Newspaper Medical specialty

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ ГО «АСОЦІАЦІЯ АКУШЕРІВ-ГІНЕКОЛОГІВ УКРАЇНИ» Науково-практична конференція з міжнародною участю

«ДІАГНОСТИКА ТА ТЕРАПІЯ ЕНДОКРИННИХ ПОРУШЕНЬ У ЖІНОК»

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ Національний медичний університет імені О.О. Богомольця

Українська асоціація репродуктивної медицини Одеський національний медичний університет

23-24

квітня

2015 р., Київ

Х МІЖНАРОДНИЙ СИМПОЗІУМ «ТЕОРІЯ І ПРАКТИКА РЕПРОДУКЦІЇ ЛЮДИНИ»

28-30

травня

2015 р., м. Одеса

Науково-практична конференція «Актуальні питання репродуктивного здоров`я молоді. Ендокринологічні аспекти»

14

травня

2015р., м. Київ

газета

медична спеціальність акушерство та гінекологія медична медійна агенція Вересень • 2015

від менархе до менопаузи

Репродуктивне здоров’я підлітків та молодих жінок в Україні. Тетяна Татарчук.

– Підлітковий вік – той період, який

закладає основи репродуктивного здоров’я жінки і в подальшому визначатиме якість усього її життя. Біологічний сенс й «основна мета» пубертату полягає у становленні репродуктивної системи та підліткової сексуальності.

с.2

теорія і практика репродукції людини

Здобутки та перспективи розвитку репродуктивної медицини України. Олександр Юзько.

– Професійна спільнота має закінчити роботу над підготовкою закону щодо ДРТ, внести поправки до наказу МОЗ №787 від 09.09.2013 р.

с.10

Актуальні питання репродуктивного здоров’я молоді. Ендокринологічні аспекти

Недостатність лютеїнової фази (НЛФ) у жінок молодого репродуктивного віку. Валентин Потапов.

– В Україні практикується нозологічний підхід, тоді як у США – синдромальний. Це не дозволяє нам співставити багато нозологій в одній площині.

с.18

www.obstetrics-ua.com наклад 5000 примірників

2 конференція

www.obstetrics-ua.com

В роботі наукового форуму прийняли участь провідні фахівці з України, ПАР та країн Європи.

Пропонуємо читачам ознайомитися з доповідями учасників конференції.

Від менархе до менопаузи 23-24 квітня у Києві пройшла науково-практична конференція з міжнародною участю «Діагностика та терапія ендокринних порушень у жінок від менархе до менопаузи»

Репродуктивне здоров’я підлітків та молодих жінок в Україні Тетяна Татарчук завідувач відділенням ендокринної гінекології ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України» членкореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор

Роботу конференції відкрила завідувач відділенням ендокринної гінекології ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України» член-кореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор Тетяна Феофанівна Татарчук, яка представила аудиторії доповідь присвячену питанням репродуктивного здоров’я підлітків та молодих жінок в Україні.

– Підлітковий вік – той період, який закладає основи репродуктивного здоров’я жінки і в подальшому визначатиме якість усього її життя. Біологічний сенс й «основна мета» пубертату полягає у становленні репродуктивної системи та підліткової сексуальності. І якщо ми насправді дбаємо про репродуктивне здоров’я, то увага лікарів має бути спрямована саме на цей період. Однак, піклуючись про здоров’я підлітків загалом, ми не завжди достатньо уваги приділяємо розвитку репродуктивної системи, яка тісно пов’язана з формуванням підліткової сексуальності – важливому процесу в житті дівчини як із соціальної, так і з медичної точки зору. Медичний аспект підліткової сексуальності полягає у підлітковій вагітності, переривання якої є основною причиною негативного впливу на подальшу фертильність і якість життя. Чому ми звертаємо особливу увагу на частоту абортів і пологів саме у дівчат віком до 14 років? Відповідь проста: цей показник найбільш достовірний і може служити надійним орієнтиром для загальної оцінки ситуації. Статистичні дані щодо вагітності дівчат 15-17 років можуть нас суттєво дезорієнтувати, оскільки для цієї вікової категорії в силу тих чи інших причин відкриваються додаткові опції, які дозволяють приховати випадки її переривання і від батьків, і від медиків. Наприклад, дівчина може вдатися до медикаментозного переривання вагітності. Показники щодо кількості абортів та пологів у дівчат віком до 14 років дають підстави до стриманого оптимізму. У 2014 році проведено – 51 аборт (у 2013 – 54) і зареєстровано 115 пологів (у 2013 – 127). Однак ми розуміємо, що очікувати на подальше зменшення цих показників за рахунок зусиль медиків більше не можливо, оскільки медична складова цієї проблеми практично вичерпана. Все що могли зробити лікарі – зроблено. Сьогодні дієвою залишається інформаційно-просвітницька робота серед підлітків із залученням мас-медіа, вчителів, батьківських комітетів, громадських організацій. Щодо віко-

вої групи до 17 років, то аналогічні показники також зменшилися – 1111 абортів (1592 у 2013) та 5962 пологів (6778 у 2013). До честі наших пренатальних служб, незважаючи на доведені високі ризики, в нашій країні більшої частоти ускладнень при пологах та вагітності у підлітків не відмічається. Хоча за даними світової статистики у цій віковій групі фіксується їх вищий рівень. Важливим аспектом у профілактиці репродуктивних втрат є інформаційно-просвітницька робота з підлітками, яка має свої важливі особливості. Передусім ми маємо розуміти, що підлітки завжди інші, у них інша ментальність, вони по-іншому чують дорослих. Ці висновки зроблені з власного досвіду. Також ми часто зловживаємо абстрактною та проблемною інформацією, забуваючи, що кожна дитина «сама для себе головна». В уяві дітей лікар – це людина, яка існує виключно для неї. Для того аби розмовляти з підлітковою аудиторію зрозумілою для них мовою, їх потрібно любити. А для того аби діти сприйняли те, що їм каже лікар, вони повинні відчути його любов. У роботі з підлітками треба розуміти одну важливі річ: причиною існування проблемних підлітків є недостатність батьківської уваги і брак людського тепла. Батьки все більше зайняті вирішенням фінансових проблем та підвищенням свого соціального статусу, вважаючи, що виховання дитини полягає виключно у її матеріальному забезпечені. Помилковим у спілкуванні з підлітками також буде встановлення строгих рамок між добрим та поганим. У підлітків є своє розуміння цих категорій. Мабуть, ми змушені сприйняти їхнє «добре-погано», але при цьому не дати їм можливості зробити помилку. У 2011 році співробітники нашої кафедри провели серію освітніх заходів у Національному аграрному університеті. На фоні загальної зацікавленості до таких зустрічей 80% студенток повідомили, що вони потребують спеціальної медичної інформації, яка стосується репродуктивного здоров’я та аспектів сексуального життя. Слід відзначити, що спектр отриманих запитань значно перевищував нашу уяву про інтереси студенток. На сьогодні спільно з педагогами цього університету ми готуємо узагальнюючу інформацію за результатами наших досліджень, яку ми плануємо опублікувати в ЗМІ та спеціальній літературі, призначеній для педагогів. Є сподівання, що ці зусилля сприятимуть зменшенню вагітностей у підлітковому віці та зниженню рівня статевих інфекцій. Не менш важливою проблемою, в контексті репродуктивного здоров’я підлітків, є порушення оваріо-менструального циклу (ОМЦ). Особливу актуальність порушення ОМЦ дана патологія має серед дівчат до 14 років, оскільки у цій віковій групі в переважній більшості порушення ОМЦ проявляються кровотечами, нерідко важкими. Частота реєстрації ОМЦ у дівчат до 14 років залишається досить високою: Адреса для листів: 04119, м. Київ, вул. Дегтярівська, 27-Т тел/факс.: 067 404 78 00 e–mail: medmedia.a@gmail.com http://obstetrics-ua.com

Газета «Медична спеціальність»

Засновник ТОВ Медична Медійна Агенція Шеф-редактор: А. Якименко

за даними статистики, цією патологією страждає кожна 10 дитина, що значною мірою пояснюється хронічним стресом, пов’язаним не лише з навчанням чи індивідуальними особливостями соціалізації підлітків, а й зі складними суспільно-політичними процесами, які відбуваються у нашій країні. У віці 15-17 років порушення ОМЦ проявляються у вигляді затримки статевого розвитку, інвертованого пубертатного періоду та іншої патології. У даному повідомлені дозвольте зробити акцент саме на пубертатних маткових кровотечах – проблемі, яку не можливо ігнорувати. Згідно із положеннями, сформованими у 1995 році, критерієм маткової кровотечі є крововтрата, яка перевищує 80 мл. Це та кровотеча, яка призводить до анемії. Однак, розуміючи всю нагальність та серйозність проблеми анемії, кількісні критерії кровотечі доповнені якісними – порушення фізичного та емоційного стану. Тому на сьогодні змінено розуміння аномальної маткової кровотечі (АМК), особливо це важливо для підлітків. На сьогодні, за даними колег-педіатрів, в Україні досить високий відсоток анемій. Причому практично в усіх регіонах країни зафіксована досить суттєва відмінність у показниках анемії між дівчатками та хлопчиками, що пояснюється саме поширеністю АМК серед дівчат-підлітків. Складною проблемою є виявлення АМК у підлітків, особливо в невеличких селищах та містечках, де важко забезпечити конфіденційність звернення. Ведення пацієнток з АМК загалом має свою специфіку. Ця специфіка витікає з особливостей психіки дівчат: страх, невпевненість, сором’язливість. Тому не варто сподіватися, що лікарем першого контакту у пацієнток з АМК буде акушер-гінеколог. Першим місцем звернення будуть лікарі загальної практики та педіатри. Це ті фахівці, до яких ми повинні донести важливість та актуальність цієї проблеми. Своєчасне та повне виявлення пацієнток з анеміями, асоційованих з АМК, починається з правильно сформульованих запитань при зборі анамнезу. З цією метою ми розробили грамотні опитувальники, які пропонуються всім суміжним фахівцям й, безперечно, акушерам-гінекологам. Цей опитувальник створений на базі рекомендацій Європейської Асоціації акушер-гінекологів і включає для зручності лише • чи впливають місячні 4 найбільш важливі запитання: на щоденне життя та активність?

• чи доводиться змінювати гігієнічні засоби вночі?

• чи бувають згустки крові під час місячних?

• чи є відчуття слабкості, втомлюваності або задишки? Чи виставлявся діагноз анемії?

У разі наявності хоча б однієї позитивної відповіді сімейний лікар або педіатр повинен проконсультувати дівчинку з акушером-гінекологом.

Ці запитання будуть внесені до клінічного протоколу з ведення пацієнток з анемією, який знаходиться на фінальній стадії підготовки. На сьогодні також створена робоча група з розробки національного протоколу по АМК, окремий розділ у якому буде присвячений ювенільним матковим кровотечам. Головним нормативним документом, розробленим для вирішення цієї проблеми, є Національний консенсус щодо ведення пацієнток з АМК, підготовлений Асоціацією гінекологів-ендокринологів України. Лікування АМК має вирішувати дві задачі: зупинку кровотечі та попередження її рецидиву. Препаратами першої лінії для гемостазу залишаються комбіновані оральні контрацептиви (КОК), які містять по 30-50 мкг етинілестрадіолу. Лікування проводиться за схемою: 3-4 табл. протягом 3-7 днів, 2 табл. – 2 дні, далі по 1 табл. до 21 дня прийому. Актуальною також залишається симптоматична негормональна гемостатична терапія. Хірургічний гемостаз показаний пацієнткам із важкою анемією при відсутності ефекту від терапії протягом 24 годин. Безпечність використання гормональних препаратів для консервативного гемостазу у підлітків пояснюється відсутністю ризику розвитку непластичних процесів ендометрія – у віці до 18 років таких випадків не зафіксовано. Лікувальна тактика при АМК у підлітків залежатиме від ступеня важкості захворювання. Відповідно до рекомендації з лікування АМК у підлітків від 2014 року (Bart C.J.M., 2015, Frontiers in Gynecological Endocrinology) при легкій кровотечі пацієнтку можна спостерігати декілька циклів, застосовуючи транексамову кислоту, препарати заліза, НПЗП. (продовження на с. 3)

Редакція має право публікувати матеріали, не поділяючи точки зору автора. За достовірність фактів, цитат, імен, географічних назв та інший відомостей відповідають автори. Передрук матеріалів допускається з дозволу редакції. Рукописи не повертаються і не рецензуються.

Віддруковано в друкарні AVANPOST м. Київ, вул.Сурікова, 3, корп.3; тел.: +38(044)251-11-38 Зам. № Думка редакції не завжди співпадає з думкою авторів публікацій. Відповідальність за зміст реклами несе рекламодавець.

Медична спеціальність | Акушерство та гінекологія

конференція 3

www.pediatrics-ua.com

Захід відбувся під егідою Міністерства охорони здоров’я України, «Асоціації акушерів-гінекологів України». Генеральним спонсором заходу виступила компанія Abbott. (початок на с. 2)

Лікування АМК у підлітків при помірній кровотечі (кровотеча більше 7 днів, або цикл менше 3 тижнів, Нв 100-110 г/л) також здійснюється диференційовано, залежно від її інтенсивності. АМК із сильною кровотечею рекомендують лікувати у стаціонарі, якщо рівень Нв 80-100 г/л, й обов’язково у стаціонарі, якщо цей показник менший 70 г/л. При менш критичних показниках гемоглобіну схема прийому КОК буде наступною: по 1 табл. 4 рази на добу протягом 2-3 днів (при необхідності з антиеметиком за 2 години до прийому гормональної таблетки) з переходом по 3 табл. КОК протягом 3 днів, зі зменшенням дози до 1 табл. двічі на день не менше 2 тижнів. При чотириразовому прийомі чітко прописуються інтервали між прийомами таблеток. При Нв більшому за 90 г/л можна

починати з 1 табл. двічі на день. Після нормалізації Нв показаний циклічний або пролонгований прийом препарату протягом 6 місяців. При показниках гемоглобіну, менших 70 г/л, КОК призначають по 1 табл. з інтервалом у 4-6 годин до зменшення кровотечі. У рідких випадках можливе застування кон’югованих естрогенів (Премарин, в/в по 25 мг, кожні 4 години). Можлива антифібринолітична терапія. Розумною тактикою в практичній діяль-

ності при лікування АМК у підлітків буде намагання мінімізувати застосування КОК, обмежуючи термін їхнього прийому одним місяцем із подальшим переходом на циклічне призначення гестагенів. З цією метою ми рекомендуємо призначати дидрогестерон. У дозі до 30 мг препарат не пригнічує овуляцію, що дуже важливо для даної вікової групи пацієнток, а також сприяє продукції власного прогестерону.

Завершуючи доповідь, Тетяна Феофанівна пояснила, чому вона та її колеги у своїй практиці віддають перевагу дидрогестерону (Дуфастону). У дозі, в якій його призначають, препарат не пригнічує овуляцію, сприяє відновленню фізіологічної регуляції гіпоталамо-гіпофізарнояєчникової осі. Після того, як кровотечу зупинено, підліткам в цілях профілактики рецидиву з наступного циклу гестаген призначають з 11-го дня циклу або, якщо мала місце масивна кровотеча, – з 5-го по 25-й день циклу. Професор Татарчук навела дані своїх колег В.Ф. Петербурзької та І.Б. Вовк щодо ефективності застосування Дуфастону в профілактиці рецидиву аномальних маткових кровотеч, які свідчать про нормалізацію регулярного циклу, тривалості місячних та обсяг крововтрати у разі призначення Дуфастону в дозі 20 мг на добу.

Недостатність лютеїнової фази ють вазоспазм. Наприклад, високий рівень експресії тромбоспоніну має місце в ендотеліоцитах артерій, що робить – Недостатність лютеїнової фази – це стан, який є як стінку судин неповноцінною, наслідком, так і причиною багатьох патологічних призводить до вазоспазму, ішемії та неспроможності функціонального шару. гінекологічних процесів. Зокрема НЛФ є наслідком На сьогодні розріз­няють два етіопато­гене­ гіперпролактинемії (ГП), гіпотиреозу, гіповітамінозу вітаміну тичні варіанти НЛФ: первину (фізіо­логічну) Д, гіперандрогенії, хронічного ендометриту, оофориту, та вторинну (патологічну). ендометріозу, синдрому оперованого яєчника, індукованої Первинна (фізіологічна) НЛФ можлива у жінок після 35 років у період зниження реовуляції в програмах ДРТ. Водночас цей стан є причиною продуктивної функції та в дівчат до 18 роаномальних маткових кровотеч, овуляторної дисфункції, ків, коли ще не сформована репродуктивна безпліддя, невиношування вагітності, гіперпластичних система. Окрім віку, причиною НЛФ можуть процесів в ендометрії. Лютеїнізація неовульованого бути надмірні фізичні навантаження. НЛФ також можлива у здорових пацієнток не частіше фолікула може бути як причиною, так і наслідком НЛФ.

2-3 циклів на рік. За даними літератури, в структурі безпліддя НЛФ займає Вторинна, або патологічна, НЛФ виникає на фоні так від 15 до 25%. У структурі звичного невиношування – від 15 званих 5 «Г»: гіперпролактинемії, гіпотеріозу, гіповітамінозу до 85%. Методи діагностики НЛФ продовжують залишатися не- Д, гіперандрогенії (овуляторної форми полікістозу яєчнизмінними: графіки базальної температури, дво-триразове ків), гіпергонадотропної оваріальної дисфункції (запальних визначення рівнів прогестерону в середині лютеїнової фази захворювань статевих органів). Незалежно від причин розвитку НЛФ обов’язковим комменструального циклу та визначення співвідношення естрапонентом терапії цього стану є гестагени. Критеріями видіолу до прогестерону в цю ж фазу циклу, УЗД, реологічні бору гестагенів при НЛФ є : властивості цервікального слизу, гістологічне та імуногістоздатність викликати адекватну секреторну трансформахімічне дослідження. Основними показниками НЛФ при доплерометричному цію ендометрія у другу фазу циклу; - доказане зниження ризику переривання вагітності в І досліджені в фолікулярну фазу є: високий рівень резистенттриместрі; ності на передодні овуляції (0,52–0,56), недостатнє збіль- здатність із ранніх термінів забезпечити адекватний шення швидкості кровоплину в стінці преовуляторного фолікула (менше 12 см/с). Показовими є зміни кровоплину в матково-плацентарний кровоплин (МПК) із доведеним знипреовуляторному фолікулі в лютеїнову фазу: високий індекс женням ризику розвитку пізніх ускладнень вагітності.

Завідувач кафедри акушерства і гінекології № 2 Вінницького національного медичного університету ім. Н.І. Пирогова, доктор медичних наук, професор Ольга Василівна Булавенко зупинилася на етіопатогенетичних формах недостатності лютеїнової фази (НЛФ) та методах їх корекції.

резистентності у середню лютеїнову фазу та недостатня васкуляризація (менше 60-70% обводу) жовтого тіла. Діагностичну цінність має кількісний та якісний аналіз кровоплину в маточних, аркуатних, базальних, радіальних та спіралевидних артеріях, який проводиться для визначення маткової перфузії та оцінки функціонального стану ендометрія. Інтерес до цього методу пов’язаний зі структурним та функціональним змінами судинної мережі едометрія, які відбуваються протягом менструального циклу. На сьогодні визначені особливості кровоплину в артеріях матки при НЛФ. Це підвищення ІП, ІР, у всіх гілках маткових артерій та послаблення або відсутність кровоплину у спіральних артеріях. При аналізі історії хвороб жінок із НЛФ, при оцінці функціонального стану ендометрія практично в половини жінок має місце І та ІІ (візуалізуються тільки судини міометрія) типи васкуляризації (судини, що візуалізуються, проходять свій базальний гіперехогенний шар ендометрія), і лише у 17% жінок спостерігається повна адекватна васкуляризація слизової матки. Якщо розглянути морфологічні особливості ендометрія при НЛФ, то слід відмітити гетерогенність морфологічних змін поверхневого маткового епітелію та зміни залозистого апарату, відсутність секреції та звуження просвіту залоз. При морфологічному дослідженні спостерігається зміна стромально-судинного компоненту – недорозвинення клубочків та відсутність спіралеподібних артерій. При НЛФ мають місце імуногістохімічні особливості ендометрія у вигляді дисбалансу його рецепторної активності – нерівномірна експресія естрогенових та прогестеронових рецепторів на фоні вираженої недостатності рецепторного апарату прогестерону як в залозах, так і у стромі. Відмічаються збільшення кількості та дифузне поширення в стромі та залозах антиангіогенних факторів, які посилю-

Вересень, 2015 р.

У нашій клініці перевага віддається дидрогестерону, оскільки він має у 20 разів вищу активність, не пригнічує продукцією власного прогестерону, забезпечує адекватну трансформацію ендометрія, підвищує синтез прогестероніндукованого блокуючого фактора (ПІБФ) та оксиду азоту. При первинній НЛФ ми призначаємо дидрогестерон по1 табл. двічі на добу з 11-го по 25-й день менструального циклу (МЦ) протягом 3-6 місяців. Однак помилково було б вважати, що корекція НЛФ – це лише призначення препаратів прогестерону. Вторинна НЛФ має суттєві особливості, які слід враховувати у практичній діяльності. Звичайне призначення прогестерону не матиме ефекту. Нерідко доводиться мати справу з вторинною НЛФ на фоні ГП. Особливістю стресіндукованої НЛФ буде включення до схеми лікування похідних ГАМК (ноотропіл, фенібут, аміналон), препаратів магнію, прутняка звичайного. Дидрогестерон призначається по 1 табл. двічі на день із 11-го по 25-й день МЦ. Якщо йдеться про макро- і мікропролактиному як головну причину ГП, то до схеми лікування включаються агоністи дофамінових рецепторів пролонгованої дії (дидрогестерон призначається стандартно з 11-го по 25-й день МЦ). При виникненні НЛФ на фоні гіпотиреозу призначається замісна гормональна терапія (ЗГТ) гормонами щитовидної залози під контролем ТТГ, а при НЛФ, пов’язаної з дефіцитом вітаміну Д, призначається водний розчин вітаміну Д3 2000 ОД раз на день, L-аргініну (дидрогестерону з 11-го по 25-й день МЦ). Лікування НЛФ на фоні гіперандрогенії починається з корекції гіперандрогенії в залежності від її етіопатогенезу. Призначається також вітамін Д3, препарат магнію та дидрогестерон у звичному режимі.

в номері

2

від менархе до менопаузи Репродуктивне здоров’я підлітків та молодих жінок в Україні. с.2 Тетяна Татарчук. Недостатність лютеїнової фази. Ольга Булавенко. с.3 Роль імплантації в забезпеченні гомеостазу фетоплацентарного комплексу. Світлана Жук. с.4 Персоналізований підхід до вибору гестагенів в акушерстві. Ганна Зайченко. с.4 ПІБФ та профіль цитокінів у жінок із ризиком переривання вагітності.

