+

BẢNG PHÂN PHỐI STUDENT

3.169 3.106 3.055

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn

2.052

2.771

2.048

2.763

2.045

2.756

2.042

2.750

2.021

2.704

2.000

2.660

120

1.98

2.617

∞

1.96

2.576

m /+

ạy

Kè

Q uy

hơ

Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

BÀI 8

KHẢO SÁT TÁC DỤNG CỦA CLORAMPHENICOL MỤC TIÊU Mục tiêu kiến thức Trình bày được dược động hoc của cloramphenicol Giải thích được tác dụng của cloramphenicol làm tăng tác dụng và độc tính của các thuốc

dùng chung

hơ

Mục tiêu kỹ năng

Thực hiện được thủ thuật tiêm phúc mô và tĩnh mạch

Q uy

Quan sát được những biểu hiện của chuột khi sử dụng thuốc ngủ. NỘI DUNG

1. ĐẠI CƯƠNG

Kè

Cloramphenicol là kháng sinh, ban đầu được phân lập từ Strepxomyces venezuelae, nay được sản xuất bằng phương pháp tổng hợp. Cloramphenicol thường có tác dụng

ạy

kìm khuẩn, nhưng có thể diệt khuẩn ở nồng độ cao hoặc đối với những vi khuẩn nhạy

cảm cao.

m /+

Cloramphenicol ức chế enzym cytochrom P450 ở gan, là enzym chịu trách nhiệm về chuyển hóa của nhiều thuốc.

2. NGUYÊN TẮC THÍ NGHIỆM

Dựa vào tác dụng ức chế thần kinh trung ương của thuốc an thần, gây ngủ và tác dụng ức

chế enzim chuyển hóa thuốc của cloramphenicol

Ống tiêm lml

3. VẬT DỤNG

Hộp đựng chuột

10 con chuột

Thuốc Prozil fort

Dung dịch cloramphenicol 0.1% (pha trước khi sử dụng 15 phút)

4. PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM -

Cử động, nhịp thở lúc chưa tiêm thuốc. 35

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

Cân chuột.

Chia chuột thành 2 lô, mỗi lô 5 con

Tiêm phúc mô (IP) dung dịch prozil với liều 0,002 ml/g trọng lượng chuột

Lô 2: tiêm tĩnh mạch (IV) dung dịch cloramphenicol với liều 0.001ml/g trong lượng chuột Đặt chuột vào hộp riêng. Ghi giờ tiêm thuốc và tác dụng bắt đầu

Giai đoạn kích thích: rối loạn vận động hay thất điều.

Giai đoạn ngủ:

hơ

+ Mất phản xạ ngửi.

Giai đoạn mê:

Q uy

+ Mất phản xạ co chân + Mất phản xạ thăng bằng.

Giai đoạn ức chế hành tủy: nhịp thở giảm < 100 lần/phút

Kè

+ Mất cảm giác đau - mất phản xạ đau

ạy

+ Ức chế hành tủy hồi phục: chuột từ từ tỉnh dậy.

+ Ức chế hành tủy không hồi phục: chuột chết.

m /+

Ghi thời gian bắt đầu có tác dụng, cường độ tác động và thời gian tác dụng. Có thể dựa vào sự xuất hiện của chứng thất điều suy ra vận tốc tác dụng.

Xác định hoạt tính dược, lực qua 3 thông số: Tốc độ tác dụng

Cường độ tác dụng tôi đa và thời gian tác dụng

Thời gian tác dụng

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

5. KẾT QUẢ: BẢNG KẾT QUẢ Chuột Trọng Lượng tiêm lượng

Giờ

Thời Thời

tiêm gian tiềm

Cường Nhịp Chết

gian

độ tác thở

tác

dụng

phục dụng tối đa

hơ

A B

Q uy

C… Nhận xét và biện luận kết quả

6. CÂU HỎI:

Kè

1. Trình bày dược động học của cloramphenicol

m /+

ạy

2. Phân tích tương tác của cloramphenicol với các thuốc khác

Sưu tầm bởi GV. Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DạyKèmQuyNhơn Bài giảng môn Thực tập Dược lý 2

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Giáo trình thực tập dược lý, 2008, bộ môn Dược lý- Dược Lâm sàng, trường đại học

hơ

Y Dược TP. Hồ Chí Minh

2. Giáo trình thực tập dược lý, 2011, bộ môn Dược lý- Dược Lâm sàng, trường Đại học

Q uy

Y Dược Cần Thơ

3. Bikash Medhi và Ajay Prakash, 2010, Practical Manual of Experimental and Clinical

Pharmacology

m /+

ạy

Kè

4. D.A. Kharkevitch, 2006, Pharmacology Textbook

Trường Đại học Võ Trường Toản Khoa Dược