Gynekologia 2011 by RE-PUBLIC

G ynekológia Príloh

a časo

pisu

2011

Cíť sa slobodne

Antikoncepcia bez obsahu estrogénov Anti Skrátená informácia o lieku: Azalia 75 mikrogramov filmom obalené tablety Zloženie: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 75 mikrogramov dezogestrelu. Indikačná skupina: progestagény. Terapeutické indikácie: Antikoncepcia. Dávkovanie a spôsob podávania: Tablety sa musia užívať každý deň v približne rovnakom čase tak, aby interval medzi dvoma tabletami bol vždy 24 hodín. Prvá tableta sa musí užiť v prvý deň menštruačného krvácania. Po pôrode alebo potrate v druhom trimestri sa môže začať s užívaním ešte predtým ako sa znovu dostaví menštruácia. Ak už uplynulo viac ako 21 dní od pôrodu alebo potratu, je potrebné vylúčiť tehotenstvo a počas prvých 7 dní používať navyše bariérovú metódu antikoncepcie. Tablety sa užívajú kontinuálne jedna tableta každý deň bez ohľadu na možné krvácanie. S novým blistrom sa začína hneď v deň po predchádzajúcom blistri. Kontraindikácie: • Známe tehotenstvo alebo podozrenie naň. • Aktívne venózne tromboembolické ochorenie. • Súčasné ochorenie pečene alebo ťažké ochorenie pečene v anamnéze tak dlho, kým sa pečeňové funkcie nevrátia na normálne hodnoty. • Progestagén-dependentné tumory. • Nediagnostikované krvácanie z pošvy. • Hypersenzitivita na účinnú látku alebo na niektorú z pomocných látok Azalie. Liekové a iné interakcie: Interakcie medzi hormonálnymi kontraceptívami a inými liekmi môžu viesť k medzimenštruačnému krvácaniu a/alebo zlyhaniu antikoncepcie. Nasledujúce interakcie boli hlásené v literatúre (najmä s kombinovanými kontraceptívami, ale ojedinelo aj s čisto progestagénovými kontraceptívami). Sú známe interakcie s hydantoínmi (napr. fenytoín), barbiturátmi (napr. fenobarbital), primidónom, karbamazepínom, rifampicínom a pravdepodobne aj s oxkarbazepínom, topiramátom, rifabutínom, felbamátom, ritonavirom, nelfinavirom, griseofulvínom a prípravkami obsahujúcimi Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum). Preto sa ženám, ktoré sa liečia liekmi indukujúcimi enzýmy, odporúča poradiť doplnkové dočasné používanie bariérovej metódy alebo predpísať inú nehormonálnu antikoncepčnú metódu. Počas liečby živočíšnym uhlím môže byť znížená absorpcia steroidov z tablety, a tým aj antikoncepčný účinok. V tomto prípade platia zásady týkajúce sa vynechania tablety. Gravidita a laktácia: Gravidita: Rozsiahle epidemiologické štúdie nedokázali ani zvýšené riziko vrodených chýb u novorodencov žien, ktoré pred tehotenstvom používali perorálne kontraceptíva, ani teratogénny účinok pri užití perorálnych kontraceptív z nepozornosti vo včasnej gravidite. Laktácia: Dezogestrel neovplyvňuje tvorbu alebo kvalitu materského mlieka. Avšak malé množstvo etonogestrelu (metabolit dezogestrelu) sa vylučuje do mlieka. Týmto spôsobom môže byť 0,01 – 0,05 mikrogramu etonogestrelu na 1 kg hmotnosti za deň požité dieťaťom (za predpokladu, že dieťa vypije 150 ml mlieka/kg/deň). Hoci údaje z dlhodobého pozorovania nie sú dostupné, 7-mesačné údaje pre dezogestrel nenaznačujú riziko pre dojčené dieťa. Avšak, musí sa starostlivo sledovať vývin a rast dieťaťa. Nežiaduce účinky: Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v klinických štúdiách je nepravidelnosť krvácania. Niektoré druhy nepravidelnosti v krvácaní boli hlásené až u 50 % žien, ktoré používajú dezogestrel. U 20 – 30 % žien môže byť krvácanie častejšie, kým u iných 20 % je krvácanie zriedkavejšie alebo úplne chýba. Pošvové krvácanie môže trvať aj dlhšie. Po niekoľkých mesiacoch liečby je krvácanie zriedkavejšie. Informovanosť, poradenstvo a vedenie menštruačného kalendára môže u ženy zlepšiť akceptáciu typu krvácania. Medzi najčastejšími hlásenými inými nežiaducimi účinkami v klinických štúdiách s dezogestrelom > 2,5 %) bolo akné, zmeny nálady, bolesť v prsníkoch, nauzea a prírastok hmotnosti. Balenie: 28 x 1, 28 x 3 filmom obalených tabliet. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Gedeon Richter Plc., Gyömrői út 19-21, 1103 Budapešť, Maďarsko. Registračné číslo: 17/0357/07-S Dátum prvej registrácie: 1. 12. 2007. Dátum revízie textu: október 2007 Liek na lekársky predpis! Pred predpísaním si pozorne prečítajte Súhrn charakteristických vlastností lieku.

Vybrané WHO kritéria výhodnosti voľby hormonálnej antikoncepcie pre pravidelné užívanie Fajčiarky

Dojčiace

6 týždňov – 6 mesiacov do 35 rokov po pôrode

Bolesti hlavy s migrénou

35 a viac rokov

bez migrén bez aury

s aurou

POP

Kombinovaná orálna antikoncepcia

3 – 4*

Šoltésovej 14 • 811 08 Bratislava

* v závislosti na veku do 35 rokov - 3 a nad 35 rokov - 4 1

žiadna reštrikcia

výhody prevažujú nad rizikom th

Tel.: 02/50 20 58 01 • Fax: 02/50 20 58 13 e-mail: richtergedeon@richterg.sk

riziko prevažuje nad výhodou

neakceptovateľné zdravotné riziko

WHO Medical Eligibilty Criteria for Contraceptive Use. 4 Edition Geneva, Switzerland; World Health Organisation; 2010

www.richter.sk • www.tabletka.sk www.rychlaulava.sk • www.novynet.sk

editoriál

Milí čitatelia, gynekológ je špecialista, ktorý svojou zdravotnou starostlivosťou sprevádza ženu celým jej životom. Začína v detstve a v adolescencii dôležitou úlohou prípravy na rodičovstvo a ochranu pred nežiaducim otehotnením, pokračuje oveľa intenzívnejšie v období plánovania a realizácie tehotenstva, starostlivosti o rodičku a šestonedieľku a končí starostlivosťou o starnúcu ženu a prevenciou a liečbou ochorení vyššieho veku. Úzka spolupráca so všeobecným lekárom prvého kontaktu je predpokladom úspechu zdravotnej starostlivosti, a preto sme privítali možnosť informovať prostredníctvom suplementu Bedekra zdravia Gynekológia 2011 širokú zdravotnícku verejnosť o novostiach nášho odboru. K najdôležitejším jednoznačne radíme významné pokroky v ultrazvukovej diagnostike skvalitnením prístrojov a zavedením 3D a 4D spôsobu vyšetrenia. Veľký dôraz kladieme na zlepšenie výsledkov v perinatálnej medicíne, kde nachádzame podporu Ministerstva zdravotníctva. Rovnaké úsilie vyvíjame na zlepšenie podmienok v našich pôrodniciach. Veľa sa robí pre skvalitnenie vybavenia perinatologických centier. Rodina je základnou bunkou úspešnej spoločnosti a jej vznik jednoznačne súvisí s pôrodom a príchodom nového života. Medzi najzávažnejšie v gynekologickej starostlivosti patria otázky plánovaného rodičovstva a zabezpečenie bezpečnej antikoncepcie ako prevencie pred nežiaducim otehotnením. Pre mnohé ženy antikoncepcia prináša aj vedľajšie priaznivé účinky, ako sú prevencia silného menštruačného krvácania, liečba bolestí pri menštruácii, prevencia cýst na vaječníkoch. Významnou úlohou gynekológa sú diagnostika a účinná liečba neplodnosti, v čom najmä v oblasti asistovanej reprodukcie dosahujeme veľmi dobré výsledky. Prevrat v chápaní prevencie onkologických ochorení znamená možnosť primárnej prevencie rakoviny krčka maternice účinným očkovaním. Citeľný pokrok zaznamenávame aj v nových možnostiach liečby endometriózy. Vyšší vek ženy znamená okrem zvýšenej starostlivosti o preventívne vyšetrenia v diagnostike rakoviny prsníka aj riešenie stavov súvisiacich s poklesom panvového dna a močovej inkontinencie, kde zaznamenávame pokrok v zavádzaní účinných postupov pri stavoch, ktoré sme v minulosti operovali neúspešne. Ďalšou úlohou gynekológa je vo svojej ambulancii liečiť klimakterické ťažkosti ženám v období menopauzy, vytypovať ženy s rizikom kardiovaskulárnych ochorení a osteoporózy a v spolupráci so spolupracujúcimi špecialistami účinne preventívne zasiahnuť. Je to obdobie poslednej možnosti zmeny životného štýlu (zanechanie fajčenia, pohyb na čerstvom vzduch, zdravé stravovanie) a obdobie zváženia suplementácie vitamínu D a vápnika, liečby hypertenzie alebo metabolického syndrómu.

prof. MUDr. Miroslav Borovský, CSc. odborný editor

obsah

06..........MUDr. Martina Hlavatá Spolupráca dermatológa a gynekológa pri liečbe akné 08..........MUDr. Alexandra Krištúfková Starostlivosť o starnúcu ženu 12..........MUDr. Barbara Lamprechtová Perspektívy nových operačných postupov v urogynekológii 14..........MUDr. Michaela Lattáková, PhD. Komplikácie pri liečbe neplodnosti 16..........doc. MUDr. Martin Redecha, PhD. Perspektívy prevencie karcinómu maternicového krčka 19..........MUDr. Erik Kúdela, Endometrióza 22..........Dráždivý močový mechúr 24..........MUDr. Ladislav Maršík, PhD. Perspektívy asistovanej reprodukcie na Slovensku 27..........MUDr. Jozef Adam, PhD. HPV ako biomarker vzniku karcinómu krčka maternice 30..........doc. MUDr. Miroslav Korbeľ, CSc. Materská úmrtnosť v Slovenskej republike v rokoch 2007 – 2009 32..........MUDr. Juraj Drobný, PhD. Nové aspekty ultrazvukovej diagnostiky v gynekológii a pôrodníctve 36..........MUDr. Michal Kliment, CSc. Odporúčané mikrobiologicko-virologické vyšetrenia v gravidite

Neprehliadnite!

41..........JUDr. Adriana Lamačková, LL.M, PhD. Prístup k antikoncepčným prostriedkom z pohľadu ľudských práv 42..........MUDr. Zuzana Nižňanská, PhD.

Ak máte záujem o odbornú prílohu Gynekológia 2011, môžete ju mať za cenu poštovného a balného. Bližšie informácie: Mgr. Adriana Kolláriková, e-mail:kollarikova@re-public.sk, tel: 02/59324224

Vyšetrovacie metódy v detskej gynekológii 46..........MUDr. Monika Sojáková, PhD. Prínosy a riziká hormonálnej antikoncepcie 50..........MUDr. Pavol Adámek Riziko poškodenia plodu pri rtg. vyšetreniach žien vo včasnom štádiu tehotenstva 52..........PharmDr. Andrea Gažová, PhD. Vitamíny v tehotenstve 54..........Prečo je jód dôležitý pre ženský organizmus

Gynekológia odborná príloha časopisu Bedeker zdravia

Upozornenie

Odborný garant

Vydavateľ

prof. MUDr. Miroslav Borovský, CSc.

RE-PUBLIC s.r.o. Cukrová 14, 813 39 Bratislava Tel./fax: +421-2-59324224, 59324225

Redakčná rada prof. MUDr. Ladislav Hegyi, DrSc. prof. MUDr. Peter Krištúfek, CSc. prof. MUDr. Ján Breza, DrSc. doc. MUDr. Milan Kokavec, PhD.

Riaditeľka: Mgr. Iveta Kožková Project manager: Mgr. Jozef Dermek Account managers: Ing. Slavomíra Lacková, Ing. Lenka Vlkovičová, PhD.

Editorka: Mgr. Ivana Baranovičová Jazyková korektorka: Mgr. Zuzana Voštenáková Grafická úprava: Bc. Miroslav Pekár

Na všetky príspevky sa vzťahuje autorské právo. Za obsah textov a reklám zodpovedajú ich autori a zadávatelia. Vydavateľ si vyhradzuje právo na skrátenie a formálnu úpravu textu, ako aj na jeho jazykovú úpravu. Vydavateľ si tiež vyhradzuje právo na umiestnenie inzercií a reklamných článkov, pokiaľ nebolo dohodnuté ich umiestnenie so zadávateľom.Kopírovanie a rozširovanie textov, grafov a fotografi í, alebo ich častí je povolené len s písomným súhlasom vydavateľa.Uverejnené texty, príspevky a reklamy majú výlučne informatívny charakter a v žiadnom prípade nemôžu nahradiť stanovenie diagnózy odborným vyšetrením, stanoviť liečebný postup, meniť spôsob liečby, alebo ho určovať, najmä užívaním liekov, alebo iných prípravkov, ktoré musia byť vždy vykonávané a konzultované s príslušným odborným lekárom. Vydavateľ nezodpovedá za škody, alebo prípadné nepríjemnosti, ktoré by mohli vzniknúť nedodržaním tejto povinnosti.

Spolupráca dermatológa a gynekológa pri liečbe akné

MUDr. Martina Hlavatá, dermatovenerologička

Spolupráca dermatológa a gynekológa je prínosom pri liečbe dermatóz v oblasti vonkajšieho genitálu, genitálnych bradavíc, pohlavných chorôb a androgén-dependentných stavov, medzi ktoré zaraďujeme aj acne vulgaris. Až 40 % žien v dospelosti má prejavy akné, intenzita prejavov často závisí od menštruačného cyklu. Vzhľadom k multifaktoriálnemu charakteru ochorenia je monoterapia lokálnou liečbou často nedostatočná a je nutné zvážiť systémovú liečbu, medzi ktorú patria antibiotiká, kombinovaná orálna antikoncepcia a izotretinoín. Dlhodobé užívanie antikoncepcie pri liečbe akné môže viesť k tvorbe hyperpigmentácií alebo periorálnej dermatitíde. Vhodnou liečbou ťažkej formy akné je použitie cyproterón acetátu. Potom sa odporúča po zlepšení stavu akné pokračovať v udržiavacej liečbe šetrnejším gestagénom, ktorý má vyššiu biologickú dostupnosť. Môže byť podaná nižšia dávka a nie je tak toľko zaťažovaný pečeňový metabolizmus. Pri ťažkých formách akné volíme izotretinoín. Pre jeho teratogenitu je nutné zaistiť ženy vo fertilnom veku počas liečby a 6 mesiacov po ukončení liečby izotretinoínom antikoncepciou. Na potencovanie účinku liečby izotretinoínom je ideálne nasadiť kombinovanú hormonálnu antikoncepciu s antiandrogénovým efektom, ktorá by ideálne mala byť navyše aj šetrná k pečeňovému metabolizmu užívateľky. Jedným z neklamných dôkazov o podstatnej úlohe androgénov v etiopatogenéze akné sú pozitívne výsledky dosahované antiandrogénnou liečbou. Efekt kombinovanej hormonálnej terapie je založený na supresii stimulácie pilosebaceóznej jednotky androgénmi a následnom potlačení mazu. Pri výbere kombinovaného orálneho kontraceptíva z kožnej indikácie je práve gestagén určujúcim faktorom voľby. Je teda Dienorette_AKNE 20.6.2011 12:33 žiaduce, abypolstrana_press.ai hormonálny prípravok1 obsahoval gestagén s antiandrogénnou aktivitou. Z hľadiska antiandrogénneho pôsobenia gestagénov

je výhodnejšia sérová cirkulácia gestagénu s albumínom, či vo voľnej frakcii, než väzba na SHBG. Čím menej sa gestagén na SGHB viaže, tým viac väzobnej kapacity poskytuje iným hormónom, predovšetkým testosterónu. Spojením testosterónu s SHBG sa zníži hladina voľného testosterónu v sére, čo vedie k výraznému zlepšeniu kvality pleti a zníženiu činnosti mazových žliaz. Klinicky zreteľnú antiandrogénnu aktivitu vykazujú chlormadinon acetát, cyproteron acetát, dienogest a drospirenón. Najaktívnejší z nich je cyproteron acetát, aktivita ostatných je o polovicu až dve tretiny nižšia. Štúdie však ukázali, že napriek vyššej aktivite cyproterón acetátu, výsledky liečby mierneho až stredne ťažkého akné s ostatnými kontraceptívami s antiandrogénnou aktivitou boli porovnateľné. Percento pacientok so zlepšením akné na tvári pri liečbe dienogestom tvorilo 91,9 %, pri liečbe cyproterón acetátom to bolo 90,2 %, silný bol aj placebo efekt – percento zlepšenia pri liečbe placebom dosiahlo 76,2 %. Liečba akné má byť namierená podľa možnosti proti všetkým patogenetickým faktorom, ktoré sa podieľajú na vzniku tohto ochorenia. Najefektívnejší spôsob je kombinovaná terapia, a preto prínosom je interdisciplinárny prístup a spolupráca dermatológa, gynekológa, prípadne i endokrinológa. Hormonálna antikoncepcia s antiandrogénnymi gestagénmi jednoznačne preukázala účinnosť pri liečbe androgénnych ochorení žien. Na liečbu mierneho až stredne ťažkého akné je liekom voľby antikoncepcia s obsahom cyproterón acetátu, chlormadinon acetátu a dienogestu, pričom priaznivejší farmakologický profil preukázal dienogest. Pri ťažkých formách akné sa odporúča liečba izotretinoínom, ktorá sa u žien vo fertilnom veku kombinuje s antikoncepciou. Aj v tomto prípade sa môže odporúčať kombinácia s dienogestom, ktorý je šetrnejším gestagénom.

Vygumujte šetrne to, ēo kazí krásnu tvár DienoreƩe obsahuje 2 mg dienogestu a 0,03 mg eƟnylestradiolu 1 Teraz s indikáciou na lieēbu mierneho až stredne ƛažkého akné 1 Kombinácia eƟnylestradiolu s dienogestom je rovnako úēinná ako s cyproterón acetátom pri lieēbe mierneho až stredne ƛažkého akné 2 Pri zlyhaní lokálnej lieēby akné môže pomôcƛ hormonálna anƟkoncepcia DienoreƩe s obsahom dienogestu, ktorý: ý

má vysokú biologickú dostupnosƛ 3

neznižuje väzobnú kapacitu SHBG 3

šetrí ú peēeŸovú bunku 3

minimálne ovplyvŸuje bunky 3

zvyšuje hladinu inu SHBG v séree 1 zlepšuje

LA_06_2011_02

Zákl d é informácie Základné i f á i o lieku: li k Pred predpisovaním lieku sa oboznámte s úplnou aktuálnou informáciou v súhrne charakteristických vlastností lieku. NÁZOV: Dienorette filmom obale obalené balené né tablety. ZLOŽENIE: 2mg dienogest/0,03mg etinylestradiol. INDIKÁCIE: Hormonálna antikoncepcia. Na liečbu mierneho až stredne závažného akné, ktoré nereaguje na lok. liečbu, a to len u žien, ktoré požadujú perorálnu antikoncepciu na plánovanie rodičovstva a u ktorých použitie kombinovanej perorálnej antikoncepcie nie je kontraindikované. BALENIE: Dienorette obsahuje blister s obsahom 21 alebo 3 x 21 filmom obalených tabliet. Dátum poslednej revízie textu: 11/2010. SPÔSOB VÝDAJA: Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Literatúra: 1. SPC Dienorette 2. Palombo-Kinne E, Schellschmidt I, Schumacher U, Gräser T., Efficacy of a combined oral contraceptive containing 0.030 mg ethinylestradiol/2 mg dienogest for the treatment of papulopustular acne in comparison with placebo and 0.035 mg ethinylestradiol/2 mg cyproterone acetate. Contraception. 2009 Apr;79(4):282-9. Epub 2008 Dec 16. 3. Unzeitig V., Aktivita hormonu a jejich vplyv na organizmus uživatelky kombinované orální kontracepce, Moderní gynekologie a porodnictví 14, 2005, č. 1, suppl.

LadeePharma Slovakia s.r.o., Prievozská 4D, Apollo Business Center II/ blok E, 821 09 Bratislava, www.ladeepharma.sk

a znižuje ēinnosƛ mazových žliazok 3

ZASTAVÍ OSTEOKLASTY SKÔR AKO DOSIAHNU KOSŤ Uvádzame prvý a jediný inhibítor RANK ligandu, ktorý pôsobí v celom skelete a chráni ženy s postmenopauzálnou osteoporózou.1

SILA PROTI ZLOMENINÁM

Prolia® (denosumab) Brief Prescribing Information Literatúra: 1. Súhrn charakteristických vlastností lieku Prolia®, 26. máj 2010

Prolia® 60 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke Zloženie: Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 60 mg denosumabu v 1 ml roztoku (60 mg/ml). Pomocné látky: ľadová kyselina octová, hydroxid sodný (na úpravu pH), sorbitol (E420), polysorbát 20, voda na injekciu. Indikácie: Liečba osteoporózy u žien po menopauze, ktoré sú vystavené zvýšenému riziku fraktúr. Prolia® významne znižuje riziko vertebrálnych, nevertebrálnych fraktúr a fraktúr bedrového kĺbu. Liečba úbytku kostnej hmoty v súvislosti s hormonálnou abláciou u mužov s karcinómom prostaty, ktorí sú vystavení zvýšenému riziku fraktúr. U mužov s karcinómom prostaty, ktorí podstupujú hormonálnu abláciu, Prolia® významne znižuje riziko vertebrálnych fraktúr. Dávkovanie a spôsob podávania: 60 mg vo forme jednorazovej subkutánnej injekcie jedenkrát každých 6 mesiacov do stehna, brucha alebo zadnej časti ramena. Pacienti musia užívať primerané doplnky vápnika a vitamínu D. Kontraindikácie: hypokalciémia, precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: Pred začiatkom liečby sa musí hypokalciémia upraviť primeraným príjmom vápnika a vitamínu D. Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min)

alebo pacienti na dialýze sú vystavení vyššiemu riziku rozvoja hypokalciémie. U pacientov s predispozíciou k hypokalciémii sa odporúča klinické sledovanie hladín vápnika. U pacientov liečených Proliou sa môžu objaviť kožné infekcie (predovšetkým celulitída), ktoré majú za následok hospitalizáciu. U pacientov liečených denosumabom alebo bisfosfonátmi bola zaznamenaná osteonekróza čeľuste. Väčšina prípadov sa zaznamenala u pacientov s rakovinou; niektoré prípady sa však objavili u pacientov s osteoporózou. Pred liečbou Proliou u pacientov so súbežnými rizikovými faktormi sa má zvážiť stomatologické vyšetrenie s primeranou preventívnou stomatologickou starostlivosťou. Kryt ihly naplnenej injekčnej striekačky obsahuje suchý prírodný kaučuk (derivát latexu), ktorý môže vyvolať alergické reakcie. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nemajú používať Proliu. Liekové a iné interakcie: Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. U žien po menopauze s osteoporózou nebola farmakokinetika ani farmakodynamika zmenená predchádzajúcou liečbou alendronátom. Fertilita, gravidita a laktácia: Gravidita: Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Prolie u gravidných žien. Prolia® sa neodporúča používať u gravidných žien. Laktácia: Nie je známe, či sa denosumab vylučuje do materského

Amgen Slovakia s.r.o. Radlinského 40a 921 01 Piešťany, www.amgen.com

mlieka u ľudí. Je potrebné rozhodnúť, či nedojčiť alebo nepodávať liečbu Proliou, pričom treba vziať do úvahy prínos dojčenia pre novorodenca/dojča a prínos liečby Proliou pre ženu. Fertilita: Nie sú dostupné žiadne údaje o vplyve denosumabu na fertilitu u ľudí. Nežiaduce účinky: Časté: infekcia močových ciest, infekcia horných dýchacích ciest, ischias, katarakty, zápcha, vyrážka, bolesť končatiny. Menej časté: divertikulitída, celulitída, infekcia ucha, ekzém. Zriedkavé: osteonekróza čeľuste. Veľmi zriedkavé: hypokalciémia. Špeciálne upozornenia na uchovávanie: Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke. Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Príliš netraste. Prolia® sa môže uchovávať pri izbovej teplote (do 25°C) do 30 dní v pôvodnom obale. Po vybratí z chladničky sa musí Prolia® použiť v priebehu 30 dní. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Amgen Europe B.V., Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Holandsko. Registračné číslo: EU/1/10/618/003. Dátum revízie textu: 26. máj 2010. Poznámka: Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Pred predpísaním lieku si, prosím, prečítajte Súhrn charakteristických vlastností lieku Prolia®.

GlaxoSmithKline Slovakia, s.r.o. 07 Galvaniho 7/A, 821 04 Bratislava, www.gsk.sk

SK-PRO-AMG-002-2011

Prolia® (denosumab) SKRÁTENÁ INFORMÁCIA O LIEKU

Starostlivosť o starnúcu ženu MUDr. Alexandra Krištúfková prof. MUDr. Miroslav Borovský, CSc. I. gynekologicko-pôrodnícka klinika LF UK a UN Bratislava

Súhrn Obdobie okolo menopauzy je pre každú ženu spojené s množstvom otázok, obáv, zmien. Prejavy klimakterického syndrómu, vaginálnej atrofie značne znižujú kvalitu jej života. Je to však aj obdobie, kedy správnym prístupom môžeme pacientku opäť navrátiť do normálneho spoločenského života a zároveň preventívne zasiahnuť proti navonok neviditeľným nástrahám postmenopauzy (osteoporóza, kardiovaskulárne ochorenia). Správny výber pacientky, jej poučenie a preklenutie jej obáv z nasadenia vhodnej hormonálnej liečby je dôležitou súčasťou gynekologickej praxe. Jednotlivé odporúčania o hormonálnej liečbe sa postupne menili, vyvíjali, boli napádané médiami na základe často vedecky nepotvrdených informácií. Pre pacientky sú v súčasnosti „hormóny“ skôr postrachom. V článku sú rozpísané najnovšie odporúčania ohľadom hormonálnej liečby podľa „Nord American Menopause Society“ (NAMS) z roku 2010 a výsledkov najnovších štúdií. Kľúčové slová: menopauza, hormonálna liečba, estrogény, gestagény, osteoporóza

Summary The time around menopause is associated with a lot of questions, distress and changes by each woman. Signs of climacteric syndrome, vaginal atrophy decrease her quality of life. But it is a time, when we can with the right approach bring the patient back in normal life and prevent externally invisible traps of postmenopause (osteoporosis, cardiovascular diseases), too. The right choice of patient and with good instruction get her over the fear from hormonal therapy is very important part of gynecological practice. The recommendations about hormonal therapy were changing progressively, there were beleaguered by media with not scientific verified information and today women are afraid of „hormones“. In this article are discussed the latest recommendations about hormonal therapy by „Nord American Menopause Society” (NAMS) published in 2010 and from results of latest studies. Key words: menopause, hormonal therapy, estrogens, gestagens, osteoporosis Gynekologická ambulancia je miesto, kde ženy počas svojho fertilného obdobia pravidelne navštevujú svojho gynekológa, prežívajú s ním všetky radosti, ale i strasti svojej plodnosti. Nevyhnutnou súčasťou ich života je aj starnutie a jeho prvé príznaky – poruchy menštruácie, ktoré sú spojené s blížiacou sa menopauzou. Upozorňujú gynekológa na potrebu zvýšenej starostlivosti o svoju pacientku. Jeho úlohou je zhodnotenie rizík rozvoja možných gynekologických komplikácií, kardiovaskulárnych ochorení, osteoporózy a iných ťažkostí. Dôležitý je otvorený rozhovor s pacientkou o možných klimakterických ťažkostiach, symp-

tómoch, zmene výkonnosti, únave, sexualite, poruchách kognitívnych funkcií, o nutnosti zdravého životného štýlu, ako i o benefitoch a rizikách hormonálnej liečby (HL). V perimenopauze dochádza síce k zníženiu plodnosti, ale ak sú sexuálne aktívne, ešte stále potrebujú antikoncepciu. Žiadna forma antikoncepcie nie je kontraindikovaná vekom, i keď hormonálna antikoncepcia (HAK) sa chápe skôr ako antikoncepcia mladých žien. HAK má však aj niektoré nekontracepčné benefity, ktoré môžu zlepšiť kvalitu života perimenopauzálnych žien.

Klimakterické ťažkosti, sexualita a urogenitálna atrofia Klimaktérium nie je choroba, ale prirodzená vývojová fáza v živote ženy. Subjektívne ťažkosti vyplývajúce z hormonálnych zmien sa môžu v individuálnych prípadoch zvýrazniť natoľko, že nadobudnú charakter choroby a navyše dlhodobý nedostatok estrogénov vedie k skutočným ochoreniam (1). Typický klimakterický symptóm zahŕňa návaly tepla, palpitácie, nočné potenie, nespavosť, prírastok na váhe, opuchy, náladovosť, bolesti hlavy, nepravidelný menštruačný cyklus a mastodýniu. Podanie orálnej HAK alebo HL zastaví kolísanie hladín hormónov a tým zmierni klimakterické ťažkosti (2). Deficit estrogénov spôsobuje rozvoj vaginálnej atrofie a dochádza k zníženému prekrveniu v urogenitálnej oblasti. Vaginálna sliznica je suchá a krehká, dochádza k zmene pH pošvy, čo vedie k častejším zápalom. Klesá elasticita pošvovej steny, ochabuje závesný aparát pošvy a dochádza k poklesu vnútorných rodidiel. Subjektívne pacientka udáva pocit suchosti pošvy, dyspareuniu, pruritus, infekcie alebo výtoky. Ak nasadzujeme HL len pre urogenitálnu atrofiu, lokálna estrogénová liečba je najúčinnejšia. Ak je HL ordinovaná aj pre prejavy klimakterického syndrómu je nutné spýtať sa pacientky, či došlo aj k úľave príznakov vaginálnej atrofie, pretože asi 10 až 25 % žien užívajúcich systémovú HL naďalej trpí vaginálnou atrofiou. Lokálna estrogénová liečba sa odporúča aj na prípravu vaginálnej sliznice menopauzálnych žien pred plánovanými vaginálnymi operáciami (3, 4). Lokálna estrogénová liečba alebo systémová HL môžu zlepšiť sexuálne uspokojenie ženy, ak vyhýbanie sexuálnej aktivite bolo spôsobené dyspareuniou, atrofickou vaginitídou a jej komplikáciami. Na samotné zlepšenie libida sa HL neodporúča. Lokálna estrogénová liečba môže zlepšiť urgentnú inkontinenciu v prípade žien s urogenitálnou atrofiou. Niektoré štúdie dokazujú zväčšenie maximálneho objemu močového mechúra pri urgencii pri užívaní estrogénových vaginálnych tabliet (3, 4, 5). Účinok lokálnej estrogénovej liečby pri liečbe hyperaktívneho močového mechúra je nejasný. Pri liečbe čistej stresovej inkontinencie je účinok lokálnej estrogénovej liečby kontroverzný a systémová HL môže dokonca zhoršiť, resp. vyprovokovať vznik stresovej inkontinencie. Z urogenitálnej atrofie vyplývajú aj rekurentné infekcie dolných močo-

vých ciest menopauzálnych žien, lokálna estrogénová liečba zlepšením prekrvenia a trofiky sliznice a fluóry v urogenitálnej oblasti redukuje výskyt zápalov dolných močových ciest (3, 4).

Rakovina endometria, ovárií a prsníkov Neoponované systémové podávanie estrogénov ženám s intaktným uterom je spojené so zvýšeným rizikom rozvoja endometriálneho karcinómu v závislosti od dávky a dĺžky užívania liečby. Pri podaní štandardnej dávky estrogénov (t. j. 0,625 mg/deň konjugovaných estrogénov, resp. ekvivalentná dávka estrogénov v inej forme) po troch rokoch dochádza k 5-násobnému zvýšeniu rizika, po desiatich rokoch je toto riziko zvýšené 10-násobne, pričom riziko pretrváva ešte niekoľko rokov po ukončení liečby. Ženám s intaktným uterom sa odporúča pridanie gestagénov. HL sa neodporúča ženám po prekonaní endometriálneho karcinómu. Pri lokálnej estrogénovej liečbe absentuje systémový účinok, nedochádza k zhrubnutiu, hyperplázii endometria a liečba neovplyvňuje ani ovária (3,6). Publikované informácie o vplyve HL na vznik ovariálnych nádorov sú protikladné. Väčšina epidemiologických štúdií poukázala na žiadny alebo len minimálny vplyv HL na vznik ovariálnych nádorov. Niektoré observačné štúdie však poukázali na možný vplyv HL na zvýšené riziko vzniku ovariálnych nádorov. Women´s Health Initiative (WHI) štúdia na ženách užívajúcich kombinovanú estrogén-gestagénovú HL nepreukázala štatisticky významné zvýšenie výskytu ovariálnych nádorov. Podľa NAMS 2010 spojitosť medzi užívaním HL a vznikom ovariálnych nádorov je minimálna, avšak ženy s primárne zvýšeným rizikom vzniku ovariálneho karcinómu (rodinná a osobná anamnéza) by o tom mali byť informované (3). Vplyv HL na rakovinu prsníka ostáva naďalej kontroverzný. Podľa štúdie WHI dochádza k zvýšeniu rizika vzniku rakoviny prsníka v prípade žien užívajúcich kombinovanú estrogén-gestagénovú liečbu oproti kontrolnej skupine s placebom. Naproti tejto štúdii stojí zistenie, že v skupine pacientok s čisto estrogénovou liečbou je výskyt rakoviny prsníka nižší ako v kontrolnej skupine s placebom. Riziko stúpa po troch až piatich rokoch liečby, avšak stále nie je jasné, či je riziko vyššie pri sekvenčnom alebo kontinuálnom používaní gestagénu(2). Lumachi a kol. 2010 publikovali výsledky svojej štúdie o vplyve HL a HAK na vznik rakoviny prsníka. Výsledky ukázali mierny, ale nesignifikantný vzostup rakoviny prsníka pri HAK. V skupine žien užívajúcich HL tiež poukázali na o niečo vyšší výskyt rakoviny prsníka. Avšak poukázali aj na vplyv ostatných rizikových faktorov (nedojčiaca, dlhý interval medzi menarché a menopauzou), ktoré spolu s užívaním HAK alebo HL môžu signifikantne zvyšovať riziko rakoviny prsníka(7). Estrogén-gestagénová liečba a v menšom rozsahu estrogénová liečba zvyšujú proliferáciu buniek, bolestivosť prsníkov a denzitu tkaniva na mamografickej snímke, čo môže sťažovať mamologickú diagnostiku. V prípade žien užívajúcich HL došlo skôr k diagnostike tumoru, t.j. v priaznivom štádiu, pri menšej veľkosti tumoru, negatívnych lymfatických uzlinách a s histologicky dobre diferencovaným tumorom. Štúdie sa však nevedia zhodnúť v tom, či je lepšie prežívanie pacientok s HL v anamnéze preto, že sa karcinóm prsníka odhalil skôr, alebo v samotnom pôsobení HL na tkanivo prsníka. Podávanie HL po liečbe rakoviny prsníka je stále nedoriešené (2, 3).

Osteoporóza a osteopénia Osteoporóza a osteopénia sú najrozšírenejším ochorením starších žien, menopauzálne ženy ich však berú na veľmi ľahkú váhu. A pritom správnym zásahom sa im dá vo veľkej miere predísť. Čím mladšia je žena v čase menopauzy, tým je závažnejšia strata kostnej hmoty, a čím menej kostnej hmoty má pri vstupe do menopauzy, tým závažnejšia osteoporóza vzniká. K ďalším rizikovým faktorom patrí fajčenie a udr-

žiavanie štíhlej línie. Až k 20-percentnej strate kostnej hmoty môže dôjsť už niekoľko rokov po menopauze. U žien užívajúcich HL dochádza približne k 27-percentnému zníženiu rizika nonvertebrálnych zlomenín, 40-percentnému zníženiu rizika zlomenín krčka stehennej kosti a zápästia (2). Ukázalo sa, že osteoklasty majú estrogénové receptory, na základe čoho sa predpokladá popisovaný protektívny efekt HL pred osteoporózou (3). Denzitometria je jedna z najpresnejších metód na predikciu osteoporózy. Odporúča sa každej menopauzálnej žene. Za normálnu denzitu kostnej hmoty je definované T-skóre od +1 do -1 SD (štandardná odchýlka), osteopénia je v rozmedzí T-skóre -1 až -2,5 SD a pokles o viac ako 2,5 SD hodnotíme ako osteoporózu. Pričom už pokles o 1 SD znamená vzostup rizika fraktúry 1,5 - 2,5 násobne (8). HL je aj napriek svojej účinnosti v prevencii osteoporózy a vzniku fraktúr v súčasnosti primárne indikovaná len ženám s klimakterickými ťažkosťami a nie ako „prvolíniová“ liečba osteoporózy/osteopénie. I keď frekvencia fraktúr stúpa úmerne so zvyšujúcim sa vekom, absolútny počet fraktúr je najvyšší v čase, keď ešte nie je prítomná osteoporóza. Väčšina žien s fraktúrami má len osteopéniu, kde ešte nie je indikovaná antiresorpčná liečba a práve táto skupina žien by mohla významne profitovať z HL. Efekt HL na redukciu vzniku fraktúr je tým lepší, čím skôr po menopauze sa s HL začne (3). K liečbe osteoporózy boli vyvinuté lieky ako raloxifén, kalcitonín, bisfosfonáty. Raloxifén – selektívny modulátor estrogénových receptorov (SERM) pôsobí presne na estrogénové receptory v kosti a znižuje resorpciu kostnej hmoty. Dochádza k zníženiu vertebrálnych fraktúr a zvýšeniu denzity kostnej hmoty. Jeho nenahraditeľným pozitívom je aj preventívny účinok na rakovinu prsníka. Bisfosfonáty (alendronát, risedronát a ibandronát) sú najčastejšie používané antiresorpčné liečivá. Dokázal sa ich efekt na zníženie výskytu vertebrálnych fraktúr aj fraktúr krčka stehennej kosti a ukázal sa tiež vyšší nárast kostnej hmoty. Samozrejme, súčasťou prevencie osteoporózy je aj dostatočný prísun vitamínu D, s ktorým sa v posledných rokoch dokázalo aj mnoho iných pozitívnych účinkov na kardiovaskulárny systém, pohybový aparát, či v prevencii nádorových ochorení. Celosvetovo je alarmujúco vysoký výskyt až epidémia deficitu vitamínu D ľudí vo všetkých vekových skupinách. Vitamín D možno suplementovať správnou stravou (losos, makrely, sardinky, treščia pečeň, vaječný žĺtok), dostatočným pobytom na slnku alebo priamo podávaním vitamínu D alebo aktívnych analógov vitamínu D (alfa-kalcidol, kalcitriol). Výhodou aktívnych analógov vitamínu D je aj ich vplyv na zvýšenie expresie receptorov pre vitamín D, čím sa stávajú dôležitými v prevencii rozvoja osteoporózy žien s osteopéniou (2, 3, 9, 10, 11).

Kardiovaskulárny systém Ochorenie koronárnych artérií je hlavnou príčinou mortality a morbidity postmenopauzálnych žien. Kým pred menopauzou sú ženy za mužmi v riziku rozvoja ochorení koronárnych artérií asi o desať rokov pozadu, po menopauze majú ženy rovnaké riziko ako muži. Framinghamská štúdia dokázala súvislosť medzi menopauzou a zvýšenou mortalitou na kardiovaskulárne ochorenia. Ak začne HL skoro po menopauze, v perimenopauze môže redukovať riziko ochorenia koronárnych artérií, pretože koronárne artérie ešte nie sú poškodené aterosklerotickými zmenami. HL žien dlho po menopauze nemá tento efekt, pretože koronárne artérie už môžu byť poškodené, a práve tým sa môže zvýšiť riziko kardiovaskulárnych komplikácií. Zlepšenie kardiovaskulárnej mortality pri HL sa predpokladá na základe pôsobenia viacerých faktorov: efekt estrogénov na zlepšenie lipidového metabolizmu (zníženie LDL a zvýšenie HDL cholesterolu) a pôsobením na endoteliálne funkcie. HL sa ženám v súčasnosti neodporúča len z indikácie prevencie ochorenia koronárnych artérií bez ohľadu na vek. Na začiatku menopauzy,

alebo v prípade žien, kde sa nasadila HL na liečbu klimakterického symptómu do desať rokov od menopauzy, nepozorovať zvýšené riziko rozvoja ochorenia koronárnych artérií (2, 3). Najnovšie štúdie z októbra 2010 vravia o zvýšenom riziku akútnych kardiovaskulárnych príhod menopauzálnych žien, ktoré majú v období nasadenia HL metabolický syndróm a s ním spojené riziká náhlej cievnej príhody. Tieto štúdie ešte viac zdôrazňujú preventívny charakter hormonálnej liečby, teda jej nasadenie ženám bez už existujúcich rizík (12). HL žien zvyšuje riziko rozvoja venóznej trombózy. Riziko, i keď malé, je prítomné najmä na začiatku liečby – prvý a druhý rok užívania, následne riziko ešte klesá. Riziko venóznej trombózy majú vyššie ženy nad 60 rokov, s vyšším BMI (body mass index), s anamnézou venóznej trombózy a s poruchou faktora V Leiden. BMI nad 30 približne 3-násobne zvyšuje riziko vzniku venóznej trombózy. HL zvyšuje riziko rozvoja ischemickej mozgovej mŕtvice, avšak vplyv estrogénovej alebo kombinovanej estrogén-gestagénovej liečby na rozvoj hemoragickej mozgovej mŕtvice sa nepredpokladá (3).

Kognitívne funkcie, nálada a depresie Podľa niektorých štúdií sa predpokladá len minimálny vplyv prirodzenej menopauzy na pamäť a kognitívne funkcie. Vekom prirodzene dochádza k znižovaniu kognitívnych funkcií. Demencia je definovaná ako progresívny pokles kognitívnych funkcií, najčastejším typom demencie je Alzheimerova choroba. Výsledky štúdií pozorujúcich vplyv HL na kognitívne funkcie a rozvoj demencie sa rozchádzajú. HL nasadená skoro po menopauze môže znížiť riziko rozvoja Alzheimerovej choroby, ale HL nasadená ženám nad 65 rokov nezlepšuje kognitívne funkcie, dokonca môže zvyšovať riziko rozvoja demencie. Pre konfliktnosť jednotlivých výsledkov a nedostatok dlhodobých štúdií sa HL primárne na prevenciu poklesu kognitívnych funkcií a demencie neodporúča.Niektoré štúdie predpokladajú, že výskyt depresívneho syndrómu je častejší po menopauze ako v období hlavných zmien v perimenopauze a väčšina žien v strednom veku neprežíva viac depresií ako v mladosti. I keď práve v období menopauzálnych zmien môžu byť určité skupiny žien náchylnejšie na rozvoj depresívneho syndrómu. V niektorých štúdiách sa pozoroval pozitívny účinok HL na depresie perimenopauzálnych žien, avšak ženám päť až desať rokov po menopauze antidepresívny účinok zlyhal. HL má v prípade perimenopauzálnych žien rôzny vplyv na náladu. Gestagény pri kombinovanej estrogén-gestagénovej liečbe môžu zhoršovať náladu najmä ženám, ktoré majú v anamnéze premenštruačný syndróm alebo depresie. I keď HL môže mať pozitívny účinok na náladu a správanie, nie je antidepresívum (3).