Igor Hudic. с.5 Гестаційна ендотеліопатія. Дмитро Коньков. Проблеми менопаузи у жінок в Україні. Тетяна Татарчук.

с.6

с.6

Вплив замісної гормональної терапії на серцево-судинні події.

John C. Stevenson. с.7 Менопазуальна гормональна терапія 2015: останні світові досягнення. Tobies de Villiers. с.8 Безпека застосування МГТ у контексті патології молочної залози. Ольга Єфіменко.

с.9

теорія і практика репродукції людини Здобутки та перспективи розвитку репродуктивної медицини України. Олександр Юзько C.10 ШЛЯХИ ПІДВИЩЕННЯ ефективності ДРТ В україні. Валерій Зукін С.10 СУЧАСНІ СВІТОВІ ТЕНДЕНЦІЇ РОЗВИТКУ РЕПРОДУКТИВНОЇ МЕДИЦИНИ. Владіслав Корсак С.11 FREEZE ALL ДЛЯ КОЖНОГО? Віктор Веселовський

С.12

ЩО НОВОГО В РЕПРОДУКТИВНІЙ МЕДИЦИНІ? Георг Грізінгер

С.12

НОВИЙ ЧАС – НОВІ ПОГЛЯДИ. Микола Грищенко

С.13

ЩО МИ МОЖЕМО ЗАПРОПОНУВАТИ БІДНИМ ВІДПОВІДАЧАМ? Любов Михайлишин С.13 ЕМБРІОБАНКІНГ – НОВІ ПЕРСПЕКТИВИ ДЛЯ «НЕПЕРСПЕКТИВНИХ» ПАЦІЄНТІВ. Ірина Судома С.14 ЧИ ІСНУЄ ІДЕАЛЬНИЙ ПРОТОКОЛ КОНТРОЛЬОВАНОЇ ОВАРІАЛЬНОЇ СТИМУЛЯЦІЇ В ПРОГРАМІ ДОНАЦІЇ ООЦИТІВ? Володимир Котлик

С.15

МОЖЛИВОСТІ ТА ВАРІАНТИ ПОДВІЙНОЇ СТИМУЛЯЦІЇ. Ксенія Хажиленко С.15 ПРОТИПОКАЗАННЯ ДО ДРТ З БОКУ ІНТЕРНІСТА. Володимир Медведь

С.16

ПРОБЛЕМНІ ПИТАННЯ МЕНЕДЖМЕНТУ БЕЗПЛІДНИХ ПАЦІЄНТОК ІЗ АДЕНОМІОЗОМ МАТКИ. Олена Носенко С.17 ЕНДОМЕТРІОЗ ЯЄЧНИКІВ – ПОГЛЯД РЕПРОДУКТОЛОГА. Єлєна Калініна С.18

актуальні питання репродуктивного здоров’я молоді. ендокринологічні аспекти недостатність лютеїнової фази (нлф) у жінок молодого репродуктивного віку. Валентин Потапов.

C.18

гіперандрогенія (ГА) як причина невиношування. Вікторія Нагорна С.19

4 конференція

www.obstetrics-ua.com

роль імплантації в забезпеченні гомеостазу фетоплацентарного комплексу ни (передчасне відшарування нормально розташованої плаценти, низька плацентація). У клінічній практиці для оцінки функзадньої стінки верхнього сегменту матки ціонування фетоплацентарного комплеку тому місці, де проходить кровоносна су орієнтуються на наявність ускладнень судина (матково-плацентарна область). вагітності та характеристики кровоплину У клінічній практиці розрізняють по- по даним доплерометрії. верхневе порушення імплантації (рання Лікування плацентарної дисфункції елімінація), атипова локалізація (перед- малоефективне, патогенетично важлива лежання плаценти), глибока імплантація профілактика. (прирощення плаценти) та три критичних Таким чином, існує певне порочне періоди вагітності. коло, початком якого є неадекватний ендометрій в період запліднення (нерідІ (1-2 тижні гестації) ко з причини НЛФ).

– період масивного біологічного відбракування, які не мають захисних енмеханізмів, характеризуються природним повтором у вигляді втрат вагітності на Неповноцінний дометрій є причиною зовсім ранніх термінах. неповноцінної імпІІ (3-6 тижні гестації) лантації бластоцисти.

– співпадає з критичною фазою плацентації, коли відбувається становлення Процес продовжуєтьплацентарного ложа й активного ангіогенезу. Характеризується ся неповноцінною пеневиношуванням та завмерлими вагітностями. ребудовою маткових артерій, неадекватним ІІІ (останній місяць вагітності) МПК, розвитком тих – суттєва дисоціація між припиненням приросту маси плаценти і швидким чи інших клінічних збільшенням маси плоду. Характеризується ускладненнями, пов’язаними зі сценаріїв. старінням плаценти. Оскільки лікування плацентарної дисОкремо виділяють ще один критичний функції малоефективне, основні зусилля період – тератогенний термінаційний пе- слід зосередити на патогенетичній проріод, пошкоджуючі фактори якого поши- філактиці, спрямованій на нормальне рюється на будь-який термін вагітності. функціонування матково-плацентарного Цікаві дані щодо старіння плаценти кровообігу, основою якої є корекція проотримані харківським професором Л.Г. гестеронової недостатності. Окрім добре Назаренко. Зокрема нею було доведено, відомих функцій (підготовка ендометрія, що у жінок низького зросту процеси гес- децідуалізація, регуляція клітинного імутації відбуваються значно швидше і пла- нітету тощо), прогестерон забезпечує поцента дозріває до 38 тижнів вагітності. вноцінну гестаційну перебудову маткових Природно, що пролонгування вагітності у артерій і адекватний МПК, що знижує таких жінок призводитиме до ускладнень пульсовий індекс та індекс резистентносіз боку плоду. ті, збільшує швидкість кровотоку в маткоТаким чином, стан МПК визначатиме вих та спіральних артеріях. розвиток вагітності. Порушення плаценІз метою корекції прогестеронової нетарного кровоплину відіграють основну достатності в акушерській практиці трироль в патогенезі плацентарної дисфунк- валий час використовують дидрогестерон ції, що є причиною переривання вагіт- (Дуфастон), який впливає на МПК та ності в 60-90% випадків. підвищує активність ендотеліальної NOОсновними клінічними сценаріями синтетази та стимулює виробку оксиду плацентарної дисфункції є: невиношуван- азоту. ня вагітності; передчасні пологи; затримВідповідно до даних останніх досліка внутрішньоутробного розвитку плоду джень (Тетруашвілі, 2013) дидрогестерон (ЗВУР); прееклампсія; дистрес плода; ан- при застосуванні на ранніх термінах ватенатальна загибель плоду; поєднані ста- гітності знижує ризик розвитку пізніх

Завідувач кафедри акушерства, гінекології та медицини плода НМАПО імені П.Л. Шупика, доктор медичних наук, професор Світлана Іванівна Жук представила доповідь «Роль імплантації в забезпеченні гомеостазу фетоплацентарного комплексу».

– Європейський конгрес акушерів та гінекологів, який відбувся у 1999 році в Гранаді став причиною змін приоритетів в акушерстві – фокус уваги дослідників змістився від досліджень плода та плаценти до пізнання закономірностей формування ембріофетальної системи та її функціонування в ранні терміни вагітності. Зміна пріоритетів пов’язана з низькою ефективністю лікувальних заходів, які проводилися у ІІ та ІІІ триместрах вагітності. На це вказують роботи Ханса Літел про затримку розвитку плода на тлі плацентарної недостатності як інтегральному показнику його неблагополуччя. Доведено, що люди, народжені маловісними, хворіють більше, помирають раніше і живуть менше, ніж народжені з нормальною масою тіла. Проблема маловісних дітей полягає не у відставанні від фізичного розвитку, а в підвищеній схильності до соматичних захворювань у подальшому житті і частому зниженні його інтелектуальних здібностей. У рамках обраної стратегії продовжується приділятися увага ендометрію та гестаційній перебудові маткових артерій. Так, на сьогодні встановлено що морфологічна повноцінність ендометрія полягає у повноцінності піноподій у період імплантаційного вікна. Гестаційна перебудова маткових артерій відбувається для збільшення МПК, швидкість якого збільшується у 5 раз. Важливо пам’ятати, що морфологічна зміна судин та утворення піноподій відбуваються під дією прогестерону. 50% поверхні ендометрія з піноподіями – сприятлива ознака для імплантації та розвитку вагітності. Слід враховувати, що естрогени гальмують утворення піноподій, тому доза естрогенів, яка використовується в програмах допоміжних репродуктивних технологій і тих, які ми призначаємо для стимуляції овуляції, мають бути обґрунтованими. Визначальним для нормального перебігу вагітності є місце імплантації плідного яйця, яке відбувається в ділянці

www.pediatrics-ua.com

Захід відбувся під егідою Міністерства охорони здоров’я України, «Асоціації акушерів-гінекологів України». Генеральним спонсором заходу виступила компанія Abbott.

Світлана Жук Завідувач кафедри акушерства, гінекології та медицини плода НМАПО імені П.Л. Шупика, доктор медичних наук, професор

ускладнень, таких як аборт (удвічі), ЗВУР (удвічі), передчасні пологи (у 3,5 рази), а також знижує частоту гестаційної гіпертензії та дистресу плода (Zainul, 2014), збільшує пікову систолічну швидкість та знижує частоту викидня (Gosh, 2014). Дидрогестерон є найбільш вивченим гестагеном, який в терапії невиношування займає провідне місце. За 50-літній період його використання в клінічній практиці більше 13 млн дітей народилися від матерів, які отримували Дуфастон. Висока селективність препарату дозволяє працювати у дозах в 20-30 разів менше ніж інші препарати прогестерону. Дуфастон позбавлений прокоагулянтної активності, що важливо при тромбофілії, та тератогенної дії, володіє імуномоделюючим ефектом. У рамках обговорюваної проблеми професор Жук поінформувала присутніх із результатами українсько-швейцарського проекту з моніторингу внутрішньоутробного стану плоду: «Зараз розробляється клінічний протокол, який стосується внутрішньоутробного стану плоду. Він буде поєднанням документів ВОЗ та власних напрацювань. Це важлива робота, оскільки ми не можемо зараз посилатися на КТГ, котре не відповідає вимогам, а можливість застосування доплеру часто є обмеженою. Тому цей протокол буде запропонований для різного рівня методики оцінки внутрішньоутробного стану плоду: короткий та розширений біофізичний профіль. Можна сказати, що це є відповідь на запитання, чому у нас немає клінічного протоколу по ЗВУР та плацентарній дисфункції. Хочеться зазначити, що його і не може бути, тому що причин плацентарної недостатності дуже багато. Вважається, що встановлення причин проводиться не з метою лікування ЗВУР, а з метою проведення адекватної прегравідарної підготовки. На етапі вагітності ми мало що можемо зробити. Нам потрібно вчасно розродити жінку».

Персоналізований підхід до вибору гестагенів в акушерстві Доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри клінічної фармакології Інституту підвищення кваліфікації спеціалістів фармації Національного фармацевтичного університету Ганна Володимирівна Зайченко представила доповідь «Персоналізований підхід до вибору гестагенів в акушерстві».

– Сьогодні ми багато говоримо про гестагени – гетерогенну групу лікарських засобів, яка відрізняється за фармакокінетичними, фармацевтичними та клінікофармакологічними властивостями. Уявити практику гінеколога без цієї групи препаратів – неможливо. На сьогодні ставлення до гестагенів докорінно змінилося. Дана група препаратів нині не розглядається як аналог для замісної терапії. В процесі еволюції застосування гестагенів відбувся перехід від замісної терапії до патогенетичної. В якості замісної терапії використовується лише 12% аналогів прогестерону. У переважній кількості випадків гестагени призначають із метою патогенетичної корекції патологічних станів, що виникають при порушені перебігу вагітності. Таким чином, ми маємо відповідно до вимог часу по іншому дивитися на наслідки їх застосування,

особливо високих доз. Питання доз має виникнути у лікаря, коли одні гестагени призначаються у малих дозах – 10-50 мг, інші проявляють клінічний ефект у дозах 600-800 мг, а у деяких випадках – більше 1000 мг. Не секрет, що сучасним трендом є використання лікарських засобів природного походження. Тому, беручи до рук гестагенний препарат, лікар часто задається питанням щодо природності походження ліків. Це правильний підхід, однак завжди слід пам’ятати: найсильніша отрута отримана з рослинної сировини. Тому не завжди слово «природний» корелює зі словом «безпечний». Не штучності боїться сьогодні сучасна фармакологія, а ліків із непередбачуваними фармакологією та фармакодинамікою. Разом із тим є глибоке переконання наших пацієнтів, що якщо ліки отримані з трави або рослинного походження, то вони більш сприятливо діють на організм. Так, дійсно, є теорія компліментарності, яка говорить: чим ближче до ендогенного субстрату ми отримуємо молекулу лікарського препарату, тим швидше цей препарат включається в метаболічний процес,

Ганна Зайченко

Доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри клінічної фармакології Інституту підвищення кваліфікації спеціалістів фармації Національного фармацевтичного університету

(продовження на с. 5) Медична спеціальність | Акушерство та гінекологія

(початок на с. 4)

знаходить свою мішень, тим безпечніше він знешкоджується у печінці в процесі метаболізму. В дійсності все, що сьогодні використовується в акушерстві, має найвищий ступінь спорідненості й натуральності. Історія медицини знає багато трагедій, пов’язаних із копіюванням природних молекул. Коли вперше у 60-і роки отримали кортизол, весь світ зітхнув – нарешті хворі ревматоїдним артритом отримали ефективне лікування. Через рік цей же світ жахнувся, коли побачив, що трапилося з пацієнтами, які отримували натуральний (повна біологічна копія) глюкокортикостероїд. Фармакологія – це наука, яка відповіла на питання: чому так відбувається? З’ясувалося, що причиною побічних дій є низька селективність, дозозалежність, швидке руйнування. Всі ці мінуси не дозволили кортизолу стати високоефективними ліками. Після чого світ пішов шляхом створення молекул, дуже схожих на кортизол, з такою ж біологічною активністю, але значно меншими побічними ефектами. Чому ж тоді ми забуваємо про такі моменти, коли говоримо про стероїдні статеві гормони? Хотілося б, щоб ми позбулися міфів, які продовжують циркулювати в медичному середовищі. Сьогодні ми знаємо, що всі прогестини можна розділити на три групи: натуральні, синтетичні та ретропрогестерон. До першої групи належать точні біологічні копії самого прогестерону. В літературі зустрічається термін «натуральний». Однак правильно їх називати біоідентичними копіями прогестерону.

Синтетичі прогестини народжуються в умовах лабораторій методом хімічного синтезу. Їх отримують шляхом додавання до основної структури певних частин активних молекул, котрі забезпечують зовсім різноманітні ефекти гестагенів. Абсолютно уособлено серед всіх прогестеронів стоїть ретропрогестерон, котрий відрізняється від біологічної копії тільки стереохімічними властивостями, але при цьому не має жодних хімічних відмінностей, як синтетичні. Якщо ми подивимося на сучасну лінійку прогестинів, то побачимо, що є чисті агоністи – молекули, які діють із прогестероновими рецепторами у максимальному своєму ступені, забезпечуючи прогестагенну дію. До них відносять точну молекулярну копію прогестерону та дидрогестерон. Решта представників синтетичних гестагенів мають різні зміни в молекулі, котрі можуть проявляти частково глюкокортикоїдні, естрогенні, антиестрогенні, андрогенні та антиандрогенні властивості. Вся синтетична палітра гестагенів – це прояв персоніфікації в гінекологічній практиці, коли жінці з її індивідуальним фенотипом можна підібрати гормональний контрацептив, який дозволить виконати декілька цілей, у тому числі досягнути гормонального балансу, забезпечивши лікувальним та контрацептивним ефектом. Але в акушерській практиці гестагени синтетичного походження (особливо з такими різноманітними властивостями) категорично заборонені. Тому вагітним можна призначати препарати, в яких є лише гестагенні властивості. В акушерській прак-

конференція 5

тиці нас цікавить тільки один прогестагеновий ефект, який має бути потужним, стабільним, передбачуваним. Він не повинен поєднуватися з іншими видами гормональних впливів. В повній мірі всім фармакологічним вимогам, які пред’являються до гестагена для прийняття в преконцепційному періоді та під час вагітності, відповідають тільки дві молекули: точна копія прогестерону та дидрогестерон. Таким чином, в акушерстві застосовується прогестерон та дидрогестерон, у репродуктології – тільки копія прогестерону, а в гінекології – вся палітра. На сьогодні світ іде шляхом створення більш селективних прогнозованих молекул, тому що це завжди більша безпека. Фармацевтична компанія, яка обрала шлях отримати з прогестерону більш селективну молекулу, використала технологію ультрафіолетового опромінення. Молекула прогестерону опромінюється ультрафіолетом, що дає можливість «зігнути» ретростероїдну структуру і забезпечити селективність. У такий спосіб досягається компліментарність молекул прогестерону. Можна сказати, що ця технологія запозичена у природи, адже відомо, як під дією високої температури вуглець, міняючи свої стереохімічні властивості кристалічної решітки, перетворюється спочатку в алмаз, а потім у діамант. Природний підхід дозволив зі звичайного плаского прогестерону отримати ретропрогестерон – ефективний та безпечний препарат дидрогестерон, дозволений для застосування в акушерській практиці. Отже, ретроструктура дала високу селек-

тивність, відсутність андрогенного, естрогенного, анаболічного, мінералокортикоїдного, термогенного впливу без пригнічення овуляції в терапевтичних дозах. Перевага дидрогестерону полягає у тому, що він не має генеричних версій. Його технологія унікальна. Висока селективність дозволяє отримати ефект при порушені рецептивності в меншій дозі. Чому селективність найважливіша властивість гестагена? Справа у тому, що активація прогестеронових рецепторів керує транскрипцією 1800 генів, естрогенових – 600 генів, андрогенових – 250 генів. Активація всіх трьох типів рецепторів залучає 10% всього геному. Застосування неселективних гестагенів при високих дозах прогестерону (селективність втрачається з підвищенням дози), метаболіти яких активують естрогенові рецептори, приводять до активації 2400 генів. Треба пам’ятати, що прогестерон – попередник синтезу інших стероїдних гормонів, надлишкова активація та залучення сотні генів яких неминуче призведе до порушення розвитку плода. Треба розуміти, що оригінальні препарати вивчаються все життя. Завдяки таким інвестиціям ми маємо можливості відкривати нові їх властивості. Наприклад, аспірин уже далеко не протизапальний препарат, але сьогодні уже ніхто не може уявити себе без нього в кардіології завдяки його антиагреційним властивостям. І навіть у профілактиці хвороби Альцгеймера. Тому лікарським препаратом має бути добре відомий, зрозумілий продукт, із яким можна безпечно працювати.

ПІБФ та профіль цитокінів у жінок із ризиком переривання вагітності Igor Hudic

Спеціаліст клініки акушерства та гінекології клінічного центру Університету Тузли (Univerzitetski klinički centar Tuzla), співробітник університету Осло

– Якщо дидрогестерон призначається 30-40 років із добрими результатами, то чому ми не призначаємо препарат на пізніх термінах вагітності? Доведено, що успішність вагітності залежить від відповідної материнської імунної реакції на плід. Першими проблематику імунологічних розладів у вагітних дослідила група угорських вчених, які відкрили, що лімфоцити у жінок на останніх стадіях вагітності зазнавали змін. Згодом було з’ясовано, що кількість рецепторів прогестерону різко зростає протягом вагітності, досягаючи свого піку у ІІІ триместрі гестації. Високий рівень прогестерону приводить до активації материнських лімфоцитів із великою кількістю прогестеронових рецепторів. Це дуже важливо для синтезу ПІБФ, в результаті імунологічних ефектів якого збільшується активність Т-хелперних клітин 2-го типу (Тh2), що сприяють нормальному перебігу вагітності, і знижується активність Т-хелперних клітин 1-го типу (Тh1), що несприятливо впливають на вагітність (А.R. Genazzani, 1999). Одночасне зменшення вироблення цитокінів Тh1 тягне за собою зниження активності природних кілерних клітин (ПКК) і сприяє нормальному перебігу вагітності. У випадках же відсутності ПІБФ підвищується концентрація прозапальних цитокінів (інтерлейкіни (ІЛ) 1,2,6,8; ФНПα, інтерферон-гама) з одночасною активізацією ПКК, що збільшує Вересень, 2015 р.

ймовірність аборту. Таким чином, при загрозі викидня або передчасних пологах рівень ПІБФ та ІЛ-10 значно нижче, ніж при вагітності з нормальним перебігом. При нестачі ПІБФ активність природних кілерних клітин зростає приблизно учетверо. В даний час вважається, що підвищена активність ПКК є одним із факторів, що обумовлюють дострокове припинення вагітності. Ми спостерігали наявність молекул ПІБФ при надзвичайно ранній стадії розвитку ембріону (2-4 клітини). У 2011 році нами було проведене дослідження «Додавання дидрогестерону у жінок із загрозою передчасних пологів – вплив на профіль цитокінів, гормонів, прогестеро­ ніндукованого блокуючого фактору» http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/22032897. Мета цього проспективного дослідження – порівняти концентрації в сироватці крові прогестерону (P), естрадіолу (Е2), протизапальних (IЛ-10) і прозапальних (ІЛ-6, ФНПα, інтерферон-гама) цитокінів і ПІБФ у жінок із загрозою передчасних пологів, які отримували прогестерон як добавку (основна група), з тими жінками, котрі при загрозі передчасних пологів нічого не отримували (контрольна група). При оцінці результатів встановлено, що після лікування дидрогестероном у досліджуваній групі ПІБФ у сироватці та концентрація прогестерону значно збільшилася. Жінки в цій групі мали значно вищі рівні в сироватці IЛ-10, ніж у контрольній, та довшу тривалість вагітності. Наші дані дозволяють припустити, що додавання дидрогестерону жінкам із ризиком передчасних пологів збільшує продукцію ПІБФ та Іл-10 і зменшує концентрацію гама-інтерферону. Наше дослідження підтверджує результати фінського дослідження Saure A. (1977) «Вплив гестагенів на утворення прогестерону in vitro в плаценті на ранніх термінах вагітності» і свідчить про підвищення продукції ендогенного прогестерону тканиною плаценти завдяки застосуванню дидрогестерону. Причому найбільш ефективно, аніж при застосу-

ванні прогестерону у терапевтичних дозах. Тобто мова іде про додаткові (стимулюючі) дози дидрогестерону. Результати цієї наукової роботи відкривають нові можливості превентивного застосування дидрогестерону на найбільш пізніх термінах вагітності з метою профілактики передчасних пологів. Цього року ми провели ще одне дослідження, у якому вивчали прогностичне значення сироваткового рівня ПІБФ щодо передчасних пологів. Його метою було проаналізувати материнську концентрацію ПІБФ в сироватці крові для прогнозування та визначення інтервалу між відбором проб і початком передчасних пологів. Це проспективне дослідження проведено на вибірці з 37 жінок із загрозою передчасних пологів і 41 здоровою вагітною жінкою між 24-м і 28-м тижнями вагітності. 37 учасниць були поділені на три групи: з передчасними пологами, із загрозою передчасних пологів і група здорових вагітних жінок. У зразках сироватки крові, отриманих протягом 5 днів до початку пологів (6/11, 54,5%), концентрація ПІБФ була значно нижча, ніж в тих, які отримані більш як за 5 днів до пологів (5/11, 45,5%, середній інтервал між відбором проб і початком пологів становив 4,1 ± 1,8 днів).

