DRUG DELIVERY EM DERMATOLOGIA FUND E APLICACOES PRATICAS by DiLivros Editora

Drug Delivery DERMATOLOGIA em

Drug delivery ou entrega transepidérmica/dérmica de ativos/drogas na Dermatologia tem se tornado uma importante opção de tratamento na especialidade, tanto para doenças como na área da cosmiatria. Isso acontece em razão das vantagens atreladas à técnica, como a potencialização dos resultados, a diminuição dos efeitos colaterais, além de evitar o metabolismo de primeira passagem pelo fígado e, assim, não causando possíveis agressões ao órgão. Drug Delivery em Dermatologia aborda desde a compreensão da pele à otimização do tratamento, perpassando por técnicas tais quais o microagulhamento, a luz intensa pulsada, os lasers fracionados ablativos e não ablativos, os lasers Q-switcheds, a radiofrequência microagulhada e o microagulhamento digital. Vale ressaltar que a obra não se restringe à face, pois também aborda o Drug Delivery na alopecia, auxiliando na repilação nas mais diversas apresentações clínicas desta patologia, como nas alopecias androgenética, areata, por exemplo. Abre-se, assim, um caminho amplo no auxílio do tratamento destas e outras alopecias. O livro é escrito pelas grandes referências no tema e apresenta o conteúdo de forma prática e didática, por meio de casos clínicos, enfatizando o que é importante na prática diária a fim de obter resultados confiáveis. Classificação de Arquivo Recomendada Dermatologia

KALLIL_Drug Delivery em Dermatologia.indd 1

Drug Delivery em DERMATOLOGIA

FUNDAMENTOS E APLICAÇÕES PRÁTICAS

www.elsevier.com.br

DER MATO LOGIA

KALIL • CAMPOS

CÉLIA KALIL VALÉRIA CAMPOS

Drug Delivery

DERMATOLOGIA FUNDAMENTOS E APLICAÇÕES PRÁTICAS

7/30/18 9:36 PM

DRUG DELIVERY EM DERMATOLOGIA FUNDAMENTOS E APLICAÇÕES PRÁTICAS

C0080.indd i

27/07/18 4:28 PM

DRUG DELIVERY EM DERMATOLOGIA FUNDAMENTOS E APLICAÇÕES PRÁTICAS

CÉLIA LUIZA PETERSEN VITELLO KALIL Médica Dermatologista Sócia Efetiva da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD) Diretora da Clínica Dermatológica Célia Kalil Porto Alegre Pós-graduanda em Ciências Médicas pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) Coordenadora do Serviço de Dermatologia do Hospital da Brigada Militar de Porto Alegre Autora dos livros Laser e outras Fontes de Luz na Dermatologia e Laser e outras Fontes de Energia Eletromagnética na Dermatologia

VALÉRIA CAMPOS Especialista em Laser e Dermatologia pela Harvard Medical School Médica Dermatologista com título pela SBD pelo Ministério da Educação Membro da SBD Mestre em Ciências Médicas pela Universidade de São Paulo (USP) Professora Convidada de Dermatologia e Laser da Faculdade de Medicina de Jundiaí

C0080.indd iii

27/07/18 4:28 PM

© 2018 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei 9.610 de 19/02/1998. Nenhuma parte deste livro, sem autorização prévia por escrito da editora, poderá ser reproduzida ou transmitida sejam quais forem os meios empregados: eletrônicos, mecânicos, fotográficos, gravação ou quaisquer outros. ISBN: 978-85-352-9210-7 ISBN versão eletrônica: 978-85-352-9211-4 Capa Monika Mayer e Luciana Mello Editoração Eletrônica Thomson Digital Elsevier Editora Ltda. Conhecimento sem Fronteiras Rua da Assembleia, n° 100 – 6° andar – Sala 601 20011-904 – Centro – Rio de Janeiro – RJ Av. Nações Unidas, n° 12995 – 10° andar 04571-170 – Brooklin – São Paulo – SP Serviço de Atendimento ao Cliente 0800 026 53 40 atendimento1@elsevier.com Consulte nosso catálogo completo, os últimos lançamentos e os serviços exclusivos no site www.elsevier.com.br

Nota Esta obra foi produzida por Elsevier Brasil Ltda. sob sua exclusiva responsabilidade. Médicos e pesquisadores devem sempre fundamentar-se em sua experiência e no próprio conhecimento para avaliar e empregar quaisquer informações, métodos, substâncias ou experimentos descritos nesta publicação. Devido ao rápido avanço nas ciências médicas, particularmente, os diagnósticos e a posologia de medicamentos precisam ser verificados de maneira independente. Para todos os efeitos legais, a Editora, os autores, os editores ou colaboradores relacionados a esta obra não assumem responsabilidade por qualquer dano/ou prejuízo causado a pessoas ou propriedades envolvendo responsabilidade pelo produto, negligência ou outros, ou advindos de qualquer uso ou aplicação de quaisquer métodos, produtos, instruções ou ideias contidos no conteúdo aqui publicado. CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ D855 Drug delivery em dermatologia : fundamentos e aplicações práticas / organização Célia Kalil , Valéria Campos. - 1. ed. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2018. : il. ; 25 cm. Inclui bibliografia e índice ISBN 9788535292107 1. Medicina (Dermatologia). I. Kalil, Célia. II. Campos, Valéria. 18-51092

CDD: 616.5 CDU: 616.5

Vanessa Mafra Xavier Salgado - Bibliotecária - CRB-7/6644

C0085.indd iv

25/07/18 11:58 AM

Colaboradores Abdo Salomão, Júnior

Denise Steiner

Dermatologista pela SBD e Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica (SBCD) Doutor em Dermatologia pela USP Ambulatório de laser da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)

Médica Dermatologista pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Residência no Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo Doutora em Dermatologia pela Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) Presidente da SBD, Biênio – 2013-2014 Professora Titular da disciplina Dermatologia da Universidade de Mogi das Cruzes Membro da SBD e da AAD Coordenadora do Capítulo de Cosmética do Colégio Cosmética do Colégio Ibero Latino (CILAD)

Alexandre de Almeida Filippo

Membro efetivo da SBD e da SBCD Membro da Academia Americana de Dermatologia (AAD) Ex-coordenador do Departamento de Laser da SBD Chefe do setor de laser da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro Analupe Webber

Médica dermatologista em clínica privada Mestre em Ciências Médicas pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) Fellow no The Royal London Hospital (Inglaterra) e em Laserterapia na Dierickx Klinic – Bélgica Membro efetivo da SBD Preceptora do ambulatório de laser no serviço de Dermatologia da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre Bruna Dal Bello

Médica residente de Dermatologia da Faculdade de Medicina de Jundiaí (FMJ) Bruno Messias Pires de Freitas

Graduando em Dermatologista pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Carlos Roberto Antonio

Graduado em Medicina pela Faculdade Estadual de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP) Especialista pela SBD e membro da SBCD e AAD Professor de Cirurgia Dermatológica e Laser da Fundação Faculdade Regional de Medicina de São José do Rio Preto Christine Rachelle Prescendo Chaves

Farmacêutica especialista em Manipulação Magistral Alopática e Cosmetologia Clínica Clarissa Prieto Herman Reinehr

Médica Dermatologista pela SBD pelo Ministério da Educação Membro da SBD Mestre em Ciências Médicas pela UFRGS

Emerson Andrade Lima

Pós-doutorado em Imunologia Aplicada pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE) Doutor em Dermatologia pela Universidade de São Paulo (USP) Médico dermatologista especialista pela SBD e Associação Médica Brasileira (AMB) Preceptor Coordenador do ambulatório de Cosmiatria e Cirurgia Dermatológica da Santa Casa de Misericórdia do Recife (CEDER) Fatima Pires de Freitas

Dermatologista pela Universidade Federal Fluminense (UFF) Fernanda Musa Aguiar

Graduação em Medicina pela Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) Médica Internista pelo Hospital Nossa Senhora da Conceição Especialização em Dermatologia no serviço de Dermatologia da Santa Casa de Porto Alegre Gabriela Mosena

