DNA TEST - PRIMARY PREVENTION SENSOR by DNA Medic

Primary Prevention Sensor Maria Smith DEMO5

BREV

Bästa Dr. Maria Smith, Ditt prov av analysen 01/04/2014 kommit oss tillhanda och blev därefter utvärderat på vårt laboratorium enligt högsta ISO 15189 resp. ISO 17025 laboratoriekvalitetsstandard. Resultaten blev sedan bedömda av två helt oberoende genetiker och molekulärbiologer och personligen godkända av mig som laboratorieföreståndare. Efter tillkännagivandet sammanställde vi en personlig redogörelse enbart för dig. Den vill jag härmed förmedla i önskat utförande. Jag tackar för ditt förtroende och hoppas, att du är nöjd med vår service. Om du har några synpunkter, tveka inte att meddela oss om dem. Bara på det viset kan vi ständigt förbättra vår service. Jag hoppas att analysen motsvarat dina förväntningar. Med vänliga hälsningar,

Dr. Daniel Wallerstorfer Bsc. Ansvarig för laboratoriet

Primär Prevention

Personligt analysresultat av:

Dr. Maria Smith | Födelsedatum: 12/03/1980 Beställningsnummer:

DEMO5

Denna rapport innehåller personliga genetiska data och ska behandlas konfidentiellt.

Index Ev. utmönstrade delområden beställdes inte och återfinns inte i häftet. ALLMÄN INFORMATION Hur gener bestämmer vår hälsa

FARMAKOGENETIK Farmaco Sensor (Biverkningar av medicin)

$*$

HIV Sensor (HIV Resistens)

$*$

GYNEKOLOGI Bröst Hälso Sensor (Bröstcancer)

$*$

ANDROLIGI Prostata Hälso-Sensor (Prostatacancer)

$*$

HJÄRTKRETSLOPP Cardiovascular Sensor (Hjärtomloppssjukdom)

Thrombo Sensor (Trombos)

Hypertension Sensor (Högt blodtryck)

ÄMNESOMSÄTTNING Toxo Sensor (Avgiftning)

$*$

Diabetes Sensor (Diabetes mellitus Typ 2)

Alzheimer Sensor (Morbus Alzheimer)

$*$

Järn Sensor (Hemochromatos)

$*$

MOTION Ben Hälso Sensor (Osteoporos)

$*$

Led Sensor (Reumatoid Arthrit)

$*$

MATSMÄLTNING Glutenintolerans

$*$

Lactos Sensor (Laktosintolerans)

$*$

IBD Sensor (Morbus Crohn)

$*$

OPHTALMOLOGI Glaucoma Sensor (Grönstarr)

$*$

AMD Sensor (Syndegeneration)

$*$

ODONTOLOGI Periodontitis Sensor (Parondontos)

$*$

ALLMÄN INFORMATION Tekniska detaljer

Litteraturhänvisning

GENETIK

Hur gener bestämmer vår hälsa Den mänskliga kroppen består av ca 50 biljoner enstaka celler och i varje sådan cell finns en cellkärna, som innehåller de mänskliga kromosomerna. En kromosom består av en ”smal sammanlindad tråd”, den s.k. DNAdubbelhelixen. Kromosom

Celler Kroppen (50 biljoner celler)

DNA dubbelhilix

Laktosgen (LCT)

A = frisk G = risk

Trombosgen (FV)

DNA är den egentliga genetiska koden, följaktligen den mänskliga kroppens uppbyggnad. Denna genetiska kod består hos varje individ av 3,2 miljarder bokstäver och ungefär 1% av denna kod bildar områdena, som vi kallar gener. En gen utgör kroppens eget rättesnöre och har mestadels bara en bestämd funktion. Sålunda finns det gener, som har till uppgift att säga kroppen, hur den kan tillverka blått färgämne, som sedan leder till blå ögon. Det finns också gener, som talar om för kroppen, hur den skall bryta ned näringsmedel i tarmen, för att sedan kunna uppta dem.

Tyvärr är våra gener inte felfria och varje individ bär på speciella gendefekter och genvariationer, som vi antingen ärvt av våra föräldrar eller som av en händelse bildats och sen påverkar vår hälsa. Dessa genvariationer förekommer mycket ofta och är mestadels bara enkla bokstavsändringar i den genetiska koden. De olika variationerna försvagar vårt immunsystem, ökar vår risk för hjärtinfarkt eller försvagar vår syn. Naturligtvis bär var och en av oss på andra variationer, som medför, att många människor är mer riskbenägna för hjärtinfarkt och andra t.ex. för laktosintolerans. Sjukdomar, som i vissa familjer förekommer ofta , är exempel på att den individuella sjukdomsrisken kan variera från familj till familj och person till person.

Sida 1 av 62

Dessa polymorfer kan påverka vår hälsa, men de utgör i många fall inga absoluta fakta för att bli sjuk utan utgör endast en större risk för att insjukna. Om sjukdomen bryter ut, beror på yttre faktorer i miljön och livsstilen. Om en person t.ex. ej tål laktos pga. en genvariation är den personen helt frisk, så länge hon inte dricker mjölk. Besvären kommer först vid viss miljöpåverkan – i det här fallet är det laktosupptagning via näringen. Detta gäller även för andra sjukdomar. Är t.ex. genen, som reglerar upptagningen av järn, defekt, ökar risken för järnbrist och en förebyggande livsstil blir nödvändig för att förebygga sjukdomen och kanske helt hindra den att bryta ut.

Experter uppskattar, att varje människa bär på ca. 2000 gendefekter eller genvariationer, vilka tillsammans påverkar hans hälsa och kropp och i många fall kan leda till sjukdomar. En mängd faktorer kan medföra förändringar i våra gener (även kallade mutationer), som i sällsynta fall kan få positiva följder, men däremot oftast stör en genfunktion och påverkar vår hälsa negativt.

Den i medierna och Hollywood mest bekanta orsaken till gendefekter är radioaktiviteten, varvid radioaktiv strålning tränger in i cellerna och skadar vår genetiska kod och av en slump även våra gener.

Ytterligare en orsak till mutationer och gendefekter är speciella ämnen som exempelvis kol, som förekommer i bränd mat. Det tränger också in i cellerna och skadar våra gener, vilket kan medföra tarm- och några andra cancerformer. Solens UV-strålning skadar likaså våra gener och leder till sjukdomar som hudcancer.

Dessa faktorer kan förändra enstaka gener och störa deras funktion för hela livet, men den största delen av våra genvariationer ärver vi av våra föräldrar. Varje embryo får vid befruktningen av äggcellen hälften av sina gener från pappan och hälften från mamman, vilka tillsammans skapar en ny människa med några egenskaper från varje förälder. Med dessa gener överförs tyvärr även gendefekter och så händer det, att en polymorf, som orsakar hjärtinfarkt, överförs från pappan till sonen och vidare till barnbarnet och i varje generation medför sjukdomen.

Men om gendefekten går i arv, bestämmer slumpen, och så kan det hända, att flera av barnbarnen bär på gendefekten men andra inte.

Följaktligen är varje människa speciell och genom samlingen och kombinationen av olika genetiska variationer har varje individ olika nedärvda hälsosvagheter. Med den nyaste teknologin är det idag möjligt, att undersöka de egna generna och av dessa utläsa våra helt personliga hälsorisker. Med denna vetskap kan man sedan vidta förebyggande åtgärder och i många fall förhindra uppkomsten av sjukdomar. Detta är nästa steg i den preventiva medicinen och en ny generation i hälsovården.

Sida 2 av 62

FARMAKOGENETIK

Hur mediciner påverkar vår kropp. Varje människa reagerar annorlunda på mediciner och medan somliga drar stor nytta av medicinsk behandling, kan oönskade biverkningar utlösa svåra komplikationer hos andra med t.o.m. dödliga konsekvenser. Uppskattningsvis får ca 7 % av klinikpatienter svårartade biverkningar och ca 0,4% dör till följd av dem. Medicinska biverkningar är således den femte vanligaste dödsorsaken i Västvärlden och en stor del av fallen kan härledas till nedärvda gendefekter.

Medicinernas väg genom vår kropp. Om man intar en medicin eller injicerar den går den allra först in i blodomloppet, där de flesta medicinerna gör sin verkan. Därefter registreras medicinen av ett kroppsligt enzym och förberes för nedbrytningen i blodomloppet, varvid de flesta medicinerna förlorar sin verkan. Den deaktiverade medicinen filtreras därpå ur blodet av njurarna och stöts slutligen ut i urinen.

Medicin intas Mediciner visar Verkan/effekt

Enzym-gen

Medicinen förbereds för nedbrytning genom enzym

Medicinen hamnar i urinen

Sida 3 av 62

Konstant medicinterapi Eftersom många läkemedel såsom blodförtunnande warfarin används under en längre period och skall tas regelbundet för att hålla mängden aktivt läkemedel i rätt intervall.

Intag

Medicin i blodet Medicinens verkningsområde

16 h

24 h

32 h

Tid (timmar) På det här viset stannar medicinen inom den riktiga doseringen för att åstadkomma den avsedda verkan.

Gendefekter fördröjer medicinens nedbrytning Tyvärr har många människor en gendefekt i en av sina enzymgener, som spelar en viktig roll i denna process

Medicin intas

Mediciner visar Verkan/effekt

Enzym-gen

Medicinen filtreras inte ur kroppen

Medicinen landar som förut i blodomloppet och visar sin verkan, visserligen utan att förberedas för nedbrytningen och stannar betydligt längre i kroppen. Det är visserligen vid engångsintag knappast ett problem, men om medicinen tas 3 ggr dagligen, stiger koncentrationen i blodet allt högre, tills toxiska biverkningar blir följden.

Sida 4 av 62

Problemet vid upprepat intag när det finns en gendefekt I Warfarinets fall befinner sig blodförtunningen till en början inom den riktiga doseringen. Däremot ökar koncentrationen av medicinen vid konstant intag mer och mer och visar allt starkare blodförtunnande resp. och anti-coaguleringstendenser, tills okontrollerbara blödningar blir följden.

Gendefekt förhindrar nedbrytningen av medicinen Giftig koncentration >>>Biverkningar

Intag Medicin i blodet

Medicinens verkningsområde

16 h Tid (timmar)

24 h

32 h

Det betyder, att 20 % av populationen, som bär på en gendefekt, behöver en betydligt mindre dos av medicinen, då den vanliga dosen skulle leda till allvarliga biverkningar.

Sida 5 av 62

Pro-droger, försteget till aktiv medicin Många mediciner, s.k. "Prodrugs" intas i en inaktiv form och aktiveras först av enzymerna i kroppen. Exempel på sådana mediciner är cancerbehandlings-medicinen Tamoxifen och smärtmedlet Codein. När man tar en sådan medicin, går den i sin inaktiva form in i blodomloppet, där den omvandlas till aktiv form genom enzymerna och får sin önskade verkan. Smärtmedlet Codein omvandlas på det här viset till morfin, som verkar smärtlindrande.

Medicin intas

Enzym-gen

Medicinen aktiveras av enzym

Mediciner visar Verkan/effekt

Medicinen hamnar i urinen

Medicin intas Mediciner visar ingen effekt

Enzym-gen

Medicinen aktiveras inte

Är däremot Enzym-genen defekt, kan inte kroppen omvandla medicinen till aktiv form och medicinen blir därigenom verkningslös. I Codeinets fall börjar efter intaget ingen smärtlindring utan man måste gå över till en annan medicin. I Tamoxifenets fall, en medicin som förebygger uppkomsten av blodcancer, är emellertid medicinens felande verkan inte märkbar och man är inte medveten om det, förrän cancern utvecklas.

Medicinen filtreras inte ur kroppen

Sida 6 av 62

Doseringsanvisningar för läkaren Denna genanalys ger information om nedbrytningshastigheten hos medicinska läkemedel, som kan vara relevant vid doseringen av medicinen. Då måste man ta i beaktande, att analysen kan hänvisa till nedbrytningsproblem, men inte kan ersätta den professionella åsikten och ansvaret för rätt dosering. Vår rekommendation för en riktig dosering är följande:

Rekommenderad dos: ~100% Detta är normaltillståndet, när de relevanta generna inte innehåller några mindre presterande genvariationer. Dosera medicinen som vanligt.

Rekommenderad dos: ~20%, ~50%, ~70% etc. Funktionen hos involverade enzymer är starkt begränsad och nedbrytningshastigheten hos medicinen är förmodligen starkt reducerad. Vi rekommenderar att använda ett alternativt preparat. Bara om absolut nödvändigt rekommenderar vi att börja terapin med en mindre dos under sträng övervakning.

Rekommenderad dos: 0% Funktionen hos involverade enzymer är starkt begränsad och nedbrytningshastigheten hos medicinen är förmodligen starkt reducerad. Vi rekommenderar att använda ett alternativt preparat. Bara om absolut nödvändigt rekommenderar vi att börja terapin med en mindre dos under sträng övervakning.

Sida 7 av 62

FARMAKOGENETIK

Farmakogenetiska gener Följande gener och Polymorphismer har inflytande på nedbrytningen och effekten av olika mediciner. Analysen kom till följande resultat: Farmakogenetik Medicin-Kategori 1

Polymorphism

Genens tillstånd

Nedbrytning av medicin

Cytochrome P-450 2D6

2549 A/del (Allele*3)

Aktiv

snabb

Cytochrome P-450 2D6

1846 G/A (Allele*4)

Aktiv

snabb

Cytochrome P-450 2D6

1707 T/del (Allele*6)

Aktiv

snabb

Cytochrome P-450 2D6

2935 A/C (Allele*7)

Aktiv

snabb

Cytochrome P-450 2D6

1758 G/T (Allele*8/14)

Aktiv

snabb

ULTRA RAPID METABOLIZER

EXTENSIVE METABOLIZER

INTERMEDIATE METABOLIZER

POOR METABOLIZER

Ditt resultat

Medicin-Kategori 2

Polymorphism

Genens tillstånd

Nedbrytning av medicin

Cytochrome P-450 2C9

Arg144Cys (Allele*2)

Inaktiv

långsam

Cytochrome P-450 2C9

Ile359Leu (Allele*3)

Aktiv

snabb

ULTRA RAPID METABOLIZER

EXTENSIVE METABOLIZER

INTERMEDIATE METABOLIZER

POOR METABOLIZER Ditt resultat

Medicin-Kategori 3

Polymorphism

Genens tillstånd

Nedbrytning av medicin

Cytochrome P-450 2C19

681 G/A (Allele*2)

Aktiv

snabb

ULTRA RAPID METABOLIZER

EXTENSIVE METABOLIZER

INTERMEDIATE METABOLIZER

POOR METABOLIZER

Ditt resultat

Medicin-Kategori 4

Polymorphism

Genens tillstånd

Nedbrytning av medicin

NAT2

G191A

Normal

NAT2

C282T

Normal

NAT2

T341C

Normal

NAT2

C481T

Normal

NAT2

G590A

Normal

NAT2

A803G

Normal

NAT2

G857A

Normal

ULTRA RAPID METABOLIZER

EXTENSIVE METABOLIZER

INTERMEDIATE METABOLIZER

Ditt resultat

Sida 8 av 62

POOR METABOLIZER

Medicin-Kategori 5

Polymorphism

Genens tillstånd

Nedbrytning av medicin

Cytochrome P-450 3A4

rs28371759 (Allele*18)

Aktiv

snabb

ULTRA RAPID METABOLIZER

EXTENSIVE METABOLIZER

INTERMEDIATE METABOLIZER

POOR METABOLIZER

Ditt resultat

Medicin-Kategori 6

Polymorphism

Genens tillstånd

Nedbrytning av medicin

Cytochrome P-450 3A5

rs776746 (Allele*1)

Inaktiv

långsam

ULTRA RAPID METABOLIZER

RAPID METABOLIZER

EXTENSIVE METABOLIZER

POOR METABOLIZER

Ditt resultat

Medicin-Kategori 7

Polymorphism

Genens tillstånd

Nedbrytning av medicin

Cytochrome P-450 2E1

rs72559710 (Allele*2)

Aktiv

snabb

ULTRA RAPID METABOLIZER

EXTENSIVE METABOLIZER

INTERMEDIATE METABOLIZER

POOR METABOLIZER

Ditt resultat

Medicin-Kategori 8

Polymorphism

Genens tillstånd

Nedbrytning av medicin

Cytochrome P-450 1A2

rs2069514 (*1C)

Aktiv

snabb

Cytochrome P-450 1A2

rs762551 (*1F)

Aktiv

mycket snabb

ULTRA RAPID METABOLIZER

EXTENSIVE METABOLIZER

INTERMEDIATE METABOLIZER

POOR METABOLIZER

Ditt resultat

Genetiska variationer SYMBOL

rs NCBI

POLYMORPH.