ROC-аналіз (залежність чутливості від специфічності) проводили для оцінки діагностичної точності ПІБФ для прогнозування передчасних пологів у жінок із симптомами передчасних пологів. Показники ПІБФ продемонстрували чудову діагностичну цінність у прогнозуванні передчасних пологів у графічному полі під кривою ROC у 0,956 (95% CI = 0,884-0,989; р<0,0001). Наші дані свідчать, що переривання вагітності можна передбачити при значеннях показників ПІБФ нижче нормальних протягом 5 днів до пологів і таким чином сприяти діагностиці передчасних пологів. Результати останнього дослідження, проведеного Schindler та ін. (2015), мали абсолютно прикладні результати: запропоновані дозування для кожного стану протягом вагітності та для раннього і пізнього термінів вагітності.

40 мг дидрогестерону визначено як профілактичну дозу. Для терапевтичних цілей можна використовувати півторакратне дозування, тобто 60 мг препарату. Ці дози підтверджені ще одним пілотним дослідженням, присвяченим визначенню ефективності добавок із використанням дидрогестерону під час першого триместру у зниженні захворюваності гестаційною гіпертонією у жінок, які вперше завагітніли (Zaimul та ін., 2014). Дослідження показало, що дидрогестерон має здатність знижувати як систолічний, так і діастолічний тиск, а також забезпечувати відповідний кровоплин в яєчниках, матці та плаценті. На сьогоднішній день усім пацієнткам із індукованим станом гіпертензії у разі встановлення діагнозу до 28 тижня вагітності показано від 30 до 40 мг дидрогестерону щоденно. Таким чином, передчасні пологи можна прогнозувати по зниженню рівня ПІБФ, який свідчить про наявність імунологічних порушень. Застосування дидрогестерону у жінок, які мають ризик передчасних пологів, приводить до продукції ПІБФ та концентрації ІЛ-10, а також зниження концентрації гама-інтерферону.

6 конференція

www.obstetrics-ua.com

www.pediatrics-ua.com

Захід відбувся під егідою Міністерства охорони здоров’я України, «Асоціації акушерів-гінекологів України». Генеральним спонсором заходу виступила компанія Abbott.

Гестаційна ендотеліопатія

(початок на с. 6)

ної патології в Україні порівняно з розвиненими країнами: «Захворюваність органів серцево-судинної системи – головна причина смерті населення економічно розвинених країн, проте у більшості з них протягом останніх десятиріч реєструється стійка позитивна динаміка показників здоров’я. Натомість в Україні спостерігається протилежна тенденція – за останні 25 років розповсюдженість серцево-судинних захворювань серед населення виросла утричі, а рівень смертності від них зріс на 45%. За результатами епідеміологічних досліджень, серед населення України визначається висока поширеність гіперхолестеринемії (профілактики потребують 50% жінок). У пацієнток 55-64 років цей фактор ризику знаходять у 4 рази частіше порівняно з особами 18-24 років. Майже кожна п’ята жінка потребує превентивних заходів, спрямованих на зниження рівня тригліцеридів у крові. Слід звернути увагу на прогнозовану середню тривалість життя жінок у різних країнах. В Європі вона сягає 79 років, в країнах СНД – 74, в Україні – 71,7. Однією з причин такого прогнозу є смертність від кардіоваскулярної патології (в Європі Україна займає 2 місце після Росії)». Наведені дані щодо кардіоваскулярної патології та очікувану середню тривалість життя корелюють із відсотком жінок перименопаузального віку, які застосовують менопаузальну гормональну терапію (МГТ) для корекції клімактеричних симптомів. За даними літератури, в Україні 1-2% жінок приймають ЗГТ, тоді як у Європі цей показник коливається в межах 20-40%. Найвищий він у Данії – 37%, Франції – 28%, Іспанії – 18%, Великобританії – більше 7%. Причина низького відсотку в Україні жінок, які вживають МГТ, пояснюється традиційною гормонофобією. Під час доповіді відмічено, що свого часу в Європі настрої щодо гормонів у бік застереження також змінилися після дослідження WHI. Головними причинами відмови від жіночих гормонів із боку пацієнток та лікарів були такі аргументи: ризик перевищує користь, ризик раку молочної залози (РМЗ), відсутність профілактики серцево-судинних захворювань, ризик венозних тромбозів. На сьогодні проблеми з трактування WHI пішли у минуле. Причини ж відмови від МГТ в країнах Європи є наступні: 33% – відсутність інформації у лікарів; 11% – відсутність інформації у пацієнтів; 15% – страх ускладнень (J. Dratva). В Україні такими причинами є: відсутність інформації у лікарів (42%); відсутність інформації у пацієнтів (32%); страх ускладнень (11%). Основними джерелами інформованості жінок в Україні залишаються засоби масової інформації. Від лікарів-гінекологів отримують інформацію – 17,25%, від знайомих – 10%.

Кандидат медичних наук, доцент кафедри акушерства та гінекології №1 Вінницького національного медичного університету ім. Н.І. Пирогова Дмитро Геннадійович Коньков присвятив доповідь гестаційній ендотеліопатії (ГЕ).

– Гестаційна ендотеліопатія може розглядатися як ефективна система превентивної індикації прееклампсії (ПЕ) та невиношування вагітності. Ця превентивна система пов’язана зі станом ендотелію. Вона дає нагоду встановити патологію ще на доклінічному етапі. Термін ГЕ був озвучений академіком Валерієм Запорожаном ще у 2011 році. ГЕ – це порушення метаболічних і вазорегуляторних властивостей ендотелію, яка призводить до фатальних наслідків під час вагітності. В контексті розмови про ГЕ доцільно нагадати, що вагітність це не просто фізіологічний стан. Вагітність – це унікальний циркуляторний стан, пов’язаний з принциповими змінами системи кровообігу мати-плацента-плід. Важливим «інтерфейсом» у цій системі є ендотелій, який регулює вазомоторні властивості, проліферативні властивості, антиагрегантні і прокоагулянтні системи. Крім того, важливо розуміти, що вагітність – це посилення принципово іншого розподілу внутрішньо-судинного об’єму крові, що обумовлено вертикальним виношуванням вагітності. У людини, на відміну від усіх проноградних тварин, серце знаходиться вище рівня вагітної матки. Все це створює колосальне навантаження на кровообіг на серцево-судинну систему матері. Коли ми говоримо про ГЕ, то не залишаємо поза увагою зміни, що відбуваються в системі матково-плацентарного кровообігу, які закладають основи виникнення патології вагітності. Відсутність адекватного ремоделювання спіральних артерій та неповне руйнування м’язового та ендотеліального шарів артерій залишають можливість судин до вазоконстрикції. На ранніх термінах це призводить до викидня та завмирання вагітності, на пізніх – до ПЕ та плацентарної недостатності. Неповне перекриття просвіту спіральних артерій цитотрофобластичними заторами та передчасний початок матково-плацентарного кровоплину у центральних відділах призводить до надмірного надходження материнської крові у міжворсинчатий простір, механічної дії на хоріон, виникнення оксидантного стресу. Ведучи мову про систему превентивної діагностики, ми обов’язково говоримо про ранній скринінг, спрямований на профілактику найбільш важкої форми гестаційної ендотеліопатії – ПЕ. До превентивних заходів належать вимірювання в маткових артеріях індексу резистентності (ІР) та пульсаційного індексу, вимірювання середнього артеріального тиску та визначення плацентарного фактору росту. У якості скринінг-тестів доцільно використовувати показники мікроальбумінурії (більше 5 мг/ммоль), ендотелій-залежної вазодилятації (менше 10%) та гемодинамічне забезпечення вагітності (ІІ або ІІІ типи). Треба розуміти, що поєднаний скринінг значно підвищує шанси діагностики будьякої патології на доклінічному етапі. Тактика при ПЕ загальновідома: це або термінація, або розродження. Тому акцент при даній патології робиться не на фармакологічні методи. Доведено, що денний відпочинок протягом 4-6 годин на добу може зменшити ризик ПЕ для жінок із нормальним АТ. Вправи на розтягування більш ефективні для зниження ризику ПЕ порівняно з традиційними прогулянками та бігом. Харчовий раціон із додаванням клітковини на ранніх термінах вагітності може знизити ризик виникнення ПЕ. Додавання до раціонів білка та вуглеводів не мало користі, хоча додавання чорного шоколаду приводило до 19% зниження випадків ПЕ, а в останні 3 місяці – до 40%. Дозування шоколаду – 30 г на добу. У процесі вивчення даної проблеми з’ясувалося, що антиоксиданти не впливають на ризик виникнення ГЕ та ПЕ, а додавання вітамінів С та Е не профілактує ПЕ й може підвищувати частоту народження дітей з ма-

лою вагою тіла. Додавання риб’ячого жиру немає доказів для запобігання ПЕ, а високі дози підвищують ризик виникнення післяпологових кровотеч. Цікаві дані отримані щодо прекурсорів NO. Існують суперечливі результати відносно застосування препаратів L-аргініну. різні дослідження вказують, як на повну клінічну нееффективність вказаного препарату, так і на достовірні покращення перинатальних наслідків (запобігання ПЕ, затримки росту та розвитку плода, передчасних пологів тощо). Не слід забувати і про ацетилсаліцилову кислоту (АСК). Додавання її жінкам із групи ризику достовірно дозволяє знизити ризик важкої ПЕ у жінок із високим ступенем ризику. Призначення АСК із 12-го по 28-й тижні вагітності у жінок із високим ступенем ризику достовірно превентує і затримку розвитку плоду, і ПЕ, і перинатальні втрати. Наші дослідження також підтверджують ефективність призначення АСК та L-аргініну. Ці препарати достовірно дозволяють знизити загрозу викиднів, передчасних пологів, раннього розвитку ПЕ, а також аномалії розвитку та локалізації плаценти, гіпертензивних розладів. Причім нами помічена особливість: L-аргінін був найефективнішим у жінок із низьким ступенем ризику ПЕ, тоді як аспірин був більш ефективний у жінок із високим ступенем ризику ПЕ. Ці ж препарати застосовуються для запобігання перинатальних втрат, асфіксії новонароджених, перинатальних уражень ЦНС та внутрішньошлуночкового крововиливу. Важливим напрямком в акушерстві та гінекології є вивчення питань безпеки застосування нових лікарських засобів, здатних впливати на серцево-судинну систему. Цікаве дослідження проведено Zarek (2014) із вивчення статинів. Ці препарати не призводили до мальформації плоду, проте при їх застосуванні значно збільшувалася кількість викиднів, а у іншому досліджені – кількість передчасних пологів.

Дмитро Коньков

Кандидат медичних наук, доцент кафедри акушерства та гінекології №1 Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова

«Таким чином, звертає на себе увагу відсутність знань як серед лікарів, так і серед пацієнток. З метою підвищення обізнаності серед потенційних пацієнток та серед медичних працівників від лікаря вимагається медіа-активність», – відзначила професор.

На сьогодні у світі продовжується вивчення доцільності застосування препаратів прогестерону з профілактичною метою. Однак треба розуміти, що йдеться не про міфічний його дефіцит, а про емпіричне призначення засобу. Ми говоримо, що існують достатньо важливі прогестеронзалежні ускладнення вагітності. Одним із найважливіших чинників порушення адекватної плацентації внаслідок неоптимальної конверсії спіральних артерій є прогестеронзалежні стани. У дослідженні Simoncini, в якому вивчалися ефекти як дидрогестерону, так і його метаболіту, винайдена цікава особливість – стимуляція продукції NO. Ця особливість відкриває привабливу перспективу у використанні препарату у профілактиці плацентарної дисфункції та ПЕ. Проте важливо розуміти, що прогестерон не є донатором оксиду азоту. Останній гайдлайн присвячений позаматковій вагітності та викидням. Дані просівних контрольованих досліджень показали, що лікування прогестероном було достовірно пов’язано з меншою кількістю викиднів, менш інтенсивним болем та успіхом виношування вагітності до 20 тижнів у жінок із загрозою викидня. Систематичний огляд, проведений професором Carp, показав достовірне зниження невиношування вагітності при застосуванні дидрогестерону на 47%. За даними білоруських дослідників Дівакової та Фоміної, застосування вагітними дидрогестерону в поєднанні з низькими дозами АСК у І-ІІ триместрі при плацентарних порушеннях сприяють зростанню плацентарної васкуляризації, нормалізують баланс ангіогенних факторів VEGF, s-VEGFR-1, PIGF; вірогідно дозволяють знизити ризик розвитку ПЕ синдрому ЗРП, перинатальної гіпоксично-ішемічної енцефалопатії, асфіксії новонароджених.

друга частина

конференції Друга частина сателітного симпозіуму була присвячена проблемам менопаузи. Відкрила її Тетяна Феофанівна Татарчук доповіддю «Проблеми менопаузи у жінок в Україні». У вступній частині професор Татарчук відзначила, що в житті жінки є три періоди, коли вона потребує допомоги та поради. Вперше потреба у допомозі виникає в період становлення репродуктивної системи. Вдруге – під час пологів. Втретє – в період, коли гормональна система відключається і переходить на тихий режим роботи. «Важче за все, коли ми беремо розгін і коли гальмуємо», – підсумувала експерт. Значну увагу під час доповіді приділено актуальності проблеми менопаузи в світі. Зокрема зазначено, що в жіночій популяції 10% складають жінки в постменопаузі. Щорічно до їх числа додається ще 25 млн. За даними ВООЗ, до 2030 року в світі буде 1,2 млрд жінок після 50 років. Середній вік менопаузи в Європі складає 51,4 роки, в Україні – 49 років. 51% пацієнток із клімактеричним синдромом в нашій країні відзначають важкий перебіг захворювання. У 33% відмічається помірний перебіг, і лише у 16% – легкий. Аналізуючи ситуацію з захворюваністю жінок у цій віковій групі, доповідачкою відмічено вищий рівень смертності від кардіоваскуляр(продовження на с. 7) Медична спеціальність | Акушерство та гінекологія

Торкнувшись особливостей медичного менеджменту пацієнток із клімаксом Тетяна Татарчук відзначила, що клімакс – це єдина проблема в роботі гінеколога, коли лікар не обтяжений регламентуючими документами: «Клімакс – це справді фізіологічно. Фізіологічно, щоб жінка старіла. Але у такому разі не потрібно дивуватися, що на ґрунті емоційної лабільності, дратівливості, сухості шкіри, урогенітальних розладів жінка втрачає привабливість, у неї порушується соціальна адаптація, виникають серйозні проблеми в сім’ї. Ми маємо повідомити жінці, що ми знаємо як домовитися з природою. Треба донести жінці, що якщо вона не хоче спілкуватися з гінекологом, то їй неодмінно доведеться лікуватися у терапевта, кардіолога, психіатра, невропатолога». «Ми провели власне дослідження із застосуванням препарату Фемостон протягом одного року. У ньому ми порівнювали частоту відвідуваності жінками різних спеціалістів до та після прийому препарату. Найбільш суттєво зменшилося відвідування терапевта, невролога, ортопеда, кардіолога – в 3 рази, на 20% – уролога. Природно збільшилося відвідування гінеколога. Проте слід розуміти, що з пацієнткою доводиться говорити про короткотермінові цілі, до яких відносять зменшення частоти приливів, покращення стану шкіри, зниження частоти урогенітальних розладів. Не всі жінки можуть зрозуміти довготермінові цілі: профілактика кардіоваскулярної патології, зниження ризику остеопорозу, збереження інтелекту та памяті», – резюмувала доповідачка. Значну частину доповіді було присвячено медикаментозному супроводу клімаксу та МГТ.

– Часто рекомендують трансдермальні форми естрогенів, вони насправді мають місце при протипоказаннях, але пероральним формам слід віддати перевагу з причин їх вищої ефективності. Пероральні естрогени ефективні відносно всіх симптомів пери- і постменопаузи: швидкий початок дії та можливість припинення терапії в будь-який час. Ефект першого проходження через печінку дає можливість більш сприятливої дії на обміни ліпідів, вуглеводів та синтезу білка, який зв’язує статеві стероїди. Важливе значення має гестагенний компонент. Дидрогестерон – гестаген І типу, який позитивно впливає на молочну залозу й ендометрій та є метаболічно нейтральним. На сьогодні відпрацьовані диференційовані підходи у лікуванні патологічного клімаксу. В період перименопаузи, симптоми якої проявляються порушеннями менструального циклу, призначають прогестини, зокрема Дуфастон. В період менопаузи, яка маніфестує приливами та коливаннями настрою, – Фемостон 1/10 або 2/10, у постменопаузальний період (урогенітальні розлади) – Фемостон конті (1/5) та Фемостон міні (0,5/2,5). Слід пам’ятати: менопауза не лікується, вона супроводжується. Успіх менеджменту менопаузи визначається початком корекції, об’ємом, режимом та тривалістю. При цьому необхідно враховувати і харчування, і стиль життя, і рекомендації. Ми не виключаємо можливостей альтернативної медицини. Ні в якому разі МГТ не заміняє терапії основного захворювання. Ми тісно співпрацюємо з терапевтами, кардіологами травматологами. В практичній діяльності ми рекомендуємо користуватися глобальною консенсусною заявою про МГТ (2013). МГТ – найбільш ефективний вид лікування вазомоторних симптомів, які асоціюються з менопаузою в будь-якому віці, при цьому користь перевищує ризики для жінок із симптомами клімаксу віком до 60 років, або протягом 10 років після настання менопаузи. Жінкам із передчасним виснаженням яєчників рекомендується використання системної МГТ, принаймні до середнього віку природної менопаузи. Вересень, 2015 р.

конференція 7

Вплив замісної гормональної терапії на серцево-судинні події У повідомлені було відзначено, що в цьому напрямку проведено велика кількість досліджень, частина з яких дала підстави сумніватись щодо ефективності МГТ у профілактиці кардіоваскулярної патології. Зокрема, це дослідження: Herrington D.M. (2000) «Ефекти замісної терапії естрогену на прогресування атеросклерозу коронарних артерій» та Hsai J. (2006) «Кон’юговані кінські естрогени та ішемічна хвороба серця: Ініціатива здоров’я жінок». Разом із тим у дослідженнях Hodis H.N. et al. (2001) «Естроген у профілактиці атеросклерозу. Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження», Salpeter S.R. «Короткий звіт: коронарні хвороби серця, пов’язані з гормональною терапією, у молодих і літніх жінок. Метааналіз» та Schierbeck (2012) «Вплив замісної гормональної терапії на серцево-судинні події у жінок із недавньою постменопаузою: рандомізоване дослідження» була показана ефективність МГТ. На сьогодні встановлено, що різниця у результатах лікування МГТ пов’язана з віком: ефективність гормональної корекції доведена у групах жінок від 50 до 59 років. Аналогічні дані отримані у масштабному дослідженні ранньої профілактики естрогеном (KEEPS), проведені інститутом Kronos. Далі доктор Stevenson відзначив, що паралельно з загальним вивченням ефективності МГГ у питаннях профілактики кардіоваскулярної патології вивчалися залежність ліпідного обміну від типу гормонів та їх доз. Так, Lobo R. (1991) та Whitcroft (1994) дослідили вплив показників ліпідограми при використані кон’югованих естрогенів (СЕЕ) в якості монотерапії та в комбінації з норгестрелом відповідно. Результати дослідження показали, що ліпідний профіль більш чутливий до поєднаного застосування естрогенного та гестагенного компонентів, тоді як окреме застосування СЕЕ сприяло

John C. Stevenson Президент товариства охорони жіночого здоров’я (Великобританія)

зменшенню лише холістерину, ЛНГ та Аро-В. У процесі вивчення впливів естрогенів та гестагенів з’ясовано, що СЕЕ може порушувати переносимість глюкози, посилювати інсулінову реакцію, тоді як Е2 покращує переносимість глюкози та може знижувати інсулінову реакцію. Андрогенні прогестогени посилюють резистентність до інсуліну. Трансдермальне застосування норетістерона мало впливає на інсулін, депо-провера негативно впливає на глюкозу (Spencer, 2000; Crook, 1997). У доповіді звернута увага на важливість диференційованого підходу у дозуванні гормональних препаратів. Однакове дозування для різних вікових категорій є неправильним підходом. Зокрема були наведені дослідження кінця 90-х та початку 2000-х років, у яких застосовувалися дози жіночих статевих стероїдів, котрі нині вважаються неприйнятними. Так, у дослідженні Hulley (1998) з метою вторинної профілактики кардіоваскулярних подій використовувався СЕЕ у дозі 0,625 мг на добу,середній вік жінок становив 66,7 років (на сьогодні це доза для 50-річних жінок і вважається прямим передозуванням). У дослідженні «Гормональна терапія у жінок в постменопаузі з ішемічною хворобою серця: доцільність МГТ при атеросклерозі» (Clarke, 2002) доза 17-бета-естрадіолу склала 80 мг. Однак уже у дослідженні Collins (2006) 17-бета-естрадіол призначався уже в дозі 1 мг в комбінації з норетістероном 0,5 мг, які показали свою ефективність. Далі був встановлений взаємозв’язок інсульту з високими дозами естрогенів. Таким чином, МГТ є сприятливою для профілактики ІХС. Позитивні результати можуть залежати від віку початку терапії, типу гормонів, особливо прогестерону та дози гормонів.

8 конференція

www.obstetrics-ua.com

www.pediatrics-ua.com

Менопаузальна гормональна терапія 2015: останні світові досягнення Президент Міжнародного товариства з вивчення менопаузи, віце-президент Національного Південно-африканського фонду з остеопорозу Тоббі де Віллерс (Tobies de Villiers) представив доповідь «Менопаузальна гормональна терапія 2015: останні світові досягнення».