Médica Internista Graduanda em Dermatologia no serviço de Dermatologia da Santa Casa de Porto Alegre Gustavo Robertson Filippo

Graduando de Medicina da Universidade Estácio de Sá do Rio de Janeiro Juliana Favaro

Médica Dermatologista pela Faculdade de Medicina da USP Membro da SBD

C0110.indd v

25/07/18 1:16 PM

Colaboradores

Juliana Merheb Jordão

Maria Claudia Almeida Issa

Médica Dermatologista especialista pela SBD Clinical Fellowship em Laserterapia pelo Skin Laser Center of Boom, Bélgica

Professora Associada de Dermatologia da UFF Doutora em Dermatologia pela UFRJ Mestre em Dermatologia pela UFF Membro efetivo da SBD, SBCD e AAD

Laura de Mattos Milman

Médica internista Médica Dermatologista pela SBD Membro da SBD Preceptora do serviço de Dermatologia da Irmandade Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre Luciana Conrado

Graduada na Faculdade de Medicina de Botucatu (UNESP) Mestre e doutora pela USP Membro da SBD, da SBCD, da AAD, da Association for Psychocutaneous Medicine of North American (APMNA) e da European Society for Dermatology and Psychiatry (EsDAP) Luciana Gasques

Membro titular da sociedade SBD, SBCD e CILAD Especialista em tricologia e unha pela Universidade de Mogi das Cruzes (UMC) Especialista em Cosmiatria e Laser pelo Serviço de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Luiza Helena Urso Pitassi

Médica Dermatologista pela SBD Mestre e doutora em Clínica Médica (Dermatologia) pela Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP Doutorado em parceria com o Hospital Johns Hopkins, Johns Hopkins University, School of Medicine, Baltimore – EUA Especialista em Dermatocosmiatria pela Faculdade de Medicina do ABC – São Paulo Coordenadora do Ambulatório Especializado em Cosmiatria, Divisão Dermatologia, Hospital de Clínicas da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP

C0110.indd vi

Mariana Andrade Lima

Médica dermatologista especialista pela SBD e Associação Médica Brasileira (AMB) Preceptora Coordenadora do Ambulatório Especializado em Alopecias da Santa Casa de Misericórdia do Recife (CEDER) Fellow em Alopecias pela Universidade de Miami, Miller School of Medicine, Miami-Flórida Mariana Silveira Ferreira Mylius

Graduação em Medicina pela UFRGS Médica Internista pelo Hospital São Lucas da PUC Especialização em Dermatologia no serviço de Dermatologia da Santa Casa de Porto Alegre Paula Regazzi De Gusmão

Especialista em dermatologia pela SBD Preceptora do setor de laser da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro Paulo Santos Torreão

Médico pela UFF Residência médica em dermatologia no Hospital Federal dos Servidores Título de especialista pela SBD Rita Silvestre Moscardini

Médica Especialista em Dermatologia pela SBD Vivian Barzi Loureiro

Médica Dermatologista pela Faculdade de Medicina da USP Membro da SBD

25/07/18 1:16 PM

Dedico este livro à minha família, Roberto, Pedro e Carolina, essenciais presenças em minha vida, em sua constante compreensão e alicerces para que meu crescimento pessoal, intelectual e profissional aconteça. Aos meus pais, amor eterno. À minha fraternal amiga, Dra. Valéria Campos, que constantemente instiga-me a pesquisa e estudos “desbravadores”, com sua incansável personalidade em busca de nova descobertas; descobertas estas que, novamente, nos levaram a concretizar mais este livro. Gratidão e afeto a esta amiga preciosa. Célia Luiza Petersen Vitello Kalil Dedico o presente livro ao Paulo, amor da minha vida, que é meu porto seguro em todos os momentos e, principalmente, pela compreensão irrestrita às inúmeras horas em que me ausentei, aos meus pais, Miltes e Adhemar (in memorian), com todo o meu amor e gratidão, às minhas irmãs que sempre me ajudam a ser uma pessoa melhor, às minhas queridas sobrinhas e sobrinho que sempre me recarregam a alegria, aos amigos e colegas, que me incentivaram todos os dias e ofereceram apoio nos momentos críticos. Dedico, também, este trabalho à minha irmã e amiga Célia Kalil, que é uma grande força e inspiração na vida e a principal responsável por meu sonho se tornar realidade. Valéria Campos

C0105.indd vii

25/07/18 1:11 PM

Agradecimentos Aos colaboradores, reconhecimento e gratidão: Abdo Salomão Alexandre Filippo Analupe Webber Bruna Dall Belo Bruno Messias Pires de Freitas Carlos Roberto Antonio Christine Chaves Clarissa Reinehr Denise Steiner Emerson Lima Fatima Pires de Freitas Fernanda Musa Gabriela Mosena Gustavo Robertson Filippo

Juliana Favaro Juliana Jordão Laura de Mattos Milman Luciana Conrado Luciana Gasques Luiza Pitassi Maria Claudia Issa Mariana Ferreira Mariana Lima Paula Regazzi Paulo Santos Torreão Rita Silvestre Moscardini Vivian Loureiro Às nossas funcionárias Aldina Cristina Sousa Castros, Fabiana Ferreira e Lidiane Terron, agradecemos o empenho.

C0090.indd ix

25/07/18 12:46 PM

Apresentação A dermatologia, especialidade que escolhi exercer como médica, tem se mostrado cada vez mais inovadora com possibilidades terapêuticas em constante crescimento na busca e em prol do tratamento de nossos pacientes. Acompanhar este evoluir constante faz de nós, dermatologistas, estudiosos e pesquisadores, cada vez mais, das novidades em relação as nossas condutas. Estudos e pesquisas são elementos básicos, essenciais e de extrema importância para que conheçamos a prática adequada de nossos recursos terapêuticos e os exerçamos com os princípios dirigidos pela ética médica. Tornamo-nos, dessa maneira, não só prescritores, mas exigentes especialistas, e procuramos exercer a Dermatologia baseada em evidências científicas, aprofundando nossos conhecimentos para tal fim. Drug delivery, ou entrega transepidérmica/ dérmica de drogas presentes em terapêuticas através da pele, vem tornando-se uma opção de complemento terapêutico com

diversas oportunidades de uso dentro da Dermatologia, propiciando aprofundamento de nossos conhecimentos para que sua aplicação seja, realmente, exercida com bases científicas. Com este intuito e com a parceria instrutiva, profissional e pessoal de Dra. Valéria Campos, coautora deste livro, abordamos esta modalidade terapêutica dermatológica que abrange associações de métodos utilizados dentro da variação que temos na Dermatologia. Desta maneira, e com a colaboração de colegas com experiência dermatológica técnico-científica, procuramos, através desta obra, esclarecer e elucidar conhecimentos de maneira objetiva para que possamos utilizar a técnica do drug delivery com seu pleno conhecimento e ética. Esperamos que a leitura deste livro torne-se, assim, proveitosa e esclarecedora, pois o fizemos para tal fim com muito carinho. Célia Luiza Petersen Vitello Kalil

C0095.indd x

27/07/18 4:33 PM

Sumário 1

Compreendendo a Pele e Drug Delivery, 1 Clarissa Prieto Herman Reinehr, Laura de Mattos Milman e Valéria Campos

Como Otimizar o Drug Delivery na Dermatologia, 11 Luiza Helena Urso Pitassi e Juliana Merheb Jordão

Principais Indicações de Drug Delivery na Dermatologia, 27 Analupe Webber, Mariana Silveira Ferreira Mylius e Gabriela Mosena

Célia Luiza Petersen Vitello Kalil e Clarissa Prieto Herman Reinehr

Lasers Fracionados Não Ablativos e Drug Delivery, 69

Drug Delivery nas Alopecias,

115

Microagulhamento Digital e Drug Delivery, 125 Alexandre de Almeida Filippo, Bruna Dal Bello, Paula Regazzi de Gusmão e Gustavo Robertson Filippo