GENTYP

RESPOND

PROTEKTIV

RISK

NOS1AP

rs10494366

T>G

T/T

VKORC

rs9923231

C>T

T/T

RESPOND

LEGENDE: EXTENSIVA METABOLIZER = Enzymerna för denna medicingrupp fungerar tillräckligt och kan omvandla och bryta ned särskilda mediciner. INTERMEDIATE METABOLIZER = Enzymproduktionen är begränsad och kroppen kan endast långsamt omvandla och bryta ned mediciner. POOR METABOLIZER = Enzymerna produceras inte eller klarar inte av att omvandla eller bryta ned vissa mediciner.

Sida 9 av 62

VETENSKAP

Pharmaco Sensor CYP450 2D6 - cytochrome P450, family 2, subfamily D, polypeptide 6 Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) är ett enzym, som genom oxidation resp. hydrolys av olika substrater är delaktigt i ämnesomsättningen av mediciner. Denna process påverkas starkt av de genetiska varianterna av den föreliggande CYP2D6-genen resp. Allelen. AE

Genotyp

URM

Resultat möjligheter Särskilda mediciner bryts ned snabbt och måste ges i större doser

70% Mediciner, som bryts ned av detta enzym bryts ned normalt Prodroger, som aktiveras av detta enzym, blir normalt aktiverade

16% Mediciner, som bryts ned av detta enzym bryts bara ned långsamt Prodroger, som skulle aktiveras av detta enzym, blir knappast aktiverade

Mediciner, som bryts ned av detta enzym bryts ned mycket långsamt Prodroger, som aktiveras av detta enzym, blir normalt aktiverade

Litteratur Zhou SF. et al. Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance: Part I. Clin Pharmacokinet. 2009,48(11):689-723. Stüven et al. Rapid detection of CYP2D6 null alleles by long distance- and multiplex-polymerase chain reaction. Pharmacogenetics. 1996 Oct,6(5):417-21.

CYP450 2C9- cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 9 Cytokrom P450 2C9 (CYP2C9) Enzymet exprimeras huvudsakligen i levern och är där delaktigt i oxidationen av xenobiotiska och endogena substanser. CYP2C9 spelar en viktig roll i omsättningen AE

Genotyp

Resultat möjligheter

77% Mediciner, som bryts ned av detta enzym bryts ned normalt Prodroger, som aktiveras av detta enzym, blir normalt aktiverade

21% Mediciner, som bryts ned av detta enzym bryts bara ned långsamt Prodroger, som skulle aktiveras av detta enzym, blir knappast aktiverade

Mediciner, som bryts ned av detta enzym bryts ned mycket långsamt Prodroger, som aktiveras av detta enzym, blir normalt aktiverade

Litteratur Van Booven D. et al. Cytochrome P450 2C9-CYP2C9 Pharmacogenetics and genomics (2010)

Sida 10 av 62

VKORC - Vitamin K epoxide reductase complex (rs9923231) Vitamin K-Epoxidreduktase (VKOR) är ett Membranprotein i ER (Endoplasma-tiskt Retikulum), som medverkar i bildningen av blodkoa-guleringsfaktorer. Blodkoaguleringshämmaren Warafin inhiberar VKOR-aktiviteten. Denna inhibering kan förhindras genom defekter i VKORC-genen. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

C/C

40% Ingen dos anpassning för blodförtunnaren Wafarin

C/T

40% Dosanpassning (reducerad) för blodförtunnaren Wafarin

T/T

20% Dosanpassning (reducerad) för blodförtunnaren Wafarin

Litteratur Anderson J. L. et al. Randomized trial of genotype-guided versus standard warfarin dosing in patients initiating oral anticoagulation. Circulation. 2007 Nov 27,116(22):2563-70 Flockhart D. A. et al. Pharmacogenetic testing of CYP2C9 and VKORC1 alleles for warfarin. Genet Med. 2008 Feb,10(2):139-50. International Warfarin Pharmacogenetics Consortium Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data. N Engl J Med. 2009 Feb 19,360(8):753-64.

CYP450 2C19 cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 19 Cytokrom P450 2C19 (CYP2C19) enzymet medverkar i den oxi-dativa metabolismen av diverse mediciner som Antidepressiva, Neuroleptika, Lugnande medel och Protonpumphämmare. CYP2C19 erbjuder en alternativ ämnesomsättningsväg för CPY2D6. Defekter i CYP2C19-genen kan öka den enzymatiska aktiviteten eller reducera den. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

69% Mediciner, som bryts ned av detta enzym bryts ned normalt Prodroger, som aktiveras av detta enzym, blir normalt aktiverade

28% Mediciner, som bryts ned av detta enzym bryts bara ned långsamt Prodroger, som skulle aktiveras av detta enzym, blir knappast aktiverade

Mediciner, som bryts ned av detta enzym bryts ned mycket långsamt Prodroger, som aktiveras av detta enzym, blir normalt aktiverade

Litteratur Sheffield L. J. et al. Clinical use of pharmacogenomic tests in 2009. Clin Biochem Rev. 2009 May,30(2):55-65. Hodgson K. et al. Genetic differences in cytochrome P450 enzymes and antidepressant treatment response. J Psychopharmacol. 2014 Feb,28(2):133-41.

NAT2 - N-acetyltransferase 2 (arylamine N-acetyltransferase) Arylamin-N-Acetyltransferaser 2 (NAT2) medverkar vid Avgiftningen av mediciner och kroppens egna ämnen genom Acetylering. Så omvandlas giftiga och cancer-framkallande ämnen och kan på så vis utsöndras. Polymorfismer kan leda till en förändrad enzymatisk aktivitet av NAT2-proteinet. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

45% Mediciner, som bryts ned av detta enzym bryts ned normalt Prodroger, som aktiveras av detta enzym, blir normalt aktiverade

30% Mediciner, som bryts ned av detta enzym bryts bara ned långsamt Prodroger, som skulle aktiveras av detta enzym, blir knappast aktiverade

25% Mediciner, som bryts ned av detta enzym bryts ned mycket långsamt Prodroger, som aktiveras av detta enzym, blir normalt aktiverade

Litteratur Daly A. K. et al. Pharmacogenomics of adverse drug reactions. Genome Med. 2013 Jan 29,5(1):5. Barbieri R. B. et al. Genes of detoxification are important modulators of hereditary medullary thyroid carcinoma risk. Clin Endocrinol (Oxf). 2013 Aug,79(2):288-93. Int. braz j urol. vol.30 no.4 Rio de Janeiro Jul., Aug. 2004, Rama D. Mittal, Daya S.L. Srivastava, Anil Mandhani

Sida 11 av 62

CYP3A4 - cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 4 Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) exprimieras i levern och spelar en roll vid aktivering resp. Hydroxyliering av skilda mediciner och kroppens egna substanser. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

96% Mediciner, som bryts ned av detta enzym bryts ned normalt Prodroger, som aktiveras av detta enzym, blir normalt aktiverade

Mediciner, som bryts ned av detta enzym bryts bara ned långsamt Prodroger, som skulle aktiveras av detta enzym, blir knappast aktiverade

Mediciner, som bryts ned av detta enzym bryts ned mycket långsamt Prodroger, som aktiveras av detta enzym, blir normalt aktiverade

Litteratur Chiang TS et al. Enhancement of CYP3A4 Activity in Hep G2 Cells by Lentiviral Transfection of Hepatocyte Nuclear Factor-1 Alpha. PLoS One. 2014 Apr 14,9(4):e94885. Lee JS et al. Screening of Genetic Polymorphisms of CYP3A4 and CYP3A5 Genes. Korean J Physiol Pharmacol. 2013 Dec,17(6):479-84. Okubo M et al. CYP3A4 intron 6 C>T polymorphism (CYP3A4*22) is associated with reduced CYP3A4 protein level and function in human liver microsomes. J Toxicol Sci. 2013,38(3):349-54.

CYP3A5 - cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 5 Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) exprimieras i levern och spelar en roll vid aktivering resp. Hydroxyliering av skilda mediciner och kroppens egna substanser. AE

Genotyp

URM

Resultat möjligheter Särskilda mediciner bryts ned snabbt och måste ges i större doser

10% Särskilda mediciner bryts ned snabbt och måste ges i större doser

89% Berörda mediciner bryts ned normalt

Litteratur Lee JS et al. Screening of Genetic Polymorphisms of CYP3A4 and CYP3A5 Genes. Korean J Physiol Pharmacol. 2013 Dec,17(6):479-84. Roden Dan M et al. Pharmacogenomics: the genetics of variable drug responses Circulation (2011)

CYP2E1 - cytochrome P450, family 2, subfamily E, polypeptide 1 Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) exprimieras i levern och spelar en roll vid aktivering resp. Hydroxyliering av skilda mediciner och kroppens egna substanser. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

97% Mediciner, som bryts ned av detta enzym bryts ned normalt Prodroger, som aktiveras av detta enzym, blir normalt aktiverade

Mediciner, som bryts ned av detta enzym bryts bara ned långsamt Prodroger, som skulle aktiveras av detta enzym, blir knappast aktiverade

Mediciner, som bryts ned av detta enzym bryts ned mycket långsamt Prodroger, som aktiveras av detta enzym, blir normalt aktiverade

Litteratur Sheng YJ et al. The association between CYP2E1 polymorphisms and hepatotoxicity due to anti-tuberculosis drugs: A meta-analysis. Infect Genet Evol. 2014 Jun,24:34-40. De Bock L. et al. Quantification of cytochrome 2E1 in human liver microsomes using a validated indirect ELISA. J Pharm Biomed Anal. 2014 Jan 25,88:536-41.

Sida 12 av 62

CYP1A2 - cytochrome P450, family 1, subfamily A, polypeptide 2 CYP1A2 (Cytokrom P450 1A2) är ett Hemprotein-Enzym, som är delaktigt i olika ämnesomsättnings-processer. Det omsätter diverse Xenobiotika som Koffein, Aflatoxin B1 och mediciner som Paracetamol. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

URM

14% Särskilda mediciner bryts ned snabbt och måste ges i större doser

53% Mediciner, som bryts ned av detta enzym bryts ned normalt Prodroger, som aktiveras av detta enzym, blir normalt aktiverade

28% Mediciner, som bryts ned av detta enzym bryts bara ned långsamt Prodroger, som skulle aktiveras av detta enzym, blir knappast aktiverade

Mediciner, som bryts ned av detta enzym bryts ned mycket långsamt Prodroger, som aktiveras av detta enzym, blir normalt aktiverade

Litteratur Hubacek JA. et al. Drug metabolising enzyme polymorphisms in Middle- and Eastern-European Slavic populations. Drug Metabol Drug Interact. 2014,29(1):29-36.

NOS1AP - Nitric oxide synthase 1 (neuronal) adaptor protein (rs10494366) Nitric oxide syntas 1 adaptor protein (NOS1AP) är ett adaptorprotein, som är bundet till Signalmolekylen nNos (neuronal nitric oxide syntas) och möjliggör interaktioner med andra molekyler. NOS1AP Polymorfismer är förknippade med ett förlängt QTintervall och en förhöjd risk för hjärtsjukdomar. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

T/T

30% medicinen Glibenclamid är effektiv medicinen Tolbutamid är mindre effektiv dödskvoten är högre med denna medicin medicinen Glimepirid är mindre effektiv dödskvoten med denna medicin är högre

G/T

44% dödskvoten är högre med denna medicin medicinen Sulfonyluria är mindre effektiv dödskvoten är högre med denna medicin medicinen Tolbutamid är effektiv medicinen Glimepirid är effektiv

G/G

26% medicinen Glibenclamid är mindre effektiv dödskvoten är högre med denna medicin medicinen Sulfonyluria är mindre effektiv dödskvoten är högre med denna medicin medicinen Tolbutamid är effektiv medicinen Glimepirid är effektiv

Litteratur Tomás M et al. Polymorphisms in the NOS1AP gene modulate QT interval duration and risk of arrhythmias in the long QT syndrome. JACC. 2010 Jun 15,55(24):2745-52. Treuer AV et al. NOS1AP modulates intracellular Ca(2+) in cardiac myocytes and is up-regulated in dystrophic cardiomyopathy. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2014 Mar 13,6(1):37-46. eCollection 2014. Becker et al. Common variation in the NOS1AP gene is associated with reduced glucose-lowering effect and with increased mortality in users of sulfonylurea. Pharmacogenet Genomics. 2008 Jul,18(7):591-7.

Sida 13 av 62

Förebyggande vård Tidig diagnos Behandling

CARDIOVASCULAR SENSOR Prevention och behandling av störningen av fettämnesomstättningen • Analys av mer än 18 genvariationer • Anlag för Cholesterol- (HDL och LDL), definiera Homozystein- och Triglyceridvärden • Är Omega3 lämpligt eller kontraproduktivt för Cholesterolvärden? • Definiera anlag för plötslig hjärtdöd (Long QT invervall) • Lämpliga mikronäringsämnen för prevention och behandling • Analyser av 19 genetiska variationer, för effekten av 26+ relevanta mediciner • Bättre läkningschanser genom optimal medicinsk terapi • Läkares ledning för den optimala förebyggande vården

HJÄRTKRETSLOPP

Kardiovaskulära sjukdomar Kolesterol och Triglycerider är livsnödvändiga fetter, som vår kropp använder för att bilda cellmembran och lagra energi, för att uppta fettlösliga vitaminer och bilda hormoner. Då dessa fetter är så livsnödvändiga, producerar vår kropp själv kolesterol, som fördelas genom blodbanorna och tillhandahålls i hela kroppen för cellbildningen. På det här sättet producerar vår kropp själv ca. 70 % av det nödvändiga kolesterolet och hämtar de resterande 30 % ur vår näring. Eftersom mer kolesterol upptas i blodet efter en måltid, finns det stränga regleringsmekanismer, som långsiktigt håller kolesterolspegeln på normalnivå. Om det finns för mycket kolesterol i blodet, transporteras det till levern i form av HDLkolesterin och filtreras ur blodet. På det här viset sänks kolesterinspegeln. Transporten går visserligen även i den andra riktningen, då kolesterinet överförs från levern till blodet. Härigenom höjs kolesterinspegeln i blodet. Då en hög kolesterinspegel kan utlösa sjukdomen arterioskleros, är naturligtvis en låg kolesterinspegel för ett sunt liv önskvärd.