Iné súvislosti zistené z jednotlivých štúdií Vo viacerých štúdiách bola dokázaná redukcia výskytu diabetes mellitus II. typu (DM) pri užívaní HL oproti placebu. Presný mechanizmus nie je jasný, či je to menším prírastkom na váhe v oblasti pásu, zlepšením inzulínovej rezistencie alebo iným spôsobom. Ženám s DM II. typu je dôležité posúdiť kardiovaskulárne riziko a predpísať správnu dávku, preparát a liekovú formu HL. Avšak HL by nemala byť primárne nasadená na prevenciu DM II. typu v peri- a postmenopauze(3). V nedávno publikovanej California Teachers Study organizovanej v rokoch 1995 až 2006 na 56 864 peri- a postmenopauzálnych ženách sa ukázala 36-percentná redukcia rakoviny hrubého čreva pri užívaní HL počas 5 až 15 rokov užívania (13). V skupine starších žien (> 60 rokov) fajčiarok, ale aj ex-fajčiarok dochádza po zahájení HL k urýchleniu rastu existujúceho karcinómu pľúc, pričom pre mladšie ženy by HL mohla mať určitý protektívny účinok. Tieto pozorovania sú však zavádzajúce a vyžadujú ďalší výskum (3).

Hormonálna liečba: Komu, kedy a akú predpísať? Estrogény a gestagény majú niektoré spoločné znaky, ale aj rozdielne špecifiká. V každej skupine je každá látka niečím odlišná – potencia, androgenicita, glukokortikoidný efekt, biologická dostupnosť, cesta podania atď. Preto iba randomizované štúdie môžu presne determinovať špecifický klinický účinok látky. Pre každú látku musíme účinky študovanej látky generalizovať pre všetky ostatné látky v danej skupine. Gestagény sú v menopauze indikované k oponovaniu účinku estrogénov – k zníženiu rizika hyperplázie endometria resp. rozvoja endometriálneho karcinómu pri systémovej estrogénovej liečbe žien s uterom. Ženám po hysterektómii, alebo pri podávaní nízkych dávok lokálnych estrogénov pre vaginálnu atrofiu, alebo pri ultranízkom transdermálnom podávaní estrogénov nepridávame do liečby gestagén. Pridaný gestagén môže zlepšiť účinok estrogénu na vasomotorické symtómy, avšak môže mať aj nežiaduce účinky. Odporúča sa začať s najnižšou dávkou estrogénu, ktorá pacientke zabezpečí dostatočný účinok a najmenšie riziko. Gestagény podávame adekvátne k dávke estrogénov. Najnižšie odporúčané dávky estrogénu sú 0,3 mg perorálnych konjugovaných estrogénov/ 0,5 mg perorálneho mikronizovaného 17β-estradiolu alebo 0,014 – 0,025 mg transdermálneho 17β-estradiolu. Najnižšia účinná dávka gestagénu závisí od typu gestagénu: 1,5 mg MPA/ 0,1 mg norethindrone acetát/ 0,5 mg drospirenónu alebo 50 mg migronizovaného progesterónu. Nie je presne definované, ktorá cesta podania HL je najlepšia. Parenterálne podanie HL má svoje výhody aj nevýhody (first-pass efekt, sérová hladina dosiahnutá po podaní, biologická aktivita a iné). Pri transdermálnom podaní sa popisuje nižší vzostup triacylglyceridov, nedochádza k zmenám C-reaktívneho proteínu, SHBG (sexual hormone binding globulin), len minimálny je tiež vplyv na vzostup krvného tlaku a nižšie riziko trombembólie, preto sa odporúčajú najmä pacientkam s poruchami pečeňových funkcií, sklonom k tvorbe žlčových kameňov, s poruchou metabolizmu lipidov, so zvýšeným rizikom trombembólie a fajčiarkam(2, 3). Pri vaginálnej atrofii je odporúčaná lokálna estrogénová liečba. Gestagény možno tiež podávať vo viacerých formách, no neexistujú štúdie, ktoré by preferovali niektorú z nich. Gestagény možno podávať v dlhých cykloch: kontinuálne, sekvenčne, intrauterinne (IUD) alebo podávať nízke dávky estrogénu bez gestagénu. Sekvenčná estrogén-gestagénová liečba je indikovaná v perimenopauze a skorej postmenopauze a vyvoláva cyklické pseudomenštruačné krvácanie. Kontinuálna kombinovaná estrogén-gestagénová liečba je určená pre ženy aspoň rok po menopauze, nevyvoláva krvácanie zo spádu, pretože kontinuálne podávame rovnakú dennú dávku estrogénu a gestagénu. Atrofia endometria môže spôsobiť nepravidelné slabé krvácanie resp. špinenie. V období perimenopauzy intrauterinný gestagén (IUD, Mirena) zabezpečí účinnú antikoncepciu a zároveň reguluje nepravidelné dysfunkčné krvácanie, môže sa využívať v kombinácii s perorálnymi estrogénmi v liečbe klimakterického syndrómu na ochranu maternice. Veľkou výhodou IUD je lokálne pôsobenie gestagénu na endometrium, a tým neprítomnosť nežiaducich účinkov gestagénu na kardiovaskulárny systém a tkanivo prsníka (3, 14, 15). Správne načasovanie začiatku HL je veľmi dôležité. Pomer benefit/ riziko HL sa počas života ženy mení s vekom a prítomnosťou klimakterických symptómov. Čím skôr po menopaze sa začne s HL, tým je jej efekt na zdravie ženy dlhodobejší a lepší. Ženy staršie ako 60 rokov po prirodzenej menopauze, ktoré nikdy nebrali HL, sú vo väčšom riziku (vyššie riziko kardiovaskulárneho ochorenia, náhlej cievnej príody, trombembólie, karcinómu prsníka atd.) preto by týmto ženám mala HL začať podávať len v prípade jasnej indikácie. V prípade predčasnej menopauzy a predčasného ovariáneho zlyhania je nízke riziko karcinómu prsníka a vysoké riziko rozvoja osteoporózy a kardiovaskulárnych

ochorení. I keď zatiaľ nie je jasné, nakoľko HL ovplyvňuje morbiditu a mortalitu týchto pacientok, je logické a bezpečné podávať HL (estrogénovú alebo kombinovanú estrogén-gestagénovú) aspoň do obdobia prirodzenej menopauzy. V týchto prípadoch sa dokonca odporúčajú vyššie dávky. Pred nasadením HL je nutné dôkladné vyšetrenie, zistenie možných rizikových faktorov a kontraindikácií k HL. Dôležitá je presná anamnéza, fyzikálne vyšetrenie zamerané na zistenie možných rizikových faktorov vzniku trombembólie, náhlej mozgovej príhody, kardiovaskulárnych ochorení, osteoporózy a onkologických ochorení. Pred začatím HL by mala mať pacientka mamografiu (aspoň 12 mesiacov pred začatím HL) a v individuálnych prípadoch denzitometriu. Samozrejme nesmie chýbať podrobný rozhovor s pacientkou, kedy ju informujeme o všetkých benefitoch a rizikách HL (3). Zaujímavú skupinu tvoria obézne postmenopauzálne ženy, asi 44 % postmenopauzálnych žien má nadváhu, z čoho asi 23 % je obéznych. Samotná obezita zvyšuje riziko rozvoja rakoviny prsníka, kardiovaskulárnych ochorení a trombembólie, preto je na mieste individuálne a komplexné posúdenie zdravotného stavu pacientky pred nasadením HL. Predpísané by mali byť úplne najnižšie účinné dávky estrogénov, pričom sa preferuje transdermálne aplikovaná HL (16). Dĺžka podávania HL je individuálna. Neexistuje presný údaj, že dlhšie podanie HL zlepšuje alebo zhoršuje pomer benefit/riziko. Dlhodobá HL je vhodná pri podávaní najnižšej účinnej dávky, na prevenciu osteoporotických fraktúr a straty kostnej hmoty, ak sú alternatívne možnosti menej vhodné a samozrejme žena musí byť plne informovaná o aktuálnom pomere benefitu a rizika HL. Preto je ukončenie HL veľmi individuálne a skôr na rozhodnutí ženy. Pravdepodobnosť návratu klimakterických ťažkostí je asi 50 %, pričom pri náhlom rovnako ako aj pri postupnom vysadzovaní je rovnaké (3).

treatment of urogenital atrophy in postmenopausal women on hormone therapy. Maturitas, 50, 2005, s. 98-104 6. Lumachi F., Frigo C.A., Basso U., Tombolan V., Ermani M.: Estrogen therapy and risk of breast cancer in postmenopausal women: a case-control study and results of multivariate analysis. Menopause, vol.17, No 3, 2010, s. 524-528 7. Payer J., Killinger Z.: Dlhodobé benefity hormonálnej substitučnej liečby. In: Borovský M., Payer J.: 10 rokov hormonálnej substitučnej liečby na Slovensku, 1. vydanie, Bratislava, SAP 2002, s. 54-79 8. Borovský M., Krištúfková A.: Hormonálna liečba v liečbe klimakterického syndrómu a v prevencii ochorení vyššieho veku. Bedecker zdravia, príloha Gynekológia, 1, 2009, s. 28-29 9. Krištúfková A., Borovský M.: Vitamín D a jeho úloha v živote ženy. Gynekológia pre prax, Roč. 7, č. 4, 2009, s. 215-219 10. Reginster J.Y., Lecart M.P., Richy F.: Importance of alfakalcidol in clinical conditions characterized by high rate of bone loss. The journal of Rheumatology, 32 (suppl. 76), 2005, s. 21-25 11. Lowry F.: Hormone therapy raises CHD risk in women with metabolic syndrome, http://www.medscape.com/viewarticle/730307?src=mpnews&spon=16 12. Henderson D.K., Duan L., Sullivan-Halley J., Ma H., Clarke C.A., Neuhausen S.L., Templeman C., Bernstein L.: Menopausal hormone therapy use and risk of invasive colon cancer: the California Teachers Study. Am J Epidemiol. 2010,171,s.415-25 13. Borovský M., Václavová Z., Petrovičová Z.: Hormonálna substitučná liečba. In: Borovský M, Václavová Z: Hormonálna liečba v gynekológii, 1.vydanie, Bratislava, SAP 2005, s. 51-58 14. Václavová Z., Cibula D.: Hormonálna antikoncepcia. In: Borovský M, Václavová Z: Hormonálna liečba v gynekológii, 1. vydanie, Bratislava, SAP 2005, s.25-35 15. Lambrinoudaki I., Brincat M., Erel T.C., Gambacciani M., Moen M.H., Schenck-Gustafsson K., Tremollieres F, Vujovic S, Rees M, Rozenberg S: EMAS position statement: Managing obese postmenopausal women, Maturitas, 66, 2010, s. 323-326

Kontakt MUDr. Alexandra Krištúfková I. gynekologicko-pôrodnícka klinika LFUK a UN Bratislava Antolská 11, 851 07 Bratislava e-mail: a.kristufkova@gmail.com

Záver Zlepšenie zdravotnej starostlivosti v posledných rokoch síce prispelo k zvýšeniu očakávanej dĺžky života na asi 79 až 80 rokov, avšak vek začiatku menopauzy (45 až 50 rokov) sa nezmenil. Ženy teda prežívajú asi tretinu svojho života v hypoestrogénnom stave, ktorý so sebou prináša možné zhoršenie kvality života. Štúdia WHI ako aj iné observačné štúdie dokázali, že hormonálna liečba začatá skoro po menopauze, do 60 rokov veku, znižuje celkovú úmrtnosť o 30 %. HL začatá po šesťdesiatke nebola spojená so znížením celkovej mortality. V súčasnosti sa odporúča začatie HL blízko menopauzy s cieľom liečiť symptómy menopauzy a redukovať riziká menopauzy. Hormonálna liečba je jednoznačne indikovaná ženám s predčasnou menopauzou a predčasným ovariálnym zlyhaním, minimálne do veku prirodzenej menopauzy. Rozhodnutie o vysadení liečby závisí od závažnosti klimakterických ťažkostí a pomeru benefit/riziko.

Literatúra 1. Borovský M., Štencl J.: Menopauza a jej dôsledky, In: Borovský M., Payer J: 10 rokov hormonálnej substitučnej liečby na Slovensku, 1. vydanie, Bratislava, SAP 2002, s. 8-11 2. Curran D.: Menopause, http://emedicine.medscape.com/article/264088-overview Position statement: Estrogen and progesteron use in postmenopausal women: 2010 position statement of The North American Menopause Society, Menopause, vol.17, No.2, 2010, s. 242-255 3. Krištúfková A., Borovský M., Lattáková M.: Vývojové trendy vo vaginálnom podávaní estrogénov, Slovenská gynekológia a pôrodníctvo, Roč. 16., č. 1 (2009), s. 34-42 4. Simunić V., Banović I., Ciglar S., Jeren .L, Pavicić B.D., Sprem M.: Local estrogen treatment in patients with urogenital symptoms. Int J Gynaecol Obstet, 82, 2003, s. 187-197 5. Palacios S., Castelo-Branco C., Cancelo M.J., Vázquez F.: Low-dose vaginally administered estrogens may enhance local benefits of systemic therapy in the

PRVÝ KROK K OCHRANE KOSTI ŽENY V MENOPAUZE

alpha letak_oprava.indd 1

4. 9. 2009 9:15:02

Perspektívy nových operačných postupov v urogynekológii

MUDr. Barbara Lamprechtová MUDr. Jozef Oravec prof. MUDr. Miroslav Borovský I. gynekologicko-pôrodnícka klinika LFUK a UNB

Súhr Jedným z najčastejších problémov, s ktorými sa stretáva gynekológ v ambulancii, je prolaps panvového dna starších žien a problémy s ním súvisiace. Pri výraznej symptomatike a vyšších stupňoch prolapsu pristupujeme po neúspešných konzervatívnych postupoch k operačnému riešeniu. Novinkou posledných rokov je presadenie syntetických materiálov v rekonštrukčnej gynekologickej chirurgii. Vyzerajú byť efektívnejšou metódou s nižším rizikom vzniku relapsu pôvodného ochorenia. V našom článku sa budeme venovať konkrétne operačnému postupu, významu, komplikáciám a perspektíve polypropylénových sieťok pri prolapse panvových orgánov III. a IV. stupňa. Pripájame takisto vzorku našich pacientok. Napriek pozitívnej odozve doterajšieho follow-up je nutné doplniť ďalšie prospektívne štúdie. Kľúčové slová: sieťka, prolaps, rekonštrukcia, erózia, symptómy

The future of new surgical techniques in urogynaecology Summary One of the most frequent problems which has the gynecologist to solve in his out-ward in older women is prolaps of pelvic organs. When is the symptomatology too bothering for the patient we definitely change the conservative attitude for surgical one. Syntetic materials became world wide used in pelvic surgery last years. They seem to offer more effective therapeutic option with lower reccurence of the defect. In our article we will analyse the step by step surgical procedure, its importance, complications and promissing future of polypropylen meshes used when prolaps of pelvic organs grading III – IV. We present our own results as well. Despite the encouraging outcome, certainly other prospective studies are needed to be done in this field. Key words: mesh, prolaps, reconstruction, erosion, symptoms Odhaduje sa, že približne polovica ženskej populácie sa nevyhne počas svojho života poklesu panvového dna a následne poklesu až prepadnutiu vnútorných rodidiel. Približne 30 % z nich sa dá z tohto dôvodu operovať. Herniácii môže podľahnúť uterus (prolaps uteru), predná pošvová stena (cystokéla) alebo zadná pošvová stena (rektokéla). Dnes sa na rozdelenie porúch panvového dna používa najmä klasifikácia ICS (International Continence Society), ktorá tieto poruchy rozdeľuje na: štádium 0 (bez prolapsu), štádium I (distálna časť prolabovaného orgánu je viac ako 1 cm nad hymenom), štádium II (maximálny prolaps je v oblasti 1 cm nad a 1 cm pod hymenom), štádium III (prolaps presahuje 1 cm od hymenu), štádium IV (kompletná everzia maternice). Etiológia prolapsu panvového dna je rôznorodá. Jedným z najčastejších rizikových faktorov je multigravidita, (najmä vaginálne pôrody), kedy dochádza k léziám závesného aparátu vnútorných genitálií. Ďalšie riziká nesú: genitálna atrofia, hypoestrinné stavy, tumory malej panvy, poruchy n. sacralis, diabetická neuropatia, ďalej stavy zvyšujúce

intraabdominálny tlak: obezita, chronická obštrukčná pľúcna choroba, fajčenie, zápchy a samozrejme genetická predispozícia (9). Symptomatológia problematiky panvového dna sa môže prezentovať v horizonte: žiadne príznaky pri minimálnych prolapsoch alebo symptómy, ktoré donútia pacientku navštíviť praktického lekára alebo gynekológa. Ženy sa väčšinou sťažujú na pocit tlaku v pošve, inkontinenciu, bolesti chrbta pri vstávaní, spotting pochádzajúci z ulcerácií z protrúzie cervixu alebo vaginy, ťažkosti pri pohlavnom styku, brušný dyskomfort, problémy s obstipáciou. Obvykle opisujú pacientky pocit nejakej hrčky v dolnej tretine pošvy a krčok prečnievajúci cez pošvový introitus. U mnohých žien, ktoré už rodili, nájdeme pri preventívnej prehliadke pokles panvového dna, väčšinou sa však nejde o symptomatickú záležitosť. Po dôkladnom vyšetrení a diagnostike poruchy panvového dna máme možnosť zvoliť si konzervatívny alebo operačný manažment. Je nutné zvážiť vek pacientky a jej komorbidity, závažnosť symptómov, pacientkino prianie, hypermobilitu uretry a prípadné neuropatie panvového dna. V našej práci sa budeme venovať hlavne významu najnovších operačných postupov v gynekológii, ktoré indikujeme vtedy, ak zlyháva predchádzajúca operačná liečba porúch panvového dna, medikamentózna terapia, rehabilitácia panvového dna. Súčasne sú operačné riešenia prolapsu panvových orgánov rôznorodé: predné a zadné plastiky, paravaginálne korektúry, kolposuspenzie, aplikácie implantátov laparoskopicky alebo vaginálnou cestou.

Materiál a metódy posledné dostupné literárne zdroje a naše skúsenosti so sieťkovými implantátmi.

Výsledky Aplikácia rôznych syntetických materiálov sa stala doslova revolúciou v panvovej rekonštrukčnej chirurgii (2). Ich použitie sa začalo v panvovej rekonštrukčnej chirurgii na zlepšenie operačných výsledkov. Pôvodne boli debutom v abdominálnej chirurgii pri riešení hernií. Napriek nedostatku dlhodobých prospektívnych štúdií vyzerajú spomínané techniky veľmi sľubne. Ich použitím sa nahrádza defektný závesný aparát, znižujú sa relapsy ochorení (4, 6, 7). Podľa posledných údajov sa úspešnosť pohybuje v rozmedzí 75 – 100 % dva až tri roky po operácii (3). Medzi najčastejšie komplikácie operačných výkonov patria (1, 5): erózie spôsobené syntetickým materiálom, najčastejšie jeden až štyri roky po operácii (riziko erózie predstavuje podľa literárnych zdrojov 2,1 až 13 %), protrúzia sieťky (detekovateľné na rôznych miestach: zahrňujúce uretru alebo močový mechúr), pošvové granulácie, dyspareúnia, bolesti nezávisle od pohlavného styku, rekurentný prolaps panvového dna. Medzi zriedkavejšie sa zaraďujú: skrátenie a zúženie pošvy, perioperačne väčšia strata krvi, postoperačne vznik uretrovaginálnej fistuly. Možné problémy vznikajú najčastejšie dôsledkom narušeného hojenia rany, odmietnutia cudzieho telesa organizmom v podobe chronického zápalu. Treba pripustiť aj iatrogénny vplyv samotného chirurga (6).

Momentálne sa najčastejšie používajú polypropylénové sieťky s pórmi väčšími ako 75 μm, ktoré umožňujú prestup fibroblastov, makrofágov, leukocytov a kolagénu. Týmto sieťky zlepšujú inkorporáciu materiálu a znižujú riziko infekcie (2, 5). V našom článku sme sa zamerali na popis a význam inzercie jedného z dvoch typov polypropylénových sieťok, ktoré realizujeme od roku 2008 aj na našom pracovisku. PROLIFT: indikovaný pri prolapse panvového dna III a IV stupňa (3, 4, 5) . Používame na celkovú rekonštrukciu panvového dna alebo zvlášť na rekonštrukciu prednej a zadnej časti panvového dna. Snahou je nahradiť poškodený závesný aparát vnútorných genitálií (hlavne vesicovaginálneho a rektovaginálneho septa). Operačný set sa skladá zo samotného syntetického materiálu a súpravy nástrojov, ktoré umožňujú jeho inzerciu. Sieťka je vyrobená z monofilamentového vlákna z extrudovaného polypropylénu. Je inertná a zachováva si svoju pevnosť aj pri klinickom použití. Sieťka je ďalej trvanlivá, adaptabilná a veľkosť pórov je optimálna pre potrebné prerastanie tkaniva. Do sieťky sú vtkané modré monofilamentové vlákna tvoriace kontrastné prúžky. Navyše je možné odstrihnúť z ktorejkoľvek strany bez toho, aby sa konce začali rozplietať či strapkať. Vďaka dvojsmernej elasticite sa implantát dobre prispôsobuje namáhaniu v ťahu v rôznych smeroch. Výkon je možné realizovať v spinálnej alebo celkovej anestézii. Pacientky sú v gynekologickej polohe, s flektovanými bedrami do 90°. Po bežnej dezinfekcii operačného poľa zavádzame permanentný katéter. Výkon prebieha pod antibiotickou clonou. V prvom kroku pristupujeme k akvadisekcii (použitím fyziologického roztoku alebo vazokonstrikčného prípravku, napr. Remestypu) do pošvovej steny, aby došlo k uľahčeniu preparácie a redukcii krvácania.

Súbor Prospektívne sledovanie súboru 36 pacientok s prolapsom panvových orgánov, ktoré boli operované na I. gynekologicko-pôrodníckej klinike LFUK a UNB v Bratislave v období od januára 2008 do februára 2011. Pri operácii sme použili implantáty NAZCA TC-POP, ktoré boli indikované pri poruchách predného kompartmentu spojených so stresovou inkontinenciou, NAZCA-R POP pri poruche zadného kompartmentu bez enterokély, Prolift predný pri jednoduchej poruche predného kompartmentu bez inkontinencie a zadný Prolift, ktorý bol indikovaný pri poruchách zadného kompartmentu spojených s enterokélou. 26 výkonov bolo realizovaných v celkovej anestézii, ostatok v spinálnej anestézii. Hlavnými diagnózami boli v 23 prípadoch poruchy predného kompartmentu, 13 pacientok malo poruchu zadného kompartmentu, 22 pacientok bolo po hysterektómii, päť pacientok malo v anamnéze kolposuspenziu podľa Burcha, u štyroch pacientok bola k výkonu pridaná hysterektómia. 23 žien malo prolaps uteru. V celom súbore sme nezaznamenali vyššiu krvnú stratu ako 400 ml a ani jeden prípad infekcie implantátu. Z daného počtu inzerovaných sieťok sa vyskytli komplikácie v troch prípadoch, pri jednom došlo k vzniku hematómu, pri dvoch k erózii sieťky. U prvej pacientky sa na druhý pooperačný deň po implantácii prednej sieťky klinickým a ultrazvukovým vyšetrením diagnostikoval hematóm v mieste medzi sieťkou a močovým mechúrom. Pri reoperácii asistoval urológ, evakuoval sa hematóm o veľkosti približne 300 ml, urobila sa revízia močového mechúra a bola zresekovaná časť sieťky. Ďalšie pooperačné obdobie prebehlo bez komplikácií. Spomínané dve erózie nastali po implantácii prednej sieťky v rozsahu do 0,5 cm; riešili sa resekciou erodovanej časti sieťky s pripojeným lokálnym podávaním estrogénov. Dvom pacientkam, ktorým sme operačne riešili poruchu predného kompartmentu s inkontinenciou, sa opätovne vyvinula stresová inkontinencia. V jednom prípade bola indikovaná inzercia TOT a v druhom inzercia TVT pásky. Následný follow-up nepreukázal žiadne iné

komplikácie. Často diskutovanou problematikou je otázka, či realizovať v rámci jedného výkonu rekonštrukciu len konkrétnej postihnutej oblasti alebo všetkých kompartmentov (2). Riziko prvého predstavuje možnosť vzniku nového prolapsu v mieste, ktorý predtým fungoval dobre. Podľa Clarka a spol. (3) sa ukazuje, že v 40 % dochádza k rekurencii na druhej strane (predpokladá sa zmena v stabilite panvového dna po operácii). Najčastejšou komplikáciou je podľa údajov v literatúre erózia sieťky (7, 10) , ktorá sa rieši buď jej parciálnou resekciou, v lepšom prípade je dostačujúca lokálna liečba estrogénmi. Náš súbor je zatiaľ malý, preto i počet komplikácií nie je štatisticky významný. Takisto sme však zachytili dvakrát prípad erodovanej sieťky, ktorú sme riešili parciálnou resekciou s následným lokálnym podávaním estrogénovej terapie. Po tejto úprave u pacientky nedošlo k ďalším rušivým momentom v pooperačnom období. Debodinance a spol. (3) poukazujú na pozitívny vplyv nasledovných opatrení, ktoré znižujú riziko postoperačných komplikácií: minimálna dĺžka kožných incízií, starostlivá disekcia pred začiatkom výkonu, čo najmenšia ischemizácia a erudovaný operatér. Obávanou komplikáciou aplikácie syntetických materiálov je aj zúženie pošvy a následne dyspareúnia. Podľa Dwyera a O´Reillyho (5, 9) pošvová stena v krátkom čase po výkone adheruje k sieťke a predstavuje tak dobrý anatomický a funkčný základ. Vďaka ´tension-free´ spôsobu umiestnenia sieťky by sa malo práve arteficiálne zužovanie pošvy eliminovať. V našom súbore sa taktiež tento symptóm neobjavil. Na jeho vyvrátenie je však opäť potrebný súbor s väčším množstvom pacientok.

Záver Skúsenosti so syntetickými implantátmi pri rekonštrukcii panvového dna na našom pracovisku boli zhodné s údajmi v literatúre. Aplikácia sieťok sa ukazuje byť bezpečnou a efektívnou metódou pri chirurgickej liečbe prolapsu panvového dna III. a IV. stupňa. Do budúcnosti je však nevyhnutný dlhší follow-up pacientok, pretože zatiaľ nemáme k dispozícii výsledky z dlhodobého horizontu. Na to, aby sa tento operačný spôsob umiestnil na prvé miesto v spomínanej indikácii, potrebujeme jednoznačne väčšie množstvo prospektívnych štúdií. Literatúra 1. Maher C. B., Baessler K.: Surgical management of anterior vaginal prolapse: an evidencebased literature review. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 17: 195 – 201. 2. Iglesia C. B., Fenner D. E., Brubaker L.: The use of mesh in gynecologic surgery. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 8: 105 – 115. 3. Debodinance P., Berrocal J., Clavé H.: Changing attitudes on the surgical treatment of urogenital prolapse: birth of tension – free vaginal mesh. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 33: 577 – 588. 4. Richardson D. A., Scotti R. J. , Ostegard D. R.: Surgical management of uterine prolapse in young women. J Reprod Med 34: 388 – 392. 5. Dwyer P. L., O ´Reilly B. A.: Transvaginal repair of anterior and posterior compartment prolapse with Atrium polypropylene mesh. BJOG 111: 831 – 836. 6. Cosson M., Caquant F..: Prolift mesh (Gynecare) for pelvic organ prolapse surgical treatment using the TVM group: retrospective study of 687 patients. Communication in ICS meeting, Montreal, 31 August 2005. 7. Achtari C., Hiscock R.: Risk factors for mesh erosion after transvaginal surgery using polypropylene (Atrium) or composite polypropylene/polyglactin 910 (Vypro II) mesh. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 16: 389 – 394. 8. Lazarou G., Grigorescu B.A.: Pelvic organ prolapse. http://emedicine.medscape. com/article/276259-overview. 9. Lazarou G., Grigorescu B.A.: Pelvic organ prolapse: Treatment. http://emedicine. medscape.com/article/276259-treatment.

Kontakt MUDr. Barbara Lamprechtová I. gynekologicko-pôrodnícka klinika LFUK a UNB Antolská 11, 851 07 Bratislava Tel.: 02/68673679, 02/68672670 e-mail: barbaralamprechtova@yahoo.com

Komplikácie pri liečbe neplodnosti MUDr. Michaela Lattáková, PhD. doc. MUDr. Jozef Války, CSc. Iscare, a. s. Bratislava Súhrn Liečbu sterility možno rozdeliť na konzervatívnu a liečbu v programoch asistovanej reprodukcie. Každá skupina má špecifické komplikácie. Spoločnými možnými komplikáciami sú hyperstimulačný syndróm a viacplodová gravidita. Ďalšie komplikácie vznikajú pri odbere oocytov. Môže nastať poranenie s následným krvácaním do brušnej dutiny, vznik infekcie, ale pooperačné obdobie môže byť komplikované aj inými pridruženými ochoreniami. Komplikácie pri liečbe sterility sa nesústreďujú len do centier asistovanej reprodukcie, ale treba na ne myslieť aj pri konzervatívnej liečbe sterility v bežnej ambulantnej praxi. Kľúčové slová: ovariálny hyperstimulačný syndróm, viacplodová gravidita, infekcia, extrauterinná gravidita

Complications of Infertility Treatnment

Klinický obraz OHSS

Infertility treatments can be divided into conservative treatment and assisted reproduction programme. Each group has specific complications. Possible common complications are ovarian hyperstimulation syndrome and multifetal pregnancy. Further complications may arise during oocyte retrieval. Injury with subsequent bleeding into the abdominal cavity and infections may occur, but other associated diseases may also complicate the postoperative period. Complications of infertility treatments are not only subject to the assisted reproduction programmes and need to be considered also with the conservative treatments in routine outpatient care. Key words: ovarian hyperstimulation syndrome, multifetal pregnancy, infection, ectopic pregnancy

Prvými symptómami sú pocit napätia brucha a bolesť v dôsledku zväčšených ovárií a prítomného ascitu. Gastrointestinálne príznaky ako nauzea, vracanie a hnačka sú spôsobené peritoneálnym dráždením. Arteriálna hypotenzia a kompenzačné zvýšenie pulzovej frekvencie sú príznakmi zníženia cirkulujúceho krvného objemu. Cirkulačné ťažkosti sa zväčšujú s nárastom intraabdominálneho tlaku pri zväčšovaní ascitu. Kompresia dolnej dutej žily môže spôsobiť zníženie srdcového výdaja a obmedziť renálny venózny tok. Nárast ascitu utláča bránicu a tým spôsobuje zvýšenú dychovú frekvenciu (okrem možného hydrotoraxu). Hemokoncentrácia a hypovolémia sú priamym dôsledkom prestupu tekutiny do extravazálneho priestoru. Tromboembolizmus je najčastejšou komplikáciou OHSS a najčastejšou príčinou smrti. Hypovolémia vyvolá zníženú renálnu perfúziu s následným zvýšením reabsorpcie elektrolytov a vody v proximálnom tubule. Klinickými príznakmi sú oligúria, porucha elektrolytov, zvýšenie kreatinínu, pokračovaním procesu vzniká anúria, hyperkaliémia, urémia. V dôsledku vysokej hladiny estrogénov a porušenej cievnej permeability dochádza k hepatocelulárnym a cholestatickým zmenám (4).

Od roku 1978, kedy sa narodila Louise Brownová, prvé dieťa po IVF, sme zaznamenali obrovský posun v asistovanej reprodukcii. Od používania klomiféncitrátu a choriogonadotropínu sme prešli ku kontrolovanej ovariálnej stimulácii s využitím rekombinantných gonadotropínov, agonistov a antagonistov GnRH. Ďalším míľnikom bola kryoprezervácia embryí, ako aj predimplatačná genetická diagnostika. Cieľom každého pokroku, či už v liekovej príprave, ale aj v technikách odberu, oplodnenia a transferu je zvýšiť úspešnosť IVF pri čo najmenšom počte komplikácií. K najzávažnejšej komplikácii, ktorá môže byť potenciálne letálna patrí hyperstimulačný syndróm. Z tohto dôvodu maximum úsilia smeruje k jeho prevencii. Nezanedbateľnými sú aj viacplodová gravidita, extrauterinná gravidita a komplikácie spojené s poranením a infekciou. Aj konzervatívna liečba neplodnosti, ako je stimulácia ovulácie clostilbegytom, prinášajú riziko vzniku hyperstimulácie a viacplodovej gravidity. Pri intrauterinnej inseminácii hrozí alergická reakcia alebo až anafylaktická reakcia, ako aj riziko ascedentnej infekcie ústiace do ťažkých zápalových stavov postihujúcich vnútorné genitálie.

Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS) OHSS je iatrogénna komplikácia liečby neplodnosti spojená s podávaním liečiv na podporu folikulogenézy a indukciu ovulácie v stimu-

lačných protokoloch. Jeho incidencia stúpa a udáva sa od 0,1-11,2 %. V prípade vysokorizikových žien dosahuje až 20 % (1). Ide o komplexný patofyziologický dej so zvýšením ovariálnej aktivity, zväčšením ovárií, únikom intravazálnej tekutiny do tzv. tretieho priestoru, ktorý môže vyústiť do zlyhania základných životných funkcií. Kľúčovým momentom vo vývoji OHSS je podanie HCG. OHSS sa môže vyskytnúť aj pri stimulácii klomiféncitrátom a bol popísaný aj výskyt OHSS pri spontánnej gravidite (2). K rizikovým faktorom, ktoré vedú k zvýšenému riziku OHSS patrí nízky vek pacientky, nízky BMI, syndróm polycystických ovárií, vysoké dávky podávaných gonadotropínov, vysoká hladina estradiolu a predchádzajúci výskyt OHSS. V patofyziológii OHSS sa pripisuje iniciálna úloha vysokým hladinám estradiolu a definitívnym spúšťačom je podanie HCG. Cytokíny a interleukíny sa spájajú so zvýšenou cievnou permeabilitou, hemokoncentráciou a inhibíciou pečeňovej produkcie albumínu (3).

Liečba a prevencia OHSS Mierny OHSS si nevyžaduje špeciálnu liečbu, ambulantne sa sleduje bilancia tekutín, telesná hmotnosť, obvod brucha, dýchacie ťažkosti a gastrointenstinálne ťažkosti. Včasná odľahčovacia punkcia ascitu vedie k zlepšeniu renálnych funkcií a odstráneniu množstva cytokínov a vazoaktívnych látok obsiahnutých v tekutine. Stredný OHSS si vyžaduje okrem vyššie uvedeného aj monitorovanie hemokoagulačných parametrov, krvného obrazu, biochémie, v liečbe okrem analgetík a infúzií aj nízkomolekulové heparíny. Pri ťažkom OHSS je nevyhnutná hospitalizácia s prísnym monitoringom, pri rozvinutí ARDS a renálneho zlyhania sledovanie na jednotke intenzívnej starostlivosti (5). Najdôležitejším aspektom prevencie je akceptovanie rizikových faktorov. „Coasting“ je stratégia, kedy sa podanie HCG posunie pri ovariálnej stimulácii do času, kedy je hladina estradiolu bezpečná (vo väčšine publikovaných prác medzi 2500 až 4000 pg/ml). Počas tejto doby je znížená dávka alebo vynechané podávanie gonadotropínov. K ďal-

ším preventívnym opatreniam patrí zníženie dávky HCG, používanie protokolu s antagonistami GnRH, podanie dopamínových agonistov, po odbere oocytov podanie albumínu a kryoprezervácia embryí (3). Najbezpečnejšou cestou ako sa vyhnúť hyperstimulácii je nestimulovať, alebo odobrať nezrelé oocyty z minimálne stimulovaných alebo nestimulovaných ovárií, kedy oocyty dozrievajú in vitro. Medzi dôvody, prečo in vitro maturácia oocytov nie je natoľko rozšírená, patrí technická náročnosť pri odbere oocytov z nestimulovaných ovárií a ich kultivácia, nižšia úspešnosť v porovnaní so štandardným IVF a vyššie riziko chromozomálnych abnormalít (6).

Viacplodová gravidita Ženy podstupujúce IVF liečbu čelia 20-krát vyššiemu riziku gravidity s dvojčatami a 400-krát vyššiemu riziku gravidity s troma a viacerými plodmi. V Európe predstavujú gemini až 24 % narodených detí po IVF. Gravidita s geminami nesie so sebou vyšší počet materských a perinatálnych komplikácií zahrňujúcich vyššie riziko potratov, hypertenzie, preeklampsie, gestačného diabetu, antepartálneho krvácania, operačného ukončenia gravidity a prematuritu. Perinatálna mortalita je šesťnásobne vyššia ako pri jednoplodovej gravidite. Zásadným spôsobom obmedzuje výskyt viacplodovej gravidity pri IVF zníženie počtu transferovaných embryí, čo však vedie aj k zníženiu „pregnancy rate“. Vo väčšine európskych centier sa preto obmedzil počet transferovaných embryí na dve. Selektívny transfer jedného embrya v „čerstvých“ IVF cykloch vedie k zníženiu viacplodovej gravidity. Okrem selektívneho výberu embrya je vhodné prispôsobiť aj výber pacientky, ktorá by mala mať pod 35 rokov, absolvuje prvý alebo druhý IVF cyklus, nejde o donorské embryá a má ešte ďalšie kvalitné embryá (7, 8). V IVF cykloch sa uvedenými opatreniami zásadne obmedzil výskyt viacplodovej gravidity, avšak treba myslieť na riziká viacplodovej gravidity pri užívaní klomifénu a neodporučiť styk pri troch a viacerých dominantných folikuloch.

Extrauterinná gravidita (GEU) Mimomaternicové tehotenstvo predstavuje približne 1 až 3 % všetkých gravidít po IVF. Súčasný výskyt extrauterinnej a intrauterinnej gravidity sa uvádza približne v 1 %. Okrem klasických rizikových faktorov (anamnéza GEU, zápaly a operácie v malej panve, zrasty, endometrióza, genetické poruchy) sa na výskyte GEU podieľa technika transferu embryí, množstvo použitého média a sila pri vstreknutí embrya (9) . Predpokladá sa aj možnosť expulzie embrya do tuby uterinnými kontrakciami (10).

Komplikácie spojené s odberom oocytov Pri transvaginálnom odbere oocytov môže dôjsť ku krvácaniu z ovária, čo sa prejaví bolesťami podbruška, tachykardiou, nízkym tlakom a kolapsovým stavom pacientky. V ultrazvukovom obraze nemusí byť na prvý pohľad zrejmé hemoperitoneum, na ováriu môže byť nalepený solídny útvar – koagulum a množstvo voľnej tekutiny v Douglasovom priestore nemusí byť alarmujúce. Zástava krvácania z krehkého stimulovaného ovária býva niekedy ťažká a môže viesť až k adnexektómii, ale veľmi často sa stáva, že pri revízii brušnej dutiny už nenachádzame zdroj krvácania. K ďalším komplikáciám patrí poraneniu močového mechúra alebo iliackých ciev. Príčinou náhlej príhody brušnej môže byť aj torzia stimulovaných ovárií. Infekčné komplikácie sú pri punkcii folikulov vzácne, rizikovými sú pacientky s endometriómami. V žiadnom prípade sa neodporúča kombinovať punkciu folikulov s punkciou endometriotických cýst (11).

IVF a endometrióza Nie je pochýb o tom, že endometrióza je príčinou sterility. Dochádza

k zrastom v malej panve, nepriechodnosti vajcovodov, ovplyvneniu ich motility, poruchám ovulácie, imunitným poruchám, kedy sú vo zvýšenej miere prítomné protilátky, ktoré atakujú spermie alebo sa viažu na zona pellucida oocytu. Okrem toho môže endometrióza postihovať ováriá a endometriómy môžu devastovať celé ovárium. Chirurgická intervencia neraz končí adnexektómiou. Pri laparoskopickej cystektómii endometriotickej cysty často dochádza k odstráneniu aj časti zdravého tkaniva, ovplyvneniu cievneho zásobenia použitím elektrokoagulácie a lokálnej zápalovej reakcii po intervencii, čo výrazne redukuje folikulárnu zásobu ako aj odpoveď na stimuláciu v následnom IVF cykle (12) . Je nevyhnuté, aby sa pri chirurgickej intervencii myslelo na zachovanie ovariálnej rezervy a promptné odoslanie do centra asistovanej reprodukcie, aby mohla byť zahájená liečba pred tým, ako dôjde k rekurencii. Hormonálna supresná liečba (kombinovanou hormonálnou antikoncepciou alebo GnRH analógmi) pri ovariálnej endometrióze neznižuje riziko rekurencie (13).

Záver Najčastejšou, najzávažnejšou a potenciálne letálnou komplikáciou liečby neplodnosti je hyperstimulačný syndróm, preto všetky opatrenia v centrách asistovanej reprodukcie smerujú k jeho prevencii. Hyperstimulácia však môže vzniknúť aj po užívaní klomiféncitrátu. Ďalšia komplikácia je viacplodová gravidita. Selekciou najkvalitnejšieho embrya a obmedzením počtu transferovaných embryí sa výrazne znížilo percento viacplodových gravidít. Riziko ostáva pri intrauterinnej inseminácii eventuálne spontánnej koncepcii po stimulácii klomiféncitrátom pri dvoch a viacerých dominantných folikuloch. Prevenciou sa dá obmedziť počet komplikácií pri liečbe neplodnosti. Literatúra 1. Gera, P.S., Tatpati, L.L., Allemand, M.C. et al.: Ovarian hyperstimulation syndrome: steps to maximize effect for assisted reproductive outcome. Fertil Steril 2010;94(1):173-8. 2. Delvigne, A., Rozenberg, S.: Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a review. Hum Reprod Updat. 2002;8:559-77. 3. Nasri, C. O., Ferriani, R.A., Rocha, I.A. et al.: Ovarian hyperstimulation syndrome: pathophysiology and prevention J Assist Reprod Genet 2010;27:121-128. 4. Maršík, L., Ďurechová, A.: Ovariálny hyperstimulačný syndróm – manažment. Gynekol prax 2004;3:179-183. 5. Alper, M. M., Smith, L.P., Sills, E.S.: Ovarian Hyperstimulation Syndrome: Current Views on Pathophysiology, Risk Factors, Prevention, and Management. J Exp Clin Assist Reprod 2009;6:3. 6. Lanzendorf, S. E.: Developmental potential of in vitro- and in vivo-matured human oocytes collected from stimulated and unstimulated ovaries. Fertil Steril 2006;85:836-7. 7. Nyboe, A. A., Goossens, V., Bhattacharya, S. et al.: Assisted reproductive technology and intrauterine inseminations in Europe, 2005: results generated from European registers by ESHRE. Hum. Reprod. 2009;24 (6):1267-1287. 8. Pandian, Z., Templeton, A., Serour, G. et al.: Number of embryos for transfer after IVF and ICSI: a Cochrane review. Hum. Reprod. 2005; 10:2681-2687. 9. Fernandez, H., Gervaise, A.: Ectopic pregnancies after infertility treatment: modern diagnosis and therapeutic strategy. Hum. Reprod. Update 2004;10(6):503-13. 10. Milki, A. A., Jun, S.H.: Ectopic pregnancy rates with day 3 versus day 5 embryo transfer: a retrospective analysis. BMC Pregnancy Childbirth. 2003;3(1):7. 11. Koryntová, D., Středa, R.: Sterilita a nemocná žena. Moderní gynekologie a porodnictví. 2010;19(2):114-121. 12. Benaglia, L., Somigliana, E., Vighi, V. et al.: Rate of severe ovarian damage following surgery for endometriomas. Hum. Reprod. 2010;25(3):678-682. 13. Sesti, F., Capozzolo, T., Pietropolli, A.: Recurence rate of endometrioma after laparoscopic cystectomy : a comparative randomized trial between post-operative hormonal supression treatment or dietary therapy vs. Placebo. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009;147(1):72-79.