Ativos no Drug Delivery Injetável,

133

Bruno Messias Pires de Freitas e Fatima Pires de Freitas

Luz Intensa Pulsada e Drug Delivery, 59 Célia Luiza Petersen Vitello Kalil, Juliana Favaro e Laura de Mattos Milman

Radiofrequência, Infravermelho e Outras Tecnologias para Drug Delivery, 101

Mariana Andrade Lima e Emerson Andrade Lima

Tecnologias e Técnicas Dermatológicas Associadas ao Drug Delivery, 37 Microagulhamento e Drug Delivery, 49

Paulo Torreão, Luciana Conrado e Maria Claudia Almeida Issa

Abdo Salomão Júnior e Rita Silvestre Moscardini

Lasers Q-Switched e Drug Delivery,

Laura de Mattos Milman, Clarissa Prieto Herman Reinehr e Christine Rachelle Prescendo Chaves

Microinfusão de Medicamentos na Pele (MMP®) e Drug Delivery, 139 Luciana Gasques, Denise Steiner e Carlos Roberto Antonio

Protocolos para Drug Delivery,

165

Christine Rachelle Prescendo Chaves, Célia Luiza Petersen Vitello Kalil e Valéria Campos

Juliana Favaro e Vivian Barzi Loureiro

Lasers Fracionados Ablativos e Drug Delivery, 75

Índice,

181

Valéria Campos, Mariana Silveira Ferreira Mylius e Fernanda Musa Aguiar

C0100.indd xi

25/07/18 1:08 PM

Protocolos para Drug Delivery Christine Rachelle Prescendo Chaves, CĂŠlia Luiza Petersen Vitello Kalil e ValĂŠria Campos

165

c0075.indd 165

26/07/18 7:16 PM

166

Drug Delivery em Dermatologia

15.1 INTRODUÇÃO A estrutura e composição do estrato córneo (EC) é própria para a defesa e proteção, por isso há uma limitação significativa à livre permeação da maioria das substâncias aplicadas sobre a pele intacta, principalmente as de características hidrofílicas, macromoléculas e ionizadas. Para permear, é crescente o uso de métodos ou equipamentos para fazer microporos ou aumentar os espaços entre as células no estrato córneo. Existe uma variedade de técnicas de microporação, incluindo o uso dos lasers, radiofrequência microagulhada, microagulhamento, eletroporação, iontoforese, entre outros. Estes procedimentos têm em comum o aumento da permeabilidade da pele através da criação temporária de vias ou canais aquosos com microdimensões suficientes para penetração até de macromoléculas. Também há um aumento da área disponível para a permeação cutânea. Na dermatologia, o objetivo de criar esses microcanais na pele para aumentar a permeação dos ativos é potencializar os tratamentos não só de rejuvenescimento, mas também acelerar ou melhorar resultados nos tratamentos de alopecia, cicatrizes hipertróficas, atróficas e hipocrômicas,

TABELA 15.1

estrias, onicomicose, ceratose actínica, vitiligo, melasma. O uso do drug delivery pode, ainda, melhorar a cicatrização, diminuir o edema, eritema, o desconforto causado por alguns daqueles equipamentos, a hidratação e o tempo de recuperação (down time) do paciente. Em geral, é um método simples, de fácil execução, que traz conforto ao paciente, o que é um diferencial.

15.2 INDICAÇÕES PARA O DRUG DELIVERY O transporte transepidérmico/transdérmico provê inúmeros benefícios, como ser pouco invasivo, evitar o metabolismo hepático de primeira passagem, degradação enzimática, baixa biodisponibilidade, redução dos efeitos colaterais sistêmicos, além de baixar o custo dos ativos, já que a dosagem necessária é menor. Dentre os inúmeros métodos utilizados para alterar a permeabilidade cutânea e aumentar o aporte de drogas de diversas características físico-químicas, cada um tem suas particularidades, como o tempo que a função barreira permanece alterada (Tabela 15.1), como a função barreira é alterada e as propriedades ideais das formulações aplicadas para o drug delivery. Um dos benefícios é que o drug delivery pode ser estendido por um longo período, algumas

Métodos Utilizados para Favorecer o Drug Delivery*

Procedimento

Como altera a função barreira e aumenta a permeação cutânea

Tempo Drug Delivery

Microagulhamento Radiofrequência microagulhada (RFM)

Micropunturas Micropunturas e microzonas térmicas piramidais (termólise) Efeito fototérmico Efeito fototérmico

Pelo menos 48 horas Pelo menos 48 horas

Luz intensa pulsada (LIP) Nd:YAG pulso longo, Er:glass fracionado não ablativo Er:YAG fracionado ablativo e laser de CO2

Efeito fototérmico e ablativo

15 a 30 minutos 8 a 60 horas Até a completa restauração da função barreira (de 6 a 48 horas)

*Diferentes métodos para alterar a permeabilidade da pele e favorecer o drug delivery. São descritos qual o efeito responsável pela modificação da função barreira e o tempo médio para recuperação (varia conforme a fluência, densidade e aditivos das formulações para drug delivery).

c0075.indd 166

26/07/18 7:16 PM

Protocolos para Drug Delivery

vezes horas ou até dias (sob oclusão), visto que os microcanais formados pelo procedimento podem permanecer abertos e também porque a pele coagulada pelo laser ou radiofrequência funciona como um reservatório de drogas. Entretanto, o pré-tratamento com microagulhamento, lasers, entre outros, não é o único fator que afeta a taxa de permeação dos ativos. Outros fatores, incluindo as características da formulação, as mudanças físico-químicas na pele (há diminuição da resistência elétrica) e a taxa de fechamento dos microporos são importantes para otimizar o transporte por esses métodos. Quaisquer mudanças em uma das quatro variáveis (ativos, formulação, oclusão e método para alterar a função barreira — Figura 15.1) influenciarão consideravelmente na resposta terapêutica, visto que haverá uma mudança da permeação quantitativa. Para cada tipo de procedimento realizado, devem ser consideradas as características dos ativos, do veículo e a oclusão, de forma a melhorar o coeficiente de partição do fármaco em relação ao tecido alvo e aumentar o fluxo de drogas para o mesmo.

167

Por exemplo, o pré-requisito mais importante para a iontoforese é que as drogas devem ser solúveis em água e ionizadas; por definição, a técnica permite a permeação de moléculas que não atravessariam o estrato córneo por difusão passiva. Entretanto, moléculas não ionizadas e pouco solúveis em água podem ser ajustadas dentro de formulações para a iontoforese pela modulação das propriedades físico-químicas do veículo, como o pH.

15.3 REQUISITOS DAS FORMULAÇÕES PARA DRUG DELIVERY A formulação ideal para o d rug delivery deve ser termodinamicamente estável, mas ter um coeficiente de partição que permita o fluxo da droga para o tecido alvo (também é dependente das propriedades do tecido e como o mesmo foi alterado pelo procedimento), o que resultará em concentrações suficientes para a ação terapêutica. Também deve prever a farmacocinética do transporte dos ativos através da pele e como são metabolizados, visto que o EC não é a única barreira para o drug delivery, pois devem ser considerados todas as camadas da epiderme e derme. Além disso, o veículo deve ter uma viscosidade que permita maior área de contato entre as drogas e o tecido alvo. Em relação à quantidade de produto aplicado sobre a pele, existe um ponto de saturação do tecido acima do qual quantidades maiores não aumentarão a permeação dos ativos. O ideal é reaplicar a formulação para o drug delivery repetidas vezes ao longo do tempo.

