TUYỂN TẬP ĐỀ KIỂM TRA HÓA HỌC HỮU CƠ THI THỬ OLYMPIC HÓA HỌC QUỐC TẾ TẬP 5 (ĐÁP ÁN) by DẠY KÈM QUY NHƠN OLYMPIC

ĐỀ KIỂM TRA HÓA HỮU CƠ OLYMPIC QUỐC TẾ

vectorstock.com/2358396

Ths Nguyễn Thanh Tú eBook Collection

TUYỂN TẬP ĐỀ KIỂM TRA HÓA HỌC HỮU CƠ THI THỬ OLYMPIC HÓA HỌC QUỐC TẾ TẬP 5 (ĐÁP ÁN) WORD VERSION | 2022 EDITION ORDER NOW / CHUYỂN GIAO QUA EMAIL TAILIEUCHUANTHAMKHAO@GMAIL.COM

Tài liệu chuẩn tham khảo Phát triển kênh bởi Ths Nguyễn Thanh Tú Đơn vị tài trợ / phát hành / chia sẻ học thuật : Nguyen Thanh Tu Group Hỗ trợ trực tuyến Fb www.facebook.com/DayKemQuyNhon Mobi/Zalo 0905779594

ĐỀ ÔN THI CHỌ N HSG OLYMPIC HÓA Họ C QUỐC TẾ Ọ

< r

17-Đề 17 - Mol.doc 17-Đề 17.doc 18-Đề 1B - Mol.doc 18-Đề 1B.doc 19-Đề 19 - Mol.doc 19-Đề 19.doc 20-Đề 20 - Mol.doc 20-Đề 20.doc

- i r < 0^

Guúnùêỉi:

Hóa Học Hữu Cơ

ĐỀ SỐ 17 Câu 1: 1.1. Cho các hợp chất sau: C1

o (I)

a) Vẽ cấu dạng bền nhất của (I) và (II). b) Thực nghiệm cho biết độ dài liên kết C-Cl trong hợp chất (III) khô của thuyết FMO, hãy so sánh (có giải thích) độ dài của hai liên kết (a) vàà » . Hướng dẫn giải a) Cấu dạng bền nhất của (I) và (II): HO

nhau. Dựa trên cơ sở ■'

" TT

hoặc

(a) = 1,819 Â (b) = 1,781 Ả

(I)

(H) n tử oxi với MO - ơC-Cl làm giảm bậc

b) Do sự tương tác giữa cặp electron chưa liên kết củ

liên kết C-Cl nên liên kết (a) dài hơn liên kết (b). Chú ý: Phải vẽ các tương tác như hình trên. 1.2. Vẽ công thức cấu tạo của 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 trong các sơ đồ chuyển hóa sau: OH

MeOH

CC13 NaOH

b) PhCHO

1 (C8 H6O ¡ oC c ^

(CgHc^Cy

% C;IgH^OCl)

i . h 2o 2. H2, Pd/C

1. PhMgBr

------

(C8 H9 N 02)

(Cl8H14) Hướng dẫn giải NH,

N, OMe

Fh"

OH Ph^Ph

° PhA p h

X ô

Ph 8

1.3. Porphobilinogen là một chất trung gian trong quá trình sinh tổng hợp hemeglobin và clorophin. Hợp chất này được tổng ổng hợp theo sơ đồ sau: N ° 2

(COOEt) 2 EtONa

H2 Pd/C

Me2NH 10 _ _ HCHO, HC1 ( c u h 1 2 n 2 o 3) HOOC

(Cn^oNjOj)

H, Pd/C

COOH 1 4

1 5

K O

HoO

H,N H Porphobilinogen

Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 9 đến 15.

CO' Suùờaệ' tắànắ/ công*Mônỷ c ô cổấu/ cắàto cứà dè ắíờỉ/ êiểhỷ

Guúnùêỉi:

Hóa Học Hữu Cơ Hướng dẫn giải

o COOEt N 02 MeO COOEt MeO

Câu 2: 2.1. Các hiđrocacbon đa vòng với nhiều tính chất đặc biệt đang thu là sơ đồ tổng hợp dibarrelane:

u nhà hóa học. Sau đây

OBn

MeOOC

r0M e MeOOC íV~Tjìí J OMe MeOOC n V~ỴJ u 1

ỵ

CIOC 24

'& ữ u cou (ủeờny tắànắ/ cố/uy Monỷ cố cổấu/ cắàu cứà dè ắíờỉ/ êiểhỷ

GiÓ& IWK:

Hóa Học Hữu Cơ

29 (C5H 6 O3). Một phương pháp khác để tổng hợp 29 là cho axeton phản ứng với Br 2 trong MeOH, thu được hai đồng phân 30 và 31 (chứa 3,8% hiđro và 22,9% cacbon về khối lượng). Cho 31 tác dụng với đimetyl malonat, tạo ra 32. Thủy phân 32 trong dung dịch HCl đun nóng, thu được 29. a) Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 26 đến 32. b) Thực hiện sơ đồ chuyển hóa với 32 như sau:

32 LÌAM4> 33 TsC1 EtoO Py 1. SOCl2 2. NaN3 3. 'Buôn, t°

CH2 (COOMe) 2

H ,0 HC1, t°

3 5

(C22H2gOgS2) NH2OH

3 7

( c 1 2 h 1 9 n o 3)

1• H2, Pd/C | 2.TFA 3. NaHC03

Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 33 đến 39. Chất 39 có đồng phân quang học hay không? Nếu có hãy vẽ các đồ Hướng dẫn giải

ng học của 39. OMe MeO OMe

h 2c= c=ch2

B r^ X ^ B r

M eO ^^^^^^C O O E t M e O '^ ^ ^ / c O O E t 35 o=<

X 36

y — COOH

NHCOOBu* H2N 37

N H 2

Cấu trúc các đồng phân quang học của 39: h 2n -

Câu 3: 3.1. Ramipril là một loại thuốc điều trị các bệnh cao huyết áp, suy tim và một số bệnh liên quan đến thận. Ramipril được tổng hợp theo sơ đồ sau: , DMF

[40]----- ► 41

H2, Pt/C 1.SOC1, : * 42 . " „ „ > 43 AcOH 2. BnOH

o h 2, Pd/C

E t7 ^ o 'h B t

44 - — ——— > 45 ---------- —--------- ► 46 AcOH, H2 S0 4 43

Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 40 đến 46. Hướng dẫn giải

'& Ü * c o i (ủcờnỷ tắànắ/ công*Mônỷ cô cổấu/ cắàti cửa dè ẩtởd/ êiểhỷ

Gùúnùêll:

Hóa Học Hữu Cơ

3.2. Gemifloxacin (C 18H 20 N 5 O4F, kí hiệu 59) là một loại thuốc kháng bệnh viêm phế quản và được tổng hợp theo các giai đoạn sau: Giai đoạn 1: Thủy phân (IV) trong dung dịch H 2 SO4 , thu được 4l. Cho 41 phản ứng với SOCh và sau đó với NaCH(COOEt)2 , thu được 48. Đun 48 trong dung dịch TsOH ở 140oC, thu được 49. Xử lí 49 với HC(OEt)3 trong Ac2 O, tạo ra 50. Cho 50 phản ứng với xiclopropyl amin trong EtOH, thu được 5 l (C 14H 13N 2 O3 Q 2 F). Thực hiện phản ứng đóng vòng nội phân tử với 5 l trong íBuOK và đioxan, thu được 52 (C 12H 8N 2 Giai đoạn 2: Cho etyl 2-aminoetanoat phản ứng với acrilo in có mặt KOH trong nước, thu được 53 (C7H 12N 2 O2 ). Bảo vệ nhóm amin bằng cách cho 53 i Boc 2 O trong CHCỊ3, thu được 54. để tạo ra 55. Khử 55 bằng lượng dư Khi có mặt EtONa trong EtOH, 54 sẽ ngưng tụ nội LiAlH 4 rồi xử lí tiếp với Boc2 O trong hỗn hợp đioxan thu được 5ổ. Oxi hóa 5ổ bằng PCC rồi cho tác dụng tiếp với MeONH 2 .HCl có mặt NaH EtOH và THF, thu được 5l. Xử lí 5 l với (C6Hl3N3O). AcCl trong MeOH để gỡ bỏ các nhóm bảo vệ Giai đoạn S: Cho 52 phản ứng với 58 tri N và có mặt DBU, sẽ thu được 59. Biết trong phân tử 59 có một nhóm amino và một nhóm Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 4 l đến 59. 'ớng dẫn giải COOEt

COOEt

OEt

50 /\/C N N H 53

EtOOC

E to o c

Boc N I

N I

Boc

N M eố J ỉ( #

N—NHBoc M eO-N 56

N—NHBoc MeO N 57

N— NH2 58

/^ N

CN 55

V"'

H2 N ^ 59

Câu 4:

Cố* (ùcờny tắàrtẮ cốny dắổỉtỷ cổ tfiàw cắàu cửa dè ẩtởd/ êiểhg/

Gùúnùêll:

Hóa Học Hữu Cơ

4.l. Đề nghị sơ đồ tổng hợp các hợp chất sau từ những chất cho trước (được dùng thêm các chất hữu cơ cung cấp không quá 2 nguyên tử cacbon vào phản ứng, dung môi hữu cơ và các chất vô cơ khác):

+ CH2 (COOH) 2

CHO

+ - ^ " ' CỈỈO ■

+ B(OMe) 3 + Pd(PPh3 ) 4

Cố* (ùcờny tắànắ/ cố/uy dắổỉtỷ cổ tfiàw cắàu cửa dè ẩtởd/ ê iè iỷ

Gùúnùêll: a)

Hóa Học Hữu Cơ 1. CH2 (COOH)2, H3 PO4 2. Zn(Hg), HC1 ’

Li NH,

CH,L 2L2 Zn/Cu

XHO

4.2. Porantherine là một alkaloid được tìm thây trong loài thực vật Poranthera corymbosa. Hợp chât này được E. J. Corey và các cộng sự tổng hợp vào năm 1974 như sau: Xử lí 5-clopentan-2-on với etylen glicol có mặt axit rồi sau đó với Mg trong THF, thu được hợp chât Grignard 60. Cho 60 tác dụng với HCOOC 2 H 5 (tỉ lệ mol tương ứng là 2 : 1) rồi thủy phân trong nước, thu được 61 (C 15H 28 O5 ). Oxi hóa 61 bằng CrO 3 trong Py rồi cho sản phẩm tác dụng với MeNH 2 , thu được imin min 62. Thực hiện phản ứng giữa 62 với CH2 =CH(CH 2 )3Li trong PhH và sau đó xử lí với thu được 63 (C21 H 39 NO 4 ). Xử lí 63 với HCl 10% trong ete, thu được enamin mạch vòng 64 I). Xử lí 64 với AcOC(CH3 )=CH 2 có mặt TsOH trong PhH, thu được bixiclic ^ ^ ! ' ‘ ^ __ g ____3 trong Py, thu được dẫn xuât #-fomyl 66 (C 17H 27 NO 2). Oxi hóa 66 bằng O trong tBuOH và H 2 O, thu được 67 (C 16H25 NO 3 ). Bảo vệ các nhóm cacbonyl bằng cách

'ĩS r ,6

cou (ùcờny tắànắ/ cố/uy Monỷ cố tfiàw cắàu cửa dè ẩtởd/ êiểhỷ X

Porantherỉne

Guúnùêỉi:

Hóa Học Hữu Cơ

cho 67 tác dụng với lượng dư etylen glicol có mặt axit, thu được 68 (C20 H33 NO 5) Thủy phân 69 trong KOH và EtOH, thu được 69 (C 19H33 NO 4 ). Khi có mặt HCl 10% trong ete, 69 tự đóng vòng tạo thành trixiclic 70 (C 15H 23 NO). Dưới tác dụng của TsOH, 70 tiếp tục tự đóng vòng tạo ra tetraxiclic 71. Khử 71 bằng NaBH 4 , thu được 72. Cuối cùng, cho 72 tác dụng với SOCh rồi sau đó xử lí với nước, thu được porantherine. a) Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 60 đến 72. b) Hãy cho biết vai trò của AcOC(CH 3 )=CH 2 trong quá trình chuyển hóa 64 thành Hướng dẫn giải Ó \/Ò C lM g ^ /0 < .

AcOC(CH3 )=CH 2 (isopropenyl axetat) en cao hơn. Câu 5: (4,75 điểm) 5.1. Đề nghị cơ chế phản ứng cho các chuyểi

m cacbonyl tốt hơn nên hiệu suất của phản ứng

a sau:

OMe

OMe PhCH2CN LDA

HO. H+

Hướng dẫn giải

'& ữ u cou (ủeờny tắànắ/ cố/uy Monỷ cố cổấu/ cắàu cứà dè ắíờỉ/ êiểhỷ

Guúnùêỉi:

Hóa Học Hữu Cơ

5.2. Cefalotin là hợp từ L-cistein NH

khả năng kháng khuẩn tốt nhưng độc tính thấp. Hợp chất này được tổng sau: 'BuOH, COCl2

C O O í^ sO H , t h f *

A L-Ciáleiii

7 3

(C6 Hn N 0 2 S)

Pb(OAc) 4 76 ^ XX — __ AcONa, MeOH (^-"16^27^3^8^) ^A1 » g )

d ib a l

74 (Cn H1 9 N 0 4 S)

c h 2n 2 EtoO

L MsCl, Et3N 77 2. NaNo, DMSO (C1 2 H2 1 NOsS)

75 (C1 2 H2 1 N 0 4 S)

78 (C1 2 H2 0 N4 O4 S)

(OHC)2 C=CHCOOCH2 CCl3 TFA 80 81 82 CH2 C12 (Cn H1 8 N2 0 3 S) (C1 8 H2 3 N2 0 7 SC13 ) C I Ì 2 C l 2 (C1 0 H9 N2 O4 SCl3)

cou Suùờaệ' tắànắ/ cố/uy Monỷ cố cổấu/ C à u cảà dè ắíờỉ/ êiểhỷ

Gùúnùêll:

Hóa Học Hữu Cơ

& ã»

CốU (ùcờny tắànắ/ cố/uy Mônỷ cổ tfiàw c à u cãà dè ẩtởd/ ũểnỷ

Guúnùêỉi:

Hóa Học Hữu Cơ

5.3. Crinine là một alkaloid được phân lập từ củ của cây Pancratium maritimum. Crinine được tổng hợp theo sơ đồ sau: CN EtOOC(CH2)3COOEt 1. EtOH, HC1 ----►o / EtONa 2 . HCl, AcOH, t° 3. MeOH, H2 SO4

1. H2, Ptơ2 145°c ( c 1 5 h 1 5 n o 3) 2. HCHO HC1, H20

9 2

. Br2, AcOH 2. LiCl

9 3

EtONa^

1.PC13 ,CHC13

PhH 14

1. L1 AIH4 , THF 9 4 2. BuLi, THF * " H20

a) Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 87 đến 94. b) Hợp chất 92 trong sơ đồ trên có thể được tổng hợp theo một phương

H 100

co tt (ủeờn* tắànắ/ côn* Mônỷ cô (ửà(/ cắàíi' cứà dè ắíờỉ/ ũểnỷ

Gilío. HÍCH:

Hóa Học Hữu Cơ -HẾT-

m è * C ố i dường* tắ à n ắ / cống* d ắ ổ n ỷ c ổ tfiàw c ắ à ti O à d è ắ ùờ / ũ ể n ỷ

jCißfi kệ:

Gwto we«.: TkS.

ĐỀ SỐ 17 Câu 1: 1.1. Cho các hợp chất sau: C1

Ö O

(b) H

(I)

(II)

a) Vẽ cấu dạng bền nhất của (I) và (II). long bar nhau. Dựa trên cơ sở b) Thực nghiệm cho biết độ dài liên kết C-Cl trong hợp chất (III) khôn; của thuyết FMO, hãy so sánh (có giải thích) độ dài của hai liên kết (a) vàà (b). 1.2. Vẽ công thức cấu tạo của 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 trong các sơ đồ chuyển uyen hóa sau: sa OH 3

NaN,

CC13 NaOH

(C8 H6 OCl2)

H9 N3 O2 )

i.% o

(CgHgNsOCl)

(c 8h 9n o 2) b) PhCHO ! ' PhMgBr> 5

2. H20

• Ổ 8 Ĩ I l 4 S Ỉ^ 1.3. Porphobilinogen là một chất trung gian tron;g quá trình sinh tổng hợp hemeglobin và clorophin.