– Пік негативного ставлення до МГТ припав на 2002 рік, коли на думку як медичних працівників, так і пацієнток МГТ у період менопаузи розцінювалася як шкідлива, оскільки ризики від неї перевищували будь-які переваги. На той час вважалося, що ЗГТ погано впливає на серце та викликає РМЗ. Ситуація на 2015 рік виглядає принципово інакше. Зміна поглядів відбулася завдяки останнім дослідженням та ініціативам. Важливу роль відіграли субгрупові аналізи більш молодих пацієнток, які пролили світло на корисність ЗГТ. Думки та рекомендації, представлені провідними світовими асоціаціями з вивчення менопаузи, допомогли знайти для МГТ гідне місце. Одне із перших досліджень, яке торкнулося МГТ, проведене Geller S.E. et al. Його результати опубліковані в журналі Menopause (2009) у статті під назвою «Безпека та ефективність циміцифуги і червоної конюшини для корекції вазомоторних симптомів: рандомізоване контрольоване дослідження». Результати цього дослідження показали зменшення числа вазомоторних симптомів після 12-місячного втручання у 34% пацієнтів при застосуванні циміцифуги, у 57% – при використанні червоної конюшини, у 63% – при плацебо. Проте найбільша кількість пацієнтів, у яких зменшилася кількість симптомів менопаузи, виявилася у групі прийому кон’югованих естрогенів/медропрогестерону ацетат (94%), що фактично вказує на ефективність у корекції клімактеричних розладів лише кон’югованих естрогенів в комбінації з медропрогестероном ацетатом. Станом на сьогодні триває дослідження ELITE, присвячене ранньому та пізньому початку застосування естрадіолу. Попередні результати були повідомлені на засіданні Американської асоціації серця у листопаді минулого року доктором Howard Hodis та колегами. У дослідження ELITE включені 643 жінки в постменопаузі, які мали попередньо гістеректомію. Близько у половини пацієнток термін постменопаузи склав менш ніж 6 років, у решти – близько 10. Середній вік першої групи становив 55 років, другої – 65 років. Учасниці дослідження були рандомізовані на дві групи. Перша група – жінки без матки, які отримували 17-бета-естрадіол 1 мг перорально щодня (група порівнювалася з групою плацебо). Друга група (група контролю) – жінки, які мали матку і отримували 10 днів мікронізований прогестерон у формі вагінального гелю. Результати оцінювали по товщині комплексу інтими-медіа, який вимірювався на сонних артеріях. У жінок, які мали ранню менопаузу тривалістю до 6 років й отримували

Захід відбувся під егідою Міністерства охорони здоров’я України, «Асоціації акушерів-гінекологів України». Генеральним спонсором заходу виступила компанія Abbott.

Tobies de Villiers

Президент Міжнародного товариства з вивчення менопаузи, віце-президент Національного Південно-африканського фонду з остеопорозу

естрадіол, відмічалося повільніше прогресування атеросклерозу порівняно з жінками, які отримували плацебо. Однак серед літніх жінок ці відмінності не зафіксовані. Загалом дослідники вказують на значимий зв’язок між прийомом МГТ та віковими групами: у молодшій віковій групі, на відміну від жінок старшої вікової категорії, до настання менопаузи відзначалося уповільнення розвитку атеросклерозу при прийомі естрадіолу. Це розцінюється як обнадійлива новина для жінок у ранній менопаузі, які розглядають гормональну терапію як ефективний спосіб корекції вазомоторних симптомів менопаузи. Тим не менш, це не повинно служити обґрунтуванням для тривалого використання гормональної терапії, оскільки є міркування щодо підвищення ризику розвитку інсульту, венозного тромбозу, захворювань жовчного міхура, а при поєднанні естрогену з прогестином – і РМЗ. Наразі медична спільнота з нетерпінням чекає остаточних результатів ELITE. Одним із ускладнень, які заслуговують на увагу лікаря при проведені МГТ, є тромбоз глибоких вен, ризики якого підвищуються у пацієнток похилого віку з високим індексом. Ці ризики можна знизити зменшуючи дозу або використовуючи трансдермальне введення.

Canonico М. et al опублікували статтю «Гормональна терапія і венозні тромбоемболії у жінок в постменопаузі: вплив шляху введення естрогенів і прогестагенів (ESTHER)». Дослідження проведено у Франції. У ньому взяли участь жінки віком від 45 до 70 років у період між 1999 і 2005 рр. Основна група склала 271 пацієнтку, група контролю – 610. Автори дослідження роблять висновки про небезпеку орального прийому естрогенів, застосування яких пов’язане з підвищеним ризиком венозної тромбоемболії. Крім того, у висновках вказується, що небезпеку становлять похідні норпрегнану, в той час як мікронізований прогестерон і похідні прегнану з’являються безпечними по відношенню до тромботичного ризику. Важливим є висновок про відсутність ризику венозної тромбоемболії при трасдермальному введені гормонів.

Fournier A. et. al (2008) провели дослідження, метою якого було оцінити та порівняти зв’язок між різними варіантами МГТ і ризиком РМЗ, використовуючи дані з французького когортного дослідження E3N. Це дослідження не виявило ніяких доказів щодо асоціації шляху введення естрогену (пероральний чи трансдермальний) із ризиком РМЗ відповідно. Проте його результати вказують, що ризик розвитку РМЗ залежить від вибору компонента прогестагена в комбінованих пре-

менопауза і патологія молочної залози Ольга Єфіменко

паратах МГТ. Цей вибір має важливе значення щодо зниження онокологічних ризиків. Серед прогестинів рекомендовано використовувати прогестерон або дидрогестерон. У 2014 році ці результати були підтверджені (Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study). У 2013 році Haines C. et. al провели дослідження «МГТ проти комбінованого остеопорозу в молодих жінок з гіпоестрогенемією». У дослідженні взяли ся з додаванням прогестерону до терапії участь 100 жінок, у яких спостерігався один зі станів: 12 місяців аменореї (перед- естрогенами і асоціюється з тривалістю часна менопауза), менструальний цикл застосування. Ризик РМЗ при лікування МГТ непонад 35 днів за останні 12 місяців. великий і знижується після припинення Основна група приймала Фемостон 2/10 (2мг Е2 протягом 14 днів, далі Е2+10 лікування. Застосування МГТ на осномг дидрогестерону протягом 14 днів) та ві «естроген+прогестерон» у пацієнток мікрогін (0,03 мг ЕЕ+0,15 мг левонорге- більш молодого віку знижує смертність, однак дані про зниження ішемічної хвострела) протягом 21 дня. роби серця (ІХС) менш очевидні порівЙого результати показали збільшення няно з монотерапією естрогеном. Є пемінеральної щільності кісткової тканини реваги застосування МГТ у віковій групі у поперековому відділі хребта в підгрупі 50-59 років, що пов’язано зі станом короМГТ, що вказує на ефективність Фемоснарних артерій. тона, який показаний через 6 місяців після останньої менструації. Встановлено, що у жінок із виснаженЩо пропонується пацієнткам, котрим ням яєчників рекомендована системна не можна виписувати гормональну тера- МГТ до досягнення середнього віку напію з різних причин, у тому числі з при- стання менопаузи. чини ризику розвитку РМЗ? На сьогодні Наразі нез’ясованими залишаються існує можливість застосування селектив- питання: чи захищає монотерапія естроних інгібіторів зворотного захоплення геном від РМЗ та чи можна уникнути серотоніну, наприклад, пароксетина або ризику РМЗ, використовуючи природні есциталопрама. Парокстин – один із най- прогестини. більш розповсюджених інгібіторів зворотНа сьогодні не встановлено, чи захиного захоплення, але донині немає дощає МГТ від хвороби Альцгеймера, когністатніх доказів щодо його ефективності. тивних розладів. У дослідження WHIMMS У зв’язку з цим ми зіштовхуємося з доспостерігався негативний ефект від кіндатковими складнощами. ського естрогену (Депо-Провера) у паціДля жінок, чия симптоматика обмежена єнток більш старшого віку. лише вагінальною сухістю, рекомендоване низькодозове застосування естрогенної Таким чином, вибір МГТ є терапії місцево. У той же індивідуальним рішенням з точки час є низка нерозв’язаних зору якості життя та пріоритетів запитань. На сьогодні вважається, що місцеве застосу- для здоров’я, а також факторів вання естрогену не потребує індивідуального ризику: віку, комбінації естрогену з прогестероном, але насправді це часу після менопаузи, ризику лише припущення. Є певні венозного тромбоемболічного посили, які примушують нас ускладнення, інсульту, ІХС, РМЗ. задуматися про можливість такої комбінації. В процесі багаторічного вивчення ефе­ к­ти­в­ності та безпеки засто­­сування МГТ окреслилися певні положення, які на сьогодні не є предметом дискусії в гінекології. Зокрема встановлено, що ризик РМЗ у жінок після 50 років у зв’язку з прийомом МГТ є комплексною проблемою. Збільшення ризику РМЗ передусім асоціюєть-

конференція 9

Всі жінки, у яких недавно настала менопауза, повинні мати можливість використовувати МГТ. Жінки не повинні страждати від приливів та урогенітального синдрому, викликаних менопаузою. МГТ підходить для профілактики серцево-судинних захворювань та профілактики і лікування остеопорозу, викликаних менопаузою. Доза та тривалість МГТ мають відповідати цілям лікування, бути безпечними та призначатись індивідуально.

Медична спеціальність | Акушерство та гінекологія

cтарший науковий співробітник відділення ендокринної гінекології ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології», кандидат медичних наук, лікар вищої категорії – Проблема РМЗ в Україні надзвичайно актуальна. РМЗ займає перше місце в структурі онкологічної захворюваності – 18%. Захворюваність РМЗ складає 62 випадки на 100 тис. населення, або 16 тис. випадків на рік (43 в день). Спостерігається щорічний приріст цього захворювання. На сьогодні доведено, що РМЗ – це залежна від віку патологія, про що свідчать статистичні дані: якщо об’ємне утворення у МЗ діагностується у віці до 20 років, то з ймовірністю 90% можна очікувати, що діагностовано буде доброякісне утворення; у разі, коли таке утворення діагностується після 50 років, то з вірогідністю у 90% можна очікувати на РМЗ. Важливо відмітити, що спадковий РМЗ у структурі захворюваності зустрічається в 5-10% випадків. Але у пацієнток із онкомаркерами BRCA-1 та BRCA-2 частка спадкового РМЗ складає ≥50%. Гормональними предикторами підвищеного ризику РМЗ є високий рівень естрогенів; глобуліну, зв’язуючого статеві гормони; тестостерону та вільного тестостерону. Експерти виділяють два піки захворюваності РМЗ. Перший припадає на 30-40 років (80-100 випадків на 100 тис. населення), другий – після 65 років (250 випадків на 100 тис. населення). Пізній пік відбувається за рахунок локальних механізмів, які не залежать від рівня циркулюючих гормонів. Ризик виникнення РМЗ залежить від реалізації жінкою репродуктивної функції. Відомо, що МЗ має часточкову структуру. Часточки І та ІІ типу є структурним елементом у жінок, що не народжували. Часточки І типу вважаються джерелом протокових карцином і переважають у жінок, що не народжували (стовбурові клітини І типу володіють високим мутагенним потенціалом). Часточки ІІІ типу високодиференційовані, характерні для жінок, що народжували в молодому віці. Їх наявність – запорука низького ризику розвитку РМЗ. Таким чином, найкращою профілактикою РМЗ буде якомога більша кількість пологів та лактація.

Тригерним фактором РМЗ є гіперінсулінемія та інсулінорезистентність, які призводять до зниження рівня глобуліну, зв’язуючого статеві гормони, підвищення вмісту вільних фракцій естрогенів та андрогенів у плазмі крові. Окрім того, інсулін посилює ефекти естрогенів на клітинному рівні, потенціюючи дію естрогенів та інсулін подібного фактору росту І (ІПФР І). ІПФР І та естрадіол в якості мітогенних факторів у ракових клітинах МЗ взаємопотенціюють один одного. На сьогоднішній день не до кінця ясною залишається роль естрогенів у процесі канцерогенезу, зокрема не відомо, за яким шляхом у конкретної жінки метаболізуються естрогени. Однак такі метаболіти як 4-гідрокси-естрон (пухлиний мутагенний метаболіт) 16-альфагідрокси-естрон (пухлинний проліферативний мутаген), 2-гідроксиестрон мають циркулювати у жіночому організмі в строго визначеній пропорції. При переважанні фракцій, які стимулюють проліферацію, ризик розвитку РМЗ підвищується. З метою вивчення впливу МГТ на МЗ у світі проведено низку досліджень. Дослідження FUTAS (2011) показало зниження захворюваності РМЗ (0,27 проти 0,35 в групі плацебо) після 10 років лікування естрогенами, що дозволяє зробити висновок про безпечність монотерапії цими стероїдами.

Fournier A. et al. (2005, 2008) провели дослідження з вивчення залежності ризику РМЗ від типу ЗГТ. У дослідження увійшли 54 548 жінок, які за рік до включення не приймали МГТ, середній вік пацієнток склав 52,8 років. На фоні усіх видів терапії ризики виявилися низьким та приблизно однаковими: 1,2 – на фоні всіх режимів гормонотерапії; 1,1 – на фоні монотерапії естрогенами; 1,3 – на фоні комбінацій естрогенів із різними видами гестагенів. Якщо говорити про безпеку гестагенів, то найбільш безпечними для молочної залози є препарати, які містять у своєму складі дидрогестерон. На фоні прийому Фемостону ризик розвитку РМЗ на 27% нижчий порівняно з іншими видами ЗГТ (Scheeder, 2009; n=70 тис.). Отже, чи є МГТ фактором, який ініціює розвиток РМЗ? Цікаву думку щодо цього питання висловила група вчених на чолі зі Speroff L. Вважається, що до моменту менопаузи близько 40% жінок мають сплячі новоутворення, 80% з яких мають повільний розвиток. Підвищення РМЗ на фоні МГТ ймовірно пов’язано з проліферативним впливом екзогенних естрогенів і прогестерону на існуючі пухлини, які ростуть 10-15 років, а не їх канцерогенним ефектом (не є їх ініціаторами). Цей висновок зобов’язує лікаря перед призначенням МГТ проводити мамографію. Комп’ютерне моделювання та матаналіз (Fenton A., 2011) у жінок, які приймають МГТ, показують зниження смертності від РМЗ на 23,2% та 71% відповідно. Необхідно звернути увагу, що мова йде про смертність, а не захворюваність. Зниження цього показника пов’язують зі щорічним проходженням даного контингенту пацієнток мамографії. На сьогодні низка провідних товариств та асоціацій висловилась із приводу застосування МГТ у контексті безпеки для МЗ. Так American college of Radiology Society of breast imaging прийняв нові рекомендації зі скринінгу РМЗ. Відповідно до них жінки з помірним ризиком РМЗ повинні з 40 років починати проведення щорічної мамографії; у 15-20% жінок із високим ризиком РМЗ додатково використовують МРТ та УЗД, а скринінг починається у більш молодому віці; для носіїв мутацій BRCA-1, BRCA-2 скриніг рекомендований із 30 років; МРТ дає більше хибно-позитивних реВересень, 2015 р.

зультатів, аніж мамографія, та збільшує вартість скринінгу на кожний виявлений випадок РМЗ. УЗД є доповненням до мамографії при високій щільності МЗ. Експертна робоча група Міжнародного товариства з вивчення менопаузи (NAMS) запропонувала ключові практичні висновки на основі доведених даних: • можливий ризик РМЗ, пов’язаний з використанням МГТ, є незначним і належить до категорії «рідкісна подія»; • необхідно інформувати жінок, що ризик РМЗ не підвищується у перші 5 років терапії, розпочатій уперше в ранній постменопаузі; • у жінок після гістеректомії, які приймають естрогени, ризик РМЗ знижується. Заява Міжнародного товариства з вивчення менопаузи та РМЗ: • жінок необхідно переконати у тому, що можливе підвищення ризику РМЗ є несуттєвим – <0,1% на рік. Це менш ніж 1 на 1000 жінок за рік використання МГТ. І менше аніж ризик РМЗ від ожиріння та вживання алкоголю; • дослідження WHI показало відсутність підвищення ризику в перші 5-7 років терапії; • комбінація мікронізованого прогестерону або дидрогестерону, які застосовують трансдермально чи перорально з пероральним або трансдермальним естрадіолом може мати більш сприятливий профіль ризику РМЗ, аніж синтетичні

прогестагени протягом як мінімум 5 років (потрібне проведення більш масштабних досліджень). Наукова заява Ендокрино­ логічного Товариства США із РМЗ: дані двох незалежних досліджень вказують на те, що прогестерон у комбінації з естрогеном не збільшують ризик виникнення РМЗ протягом 5 років.

Глобальний консенсусний висновок із питань МГТ: • ризик РМЗ у жінок після 50 років, пов’язаний з МГТ, – складне питання, у першу чергу він пов’язаний із типом прогестагену та тривалістю прийому. Ризик РМЗ невеликий та зникає при припинені терапії; • поточні дані про безпеку не підтримують використання МГТ у жінок, котрі вижили після РМЗ. Таким чином, актуальність та затребуваність МГТ є поза сумнівом, ризики збільшення частоти РМЗ залишаються невеликі. Безпечність усіх видів МГТ підтримує індивідуальний підбір терапії та обов’язковий щорічний мамографічний скринінг.

10 конференція

www.obstetrics-ua.com

www.pediatrics-ua.com

В роботі наукового форуму прийняли участь провідні фахівці з України, Німеччини, Франції, Iталії, Казахстану, Росії.

Теорія і практика репродукції людини

(початок на с. 10)

28-30 травня в Одесі пройшов Х Міжнародний симпозіум «Теорія і практика репродукції людини». Організаторами виступили Українська асоціація репродуктивної медицини (УАРМ) та Одеський національний медичний університет.

Здобутки та перспективи розвитку репродуктивної медицини України Олександр Юзько

доктор медичних наук, професор, академік Української академії наук, президент Української асоціації репродуктивної медицини

Відкрив роботу конференції доктор медичних наук, професор, академік Української академії наук, президент Української асоціації репродуктивної медицини Олександр Михайлович Юзько доповіддю «Репродуктивне здоров’я населення України». Він зазначив, що УАРМ за 10 років існування об’єднала майже всі клініки України та здобула міжнародне визнання. Сьогодні це структурована організація з низкою активно працюючих комітетів. Президент асоціації актуалізував проблему подачі звітних даних. «Ми добре подаємо звіти до національного реєстру, проте гіршими є справи з подачею статистичних даних до європейського реєстру. Із 39 клінік репродуктивної медицини 32 подають звіти до національного реєстру і 22 – до європейського. На жаль, є клініка, яка роками не надає інформації про

свою діяльність. Нинішнє керівництво МОЗ відгукнулося на наше звернення щодо впорядкування подачі даних – і механізм звітності запрацював у повному обсязі», – підсумував пан Юзько. Цікавою була інформація щодо статичних показників діяльності репродуктивних клінік України, зокрема частки бюджетних програм у структурі всіх циклів: «У 2013 році в Україні проведено майже 16 тисяч циклів. Однак сума коштів, виділених на цикли допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ), не була проіндексована. У 2012 році за державний кошт виконано 576 програм (4,5% від усіх циклів в Україні), у 2013 – 846 програм (2,6% від усіх циклів). Лідером із кількості циклів залишається Київ, високу активність демонструють Харків та Західна Україна. В Європейських країнах проводять 2000 циклів на 1 млн населення, тоді як в Україні – 360». Далі науковець зазначив як змінилися структура циклів ДРТ: ICSI – 50%, КРІО – 20%, IVF – 23%. Україна йде в ногу з європейськими тенденціями: ICSI – 48,5%, КРІО – 21,1%, IVF – 18,6%. За останні 5 років в Україні досягнуто 3537% ефективності програм ДРТ.

зв’язку з невеликою абсолютною кількістю циклів на Україну не дуже звертають увагу щодо кількості багатоплідних вагітностей. Але якщо ми почнемо робити 160 тисяч циклів, то частота двієнь суттєво збільшиться і стане причиною критики вітчизняних репродуктологів. Проблема багатоплідної вагітності пов’язана з традицією перенесення великої кількості ембріонів, яка, до речі, не фіксується: на практиці переноситься декілька ембріонів, тоді як у звітності подається перенесення одного», – привернув увагу присутніх Олександр Юзько.

У заключній частині доповіді були відзначені завдання, які ставляться перед асоціацією репродуктологів на найближчий час. «Професійна спільнота має закінчити роботу над підготовкою закону щодо ДРТ, внести поправки до наказу МОЗ №787 від 09.09.2013 р.; сформувати основу для нового наказу МОЗ про звітність про ДРТ на основі рекомендацій EIM (ESHRE) 2015, що об’єднає національний та європейські реєстри України. Це є суттєвою проблемою, оскільки до національного та європейського звітів подаються різні дані», – резюмував доповідач.

У рамках повідомлення була порушена проблема багатоплідної вагітності. «У

Шляхи підвищення ефективності ДРТ в україні На початку виступу доповідач звернув увагу присутніх на еволюцію поняття ефективності у репродуктології:«Коли йдеться про ефективність, то «за замовчуванням» розуміється частота вагітностей, частота імплантацій або частота пологів. Колись це було насправді так, але часи змінюються. Нині під ефективністю розуміють частоту пологів здоровими дітьми. Для тих, хто уважно стежить за статистикою: у консервативному звіті ESHRE чітко проглядаються певні зміни критеріїв ефективності, аналогічні зміни відбулися й у настановах Американської асоціації репродуктивної медицини. Тому, мені здається, нам також треба робити зміну вимірів ефективності». Увагу в доповіді було приділено багато- які лікар оцінює при селекції пацієнтів: плідній вагітності. Зокрема доповідач за- вік жінки, резерв яєчників, якість сперми, значив, що в клініці «Надія» цьому питан- стан здоров’я жінки, анамнез. У рамках обговорення безпеки циклів ню приділяється значна увага, оскільки в світі доведено, що багатоплідні вагітності доповідач представив тактику менеджмають суттєво гірші показники перина- менту циклів: «Ми всіх пацієнтів розпотальної смертності. «Ми проаналізували діляємо на «нормальних», «поганих» та перинатальний катамнез циклів із 2007 по «гіпер» відповідачів. Такий розподіл дає 2013 рік. За цей період було кілька пере- можливість призначати відповідний проносів, але доступними для вивчення був токол з антагоністами і допомагає униккатамнез 2174 одноплідних вагітностей та нути синдрому гіперстимуляції у групі 830 вагітностей двома плодами. Якщо ми гіпервідповідачів. Однак ця група небезпорівнюємо терміни пологів одноплідних печна ще одним ускладненням вагітності, та двоплідних вагітностей, то частота пе- яке виникає в ІІ та ІІІ триместрах і на яке редчасних пологів майже у 5 разів більша не звертають уваги – загроза передчасних ніж при багатоплідній вагітності. Якщо пологів та народження дітей з низькою ми порівнюємо такий показник як пери- масою тіла».

«Jigal Haas та співавтори (2014) порівнатальна смертність, то він також у 5 разів няли катамнез пацієнтів, у яких була важвищий», – підкреслив пан Зукін. Доповідач зазначив, що основними ка гіперстимуляція з контрольною груфакторами впливу на показник багато- пою. З’ясувалося, що у цій групі більший плідної вагітності є: селекція пацієнтів та відсоток передчасних пологів та більша індивідуалізація протоколу стимуляції, до- частка народження дітей з малою вагою тримання стандартів ембріологічної лабо- тіла», – підсумував Валерій Зукін. Окремий блок доповіді був присвячераторії, селекція ембріонів, селективний переніс одного ембріона, вплив на імп- ний питанням, пов’язаним з ембріололантацію ембріонів. Основні показники, гією. Зокрема було зазначено, що за час

танням власних ооцитів: із проведенням ембріоскопії та з проведенням морфології. У групі з використанням ембріоскопії ми отримали 49% клінічних вагітностей, а в групі з морфологічною оцінкою ембріонів – 34%. Таким чином, ембріоскопія дозволяє зменшити частоту багатоплідних вагітностей, при цьому зберігши високий відсоток їх настання. Щодо методу порівняльної геномної гібридизації (ПГГ), то його почали використовувати з 2010 року. Це перший метод, який дозволяє одночасно вивчити порушення серед 24 хромосом. Він конкурує з такими методами, як qPCR, NGC, Karyomapping.