15.3.1 Segurança clínica e microbiológica Figura 15.1 Principais fatores que interferem no transporte transepidérmico/transdérmico, favorecendo o drug delivery.

c0075.indd 167

A aplicação de produtos tópicos para realizar drug delivery pode introduzir partículas imunogênicas na epiderme e derme e

26/07/18 7:16 PM

168

Drug Delivery em Dermatologia

potencialmente gerar reações de hipersensibilidade local ou sistêmica. Na literatura, já há casos relatados, e com o crescente mercado para o drug delivery, um cuidado extra deve ser tomado pelos dermatologistas. Uns dos maiores causadores de dermatite de contato são os conservantes utilizados em cosméticos, principalmente as isotiazolinonas, parabenos e formaldeído. Estima-se que 40% dos casos de dermatites de contato por produtos cosméticos sejam causados pelos conservantes da formulação. O aumento da permeação cutânea desses conservantes pode levar a uma reação de granuloma alérgico como a descrita por Soltani-Arabshahi et al. em 2014.[20] Além dos conservantes, essências também são consideradas grandes causadoras de dermatites de contato (maior fonte de alergia em produtos cosméticos, em torno de 50%) e devem ser evitadas no pós-procedimento. Outra consideração a ser observada refere-se ao pH das formulações para drug delivery; o pH médio fisiológico da pele está normalmente num intervalo entre 5,4 a 5,6 (com variações topográficas) e é importante para manutenção da função barreira e a defesa inata contra infecções. A pele também tem boa resistência as variações de pH, entretanto, após a realização de procedimentos que alterem a função barreira, o pH pode se modificar. O pH da superfície da pele retorna ao valor normal após três dias da aplicação do laser de CO2, por exemplo. A aplicação de produtos não adequados no pós-procedimento pode atrasar a normalização do pH, ou mesmo modificá-lo e levar a irritação cutânea e aumento da perda da água transepidermal (Transepidermal Water Loss - TEWL). Produtos cujo pH seja menor que 4 ou acima de 7 aumentam consideravelmente esse o risco de sensibilização após o procedimento.

c0075.indd 168

Outras substâncias, comumente presentes em cosméticos, já conhecidas como potencial alergênicos, também devem ser evitadas nas formulações para drug delivery. Alguns exemplos são o propilenoglicol, petrolatos, benzofenonas, amidas e corantes. Outra preocupação válida em relação ao uso do drug delivery para fins dermatológicos refere-se ao risco de absorção excessiva das drogas após os procedimentos, alcançando concentrações sistêmicas relevantes. Atualmente, não há um padrão de referência de concentração das drogas aplicadas visto a grande variabilidade que influencia na permeação dos ativos. Entretanto, sabe-se que procedimentos que removem o EC, como os lasers ablativos, podem favorecer a permeação de ativos hidrofílicos até a corrente sanguínea, visto que a derme, que é basicamente hidrofílica, não oferece resistência para o livre fluxo de ativos da mesma natureza físico-química. Os estudos demonstram que os ativos lipofílicos tendem a formar reservatório na pele e alcançam níveis sistêmicos de forma mais lenta e irregular. Critérios como fluência, densidade, comprimento de agulhas, concentração da droga na formulação, entre outros devem ser avaliados com cautela na realização da técnica de drug delivery. O uso de oclusão e formulações de características adequadas favorece o uso de ativos em menores concentrações e a padronização da técnica. Em relação à segurança microbiológica, Lee et al., 2016,[10] avaliaram o risco de permeação das bactérias Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa após o tratamento da pele com laser fracionado não ablativo Er:glass 1550 nm e observaram que não houve aumento do risco de infecção bacteriana após a aplicação do laser em comparação com a pele íntegra. Apesar disso, questões

26/07/18 7:16 PM

Protocolos para Drug Delivery

relacionadas ao risco de infecção demandam maior número de estudos relacionados à necessidade ou não de utilização de fórmulas estéreis para drug delivery, especialmente após laser fracionado ablativo.

15.3.2 Oclusão Um ponto importante a considerar é o nível de hidratação do EC. O conteúdo de água no EC humano é tipicamente entre 15 a 20% do peso do tecido seco. Com a oclusão, o conteúdo de água pode se aproximar de 400% do peso do tecido seco. Muitos dos estudos clínicos mostram que o aumento da hidratação do EC é um dos mecanismos de ação para o aumento do drug delivery. Quando o EC está plenamente hidratado (oclusão), oferece uma menor resistência à difusão em comparação ao tecido não ocluído. Estudos recentes demonstram que os poros fecham em aproximadamente 15 horas após o microagulhamento sem oclusão, mas esse tempo pode ser estendido em até 72 horas quando os poros são ocluídos com plástico filme ou uma solução oclusiva, demonstrando que a oclusão também inibe a recuperação da função barreira. O aumento da hidratação do EC favorecida pela oclusão ainda traz benefícios como: • • • • •

Diminuição da TEWL. Acelera a cicatrização. Diminuição do edema. Redução do eritema. Melhora do downtime.

É possível observar os benefícios da oclusão após uma sessão de microagulhamento, com microagulhas de comprimento de 1,5 mm (Figura 15.2A). Uma fórmula de característica oclusiva foi aplicada na hemiface direita da paciente antes e imediatamente após o procedimento de micro-

c0075.indd 169

169

agulhamento, que foi realizado em toda a face. O lado que recebeu a formulação oclusiva imediatamente após o procedimento (Figura 15.2B) mostra-se menos vermelho e edemaciado; são visíveis os poros dilatados no lado esquerdo, caracterizando o edema. Após 24 horas do procedimento (Figura 15.2C), em que a paciente manteve o uso do produto oclusivo na hemiface direita, ainda é possível perceber diferença no edema e no eritema entre os lados, demonstrando a importância da redução da TEWL no pós-procedimento. Na aplicação de formulações sem a oclusão, a evaporação de componentes de formulação ocorre de maneira significativa,

Figura 15.2 Avaliação do efeito oclusivo após a aplicação do procedimento de microagulhamento na face. No lado direito da paciente, foi aplicado antes e imediatamente após uma fórmula para drug delivery com características oclusivas. (A) Fotografia da paciente antes do procedimento; (B) imediatamente após o procedimento e (C) 24 horas após. É possível observar diferença no edema e eritema entre as duas hemifaces.

26/07/18 7:16 PM

170

Drug Delivery em Dermatologia

podendo haver perda de até 50% do peso aplicado.

15.3.3 Em relação ao veículo O efeito da composição do veículo é muito mais pronunciado na pele pré-tratada com laser, iontoforese, eletroporação, Luz Intensa Pulsada (LIP) ou microagulhamento, quando comparada com o tratamento na pele íntegra. A permeação dos ativos ocorre por duas vias paralelas e independentes: uma através da pele intacta ao redor dos microcanais e outra através dos microcanais formados pelos procedimentos. A permeação de cada uma dessas vias demonstra ser dependente da formulação usada e diferentes fluxos são obtidos em função do veículo utilizado. Por exemplo, o valor do fluxo de ativos que permeiam através dos microcanais é inversamente proporcional à viscosidade do veículo. Outras características como oclusão, presença de determinados cossolventes e as características físico-químicas, como a polaridade do veículo, também influenciam na melhora da permeação cutânea dos ativos incorporados nas fórmulas para drug delivery. Vários métodos físicos permitem criar microporos no EC que muitas vezes alcançam a derme profunda. Isso cria uma interface diferente para a transferência da droga para o tecido e as propriedades reológicas do veículo devem ser levadas em conta. A fluidez do veículo está diretamente ligada à capacidade de a formulação preencher esses microporos e disponibilizar os ativos para a entrega no tecido, e é um pré-requisito para um eficiente drug delivery assistido pelo laser, por exemplo, pois aumenta a superfície de contato entre a droga/veículo e o tecido. Após a aplicação do laser de CO2 a 80 mJ/ mb, Olesen et al., 2017,[16] demonstraram que 67% das microzonas térmicas (MZTs)