\\ //

Hợp chất này được tổng hợp theo sơ đồ sau: (COOEt) 2 EtONa

H 9

( c u h 1 2 n 2 o 3)

Me2NH HCHO, HC1

HOOC H,

H+

KOH 15 h 2o

„ “ „ Pd/C (Cn H1 0 N2 O5)

COOH h 2n . H Porphobilinogen

Vẽ cong thức cấu tạo của các chất từ 9 đến 15. Câu 2: 2.1. Các hiđrocacbon đa vòng yi nhiều tính chất đặc biệt đang thu hút rất nhiều nhà hóa học. Sau đây là sơ đồ tổng hợp diba OBr (OMe) 2 , CH2 =CHCH2I I.BCI3 ,-78°c z - 16----- I r r r r - --- í-*- 172. NaBH4 /CeCl3

OMe OMe

DMF

'BuSH, DMAP

„ c H » 20 Pd/C PhMe 18 0

AIBN

TFA

TESC1, Imidazole DMAP------ -

21 _ _ > 22 H,0

Zn(Hg) 5 HC1

23 (C 14H2o0 2)

Dibarrelane

Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 16 đến 25.

CO' Suờểiỷ tắànắ/ công*Mônỷ c ô cổấu/ cắàto cứà dè ổuời/ êiểhỷ

Goto m H : TkS.

jCißfi kệ:

2.2. Đun hiđrocacbon 26 (chứa 10% hiđro về khối lượng) với acrilonitrin, thu được 27. Thủy phân 27 trong KOH rồi xử lí với dung dịch axit, thu được 28. Oxi hóa 28 bằng hỗn hợp OsO4 và NaIƠ 4 , tạo ra 29 (C5H 6 O3). Một phương pháp khác để tổng hợp 29 là cho axeton phản ứng với Br 2 trong MeOH, thu được hai đồng phân 30 và 31 (chứa 3,8% hiđro và 22,9% cacbon về khối lượng). Cho 31 tác dụng với đimetyl malonat, tạo ra 32. Thủy phân 32 trong dung dịch HCl đun nóng, thu được 29. a) Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 26 đến 32. b) Thực hiện sơ đồ chuyển hóa với 32 như sau: 32

LÌAIH4 EtoO

TsCl Py

CH2 (COOMe) 2

(C2 2 H2 8 OsS2)

1. SOCl2 3 7 n h 2o h 2. NaN3 * ( c 1 2 h 1 9 n o 3) 3. fBuOH, t°

2. TFA 3. NaHC03

f f

- Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 33 đến 39. - Chất 39 có đồng phân quang học hay không? Nếu có hãy vẽ các đồng phâân quang học của 39. Câu 3: 3.1. Ramipril là một loại thuốc điều trị các bệnh cao huyết áp, suy tim và một số bệnh liên quan đến thận. Ramipril được tổng hợp theo sơ đồ sau:

Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 40 đến 46. 3.2. Gemifloxacin (C 18H 20 N 5 O4 F, kí hiệu 59) là một loại thuốc kháng sinh để chữa bệnh viêm phế quản và được tổng hợp theo các giai đoạn sau: Giai đoạn 1: Thủy phân (IV) trong dung dịch H 2 SO4 , thu được 47. Cho 47 phản (IV) ứng với SOCh và sau đó với NaCH(COOEt)2 , thu được 48. Đun 48 trong dung dịch TsOH ở 140oC, thu được 49. Xử lí 49 với HC(OEt)3 trong AC2 O, tạo ra 50. Cho 50 phản ứng với xiclopropyl amin trong EtOH, thu được 51 (C 14H 13N 2 O3 CI2 F). Thực hiện phản ứng đóng vòng nội phân tử với 51 trong íBuOK và đioxan, thu được 52 (C 12H 8N 2 O3 CIF). Giai đoạnĩ 2: Cho etyl ety 2-aminoetanoat phản ứng với acrilonitrin có mặt KOH trong nước, thu được 53 (C7H 12N 2 O2 ). Bảo vệ nhóm amin bằng cách cho 53 tác dụng với Boc 2 O trong CHCI3 , thu được 54. Khi có mặt EtONa trong EtOH, 54 sẽ ngưng tụ nội phân tử để tạo ra 55. Khử 55 bằng lượng dư LÌAIH4 rồi xử lí tiếp với Boc2 O trong hỗn hợp đioxan và nước, thu được 56. Oxi hóa 56 bằng PCC rồi cho tác dụng tiếp với MeONH 2 .HCl có mặt NaHCO3 trong EtOH và THF, thu được 57. Xử lí 57 với AcCl trong MeOH để gỡ bỏ các nhóm bảo vệ, thu được 58 (C6H 13N 3 O). Giai đoạn 3: Cho 52 phản ứng với 58 trong CH3 CN và có mặt DBU, sẽ thu được 59. Biết trong phân tử 59 có một nhóm amino và một nhóm cacboxyl. Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 47 đến 59.

c o i (ủcờnỷ tắànắ/ công*Mônỷ c ô cổấu/ cắàti cứà dè ẩtởd/ êiểhỷ

Goto m il: TkS.

jClBft kệ:

Câu 4: 4.1. Đề nghị sơ đồ tổng hợp các hợp chất sau từ những chất cho trước (được dùng thêm các chất hữu cơ cung cấp không quá 2 nguyên tử cacbon vào phản ứng, dung môi hữu cơ và các chất vô cơ khác):

+ CH2 (COOH) 2

CHO +

í í ^

T sC 1

+ B(OMe) 3 + Pd(PPh3 ) 4

4.2. Porantherine là một alkaloid được tìm thấy trong loài thực vật Poranthera corymbosa. Hợp chất này được E. J. Corey và các cộng sự tổng hợp vào năm 1974 Xử lí 5-clopentan-2-on với etylen glicol có mặt axit rồi sau đó với Mg trong THF, thu được hợp chất Grignard 60. Cho 60 tác dụng với HCOOC 2 H 5 (tỉ lệ mol tương ứng là 2 : 1) rồi thủy phân trong nước, thu được 61 (C 15H 28 O5 ). Oxi hóa 61 bằng CrO 3 trong Py rồi cho sản phẩm tác dụng với MeNH 2 , thu được imin 62. Thực hiện phản ứng giữa 62 với CH2 =CH(CH 2 )3Li trong PhH và sau đó xử lí với HCl 0,4N, thu được 63 (C21 H 39 NO 4 ). Xử lí 63 với HCl 10% trong ete, thu được enamin mạch vòng 64 (C 17H 29 NO). Xử lí 64 với AcOC(CH3 )=CH 2 có mặt TsOH trong PhH, thu được bixiclic 65. Oxi hóa 65 bằng CrO3 trong Py, thu được dẫn xuất #-fomyl 66 (C 17H 27 NO 2). Oxi hóa 66 bằng OsO4 và NaIO 4 trong tBuOH và H 2 O, thu được 67 (C 16H 25 NO 3 ). Bảo vệ các nhóm cacbonyl bằng cách cho 67 tác dụng với lượng dư etylen glicol có mặt axit, thu được 68 (C20 H 33 NO 5) Thủy phân 69 trong KOH và EtOH, thu được 69 (C 19H33 NO 4 ). Khi có mặt HCl 10% trong ete, 69 tự đóng vòng tạo thành trixiclic 70 (C 15H 23 NO). Dưới tác dụng của TsOH, 70 tiếp tục tự đóng vòng tạo ra tetraxiclic 71. Khử 71 bằng NaBH 4 , thu được 72. Cuối cùng, cho 72 tác dụng với SOCl2 rồi sau đó xử lí với Py trong nước, thu được porantherine. V a) Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 60 đến 72. Porantherine b) Hãy cho biết vai trò của AcOC(CH 3 )=CH 2 trong quá trình chuyển hóa 64 thành 65. Câu 5: (4,75 điểm) 5.1. Đề nghị cơ chế pl ị cho các chuyển hóa sau: OMe

OMe PhCH2CN LDA

COOMe

5.2. Cefalotin là hợp chất có khả năng kháng khuẩn tốt nhưng độc tính thấp. Hợp chất này được tổng hợp từ L-cistein theo sơ đồ sau: c o u (ùcờ ny tắ à n ắ / cố /u y M o n ỷ c ố cổấu/ cắ à u c ứ à d è ẩtởd/ ê iể h ỷ

Gwí& m il: TkS.

jClBft kệ:

nh2 Me2CO COOH TsOH, THF L-Cistein

hs^

A (

MeOOC

„Nc- XOOMe N C H ft

Al(Hg) H ,0

DIBAL THF

Ọ - COCI CH2 C12

íBuOH, COCl2

73 _ _ (C6Hn N 02S)

Pb(OAc) 4 76 (ClsH2 IN3 0 , S> AcONa,MeOH

80 (Cu HlgN2 0 3 S)

B,H, 2n 6 THF

74 (Cn H1 9 N 0 4 S)

75 (C1 2 H2 1 N 0 4 S)

L MsCl, Et3N 77 <CiíH2iNOsS) 2.NaN3,DMSO

(OHC)2 C=CHCOOCH2 CCl3 CH2 C12

Ac20

CH2 N2 EtoO

81 (C1 8 H2 3 N2 0 7 SC13) CIi2 Ck (C io I * V 2 04SCl3)

» [85]

üefalotin

a) Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 73 đến 86. b) Đề nghị cơ chế phản ứng của chuyển hóa 81 thành 82. 5.3. Crinine là một alkaloid được phân lập từ củ của cây Pancratium maritimum. Crinine được tổng hợp theo sơ đồ sau: CN EtOOC(CH2)3COOEt 1. EtOH, HC1 —►O7 EtONa 2. HC1, AcOH, 3. MeOH,

Ổ

EtONa

co 1. PC13, CHCI3

—-►0 “ ---------------------- *

Ã ìl60 5) PhH

90 „ N XT (C1 5 H1 5 N 03) 2. Et3N OH

Nai

1.H 2 ,P t0 2

145°c ( c 1 5 h 1 5 n o 3) 2.

9 2

HCHO HC1, H20

H4, THF BuLii, THF 3. TsCl, THF

L Br2, AcO *■2.LiCl DMF

NaHCOa H20 *

° Crinine

a) Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 87 đến 94. b) Hợp chất 92 trong sơ đồ trên có thể được tổng hợp theo một phương pháp khác như sau: e3Al

9 5

HCHO, KCN HC1

H2, Pd/C 98 AgN° 3 > 99 EtOH HCOONH4 , DMF

Vẽ công thức cấu

(COCl) 2 DMSO, Et3N

100 r c ™ » 92 HC1

95, 96, 97, 98, 99, 100. -— HẾT-—

'& Ü * CO' Sudo* tắànắ/ công*Môn* cô cổấu/ cắàto cứà dè ổuời/ ũển*

Gmíạ m il: TkS.

jClBft kệ:

ĐỀ SỐ 18 Câu 1: 1.1. Cho các carbocation và hợp chất sau:

—-O l ---- +

«P

(I) (II) a) So sánh (có giải thích) độ bền của hai carbocation (I) và (II). b) Đun (III) với BF3 •Et2O trong toluen thu được xiclopenta-1,3-

ất trung gian 1. Sau đó,

1 nhanh chóng chuyển hóa thành 2. Vẽ công thức cấu tạo của 1 và 2 Hướng dẫn giải oxi và có thể ở dạng phẳng. Trong a) Carbocation (III) được bền hóa nhờ hiệu ứng +C từ ngu khi đó, carbocation (II) không có hiệu ứng +C từ nguyên tử rbital không song song và không dạng phẳng vì hệ thống vòng cứng tạo được liên kết đôi ở đầu cầu - quy tắc Bredt) và khô nhắc. Do đó, (III) bền hơn (IV).

b) Công thức cấu tạo của 1 và 2:

imino được dùng để chữa trị một số bệnh về rối loạn gen. Hợp 1.2. DNJ thuộc loại hợp chất đường đư chất này được tổng hợp theo sơ đồ sau: A c 20

DBU (C13H19IOg)

CH2C12

(Ci3Íỉi808)

mCPBA BnOH, t°

(C20H26O10)

OMe

(C 14H2o0 7)

HO HO HO

H2, AcONH4 Pd(OH)2/C

DNJ HO

úc của 3, 4, 5, 6. Hướng dẫn giải

ỵDlí

HO—V OBn

A cO ^Y ^°x AcO-V—^A AcO I ^

OMe

A cO ^Y ^°x AcO-ïu-^Y-A AcO I

OMe

HO—\ ° Bn HO—

AcO I

OMe

'&ÜU cou (ùcờny tắànắ/ cố/uy Monỷ cố cổấu/ cắàu cứà dè ẩtởd/ êiểhỷ

Gỉá& m u: TkS.

£ m i kệ:

1.3. Khi oxi hóa các hiđrocacbon 7, 8, 9 (đều có công thức phân tử là C 5H 8) bằng KMnO4 thu được các kết quả sau: - Chất 7 tạo ra một axit hai chức có chứa một nguyên tử cacbon bất đối. - Chất 8 tạo ra một xeton hai chức không chứa nguyên tử cacbon bất đối. - Chất 9 tạo ra một xeto-axit có chứa một nguyên tử cacbon bất đối. Vẽ công thức cấu tạo của 7, 8, 9. Hướng dẫn giải

KMnOi

COOH 17

1.4. Khử 2-clo-2,2-điphenylaxetyl clorua (kí hiệu là 10) bằng Zn, thu được 11 4 H 10 O). Trong điều kiện thích hợp, 11 tự chuyên 28 H 2 0 O2 ), xeton 13 .......................................... 2 "hóa tạo ra 'hỗn * 'hợp sản phâm ' 2 gồm ! -la)n 12 (C28 H 20 O2) và xeton 14 (C42 H 30 O3). Biết phân tử 13 và 14 đều có tính cao. Mặt khác, cho 11 phản ứng với phenylaxetilen, thu được 15. Khi đun nóng, 15 chuyên hóa thành 16 và sau đó, 16 tiếp tục chuyên hóa thành 17 (C22H 16O) có khả năng tạo ra hợp chất có màu tím với dung dịch FeCl3 . Nếu cho 11 phản ứng với 1,2-đimetylenxiclopentan, thu được 18 (C21 H 22 O) và 19 (C21 H 20 O) nhưng chỉ có 19 có phản ứng màu đặc trưng với 2,4-đinitrophenylhiđrazir Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 10 đến 19. Hướng dẫn

C1 Ph

o C1 10

P h ^ ^ O 15

Câu 2: ìhiều hoạt tính sinh học quan trọng. Đê tổng hợp một số đồng phân lập 2.1. Dẫn xuất của cyclito thê của cyclitol, ngườ’ xiclohexa-1,3-đien phản ứng với O2 (chiếu sáng), thu được một hợp chất bixiclic không bền bằng LiA lH trong ete, thu được 21. Phổ 13C-NMR của 21 cho thấy có ba ... .......... tín hiệu ......ộ cộnn g ____ g, trong đó có một tín hiệu ở vùng C-sp2. Khi oxi hóa 21 bằng OsO4 có mặt NMO trong axetQn - nước, thu được hỗn hợp sản phâm gồm 22 (sản phâm chính) và 23(sảnphâm phụ). Mặt khác, nếu oxi hóa 21 bằng mCPBA trong CH2 CI2 thì thu được hỗn hợp gồm hai đồng phân dia 24 và 25. Xử lí hỗn hợp này với H 2 O có mặt H 2 SO4 thì chỉ thu được 26 (C6H 12 O4 ). Vẽ cấu trúc của 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26. Hướng dẫn giải OH

HO/, HO'

OH HO«

2Ỉ

* 5 “ ... OH

HO'

CO' Suùờaệ' tắànắ/ công*Mônỷ c ô cổấu/ cắàto cứà dè ắíờỉ/ êiểhỷ

jCfêfi kệ:

Gwto we«.: TkS.