ämnesomsättningen, är följaktligen en kost anpassad efter dina gener mycket viktig.

Därför anses HDL-kolesterol, som är det just utsöndrade kolesterolet, som "bra" kolesterol. LDL-kolesterol, som transporteras från levern till blodomloppet, betraktas som "dåligt" kolesterol.

Därför är det viktigt för ett sunt liv att bevara en hög HDL- och en låg LDLkolesterolspegel. Ett antal gener är antingen ansvariga för regleringen av kolesteroloch triglyzeridvärden eller höjer risken för kardiovaskulära sjukdomar. Personer, som bär på defekter i en eller flera av dessa gener måste du vara vaksam på mängden av intaget av fett. Då kosten har största betydelse för

Sida 15 av 62

Störningar i hjärtrytmen Det Långa-QT-Syndromet är en livsfarlig sjukdom, som hos annars fullkomligt friska personer kan leda till plötslig hjärtdöd. Hjärtats slag utlöses med hjälp av en konstant återkommande elektrisk impuls, som berör hela hjärtat. Tiden från att hjärtslaget startar till tidpunkten, då cellerna förbereder sig för nästa hjärtslag, kallar man QT-tid. Är denna särskilt lång, finns härigenom risken, att det i speciella situationer uppstår anfallslika hjärtrusningstillstånd, hjärtsvikt, svindelattacker eller svimningsanfall. I värsta fall slutar sådana händelser med hjärtstillestånd pga. kammarflimmer. De flesta, som drabbas av denna sjukdom, märker emellertid inga symptom, förrän en livshotande situation utvecklats. Symptomen och anfallen förekommer oftast i samband med kroppslig belastning eller stress. Med hjälp av ett EKG i avslappnat tillstånd och en genanalys kan man bättre identifiera patienter med särskilt hög risk.

kretslopp, sockersjukan diabetes mellitus, kraftig övervikt, en ålder över 55 år, extrem kroppslig aktivitet och intaget av särskilda mediciner. Om man fått diagnosen förlängt QT-intervall i nämnda situationer, kan man som förebyggande åtgärd i förekommande fall behandla patienten medicinskt . Numera är det möjligt att låta testa sin personliga risk genom en genanalys, för att konstatera, om man hör till riskgruppen och för att i sådana fall reagera riktigt. Allvarliga konsekvenser som plötslig hjärtdöd kan härigenom mestadels undvikas.

Förlängningen av QT-tiden själv är normalt inte kännbar. Fler än hälften av patienterna med ett Långt-QT-syndrom har inga som helst besvär. När symptom uppstår, så förorsakas dessa redan av potentiellt livshotande hjärtsvikt, som måste bedömas som ett allvarligt sjukdomstecken. Då handlar det om pågående (> 30 sek.) eller ej-pågående (< 30 sek.) hjärtrusning; som beroende på tidslängd och pulsfrekvens, kroppskonstitution och det allmänna tillståndet ibland inte märks eller kan leda till svindel, plötslig avsvimning eller t.o.m. hjärtstillestånd och därpå följande plötslig hjärtdöd. Då hjärtrusning mestadels inträffar plötsligt och vid kroppslig belastning eller i stressituationer, kommer symptomen ofta helt oväntat och när man mår bra i de beskrivna situationerna. Det i första hand viktigaste för dem, som är utsatta för en genetisk risk, är att förebygga uppkomsten av symptomen. Detta med hjälp av en noggrann läkarkontroll av hjärtfrekvensen vid risksituationer. Till dessa hör sjukdomar i hjärtverksamhetens

Sida 16 av 62

HJÄRTKRETSLOPP

Relevanta gener för hjärt blodcirkulationsstörningar I vetenskapen har man redan identifierat flera gener och polymorfer med en risk för diverse kardiovaskulära komplikationer. Genom analysen av dessa polymorfer kan man av resultatet fastställa sjukdomsrisken liksom andra för denna sjukdom relevanta genetiska egenskaper.

Cardiovascular Sensor (Hjärtomloppssjukdom) SYMBOL

rs NCBI

POLYMORPH.

GENTYP

RESPOND

PROTEKTIV

RISK

CHD13

rs8055236

G>T

G/G

RISK

CHDS8

rs1333049

G>C

G/G

APOA5

rs662799

-1131T>C

A/A

PON1

rs662

Q192R

G/G

PROTEKTIV

RISK

PON1

rs854560

L55M

T/T

APOB

rs5742904

R3500Q

A/A

RISK

SREBF2

rs2228314

Gly595Ala

G/G

RISK

NOS3

Ins/Del Int. 4

Ins/Del Intron 4

Ins/Ins

NOS3

rs2070744

-786 T/C

C/C

RISK

NOS3

rs1799983

Glu298Asp

G/G

APOA1

rs670

-75G > A

G/G

RESPOND

MTRR

rs1801394

Ile22Met

A/A

MMP3

rs3025058

5A/6A

T/T

RISK

GJA4

rs1764391

Pro319Ser

C/C

RISK

ITGB3

rs5918

Leu33Pro

C/C

RESPOND

RISK

CETP

rs708272

Taq1(B1>B2)

C/C

RISK

MTHFR

rs1801133

C>T

C/C

APOE

rs429358

T>C

T/T

APOE

rs7412

T>C

T/T

APOE TYP

kombination

E2/E3/E4

E2/E2

RESPOND

NOS1AP

rs16847548

T>C

T/T

NOS1AP

rs12567209

G>A

G/G

NOS1AP

rs10494366

T>G

T/T

LEGEND/BERÄTTELSE: rsNCBI = beteckningen på den undersökta variationen, polymorfism = form av genetisk variation, ODDS RATIO = X-ggr så stor sjukdomsrisk, som utlöses genom polymorfismen; Gentyp = personligt analysresultat, RESPONDER = genom den genetiska variationen reagerar din kropp på något, PROTEKTIV = genom den genetiska variationen har du ett visst skydd mot sjukdomen, RISK = denna variation ökar risken för sjukdomen hos dig.

Sida 17 av 62

Sammanfattning av effekterna Då flera risk-gener, som ger upphov till diverse kardiovaskulära komplikationer, analyserats inom ramen för denna analys och många av dessa risk-variationer inte sällan förekommer, är nästan varje individ drabbad av en särskild genetisk risk. Därför är det möjligt, att du bär på fler risk-variationer än befolkningsgenomsnittet och därför har en större risk att insjukna. Det kan däremot också vara möjligt att bära på färre risk-variationer än den allmänna befolkningen, varigenom du har visst skydd mot uppkomsten av sjukdomen. Här ser du en resumé av effekterna, som de genetiska variationerna har på din hälsa och din kropp: ➤ Du har en i jämförelse med befolkningsgenomsnittet en 12.6 X ggr så stor risk att insjukna i Koronar Hjärtsjukdom ➤ Starka anlag för höga LDL-kolesterolvärden ➤ Svaga anlag för höga Triglyzeridvärden ➤ Vitamin B2 har ingen homozysteinsänkande effekt ➤ Omega3 fettsyror försämrar ditt kolesterinvärde ➤ Aspirin erbjuder inget skydd mot trombos i risksituationer ➤ Anlag för låga HDL-kolesterolvärden Risk för KHK, artheroskleros och hjärtinfarkt SKYDD

GENOMSNITTSRISK

ÖKAD

▲ Effekt av omega3 på HDL-kolesterin

Anlag för LDL-kolesterinvärden NORMAL

ÖKAD

FÖRBÄTTRING

FÖRSÄMRING

▲

▲ Anlag för HDL-kolesterinvärden NORMAL

LÅG

Anlag för triglyzeridvärden NORMAL ▲

▲ Anlag för homozysteinvärden NORMAL

ÖKAD

Effekten av aspirin för thrombosprevention SKYDD INGEN/INGET ▲

▲ Effekt av vitamin B2 på homozystein SÄNKNING INGEN/INGET ▲

Risk för plötsligt hjärtstillestånd (QT) NORMAL ▲

Sida 18 av 62

ÖKAD

HJÄRTKRETSLOPP

Prevention och vård Eftersom du har ett indirekt anlag för koronar hjärtsjukdom, är förebyggande vård speciellt viktig för dig för att förbli frisk. Därför är det särskilt viktigt för dig att kontrollera normaliseringen av blodfettvärdena redan före en ev. uppkomst av sjukdomen. Tala då med din läkare om din ökade risk och börja ett kontrollprogram med honom, genom vilket ditt kolesterol (HDL- och LDL) liksom triglyceridvärde mäts ca två gånger per år. De förebyggande åtgärderna och behandlingsmöjligheterna för resp. blodfetter är listade en och en och bör vid behov och i förekommande fall följas under din läkares ledning. Förebyggande åtgärder ➤ Bedriv sport resp. se till att röra dig regelbundet. ➤ Bäst är uthållighetsträning av olika slag (gång, stavgång, cykling, simning, styrketräning etc.) och kontrollera din vikt. Vi rekommenderar minst 30 min. rörelse 5 dagar i veckan. ➤ Självfallet bör var och en låta bli att röka, i synnerhet som det är en särskilt stark riskfaktor för kranskärlssjukdomar. Därför skulle alla (särskilt genetiskt förbelastade personer) absolut låta bli att röka. ➤ Liten alkoholförbrukning av max. en alkoholisk dryck per dag är tillåtet. ➤ Måltider bör som regel tillagas med lite fett. Då är fisk, fågel och magert kött att rekommendera. Men man bör minska på feta köttvaror som korv, späck, fett kött och inälvor såsom feta ostsorter. ➤ Vid konsumtion av mjölkprodukter bör man akta sig för lättmjölk, mager ost och yoghurt. ➤ Ät som regel litet animaliska livsmedel och använd i huvudsak vegetabiliska oljor. ➤ Inta flera gånger per dag fiber i form av frukt och grönsaker.

Omega 3 ➤ Omega-3-fettsyror rekommenderas oftast mot högt kolesterol, men hos dig försämras förmodligen ytterligare Omega-3-fettsyrorna p.g.a. din APOA1-gen. Försök hellre med phytosteroler som näringsersättningsmedel.

Om blodfettsvärdena trots en sund levnadsstil inte normaliserats, bör man tillgripa medicinsk behandling. Som valmöjlighet finns statiner, gallsyrebindare, fibrater, niazin (vitamin B3) och kolesterolsynthes- och resorptionshämmare. Vilken medicin som i så fall är lämplig för dig, avgör din läkare. Då man mestadels bara kan förhindra en försämring av sjukdomen vid långt framskriden arterioskleros, är förebyggande vård i det här fallet särskilt viktigt.

Sida 19 av 62

HJÄRTKRETSLOPP

Effekt av relevant medicinering Den genetiska profilen har följande effekt på medicinen, som kommer ifråga vid diverse kardiovaskulära komplikationer och besläktade sjukdomar. Denna information bör gälla som möjlig varning för biverkningar och hjälpa din läkare att välja den riktiga dosen.

Mediciner för störningar i hjärtrytmen (Antiarrhythmikum) Mediciner för behandling Verkan/effekt av störningar i hjärtrytmen

Nedbrytning

Biverkning

Rekom. dos*

Alternativ?

amiodarone

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

dronedarone

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

encainide

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

flecainide

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

mexiletine

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

procainamide

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

propafenone (FDA!)

troligt starkare

~140%

Ofta

~140%

Byte önskvärt

quinidine (FDA!)

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

sparteine

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

Mediciner mot hjärtsjukdomar (bl.a. Beta Blockerare) Mediciner för behandling Verkan/effekt av blodtryck

Nedbrytning

Biverkning

Rekom. dos*

Alternativ?

alprenolol

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

carvedilol (FDA!)

Normal

~80%

Ofta

~100%

Ej nödvändig

cilostazol

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

debrisoquine

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

eplerenone

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

hydralazine (FDA!)

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

isosorbide-dinitrate (FDA!)

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

metoprolol (FDA!)

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

nebivolol

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

perhexiline

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

propranolol (FDA!)

Normal

~110%

Normal

~120%

Ej nödvändig

s-metoprolol

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

timolol

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

Sida 20 av 62

Kolesterolsänkande medicin (Statine) Mediciner för kolesterolsänkning

Verkan/effekt

Nedbrytning

Biverkning

Rekom. dos*

Alternativ?

atorvastatin

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

cerivastatin

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

fluvastatin

Normal

~21%

Ofta

~20%

Byte önskvärt

lescol

Normal

~21%

Ofta

~20%

Byte önskvärt

lovastatin

troligt starkare

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

Doseringsrekommendationer för läkaren: ~100% ( dosera helt enkelt normalt), ~20% (börja med mindre dos och öka vid behov under övervakning), 0% (använd om möjligt alternativpreparat), 200% (börja vid normal 100%-ig dos och öka vid behov ända till 200%).

* Det riktiga valet och dosen av mediciner ligger alltid inom läkarens ansvarsområde. Bestäm aldrig själv att sluta med eller ändra dosen av en medicin.

Sida 21 av 62

VETENSKAP

Cardiovascular Sensor CDH13 - Cadherin 13 (rs8055236) CDH13 genen är kodad för ett protein av Cadherin Superfamiljen. Proteinet är lokaliserat på cellembranet och exprimieras bl.a. i hjärta, i aortaväggen, i neuroner och i ryggmärgen. Polymorfismen rs8055236 förknippas med en förhöjd risk för hjärtsjukdomar. AE

Genotyp

T/T

T/G

34% Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom (OR: 1.91)

G/G

64% Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom (OR: 2.23)

Resultat möjligheter Ingen förhöjd sjukdomsrisk

Litteratur The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Linnea M. Baudhuin. Genetics of coronary artery disease: focus on genome-wide association studies. Am J Transl Res. 2009, 1(3): 221–234.

CHDS8 - Koronar hjärtsjukdom, känslighet för, 8 (rs1333049) Polymorfismen rs1333049 på genen CHDS8 (Coronary hjärtsjukdom, mottaglig till, 8) förknippades upprepade ggr med en förhöjd risk för hjärtsjukdomar. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

G/G

30% Ingen förhöjd sjukdomsrisk

G/C

50% Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom (OR: 1.47)

C/C

20% Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom (OR: 1.9)

Litteratur Bilguvar K. et al. Susceptibility loci for intracranial aneurysm in European and Japanese populations. Nat Genet. 2008 Dec,40(12):1472-7. Helgadottir A. et al. The same sequence variant on 9p21 associates with myocardial infarction, abdominal aortic aneurysm and intracranial aneurysm. Nat Genet. 2008 Feb,40(2):217-24. Helgadottir A. et al. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction. Science. 2007 Jun 8,316(5830):1491-3. Karvanen J. et al. The impact of newly identified loci on coronary heart disease, stroke and total mortality in the MORGAM prospective cohorts. Genet Epidemiol. 2009 Apr,33(3):237-46.

Sida 22 av 62

APOA5 - Apolipoprotein A-V (rs662799) Apolipoprotein A-V spelar en viktig roll vid regleringen av Plasma- Triglycerider. Rs662799 Polymorfismen leder till en förhöjning av dessa värden, vilket ökar risken för Koronar hjärtsjukdom, Arterioskleros och hjärtinfarkt. Dessutom visade det sig, att bärare av G-Allel visar en liten viktökning vid fettsnål kost. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

A/A

96% Ingen förhöjd sjukdomsrisk

A/G

Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom (OR: 1.98) /Arterioskleros/Hjärtinfarkt anlag för låga HDL Kolesterolvärden (det goda Kolesterinet) anlag för förhöjda Triglycerid-värden

G/G

Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom (OR: 1.98) /Arterioskleros/Hjärtinfarkt anlag för låga HDL Kolesterolvärden (det goda Kolesterinet) anlag för förhöjda Triglycerid-värden

Litteratur Aberle J. et al. A polymorphism in the apolipoprotein A5 gene is associated with weight loss after short-term diet. Clin Genet. 2005 Aug,68(2):152-4. Aouizerat B. E. et al. Genetic analysis of a polymorphism in the human apoA-V gene: effect on plasma lipids. J Lipid Res. 2003 Jun,44(6):1167-73. Dorfmeister B. et al. The effect of APOA5 and APOC3 variants on lipid parameters in European Whites, Indian Asians and Afro-Caribbeans with type 2 diabetes. Biochim Biophys Acta. 2007 Mar,1772(3):355-63.