Kontakt MUDr. Michaela Lattáková, PhD. Iscare as., Šulekova 20, 81106 Bratislava e-mail: michaela@iscare.sk

Perspektívy prevencie karcinómu maternicového krčka doc. MUDr. Martin Redecha, PhD. I. gynekologicko-pôrodnícka klinika LFUK, Bratislava

Súhrn Základným etiologickým faktorom rakoviny maternicového krčka je sexuálne prenosná infekcia ľudským papillomavírusom. Jej incidencia v populácii je aj napriek existencii účinných skríningových metód stále vysoká. V súčasnosti už existujú možnosti primárnej prevencie rakoviny maternicového krčka, vakcinácia proti HPV. V neďalekej budúcnosti tak bude možné podstatne znížiť incidenciu ochorenia. Významné miesto v prevencii však stále bude mať aj sekundárna prevencia. Kľúčové slová: karcinóm maternicového krčka, HPV, vakcinácia, skríning.

Prospects for prevention of cervical carcinoma Summary Basic etiological factor in cervical cancer is a sexually transmitted infection human papillomavirus. Its incidence in the population, despite the existence of effective screening methods are still high. Primary prevention of cervical cancer are possible at present by administering vaccination against the HPV. In tnear future it will be possible to significantly reduce the incidence of this disease. Important role in the prevention will still, however, hold secondary prevention. Key words: Cervical carcinoma, HPV vaccination, screening Rakovina maternicového krčka je zhubné ochorenie, pri ktorom dnes už poznáme jeho základného vyvolávateľa. Ide o ľudský papilomavírus (HPV). Ochorenie je považované za dobre „skríningovateľné“, možno ho diagnostikovať a jednoducho liečiť ešte v prekanceróznom štádiu. Malo by teda byť len zriedkavosťou, napriek tomu ide v celosvetovom meradle o druhú najčastejšiu malignitu postihujúcu ženskú populáciu. Maternicový krček je dobre dostupný bežným vyšetreniam, ochorenie sa vyvíja dlhú dobu cez prekancerózy a máme k dispozícii dostatočne účinné, technicky a ekonomicky nenáročné a pacientku nezaťažujúce vyšetrovacie metódy na jeho včasnú diagnostiku. Podľa dostupných štatistík postihuje toto ochorenie vo svete viac ako pol milióna žien ročne, viacej ako tretina z nich ochoreniu aj podľahne (1). Temer 80 % ochorení sa diagnostikuje v rozvojových krajinách, predovšetkým v Južnej Amerike a Afrike. Je to prirodzené, pretože v týchto oblastiach je veľmi diskutabilná existencia systematických preventívnych programov. V Európe sa vyskytne ročne asi 60 000 nových prípadov ochorenia (2). Na Slovensku bol výskyt v posledných dvoch desaťročiach stabilizovaný, hoci v posledných rokoch sme svedkami mierneho nárastu počtu ochorení. Jeho incidencia (výskyt na 100 0000 žien) sa u nás pohybuje okolo 18,5 až 19, čo v absolútnych číslach znamená o niečo viac ako 600 nových prípadov ochorenia ročne (3). Dnes už niet pochýb o úlohe papilomavírusovej infekcie v etiológii karcinómu maternicového krčka. Za objavenie týchto súvislostí dostal nemecký virológ profesor ZurHausen v roku 2008 Nobelovu cenu.

HPV sa však dáva do súvislosti aj s niektorými inými malignitami, pri ktorých je súvislosť s HPV infekciou veľmi pravdepodobná, avšak dosiaľ nie je jednoznačne potvrdená. V anogenitálnej oblasti súvisí najmä s karcinómami vulvy a vagíny (4). V mnohých prípadoch sa prítomnosť HPV dá dokázať aj pri karcinóme konečníka, mužom sa často diagnostikuje HPV pri karcinóme penisu. Zdá sa, že svoju úlohu môže zohrávať HPV v etiológii karcinómov aj v iných lokalitách s viacvrstvovým dlaždicovým epitelom (koža, orofaryngeálna oblasť). Niektorí autori dokonca uvažujú o úlohe HPV infekcie aj v etiológii iných karcinómov, napríklad endometria, ovárií, prostaty a iných (5). Tieto predpoklady sú však doposiaľ len predmetom štúdií. HPV sú však, okrem malignít krčka, zodpovedné aj za vznik niektorých iných, síce benígnych, avšak veľmi nepríjemných a ťažko liečiteľných ochorení. Spôsobujú vznik papilomatóznych výrastkov v lokalitách s viacvrstvovým dlaždicovým epitelom. V anogenitálnej oblasti ide najmä o condylomata accuminata, papilomatózu pošvy a krčka maternice. U mužov spôsobuje papilomatózu penisu. V dýchacích cestách sú HPV zodpovedné za tvorbu laryngeálnych papilómov, ktoré môžu byť najmä v prípade malých detí príčinou vážnych, niekedy až život ohrozujúcich stavov (6). HPV sú v prírode mimoriadne rozšírené mikroorganizmy. Infekcie v anogenitálnej lokalite sú považované za sexuálne prenosné. Výskyt anogenitálnej infekcie žien v Európe a Severnej Amerike je prekvapujúco vysoký. Predpokladá sa, že 75 až 80 % žien sa počas svojho života dostáva do kontaktu s HPV infekciou. V populácii 25 až 30-ročných žien sa anogenitálna infekcia zisťuje približne v 22 až 30 %. S pribúdajúcim vekom však jej výskyt klesá, v období okolo päťdesiatky zostávajú pozitívne už len 2 až 3 % ženskej populácie. Takáto incidencia infekcie potom pretrváva až do neskorého sénia (7). HPV sú malé DNA vírusy. Dnes je známych už viacej ako 100 genotypov, pričom nie všetky účinkujú rovnako a spôsobujú rovnaké ochorenia. Niektoré pôsobia karcinogénne, iné zasa spôsobujú tvorbu benígnych bradavicových výrastkov, papilómov, kondylómov. Podľa karcinogénneho účinku preto rozdeľujeme jednotlivé genotypy HPV na vysoko (HRHPV) a nízko rizikové (LRHPV). Podiel jednotlivých HRHPV na vzniku karcinómov maternicového krčka je zobrazený v grafe 1. Najčastejšími typmi, ktoré spôsobujú karcinóm maternicového krčka sú typy 16 a 18, v benígnych – papilomatóznych léziách zisťujeme najmä LRHPV 6 a 11. HPV sa skladajú z centrálne uloženého genómu, ktorý tvorí dvojitá závitnica DNA obsahujúca 7900-8000 párov báz. Jej hmotnosť je asi 5x106 daltonov. Povrch vírusu je z bielkovinovej kapsidy. Oba konce reťazca DNA sú navzájom spojené kovalentnou väzbou, čím dostáva genóm cirkulárny tvar. Štruktúra DNA HPV je dnes už z veľkej časti presne známa. Jej schematické znázornenie je na obrázku č. 1. Z hľadiska onkogenézy sú najdôležitejšie časti E6 a E7 genómu. Ide o časti DNA, v ktorých sú kódy pre syntézu onkogénnych bielkovín p53, p105Rb a niektorých ďalších. Tieto onkogény sú v podstatnej miere zodpovedné za malígnu transformáciu napadnutej bunky. V častiach

genómu označených ako L1 a L2 sú kódované bielkoviny kapsidy. Kapsida vírusu, tvorená týmito dvoma bielkovinami tvorí 85 až 90 % hmotnosti celého vírusu. Kapsidový proteín L1 je veľký a je v niektorých typoch HPV podobný. Kapsidové proteíny sú pre infikovanú bunku cudzorodé a majú antigénny charakter. Za fyziologických okolností sa vytvárajú proti nim protilátky, čím sa organizmus bráni proti infekcii (8, 9, 10) .

Možnosti ochrany proti karcinómu krčka maternice Prevenciu vzniku karcinómu krčka maternice možno rozdeliť na dva základné postupy. Kým na jednej strane ide o praxou overené postupy sekundárnej prevencie, teda včasnú diagnostiku a liečbu prekanceróz, v posledných rokoch máme k dispozícii aj možnosť primárnej prevencie, profylaktickú vakcináciu proti HPV. Základným opatrením, vo vyspelých štátoch v posledných rokoch stále dôslednejšie uplatňovaným, je včasná diagnostika prekanceróz formou celoplošného skríningu. Spočíva vo využití na tento účel veľmi vhodnej diagnostickej metódy – onkologickej cytológie. Ide o prebioptickú diagnostickú metódu, ktorá spĺňa všetky kritériá pre skríning. V krajinách, v ktorých sa podarilo zaviesť do praxe kvalitný skríning prekanceróz maternicového krčka, sa v priebehu krátkeho času podarilo znížiť jeho výskyt o viacej ako 50 %. Ďalším skvalitňovaním skríningových programov, najmä ich rozširovaním na širšie skupiny obyvateľstva, sa aj naďalej dosahuje pokles výskytu malignít krčka maternice (11). Nevýhodou onkologickej cytológie je významný vplyv subjektívnych faktorov na jej senzitivitu a špecificitu. Onkologická cytológia sa pri diagnostike prekaceróz a včasných štádií ochorenia kombinuje s ďalšou prebioptickou metódou – kolposkopiou. Ako ukazujú doterajšie analýzy, kolposkopia v základnom skríningu sa len v minimálnej miere podieľa na jeho skvalitnení (12). Väčšina odborníkov zastáva názor, že kolposkopia v základnom skríningu podstatne zvyšuje jeho ekonomickú náročnosť pri len minimálnom zvýšení výťažnosti. Senzitivita a špecificita kolposkopického vyšetrenia sú závislé najmä od špecializácie vyšetrujúceho lekára. Väčšinou sa preto odporúča jej využitie skôr ako špecializovanej, nadstavbovej metódy, pri podrobnejšej diagnostike suspektných lézií zachytených v skríningu onkologickou cytológiou (13). Vzhľadom na tieto poznatky bola v podmienkach Slovenska tradične zaužívaná kombinácia cytologicko-kolposkopického skríningu modifikovaná tiež len na cytologický skríning. Kolposkopia sa stala nadstavbovou, špecializovanou diagnostickou metódou. V posledných rokoch, po spoznaní úlohy HPV v etiológii karcinómu krčka, vznikli viaceré návrhy skríningových programov založených na diagnostike tohto vírusu. Zatiaľ sú tieto programy z organizačného a tiež ekonomického hľadiska aplikovateľné skôr v rozvojových krajinách s neúmerne vysokým výskytom karcinómu krčka a s nemožnosťou realizovať bežne zaužívané a osvedčené skríningové programy. V civilizovaných oblastiach sveta, kde je aplikovateľný cytologický skríning, je zatiaľ diagnostika a typizácia HPV doplnkovou, špecializovanou, nadstavbovou diagnostickou metódou (14). Druhou možnosťou prevencie karcinómu krčka je ochrana proti základnému etiologickému agensu, proti infekcii HPV. Ide o formu primárnej prevencie. Keďže ide o sexuálne prenosnú infekciu, základom ochrany je vyhýbať sa promiskuitnému spôsobu života a dodržiavať prísne monogamné partnerské vzťahy. Nemyslí sa pritom na sexuálne správanie len ženskej populácie, ale aj mužskej časti, pretože aj prísne monogamná žena môže byť infikovaná partnerom s frivolným sexuálnym správaním. Použitie prezervatívu ako bariérovej antikoncepcie, ktorá dostatočne chráni pred niektorými inými sexuálne prenosnými infekciami, je pri HPV otázne. Dosiaľ nebolo presne dokázané, či prezervatív je dostatočnou ochranou proti prenosu HPV. V literatúre existujú na túto otázku protichodné názory, pričom prevládajú skôr negativistické tvrdenia (15).

Vakcíny proti HPV Poznanie HPV ako etiologického faktora rakoviny maternicového krčka, a možno aj niektorých iných malignít, priviedlo odborníkov na myšlienku vytvoriť očkovaciu látku proti tomuto vírusu. Tak vznikli v krátkom čase profylaktické vakcíny. Ich účinok je založený na tvorbe protilátok v makroorganizme po aplikácii virus like particles (VLP). Ide o vírusu podobné častice, podobné jeho časti bielkoviny L1, ktoré majú rovnaký antigénny charakter ako samotné bielkoviny vírusu. Makroorganizmus po podaní VLP produkuje protilátky, ktoré sú potom účinné aj proti skutočným vírusom. V súčasnosti dostupné vakcíny obsahujú VLP, ktoré sú odvodené z veľkého kapsidového proteínu L1. Tieto vakcíny sú dnes aj u nás zaregistrované a bežne dostupné. Ide o preparáty farmaceutických spoločností MerckSharpDöhne a spoločnosti GlaxoSmithKline, ktoré sú priekopníkmi vo vývoji očkovacích látok proti HPV. Ide o vakcíny využívajúce ako VLP morfologicky a antigénne temer identický proteín s L1 HPV. Po prekonaní prirodzenej infekcie HPV nevznikajú v organizme dostatočné hladiny protilátok, ktoré by zanechávali imunitu. Žena teda môže byť vírusom opakovane infikovaná, hoci už infekciu v minulosti prekonala a svojimi vlastnými obrannými mechanizmami z nej vyzdravela. Po očkovaní sa však v sére zisťuje niekoľkonásobne vyššia hladina protilátok ako po prekonaní prirodzenej infekcie, ktorá klinicky spoľahlivo chráni zaočkovaného jedinca po dobu minimálne piatich rokov (16) . Dlhšie pretrvávanie imunitnej odpovede je v súčasnosti predmetom sledovania. Vyššie hladiny protilátok sú tiež v cervikálnom hliene, čo spôsobuje elimináciu vírusu už na povrchu epitelu. Protilátky v sére zabezpečia ochranu proti vírusom, ktoré preniknú neporušené do hlbších vrstiev sliznice (10). Dnes sú na trhu dvoj- alebo štvorvalentné vakcíny. Dvojvalentná vakcína Cervarix® je určená na vakcináciu proti najčastejším HRHPV typom 16 a 18, štvorvalentná vakcína Silgard®, obsahuje okrem VLP typov 16 a 18 aj VLP nízkorizových genotypov HPV 6 a 11. Tieto síce nespôsobujú karcinómy, ale sú etiologickým agensom bradavicovitých výrastkov v anogenitálnej oblasti (condylomata accuminata). Na vzniku účinnej hladiny protilátok v sére však treba opakované podanie vakcíny. Pri obidvoch dostupných vakcínach sa odporúča trojdávková aplikácia. Po základnej vakcinačnej dávke sa tvorba protilátok zosilňuje ešte dvoma ďalšími dávkami. Podľa klinických skúšok, ktoré boli doteraz vykonané, sa po takejto aplikácii udržuje dostatočná hladina protilátok v krvi najmenej 60 mesiacov (6). Sledovanie ďalšieho vývoja hladín protilátok v sére a úroveň ochrany organizmu proti HPV infekcii si vyžaduje dlhšie pokračovanie klinických štúdií. Najúčinnejšou ochranou proti rakovine maternicového krčka bude v budúcnosti asi kombinácia primárnej a sekundárnej prevencie. I tu sa však stretávame s niektorými medicínskymi, ale najmä ekonomickými problémami. Vakcinácia by bola z epidemiologického hľadiska najúčinnejšia, ak by sa vykonávala celoplošne, čo by si vyžadovalo nemalé finančné náklady. Selektívna vakcinácia na žiadosť pacientky (na vlastné náklady) by v budúcnosti mohla ovplyvniť výskyt karcinómu maternicového krčka len čiastočne a to len v ekonomicky vyspelých krajinách (13, 17). Najvyššia incidencia ochorenia je však v ekonomicky zaostalejších oblastiach. Ale aj celoplošná vakcinácia prináša so sebou viaceré otázky. Je vhodné zaočkovať len ženskú alebo aj mužskú časť populácie? Muži sú síce považovaní za prenášačov infekcie, ale HPV môže byť etiologickým faktorom karcinómu penisu, alebo aj niektorých iných karcinómov. Ani celoplošná vakcinácia ženskej populácie proti HPV by však v najbližších desaťročiach nemohla znamenať úplné vynechanie sekundárnej prevencie, skríningových programov. Tie by sa aj naďalej museli vykonávať v prípade žien, ktorým sa vakcinácia nevykonala. Doposiaľ vyrobené vakcíny okrem toho chránia proti infekcii temer 80 % onkogénnych genotypov HPV. Ani zaočkované ženy

teda nie sú v plnej miere chránené proti rakovine krčka, pretože zostáva časť zriedkavých typov HRHPV, proti ktorým zaočkovanie nie je účinné. Úplné vynechanie sekundárnej prevencie by preto mohlo mať závažné dôsledky (18, 19).

Záver Otázky cost-effective v tejto problematike a možnosti praktickej realizácie jednotlivých preventívnych postupov sú v súčasnosti obsahom viacerých analýz a odborných štúdií. Navrhované sú rozličné modifikácie skríningových programov a schém, ktoré zohľadňujú rôzne možnosti vakcinácie a rozličné skríningové postupy s ohľadom na geografické odlišnosti jednotlivých krajín (19, 20). V našich podmienkach zatiaľ zostáva stále základnou metódou ochrany sekundárna prevencia. Každá žena má zatiaľ nárok na pravidelné, bezplatné preventívne gynekologické prehliadky, ktorých súčasťou má byť aj prevencia rakoviny maternicového krčka. Vakcinácia proti HPV zatiaľ zostáva na individuálnom rozhodnutí jednotlivcov.

Obr. 1 Schéma genómu HPV (1)

Tab. 1 (4) Výskyt typov HPV pri karcinómoch maternicového krčka

Literatúra 1. Franceschi, S.: The IARC commitment to cancer prevention: the example of papillomavirus and cervical cancer. Recent Results Cancer Res, 2005, 166, 277-297. 2. Parkin, D.M., Bray F, Ferlay J.: Global cancer statistics 2002. Cancer J Clin, 2005, 55, 74-108. 3. Redecha M., Korbeľ M., Nižňanská Z.: Výskyt karcinómu maternicového krčka na Slovensku v rokoch 1990-2000. Gynekol Prax, 2004, 2, 118-124. 4. Clifford G.M, Smith J.S, Plummer M.: Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a metaanalysis. Br J Cancer, 2003, 88, 63-73. 5. Arbyn M., Paraskevaidis E., Martin-Hirsch P.: Clinical utility of HPV-DNA detection: triage of minor cervical lesions, follow-up of women treated for high-grade CIN: an update of pooled evidence. Gynecol Oncol, 2005, 99, (Suppl. 1), 7-11. 6. Olsson S.E.: For the Future II Study Group. Post-infection prophylaxis of a quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) L1 VLP vaccine: a combined analysis. The 6th International Multidisciplinary Congress of the European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia. Abstract, Paris, 2006, 23-26. 7. Baseman J.G, Koutsky J.A.: The eoidemiology of human papillomavirus infections. J Clin. Virol, 2005, 32, 16-24. 8. Asif M., Siddiqui A., Perry M.: Human Papillomavirus Quadrivalent (types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine (Gardasil®). Drugs, 2006, 66, 1263-1271. 9. Sasagawa T., Tani M., Basha W.: A human papillomavirus type 16 vaccine by oral delivery of L1 protein. Virus Res, 2005, 110, 81-90. 10. Yang B.H, Bray F.I, Parkin D.M.: Cervical cancer as a priority for prevention in different world regions: An evaluation using years of life lost. Int J Cancer, 2004, 109, 418-24. 11. Fife K.H, Wheeler C.M, Koutsky L.A.: Dose-ranging studies of the safety and immunogenicity of human papillomavirus type 11 and type 16 virus-like particle candidate vaccines in young healthy women. Vaccine, 2004, 22, 2943-2952. 12. Mayrand M.H, Duarte-Franco E., Coutlee F.: Randomized controlled trial of human papillomavirus testing versus Pap cytology in the primary screening for cervical cancer precursors: design, methods and preliminary accrual results of the Canadian cervical cancer screening trial (CCCaST). Int J Cancer, 2006, 119, 615-623. 13. Mandic A., Vujkov T.: Human papillomavirus vaccine as a new way of preventing cervical cancer: a dream or the future? Annals of Oncology, 2004, 15, 197-200. 14. Schiller J., Davies P.: Delivering on the promise: HPV vaccines and cervical cancer. Nat Rev Microbiol, 2004, 2, 343-347. 15. Mao C., Koutsky L.A., Ault K.A.: Efficacy of human papillomavirus-16 vaccine to prevent cervical intraepithelial neoplasia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol, 2006, 107, 18-27. 16. Harper D.M, Franco E.L, Wheller C.M.: Sustained efficacy up to 4,5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18. follow-up from a randomised control trial. Lancet, 2006, 367, 1247-1255. 17. Goldie S.J, Kohli M., Grima D., Weinstein M.C., Wright T.C., Bosch F.X., Franco E.: Projected clinical benefits and cost-effectiveness of a human papillomavirus 16/18 vaccine. J Natl Cancer Inst, 2004, 96, 604-615. 18. Schreckenberger C., Kaufmann A.M.: Vaccination strategies for the treatment and prevention of cervical cancer. Curr Opin Oncol, 2004, 16, 485-491. 19. Liu D.W., Chang J.L., Tsao Y.P., Huang C.W., Kuo S.W., Chen S.L.:Co-vaccination with adeno-associated virus vectors encoding human papillomavirus 16 L1 proteins and adenovirus encoding murine GM–CSF can elicit strong and prolonged neutralizing antibody. Int J Cancer, 2005, 113, 93-100. 20. Munoz N., Bosch F.X., Castellsague X.: Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer, 2004, 111, 278-285. 21. Nardelli-Haefliger D., Lurati F., Wirthner D.: Immune responses induced by lower airway mucosal immunisation with a human papillomavirus type 16 virus-like particle vaccine. Vaccine, 2005, 23, 3634-3641.

Kontakt doc. MUDr. Martin Redecha, PhD. I. gynekologicko-pôrodnícka klinika LFUK a UN Bratislava Antolská 11, 851 07 Bratislava e-mail: mredecha@zmail.sk

Endometrióza MUDr. Erik Kúdela, MUDr. Petra Šumichrastová MUDr. Jana Žuffová, doc. MUDr. Pavol Žúbor, PhD. prof. MUDr. Ján Danko, CSc. Gynekologicko-pôrodnícka klinika LFUK a UN Martin

Medzi rizikové faktory endometriózy patria Vek Hormonálne faktory Menštruačný cyklus Rasa Socio-ekonomický status Telesná hmotnosť Dedičnosť Faktory prostredia Poruchy imunity Diéta Pozn.: fajčenie znižuje hladinu estrogénov -

15-45 rokov estrogén < 27 dní, silné krvácanie aziatky belošky černošky ambiciózne ženy obézne výskyt mutácia génu CYP 19 chemické látky (dioxíny, fenoly) častejší výskyt β- karotén, ovocie výskyt endometriózy

Súhrn Endometrióza je benígne, chronické, estrogén dependentné ochorenie postihujúce najmä ženy vo fertilnom veku. Existuje viacero teórií vzniku endometriálnych ložísk, pričom kľúčové postavenie má v rámci vzniku endometriózy enzým aromatáza. Variabilita ochorenia je značná, preto sa okrem tzv. anamnestického triasu na diagnostiku používajú biochemické parametre, ultrazvukové vyšetrenie, magnetická rezonancia a laparoskopia ako diagnosticko – terapeutický postup. Pri terapii endometriózy postupujeme dvomi cestami. Empirická liečba (tzv. ,,blind prístup’’) a liečba pri diagnostickom potvrdení prítomnosti ochorenia, ktorá zahŕňa analgetickú, hormonálnu a chirurgickú liečbu. Dôraz sa v dnešnej dobe dáva aj na liečbu infertility ako komplikácie endometriózy. Kľúčové slová: endometrióza, laparoskopia, infertilita, Dienogest, GnRH analógy

Endometriosis Gynaecology and Obstetrics Medical Faculty UNM Martin Summary Endometriosis is a benign, chronic, estrogen-dependent disease affecting mainly women during their childbearing years. There are several theories for development of endometriotic lesions, with the key factor in formation of endometriosis being the enzyme aromatase. Variability of the disease is significant, therefore, apart from using anamnestic examination, biochemical parameters, ultrasound, MRI and laparoscopy are utilised as the diagnostic and therapeutic procedures. We treat endometriosis with the following two approaches. The Empirical therapy (i.e., „blind‘‘approach) and diagnostic confirmation of endometriosis treatment which includes analgesic, hormonal and surgical treatment. Treatment of infertility associated with endometriosis is also emphasised at this time. Key words: endometriosis, laparoscopy, infertility, Dienogest, GnRH analogues Endometrióza je benígne, chronické, estrogén dependentné ochorenie postihujúce najmä ženy vo fertilnom veku. Podstatou ochorenia je prítomnosť a rast endometriálneho tkaniva (čiže tkaniva výstelky maternice) mimo normálnej lokalizácie. Adenomyóza je rast tohto tkaniva vo svalovine maternice. Endometrióza je podľa lokalizácie jej ložísk rozdelená na formu genitálnu a extragenitálnu. Pri genitálnej forme sú endometriálne ložiská prítomné vo vnútornom genitálií ženy vrátane adenomyózy. Lokalitou extragenitálnej formy môžu byť pľúca, tenké a hrubé črevo, močový mechúr, koža, žalúdok, mozog, nosová sliznica.

Teórie vzniku endometriózy Najviac akceptovanou je implantačná teória (Sampsonova); je najstaršou zo všetkých teórií vzniku, založená na princípe retrográdnej menštruácie (odtok menštruačnej krvi cez vajcovody, napr. pri stenóze krčka maternice), podľa ktorej dochádza k implantácii voľných endometriálnych buniek na peritoneum a ich invázii, čím sa vytvárajú jednotlivé ložiská endometriózy. Metaplastická teória pokladá za vznik endometriálnych ložísk premenu zvyškov Müllerových a Wolfových vývodov. Indukčná teória vysvetľuje vznik ochorenia iritáciou mezotelu chemickými látkami (najmä dioxínmi, fenolmi). Najznečistenejšou krajinou je Belgicko, pričom výskyt endometriózy je tu najvyšší. Šírenie endometriálneho tkaniva krvnými a lymfatickými cievami je základom metastatickej teórie. Ďalšie teórie vzniku vysvetľujú etiologický základ ochorenia v dedičnosti alebo v deficite imunitného systému, ktorého postavenie spočíva v nedostatočnej schopnosti peritonea eliminovať ektopické endometrium. Kľúčové postavenie má v rámci vzniku endometriózy enzým aromatáza. Je prítomná v ovariálnom aj extraovariálnom tkanive, konvertuje androstendion a testosterón na estrón a estradiol. Jej aktivita je nadmerne vysoká v endometrióznom tkanive.

Diagnostika endometriózy, klinická manifestácia Pre endometriózu je charakteristický tzv. anamnestický ,,trias” – porucha menštruačného cyklu (skoré menarché, premenštruačný spotting, silné predĺžené krvácanie), dlhodobá pelvická bolesť, infertilita a sterilita. Medzi typické bolestivé symptómy môžeme zaradiť dysmenoreu, dyspareúniu, pelvipathiu, sakralgiu, dyschéziu, prípadne tenesmus. Za málo špecifické príznaky pokladáme hemoptýsis, epistaxis, hematúriu (počas cyklu), bolesti gastrointestinálneho traktu, hnačky, obstipácie, chronickú únavu, nauzeu, bolesti hlavy a anxietu. Z dôvodu variability, nešpecifickosti a individuality je určenie diagnózy endometriózy len na základe symptómov náročné. V prípade mnohých žien je toto ochorenie asymptomatické a pociťovanie bolesti nekoreluje vždy s rozsahom ochorenia. Nepriaznivým faktom je niekedy dlhá doba do stanovenia diagnózy (8 až 11 rokov). Endometrióza sa môže prejaviť bolesťou v oblasti sakrouterinných väzov, zhrubnutého rectovaginálneho septa a cavum Douglasi. Chronická palpačná bolesť v prípade pozitívnej diagnózy musí trvať viac ako šesť mesiacov. Bolesť môže byť cyklická, acyklická, tupá, ostrá, variabilnej intenzity, lokalizovaná v podbrušku alebo v lumbosakrálnej oblasti. Môže vyžarovať do oblasti dolných končatín a zhoršovať kvalitu života až v zmysle imobilizácie. Prítomnosť adnexálneho tumoru, viditeľných endometrióznych ložísk na pošve a cervixe a fixovanie maternice v atypickej polohe (RVF) – to

všetko sa môže vyskytovať pri tomto type ochorenia. Je potrebné upozorniť na dôležitú skutočnosť, že negatívny palpačný nález ochorenie nevylučuje. Pre endometriózne ložiská je charakteristická variabilita. Môžu byť aktívne, vyhojené (fibrózne), solitárne, skupinovo uložené, plošné, nodulárne, tumoriformné, morušovito zvraštené, povrchové, hlboko infiltrujúce, čierne, modrasté, načervenasté, sivo-belavé, hnedo-žlté a čokoládovo-dechtovité (endometriómy). Pri endometrióze sú príčinou infertility zmeny anatomického usporiadania (deformácie) reprodukčného systému, histopatologické zmeny a alterácia endokrinného systému. Funkčná proteomika a genomika (zmena podmienok) v brušnej dutine, vaječníkoch a endometriu znamená poruchu fertilizácie, transportu a nidácie. Zistilo sa, že prítomnosť ovariálnych endometriómov (Sampsonových cýst) spôsobuje redukciu funkčného kortikálneho tkaniva. Napriek tomu, že endometrióza je ochorenie benígneho charakteru, k malígnej transformácii môže dôjsť v 0,7 až 1 % prípadov. Bolo dokázané, že ženy s diagnózou tohto ochorenia majú zvýšené riziko melanómu, non-Hodgkinovho lymfómu a karcinómu prsníka.

Diagnóza endometriózy Stanovuje sa na základe anamnestických údajov, gynekologického vyšetrenia, neinvazívnych a invazívnych metód, proteomiky a genomiky. Pri vyšetrení v spekulách len pri vaginálnej forme alebo v rektovaginálnom septe je možnosť využitia priamej histologizácie. Palpačné vyšetrenie hlavne pred menštruáciou je často bolestivé z dôvodu prítomných uzlíkov sakrouterinných väzov. Spomedzi neinvazívnych metód je pre stanovenie diagnózy tohto ochorenia často používané ultrazvukové vyšetrenie, pričom najvhodnejší je transvaginálny prístup najmä pri endometriómoch a efektívne aj pri DIE (diseminovaná endometrióza) rektovaginálneho septa a močového mechúra. Zobrazenie endometriózy pomocou transabdominálnej sondy sa tiež využíva pri jej lokalizácii v oblasti rektovaginálneho septa a pri infiltrácii rekta. Úspešnosť diagnostiky závisí od charakteru ložiska. Z ďalších neinvazívnych metód je možné použiť magnetickú rezonanciu pri ložiskách endometriózy väčších ako jeden cm a pre znázornenie adhézií. MRI je výborná na diagnostiku DIE a využíva sa pri nemožnosti vykonať laparoskopiu. Limitujúca je cena a dostupnosť vyšetrenia a nemožnosť znázornenia peritoneálnych implantátov. V súvislosti s diferenciálnou diagnostikou je vhodná hlavne pri rozlíšení endometriómov, hemoragických cýst, malígnych nádorov a retroperitoneálnych lymfatických uzlín. V prípade podozrenia na DIE je nutné zhodnotiť nález na rekte, močovom mechúre, ureteroch, GIT-e a ováriách. Z hľadiska diagnostiky sa využíva kombinácia TVS, TRS, MRI a Báriovej klyzmy (individuálne). V prípade podozrenia na ovariálny endometrióm sa odporúča dodržiavať pravidlá pre manažment adnexálnych tumorov suspektných z malignity. Z invazívnych metód je výhodná laparoskopia (prípadne až laparotómia) na priamu vizualizáciu väčšiny ložísk. Umožňuje vykonať biopsiu suspektných ložísk – histologizáciu a odobrať peritoneálnu tekutinu na cytologické vyšetrenie. Uplatňuje sa možnosť priamej chirurgickej liečby (koagulácia, LASER ablácia, extirpácia cýst a iné). Laparoskopia by sa mala uskutočniť v druhej fáze menštruačného cyklu. Z hľadiska histologizácie je dôležité upozorniť na to, že negatívny histologický nález nevylučuje diagnózu endometriózy. Pre stanovenie diagnózy odoberať biopsie netreba, pretože vizuálna konfirmácia postačuje, ale pre určenie senzitivity liečby sú vysoko vhodné. V niektorých prípadoch je nutný odber biopsie pre vylúčenie malignity. Okrem spomínaných diagnostických metód je možné použiť aj biochemické metódy, medzi ktoré zaraďujeme diagnostiku sérových, močových a peritoneálnych hladín substancií (mediátory zápalu, Ca

125 a iné). Tieto metódy majú však nízku špecificitu a prínos len pri vysokom štádiu ochorenia.

Terapia endometriózy Liečba endometriózy závisí od špecifických symptómov pacientky, od ich závažnosti, lokalizácie endometriotických ložísk a od otázky zachovania plodnosti ženy. Rozoznávame dva terapeutické prístupy: Empirická liečba ochorenia s klinickými symptómami bez určenia definitívnej diagnózy (tzv. „blind prístup“). Liečba ochorenia pri diagnostickom potvrdení prítomnosti ochorenia.

Empirická liečba - ,,blind prístup’’ Odporúčané postupy zahŕňajú analgetickú liečbu, liečbu selektívnymi gestagénmi a hormonálnu liečbu na úpravu menštruačného cyklu. Liečba ochorenia pri diagnostickom potvrdení prítomnosti ochorenia Pri diagnostickom potvrdení endometriózy existujú dva základné terapeutické postupy. Konzervatívny postup zahŕňa medikamentóznu terapiu analgetikami a hormónmi. Na druhej strane radikálnejší postup predstavuje operačná liečba s následnou pooperačnou aplikáciou hormonálnych prípravkov.

Analgetická liečba Tento typ liečby redukuje symptómy bolesti. Nežiaduce účinky nesteroidných antiflogistík sú však časté: poruchy trávenia, nevoľnosť, žalúdočné vredy, hnačka, zadržiavanie solí a tekutín, a tým vznik hypertenzie pri dlhodobom užívaní.

Hormonálna liečba Dienogest je selektívny progestín kombinujúci farmakologické vlastnosti 19-norprogestínov a progesterónových derivátov ponúkajúci liečebný efekt bez androgénnej, mineralokortikoidovej a glukokortikoidovej aktivity. Štúdie ukázali, že Dienogest efektívne redukuje bolesť spojenú s endometriózou. Optimálna dávka je 2 mg denne počas šiestich mesiacov, pričom liečba má porovnateľný efekt ako pri použití GnRH agonistov. Dienogest je takisto vhodný na kontinuálnu (predĺženú) formu liečby (9 až 15 mesiacov). Účinok druhej skupiny hormonálnych prípravkov, GnRH analógov, súvisí s reguláciou na osi hypotalamus-hypofýza-ovárium. Prirodzene produkovaný hormón GnRH reguluje sekréciu hypofyzárnych hormónov LH a FSH (luteinizačný hormón a folikulostimulačný hormón) a prostredníctvom nich ovariálnu steroidogenézu. Na trhu sú viaceré účinné látky: goserelín (Zoladex), leuprorelín (Lucrin), triptorelín (Decapeptyl) a buserelín (Suprefact). Svojím účinkom navodzujú pseudomenopauzu; stav s nízkou hladinou estrogénov. Liečba je drahá a trvá šesť až deväť mesiacov. Nežiaducimi účinkami sú hlavne klimakterický syndróm a rozvoj osteoporózy. Tieto nežiaduce účinky sa dajú sanovať pomocou add-back terapie, čo je prídavok hormonálnej estrogénprogesterónovej terapie, eventuálne bisfosfonátov pri osteoporóze. Aromatázové inhibítory sú najnovšou skupinou liekov v terapii endometriózy. Ložiská endometriózy produkujú estrogén z cirkulujúcich androgénov pomocou enzýmu zvaného aromatáza. To môže byť dôvod postmenopauzálnej endometriózy a pretrvávajúcich symptómov aj napriek liečbe. Aromatázové inhibítory majú podobné nežiaduce účinky ako GnRH analógy, ale majú sľubný účinok v liečbe ťažkých a refraktérnych foriem endometriózy.

Chirurgická liečba Ideálnym praktickým prístupom je diagnostika a chirurgické odstránenie endometriózy počas jedného operačného sedenia laparoskopickým prístupom. Z hľadiska rozsahu operácie rozlišujeme konzervatívnu, radikálnu a symptomatickú liečbu.

Konzervatívna chirurgia zahŕňa excíziu a elektrokoaguláciu ložísk, použitie lasera, odstránenie ovariálnych cýst a rozrušenie zrastov. Po operácii môžu na tomto mieste vznikať ďalšie zrasty a liečba nemusí odstrániť mikroskopické ložiská, ktoré laparoskop nezachytil. Radikálna chirurgia predstavuje otvorené brušné operácie s odstránením maternice, oboch vaječníkov a vajíčkovodov. Je indikovaná ženám bez záujmu otehotnieť a pri závažných štádiách endometriózy (III-IV) rezistentných proti konvenčnej liečbe. Po odstránení vaječníkov počas reprodukčného veku je potom nevyhnutná prevencia osteoporózy a predčasných zmien srdcovo-cievneho systému substitučnou liečbou. Symptomatická liečba pod názvom LUNA predstavuje alternatívnu metódu s cieleným porušením panvových nervových pletení vedúcich bolestivé podnety z oblastí postihnutých endometriózou, pričom redukuje bolesti minimálne počas šiestich mesiacov. Pri závažnej forme však nemá zásadný vplyv na zlepšenie vnímania bolesti pacientkou.

Postoperačná liečba Dienogest výrazne redukuje výskyt bolestivej menštruácie, predmenštruačnej bolesti a chronickej panvovej bolesti po šiestich mesiacoch užívania. Navyše liečba ukazuje lepší bezpečnostný profil ako napr. stabilná minerálna hustota kostí a menej nežiaducich účinkov oproti GnRH analógom. Dienogest je vhodný aj na kontinuálnu (predĺženú) postoperačnú liečbu. Liečba GnRH analógmi počas šiestich mesiacov od operácie znižuje bolesť navodenú ochorením a odďaľuje riziko rekurencie ochorenia o 12 až 24 mesiacov. Hormonálna substitučná liečba sa odporúča mladým pacientkam po odstránení oboch vaječníkov. Pridávanie progesterónových prípravkov pacientkam po hysterektómii však treba vždy zhodnotiť vo vzťahu k vzniku rakoviny prsníka a rekurencie ochorenia.

Liečba infertility pri diagnostickom potvrdení endometriózy Hormonálna terapia a supresia ovariálnej funkcie (danazol, medroxyprogesteron acetát, gestrinon, kombinovaná hormonálna antikoncepcia a GnRH analógy) nie je vhodná pri ľahkých a stredne ťažkých formách ochorenia. Nedostatočný benefit z liečby je podčiarknutý mnohými nežiaducimi účinkami spomenutých preparátov. Chirurgická liečba je efektívnym postupom v snahe o zlepšenie fertility a je spojená s odstránením endometriotických ložísk a rozruše-

ním prípadných zrastov. Laparoskopická cystektómia (odstránenie endometriotických cýst) ostáva možnosťou číslo jedna v chirurgickej terapii. Existujú dve modality cystektómie a to: IPC (intraperitoneálna cystektómia) a TPC (transperitoneálna cystektómia), čo je menej elegantný prístup prostredníctvom menšieho brušného rezu. Laparoskopická cystektómia endometriómov väčších ako 4 cm zlepšuje úroveň fertility v porovnaní s koaguláciou a drenážou ložiska, ktoré sú spojené s vysokým rizikom rekurencie ochorenia. Samotnou kapitolou sú metódy asistovanej reprodukcie. IVF (in vitro fertilizácia) je vhodnou liečbou infertility, najmä v prípadoch poškodenia vajcovodov.

Záver Endometrióza bola prvýkrát popísaná Von Rokitanskym v roku 1860. Odvtedy veda v tejto oblasti výrazne pokročila, stále však ochorenie ostáva podcenené v oblasti diagnostiky, liečby a stagingu. Prelomy vo vedeckom výskume však sľubujú svetlú budúcnosť s dôrazom na prevenciu ochorenia, terapiu na bunkovej úrovni bez použitia hormónov s minimom nežiaducich účinkov.

Literatúra 1. Chapron, C. et al.: Management of ovarian endometriomas. Human. Reprod. Update, 8, 2002, s. 591-597 2. Halis G et al.: The diagnosis and treatment of deep infiltrating endometriosis. Deutsches Endometriosezentrum Berlin, Klinik für Gynäkologie und Geburtsmedizin, Berlin, Germany 3. Hughes, E. et al.: Ovulation suppression for endometriosis. Cochrane Database Syst. Rev., 2003; 3: CD 000155 4. Kennedy, S. et al.: ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Group.Hum Reprod. 2005 Oct;20(10):2698-704. Epub 2005 Jun 24. 5. Strowitzki, T. et al.: Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating painful symptoms of endometriosis: a 24 week, randomized, multicentre, open-label trial. Hum. Reprod., 25, 2010, s. 633-641 6. de Ziegler D et al.: Endometriosis and infertility: pathophysiology and management. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):730-8.