2.2. Thủy phân hoàn toàn peptit 27, thu được Gly, Ala, Arg, Leu và Tyr. Thực hiện phản ứn thoái phân Edman với 27, thu được dẫn xuất phenylthiohydantoin như hình bên. Mặt Ph^ A N NH khác, thủy phân 27 với carboxipeptidase, thu được Ala. Nếu thủy phân 27 với trypsin thì chỉ thu được các tripeptit, còn khi thay trypsin bằng chymotrypsin thì chỉ thu được các đipeptit. Xác định thứ tự của các amino axit trong 27. Hướng dẫn giải Từ sản phẩm của phản ứng thoát phân Edman của 27, xác định được đầu N là Gly. Thủy phân 27 với carboxipeptidase xác định được đầu C là Ala. Trypsin phân cắt liên kết sau Arg, chymotrypsin phân cắt liên kết sau Tyr. Vậy thứ tự của các amino axit trong 27 là: Gly-Tyr-Arg-Tyr-Leu-Ala. 2.3. Thủy phân 28 (C 14H 17NO 9 ) với enzyme /?-glycosidase, thu được (IV) và D-aldopyrranose 29. Chất (IV) dễ dàng chuyển hóa thành axit fomic và benzoxazolinon 30 (C7 H 5N hành cắt mạch Ruff với 29 hai lần liên tiếp, thu được 31. Oxi hóa 31 bằng HNO 3 , thu được ức H O ^O 32 không có tính quang hoạt. Biết trong phân tử 29, nguyên tử C3 tuyệt đối khác so với các nguyên tử cacbon còn lại. O N a) Vẽ công thức Fischer của 29, 31, 32. ÒH (IV) b) Vẽ cấu trúc của 28. c) Vẽ công thức cấu tạo của 30 và đề nghị cơ chế phản ứ hóa (IV) thành 30. Hướng dẫn

5 5

H O „ ^ ^ ° Vo

H H

OH er

CH2OH 31

HọO

COOH m OH (S) OH COOH 32

c? OH

N OH X)H

-HCOOH -h 2o

Câu 3: 3.1. Nấm linh chi ( nấm này, người

lucidum) được dùng trong các bài thuốc cổ truyền ở Đông Á. Từ loại được lingzhiol. Hợp chất này có thể được tổng hợp theo sơ đồ sau:

OMe o

Y(OTf)3, PhH, 80°c

MeONa MeOH

NaBH4 MeOH

mCPBA CH2 C12

437

NaBH4 HC1 Rh2 (cap)4 (MeCN) 2 _ _ _ __ ►38 » 39 ; — — *- 40 TBHP, (CH2 C1) 2 MeOH cap = ¿•-caprolactam

AICI3 , 'BuSH CH2 C12 OH o Lingzhiol

Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 33 đến 40.

'&ÜU cou (ùcờny tắànắ/ cố/uy Monỷ cố tfiàw cắàu cứà dè ẩtởd/ êiểhỷ

Goto m il: TkS.

£ m i kệ: Hướng dẫn giải

o OMe

o COOMe

COOMe

OMe

¿ Me

33 OH

COOMe OMe 37 OH

AIEt3

^Ọ-AlEt3

3.2. Cho hai hợp chất amit sau:

ả o 2-Quinuclidon

Norcampho

a) Hãy so sánh (có giải thích) độ bền của 2-quinuclidon và axetamit. b) Cho norcampho phản ứng với toCPBA trong NaHCƠ 3 và CH2 CI2 , thu được hỗn hợp sản phẩm gồm 41 và 42 (trong đó, 41 là sản phẩm chính). Khử 41 bằng LiAlH 4 trong Et 2 O, tạo ra 43. Cho 43 tác dụng với TsCl trong Et3N và sau đó với NaN3 trong DMF, thu được 44. Oxi hóa 44 bằng PCC trong CH2 CI2 , thu được 45. Cuối cùng, cho 45 tác dụng với HBF 4 trong Et2 O, thu được 46 (là muối tetrafloborat của 2-quinuclidon) và 47 (là muối tetrafloborat của một lactam khác). Vẽ công thức cấu tạo của 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47. Hướng dẫn giải a) Hợp chất 2-quinuclidon rất kém bền so với axetamit. Vì cặp electron tự do của nguyên tử N không thể tham gia liên hợp với nhóm cacbonyl (tạo nối đôi đầu cầu làm tăng sức căng vòng). b) Công thức cấu tạo của 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47:

_H \\ BF4

HBR,

BF4

¿Sĩ BF4

CO' Suùờaệ' tắànắ/ công*Mônỷ c ô cổấu/ cắàto cứà dè ắíờỉ/ êiểhỷ

Goto m H : TkS.

jCißfi kệ:

-Nọ 0) o BF4 H +z 3.3. Đề nghị cơ chế phản ứng cho những chuyển hóa sau:

OH PhS

. HC—CNa 2. H20 3. PhSCl, Et3N 4. AICI3 , PhH 1

Hướng dẫn giải HC=C"\

a) c

—

ể

Ph- S^ ° > lcl3

Câu 4: 4.1. Cho sơ đồ tổng hợp alstoscholarisine E (một alkaloid được dùng để hỗ trợ điều trị bệnh Alzheimer) " u"' r’°"'

48 TMSOTf, 0°c (C6 H1 0 NOC1) ’

_ PhMe 49 — =r— 50 _ ■' _ t° (C1 0 H1 5 NO2)

B(OH) 2 NIS, AgN0 3 MeCN, 80°c

51 _ _ PdLn, K3 PO4 , PhMe, H20 (C1 0 H1 4 NO2 I)

HC1 Dioxane

(C20 H22N2 O4 )

'& ũ u cou (ủcờnỷ tắànắ/ cố/uy Monỷ cố cổấu/ cắàti cửa dè ẩtởd/ êiểhỷ

jCfêfi kệ:

Gwto we«.: TkS. ŨT7 Et3 SiH, EtAlCl2 DCM, 0°c

54 - -

v'^19“ 24^2'-'2/

TMDS, DCM IrCl(CO)(PPh3 ) 2

/ N

Alstoscholarisine E

a) Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 48 đến 54. Biết rằng, ở giai đoạn alstoscholarisine E có tạo ion iminium trung gian. b) Ở giai đoạn chuyển hóa từ (V) thành 49, còn tạo ra một sản phẩm phụ là 55 phân tử có ba nhóm metyl). Đề nghị cơ chế phản ứng tạo thành 49 và 55 từ (V) theo Hướng dẫn giải ọ

NO2 , trong ên.

C1 48

53 vu

4.2. Khi cho 56 phản ứng với 2,2-đicloaxetyl clorua khi có mặt Et3N, thu được hỗn hợp sản phẩm gồm (VI) và 57 (không phải là đồng phân quang học của nhau). a) Vẽ cấu trúc của 56 và 57. b) Ascochlorine là một loại thuốc kháng sinh được tổng hợp từ 56 như sau: Gia eA!Cl2

NaOH

30°c

< r

(C9 H1 2 0 2)

LỈA1H^

PCC

NaHC03

TMSC1

63 Et,N (c 9 h 1 4 o 2)

m è i C ổ i Suờểiỷ tắànắ/ cố/uy Mônỷ cổ

(VI)

► 60 (c 9h 13o 2d C H O ___ ,^OTMS (VII)

cổấu/ cắàti cãà dè ổuời/ ũểnỷ

jCfêfi kệ:

Gwto we«.: TkS. Giai đoạn 2: OTIPS MeOOC.

BuLi

^ 1. Cui 64

socio2> 6 6

l.PPh^ > 67 2. BuLi

V II 68

H, 0 PCC r » 69 H

& ã » Cổu (ùcờny tắànắ/ cố/uy dắổỉtỷ cổ

tfiàw cắàu cửa dè ẩtởd/ ê iè iỷ

jCíbr

Gíáa wen: TkS.

ke:

4.3. De nghi sa do tong hop các hop chat sau tu các chat cho truóc (duoc sü dung them các chat hüu ca va vo ca khác): HO

Cau 5.1. Paclitaxel (ten thuang mai la Taxol, kí hieu la 82) la mot loai thuoc de chüa tri mot so benh ung thu. Taxol chí có the duoc tim thay HO,,. / 3 rong vó cay thong do Taxus brevifolia nhung vói ham luong rat ít. De )huc tinh trang tren, nguoi ta da bán tong hop paclitaxel tu dan xuat cua Baccatin III (hop chat nay có the duoc phan lap vói luong nhieu han tu lá cua cay thong dó, kí hieu la VIII). c o u S u d a * td á fíA cO u* M ón* c ó cfáu/ cdátu cu a /

OTES

Ac° (VIH)

á cd l ¡km *

jCfêfi kệ:

Gwto we«.: TkS.

Đun hồi lưu bezanđehit với 4-metoxianilin trong toluen, thu được l4. Phản ứng giữa l4 với axetoxiaxetyl clorua có mặt Et3N trong CH2 Cl2 , thu được hỗn hợp raxemic gồm 15 (cấu hình 3S,4R) và 16 (cấu hình 3R,4S) đều có công thức phân tử là C 18H 17NO 4 . Thủy phân 16 với ezim thích hợp, thu được 11. Bảo vệ nhóm -O H vừa mới tạo thành bằng cách cho 11 tác dụng với TESCl trong^ y DMAP, thu được 1S. Xử lí 1S với (NH4 )2 Ce(NO3 )6 rồi sau đó với NaHCO3 để gỡ bỡ nhóm #-aryl, thu được 19. Cho 19 phản ứng với BzCl có mặt Et3N, thu được SG có chứa vòng lactam. Thực hiện phản ứng giữa SG và R (xảy ra tại nhóm -O H ở vị trí C 13) có mặt LiHMDS trong THF, thu^ ược * 1. Cuối cùng, cho S1 phản ứng với TBAF, thu được paclitaxel. Vẽ cấu trúc của các chất từ 14 đến : Hướng dẫn giải AcO^Ph

AcQ, (R)

HQ,

.Ph

Cố* (ùcờny tắànắ/ cố/uy dắổỉtỷ cổ tfiàw cắàu cửa dè ẩtởd/ ê iè iỷ

jCfêfi kệ:

Gwto we«.: TkS.

5.3. Coerulescine và horsfiline (kí hiệu là 100) là các alkaloid có nhiều dược tính đáng chú ý. Hai hợp chất này được tổng hợp theo sơ đồ sau: „CHO NO, Zn NH*a

CH2 =CHCH2 OCH2 PPh3Cl 'BuONa

NaH 94 (CjjHu NO) ®oc2®

HC12,5M

(C12H12N2O2)

Ọ X C l^ T ỈE t

l.BuLi 2. L1 AIH4

NaH

‘

139°c

1. Cr03) H2 S0 4 ► 92 2. EtOH, H2 S 0 4 (CnHnNOa)

MeNH2 97 NaIO< (C .Ä N O r f N‘ BH>CN ^ i 7H2oNàP>4 0

'N H Coerulescine

> 0

l.NBS 2. MeONa, Cui,

ự

¡n2 o 2)

a) Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 91 đến 100. b) Trên phổ 1H-NMR của 100 cho thấy các tín hiệu proton ở vùnggC thơm yvvới ỗH (ppm) như sau: 7.05 ppm (d, J = 1,4 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 6.72 (dd J = 8.0 Hz, 1,4 Hz, 1H) Hãy biện luận công thức cấu tạo của horsfiline. c) Giải thích sự khử chọn lọc nhóm cacbonyl trong giai thành coerulescine. Hướng dẫn a) Công thức cấu tạo của các chất từ 1 đến 9:

^ 0

\ MeO.

b) Proton Hb bị proto mũi dd. Proton Ha bị p gần với J = 8.0

100

hép gần với J = 8.0 Hz và proton Ha ghép xa với J = 1.4 Hz nên có dạng hép xa với J = 1.4 Hz nên có dạng mũi d. Proton Hc bị proton Hb ghép ạng mũi d. Do đó, công thức cấu tạo của 100 có thể là

MeO

6.72

(II) amit định hướng thế vào vị trí para mạnh hơn nhóm ankyl nên công thức (I) là chính xác. c) Tác nhân bazơ mạnh BuLi sẽ lấy proton của nhóm NH nên nhóm cacbonyl (a) sẽ khó bị khử bởi Ĩ4 hơn nhóm cacbonyl (b) vì sự cộng hưởng. -HẾTc o ' (ùeờn* tắ à n ắ / cống* M o n ỷ c ố tfiàw cắàto O à d à ắ ùờ / ũ ể n ỷ

Gmíạ m il: TkS.

jClBft kệ:

ĐỀ SỐ 18 Câu 1: 1.1. Cho các carbocation và hợp chất sau:

—-O l ---- +

«P

(I) (II) a) So sánh (có giải thích) độ bền của hai carbocation (I) và (II). b) Đun (III) với BF3 •Et2O trong toluen thu được xiclopenta-1,31 nhanh chóng chuyển hóa thành 2. Vẽ công thức cấu tạo của 1 và 2 1.2. DNJ thuộc loại hợp chất đường imino được dùng để chữa trị chất này được tổng hợp theo sơ đồ sau: I—\

lất trung gian 1. Sau đó, bệnh về rối loạn gen. Hợp

A c 20

HO' H% M e MeONa MeOH

(C20 H26O10)

(C 14H2o0 7)

Vẽ cấu trúc của 3, 4, 5, 6. 1.3. Khi oxi hóa các hiđrocacbon 7, 8, thức phân tử là C 5H 8) bằng KMnO4 thu được các kết quả sau: - Chất 7 tạo ra một axit hai chức có chứa một nguyên tử cacbon bất đối. - Chất 8 tạo ra một xeton hai chức không chứa nguyên tử cacbon bất đối. - Chất 9 tạo ra một xeto-axit có chứa một nguyên tử cacbon bất đối. Vẽ công thức cấu tạo của 7, 8, 9. 1.4. Khử2-clo-2,2-điphenylaxetyl clorua (kí hiệu là 10) bằng Zn, thu được 11 (C 14H 10 O). Trong điều kiện thích hợp, 11 tự chuyển hóa tạo ra hỗn hợp sản phẩm gồm lacton 12 (C28H 2 0 O2 ), xeton 13 O3). Biết phân tử 13 và 14 đều có tính đối xứng cao. Mặt khác, cho 11 (C28 H 2 0 O2 ) và xeton 14 ( thu được 15. Khi đun nóng, 15 chuyển hóa thành 16 và sau đó, 16 tiếp phản ứng với phenyla H 16 O) có khả năng tạo ra hợp chất có màu tím với dung dịch FeCl3 . Nếu tục chuyển hóa thà] cho 11 phản ứng với 1,2 metylenxiclopentan, thu được 18 (C21 H 22 O) và 19 (C21 H 20 O) nhưng chỉ có trưng với 2,4-đinitrophenylhiđrazin. 19 có phản ứ Vẽ công thứ tạo của các chất từ 10 đến 19. Câu 2: 2.1. Dẫn xuất của cyclitol có nhiều hoạt tính sinh học quan trọng. Để tổng hợp một số đồng phân lập thể của cyclitol, người ta cho xiclohexa-1,3-đien phản ứng với O 2 (chiếu sáng), thu được một hợp chất bixiclic không bền 20. Khử 20 bằng LiAlH 4 trong ete, thu được 21. Phổ 13C-NMR của 21 cho thấy có cộng hưởng, trong đó có một tín hiệu ở vùng C-sp2. Khi oxi hóa 21 bằngOsO4 có mặt lOï;rong axeton - nước, thu được hỗn hợp sản phẩm gồm 22 (sản phẩm chính) và 23 (sảnphẩm phụ). Mặt khác, nếu oxi hóa 21 bằng mCPBA trong CH2 O 2 thì thu được hỗn hợp gồm hai đồng phân dia 24 và 25. Xử lí hỗn hợp này với H 2 O có mặt H 2 SO4 thì chỉ thu được 26 (C6H 12 O4 ). Vẽ cấu trúc của 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26.

cou (ùcờny tắànắ/ cố/uy Monỷ cố cổấu/ cắàu cứà dè ẩtởd/ êiểhỷ

Goto m il: TkS.

jClBft kệ:

2.2. Thủy phân hoàn toàn peptit 27, thu được Gly, Ala, Arg, Leu và Tyr. Thực hiện phản ứn thoái phân Edman với 27, thu được dẫn xuất phenylthiohydantoin như hình bên. Mặt khác, thủy phân 27 với carboxipeptidase, thu được Ala. Nếu thủy phân 27 với trypsin thì chỉ thu được các tripeptit, còn khi thay trypsin bằng chymotrypsin thì chỉ thu được các đipeptit. Xác định thứ tự của các amino axit trong 27. 2.3. Thủy phân 28 (C 14H 17NO 9 ) với enzyme /?-glycosidase, thu được (IV) và D-aldopyr (IV) dễ dàng chuyển hóa thành axit fomic và benzoxazolinon 30 (C7H 5NO 2 ). Tiến với 29 hai lần liên tiếp, thu được 31. Oxi hóa 31 bằng HNO 3 , thu được axit hai chứ 32 không có tính quang hoạt. Biết trong phân tử 29, nguyên tử C3 có cấu hình đối khác so với các nguyên tử cacbon còn lại. a) Vẽ công thức Fischer của 29, 31, 32. b) Vẽ cấu trúc của 28. c) Vẽ công thức cấu tạo của 30 và đề nghị cơ chế phản ứng chuyển hó Câu 3: 3.1. Nấm linh chi (Ganoderma lucidum) được dùng trong các bài thuốc cổ truyền ở Đông Á. Từ loại nấm này, người ta phân lập được lingzhiol. Hợp chất này có thể được tổng hợp theo sơ đồ sau: OMe o XOOMe

Q ï

„

Y(OTf)3, PhH, 80°c

MeONa MeOI

OMe AlEt3 THF

NaBH4 MeOH

HC1

OH o Lingzhiol

Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 33 đến 40. 3.2. Cho hai hợp chất amit sau:

ấ

4Ồ? uỉnuclidon

NH, Axetamit

Norcampho

a) Hãy so sánh (có độ bền của 2-quinuclidon và axetamit. b) Cho norcamp ứng với mCPBA trong NaHCO3 và CH2 CI2 , thu được hỗn hợp sản phẩm gồm 41 và 42 (tro à sản phẩm chính). Khử 41 bằng LiAlH 4 trong Et 2 O, tạo ra 43. Cho 43 tác dụng với TsCl tron và sau đó với NaN3 trong DMF, thu được 44. Oxi hóa 44 bằng PCC trong Cuối cùng, cho 45 tác dụng với HBF 4 trong Et2 O, thu được 46 (là muối CH2 Cl2 , thu tetrafloborat của uinuclidon) và 47 (là muối tetrafloborat của một lactam khác). Vẽ công thức cấu tạo của 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47. 3.3. Đề nghị cơ chế phản ứng cho những chuyển hóa sau: OH

cou (ùcờny tắànắ/ cố/uy Monỷ cố cổấu/ cắàu cứà dè ẩtởd/ êiểhỷ

£m i kệ:

Goto m il: TkS.