PON1 - Paraoxonase 1 (rs662) Paraoxonase (PON1) är ett antioxidativt verkande enzym, som är delaktigt i undanröjandet av radikaler och fett-omsättningen. Polymorfismerna rs662 och rs854560 leder till en mindre katalytisk aktivitet och till en förhöjd kardiovaskulär sjukdomsrisk. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

A/A

43% Ingen förhöjd sjukdomsrisk

G/A

47% Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom/Arterioskleros/Hjärt-infarkt

G/G

10% Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom/Arterioskleros/Hjärt-infarkt

Litteratur Regieli et al. Paraoxonase variants relate to 10-year risk in coronary artery disease: impact of a high-density lipoprotein-bound antioxidant in secondary prevention. J Am Coll Cardiol. 2009 Sep 29,54(14):1238-45. Hassan et al. The Q192R polymorphism of the paraoxonase 1 gene is a risk factor for coronary artery disease in Saudi subjects. Mol Cell Biochem. 2013 Aug,380(1-2):121-8.

PON1 - Paraoxonase 1 (rs854560) Paraoxonase (PON1) är ett antioxidativt verkande enzym, som är delaktigt i undanröjandet av radikaler och fett-omsättningen. Polymorfismerna rs662 och rs854560 leder till en mindre katalytisk aktivitet och till en förhöjd kardiovaskulär sjukdomsrisk. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

T/T

18% Ingen förhöjd sjukdomsrisk

A/T

46% Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom/Arterioskleros/Hjärt-infarkt

A/A

36% Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom/Arterioskleros/Hjärt-infarkt

Sida 23 av 62

APOB R3500Q - Apolipoprotein B (rs5742904) Apolipoprotein B (ApoB) ist Huvudproteinbeståndsdelen av LDL (Low Density Lipoprotein) proteiner, som är ansvariga för Kolesterin-transporten i blodet. APOB reglerar på så sätt LDL-koncentrationen i organismen. Polymorfismen rs5742904 leder till en förhöjd LDL-kolesterin spegel. AE

Genotyp G/G

Resultat möjligheter

98% Ingen förhöjd sjukdomsrisk

A/G

Betydligt förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom /Arterioskleros/Hjärtinfarkt betydligt förhöjd risk för höga LDL Kolesterolvärden (familjära Hyperkolesterin-ämie)

A/A

Betydligt förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom /Arterioskleros/Hjärtinfarkt betydligt förhöjd risk för höga LDL Kolesterolvärden (familjära Hyperkolesterin-ämie)

Litteratur Real et al. Influence of LDL receptor gene mutations and the R3500Q mutation of the apoB gene on lipoprotein phenotype of familial hypercholesterolemic patients from a South European population. Eur J Hum Genet. 2003 Dec,11(12):959-65. Meriño-Ibarra et al. Screening of APOB gene mutations in subjects with clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia. Hum Biol. 2005 Oct,77(5):663-73. Haiqing et al. Familial Defective Apolipoprotein B-100 and Increased Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Coronary Artery Calcification in the Old Order Amish. Arch Intern Med. Nov 8, 2010, 170(20): 1850–1855. Castillo et al. The apolipoprotein B R3500Q gene mutation in Spanish subjects with a clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2002 Nov,165(1):127-35.

SREBF2 - Sterol regulatory element bindande transkriptions- factor 2 (rs2228314) SREBF2 eller SREBP2 (Sterol regulatory element-bindande protein 2) är en transkriptions faktor, som medverkar vid regleringen av Kolesterinämnes-omsättningen. Genom styrningen av skilda målgeners transkriptionella aktivitet hålls Kolesterinkoncentrationen i jämvikt. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

G/G

52% Ingen förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom anlag för förhöjda LDL Kolesterin-värden

G/C

45% Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom inget anlag för höga LDL Kolesterin-värden

C/C

Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom inget anlag för höga LDL Kolesterin-värden

Litteratur Fan et al. Expression of sterol regulatory element-binding transcription factor (SREBF) 2 and SREBF cleavage-activating protein (SCAP) in human atheroma and the association of their allelic variants with sudden cardiac death. Published online Dec 30, 2008. Durst et al. The discrete and combined effect of SREBP-2 and SCAP isoforms in the control of plasma lipids among familial hypercholesterolaemia patients. Atherosclerosis. 2006 Dec,189(2):443-50.

Sida 24 av 62

NOS3 - Nitric oxide synthase 3 (endothelial cell) (Ins/Del Int. 4) NO-Syntaser (NOS) är Oxidaser, som katalyserar reaktionen av Arginin till Citrullin och Kväve-monoxid. NOS3 är en endotelial Kvävemonoxid-syntas och expremeras huvudsakligen i Endotelceller vid insidan av blodcellerna. Där reglerar NOS3 indirekt blodtrycket och hjärtats efterbelastning. Olika Polymorfismer i NOS3-genen medverkar med förhöjd risk till kardiovaskulära sjukdomar. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

Ins/Ins

76% Ingen förhöjd sjukdomsrisk

Ins/Del

22% Ingen förhöjd sjukdomsrisk

Del/Del

Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom/Arterioskleros/Hjärt-infarkt

Litteratur Casas et al. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic heart disease: meta-analysis of 26 studies involving 23028 subjects. Circulation. 2004 Mar 23,109(11):1359-65.

NOS3 - Nitric oxide synthase 3 (endothelial cell) (rs2070744) AE

Genotyp T/T

Resultat möjligheter

98% Ingen förhöjd sjukdomsrisk

C/T

Ingen förhöjd sjukdomsrisk

C/C

Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom/Arterioskleros/Hjärt-infarkt

Litteratur Rossi et al. The T(-786)C endothelial nitric oxide synthase genotype predicts cardiovascular mortality in high-risk patients. J Am Coll Cardiol. 2006 Sep 19,48(6):1166-74.

NOS3 - Nitric oxide synthase 3 (endothelial cell) (rs1799983) AE

Genotyp

Resultat möjligheter

G/G

40% Ingen förhöjd sjukdomsrisk

G/T

52% Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom/Arterioskleros/Hjärt-infarkt

T/T

Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom/Arterioskleros/Hjärt-infarkt

Litteratur Zhang et al. The G894T polymorphism on endothelial nitric oxide synthase gene is associated with increased coronary heart disease among Asia population: evidence from a Meta analysis. Thromb Res. 2012 Aug,130(2):192-7. Abdel-Aziz et al. Association of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with classical risk factors in development of premature coronary artery disease. Mol Biol Rep. 2013 Apr,40(4):3065-71.

Sida 25 av 62

APOA1 - Apolipoprotein A-I (rs670) Apolipoprotein A1 (ApoA1) är huvudproteinbeståndsdelen av HDL (High-density lipoprotein) partiklarna i blodet. Dessa är ansvariga för transporten av överflödigt Kolesterol i levern, där det omvandlas och utsöndras. Polymorfismen rs670 påverkar såväl effekten av fler-faldigt omättade fettsyror på HDL-kolesterinspegeln, som även risken för hjärtsjukdomar. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

G/G

50% Ingen förhöjd sjukdomsrisk ett flertal omättade fettsyror (som Omega 3) FÖRSÄMRAR HDL Kolesterin-värdena

A/G

38% Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom (OR: 1.47) /Arterioskleros/Hjärtinfarkt ett flertal omättade fettsyror (som Omega 3) förbättrar HDL Kolesterin-värdena

A/A

12% Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom (OR: 1.9) /Arterioskleros/Hjärtinfarkt ett flertal omättade fettsyror (som Omega 3) förbättrar HDL Kolesterin-värdena

Litteratur Angotti E. et al. A polymorphism (G-->A transition) in the -78 position of the apolipoprotein A-I promoter increases transcription efficiency. J Biol Chem. 1994 Jul 1,269(26):17371-4. Juo S. H. et al. Mild association between the A/G polymorphism in the promoter of the apolipoprotein A-I gene and apolipoprotein A-I levels: a metaanalysis. Am J Med Genet. 1999 Jan 29,82(3):235-41. Ordovas J. M. et al. Polyunsaturated fatty acids modulate the effects of the APOA1 G-A polymorphism on HDL-cholesterol concentrations in a sexspecific manner: the Framingham Study. Am J Clin Nutr. 2002 Jan,75(1):38-46.

MTRR - 5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase reductase (rs1801394) Metionin är en väsentlig, svavel-haltig, proteinogen aminosyra.Syntesen av Metionin katalyseras genom Enzymet Metionin Syntas, som i sin tur behöver Homocystein. Det genom genen MTRR kodade proteinet (Metionin-Syntas-Reduktas) regenererar inaktiva Metionin Syntaser genom metylering. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

A/A

38% Ingen förhöjd sjukdomsrisk

A/G

34% Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom /Arterioskleros/ Hjärtinfarkt anlag för förhöjda Homocystein-värden

G/G

28% Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom /Arterioskleros/ Hjärtinfarkt anlag för förhöjda Homocystein-värden

Litteratur Cai et al. Genetic variant in MTRR, but not MTR, is associated with risk of congenital heart disease: an integrated meta-analysis. PLoS One. 2014 Mar 4,9(3):e89609. Olteanu et al. Differences in the efficiency of reductive activation of methionine synthase and exogenous electron acceptors between the common polymorphic variants of human methionine synthase reductase. Biochemistry. 2002 Nov 12,41(45):13378-85.

MMP3 - Matrix metallopeptidase 3 (stromelysin 1, progelatinase) (rs3025058) Matrix Metalloproteinasen-3 (MMP3) eller Stromelysin1 är en zinkberoende Endopeptidas och medverkar vid nedbrytningen av extracellulära Matrixkomponenter. Den spelar därmed indirekt en viktig roll vid omformningen av cellvävnader, vid sårläkning och vid processer i sb.m. inflammationer. Det framkom, att Polymorfismen (rs3025058) påverkar sjukdomsrisken av hjärtsjuk-domar. AE

Genotyp

T/T T/Del Del/Del

Resultat möjligheter

10% Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom (OR: 1.26) /Arterioskleros/Hjärtinfarkt 47% Ingen förhöjd sjukdomsrisk 43% Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom (OR: 1.26) /Arterioskleros/Hjärtinfarkt

Litteratur Abilleira et al. The role of genetic variants of matrix metalloproteinases in coronary and carotid atherosclerosis. J Med Genet. 2006 Dec,43(12):897-901. Epub 2006 Aug 11. Zee et al. Genetic risk factors in recurrent venous thromboembolism: A multilocus, population-based, prospective approach. Clin Chim Acta. 2009 Apr,402(1-2):189-92.

Sida 26 av 62

GJA4 - Gap junction protein, alpha 4, 37kDa (rs1764391) GJA4 (Gap junction alpha-4 protein) genen tillhör Connexin-genfamiljen. Dessa trans-membranproteiner är delar av cell-cell kanaler (s.k. "Gap Junctions"), som länkar samman angränsade celler med varandra och möjliggör utbytet av Joner och små Molekyler. "Gap Junctions" förekommer framför allt i Hjärtmuskelvävnaden, i Epitelceller och i Retinan. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

T/T

14% Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom (OR: 1.5)

C/T

41% Ingen förhöjd sjukdomsrisk

C/C

45% Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom (OR: 1.5)

Litteratur Zhao et al . Cx37 C1019T Polymorphism May Contribute to the Pathogenesis of Coronary Heart Disease. Genet Test Mol Biomarkers. 2014 Apr 28.

ITGB3 - Integrin, beta 3 (platelet glycoprotein IIIa, antigen CD61) (rs5918) Integrin beta-3 (ITGB3) eller CD61 är ett transmembran-protein, som är delaktigt i signalöverföringen mellan cellerna och den extracellulära matrixen. Det framgick, att bärare av C-Allel (rs5918) har en förhöjd risk för kardivaskulära sjukdomar. Dessutom påverkar Polymorfismen den blodförtunnande effekten av aspirin. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

T/T

74% Ingen förhöjd sjukdomsrisk aspirin skyddar mot trombos

T/C

24% Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom (OR: 1.5) /Arterioskleros/Hjärtinfarkt aspirin ger inget skydd mot trombos

C/C

Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom (OR: 1.5) /Arterioskleros/Hjärtinfarkt aspirin ger inget skydd mot trombos

Litteratur Undas et al. Pl(A2) polymorphism of beta(3) integrins is associated with enhanced thrombin generation and impaired antithrombotic action of aspirin at the site of microvascular injury. Circulation. 2001 Nov 27,104(22):2666-72. Weiss et al. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis. N Engl J Med. 1996 Apr 25,334(17):1090-4.

CETP - Cholesteryl ester transfer protein, plasma (rs708272) Kolesterinester-Transferproteinet (CETP) är ett porbildande protein, som spelar roll i Lipoproteinomsättningen. Det exprimeras huvudsakligen i levern och sörjer för överföringen av Kolesterinestern från HDL till LDL eller VLDL i utbyte mot Triglyzerider. Polymorfismen rs708272 påverkar regleringen av HDL-Kolesterinvärdena. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

T/T

13% Inget anlag för dåliga HDL Kolesterinvärden (det goda Kolesterinet)

C/T

70% Anlag för dåliga HDL Kolesterin-värden (det goda Kolesterinet)

C/C

17% Anlag för dåliga HDL Kolesterin-värden (det goda Kolesterinet)

Litteratur Radovica et al. The association of common SNPs and haplotypes in CETP gene with HDL cholesterol levels in Latvian population. PLoS One. 2013 May 13,8(5):e64191. Agirbasli et al. Multi-locus candidate gene analyses of lipid levels in a pediatric Turkish cohort: lessons learned on LPL, CETP, LIPC, ABCA1, and SHBG. OMICS. 2013 Dec,17(12):636-45. Wang et al. CETP gene polymorphisms and risk of coronary atherosclerosis in a Chinese population. Lipids Health Dis. 2013 Nov 27,12:176.

Sida 27 av 62

MTHFR - Methylenetetrahydrofolate reductase (NAD(P)H) (rs1801133) Methylentetrahydrofolat-Reduktasen (MTHFR) är delaktig i många ämnesomsättnings-vägar i den mänskliga kroppen. I Homocysteinomsättningen är den ansvarig för nedbrytningen av Homocystein till Metionin. Polymorfismen rs1801133 leder till en mindkad, enzymatisk aktivitet av Metylentetrahydrofolat-Reduktaserna och därmed till en förhöjd Homocysteinspegel. AE

Genotyp

T/T

C/T

44% Anlag för förhöjd Homocysteinspegel Vitamin B2 medför INGEN sänkning av Homocystein spegeln

C/C

47% Inget anlag för förhöjd Homocystein-spegel vitamin B2 leder till en sänkning av Homocystein-spegeln

Resultat möjligheter Anlag för förhöjd Homocysteinspegel Vitamin B2 medför INGEN sänkning av Homocystein spegeln

Litteratur Ashfield-Watt P.A. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase 677C-->T genotype modulates homocysteine responses to a folate-rich diet or a lowdose folic acid supplement: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2002 Jul,76(1):180-6. Bønaa K.H. et al. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2006 Apr 13,354(15):1578-88. Lewis S. J. et al. Meta-analysis of MTHFR 677C->T polymorphism and coronary heart disease: does totality of evidence support causal role for homocysteine and preventive potential of folate? BMJ. 2005 Nov 5,331(7524):1053.