Kontakt MUDr. Erik Kudela Gynekologicko-pôrodnícka klinika LFUK a UN Martin kudela.erik@gmail.com

Dráždivý močový mechúr

Liečebné možnosti a princípy liečby pacientok s OAB • Konzervatívna liečba spočíva v úprave životosprávy a základných ochorení. Dôležité je znížiť príjem kofeínu rovnako ako aj nadmerný príjem tekutín, obmedziť fajčenie; súčasťou je tiež tréning močového mechúra, cvičenie svalstva panvového dna, …). Do takejto liečby patrí fyzikálna liečba (elektrické stimulácie) a behaviorálne stratégie spočívajúce v nácviku močenia v presný čas a na presný podnet; pri UUI sa uplatňujú tiež inkontinenčné pomôcky • Farmakoterapia (+ intravezikálna liečba) • Neuromodulácia • Chirurgické spôsoby liečby

Medikamentózna liečba

Presná definícia podľa ICS (International continence society) z roku 2002 znie: OAB je chronické postihnutie dolných močových ciest, pre ktoré je charakteristické nutkavé a neodkladné močenie s/alebo bez úniku moču, sprevádzané frekventným močením viac ako sedemkrát za deň a noktúriou (močením v noci). Nemusia sa vyskytovať všetky príznaky, ale neodkladné nutkanie na močenie (urgencia) nesmie chýbať. Typické je, že všetky tieto ťažkosti sa vyskytujú bez patologických či metabolických porúch, ktoré by ich mohli spôsobiť. Štatistiky uvádzajú, že prevalencia je v mužskej i ženskej populácii približne rovnaká: syndróm hyperaktívneho močového mechúra postihuje 16 % mužov a 17 % žien, čo je pomerne vysoké číslo, zaraďujúce toto ochorenie do kategórie civilizačných.

Starnutím podmienené zmeny Ochorenie veľmi úzko súvisí so zmenami sprevádzajúcimi starnutie. Ide predovšetkým o zvýšenie „instability“ detruzora vylučovania moču v nočných hodinách, PMR, bakteriúrie či urogenitálnu atrofiu. Na rozvoji ochorenia sa rovnako podieľajú ťažkosti ako zníženie (zhoršenie) kontraktility (citlivosti, funkčnej kapacity) mechúra, oklúzneho tlaku uretry a sily zvierača najmä v prípade žien a tiež funkcie svalstva panvového dna. Svoj podiel majú aj poruchy rôznych funkcií mozgu a súvisiace ochorenia ako diabetes mellitus, kongestívna, kardiálna insuficiencia, demencia a cievna mozgová príhoda. Z nedávnej štúdie z februára tohto roku Growth from Knowledge, ktorá v Čechách a na Slovensku zisťovala príznaky a ťažkosti v súvislosti s OAB vyplynulo, že s miernymi príznakmi ochorenia príde do ambulancie lekára len 1,7 % pacientov, zatiaľ čo pacienti, ktorí pociťujú už veľmi výrazné príznaky, navštívia lekára v 56 % prípadov.

Minimálna diagnostika OAB zahŕňa: • Anamnézu, využitie špecifických dotazníkov (LUTS,

• •

iné vážne ochorenia, hybnosť, pitný režim, diétne návyky, užívanie liekov,...) Denník močenia (kontinuálny záznam počas troch až piatich dní) Fyzikálne vyšetrenie (brucho, perineum, per rectum, a per vaginam, neurologický deficit) Vyšetrenie moču (IMC, hematúria) Uroflowmetria (vylúčiť obštrukciu krčka močového mechúra) Meranie postmikčného rezídua (pomocou USG)

• • • • Základné vyšetrenie obličiek a horných močových ciest (USG, kreatinín v sére)

Tvorí zlatý štandard v liečbe hyperaktívneho močového mechúra. Využívajú sa najmä anticholinergiká, antagonisti muskarínových receptorov. V RCT boli signifikantne (o 44 – 77 %) účinnejšie ako placebo (Höffner, 2003). Ich nevýhodou je však vysoká (14 – 70 %) incidencia vedľajších účinkov: sucho v ústach, zápcha, zastreté videnie z porúch akomodácie, tachykardia a iné (Michel, 2003). Anticholinergická liečba je klinicky rovnako efektívna v populácii mladších ako aj starších pacientov. Vedľajšie príznaky sú pritom častejšie a majú vyššiu intenzitu v skupine starších pacientov v porovnaní s mladšími. Medzi kontraindikácie radíme: retenciu moču a žalúdočného obsahu, glaukóm, myasthenia gravis, ťažkú poruchu funkcie pečene, ulceróznu kolitídu, toxický megakolón.

Špecifiká liečby starších pacientov Anticholinergiká sa veľmi dobre resorbujú z GIT-u; rovnako dobrý je aj prestup do CNS. V prípade starších pacientok však majú výrazné centrálne a systémové vedľajšie účinky, a preto sa im v tejto indikácii neodporúčajú (riziko pádu a zlomenín; zhoršenie pamäte a kognitívnych funkcií. Naproti tomu Spasmed® (účinná látka tropsium chloride) nemá takéto vedľajšie účinky, pretože nepreniká cez hemoto-encefalickú bariéru.

Medzi výhody Spasmedu pri liečbe polymorbídnych starších pacientok s OAB patrí: • Zvýšenie kapacity močového mechúra • Tlmenie kontrakcie detruzora • Zníženie zvýšeného tonusu mechúra • Predĺženie intervalov medzi mikciami • Zlepšenie polakisúrie a nyktúrie • Nepreniká do liquoru; chýbajú centrálne nežiaduce účinky (vertigo-pády, poruchy pamäte a kognitívnych funkcií) • Periférne nežiaduce účinky sú v porovnaní s inými anticholinergikami výrazne nižšie. Adekvátna liečba spôsobuje, že pacientom sa výrazne zlepší kvalita života. Pacient má výrazne nižší pocit nutkania na močenie, chodí močiť menej často a pri inkontinencii dokonca niekedy lieky dokážu úplne potlačiť únik moču. Začiatočná dávka liečiva by mala byť čo najnižšia (optimálna dávka je 40 až 45 mg); ďalšia medikácia sa nastavuje podľa účinnosti a tolerability. Väčší prospech má medikamentózna terapia v kombinácii s behaviorálnou liečbou.

Spasmed ® – Liek prvej voľby

-PR-

Ak močový mechúr už nevydrží tlak* Neprechádza hematoencefalickou bariérou = minimálne nežiaduce účinky na CNS1,2,3

*častá potreba močiť 4 *samovoľný únik moču 4

Zloženie: Trospii chloridum 5 mg alebo 15 mg v 1 tablete. Balenie: 50 tabliet po 5 mg a 15 mg. Indikačná skupina: Spazmolytikum, anticholinergikum. Indikácia: Spasmed® tbl. je cielene zameraný na liečbu polakisúrie, nyktúrie, urgencie (nutkanie na močenie) až urgentnú inkontinenciu, tj. príznakov niektorých funkčných porúch močového mechúra. Najčastejšie ide o hyperaktívny močový mechúr (OAB – over active bladder). Kontraindikácie: Precitlivenosť natrospium chlorid, retencia moča z organickej príčiny (hyperplázia prostaty, nádor, striktúra urétry), poruchy črevnej motility, črevná obštrukcia, glaukóm s úzkym uhlom, myasténia gravis, tachyarytmia. Pre indikáciu Spasmedu tbl. v období gravidity a laktácie je treba veľmi pozorne zvážiť pomer rizika ku prospechu liečby. Pre nedostatok skúseností s liečbou u detí nie je prípravok vhodný pre deti do 14 rokov. Nežiaduce účinky: Spasmed® tbl. je väčšinou dobre znášaný. Vzhľadom k celkovým parasympatolytickým účinkom trospia sa môže prejaviť sucho v ústach, útlm potenia, pocity plnosti žalúdka, zápcha, tachyarytmia, prípadne neostré videnie. Vo vyšších dávkach môže dôjsť i k retencii moča. Interakcie: Pri súčasnom užívaní Spasmedu tbl. s inými anticholinergikami, stricyklickými antidepresívami, amantadínom, betasympatomimetikami, chinidínom, disopyramidom a niektorými antihistaminikami dochádza k zosilneniu anticholinergných účinkov. Upozornenie: Spasmed® tbl. môže narušiť videnie (znížená schopnosť akomodácie), a tým nepriaznivo ovplyvniť najmä schopnosť riadenia motorového vozidla. Dávkovanie: Veľkosť dávky je treba stanoviť individuálne v závislosti na dosiahnutom účinku liečby a výskyte nežiaducich účinkov. Počiatočná denná dávka 15–30 mg je obvykle zvýšená na dennú dávku 45 mg, ktorú je treba rozdeliť do 3 dielčich dávok. V krajných prípadoch možno zvýšiť dávku maximálne na 135 mg denne, tj. 3krát 3 tablety Spasmedu 15 mg denne. Tablety sa užívajú nerozhryzené pred jedlom alebo po ňom a dostatočne sa zapíjajú. Posledná aktualizácia textu: Január 2007. S podrobnejšími informáciami sa zoznámte v Súhrne charakteristických vlastností lieku (SPC). Liek je viazaný na lekársky predpis a je hradený z prostriedkov zdravotného poistenia. Výrobca: PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 1, 140 00 Praha 4, Česká republika, www.promed.cz Zastúpenie v SR: PROM.MEDIC.SK spol. s r. o., Drevárska 3663/8, 058 01 Poprad Obchodné zastúpenie v SR: PROM.MEDIC.SK spol. s r.o., Heydukova 12, 811 08 Bratislava 1, tel.: 02/ 4488 0823

Telčská 1, 140 00 Praha 4 / tel.: +420 241 013 111 / fax: +420 241 480 092 promed@promed.cz / www.promed.cz

02301512

Literatúra: 1. Todorova A, Vonderheit-Guth B, Dimpfel W. Effects tolderodine, trospium chloride and oxybutinin of the central nervous system, J Clin Pharmacol 2001;41:636-644 2. Diefenbach K et al. Effects on sleep of anticholinergics used for overactive bladder treatment in healthy volunteers aged 50 years. BJU Int 2005; 95, 346-349 3. Pietzko A, Dimpfel W, Schwantes U, Topfmeier P. Influences of trospium chloride and oxybutynin on quantitative EEG in healthy volunteers. ur J Clin Pharmacol (1994) 47&.337-343 4. Zinner N, Gittelman M, Harris R et al. Trospium chloride improves overactive bladder symptoms: A multicentral phase III trial. J Urol 2004; 171:2311-2315

Perspektívy asistovanej reprodukcie na Slovensku MUDr. Ladislav Maršík, PhD., prof. MUDr. Miroslav Borovský CSc., MUDr. Štefan Polák, CSc., MUDr. Martin Petrenko, CSc. MUDr. Andrea Ďurechová, MUDr. Horst Urban

Súhrn Článok podáva prehľad o vývoji a perspektívach asistovanej reprodukcie a reprodukčnej medicíny na Slovensku. Za posledných desať rokov sa možnosti liečby neplodnosti na Slovensku výrazne zlepšili. V súčasnosti sú pre slovenské páry dostupné všetky metódy asistovanej reprodukcie a úspešnosť liečby je porovnateľná s úspešnosťou v európskych alebo svetových registroch. Pretrváva len mierne znížená dostupnosť liečby vyjadrená nižším počtom IVF cyklov na milión obyvateľov (asi 600/1 mil.) a nižším percentom narodených detí po mimotelovom oplodnení zo všetkých narodených detí (asi 1,5 %). Kľúčové slová: asistovaná reprodukcia, in vitro fertilizácia, embryotransfer, reprodukčná medicína

Perspectives of assisted reproduction in Slovakia Summary The article gives a review of the progress and perspectives in assisted reproduction and reproductive medicine in Slovakia. During the last 10 years we can see the great improvement in treatment of infertility in Slovakia. All methods of assisted reproduction are offered to slovak couples, the success rates are comparable with those in european and world registers. Only the duration of a little bit lower accessibility of the treatment can be seen, expressed in lower number of cycles per milion ihabitants (600 per milion) and lower proportion of children born after IVF treatment compared with all children born (1,5 %). Key words: assisted reproduction, in vitro fertilisation, embryotransfer, reproductive medicine

Úvod Asistovaná reprodukcia (AR) je rýchlo sa rozvíjajúci multidisciplinárny medicínsky odbor, ktorý má za cieľ pomôcť neplodnému páru počať a donosiť plod. Vyžaduje minimálne spoluprácu gynekológovpôrodníkov, embryológov, andrológov a genetikov, anestéziológov, diabetológov a imunológov, prípadne aj iných odborníkov podľa zdravotného stavu liečeného páru. V rámci gynekológie a pôrodníctva vznikla v posledných rokoch pre výkon asistovanej reprodukcie nová špecializácia s celoeurópskou platnosťou – reprodukčná medicína. Od roku 2006 je aj na Slovensku možná nadstavbová atestácia z reprodukčnej medicíny, jej absolvovanie je podmienkou akreditácie IVF centra minimálne u jeho garanta. Asistovaná reprodukcia je súčasťou reprodukčnej medicíny, reprodukčná medicína „zastrešuje“ aj plánované rodičovstvo, problematiku reprodukčných strát a klimaktérium, čiže celé reprodukčné obdobie ženy a deje s reprodukciou súvisiace.

História liečby neplodnosti na Slovensku Narodenie prvého dieťaťa metódou oplodnenia v skúmavke 25. 7.

1978 vo Veľkej Británii bolo významným medzníkom v oblasti reprodukčnej medicíny. Prvá gravidita po IVF bola dosiahnutá aspiráciou jedného oocytu v spontánnom cykle (1). Na Slovensku sa prvé dieťa po IVF + ET narodilo až o 14 rokov neskôr, v roku 1992 na I. gynekologicko-pôrodníckej klinike LFUK Bratislava na Zochovej ulici. Začiatky IVF programu na Slovensku siahajú do spoločného československého štátu. Prvé „dieťa zo skúmavky“ v ČSSR sa narodilo v roku 1984 po GIFT (gamete intrafalopian transfer – profesor Pilka). Uvedená metodika bola jednou z mála poskytnuteľných v danom období. Profesor Pilka je označovaný ako „otec GIFTU“, za čo dostal počas Svetového kongresu IVF/ET v San Franciscu v roku 1998 ocenenie za celoživotnú prácu a prínos v reprodukčnej medicíne (2). Po vzniku Slovenskej republiky v roku 1993 sa smerovanie asistovanej reprodukcie na našom území zmenilo. O IVF program sa v tom období snažili len dve bratislavské a jedna košická klinika, ale možnosti liečby boli ekonomicky výrazne obmedzené. Napriek nevhodným podmienkam sa krátko po narodení prvého dieťaťa po IVF+ET v Bratislave narodilo v roku 1994 v Košiciach prvé dieťa po ICSI na Slovensku a v roku 1996 prvé dieťa po kryoembryotransfere, tiež v Košiciach. Novodobá história asistovanej reprodukcie na Slovensku s primeranou úspešnosťou a efektivitou je asi desaťročná. Charakterizovaná je vznikom viacerých súkromných IVF centier, ktoré priniesli chýbajúci kapitál, a s ním aj „know-how“. Z univerzitných centier pracovalo len centrum s malým počtom IVF cyklov pri II. gynekologicko-pôrodníckej klinike v Košiciach a v rokoch 1999 až 2004 Centrum humánnej reprodukcie pri I. gynekologicko-pôrodníckej klinike v Bratislave. Koncom roku 2010 bolo „novootvorené“ Univerzitné pracovisko reprodukčnej medicíny I. gynekologicko-pôrodníckej kliniky LFUK a UN Bratislava.

Súčasné možnosti liečby neplodnosti na Slovensku a ich vývoj Dnes sú pre slovenské páry dostupné všetky metódy asistovanej reprodukcie (tab. 1) a úspešnosť liečby je porovnateľná s okolitými krajinami. Kvalifikovanú liečbu neplodnosti poskytuje deväť centier asistovanej reprodukcie (AR), sedem súkromných a dve univerzitné. Centrá AR sú len v troch slovenských mestách, štyri v Bratislave, dve v Martine a tri v Košiciach. Mimotelové oplodnenie je hradené zo zdravotného poistenia do dosiahnutia 39 rokov veku ženy, hradené sú tri cykly na základe zdravotnej indikácie (tab. 2). Najčastejšie zdravotné indikácie sú andrologický faktor, idiopatická sterilita, tubárny faktor a endometrióza. Hradený je len základný cyklus in vitro fertilizácie (IVF) a 75 % ceny liekov. 25 % ceny liekov dopláca pacientka v lekárni, nie sú hradené mnohé dôležité metódy AR, napríklad intracytoplazmatická injekcia spermie (ICSI), celý kryoprogram, predimplantačná genetická diagnostika (PiGD), ale ani jednoduché metódy AR bez mimotelového oplodnenia - intrauterinné inseminácie (IUI). Na Slovensku, žiaľ, nemáme funkčný register výkonov AR a spolu s Albánskom sme jediné dve krajiny v Európe, ktoré neprispievajú údajmi do európskeho regis-

tra AR (3). Celkový počet IVF cyklov, ich skladbu a úspešnosť vieme len odhadnúť. V súčasnosti môžeme predpokladať, že máme ročne asi 2500-3000 IVF cyklov s priemernou úspešnosťou 30 až 40 % na cyklus. Pravdepodobne spĺňame aj predpokladaný „take home baby rate“ okolo 25 %. Pri uvedených odhadoch možno očakávať, že pribudne na Slovensku 700 až 800 narodených detí po IVF ročne, čo predstavuje asi 1,5 % zo všetkých narodených detí. Odhadované čísla majú stúpajúcu tendenciu, ale za okolitými krajinami zaostávame celkovým počtom IVF cyklov, nedosahujeme 1000 IVF cyklov za rok na milión obyvateľov, ako je bežné vo väčšine krajín Európskej únie (4).

Perspektívy asistovanej reprodukcie na Slovensku Sú dobré, lebo nie je taká metóda asistovanej reprodukcie, ktorá by nebola dostupná v našich IVF centrách. Slovenské páry už nemusia riešiť svoj problém „IVF turistikou“, skôr opačne, na Slovensko prichádzajú páry na liečbu neplodnosti z iných krajín. Príčiny sú rôzne, najčastejšie legislatívne podmienená nedostupnosť niektorých metód asistovanej reprodukcie v domovskej krajine, napríklad donorský program alebo PiGD, ale aj nižšia cena výkonov u nás. Dostupnosť liečby pre slovenské páry môže byť týmto fenoménom čiastočne skreslená, lebo počet cyklov realizovaných u zahraničných párov je ťažké odhadnúť. Dobrou správou je aj skutočnosť, že ani najnovšie trendy asistovanej reprodukcie nie sú na Slovensku neznáme alebo ojedinelé. Je to hlavne genetizácia asistovanej reprodukcie a výber metód liečby podľa potrieb páru, pričom sa kladie dôraz na šetrnosť a minimalizáciu komplikácií.

Predimplantačná genetická diagnostika (PIGD) Predĺžená kultivácia embryí a predimplantačná genetická diagnostika umožňujú selekciu embryí pred ich prenosom. Zvyšuje sa tak úspešnosť liečby a znižuje riziko prenosu nevhodného embrya. Hlavne v prípade rodín s genetickou záťažou predstavuje PiGD reálnu možnosť počať zdravé dieťa. Rozoznávame predimplantačnú genetickú diagnostiku konkrétneho genetického ochorenia embrya pred jeho implantáciou s cieľom prevencie prenosu tohto ochorenia (aberantných chromozómov, mutovaného génu) do ďalšej generácie a predimplantačný genetický screening (PGS) zameraný na zlepšenie výsledkov IVF a zachytenie aneuploidií. IVF centrá majú v ponuke PiGD väčšinou v spolupráci s genetickými pracoviskami na Slovensku a v Českej republike. Paradoxom zostáva, že PiGD nie je hradená zo zdravotného poistenia ani v prípade diagnostiky konkrétneho genetického ochorenia. V rámci PGS obyčajne vyšetrujeme osem chromozómov, ktoré pokrývajú diagnostiku 83 % numerických chromozómových anomálií. Ide o choromozómy 13, 15, 16, 18, 21, 22, X, Y, vyšetrenie chromozómov 13, 18, 21, X a Y minimalizuje riziko narodenia postihnutého dieťaťa, vyšetrenie chromozómov 15, 16, 22 redukuje percento spontánnych potratov a neúspešných IVF cyklov (4). Klinický význam PiGD a PGS je rozsiahly: • prevencia pôrodu postihnutého dieťaťa v rodinách s genetickou chorobou • minimalizácia rizika pôrodu dieťaťa s trizómiou plodu • zníženie frekvencie spontánnych potratov • zvýšenie úspešnosti IVF liečby pacientok s vyšším vekom (nad 35 rokov) a so zlou prognózou v IVF programe • možnosť stanovenia prognózy a postupu v ďalšej IVF liečbe • redukcia počtu kryokonzervovaných embryí – morálne a ekonomické hľadisko

In vitro maturácia oocytov (IVM) In vitro maturácia oocytov je metódou voľby pre pacientky s veľkým rizikom OHSS a pre všetky ťažko stimulovateľné pacientky, ktoré majú

zachovanú ovariálnu funkciu. Aj keď je úspešnosť liečby prostredníctvom IVM nižšia ako pri klasickej kontrolovanej hyperstimulácii, eliminácia rizika OHSS túto nevýhodu vyváži a umožní asistovanú reprodukciu pre všetky pacientky vrátane rizikových (5). Hlavná cieľová skupina pacientok sú infertilné ženy s PCOS a ženy s rizikom OHSS. In vitro maturácia oocytov je jednoduchá metóda, ktorá poskytuje vzhľadom na krátky čas potrebný na prípravu možnosť konzervácie oocytov pacientkam pred liečbou malignómov, ďalej umožňuje poskytnúť liečbu ženám s niektorými autoimúnnymi ochoreniami (lupus erytematodes) a ženám, ktoré netolerujú hormonálnu prípravu pri klasických stimulačných protokoloch. Metóda môže byť použitá na maturáciu oocytov získaných zo zmrazeného ovariálneho tkaniva. Výber vhodných pacientok umožní ultrazvukové vyšetrenie vo včasnej folikulárnej fáze, hladina estradiulu (E2) je prognostickým faktorom. Odporúča sa krátka stimulácia rekombinantným FSH pred odberom, ale odber nezrelých oocytov je možný aj bez stimulácie vaječníkov. Pri maturácii in vitro sa FSH pridáva aj do kultivačného média spolu s materským sérom. Najväčšou výhodou IVM cyklov je takmer žiadne riziko OHSS (5). Okrem celkových ochorení, pri ktorých je kontraindikovaná gravidita, nemáme absolútnu kontraindikáciu na IVM oocytov. Kontraindikácie podávania gonadotropínov a estrogénov sú riešiteľné v spolupráci s hematológom, ale pri IVM cykloch ich použitie nie je nevyhnutné. Indikácie na cyklus s IVM oocytov: • syndróm polycystických ovárií (PCOS) • výskyt OHSS v predchádzajúcich stimuláciách • veľké riziko OHSS pri prebiehajúcej stimulácii • low responders • natívne cykly bez liekovej prípravy • idiopatická sterilita • všetky všeobecné indikácie na IVF (endometrióza, andrologický faktor, tubárny faktor)

Šetrná stimulácia v IVF programe - IVF SOFT Termín „soft“ protokoly používame pre šetrnú stimuláciu v programe IVF+ET – ICSI. Dôraz sa kladie na časovanie ovulácie, podľa možnosti s laboratórnou aj medikamentóznou kontrolou luteinizačného hormónu (LH). Cieľom stimulácie je získať jeden až dva kvalitné oocyty s následným transferom jedného až dvoch kvalitných embryí. Výhodou soft protokolov je nižšia cena stimulácie aj laboratórnej časti a takmer žiadne riziko OHSS (6, 7). Kvalita súčasných IVF laboratórií umožňuje úspešnú liečbu, aj keď pracujú len s jedným oocytom a následne po úspešnej fertilizácii len s jedným embryom. V prirodzených podmienkach je ženský organizmus stavaný na počatie a porodenie jedného plodu a týmto možnostiam je podriadená jeho hormonálna regulácia; ovariálny cyklus má za úlohu dozretie a ovuláciu jedného oocytu. Prirodzene počaté viacplodové gravidity vznikajú následkom poruchy hormonálnej regulácie ovariálneho cyklu, alebo poruchou delenia embrya krátko po oplodnení. Soft protokoly v IVF programoch tak umožňujú priblíženie k prirodzeným podmienkam počatia pri využití možností in vitro fertilizácie. Liečbou, ktorá nezaťažuje ženský organizmus, vieme pomôcť párom so všetkými faktormi neplodnosti vrátane tubárneho, andrologického a genetického (6, 7).

Komplikácie v IVF programe a ich vývoj Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS) a viacplodová gravidita patria medzi typické komplikácie liečby neplodnosti. Vznik OHSS závisí od voľby stimulačného protokolu, dennej dávky gonadotropínu a realizácie preventívnych opatrení počas stimulácie a po odbere oocy-

tov. Riziko viacplodovej gravidity závisí hlavne od počtu transferovaných embryí. Okrem nich sa zriedkavo môže vyskytnúť anestéziologická komplikácia, krvácanie, poranenie okolitých orgánov v malej panve a zápal. Medzi komplikácie asistovanej reprodukcie patrí aj ektopická gravidita, ktorá môže vzniknúť po všetkých metódach AR, vrátane IVF + ET, aj po IVM. Vyvolávajúcim faktorom je obyčajne väčšie množstvo tekutiny v maternici a vo vajíčkovodoch, napríklad pri saktosalpingoch (8, 9, 10). Incidencia zriedkavých komplikácií sa výrazne nemení v priebehu celého rozvoja asistovanej reprodukcie. Anestéziologické komplikácie, poranenie okolitých orgánov a krvácanie po odbere oocytov boli zriedkavé v začiatkoch AR a zostávajú zriedkavé aj v súčasnosti. Výskyt ektopickej gravidity mierne klesol v súvislosti s efektívnou prípravou pred zaradením do IVF programu. Stabilná úspešnosť liečby a kvalita IVF laboratórií umožňujú častejšie presvedčiť pacientku o potrebe salpingektómie pred IVF pri náleze saktosalpingov pri laparoskopii. Salpingektómia pred IVF pri náleze poškodených vajíčkovodov sa považuje za postup lege artis. Zvyšuje úspešnosť liečby a znižuje výskyt komplikácií, hlavne ektopickej gravidity a zápalových komplikácií. Incidencia OHSS, najmä jeho ťažkých foriem, sa s rozvojom AR mení a má uspokojivú klesajúcu tendenciu. Pozitívny trend vývoja, zrejmý aj v slovenských podmienkach, je výsledkom pribúdajúcich skúseností v prevencii a liečbe OHSS. Pri dôslednej realizácii preventívnych opatrení je výskyt ťažkých foriem OHSS aj u nás zriedkavý (8, 9, 10). Inú krivku vývoja môžeme sledovať pri druhej závažnej komplikácie AR, viacplodovej gravidite. Na rozdiel od OHSS, ktorého incidencia bola v začiatkoch rozvoja AR pri nedostatku skúseností s jeho prevenciou vysoká a postupne klesala, incidencia viacplodovej gravidity bola na začiatku éry IVF nízka, lebo aj úspešnosť IVF programov bola nízka. Pomer viacplodových gravidít k všetkým graviditám po IVF bol však od začiatku menej priaznivý. So zlepšovaním celkovej úspešnosti IVF pribúdali aj viacplodové gravidity a ich incidencia stále nemá na Slovensku klesajúcu tendenciu. Výskyt viacplodovej gravidity jednoznačne súvisí s počtom transferovaných embryí. Európsky kontinent preferuje prenos menšieho počtu embryí aj za cenu nižšej úspešnosti. V severských krajinách má selektívny transfer jedného embrya (SET) aj legislatívnu a ekonomickú podporu. V súčasnosti je už aj na americkom kontinente veľa zástancov SET, ale v americkom modeli stále prevažuje prenos väčšieho počtu embryí s prípadnou možnosťou ich redukcie. Na Slovensku je nám bližší európsky model preferujúci SET, ale jeho realizácia prechádza do praxe pomalšie.

Záver Za posledných desať rokov zaznamenala asistovaná reprodukcia v SR výraznú zmenu k lepšiemu. V liečbe neplodnosti sa nelíšime od okolitých krajín možnosťami ani úspešnosťou. Smerovanie AR v SR sleduje modely liečby krajín severnej Európy. Za pomerne krátky čas sú u nás vytvorené predpoklady na prechod „od kvantity ku kvalite“, čiže vieme ponúknuť neplodnému páru úspešnú liečbu s minimálnou záťažou ženského organizmu a s minimálnym rizikom pre novorodenca. Kompletná paleta metód AR a vysoká úspešnosť liečby vytvárajú predpoklady na prekonanie posledného nedostatku AR na Slovensku, a to nižšej dostupnosti. Perspektíva, že v krátkom čase dosiahneme priemerných 1000 IVF cyklov na milión obyvateľov a že sa nám po metódach asistovanej reprodukcie narodí viac ako 3 % detí, je reálna. Súčasných deväť funkčných IVF centier kapacitne stačí, na Slovensku máme určite porovnateľný počet neplodných párov ako v okolitých krajinách, stačí zvýšiť dostupnosť. Limitujúcim faktorom dostupnosti je ekonomika, takže ďalej to znie jednoducho – stačí zlepšiť ekonomiku neplodných párov a ekonomiku v zdravotníctve. V prípade liečby neplodnosti je prísľubom do budúcnosti deklarovaná podpora reprodukčného zdravia zo strany súčasnej vlády.

Tabuľka 1: Metódy asistovanej reprodukcie IUI-H IUI-D IVF+ET ICSI MESA TESE KET

SET PiGD IVM

homológna intrauterinná inseminácia intrauterinná inseminácia od darcu in vitro fertilizácia a embryotransfer intracytoplazmatická injekcia spermie mikrochirurgická aspirácia spermií z nadsemenníkov testikulárna extrakcia spermií kryoembryotransfer assisted hatching predĺžená kultivácia embryí natívne IVF/ICSI cykly, soft stimulačné protokoly selektívny transfer jedného embrya predimplantačná genetická diagnostika in vitro maturácia oocytov

Tabuľka 2: Zoznam zdravotných indikácií na IVF 1.

Tubárny faktor

Endometrióza

Ovariálny faktor

Idiopatická sterilita

Andrologický faktor

Imunologická indikácia

Genetická indikácia

Endokrinná indikácia

Literatúra 1. Steptoe, P.C., Edwards, R.G.: Birth after the reimplantation of a human embryo. Lancet, 1978, s. 366. 2. Hrúzik, P., Války, J., Herman M. a kol.: História in vitro fertilizácie na Slovensku. Slov. lekár, 2000, s. 146-150. 3. Andersen, A.N., Goossens, V., Bhattacharya, S., Ferraretti, A.P., Kupka, M.S., de Mouzon, J., Nygren, K.G. and The European IVF-monitoring (EIM) Consortium, for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE): Assisted reproductive technology and intrauterine inseminations in Europe, 2005: results generated from European registers by ESHRE: ESHRE. The European IVF Monitoring Programme (EIM), for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Hum. Reprod., 2009, s. 1267-1287. 4. Maršík, L., Války, J., Hrúzik, P., Ďurechová, A., Černáková, I.: Vývoj asistovanej reprodukcie v SR. Gynekol. prax, 2009, s. 41-45. 5. Buckett, W.M., Chian, R.C., Holzer, H., et al.: Obstetric outcomes and congenital abnormalities after in vitro maturation, in vitro fertilization, and intracytoplasmic sperm injection. Obstet. Gynecol., 2007, s. 885-891. 6. Homburg, R.: Induction of monofolliculogenesis and Ovulation Induction in polycystic ovary syndrome: Consensus from Bologna 1997. In: Treatment of infertility: The new frontiers. Communications media for education, 1998, s. 129-133. 7. Maršík, L., Ďurechová, A., Štencl, P. a kol.: Natívne in vitro fertilizačné cykly - história sa opakuje? Lek .Obzor, 2005, s. 409-412. 8. Feldmár, P., Korbeľ, M., Hrehorčák, M. a spol.: Súčasné možnosti včasnej diagnostiky a prevencie ovariálneho hyperstimulačného syndrómu. Slov. Gynek. Pôrod., 2007, s. 23-30. 9. Hudeček, R., Ventruba, P., Unzeitig, V. et al.: Analysis of ovarian hyperstimulation syndrome development using data mining. Scripta Medica Brno, 2005, s. 329-340. 10. Bielik, P., Bieliková, S.: Ovariálny hyperstimulačný syndróm pri spontánnej gravidite. Slovenský lekár, 2009, s. 110-112.

Kontakt MUDr. Ladislav Maršík, PhD., Univerzitné pracovisko reprodukčnej medicíny, I. gynekologicko-pôrodnícka klinika LFUK a UN Bratislava, Antolská 11, 851 07 Bratislava, tel.: +421 905 251 904 e-mail: laco@marsik.sk

HPV ako biomarker vzniku karcinómu krčka maternice MUDr. Jozef Adam, PhD. Klinika gynekológie a pôrodníctva FNsP J. A. Reimana a FZO PU Prešov

Súhrn Rakovina krčka maternice predstavuje druhé najčastejšie nádorové ochorenie postihujúce ženy. I keď vieme, že v dnešnej dobe je dobre definovaný etiologický faktor vzniku tohto ochorenia, a tým je ľudský papilomavírus (HPV), predsa musíme hľadať možnosti, ako toto ochorenie diagnostikovať ešte pred tým, ako sa začnú zmeny na bunkovej úrovni. Cieľom tejto práce je predstaviť prehľad nových diagnostických možností pri detekcii vzniku rakoviny krčka maternice. Popisujú sa možnosti na bunkovej úrovni pri vplyve tzv. onkoproteínov na tumor supresorové gény, ktoré predstavujú ochranu pri prebiehajúcom bunkovom cykle a pri ich eliminácii, cyklus prebieha v porušenom režime a dochádza k vzniku karcinogenézy. V práci sú popísané zmeny, ktoré súvisia s HPV infekciou a jej jednotlivými zmenami, a ktoré vedú k vzniku karcinómu cervixu. Vďaka týmto experimentálnym štúdiám vieme presnejšie zistiť a sledovať proces karcinogenézy už na bunkovej úrovni a snažiť sa zastaviť tieto deje v tomto štádiu. Práca podáva nový pohľad na veľmi perspektívnu oblasť zaoberajúcu sa karcinogenézou a možnosťami včasného odhalenia tohto zákerného ochorenia. Kľúčové slová: karcinóm krčka maternice, HPV infekcia, biomarkery, proteomické technológie, dysplastické zmeny

HPV as a biomarker of cervical cancer Summary Cervical cancer is the second most common cancer affecting women. Although today we know the etiological factor for this disease, the human papillomavirus (HPV), yet we must seek ways to diagnose this disease as early as the stage when it begins to change at a cellular level. The aim of this work is to present an overview of new diagnostic possibilities in detecting cervical cancer. It describes the possibilities cellular impact of the so-called oncoprotein in tumour suppressor genes, which represent the ongoing protection of the cell cycle and elimination process, the cycle becomes disrupted and carcinogenesis occurs. The paper describes the changes associated with HPV infection and its various changes that lead to cervical cancer. Thanks to these experimental studies we can more precisely identify and track the process of carcinogenesis already at the cellular level and try to stop its development at this stage. The paper provides a new insight into a very promising area dealing with carcinogenesis and the possibilities for early detection of this insidious disease. Key words: Cervical cancer. HPV infection. Biomarkers. Proteomic technologies. Dysplastic changes

Úvod Rakovina krčka maternice (RKM) patrí medzi jednu z hlavných príčin ženskej mortality a morbidity. Je druhou najčastejšou malignitou žien. Najčastejšie sa vyskytuje v rozvojových štátoch, predovšetkým v dôsledku absencie plošného skríningového programu. Tu nachádzame až 83 % všetkých nádorov, ktoré v týchto lokalitách tvoria 15 % všetkých zhubných nádorov (1). Každý rok je diagnostikovaných približne 400 000 nových prípadov a 250 000 úmrtí na toto ochorenie. Skvamózny cervikálny karcinóm je najčastejším typom RKM. Tvorí 80 – 85 % všetkých karcinómov krčka maternice. Za posledných 50 rokov používanie nových skrínigových metód, zahŕňajúcich napríklad Papanicolauove stery, viedlo k dramatickému poklesu výskytu a úmrtí na toto ochorenie. Ľudský papilomavírus (HPV) je hlavný etiologický faktor vo vývoji cervikálnych neoplázií. Je známe, že infekcia určitými subtypmi HPV je spojená s cervikálnou karcinogenézou. Tá však sama o sebe k malígnej transformácii nepostačuje (2). Dôležitú úlohu v perzistencii HPV infekcie a jej podielu na progresii dysplastických zmien v nádorové zohrávajú tzv. environmentálne faktory (napr. používanie hormonálnej antikoncepcie, fajčenie, počet sexuálnych partnerov a iné). A to i napriek tomu, že výsledky recentných štúdií sú kontroverzné a bez jasných záverov (3, 4). Navyše tu iste hrajú významnú úlohu imunitné, mikrobiálne a chemické kofaktory, rovnako ako i ženské pohlavné hormóny a tiež onkogény aktivujúce bodové mutácie, chromozomálne translokácie a delecie. To všetko môže viesť k posunu od HPV infekcie do cervikálneho karcinómu (5). Dramatický rozvoj výkonných genomických technológií v poslednom desaťročí umožnil identifikovať gény spojené s karcinogenézou RKM (6, 7) . Biomarkery špecifické pre rakovinu krčka maternice, či s ňou spojené, však zatiaľ dobre charakterizované neboli. Súčasná diagnostika RKM je preto naďalej založená na morfologickom a histopatologickom vyšetrení. Proteomické metódy umožňujú identifikovať komplexnú proteínovú expresiu, ktorá môže obsahovať informácie o nádorovom vývoji a jeho progresii. Využitie týchto informácií môže viesť k nájdeniu nových biomarkerov a tiež ku sledovaniu terapeutickej odpovede. Podľa definície je biomarker objektívne merateľná charakteristika použiteľná ako indikátor normálneho biologického procesu, patologického procesu, alebo odpovede na farmakologickú intervenciu. Z biologického hľadiska je biomarker molekula (veľká časť má charakter proteínov), ktorej prítomnosť event. kvantitatívne charakteristiky môžeme stanoviť najčastejšie pomocou špecifických monoklonálnych protilátok automatizovanými systémami ELISA, RIA a inými. Ideálny biomarker by mal spĺňať niekoľko bazálnych predpokladov: vysokú špecifičnosť k danému ochoreniu, veľkú orgánovú a tkanivovú špecificitu a dostatočnú mieru citlivosti.

Klinické využitie DNA testovania onkogénnych vysoko rizikových (HR) HPV Pred určením významu biomarkerov cervikálnych prekanceróz je dôležité posúdiť význam detekcie high-risk onkogénnych HPV typov. Je dokázaná silná asociácia existujúca medzi ženami pozitívne testovanými na HPV a rizikom výskytu rakoviny krčka maternice. Tri veľké štúdie, ALTS Group (2003) v USA , HART štúdia (Veľká Británia) (8, 9) a ALTS štúdia v Nemecku (10) získali veľké množstvo dát, na základe ktorých boli vytvorené smernice k vhodnému klinickému využitiu testovania HPV. Sú okolnosti, kde prospech využitia testovania je presvedčivý (vyhodnocovanie hraničnej nukleárnej aktivity v steroch a po terapii cervikálnych intraepitelových neoplázií – (CIN) a okolnosti, kde testovanie môže byť kontraproduktívne (primárny skríning mladých žien). Otázka využitia testovania starších žien ako primárneho skríningu je zložitá, pretože rozhodnutie neostáva len na kvalite testu, ale aj na jeho cene, ako aj na prevalencii HPV a prijateľnosti testovania v spoločnosti. V prípade zavedenia testov je potrebný edukačný program a otázkou ostáva aj interpretácia výsledkov.

DNA testovanie vysoko rizikových HPV ako nástroj primárneho skríningu v spojení s cytológiou alebo ako jej alternatíva Systematický skríning organizovaný za účelom detekcie prekanceróznych lézií bol akceptovaný ako účinný zásah vo viacerých krajinách ako napríklad Anglicko a Wales. Schopnosť skríningových programov redukovať incidenciu a mortalitu rakoviny krčka maternice je dnes veľmi uznávaná. Cervikálne lézie sú stále hlavnou príčinou smrti celosvetovo, ale v krajinách kde bol zavedený skríning bol dosiahnutý významný pokles úmrtnosti. Od zavedenia systematického a organizovaného skríningu v UK (United Kingdom) v roku 1988 bol zaznamenaný významný pokles incidencie a úmrtnosti na rakovinu krčka maternice. Počas 15-ročného trvania skríningového systému sa počet žien umierajúcich na rakovinu krčka maternice znížil o 60 %, aj napriek stúpajúcemu výskytu CIN.

Limitácie cytológie Cytológia má relatívne malú senzitivitu (11). Podľa posledných správ vydaných US Agency for Healthcare Research and Quality (1999) (12) bola ustanovená senzitivita cytologických sterov na 51 %. Ani posledné zdokonalenie cytologického testovania (Liquid Based Cytology – LBC) nepomohlo zvýšiť senzitivitu tohto typu skríningu. Používaním tejto metódy sa dosiahla senzitivita od 61 do 95 % (13, 14, 15). Glandulárna dysplázia je taktiež menej prístupná cytologickému vyšetreniu ako skvamózny typ. Krane (16) posledne uviedol, že senzitivita Papanicolauových sterov na detekciu adenokarcinómu sa pohybuje medzi 45 až 76 %. Aj napriek systematickému skríningu sa vyskytujú niektoré typy kancinómov, endocervikálny adenokarcinóm je bežný aj v prípade žien s fyziologickými stermi (17). Výdavky spojené s cytologickým skríningom, ako aj problém so zabezpečením dostatočného počtu skúsených odborníkov na hodnotenie cytologických sterov môžu byť dôvodmi, prečo krajiny so stúpajúcim výskytom rakoviny krčka ešte nezaviedli systematický skríning (vrátane Veľkej Británie, Francúzska, Írska). Aj napriek očividným limitáciám exfoliatívnej cytológie musí byť zodpovedaná otázka, či HR HPV DNA testovanie môže byť považované za alternatívu cytológie alebo za jej doplnkovú metódu za účelom zlepšenia senzitivity a celkových výsledkov. Primárny skríning žien starších ako 30 rokov využívajúci HPV testovanie mal o 10 až 20 % väčšiu senzitivitu a o 10 % menšiu špecificitu ako cytológia. V niektorých štúdiách kombinácia HPV testovania a cytoló-

gie dosiahla veľmi vysokú senzitivitu a negatívnu prediktívnu hodnotu (takmer 100 %). Testovacia kombinácia s takou vysokou prediktívnou hodnotou by mohla predĺžiť intervaly vyšetrení z troch na päť rokov, možno aj viac, v závislosti od populácie a rizík. Pridaním senzitívnej detekčnej metódy na HR HPV DNA k cytológii povedie k vzostupu senzitivity a negatívnej prediktívnej hodnoty na CIN 3 alebo rakoviny a pravdepodobne umožní predĺženie intervalov medzi vyšetreniami.