Câu 4: 4.1. Cho sơ đồ tổng hợp alstoscholarisine E (một alkaloid được dùng để hỗ trợ điều trị bệnh Alzheimer) như sau: Ọ

: 'N ^ N ^ _cr L J MeCN, 80°c N

_ 49

______ — -

^ TT’ ” TMSOTf, 0°c (C6H10NOC1) ’

~N /

PhMe T ► 50

t°

(C10H15NO2)

(V)

B(OH)2 NIS, AgN03 MeCN, 80°c

_ _ _ PdLn, K3P04) PhMe, H20 (C10H14NO2I) n L - Ligand

Et3SiH, EtAlCl2 DCM, 0°c !

(C19H24N2O2)

Diq

TMDS, DCM IrCl(CO)(PPh3)2

> í ^ 20H22N2O4)

Alnoscholarỉsỉne E

ng, ở giai đoạn khử 54 thành a) Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 48 đến 54 alstoscholarisine E có tạo ion iminium trung gian. b) Ở giai đoạn chuyển hóa từ (V) thành 49, còn tạo ra một sản phẩm phụ là 55 (C 10H 15NO 2 , trong phân tử có ba nhóm metyl). Đề nghị cơ chế phản ứng tạo thành 49 và 55 từ (V) theo sơ đồ trên. 4.2. Khi cho 56 phản ứng với 2,2-đicloaxetyl clorua khi có mặt Et3N, thu được hỗn hợp sản phẩm gồm (VI) và 57 (không phải là đồng phân quang học của nhau). a) Vẽ cấu trúc của 56 và 57. b) Ascochlorine là một loại thuốc kháng sin ổng hợp từ 56 như sau: Giai đoạn 1: 56 +

MeAlCl2 -30°c

NaOH un Hn ^

NaHCO I2.KI

Ó2 )

DBU

L ÌA m *~

(C9H120 2)

63 r9H i40 2)

TMSC1 Et,N ’

Giai đoạn 2: OTIPS MeOOC

(VI)

► 60 (c 9h 13o 2d

C H O __ ^OTMS (VII)

l.PPh3 2. BuLi

VII 0 /

--------------- 1

HoO PCC 69 > 70 H

OH 72

NaBH4, CeCl3 .- ___ MeOH

TBAF I iir

OHC ^ 'OH C1

Ascochlorine

■úc của các chất từ 58 đến 73. 4.3. Đề nghị sơ đồ tổng hợp các hợp chất sau từ các chất cho trước (được sử dụng thêm các chất hữu cơ và vô cơ khác): HO ỌH HO OH \ I o OMe b) o

'& ữ u cou (ủeờny tắànắ/ cố/uy Monỷ cố cổấu/ cắàu cứà dè ắíờỉ/ êiểhỷ

Gwí& m il: TkS.

jClBft kệ:

Câu 5: OAc 5.1. Paclitaxel (tên thương mại là Taxol, kí hiệu là 82) là một loại thuốc OTES được dùng để chữa trị một số bệnh ung thư. Taxol chỉ có thể được tìm thấy HO trong vỏ cây thông đỏ Taxus brevifolia nhưng với hàm lượng rất ít. Để khắc phục tình trạng trên, người ta đã bán tổng hợp paclitaxel từ dẫn xuất của Baccatin III (hợp chất này có thể được phân lập với lượng nhiều hơn từ lá của cây thông đỏ, kí hiệu là VIII). Đun hồi lưu bezanđehit với 4-metoxianilin trong toluen, thu được 74. Phải a 74 với 3^,4^) và axetoxiaxetyl clorua có mặt Et3N trong CH2 Q 2 , thu được hỗn hợp raxemic gồm im thích hợp, thu 76 (cấu hình 3^,4^) đều có công thức phân tử là C 18H 17NO 4 . Thủy phân 76 Cl trong Py và được 77. Bảo vệ nhóm -O H vừa mới tạo thành bằng cách cho 77 tác dụ: bỡ nhóm #-aryl, thu DMAP, thu được 78. Xử lí 78 với (NH4 )2 Ce(NO3 )6 rồi sau đó với NaHC am. Thực hiện phản được 79. Cho 79 phản ứng với BzCl có mặt Et3N, thu được 80 có chứ; HF, thu được 81. Cuối ứng giữa 80 và R (xảy ra tại nhóm -O H ở vị trí C 13) có mặt LiH hất từ 74 đến 82. cùng, cho 81 phản ứng với TBAF, thu được paclitaxel. Vẽ cấu trúc 5.2. Acalomone (kí hiệu là 90) và junenol được Banerjee với các cộn; ng hợp theo sơ đồ sau: l.HCl 10% 1. BF3-Et2 0 , NaBH4 THF, 0°c m CrC>3 0íl (EtO); MeOH 2. NaOH 10% ‘ H2 0 2 30% 1. Na, EtOH 88 2. Pb(OAc)4 ,12 (C16H280) cyclohexane, hv -

OH Junenol

Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 8 5.3. Coerulescine và horsfiline (kí hiệu là chất này được tổng hợp theo sơ đồ sa „CHO

0) là các alkaloid có nhiều dược tính đáng chú ý. Hai hợp

(C n H n N 03)

1. Cr03, H2SO4 2. EtOH, H2 S04

MeNH, ► 98 NaBH3CN (c 18h 21n o 6) (C17H20 N2O4) 97

l.NBS 2. MeONa, Cui, t°

100

(c 13h 16n 2o 2)

Coerulescine

a) Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 91 đến 100. b) Trên phổ 1H-NMR của 100 cho thấy các tín hiệu proton ở vùng thơm với ỗH (ppm) như sau: .05 ppm (d, J = 1,4 Hz, 1H); 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 6.72 (dd, J = 8.0 Hz, 1,4 Hz, 1H) biện luận công thức cấu tạo của horsfiline. jiải thích sự khử chọn lọc nhóm cacbonyl trong giai đoạn từ 99 thành coerulescine. -HẾT-

'& Ü * CO' Sudo* tắànắ/ công*Môn* cô cổấu/ cắàto cứà dè ổuời/ ũển*

Goto m il: TkS.

jClBft kệ:

ĐỀ SỐ 19 Câu 1: 1.1. Hãy so sánh (có giải thích) lực axit của axetonitrin, nitrometan và axeton. Hướng dẫn giải Ọ Ọ o II H. -Ns„ -H+ + cr H2C' o H,c + O" Ọ cr II

-H+

H ,c

-H+

H,c

•N

H,c" N

H^ />

Lực axit giảm dần theo thứ tự sau: nitrometan > axeton > axetonitrin. nitrin. Vì hiệu ứng - I của các nhóm giảm dần theo thứ tự -N O 2 > -COflHi^ ClN. Mặt khác, độ bền của :OCH3 >^-CN bazơ liên hợp giảm dần theo thứ tự CH2NO 2 > CH2 COCH3 > CH2Cn (do điện tích âm được giải tỏa trên các nguyên tử oxi nhiều hơn nguyên tử nitơ). 1.2. Metyl axetat có thể tồn tại ở hai cấu dạng (Z) và (E) theo ng sau: o

A Dựa trên cơ sở của thuyết FMO, hãy so sánh (có Hướn

ị) bền của hai cấu dạng trên.

no —*■ơc-c Vì ơ*_o là acceptor tốt hơn ơ*_c trên nguyên tử O và MO- G*C_O tốt

ộ âm điện của O lớn hơn C) nên tương tác giữa cặp electron Vậy cấu dạng (Z) bền hơn cấu dạng (E).

45% hiđro và còn lại là oxi. Phổ 1H-NMR cho thấy có hai tính 1.3. Hợp chất 1 chứa 65,45% cacbo phân là 1 : 2) ở 8,59 ppm và 6,58 ppm. Phổ 13C-NMR cho hiệu ở dạng mũi đơn (tỉ lệ cư thấy có hai tín hiệu ở 149 ppm và 115,7 ppm. Khi hòa tan 1 trong nước, thu được dung dịch có tính axit yếu. a) Hãy biện luận để tịnh công thức cấu tạo của 1. b) Khi oxi hóa 1 bằng ang dịch FeCl3 hoặc oxi hóa phenol bằng dung dịch K 2 & 2 O7 thì đều thu được 2. Đun 2 với buta-1,3-đien trong toluen ở 100oC, thu được 3. Cho 3 phản ứng với lượng dư O3 rồi xử lí với Me2 S, thu được 4. Đun 4 trong EtOH có mặt EtONa, thu được 5 (C 14H 12O4 ) có tính đối xứng trong phân tử. Khử 5 bằng lượng dư hỗn hống Zn(Hg) trong dung dịch HCl, thu được 6. Hiđro hóa hoàn toàn 6 với xúc tác PtO 2 trong MeOH, thu được 7 (C 14H 24 ). Vẽ công thức cấu tạo của 2, 3, 4, 5, 6, 7. Hướng dẫn giải a) Từ phần trăm khối lượng của các nguyên tố, tìm được công thức đơn giản nhất là C 3H 3 O. Phổ 1H-NMR cho thấy 1 chỉ có hai proton ở vùng thơm (tỉ lệ cường độ tích phân là 1 : 2) và proton gắn với nguyên tử O (8,59 ppm). Phổ 13C-NMR cho thấy 1 chỉ có hai nguyên tử ở vùng thơm và có một cacbon gắn với nguyên tử O (149,8 ppm). Do đó, phân tử 1 có tính đối xứng. Mặt khác, khi hòa tan 1 trong nước, thu được dung dịch có tính axit yếu nên 1 có thể chứa -O H của phenol. Vậy 1 là hydroquinone.

'&ÜU cou (ùcờny tắànắ/ cố/uy Monỷ cố cổấu/ cắàu cứà dè ẩtởd/ êiểhỷ

£m i kệ:

Goto m il: TkS. b) Công thức cấu tạo của 2, 3, 4, 5, 6, 7:

CHO OHC CHO

o 2

Câu 2: 2.1. Aristeromycin là một hợp chất pseudo-nucleoside có hoạt tính sinh h được tổng hợp từ dẫn xuất của D-glucose theo sơ đồ sau: 1) (COCl)2, DMSO Et3 N, CH2 C12 2) NaBH4, ẼtOH 3) BnCl, NaH, THF 1) AczO, TsOH ' 2) NaBH4, EtOH

18-crown-6, THF 1) KF, THF 18-crown-6 2) A c20 , TsOH

1) AcOH, H20 2) BzCl, Py^ 3) (COCl)ị Et3 N, CI

. Hợp chất này

(C23H24O7)

1) ^ O H , H20

12 (c 2 1 h 2 1 n o 8)

(C2 4 H27NO

OBz Ỵ°2 13, KF, THF1 \ __ /

o \\

H3, Et0H/H20 CH2 =CHOEt, CH2 C12 Camphorsulphonic acid

/r\_ 1) Bu3 SnH, AIBN, PhMe 2) AcOH, H2 0/Me 2 C0

(C32H2W5O5)

a, MeOH 2)^a, NH3 /THF

N / N HO

Vẽ cấu trúc của các chất từ 8 nhóm amino được bảo vệ bởi

NH,

OH Aristeromycỉn

iết rằng, 13 có công thức phân tử là C 12H 9N 5 O và có một y!. Hướng dẫn giải OBz BzO

/O .

HO yĩ ~ (

o 2N—1■

N)'"°

\ — /,

'o r\

Bnơ 10 N

—NHBz

HN. .N

0 ,N —'

13 N /r N OBz NO, \ — N / N

NHBz

NH,

OBz

Etoo

OBn 15

OBn 16

CO' Suùờaệ' tắànắ/ công*Mônỷ c ô cổấu/ cắàto cứà dè ắíờỉ/ êiểhỷ

jCfêfi kệ:

Gwto we«.: TkS. 2.2. Đề nghị cơ chế phản ứng cho các chuyển hóa sau: o

m è*

Cố* Suờểiỷ tắànắ/ cố/uy Mônỷ cổ tfiàw cắà* cãà dè ổuời/ ũểnỷ

jCfêfi kệ:

Gwto we«.: TkS.

rO _ ^ W OH

HO—H o

COOH COOH

2.3. Scabrolide A là một hợp chất đa vòng được phân lập từ Sinularia scabra vào năm 2002. Hợp chất này được Brian M. Stoltz và các cộng sự tổng hợp theo sơ đồ sau:

ylene, 140°c Cp2 TiCl2, Mn 18 19 Collidine-HCl, THF acac)2, TBHP ( c , 9 h 2 2 o 4) (C1 9 H2 4 O4 ) Cyclohexa-1,4-diene CH2 C1 2, PhH, 23°c

MeCN

^UL,n, LH2U2

22-

( C A O ^ ,™ ^

) o5u2 NC6 H4SeCN Bu3 P, THF 2) H2 0 2

Cp2 TiCl2, Mn Collidine-HCl, THF Cyclohexa-1,4-diene

OH ° Cul, NIS 25 PhMe, 90°c (C1 9 H2 4 O5 )

o Scabrolide A

thức cấu tạo của các chất từ 17 đến 25. Hướng dẫn giải OH

C ổ i (ùcờnỷ tắànắ/ cố/uy Mônỷ cổ

tfiàw cắàti cãà dè ẩtởd/ ũểnỷ

£m i kệ:

Gỉá& m u : TkS.