Evelyn Lee (2015) підготував системний огляд, у якому показав, що ПГГ є ефективним і підвищує частоту вагітностей. ПГГ має використовуватись передусім піс- Головна проблема Timelapse – це ля багаторазових невдалих спроб правильне визначення алгоритму. ДРТ, у вікових жінок (від 38 років), На сьогодні репродуктологи звичному невиношуванні вагітності нез’ясованого ґенезу, а також при прийшли до висновку, що кожна бажанні підвищити шанси на до- клініка повинна розробляти свій сягнення вагітності. власний алгоритм, оскільки Заключна частина доповіді стосувалася питань організації роботи на кінетику ембріонів впливає багато факторів: вік жінки, репродуктологічної клініки: – На останок дозвольте зупини- етіологія безпліддя, протоколи тися на організаційних заходах клістимуляції, середовище. Тобто нік ДРТ, оскільки часто запитують: хто важливіший – репродуктолог чи проблема не в тому, що не ембріолог. Є така думка, що в струк- працює ембріоскопія, а в тому, турі «важливості» 40% займає сти- що, окрім обладнання, треба мати муляція, 40% – ембріологічні процедури, 5% – перенос ембріону та алгоритм оцінки результатів.

10% – підтримка лютеїнової фази. Традиційно клініка займається консультацією, стимуляцією, пункцією, заплідненням та культивуванням, переносом ембріонів. Але на сьогодні є принципово інша організація роботи клініки, коли яйцеклітини та сперма транспортуються у спеціалізовану ембріологічну лабораторію, де відбувається запліднення та культивування ембріонів, після чого ембріони повертаються в цю клініку. Це має економічну перевагу, оскільки в структурі інвестицій 70% припадає саме на оснащення ембріологічної лабораторії. Інвестувати в ембріологічну лабораторію можна у тому випадку, коли клініка проводить 25-30 циклів на місяць, причому повернення інвестицій починається після виходу на 40-50 циклів. Аутсорсинг ембріологічної лабораторії дозволятиме зменшити первинні інвестиції, зробити клініку більш економічно ефективною, надає шанс «швидкого» старту та використання сучасних технологій, дозволяє диверсифікувати ризики. Таким чином: • сучасний погляд на ДРТ вимагає визначення нових індикаторів ефективності (від частоти вагітностей на перенос до частоти живонароджених дітей ); • зрілість лікаря та лікарської спільноти визначаються рівнем їх соціальної відповідальності; • розвиток сучасних технологій дозволяє досягнути високого рівня ефективності та безпеки ДРТ.

Валерій Зукін

розвитку репродуктивних технологій відбулася певна еволюція інкубаторів – від великих інкубаторів ембріологи перейшли на так звані планшети. Перехід до планшетних інкубаторів пояснений можливістю краще дотримуватись умов для розвитку ембріонів при одночасному веденні кількох пацієнтів. Так, група японських вчених поставила за мету визначити час зміни температури безпосередньо в інкубаторі при його відкритті. Дослідники з’ясували, що при роботі з настільними інкубаторами температура після відкриття поверталася до необхідної за 5 хвилин, тоді як при роботі з великим інкубатором температура нормалізовувалася за 30 хвилин. «Зрозуміло, що такі тривалі температурні стрибки негативно впливають на ембріон». Наступне питання в доповіді стосувалося безпосередньо інкубаторів: «Ми поцікавилися досвідом колег за кордоном й спробували розібратися, у чому проблема, або про що не пишуть в наукових статтях. Виявляється, для того щоб отримати нормальні стандарти, треба у великому інкубаторі інкубувати одночасно не більше 3-4 пацієнтів. У чому ж перевага настільного інкубатора? Він має 6 камер, у кожній з яких можна інкубувати до 8 зразків». Пан Зукін також зупинився на сучасних методах дослідження в ембріології: – Триває дискусія щодо переваг методу Timelapse – ембріоскопія або покадрова зйомка, яка дає можливість погодинної фіксації змін в ембріоні, що у свою чер-

клініка «Надія»

гу дає можливість розподіляти ембріони на класи: А, В, С, D. Головна проблема Timelapse – це правильне визначення алгоритму. На сьогодні репродуктологи прийшли до висновку, що кожна клініка повинна розробляти свій власний алгоритм, оскільки на кінетику ембріонів впливає багато факторів: вік жінки, етіологія безпліддя, протоколи стимуляції, середовище. Тобто проблема не в тому, що не працює ембріоскопія, а в тому, що, окрім обладнання, треба мати алгоритм оцінки результатів. Одна з останніх публікацій, яка порівнювала групи пацієнтів переносу одного ембріону з ембріоскопією та без неї, показала статистично достовірну різницю в групах за такими показниками як кількість самоабортів та частота імплантації (в групі з ембріоскопією показники були кращі). У клініці «Надія» ми провели ретроспективну оцінку за результатами селективного переносу одного ембріону на 5-у добу у жінок до 35 років із викорис-

Сучасні світові тенденції розвитку репродуктивної медицини Владіслав Корсак Санкт-Петербург

– Першим етапом репродуктивної медицини є покази до ДРТ. На сьогодні вважається, що підставою до застосування методик ДРТ є безпліддя, яке не піддається лікуванню (у тому числі з використанням методів ендоскопічної та гормональної корекції порушень репродуктивної функції чоловіка та жінки). Показами для ДРТ також є захворювання, при яких настання вагітності не можливе без використання даних методик. ДРТ можуть застосовуватися з метою профілактики генетичних хвороб. Актуальною проблемою донині є об’єм обстеження, який дозволяє забезпечити коректність діагнозу безпліддя. В якості прикладу можна навести дилему з лапароскопією: робити чи не робити. Те саме стосується і гістероскопії. Насправді не так все просто. Не робимо лапароскопію – пропускаємо ендометріоз. Коректний діагноз проведення ДРТ із причин безпліддя не можливий без використання цих методів, які далеко не завжди використовуються. Підставою для гістероскопії та біопсії ендометрія є хронічний ендометрит (ХЕ). У 2011 році Деврой та колеги обстежили більше 260 жінок , у яких не було жодних скарг і яким належала перша спроба ЕКО. З’ясувалося, що ХЕ був діагностований лише у 2-4% обстежених. Тому вважається, що гістероскопія та біопсія ендометрія при відсутності симптомів ХЕ при нормальних результатах УЗД перед першим циклом не має сенсу. Окрім того, згодом з’ясувалося, що в когорті пацієнток із ХЕ частота вагітностей та пологів не відрізняється від здорових жінок. У 2005 році в нашій клініці проведено власне ретроспективне когортне дослідження, яке показало, що ХЕ у групі жінок, котрі страждають трубним перитонеальним безпліддям, склав 70%. У 2015 році дослідження Cicinelli E. показало, що в групі жінок із хронічним невиношуванням ХЕ склав 66%. Палка дискусія серед лікарів СанктПетербургу відбулася щодо критеріїв діагностики ХЕ. Розібратися у цій проблемі допомогли морфологи, які ствердили, що золотим стандартом ХЕ діагностики є морфологічне дослідження. В сумнівних випадках для діагностики цього захворювання рекомендована імуногістохімія (ІГХ). У нашій клініці був цікавий прецедент, коли всі біопсії відправляли на ІГХ. Однак підвищення якості діагностики ХЕ не відбулося, оскільки даний метод дав високу кількість хибних результатів. Сьогодні ІГХ вважається допоміжним методом. Важливим є набір маркерів, які використовуються при ІГХ. За даними літератури найбільш інформативними імуногістохімічними маркерами є маркери CD45, CD20, CD138. Часто лабораторії використовують дуже різні маркери. Таким чином, ХЕ не є абсолютною причиною безпліддя. Які тенденції в методиці стимуляції супервуляції? Найважливіший напрямок

(продовження на с. 11) Медична спеціальність | Акушерство та гінекологія

11

Пропонуємо читачам ознайомитися з доповідями учасників конференції.

Вересень, 2015 р.

– запобігання синдрому гіперстимуляції яєчників. Друга проблема – зниження оваріального резерву яєчників. Вона вирішується накопиченням яйцеклітин, подвійною стимуляцією, мінімальною стимуляцією. Дискутабельним залишається час культивування ембріонів – 3, 4, 5діб. Вирішення питання переносу належить до компетенції ембріолога. Однак, як показала практика, на рішення ембріолога впливає організація роботи клініки. Якщо лікарі клініки працюють через день, то перенос буде здійснюватись у парний день. Стисло дозвольте зупинитися на питаннях обладнання ембріологічної лабораторії. Хочу зазначити, що в нашій групі немає ані інкубатора, ані ембріоскопа. Однак частота настання вагітностей є достатньо високою – 40-49%. Нас часто звинувачують у неправдивості даних. Тому ми хочемо пояснити, з чим пов’язаний цей успіх. Він пояснюється наявністю прямого зв’язку між лікарем, котрий проводив обстеження і підготовку жінки, та лікарем, який проводив стимуляцію. Однією з серйозних проблем сучасної репродуктології є використання естрогенів у програмах ДРТ, особливо у тих випадках, коли естрогени використовуються з метою ранньої підтримки вагітності. Наявність цієї проблеми зумовлена протипоказаннями застосувань препаратів естрогенового ряду при вагітності. Яким чином ця проблема вирішена в Росії. 23 травня цього року відбулася нарада експертів Російської асоціації репродукції людини, яка дала рекомендацію продовжувати терапію естрогенами протягом першого триместру вагітності у разі відсутності власного жовтого тіла. Однак таке застосування естрогенів потребує письмової згоди від пацієнтки. Стрімко в практику центрів ДРТ входить ICSI. Частота ICSI невпинно збільшується і на сьогодні становить 60-70%. У таких країнах як Польща та Чорногорія цей показник сягнув 100%.

11-13 травня в Чикаго пройшла наукова конференція, присвячена 25-річчю преімплантаційній генетичній діагностиці (ПГД) у світі. ПГД – насправді важливий, але дуже вартісний метод. У нашій клініці виділено місце під ПГД, але далі цього справа не йде, оскільки важко вирішується питання з коштами на обладнання, а головне, не зрозуміло, хто на ньому має працювати. Окрім того, якість досліджень суттєво зменшується, якщо лабораторія недовантажена. Якість досліджень великих лабораторій суттєво відрізняються від дрібних. Цей факт примушує нас користуватися лабораторією ПГД у Чикаго. Дуже багато велося розмов про сегментований цикл. Його необхідність обґрунтовувалася поганою рецептивністю ендометрія в стимульованому циклі. Однак практика заморожування матеріалу з подальшим перенесенням його в природному циклі виявилася неефективною. Цей шлях пройшли багато клінік, але згодом змушені були відмовитися від цієї практики, оскільки перенесення свіжих ембріонів – це завжди більше можливостей.

запитання до доповідача

Чи розроблена якась особлива схема лікування ХЕ в вашій клініці та які її результати?

– ХЕ, як і інші хронічні хвороби, вилікувати неможливо, але їх можна вивести в компенсований стан. Ми вважаємо, що найважливішим етапом лікування є фізіотерапія (бальнеотерапія) та санаторно-курортне лікування.

12 конференція

www.obstetrics-ua.com

www.pediatrics-ua.com

Любов Михайлишин клініка «Інтерсоно»

Freeze all для кожного? Відкладене перенесення (ВП) – це перенесення ембріона в циклі, в якому не відбувалася контрольована стимуляція яєчників (КСЯ). Мета даного повідомлення – з’ясувати, коли можна застосовувати ВП. За даними літератури, перенесення заморожених ембріонів зменшує частоту переривання вагітності порівняно зі свіжими циклами. Також знижується ризик передчасних пологів і маловісних дітей, ризик кровотечі під час вагітності, знижується перинатальна смертність, нижчою є частота позаматкової вагітності. Однак ВП підвищує ризик народження крупних дітей із вагою більше 4,5 кг. У США за 2011 рік частка кріопереносів склала 28,6%, в Європі – 23,8%, Україні – 19,5%. У клініці «Надія» цей показник сягає 49,2%. Розрізняють ВП і так зване персоніфіковане перенесення. Персоніфіковане перенесення – це те саме ВП, але зі врахуванням того, що нам відома поява імплантаційного вікна, визначеного якимось певним чином (скануюча електронна мікроскопія, тест ЕRА). Насправді ВП не є чимось невідомим чи новим. Репродуктологи часто вдаються до цього методу при: • намаганні уникнути синдрому гіперстимуляції яєчників; • тонкому ендометрії; • наявності гідросальпінгсів, які виникли під час стимуляції; • проведенні КСЯ; • колекції ооцитів і кріоконсервуванні всіх ембріонів перед запланованою операцією на яєчниках, маткових трубах при збереженому яєчниковому резерві; • гострих соматичних захворюваннях, що потребують невідкладного лікування; • ускладненнях після пункції; • використанні кріоконсервованих ооцитів; • виконанні методик преімплантаційної генетичної діагностики; • виконанні програми накопичення ембріонів або ооцитів. Можливими (не обов’язковими) показами до ВП є: • порушення рецептивності ендометрія; • високий рівень прогестерону, протокол із антагоністами ГнРГ та тригером агоністом (перенесення у свіжому циклі дасть вкрай низький відсоток вагітності, до 5%); • випадки, коли тривалість фолікулінової фази менше 8 днів (свіже перенесення не рекомендується); • у протоколі з антиестрогенами; • після невдалих перенесень бластоцисти в свіжому циклі. У нашій клініці відкладеним перенесенням користуються в програмах донації та сурогатного материнства. Це пов’язано з тим, що ми відійшли від стандартів варіанта синхронізації циклу реципієнта та донора. Спочатку ми стимулюємо донора, отримуємо ембріони, культивуємо їх до стадії бластоцисти, кріоконсервуємо та лише після цього починаємо готувати реципієнта. Тобто перед тим як почати працювати з реципієнтом, треба бути впевненим у наявності донорського ембріону, інакше можна потрапити в неприємну ситуацію. Та ж тактика і з сурогатним материнством. Культивація ембріонів – ще один аспект, який мало висвітлюється в літературі. Справа у тім, що в одних країнах заморо-

(початок на с. 12)

мікрополіпи, ендометріальні дефекти, синехії, але не показала переваг у плані збільшення відсотку вагітностей. Таким чином, поки немає даних за те, щоб гістероскопію прийняти як рутинний метод при IVF», – відзначив німецький вчений. Завершив свою доповідь Георг Грізінгер двома «гарячими», як він висловився, темами: мікротравми ендометрія з метою підвищення рецептивності та використання імуноглобулінів у репродуктології. «Наступна гаряча тема – мікротравми ендометрія як підготовка до програм IVF. Чи буде це підвищувати рецептивність ендометрія, чи будемо мати більше дітей? По цій темі було два рандомізованих дослідження, які показали обнадійливі результати, але вибірка була маленька – 200 рандомізованих жінок. У Гонконзі було проведене правильно організоване з достатньою кількістю учасниць (n=300) дослідження, яке спростувало переможні реляції щодо ефективності мікротравмування ендомтерія. З’ясувалося, що відсоток живонародження виявився 34% проти 38%. Що стосується використання імуноглобулінів, то вони застосовувалися після невдалих імплантацій. З цієї проблеми немає належного рівня досліджень, але є дослідження з застосуванням імуноглобулінів у контексті звичного невиношування. Йдеться про три рандомізовані дослідження серед пацієнтів зі звичним невиношуванням, які отримували імуноглобуліни. Як і в ситуації з гістероскопією та мікротравмуванням ендомтерія, позитивні ефекти від уведення імуноглобулінів виявилися сумнівними. Дослідження, проведене в Данії, показало, що ефект від лікування є, але різниця недостовірна. Тобто застосування імуноглобулінів навіть при невиношуванні не мають переконливих доказів», – відзначив доповідач.

жують ембріон на стадії зиготи або на стадії дроблення, не доводячи його до бластоцисти. Мені видається, що коли ми плануємо робити ВП, у нас ре- Віктор алізується концепція так Веселовський званих якісних ембріонів. Клініка «надія» Це означає, що для успіху нам потрібно мати концентрацію якісних ембріонів та знати день відкриття імплантаційного вікна для того, щоб перенести ембріони в оптимальний період: на 8-й день «по прогестерону» та ембріон, якому 6 діб або на 7-му добу. Чому ми намагаємося концентрувати бластоцисти? Ми провели аналіз наших даних з 2011 по 2014 роки в когорті жінок віком до 42 років, яким був проведений свіжий ембріотрансфер. Він дав наступні результати. Якщо на п’яту добу ми маємо морули, то при переносі однієї морули отримуємо високий показник вагітності (45%), уникаючи багатоплідної вагітності. Якщо переноситься дві морули, то частота вагітності знижується до 29% та реєструється 10% багатоплідних вагітностей. Якщо на п’яту добу переноситься одна експандована бластоциста, частота вагітності збільшується до 57%. Перенесення двох експандованих бластоцист дає вищий відсоток вагітностей (дані не достовірні), але водночас підвищує відсоток (56%) багатоплідних вагітностей. Таким чином, можна зробити наступні висновки: доцільніше переносити одну бластоцисту; якщо ми маємо на 5 добу морулу, краще відкласти перенесення, продовжити культивування ембріону до 6-7 доби, заморозити та провести ембріотрансфер у наступному циклі. У нашій клініці культивація бластоцисти може відбуватися до 7 доби: 71% бластоцист заморожується на 5 добу, 8% – на 6 добу, 1% – на 7 добу. Частота настання вагітностей приблизно однакова. Окрім показів, необхідно враховувати умови для проведення відкладеного перенесення. Треба розуміти, що при відсутності умов для культивування до стадії бластоцисти, говорити про ВП не можна. Ігнорування цього правила буде причиною хибних висновків щодо ефективності методу. Окрім належної технології культивації, має значення вітрифікація. Продовжене культивування в якісних інкубаторах, використання вітрифікації створюють умови для ВП. Дані про час відкриття імплантаційного вікна в комплексі з умовами для перенесення дають можливість застосовувати персоніфіковане перенесення, що дасть можливість додати ще 15% вагітностей. Однак на сьогодні всі методики, спрямовані на вивчення часу максимальної рецептивності ендометрія, є експериментальними. Це стосується навіть тесту ЕRА, перші дані щодо ефективності якого з’являться лише у квітні 2016 року. Таким чином, пропонована опція як відкладене перенесення розморожених ембріонів є методом достатнім для досягнення високої ефективності програм ДРТ. Кріоконсервація ембріонів може бути одним із факторів селекції їх найбільш життєздатної фракції. Перевагу слід віддавати вітрифікації на стадії бластоцисти (5-7 доба культивування).

Новий час – нові погляди

Георг Грізінгер Німеччина

Що нового в репродуктивній медицині? Далі доповідач відзначив, що в Європі цією проблемо займаПрофесор Георг Грізінгер із ється група шведських вчених. університетської клініки Шлезвіг- Вони відібрали 10 пацієнток, 9 Гольштейна в Любеку (Німеччина), із яких провели пересадку маток. який є керівником відділення «Цікаво, що п’ять донорів гінекологічної ендокринології були матерями реципієнтів. У та репродукції, представляючи більшості європейських країн діє закон, який забороняє актуальні напрямки продаж органів. Дозволяється репродуктивної медицини, донорство від родичів. У 8 рерозпочав з інформації про ципієнтів був синдром Рокіунікальний досвід трансплантації танського-Кюстнера, у однієї матки: «Цілком можливо, що вже – карцинома шийки матки», – підсумував професор. скоро ми станемо свідками кінця Георг Грізінгер повідомив, ери сурогатного материнства. що оперативні втручання хоча Історія трансплантації матки бере й пройшли успішно, але у двох проведена гістерексвій початок із Саудівської Аравії пацієнток томія з причин відторгнення, – країни, у якій 2011 року жінці не зважаючи на призначення кортикостероїдів. Одна паціпісля гістеректомії проведеної у 2010 році була пересаджена матка. єнтка змогла народити дитину. «Для того щоб отримати Операція пройшла успішно, матку від донора, витрачалось 10 годин. Час підготовки резгодом у даної пацієнтки було ципієнта в середньому займав зафіксовано дві вагітності».

5 годин. Для успішної трансплантації потрібні три команди хірургів, які можуть працювати одночасно. Сподіваємося, що трансплантація матки може стати дуже доброю опцією, яка допоможе вирішувати етичні питання, особливо у країнах, де немає сурогатного материнства», – резюмував доповідач. Інша важлива тема, якої торкнувся пан Грізінгер, стосувалася рутинності гістероскопії. Як повідомив доповідач до 2014 року з цього питання була проведена низка рандомізованих досліджень, де гістероскопія проводилися до першої спроби IVF, а також дослідження, у яких гістероскопія проводилася на будь-якій стадії лікування. Всі вони показали ефективність цієї маніпуляції. «Якщо ми подивимося на результати проведених досліджень, то бачимо позитивний ефект: гістероскопія підвищує відсоток вагітностей та пологів. Складається враження, що ми повинні пропонувати гістероскопію нашим пацієнткам, не чекаючи невдачі ембріотрансфера. Однак все не так однозначно. Остання наукова робота, присвячена вивченню цього питання, мала достатню кількість учасниць і показала, що гістероскопія на 10-25-й день циклу допомагала діагностувати гіперваскуляризацію, (продовження на с. 13) Медична спеціальність | Акушерство та гінекологія

– Яйцеклітина, сперматозоїд, ембріон, ендометрій – ресурси, якими розпоряджається репродуктолог для досягнення поставлених цілей. Ми знаємо, що мало яйцеклітин – це погано, але скільки їх треба отримати, щоб бути впевненими у позитивному результаті при застосуванні ДРТ? В 2005 році вважалося, що для досягнення одного живонародження необхідно отримати 25 яйцеклітин. Однак в 2015 році група дослідників під керівництвом Sunkara S.K. повідомила, що пацієнтки, у яких отримано більше 20 ооцитів, мають підвищений ризик передчасних пологів. Ці дані наштовхують нас на думку, що стимуляція і кількість яйцеклітин не є самоціллю. Як змінилася ефективність використання отриманих яйцеклітин? Дані літератури свідчать, що за 20 років розвитку ДРТ яйцеклітини почали використовувати удвічі ефективніше. Сьогодні запроваджена методика «м’якої» стимуляції яєчників, яка дає мешу кількість ооцитів при збереженні задовільних показників еуплоМикола їдних ембріонів. Яку кількість треба мати вітрифікованих яйцеклі- Грищенко тин для того, щоб більш-менш бути впевненим в клініка отриманні вагітності? Дослідження, проведені низ- репродуктивної кою авторів, які представляли різні клініки, пока- медицини зують високу гетерогенність результатів – від 8 до ім. академіка 22 ооцитів. Нагадаю, що, за даними Американської В.І. Грищенка асоціації репродуктивної медицини, вітрифікація «Імплант» яйцеклітин – більше не експериментальна процедура, її можна використовувати клінічно. Звичайно, ми не все знаємо щодо яйцеклітин і в очікуванні нових даних щодо ооцитів. Концентруючи увагу на жіночих клітинах, не потрібно забувати про сперматозоїди. Поговоримо про таку дискусійну методику як інноваційна технологія запліднення сперматозоїдами, що пройшли попередню селекцію (IMSI), яка має дуже суперечливі відгуки. На сьогодні є результати дослідження, яке стверджує, що IMSI достовірно знижує частоту великих пороків розвитку. З метою профілактики синдрому гіперстимуляції яєчників використовують цикли з антагоністами ГнРГ та агоністи ГнРГ в якості тригера овуляції. Однак аналіз результативності циклів із використанням агоністів ГнРГ в якості тригера овуляції показав суттєве зниження ефективності програм ДРТ. У результаті застосування альтернативних тригерів страждає лютеїнова фаза циклу, передусім ендометрій. Для корекції цих процесів вдаються до стандартної підтримки лютеїнової фази та додавання ХГЧ. В таких ситуаціях потрібно або рятувати цикл, або не переносити ембріон. Актуальним залишається питання багатоплідної вагітності. До традиційних і давно існуючих проблем додалася проблема прийняття рішення лікарем при бажанні пари отримати двійню. Відповідно до сучасних поглядів перенесення двох ембріонів це – не ефективна утилізація ембріонів. Статистичні дані, які свідчать про зростання ризиків для плода, в рази мають стати вагомими аргументами в розмові з сімейними парами. Декілька слів про лютеїнову фазу циклу, яка завжди неідеальна, у тому числі в циклах із антагоністами ГнРГ. Треба пам’ятати, що, окрім дефекту лютеїнової фази, яка має критичні наслідки, будь-який цикл стимуляції створює надзвичайно високі концентрації стероїдів, що порушує функцію ендометрія. Відкладене перенесення ембріона вирішує цю проблему. Вересень, 2015 р.