Záver Existujú dostatočné dôkazy, že testovanie na HPV infekciu ako primárny skríning môže redukovať incidenciu rakoviny krčka maternice a úmrtnosť na toto ochorenie. Perzistujúca onkogénna HPV infekcie je podmienkou na vývoj cervikálnej rakoviny (18). Ochorenie sa rozvíja až po mnohých rokoch od iniciálneho rozpoznania prítomnosti HPV a jej negativita nás oprávňuje k dlhšiemu intervalu medzi jednotlivými skríningovými vyšetreniami, ako je to pri cytológii (15). Pri kombinácii HPV testovania a cytologických sterov sa negatívna prediktívna hodnota blíži k 100 %. Aj HR HPV DNA testovanie má svoje nedostatky. Veľký podiel mladých žien pod 30 - 35 rokov veku sú HPV pozitívne. Riziko ohrozenia veľkej väčšiny týchto žien je veľmi nízke vďaka odstráneniu HPV. Musíme zvážiť psychologickú ujmu spojenú s informáciou, že majú rakovinu spôsobujúci vírus. Selektívne využitie v prípade žien nad 30 rokov má väčší význam. Aj napriek nedostatkom má HPV testovanie určité výhody. Test nerozlišuje prechodnú – transientnú prítomnosť HPV a perzistujúcu pozitivitu. Skutočná využiteľnosť spočíva v jej vysokej negatívnej predikčnej hodnote, ktorá sa pohybuje medzi 97 až 100 %. Vo veľkej ALTS štúdii bolo vyhodnocovaných 3488 žien s ASCUS v randomizovanej kontrolovanej štúdii. HPV testovanie zredukovalo potrebu kolposkopie na 44 % a malo senzitivitu na detekciu CIN 2 – 3 96 %. V snahe o dosiahnutie pravdivejších výsledkov (11) previedli metaanalýzu randomizovaných kontrolovaných štúdií a porovnávali výsledky virológie a cytológie s ASCUS stermi a ich schopnosť detekovať high grade CIN. Záverom výskumu bolo, že Hybrid Capture 2 (HC2; Digene) metóda zlepšila presnosť v porovnaní s opakovanými PAP stermi. Aj napriek tomu, že návratnosť rakoviny krčka maternice nie je po liečbe bežná, je stále 5-krát častejšia ako v bežnej populácii (19). Práve preto je poliečebné sledovanie skutočne dôkladné. Našťastie veľká väčšina lézií je objavená v prvých dvoch rokoch po liečbe. So zvýšeným rizikom rekurencie sú asociované určité rizikové faktory, ako napríklad prítomnosť dysplázie na hranici resekčných okrajov endocervixu (20, 21) vek nad 50 rokov (22, 23) a multiparita (22). Tieto faktory môžu pomôcť odlíšiť populáciu so zvýšeným rizikom, ale ich absencia nezaručuje úplnú ochranu pred reziduálnou CIN.

Úloha HR HPV DNA testovania HPV testovanie zohráva významnú rolu v kontrole po liečbe CIN. V štúdii Chua a Hjerpe (24) sa nevyskytli žiadne rekurencie u žien, ktoré boli HR HPV testovaním hodnotené ako negatívne, a 96 % z tých, u ktorých sa vyskytla rekurencia CIN boli HPV pozitívne. V roku 2001 a 2004 Paraskevaides (25, 26) uverejnil podobné výsledky. Paraskevaides (25) v 12 štúdiách, z ktorých 10 bolo prospektívnych uviedol, že HR HPV testovanie vykazuje väčšiu senzitivitu ako histológia a cytológia v poliečebnej kontrole CIN. Taktiež dokázali, že špecificita HR HPV testovania sa veľmi nelíši od ostatných metód a v budúcnosti by bolo potrebné vyhodnotiť postavenie HPV testovania v kontrole žien liečených na CIN. Účinnosť tejto metódy opäť spočíva v jej vysokej negatívnej prediktívnej hodnote.

Literatúra 1. Petignat, P., Roy, M.: Diagnosis and management of cervical cancer. BMJ, 2007, 335, s. 765 – 768. 2. Nguyen, G. K., Nguyen, P. H., Husain, M., Husain, E.M.: Cervical squamous cell carcinoma and its precursor lesions: cytodiagnostic kriteria and pitfalls. Anat Pathol, 1996, 1, s. 139 – 164. 3. Matos, A., Moutinho, J., Pinto, D. et al.: The influence of smoking and other cofactors of the time to onset to cervical cancer in a southern European population. Eur J Cancer Prev, 2005, 14, s. 485 – 491. 4. Tjalma, W. A., Van Waes, T. R., Van den Eeden, L. E. et al.: Role of human papillomavirus in the carcinogenesis of squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the cervix. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2005, 19, s. 469 – 483. 5. Delvenne, P., Herman, L., Kholod, N. et al.: Role of hormone, cofactors in the human papillomavirus induced carcinogenesis of the uterine cervix. Moll Cell Endocrinol, 2007, 264, s. 1 – 5. 6. Martin, C. M., Kehoe, L., Spillane, C. O. Et al.: Gene discovery in cervical cancer: towards diagnostic and therapeutic biomarkers. Mol Diagn Ther, 2007, 11, s. 277 – 290. 7. Ng, G., Winder, D., Muralidhar, B. et al.: Gain and overexpresssion of the oncostatin M receptor occur frequently in cervical squamous cell carcinoma and are associated with averse clinical outcome. J Pathol, 2007, 212, s. 325 – 334. 8. Cuzick, J.: Role of HPV testing in clinical practice. Virus Research, 2002, 89, s. 263 – 269. 9. Cuzick, J. A., Szarewski, A., Cubie, H. et al.: Management of women who test positive for high – risk types of human papillomavirus: the HART study. Lancet 362, 2003, s. 1871 – 1876. 10. Petry, K. U., Menton, S., Menton, M. et al.: Inclusion of HPV testing in routine cervical cancer screening for women above 29 years in Germany : results for 8466 patients. British Journal of Cancer , 2003, 88, s. 1570 – 1577. 11. Arbyn, M., Dillner, J., Van Ranst, M. et al.: Virological versus cytology triage of women with equivocal PaP smears: a meta – analysis of the accuracy to detect high – grade intraepithelial neoplasia. Journal of the National Cancer Institute, 2004, 96, s. 280 – 293. 12. Myers, E. R., McCrory, D. C., Subramanian, S. et al.: Setting the target for a better cervical screening test: characteristics of a cost – effective test for cervical neoplasia screening. Obstetrics and Gynecology, 2000, 96, s. 645 – 652. 13. Hutchinson, M. L., Zahniser, D. J., Sherman, M. E. et al.: Utility of liquid – based cytology for cervical carcinoma screening: results of a population – based study conducted in a region of Costa Rica with a high incidenceof cervical carcinoma. Cancer (Cancer Cythopathology), 1999, 87, s. 48 – 55. 14. Clavel, C. et al.: Human papillomavirus testing in primary screening for the detection of high – grade cervical lesions: a study of 7932 women. British Journal of Cancer, 2001, 84, s. 1616 – 1623.

15. Kulasingam, S. L. et al.: Evaluation of human papillomavirus testing in primary screening for cervical abnormalities: comparison of sensitivity, specificity, and frequency of referal. Journal of the American medical Association, 2002, 288, s. 1749 – 1757. 16. Krane, J. F., Granter, S. R., Trask, C. E. et al.: Papanicolaou smear sensitivity for the detection of adenocarcinoma of the cervix: a study of 49 cases. Cancer, 2001, 93, s. 8 – 15. 17. Colgan, T. J., Austin, R. M., Davey, D. D.: The annual Pap test: women´s safety and public policy. Cancer (Cancer Cytophatology), 2001, 93, s. 81 – 85. 18. Wright, E. C., Schiffman, M.: Adding a test for human papillomavirus DNA to cervical – cancer screening. New England Journal of Medicine, 2003, 348, s. 489 – 490. 19. Soutter, W. P., de Barros Lopes, A., Fletcher, A. et al.: Invasive cervical cancer after conservative therapy for cervical intraepithelial neoplasia. Lancet 349, 1997, 9057, s. 978 – 980. 20. Mergui, J. L., Tauscher, P., Bergeron, C. et al.: L´electronconisation a l´ansa diathermique: indications et resultants. Contraception, Fertility and sex, 1994, 22, s. 53 – 59. 21. Gardeil, F., Barry Walsh, C., Prendiville, W. et al.: Persistent intraepithelial neoplasia after excision for cervical intraepithelial neoplasia grade III. Obstetrics and Gynaecology, 1997, 89, s 419 – 422. 22. Liu, W. J., Liu, X. S., Zhao, K. N. et al.: Papillomavirus virus – like particles for the delivery of multiple cytotoxic t – cell epitopes. Virology, 2000, 273, s. 374 – 382. 23. Flannelly, G., Bolger, B., Fawzi, H. et al.: Follow up alter LLETZ: could schedule be modified according to risk recurrence? British Journal of Obstetrics and Gynaecology, 2001, 108, s. 1025 – 1030. 24. Chua, K. L., Hjerpe, A.: Human papillomavirus analysis as a prognostic marker following conization of the cervix uteri. Gynecologic Oncology, 1997, 66, s. 108 – 113. 25. Paraskevaides, E., Koliopoulos, G., Malamou – Mitsi, V. et al.: Large loop excision of the transformation zone for treating cervical intraepithelial neoplasia: a 12 year experience. Anticancer Research, 2001, 21, s. 3097 – 3099. 26. Paraskevaides, E., Arbyn, M., Sotiriadis, A. et al.: The role of HPV DNA testing in the follow – up period after treatment for CIN. A systematic review of the literature. Cancer Treatment Review, 2004, 30, s. 205 – 211.

Kontakt MUDr. Jozef Adam, PhD. Klinika gynekológie a pôrodníctva FNsP J. A. Reimana a FZO PU Prešov Hollého 14 081 81 Prešov tel.: 0905 221 484 e-mail: adam@fnsppresov.sk

Materská úmrtnosť v Slovenskej republike v rokoch 2007 – 2009 doc. MUDr. Miroslav Korbeľ, CSc. prof. MUDr. Miroslav Borovský, CSc. prof. MUDr. Ján Danko, CSc. MUDr. Zuzana Nižňanská, PhD.

Súhrn Celková materská úmrtnosť v Slovenskej republike v rokoch 2007 až 2009 bola 15,4 a očistená materská úmrtnosť 13,6 na 100 000 živonarodených. Celková materská úmrtnosť stúpla zo 7,7 v roku 2007 na 24,7 na 100 000 živonarodených v roku 2009. Všetky materské úmrtia boli hodnotené ako neodvrátiteľné. Kľúčové slová: materská úmrtnosť, priama materská úmrtnosť, nepriama materská úmrtnosť, očistená materská úmrtnosť, náhodná materská úmrtnosť

Maternal mortality in Slovak republic during years 2007 – 2009 Summary

Materiál a metódy

The maternal mortality ratio in Slovak republic in the years 2007 – 2009 was 15.4 and pregnancy-related deaths ratio was 13.6 per 100 000 live birth. The maternal mortality ratio increased from 7.7 in the year 2007 up to 24.7 per 100 000 in the year 2009. All maternal deaths were unavoidable. Key words: maternal mortality ratio, direct obstetrics deths, indirect obstetrics deths, pregnancy-related deths, pregnancy-associated deths

Retrospektívne boli analyzované prípady materského úmrtia na Slovensku v rokoch 2007 až 2009. Informácie boli získané z perinatologických údajov hlásených hlavnému odborníkovi pre gynekológiu a pôrodníctvo Ministerstva zdravotníctva (MZ) SR a aktívnym vyhľadávaním informácií o náhodnom úmrtí v súvislosti s tehotnosťou a šestonedelím.

Úvod

V roku 2007 umreli v súvislosti s tehotnosťou štyri ženy, čo znamená materskú úmrtnosť 7,7 na 100 000 živonarodených detí. Priama materská úmrtnosť bola 1,9, nepriama materská úmrtnosť 3,9, náhodná materská úmrtnosť 1,9 a očistená materská úmrtnosť 5,8. Dve ženy umreli počas tehotnosti a dve v popôrodnom období. V kategórii priama materská úmrtnosť umrela jedna žena na tromboembolickú komplikáciu po pôrode. Na nepriamej materskej úmrtnosti sa podieľali dve ženy – jedna umrela na tumor mozgu a jedna na opakovaný atak pankreatitídy. V kategórii náhodná materská úmrtnosť umrela jedna žena po autohavárii. V roku 2008 umrelo v súvislosti s tehotnosťou sedem žien. Materská úmrtnosť (totožná s očistenou materskou úmrtnosťou) bola 12,9 na 100 000 živonarodených detí. Priama materská úmrtnosť bola 3,6 a nepriama materská úmrtnosť 9,3. Dve úmrtia boli počas tehotnosti, žiadne počas pôrodu a päť v šestonedelí. V kategórii priama materská úmrtnosť umreli dve ženy na hemorágiu. Na nepriamej materskej úmrtnosti sa podieľalo päť žien. Dve umreli na infekčné komplikácie, jedna na krvácanie do mozgu a dve na malignity. V roku 2009 umrelo v súvislosti s tehotnosťou 14 žien, čo znamená materskú úmrtnosť 24,74 na 100 000 živonarodených detí. Priama ma-

Materská úmrtnosť – mortalita (maternal mortality ratio) je definovaná ako počet materských úmrtí na 100 000 živonarodených detí v tom istom časovom období. Podľa International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems - 10th Revison (ICD-10) je materská úmrtnosť definovaná ako smrť ženy počas akejkoľvek tehotnosti a do 42 dní po jej skončení, nezávisle od príčiny úmrtia. Priama (špecifická) materská úmrtnosť (direct obstetrics deaths) zahŕňa úmrtia na ochorenia priamo súvisiace s tehotnosťou. Nepriama (nešpecifická) materská úmrtnosť (indirect obstetrics deaths) sú úmrtia na ochorenia pridružené ku gravidite. Priama a nepriama materská úmrtnosť (A+B) tvoria očistenú materskú úmrtnosť (pregnancy-related deaths). Náhodná materská úmrtnosť (pregnancy-associated but unrelated maternal deaths) zahŕňa úmrtia, ktoré samotná tehotnosť nijako neovplyvnila (napr. smrť pri dopravnej nehode, vražda atď.). Celková materská úmrtnosť sa skladá z priamej (A), nepriamej (B) a náhodnej (C) materskej úmrtnosti (1, 2, 3). Podľa údajov zverejnených Svetovou zdravotníckou organizáciou (WHO) umrelo na celom svete v roku 2005 približne 536 000 žien

v súvislosti s graviditou. Najväčší podiel na tejto úmrtnosti majú rozvojové krajiny (99 %), kde na 100 000 živonarodených detí pripadlo 450 materských úmrtí. V rozvinutých krajinách na 100 000 živonarodených detí pripadlo len deväť materských úmrtí (2). Výrazné rozdiely v materskej úmrtnosti súvisia s úrovňou poskytovanej pôrodníckej starostlivosti.

Výsledky

terská úmrtnosť bola 12,4; nepriama materská úmrtnosť 8,8; náhodná materská úmrtnosť 3,5 a očistená materská úmrtnosť 21,2. Tri ženy umreli počas tehotnosti, sedem počas pôrodu a štyri v popôrodnom období. V kategórii priama materská úmrtnosť umrelo sedem žien – jedna na komplikácie preeklampsie, päť na tromboembolické komplikácie; všetky na embóliu plodovou vodou a u jednej sa príčinu nepodarilo objasniť. Na nepriamej materskej úmrtnosti sa podieľalo päť žien. Štyri umreli na infekčné komplikácie (z toho tri na chrípku H1N1) a jedna na malignitu. V kategórii náhodná materská úmrtnosť umrela jedna žena po autohavárii a jedna na polytraumu po suicídiu. V rokoch 2007 – 2009 umrelo v súvislosti s tehotnosťou na Slovensku celkom 25 žien, z nich jedna bola cudzinka (tabuľka 1). Celková materská úmrtnosť v sledovanom období bola 15,4 na 100 000 živonarodených detí a očistená (priama a nepriama) materská úmrtnosť 13,6. V gravidite umrelo v sledovanom období sedem žien (28 %), počas pôrodu sedem žien (28 %) a v šestonedelí 11 žien (44 %). Na materskej úmrtnosti sa podieľali tri ženy mladšie ako 20 rokov, šesť žien vo veku 20 až 30 rokov, deväť vo veku 31-35 rokov, päť vo veku 36-40 rokov a dve ženy staršie ako 40 rokov (tabuľka 2).

Diskusia Materská úmrtnosť v krajinách Európskej únie (EÚ) podľa projektu EURO-PERISTAT, ktorý zahŕňa informácie z 25 krajín EÚ a Nórska, sa v roku 2004 pohybovala v rozmedzí 5 až 15 úmrtí na 100 000 živonarodených detí. Počty materských úmrtí v EÚ sú v porovnaní s inými krajinami sveta na vynikajúcej úrovni. Z analýzy však vyplýva, že približne polovica úmrtí sa spája s neštandardnou starostlivosťou a sú potenciálne odvrátiteľné (4). V hodnotení materskej mortality WHO v roku 2005 sa Slovensko nachádza medzi krajinami zaradenými do skupiny „A“. Je to skupina krajín s dobrým registračným systémom materskej mortality, ktorý zahŕňa aspoň 90 % registrovaných úmrtí, pričom kauzálne neobjasnených

Tabuľka 2. Materská úmrtnosť v SR v rokoch 2007 – 2009 podľa veku Vek Menej ako 20 20 – 30 rokov 31 – 35 rokov 36 – 40 rokov Nad 40 rokov Spolu

2007 2008 2009 Spolu

1 3 4

1 2 2 1 1 7

2 4 6 1 1 14

3 6 9 5 2 25

% 12 24 36 20 8 100

úmrtí je menej ako 20 % (2). Údaje o materskej úmrtnosti zo Slovenskej republiky ale v EURO-PERISTAT-e absentujú. V roku 2008 bola SR podľa WHO zo 181 krajín sveta na 14. mieste s materskou mortalitou 7,0 a ČR na 12. mieste s materskou mortalitou 6,9 (5). Údaj zo Slovenska žiaľ nekorešponduje s našimi zisteniami. V SR bol v roku 2008 sedem materských úmrtí, čo predstavuje materskú mortalitu 12,9. Takáto materská mortalita nás posúva o 20 priečok svetového rebríčka nadol. Prečo sú diskrepancie v niektorých údajoch poskytovaných SR do medzinárodných registrov? Úmrtia v súvislosti s tehotnosťou riešené na gynekologicko-pôrodníckych oddeleniach a klinikách sú dobre evidované. Nie vždy sú však hlásené hlavnému odborníkovi MZ SR pre gynekológiu a pôrodníctvo a dokonca ani nie sú dodané včas na celoštátnu analýzu. Slabšou stránkou je evidencia a hlásenie úmrtí v tehotnosti na iných ako gynekologických oddeleniach, úmrtí v šestonedelí a náhodných úmrtí v súvislosti s tehotnosťou (6). Podľa „Koncepcie zdravotnej starostlivosti v odbore gynekológia a pôrodníctvo“ schválenej MZ SR pod č. 28494-1/2006-OZSO dňa 3.1.2007 je ale povinnosťou hlásiť všetky úmrtia v súvislosti s tehotnosťou (pôrodom, potratom, ektopickou a molárnou tehotnosťou) do 42 dní po jej skončení.

Záver Tabuľka 1. Materská úmrtnosť v SR v rokoch 2007 - 2009 Rok A A.1. A.2. A.3.

Śpecifické pôrodnícke úmrtia Dysgravidita Hemorágie Operačné komplikácie Infekcia pôrodníckej genézy A.4. počas gestácie A.5. Trombóza a embólia A.6. Potraty A.7. Nevysvetlené príčiny B Nešpecifické materské úmrtia B.1. Celkové choroby B.1.1. Infekcie nepôrodníckej genézy B.1.2. Kardiovaskulárne choroby B.1.3. Krvné ochorenia B.1.4. Diabetes mellitus a poruchy výživy B.1.5. Endokrinné choroby B.1.6. Choroby nervového systému B.1.7. Psychiatrické ochorenia B.2. Ďalšie komplikácie Chirurgické komplikácie B.2.1. v tehotnosti B.2.2. Malígne nádorové ochorenia Náhodné úmrtia C neovplyvnené gestáciou A+B+C Celková materská úmrtnosť

V rokoch 2007 - 2009 bola materská úmrtnosť v SR 15,5 a očistená materská úmrtnosť 13,6 na 100 000 živonarodených. Všetky úmrtia boli hodnotené ako neodvrátiteľné.

2007 2008 2009 Spolu 1

7 1

2 1

5 3 1 1

10 1 2

1 5 4 4

1 12 8 5 1

4 1

Literatúra 1. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems. Tenth Revison, 1992. (ICD - 10) 2. Maternal mortality in 2005: estimates developed by WHO, UNICEF, UNFPA, and the World Bank. World Health Organisation 2008: 40 p. 3. Velebil, P.: Perinatální a mateřská mortalita a morbidita – hlavní ukazatele perinatální péče. In: Čech E, Hájek Z, Maršál K, et al. Porodnictví. 2. vyd. Praha: Grada, 2006, s. 374-382. 4. http.// www.europeristat.com 5. Hogan, C. M., Foreman, J. K., Naghavi, M., et al. Maternal mortality for 181 countries, 1980 -2008: a systematic analysis of progress towards Millennium Development Goal 5. Lancet 2010; 375 (9726):s.1609-1623. 6. Korbeľ, M., Borovský, M., Danko, J., et al.: Analýza perinatologických výsledkov Slovenskej republiky v rokoch 2007 - 2009. Čes Gynek 2011; 76 (1): s.18-24.

Kontakt doc. MUDr. Miroslav Korbeľ, CSc. I. gynekologicko-pôrodnícka klinika LF UK a UNB Antolská 11 851 07 Bratislava e-mail: miroslav.korbel@post.sk telefón: 02 68672725 prof. MUDr. Miroslav Borovský, CSc., MUDr. Zuzana Nižňanská, PhD. I. gynekologicko-pôrodnícka klinika LF UK a UNB Bratislava prof. MUDr. Ján Danko, CSc. Gynekologicko-pôrodnícka klinika JLF UK Martin

NovĂŠ aspekty ultrazvukovej diagnostiky v gynekolĂłgii a pĂ´rodnĂctve MUDr. Juraj DrobnĂ˝, PhD. Gynekologicko-pĂ´rodnĂcka klinika LFUK a Univerzitnej nemocnice, Bratislava â&#x20AC;&#x201C; PetrĹžalka

SĂşhrn ZaÄ?lenenie techniky HDI (high-definition imaging) do novĂ˝ch sonografickĂ˝ch prĂstrojov, skvalitnenie ĹĄtĂşdia sonografie vrĂĄtane certifikĂĄcie a zlepĹĄenie praktickĂŠho trĂŠningu umoĹžĹ&#x2C6;ujĂş dĂ´leĹžitĂŠ zmeny v sonodiagnostickom procese v pĂ´rodnĂctve a gynekolĂłgii. Zavedenie novĂ˝ch poznatkov zahĹ&#x2022;Ĺ&#x2C6;a sonografickĂş terminolĂłgiu, sonografickĂŠ markery, sonografickĂŠ parametre, biometriu, kontrastnĂş sonografiu a novĂŠ sonografickĂŠ postupy. V budĂşcnosti je moĹžnĂŠ objavenie novĂ˝ch sonografickĂ˝ch znakov a rozvoj novĂ˝ch sonodiagnostickĂ˝ch postupov. Stanovenie biomarkerov a pouĹžitie inĂ˝ch zobrazovacĂch metĂłd popri sonografickom vyĹĄetrenĂ mĂ´Ĺže zlepĹĄiĹĽ pĂ´rodnĂcku a gynekologickĂş diagnostiku, najmĂ¤ pri detekcii nepriaznivĂŠho â&#x20AC;&#x17E;outcomeâ&#x20AC;&#x153; plodu a malĂgnych gynekologickĂ˝ch ochorenĂ. . KÄžĂşÄ?ovĂŠ slovĂĄ: ultrazvuk, sonografia, pĂ´rodnĂctvo, gynekolĂłgia

Summary New Aspects of Ultrasound Diagnosis in Obstetrics and Gynecology. Incorporation of high-definition imaging technology, HDI, into the new sonographic equipments, higher quality of the study of sonography including certification and higher level of practical sonographic training enable important changes in the sonodiagnostic process in obstetrics and gynecology. Introduction of new skills covers sonographic terminology, sonographic markers, sonographic parameters, biometry, contrast sonography and new sonographic procedures. In future, discovery of new sonographic signs and the development of new sonographic procedures are possible. Biomarkers evaluation and application of other imaging methods added to sonographic examination, can enhance obstetrical and gynecological diagnosis, esspecially in adverse perinatal outcome and malignant gynecological diseases detection. Key words: ultrasound, sonography, obstetrics, gynecology

Â&#x2021; 86* WHFKQLND Â&#x2021; 57* WHFKQLND Â&#x2021; SUtVOXĂŁHQVWYR Â&#x2021; ]GUDYRWQtFNH ULHĂŁHQLD )LUPD ,17(6 3RSUDG V U R MH GOKRURÄ&#x2020;QĂŞP DXWRUL]RYDQĂŞP GLVWULE~WRURP UHQRPRYDQHM VSRORÄ&#x2020;QRVWL *( +HDOWKFDUH SUH 6ORYHQVN~ UHSXEOLNX 2 SURIHVLRQiOQRP SUtVWXSH D Y\VRNHM NYDOLWH QDĂŁLFK 86* SUtVWURMRY KRYRULD VWRYN\ VSRNRMQĂŞFK XĂĽtYDWHÄĽRY 3RQ~NDPH 9iP ĂŁLURNp VSHNWUXP XOWUD]YXNRYĂŞFK SUtVWURMRY YKRGQĂŞFK QD J\QHNRORJLFNR S{URGQtFNH DSOLNiFLH 8OWUD]YXN\ VWUHGQHM WULHG\ Â&#x2021; /2*,4 & & 3 8OWUD]YXN\ Y\ĂŁĂŁHM VWUHGQHM WULHG\ Â&#x2021; /2*,4 3 3 8OWUD]YXN\ QDMY\ĂŁĂŁHM WULHG\ Â&#x2021; 92/8621 6 6 8OWUD]YXN\ H[NOX]tYQHM GLDJQRVWLFNHM WULHG\ Â&#x2021; 92/8621 ( ( ( ([SHUW 9 SUtSDGH 9iĂŁKR ]iXMPX 9iP UDGL VSUDFXMHPH SRQXNX QD PLHUX SUHVQH SRGÄĽD 9DĂŁLFK GLDJQRVWLFNĂŞFK SRĂĽLDGDYLHN D SRWULHE ,17(6 3RSUDG V U R 1iP VY (JtGLD 3RSUDG 06 WHO Â&#x2021; ID[ PRELO Â&#x2021;

9ROXVRQ ( ([SHUW

Úvod Sonodiagnostický proces v gynekológii a pôrodníctve prekonal v poslednom období významný rozvoj. Najdôležitejšie zmeny sa udiali v prvom rade začlenením techniky HDI, high-definition imaging, do nových sonografických prístrojov, čím sa výrazne zvýšila kvalita zobrazovania. Zlepšili sa aj možnosti získavania nových sonografických poznatkov a vedomostí. Významnú úlohu tu zohráva certifikácia určitých sonografických postupov. V neposlednom rade sa zvýšila aj kvalita praktického tréningu, čo umožňuje dosiahnuť väčšiu zručnosť vyšetrujúcich. Moderná gynekologická sonodiagnostika sa zameriava na tri základné typy porúch vnútorných genitálií, a to sú nepravidelnosti maternicovej dutiny (uterine cavity lesions), abnormality endometria (endometrial abnormalities) a adnexálne tumory (adnexal masses). Sonografické štúdie v pôrodníctve sa v súčasnosti upriamujú na nové diagnostické postupy tak vo včasnej tehotnosti (tehotnosť neznámej lokalizácie), pri hľadaní nových sonografických markerov aneuploidií, spresňovaní biometrických postupov počas tehotnosti, ale aj pri skúmaní nových možností, napr. aplikácie intrapartálnej sonografie.

Nová terminológia Predpokladom správneho hodnotenia a reprodukovateľnosti sonografických nálezov je ich jednotná terminológia. Preto nedávno vypracovala medzinárodná skupina pre rozbor endometriálnych nádorov IETA, the International Endometrial Tumour Analysis group, návrh na zavedenie jednotného popisu sonografických štruktúr. Pre nepravidelnosti maternicovej dutiny by sa mali používať nasledovné termíny: echogénna línia rozhrania intrakavitárnej lézie a endometria sa nazýva jasný okraj, bright edge. Endometriálny polyp pri maternicovej dutine dilatovanej instilovanou tekutinou je rozšírený, extended, ak jeho báza zahŕňa viac ako 25 % povrchu endometria a lokalizovaný, localized, ak zahŕňa menej ako 25 %. Ďalej je polyp stopkatý, pedunculated, ak pomer medzi šírkou bázy a jeho najväčším priemerom je menej ako jeden a nasadajúci, sessile, ak je tento pomer viac ako jeden. Rozmery submukózneho myómu v maternicovej dutine, grading, by sa mali označovať ako stupeň 0, G0, ak myóm kompletne vypĺňa maternicovú dutinu, G1v prípade, ak zaberá viac ako 50 % maternicovej dutiny a G2 menej ako 50 %. Echogenicita polypu i myómu je definovaná ako rovnomerná, uniform, alebo nerovnomerná, non-uniform, okraje ako pravidelné, regular alebo nepravidelné, irregular. Čo sa týka stanovenia hrúbky endometria, pozostáva z merania oboch endometriálnych vrstiev v sagitálnej rovine, kolmo na stredovú líniu endometria, pričom meracie značky, kalipre, sú umiestnené na najvzdialenejšie body línie endometrio-myometriálneho rozhrania. Ak je prítomná tekutina v maternicovej dutine, správny výsledok merania zahŕňa hrúbku oboch vrstiev endometria bez merania paketu tekutiny. Kvalitatívne hodnotenie endometria zahŕňa tieto sonografické parametre: echogenicita endometria môže byť hyperechogénna, hyperechogenic, izoechogénna, isoechogenic a hypoechogénna, hypoechogenic, v porovnaní s echogenicitou myometria. Sonografická štruktúra endometria je definovaná ako rovnomerná, uniform, ak sa trojlíniové endometrium javí homogénne a nerovnomerná, non-uniform, ak vyzerá heterogénne. Stredová línia endometria je priama, linear alebo nelineárna, lomená, non-linear, ak je rozhranie medzi oboma vrstvami endometria viditeľné, a nepravidelná, irregular alebo nedefinovaná, not defined v prípade nemožnosti jej detekcie. Línia rozhrania endometria a myometria môže byť pravidelná, regular, nepravidelná, irregular, prerušená, interrupted alebo nedefinovaná, not defined (1).

Intrakavitárne štruktúry Submukózne myómy a endometriálne polypy sa bežne zobrazujú pomocou instilácie fyziologického roztoku alebo echo-kontrastnej látky

do maternicovej dutiny. V prvom prípade hovoríme o SIS, saline instillation sonography, v druhom o HyCoSy, hystero-contrast-sonography. Najnovšie sa využíva v tomto smere instilácia želatinóznej hmoty, gel instillation sonography, GIS. V porovnaní s vyššie uvedenými metódami zvyšuje diagnostickú spoľahlivosť pri detekcii intrakavitárnych štruktúr (2). Dopplerovská flowmetria je taktiež metódou voľby v sonodiagnostike útvarov v maternicovej dutine. Dosiaľ sa zameriavala najmä na detekciu prívodných ciev, prebiehajúcich stopkou útvaru. Pri endometriálnom polype ide o znak artérie stopky, pedicle artery sign, alebo typ jednej cievy, single-vessel pattern, avšak pri myóme je to typ mnohopočetných ciev, multiple-vessel pattern, alebo typ roztrúsených ciev, scattered-vessel pattern. Najnovšie bola táto metóda rozšírená o typ lemu podobných ciev, rimlike vessel pattern, ktoré možno detekovať na okraji myómu. V sonografickom obraze farebne znázornené cievy kopírujú okraj myómu buď v celom rozsahu ako kruh, prípadne len čiastočne ako oblúk. Týmto spôsobom možno oddiferencovať submukózny myóm od endometriálneho polypu, čím sa ďalej zvyšuje diagnostická presnosť sonodetekcie intrakavitárnych štruktúr (3).

Abnormality endometria Prioritný záujem sonodiagnostiky abnormalít endometria je fokusovaný na detekciu karcinómu endometria. Suspektnými sonografickými zmenami je pri bežnom vyšetrení zhrubnutie endometria nad 5 mm a nepravidelnosti okrajov a štruktúry endometria. Najnovšie sa po zavedení 3D sonografie uplatňuje v uvedenej sonodiagnostike meranie objemu endometria a priestorové hodnotenie cirkulácie, respektíve cievneho systému endometria. Jednoznačne sa dokázalo, že pri karcinóme endometria je objem endometria väčší oproti objemu endometria, ktoré je bez malígnych zmien (4). Na druhej strane 3D power Doppler analýza stanovením indexu vaskularizácie, vascularization index, VI, prietokového indexu, flow index, FI a vaskularizačného prietokového indexu, vascularization flow index, VFI neudáva štatisticky signifikantný rozdiel medzi benígne a malígne zmeneným endometriom. Uvedené parametre sú však významne vyššie pri zle diferencovaných nádoroch s hlbšou infiltráciou (5).

Adnexálne tumory Sonodiagnostika adnexálnych tumorov je zameraná na odhaľovanie štruktúr charakteristických pre malígne procesy. Je známe, že multilokularita, zhrubnutie a nepravidelnosti septa, ako aj neovaskularizácia a zvýšený cievny prietok zvyšujú toto podozrenie. Na druhej strane neexistuje jednoznačný sonografický parameter, ktorý by odlíšil benígny a malígny ovariálny, respektíve adnexálny proces. V súčasnosti sa prehodnocujú známe alebo hľadajú nové sonografické zobrazenia vhodné na diferenciáciu uvedených stavov. Potvrdilo sa, že ak adnexálny tumor predstavuje jednokomorová cysta do priemeru 10 cm, riziko malignity je veľmi nízke (6). Na druhej strane solídne, echogénne tumory alebo tumory so zmiešanou echogenicitou sú spojené so signifikantne zvýšeným rizikom malignity (7). Vaječníkový polmesiacovitý, resp. kosákovitý znak, ovarian crescent sign, zobrazuje ovariálnu cystu s normálnym tkanivom ovária na jej okraji tvaru kosáka, resp. polmesiaca. Prítomnosť tohto sonografického obrazu sa považovala za znak benignity ovariálneho procesu. Recentné práce však ukázali, že detekcia ovarian crescent sign síce znižuje pravdepodobnosť malignity, nie je to však dostatočný diskriminačný faktor odlíšenia benígneho a malígneho adnexálneho procesu (8). Ďalej sa zistilo, že pri borderline tumoroch ovária echogénna tekutina, multilokularita a väčší priemer cysty svedčia skôr pre mucinózny nádor, zatiaľ čo zvýšená papilarita stien sa viac vyskytuje pri seróznom nádore (9). Prítom-

Najzávažnejším problémom včasnej tehotnosti je vylúčenie ektopickej tehotnosti, spojenej so zvýšenou materskou morbiditou i mortalitou. Potvrdenie gravidity pozitivitou β-hCG pri súčasnej absencii intrauterinného gestačného váčku na sonografickom vyšetrením si vynútilo zavedenie pojmu tehotnosť neznámej lokalizácie, pregnancy of unknown location, PUL. Recentné práce odporúčaujú expektantný postup, kedy opakované vyšetrenie β-hCG, resp. sono vyšetrenie výrazne zníži počet invazívnych výkonov (13). Najlepším prediktorom viability intrauterinnej tehotnosti pri PUL je tzv. β-hCG ratio, t.j. pomer hladiny β-hCG, stanovenej 48 hodín po prvom odbere k hladine β-hCG pri prvom odbere (48/0 h) (14).

Po vyrovnaní tejto odchýlky posunom hlavice sa na ďalšom z troch obrazov zobrazujúcom sagitálnu rovinu zobrazí rez plodom v presne stredovej sagitálnej rovine. Táto Live xPlane metóda umožňuje presné stanovenie roviny merania NT (19). Nové rastové krivky CRL nahradzujú pôvodné krivky podľa Robinsona a Hadlocka, ktoré boli zostrojené už dávnejšie buď na malej populácii alebo na vtedajších menej kvalitných prístrojoch. Zistili sa rozdiely oproti pôvodným krivkám na začiatku a na konci prvého trimestra. Použitie nových kriviek spresní datovanie tehotnosti (20). Makrozómiu plodu možno predikovať použitím matematických výpočtov zahŕňajúcich všeobecne známe biometrické parametre hlavičky (BPD, HC), trupu (AC) a končatín (FL). Vzhľadom na možnú neprimerane veľkú odchýlku sa hľadajú možnosti spresnenia predpovede hmotnosti plodu, a to najmä v prípade predpokladaného väčšieho plodu. Bol vytvorený nový matematický vzorec zahŕňajúci ako ďalší parameter hmotnosť matky. Pomocou tejto metódy možno zlepšiť prognózu hmotnosti makrozomického plodu (21). Na druhej strane existujú indície, že neprimerane veľký plod na konci prvého trimestra predznamenáva makrozómiu plodu v termíne pôrodu (22).

Nové markery aneuploidií

Intrapartálna sonografia

K dávnejšie známym markerom, ako sú rozšírenie šijového prejasnenia, nuchal translucency, NT, absencia nosovej kostičky, zväčšenie maxilo-frontálneho uhla, reverzný tok v Ductus venosus, trikuspidálna regurgidácia, ale aj soft markery ako cysta chorioidálneho plexus, echogénne intrakardiálne fokusy, hyperechogenicita čriev, skrátenie femuru a mnohé iné, pribudli ďalšie najnovšie markery. Prídavná pravá subklaviálna artéria, aberrant right subclavian artery, ARSA, sa vyskytuje nielen pri chromozomálnych aberáciách, ale aj pri VVCH srdca. Možno ju detekovať ako štvrtú vetvu, vychádzajúcu z aortálneho oblúka, pričom odstupuje šikmo, a preto sa nezobrazuje v štandardnej pozdĺžnej rovine aortálneho oblúka (15). Uhol iliackých kostí, iliac crest angle, ICA, sa meria v koronálnej rovine panvy plodu, prechádzajúcej oboma krídlami panvových kostí. Tento uhol býva zväčšený v prípade plodov s Downovým syndrómom. Hoci je tento znak známy už niekoľko rokov, nebol považovaný za dostatočne preukazný. Použitie 3D sonografie však podstatne zvýšilo jeho validitu (16). Vzdialenosť úponov mitrálnej a trikuspidálnej chlopne, mitral valvetricuspid valve distance, MTD, stúpa s gestačným vekom. Na druhej strane, pri plodoch s trizómiou 21 pozorovať skrátenie tejto vzdialenosti. Ide o užitočný nezávislý marker v druhom trimestri (17).

Sonografickým „hitom“ sa v poslednom období stalo skúmanie postupu hlavičky v pôrodných cestách pomocou introitálnej, resp. perineálnej sonografie. Zisťuje sa prínos tohto vyšetrenie oproti klasickému palpačnému vyšetreniu pôrodníkom, najmä čo sa týka prognózy vedenia, resp. ukončenia pôrodu. V súčasnosti sa za základný parameter tohto vyšetrenia považuje stanovenie uhla postupu hlavičky, angle of progression. Ide o uhol, ktorý zvierajú priamky prechádzajúce od stredovej osi symfýzy, jedna pozdĺž ramus pubicus a druhá tangenciálne, dotýkajúc sa vedúceho, resp. najviac anteriórne lokalizovaného bodu hlavičky. Opakovaným meraním tohto uhla v 2D alebo 3D zobrazení získame predstavu o postupe hlavičky v pôrodných cestách (23, 24).

nosť ovariálnej cysty s drobnoechogénnym obsahom, pripomínajúcim matné sklo, ground glass, zase svedčí pre endometrióm (10). 3D color Doppler sonography v súčasnosti umožňuje stanoviť zvýšené riziko malignity detekciou nepravidelného usporiadanie ciev tumoru (11) . 3D power Doppler hodnotí zvýšené riziko malignity pomocou vaskulárnych indexov VI, FI a VFI (12).

Tehotnosť neznámej lokalizácie

Nové biometrické metódy a postupy Zavedenie nových technických vylepšení do sonografických prístrojov umožňuje spresniť meranie jednotlivých sonografických parametrov. Týka sa to tak merania NT, ktoré má relatívne veľmi malé rozmery, ale aj merania embryonálneho CRL. Pridanie nebiometrických údajov môže spresniť validitu biometrických údajov, napr. pri predikcii veľkého plodu. Poloautomatické meranie NT je nová metóda, pri ktorej sa na monitore najprv nastaví area, obsahujúca vonkajšiu a vnútornú líniu nuchálneho prejasnenia. V ďalšom kroku prístroj vypočíta najmenšiu kolmú vzdialenosť jednotlivých bodov oboch línií. V poslednom kroku prístroj určí najväčšiu z týchto vzdialeností ako NT. Táto poloautomatická metóda (NT nastaví sám sonografista, meranie už vykoná prístroj) zabezpečuje presnejšie výsledky oproti meraniu NT klasickou biometriou (18). Meranie NT pomocou 3D umožňuje správne nastavenie stredovej sagitálnej roviny pri meraní NT. Nastavením hlavičky plodu, resp. embrya v priečnom reze na jednej z troch zobrazených na seba kolmých rovín identifikujeme falx cerebri a zároveň aj stupeň odchýlky od osi hlavice.

Záver Ultrazvuková diagnostika v gynekológii a pôrodníctve sa dynamicky rozvíja. Zvyšuje sa kvalita sonografických prístrojov, ako aj know-how i zručnosti sonografistov. To umožňuje zavádzať nové sonografické metódy a postupy. Gynekologická sonografia v súčasnosti umožňuje podrobné morfologické hodnotenie tumoróznych štruktúr s detekciou parametrov predikujúcich benignitu procesu alebo zvyšujúcich riziko výskytu malígnych zmien. Sonografia v pôrodníctve dnes dovoľuje detekovať nielen štrukturálne malformácie plodu a markery chromozomálnach aberácií, ale aj funkčné zmeny fetoplacentárnej jednotky, zvyšujúce riziko ohrozenia plodu. V budúcnosti je možné objavenie nových sonografických znakov a rozvoj nových sonodiagnostických postupov. To by spresnilo samotnú sonografickú diagnostiku. Predpokladá sa však aj prídavné stanovenie biomarkerov, najmä v oblasti proteomiky. Možné je aj využitie iných zobrazovacích metód, špeciálne magnetickej rezonancie. Takéto komplexné vyšetrenie umožní exaktnú pôrodnícku diagnostiku nepriaznivej prognózy outcome plodu, ale aj exaktnú gynekologickú diagnostiku malignít.