SiMe2Ph SiMe2Ph

OH OH 24 Chú ý: Giai đoạn chuyển hóa 25 thành 26 là Grieco dehydration. Câu 3: 3.1. Dịch Covid-19 bùng nổ vào năm 2020 đã gây hậu quả ng êm trọng về người và nền kinh tế của các nước. Với nhiều nghiên cứu, remdesivir được xem là loại t lốc đặc trị có hiệu quả nhất lúc đó. Đề nghị sơ đồ tổng hợp remdesivir từ các chất cho trước (được dù ĩ thêm các chất hữu cơ và các chất vô cơ khác): NH2 BnO Bnơ Et

ÒBn

PhO o

PhO ^ Cl C1 ^ M e O ^ P Me

ướng dẫn giải .Et

= . o

■ Ị)fhOP(q|ClÂ, EtạN, CH2C12 NH2-HC1 2 ) ^ ^ *" Et 3) 'Pr20 (tách đồng phân đối quang)

1) BuLi, TMSC1 "n thf J 2) HC16N

1) B C 13,C H 2C 12

Me2C(OMe)2 H2SO4, Me2CO

o c 6 h 4 -n o 2-p

(X)

OPh

TMSCN, TfOH TMSOTÍ, CH2C12

1) X, MgCl2, 50°c !Pr2NEt, MeCN 2) HC1 37%, THF

Remdesivir

3.2. Hóa học về các hiđrocacbon đa vòng luôn được các nhà hóa học quan tâm vì cấu trúc đặc biệt của chúng. Cho sơ đồ tổng hợp cubane như sau:

'& ữ u cou (ủeờny tắànắ/ cố/uy Monỷ cố cổấu/ cắàu cứà dè ắíờỉ/ êiểhỷ

£m i kệ:

Goto m il: TkS.

o \\

1) NBS, CC14 Et2NH 26 2) Br2, CH2 C12 (CjH" B[j) Et20

2H KOH ~ H2 0 ,,° -

1) SOCl2, Py 2)-BuOOH,Py 3) t",

Vẽ công thức cấu tạo của 26, 27, 28, 29. Hướng dẫn giải o o

U Br y

Et2NH ^ Br^

[4 + 2]

/ý

E^o Br

o 27

HOOC Favorskii rearrangement

1. SOCl2

Br 28 o

-co2 -‘BuCT

CC^Bu'

COOH

2. ^uOOH 3. t°, ‘Pr2 C6 H4

C 0 3 Buí

■

3.3. Aspidospermidine là một hợp chất có nhiều hoạt tính sinh học thú vị. Aspidospermidine được tổng hợp theo sơ đồ sau: o

(C26H30N2 O2)

'& ữ u cou (ủeờny tắànắ/ cố/uy Monỷ cố cổấu/ cắàu cửa dè ắí ờỉ/ êiểhỷ

£m i kệ:

Gỉá& m u : TkS. H O v^

M sO x ^/\

Câu 4: 4.1. Nankakurine B là một alkaloid được phân lập từ Lycopodium hamiltonii. Hợp hợp theo sơ đồ sau: ==

(CH2)4OH

được tổng

1) BnBr, KH, Bu4NI 38 2) C2 H4, 2nd Grabbs (C1 5 H2 0 O) CH2 C12

1) 38, (CH2 OTMS) 2 TMSOTT, Et3 N, CH2 C12 2) FeCl3 /Si02, Me2CO

(C22H30O2)

BzNHNH2, Meo: NaBH3 CN, HC1

1) H2, Pd(OH)2, M eơm 1) Sml2, THF 42 2) AIH3 , THF 2) HCHO, NaBH3CN (C3 1 H4 2 N2 O2 ) MeOH, HC1 1) H2, Pd/C, MeOH, HC1 2) HCHO, NaBH3 CN, MeOH, HC1 ’

PhMe

Ị4r^gN20)

MsCl, Et3N CH C1

2 2

(C24H36 N2)

ầnkakurine B

Vẽ công thức câu tạo của các chât từ 38 đế Hướng dẫn giải NHNHBz

(CH2)4OBn

OBn

[3 + 2] OBn

(CH2)4OBn 40

"h 2 U

-M 41

4.2. Exigurin được phân lập từ loài bọt biển Geodia exigua ở đảo Oshima vào năm 2003. Hợp chât này đượcc tổng hợp theo sơ đồ sau:

1) HCOOMe PhS02Me MeONa, THF _ MeC(OEt) 3 4546 ‘o 2) L1 AIH4 , Et20 o-nitrophenol BuLi, THF PhMe, t° (C15H26° 2)

/j-AcNHC6 H4 S 0 2 N3 Et3 N, MeCN

(C20 H26N2 O3S)

CO' Suùờaệ' tắànắ/ công*Mônỷ cô cổấu/ cắàto cửa dè ắí ờỉ/ êiểhỷ

jCfêfi kệ:

Gwto we«.: TkS. CuL9 PhMe, 80 c L = ligands

NaN3, BU4 NHSO4 1) Tf2 0 , NaH, (CH2 OMe) 2 49 50 Mg(C104)2, DMF, 100°c 2 ) Pd(PPh, ) 4 C2 0 H2 6 O3 S) ë 4 2 ’ C2 0 H2 7 N3 O3 S) 3 3 3’ 3 4 20 26 3 20 27 3 3 K2 C 03, dioxane

51 c 2 1 h 2 9 n 3 o 2 s) 21 ^ 3 2

1) Sml2, HMPA EtOH, THF

Crinine

C1(CH2 )2 C1

Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 54 đến 66.

C ối (ùcờỉiỷ tắànề cốnỷ dắổỉtỷ cổ (ửàã cắààu cãà dè ắíờỉ/ êiènỷ

£m i kệ:

Gỉá& m u : TkS. Hướng dẫn giải r \ ó. .0

OAc 1

^Pd^OAc TMS

Q /Pd-O A c

4.4. Flueggenine C là hợp chất được phân lập từ Flueggea virosa và có hoạt tính kháng HTV^ Hợp chất này lần đầu tiên được tổng hợp bởi hai nhà hóa học người Hàn Quốc vào năm 2017 theo sơ đồ sau: 0-0

TMSOTf ‘'Pr2 NEt, CH2 C1|

X r4 Si2)

CH2 C12 2

1) TBAF, CH2 C12 ► 69 2) Ac2 0 , DMAP, EtoN (ClgH3 1 N 0 5 Si) } 2 ’ ’ 3 (C34H50N2O12) 68

o (EtO)2 OPCH2COOH DCC, T H ^ .

NaH, THF 71 w MeOH -4^72N2°2oP2) (C3 4 H4 6 N2 O10)

1) MsCl, Et3N TFA, CH2 CI2 2) K2 COo, HoO

Flueggenine

a) Vẽ công thức cấu tạo của 67, 68, 69, 70, 71. b) Đề nghị cơ chế phản ứng của giai đoạn chuyển hóa 68 thành 69. Hướng dẫn giải

l'M MA i TMSO OTMS

TMSO

L/Tì Boc

Boc 67

Ị ỎH 68

.H O

J L 0

N Boc

ịT”

N\ Boc

ỎAc

OAc 69

cou (ủeờny tắànắ/ cố/uy Monỷ cố cổấu/ cắàu cửa dè ắíờỉ/ êiểhỷ

£m i kệ:

Gỉá& m u : TkS. o

OOCCH2 PO(OEt) 2

(EtO)2 OPCH2COO o

Câu 5: 5.1. Bictegravir (tên thương mại Bictarvy) là thuốc hỗ trợ điều trị bệnh AIDS. Đề nghị sơ đồ tổng hợp bictegravir từ các chất cho trước (được dùng thêm các chất hữu cơ cung cấp không quá 3 nguyên tử cacbon vào phản ứng, dung môi hữu cơ và các chất vô cơ khác):

A H,N

MeO

nh2

■ướng dẫn giải F OH

NH,

MeO TFA, CH2 C12

p (COOMe)2,45°c MeONa, MeOH F

HOOC

y "O OMe

MeOOC

lY » 'N

F o

OMe

C ối (ủeờnỷ tắànề cốnỷ Monỷ cố (ửà(/ cắàài cứà dè ắíờỉ/ ũểnỷ

£m i kệ:

Goto m il: TkS.

MgBr2, CH2C12 MeCN, 50°c o

5.2. Euphorikanin A là một diterpenoid được phân lập từ rễ của Euphorbia kansui vào nă khung carbon của Euphorikanin A được tổng hợp theo sơ đồ sau: 1) O3 , CH2 C12, MeOH 2) (MeO)3 CH, MeOH CeCl3 .7 H20

ơ=C(OMe) 2

T1CI4

Me2 C=CHCH2Br

cou (ủeờnỷ tắànề cốnỷ Monỷ cố d à t/ cắàti d à dè ắíờỉ/ ũểnỷ

£m i kệ:

Goto m il: TkS.

5.3. Crotogoudin là một terpenoid được tổng hợp tại đại học California (Mỹ) theo sơ đồ sau:

o 1) Mel, LDA 2) CH2 =CHCH2Br LDA

ỡl

1) LiBHOec-Bu) 3 ArNTf2 CH2=CHCOOEt — ——-------------------------------- ► 8 2 _______» o3

1) Catecholborane Rh(PPh3)3Cl

5.4. Hợp chất 91 là mạnh (không chứa nguyên tử carbon) thường được dùng trong tổng hợp hữu cơ. Nung 91 v( ở nhiệt độ cao trong chân không, thu được tinh thể 92 màu trắng (chứa ba nguyên tố; tron )n chiêm 24,49% và nitơ chiêm 28,57% về khối lượng) và khí 93 (là đơn chất nhẹ nhất). Biêt rất độc và dung dịch nước của nó được dùng để tách kim loại vàng ra khỏi quặng. Mặt khác, nêu nung 94 (là hợp chất ion, cacbon chiêm 13,95% và nitơ chiêm 32,56% về khối lượng) với cacbon ở nhiệt độ cao trong chân không cũng thu được 92 nhưng không tạo ra khí 93. Thủy phân 94 trong dung dịch axit, thu được được ure. Cho dung dịch nước của 92 phản ứng với dung dịch FeCỈ3 , thu được dung dịch màu đỏ tươi của chất 95. Mặt khác, khi nung 92 với lưu huỳnh, thu được chất rắn 96. Cho dung dịch nước của 96 phản ứng với dung dịch FeCl3, tạo ra kêt tủa 97 có màu đỏ u đặc trưng. a) Viêt công thức hóa học của các chất từ 91 đên 97.

b) Sục khí Ch vào dung dịch nước của 92, thu được chất 98 có chứa vòng trong phân tử. Ở 150oC, 98 phản ứngvới khí NH 3 ,tạo ra melamine (kí hiệu là 99). Cho 99 phản ứng với fomanđehit, thu được polime 100. Vẽ công thức cấu tạo của 98, 99, 100. c o ' (ủeờn* tắànắ/ cống*Monỷ cố cổấu/ cắàto O à dà ắùờ/ ũểnỷ 12

£m i kệ:

Gỉá& m u : TkS. Hướng dẫn giải NaNH2 91

NaCN 92

H2 93

C1" Y NY C1 Nỵ

Na2 [N -C =N ] 94

hoặc Na[N=C=N]Na 94

H2 N.

NH2

Ỵ Ỵ

N ^N

Na3 [Fe(CN)6]

NaSCN

Fe(SCN) 3

ỴN ỴN ỵ

¿1

NH,

HNL

-HẾT-

< #

A .

'& ĩèn con (ủcờỉiỷ tắànắ/ côn* Mônỷ cô d à t/ cắàto d à dè ắíờỉ/ ũểnỷ

jCißfi kệ:

Gwto we«.: TkS.

ĐỀ SỐ 19 Câu 1: 1.1. Hãy so sánh (có giải thích) lực axit của axetonitrin, nitrometan và axeton. 1.2. Metyl axetat có thể tồn tại ở hai cấu dạng (Z) và ( E theo cân bằng sau:

o o

(E) 1

(Z)

Dựa trên cơ sở của thuyết FMO, hãy so sánh (có giải thích) độ bền của hai cấ 1.3. Hợp chất 1 chứa 65,45% cacbon; 5,45% hiđro và còn lại là oxi. Phổ 1H thấy có hai tính hiệu ở dạng mũi đơn (tỉ lệ cường độ tích phân là 1 : 2) ở 8,59 ppm và 6, 13C-NMR cho thấy có hai tín hiệu ở 149,8 ppm và 115,7 ppm. Khi hòa tan 1 trong nưóóc, thu c dung dịch có tính axit yếu. a) Hãy biện luận để xác định công thức cấu tạo của 1. b) Khi oxi hóa 1 bằng dung dịch FeCl3 hoặc oxi hóa phenol bằng ằng dung dịch K 2 Cr2 O7 thì đều thu được 2. Đun 2 vói lượng dư buta-1,3-đien trong toluen ở 100oC, thu được 3. Cho 3 phản ứng vói lượng dư O3 rồi xử lí vói Me2 S, thu được 4. Đun 4 trong EtOH có Na, thu được 5 (C 14H 12O4 ) có tính đối xứng trong phân tử. Khử 5 bằng lượng dư hỗn hống ong dung dịch HCl, thu được 6. Hiđro hóa hoàn toàn 6 vói xúc tác PtO 2 trong MeOH, thu 14H 24 ). Vẽ công thức cấu tạo của 2, 3, 4, 5, 6, 7. Câu 2: oạt tính sinh học đa dạng. Hợp chất này 2.1. Aristeromycin là một hợp chất pseudo-nucle được tổng hợp từ dẫn xuất của D-glucose theo sơ I 1) AcOH, H20 2) BzCl, Py, CH2C12 3) (COCl)2, DMSO (C23H24O7) Et3N, CH2C12

1) (COCD5 Et3N, CH2< HO c h 3n o 2, kf 18-crown-6, THF

2 )'^ £ H 4#ỉtOH

1) KF, THF 18-crown-6 2) Ac:

13, KF, THF 18-crown-6

\__ / ơ

1) AcOH, H20 12 2) Pb(OAc)4, PhH (QmP k NOs) (C21H21N 08)

1) NH3, Et0H/H20 2) CH2=CHOEt, CH2C12 Camphorsulphonic acid

ÔBn

/Me2C0

(cBw

1) MeONa, MeOH

N \\ ỵ>—NHọ

OH N. X,N

!i ỉ)" '- N,>m F Hơ

ÖH Arỉsteromycỉn

của các chất từ 8 đến 16. Biết rằng, 13 có công thức phân tử là C 12H 9N 5 O và có một được bảo vệ bởi nhóm benzoyl. ị cơ chế phản ứng cho các chuyển hóa sau: o

O' Z d , H 2S O 4

EtOH

l.E t- J a

2. co2 3

. h 2Õ, h +

CO' Suờểiỷ tắànắ/ công*Mônỷ c ô cổấu/ cắàto cứà dè ổuời/ êiểhỷ

Guía m il: TkS.

jClBft kệ:

<v° PrO

o n— Y

J__L

PrO

j r ' l '

2) CH2 =CHLi, THF TíM H.ri H .n 3) NH 4 C1, H20

% Zĩolw

‘PrO

............................................................

DIC, DMAP CH2 C1 2) 0 °c

HO +

1) Xylene, 140°c 2) VO(acac)2, TBHP on (C19H22 O, CH2 C1 2, PhH, 23°c

Cp2 TiCl2, ]

(C19H24 O4 )

HOOC IBX, 50°c MeCN

1) mCPBA, CH2 C12 2) PhMe2 SiH, 0°c !9H22 4 ) RuLn, CH2 C12

Cp2 TiCl2, Mn Collidine-HCl, THF Cyclohexa-1,4-diene

2?K

1) o-0 2 NC6 H4SeCN Hg(OAc)2, 23°c BU3 P, THF 24 AcOOH, AcOH ■ 2) H ,0 , ’ ( c 1 9 h 2 6 o 6) } 2 2

O—; o Scabrolide A

Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 17 đến 25. Câu 3: 3.1. Dịch Covid-19 bùng nổ vào năm 2020 đã gây hậu quả nghiêm trọng về người và nền kinh tế của các nước. Với nhiều nghiên cứu, remdesivir được xem là loại thuốc đặc trị có hiệu quả nhất lúc đó. Đề nghị sơ đồ tổng hợp remdesivir từ các chất cho trước (được dùng thêm các chất hữu cơ và các chất vô cơ khác): *2

CN C 1

PhO

"'Cl C1 MeO I

HƠ OMe

Remdesivir

3.2. Hóa óa học về các hiđrocacbon đa vòng luôn được các nhà hóa học quan tâm vì cấu trúc đặc biệt của chúng. Cho sơ đồ tổng hợp cubane như sau: 1)NBS, CCI4 2)%r2, CH2 C12

Et2NH

rr 5 H 5ORr ^ 3 )ì Et2°

rr H O Rr ) MeOH (Ci0H6O2Br2)

28 ”

KQH > 2 >-1)SOCIa>Py 0 (pr ” c 2)HÍBuOOH’ Py 3)’ tt0 - Cubane

H 2°

,ẽ công thức cấu tạo của 26, 27, 28, 29. 3.3. Aspidospermidine là một hợp chất có nhiều hoạt tính sinh học thú vị. Aspidospermidine được tổng hợp theo sơ đồ sau:

c o t Sudo* tắànắ/ công*Môn* cô cổấu/ cắàtt cứà dè ổuời/ ũển*

£m i kệ:

Gỉá& m u : TkS. o BnBr, NaH DMF

Na NH3

(C19H24N2O2 )

L1AIH4 THF

H2 N(CH2)2OH t EtONa, MeCN

1) Etl, LDA, THF 2) CH2=CHCOOMe íBuOK

MsCl, Et3N ^ 'BuOK 35 __ _—____► 36 ------------ ► 37 CH2 C12 THF

3 2

1) L1 AIH4 , THF

LÌAIH4 THF

Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 30 đến 37. Câu 4: 4.1. Nankakurine B là một alkaloid được phân lập từ Lycopodium hamih hợp theo sơ đồ sau: ^ ^ ( C H 2)4OH

chất này được tổng

1) BnBr, KH, Bu4NI 38 2) C2 H4, 2nd Grabbs (C1 5 H2 0 O) CH2 C12

1) 38, (CH2 OTMS) 2 TMSOTỸ, Et3 N, CH2 C12 2) FeCl3 /Si02, Me2CO

1) Sml2, THF 2)HCHO,NaBH3CN MeOH, HC1

MsCl, Et3N

2)A1H3,

4 31

HCHCýPr2NEt PhMe

(C24H38N20 )

CHoClo 2 2

(C24H36n 2)

1) H2, Pd/C, MeOH, HC1 2) HCHO, NaBH3 CN, MeOH, HC1

Nankakurine B

Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 38 đến 44. 4.2. Exigurin được phân lập từ loài bọt biển Geodia exigua ở đảo Oshima vào năm 2003. Hợp chất này được tổng hợp theo sơ đồ sau: 1) HCOOMe MeONa, T: o 2) L1 AIH4 , E y a

CuL,

MeC(OEt) 3 PhS02Me 46 ^nitrophenol BuLi, THF ‘ PhMe, t° (Cl5ĨĨ26° 2) NaN3, BU4 NHSO4

PhMe, « * ^ ¿ £ , » « 0 0 * . DMF. 100PC L —llgâllds ^

p-AcNHC6 H4 S0 2 N3 48 Et3 N, MeCN (C2 0 H2 6 N2 O3 S)

1) Tf2 0 , NaH, (CH2 OMe) 2 2 > * M .