c0075.indd 170

estavam preenchidas com uma solução, enquanto somente 31% das MZTs estavam preenchidas com um creme e 25% das MZTs formadas estavam vazias com este creme. Quanto maior a fluência ou a profundidade dos canais formados, maior a importância do uso de uma formulação de baixa viscosidade para diminuir a resistência à penetração, principalmente para a permeação de ativos hidrofílicos, que dependem da profundidade das MZTs formadas pelo laser. O preenchimento dos microporos pela formulação pode criar, ainda, um reservatório pelo qual a droga difunde para o meio por um período maior, por manter um gradiente de alta concentração. A presença de propilenoglicol ou formulações à base de cremes ou pomadas diminuem consideravelmente a permeação das moléculas e é a razão pela qual o aumento da fluência nos lasers fracionados ablativos não eleva quantitativamente os ativos que permeiam nas MZTs. Em geral, as soluções são as formulações com melhores respostas para o drug delivery. Outro ponto relevante ao veículo refere-se aos tipos de conservantes utilizados na formulação. Para uma maior segurança clínica, o ideal é trabalhar com formulações que não tenham nem conservantes, nem quelantes e nem antioxidantes, como EDTA dissódico (ácido etilenodiamino tetra-acético) e BHT (hidroxitolueno butilado). Veículos de origem mineral e anidros, bem como formulações injetáveis, são alternativas que diminuem os riscos de dermatites com o uso da técnica do drug delivery. Além disso, os sistemas minerais e anidros oferecem a vantagem de diminuir consideravelmente a ardência no pós-procedimento e já oferecer, também, a característica oclusiva. Um sistema mineral e anidro pode ser composto de silicones que são polímeros

26/07/18 7:16 PM

Protocolos para Drug Delivery

de silício com características hidrofóbicas, o que os tornam um importante selante contra água, mas não contra a troca gasosa por ter uma alta permeabilidade para esses. Quando aplicado sobre a pele, evitam a perda de TEWL, atuando como um filme protetor e hidratante. Os silicones têm alta flexibilidade e permitem uma fácil difusão de moléculas gasosas. A sua característica inerte (não reage com outros compostos espontaneamente e não permeia pela pele) garante um baixo risco de reações alérgicas, mesmo quando aplicado sobre a pele não íntegra.

15.3.4 Em relação aos ativos O drug delivery é uma cascata de migração molecular na qual o princípio ativo se dissolve e particiona entre vários meios biológicos com características hidrofílicas e lipofílicas. A penetração na pele é controlada por vários parâmetros, sendo os principais: afinidade pelo tecido alvo, peso molecular, ionização e características de hidro-lipofilia. Para determinar a hidro-lipofilia de um ativo, é comum aceitar o Log P, logaritmo para o coeficiente de partição, que significa como o ativo se comporta em um único estado elétrico, estando em equilíbrio entre dois solventes não miscíveis. Geralmente, quanto mais positivo o Log P, mais lipofílico é o ativo. E qual a importância para a aplicação dermatológica após os procedimentos? Os estudos demonstram que nem todos os ativos disponíveis têm boa permeação, mesmo TABELA 15.2

c0075.indd 171

171

com a função barreira alterada devido às suas propriedades. A escolha de ativos com características físico-químicas ideais proporcionará um resultado superior, mas depende diretamente de como o procedimento altera a função barreira e qual tipo de ativo é favorecido (Tabela 15.2). Por exemplo, no tratamento da alopecia androgenética cujo procedimento de escolha seja o microagulhamento associado ao drug delivery de peptídeo, o fármaco de escolha deverá ser o peptídeo base (Log P 0,21), enquanto que se o procedimento escolhido for o laser fracionado ablativo, como o Er:YAG 2.940 nm, o ativo de escolha deverá ser o peptídeo sulfato (Log P -0,79 – Tabela 15.3). A carga (estado elétrico) da droga pode afetar as propriedades físico-químicas, como a solubilidade e a permeação pela pele. Portanto, o pH da formulação pode afetar diretamente a taxa da permeação transepidérmica, visto que cada droga tem um valor de pKa (que podemos simplificar como o pH em que 50% do ativo encontra-se na forma não ionizada) e o pH da formulação vai determinar se a substância está ionizada ou não. Como regra, ativos não ionizados têm melhor permeação cutânea, entretanto, há ativos que na forma ionizada são muito mais solúveis que na forma não ionizada e, por isso, não só permeiam muito mais rápido, como demonstram um grande aumento na quantidade de moléculas que conseguem permear, minimizando o efeito de seu baixo coeficiente de partição.

Procedimentos para Drug Delivery e Tipos de Ativos que Tem sua Permeação Favorecida

Procedimento

Ativos favorecidos

Microagulhamento RFM LIP Q-Switched Laser fracionado não ablativo Laser fracionado ablativo

Lipofílicos, anfifílicos, lipossomados, nanoencapsulados e vetorizados Lipofílicos, anfifílicos, lipossomados, nanoencapsulados e vetorizados Lipofílicos, lipossomados, nanoencapsulados e vetorizados Hidrofílicos Lipofílicos, lipossomados, nanoencapsulados e vetorizados Hidrofílicos, lipossomados, nanoencapsulados e vetorizados

26/07/18 7:16 PM

172

Drug Delivery em Dermatologia

TABELA 15.3

Características Físico-químicas de Drogas Utilizadas para Drug Delivery**

Substância Ácido 5-Aminolevulinico (ALA) Metilaminolevulinato (MALA) Metotrexato 5-Fluorouracil Ácido ascórbico Aciclovir Lidocaína base Toxina botulínica tipo A Difenciprona Minoxidil base Minoxidil sulfato Tretinoina Cafeína Hidrocortisona Mebutato de ingenol Prednisolona Ácido tranexâmico Triamcinolona Amorolfina

Permeabilidade cutânea Log Kp (cm/s)

Log P

Solubilidade em água (mol/L)

131,131 145,158

-1,15 -0,18

0,951 0,183

-9,80 -7,92

454,447 130,077 176,124 225,20 234,33 149322,7 206,24 209,25 289,31 300,44 194,19 362,46 430,53 360,44 157,21 394,43 317,51

-0,32 0,13 -1,42 -1,04 2,50

0,0001 0,02 31 0,005 0,00003

-10,39 -7,73 -8,54 -8,78 -6,12

Peso molecular (g)

3,22 0,21 -0,79 5,01 0,08 1,89 2,40 1,74 0,27 1,21 4,57

0,000002 0,538 1,2 0,00068 0,214 0,0023 0,00205 0,00681 0,322 0,0147 0,000002

-5,22 -6,70 -6,75 -3,66 -7,53 -7,37 -7,52 -7,35 -8,68 -7,88 -4,35

pKa 4,05 7,15 4,7 8,02 4,7 2,27 e 9,25 8,01 -8,3 4,61 4,6 4,2 10,4 11,05 12,09* 13,9 4,3 e 10,6 11,75* 6,6

**Características físico-químicas de alguns fármacos comumente utilizados para o drug delivery. (*ácido forte). Tabela cedida pela farmacêutica Dra. Maria Lionzio.

O valor do pKa dos ativos pode alterar o pH da pele e causar irritação cutânea. Por exemplo, os derivados do ácido benzoico, cujo pKa são menores ou iguais a 4, causam irritação cutânea em 24 horas. Os mesmos resultados são vistos quando utilizado ativos com pKa maior que 8. Baseado em vários estudos, o ideal numa formulação para drug delivery é utilizar ativos cujo pKa fique na faixa de 4 a 8 (Tabela 15.3). Entretanto, se isso não for possível, há de se diminuir a concentração da droga na formulação de forma a diminuir a irritação cutânea e promover a indução de resistência ou acomodação (diminuição da resposta inflamatória e aumento da síntese de ceramidas 1). Também é possível substituir o ativo por um derivado lipossomado ou nanoencapsulado. Além da diminuição da irritação, podemos observar aumento na quantidade de moléculas que permeiam livremente, além de melhorar o alcance desses fármacos em maiores profundidades. Os

c0075.indd 172

mecanismos postulados para a redução da irritação da pele pelos lipossomas e ativos nanoencapsulados incluem hidratação da epiderme e a liberação sustentada de drogas, evitando assim o acúmulo de concentrações tóxicas dos ativos na pele. Em relação à concentração da droga na formulação, estudos demonstram que o aumento da concentração do ativo leva a um aumento na permeação dose dependente. Entretanto, soluções saturadas ou muito concentradas levam a uma saturação do tecido e não é observado aumento na penetração. Ainda, em relação à concentração dos ativos, deve-se considerar a segurança do alto fluxo de ativos, pois pode aumentar o risco de irritação ou permeação sistêmica.