Literatúra 1. Leone F. P. G, Timmerman D., Bourne T. et al.: Terms, definitions and measurements to describe the sonographic feature sof the endometrium and intrauterine lesions: a consensus opinion from the International Endometrial Tumour Analysis (IETA) group. Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 35: 103 – 112 2. Van den Bosch T., Luts J., Bourne T. et al: Comparison of gel instillation sonography (GIS) with unenhanced ultrasound in the diagnosis of uterine intracavity lesion. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009, 34 (S1): 19 3. Cil A.P., Tulunay G., Kose M.F. et al.: Power Doppler properties of endometrial polyps and submucosal fibroids: a preliminary observation study in women with known intracavitary lesions. Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 35: 233 – 237 4. Opolskiene G., Sladkevicius P., Jakubkiene L. et al: Three-dimensional ultrasound imaging for discrimination between benign and malignant endometrium in women with postmenopausal bleeding and sonographic endometrial thickness of at least 4,5 mm. Ultrasound Obstet Gynecol 35, 2010 (1): 94 – 102 5. Galván R., Mercé L., Jurado M. et al.: Three-dimensional power Doppler angiography in endometrial cancer: correlation with tumour characteristics. Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 35: 723 – 729 6. Modesitt S.C., Pavlik E.J., Ueland F.R. et al.: Risk of malignancy in unilocular ovarian cyst tumours less than 10 cm in diameter: a long-term follow-up study. Obstet Gynecol 2003; 102: 594 – 599 7. Im S., Gordon A., Buttin B. et al.: Validation of referral guidelines for women with pelvic masses. Obstet Gynecol 2005; 105: 34 – 41 8. Van Holsbeke C., van Belle V., Leone F.P.G. et al.: Prospective external validation of the „ovarian crescent sign“ as a single ultrasound parameter to distinguish between benign and malignant adnexal pathology. Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 36: 81 – 87 9. Goldberg Y., Lavie O., Keidar R. et al: Ultrasonographic characteristics of borderline ovarian tumours – 5-year experience of a single institution. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009, 34 (S1): 140 - 141 10. Van Holsbeke C., Van Calster B., Guerriero S. et al: Endometriomas: their ultraso und characteristics. Ultrasound Obstet Gynecol 35, 2010 (6): 730 – 740 11. Czekierdowski A., Smolen A., Kotarski J.: Three-dimensional high-definition color Doppler flow imaging and “vascular” tumour biopsy to assess complex ovarian masses: a preliminary experience. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009, 34 (S1): 50 12. Alcazar J., Kudla M.J.:Does spherical sample size affect the performance of 3D power Doppler indexes for predicting malignancy in vascularized adnexal masses? Ultrasound Obstet Gynecol. 2009,34 (S1): 44 13. Hoo W., Bottomley C., Van Calster B. et al.: Reducing the follow-up required in women with a failing pregnancy of unknown location. Ultrasound Obstet Gynecol. 2010, 36 (S1): 8 14. Bignardi T., Condous G., Kirk E. et al.: Viability of intrauterine pregnancy in women with pregnancy of unknown location: prediction using human chorionic gonadotropin ratio vs. progesterone. Ultrasound Obstet Gynecol 35, 2010 (6): 656 – 661

15. Borenstein M., Minekawa R., Zidere V. et al.: Aberrant right subclavian artery at 16 to 23 + 6 weeks of gestation: a marker for chromosomal abnormality. Ultrasound Obstet Gynecol 36, 2010 (5): 548 – 552 16. Lee W., Balasubramaniam M., Yeo L., et al.: Iliac crest angle: a novel sonographic parameter for the prediction of Down syndrome risk during the second trimester of pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol 35, 2010 (2):163 - 171 17. Grace D., Eggers P., Glantz J.C. et al.: Mitral valve–tricuspid valve distance as a sonographic marker of trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 35, 2010 (2): 172 – 177 18. Moratalla J., Pintoffl K., Minekawa R. et al.: Semi-automated system for measurement of nuchal translucency thickness. Ultrasound Obstet Gynecol 36, 2010 (4): 412 – 416 19. Xiong Y., Wah Y.M.I., Chan L.W.et al.: Real-time three-dimensional ultrasound with Live xPlane imaging assists first-trimester acquisition of a true midsagittal section. Ultrasound Obstet Gynecol 36, 2010 ( 2): 136 – 140 20. Pexsters A., Daemen A., Bottomley C. et al.: New crown–rump length curve based on over 3500 pregnancies.Ultrasound Obstet Gynecol 35, 2010 (6): 650 – 656 21. Hart N.C., Hilbert A., Meurer B. et al.: Macrosomia: a new formula for optimized fetal weight estimation. Ultrasound Obstet Gynecol 35, 2010 (1): 42 – 47 22. Thorsell M., Kaijser M., Almström H. et al.: Large fetal size in early pregnancy associated with macrosomia. Ultrasound Obstet Gynecol 35, 2010 (4): 390 – 394 23. Dückelmann A.M., Bamberg C., Michaelis S.A.M et al.: Measurement of fetal head descent using the ‘angle of progression’ on transperineal ultrasound imaging is reliable regardless of fetal head station or ultrasound expertise. Ultrasound Obstet Gynecol 35, 2010 (2): 216 - 222 24. Molina F. S., Terra R., Carrillo M.P. et al.: What is the most reliable ultrasound parameter for assessment of fetal head descent? Ultrasound Obstet Gynecol 36, 2010 (4): 493 – 499

Kontakt MUDr. Juraj Drobný, PhD. Gynekologicko – pôrodnícka klinika LFUK a Univerzitnej nemocnice Braislava, Antolská 11 851 07 Bratislava – Petržalka Tel: 02/68673033 Mobil: 0904/566837 E-mail: drobny715@gmail.com

Odporúčané mikrobiologicko-virologické vyšetrenia v gravidite MUDr. Michal Kliment, CSc., Gynekologická ambulancia, GynGaal s.r.o, Pezinok

Súhrn Autor v krátkom literárnom prehľade uvádza význam infekcií v gravidite pre perinatálnu mortalitu a morbiditu, ako aj mechanizmy, ktorými sa zúčastňujú na poškodení gravidity a vyvolaní predčasného pôrodu alebo potratu. Heslovite spomína jednotlivé nozologické jednotky, spôsobujúce najčastejšie genitálne aj extragenitálne infekcie, ako aj laboratórne a klinické parametre, z hľadiska ich možného včasného záchytu. Pozornosť venuje aj možnostiam sledovania pošvovej biocenózy a včasnej diagnostike dysmikróbie alebo subklinickej infekcie pošvy, spoluzodpovedných za neskoré potraty a predčasné pôrody. V prehľade uvádza doporučené vyšetrenia zamerané na skríning infekcie vo fyziologickej a rizikovej gravidite. Na záver poukazuje (ako možnú inšpiráciu aj pre Slovensko), na úspešný program prevencie predčasných pôrodov v Nemecku, založenom na monitorovaní pH pošvy samotnou poučenou tehotnou ženou, ako aj na podávaní probiotických baktérií, pri zistení alterácie pH. Kľúčové slová: genitálne a extragenitálne infekcie v gravidite, perinatálna mortalita a morbidita, mikrobiologický a virologický skríning, monitorovanie pH pošvy, význam probiotických baktérií

1. Úvod – vzťah infekcie a gravidity Genitálne aj extragenitálne infekcie môžu vážne zasiahnuť do vývoja plodu a osudu celej gravidity. Infekcie prenikajú do plodového vajca ascendentne z pošvy, cez krčok maternice alebo z krvi matky pri extragenitálnych infekciách, transplacentárne. Tieto infekcie participujú na potratoch, predčasných pôrodoch, vývojových anomáliách alebo odumretí plodov. V literatúre sa uvádza ako pomôcka na zapamätanie klinicky významných infekcií v gravidite skratka STORCH. S- syfilis, T-toxoplazmóza, O – others (AIDS, vírusová hepatitída, varicellazoster, mumps, mononukleóza, vírusy, respiračného traktu a enterovírusy, infekčný erytém, streptokoky skupiny B, chlamýdia trachomatis, Neisseria gonorhoeae, listerióza), R – rubeola, C-cytomegália, H-herpes simplex.(1) Z hľadiska rizika postihnutia plodu je rozdiel medzi jednotlivými infekciami. (tab.1.)

2. Mechanizmy, ktorými infekcia zasahuje do priebehu gravidity Infekcia ovplyvňuje plod nešpecificky (zmena acidobázy, hypoxia) alebo špecificky (vplyv samostatného infekčného agens a prienik do plodového vajca.) Stupeň poškodenia plodu závisí od virulencie vyvolávajúceho agens, ako aj od štádia tehotnosti. Infekcia v štádiu blastogenézy spôsobuje obvykle odumretie zárodku, v štádiu organogenézy: od 14. dňa do konca tretieho mesiaca vyvoláva vývojové chyby (obvykle vírusové, infekčné embryopatie) a infekcia po štvrtom mesiaci (tak vírusové ako aj baktériové alebo spôsobené prvokmi – infekčné fetopatie). Infikovaný plod môže však odumrieť v každom štádiu tehotnosti. 2.1. Faktory zúčastňujúce sa na predčasnom pôrode pri infekcii Baktérie obsahujúce fosfolipázu osídľujú plodové obaly, ktoré obsahu-

jú glycerolfosfolipidy. Bakteriálne endotoxíny stimulujú uvoľňovanie množstva cytokínov z amnia, choria a deciduálneho tkaniva. Cytokíny stimulujú expresiu fosfolipázy A2. Fosfolipidová hydrolýza fosfolipázy A2 je primárny mechanizmus liberalizácie kyseliny arachidónovej. Uvoľnenie kyseliny arachidónovej – substrátu pre biosyntézu prostanoidov je začiatok biosyntézy prostaglandínov. Prostaglandín E2 a tromboxan A2 potencujú produkciu oxytocínu, CRH a kortikotropínu, ktoré indukujú kontrakcie myometria. Z uvedeného je zrejmý aj vzťah medzi aj subklinicky prebiehajúcou infekciou, dozrievaním cervixu, odtokom plodovej vody a predčasnou kontrakčnou činnosťou. (2, 3)

3. Infekcie v gravidite a predčasné pôrody Predčasné pôrody sa najvyššou mierou podieľajú na perinatálnej mortalite a morbidite plodov. Tvoria 5 až 10 % všetkých pôrodov. 60 % neonatologických úmrtí pripadá na novorodencov narodených pred 30. týždňom tehotnosti. (4) Ascendentná infekcia až v 4/5 je zodpovedná za nástup zmien vedúcich k predčasnej pôrodnej činnosti. (5) Na Slovensku sa počet predčasných pôrodov dlhodobo nemení a ostáva na úrovni 6 %. Za jeden z dôvodov možno považovať nedostatočný skríning pôvodcov infekcií a nedostatočnú senzitivitu laboratórnych parametrov, slúžiacich na diagnostiku včasného štádia intraamniálnej infekcie. (6)

4. Pošvový ekosystém, dysmikróbia, subklinické infekcie a ascendentná infekcia Bakteriálne osídlenie pošvy chápeme ako dynamický ekosystém, ktorý je súčasťou mechanizmov lokálnej, slizničnej imunity. Normálnou súčasťou tohto ekosystému sú nielen Döderleinove laktobacily ale aj komenzálna flóra, ktorej štandardnou súčasťou sú aj potencionálne patogénne baktérie: Streptococcus agalactiae, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Corynebacterium diphteroidae, Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Bacteroides fragilis, rôzne kandidy, Mycoplasma hominis a ďalšie. Ascendentná infekcia vzniká pri zlyhaní bariérových mechanizmov, ktoré majú anatomickú aj funkčnú povahu a prejavom ich dobrej funkcie je kyslé pH pošvového sekrétu, dostatočný počet Döderleinovych laktobacilov v mikroskopickom stere, pri súčasnom chýbaní leukocytov. (7) Nielen klinicky zrejmé, ale aj tzv. banálne dysmikróbie, subklinické infekcie pošvy, ako aj asymptomatické bakteriúrie participujú na naštartovaní infekciou vyvolaných zmien, ktoré vyvolávajú predčasný pôrod. Asymptomatická bakteriúria sa vyskytuje v prípade 4 až 12 % tehotných, pričom najčastejším nálezom je Escherichia coli (80 až 85 %). Ostatné baktérie sa vyskytujú zriedkavejšie. Z aeróbnych Gram negatívnych baktérií Klebsiela pneumonie a Proteus species (10 až 20 %) a Gram pozitívne anaeróbne baktérie asi 5 % (GBS, Enterococcus, Staphylococcus). Ak vzniká pyelonefritída, častejšie sa vyskytuje vpravo (70 %), v 19 % vľavo a 15 % bilat. (8) 4.1. Bakteriálna vaginóza je dysbióza, so zmnožením anaeróbnych baktérií v pošve, ktorá zvyšuje riziko predčasného pôrodu dvojnásobne. Diagnózu stanovujeme na základe štyroch Amselových kritérií:

charakteristický výtok, alkalické pH pošvového sekrétu, pozitívny KOH čuchový test a nález kľúčových buniek pod mikroskopom. Systematický skríning a liečba bakteriálnej vaginózy znižujú riziko predčasného pôrodu a predčasného odtoku plodovej vody o 50 %. (9) 4.2. β – hemolytické streptokoky skupiny B sa vyskytujú väčšinou u asymptomatických tehotných žien v 5 % až 30 %. Ich skríning v gravidite je motivovaný poznaním, že aj v prípade kolonizovaných, klinicky zdravých žien, môže dôjsť k prenosu infekcie na novorodenca so síce malým rizikom infekcie, avšak s tragickými dôsledkami. Skríning sa vykonáva v 36. týždni gravidity odberom kultivácií zameraných na ich izoláciu. Peripartálne preventívne podávanie antibiotík riziko infekcie výrazne redukuje aj u nezrelých novorodencov. Liečba klinicky zdravej tehotnej nosičky β – hemolytického streptokoka mimo pôrodu nie je racionálna. 4.3. Ureaplazmami spôsobené pneumónie alebo meningitídy boli popísané u novorodencov, hlavne s hmotnosťou pod 1000 g. Pod vplyvom ureaplaziem dochádza k bronchopulmonálnym dyspláziám, pričom za ich príčinu sa považuje schopnosť ureaplaziem produkovať fosfolipázu, ktorá deaktivuje surfaktant. (10) Známa je priama závislosť medzi výskytom mykoplaziem a predčasným pôrodom v 10,8 % prípadov. (11) Diagnóza je možná po odbere na špecifické médiá. Odber zameraný na ich izoláciu u každej ženy s rizikovou anamnézou predčasných pôrodov a potratov by teda mohol prispieť k redukcii rizika pri včasnej terapii. 4.4. Prevalencia chlamýdiových infekcií je 2 až 11 %.(12) Pri vaginálnom pôrode sa materno-fetálny prenos chlamýdiovej infekcie vyskytuje až v 60 %, v podobe konjunktivitídy približne v 18 % až 50 % a pneumónie v 11 % až 18 %. V Spolkovej republike Nemecko je od roku 1995 zavedené skríningové vyšetrenie na chlamýdie v tehotnosti, ako uvádza Kassenärztliche Bundesvereinigung vo svojom vyhlásení (1996).(13) Odber zameraný na ich izoláciu u každej ženy s rizikovou anamnézou predčasných pôrodov a potratov by tiež mohol prispieť k redukcii rizika pri včasnej terapii. 4.5. Mykotické infekcie vulvovaginálnej oblasti spôsobujú rôzne druhy fakultatívne patogénnych kandíd, z nich je najčastejšie dimorfná Candida albicans, ale narastá význam non albicans kmeňov. (14) Vulvovaginálna kandidóza sa v čase pôrodu vyskytuje až v 30 %. Novorodenec sa infikuje počas pôrodu. Infekcia sa prejaví v podobe sooru v ústnej dutine alebo vo forme plienkovej dermatitídy. U nezrelých novorodencov hrozí aj kandidová sepsa. Diagnóza sa robí odberom na špecifické médiá. V gravidite je vhodná len lokálne podávaná antimykotická terapia.

5. Syfilis. Význam ochorenia znovu narastá; jeho dôsledný skríning môže znížiť riziko prenosu na plod, nakoľko včasná terapia dokáže zabezpečiť narodenie zdravého dieťaťa aj v prípade infikovanej matky. V rámci skríningu sa doporučuje VDRL – test (Veneral disease research laboratory) a TPHA (Treponema pallidum hemaglutinačný test). Potvrdenie ochorenia sa vykonáva pomocou IgG – FTA absorpčného testu. Pri pozitívnom TPHA teste sa vykoná 19S – IgM – FTA absorpčný test u novorodenca a na kontrolu liečby matky. VDRL test môže byť pozitívny aj pri autoimunitných ochoreniach, febrilitách, imunizácii a i.v. abuze drog. (15)

6. Z ďalších vírusových, baktériových a parazitových infekcií sú najväčším rizikom hlavne prvoinfekcie, proti ktorým sme často bezmocní. Ak vzniknú v prvom trimestri gravidity, tak môžu byť, vzhľadom na vysoké riziko vývojového postihnutia plodu, aj dôvodom na umelé prerušenie gravidity.

6.1. Rubeola je ochorenie, ktoré vzhľadom na preočkovanie populácie prestáva byť strašiakom. Samostatnú pozornosť si však zasluhujú nielen neočkované ženy, ktoré boli v kontakte s rubeolou pred 17. gestačným týždňom tehotnosti, ale aj očkované ženy, ktoré nemajú zistené pozitívne protilátky. Riziko embryopatie pri infekcii rubeolou v I. trimestri je až 60 %, po 17. gestačnom týždni je už len 3,5 %. (16) V prípade, že kontakt seronegatívnej tehotnej ženy s osobou infikovanou rubeolou nastal pred menej ako piatimi dňami, je vhodné podať rubeolový imunoglobulín intravenózne a kontrolovať hladinu protilátok. V prípade, že kontakt s infikovanou osobou bol pred viac ako piatimi dňami, odporúča sa kontrola titra protilátok, za účelom rozpoznania rubeolovej infekcie tehotnej ženy. (17) Pri potvrdenej infekcii pred 17. týždňom sa odporúča umelé prerušenie gravidity. (1) 6.2. Cytomegalovírusová infekcia je jednou z najčastejších v gravidite. Pri prvoinfekcii v tehotnosti sa plod infikuje približne v 40 %. Dôkaz špecifických protilátok IgG a IgM umožní rozlíšiť primárnu infekciu a reinfekciu. Pri dokázanej primárnej infekcii možno uvažovať o umelom prerušení tehotnosti, nakoľko účinná terapia, znižujúca riziko postihnutia plodu neexistuje. 6.3. Aj keď existuje riziko transplacentárneho prenosu herpetickej prvoinfekcie na plod, skutočným rizikom infekcie plodu je jej prenos počas pôrodu v prípade, že má žena výsev herpetických vezikúl na vulve. Vtedy sa odporúča ukončenie pôrodu cisárskym rezom. 6.4. Po prekonaní varicellovej primoinfekcie v tehotnosti do 21. týždňa je potrebné u matky spresniť diagnózu, ktorá sa zakladá na charakteristickom klinickom obraze a sérologickom dôkaze špecifických protilátok IgG a IgM. Pri potvrdení infekcie sa tiež odporúča ukončenie gravidity. 6.5. Hepatitída A neohrozuje plod, ale infekcia hepatitídou B si vyžaduje profylaxiu, ktorá spočíva v pasívnej imunizácii tehotnej ženy hyperimunoglobulínom hepatitídy B do 24 hodín po kontakte a opakovanie imunizácie po 30 dňoch. Po imunizácii novorodenca môže matka dojčiť. Za určitých okolností je potrebná aj imunizácia novorodenca. 6.6. Skríning HIV infekcie je možný len so súhlasom matky. Bez dôkazu HIV protilátok v jej sére však nie je možná prevencia vertikálneho prenosu na plod, ktorá podľa WHO spočíva v preventívnom podávaní antiretrovírusovej terapie, v elektívnom cisárskom reze a zástave laktácie. 6.7. Ani primoinfekcia toxoplazmózou nie je dôvodom na prerušenie gravidity, ale na intenzívnu terapiu, ktorá závisí od štádia tehotnosti, v ktorom sa ochorenie diagnostikovalo. Protilátky sa tehotnej žene zisťujú sérologickým vyšetrením protilátok IgM a IgG. 6.8. Listerióza sa transplacentárne prenáša v každom štádiu tehotnosti, pričom dieťa sa môže infikovať počas pôrodu aj po ňom. Terapia sa odoporúča aj pri podozrení na toto ochorenie. Diagnóza spočíva v priamom dôkaze vyvolávateľa listeriózy farbením podľa Grama z plodovej vody, stolice, výterov z nosohltana.

7. Skríning infekcií v gravidite Starostlivosť o tehotné ženy prebieha v poradniach pre tehotné. Zmyslom tejto starostlivosti je dynamickým sledovaním relatívne jednoduchých klinických a laboratórnych parametrov, odhaliť odchýlky od fyziologického priebehu gravidity. (18). 7.1. Odporučené vyšetrenia z hľadiska prevencie infekcií v gravidite (fyziologická gravidita) (19). 7.1.1. Prvá návšteva v tehotenskej poradni: Odporučené vyšetrenia na skríning infekcií v gravidite: pH pošvy, moč chemicky (p.p. sediment, ev. kultivácia) BWR (ev. iné vyšetrenie na skríning syfilisu – viď vyššie) + stanovenie cervikálneho skóre 7.1.2. Odporučená frekvencia ďalších návštev do 32. gestačného týždňa – raz mesačne. Odporučené vyšetrenia na skríning infekcií

v gravidite: pH pošvy, moč chemicky (p.p. sediment ev. kultivácia) + stanovenie cervikálneho skóre. V 28. gestačnom týždni sa zatiaľ iba uvažuje o zavedení vyšetrenia fetálneho fibronektínu, ako prevencie zápalom vyvolaného predčasného pôrodu 7.1.3. Odporučená frekvencia ďalších návštev medzi 32. až 36. gestačným týždňom – raz za dva týždne Odporučené vyšetrenia na skríning infekcií v gravidite: pH pošvy, moč chemicky (p.p. sediment ev. kultivácia) + stanovenie cervikálneho skóre v 34. gestačnom týždni sa odoporúča opakovať BWR, ev. iné vyšetrenie na skríning syfilisu. (20) 7.1.4. Odporučená frekvencia ďalších návštev medzi 36. až 40. gestačným týždňom – jedenkrát za dva týždne Odporučené vyšetrenia na skríning infekcií v gravidite: pH pošvy, moč chemicky (p.p. sediment ev. kultivácia) + stanovenie cervikálneho skóre. V 35. až 37. gestačnom týždni je už povinné odobrať kultivácie na izoláciu Streptococcus agalactiae, s poznámkou, aby sa paušálne neliečili, ak nie sú príznaky zápalu ani príznaky hroziaceho predčasného pôrodu. Liečbu si však vyžaduje aj asymptomatická bakteriúria spôsobená týmto mikroorganizmom. Pozitívna izolácia asymptomatickej tehotnej je iba dôvodom na poznámku v tehotenskej knižke a na zahájenie preventívnej liečby v čase pôrodu, ako prevencia infekcie novorodenca. 7.2. Odporučené vyšetrenia z hľadiska prevencie infekcií v gravidite (riziková gravidita) (20) Tehotná je zaradená do skupiny rizikových gravidít na základe patológie zistenej počas skríningu, pri sledovaní v poradni pre tehotné, alebo na základe anamnesticky zistených rizikových faktorov. Z hľadiska rizika infekcií v gravidite medzi ne patrí etnická príslušnosť, vek (mladé ženy do 25 rokov majú vyššie riziko sexuálne prenosných infekcií), chronické ochorenia matky (diabetes mellitus zvyšuje riziko kvasinkovej infekcie a celkove znižuje odolnosť proti akýmkoľvek infekciám), rizikové zamestnanie – (v živočíšnej výrobe narastá riziko antropozoonóz). Samostatnú pozornosť si zasluhujú ženy s rôznymi druhmi závislostí, vrátane drogovej (na takú možnosť upozorňuje aj viditeľná tetováž a piercing, alebo vpichy na predlaktiach). 7.2.1. Prvá a ďalšie návštevy v tehotenskej poradni: Základné vyšetrenia odporúčané vo fyziologickej gravidite rozšíriť o skríning HB, HC, HIV v I. aj III. trimestry v prípade rizikových skupín (20). Skríning toxoplazmózy a rubeoly (neočkovaných žien) v prípade podozrenia na infekciu, po dokázanom kontakte s infikovanou osobou 7.2.2. Z hľadiska prevencie infekcií v gravidite si samostatnú pozornosť zasluhuje riziková skupina žien s nepriaznivou pôrodníckou anamnézou opakovaných potratov a predčasných pôrodov. Potvrdenie isthmocervikálnej insuficiencie je dôvodom preventívnej serkláže, avšak za predpokladu prísnejšieho sledovania kvality pošvového prostredia. Táto skupina by mala mať zabezpečené okrem dynamického sledovania pH pošvy a mikroskopického obrazu aj širšie spektrum kultivácií, vrátane tých, ktoré sú zamerané na skríning kvapavky, trichomoniázy, chlamýdií, mykoplaziem a ureaplaziem.. 7.2.3. Ak vzniknú príznaky infekcie priamo v gravidite (febrilné ochorenia v gravidite, infekčné a sexuálne prenosné infekcie) je potrebné zvážiť tak ohrozenie matky, ako aj riziko prenosu na plod a riziko jeho poškodenia. Treba zároveň zvážiť riziko hroziaceho predčasného pôrodu. (20) Sledovať by sa mala kvalita pošvového prostredia nielen pH a MOP, ale aj kultivácie, vrátane tých, ktoré sú zamerané na skríning kvapavky, trichomoniázy, chlamýdií, mykoplaziem a ureaplaziem a onkofetálny fibronektín; kontrola moču (chemicky+sediment, kultivačne) a ďalšie dostupné zápalové markery (Le, CRP, PCT...)

8. Význam skríningu pH pošvy a probiotík pri prevencii predčasného pôrodu Poznanie významu rovnováhy pošvovej biocenózy pre hladký priebeh gravidity viedlo k vzniku nových skríningových programov. Keďže charakteristickým rysom zdravého prostredia je kyslé pH pošvy a prítomnosť laktobacila, navrhol Saling a spol. už koncom 90. rokov v Nemecku program, ktorého cieľom bolo intenzívnejšie monitorovanie pH pošvy samotnou, poučenou tehotnou ženou, s možnosťou rýchlej reakcie a to podávaním laktobacilových baktérií do pošvy. (21) U 67 % tehotných žien s pH > 4,7 sa vyskytla bakteriálna vaginóza. V prípade tehotných žien s pH pošvy < 4,4 sa bakteriálna vaginóza nepreukázala. O rok neskôr Hoyme a spol. (1998) uskutočnili štúdiu, ktorej sa zúčastnilo 314 tehotných žien. Kontrolnú skupinu tvorili tehotné ženy z ambulantných prenatálnych poradní, ktoré sa štúdie nezúčastnili. Tehotné ženy si počas tehotenstva samovyšetrením sledovali pH v pošve, a to dvakrát týždenne. Boli lekármi poučené, aby navštívili ambulantnú poradňu ihneď potom, ako zistia zvýšenú hodnotu pH > 4,7, a ak sa následne potvrdila diagnóza, zahájila sa liečba lokálne podávaným kmeňom Lactobacillus acidophillus alebo v prípade zistenia bakteriálnej vaginózy pomocou vaginálne aplikovaného clindamycinového krému. (22) viď tab. č. 2. Štúdia preukázala, že v prípade tehotných žien, ktoré sa jej zúčastnili samomonitorovaním pH pošvy, nastal predčasný pôrod v 8,3 % prípadov oproti 13 % prípadov v kontrolnej skupine tehotných žien. Štúdia potvrdila, že samomonitorovanie pH v pošve vedie k rýchlejšej identifikácii tehotných žien s možným rizikom predčasného pôrodu pred 32. týždňom tehotnosti. Podobnú štúdiu urobila Dennemark so spol. (1997). Štúdia potvrdila, že k redukcii predčasného pôrodu dochádza tak pri podávaní preparátov laktobacila, ako aj pri antibiotickej liečbe. Samotná aplikácia laktobacila redukovala predčasný pôrod z 9,3 % na 5,3 % a pri terapii samotným klindamycínom na 3,0 %. (23)

9. Záver Genitálne a extragenitálne infekcie sú často v pozadí potratov, odumretých plodov, predčasných pôrodov alebo vývojových anomálií. Predčasné pôrody pred 30. týždňom sú zodpovedné za 60 % neonatálnych úmrtí. Za veľké percento predčasných pôrodov sú zodpovedné rôzne infekcie. Doterajší spôsob skríningu najčastejších pôvodcov infekcií v gravidite, ako aj senzitivita laboratórnych parametrov na určenie včasného štádia intraamniálnej infekcie je zrejme nedostatočná. Vzhľadom na nárast významu chlamýdiových infekcií, ktoré z epidemiologického hľadiska vymenili v populácii kvapavku, sa ich povinný skríning zaviedol v Nemecku. Na Slovensku sa skríning chlamýdiových, mykoplazmových a ureaplazmových infekcií rutinne nerobí ani v rizikových skupín so zaťaženou anamnézou. Túto situáciu je potrebné prehodnotiť. Do vyšetrovacieho algoritmu bolo zaradené rutinné testovanie kolonizácie pošvového prostredia beta-hemolytickým streptokokom v 36. gestačnom týždni. Na testovanie dobrej funkcie samočistiaceho mechanizmu pošvy stačí jednoduché sledovanie pH pošvy, mikroskopické vylúčenie prítomnosti leukocytov a potvrdenie prítomnosti laktobacilov. Podľa skúseností autora zo špecializačných atestácií a z niektorých postmarketingových štúdií, sa na Slovensku pH pošvy sleduje len výnimočne a len výnimočne sa robí aj mikroskopická diagnostika pošvového prostredia napriek tomu, že je to podmienka rýchleho ambulantného určenia diagnostiky a stratégie liečby. Preventívne podávanie laktobacilov môže stabilizovať pošvové prostredie v prípade, keď sa zistí narušenie pomocou merania pH. Tehotné s rizikom predčasného pôrodu si však zasluhujú prísnejšie sledovanie pošvového prostredia, vrátane vyšetrení zameraných na izoláciu sexuálne prenosných infekcií. V gravidite sa rutinne vykonáva skríning syfilisu. Rubeola si vyžaduje skríning pri kontakte tehotnej ženy s týmto ochorením nielen neočkovaných žien, ale aj tých,

ktoré nemajú potvrdenú imunitu. Skríning ostatných vírusových, baktériových a parazitových infekcií sa rutinne nevykonáva, iba pri podozrení na toto ochorenie alebo dokázanom kontakte s chorou osobou. Potvrdenú cytomegalovírusovú prvoinfekciu možno považovať za dôvod na umelé prerušenie tehotnosti. Aj dokázaná primoinfekcia varicellov je spojená s veľkým rizikom postihnutia plodu a preto sa tiež odporúča umelé prerušenie gravidity. Herpetická primoinfekcia s typickým výsevom v oblasti genitálu v čase pôrodu je dôvodom na ukončenie pôrodu cisárskym rezom. Hepatitída A neohrozuje plod, ale infekcia hepatitídou B si vyžaduje profylaxiu, ktorá spočíva v pasívnej imunizácii tehotnej ženy hyperimunoglobulínom hepatitídy B. Skríning HIV infekcie je možný len so súhlasom matky. Bez neho však nie je možná prevencia vertikálneho prenosu na plod, ktorá podľa WHO spočíva v preventívnom podávaní antiretrovírusovej terapie, v elektívnom cisárskom reze a zástave laktácie. Ani primoinfekcia toxoplazmózou nie je dôvodom na prerušenie gravidity, ale na intenzívnu terapiu, ktorá sa líši od štádia tehotnosti, v ktorom sa ochorenie diagnostikovalo. Listerióza sa transplacentárne prenáša v každom štádiu tehotnosti, pričom dieťa sa môže infikovať počas pôrodu aj po ňom. Terapia sa odporúča aj pri podozrení na toto ochorenie. Skríning betahemolytických streptokokov je povinný v 36. týždni tehotnosti. Mykoplazmové, ureaplamové a hlavne chlamýdiové infekcie si zasluhujú pozornosť vzhľadom na poznanie ich účasti v naštartovaní zápalom vyvolaných zmien, vedúcich k predčasnému pôrodu. Ich povinný skríning v niektorých krajinách sveta by mohol byť inšpiráciou aj pre nás.

Tabuľka 1: Rozdelenie infekcií v gravidite z hľadiska rizika postihnutia plodu (Petersen, E., 1998, Karovič. J., 2005) Dokázané postihnutie plodu

Diskutabilné postihnutie plodu

Chlamýdie Hepatitída B Herpes simplex HIV (AIDS) Listerióza Syfilis Erythema infectiosum acutum (parvovírus B19) Rubeola Toxoplazmóza Varicella – zoster vírus Cytomegalovírus

Borelióza Coxsackie – echovírusy HPV Morbilli – osýpky Mononukleóza Mumps Mykoplazmy

1. Martius, G a spol.: Gynekológia a pôrodníctvo, Osveta, Martin, 1997, s. 658, 2. Hollý, I., Čižnár, B., Holomáň, K., Šimko, M.: Prvé skúsenosti s komplexným vyšetrením plodovej vody získanej amniocentézou pri hroziacom predčasnom pôrode. Slovenská gynekológia a pôrodníctvo, 6, 1999, č. 1. s. 68-72 3. Huttová, M., Chabada, J., Jurkovičová, J., Pejhovská, Ľ,: Intraamniové infekcie z pohľadu neonatológa, Slovenská gynekológia a pôrodníctvo, 7, 2000, č. 2, s. 88-92 4. Althuisius, S., Dekker, G.: Controversies regarding cervical incompetence, short cervix, and the need for cerclage, Clin. Perinatol., 31, 2004, s. 695 – 720 5. Viehweg, B., Junghans, U., Stepan, H., Voight, Th., Faber, R.: Der Nutzen Vaginaler pH-Messungen für die Erkennung Potentieleler Frugebuten. Zentralbl.Gynekol.1997, 119 Suppl 1: 33-37 6. Lockwood, C. J.: Recent advanced in elucidating the pathogenesis of preterm delivery, The detection of patients at risk, and preventing therapies, Curr. Opin. Obstet.Gynecol., 1994, 6: 7-18 7. Kliment, M., Kertys, P., Červenková, D.: Probiotiká v gynekológii a pôrodníctve, In. Kuchta, M., Pružinec, P. et al., In.: Probiotiká a ich miesto v medicíne, Magnus Press, Bratislava, 2006, s. 107-111 8. Czeizel, A.E., Rockenbauer, M.A.: A population based case-control teratologig study of oral metronidazole treatment during pregnancy. British J Obstet Gyn., 1998, 105, No3: 322-327 9. McGregor, J., A., French, J., I., Parker, R., Draper, D., Patterson, E., Jones, W., Thorsgard, K., McFee, J.: Prevention of premature birth by screening and treatment for common genital tract infections: results of a prospective controlled evaluation, Am. J. Obstet. Gynecol., 173, 1995, s. 157 – 167 10. Olah, K., S., Gee, H.: Prenatal microbiological risk factors associated with preterm birth, Br. J. Obstet. Gynaecol., 99, 1992, s. 625 11. McGregor, J., A., French, J., I., Richter, R., Franco – Buff, A., Johnson, A., Hillier, S., Judson, F., N., Todd, J., K.: Antenatal microbiologic and maternal risk factors associated with prematurity, Am. J. Obstet. Gynecol., 163, 1990, s. 1465 – 1473 12. Rimbach, S., Wallwiener, D., Baier, S., Piotrowski, T., Engel, K., Näher, H., Bastert, G.: Chlamydia trachomatis: Screening im Rahmen der Schwangerenvorsorge und Schnell – Nachweis bei drohender Frühgeburt, Zentralbl. Gynäkol., 115, 1993, s. 478 – 482 13. Karovič, J.: Nové pohľady na intraamniálnu infekciu, práca k špecializačnej skúške z gynekológie a pôrodníctva, Slovenská zdravotnícka univerzita, Bratislava, september 2005, s.76 14. Mendling, W.: Hefepilzinfektionen, In: Friese, K., Kachel, W. (Hrsg.) Infektionserkrankungen der Schwangeren und des Neugeborenen, 2. Aufl. Berlin, 15. Heidelberg: Springer Verlag, 1998, s. 279 – 291 16. Schmid, G.: Economic and programmatic aspects of congenital syphilis prevention, Bull. World Health Organ., 82, 6, 2004, s. 402 – 409 17. Zygmunt, M.: Infektionen in der Schwangerschaft, v Kirschbaum, M.: Checkliste Gynäkologie und Geburtshilfe, Georg Thieme Verlag, 2001, s. 312 – 326

Pertusis Šarlach

Tabuľka 2: Lokálna terapia laktobacilom s estriolom v závislosti od hodnoty pH pošvy (voľne podľa Saling a spol.1997, Hoyme a spol. 1998) Hodnota pH

Literatúra

Nepozorované postihnutie plodu

pH> 4,7 Ak je pH > 4,7 Ak je pH < 4,4 Ak je pH< 4,4

Liečba laktobacilom 1. týždeň: denne 1 tbl. Kontrola pH 2. týždeň: denne 2x1 tbl. 2. týždeň obdeň 1 tbl. Kontrola pH 3. týždeň: 2x do týždňa 1tbl.

18. Edlich, R., F., Winters, K., L., Long W., B., Gubler, K., D.: Rubella and congenital rubella, Journal of long-term effects of medical implants, 15, 3, 2005, s. 319 - 328 19. Koncepcia zdravotnej starostlivosti v odbore gynekológia a pôrodníctvo č: 28494-1/2006-OZSO dňa: 3.1.2007, Slov.Gynek. Pôrod. 14, 2007,1, s.47-52 20. Janek, Ľ., st., Korbeľ, M., Holomáň, K., Danko, J., Redecha, M., Nižňanská, Z., Borovský, M: Prenatálna starostlivosť o fyziologickú graviditu, prednáška, XIII. Sympózium privátnych gynekológov, Téma: Prevencia v pôrodníctve a gynekológii, Kúpele Nimnica, kongresová hala, 22. september 2007 21. Korbeľ, M., Holomáň, K., Danko, J., Redecha, M., Nižňanská, Z., Janek, Ľ., st., Borovský, M: Prenatálna starostlivosť o rizikovú graviditu, prednáška, XIII. Sympózium privátnych gynekológov, Téma: Prevencia v pôrodníctve a gynekológii, Kúpele Nimnica, kongresová hala, 22.september 2007 22. Saling, E.: Prevention of prematurity. A review of our activities during the last 25 years, J. Perinat. Med., 25, 1997, s. 406 – 417 23. Hoyme, U., B., Grosch, A., Römer, V., M., Saling, E.: Erste Resultate der Erfurter Frühgeburten – Vermeidungs – Aktion, Z. Geburtsh. Neonatol., 202, 6, 1998, s. 247 - 250 24. Dennemark, N., Meyerer-Wilmes, M., Schulter, R.: Screening and treatment of bacterial vaginosis in the eartly second trimester of pregnancy: a sufficient measure for prevention of preterm deliveries, Intern. J. STD & AIDS, 8, 1997, s. 38 – 40

Kontakt MUDr. Michal Kliment, CSc., Gynekologická ambulancia GynGaal, s.r.o. Pezinok, Hollého 2, Tel./fax: 02/ 59 542 576 kliment@nextra.sk

06 0 6

Prístup k antikoncepčným prostriedkom z pohľadu ľudských práv JUDr. Adriana Lamačková, LL.M, PhD. Center for Reproductive Rights (Centrum pre reprodukčné práva), New York Prístup k antikoncepčným prostriedkom Od začiatku 90. rokov sa používanie moderných antikoncepčných metód na Slovensku zvyšuje. Postupne sa zlepšuje aj informovanosť o plánovanom rodičovstve. Napriek tomuto pozitívnemu trendu podľa oficiálnych údajov za rok 2008 užívalo hormonálnu antikoncepciu iba zhruba 22 % žien v reprodukčnom veku. Toto číslo je v porovnaní s mnohými inými krajinami EÚ stále nízke. Napríklad v Českej republike užívalo hormonálnu antikoncepciu v tom istom roku okolo 47 % žien. V Nemecku používa antikoncepčné tabletky vyše 50 % a vo Francúzsku je to okolo 43 % žien. Za nízkou mierou užívania moderných antikoncepčných prostriedkov na Slovensku je niekoľko dôvodov, na ktoré sa dlhodobo upozorňuje. Na niektoré z nich poukazuje aj táto štúdia mimovládnych organizácií, založená na rozhovoroch so ženami v reprodukčnom veku z Košického a Prešovského kraja, ako aj s ďalšími zainteresovanými osobami vrátane gynekológov a gynekologičiek, farmaceutiek a zástupkýň občianskych združení pracujúcich so ženami. Podľa štúdie sú to predovšetkým finančná nedostupnosť a nedostatok komplexných, spoľahlivých a presných informácií, ktoré mnohým ženám bránia v užívaní antikoncepčných prostriedkov vôbec, prípadne im tieto faktory znemožňujú užívať taký druh, ktorý by bol pre jednotlivé ženy najviac akceptovateľný z hľadiska ich osobných preferencií alebo zdravotného stavu. Týmito prekážkami sú najviac ohrozené marginalizované ženy, ako napríklad ženy s nízkym príjmom, ženy žijúce v násilných partnerských vzťahoch, či mladé ženy. Antikoncepčné prostriedky používané na zabránenie otehotnenia nie sú na Slovensku hradené z verejného zdravotného poistenia (s výnimkou sterilizácie zo zdravotných dôvodov). Mnohé ženy však často nemajú finančné prostriedky na to, aby si ich mohli dovoliť kúpiť. Ženy, ktoré zažívajú násilie zo strany partnera, navyše často nemajú možnosť odmietnuť pohlavný styk alebo trvať na bezpečných a zodpovedných sexuálnych praktikách. Okrem toho tieto ženy zvyčajne nemajú prístup k rodinnému rozpočtu, a ak aj disponujú vlastnými finančnými prostriedkami, ich partneri im ich spravidla kontrolujú. To im znemožňuje, aby si mohli zadovážiť antikoncepciu. Mladé ženy sú ďalšou skupinou, ktorej vysoká cena, ako aj nedostatok presných a na faktoch založených informácií o antikoncepcii môžu brániť v tom, aby sa účinne chránili pred neželaným otehotnením.

Odporúčania Svetovej zdravotníckej organizácie Svetová zdravotnícka organizácia (SZO) odporúča štátom, aby antikoncepčné prostriedky finančne sprístupnili pre všetky osoby. Mnohé z nich SZO zahŕňa do svojho modelového zoznamu esenciálnych liekov. Esenciálne lieky sú definované ako „tie, ktoré uspokojujú najdôležitejšie potreby zdravotnej starostlivosti obyvateľstva“. Modelový zoznam navyše v sebe obsahuje kmeňový zoznam liekov, ktorý „predstavuje [to] minimum, ktoré je nutné pre základný systém zdravotnej starostlivosti, pričom na tejto úrovni sú uvedené tie najúčinnejšie, bezpečné a nákladovo efektívne lieky určené pre prioritné situácie“. Antikoncepčné prostriedky vrátane perorálnej hormonálnej antikon-

cepcie, vnútromaternicových teliesok, bariérových metód a núdzovej antikoncepcie sú uvedené v tomto kmeňovom zozname. SZO tak uznáva a zdôrazňuje zdravotné prínosy, ako aj nákladovú efektívnosť zabezpečenia prístupu k finančne dostupným a akceptovateľným antikoncepčným prostriedkom.