51 (C2 1 „ 2 9 N3 0 2 S,

K2 CO3 , CUOX3.Ĩ1C

MeNHCH2COOH (C13 C0) 2 C=0 52 53 , Et3 N,CH 2 Cl2 , HCHO, MeOH, 50°c (C1 6 H2 7 NO) 3 ’ 2 2 (C1 6 H2 5 N) ’ ’

' "n" H

COOMe

Exigurin

a) Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 45 đến 53. b) Đề nghị cơ chế phản ứng của giai đoạn chuyển hóa 53 thành exigurin.

CO' Suùờaệ' tắànắ/ công*Mônỷ c ô cổấu/ cắàto cứà dè ắíờỉ/ êiểhỷ

£m i kệ:

Goto m il: TkS.

4.3. Crinine là một alkaloid được phân lập từ củ của cây Pancratium maritimum. Crinine được tổng hợp theo sơ đồ sau: X / C O O E t 1) EtONa, EtOH

cc HO(CH2)2OH 1) NaOH 50% 55 ———-—=~ZL------ ►50 TsOH, PhH 2) HC1, H20 , t°’

Br H

^x^C O O H 1) NBS, Me2CO 58 2) HC110%, THF PPTS, MeCN PPTS = Pyridinium /?-toluenesunfonate 1) HC110%, THF

2) B0C2O, lit3N, CH2CI2

HO(CH2)2OH ► 59 TsOH, PhH (C14H13Br03)

TMSC1, LDA THF

Pd(OAc)2 MeCN OH

c f 3c o o h

C1(CH2)2C1

HCHO 37% HC1, MeOH

Crinine

Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 54 đến 66. 4.4. Flueggenine C là hợp chất được phân lập từ Flueggea này lần đầu tiên được tổng hợp bởi hai nhà hóa học người

ó hoạt tính kháng HIV. Hợp chất ‘c vào năm 2017 theo sơ đồ sau:

0-0

Boc

TMSOTf 'Pr2NEt, CH2C12 (c 21h 39n o 4sì2)

1) TBAF, CH2C12 69 w 2) Ac20 , DMAP, Et,N TiNOsSi) ' 2 ’ ’ 3 (C34H50N2O12)

1) MsCl, Et3N TFA, CH2C12 2) K2C03, H2ơ (C36H48N2On ) THF

(EtO)2OPCH2COOH ► 70 DCC, THF (C46H72N2O20P 2 ỈJ ! ;oP2* .

Flueggenine

a) Vẽ công thức cấu tạo của 67, 68, 69, 70, 71. b) Đề nghị cơ chế phản ứng của giai đoạn chuyển hóa 68 thành 69. Câu 5: 5.1. Bictegravir (tên t Bictarvy) là thuốc hỗ trợ điều trị bệnh AIDS. Đề nghị sơ đồ tổng hợp bictegravir từ các chất trước (được dùng thêm các chất hữu cơ cung cấp không quá 3 nguyên tử cacbon vào phản ứ ôi hữu cơ và các chất vô cơ khác):

uivie

NH2

CJH

Bictegravir

5.2. Euphorikanin A là một diterpenoid được phân lập từ rễ của Euphorbia kansui vào năm 2016. Bộ lung carbon của Euphorikanin A được tổng hợp theo sơ đồ sau: 1) O3, CH2C12, MeOH ~ ỉ 2) (MeO)3CH, MeOH CeCl3.7H20

0=C(0Me )2 KH, Xylene, t°

T1CI4 CH2C12

2 2

CH2=CHCH2I 74 75 Cui, MeLi (Ci6H240 3) (Vc 1 122h 1166o 3) 3; HMPA Et o

CO' Suùờaệ' tắànắ/ công*Mônỷ c ô cổấu/ cắàto cứà dè ắíờỉ/ êiểhỷ

£m i kệ:

Goto m il: TkS. Me2 C=CHCH2Br LDA, THF

PhNTf2 LiHMDS, THF

= —MgBr THF

CH2-RuLn CH2C12

FeCl2, EtOH, 50°c ► 79 Polymetìiylhydrosiloxane (c 19h 26o 4)

CO, Pd(OAc) 2 EtOH, DMF

MeOOC

a) Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 72 đến 80. b) Đề nghị cơ chế phản ứng của giai đoạn chuyển hóa 77 thành 78. 5.3. Crotogoudin là một terpenoid được tổng hợp tại đại học California (M 1) Mel, LDA 2) CH2=CHCH2Br LDA 1) Catecholborane Rh(PPh3)3Cl 2 ) LiOH, H20 2

(C17H26 0 3)

1) Ph3P+MeBr~, 'BuOK 2) AcOH, H20

1) LiBH(ỉec-Bu) 3 2) H2 0 2

(EtCO)2ơ 1 80°c, PhH

(C23H32O4 )

TEMPO PhI(OAc) 2

Crotogoudin

Vẽ công thức cấu tạo của các chất 5.4. Hợp chất 91 là một bazơ mạnh ( chứa nguyên tử carbon) thường được dùng trong tổng hợp hữu cơ. Nung 91 với cacbon ở nhi cao trong chân không, thu được tinh thể 92 màu trắng (chứa ba nguyên tố; trong đó, cacbon c >% và nitơ chiếm 28,57% về khối lượng) và khí 93 (là đơn chất nhẹ nhất). Biết 92 rất độc và d iịch nước của nó được dùng để tách kim loại vàng ra khỏi chất ion, cacbon chiếm 13,95% và nitơ chiếm 32,56% về khối quặng. Mặt khác, nếu nung 94 lượng) với cacbon ở nhiệt cao trong chân không cũng thu được 92 nhưng không tạo ra khí 93. Thủy phân 94 trong dung dị được được ure. Cho dung dịch nước của 92 phản ứng với dung dịch FeCl3 , thu được dun làu đỏ tươi của chất 95. Mặt khác, khi nung 92 với lưu huỳnh, thu được chất rắn 96. Cho nước của 96 phản ứng với dung dịch FeCh, tạo ra kết tủa 97 có màu đỏ máu đặc trưng. a) Viết công thức hóa học của các chất từ 91 đến 97. b) Sục khí Ch vào dung dịch nước của 92, thu được chất 98 có chứa vòng trong phân tử. Ở 150oC, 98 phản ứng với khí NH 3 , tạo ra melamine (kí hiệu là 99). Cho 99 phản ứng với fomanđehit, thu được polime 100. Vẽ công thức cấu tạo của 98, 99, 100. -HẾT-

CO' Suùờaệ' tắànắ/ công*Mônỷ c ô cổấu/ cắàto cứà dè ắíờỉ/ êiểhỷ

£m i kệ:

Gỉá& m u : TkS.

ĐỀ SỐ 20 Câu 1: 1.1. Barbaralane là một hiđrocacbon được đặt tên theo giáo sư Barbara M. Ferrier. Hợp chất này có cấu trúc đặc biệt vì luôn xảy ra sự chuyển vị Cope trong phân tử của nó ở nhiệt độ phòng, sự chuyển vị này chỉ dừng lại ở -110oC. Vào năm 1983, barbaralane (7) được tổng hợp theo sơ đồ sau: O mCPBA c h 2 c i2 ’ NBS, CC14 (PhCOO) 2

L 1) NaOH 2) HC1 k2c o 3 MeOH, t°

MsOH, PhMe ^

1) LDA (2 eq), THF

(C9 H1 0 O)

a) Vẽ công thức cấu tạo của 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7. b) Trên phổ 13C-NMR của 7, hãy cho biết số tín hiệu quan sát được Hướng dẫn giải

Ị Ứ ° Ị& v * . 1

2 //

// Br

Chú ý: Giai đoạn chuyển hóa 6 thành 7 là Sh Ở -110oC, trên phổ 13C-NMR của 7 có 6 nhiệt độ phòng, xảy ra sự chuyển vị Cope nên C 1 và C5 , C2 và C4 trở nên giống nhau, do đó trên phổổ 13C-NMR của 7 chỉ có 4 tín hiệu. 1.2. Eltrombopag là thuốc được dùng để chữa bệnh rối loạn máu. Đề nghị sơ đồ tổng hợp eltrombopag từ các chất cho trước (được dùng thê hêm các chất hữu cơ cung cấp không quá một nguyên tử cacbon vào phản ứng, dung môi hữu cơ và các hác): NO

v X

.........................................

o COOH COOEt Eltrombopag

Hướng dẫn giải

1) Meĩ, K2 CQ3, Me2CO 2) Pd(PPh3)4, NaC03, dioxane B(OH) 2 HOOC

CO' Suùờaệ' tắànắ/ công*Mônỷ c ô cổấu/ cắàto cứà dè ắíờỉ/ êiểhỷ

£m i kệ:

Goto m il: TkS. N2C1 NaN02, HC1, 5°c NaHC03, EtOH

(I), EtOH h 2N(CH2)2OH

COOH

1.3. Xúc tác phức chất của các kim loại chuyển tiếp đang được nghiên cứu rất nhiều cơ. Sau đây là ứng dụng của một số loại xúc tác phức chất trong quá trình tổng o ơ 1) TMSN3,12, Py, CH2C12 2) Pd(dba)2, P(o-furyl)3, THF CH2=CH(CH2)2ZnBr, DMF

►

(C19H22O3)

1) Me2N 2) HC1 2M, T

(c 23h 26o 4)

OBz 1) KHMDS, PhNTf2, THF 2) Cui, MeMgBr, Et20/THF

1) MeONa, MeOH, 65°c 2) k h s o 5.k h s o 4.k 2s o 4 NaHC03, Me2C0/H20

12 ( c 17h 22o 2)

11 ( c 17h 24o 3)

1) 0 s 0 4, NaI04, 2,6-lutidine 1) BnEt3N+Cr, NaOH CHBr3, 50°c 1,4-dioxane/H20 13 2) Me2Cu(SCN)Li2 2) Zn, Cp2TiCl2, THF (C16H22O3) HMPA, Mel, El 2,4,6-colIidine-HCl

1) TMSOTf, Et3N, CH2C12 ► 16 2) Pd(OAc)2, MeCN ! (C22H32O3S1)

1) M eM f^^f^PhM e

Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ

16. Hướng dẫn giải o

TEMPO, Bu4N+Cr, NCS NaHC03, CH2C12/H20

15 ( c 19h 26o 3)

Pepluanol A

Si02, CH2CI2 CH2C12

OTMS A

Chú ý: Bước 2 trong giai đoạn tạo thành 8 là Negishi coupling. ^ V Giai đoạn chuyển hóa 15 thành 16 là Saegusa - Ito oxidation. BỬớc 2 trong giai đoạn tạo thành pepluanol A là Dauben - Michno oxidation. Cáu 2: 2.1. Hợ lợp chất 11a-13-dihydroxanthatin được phân lập từ cây ké đầu ngựa (Xanthium strumarium). Hợp chất này được tổng hợp theo sơ đồ sau:

CO' Suùờaệ' tắànắ/ công*Mônỷ c ô cổấu/ cắàto cứà dè ắíờỉ/ êiểhỷ

£m i kệ:

Goto m il: TkS. 1) NaCN, DMSO ,„ Br ------------ -------------► 1 7 2) TBSC1, Et3 N, DMAP, CH2 C12

1) DIBAL, THF 2) NaC102, NaH2 P0 4 C2 H4, fBuOH 3) TMSCHN2, THF

1) MePO(OMe)2, BuLi, THF 2) MeCHO, LiBr, Et3 N, CH2 C12

Ph Ph

0 5 \

BH3 *SMe2

_ CH2 =CHOBu, MeCN ' _ Pd(OAc)2, Cu(OAc) 2

(M4H20U2Sl)

1) Dess-Martin, CH2 C12 1 2) N2 =CHPO(OMe) 2

'BuOK, *BuOH

1) H2 CrQ4, CH2 C12 1 „ , 2) 2nd Grubbs

2 5

1) 9-BBN, H2 0 2, THF — — —— ---- — — ____ —— —► 2) Dess-Martin, CH2 C12

1) Mel, LDA, THF 2) 2nd Grubbs, CH2 C:

cH 2c ij

o Vẽ cấu trúc của các chất từ 17 đến 25. Hướng dẫn giải TBSCK

-CN

TBSÍX

A . ^.COOMe

TBSCX

TBSO

(Oshima - Utimoto reaction)

Chú ý: Giai đoạn c 2.2. Đề nghị cơ chế phả

19 thành 20 là Corey - Itsuno reduction. cho các chuyển hóa sau:

COOMe

CO' Suùờaệ' tắànắ/ công*Mônỷ c ô cổấu/ cắàto cứà dè ắíờỉ/ êiểhỷ

COOMe

jCfêfi kệ:

Gwto we«.: TkS. Hướng dẫn giải ROHv

^ n J

ỳ n tm s2

-R° n h im s 2 _h2o

y ¿ c

C CI3C 13 C

C1 3 C At\

N IIII o ^ -

n3 rNTM S, __u

-ROr

At\

n3 P"ntm s 2 ___

(T V " "

N II

c r"^ rW

ROH a q Ó CI3C

At\

N Il

Ns __ J ^O R

cr N c

/TMS N

H +

^TtMS

_ 1:1

-2 TMSOR

er)

)

UÍ1 /

COOMe

m è*

Ịp

COOMe

H COOMe

Cố* Suờểiỷ tắànắ/ cố/uy Mônỷ cổ tfiàw cắà* cãà dè ổuời/ ũểnỷ

£m i kệ:

Goto m il: TkS.

COOMe x COOMe 2.3. Prostaglandins (PGs) là tên gọi chung cho các loại hormone điều khiển các quá trình sinh lí qua n trọng. Sau đây là sơ đồ tổng hợp prostacyclin và isocarbacyclin được thực hiện bởi Ryoji Noori và các cộng sự: °

1) LiBH(í-Bu) 2) PdCl2(Ph' 1) X, CuBr Et3N, Bu3P, THF, -78°c 26 2) Ph3SnCl, HMPA 3) Hcoo: 3) Y, -20°c Etér, IV OH

COOH

C5Hn -n OH COOMe

1) PDC, CH2C12 2) (DMPS)2Cu(CN)Li2, THF

Zn: Cĩ 2B r2> 28 1)9' tìc i4, c h 2ci 2

Prostacyclin

30 1)LD^

2) cs2, HMPA

> 31

3) Mel COOH '4 IN, MeOH CF3COOH, CH2C12, h 2o aOH, H20 ’ HC1, H20

Isocarbacyclin

C5 H11-11 OH

Vẽ công thức

của các chất từ 26 đến 32. Hướng dẫn giải COOMe COQMe

COOMe /C 5 Hn -n

C5H11‘n ÌSO

OTBS 26

OTBS

OTBS 27

v^TBSO 28

CO' Suùờaệ' tắànắ/ công*Mônỷ c ô cổấu/ cắàto cứà dè ắíờỉ/ êiểhỷ

£m i kệ:

Gỉá& m u : TkS. DMPS HO

COOMe

TBSO

COOMe

TBSO 29

DMPS /— = — ^

DMPS

COOMe

o TBSO

OTBS 31

Chú ý: Giai đoạn chuyển hóa 26 thành 28 là Lombardo methylenation. Câu 3: 3.1. Hợp chất Z là một diterpene được phân lập từ loài mối Nasutitermes octopolis. Hợp chất này được tổng hợp theo sơ đồ sau: 1) (CH2 SH)2, c s a , AcOH 2) NaHMDS, THF 3) Et3 B, Mel

1) Cl-Ph3 P+CH2OMe NaHMDS, THF 2) CF3COOH c h 2 c i2, h 2o 1) TMSI, HMDS MeCN 3) íBuN=S(Cl)Ph THF

1) I“Ph3 P+CHMe2< BuLi, THF 36 2) Cu(BF4 )2 -H2i CN 4 MeCN

'17H260)

1) TBS ^ bŨl ^ THF

40 (C1 8 H2 8 0 ) 2)

c f 3c o o h CH2 C1 2, h 2o

1) NaHMDS, THF ^ 3g Li, NH3 'Buôn, E^o 2) Et3 B, Mel

I°c

HF, MeCN

u3 (C2 7 H4 6 OSi) H2° ’ C I Ĩ 2 C l 2

34 "'

(C 16H240S 2)

2’

1) TMSI, HMDS MeCN 2) MeLi, THF 3) CH2 =CHCH2I HMPA

2ndGrubbs L: —- _ — *- 44 CH2 C12 i HO

Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 33 đến 44. Hướng dẫn giải

CO' Suùờaệ' tắànắ/ công*Mônỷ c ô cổấu/ cắàto cứà dè ắíờỉ/ êiểhỷ

£m i kệ:

Goto m il: TkS.