13

Що ми можемо запропонувати бідним відповідачам?

– Термін бідної відповіді з’явився ще у 1983 році, коли вперше було описано низьку оваріальну відповідь на високі дози гонадотропінів (отримано лише кілька ооцитів). Незважаючи на те, що з цього моменту минуло уже 32 роки, актуальність теми абсолютно не зменшилась – частота бідної відповіді є високою і складає від 9 до 24%. За даними деяких авторів навіть при оптимістичному прогнозі кумулятивна частота пологів після трьох циклів запліднення in vitro складає лише 20%.

Бідні відповідачі – це особлива когорта жінок, яка проявляє зростаючу наполегливість при зростанні відмов із боку репродуктологів. Вони готові йти на безліч експериментів, аби уникнути донації ооцитів. Проблемі бідної відповіді присвячена численна кількість робіт, які торкаються і патофізіології процесу, і його лікування. Однак виникала проблема осмислення і систематизації цих досліджень. Це пояснюється неможливістю систематизувати матеріал, в зв’язку з відсутністю єдиного розуміння поняття «бідний відповідач». Це тривало до тих пір, поки не з’явилися Болонські критерії: вік пацієнтки 40 років і більше, наявність 3 та менше ооцитів в попередній стимуляції та низькі показники оваріального резерву за даними антимюллерового гормону та кількості антральних фолікулів. Відповідно до цих критеріїв підставами для діагнозу «бідна відповідь» є наявність двох із них або факт двох попередніх стимуляцій з високим дозами гонадотропінів та кількістю ооцитів 3 і менше. Незважаючи на те, що Болонські критерії були сформовані 4 роки тому (у 2011 році), Кокранівська база даних невблаганно наполягає на тому, що на сьогодні у світі не існує достатньо рандомізованих контрольованих досліджень, щоб стверджувати про ефективність певного типу протоколу чи особливу перевагу якихось додаткових медикаментів у бідних відповідачів. Однак у цьому ж Кокранівському огляді є й певні обнадійливі дані: з метою збільшення кількості ооцитів в циклах стимуляції Kolibianakis запропонував використовувати андрогени та андроген-модулятори у бідних відповідачів. Відомо, що до андрогенів належить тестостерон, дегідроепіандростерон (DHEA), а до андроген-модуляторів – лютеїнізуючий гормон (ЛГ) та інгібітори ароматаз. Почнемо з тестостерону. З одного боку у нас є хороше теоретичне розуміння вагомості цього гормону під час стимуляції. З іншого – недостатньо даних або ці

дані дещо суперечливі в клінічній практиці. Зокрема відома двогонадотропінова двоклітинна теорія, згідно з якою у нас є клітини теки, де під впливом ЛГ утворюються андрогени. Нам відомо про фермент ароматазу, який забезпечує перехід тестостерону в естроген. Є андрогенні рецептори, які виявлені на стадії преантральних фолікулів, і відомо, що андрогени можуть посилювати експресію рецепторів фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), тобто вони можуть потенціювати дію ФСГ, збільшуючи ефективність росту і дозрівання фолікулів. Є досить цікаві роботи останніх років про вплив тестостерону на якість дозрівання яйцеклітини. Якщо подивитися на фолікул, то можна згадати клітини гранульози, які відіграють дуже важливе значення. Якісна проліферація, попередження апоптозу клітин гранульози веде до покращення живлення ооцита, до накопичення цитоплазми, до ефективного функціонування мітохондріального апарату. Для хорошої проліферації клітин гранульози та попередження апоптозу потрібний інсуліноподібний фактор росту-1 (ІПФР-1), який в певній концентрації повинен утворюватися в печінці. Протягом останніх років стало відомо, що власне тестостерон є тим стимулятором створення ІПФР-1 клітинами печінки. Таким чином, тестостерон опосередковано через ІПФР-1 може збільшувати кількість примордіальних фолікулів та дозрівання фолікулів інших стадій розвитку. Що ж ми маємо з клінічної точки зору?

Sunkara S.K. (2012) провів метааналіз щодо застосування андрогенів у бідних відповідачів (Should androgen supplementation be used for poor ovarian response in IVF). Автор дійшов висновку, що застосування тестостерону не впливало на кількість отриманих ооцитів частоту клінічних вагітностей у бідних відповідачів. Однак в цей аналіз увійшли різні дослідження за типами замісної андрогенотерапії, суттєво відрізнялася й доза тестостерону.

Kolibianakis провів метаналіз, якій включив дослідження з мінімальною відмінністю доз тестостерону (12,5 та 10 мг). Його результати були іншими – частота вагітностей та пологів у групі використання тестостерону виявилася вищою. У контексті обговорюваної проблеми перейдемо до ЛГ. Вважається, що використання агоністів чи антагоністів ГнРГ призводить до критичного зниження ЛГ, що особливо відчутно у бідних відповідачів. Досліджень із використання ЛГ у бідних відповідачів є достатньо, але пропоную детально розглянути те, яке було проведене в Німеччині. У ньому частота (40%) використання ФСГ та ЛГ у співвід(продовження на с. 14)

14 конференція

www.obstetrics-ua.com

В роботі наукового форуму прийняли участь провідні фахівці з України, Німеччини, Франції, Iталії, Казахстану, Росії.

Що ми можемо запропонувати бідним відповідачам? (початок на с. 13)

ношенні 2 до 1 найчастіше використовувалося у бідних відповідачів, що свідчить про переваги використання цієї комбінації порівняно із застосуванням виключно ФСГ. Однак треба розуміти, що для нормального фолікулогенезу не потрібні високі концентрації ЛГ. Надмірні концентрації ЛГ на рівні антрального фолікула призводять до зниження проліферації клітин гранульози і до «арешту» малого антрального фолікула. На рівні преовуляторного фолікулу висока концентрація ЛГ призведе до передчасної лютеїнізації або розриву фолікула. Загалом високі концентрації до десенситизації та пригнічення ЛГрецепторів. Повертаючись до DHEA, ми розуміємо, що цей гормон – основний попередник тестостерону, який утворюється наднирниками і має концентрацію у 100-

500 разів вище від рівня тестостерону. Деякі дані стверджують, що падіння DHEA у бідних відповідачів може мати менш критичне значення, аніж падіння тестостерону. Проте на сьогодні даних щодо критичного рівня DHEA для якісного фолікулогенезу немає. Дані літератури свідчать, що 27% клінік використовують DHEA у бідних відповідачів за відсутності доказової бази даних. Декілька слів про інгібітори ароматази та хоріонічний гонадотропін (ХГ). Відомо, що блокатори ароматази приводять до збільшення інтраоваріальної концентрації тестостерону. Два рандомізовані дослідження, в яких вивчали використання летрозолу в дозі 2,5 мг/добу у бідних відповідачів із наступним використанням гонадотропінів, не показали достовірних відмінностей у частоті настання клінічних вагітностей. Щодо ХГ, то ідея застосування цього

гормону виникла на підставі відмінностей від ЛГ. Йдеться про довший період напіввиведення ХГ та кращу рецепторну спорідненість. Вважалося, що додаючи ХГ у більших концентраціях, можна позитивно вплинути на бідних відповідачів. Дослідження з використанням як 75 ОД, так і 100 ОД ХГ не привели до збільшення кількості зрілих ооцитів у бідних відповідачів. Наведені дані не могли не заінтригувати. Окремим стимулом до наукового інтересу стали самі пацієнти. Бідні відповідачі – це особлива когорта жінок, яка проявляє зростаючу наполегливість при зростанні відмов із боку репродуктологів. Вони готові йти на безліч експериментів, аби уникнути донації ооцитів. Цим пацієнтам ми запропонували використати 12,5 мг/добу? тестостерону в трансдермальній формі гелю перед програмою in vitro. Група була сформована за Болонськими критеріями, щоправда, вік пацієнток ста-

новив 35-39 років. Крім очікуваного підвищення ФСГ, у цієї когорти зафіксовано достовірне зниження тестостерону та DHEA. Застосування тестостерону не привело до зміни гормонального профілю основної та контрольної груп. Застосування тестостерону приводило до підвищення показника ІПФР-1. Кількість фолікулів, зрілих яйцеклітин, зигот, ембріонів першого та другого ступенів якості була вищою у пацієнтів, які приймали тестостерон. Отже, використання препаратів ЛГ у пацієнтів з бідною відповіддю достовірно збільшує частоту клінічних вагітностей та пологів. Підготовка трасдермальним тестостероном може покращити клінічну ефективність програм ДРТ, але необхідні подальші дослідження. Використання інгібіторів ароматази та препаратів ХГ виявилися неефективними у бідних відповідачів.

Ембріобанкінг – нові перспективи для «неперспективних» пацієнтів Ірина Судома клініка «Надія»

– На сьогодні ні у кого не викликає сумніву, що для успіху репродуктивних технологій потрібний якісний ембріон і рецептивний ендометрій. Однак вважається, що ключове значення все-таки має якість ембріону. Опція вибору еуплоїдного ембріону може деякою мірою вирішити цю проблему. Ідея доімплантаційного дослідження зародків не нова. З розвитком технологій, які дали можливість досліджувати всі 24 хромосоми, практика дослідження ембріону отримала друге дихання. Чи допомагає доімплантаційна генетична діагностика з використанням методик, які дозволяють дослідити всі 24 хромосоми? Відповідь на це питання спробували дати кілька науковців в своїх дослідженнях. Так, Elias M. Dahdouh (2014) провів доімплантаційний генетичний скринінг у групі гарних відповідачів і показав ефективність настання частоти клінічної вагітності та народження живих дітей.

Rubio та ін. дослідили пацієнтів із повторними невдачами імплантації старшого віку та важкою чоловічою неплідністю й показали, що доімплантаційний скринінг допомагає покращувати результати допоміжних репродуктивних технологій. На сьогодні доведено, що чим більше ембріонів отримується для дослідження, тим більше шансів отримати еуплоїдний ембріон. З віком рівень еуплоїдних ембріонів невпинно знижується, а кількість анеуплоїдних збільшується. Отже, ідея лежить на поверхні: де взяти більше зародків, якщо пацієнти їх більше

не дають при одній стимуляції. Ідея накопичення зародків для дослідження методом передімплантаційного генетичного скринінгу/передімплантаційної генетичної діагностики (ПГС/ПГД) дала поштовх до вивчення цього питання. Так, в одному з досліджень встановлено мінімальну кількість циклів, які дають можливість отримати більше двох еуплоїдних ембріонів: для вікової категорії 35-39 років – 3 цикли; 40-42 роки – 6. Однак на сьогодні немає достовірних даних, які б підтверджували збільшення частоти вагітності в групах, що накопичували ембріони. В нашій клініці проведене дослідження, в якому взяли участь 53 жінки, котрі пройшли 58 програм. Тобто, 3 жінки пройшли по дві програми ПГС чи ПГД, але у кожній з цих програм було декілька стимуляцій. Показами для ПГС/ПГД були: повторні невдалі програми ДРТ (n=33); невиношування вагітності (n=18); генетичні аномалії (n=14); вік (n=6); важка чоловіча неплідність(n=2); інші фактори (n=4); комбінація чинників (n=11). Показами для накопичення ембріонів були: мала кількість та погана якість зародків (n=25); погана відповідь яєчників на стимуляцію (n=3); зниження яєчникового резерву (n=11); невдала перша стимуляція (n=9); особисте бажання (n=10). Результати дослідження. Середня кількість стимуляцій – 2,6 (від 2 до 5); середня кількість біоптованих зародків (на ПГД) – 6,4; середня кількість еуплоїдних зародків (на цикл – 2,6); не отримано еуплоїдних зародків у 7 пацієнток. У 34 випадках нам вдалося зробити перенесення ембріону, 13 жінок готуються до перенесення ембріону. Частина жінок продовжує накопичувати ембріони. Досягнуто 17 вагітностей, з яких 5 двієнь. Народилося 6 живих дітей, перервалося 2 вагітності, 8 вагітностей прогресують, доля однієї вагітності невідома. Таким чином, накопичувальні програми для ПГС і ПГД у пацієнтів із малою кількістю зародків дозволяють отримати придатну (навіть високу) частоту вагітностей та частоту прогресуючої вагітності. Дана методика дозволяє знизити рівень психологічних навантажень.

15

www.pediatrics-ua.com

дискусія В.В. Веселовський: Чи не вважаєте ви, що найближчі 2-3 роки

переносити анеуплоїдні ембріони вважатиметься дурним тоном і ми змушені будемо переходити до преімплантаційної діагностики, що сприятиме збільшенню відсотка відкладених переносів? І.О. Судома: Безперечно, не можна виключити такий розвиток подій у репродуктології. В контексті даного запитання доречно пригадати дискусію навколо комбінації еуплоїдного та анеуплоїдного ембріонів. Треба розуміти, що напрацювати доказову базу для того, аби з’ясувати негативний вплив анеуплоїдного ембріона на розвиток вагітності з етичної точки зору не можливо. Однак хочеться сподіватися, з покращенням преімплантаційних генетичних методик, дуже вірогідно, що ми зможемо перейти до ПГС «для всіх».

Л.О. Михайлишин: Дозвольте коментар. Коли Нік Маклон презентував

дані про імплантаційний ендометрій, говорячи, що це дуже розумний сенсор якості ембріона, то, власне, показував, як на рівні протеоміки, геноміки змінюється експресія генів і продукції поживних речовин, що припиняє розвиток анеуплоїдного ембріона. Оскільки Нік Маклон – професіонал у даній справі, його запитали: що буде, якщо перенести одночасно еуплоїдний та анеуплоїдний ембріони? Його відповідь була промовистою: можливо. Це свідчить про актуальність проблем, порушених у даній доповіді. І.О. Судома: Ми розуміємо, що при перенесені еуплоїдних та анеуплоїдних, перші все-таки імплантуються. Однак імплантація залежить від хромосомних аномалій.

Грищенко: Наскільки доцільно використовувати термін «ембріобанкінг»? У моєму розумінні, йдеться про пошук першого еуплоїдного ембріона. Знайшли – перенесли. Для чого накопичувати більше? І.О. Судома: Чим більше ембріонів, тим більше шансів знайти еуплоїдний. Велика кількість ембріонів потрібна для літніх пацієнток. Йдеться про шість і більше ембріонів. Щодо терміну. Банкінг – це зберігання. Накопичення – це більш правильний термін. Накопичення робиться для того, щоб за один раз провести генетичне дослідження. І не тому, що нам так зручно, а тому що, коли ми маємо два зародки і зробили ПГС, то у випадку негативного результату, ми знову змушені платити за дослідження. М.Г.

Пропонуємо читачам ознайомитися з доповідями учасників конференції.

Чи існує ідеальний протокол контрольованої оваріальної стимуляції в програмі донації ооцитів?

– В 1984 році, коли вийшла робота про першу успішно проведену програму з донацією ооцитів, професор Мельбурнського університету Пітер Лютьєн не міг передбачити, що ці програми сьогодні стануть найефективнішими навіть при переносі одного ембріона. Також він не міг передбачити, що ці програми перейдуть у схоластичний бізнес-процес із дуже жорстким маркетингом, свій негативний внесок у який зробила й Україна. Якими ж є вимоги до ідеального протоколу? Можливо, прикметник «ідеальний» комусь може видатись недоречним, оскільки нічого ідеального не існує, але саме в стимуляційній частині протоколу з донацією ооцитів ідеальний протокол існує. Він гарантує безпеку донора, дозволяє отримати достатню кількість ооцитів. Він простий та зручний, задовольняє донора та лікаря. У цій доповіді не йтиметься про клінічну ефективність протоколів, оскільки дуже часто остання залежить не від кількості ооцитів, а від чоловічого фактора, рецептивності ендометрія тощо. Розмову про ідеальний протокол слід починати з безпеки донора. Мова не лише про СГЯ. Минулого року в Європі зафіксована смерть донора ооцитів від інсульту. Тому, якщо є хоч якась можливість уникнути СГЯ, то зробити це – обов’язок кожного лікаря. Мінімізація ускладнень у програмах донації ооцитів також передбачає мінімізацію: хірургічних ускладнень (важко впливати на цей показник), інфекційно-запальних процесів малого тазу, пізніх онкологічних ускладнень. На сьогодні у нас немає даних, скільки разів ми можемо стимулювати одного донора. Американська асоціація репродуктологів рекомендує, щоб один донор забезпечував не більше 25 сімей в популяційній групі кількістю 800 людей. За даними Ariel Weissman (2013), трохи більша частина використовує протоколи з антагоністами ГнРГ – 52% та 39% – з агоністами. Однією з найобговорюваніших сьогодні тем було питання щодо оптимальної кількості ооцитів у програмах ДРТ. У донорських програмах є певна закономірність навколо цифрр 20. Вважається, що ця цифра дає оптимальну кількість вагітностей, близько 60% на одну програму. Тригер овуляції – один із ключових моментів, який визначає результативність програми. За даними літератури, 34% клінік в якості тригера використовують ХГ, 30% – агоніст, 28% – індивідуальний під-

М.Г. Грищенко: Тобто справа все-таки у коштах? В.Д. Зукін: Дозвольте відповісти. Що стосується назви – вона вигадана

Ксенія Хажиленко клініка ISIDA

М.Г. Грищенко: Гаразд, на якій кількості еуплоїдних ембріонів ви готові

зупинитися?

В.Д. Зукін: Напевно, правильно було б сказати, на якій кількості

Запитання з зали: Чи не було б більш доцільно накопичувати яйцеклітини?

І.О. Судома: Ні, не доцільно. Незважаючи на те, що вітрифікація

яйцеклітин дає прийнятні результати, це все ж гірше, аніж вітрифікація бластоцисти. Тому, коли ми накопичуємо яйцеклітини, у нас багато невідомих етапів попереду. Потім, яйцеклітини не дають відповіді щодо кількості стимуляцій. Наприклад, ми отримали 10 яйцеклітин. Ми на цьому зупиняємося чи продовжуємо стимулювати?

Медична спеціальність | Акушерство та гінекологія

На завершення дозвольте висловити переконаність у тому, що ера використання агоністів ГнРГ у протоколах донації ооцитів пішла у небуття, або, можна сказати, концептуально померла. Наявних 30% використання агоністів, про які говорить нам статистика, я пояснюю інерцією, яка буде зломлена часом.

дискусія

Ш.К. Карібаєва: В нашій клініці 20% протоколів у програмах донаціїї – це протоколи з агоністами. Ми не вважаємо їх померлими, вони мають своє місце у донорів із прогнозованим невисоким резервом. Як правило, такі донори є родичами наших пацієнток. В.В. Котлик: Погоджуюсь, все, про що говорилося, стосувалося справжніх класичних донорів – молодих здорових жінок, які за означенням є групою ризику по СГЯ, оскільки мають високий оваріальний резерв і є гарними відповідачами. В.В. Весоловський: Проблема протоколів з антагоністами полягає у поганій рецептивності ендометрія, що зумовлює низькі результати. Але ніколи не стверджувалось, що антагоністи ГнРГ погіршують якість ооцитів. У нашій клініці в програмах донації використовують саме цей протокол. Довгі протоколи використовують лише при необхідності строгого хронометражу нашої роботи.

Володимир Котлик Клініка «Мать и дитя»

Можливості та варіанти подвійної стимуляції

не нами. Термін «ембріобанкінг» пішов із США. Сама ідея цієї програми ґрунтується і на ощадливому витрачанні коштів, і на зменшенні психологічної напруги, і на профілактиці самоаборту, настання якого відтерміновує репродуктивні плани на півроку. Тому намагаємось отримати максимальну кількість ембріонів для дослідження.

досліджених ембріонів. Якщо ми отримали 6-8 ембріонів і не отримали жодного нормального – ми зупиняємось. Як правило, ми обмежуємося 3-ма циклами стимуляцій. І.О. Судома: Буває доходимо до 6 стимуляцій, коли доводиться працювати з бідними відповідачами. Останній раз ми отримали 4 ембріони для біопсії. Тобто критерієм зупинки також може бути кількість циклів.

хід без жорстких критеріїв. Слід враховувати, що тригер фінального дозрівання ооцитів у циклі донації ооцитів не має ніякого значення для клінічних результатів. Цікавий практичний момент – доза агоніста ГнРГ у протоколах із антагоністами. В літературі рекомендована цифра від 0,1 до 0,5. Останнє дослідження M. Colodron, в якому взяло участь 399 учасниць, присвячене вивченню цього питання і показало, що оптимальною дозою агоніста є 0,3 мг для тріптореліна. Саме ця доза, за висновками автора, забезпечує найкращу якість ооцитів. Ми також у своїй практиці використовуємо таку дозу, і це дає нам підстави сподіватися на відсутність синдрому порожнього фолікула. Однак хибною буде думка, що синдром порожнього фолікула – проблема тригера. Більше 8 етіопатогенетичних факторів можуть бути причиною цього синдрому. За власними спостереженнями, якщо ми говоримо про синдром порожнього фолікула в контексті критеріїв призначення тригера для фінального дозрівання ооцитів, то саме в донорських програмах у протоколах із антагоністами, коли ми використовуємо агоніст у якості тригера, оптимальним результатом є наявність не 3-х та більше фолікулів 17 мм, а 3-х та більше фолікулів розміром 18-19 мм. Таким чином, клінічна ефективність програм із донацією ооцитів не залежить від типу протоколу. Безпека (профілактика СГЯ) в циклах контрольованої оваріальної стимуляції з донацією ооцитів вище у протоколах із антагоністами ГнРГ при застосуванні агоніста в якості тригера овуляції.