15.3.5 Presença de cossolventes Os cossolventes, também conhecidos como promotores de absorção ou acelerantes, são agentes que interagem com os componentes do EC, aumentando a permeabilidade

26/07/18 7:16 PM

Protocolos para Drug Delivery

cutânea de maneira temporária e reversível. Podem ser classificados conforme sua estrutura química, por exemplo: os surfactantes (etoxidiglicol, polisorbato 80, peptídeo sulfato de sódio), ácidos graxos (ácido linoleico, ácido láurico), ésteres (miristato de isopropila), amidas (dimetilacetamida, uréia), hidrocarbonetos, fosfolipídeos, entre outros. Os cossolventes modificam a organização estrutural dos lipídeos lamelares do EC, tornando-o mais permeável e aumentando o coeficiente de partição das drogas. O uso desses permeantes tem sua ação potencializada junto com outros sistemas que alterem a permeação da pele, como o microagulhamento, lasers, eletroforese. Eles mostram ação sinérgica no aumento da penetração das drogas na pele e conferem benefícios como: • Aumentar o tempo de abertura dos poros formados no microagulhamento. • Carregar ativos da formulação para pele (favorecem o coeficiente de partição). • Promover difusão lateral dos ativos além da área do procedimento. • Aumentar os espaços interlamelares causados pelo efeito fotomecânico nos lasers Q-switched. • Favorecer a solubilidade dos ativos da formulação e aumentar a quantidade de moléculas que permeiam livremente para a pele. Comparando várias categorias de cossolventes, como permeadores químicos, em geral, os surfactantes (polisorbato 80, etoxidiglicol, peptídeo sulfato de sódio, óleo de castor hidrogenado) causam maior desorganização dos lipídeos lamelares no EC e criam maiores níveis de absorção cutânea que outras classes, como terpenos (mentol, cânfora) e solventes (álcool, propileno-

c0075.indd 173

173

glicol) e, por isso, vários estudos utilizam o lauril sulfato de sódio (LSS) associado aos lasers. A combinação do LSS com ondas fotomecânicas aumenta a eficácia do drug delivery por criar poros mais largos e atrasar a recuperação da função barreira. É possível observar maior expansão dos espaços lacunares e a secreção e corpos lamelares no estrato granuloso (quando comparado ao uso de solução aquosa). Entretanto, deve ser considerado o potencial irritativo do LSS, que também interage com a epiderme viável causando citotoxicidade e irritação, e outros surfactantes, como o etoxidiglicol, devem ser eleitos para as formulações. Além disso, a presença de solventes como o propilenoglicol parece diminuir o fluxo de ativos para a pele. Em condições constantes de ativos e parâmetros dos procedimentos em que apenas a concentração de propilenoglicol varia no veículo, o transporte transepidérmico/transdérmico provou ser uma função da composição do veículo, no qual o menor fluxo foi obtido com uma solução pura de propilenoglicol e o maior fluxo na solução sem esse solvente. As diferenças de fluxo alcançaram uma ordem de 40 vezes. A presença dos cossolventes pode aumentar a solubilidade dos fármacos incorporados. O aumento da permeação cutânea está diretamente relacionado com o quanto o ativo está solúvel e disponível para o drug delivery.

15.4 PROTOCOLOS PARA DRUG DELIVERY 15.4.1 Preparo da pele Normalmente, os protocolos para drug delivery a laser preconizam baixas energias e baixas densidades para melhores resultados, por isso a incidência de efeito colateral é baixa, mas é importante lembrar que o efeito colateral mais comum aos lasers, em geral,

26/07/18 7:16 PM

174

Drug Delivery em Dermatologia

são as desordens de pigmentação, especialmente a hiperpigmentação pós-inflamatória (HPI), entretanto, os fatores desencadeantes permanecem desconhecidos; presume-se que o dano térmico causado aos queratinócitos e melanócitos durante o tratamento aumenta a resposta inflamatória durante o processo de cicatrização. A incidência da HPI é maior que 23% em pacientes com fototipo I a III, podendo chegar a 50% em pacientes fototipo IV. Várias tentativas têm sido utilizadas para reduzir a ocorrência da HPI após o tratamento com lasers, incluindo evitar a exposição solar, uso de formulações clareadoras no pré o pós-procedimento, aplicação de filtro solar, escolha de parâmetros de energia conservadores e uso de equipamentos para resfriar a pele durante a aplicação do procedimento para proteger a epiderme do calor gerado pelo laser. Quando relevante, iniciar, se possível, 30 dias antes. As fórmulas comumente utilizadas são à base de hidroquinona, tretinoína e corticoide fluorado, como o acetonido de fluocinolona. Acredita-se que os corticoides suprimem a atividade celular, levando a um efeito inibitório da síntese de melanina. O uso por curto período, como profilaxia, da prednisolona via oral tem sido adotado para reduzir o risco de reações inflamatórias e alterações pigmentares em asiáticos. A aplicação tópica de corticoides pós-laser também é uma opção para prevenir a HPI por reduzir o processo inflamatório. Entretanto, o uso no pós-procedimento é controverso, pois pode interferir no processo de cicatrização e aumentar o risco de infecção. Substâncias clareadoras mais modernas e com menores efeitos colaterais podem ser adotadas no pré e pós-tratamento. Entre os ativos, destaca-se o ácido glicólico, ácido mandélico, ácido ascórbico (em concentrações a partir de 15%), associados ao 4

c0075.indd 174

hexil resorcinol (0,5 a 1,5%), ácido tranexâmico (1 a 5%), nicotinamida (até 5%). Atualmente, os trabalhos mostram o efeito positivo da associação de formulações hidratantes juntos aos despigmentantes, pois as mesmas reforçam a função barreira e reduzem ou previnem irritação no pósprocedimento. Para a limpeza da região pode-se optar por um sabonete suave, livre de sulfatos e um filtro solar inorgânico (à base de óxido de zinco e/ou dióxido de titânio). Essas medidas diminuem as chances de irritação comuns ao tratamento com ácidos e aumentam a adesão do paciente. Para pacientes com melasma, está descrito o efeito positivo dos antioxidantes e nutracêuticos orais como adjuvantes do tratamento. Neste caso, podem ser utilizados os carotenoides, polifenóis, antiglicantes, entre outros (Tabela 15.4). Quando o procedimento de escolha for o laser de CO2, é recomendada a profilaxia antiviral por cinco dias, iniciando, habitualmente, 24 horas antes do procedimento. Em geral, o fármaco de escolha é o aciclovir de 200 mg, administrado cinco vezes ao dia, totalizando uma dose de 1 g diária.

15.4.2 Dia do procedimento 15.4.2.1 Analgesia Os anestésicos tópicos diminuem a dor durante procedimentos ambulatoriais e permitem que uma variedade de tratamentos seja realizada sem a necessidade de infiltração anestésica, entretanto à medida que o número de procedimentos dermatológicos no consultório continua a crescer, é importante conhecer as indicações, mecanismos farmacológicos, métodos apropriados de aplicação e perfis de segurança dos anestésicos atualmente comercializados.