TBSO

Chú ý: Giai đoạn chuyển hóa 39 thành 40 là Mukaiyi genation. Nếu dùng bazơ mạnh và cồng kềnh như LDA ở it độl hấp (-78oC) thì sẽ ưu tiên tạo kinetic enolat (enolat có ít nhóm thế hơn và phản ứng . Ngược lại, nếu dùng bazơ yếu và cồng tiên tạo thermodynamic enolat (enolat có kềnh như tBuOK hoặc HMDS ở nhiệt độ cao h< nhiều nhóm thế hơn và phản ứng xảy ra chậm). 3.2. Đun 1,2-đibromxiclobutan với KOH ở 100oC, thu được 45. Xử lí 45 lần lượt với Mg và CuCl2 trong THF, thu được 46 (C8H 10). Đun 46 với đimetyl but-2-inđioat trong benzen, thu được 47. Oxi hóa 47 bằng tetraxiano-1,4-benzoquinon, thu được 48 (C 14H 14 O4 ). Khử 48 bằng LiAlH 4 trong Et2 O, thu được 49. Cho 49 phản ứng với TsCl dư trong Py rồi khử sản phẩm tạo thành bằng LiAlH4 trong Et2 O, thu được 50. Cho 50 phản ứng với NBS dư, thu được 51. Cho 51 phản ứng với Na 2 S trong EtOH, thu được 52 (C 12H 12 S). Oxi hóa 52 bằng mCPBA trong CH2 CI2 rồi đun nóng, thu được 53 (C 12H 12). Nếu xử lí 51 với bột Zn thì cùng thu được 53. Mặt khác, đun 46 với đimetyl xiclobut-1-en-1,2-đicacboxylat trong toluen, thu được 54. Thủy phân 54 trong dung dịch KOH rồi axit hóa bằng dung dịch HCl, thu được 55. Oxi hóa 55 bằng Pb(OAc)4 trong Py, thu được 56 (là đồng phân của 50). Oxi hóa 56 bằng tetraxiano-1,4-benzoquinon, thu được 53. Biết 53 có một tín hiệu trên phổ 1H-NMR và hai tín hiệu trên phổ 13C-NMR. a) Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 45 đến 56. b) Khi đun hiđrocacbon 57 (không chứa nguyên tử cacbon lai hóa sp2) trong benzen, người ta mong muốn thu được 53 nhưng sản phẩm thực tế thu được lại là 58 (là đồng phân của 53). Biết 58 chỉ chứa các nguyên tử cacbon lai hóa sp2 và một loại nguyên tử hiđro. công thức cấu tạo của 57, 58 và đề nghị cơ chế phản ứng của chuyển hóa 57 thành 58. dài liên kết giữa hai nguyên tử cacbon trong 53 là 1,384; 1,401; 1,517 và 1,569 Â; trong 57 là 1,213; 1,467 và 1,539 Â; trong 58 là 1,332 và 1,495 Â. Hãy gán các giá trị trên (không cần giải thích) vào mỗi phân tử 53, 57 và 58 sao cho phù hợp. Hướng dẫn giải MeOOC

-Br

ử 46

COOMe

MeOOC

cCOOMe oo

à 47

c o i (ủcờỉiỷ tắànắ/ côn* Mônỷ cô d à t/ cắàài cứà dè ắíờỉ/ ũểnỷ

£m i ke:

Goto wen: TkS. 1 2

_I3

o~h 53

MeOOC

COOMe -J_LCC

HOOC

¿ o 54

1 2

[3,3] 58

Hgp chat 53 Ci - C2 (1,569 A),C2 - C3 (1,517 A), C3 - C4 (1,401 A) (1,384 A). Hgp chat 56 Ci - C2 (1,213 A),C2 - C3 (1,467 A), C3 - C4 (1,539 A). Hgp chat 57 C 1 - C2 (1,332 A), C2 - C3 (1,495 A). 3.3. Asenapine la mot loai thuoc dung de chua benh tarn than phan liet a nguai truang thanh. De nghi sa do tong hgp asenapine tu hai chat cho truoc (dugc dung them cac dung moi huu co va cac chat vo co khac): OPh COOH

.NL

..COOMe + iBuOK + Et3

OPh

1) SOCl2, PhMe COOH 2) H COOMe

Et3 N, DMF

Cau 4: 4.1. Vindoline dugc tong hgp t

?t alkaloid dugc phan lap tu cay dua can (Cantharanthus roseus). Hgp chat nay do sau:

omo: H,N

Y *

^ f c m .D M A P ^ 59 H2NHN COOMe 6Q TsCl,Et3 N ] ‘Pr2NEt tn „ . T „ . AcOH, CH2 C12 CH2 C12 OBn (C2 0 H2 7 N3 O4 ) (C2 0 H2 9 N3 O7 ) (C2 {>H2 7 N3 0 6) /— COOH

c h 2 c i2, t°

Xylene

tn xi o n 150°C (C32H40N4O8)

NaBH3CN

,r(c 3 2 xi h 3 8 n 2 o 8)x AcOH/'PrOH

fi4

1) H2, Pd(OH) 2 MeOH ^ 2) Dess - Martin c h 2 c i2

cau dudnjf' tdan& cOup MOn^ co dOw cdobu cua de ¿cdi ken y

fi5

jCfêfi kệ:

Gwto we«.: TkS. 1) MeOTf, CH2 C12 2 ,6 -di-íbutylpyridine 66 ► 2) NaBH4, MeOH '

1) LìA1H(OBuí)3, THF 2) Ac2 0 , DMAP, Py 1

LiBH(í-Bu) 3 THF

1) TsCl, DMAP

1) HC1, MeOH 2) S 0 3 - Py, Et3N (C27H3gN208) d m s o /c h 2 c i 2

Ph3 P, DEAD THF

M e 0

68 ^ C H g Ç ^ 69 2) AcONa, 70°c dioxane/H24

Vindoline

COOMe

Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 59 đến 7G. Hướng dẫn giải OMOM

„

OMOM

MeO

OMOM MeO

^O H

(^ O H M eO ^f

MeO-

ĩ N'

ÖHTEt OAc COOMe

T N'

o [''Et OAc COOMe

1) TsCl, DMAP Et3 N, CH2 C12 2) AcONa, 70°c dioxane/H20

Cố* (ùcờny tắànắ/ cố/uy dắổỉtỷ cổ tfiàw cắàu cửa dè ẩtởd/ ê iè iỷ

£m i kệ:

Gỉá& m u : TkS.

OH MeO

MeO

-TsOH

4.2. Daphniphyllum alkaloid là một nhóm hợp chất tự nhiên được tìm thấy nhiều trong các cây thân thảo ở châu Á. Các loại cây này được dùng làm thuốc trong y học cổ truyền ở Trung Quốc. Sau đây là sơ đồ tổng hợp daphenylline: OMe

1) Li, NH3, -33°c E^o, 'BuOH 2) (COOH) 2 Me0H/H20

1) TBDPSOTf, 2,6-luitìdine 2) Au(PPh3 )Cl, AgOTf, MeOH

K2 C03, MeCN

100°c

1) K2 C 03, p-thiocresol 2) 75, EDOHC1, Et3K

(C22H35N 0 5S i) 2)

(TMS)3 SiH, 75°c AIBN, CH2 C12

79 (C2 9 H3 7 NO5 S)

1) H2, [IrL3 ]PF6, CH2 C12 2) LiCl-H2 0 , DMSO, 160°c

NHNs-ơ

TBso

1) hv, MeOH, 0°c 2) DBU, 02, 60°c

1) TMSOTf, Et3N 2) Pd(OAc)2, MeCN

1) mCPBA, CH2 C12 2) Ac2 0 , íPr2 NEt, DMAP, CH2 C12 ► 71 3) K2 C 03, MeOH (C7 H1 0 O)

► 78 (c 2 9 h 3 9 n o 5 sì)

► 81 (c 2 3 h 2 3 n o 4)

N D a p h e n y l l i n e

a) Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 71 đến 82. Biết 75 có công thức phân tử là C 12H 2 4 O 5 SÌ. b) Ở bước 2 trong giai đoạn chuyển hóa 77 thành 78, nếu như không có mặt DBU thì sẽ không thu được 78 mà lại thu được một lacton 83 có chứa 6 vòng trong phân tử. Vẽ công thức cấu tạo của 83 và đề nghị cơ chế phản ứng tạo thành nó. Hướng dẫn giải

TBSO OTBS

OTBS

co tt (ủeờn* tắànắ/ côn* Mônỷ cô (ửà(/ cắàíi' cứà dè ắí ờỉ/ ũểnỷ

Goto m il: TkS.

jClBft kệ:

-< V N ó

/ COOMe 81

(0=4? hv, 0 °c MeOH 1 OTBS

Norrìsh type I fragmentation °

COOMe

Câu 5: 5.1. Các phức chất của kim loại Co đang được nghiên cứu rất nhiều vì cấu trúc, tính chất và ứng dụng đa dạng của chúng. a) Hãy gọi tên ion [Co(NH3 )5 Cl]2+ và cho biêt số oxi hóa của Co trong ion trên. b) Nếu thay hai phân tử NH 3 trong ion trênÉ ằngS aiion Cl- thì sẽ thu được ion phức chất T. Hãy vẽ cấu trúc của tất cả các đồng phân của T và cho biết chúng thuộc loại đồng phân gì? /->\ i n m ’m /4ì n U r / r''i - » / ~ \ T U . \ . / r''1 1 2+ n n o /T được /íiii/V /> /íi-v /->-iTT7/c) Độ +*1H7Â-M truyền mqua của dung dịch [Co :o(NH3)5C ) 5Cl] 0,02 mol/L đo trong cuvet dày 1 cm tại bước sóng 520 nm là 7,5%. Tính hệ số hấp tthụ mol củ của ion phức trên. d) Trong dung dịch axit, Fe2+ có thiể khử [Co [Co(NH3 )5 Cl]2+. Viết phương trình phản ứng xảy ra. xúc tác trong phản ứng hydrofomylation. Ở 200oC, phức e) Phức chất [CoH(CO)4 ] đượ chất này chuyển hóa thành 84 ợng mol là 144 g/mol. Sau đó, 84 kết hợp với etilen để tạo thành 85 và 85 nhanh chóng chuyển ành 86. Sự kết hợp giữa 86 với CO, tạo ra 87. Tiếp đến, 87 chuyển vị thành 88. Cuối cùng, phản ứng giữa 88 và H 2 , thu được 84 và 89. Vẽ cấu trúc của 84, 85, 86, 87, 88, 89. Biết rằng, 89 có phản ứng tráng bạc. Hướng dẫn giải a) Tên gọi của [Co [H3 ) 5 Cl]2+ là: cloro pentaamino coban(III). Số oxi hóa của C trong ion phức trên là +3. b) Ion phức X có h đồng phân dia là: NH3

C1 vXNH3

xxCl

h 3n ....

.Co H,N

C1 NH,

ĨỈC = - lgT ^ s =

lg 0 075 1.0,02

56,247 L.mol '.cm 1

Jhương trình phản ứng: [Co(NH3)5Cl]2+ + Fe2+ + 5H+

3+ + 5NH+ + Cl> Co2+ + Fe3+ .

e) Cấu trúc của 84, 85, 86, 87, 88, 89:

'& Ü * c o ' (ùeờn* tắànắ/ cống*M onỷ cố cổấu/ cắàto O à dà ắùờ/ ũểnỷ

Gmíạ m il: TkS.

jClBft kệ:

OC H-

Co-----CO

-CO Et-

Co-----CO

o Co-----CO

Co----- CO

Et'

5.2. Muối CuBr là một hợp chất ít tan. a) Tính thể tích nước cần để hòa tan hết 1 gam CuBr. b) Tính thể tích dung dịch NH 3 0,1M cần để hòa tan hết 1 gam CuBr. Cho: PK sC u B r - 7,40, Pc u ( n h 3) + -

,18; Pc u ( n h 3)+ - 10,87. Bỏ qua sự proton ..............

Hướng dẫn giải

a) sc u B r - ^ 10”7’4 - 10”3’7 mol / L ^ 1 L nước hòa tan được 10-3,7 mol CuBr tương đương với 0,0287 0 gam CuBr ^ Thể tích nước cần để hòa tan hết 1 gam CuBr là: V o -

0T0287

¡34,805 L

b) Khi hòa tan CuBr vào dung dịch NH 3 xảy ra các cân bằng CuBr ^

Ks = 10 7,40

Cu+ + Br“

Cu+ + NH, A3 ^ Cu(NH3)+ +

p1 = 106,18

Cu(NH3)

nh3

p2 = 1010,87 )+] » [Cu+].

Vì P2 , P 1 rất lớn nên giả sử rằng [Cu(NH3)

- P^Cu+][NH ] + p [Cu ][NH ] 3

P [Cu+][NH ] + P ÍCu+][NH ] 1

(1)

Mà CNH - [NH3] + [Cu(NH ^ [NH ] + Pi[Cu ] + 2p2[Cu+HNH ]2 - 0,1 (2) 3

Thay (1) vào (2)

~ ( p 1[NH3]+ 2p2ÍN H J2)

- 0,1 ^ [N H ] * 9,119.10”4M

T ã ỹ N H ĩT p ^ ĩN H ĩ2 ) Thay [NH3 ] và ^ [Cu(N Vậy các

[Cu+] * 7,948.10“7M 1,0^7.10_3M và [Cu(NH3)+]*0,049M (đều » [Cu+]) chấp nhận được.

^ s ^ Br = [Cu(NH3 )+]+[Cu(NH3)+] * 0,0501 mol / L 1 L dung dịch NH 3 0,1M hòa tan được 0,0501 mol CuBr tương đương với 7,2144 gam CuBr Thể tích dung dịch NH 3 0,1M cần để hòa tan hết 1 gam CuBr là: VNH -

7,2144

0,1386 L

cháy photpho trong khí Ch, thu được 90. Cho 90 phản ứng với EtOH có mặt Et3N, thu được ĩa 18,67% photpho theo khối lượng). Cho 91 phản ứng với dung dịch HCl, thu được 92. Biết 92 chuyển hóa thành 93 theo một cân bằng hóa học. Mặt khác, cho 90 phản ứng với O 2 , thu được 94. cho 94 phản ứng với lượng dư PhMgBr, thu được 95. Nếu cho 90 phản ứng với lượng dư PhLi, thu được chất rắn màu trắng 96 (được dùng trong phản ứng Mitsunobu). Khử 96 bằng Na trong THF, thu

'& Ü * c o ' (ùeờn* tắànắ/ cống*M onỷ cố cổấu/ cắàto O à dà ắùờ/ ũểnỷ

£m i kệ:

Gỉá& m u : TkS.

được muối 97. Thủy phân 97 trong dung dịch NH 4 CI, thu được chất lỏng 98 có mùi khó chịu (chứa 16,67% photpho theo khối lượng). Nếu cho 96 phản ứng với metyl bromua, thu được muối 99. Cho 99 phản ứng với BuLi, thu được 100 (được dùng trong phản ứng Wittig). a) Xác định công thức hóa học của các chất từ 90 đến 100. b) Viết các phương trình hóa học đã xảy ra. Hướng dẫn giải 90: PCl3 91: P(OEt)3 92: HOP(OEt)2 95: PhsPO 96: PPh3 94: POCl3 98: Ph2PH 99: PhsP+MeBr 100: Ph 3P=CH 2 2P + 3Cl2 -

-> 2PCl3

PCl3 + 3EtOH + 3Et3N-> P(OEt)3 + 3Et P(OEt)3 + H C 1 ------ > HOP(OEt)2+ EtCl HOP(OEt)2 ;------ 0=PH(OEt)2 2PCl3 + O2 ------> 2POCl3 POCl3 + 3PhM gB r------> Ph 3iP=O P=O + 3Mg 3MgClBr PCl3 + 3PhLi

-> Ph3P + 3

Ph3 P + 2 N a > Ph2 PN Ph2 PNa + NH 4 Cl ------> P

3 + NaCl

Ph3 P + MeBr Ph3 P+MeBr- + Bui

Ph 3 P=CH 2 + LiBr + BuH

'& ữ * c o ' (ủeờn* tắànắ/ cống*Monỷ cố cổấu/ cắàto O à dè ắùờ/ ũểnỷ

£m i kệ:

Goto m il: TkS.