Мета доповіді – донести ідею подвійною стимуляції (ПС). ПС – це проведення двох контрольованих оваріальних стимуляцій протягом одного менструального циклу. Спрямована така стимуляція на антральні фолікули фолікулінової та лютеїнової фаз. Протягом одного циклу проводиться дві пункції фолікулів. Обов’язковою умовою ПС є сегментація лікувального циклу – відтерміноване проведення ембріотрансферу. Вересень, 2015 р.

ПС показана пацієнткам із недостатньою кількістю ооцитів (вікові пацієнтки, бідні відповідачі) та пацієнткам із браком часу (збереження фертильності перед лікуванням онкозахворювань). Ідеального рішення для цих груп пацієнток немає. Особливо важко працювати з другою групою, оскільки, окрім наявності прямих протипоказань при певних онкологічних хворобах до стимуляції яєчників, існує певне обережне ставлення онкологів до репродуктивних процедур, що пояснюється відсутностю регламентації дій у таких випадках. Як компромісний варіант, у вказаних пацієнток запропонована методика випадкового початку стимуляції в лютеїнову фазу циклу. Початок стимуляції не відтерміновує початок лікування онкопатології й може бути виконаний після хірургічних методів. Сама ідея стимуляції в лютеїнову фазу запропонована лише кілька років тому. Класичний варіант стимуляції в лю-

теїнову фазу вміщує в себе летрозол та невеликі дози людського менопаузального гонадотропіну. Результати виявилися оптимістичними, що дало початок дослідженню на базі Шанхайського шпиталю. Протокол, який був випробуваний у цьому дослідженні, отримав назву Шанхайського. В дослідження були відібрані жінки першої категорії, тобто погані відповідачі, які мали попередні невдалі стимуляції. На першому етапі від початку менструального циклу починали отримувати кломіфен та летрозол. З 6-го дня від початку стимуляції, через добу, вони отримували по 150 ОД людського менопаузального гонадотропіну. Тобто була застосована навіть не м’яка, а ще м’якша стимуляція, яка дуже приваблива з економічної точки зору. Моніторинг таких пацієнток проводився від 10-го дня менструального циклу кожних 2-4 дні: фолікулометрія, визначення ФСГ, ЛГ, прогестерон, естрадіол.

В якості тригера овуляції використаний агоніст ГнРГ, для попередження передчасної овуляції протягом 2 діб призначався ібупрофен. Отримані яйцеклітини після пункції фолікулів підлягали заплідненню з подальшою вітрифікацією. Наступний етап проводився у випадку наявності не менше двох антральних фолікулів розміром від 2 до 8 мм. Цей етап полягав у м’якій стимуляції гонадотропінами з використанням летрозолу. Критерії для використання тригера овуляції були такі ж, як і на попередньому етапі, однак деяким пацієнткам вводився медроксипрогестерону ацетат із метою відтермінування менструації, щоб пункція фолікулів не припадала на менструальну кровотечу. Гормональний моніторинг, який проводився у таких пацієнток, продемонстрував цікаві моменти: пік ФСГ та ЛГ після другої стимуляції, яка була більш (продовження на с. 16)

16 конференція

www.obstetrics-ua.com

www.pediatrics-ua.com

В роботі наукового форуму прийняли участь провідні фахівці з України, Німеччини, Франції, Iталії, Казахстану, Росії.

Можливості та варіанти подвійної стимуляції (початок на с. 15)

агресивною, виявився меншим порівняно з першим етапом; відмічалась варіабельність прогестерону та естрадіолу; зменшувалася чутливість гонадотропінів у зворотній пропорційності концентрації прогестерону. Далі проводилася власне сегментація циклу (відтермінування). Більшості пацієнтів ембріотрансфер проводився в природному циклі під контролем розміру домінантного фолікула. Коли він досягав необхідного розміру (15 мм), визначали концентрацію ЛГ та прогестерону, в залежності від якої визначався час призначення ХГ та подальшого ембріотрансферу. У пацієнтів, котрі не мали овуляторного циклу, проводилася індукція овуляції за допомогою летрозолу з аналогічним моніторингом і визначенням підходу для

Володимир Медведь ДУ «Інститут ПАГ НАМН України»

– Ключове запитання полягає у тому, чи ідентичні протипоказання до природної вагітності та вагітності, що настає в результаті використання ДРТ. Згідно із наказом МОЗ № 787 від 2013 року, протипоказання ідентичні. У наказі говориться: для проведення запліднення in vitro необхідний висновок терапевта про стан соматичного здоров’я та відсутність протипоказань до виношування вагітності. А це означає, що дані протипоказання є такими, як і при природній вагітності. Проте це не зовсім так. Чим повинен керуватися терапевт, який має обов’язок надати такий висновок? З моєї точки зору, списком, наведеним в сумісному наказі МОЗ та Національної академії медичних наук «Про удосконалення системи планування сім’ї та охорони репродуктивного здоров’я». Мова йде про перелік нормативно затверджених хвороб, за яких вагітність та пологи загрожують життю матері та дитині та за яких держава зобов’язана забезпечити безоплатними контрацептивами. Цей список має 60 позицій, пов’язаних із соматичною патоло-

дати перенесення ембріону. У пацієнток із тонким едометрієм проводилась його підготовка варіантами стандартних методик. Результати дослідження є оптимістичними з точки зору кінцевого результату. Із 38 пацієнток, які вступили у програму, до її кінця дійшли лише 26: 8 вибуло після першого етапу (не отримано жодної яйцеклітини), 4 – з другого. Загалом 26 пацієнток отримали 167 ооцитів протягом двох етапів стимуляції та 13 клінічних вагітностей. Треба розуміти, що даний протокол не є догмою. Наприклад, запропонований однаковий підхід для першого і другого етапу стимуляції, використовується стандартний протокол із антагоністами ГнРГ та тригером-агоністом ГнРГ із такою самою сегментацією лікувальної програми та відтермінованим перене-

сенням ембріонів. В якості прикладу подвійної стимуляції дозвольте навести клінічний випадок із практики нашої клініки. Пацієнтка, 36 років, звернулася в клініку для проведення ЕКЗ із генетичною діагностикою з приводу транслокації. Пацієнтка не належала до категорії поганих відповідачів, мала нормальні гормональні показники. Для стимуляції обраний стандартний довгий протокол. При наближені до етапу пункції фолікулів з’ясувалося, що придатними до пункції були лише 4 фолікули, з яких отримано 3 яйцеклітини. Зрозуміло, що проводити генетичну діагностику на трьох ембріонах недоцільно. Проводити повторно стимуляцію через певний час не було можливості з причин від’їзду пацієнтки. Тому було прийнято рішення про проведення подвійної стимуляції на наступний день після пункції фолікулів

(протокол із антагоністами ГнРГ). Отримано ще 4 зрілих ооцита. Таким чином, ми бачимо, що відповідь у першу та другу фазу циклу може відрізнятися. В деяких випадках ця відповідь більша саме у лютеїнову фазу. Однак порівнювати, на жаль, напряму неможливо, тому що абсолютно різними є і гормональний профіль, і дози препаратів, які використовуються. Питання, чи є можливість поєднувати різні тактичні підходи (тобто різні варіанти стимуляції протягом одного менструального циклу), на сьогодні залишається відкритим. Достеменно відомим є той факт, що подвійна стимуляція дозволяє отримати більшу кількість ооцитів за коротший час, зменшити загальну кількість відмін циклів на пацієнтку та підвищити економічну ефективність.

стимуляції. Їх застосування може бути небезпечним для пацієнток, у яких діагностовано: дифузні хвороби печінки, спадкові гіпербілірубінемії; порфирії та хвороби накопичення; патологія наднирників; доброякісні пухлини гіпоталамо-гіпофізарної системи; тромбофілії, тромбози або тромбоемболії в анамнезі. Розглянемо ускладнення запліднення in vitro. СГЯ та алергічні реакції – можуть бути ще до настання вагітності. Є категорії пацієнток, у яких СГЯ особливо небезпечний, оскільки набуває більш важкої форми та гірше піддається лікуванню. Це жінки з серцевою недостатністю, хронічними захворюваннями нирок ІІ стадії, дихальною недостатністю ІІ ступеня, дифузними хворобами печінки, портальною гіпертензією, цукровим діабетом. Особливості СГЯ у жінок із екстрагені­тальними захворюваннями наступні: перева­жає важка форма з полісерозитом; затяжний перебіг; низька курабельність. Торкнемося ще однієї проблеми – використання естрадіолу та прогестинів на ранніх термінах вагітності, глюкокортикоїдів. Фаза особливої чутливості плода до естрадіолу 8 тижнів вагітності та пізніше. В літературі описані розвиток вад серця асоційованих із прийомом саме естрадіолу (Shcaefer, 2010). West (2005) та співавтори описали синдром VACTERL (комбіновані вади хребта, нирок, кінцівок, трахеостравохідна нориця, атрезія заднього проходу). Можливі вади сечовивідних шляхів

(Li, 1995), рак яєчок (Storgard, 2006), порушення психосексуального розвитку. Застосування прогестинів, безперечно, менш небезпечне порівняно з естрадіолом. Максимальна чутливість до цієї групи статевих стероїдів також настає після 8 тижнів вагітності. Прогестини достатньо вивчені, від застосування деяких із них під час вагітності давно відмовилися. Проблемою залишається призначення 2-3 препаратів прогестерону з різними шляхами введення. Фаза чутливості для глюкокортикоїдів настає з 8-11 тижня гестації. Вплив на організм плода залежить від типу глюкокортикоїдів. Нефторовані глюкокортикоїди активно метаболізуються плацентою, фторовані (бета-, дексаметозон, тріамценолон) проникають до плода. Доведено, що вони підвищують частоту розщілин піднебіння та губи без суттєвого підвищення загальної частоти вад розвитку. Окрім того, доведено, що глюкокортикоїди активують апоптоз у І триместрі у ембріона, що розвивається. Наслідки цього процесу важко прогнозовані.

Висновки та пропозиції. Екстрагенітальні протипоказання до проведення ВРТ потребують уточнення та нормативного закріплення. Екстрагенітальні протипоказння до призначення медикаментів, необхідних для індукції овуляції та підтримки лютеїнової фази, не можна ігнорувати. Медикаментозне та гормональне навантаження в ранні терміни вагітності може і повинно бути знижене.

В.Д. Зукін: Наприклад, до клініки звернулася жінка. У нас виникають

сумніви з приводу того, чи можна її включати в програму ДРТ. Який алгоритм дій лікаря, або, іншими словами, куди її скеровувати? Одразу в вашу клініку, чи, може, до сімейного лікаря? В.І. Медведь: Для початку необхідно порівняти встановлений діагноз зі списком нозологій, які є протипоказаннями до вагітності. Потім необхідно з’ясувати обґрунтованість діагнозу. Якщо у жінки діагноз виставлений обґрунтовано, то їй треба пояснити, що репродуктологи не мають формального права проводити їй процедуру ЕКЗ. У разі виникнення сумнівів щодо встановленого терапевтом діагнозу, жінку треба скерувати до відповідних фахівців, у тому числі в ДУ«Інститут ПАГ НАМН України».

В.Д. Зукін: До якого терміну вагітності треба підтримувати лютеїнову фазу?

В.І. Медведь: Враховуючи той факт, що ми знаходимось в Одесі,

дозволю собі на запитання відповісти запитанням. А чи в усіх країнах використовують такий агресивно-масивний метод підтримки лютеїнової фази стимульованого циклу та ранніх термінів вагітності? Мені відомо, що ні. А результати приблизно однакові. Тому постає запитання: може, ми призначаємо зайве? Відповідь на це запитання можна пошукати в результатах так званих порівняльних досліджень. Тепер по суті заданого запитання. Всім добре відомі фази антенатального розвитку людини. Перші два тижні від запліднення зародок майже не чутливий до екзогенних впливів. Із 16 до 36-го дня починається найбільш небезпечний період. З цих даних, думаю, треба й виходити, призначаючи вагітній будь-які препарати.

Запитання з зали: Як бути у тому випадку, коли соматична хвороба ще

не маніфестована, але вона уже є і просто не діагностована? Як бути лікарю у разі наявності онкологічної патології в анамнезі? Чи можлива вагітність після зняття з обліку? В.І. Медведь: Є перелік необхідних обстежень, які необхідно виконати перед виконанням процедури ДРТ. Однак треба визнати, що цей перелік абсолютно недостатній, якщо у жінки є екстрагенітальні захворювання, у тому числі не маніфестовані. Водночас треба пам’ятати, що будь-які підозри на ту чи іншу патологію не можуть бути підставою для обстеження до «останньої краплі крові». Загалом проблема прихованих хвороб – актуальна і складна. Наприклад, німі аневризми судин головного мозку, артеріовенозні мальформації тощо. Перелічені хвороби мають прихований перебіг, для їх виявлення відсутній скринінг. Смерть жінок із такою патологією відбувається в ранньому післяпологовому періоді. Проблеми з візуалізацією мають й інші хвороби, наприклад, кардіоміопатія. Отже, перелік обов’язкових обстежень перед проведенням ДРТ має бути переглянутий, водночас підозрювати кожну жінку в наявності прихованої хвороби і обстежувати від маківки до п’ят немає сенсу. Тепер, щодо онкозахворювань. Згідно із постановою КМУ №144 від 2004 року, онкологічна патологія будь-якої локалізації та будь-якої стадії є показанням навіть до пізнього переривання вагітності. З позиції сьогоднішнього дня дане положення не витримує критики, воно застаріло назавжди. В усьому світі проліковані з приводу онкологічних хвороб жінки вагітніють та народжують, до речі, часто у природній спосіб, без попередньої кріоконсервації яйцеклітин. Найчастіше такі випадки ми зустрічаємо після лікування лімфом (неходжкінські лімфоми) та лімфогранулематозу. Бажано, щоб репродуктивні плани реалізовувалися через 5 років після закінчення лікування онкологічного захворювання. Хоча ці терміни не завжди витримуються.

О.М. Юзько: В нашому наказі МОЗ чітко написано: підтримка лютеїнової фази здійснюється препаратами прогестерону на вибір лікаря. Після підтвердження вагітності за допомогою УЗД ми переходимо в підрозділ наказу МОЗ – виношування вагітності. В ньому значиться, що при загрозі невиношування показаний лише один препарат прогестерону. Що робиться в світі? 10% припиняють підтримку лютеїнової фази, коли ХГ позитивний; 20% – коли починає діагностуватися серцебиття. Решта припиняють підтримувати лютеїнову фазу у 12 тижнів. В Україні, за результатами опитування клінік репродуктології, 99% рекомендують продовжувати прийом прогестерону (нерідко 2-3 препарати) до 12 тижнів. Тепер щодо естрогенів. Лише 1% клінік світу підтримують лютеїнову фазу з використанням естрогенів. Наш прокол не передбачає використання естрогенів. І.О. Судома: Очевидно, мова йде про свіжі цикли, оскільки в кріоциклах жовте тіло не працює і там ця підтримка потрібна, інакше вагітність просто не буде розвиватися. Тобто треба розуміти, що відкладене перенесення, про яке ми вели мову, проводитиметься з естрогенами. О.М. Юзько: Думаю, що нам потрібно вносити додатки до наказу №787, де це обумовити. Інакше ми виходимо за межі правового поля. В.Д. Зукін: Дозвольте висловити власний погляд як організатора роботи

клініки, оскільки не є акушером-гінекологом. Ми можемо призначати прогестерон до моменту визначення ХГ. З точки зору доказової медицини доведено, що призначення прогестерону після визначення ХГ не збільшує частоту вагітності. У нас була доповідь на УАРМ, де йшлося про доцільність призначення прогестерону лише до 8 тижнів вагітності. Але мені відомі випадки, коли препарати прогестерону призначаються в 26 тижнів. Як це можна пояснити? В.І. Медведь: Прогестерон можна призначати при короткій шийці матки. Ефективність лікування прогестероном цього стану доведена не одним рандомізованим дослідженням, що дозволяє знизити частоту передчасних пологів. У контексті даного обговорення хочу зазначити, що призначення лікарем будь-якого втручання відбувається шляхом оцінки співвідношення користь/ризик. Очевидно, лікар, призначивши прогестерон у 26 тижнів, дійшов висновку, що користь є вищою за ризик. Однак треба розуміти, що ризик може вимірюватися навіть одним відсотком, але для конкретної жінки (якщо вона потрапляє в цей відсоток) від буде 100%, і її ніскільки не заспокоїть той факт, що у 99% жінок все відбулося без ускладнень. Медична спеціальність | Акушерство та гінекологія

Вересень, 2015 р.

17

Проблемні питання менеджменту безплідних пацієнток із аденоміозом матки

дискусія

Протипоказання до ДРТ з боку інтерніста гією, 14 позицій – психічні порушення. На мою думку, знаходження 10 нозологій у цьому списку викликають сумніви. Почнемо з хвороби Крона та неспецифічного виразкового коліту (НВК). З хворобою Крона в нашій клініці щороку успішно народжують декілька жінок. Що стосується НВК, то вагітності суттєво полегшує перебіг даної хвороби. У більшості випадків не є протипоказаннями до вагітності і портальна гіпертензія, перебіг якої ніяк не погіршується при виношувані дитини. Не можна категорично ставитися і до дихальної недостатності, яка поділяється на три ступеня. Це ж стосується емфіземи. Діагнози «ураження головного мозку зі стійкими незворотними порушеннями функцій ЦНС» та «дитячий церебральний параліч» звучать переконливо, але практика показує, що вагітніють і народжують і такі жінки. Викликає подив і наявність у цьому списку тиреотоксикозу неоперованого. Нагадаю, що це захворювання лікується під час вагітності. А тепер поговоримо про неідентичність протипоказань для природної вагітності та вагітності, досягнутої за допомогою ДРТ. Відомо, що є два етапи процедури ДРТ, які потенційно можуть бути небезпечні саме при наявності екстрагенітальних хвороб. Перший етап – стимуляція яєчників, другий – підтримка лютеїнової фази циклу. Репродуктологам добре відомо, які препарати використовуються для

Пропонуємо читачам ознайомитися з доповідями учасників конференції.

Олена Носенко

Одеський національний медичний університет

– Починаючи розмову про аденоміоз, ми повинні розуміти, що аденоміоз не безпідставно вважають гістологічним діагнозом. Питання епідеміології даного захворювання також складне. Це пов’язано з розмірами ендометріоїдних гетеротопій, які мають різні розміри, у тому числі і надмалі – 20-40 мкм. Очевидно, що розв’язуючі здатності існуючих на сьогодні методів візуалізації не дозволяють діагностувати вогнища такого розміру, тому справжня частота захворюваності залишається невідомою. На сьогодні не існує прямих доказів зв’язку аденоміозу та безпліддя: 50% жінок із аденоміозом безпроблемно вагітніють, виношують та народжують. Для того щоб перейти до питання дефініції аденоміозу, звернемося до такого поняття як матково-з’єднувальна зона (МЗЗ). Відомо, що у всіх ссавців інвазія трофобласту відбувається через ендометрій та внутрішню частину міометрія, тобто через МЗЗ. Незважаючи на відсутність гістологічної різниці при світловій оптичній мікроскопії, МЗЗ має функціональні відмінності з зовнішнім міометрієм та функціональну схожість із ендометрієм. Отже, визначення аденоміозу, дане два роки тому на Європейському конгресі, на сьогодні є таким: аденоміоз – це інвазія залоз та строми ендометрія в міометрій на глибину більше 2,5 мм від матковоз’єднувальної зони. В літературі сьогодні введено такий термін як ендометріальноміометральний інтерфейс (ЕМІ) – об’єднуючий термін двох структур: базального шару ендометрія та матково-з’єднувальної зони. Таке розуміння важливе для тих спеціалістів, які займають безпліддям. ЕМІ – окремий гормональнозалежний компартмент матки. В невагітній матці вузькоспеціалізовані хвилі скорочення виходять виключно з нього та беруть участь у регуляції різних репродуктивних подій, таких як: транспорт сперматозоїдів, імплантація ембріона, менструальна кровотеча. На сьогодні все більше свідчень того, що порушення ЕМІ відіграє важливу роль у різноманітних репродуктивних розладах. З’єднувальна зона добре візуалізується при використанні МРТ і визначається як темний шар товщиною близько 5 мм. Наявність МЗЗ більшої за 12 мм із високою ймовірністю вказує на наявність аденоміозу. На результати ехографії в діагностиці аденоміозу, особливо раннього, суттєво впливає суб’єктивна інтерпретація зображення, оскільки розміри гетеротопій вкрай малі. Часто спостерігаються поєднання аденоміозу та міоми матки. Незважаючи на відсутність даних, які підтверджують взаємозв’язок аденоміозу та безпліддя, проблемним питанням залишається патогенез безпліддя при аденоміозі, факт наявності якого при даному захворюванні заперечити не можливо. Вважається, що у пацієнток із аденоміозом неефективність лікування безпліддя пов’язана з гаметним (ооцитним), матково-ендометріальним та імунологічним факторами. Наявна гіперплазія і/або альтерація нормальної архітектури МЗЗ призводять до дискоординації та перистальтичної активності. Гладком’язові клітини з аденоміозної матки ультраструктурно відрізняються від гладком’язових клітин нормальної матки. Ці відмінності підтверджують можливий ефект маткової контрактильності.

У 2004 р. Lesny P. та співавтори показали, що в циклах ДРТ збільшена перистальтична активність МЗЗ під час ембріотрансферу асоціюється з ектопічною вагітністю та зниженням частоти вагітності.

Багато авторів за кордоном використовують товщину з’єднувальної зони як прогностичний фактор та вважають, що товщина більше 10 мм є вагомим негативним індикатором із прогнозування імплантаційної недостатності.