APOE E2/E3/E4 APOE (Apolipoprotein E) ämnesomsätter Triglycerid-rika Lipoprotein-beståndsdelar och spelar en central roll i människans fettämnesomsättning. ApoE-genen förekommer i tre vanliga varianter, som betecknas Allele E2,E3 ochE4. E4-Allel är behäftad med en förhöjd risk för hjärtsjukdomar och Morbus Alzheimer. AE

Genotyp

E2/E2

Ingen förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom/Arterioskleros/Hjärtinfarkt Inget anlag för förhöjda LDL Kolestrinvärden Anlag för förhöjda Triglyceridvärden

E2/E3

Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom/Arterioskleros/Hjärtinfarkt Inget anlag för förhöjda LDL Kolestrinvärden Anlag för förhöjda Triglyceridvärden

E3/E3

66% Ingen förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom/Arterioskleros/Hjärtinfarkt Inget anlag för förhöjda LDL Kolestrinvärden Inget anlag för förhöjda Triglyceridvärden

E2/E4

E3/E4

24% Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom/Arterioskleros/Hjärtinfarkt Anlag för förhöjda LDL Kolestrinvärden Anlag för förhöjda Triglyceridvärden

E4/E4

Resultat möjligheter

Förhöjd risk för Koronar Hjärtsjukdom/Arterioskleros/Hjärtinfarkt Anlag för förhöjda LDL Kolestrinvärden Anlag för förhöjda Triglyceridvärden

Litteratur Muendlein A et al. Synergistic effects of the apolipoprotein E epsilon3/epsilon2/epsilon4, the cholesteryl ester transfer protein TaqIB, and the apolipoprotein C3 -482 C>T polymorphisms on their association with coronary artery disease. Atherosclerosis. 2008 Jul,199(1):179-86. Burman D et al. Relationship of the ApoE polymorphism to plasma lipid traits among South Asians, Chinese, and Europeans living in Canada. Atherosclerosis. 2009 Mar,203(1):192-200. Roberto Elosua et al. Association of APOE genotype with carotid atherosclerosis in men and women the Framingham Heart Study. October 2004 The Journal of Lipid Research, 45, 1868-1875. Dallongeville et al. Modulation of plasma triglyceride levels by apoE phenotype: a meta-analysis. J Lipid Res. 1992 Apr,33(4):447-54. Breslow et al. Genetic Basis of Lipoprotein Disorders. Circulation. 1995 Jan 15,91(2):505-12. Davignon et al. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis. Arteriosclerosis. 1988 Jan-Feb,8(1):1-21. Cubrilo-Turek et al. Apolipoprotein E genotypes and metabolic risk factors for coronary heart disease in middle-aged women. Coll Antropol. 1998 Jun,22(1):149-55.

Sida 28 av 62

NOS1AP - Nitric oxide synthase 1 (neuronal) adaptor protein (rs16847548) Nitric oxide syntas 1 adaptor protein (NOS1AP) är ett adaptorprotein, som är bundet till Signalmolekylen nNos (neuronal nitric oxide syntas) och möjliggör interaktioner med andra molekyler. NOS1AP Polymorfismer är förknippade med ett förlängt QTintervall och en förhöjd risk för hjärtsjukdomar. AE

Genotyp

T/T

74% Ingen förhöjd risk för plötsligt hjärtstopp

T/C

25% Förhöjd risk för plötsligt hjärtstopp (OR: 1.3)

C/C

Resultat möjligheter

Förhöjd risk för plötsligt hjärtstopp (OR: 2.6)

Litteratur Arking et al. Multiple independent genetic factors at NOS1AP modulate the QT interval in a multi-ethnic population. PLoS One. 2009,4(1):e4333. Crotti et al.NOS1AP is a genetic modifier of the long-QT syndrome. Circulation. 2009 Oct 27,120(17):1657-63. Kao et al. Genetic variations in nitric oxide synthase 1 adaptor protein are associated with sudden cardiac death in US white community-based populations. Circulation. 2009 Feb 24,119(7):940-51.

NOS1AP - Nitric oxide synthase 1 (neuronal) adaptor protein (rs12567209) Nitric oxide syntas 1 adaptor protein (NOS1AP) är ett adaptorprotein, som är bundet till Signalmolekylen nNos (neuronal nitric oxide syntas) och möjliggör interaktioner med andra molekyler. NOS1AP Polymorfismer är förknippade med ett förlängt QTintervall och en förhöjd risk för hjärtsjukdomar. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

G/G

85% Ingen förhöjd risk för plötsligt hjärtstopp

A/G

14% Skydd mot plötslig hjärtdöd (OR:0.51)

A/A

Förhöjd risk för plötslig hjärtdöd (OR: 1.31)

Litteratur Kao et al. Genetic variations in nitric oxide synthase 1 adaptor protein are associated with sudden cardiac death in US white community-based populations. Circulation. 2009 Feb 24,119(7):940-51. Liu et al. A common NOS1AP genetic polymorphism, rs12567209 G>A, is associated with sudden cardiac death in patients with chronic heart failure in the Chinese Han population. J Card Fail. 2014 Apr,20(4):244-51. Eijgelsheim et al. Genetic variation in NOS1AP is associated with sudden cardiac death: evidence from the Rotterdam Study. Hum Mol Genet. Nov 1, 2009, 18(21): 4213–4218.

Genotyp

Resultat möjligheter

G/G

10% Anlag för ökat QT-intervall duration (+ 4 till 7,9 ms)

G/T

48% Anlag för ökat QT-intervall duration (+ 1,7 till 4,6 ms)

T/T

42% Inga anlag för ökat QT-intervall varaktighet

Litteratur Aarnoudse et al. Common NOS1AP variants are associated with a prolonged QTc interval in the Rotterdam Study. Circulation. 2007 Jul 3 Arking et al. A common genetic variant in the NOS1 regulator NOS1AP modulates cardiac repolarization. Nat Genet. 2006 Jun,38(6):644-51.

Sida 29 av 62

Förebyggande vård Tidig diagnos Behandling

THROMBO SENSOR Att förebygga trombos effektivt • Möjlig diagnos av en förhöjd trombosrisk • Analys av 3 relevanta gener, som förorsakar trombos • Analys av 7 genvariationer, för effekten av 4+ relevanta mediciner • Ett efter generna anpassat förebyggande vårdprogram för trombos • Ökat skydd mot hjärtinfarkt, slaganfall eller lungemboli • Varning för mediciner, som kan utlösa trombos hos dig • Bättre läkningschanser genom optimal medicinsk terapi • Hos kvinnor : Är hormon preparat farliga för deras hälsa?

HJÄRTKRETSLOPP

Trombos Trombos (blodpropp) är en sjukdom, då blodet stockar sig i ådrorna. Det kan då stoppa till vissa blodkärl och hindra blodtillförseln till hjärta eller också till områden i hjärnan, vilket kan leda till skador eller t.o.m. förtvining av drabbade vävnader. Om delar av hjärnan är drabbad, talar man om slaganfall. Om blodtillförseln till hjärtat begränsas, talar man däremot om en hjärtinfarkt. Den vanligaste formen av trombos är en begränsning av blodcirkulationen i benen, som beror på en blodstockning. Då består faran i, att stockningen löses och sedan hindrar blodcirkulationen i hjärnan, hjärtat eller lungorna. Genetiska förebyggande tester för att fastställa en ev. befintlig trombosrisk genomförs tyvärr endast sällan och eftersom inga symptom märks, innan trombosen inträffar, vet de flesta människorna inte, att de genetiskt är predisponerade. Därför upptäcks en genetisk disposition mestadels först efter att en trombos inträffat, som emellertid i många fall redan kan få ett dödligt förlopp. Genetiska förebyggande undersökningar genomförs tyvärr alltför sällan än, även om man med vetskapen om en ökad risk kan träffa specifika förebyggande åtgärder och i de flesta fall förhindra uppkomsten av en trombos. Hittills identifierades flera gener, som förhindrar blodstockningen i ådrorna. Om en av dessa gener är defekt, kan den inte fullgöra sin uppgift och risken för bildningen av blodpropp ökar avsevärt. Varje människa har två gener av varje typ och var tjugonde bär på en defekt i minst en gen och är därmed bärare med en ca. 8 ggr förhöjd trombosrisk i förhållande till normalbefolkningen. Ca. en av 200 personer bär på ett fel i båda generna av en gentyp och är därmed utsatt för en 80-falt högre trombosrisk. Att bära på defekta gener betyder emellertid inte med säkerhet, att det leder till en propp, för endast en del utvecklar också en trombos. Om det leder till sjukdom,

beror delvis också på andra faktorer, som t.ex. övervikt, sängliggande och inaktivitet, längre flygresor eller hos kvinnor dessutom intag av p-piller, graviditet etc. Precis det gör denna gentest så värdefull för den förebyggande hälsovården, för när du vet om din genetiska hälsorisk, kan du vidta förebyggande åtgärder och i de flesta fall t.o.m. förhindra uppkomsten av en trombos.

Sida 31 av 62

Trombosrisk under graviditeten Studier har visat, att trombosrisken under graviditeten är ca. 4-10 ggr så hög som risken hos en icke gravid kvinna. Denna risk ökar under månaden efter förlossningen t.o.m. till 10-20 ggr. Det iögonfallande i sammanhanget är den ringa åldern (15-19 år), då de flesta fallen inträffar. Ca. var tjugonde europeisk kvinna är även utan att vara gravid genetiskt predisponerad för trombos och har en ca. 8-80-falt högre trombosrisk än den allmänna befolkningen. Om nu en genetiskt predisponerad kvinna är gravid och sammanträffar dessa två riskfaktorer med varandra och det uppstår en farlig konstellation av gendefekt och risksituation, som ökar trombosrisken upp till ca. 60 ggr och kan leda till livshotande tillstånd. Det uppskattas, att blodpropp är ansvarig för en tredjedel av dödsfallen under graviditeten och ca. 30-60% av kvinnor, som utvecklar trombos, även är genetiskt predisponerade. Därför är det redan allmänt känt i medicinen, att genetiskt predisponerade kvinnor bör behandlas under hela graviditetens förlopp, för att förhindra uppkomsten av propp. Tyvärr vet bara några få av de drabbade kvinnorna om sin genetiska trombosrisk och härigenom förblir en stor del av berörda kvinnor obehandlade och oskyddade. Behandlingen består av att dagligen inta lågmolekulärt Heparin, en medicin, som hindrar koagulering i blodet. Därvid bör man vid medicin valet vara försiktig att den inte kan upptas av fostrets blodomlopp. Tilldelningen av Heparin är därför ofarlig för barnet. Genom den konsekventa användningen av denna medicin låter sig trombosfall före och efter förlossningen med stor sannolikhet förhindras.

av hormonpreparat risken för propp avsevärt, vilket i kombination med hormonella preparat ökar ca. 15-falt och i många fall mer än 80 ggr. För kvinnor med genetisk predisponering för trombos, bör man absolut avråda från användning av hormonpreparat, för att om möjligt förhindra livshotande komplikationer.

Trombosrisk och hormonella preparat Hormonpreparat tas av många kvinnor, antingen i form av preventivmedel till skydd för oönskade graviditeter eller som en effektiv behandlingsmöjlighet mot komplikationer, som inträffar p.g.a. den förändrade hormonproduktionen efter menopausen. Användningen av hormonella preparat har visserligen talrika fördelar, men ökar även lätt trombosrisken. Denna risk håller sig inom gränser, såvida det inte tillkommer andra riskfaktorer, som ett genetiskt anlag för trombos. En gendefekt i trombosgenerna ökar även utan användning

Sida 32 av 62

HJÄRTKRETSLOPP

Relevanta gener vid trombos Inom vetenskapen kunde man identifiera tre genetiska variationer, som avsevärt ökar risken för trombos. Genom en analys av dessa tre Polymorphismer kan man beräkna risken att utveckla en trombos och reducera den med hjälp av specifika förebyggande vårdåtgärder. Följande gener påverkar din trombosrisk:

Genetiska risker och egenskaper SYMBOL

rs NCBI

POLYMORPH.

GENTYP

RESPOND

PROTEKTIV

RISK

Factor-V

rs6025

G>A

G/G

Factor-II

rs1799963

G>A

G/G

PAI1

rs1799889

G>del

G/G

Sida 33 av 62

Sammanfattning av effekterna Särskilda gener har till uppgift att förhindra blodstockning i blodkärlen. Genetiska variationer i dessa gener kan störa denna process och därför leda till stockning och en efterföljande blodpropp. Här ser du en sammanfattning av effekten, som de genetiska variationerna har på din hälsa och kropp. ➤ Din risk att utveckla en trombos i venerna har inte ökat ➤ Din risk att utveckla en trombos i artärerna motsvarar den hos den allmänna befolkningen ➤ Därför medför hormonpreparat för dig ingen förhöjd trombosrisk Din risk att utveckla en trombos NORMAL

ÖKAD

▲

Risk för en trombos vid en graviditet

Risken för en trombos i venerna NORMAL

ÖKAD

NORMAL

ÖKAD

▲

Risken för en trombos i artärerna

Ökar din risk märkbart av hormonpreparat NEJ JA

NORMAL

▲

ÖKAD

▲

Sida 34 av 62

HJÄRTKRETSLOPP

Prevention och vård P.g.a. din genetiska profil har du ingen förhöjd risk att utveckla en trombos. Din risk motsvarar därför den allmänna befolkningens och inga särskilda förebyggande åtgärder är nödvändiga. För dig innebär användningen av hormonella preparat för födelsekontroll eller för hormonell ersättningsterapi ingen ytterligare risk. Även under graviditeten behöver kvinnor med din genetiska profil inte också behandlas med Heparin. Då emellertid i många fall en trombos kan inträffa utan gendefekt, vill vi nämna ännu ett par allmänna bra förebyggande åtgärder för dig gällande särskilda risksituationer. Ofta leder stillasittande, som t.ex. vid längre bilkörning eller flygresor, vid sängläge eller efter operationer till blodstockning i venerna och möjliggör på så vis bildningen av stelnat blod. Detta kan förhindras, om man på längre resor lägger in regelbundna pauser, för att sträcka på benen, eller stiger upp regelbundet i flygplanet och rör på sig. Ytterligare riskfaktorer är övervikt och graviditet, eftersom trycket i venerna då stiger. Sund kost och rökstopp är naturligtvis ett gott råd till alla, bl.a. också, för att minska faran för trombos.

Sida 35 av 62

HJÄRTKRETSLOPP

Effekt av relevant medicinering Den genetiska profilen har följande effekt på medicinen, som kommer ifråga vid trombos och besläktade sjukdomar. Denna information bör gälla som möjlig varning för biverkningar och hjälpa din läkare att välja den riktiga dosen.

Koagulerings-hämmande mediciner (Antikoagulans) Mediciner för behandling Verkan/effekt av blodpropp

Nedbrytning

Biverkning

Rekom. dos*

Alternativ?

clopidogrel

troligt starkare

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

prasugrel

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

rwarfarin (FDA!)

Normal

~150%

Ofta

~160%

Byte önskvärt

swarfarin (FDA!)