BÀI KIỂM TRA SỐ 20 Câu 1: 1.1. Barbaralane là một hiđrocacbon được đặt tên theo giáo sư Barbara M. Ferrier. Hợp chất này có cấu trúc đặc biệt vì luôn xảy ra sự chuyển vị Cope trong phân tử của nó ở nhiệt độ phòng, sự chuyển vị này chỉ dừng lại ở -110oC. Vào năm 1983, barbaralane (7) được tổng hợp theo sơ đồ sau: P

wCPBA 1 1) NaOH CH2C12 ’ 2) HC1 NBS, CC14 (PhCOO)2

k 2c o 3 MeOH, t°

MsOH, PhMe ^

110 °c (C9H10O)

1) LDA (2 eq), THF 2) O;

TsNHNH2 MeOH

7 (C9H10)

a) Vẽ công thức cấu tạo của 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7. b) Trên phổ 13 C-NMR của 7, hãy cho biết số tín hiệu quan sát được 1.2. Eltrombopag là thuốc được dùng để chữa bệnh rối loạn máu. Đ từ các chất cho trước (được dùng thêm các chất hữu cơ cung cấp khi phản ứng, dung môi hữu cơ và các chất vô cơ khác):

^độ phòng và ở -110oC? ồ tổng hợp eltrombopag một nguyên tử cacbon vào

NO, OH

B(OH)2

HOOC Pd(PPh3)4

NHNH,

COOH COOEt Eltrombopag

đang được nghiên cứu rất nhiều trong hóa học hữu 1.3. Xúc tác phức chất của các kim loại chuyển cơ. Sau đây là ứng dụng của một số loại xúc tác phức chất trong quá trình tổng hợp pepluanol A: OTBS

OBz

1) TMSN3,12, Py, 2) Pd(dba)2, P(o CH2=CH0

1) KHMDS, PhNTf2, THF 2) Cui, MeMgBr, Et20/Tl 1) 0 s 0 4, Naio,

1,4-dioxane/H 2) Zn, CpoTiCl, T H F ^ ^

( c 19h 22o 3)

1) Me2N 2) HC1 2M, THF

, 40°c

(C23H26O4 )

PPh3, DEAD, THF, 60°c eONa, MeOH, 65°c 12 11 2) KHSO5.KHSO4.K2SO4 (C17H24O3) (C17H22 O2) NaHC03, Me2C0/H20 -

1) BnEt3N+Cr, NaOH CHBr3, 50°c TEMPO, Bu4N+Cr, NCS 14 15 2) Me2Cu(SCN)Li2 NaHC03, CH2C12/H20 (Cl6H- ° 3) HMPA, Mel, Et^o (C- H-°3 > 3 2 2 2 (C19H260 3)

16 (C22H32O3S1)

1) MeMgBr, Et20/PhMe 2) PCC, AcONa, Si02, CH2C12 3) HC12M, CH2C12

Pepluanol A

!g thức cấu tạo của các chất từ 8 đến 16. 2.1. Hợp chất 11a-13-dihydroxanthatin được phân lập từ cây ké đầu ngựa (Xanthium strumarium). Hợp chất này được tổng hợp theo sơ đồ sau:

CO' Suùờaệ' tắànắ/ công*Mônỷ c ô cổấu/ cắàto cứà dè ắíờỉ/ êiểhỷ

£m i kệ:

Goto m il: TkS. 1) NaCN, DMSO 2) TBSC1, Et3 N, DMAP, CH2 C12

1) DIBAL, THF 2) NaC102, NaH2 P0 4

C2H4, 'BuOH

Ph Ph

N - b'

1) MePO(OMe)2, BuLi, THF 2) MeCHO, LiBr, Et3 N, CH2 C12

3) TMSCHN2, THF

P CH2 =CHOBu, MeCN ^ 20 Pd(OAc)2, Cu(OAc) 2 (C1 4 H2 0 O2 Si)

\ BH3 -SMe2

1) Dess-Martin, CH2 C12 2) N2 =CHPO(OMe) 2 'BuOK, íBuOH

1) H2 Cr04) CH2 C12 2) 2nd Grubbs CH2 C12

1) 9-BBN, H2 0 2, THF 2) Dess-Martin, CH2 C12

1) Mel, LDA, THF 2) 2nd Grubbs, CH2 C12

o Vẽ cấu trúc của các chất từ 17 đến 25. 2.2. Đề nghị cơ chế phản ứng cho các chuyển hóa sau: N-

ArNC, TMS2NH (CF3)2CHOH

CUC

cr N.

,Ph

„ PhCOCl, KCN CHCI3 , h 2o COOMe

2.3. Prostaglandins (PGs) là tên gọi chung cho các loại hormone điều khiển các quá trình sinh lí quan trọng. Sau đây là sơ đồ tổng hợp prostacyclin và isocarbacyclin được thực hiện bở i Ryoji Noori và các cộng sự: 1) X, CuBr ^

J ^ B H 0 -B u )3, THF PdCl2 (PhCN) 2 EtoN, THF 1) TBAF, THF 27 26 3 3) HCOONH4 2) Et3 N, H20 Et3 N, MeOH

COOH

C5 Hn -n OH OH Prostacyclin

COOMe 1) 9-BBN, THF 1) PDC, CH2 C12 28 .. _ > 29 2 2 2) (DMPS)2 Cu(CN)Li2, THF 2) NaOH, H2 0 2

1; L? A’ ™ F 2) cs2, HMPA

> 31

3) M ei

"COOH 1) HCIO4 IN, MeOH 2) CF3 COOH, CH2 C12, H2ơ 3) NaOH, H20 * 4) HC1, H20

Isocarbacyclỉn C5 Hn -n OH

Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 26 đến 32.

CO' Suùờaệ' tắànắ/ công*Mônỷ c ô cổấu/ cắàto cứà dè ắíờỉ/ êiểhỷ

£m i kệ:

Gỉá& m u : TkS.

Câu 3: 3.1. Hợp chất Z là một diterpene được phân lập từ loài mối Nasutitermes octopolis. Hợp chất này được tổng hợp theo sơ đồ sau: 1) (CH2SH)2, csa , AcOH 2) NaHMDS, THF 3) Et3B, Mel

Xỏ

1) CrPh3P+CH2OMe NaHMDS, THF 2) CF3COOH ch 2ci2, h 2o 1) TMSI, HMDS MeCN

1) Ph2P(0)CH20Me BuLi, THF 33 2) MeOH, -100°c 3) NaH, DMF

(c16H24OS2)

1) rPh3P+CHMe2 1) NaHMDS, THF BuLỈ, THF 37 36 2) Et3B, Mel 2) Cu(BF4)2-H20 (C17H26ơ ) MeCN 1) TBSOTf, BuLi THF

TMSI, HMDS feCN

HF, MeCN

s ^ ™ (Cl8H280) 2>T ^ SnBU3 (C27H46OSi) H*°’ CH> > 3) íBuN=S(Cl)Ph Me3Al, THF [ THF

s 2) MeLÌ’ ™ 3) CH2=CHCH2I HMPA

LiBH(í-Bu)3 2ndGrabbs 44 THF CH2C12 HO

1H Ỡ

<z >

Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 33 đến 44. 3.2. Đun 1,2-đibromxiclobutan với KOH ở 100oC thu được 45. Xử lí 45 lần lượt với Mg và CuCl2 ut-2-inđioat trong benzen, thu được 47. Oxi hóa trong THF, thu được 46 (CsHio). Đun 46 với đi 47 bằng tetraxiano-1,4-benzoquinon, thu được A4I 14 O4 ). Khử 48 bằng LiAlH 4 trong Et2 O, thu được 49. Cho 49 phản ứng với TsCl dư trong Py rồi khử sản phâm tạo thành bằng LiAlH4 trong Et2 O thu được 50. Cho 50 phản ứng với NBS dư, thu được 51. Cho 51 phản ứng với Na 2 S trong EtOH, thu được 52 (C 12H 12 S). Oxi hóa 52 bằng mCPBA trong CH2 CI2 rồi đun nóng, thu được 53 (C 12H 12). Nếu xử lí 51 với bột Zn thì cùng thu được 53. Mặt khác, đun 46 với đimetyl xiclobut-1-en-1,2-đicacboxylat trong toluen, thu được 54. Thủy phân 54 trong dung dịch KOH rồi axit hóa bằng dung dịch HCl, thu Py, thu được 56 (là đồng phân của 50). Oxi hóa 56 bằng tetraxiano-1,4-benzoquinon, t 3. Biết 53 có một tín hiệu trên phổ 1H-NMR và hai tín hiệu trên phổ 13C-NMR. a) Vẽ công thức cấu t ủa các chất từ 45 đến 56. ông chứa nguyên tử cacbon lai hóa sp2) trong benzen, người ta mong b) Khi đun hiđrocacbo muốn thu được 53 phâm thực tế thu được lại là 58 (là đồng phân của 53). Biết 58 chỉ chứa các nguyên tử cac sp2 và một loại nguyên tử hiđro. o của 57, 58 và đề nghị cơ chế phản ứng của chuyển hóa 57 thành 58. - Vẽ công giữa hai nguyên tử cacbon trong 53 là 1,384; 1,401; 1,517 và 1,569 Â; trong - Cho đ 57 là 1,213; 1 1,539 Â; trong 58 là 1,332 và 1,495 Â. Hãy gán các giá trị trên (không cần giải thích) vào ỗi phân tử 53, 57 và 58 sao cho phù hợp. 3.3. A e là một loại thuốc dùng để chữa bệnh tâm thần phân liệt ở người trưởng thành. Đề nghị sơ đồ tổng hợ hợp asenapine từ hai chất cho trước (được dùng thêm các dung môi hữu cơ và các chất vô cơ khác): H COOH

„COOMe + 'BuOK + EtoN

CO' Suùờaệ' tắànắ/ công*Mônỷ c ô cổấu/ cắàto cứà dè ắíờỉ/ êiểhỷ

Asenapine

£m i kệ:

Goto m il: TkS.

Câu 4: 4.1. Vindoline là một alkaloid được phân lập từ cây dừa cạn (Cantharanthus roseus). Hợp chất này được tổng hợp theo sơ đồ sau:

OMOM h 2n .

CDI, DMAP

59 (C20H27N3O4)

MeO

Xylene

CH2 C12, t°

H2N H N ^C O O M e AcOH, CH2 C12

(C32H40N4O8) 150°c

(C20IỈ29N3O7)

63 (C32H3gN2Og)

Ac0H/ÍPr0 1) TsCl, DMAP Et3 N,CH 2 Cl2 2) AcONa, 7 0 °c 1 dioxane/H20

1) MeOTf, CH2 C12 1) LìA1H(OBuí)3, THF 2 ,6 -di-íbutylpyridine 66 ► 67 2) Ac2 0 , DMAP, Py ’ 2) NaBH4, MeOH 2)S03-Pỷ: (C27H38N2Og) O/CH2CI2

LiBH(í-Bu) 3 THF

MeO

Ph3 P, DEAD THF

Vỉndoline

Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 59 đến 4.2. Daphniphyllum alkaloid là một nhóm hợ nhiên được tìm thấy nhiều trong các cây thân thảo ở châu Á. Các loại cây này được dùng làm thuốc trong y học cổ truyền ở Trung Quốc. Sau đây là sơ đồ tổng hợp daphenylline: OMe

, CH2C12 O, ‘Pr2 NEt, DMAP, CH2 C12 O3, MeOH

1) Li, NH3, -33°c EtjO, íBuOH 2) (COOH) 2 Me0H/H20

1) TBDPSOTf, 2,6-luitidine (C16H16N2OsS)

NHNs-0

72 (C9 H1 2 0 3)

1) K2CO3, / 7-thiocresol 2) 75, EDOHC1, HOBt, Et3N

PPh3, DIAD, THF

TBSO

1) hv, MeOH, 0°c

(c 2 9 h 4 1 n o 5 sì) 2) DBU’ ° 2’ 60°c

78 (C29H39NO5S1)

Pd(PPh3)4, K2 C03, MeOH

(C2 9 H3 7 N 0 5 S)

1) H2, [ItL3 ]PF6, CH2 C12 2) LiCl-H2 0 , DMSO, 160°c

1) HF, Py, THF 2) I2, PPI1 3 , imidazole

(c 2 1 h 2 3 n o 2)

1) H2, Pd/C, MeOH 2) L1AIH4, THF

(TMS)3 SiH, 75°c

81 (c 2 3 h 2 3 n o 4)

Daphenylline

CO' Suùờaệ' tắànắ/ công*Mônỷ c ô cổấu/ cắàto cứà dè ắíờỉ/ êiểhỷ

Goto m il: TkS.

jClBft kệ:

a) Vẽ công thức cấu tạo của các chất từ 71 đến 82. Biết 75 có công thức phân tử là C 12H 24 O5 SL b) Ở bước 2 trong giai đoạn chuyển hóa 77 thành 78, nếu như không có mặt DBU thì sẽ không thu được 78 mà lại thu được một lacton 83 có chứa 6 vòng trong phân tử. Vẽ công thức cấu tạo của 83 và đề nghị cơ chế phản ứng tạo thành nó. Câu 5: ụng 5.1. Các phức chất của kim loại Co đang được nghiên cứu rất nhiều vì cấu trúc, tính chất và đa dạng của chúng. a) Hãy gọi tên ion [Co(NH3 )5 Cl]2+ và cho biêt số oxi hóa của Co trong ion trên. t T. Hãy vẽ b) Nếu thay hai phân tử NH 3 trong ion trên bằng hai ion Cl- thì sẽ thu được ioi cấu trúc của tất cả các đồng phân của T và cho biết chúng thuộc loại đồng phâ c) Độ truyền qua của dung dịch [Co(NH3 ) 5Cl]2+ 0,02 mol/L được đo tro y 1 cm tại bước sóng 520 nm là 7,5%. Tính hệ số hấp thụ mol của ion phức trên. d) Trong dung dịch axit, Fe2+ có thể khử [Co(NH3 )5 Cl]2+. Viết phươn: phản ứng xảy ra. e) Phức chất [CoH(CO)4 ] được dùng làm xúc tác trong phản ứn: lylation. Ở 200oC, phức chất này chuyển hóa thành 84 có khối lượng mol là 144 g/mol. Sau đó kết hợp với etilen để tạo thành 85 và 85 nhanh chóng chuyển vị thành 86. Sự kết hợp giữa 8 O, tạo ra 87. Tiếp đến, 87 và 89. chuyển vị thành 88. Cuối cùng, phản ứng giữa 88 và H 2 , thu Vẽ cấu trúc của 84, 85, 86, 87, 88, 89. Biết rằng, 89 có p" áng bạc. 5.2. Muối CuBr là một hợp chất ít tan. a) Tính thể tích nước cần để hòa tan hết 1 gam CuBr. b) Tính thể tích dung dịch NH 3 0,1M cần để hòa ti CuBr. Cho: PK sC u B r

= 7 400; P rCu(NH3)+

- 6,18;’’ KprCu(NH3) ỉ

Bỏ qua sự proton hóa của NH 3 .

5.3. Đốt cháy photpho trong khí CI2 , thu được 90. Cho 90 phản ứng với EtOH có mặt Et 3N, thu được 91 (chứa 18,67% photpho theo khối lượng). Cho 91 phản ứng với dung dịch HCl,thu được 92. Biết 92 có thể chuyển hóa thành 93 theo một cân bằng hóa học. Mặt khác, cho 90 phản ứng với O 2 , thu được 94. cho 94 phản ứng với lượng dư PhMgBr, thu được 95. Nếu cho 90 phản ứng với lượng dư PhLi, thu được chất rắn màu trắng 96 (được dùng trong phản ứng Mitsunobu). Khử 96 bằng Na trong THF, thu được muối 97. Thủy phân 97 trong dung dịch NH 4 CI, thu được chất lỏng 98 có mùi khó chịu (chứa 16,67% photpho theo khối lượng). Nếu cho 96 phản ứng với metyl bromua, thu được muối 99. Cho 99 phản ứng với BuLi, thu được 100 (được dùng trong phản ứng Wittig). a) Xác định công thức hóa học của các chất từ 90 đến 100. b) Viết các phương trình hóa học đã xảy ra. -— HẾT-—

'&ÜU cou (ùcờny tắànắ/ cố/uy Monỷ cố cổấu/ cắàu cứà dè ẩtởd/ êiểhỷ