Maubon A. та співавтори (2010) провели дослідженя у якому вивчали частоту вагітностей та феномен інмплантаційної недостатності в залежності від порогового значення середньої товщини МЗЗ 7мм. Результати дослідження показали, що відсоток вагітностей у пацієнток з показником МЗЗ більше 7 мм був значно меншим, аніж аналогіний показник при МЗЗ менше 7 мм: 25,6% вагітностей проти 62,8%. Імплантаційна недостатність при аденоміозі пов’язана зі змінами секреції молекул імплантації, зниженням експресії НОХА10 генів і та LI фактора, порушенням динаміки росту піноподій. При аденоміозі порушується секреція представлених інтерлейкінів, що веде до порушень імплантації, а також підвищена експресія рецепторів естрогенів альфа. Підвищена експресія рецепторів естогенів в першій фазі залишається аналогічною і в другій фазі, що є характерною ознакою, яка обумовлює порушення імплантації при аденоміозі. Аналогічні порушення спостерігаються в експресії прогестеронових рецепторів, мова йде про зниження експресії рецепторів А та В як в базальному шарі, так ендометріоїдних гетеротопіях, що пояснює погану відповідь аденоміозу на прогестини. Нові дані свідчать про те, що резистентність до прогестерону при ендометріозі, це не просто наслідки порушеного прогестеронового сигналу трансдукції, викликаного хронічним запаленням, але й феномен, пов’язаний з епігенетичними змінами у жінки, які були закладені в утробі матері, і у якийсь момент починають проявлятися, визначаючи сприйнятливість клітини ендометрія до диференціації сигналу. Наступною проблемою у жінок з аденоміозом є дефекти фази проліферації. Вони можуть бути викликані: порушенням васкуляризації ендомтерія, модифікованою експресією молекул адгезії, локальною внутрішньоендометріальною стероїдною продукцією. Хочу наголосити, що мова іде саме про фазу проліферації, оскільки для того щоб говорити про фазу секреції має відбутися фаза проліферації. Саме у фазу проліферації закладаються всі ті порушення, які ми бачимо в період імплантації. Порушення васкуляризації ендометрія є доведеним фактом – середня щільність судин при аденоміозі є значно вищою аніж у здорових жінок. На завершення доповіді декілька слів про контрольовану оваріальну стимуляцію у пацієнток з аденоміозом. Аденоміоз – це захворювання при якому стимуляція оваріального циклу повинна проводитися в довгому протоколі з застосування агоністів ГнРГ, оскільки в циклах з антагоністами спострегіається тенденція до зниження клінічної частоти настання вагітностей та збільшенню частоти самовільних абортів (Tao T, Chen S, 2015).

18 конференція

www.obstetrics-ua.com

Ендометріоз яєчників – погляд репродуктолога

www.pediatrics-ua.com

Пропонуємо читачам ознайомитися з доповідями учасників конференції.

Актуальні питання репродуктивного здоров’я молоді.

Ендокринологічні аспекти Єлєна Калініна

Медичний центр «АРТ-ЭКО», Москва

– Безпліддя, асоційоване з ендометріозом яєчників (ЕЯ), пов’язане з патологією як ендометрія, так і самих яєчників та їх дисфункцією. Оваріальний резерв у таких пацієнток апріорі є нижчим, а відповідь яєчників на стимуляцію – гіршою. При ЕЯ також знижується якість ооцитів. Репродуктологам нерідко доводиться мати справу з пацієнтками, які приходять в репродуктологічні клініки після неодноразових хірургічних втручань на яєчниках, зумовлених ЕЯ. Безумовно, хірургічне лікування даної патології є ефективним, але й водночас таким, яке знижує кількість оваріальної тканини. Кожне повторне хірургічне втручання при рецидиві ендометріозу не має переваг перед ДРТ і може призвести до втрати часу, збільшення вартості лікування та зниження оваріального резерву. Доведено, що результати ДРТ у жінок із рецидивом ендометріозу не гірші результатів тих пацієнток, які перенесли оперативне лікування. Як та коли варто оперувати пацієнтів із ендометріозом яєчників? У разі діагностики ендометріоми перед проведенням ЕКЗ у пацієнтки, в якої не було в анамнезі оперативного втручання з приводу ендомтеріозу, тактика залежатиме від розмірів оваріальної кісти. Оперативному лікуванню підлягають кісти, розмір яких перевищує 5 см в діаметрі. Включення в програму ДРТ без оперативного втручання буде роЯк та коли варто оперувати пацієнтів зумним вибором у жінок, які мали в анамнезі оперативне втручання із ендометріозом яєчників? У разі з приводу ендометріоїдної кісти діагностики ендометріоми перед проведенням ЕКЗ у пацієнтки, в якої не яєчника. У випадку прийняття рішення було в анамнезі оперативного втручання оперативного втручання реко- з приводу ендомтеріозу, тактика мендовані малоінвазивні операції: залежатиме від розмірів оваріальної цистектомія, аспірація кісти, кіс- кісти. Оперативному лікуванню табляція, СО2-лазерна вапориза- підлягають кісти, розмір яких перевищує ція, енергія плазми.

5 см в діаметрі. Включення в програму В нашій клініці проведена ДРТ без оперативного втручання буде оцінка власних ретроспективних розумним вибором у жінок, які мали даних за період з 2007 до 2014 рр. пацієнток із ЕЯ, котрі готували- в анамнезі оперативне втручання з ся в програми ДРТ. Всі учасниці приводу ендометріоїдної кісти яєчника. (n=103) дослідження були поділені У випадку прийняття рішення на дві групи: пацієнтки, яким провели суттєві інвазивні втручання з оперативного втручання приводу ендометріоїдних кіст (ре- рекомендовані малоінвазивні зекція яєчника, аднексектомія); операції: цистектомія, аспірація пацієнтки, яким провели менш інвазивні втручання. Результати кісти, кістабляція, СО2-лазерна дослідження показали, що частота вапоризація, енергія плазми. конверсії в донорські програми в першій групі склала 17,3%, тоді як в другій групі – 12%. В обох групах відмічалась відміна циклів. Але якщо в І групі відміна циклу спостерігалася на всіх етапах: на етапі пункції (8,4%), з причини неотримання ооцитів (8,8%), на етапі перенесення ембріонів (19,4%), то в ІІ групі відміна циклів спостерігалася лише на етапі перенесення ембріонів. Таким чином, ендометріоз яєчників впливає на природну фертильність жінки та результативність ДРТ. Медикаментозна терапія ендометріозу, застосування препаратів агоністів ГнРГ не повинна відтерміновувати звернення пацієнтки за спеціалізованою допомогою в клініки ДРТ. При лікуванні методами ДРТ перевагу слід віддавати довгим та супердовгим протоколам із використанням депонованих або щоденних форм агоністів ГнРГ. Хірургічне лікування безпліддя, асоційоване з лікуванням яєчників, має низьку ефективність порівняно з методами ДРТ. Тактика лікування пацієнтки повинна визначатися віком, резервом яєчників, розміром ендометріоїдних кіст. Безсимптомні едметріоїдні кісти розміром до 3 см не потребують хірургічних втручань. При обранні метода видалення ендометріом по можливості слід уникати операцій, які знижують оваріальний резерв яєчників. Жінки з резекцією яєчника та оваріоектомією в анамнезі значно гірше відповідають на гормональну стимуляцію, що є причиною високої відміни циклів ЕКЗ на різних етапах. Значна частина цих пацієнток згодом переходить у програми донації ооцитів.

14 травня у Києві пройшла науково-практична конференція «Актуальні питання репродуктивного здоров’я молоді. Ендокринологічні аспекти». Організаторами заходу виступили Міністерство охорони здоров’я України та Національний медичний університет імені О.О. Богомольця.

Недостатність лютеїнової фази (НЛФ) у жінок молодого репродуктивного віку Валентин Потапов

доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри акушерства та гінекології Дніпропетровської медичної академії

відбуваються в ендометрію, дали підстави до помилкового твердження про уяву прогестерону як гормону, який посилює проліферацію. Це важливі моменти для розуміння багатьох питань терапії.

– Відомо, що у лютеїнову фазу, після овуляції, відбувається формування жовтого тіла, яке починає виробляти прогестерон. Мішенню для прогестерону є ендометрій, який під його впливом зазнає трансформації. Принаймні так написано у підручниках. Насправді мова, швидше, йде не про трансформацію, а про спеціалізацію – клітина отримує кінцеве диференціювання. Пригадаємо, що в репродуктивній системі є два регулятора клітинного росту: естрогени викликають проліферацію (мітоз, ділення клітини), а прогестерон активує гени, відповідальні за диференціювання. В результаті вказаних процесів епітеліальна клітина ендометрія починає виконувати свою функцію з накопичення секрету, необхідного для того, щоб зигота, потрапивши в ендометрій, мала джерело живлення. В процесі вивчення проблем ендометрія з’ясувалося, що його якість характеризується таким кількісним параметром як товщина, яка має сягнути 11 мм. Саме така товщина і більше (до 16 мм) вважається фертильною. Тому обговорення НЛФ має вестися в контексті спроможності ендометрія до нідації. Естрогени звично вважаються промоторами клітинного ділення. Цей процес має назву естрогензалежний сигнальний шлях проліферації. Важливо розуміти, що клітини функціонального шару ендометрія не мають здатності до ділення, оскільки є спеціалізованими. Здатність до ділення мають стовбурові клітини, які закладені в базальному шарі. Взагалі процес ділення клітини запрограмований геномом. Після визначеної кількості ділень настає апоптоз клітини. Ділячись клітина поступово просувається на периферію, тобто до функціонального шару, що візуалізується як потовщення ендометрія в І фазу циклу. В ІІ фазу запускається механізм диференціації клітини, відбувається її гіпертрофія, що також приводить до потовщення слизової. Процеси, які

Перейдемо до варіантів НЛФ. Для початку варто звернути увагу на різницю в принципі підходів у навчальному процесі в Україні та США. В Україні практикується нозологічний підхід, тоді як у США – синдромальний. Це не дозволяє нам співставити багато нозологій в одній площині. Окрім того, використання синдромального підходу в лікуванні суттєво полегшить розуміння та використання клінічних протоколів. НЛФ спостерігається при ановуляції, гіпофункції жовтого тіла, скороченні життя жовтого тіла (лютеїнова фаза менше 11 днів). Клінічно НЛФ або не проявляється, або проявляється різноманітними порушеннями ОМЦ чи імплантації. Технологія діагностики НЛФ не складна. В нашій клініці дослідження гормонів не проводиться. Причиною відмови стали наукові дані, які вказують, що біологічний ефект гормонів пов’язаний не лише з їхнім рівнем, але й з експресією рецепторів естрогенів та прогестероном. В одному з досліджень жінці визначали рівень прогестерону кожну годину і з’ясували, що його рівень протягом доби суттєво коливається без будь-якої циркадності. Саме тому увагу слід звертати не на рівні гормонів, а на біологічні ефекти. Наприклад, можна вимірювати рівень фолікула на УЗД. Вважається, що фолікул у нормальному циклі перед овуляцією має досягнути в діаметрі 18-21 мм. Повторне вимірювання необхідно провести на 15-17-й день. УЗД-картина може мати декілька варіантів: відсутність фолікула, відсутність овуляції при наявності зрілого фолікула (персистенція зрілого фолікула), «відсутність» жовтого тіла (важко знайти/ віддиференціювати). Може мати місце: • кістозна порожнина або інакше геморагічне жовте тіло, яке виникло внаслідок крововиливу і також є причиною НЛФ; • зменшення товщини стінки жовтого тіла; • лютеїнізація без овуляції. Медична спеціальність | Акушерство та гінекологія

Таким чином, гормони – це похідне морфофункціональних структур яєчника. Тому у разі візуалізації недостатньої величини фолікула або розмірів жовтого тіла біохімічні рівні естрадіолу та прогестерону є передбачувано низькими. Наступним важливим біологічним ефектом, який підлягає вивченню – товщина ендометрія та його структура. Ознакою НЛФ є величина ендометрія менше 9 мм і його підвищена ехогенність виключно на периферії. Це пояснюється залученням до процесів перетворення тільки стовбурових клітин. Часто намагаються дослідити кровопостачання ендометрія. Однак всі публікації, які пишуться про вимірювання кровоплину в судинах ендометрія, далекі від об’єктивності. Об’єктивну картину дає оцінка кількості судин. Сьогодні у практику лікаря повертаються забуті методи діагностики: вимірювання базальної температури та оцінка гормонального дзеркала (кольпоцитологія). Вимірювання базальної температури для діагностики НЛФ має свої особливості. Слід враховувати, що у 20% жінок із нормальним овуляторним циклом спостерігається монотонна крива. Це пояснюється нечутливістю особливих клітин терморегуляції до прогестерону. В основу гормональної кольпоцитології покладено вивчення ступеня проліферації слизової піхви, що залежить від впливу стероїдних гормонів яєчників і в меншій мірі гормонів кори надниркових залоз. Ознаками НЛФ є кристалізація та збереження високого каріопікнотичного індексу.

З нашої точки зору, жінкам молодого віку не рекомендовано проводити діагностичний зіскрібок. Необхідність його проведення обґрунтовують бажанням з’ясувати відставання ІІ фази циклу від певного орієнтиру. Така постановка питання, цілком можливо, зрозуміла гінекологам, однак навряд чи зрозуміла патологоанатомам. Недоречність такої дії, на нашу думку, пов’язана зі звичкою бездумно «перетягувати» старі підручникові догми в практичну діяльність. Все, що можна з’ясувати за допомогою зіскрібка – це відсутність ІІ фази. Але щоб це побачити, немає жодної необхідності для проведення даної діагностичної процедури. Клінічні прояви НЛФ різноманітні. НЛФ проявляється безпліддям, звичним невиношуванням вагітності, аномальними матковими кровотечами, передменструальним синдромом, гіперплазією ендометрія. Лікування НЛФ пропонують традиційно починати зі зміни способу життя, корекції харчування, фізичних вправ тощо. Варто окремо зупинитися на проблемних моментах лікування. Передусім слід відзначити, що КОК не регулює менструальний цикл і не запускає жодних механізмів. Треба розуміти, що при прийомі КОК немає менструального циклу як такого. Кровотеча, яку ми спостерігаємо, виникає як реакція на відміну екзогенних гормонів. Базовою терапією НЛФ є донація прогестерону. При персистенції фолікула показний тригер овуляції. При порушені дозрівання фолікула необхідна офісна стимуляція.

Гіперандрогенія (ГА) як причина невиношування визначають ступінь дефіциту ферментної Вікторія Нагорна

доктор медичних наук, професор кафедри акушерства та гінекології Одеського медичного університету ім. М.І. Пирогова

– Починаючи мову про ГА, хочеться зазначити, що суміжні фахівці, які працюють над цією проблемою, не мають загальних підходів, не користуються загальними класифікаціями. Помилково вважати, що ГА – патологія сучасності. Картина Джузеппе де Рібери «Магдалена Вентура з чоловіком та сином» (1631) свідчить, що симптоми ГА були відомі давно не лише лікарям, але й митцям. В Україні гінекологи з належною увагою до даної проблеми почали ставитися лише в останні десятиліття. На сьогодні вважається, що ГА – це хвороба віку. Її причинами є науково-технічний прогрес, стреси, підвищення психічної активності, прогрес у лікуванні безпліддя (потомство народжується з тими ж проблемами, що і в батьків). ГА є причиною 60-74% ендокринного безпліддя та 32% невиношування вагітності. Причому ГА надниркового ґенезу є фактором невиношування у 30% пацієнток із даною патологією, тоді як ГА яєчникового ґенезу – у 12% пацієнток, а змішаного – у 55% жінок. Гінекологи відмовилися від терміну «адреногенітальний синдром». Замість терміну «вроджена дисфункція кори наднирників» в середовищі гінекологів користуються поняттям «гіперплазія наднирників». Це спадкове захворювання, яке розвивається по аутосомно-рецесивному типу. У хворих порушено два гена, які кодують послідовність 21-гідроксилази – основного ферменту, що бере участь у метаболізмі андрогенів. Різноманітність мутацій, гетеро- та гомозиготне носійство Вересень, 2015 р.

системи та фенотипічну картину захворювання. У носія одного патологічного гена дана патологія може не проявитися. Вона маніфестує при наявності дефектних генів в обох аутосомних хромосомах 6-ї пари хромосом. Розуміння цього моменту є надзвичайно важливим для того, щоб відповісти на запитання: кому та коли потрібно застосовувати кортикостероїдну терапію під час вагітності. Питання застосування кортикостероїдів під час вагітності надзвичайно дискусійне. Багато фахівців заперечують необхідність їхнього призначення. Гінекологи виділяють класичну форму вродженої гіперплазії (з втратою солі та проста вірилізуюча) та некласичну (прихована та стерта). Акушери-гінекологи найчастіше зустрічаються зі стертою та прихованою формами некласичної ГА. Спільним для цих форм є надлишкова продукція андрогенів, пригнічення вироблення гонадотропінів, порушення росту та дозрівання фолікулів, що проявляється в НЛФ. Стерта форма ГА проявляється в пубертатний період. Вагітність, якщо така настає, зазвичай переривається на 7-8-му, 20-24-му тижнях вагітності. Часто зустрічається завмерла вагітність. Гормони (17ОП, ДГЕА, ДГЕА-С) або нормальні, або підвищені, ГА виявляється за допомогою базальних проб. Як правило, спостерігаються високі рівні прогестерону та низькі рівні естрогенів. Особливу увагу необхідно звернути на УЗД-картину. В своїй практиці ми розрізняємо два типи змін в яєчниках: мультикістозні та склерополікістозні. Останні характерні для яєчникової форми ГА. Такі яєчники великі, мають склерозовану білочну оболонку, атрезовані фолікули розташовані під капсулою, збільшені обидва яєчника. Мультикістозні яєчники дещо збільшені, у них ніколи не склерозована білочна оболонка, їх строма не збільшена. Такі яєчники характерні для надниркової ГА. Прихована форма ГА – постпубертатна ГА. Ця форма не викликає труднощів для діагностики. Треба відзначити, що вагіт-

19 ність у пацієнток із постпубертатною ГА може закінчитися пологами. У 90% хворих фіксується двофазний менструальний цикл без виражених ознак гірсутизму, метаболічного синдрому, на УЗД діагностуються мультикістозні яєчники, які розкидані по всій тканині яєчників, строма не збільшена, капсула яєчників не ущільнена. При лабораторній діагностиці можливе збільшення рівня прогестерону, пролактин, як правило, підвищений. Змішана форма ГА дуже нагадує яєчникову ГА. Невиношування вагітності спостерігається на фоні СПКЯ у 50% вагітних. Причиною такої ГА, як правило, є стрес. У таких жінок спостерігаються клінічні та лабораторні ознаки надниркової ГА. Ведучи мову про ГА, необхідно чітко уявляти покази для визначення рівня андрогенів та їх метаболітів. Передусім така необхідність виникає при порушеннях ОМЦ, синдромі втрати плода, невиношуванні вагітності, безплідді, ознаках вірилізації. Для виявлення надниркової ГА слід визначати рівні ДГЕА, ДГЕА-С, 17-ОП. Для діагностики яєчникової ГА діагностичний пошук слід проводити у напрямку визначення тестостерону (загального та вільного). Підготовка до вагітності при наднирковій ГА проводиться кортикостероїдами (дексаметазон, преднізолон). Інколи вагітність настає після проведення дексаметазонової проби. Якщо вагітність після терапії кортикостероїдами не настає, показана стимуляція овуляції клостилбегітом. Допускається альтернативна схема лікування, в яку входять КОК із антиандрогенним ефектом та дексаметазон призначається з третього циклу. Підготовка до вагітності при яєчниковій формі ГА є більш проблемною. Ця форма залишається предметом дискусій та входить до порядку денного всіх конгресів, присвячених ендокринній гінекології. На першому місці в алгоритмі підготовки на сьогодні залишається редукційна дієта, яка зберігає пріоритетність перед метформіном, який продовжує входити до переліку препаратів для лікування склерополікістозних яєчників. Слід звернути увагу на групу нестероїдних антиандрогенів (флутамід). Попри розмови про доцільність використання флутаміду слід зважати на відсутність доказової бази його використання у жінок. При призначені препаратів прогестерону даній категорії хворих ми ніколи не можемо бути впевненими, що при порушенні ферментних систем введений екзогенно прогестерон не буде причиною утворення інших стероїдних гормонів. У таких випадках потрібно призначати гестагени, які не повторюють формулу прогестерону, наприклад дидрогестерон. Можливе застосування КОК із антиандрогенним ефектом. З метою стимуляції овуляції призначають клостилбегіт. Ефекти від оперативного лікування спостерігаються протягом двох років у 64,7% прооперованих пацієнток. Для профілактики рецидивів захворювання рекомендовані дидрогестерон або КОК з антиандрогенним ефектом. Змішана форма ГА дуже часто спливає там, де без успіху лікують яєчникову форму ГА. Пацієнтки з ГА мають бути в полі зору лікаря все своє життя, оскільки входять до групи ризику аденокарциноми матки, цукрового діабету, артеріальної гіпертензії. Принциповим залишається питання тактики ведення пацієнток із ГА при вагітності в контексті призначення дексаметазону. Теоретично рішення про тактику лікування має обиратися в залежності від статі плода та його генетичних досліджень. Однак визначити дефект гена вродженої гіперплазії кори наднирників на сьогодні неможливо, тому лікування проводиться кортикостероїдами з врахуванням можливого захворювання плода. Принципи, які прийняті у світовій практиці. Пренатальне лікування дексаметазоном проводять усім вагітним, починаючи з перших тижнів вагітності, якщо: у матері або батька є класичний варіант вродженої гіперплазії кори наднирників; в анамнезі народження дитини з такою патологією. Метою лікування є запобігання маскулінізації статевих органів дівчинки, яка є реальною загрозою, якщо у плода жіночої статі розвивається вроджена гіперплазія. У даному випадку важливо розуміти, що не андрогени матері діють на дитину, а мутантний ген та власні антигени плода. Якщо на етапі прегравідарної підготовки ми лікуємо матір, то на етапі самої вагітності – плід. Слід наголосити, що лікування здійснюється виключно дексаметазоном, оскільки саме цей препарат здатний проникати через плаценту і не викликати вад розвитку плода. Дексаметазон не пригнічує гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову вісь плода. Ефективність лікування контролюється визначенням 17-КС, 17-ОП у матері (зниження їх рівня свідчить про адекватну супресію наднирників). Тактика ведення вагітності при наднирковій ГА має три варіанти. І варіант – на ранніх термінах вагітності проводиться біопсія хоріона, каріотипування (HLA, CYP21B, C4A, C4B). ІІ варіант – амніоцентез на 17-18-му тижнях для визначення 17ОП, андростерону, тестостерону в навколоплідних водах, біопсія хоріона для визначення статі плода. ІІІ варіант – неінвазивні методи діагностики (визначення плодової ДНК в материнській плазмі, УЗД плода на 12-17-му тижнях вагітності з метою визначення статі та розмірів наднирників). Слід відзначити, що таким пацієнткам при вагітності не показані гестагени, оскільки рівні ендогенного прогестерону у них є достатніми або високими. Дидрогестерон показаний вагітним із яєчниковою ГА до 20 тижнів вагітності, але не показаний дексаметазон. Існує точка зору, що у випадку не призначення кортикостероїдів плід починає забезпечувати матір глюкокортикоїдами, що призводить до атрофії наднирників і є причиною загибелі плода в пологах. Таким чином, необхідно якомога раніше визначити стать плода, лікування слід продовжувати до кінця вагітності при наявності плода жіночої статі.

20

www.obstetrics-ua.com

Медична спеціальність | Акушерство та гінекологія