Normal

~0%

Ofta

0.5-2%

Byte önskvärt

ticagrelor

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

* Det riktiga valet och dosen av mediciner ligger alltid inom läkarens ansvarsområde. Bestäm aldrig själv att sluta med eller ändra dosen av en medicin.

Sida 36 av 62

VETENSKAP

Thrombo Sensor Factor-V - Coagulation factor V (proaccelerin, labile factor) (rs6025) Den s.k. Faktor-V-Lidande Mutationen är en genetiskt betingad levringsdefekt, som är förknippad med en förhöjd trombosrisk. Genom denna defekt inhiberas nedbrytningen av Faktor-V och proteinet behåller sin levringsbefrämjande verkan. AE

Genotyp

A/A

Förhöjd Trombosrisk (Venös) (OR: 80)

A/G

Förhöjd Trombosrisk (Venös) (OR: 7)

G/G

96% Ingen förhöjd Trombosrisk (Venös)

Resultat möjligheter

Litteratur Juul et al. Factor V Leiden and the risk for venous thromboembolism in the adult Danish population. Ann Intern Med. 2004 Mar 2,140(5):330-7. Brenner et al. Venous Thromboembolism Associated With Double Heterozygosity for R506Q Mutation of Factor V and for T298M Mutation of Protein C in a Large Family of a Previously Described Homozygous Protein C -Deficient Newborn With Massive Thrombosis: Blood. 1996 Aug 1,88(3):877-80. Zee et al. An Evaluation of Candidate Genes of Inflammation and Thrombosis in Relation to the Risk of Venous Thromboembolism: Circulation. Feb 2009, 2(1): 57–62. Rosendaal et al. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance). Br J Haematol. 2002 Mar,116(4):851-4. Kamphuisen et al. Thrombophilia screening: a matter of debate. Neth J Med. 2004,62:180-187. Ridker et al. Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and women. Implications for venous thromboembolism screening, Jama 277 (1997) 1305-1307.

Factor-II - Coagulation factor II (thrombin) (rs1799963) Hos Prothrombin-mutationen (Faktor-II mutation) handlar det om en blodlevrings störning. Genom Polymorfismen rs1799963) befinner sig klart mer av levringsfaktor Prothrombin i blode, som tydligt ökar risken för en venös trombos. AE

Genotyp

A/A

Förhöjd Trombosrisk (Venös) (OR: 25)

A/G

Förhöjd Trombosrisk (Venös) (OR: 5)

G/G

96% Ingen förhöjd Trombosrisk (Venös)

Resultat möjligheter

Litteratur Zee et al. An Evaluation of Candidate Genes of Inflammation and Thrombosis in Relation to the Risk of Venous Thromboembolism: The Women’s Genome Health Study. Circ Cardiovasc Genet. Feb 2009, 2(1): 57–62. Rosendaal et al. Hormonal replacement therapy, prothrombotic mutations and the risk of venous thrombosis. Br J Haematol. 2002 Mar,116(4):851-4. Ye et al. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: meta-analysis of 66,155 cases and 91,307 controls. Lancet. 2006 Feb 25,367(9511):651-8.

Sida 37 av 62

PAI1 - Phosphoribosylanthranilate isomerase (rs1799889) Plasminogen-Aktivator-Inhibitorn-1 (PAI-1) är ett Glykoprotein och hör till gruppen Serin-Proteaseinhibitorer. Det inhiberar den fibrinolytiska aktiviteten genom att inaktivera tPA och Urokinaser. En deletion i PAI1-genen leder till en ökad transkription och en förhöjd PAI1-koncentration. Detta förknippas med en ökad trombosrisk. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

Del/Del

24% Förhöjd Trombosrisk (Arteriell) (OR:1.84)

Del/G

48% Förhöjd Trombosrisk (Arteriell) (OR:1.83)

G/G

28% Ingen förhöjd Trombosrisk (Arteriell)

Litteratur Tsantes et al. Association between the plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and venous thrombosis. A meta-analysis. Thromb Haemost. Fernandes et al. 4G/5G polymorphism modulates PAI-1 circulating levels in obese women. Mol Cell Biochem. 2012 May,364(1-2):299-301. Gardemann et al. The 4G4G genotype of the plasminogen activator inhibitor 4G/5G gene polymorphism is associated with coronary atherosclerosis in patients at high risk for this disease. Thromb Haemost. 1999 Sep,82(3):1121-6. Rosendaal et al. Hormonal replacement therapy, prothrombotic mutations and the risk of venous thrombosis. Br J Haematol. 2002 Mar,116(4):851-4. Ye et al. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: meta-analysis of 66,155 cases and 91,307 controls. Lancet. 2006 Feb 25,367(9511):651-8.

Sida 38 av 62

Förebyggande vård Tidig diagnos Behandling

HYPERTENSION SENSOR Effektiv prevention och behandling mot högt blodtryck • Analys av de tre relevanta genvariationerna • Fastställande av den genetiska risken för högt blodtryck • Anpassat vårdprogram för blodtryckssänknin • Analys av 7 genvariationer, för effekten av 12+ relevanta mediciner • Bättre chanser till bot med optimal medicinsk terapi • Läkares ledning för optimal förebyggande vård

HJÄRTKRETSLOPP

Högt blodtryck Arteriell hypertoni, ofta även förkortat som högt blodtryck, är ett sjukdomstillstånd, där blodtrycket i kärlsystemet är kroniskt förhöjt. Ett kroniskt systologiskt blodtryck högre än 140 mmHg eller ett diastoliskt blodtryck högre än 90mmHg gäller som högt blodtryck (båda mätta i vila efter 10 minuters sittande). Denna mätmetod är standard för dagen, för blodtrycket går ofta ned inom kort efter att man satt sig eller ökar genom avreagering eller oro. Denna sjukdom är ofta förekommande och det uppskattas, att ca 29% av hela befolkningen lider av den och förekomsten ökar med stigande ålder. Det farliga med högt blodtryck är, att man ofta inte lägger märke till det själv. I många fall ger det symptom som huvudvärk, som kommer på morgonen, yrsel, illamående, näsblod, kraftlöshet eller sömnlöshet. Men mestadels förlöper sjukdomen utan besvär och märks först genom följdskadorna. Därför kallas den också för "den ljudlösa mördaren"("silent killer"). Högt blodtryck är en betydande riskfaktor i utvecklingen av arterioskleros eller åderförkalkning, särskilt om ytterligare riskfaktorer som kraftig övervikt, Diabetes mellitus (sockersjuka) eller förhöjda kolesterol- eller triglyceridvärden uppstår. De härigenom uppkomna kranskärlssjukdomarna, som koronar hjärtkärlssjukdom (KHK), hjärtinfarkt, hjärtinsufficiens, njursvikt, slaganfall och blockering av artärerna, föror-sakar ca 45% av dödligheten hos män och 50% av dödligheten hos kvinnor. Bredvid den förhöjda arteriosklerosrisken medför ett konstant förhöjt blodtryck också en skada på hjärtmuskeln. Muskulaturen blir tjockare och styvare, så att hjärtat i diastolen (vilofasen) inte längre kan slappna av och suga upp blod så lätt. Det får till följd att hjärtat fylls sämre och medför symptom på försvagat hjärta. För högt blodtryck kan också leda till förtvinad hornhinna, om det ej behandlas, eller skada njurarna så svårt, att funktionsnedsättning blir följden. Genom modern terapi är det idag möjligt att tillfredsställande behandla högt blodtryck

utan betydande biverkningar. Dessa moderna mediciner höjer inte bara medellivslängden utan också på kort sikt livskvaliteten enormt. Nu finns det några gener, som ansvarar för regleringen av blod-trycket. Är en eller på en gång flera av dessa gener defekta, leder detta till en ökad sannolikhet för att utveckla högt blodtryck. Är däremot den personliga genetiska risken att lida av högt blodtryck redan bekant, kan man med hjälp av riktade före-byggande åtgärder och läkar-övervakning effektivt motverka detta. Härigenom kan oftast svåra följd-sjukdomar och dödliga konsekvenser undvikas.

Sida 40 av 62

HJÄRTKRETSLOPP

Relevanta gener för högt blodtryck Inom vetenskapen har tre genetiska variationer identifierats, som avsevärt ökar risken för högt blodtryck. Med hjälp av en analys av dessa tre polymorphismer kan man beräkna risken för att utveckla en blodpropp och med speciella förebyggande åtgärder minska den. Dessutom kan vi tack vare genanalysen utveckla den effektivaste terapin för sänkningen av blodtrycket. Följande gener påverkar ditt blodtryck:

Genetiska risker och egenskaper SYMBOL

rs NCBI

POLYMORPH.

GENTYP

RESPOND

PROTEKTIV

RISK

AGT

rs699

T>C

T/T

ADRB1

rs1801253

G>C

C/C

1.9

RISK

GNB3

rs5443

C>T

C/C

Sammanfattning av effekterna De analyserade generna påverkar din disposition för högt blodtryck, som visserligen också kan mätas på konventionellt sätt. Därför är nyttan med den här analysen i första hand att genom regelbundna undersökningar omedelbart fastställa högt blodtryck och därefter genom ändringar i livsstilen och vid behov riktigt behandla blodtrycket med den effektivaste terapin. Här ser du en sammanställning av den inverkan, som de genetiska variationerna har på din kropps hälsa: ➤ Din risk att insjukna i högt blodtryck är 1.9 -ggr ökat Din risk för högt blodtryck NORMAL

ÖKAD

▲

Sida 41 av 62

HJÄRTKRETSLOPP

Prevention och vård P.g.a. dina gener har du en förhöjd risk att utveckla högt blodtryck/Hypertoni. Därför är förebyggande vård mycket viktig för dig, för att på bästa sätt förhindra uppkomsten av sjukdomen. Ditt förebyggande vårdprogram består av två viktiga områden:

Förebyggande vård Bredvid de genetiska faktorerna spelar också miljön och livsstilen en avgörande roll för utvecklingen av högt blodtryck. Därför är det viktigt för dig att i så fall lära känna riskfaktorerna och om möjligt ändra på ditt levnadssätt så, att du undviker riskfaktorerna efter bästa förmåga. Att låta bli att röka är en av de viktigaste åtgärderna, för att sänka blodtrycket eller hålla det inom normal nivå. T.o.m. rökare, som slutat röka i medelåldern, har en liknande medellivslängd som personer, som aldrig rökt. Rökning minskar dessutom effekten av blodtryckssänkande mediciner. Alkohol bör från 40-års åldern endast intas i måttliga mängder, då mängden alkohol påverkar blodtrycket direkt. Därför ökar även risken för slaganfall betydligt. En måttlig alkoholkonsumtion på maximalt en 1/4 liter rödvin per dag kan sänka blodtrycket med ca. 2-4mmHg. Övervikt är inte enbart en riskfaktor, utan ökar ditt blodtryck. Därför påverkar en viktminskning ditt blodtryck i hög grad och du kommer att märka, att ditt blodtryck sjunker med viktminskningen. En blodtryckssänkning på 5-20mmHg kan uppnås med en viktminskning på 10 kg. Sträva efter att nå ditt optimala BMI (Body Mass Index eller optimala vikt för din kroppsstorlek), för att sänka din riskfaktor. Regelbunden, kroppslig aktivitet som simning, jogging eller vandring sänker blodtrycket med 4-9mmHg redan vid låg intensitet. Den effektivaste sänkningen av blodtrycket uppnås vid 30-minuters sport flera ggr i veckan. Däremot rekommenderas inte sportslag med stor kroppsansträngning. Konsumtionen av koksalt är också en viktig riskfaktor för högt blodtryck och bör därför reduceras till mindre än 6 g per dag. Härigenom kan du förvänta dig en blodtryckssänkning på 8mmHg. En sund kost rekommenderas naturligtvis varje människa och hos dig kan den regelbundna konsumtionen av frukt, grönsaker och fisk liksom reduktionen av mättade fettsyror förmodligen uppnå en blodtryckssänkning av 8-14mmHg.

Sida 42 av 62

Läkarövervakning och möjlig terapi Ytterligare en punkt i din vård är en granskning av blodtrycket, för att i förekommande fall kontrollera de förebyggande vårdåtgärdernas effektivitet. Skulle du följaktligen lida av högt blodtryck, låt då din läkare helt enkelt mäta ditt blodtryck regelbundet eller mät det själv. Granska ditt blodtryck sedan enligt följande översikt: Blodtryck

Systol

Diastol

Optimalt blodtryck

under 120

under 80

Normalt blodtryck

120-129

80-84

Högt-normalt blodtryck

130-139

85-89

Mild Hypertoni (Steg 1)

140-159

90-99

Måttlig Hypertoni (Steg 2)

160-179

100-109

Svår Hypertoni (Steg 3)

över 180

över 110

Isolerad systolisk Hypertoni

över 140

under 90

Skulle ditt blodtryck ligga inom normal nivå, mät det regelbundet (en gång i veckan) och försök hålla det inom normal nivå genom angivna förebyggande vårdåtgärder. Skulle ditt blodtryck vara för högt, försök till att börja med föra ned det till normal nivå med den angivna förebyggande vården, såvida du inte redan befinner dig under läkares blodtryckssänkande terapi. Skulle de förebyggande åtgärderna inte vara tillräckliga, tala då med din läkare om möjligheten till stöd för en medicinsk blodtryckssänkande terapi. Som val har du ACE-hämmare, AT1-Antagonister, Betablockare, Diurektika och Kalciumantagonister.

Sida 43 av 62

HJÄRTKRETSLOPP

Effekt av relevant medicinering Den genetiska profilen har följande effekt på medicinen, som kommer ifråga vid högt blodtryck och besläktade sjukdomar. Denna information bör gälla som möjlig varning för biverkningar och hjälpa din läkare att välja den riktiga dosen.

Blodtrycksmediciner (Antihypertensivum) Mediciner för behandling Verkan/effekt av blodtryck

Nedbrytning

Biverkning

Rekom. dos*

Alternativ?

amlodipine

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

atacand

Ingen/svag

~0%

Ofta

Byte önskvärt

bosentan

Normal

~55%

Ofta

~50%

Byte önskvärt

candesartan

Normal

~0%

Ofta

Byte önskvärt

diltiazem

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

felodipine

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

irbesartan

Normal

~5%

Ofta

Byte önskvärt

lercanidipine

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

losartan

troligt starkare

~50%

Ofta

~50%

Byte önskvärt

nifedipine

Normal

~111%

Normal

~120%

Ej nödvändig

nisoldipine

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

nitrendipine

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

verapamil

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

* Det riktiga valet och dosen av mediciner ligger alltid inom läkarens ansvarsområde. Bestäm aldrig själv att sluta med eller ändra dosen av en medicin.

Sida 44 av 62

VETENSKAP

Hypertension Sensor AGT - Angiotensinogen (serpin peptidase inhibitor, clade A, member 8) (rs699) Polymorfismen rs699 i Angiotensinogen-genen (AGT) leder till en förhöjd koncentration av Angiotensinogen i blodserumet och därmed till en disposition för högt blodtryck. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

T/T

37% Inget anlag för högt blodtryck/Hypertoni

T/C

43% Anlag för högt blodtryck/Hypertoni (OR:1.2)

C/C

20% Anlag för högt blodtryck/Hypertoni (OR:1.4)

Litteratur Nakajima et al.Nucleotide Diversity and Haplotype Structure of the Human Angiotensinogen Gene in Two Populations. Am J Hum Genet. Jan 2002, 70(1): 108–123. Jeunemaitre et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen. Cell. 1992 Oct 2,71(1):169-80. Corvol et al. Molecular Genetics of Human Hypertension: Role of Angiotensinogen. Endocrine Reviews 18(5): 662–677.