26/07/18 7:16 PM

Protocolos para Drug Delivery

TABELA 15.4

175

Antioxidantes Utilizados no Tratamento Adjuvante do Melasma*

Classe

Ativos

Posologia diária usual

Polifenóis

Picnogenol Polipodium leucotomos Resveratrol Pomegranate Astaxantina Licopeno Lacto-licopeno Zeaxantina Luteína Betacaroteno Ácido alfa lipóico Carcinina Dimpless® Coenzima Q10 PQQ (Pirroloquinolina quinona)

50 a 150 mg 250 a 1000 mg 50 a 200 mg 200 a 400 mg 4 mg 5 a 20 mg 30 a 70 mg 2 a 4 mg 5 a 10 mg 10 a 30 mg 100 a 300 mg 100 a 300 mg 40 mg 50 a 100 mg 5 a 20 mg

Carotenoides

Antiglicantes Super óxido dismutase (SOD) Outros

*Principais nutracêuticos de uso dermatológico comercializados no Brasil para o tratamento adjuvante do melasma. Tabela cedida pela farmacêutica Ana Raquel Medeiros.

Para serem eficazes, os anestésicos tópicos necessitam atravessar o EC e afetar as terminações nervosas na derme. A espessura do EC determina quanto o anestésico consegue permear pelo EC e ter maior ou menor potência, razão pela qual a efetividade é maior em mucosas, por exemplo. Os anestésicos comumente encontrados no mercado são lidocaína, tetracaína, benzocaína e prilocaína. Algumas técnicas podem ser utilizadas para aumentar a permeação e a ação do anestésico tópico, como o uso de um esfoliante ou desengordurar a pele com acetona. O uso de calor ou oclusão também aumenta significativamente a capacidade de o anestésico permear pelo EC. Já a adição de epinefrina na formulação induz vasoconstrição e aumenta a duração local do efeito. A aplicação inadvertida dos anestésicos tópicos pode causar sérias complicações, podendo levar ao óbito. A aplicação por tempo prolongado, o uso inapropriado de altas concentrações, aplicação em áreas extensas, pele lesada, inflamada ou mucosas, oclusão e métodos para aumentar a

c0075.indd 175

permeação, podendo aumentar o risco de cardiotoxicidade e toxicidade para o sistema nervoso central. Os sintomas iniciais da toxicidade induzida por anestesia incluem tonturas, entorpecimento ao redor da boca e gosto metálico, diplopia e zumbido. Muitas reações adversas também parecem estar relacionadas à inclusão de epinefrina dentro da mistura anestésica. Eritema ou palidez e edema são reações adversas comuns ao uso de anestésicos tópicos. Para a maioria dos procedimentos dermatológicos, o uso de um anestésico tópico mostra-se suficiente para o conforto do paciente, entretanto, o laser fracionado ablativo, quando usado de forma mais agressiva, por exemplo, pode necessitar de outros métodos complementares. Devido ao efeito na derme profunda desses lasers, o tempo da aplicação tópica de lidocaína deve ser de, no mínimo, 60 minutos (para anestésicos de baixa concentração) para alcançar efeito anestésico uniforme na derme profunda. Durante esse tipo de procedimento, também pode ser utilizado um equipamento para resfriamento sobre a pele. A sedação oral com benzodiazepínicos ou analgésicos não

26/07/18 7:16 PM

176

Drug Delivery em Dermatologia

esteroidais, como o trometamol cetorolaco, também pode ser utilizada. Apesar dessas medidas, o uso de bloqueio com anestesia infiltrativa é frequentemente necessário durante procedimentos muito doloridos.

15.4.2.2 Instruções de aplicação Aplicar uma camada generosa do anestésico tópico na região a ser tratada. Deixar de 40 a 60 minutos (dependendo da extensão da região e do tipo de procedimento). Aplicar somente sobre a pele íntegra (evitar áreas inflamadas, lesadas ou eczematosas). Evitar o contato com os olhos de forma a prevenir injúria ocular. Remover completamente o produto antes do procedimento. Essa medida evita que ocorra o drug delivery do anestésico. Dicas: • O uso de lidocaína é uma contraindicação relativa para pacientes com desordens hepáticas, visto que sua metabolização é no fígado. Evitar em pacientes com falência hepática. • Limitar o uso de tetracaína e prilocaína em pacientes que usam fármacos para metamoglobinemia. • Atenção à quantidade de produto aplicada, à área superficial total coberta, à espessura do EC e à duração da aplicação. • Para grandes áreas de tratamento, limite a aplicação do produto para áreas selecionadas (hot spots) que são mais sensíveis e renunciar à aplicação de anestesia tópica em áreas menos sensíveis. • A associação da anestesia tópica com ansiolíticos orais ou analgésicos e dispositivos refrigerados diminui o uso de anestesia tópica e traz mais segurança ao procedimento. • Manter o paciente sob supervisão durante o tempo de atuação da anestesia.

c0075.indd 176

15.4.2.3 Procedimento drug delivery Imediatamente após o procedimento, aplicar o produto escolhido sobre a região e massagear para melhor absorção. Utilizar um curativo oclusivo ou fórmula oclusiva para aumentar a hidratação, melhorar a cicatrização, reduzir edema e eritema. No caso da LIP, a aplicação de fórmula para drug delivery deve ser feita logo após o procedimento. Não é necessário ocluir a região.

15.4.3 Manutenção a domicílio Diferenças no cuidado pré e pós-operatório podem influenciar numa menor incidência de efeitos adversos associados com procedimentos que modifiquem a permeabilidade da pele. O uso de formulações no pós-operatório é uma ferramenta importante à medida que procedimentos mais invasivos, como o laser de CO2, são utilizados. O tratamento consiste em melhorar a reepitelização da pele, além de diminuir o edema, eritema, desidratação, entre outros e diminuir o risco da HPI. O uso de petrolatos (vaselina, óleo mineral, parafina) durante as primeiras 24 horas após o procedimento pode contribuir para o aumento da incidência de milium coloide, razão pela qual já é pouco utilizada. É importante orientar os pacientes a evitar a exposição solar antes e quatro dias após o tratamento. Os cuidados pós-tratamento incluem compressas geladas e água termal utilizadas com frequência durante o dia, lavagem duas vezes por dia com sabonete suave, sem sulfato, e reaplicação de formulação de drug delivery por três dias. As crostas formadas quando se usa parâmetros agressivos nos lasers ablativos demonstram retardar a absorção, por diminuir o

26/07/18 7:16 PM

Protocolos para Drug Delivery

particionamento e subsequente difusão dos fármacos do veículo para o tecido; logo, o uso do drug delivery após a formação dessas crostas não parece ter maiores benefícios. Após a formação das crostas, iniciar o uso da pomada por mais quatro dias, seguido do uso de filtro solar com fator de proteção solar (FPS) de, no mínimo, 30, por pelo menos um mês após caírem as crostas, para prevenir a HPI, já que a exposição solar aumenta a espessura epidérmica e a síntese de melanina, o que leva a mudanças na aparência da pele. A razão pela qual não é recomendada a aplicação do filtro solar imediatamente após o procedimento é porque o produto pode ocasionar irrita-

177

ção e permear, funcionando como um drug delivery , e causando eventualmente uma sensibilização. Normalmente, a recuperação da pele com o drug delivery a laser se dá em 24-48 horas, mas quando feito com parâmetros agressivos a recuperação da pele pode demorar de sete a dez dias, depois disso pode ser iniciado o uso de despigmentantes que também tenham ação anti-inflamatória, como 4 hexil resorcinol, metimazol, Belides®, TGP 2 peptídeo®, ácido tranexâmico, ésteres de vitamina C, ácido kójico, ácido fítico, nicotinamida.