Ľudsko-právne štandardy Okrem smerníc SZO aj medzinárodné ľudskoprávne normy požadujú od jednotlivých štátov, aby ženám poskytovali prístup k celej škále služieb v oblasti sexuálneho a reprodukčného zdravia vrátane dostatočného množstva akceptovateľných a finančne dostupných antikoncepčných metód a dostatočných a primeraných informácií o týchto metódach. Tieto záväzky vychádzajú z početných medzinárodne uznávaných ľudských práv vrátane práva na rovnosť, práva na zákaz diskriminácie, na súkromie, ako aj práva rozhodovať o počte a čase narodenia detí, práva na informácie a práva na zdravie. Všetky tieto práva sú zaručené aj v právnom poriadku Slovenskej republiky. Výbor OSN pre hospodárske, sociálne a kultúrne práva, ktorý dohliada na dodržiavanie jednej z kľúčových medzinárodných zmlúv, sa jasne vyjadril, že právo na zdravie obsahuje aj právo na sexuálne a reprodukčné zdravie, a toto právo zaväzuje štáty zabezpečiť prístup k finančne dostupným antikoncepčným prostriedkom a k informáciám o plánovanom rodičovstve. Výbor tiež výslovne uviedol, že všetky lieky na Modelovom zozname esenciálnych liekov SZO, vrátane antikoncepčných prostriedkov, by mali byť dostupné pre všetky osoby. Výbor tiež vyslovil názor, že zamedzenie prístupu k antikoncepcii a sexuálnej výchove je porušením práva na zdravie. Iný výbor OSN zas priamo vyzval Slovenskú republiku, aby prijala opatrenia na zlepšenie prístupu k finančne dostupnej antikoncepcii a informáciám o plánovanom rodičovstve. Právo na služby a informácie súvisiace s antikoncepciou obsahuje nárok na to, aby tieto služby existovali v dostatočnom množstve, boli dostupné, akceptovateľné a dobrej kvality. Dostupnosť v sebe zahŕňa niekoľko aspektov vrátane finančnej a informačnej dostupnosti. Právo na informácie o antikoncepcii navyše požaduje, aby sa ženy mohli informovane rozhodnúť, resp. urobiť informovanú voľbu, a to bez diskriminácie či nátlaku. To znamená, že súhlas pacientky má byť informovaný a založený na dobrovoľnosti a slobodnom rozhodnutí. Takémuto súhlasu má predchádzať komunikácia medzi pacientkou a lekárom či lekárkou o existujúcich možnostiach antikoncepčných metód, ich prínosoch, rizikách a o možných vedľajších účinkoch rôznych metód. Tieto informácie majú byť poskytované zrozumiteľným spôsobom. Kontakt: JUDr. Adriana Lamačková, LL.M, PhD. Center for Reproductive Rights 120 Wall Street New York, NY 10005, USA e-mail: alamackova@reprorights.org Literatúra je k dispozícii v redakcii

Vyšetrovacie metódy v detskej gynekológii

MUDr. Zuzana Nižňanská, PhD. MUDr. Zuzana Kosibová MUDr. Emil Scholtz I. gynekologicko - pôrodnícka klinika LFUK a UN Bratislava

Súhrn Gynekologickú starostlivosť o deti a dospievajúce dievčatá zabezpečujú špecializované ambulancie pre gynekológiu detí a dospievajúcich. Dievčatá do veku 15 rokov má vyšetrovať detský gynekológ. Dievčatá staršie ako 15 rokov patria aj do kompetencie gynekológa pre dospelých. V detskom veku sú najčastejšie sa vyskytujúcimi ťažkosťami výtok z rodidiel, bolesti brucha, krvácanie z rodidiel, ich poranenia, prítomnosť cudzích telies v pošve. V období dospievania sú po nástupe menštruačného cyklu najčastejšou príčinou nepravidelnosti menštruačného krvácania, bolestivé menštruácie, zápalové ochorenia pohlavných orgánov, ochorenia prsníkov. Kľúčové slová: xxx.

Summary Investigative methods in paediatric gynaecology Gynaecologic care for children and adolescent girls is provided by specialised clinics for children and adolescent gynaecology. Girls up to 15 years are to be examined by a children‘s gynaecologist. Girls older than 15 years fall within the competence of gynaecologist for adults. In children the most frequent problems are vaginal discharge, abdominal pain, bleeding from genitals, genital injuries and presence of foreign bodies in the vagina. After the onset of adolescence, the most common cause of irregular menstrual cycle are painful menstruation, inflammatory diseases of the genitals and breast disease. Príprava pred vyšetrením Dieťa má byť vyšetrené podľa možností vždy v prítomnosti rodičov alebo blízkej osoby. Po odobratí anamnézy je vhodné poučiť matku alebo inú sprevádzajúcu osobu (zákonného zástupcu) o spôsobe vyšetrenia. Dieťaťu treba vysvetliť v medziach jeho chápania a skúseností ako bude vyšetrené. Výhodné je, ak je dieťa na vyšetrenie vopred pripravené už poučenou matkou. To do istej miery zabezpečí jeho spoluprácu. Pri malých deťoch možno pri vyšetrení využiť odpútanie pozornosti sprevádzajúcou osobou. Pred vyšetrením má byť vyprázdnený močový mechúr. Ak ani napriek dôkladnej príprave dieťa nespolupracuje a bráni sa vyšetreniu, treba naplánovať vyšetrenie v medikamentóznom útlme, prípadne ľahkej anestézii. Tento postup treba pre každé dieťa individuálne konzultovať s pediatrom a detským anestéziológom. Pri takomto vyšetrení dieťa lepšie spolupracuje a má naň amnéziu. Po podaní lieku je potrebné vyčkať na nástup jeho účinku a po samotnom výkone je potrebné krátkodobé sledovanie, kým maximum útlmu pominie. Tento postup vyžaduje o niečo dlhší čas ako bežné vyšetrenie, robí sa ambulantne, nevyžaduje pobyt v nemocnici. Objektívne gynekologické vyšetrenie dieťaťa Vyšetrenie začíname dôkladnou aspeksiou celého tela dievčaťa. Všímame si celkový tvar postavy – somatotyp. Hodnotíme vývin sekun-

dárnych pohlavných znakov, na ktorých objektivizáciu bolo vyvinutých niekoľko škál podľa rôznych autorov. V našich podmienkach je najrozšírenejšie použitie Tannerovej klasifikačnej škály. Aspeksia vonkajších rodidiel Vyšetrenie robíme na gynekologickom vyšetrovacom stole v gynekologickej polohe. Najskôr si všímame čistotu rodidiel, krvácanie, prípadne zápach. Pohľadom hodnotíme pubické ochlpenie, tvar veľkých labií, symetriu, zafarbenie, prípadné eflorescencie na koži. Po rozhrnutí veľkých labií hodnotíme tvar a veľkosť malých labií, tvar a formu klitorisu, uloženie a tvar vonkajšieho ústia uretry. Potom nasleduje prehliadka hymenu – jeho konfigurácie, celistvosti a prítomnosti hymenálneho otvoru. Ak máme zodpovedne posúdiť celistvosť hymenu, potrebné je použiť kolposkop. Dvanásťnásobné zväčšenie umožňuje pri prehliadnutí hymenálnych okrajov odlíšiť normálne fimbriátne okraje a stopy po deflorácii – čerstvé alebo staršieho dáta. Vaginoskopia Slúži na vyšetrenie pošvy a krčku maternice nedeflorovaných žien a dievčat, kde nemožno použiť pošvové zrkadlá. Vaginoskopia je nebolestivý výkon, nie je pri ňom potrebná lokálna ani celková anestézia a možno ho rutinne používať v ambulantnej praxi. Tubus vaginoskopu je uzavretý mandrénom s oblým vonkajším koncom, aby bolo jeho zavedenie do pošvy hladké a vylúčila sa možnosť poranenia hranou tubusu. Veľkosť tubusu treba prispôsobiť podľa veku a anatomických daností pacientky. Po zavedení vaginoskopu do pošvy a vybratí mandrénu možno hodnotiť obsah pošvy: fluor, cudzie teleso, krv. Možno prehliadnuť krček maternice – vzhľad, farbu sliznice, epitelové zmeny. Pri vyšetrení sa dá odobrať materiál na cytologické a kultivačné vyšetrenie tak, ako pri vyšetrení v pošvových zrkadlách. Tiež možno urobiť malé výkony (vybratie cudzieho telesa z pošvy, excíziu zo sliznice pošvy a krčka maternice). Palpácia a perkusia Ak má dieťa bolesti brucha, najprv ho necháme ukázať prstom miesto bolestivosti – tam nikdy vyšetrenie nezačíname. Postupujeme jemne od povrchovej palpácie k hlbšej. Všímať si treba napätie brušnej steny, hodnotiť príznaky peritoneálneho dráždenia. Vyšetrenie dopĺňa perkusia. Palpačné vyšetrenie per rectum Pri bimanuálnom vyšetrení detí a dospievajúcich virginálnych dievčat sa používa zásadne rektoabdominálna palpácia. Platí to aj pre dospievajúce dievčatá, ktoré majú fimbriátny typ hymenu so široko priechodným otvorom. Zvyčajne sa vyšetruje ukazovákom zasunutým do rekta, ale v prípade malých detí je výhodnejšie použiť malíček. Pri vyšetrení treba použiť lubrikans (gel). Hodnotí sa veľkosť, vývin a tvar maternice, jej vzťah k panve a pohyblivosť. V oblasti adnexov sa hodnotia

čené deti treba priložiť asi 20 minút pred vyšetrením, menšie deti majú vypiť 300 ml a väčšie 500 ml tekutiny pred vyšetrením. Limitujúce faktory platné pre akékoľvek ultrazvukové vyšetrenie platia aj v gynekológii detí a dospievajúcich (kvalita ultrazvukového prístroja, edukácia a zručnosť sonografistu, charakteristika zobrazovanej štruktúry, zobrazovacie podmienky a spôsob vyšetrovania). Sonografista má mať skúsenosti s detským pacientom a hodnotením nálezov v jednotlivých obdobiach vývoja. Ultrazvuk je pre svoju neinvazívnosť najvýhodnejšou z vyšetrovacích metód používaných v diagnostike patologických procesov na vnútorných genitáliách. Pri nejasných nálezoch je vhodné vyšetrenie opakovať. Boli vypracované diagnostické kritériá pre normálny vývoj vnútorných genitálií v jednotlivých vekových obdobiach. Ultrazvukové vyšetrenie pomáha odlíšiť normálny a patologický vývoj vnútorných genitálií od vrodených odchýlok až po poruchy vývoja v období dospievania. Fyziologické ultrazvukové nálezy na vnútorných genitáliách dievčat Uterus v novorodeneckom veku je relatívne veľký. Je to výsledok reziduálnej stimulácie materskými hormónmi. Jeho priemerná kraniokaudálna dĺžka je 3,4 cm (2,5 - 4,6 cm) v prvých siedmich dňoch života. Väčšinou je tubulárneho alebo lopatkovitého tvaru, pričom dĺžka krčku maternice je rovnaká alebo dlhšia ako dĺžka tela maternice. Pomer corpus : cervix = 1:1 až 1:2. Anteroposteriórny priemer krčku je väčší alebo rovnaký ako vo funde uteru. V detskom veku, v pokojovom období bez vplyvu hormónov, sa veľkosť uteru s vekom nemení. Pomer dĺžky tela a krčku maternice corpus: cervix = 1:2. Uterus má tvar obrátenej hrušky. Anteroposteriórny priemer krčku a tela maternice je rovnaký 1:1. Od siedmeho roku života objem uteru rastie v závislosti od veku dievčaťa. Nárast dĺžky a anteroposteriórneho priemeru tela maternice je výraznejší ako pri krčku a výsledkom je pomer dĺžky corpus : cervix = 2:1, a typický adultný hruškovitý tvar uteru v 12. až 13. roku života. V ultrazvukovom obraze je uterus 5 až 8 cm dlhý, corpus má 1,5 až 3 cm v anteroposteriórnom priemere a šírku 2,5 až 5 cm. Myometrium je výrazne echogénne, čo spôsobuje fibrózna a svalová zložka. Myometrium môžu križovať tenké anechogénne formácie, ktoré zodpovedajú cievam. Hrúbka myometria adolescentiek s normálnym menštruačným cyklom má byť do 1,5 – 2 cm.

prípadné patologické zmeny, pri ktorých je potrebné opísať ich tvar, konzistenciu, pohyblivosť, bolestivosť. V priestore za maternicou, treba zhodnotiť jeho výplň, vyklenutie, prípadne bolestivosť. Nakoniec prehmatávame oblasť okolo krčka maternice, pohyblivosť a bolestivosť. Niekedy je možné pri takomto vyšetrení nahmatať cudzie teleso v pošve. Hodnotenie nálezu je ťažšie, ak sa dievča bráni vyšetreniu, nie je dostatočne pripravené a odmieta spoluprácu. Pri malých deťoch, ktoré pri vyšetrení plačú, treba využiť moment nádychu. Skúsenosti vyšetrujúceho sú dôležitým momentom. Ultrazvukové vyšetrenie Ultrasonografické zobrazenie štruktúr umožnilo spresnenie diagnostiky rôznych patologických procesov a významne znížilo použitie niektorých invazívnych vyšetrovacích metód (punkcie, exploratívna laparotómia). Súčasné možnosti rozlíšenia ultrazvukového obrazu vrátane 3D a 4D zobrazovacích techník sú v diagnostike vývojových chýb schopné nahradiť aj také zobrazovacie metódy ako magnetická rezonancia a počítačová tomografia. Vyšetrenie treba robiť pri dostatočnej náplni močového mechúra. Doj-

Jeho vzhľad Endometrium sa v ultrazvukovom obraze zobrazuje ako oválny tieň s ohraničením, ktoré predstavuje jeho bazálna vrstva spojená s myometriom. Centrálna echogénna línia je spojením horných vrstiev endometria prednej a zadnej steny uteru. Endometrium novorodencov možno ľahko identifikovať ultrazvukom. Vidieť stimulované endometrium, echo negatívnu aj echo pozitívnu zložku obsahu. Dutina maternice novorodencov býva často naplnená krvou, hlienom, zvyškami odlúpnutého epitelu. Tento obraz zodpovedá reziduálnej stimulácii materskými hormónmi. V detskom veku bez vplyvu hormónov je endometrium nízka hypoechogénna línia v centrálnej časti uteru. V prípade normálne menštruujúcich adolescentiek sa fyziologické zmeny odrážajú v hrúbke a denzite vrstvy endometria v ultrazvukovom obraze. Cervix má echogenicitu podobnú ako myometrium. V cervikálnom kanáli sa zobrazujú hyper- a hypoechogénne pásiky, ktoré reprezentujú cervikálny sekrét. Ováriá sa pri naplnenom močovom mechúre dobre zobrazujú. Niekedy u malých detí môže byť problém ich rozoznať. Ováriá sú malé a deti niekedy nie sú schopné udržať náplň močového mechúra dostatočne dlhú dobu podrobnú na vyšetrenie. Veľkosť ovárií novorodenca je od 0,5 do 1,5 cm, dĺžka 0,3 až 0,4 cm

a hrúbka v priečnom aj predo-zadnom priemere. Táto veľkosť pretrváva až do šiesteho roku života. Ultrazvuková štruktúra je väčšinou homogénna. Od šiesteho roku života veľkosť ovárií rastie v závislosti od veku. Objem ovária v detskom veku pri rozmeroch uvedených vyššie je 1 ml (= 1 cm3). Do 11. roku veku sa postupne zvýši na 6 ml (= 6 cm3). Tento objem pretrváva v prípade normálne menštruujúcich adolescentiek. Ultrazvuková štruktúra ovária medzi 6. a 11. rokom býva prevažne homogénna. Možno však už pozorovať aj mikrocystickú štruktúru. V 11. roku života možno vidieť aj cyklické zmeny, sledovať rast folikulu a znaky ovulácie. Pošvu vidno v ultrazvukovom obraze ako centrálne lineárne echo vytvorené odrazom pošvových stien za prítomnosti tekutej zložky (hlienu) medzi nimi. Laboratórne vyšetrenia Z laboratórnych vyšetrení je najbežnejšie vyšetrenie krvného obrazu a koagulačných parametrov u dievčat s juvenilnou metrorrhágiou, pri podozrení na zápalové ochorenia malej panvy aj zápalových markerov (C reaktívny proteín a sedimentácia erytrocytov). Pri zápalových ochoreniach vonkajších aj vnútorných genitálií je dôležité mikrobiologické vyšetrenie – kultivácia z pošvy, z cervixu. Doplňujúcim vyšetrením je kultivácia moču, prípadne parazitologické vyšetrenie stolice. Ďalšie vyšetrenia, ako sú hormonálny profil a stanovenie hladiny tumor markerov sa uplatňujú pri diferenciálnej diagnostike juvenilnej metrorrhágie a ovariálnych tumorov. Vyšetrenie hCG býva potrebné na potvrdenie/vylúčenie gravidity a gestačnej trofoblastovej choroby. Magnetická rezonancia (MR) V prípadoch, kde fyzikálne a ultrazvukové vyšetrenie neprinesú dostatočný obraz o morfologických zmenách na vnútorných genitáliách, je v detskej gynekológii indikované vyšetrenie MR. Pri tomto vyšetrení nedochádza k radiačnej záťaži a má vysokú výpovednú hodnotu v prípadoch vývojových chýb vnútorných genitálií a ovariálnych tumorov. Rádiologické vyšetrovacie metódy Použitie rádiodiagnostických metód (RTG, CT) v oblasti malej panvy v detskom a adolescentnom veku možno nahradiť vyšetrovacou metódou bez použitia röntgenového žiarenia (ultrazvuk, MR). Laparoskopia Rovnako ako pre dospelých, aj pre adolescentné dievčatá je laparo-

skopia výsostnou diagnostickou metódou v prípadoch endometriózy. U dievčat má svoje miesto aj v diagnostike a diferenciálnej diagnostike niektorých vývojových chýb vnútorných genitálií. Ide predovšetkým o prípady, kde neinvazívnou diagnostikou nie je možné dosiahnuť kompletný obraz. V súčasnosti je laparoskopický prístup v detskej gynekológii aj preferovanou metódou operačného riešenia benígnych zmien na vnútorných genitáliách. Záver V detskej gynekológii sa uplatňuje celá škála metód umožňujúcich diagnostiku patologických stavov. Metódy sú prispôsobené špecifikám anatómie a fyziológie detí a dospievajúcich dievčat. Diagnostický ultrazvuk je rýchla neinvazívna a spoľahlivá vyšetrovacia metóda, ktorá pomáha odlíšiť normálny a abnormálny vývoj dievčenských genitálií. V prípade patologických procesov je snaha minimalizovať potrebu invazívnych vyšetrení.

Literatúra 1. Lara-Tore, E.: The Physical Examination in Pediatric and Adolescent Patients. Clin Obst Gyn 2008; 51: 205-213 2. Braverman, P.K., Breech, L.: Committee on Adolescence American Academy of Pediatrics Clinical report - gynaecologic examination for adolescents in the pediatric office setting. Pediatrics. 2010; 126: 583-90. 3. Baldwin, D.D., Landa, H.M.: Common problems in pediatric gynaecology. Review. Urol Clin North Am 2005; 22(1):161-176. 4. www.medscape.com/viewarticle/. Pediatric Gynaecology: Assessment Strategies and Common Problems: Common Gynaecologic Disorder. 5. Ivarsson, S.A., Nilsson, K.O., Persson, P.H.: Ultrasonography of the pelvic organs in prepubertal and postpubertal girls. Arch Dis Child 2003; 58: 352-354. 6. Griffin, I.J., Cole, T.J., Duncan, K.A., et al.: Pelvic ultrasound measurements in normal girls. Acta Pediatr, 2005; 84: 536-543. 7. Battaglia, C., Mancini, F., Regnani, G., et al.: Pelvic ultrasound and color Doppler findings in different isosexual precocities. Ultrasound Obstet Gynaecol 2003; 22: 277-283. 8. Smetanová, D.: Ultrazvukové vyšetření v gynekologii dětí a dospívajících. Mod Gynek Porod 2001; 10 (4): 463-468. 9. Drobný, J.: Limitácie ultrazvukovej diagnostiky v gravidite. Gyn Prax 2004; 4: 255-261., P.: Kombinovaná hormonální antikoncepce. Mod. Gynek. Porod. 2004, 13 (4), s. 585-620.

Kontakt MUDr. Zuzana Nižňanská, PhD. I. gynekologicko - pôrodnícka klinika LFUK a UN Bratislava Antolská 11, ST 107 zuzanani@gmail.com

Lekárske prístroje a zdravotnícke pomôcky Objednajte si katalóg zdarma! www.medihum.sk – info@medihum.sk – tel.: 02 / 62 41 31 72

Ponúkame široký sortiment pre gynekológov: gynekologické stoly, ultrazvukové prístroje, dopplery, 45 G koagulátory, kolposkopy, nerezové inštrumenty...

Prínosy a riziká hormonálnej antikoncepcie MUDr. Monika Sojáková, PhD., prof. MUDr. Miroslav Borovský, CSc. I. gynekologicko-pôrodnícka klinika Lekárskej fakulty Univerzity Komenského a Univerzitnej nemocnice Bratislava

Súhrn Hormonálna antikoncepcia predstavuje vysoko účinnú a spoľahlivú metódu antikoncepcie. Napriek potenciálnym rizikám poskytuje popri kontraceptívnom účinku viaceré priaznivé vedľajšie účinky spojené s jej užívaním. Článok prináša prehľad nekontraceptívnych prínosov hormonálnej antikoncepcie vo vzťahu k jednotlivým aplikačným formám a podľa zloženia prípravkov. Kľúčové slová: hormonálna antikoncepcia, riziká, nekontraceptívne prínosy

Benefits and risks of hormonal contraception

Menorágia

Hormonal contraception represents a highly effective and reliable method of contraception. Although there are some potential risks associated with the use of hormonal contraception, it exerts many noncontraceptive benefits as well. The article review describes noncontraceptive benefits of hormonal contraception in relation to specific routes and formulations when available. Key words: hormonal contraception, risks, noncontraceptive benefits

V prípade žien užívajúcich kombinovanú HA dochádza k zmierneniu nadmerného menštruačného krvácania o približne 40 až 50 %. V súčasnosti je dostupná HA s obsahom prirodzeného estrogénu v dynamickej schéme dávkovania, ktorá je indikovaná na liečbu nadmerného menštruačného krvácania bez organickej patológie u žien požadujúcich antikoncepčný účinok. Poklesom intenzity menštruačného krvácania a úpravou nepravidelností menštruačného cyklu HA znižuje riziko sekundárnej hypochrómnej anémie. Perorálna HA zmierňuje menorágiu aj u žien s leiomyómami uteru, pravdepodobne v dôsledku potlačenia expresie aromatázy v endometriu (5). Účinnosť kombinovanej HA v liečbe menorágie môže byť zvýšená predĺžením cyklu užívania (24 dní + 4 dni placebo, 84 dní + 7 dní placebo), ktoré znižuje celkový počet epizód krvácania (2). Podobne gestagénová antikoncepcia skracuje dĺžku a intenzitu menštruačného krvácania a neskôr dochádza u mnohých žien k amenoree. Po 12 mesiacoch od zavedenia gestagénového implantátu nastáva amenorea u približne 30 až 40 % žien (6). Po troch mesiacoch od zavedenia IUD s levonorgestrelom dochádza k zmierneniu menštruačného krvácania o 86 % a po roku až o 97 %. IUD s levonorgestrelom predstavuje účinnú liečbu menorágie aj v prípade žien s intramurálnymi alebo submukóznymi myómami, adenomyózou, endometriózou, anovulačným dysfunkčným uterinným krvácaním, hyperpláziou endometria, ochoreniami hemostázy a pravdepodobne inými menej častými príčinami nadmerného uterinného krvácania (7).

Úvod Používanie antikoncepčných metód závisí od spoločenských pravidiel a aktuálnej situácie v spoločnosti. V minulosti boli preferované prirodzené a bariérové metódy antikoncepcie. V posledných rokoch sa s prudkým rozvojom farmaceutického priemyslu rozvíjali najmä možnosti hormonálnej antikoncepcie (HA) a používanie intrauterinných antikoncepčných teliesok rôzneho druhu. V súčasnosti je k dispozícii široká škála antikoncepčných metód a prípravkov s možnosťou individuálnej voľby pre pacientku. Popri kontraceptívnom účinku poskytuje hormonálna antikoncepcia viaceré priaznivé vedľajšie účinky spojené s jej užívaním.

NEKONTRACEPTÍVNE PRÍNOSY HORMONÁLNEJ ANTIKONCEPCIE Nepravidelný menštruačný cyklus Užívanie kombinovanej perorálnej HA vedie k úprave nepravidelností menštruačného cyklu v dôsledku oligoovulácie alebo anovulácie. V súčasnosti je dostupná HA s obsahom estradiol valerátu a dienogestu v dynamickej schéme dávkovania, ktorá spočíva v znižovaní dávky prirodzeného estrogénu a zvyšovaní dávky gestagénu počas 26 dní užívania aktívnych tabliet. Počiatočná estrogénová dominancia zabezpečí iniciálnu proliferáciu endometria a jeho senzitivitu na gestagén v ďalších fázach cyklu. Gestagénová dominancia v druhej polovici cyklu zabezpečuje stabilitu endometriálnej strómy, hlavne ku konci cyklu.

Užívanie HA s estradiolom v dynamickej schéme dávkovania vedie k dobrej kontrole cyklu porovnateľnej s HA s obsahom 20 μg ethinylestradiolu (EE), celkovo kratšiemu a slabšiemu krvácaniu, zníženiu intenzity pseudomenštruačného krvácania a incidencii prienikového krvácania porovnateľnej s 20 μg EE (1). Predĺženie aktívnej hormonálnej fázy na 24 dní v preparátoch kombinovanej perorálnej HA, vrátane kontinuálneho užívania HA 84 dní s následnou 7-dňovou prestávkou, môže ďalej znížiť frekvenciu menštruačného krvácania (2). Na úpravu nepravidelností menštruačného cyklu má pozitívny vplyv aj predĺžená schéma používania vaginálneho krúžku alebo náplastí (3, 4).

Dysmenorea Kombinovaná perorálna HA znižuje expresiu cyklooxygenázy 2 v endometriu a následne tvorbu prostaglandínov F2α. Výskyt primárnej dysmenorey zmierňuje u približne 70 až 80 % žien. U žien s vaginálnym krúžkom dochádza k porovnateľnému poklesu výskytu dysmenorey ako pri užívaní kombinovanej perorálnej HA (8). Kombinovaná HA zmierňuje dysmenoreu a chronickú panvovú bolesť aj ženám s endometriózou, pričom priaznivý účinok sa zaznamenal aj v prípade žien s IUD s levonorgestrelom (7).

Predmenštruačný syndróm a predmenštruačná dysforická porucha Užívanie HA s obsahom 20 μg EE a gestagénu s antimineralokortikoidnými účinkami (drospirenonu) v 24-dňovej schéme užívania vedie k ústupu príznakov predmenštruačného syndrómu. Skrátenie intervalu bez hormónov vychádza zo skutočnosti, že nežiaduce emocionálne a fyzické príznaky sa vyskytujú oveľa častejšie počas 7-dňovej prestávky bez hormónov než počas 21 dní užívania aktívnej HA v tradičnej schéme 21/7 (9). Podobné zlepšenie príznakov predmenštruačného syndrómu sa uvádza aj u žien s vaginálnym krúžkom (8). Iným spôsobom v zmiernení príznakov predmenštruačného syndrómu je stabilizácia hormonálnych hladín predĺžením cyklu užívania HA alebo kontinuálnym užívaním kombinovanej HA (2).

Endometrióza Ústup klinických príznakov endometriózy pri užívaní perorálnej kombinovanej HA a ich rekurencia po ukončení liečby je porovnateľná s analógmi hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH). Výhodou perorálnej HA v porovnaní s ostatnými preparátmi v liečbe endometriózy, napr. danazolom alebo agonistami GnRH, je jej dobrá dlhodobá znášanlivosť. Užívanie HA taktiež znižuje rekurenciu príznakov po chirurgickej liečbe endometriózy alebo liečbe analógmi GnRH (5). V prípade nálezu endometriotických cýst je vhodnejšia chirurgická liečba (10). IUD s levonorgestrelom u žien s laparoskopicky potvrdeným ľahkým štádiom endometriózy, vrátane endometriózy rektovaginálneho septa, vedie k zmierneniu panvovej bolesti a dysmenorey, pričom pokles rekurencie príznakov po predchádzajúcej chirurgickej liečbe je porovnateľný s liečbou analógmi GnRH (11).

Leiomyómy Vplyv kombinovanej perorálnej HA na vznik a rast leiomyómov nie je jednoznačný. V prípade užívateliek kombinovanej perorálnej HA sa nenašla žiadna súvislosť (12), resp. sa zaznamenal pokles rizika vzniku leiomyómov v závislosti od dĺžky užívania HA (13). HA môže mať priaznivý vplyv na úpravu nepravidelného krvácania spojeného s leiomyómami uteru bez stimulácie ich ďalšieho rastu. IUD s levonorgestrelom významnejšie neovplyvňuje vznik leiomyómov, avšak pôsobí priaznivo na potlačenie rastu už existujúcich leiomyómov a zmierňuje menorágiu v súvislosti s myomatózou uteru (7).

Benígne ochorenia prsníka U užívateliek perorálnej kombinovanej HA sa zaznamenal pokles incidencie fibrocystických zmien prsníka o 30 % a fibroadenómu o 60 % (10) . Vznik fibrocystických zmien na prsníku bol štatisticky významne nižší už po roku užívania HA a ochranný účinok pretrvával 12 mesiacov po jej ukončení (5).

Funkčné ovariálne cysty Riziko vzniku funkčných ovariálnych cýst je znížené pri užívaní kombinovanej HA s obsahom EE ≥ 35 μg. Nízkodávkové preparáty HA pravdepodobne nemajú taký významný vplyv na vznik funkčných ovariálnych cýst. Pri nízkodávkovej HA dochádza k vzostupu folikuly stimulujúceho hormónu (FSH) tretí až štvrtý deň intervalu bez hormónov s tvorbou endogénneho estradiolu a počiatočnou stimuláciou vývoja folikulov ovária. Kontinuálne užívanie kombinovanej perorálnej HA (tri , resp. šesť cyklov s následnou sedemdňovou prestávkou) eliminuje vzostup FSH v intervale bez hormónov v klasickej 21/7 dňovej schéme užívania. HA v kontinuálnej schéme užívania tak môže znižovať riziko vzniku funkčných ovariálnych cýst (14). Supresia FSH prípravkami kombinovanej HA by mala viesť k rýchlejšej spontánnej regresii funkčných ovariálnych cýst, avšak dostupné

štúdie nepreukázali tento účinok. Kombinovaná perorálna HA preto nie je vhodná na liečbu už existujúcich funkčných ovariálnych cýst (15). Folikulárne cysty môžu byť prítomné u približne 10 až 20 % žien užívajúcich gestagénovú perorálnu HA alebo gestagénový implantát. Väčšina týchto cýst je asymptomatických a ustúpia spontánne bez nutnosti vysadenia antikoncepcie alebo ďalšej intervencie (12).

Karcinóm ovária Užívateľky perorálnej kombinovanej HA, vrátane nízkodávkových prípravkov, majú riziko karcinómu ovária nižšie o približne 30 až 40 % v porovnaní so ženami, ktoré HA nikdy neužívali. Už krátkodobé užívanie perorálnej HA počas troch až šiestich mesiacov má ochranný účinok na ovárium. S dlhodobejším užívaním HA sa riziko karcinómu ovária ďalej znižuje. Každým rokom užívania perorálnej kombinovanej HA dochádza k poklesu rizika o približne 5 %. Dlhodobé užívanie HA viac ako 10 rokov znižuje riziko karcinómu ovária o viac ako 50 % v porovnaní so ženami, ktoré HA nikdy neužívali. Ochranný účinok perorálnej HA vo vzťahu ku karcinómu ovária pretrváva najmenej 15 rokov po prerušení jej užívania (16). Perorálna kombinovaná HA má primárny protektívny účinok u žien s rizikom hereditárneho karcinómu ovária s prítomnou genetickou mutáciou BRCA1 alebo BRCA2. Dlhodobé užívanie perorálnej HA počas 10 rokov u týchto žien znižuje riziko vzniku epitelového karcinómu ovária na úroveň porovnateľnú alebo nižšiu ako u žien bez pozitívnej rodinnej anamnézy (17).

Karcinóm endometria Užívateľky perorálnej kombinovanej HA (vrátane nízkodávkových preparátov) majú znížené riziko karcinómu endometria približne o 50 % v porovnaní so ženami, ktoré HA nikdy neužívali. Pokles rizika závisí od dĺžky užívania HA. Po prvom roku užívania dochádza k poklesu rizika karcinómu endometria o 20 %, po dvoch rokoch o 40 %, po štyroch a viac rokoch užívania o 60 %. Priaznivý vplyv na riziko karcinómu endometria pretrváva počas 15 rokov po ukončení užívania HA (18). IUD s levonorgestrelom predstavuje účinnú liečbu hyperplázie endometria bez atypie (regresia u 96 % žien), avšak pred zahájením liečby je nevyhnutné stanovenie presnej diagnózy a zabezpečenie ďalšieho dohľadu počas liečby. IUD s levonorgestrelom má ochranný účinok na endometrium aj u žien užívajúcich tamoxifen ako adjuvantnej liečby karcinómu prsníka (7).

Karcinóm hrubého čreva a rekta Užívateľky perorálnej kombinovanej HA zaznamenali pokles rizika vzniku karcinómu hrubého čreva a rekta o 18 %. Pokles bol najvýraznejší počas užívania HA, resp. krátko po jej vysadení a dĺžka užívania HA nemala významnejší vplyv na zníženie rizika. Priaznivý účinok perorálnej kombinovanej HA sa vysvetľuje možným poklesom koncentrácie žlčových kyselín v hrubom čreve alebo inhibíciou rastu nádorových buniek na molekulárnej úrovni (19).

Kostná denzita Niektoré práce uvádzajú, že adolescentky a mladé ženy užívajúce kombinovanú perorálnu HA s veľmi nízkou dávkou EE pred dosiahnutím maximálneho obsahu kostnej hmoty v tomto vekovom období majú nižšie hodnoty kostnej denzity (BMD) ako ženy, ktoré HA neužívajú. Nízkodávkové preparáty kombinovanej HA ženám v reprodukčnom veku s normálnou hmotnosťou výraznejšie neovplyvňujú BMD a riziko vzniku fraktúr. Dlhodobé užívanie HA v neskoršom reprodukčnom veku má však ochranný účinok na kostnú hmotu a je spojené so zníženým rizikom fraktúr. Užívanie kombinovanej HA v prípade žien

Užívanie perorálnej kombinovanej HA je spojené so zníženým rizikom zápalu vnútorných reprodukčných orgánov (pelvic inflammatory disease). Priaznivý účinok nastáva po 12 mesiacoch užívania HA a ochranný účinok pretrváva len počas jej užívania (12).

tizmu dochádza po viac ako 24 cykloch užívania HA, v prípade stredne závažného hirzutizmu po viac ako 60 cykloch. V prípade 80 % žien so závažným hirzutizmom nastáva pri dlhodobom užívaní HA zmiernenie príznakov. Približne 10 % žien užívajúcim perorálnu HA s obsahom levonorgestrelu dochádza k zhoršeniu príznakov akné v dôsledku antiestrogénneho účinku levonorgestrelu na androgénový receptor a hladiny globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG). Hormonálna antikoncepcia, ktorá obchádza metabolizmus pečeňou (náplaste, vaginálny krúžok) ma slabší vplyv na hladinu SHBG. Gestagénová antikoncepcia sa nepovažuje dostatočne účinnú na liečbu akné (21).

Hypoestrogénové stavy

Riziká hormonálnej antikoncepcie

Perorálna kombinovaná HA je vhodná ako forma hormonálnej substitučnej liečby pre ženy s hypotalamickou amenoreou (adolescentky s mentálnou anorexiou alebo poruchami menštruačného cyklu pri nadmernej fyzickej aktivite), ženy s Turnerovým syndrómom alebo pri predčasnom ovariálnom zlyhaní. Substitúcia estrogénov formou perorálnej HA je vhodná aj pre mladé ženy s amenoreou následkom rádioterapie, chemoterapie alebo po bilaterálnej oophorektómii. Užívanie HA v neskoršom reprodukčnom období zabraňuje otehotneniu, upravuje menštruačné krvácanie, lieči vazomotorické príznaky a suchosť v pošve a súčasne upravuje kostnú denzitu (5).

Tromboembolická choroba (TECH). Výskyt TECH v prípade užívateliek HA je v priamej súvislosti s dávkou estrogénov. Relatívne riziko TECH pri nízkodávkovej HA je troj- až päťnásobne vyššie ako v prípade žien, ktoré HA neužívajú, pričom najvyššie je počas prvých štyroch mesiacov užívania a s dĺžkou užívania klesá. Po prerušení užívania klesá na úroveň neužívateliek za tri mesiace. Výskyt TECH zvyšujú fajčenie, nadváha, nízka pohybová aktivita a vyšší vek. U fajčiarok užívajúcich HA je riziko TECH troj- až päťnásobne vyššie. Gestagénová antikoncepcia riziko TECH nezvyšuje. Genetické príčiny (mutácia Leiden faktora, mutácia protrombínu, deficit proteínu C a S, deficit antitrombínu III) a získané faktory (antifosfolipidový syndróm, tehotenstvo, užívanie HA, trauma, dlhodobá imobilizácia, malignity) pôsobia synergicky pri vzniku venózneho tromboembolizmu. Ženy s mutáciou Leiden faktora neužívajúce HA majú riziko TECH asi štvornásobne zvýšené. Pri užívaní kombinovanej HA toto riziko stúpa 30 až 50-násobne (22). Metabolizmus lipidov a cholesterolu. Estrogény zvyšujú hladinu HDL a VLDL-cholesterolu a znižujú hladinu LDL-cholesterolu. Gestagény dôsledkom stimulácie pečeňovej lipázy pôsobia opačne. Prípravky

s oligo-amenoreou a hypoestrogenizmom má pravdepodobne priaznivý účinok na kostnú hmotu – zabraňuje úbytku, resp. zvyšuje BMD a súčasne poskytuje želaný antikoncepčný účinok. Gestagénová antikoncepcia (perorálna, implantáty alebo IUD) nemá významnejší vplyv na BMD (10, 20).

Zápal vnútorných reprodukčných orgánov

Akné a hirzutizmus Kombinovaná perorálna HA pôsobí priaznivo v zlepšení prejavov hirzutizmu a akné. Najnižšia dávka EE v monofázických preparátoch perorálnej HA účinná na zmiernenie akné je 20 μg. Prípravky s obsahom antiandrogénnych gestagénov (chlormadinon acetát alebo cyproteron acetát) sú v zmiernení príznakov účinnejšie ako prípravky obsahujúce levonorgestrel alebo desogestrel a porovnateľne účinné s preparátmi obsahujúcimi drospirenon a dienogest. K vyliečeniu mierneho hirzu-

s gestagénmi s minimálnou androgénnou aktivitou zvyšujú koncentráciu HDL-cholesterolu pri minimálnom, resp. žiadnom ovplyvnení koncentrácie LDL-cholesterolu. Kardiovaskulárne ochorenia. Pri užívaní HA môže dôjsť k miernemu reverzibilnému vzostupu tlaku krvi v dôsledku aktivácie systému renín-angiotenzín-aldosterón. Signifikantný vzostup tlaku krvi sa zachytí približne v jednom percente žien, najmä s anamnézou hypertenzie. Neliečeným hypertoničkám HA zvyšuje riziko infarktu myokardu trojnásobne a ťažkým fajčiarkam až 10-násobne. Ženám, ktoré nemajú hypertenziu a nefajčia sa riziko náhlych cievnych mozgových príhod nezvyšuje (23). Karcinóm prsníka. Stanovenie objektívneho rizika karcinómu prsníka vyplývajúceho z užívania HA komplikuje neskorší vek prvého tehotenstva a nižšia parita užívateliek, pretože tehotenstvo je významným protektívnym faktorom znižujúcim celoživotné riziko karcinómu prsníka. Relatívne riziko karcinómu prsníka užívateliek HA a v priebehu 10 rokov po jej vysadení je 1,24. Po viac ako 10 rokoch od vysadenia HA je relatívne riziko karcinómu prsníka 1,16. Nakoľko výskyt karcinómu prsníka u žien mladších ako 40 rokov je pomerne zriedkavý, zvýšený počet prípadov diagnostikovaného karcinómu prsníka u žien, ktoré užívajú alebo užívali HA je v pomere k celkovému riziku karcinómu prsníka malý. Pozorované zvýšenie rizika karcinómu prsníka môže byť zapríčinené skoršou diagnózou karcinómu prsníka užívateliek HA. Pri užívaní v súčasnosti dostupných moderných preparátov HA je riziko karcinómu prsníka zanedbateľné (24). Karcinóm krčka maternice. Užívateľky HA majú vyšší počet sexuálnych partnerov, skorší začiatok pohlavného života, menej používajú bariérovú antikoncepciu ako prevenciu sexuálne prenosných ochorení, vrátane infekcie ľudským papilomavírusom (HPV). Práve infekcia HPV so súčasným fajčením patria medzi hlavné rizikové faktory karcinómu krčka maternice. Relatívne riziko karcinómu krčka maternice vyplývajúce iba z užívania HA je však nízke (25). Hepatobiliárny systém. Pečeň obsahuje estrogénové receptory a hormóny HA sa po perorálnom podaní dostávajú do organizmu cestou portálneho obehu. HA zvyšuje saturáciu žlči cholesterolom a môže urýchliť manifestáciu cholesterolovej cholelithiázy (nie jej vznik). Na iné typy žlčových kameňov HA nemá významnejší vplyv. V súvislosti s užívaním HA boli pozorované príznaky podobné tehotenskej cholestáze, vrátane pruritu, výnimočne aj žltačky. Uvedené príznaky pri užívaní súčasných preparátov HA sú však zriedkavé a po ich vysadení úplne reverzibilné (26).

Záver HA predstavuje vysoko účinnú a spoľahlivú metódu antikoncepcie, ktorá poskytuje okrem slobodnej voľby regulácie počatia taktiež viaceré priaznivé vedľajšie účinky spojené s jej užívaním. Snaha o zlepšenie účinnosti, znášanlivosti a bezpečnosti HA je charakterizovaná znižovaním dávok EE, nahradením syntetickej estrogénovej zložky EE esterom prirodzeného estradiolu – estradiol valerátom a používaním modernejších gestagénov (bez reziduálnej androgénnej aktivity, s prídavnou antiandrogénovou a antimineralokortikoidnou aktivitou). Zavedenie novej dynamickej schémy dávkovania, ako aj skrátenie intervalu bez hormónov v schéme užívania 24/4 je prínosom pre užívateľky HA. Použitie kombinovaných hormonálnych kontraceptív sa už v súčasnosti presúva z medikamentu redukujúceho plodnosť do roviny preparátu pomáhajúceho zlepšovať zdravotný stav a zvyšovať kvalitu života užívateliek.