ADRB1 - Adrenoceptor beta 1 (rs1801253) β1-Adrenozeptorproteinet kodas genom ADRB1-genen och är den viktigaste Adrenoreceptorn i hjärtat hos människan. Den är huvudansvarig för effekten av adrenalinet och målstrukturen av betablockeraren. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

G/G

14% Inget anlag för högt blodtryck/Hypertoni

G/C

36% Inget anlag för högt blodtryck/Hypertoni

C/C

50% Anlag för högt blodtryck/Hypertoni (OR:1.9)

Litteratur Johnson et al. Association of hypertension drug target genes with blood pressure and hypertension in 86,588 individuals. Hypertension. 2011 May,57(5):903-10.

GNB3 - Guanine nucleotide binding protein (G protein), beta polypeptide 3 (rs5443) G-Proteinen är signaltrans-duktionsproteiner, som är bundna vid insidan av receptorernas cellmembran och är delaktiga hos ett flertal av signalvägar. Polymorfismen rs5443 är förknippad med såväl högt blodtryck, som även med en disposition för Adipositas. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

C/C

33% Inget anlag för högt blodtryck/Hypertoni

C/T

57% Anlag för högt blodtryck/Hypertoni (OR:6.1)

T/T

10% Anlag för högt blodtryck/Hypertoni (OR:6.1)

Litteratur Siffert W. G-protein beta3 subunit 825T allele and hypertension. Curr Hypertens Rep. 2003 Feb,5(1):47-53.

Sida 45 av 62

DIABETES SENSOR Prevention och effektiv behandling av diabetes • Genetisk utvärdering av medfödd risk för diabetes • Analys av över 8 gener som påverkar Diabetes Mellitus • Analys av 11 genetiska variationer, för verkan av 15+ relevanta mediciner • Beräkningen av risken för graviditetsdiabetes • Beräkning av tidpunkten (tidigare eller senare) för insulinersättningsbehov • Effektivitetsbestämning av Metformin, Glibenclamid, Tolbutamid och Glimepirid • Förebyggande vårdprogram under läkares ledning

Förebyggande vård Tidig diagnos Behandling

ÄMNESOMSÄTTNING

Diabetes mellitus typ2 Sockersjukan, även kallad diabetes mellitus typ2, är en vanlig ämnesomsättningssjukdom, varvid den korrekta regleringen av blodsockerhalten går förlorad. Regleringen blir allt diffusare med stigande ålder och följaktligen lider nästan var tionde i industriländerna av sockersjuka. Sockret är det egentliga drivmedlet för våra celler och transporteras tillsammans med syre och många andra viktiga näringsämnen genom blodet. För mycket socker i blodet är giftigt för cellerna och för litet förhindrar att de kan fungera riktigt. Därför har kroppen en mekanism, som styr sockerhalten exakt, den s.k. blodsockerspegeln, och alltid håller normalnivån. Om mycket socker tillförs blodet efter en sockerrik måltid, börjar kroppen att filtrera sockret ur blodet och lagra det. Får kroppen däremot under en längre tid ingen mat, hämtar den sockret ur reserverna igen och transporterar det ut i blodet. På så vis förblir blodsockerspegeln konstant och ser till, att alla celler får tillräckligt med energi. Med tilltagande ålder råkar den här exakta regleringen så småningom i olag och bestämda riskfaktorer som brist på rörelseförmåga, övervikt eller gendefekter, som styr blodsockerregleringen, påskyndar den allmänna kontrollbristen. Så förekommer det hos många människor, att blodsockret stiger, så att ett flertal av kroppsliga besvär ända till livshotande tillstånd uppkommer. I det här fallet talar man om sockersjuka, som absolut bör behandlas av läkare. Med felaktig reglering av blodsockret uppstår ett flertal av följdsjukdomar som högt blodtryck, blodfettsstörningar, skador på kärl och organ såsom njurar t.o.m. blindhet. För

att

bespara

diabetiker

dessa

följdsjukdomar, är en regelbunden och konsekvent kontroll av blodsockerspegeln nödvändig. För att diagnostisera diabetes medicinskt genomförs ofta en sockermätning under nyktert tillstånd eller en test av glukostolerans hos husläkaren. Då intas en stor mängd sockerhaltig vätska och med hjälp av blodsockervärdena mäter man, hur kroppen reagerar på den. Den därpå följande terapin är beror på storleken hos de förhöjda sockervärdena. I de flesta fall räcker det att hålla sig till en energifattig och fiberrik diet liksom en ökad kroppsaktivitet. Vid behov kan man inta medicin i tablettform - i sällsynta fall är det nödvändigt med insulininjektioner. Diabetes är en välståndssjukdom, som särskilt gäller för industriländerna, där alla slags näringsämnen finns i överflöd. Övervikt är den viktigaste riskfaktorn och defekter i generna, som spelar en roll i blodsockerregleringen, höjer diabetesrisken hos enstaka personer ytterligare. Med den här genanalysen kan man beräkna den personliga diabetesrisken bättre. Personer, där man fastställt en hög diabetesrisk, kan man lägga större vikt vid förebyggande åtgärder, som i många fall fullständigt kan förhindra uppkomsten av sockersjuka och förbli friska.

Sida 47 av 62

ÄMNESOMSÄTTNING

Relevanta gener för Diabetes Mellitus typ2 Hittills har vetenskapen identifierat flera gener och polymorfer, som skulle kunna öka den allmänna risken att insjukna i Diabetes Mellitus Typ2. Genom analysen av alla relevanta polymorfer kan man i resultaten fastställa sjukdomsrisken liksom några andra genetiska egenskaper, som är relevanta för sjukdomen. Följande gener påverkar regleringen av blodsockret och risken för Diabetes Typ2

Genetiska risker och egenskaper SYMBOL

rs NCBI

POLYMORPH.

GENTYP

RESPOND

PROTEKTIV

RISK

TCF7L2

rs7903146

VS3C>T

C/C

HIGD1C

rs12304921

A>G

A/A

HHEX

rs1111875

A>G

A/A

IL6

rs1800795

G/C Pos. -174

C/C

0.91

RESPOND

PROTEKTIV

IL10

rs1800872

C/A Pos. -592

C/C

PPARG

rs1801282

Pro12Ala

C/C

1.38

RISK

FTO

rs9939609

A/T

T/T

KCNJ11

rs5219

C>T

T/T

1.65

RESPOND

RISK

NOS1AP

rs10494366

T>G

T/T

Sammanfattning av effekterna Då flera risk-gener för uppkomsten av Diabetes Mellitus Typ2 analyserats inom ramen för denna analys och många av dessa risk-variationer inte sällan förekommer, är nästan varje människa drabbad av en bestämd genetisk risk. Därför är det möjligt, att du bär på fler riskvariationer än befolkningsgenomsnittet och därför är utsatt för en större risk att insjukna i diabetes. Däremot är det också möjligt att du har mindre risk-variationer än den allmänna befolkningen, varigenom du har ett visst skydd mot uppkomsten av sjukdomen. Här ser du en resumé av effekten, som de genetiska variationerna har på din kropp.

Sida 48 av 62

➤ Risken för diabetes mellitus typ2 är ej förhöjd ➤ Metformin är troligtvis mindre effektivt för förebyggande av diabetes ➤ Medicinen glibenclamid är särskilt effektiv för blodsockersänkning och kan också brytas ned tillräckligt ➤ Nedbrytningshastigheten hos medicinen Glibenclamid motsvarar ungefär 90% ➤ På grund av detta ligger den slutliga optimala dosen troligtvis inom området av ca. ~100% ➤ Medicinen Tolbutamid kan inte brytas ned tillräckligt och är inte heller särskilt effektiv för blodsockersänkning ➤ Vid uppkomsten av DMT2 är insulinersättningsbehovet ej nödvändigt tidigare ➤ Risken för diabetes vid graviditet är ej förhöjd ➤ Medicinen Glimepirider kan varken brytas ned tillräckligt av kroppen eller uppvisar den en särskilt kraftig effekt Risken för Diabetes Mellitus Typ2 SKYDD

GENOMSNITTSRISK

ÖKAD

▲ Insulinersättningsbehov hos DMT2 NORMAL TIDIGARE

Effektiviteten av Glimepirider EFFEKTIV/T INEFFEKTIV/T ▲

▲ Glibenclamid för blodsockersänkning EFFEKTIV/T INEFFEKTIV/T

Effektiviteten för prevention hos Metformin NORMAL REDUCERAD/T ▲

▲ Effektiviteten av Tolbutamider EFFEKTIV/T INEFFEKTIV/T ▲

Effektiviteten av Sulfonyluria EFFEKTIV/T INEFFEKTIV/T ▲

Sida 49 av 62

ÄMNESOMSÄTTNING

Prevention och vård Hos dig är de testade generna friska och du har därför ett visst skydd mot sockersjukan Diabetes mellitus Typ 2. Då man emellertid även utan en gendefekt kan få Diabetes, rekommenderar vi dig allmänna vårdåtgärder för särskilda riskfaktorer. Det är bra, om du hos din läkare från 45-års åldern genomgår en årlig undersökning genom en oral glukostoleranstest. Då mäts, hur din kropp reagerar på socker. Dessutom bör man från denna ålder låta göra blodsockerspegel- bestämningar, så att (om någonsin tecken på Diabetes förekommer) sjukdomen fastställs tillräckligt tidigt och riktig terapi kan sättas in.

Genom tidig diagnos kan sjukdomar, som högt blodtryck och störningar inom blodfetterna, som ofta förekommer i samband med Diabetes, undvikas resp. i rätt tid behandlas konsekvent. Vidare rekommenderas du, att hålla dig till en fiberrik diet, för att hålla nere din blodsockerspegel. Sport och rikligt med motion (helst minst 30 min. 5 dagar i veckan) råder vi naturligtvis var och en och är det viktigaste skyddet mot Diabetes mellitus, eftersom kroppslig aktivitet leder till en snabbare ämnesomsättning och därigenom till en snabbare förbränning (förbrukning) av det i blodet befintliga sockret , som sänker blodsockerspegeln.

Sida 50 av 62

ÄMNESOMSÄTTNING

Effekt av relevant medicinering Den genetiska profilen har följande effekt på medicinering, som är aktuell för Diabetes mellitus Typ2 och sjukdomar som hänger ihop med den. Denna uppgift bör gälla som en möjlig varning för biverkningar och hjälpa din läkare att välja rätt dos. Mediciner, som är betecknade med (FDA!), tilldelades redan en varning av amerikanska myndigheten "Food and Drug Administration", för att genetiska variationer kan medföra allvarliga biverkningar.

Kolesterolsänkande medicin (Statine) Mediciner för kolesterolsänkning

Verkan/effekt

Nedbrytning

Biverkning

Rekom. dos*

Alternativ?

atorvastatin

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

cerivastatin

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

fluvastatin

Normal

~21%

Ofta

~20%

Byte önskvärt

lescol

Normal

~21%

Ofta

~20%

Byte önskvärt

lovastatin

troligt starkare

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

Diabetesmediciner (Antidiabetikum) Mediciner mot Diabetes Typ 2

Verkan/effekt

Nedbrytning

Biverkning

Rekom. dos*

Alternativ?

amaryl

Normal

~0%

Ofta

Byte önskvärt

chlorpropamide

Normal

~50%

Ofta

~50%

Byte önskvärt

diabeta

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

glibenclamide

Normal

~90%

Normal

~100%

Ej nödvändig

glimepiride

Något svagare

~0%

Ofta

Byte önskvärt

glipizide

Normal

~0%

Ofta

Byte önskvärt

nateglinide

Normal

~30%

Ofta

~20%

Byte önskvärt

phenformin

Normal

~100%

Normal

~100%

Ej nödvändig

rosiglitazone

Normal

~0%

Ofta

Byte önskvärt

starlix

Normal

~30%

Ofta

~20%

Byte önskvärt

tolbutamide

Något svagare

~10%

Ofta

Byte önskvärt

* Det riktiga valet och dosen av mediciner ligger alltid inom läkarens ansvarsområde. Bestäm aldrig själv att sluta med eller ändra dosen av en medicin.

Sida 51 av 62

VETENSKAP

Diabetes Sensor TCF7L2 - Transkription faktor 7-lik 2 (T-cell specifik, HMG-box) (rs7903146) TCF7L2 (Transcription factor 7-like 2) är en transkriptionsfaktor som påverkar uttrycket av många skilda gener. Polymorfismen rs7903146 betraktas som den viktigaste genetiska riskfaktorn för Typ 2 Diabetes. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

C/C

55% Ingen förhöjd risk för Diabetes Mellitus Typ 2 i sb.m en sjukdom är behovet för Insulinersättningen normalt

C/T

35% Förhöjd risk för Diabetes Mellitus Typ 2 (OR: 1.65) i sb.m. Diabetes är en Insulinersättning nödvändig tidigare

T/T

10% Förhöjd risk för Diabetes Mellitus Typ 2 (OR: 2.77) i sb.m. Diabetes är en Insulinersättning nödvändig tidigare

Litteratur Lyssenko et al. Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of type 2 diabetes. J Clin Invest. Aug 1, 2007, 117(8): 2155–2163. Cauchi et al. TCF7L2 genetic defect and type 2 diabetes. Curr Diab Rep. 2008 Apr,8(2):149-55. Bodhini et al. The rs12255372(G/T) and rs7903146(C/T) polymorphisms of the TCF7L2 gene are associated with type 2 diabetes mellitus in Asian Indians. Metabolism. 2007 Sep,56(9):1174-8.

HIGD1C - HIG1 hypoxia inducible domän familj, medlem 1C (rs12304921) Polymorfismen rs12304921 på genen HIGD1C förknippades med en ökad risk för Typ 2 Diabetes i en stor studie. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

A/A

70% Ingen förhöjd risk för Diabetes Mellitus Typ 2

G/A

27% Förhöjd risk för Diabetes Mellitus Typ 2 (OR: 2.5)

G/G

Förhöjd risk för Diabetes Mellitus Typ 2 (OR: 4)

Litteratur The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007 Jun 7,447(7145):661-78.

Sida 52 av 62

HHEX - Hematopoietikalt uttryckt homeobox (rs1111875) HHEX-genen kodar en transkriptionsfaktor, som spelar en roll i många utvecklingsprocesser. I en genomomfattande associationsstudie visades, att kvinnliga bärare av G-Allel löper en större risk för Typ 2 Diabetes. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

A/A

17% Ingen förhöjd risk för Diabetes Mellitus Typ 2

G/A

50% Förhöjd risk för Diabetes Mellitus Typ 2 (OR: 1.21)

G/G

33% Förhöjd risk för Diabetes Mellitus Typ 2 (OR: 1.44)

Litteratur van Vliet-Ostaptchouk et al. HHEX gene polymorphisms are associated with type 2 diabetes in the Dutch Breda cohort. Eur J Hum Genet. 2008 May,16(5):652-6 Omori et al. Association of CDKAL1, IGF2BP2, CDKN2A/B, HHEX, SLC30A8, and KCNJ11 with susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population. Diabetes. 2008 Mar,57(3):791-5. Epub 2007 Dec 27. Furukawa et al. Polymorphisms in the IDE-KIF11-HHEX gene locus are reproducibly associated with type 2 diabetes in a Japanese population. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jan,93(1):310-4.