15.5 USOS ILUSTRADOS DO USO DO DRUG DELIVERY

Figura 15.3 Associação do microagulhamento com formulação de cosmecêuticos (Juvenile® 2%, Phytocelltec Malus Domestica® 0,5%, Cell to Cell® 2%, Homeostatine® 5%, Hyaluronic Acid 2,5%; e Sérum Anidro Fluido q.s.p.) no tratamento do rejuvenescimento do colo. A, Antes do tratamento e (B) 30 dias após duas sessões de microagulhamento (Dr. Roller® de 1,5 mm) associado ao Drug Delivery. O rejuvenescimento geral apresentou melhora clínica de 28% (p 0,05), além de resultados positivos na textura, poiquilodermia e clareamento geral da região.

c0075.indd 177

26/07/18 7:16 PM

178

Drug Delivery em Dermatologia

Figura 15.4 Associação do microagulhamento com formulação de ativos clareadores no tratamento do fotorejuvenescimento de mãos (ácido tranexamico 0,4%, 4 hexyl resorcinol 1,5%, alfa bisabolol 1%, belides 2% e peptídeo TGP-2 2%, em sérum anidro fluido). A, Antes do tratamento e (B) 30 dias após a última sessão de microagulhamento (Dr. Roller® de 1,5 mm) associado ao Drug Delivery. Além do clareamento da região, é possível observar melhora da textura e qualidade da pele. (Adaptado de: Kalil C, Campos V, Reinehr CPH, Chaves CRP. Microagulhamento: série de casos associado ao Drug Delivery. Surg Cosmet Dermatol 2017;9(1):96-9 [6].)

Figura 15.5 Cicatriz perioral tratada laser Er:glass 1.340 nm e drug delivery (Hyaxel 3%, Rhamnose 3% IDP2 Peptídeo 1,5% Arct Alg 1% Hidroxiprolisilane 6%, Etoxidiglicol 3% Serum Anidro QSP: antes (à esquerda) e depois (à direita) de seis sessões, com excelente resposta. (Adaptado de: Kalil C, Campos V, Reinehr CPH, Chaves CRP. Drug Delivery assistido por lasers: revisão. Surg Cosmet Dermatol 2016;8(3):193-204 [8].)

Figura 15.6 Alopecia androgenética tratada com seis sessões de laser Er:glass 1340 nm com drug delivery de minoxidil: antes (à esquerda) e depois (à direita). (Adaptado de: Kalil C, Campos V, Reinehr CPH, Chaves CRP. Drug Delivery assistido por lasers: revisão. Surg Cosmet Dermatol 2016;8(3):193-204 [8].)

c0075.indd 178

26/07/18 7:16 PM

Protocolos para Drug Delivery

179

Figura 15.7 Vitiligo tratado com laser de CO2 fracionado seguido da aplicação de desonida: antes (foto à esquerda) e após três sessões (à direita). (Adaptado de: Kalil C, Campos V, Reinehr CPH, Chaves CRP. Drug Delivery assistido por lasers: revisão. Surg Cosmet Dermatol 2016;8(3):193-204 [8].)

Figura 15.8 Paciente tratado para rejuvenescimento facial com laser de CO2 fracionado seguido da aplicação de vitamina C no drug delivery: antes (à esquerda) e depois (à direita). (Adaptado de: Kalil C, Campos V, Reinehr CPH, Chaves CRP. Drug Delivery assistido por lasers: revisão. Surg Cosmet Dermatol 2016;8(3):193-204 [8]).

REFERÊNCIAS Bachhav YG, Heinrich A, Kalia YN. Controlled intraand transdermal protein delivery using a minimally invasive Erbium:YAG fractional laser ablation technology. Eur J Pharm Biopharm 2013 Jun;84(2):355-64. Bachhav YG , Summer S , Heinrich A , Bragagna T, Böhler C, Kalia YN. Effect of controlled laser microporation on drug transport kinetics into and across the skin. J Control Release 2010 Aug 17;146(1):31-6. Banzhaf CA, Wind BS, Mogensen M, Meesters AA, Paasch U, Wolkerstorfer A, Haedersdal M. Spatiotemporal closure of fractional laser-ablated channels imaged by optical coherence tomography and reflectance confocal microscopy. Lasers Surg Med 2016 Feb;48(2):157-65. Chan HH , Manstein D , Yu CS , Shek S , Kono T, Wei WI . The prevalence and risk factors of post-inflammatory hyperpigmentation after

c0075.indd 179

fractional resurfacing in Asians. Lasers Surg Med 2007 Jun;39(5):381-5. Chen WY, Fang CL, Al-Suwayeh SA, Yang HH, Li YC, Fang JY. Risk assessment of excess drug and sunscreen absorption via skin with ablative fractional laser resurfacing: optimization of the applied dose for postoperative care. Lasers Med Sci 2013 Sep;28(5):1363-74. Kalil C, Campos V, Reinehr CPH, Chaves CRP. Microagulhamento: série de casos associado ao Drug Delivery. Surg Cosmet Dermatol 2017 ; 9 ( 1 ) : 96-9. Kalil CLPV, Campos, V, Chaves CRP. Drug Delivery. In: Célia Kailil e Valéria Campos. Manual prático do Laser e outras fontes de energia eletromagnética na Dermatologia – 1.ed. - Rio de Janeiro: Elsevier, 2017. Páginas: 151-56. Kalil CLPV, Campos V, Reinehr CPH, Chaves CRP. Drug delevery assistido por lasers: revisão. Surg Cosmet Dermatol 2016;8(3):193-204.

26/07/18 7:17 PM

180

Drug Delivery em Dermatologia

Lee WR, Shen SC, Aljuffali IA, Li YC, Fang JY. Impact of different vehicles for laser-assisted drug permeation via skin: full-surface versus fractional ablation. Pharm Res 2014 Feb;31(2):38293. Lee WR, Shen SC, Aljuffali IA, Lin YK, Huang CW, Fang JY. Non-ablative fractional laser assists cutaneous delivery of small- and macro-molecules with minimal bacterial infection risk. Eur J Pharm Sci 2016 Sep 20;92:1-10. Lee WR, Shen SC, Al-Suwayeh SA, Li YC, Fang JY. Erbium: YAG laser resurfacing increases skin permeability and the risk of excessive absorption of antibiotics and sunscreens: the influence of skin recovery on drug absorption. Toxicol Lett 2012 Jun 1;211(2):150-8. Lin CH, Aljuffali IA, Fang JY. Lasers as an approach for promoting drug delivery via skin. Expert Opin Drug Deliv 2014 Apr;11(4):599-614. Menon GK, Kollias N, Doukas AG. Ultrastructural evidence of stratum corneum permeabilization induced by photomechanical waves. J Invest Dermatol 2003 Jul;121(1):104-9. Milewski M, Brogden NK, Stinchcomb AL. Current aspects of formulation efforts and pore lifetime related to microneedle treatment of skin.

c0075.indd 180

Expert Opin Drug Deliv 2010 May;7(5):61729. MĂźnch S , Wohlrab J , Neubert RHH . Dermal and transdermal delivery of pharmaceutically relevant macromolecules. Eur J Pharm Biopharm 2017 Oct;119:235-42. Olesen UH, Mogensen M, Haedersdal M. Vehicle type affects filling of fractional laser-ablated channels imaged by optical coherence tomography. Lasers Med Sci 2017 Apr;32(3):679-84. Paudel KS, Milewski M, Swadley CL, Brogden NK, Ghosh P, Stinchcomb AL . Challenges and opportunities in dermal/transdermal delivery. Ther Deliv 2010 Jul;1(1):109-31. Singhal M, Lapteva M, Kalia YN. Formulation challenges for 21st century topical and transdermal delivery systems. Expert Opin Drug Deliv 2017 Jun;14(6):705-8. Sobanko JF, Miller CJ, Alster TS. Topical anesthetics for dermatologic procedures: a review. Dermatol Surg 2012 May;38(5):709-21. Soltani-Arabshahi R, Wong JW, Duffy KL, Powell DL. Facial allergic granulomatous reaction and systemic hypersensitivity associated with microneedle therapy for skin rejuvenation . JAMA Dermatol 2014 Jan;150(1):68-72.

26/07/18 7:17 PM

Drug Delivery DERMATOLOGIA em

KALLIL_Drug Delivery em Dermatologia.indd 1

Drug Delivery em DERMATOLOGIA

FUNDAMENTOS E APLICAÇÕES PRÁTICAS

www.elsevier.com.br

DER MATO LOGIA

KALIL • CAMPOS

CÉLIA KALIL VALÉRIA CAMPOS

Drug Delivery

DERMATOLOGIA FUNDAMENTOS E APLICAÇÕES PRÁTICAS

7/30/18 9:36 PM