Literatúra 1. Ahrendt, H. J., Makalova, D., Parke, S., Mellinger, U., Mansour, D.: Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinyl estradiol/levonorgestrel. Contraception, 2009, 80 (5), s. 436-444. 2. Steinauer, J., Autry, A. M.: Extended cycle combined hormonal contraception. Obstet. Gynecol. Clin. North. Am., 2007, 34, s. 43-55. 3. Stewart, F. H., Kaunitz, A. M., Laguardia, K. D., Karvois, D. L., Fisher, A. C., Friedman, A. J. Extended use of transdermal norelgestromin/ethinyl estradiol: a randomized trial. Obstet. Gynecol., 2005, 105, s. 1389-1396. 4. Sulak, P. J., Smith, V., Coffee, A., Witt, I., Kuehl, A. L., Kuehl, T. J.: Frequency and management of breakthrough bleeding with continuous use of the transvaginal contraceptive ring: a randomized controlled trial. Obstet. Gynecol., 2008, 112, s. 563-571. 5. Huber, J. C., Bentz, E. K., Ott, J., Tempfer, C. B.: Non-contraceptive benefits of oral contraceptives. Expert Opin Pharmacother, 2008, 9, s. 2317-2325. 6. Power, J., French, R., Cowan, F.: Subdermal implantable contraceptives versus other forms of reversible contraceptives or other implants as effective methods for preventing pregnancy. Cochrane Database of Syst. Rev., 2007, 3, CD 001326. 7. Varma, R., Sinha, D., Gupta, J. K.: Non-contraceptive uses of the levonorgestrel-releasing hormone system (LNG-IUS) – a systematic enquiry and overview. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 2006, 125, s. 9-28. 8. Milsom, I., Lete, I., Bjertnaes, A., Rokstad, K., Lindh, I., Gruber, C. J., Birkhauser, M. H., Aubeny, E., Knudsen, T., Bastianelli, C.: Effects on cycle control and bodyweight of the combined contraceptive ring, NuvaRing, versus an oral contraceptive containing 30 microg ethinyl estradiol and 3 mg drospirenone. Hum. Reprod., 2006, 21, s. 2304-2311. 9. Pearlstein, T. B., Bachmann, G. A., Zacur, H. A., Yonkers, K. A.: Treatment of premenstrual dysphoric disorder with a new drospirenone-containing oral contraceptive formulation. Contraception, 2005, 72, s. 414-421. 10. The ESHRE Capri Workshop Group. Noncontraceptive health benefits of combined oral contraception. Hum. Reprod. Update, 2005, 11 (5), s. 513-525. 11. Abou-Setta, A. M., Al-Inany, H. G., Farquhar, C.: Levonorgestrel-releasing intrauterine device (LNG-IUD) for symptomatic endometriosis following surgery. Cochrane Database Syst. Rev., 2006, 4, CD 005072. 12. Reid, L. R.: Noncontraceptive uses of hormonal contraceptives. Obstet. Gynecol., 2010, 115 (1), s. 206-218. 13. Chiaffarino, F., Parazzini, F., La Vecchia, C., Marsico, S., Surace, M., Ricci, E.: Use of oral contraceptives and uterine fibroids: results from a case-control study. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1999, 106, s. 587-560. 14. Archer, D. F., Jensen, J. T., Johnson, J. V., Borisute, H., Grub, G. S., Constantine, G. D.: Evaluation of a continuous regimen of levonorgestrel/ethinyl estradiol: phase 3 study results. Contraception, 2006, 74, s. 439-445. 15. Grimes, D. A., Jones, L.B., Lopez, L.M., Schulz, K.F.: Oral contraceptives for functional ovarian cysts. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2009, 2, CD006134. 16. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23257 women with ovarian cancer and 87303 controls. Lancet, 2008, 371, s. 303-314. 17. McLaughlin, J. R., Risch, H. A., Lubinski, J., Moller, P., Ghadirian, P., Lynch, H., Karlan, B., Fishman, D., Rosen, B., Neuhausen, S. L., Offit. K., Kauff, N., Domchek, S., Tung, N., Friedman, E., Foulkes, W., Sun, P.: Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. Reproductive risk factors for ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case-control study. Lancet Oncol., 2007, 8, s. 26-34. 18. The Cancer and Steroid Hormone Study of the Centers for Disease Control and the National Institute of Child Health and Human Development. Combination oral contraceptive use and the risk of endometrial cancer. JAMA, 1987b, 257 (6), s. 796-800. 19. Hannaford, P.: Beneficial effects of hormonal contraception on cancer. Gynaecol. Forum, 2007, 12 (1), s. 18-21. 20. Lopez, L. M., Grimes, D. A., Schulz, K. F.: Steroidal contraceptives: effect on bone fractures in women. Cochrane Database Syst. Rev., 2009, 2, CD006033. 21. Weisberg, E.: Skin problems and contraceptive treatment. Gynaecol. Forum, 2007, 12 (1), s. 14-18. 22. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Venous Thromboembolism and Hormonal Contraception, Guideline No 40, September 2010; http://www.rcog.org.uk/womens-health/clinical-guidance/ venous-thromboembolism-and-hormonal-contraception-green-top-40 23. Jespersen, J.: Oral contraception and cardiovascular diseases, biologic effects. Eur. J. Contracept. Reprod. Health 2002, 7 (1), s. 19-22. 24. Habánová, M., Svikruhová, J., Sláviková, E.: Hormonal contraceptives and their relationship to breast cancer. Klin. Onkol. 2010, 23(6), s. 428-432. 25. Lech, M. M., Ostrowska, L.: Risk of cancer development in relation to oral contraception. Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care 2006, 11(3), s. 162-168. 26. Čepický, P.: Kombinovaná hormonální antikoncepce. Mod. Gynek. Porod. 2004, 13 (4), s. 585-620.

Kontakt MUDr. Monika Sojáková, PhD. I. gynekologicko-pôrodnícka klinika LFUK a UNB Antolská 11, 851 07 Bratislava e-mail: monika.sojakova@gmail.com

Riziko poškodenia plodu pri rtg. vyšetreniach žien vo včasnom štádiu tehotenstva

Súhrn Článok podáva základnú informáciu o problematike vyšetrovania žien v produkčnom veku pomocou rtg. Uvádza hodnotenie dávok, ktorým môže byť vystavený plod počas rtg. vyšetrenia podľa stanoviska Medzinárodnej komisie pre radiačnú ochranu z roku 1991. Ďalej sú v článku citované hodnoty dávok v maternici spojené s klasickým rtg. vyšetrením respektíve s CT vyšetrením žien v rannom štádiu tehotenstva podľa národných rádiologických štandardov uverejnených vo vestníku Ministerstva zdravotníctva ČR 2007. V závere článku sú uvedené štyri konkrétne prípady z praxe slovenských zdravotníckych zariadení z rokov 2005 až 2009. Kľúčové slová: hormonálna antikoncepcia, riziká, nekontraceptívne prínosy

MUDr. Pavol Adámek Odbor ochrany zdravia pred žiarením Regionálny úrad verejného zdravotníctva Banská Bystrica

pri určovaní jeho výšky? Zásady ochrany žien v reprodukčnom veku pri rtg. vyšetreniach boli publikované Medzinárodnou komisiou pre radiačnú ochranu v roku 1991 (1). Pokroky v rádiobiologickom výskume i skúsenosti z praxe posledných rokov však viedli k určitým modifikáciám týchto zásad (2). V praxi často dochádza k nežiaducim situáciám. Napríklad po rtg. vyšetrení tehotnej ženy sa stretávame s neúmernými obavami pred možným rizikom, ktoré niekedy vedú až k požiadavke prerušenia tehotenstva i v prípade dávky, ktorá v skutočnosti nepredstavuje pre plod žiadne riziko. Hodnotenie významu dávky, ktorej bol plod počas vnútromaternicového vývoja vystavený, vychádza z citovaného stanoviska Medzinárodnej komisie pre radiačnú ochranu z roku 1991. Podľa tohto stanoviska sú účinky prenatálneho ožiarenia deterministickej (prahovej) povahy a ich prahová dávka sa odhaduje na základe experimentálnych dát na 100 miliGrayov (mGy).

Dávka v maternici do 50 mGy Summary: The risk of foetal damage in X-ray examinations of women in early stages of pregnancy. The article provides basic information on the issue of examination of women in reproductive age with the help of X-ray diagnostics. It evaluates levels of radiation, which foetus may be exposed to the during an X-ray examination, in accordance to the International Commission on Radiological Protection in 1991. Furthermore, the article quoted levels of radiation in the uterus associated with conventional X-ray and respectively CT scan examination of women in the early stages of pregnancy, according to the radiological national standards published in the Journal of the Ministry of Health CR in 2007. In the conclusion, four specific cases from the practice of Slovak health care facilities treated between 2005 and 2009 are listed.. Key words: hormonal contraception, risks, noncontraceptive benefits

Úvod S rozvojom rtg. diagnostiky sa stále častejšie vyskytujú prípady, keď žena v reprodukčnom veku absolvuje rtg. vyšetrenie a dodatočne zistí, že v čase vyšetrenia už bola tehotná. Aké je riziko poškodenia plodu pri rtg. vyšetreniach matky v rannom štádiu tehotenstva a ako postupovať

Predpokladaná prahová dávka pre vznik vrodených chýb nie je dosiahnutá, a preto nie je dôvod predpokladať nepriaznivé ovplyvnenie plodu. (3)

Tabuľka 2. Veľkosť dávok v maternici spojených s klasickým rtg. vyšetrením žien (4) Povrchová kerma (mGy)

Dávka v maternici (mGy)

Lumbálna chrbtica (ap)

1,5

Lumbálna chrbtica (lat)

2,5

Snímka brucha

1,5

Panva (ap)

1,5

rtg. pelvimetria

I.v. urografia (10 snímok)

100

Irrigoskopia (10 snímok)

120

Angiografia brušná a panvová

200

10 - 20

1–2

Vyšetrenie

Nepriama skiaskopia

Pozn. 1: Dávky sú definované ako priemerné. Pozn. 2: Povrchová kerma je dávka na povrchu tela meraná vo vzduchu.

Tabuľka 1. Veľkosť dávok v maternici spojených s CT vyšetrením žien (4) Priemerná dávka v celom ožiarenom objeme (mGy)

Dávka v maternici (mGy)

Hlava

<0,01

Hrudník

0,1

CT brucha (bez panvy)

Panva (ap)

Vyšetrenie

CT pelvimetria

Lumbálna chrbtica

Pozn.: Dávky na negravidnú maternicu či do 3. mesiaca tehotenstva.

Dávka v maternici 50 mGy až 100 mGy Dávka sa blíži hodnote predpokladanej prahovej dávky pre možné poškodenie plodu. Pravdepodobnosť uplatnenia radiačného vplyvu je však i v tejto hraničnej oblasti veľmi nízka, takže je otázne, či ju musíme brať do úvahy. Prípadné riziko z ožiarenia je v týchto prípadoch výrazne nižšie, ako sú ostatné spontánne riziká gravidity. (3)

Dávka v maternici 100 mGy až 200 mGy V rozpätí týchto dávok je možné pripustiť vplyv ionizujúceho žiarenia na ďalší vývoj plodu. Reálne riziko poškodenia plodu sa nedá vylúčiť, ale nie je vhodné mu prisudzovať neprimeranú váhu. V týchto prípadoch odporúčame konzultáciu s genetickou poradňou. Konečné rozhodnutie o ďalšom priebehu tehotenstva v týchto prípadoch by malo patriť tehotnej žene. (3) Pracovníci Odborov ochrany zdravia pred žiarením Úradov verejného zdravotníctva za posledné roky spracovali desiatky prípadov odhadu dávok v maternici žien, ktoré boli vyšetrované pomocou rtg. v rannom štádiu tehotenstva. Najvyššia dávka žiarenia ktorá bola pri týchto odhadoch zaznamenaná mala hodnotu 38 mGy. Na doplnenie uvádzam štyri konkrétne prípady z rokov 2005 až 2009. 19. 11. 2009 bolo vykonané rtg. vyšetrenie 31-ročnej pacientke. Dvakrát snímok brucha, prvý so zameraním na obličky, druhý so zameraním na odvodné močové cesty. Dodatočne bolo zistené, že pacientka bola v čase vyšetrenia v štvrtom týždni gravidity. Pri vyšetrení boli použité hodnoty: 90 kV, 125 mAs, FO 100 cm. Odhad dávky pomocou špeciálneho počítačového programu NRPB– SR 250 ukázal, že dávka v maternici z uvedených vyšetrení je 11,4 mSv. 26. 1. 2006 boli 38-ročnej pacientke vykonané nasledujúce vyšetrenia: 1. Predozadná projekcia LS chrbtice pri 66 kV, 160 mAs a bočná projekcia LS chrbtice pri 72 kV, 200 mAs. 2. Predozadná projekcia bedrových zhybov pri 66 kV a 200 mAs. 3. Predozadná projekcia C – chrbtice pri 55 kV a 80 mAs a bočná projekcia C – chrbtice pri 54 kV a 25 mAs. 3. 2. 2006 bolo vykonané CT vyšetrenie chrbtice v úseku L3/4-L5/S1. Použité napätie na CT bolo 120 kV, hodnoty prúdu 270 mAs. Dodatočne bolo zistené, že pacientka bola v čase vyšetrenia v siedmom resp. ôsmom týždni gravidity. Odhad dávky pomocou špeciálneho počítačového programu NRPB–SR 250 ukázal, že dávka v maternici z uvedených vyšetrení je 22 mSv.

6. 11. 2006 bolo 42-ročnej pacientke vykonané CT vyšetrenie chrbtice: 1. V úseku L4-L5 15 scanov. Použité napätie na CT bolo 130 kV, hodnoty prúdu 85 mAs. 2. V úseku L5-S1 16 scanov. Použité napätie na CT bolo 130 kV, hodnoty prúdu 163 mAs. Dodatočne bolo zistené, že pacientka bola v čase vyšetrenia v počiatočnom štádiu gravidity. Odhad dávky pomocou špeciálneho počítačového programu NRPB–SR 250 ukázal, že dávka v maternici z uvedených vyšetrení je 7,2 mSv. 20. 6. 2005 bolo vykonané rtg. vyšetrenie 36-ročnej pacientke. Išlo o vyšetrenie hrudníka, Th a LS chrbtice a panvy. Predpokladáme, že pri vyšetreniach LS chrbtice a panvy sa oblasť maternice dostala do primárneho zväzku rtg. žiarenia. Išlo o jednu predozadnú projekciu, jednu bočnú projekciu LS chrbtice a jednu predozadnú projekciu panvy. Dodatočne bolo zistené, že pacientka bola v čase vyšetrenia v počiatočnom štádiu gravidity. Celková dopadová dávka rtg. žiarenia na povrch tela pacientky pri expozíciách, kde sa oblasť maternice dostala do primárneho zväzku rtg. žiarenia bola menej ako 15 mGy. Vzhľadom na použité napätie 60 kV, pri predozadnej rojekcii LS chrbtice, 65 kV pri bočnej projekcii LS chrbtice, resp 56 kV pri predozadnej projekcii panvy väčšia časť energie ionizujúceho žiarenia bola pohltená v tkanivách medzi povrchom tela a maternicou. Odhad dávky pomocou špeciálneho počítačového programu NRPB–SR 250 ukázal, že dávka v maternici z uvedených vyšetrení je 4,8 mGy.

Hodnotenie rizika ožiarenia plodu: Strach z neznámej noxy, navyše „nie dobrej povesti“ (Černobyľ, Fukušima), môže mať pre ženu väčší význam ako vlastná expozícia ionizujúcemu žiareniu. Pred tehotnou pacientkou sa o rizikách ožiarenia preto vyjadrujeme veľmi opatrne, ale pravdivo. Nie je dobré podceňovať ani preceňovať riziko možného poškodenia plodu. Na základe požiadavky gynekológa pracovníci Odborov ochrany zdravia pred žiarením Úradov verejného zdravotníctva bezplatne spracujú odhad dávky v maternici z konkrétnych údajov o rtg. vyšetrení, ktoré pacientka absolvovala. V prípade potreby sa gynekológ môže obrátiť na pracovníkov Odborov ochrany zdravia pred žiarením Regionálnych úradov verejného zdravotníctva v Bratislave, Košiciach a Banskej Bystrici, respektíve Úradu verejného zdravotníctva SR v Bratislave.

Literatúra 1. Valentin, J. ICRP Publication 84: Pregnancy and Medical Radiation. Elsevier Science: Annals ICRP, 2001. ISBN 0-08-043901-2 2. Effects of in utero exposure to ionizing radiation during the early phases of pregnancy. Luxemburg: Office for Official Publikations of the European Communities, 2002. 78 p. ISBN 92-894-4536-X 3. Doc. MUDr. Vladimír Klener. Návrh záverov šetrení možných rizík prenatálneho ožiarenia zárodku alebo plodu 1996. 4. Národní radiologické standardy: „Radiační ochrana žen v reprodukčním věku“. Věstník Ministerstva zdravotnictví ČR 2007.

Kontakt MUDr. Pavol Adámek Odbor ochrany zdravia pred žiarením Regionálny úrad verejného zdravotníctva, Banská Bystrica Cesta k nemocnici 1, 975 56 Banská Bystrica e-mail:pavol.adamek@centrum.cz

Vitamíny v tehotenstve PharmDr. Andrea Gažová, PhD. Z medicínskeho pohľadu je dôležité, v akom trimestri sa žena nachádza, pretože každý trimester má svoje špecifiká. Počas tehotenstva by mal byť kalorický príjem vyšší len o asi 20 %, ale príjem vitamínov, minerálov a stopových prvkov by mal byť oveľa vyšší. Dôraz treba klásť na zvýšený príjem zeleniny, ovocia a mliečnych výrobkov. Strava by sa mala skladať z 10 % bielkovín, 35 % tukov predovšetkým rastlinného pôvodu a 55 % uhľohydrátov. Pre správne vyprázdňovanie je dôležité prijímať zvýšené množstvo vlákniny. Okrem stravovacieho režimu je dôležitý aj pitný režim. Pri plánovanom tehotenstve sa odporúča ešte pred otehotnením zvýšiť príjem kyseliny listovej. Prvý trimester je špecifický tým, že z embrya sa vyvíja plod. V tomto období sa neodporúča užívať lieky, pokiaľ ich neužívanie neohrozuje život matky. Zvažuje sa benefit liečby na matkin život a na život plodu. Mnohé ženy však trpia rannými nevoľnosťami, ktoré ich mnohokrát obmedzujú v prijímaní potravy. Na ranné nevoľnosti sa osvedčil zázvor v rôznych podobách, či už ako čaj, tablety, a v poslednom čase tiež ako obľúbená lízanka. V druhom trimestri ustupujú ranné nevoľnosti. Pri nesprávnom stravovaní môžu ženy trpieť vyššou kazivosťou zubov. Strava tehotnej ženy by mala byť vyvážená a skladať sa zo všetkých potrebných vitamínov, minerálov a stopových prvkov. Ak žena nedokáže pokryť stravovacími návykmi celkové spektrum odporúčaných živín, mala by zvážiť používanie voľnopredajných výživových doplnkov. Je vhodné užívať ich aj po pôrode, aby sa tvorba mlieka neodrazila na hypovitaminóze matky. V tehotenstve a popôrodnom období sa odporúčajú nasledovné vitamíny, minerály a stopové prvky: Kyselina listová – odporúčaná denná dávka 400 μg denne. Je dôležitá pre správny vývoj centrálnej nervovej sústavy. Jej nedostatkom môže vzniknúť defekt neurálnej rúry (rázštep chrbtice). Nachádza sa v zemiakoch, paradajkách, mäse, kapuste a rybách, ale stráca sa tepelnou úpravou potravín. Odporúča sa užívanie v tabletách pred plánovaným tehotenstvom a aj počas celého tehotenstva. Kyselina dokozahexaénová (DHA) – nachádza sa v morských rybách. Podporuje správny vývoj centrálnej nervovej sústavy. Vitamín E – odporúčaná denná dávka je 10 mg. Podieľa sa na tvorbe červených krviniek, obnove a raste svalovej hmoty. Je dôležitý ako prevencia samovoľných potratov. Nachádza sa v obilných klíčkoch, olejových výťažkov, sójových bôboch, celozrnnej múke, v obilí a rybách. Vitamín C – odporúčaná denná dávka je 100 mg denne. Je dôležitý na podporu imunitného systému a hrá dôležitú úlohu ako antioxidant. Nachádza sa v čerstvom ovocí a zelenine. Vitamín B 1 (tiamín) – odporúčaná denná dávka je 1,1 mg. Má ochranný vplyv pri tvorbe toxických látok v organizme, ktoré poškodzujú srdce a nervový systém. Nedostatok sa prejavuje stratou chuti do jedla, brnením v končatinách a nervovými poruchami. Nachádza sa vo vnútornostiach, orechoch, zemiakoch a strukovinách. Vitamín B 2 (riboflavín) – odporúčaná denná dávka je 1,4 mg. Jeho úlohou je pomoc pri uvoľňovaní energie z potravy; udržiava dobrý stav pokožky a očí. Nedostatok sa môže prejaviť zápalmi ďasien, jazyka a pálením v očiach. Nachádza sa v mlieku, jogurtoch, vajciach, mäse a rybách. Niacín (vitamín B 3) – odporúčaná denná dávka je 17 mg. Je dôležitý pre srdcovú, nervovú a svalovú činnosť. Nedostatok sa prejavuje únavou a depresiou. Nachádza sa v pečeni a sušenom ovocí.

Kyselina panthoténová (vitamín B 5) – odporúčaná denná dávka je 7 mg. Je nevyhnutná na syntézu cholesterolu, tuku a červených krviniek. Pomáha pri poruchách kože a urýchľuje hojenie. Nachádza sa vo všetkých potravinách. Vitamín B 6 (pyridoxín) – odporúčaná denná dávka je 1,6 mg. Je dôležitý pre imunitné reakcie organizmu, pre vývoj nervového systému a tvorbu červených krviniek. Nachádza sa v mäse, hydine, obilninách, orechoch a banánoch. Vitamín B 12 (kyanokobalamín) – odporúčaná denná dávka je 3 μg. Je nevyhnutný na bunkové delenie. Nedostatok sa prejavuje únavou, anémiou, tŕpnutím končatín. Nachádza sa v mäse, hydine, vajciach, mliečnych výrobkoch a rybách. Vitamín D 3 – odporúčaná denná dávka je do 5 μg denne. Môže sa tvoriť v organizme premenou z cholesterolu, a to v koži pôsobením ultrafialového žiarenia. Je dôležitý pre hospodárenie organizmu s vápnikom. Jeho nedostatkom dochádza k poruchám v látkovej výmene vápnika. Nachádza sa v rybacom tuku, mlieku a vaječnom žĺtku. Biotín (vitamín H) – odporúčaná denná dávka je 100 μg. Je dôležitý ako súčasť enzýmov pri trávení a látkovej výmene. Nedostatok je vzácny, vzniká pri užívaní antibiotík. Nachádza sa vo všetkých potravinách. Betakarotén – odporúčaná denná dávka 6 – 15 mg. Nedostatok vedie k šeroslepote a k poruchám rastu. Nachádza sa v pečeni, mlieku a vaječnom žĺtku ako vitamín A a ako provitamín v zelenine. Nadmerné dávky môžu spôsobiť predávkovanie, čoho následkom je odlupovanie rohovky či deformácie plodu. Vápnik – odporúčaná denná dávka je 1 200 mg. Spolu s vitamínom D a fosforom sa zúčastňuje na tvorbe kostí, zubov a pohybového aparátu. Nedostatok spôsobuje triašku, spomalenie rastu a rednutie kostí. Nachádza sa hlavne v mlieku a mliečnych výrobkoch, orechoch a zelenej zelenine. Horčík – odporúčaná denná dávka je 320 mg. Zúčastňuje sa veľkého počtu biochemických procesov, vrátane metabolizmu nukleových kyselín a bielkovín. Nedostatok spôsobuje brnenie končatín, poruchy srdcovej činnosti alebo zvýšenie hladín tukov v krvi. Nachádza sa v banánoch, cereáliách, chlebe a strukovinách. Jód – odporúčaná denná dávka je 300 μg. Zabezpečuje správny vývoj jedinca rovnako po fyzickej, ako aj po duševnej stránke. Nedostatok sa môže odraziť v zastavení fyzického a mentálneho vývoja jedinca. Nachádza sa v rybách, mlieku, vajciach a jodizovanej kychynskej soli. Meď – odporúčaná denná dávka je 1 mg. Zúčastňuje sa na stavbe kostí a činnosti nervového aparátu. V organizme spolupracuje so zinkom. Nedostatok môže viesť k anémii, spomaleniu nervového vývoja a zníženiu hladín hemoglobínu. Nachádza sa v hríboch, strukovinách, obilninách a v celozrnných výrobkoch. Mangán – odporúčaná denná dávka je 2 mg. Podporuje vývoj kostí a tvorbu pohlavných hormónov. Jeho nedostatok zapríčiňuje spomalenie rastu a vývoja. Nachádza sa v ovse, arašidoch a mandliach. Selén – odporúčaná denná dávka je 75 μg. Spolu s vitamínom E ovplyvňuje elasticitu tkanív, spomaľuje degeneráciu buniek a tkanív. Nedostatok sa prejavuje stratou elasticity kože a problémami so srdcom. Nachádza sa v rybách, mäse, mlieku a orechoch. Zinok – odporúčaná denná dávka je 16 mg. Podporuje imunitnú odpoveď organizmu a je zodpovedný za prenos genetickej informácie. Jeho nedostatok spôsobuje redukciu plodu a vývoja pohlavných orgánov. Nachádza sa v mäse, rybách, pečeni, vajciach, mlieku a mliečnych výrobkoch. Železo – odporúčaná denná dávka je 30 mg. Podieľa sa na tvorbe červených krviniek a je potrebný pre rast. Nedostatok sa prejavuje anémiou, celkovou slabosťou a zhoršuje udržiavanie telesnej teploty. Nachádza sa v mäse a vnútornostiach.

x 1 nne de

Na zdravý vývoj mozgu a zraku Vášho dieťaťa

Centrum Materna DHA Centrum Materna obsahuje kompletnú škálu vitamínov, minerálov a stopových prvkov potrebných pre Vás a Vaše dieťa.

Výživový doplnok. Pri užívaní dbajte na pestrú stravu a zdravý životný štýl.

Olejovita výživový doplnok novej generácie Prečo je jód dôležitý pre ženský organizmus? Stav imunitného systému každého z nás do značnej miery závisí od stáleho príjmu antioxidantov, lapačov toxických látok a voľných radikálov. Najnovšie k silným antioxidantom zaraďujeme aj jód. Tvorca a vynálezca výživového doplnku na báze organického jódu OLEJOVITA, Ing. Jozef Bulík CSc., vysvetľuje, prečo je jód taký dôležitý práve pre ženský organizmus. „Jód je súčasťou hormónov štítnej žľazy, ktorej správna funkcia ovplyvňuje centrálnu nervovú sústavu, hormonálny a srdcovo cievny systém. Nedostatok jódu v strave je celosvetovo vážny zdravotný a spoločenský problém, preto sa niektoré potraviny obohacujú jodidom

draselným. Ide však o anorganickú formu jódu. Organizmus ho prijíma iba v malom množstve a zvyšok sa ukladá v tkanivách, vrátane štítnej žľazy, čo spôsobuje stav podobný strumickému efektu. Z toho jasne vyplýva, že je lepšie podávať jód v organickej forme (napríklad rybí tuk). V intenciách tohto trendu sme rozpracovali a vyvinuli antioxidant a imunostimulátor novej generácie s názvom OLEJOVITA, ktorý obsahuje 11 účinných látok. Ide o nenasýtené mastné kyseliny, vitamíny, biogénne a stopové prvky. Kľúčové postavenie v komplexe týchto zložiek zohráva stopový prvok jód, ktorý je transformovaný z anorganickej formy na organickú a následne viazaný do komplexu nenasýtených mastných kyselín. Jód v prípravku OLEJOVITA je teda súčasťou makromolekuly, kde je jód zlúčený s organickou látkou a tá nadväzuje na dlhý reťazec nenasýtených mastných kyselín. Takýto makromelekulárny komplex organizmus lepšie prijíma a ľahšie metabolizuje. Okrem antioxidačnej aktivity jódu je vo výrobnom postupe využitá aj jeho schopnosť vytvárať s podobnými látkami synergizmus, vďaka ktorému vzniká komplex s niekoľkonásobne vyšším antioxidačným účinkom, ako predstavuje súčet aktivít všetkých prítomných látok.“ Ale prečo je jód taký dôležitý práve pre ženský organizmus? Ing. Bulík pokračuje: „Už vedecká literatúra hovorí, že jód je pre metabolizmus človeka nenahraditeľný. Dáva totiž do súladu hormonálny, srdcovocievny a centrálny nervový systém. Práve pri nedostatku jódu dochádza k poruchám v týchto sústavách a narúša sa hormonálna rovnováha. Okrem toho, ako sme spomenuli, je jód silným antioxidantom, ktorý dokáže eliminovať škodlivé látky vznikajúce pri oxidačnom procese ako dôsledok pôsobenia voľných radikálov. Takéto narušenie rovnováhy môže vyústiť až do rakovinového bujnenia. Okrem štítnej žľazy, ktorá je centrálnym orgánom riadiacim celý metabolizmus, sa jód v organickej forme nachádza v každej bunke tela, najviac je ho práve v štítnej žľaze, v prípade žien ďalej v prsnej žľaze a v krčku maternice. Na základe týchto poznatkov a svojich pokusov som dospel k záveru, že ak v týchto orgánoch nie je jódu dostatok, voľné radikály, ľudovo povedané, nemá kto vychytať, a preto práve v nich najčastejšie dochádza k rakovinovému bujneniu. Potvrdilo sa, že OLEJPVITA ženám s poruchami hormonálneho systému tento stabilizuje a normalizuje aj narušený menštruačný cyklus. Pozoruhodné je tiež zistenie, že pri ťažkých onkologických pooperačných stavoch OLEJOVITA navodí normálny/fyziologický stav narušeného organizmu!“ Preto sa OLEJOVITA odporúča na prevenciu a zvýšenie obranyschopnosti organizmu, ako aj liečenie stavov pri poruchách činnosti štítnej žľazy, regulácii krvného tlaku, srdcovo-cievneho systému, zrážanlivosti krvi, srdcovom infarkte, vzniku trombóz, kŕčových žíl a pre spomalenie starnutia. Ovplyvňuje tiež vývoj plodu, zamedzuje vzniku rakoviny prsníka, krčka maternice, prostaty a sliznice žalúdka. Predchádza stresom, neurózam, zápalovým procesom a vzniku cukrovky, znižuje hladinu cholesterolu, spevňuje cievy a zvyšuje elasticitu pokožky. Antioxidačná aktivita organicky viazaného jódu pomáha predchádzať ochoreniam a normalizuje narušené funkcie organizmu. -PR-

Váš originálny partner so širokým portfóliom v starostlivosti o ženu.

www.antik ncepcia.COMG

Nová antikoncepcia od TEVA Pharmaceuticals

Nová antikoncepcia

• pocit istoty • ženskosʋ a krása

Softine Softinelle

NÁZOV LIEKU: Softine 0,03 mg/3 mg ¿lmom obalené tablety. Softinelle 0,02 mg/3 mg ¿lmom obalené tablety KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU: Každá ¿lmom obalená tableta Softine obsahuje 0,03 mg etinylestradiolu a 3 mg drospirenónu. Každá ¿lmom obalená tableta Softinelle obsahuje 0,02 mg etinylestradiolu a 3 mg drospirenónu. LIEKOVÁ FORMA: Filmom obalená tableta. TERAPEUTICKÉ INDIKÁCIE: Perorálna antikoncepcia. DÁVKOVANIE A SPÔSOB PODÁVANIA: Tablety sa musia užívaĢ každý deĖ NÁZOV LIEKU: Softine 0,03 mg/3vyznaþenom mg ¿lmomnaobalené tablety. 0,02 mg/3 mg ¿lmom tablety KVALITATÍVNE ZLOŽENIE EL LIEKU: IE EKU: Každá ¿lmom ¿lmom približne v rovnakom þase, v poradí blistrovom balení. Softinelle Poþas 21 dní sa užíva 1 tableta denne.obalené Každé ćalšie balenie sa zaþína užívaĢ A po KVANTITATÍVNE 7-dĖovom intervale bez užívaniaIE obalená tableta obsahuje 0,03 mgkuetinylestradiolu a 3 mg drospirenónu. Každá obalená Softinelle obsahuje mgtabliet etinylestradiolu tabliet. Poþas Softine tohto intervalu zvyþajne dôjde krvácaniu z vysadenia (približne za 2 – 3 dni po užití¿lmom poslednej tablety, tableta nemusí sa skonþiĢ pred zaþatím 0,02 užívania z ćalšieho u a 3 mg drospirenónu. Ɣ Ak sa predtýmINDIKÁCIE: balenia). Ako zaþaĢ s užívaním Softine, Softinelle: hormonálna antikoncepcia nepoužívala: Užívanie tabliet sa musí v 1.deĖPODÁVANIA: menštruaþného Tablety krvácania. usia užívaĢ každý deĖ LIEKOVÁ FORMA: Filmom obalená tableta. TERAPEUTICKÉ Perorálna antikoncepcia. DÁVKOVANIE A zaþaĢ SPÔSOB saƔ m musia Prechod z inej kombinovanej perorálnej antikoncepcie: tabliet sa má Poþas zaþaĢ v 21 deĖ,dní ktorý po zvyþajnom intervale užívania hormonálnych tabliet predchádzajúcej približne v rovnakom þase, v poradí vyznaþenom naUžívanie blistrovom balení. sanasleduje užíva 1 tableta denne. Každébez ćalšie balenie sa zaþína užívaĢ po 7-dĖovom intervale om in ntervale bez užívania kombinovanej antikoncepþnej metódy. Ɣ Prechod z vaginálneho krúžku alebo transdermálnej náplasti: Užívanie má zaþasĢ najlepšie v deĖ odstránenia krúžku/náplasti, alebo najneskôr žívania tabliet z ćalšieho tabliet. Poþas tohto intervalu zvyþajne dôjde ku krvácaniu z vysadenia (približne za 2 – 3 dni po užití poslednej tablety, nemusí sa skonþiĢ pred zaþatím užívania v deĖ plánovanej ćalšej aplikácie. Ɣ Prechod z metódy výluþne na báze progestínu alebo z vnútromaternicového telieska uvoĐĖujúceho progestín: KedykoĐvek. Treba odporuþiĢ aj Ɣ Ak sa balenia). Ako bariérovej zaþaĢ s užívaním Softine, predtýmpohormonálna antikoncepcia nepoužívala: Užívanie tabliet sa antikoncepþné musí zaþaĢ vprostriedky. 1.deĖ menštruaþného Ɣ Užívanie Ɣ štruaþného krvácania. Ɣ používanie metódy poþas prvých 7Softinelle: dní užívania tabliet. potrate v prvom trimestri: Okamžite, nie je potrebné používaĢ ćalšie abliet predchádzajúcej Prechod z inej perorálnej antikoncepcie: Užívanie tabliet mámedzi zaþaĢ21. v deĖ, po zvyþajnom bez užívania Užívanie po kombinovanej pôrode alebo potrate v druhom trimestri: Odporúþa sa zaþaĢ užívaĢsa COC až 28.ktorý dĖomnasleduje po pôrode alebo po potrate vintervale druhom trimestri. Postuphormonálnych pri vynechaníh ttabliet tabliet: menej ako 12 hodín - antikoncepþná ochrana znie je znížená, viac ako 12 hodíntransdermálnej - antikoncepþná ochrana môže byĢ znížená. Gastrointestinálne V prípade krúžku/náplasti, vracanianápla kombinovanej antikoncepþnej metódy. Ɣ Prechod vaginálneho krúžku alebo náplasti: Užívanie má zaþasĢ najlepšie v Ģažkosti: deĖ odstránenia asti, alebo najneskôr závažnej hnaþky sa musia použiĢ ćalšie antikoncepþné opatrenia.na Posun krvácania z vysadenia: menštruácie-pokraþovaĢ užívaní tabliet zprogestín: ćalšieho blistrového Ɣ Prechod oĐĐvek. Treba odporuþiĢ aj v deĖalebo plánovanej ćalšej aplikácie. z metódy výluþne báze progestínu alebo z Oddialenie vnútromaternicového telieska vuvoĐĖujúceho KedykoĐvek. balenia bez intervalu metódy bez užívania tabliet. OdćaĐovaĢ možno tak dlho, ako sipo žena želá, až do využívania aktívnych tabliet druhého balenia. Presunutie nako Ɣ Užívanie používanie bariérovej poþas prvých 7 dnímenštruáciu užívania tabliet. potrate v prvom trimestri: Okamžite, nie je potrebné používaĢmenštruácie ćalšie antikoncepþné oncepþné prostriedky. Ɣ iný deĖ v týždni- skrátiĢ blížiaci sa interval bez užívania tabliet o toĐko dní, o koĐko si žena želá oddialenie menštruácie. KONTRAINDIKÁCIE: Venózna trombóza, arteriálna trombóza; Postup pri vynechaní Užívanie po pôrode alebo druhom trimestri: Odporúþazávažná sa zaþaĢ užívaĢ COC medzi 21. až 28. dĖom po pôrode alebo po potrate v druhom trimestri.. Postup cerebrovaskulárna príhoda;potrate diabetesvmellitus s cievnymi symptómami; hypertenzia; závažná dyslipoproteinémia; pankreatitída; závažné ochorenie peþene; závažná obliþková tabliet: menej akoalebo 12 hodín antikoncepþná nie jediagnostikované znížená, viac malignity ako 12 hodín - antikoncepþná ochrana byĢ znížená. Gastrointestinálne Ģažkosti: osti:: V prípade vracania nedostatoþnosĢ akútne-zlyhávanie obliþiek;ochrana nádory peþene; závislé od pohlavných steroidov alebomôže podozrenie na ne; vaginálne krvácanie s nediagnoset z ćalšieho blistrového alebotikovanou závažnej hnaþky sa musia použiĢ ćalšie antikoncepþné Posun krvácania vysadenia: Oddialenie menštruácie-pokraþovaĢ v užívanítabliet. tabliet príþinou; migréna s fokálnymi neurologickými symptómami vopatrenia. anamnéze; precitlivenosĢ na lieþiváz alebo na ktorúkoĐvek z pomocných látok Softinelle ¿lmom obalených OSOBITNÉ UPOZORNENIA: OpatrnosĢ je potrebná pri nasledovných ochoreniach: hypertriglyceridémioa, angioedém, akútne a chronické poruchy peþeĖových funkcií. balenia bez intervalu bez užívania tabliet. OdćaĐovaĢ menštruáciu možno tak dlho, ako si ženahereditárny želá, až do využívania aktívnych tabliet druhého balenia. Presunutie esunutie menštruácie na Liekvobsahuje užívaní môže objaviĢ nepravidelné krvácanie. LIEKOVÉ A želá INÉ INTERAKCIE: hydantoíny, barbituráty, primidón, karbamazepín a rifampicín; óza, arteriálna trombóza; iný deĖ týždni- laktózu. skrátiĢ Pri blížiaci saantikoncepcie interval bezsaužívania tabliet o toĐko dní, o koĐko si žena oddialenie menštruácie. KONTRAINDIKÁCIE: Venózna trombóza, oxkarbazepín, topiramát, felbamát, ritonavir, grizeofulvín, rastlinný prípravok s Đubovníkom bodkovaným, antibiotiká (ampicilíny a tetracyklíny), lieþivá indukujúce hepatálne enzýmy, cykcerebrovaskulárna príhoda; diabetes mellitus s cievnymi symptómami; závažná hypertenzia; závažná dyslipoproteinémia; pankreatitída; závažné ochorenie peþene; þene; závažná obliþková losporín, lamotrigín. GRAVIDITA A LAKTÁCIA: Softine, Softinelle nie je indikovaná poþas gravidity. NEŽIADUCE ÚýINKY: ýasté: menštruaþné poruchy, medzimenštruaþné krvácanie, krvácanie s nediagnosnedostatoþnosĢ alebo akútne zlyhávanienálada, obliþiek; nádory peþene; diagnostikované malignity závislé od pohlavných steroidov alebo na ne; vaginálne bolesĢ prsníkov, bolesĢ hlavy, depresívna migréna, nauzea, leukorea, vaginálna kandidóza. DRŽITEď ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII: TEVApodozrenie Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.e krvácanie mom obalených tabliet. tikovanou príþinou; s fokálnymi neurologickými symptómami anamnéze; precitlivenosĢ na lieþivá ktorúkoĐvek z pomocných látok Softinelle DÁTUM REVÍZIE migréna TEXTU: Máj 2010. Úplná informácia o lieku je k dispozícii v Súhrne charakteristických vlastností lieku, alebo alebo juna získate na adrese: TEVA Pharmaceuticals Slovakia¿llmom s.r.o., Teslova 26, 821 02 Bratislava., tel.: +421 2 57 26 79 pri 11, fax: +421 2 57 26ochoreniach: 79 19, www.teva.sk. Výdaj lieku je viazanýhereditárny na lekársky predpis. chy peþeĖových funkcií. OSOBITNÉ UPOZORNENIA: OpatrnosĢ je potrebná nasledovných hypertriglyceridémioa, angioedém, akútne a chronické poruchy

Liek obsahuje laktózu. Pri užívaní antikoncepcie sa môže objaviĢ nepravidelné krvácanie. LIEKOVÉ A INÉ INTERAKCIE: hydantoíny, barbituráty, primidón, karbamazepín rbamazepín a rifampicín; oxkarbazepín, topiramát, felbamát, ritonavir, grizeofulvín, rastlinný prípravok s Đubovníkom bodkovaným, antibiotiká (ampicilíny a tetracyklíny), lieþivá indukujúce e hepatálne hepatálne enzýmy, cyklosporín, lamotrigín. GRAVIDITA A LAKTÁCIA: Softine, Softinelle nie je indikovaná poþas gravidity. NEŽIADUCE ÚýINKY: ýasté: menštruaþné poruchy, medzimenštruaþné imenštruaþné krvácanie, bolesĢ prsníkov, bolesĢ hlavy, depresívna nálada, migréna, nauzea, leukorea, vaginálna kandidóza. DRŽITEď ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII: TEVA Pharmaceuticals aceuticals Slovakia s.r.o. Teslova 26, 821 02 Bratislava DÁTUM REVÍZIE TEXTU: Máj 2010. Úplná informácia o lieku je k dispozícii v Súhrne charakteristických lieku, alebo ju získate na adrese: TEVA Pharmaceuticals harmaceuticals Slovakia Tel.:vlastností +421 2 57267976 s.r.o., Teslova 26, 821 02 Bratislava., tel.: +421 2 57 26 79 11, fax: +421 2 57 26 79 19, www.teva.sk. Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Fax: +421 2 57267919