IL6 - interleukin 6 (rs1800795) Interleukin-6 hör till de proinflammatoriska Zytokinerna och är en väsentlig del av immunsvaret på inflammatoriska processer. Polymorfismen rs1800795 ligger i genens promotorregion och förändrar därmed Zytokinens expression. Bärare av C-Allel producerar mindre IL6. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

C/C

25% Skydd mot Diabetes Mellitus Typ 2 (OR: 0.91)

G/C

50% Skydd mot Diabetes Mellitus Typ 2 (OR: 0.91)

G/G

25% Förhöjd risk för Diabetes Mellitus Typ 2 (OR: 1.51)

Litteratur Huth et al. IL6 gene promoter polymorphisms and type 2 diabetes: joint analysis of individual participants' data from 21 studies. Diabetes. 2006 Oct,55(10):2915-21. Illig et al. Significant association of the interleukin-6 gene polymorphisms C-174G and A-598G with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Oct,89(10):5053-8. Fishman et al. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis. J Clin Invest. 1998 Oct 1,102(7):1369-76.

IL10 - Interleukin 10 (rs1800872) Interleukin-10 (IL10) hör till de antiinflammatoriska Zytokinerna och har talrika uppgifter i det mänskliga immunsystemet. Polymorfismen förknippas med ökad Typ 2 Diabetesrisk och förhöjd Insulinresistens. AE

Genotyp

C/C

48% Ingen förhöjd risk för Diabetes Mellitus Typ 2 ingen förhöjd Insulinresistens

C/A

45% Ingen förhöjd risk för Diabetes Mellitus Typ 2 ingen förhöjd Insulinresistens

A/A

Resultat möjligheter

Förhöjd risk för Diabetes Mellitus Typ 2 (OR: 1.63) förhöjd Insulinresistens (OR: 1.99)

Litteratur Bai et al. Association between interleukin 10 gene polymorphisms and risk of type 2 diabetes mellitus in a Chinese population. J Int Med Res. 2014 Apr 23. Scarpelli et al. Variants of the interleukin-10 promoter gene are associated with obesity and insulin resistance but not type 2 diabetes in caucasian italian subjects. Diabetes. 2006 May,55(5):1529-33.

Sida 53 av 62

PPARG - Peroxisome proliferator-aktiverad receptor gamma (rs1801282) PPARG (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma) är en Typ II intracellulär receptor. Dessa receptorer aktiveras över fysiologiska eller farmakologiska Ligander och reglerar den transkriptionella aktiviteten av olika målgener. Rs1801282 Polymorfismen är förknippad såväl med övervikt som även med förhöjd risk för Typ II Diabetes. AE

Genotyp

G/G

Resultat möjligheter Ingen förhöjd risk för Diabetes Mellitus Typ 2

G/C

22% Förhöjd risk för Diabetes Mellitus Typ 2 (OR: 1.19)

C/C

77% Förhöjd risk för Diabetes Mellitus Typ 2 (OR: 1.38)

Litteratur Gouda et al. The association between the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2 (PPARG2) Pro12Ala gene variant and type 2 diabetes mellitus: a HuGE review and meta-analysis. Am J Epidemiol. 2010 Mar 15,171(6):645-55. Altshuler et al. The common PPARgamma Pro12Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes. Nat Genet. 2000 Sep,26(1):76-80. Deeb et al. A Pro12Ala substitution in PPARgamma2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity. Nat Genet. 1998 Nov,20(3):284-7.

FTO - Fat mass and obesity associated (rs9939609) Das FTO (Fat mass and obesity-associated protein) genen visar hittills den starkaste genetiska påverkan på människans kroppsvikt. Det framgick, att Polymorfismen rs9939609 klart ökar risken för Adipositas. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

T/T

25% Ingen förhöjd risk för Diabetes Mellitus Typ 2

T/A

57% Förhöjd risk för Diabetes Mellitus Typ 2 (OR:1.34)

A/A

18% Förhöjd risk för Diabetes Mellitus Typ 2 (OR:1.68)

Litteratur Frayling et al. A Common Variant in the FTO Gene Is Associated with Body Mass Index and Predisposes to Childhood and Adult Obesity. Science. May 11, 2007, 316(5826): 889–894. Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007 Jun 7,447(7145):661-78. Hertel et al. Genetic analysis of recently identified type 2 diabetes loci in 1,638 unselected patients with type 2 diabetes and 1,858 control participants from a Norwegian population-based cohort (the HUNT study). Diabetologia. 2008 Jun,51(6):971-7.

Sida 54 av 62

KCNJ11 - Potassium inwardly-rectifying channel, subfamily J, member 11 (rs5219) Das KCNJ11 (potassium inwardly-rectifying channel, subfamily J, member 11) genen är kodad på Kir2.6-proteinet, en underavdelning till de ATP-känsliga Kaliumkanalerna. Dessa kanaler är placerade i cell-membranet och kan med hjälp av Insulinhormonet reglera glukoskoncentrationen i blodet. En defekt kan leda till en förhöjd glukosspegel och en ökad diabetesrisk. AE

Genotyp

Resultat möjligheter

C/C

58% Ingen förhöjd risk för Diabetes Mellitus Typ 2. medicinen Metformin är effektiv

C/T

34% Ingen förhöjd risk för Diabetes Mellitus Typ 2 (OR: 1.23) medicinen Metformin är mindre effektiv

T/T

Förhöjd risk för Diabetes Mellitus Typ 2 (OR: 1.65) medicinen Metformin är mindre effektiv

Litteratur Florez et al. Type 2 Diabetes–Associated Missense Polymorphisms KCNJ11 E23K and ABCC8 A1369S Influence Progression to Diabetes and Response to Interventions in the Diabetes Prevention Program. Diabetes. Feb 2007, 56(2): 531–536. Zhou et al. The E23K variation in the KCNJ11 gene is associated with type 2 diabetes in Chinese and East Asian population. J Hum Genet. 2009 Jul,54(7):433-5. Omori et al. Association of CDKAL1, IGF2BP2, CDKN2A/B, HHEX, SLC30A8, and KCNJ11 with susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population. Diabetes. 2008 Mar,57(3):791-5. Epub 2007 Dec 27. Florez et al. Haplotype structure and genotype-phenotype correlations of the sulfonylurea receptor and the islet ATP-sensitive potassium channel gene region. Diabetes. 2004 May,53(5):1360-8.

Genotyp

Resultat möjligheter

T/T

G/T

44% dödskvoten är högre med denna medicin medicinen Sulfonyluria är mindre effektiv dödskvoten är högre med denna medicin medicinen Tolbutamid är effektiv medicinen Glimepirid är effektiv

G/G

Sida 55 av 62

KUNDSERVICE

Kundservice Du har frågor eller kommentarer? Vår kundservice står gärna till förfogande för dig angående frågor och ärenden av olika slag. Det finns skilda vägar, hur du kan ta kontakt med vår kundservicegrupp. Medicinska frågor rörande dina analysresultat kan bara besvaras av våra experter och därför ber vi dig att skicka oss en e-post angående frågor av detta slag.

➤ Office: 0046 (0) 31-30 99 111 ➤ info@dna-medic.com Vår vänliga grupp gläder sig åt ditt telefonsamtal. Kundernas välbefinnande är hos oss ett Måste. Därför skall du inte tveka att ringa oss vid ev. brister. Vårt team kommer att ta hand om ditt ärende och bemöda sig om en tillfredsställande lösning på problemet.

Kontakt / Forum DNA MEDIC SCANDINAVIA AB OLOF ASKLUNDS GATA 1 S-421 30 VÄSTRA FRÖLUNDA SWEDEN

Sida 56 av 62

CERTIFIERINGAR

Certifieringar Novogenias labb hör till de modernaste och mest automatiserade laboratorierna i Europa och har talrika certifieringar och kvalitetssäkerhets-system, som motsvarar internationell standard eller överträffar dessa. Därtill är skilda affärsområden certifierade olika och enligt högsta kvalitetsstandard.

Genomförande av genanalyserna av livsstilen Certifierat genom analysen i vårt ISO 15189 laboratorium

Medicinsk bedömning av genanalysresultat Certifierat genom analysen i vårt ISO 15189 laboratorium

Utförande av den medicinska genanalysen Certifierat genom analysen i ett ISO 17025 laboratorium

Laboratorium med tillåtelse till medicinsk genetikforskning Godkänd av Österrike

den

federala

Firmaledning och kontor Certifierat genom ISO 9001

Sida 57 av 62

hälsoministeriet

TEKNISKA DETALJER

Tekniska uppgifter om din analys Adress

Analysmetod

Demodorf 2 1515 Demostadt AUSTRIA

Automatisk DNA-extraktion, ggf. HRM analys, Mass-spektrometri och TaqMAN realtids PCR

Beställningsnummer

Detektion

DEMO5

~99%

Födelsedatum

Prov typ

12/03/1980

Salivprov ur munhålan

Ansvarigt företag

Beställningsnummer

DNA MEDIC SCANDINAVIA AB OLOF ASKLUNDS GATA 1 S-421 30 VÄSTRA FRÖLUNDA SWEDEN

Prov mottagen: 01/04/2014 Analys började: 07/04/2014 Detektion: 14/04/2014 Laboratoriet som gör analyserna: 14/04/2014

Laboratorium

Version

Novogenia GmbH Saalachstrasse 92 5020 Salzburg AUSTRIA

v222 MEDIC

Ansvarig för laboratoriet Dr. Daniel Wallerstorfer Bsc.

Sida 58 av 62

REFERENS Alla våra resultat och processer rättar sig efter vetenskapens och teknikens senaste landvinning och har anpassats optimalt enligt lagliga föreskrifter. Cardiovascular Sensor (Hjärtomloppssjukdom) ➤ Herold, Innere Medizin 2008 ➤ MSD Manual, Handbuch Gesundheit, Goldmann, 2.Auflage ➤ Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen DGFF e.V ➤ Cholesterin, Wozu wir es brauchen und warum es uns krank macht, C.H.Beck, 1999 Dr. Ursel Wahrburg, Dr. Gerd Assmann ➤ Cholesterin, Risiko für Herz und Gefäße, Edita Pospisil, 2008 ➤ NCEP, Nationales Cholesterin-Erziehungsprogramm ➤ Daniel Steinberg (2007). The Cholesterol Wars: The Cholesterol Skeptics vs the Preponderance of Evidence. Boston: Academic Press. ➤ Philips et al. Gene-nutrient interaction and gender may modulate the association between ApoA1 And ApoB gene polymorphisms and metabolic syndrom risk. Atherosclerosis 2011.214(2):408-14 American Heart Association ➤ Olson RE (February 1998). ""Discovery of the lipoproteins, their role in fat transport and their significance as risk factors"". J. Nutr. 128 (2 Suppl): 439S–443S. PMID 9478044 ➤ Lewington S, Whitlock G, Clarke R, Sherliker P, Emberson J, Halsey J, Qizilbash N, Peto R, Collins R (December 2007). ""Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths"". Lancet 370 (9602): 1829–39. ➤ National Cholesterol Education Program (NCEP) ➤ Atherosclerosis. 2011 Feb:214(2):397-403. Epub 2010 Nov 16. Strong association of the APOA5-1131T>C gene variant and earlyonset acute myocardial infarction. De Caterina R, Talmud PJ, Merlini PA, Foco L, Pastorino R, Altshuler D, Mauri F, Peyvandi F, Lina D, Kathiresan S, Bernardinelli L, Ardissino D: Gruppo Italiano Aterosclerosi ➤ Defesche, J. C.. Kastelein, J. J. P. : Molecular epidemiology of familial hypercholesterolaemia. (Letter) Lancet 352: 1643-1644, 1998 ➤ Hobbs et al. 1992 Hum Mut 1:445 ➤ Defesche et al. 1998 FH workshop 1997 ➤ Lombardi et al. 1998 MEDPED 1998 ➤ Redeker et al. 1998 EAS 98 ➤ Schmidt et al. 2000 Atheroscler 148: 431 ➤ Association of APOE genotype with carotid atherosclerosis in men and women, the framingham Heart Study: Roberto Elosua et al. The journal of lipid research 45, 1868-1875, 2004" ➤ Bilguvar K. et al., 2008; PMID 18997786 ➤ Helgadottir A. et al., 2008; PMID 18176561 ➤ Helgadottir A. et al., 2007; PMID 17478679 ➤ Karvanen J. et al., 2009; PMID 18979498 ➤ Samani N.J. et al., 2007; PMID 17634449 ➤ Schunkert H. et al., 2008; PMID 18362232 ➤ Wellcome Trust Case Control Consortium 2007; PMID 17554300 ➤ Aarnoudse A.J. et al., 2007; PMID 17576865 ➤ Arking D.E. et al., 2006; PMID 16648850 ➤ Eijgelsheim M. et al., 2009; PMID 18927126 ➤ Kao W.H. et al., 2009; PMID 19204306 ➤ Lehtinen A.B. et al, 2008; PMID 18235038 ➤ Newton-Cheh C. et al., 2007; PMID 17903306 ➤ Raitakari O.T. et al., 2009; PMID 18785031 ➤ Ashfield-Watt P.A. et al., 2002; PMID 12081832 ➤ Bonaa K.H. et al.; 2006; PMID 16531614 ➤ Khandanpour N. et al., 2009; PMID 19157768 ➤ Lewis S.J. et al., 2005; PMID 16216822 ➤ Lichtenstein A.H., 2009; PMID 18997166 ➤ Lonn E. et al., 2006; PMID 16531613 ➤ McNulty H. et al., 2008; PMID 18412997 ➤ Ruiz J.R. et al., 2007; PMID 17298693

➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤ ➤

Wald D.S. et al., 2006; PMID 17124224 Wang X. et al., 2007; PMID 17544768 Angotti E. et al., 1994; PMID 8021234 Juo S.H. et al., 1999; PMID 10215547 Ordovas J.M. et al., 2002; PMID 11756058 Ordovas J.M., 2004; PMID 15070444 Subbiah M.T., 2007; PMID 17240315 Tuteja R. et al., 1992; PMID 1618307 Angelopoulos T.J. et al., 2008; PMID 18806463 Bennet A.M. et al., 2007; PMID 17878422 Caslake M.J. et al., 2008; PMID 18779276 Jofre-Monseny L. et al., 2008; PMID 18203129 Lovegrove J.A. et al., 2008; PMID 18412994 and PMID 18721398 Masson L.F. et al., 2003; 12716659 Minihane A.M. et al., 2007; PMID 17466101 Minihane A.M. et al., 2000; PMID 10938022 Aberle J. et al., 2005; PMID 15996212 Aouizerat B.E. et al., 2003; PMID 12671030 Dorfmeister B. et al., 2007; PMID 17197160 Evans D. et al., 2003; PMID 12937897 Grallert H. et al., 2007; PMID 17768309 Klos K.L. et al., 2005; PMID 15604515 Lai C.Q. et al., 2007; PMID 17431185 Lai C.Q. et al., 2006; PMID 16636175 Maász A. et al., 2007; PMID 17922054 Szalai C. et al., 2004; PMID 15177130 Vaessen S.F. et al., 2006; PMID 16769999 Wang J. et al., 2008; PMID 18779834 Yamada Y. et al., 2007; PMID 16806226

Thrombo Sensor (Trombos) ➤ Bertina, R. M.; Koeleman, B. P. C.; Koster, T.; Rosendaal, F. R.; Dirven, R. J.; de Ronde, H.; van der Velden, P. A.; Reitsma, P. H. : Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 369: 64-67, 1994. PubMed ID : 8164741 ➤ J.-M.Hahn, Innere Medizin, 5.Auflage, S.321-323 ➤ Ridker, P. M.; Miletich, J. P.; Stampfer, M. J.; Goldhaber, S. Z.; Lindpaintner, K.; Hennekens, C. H. : Factor V Leiden and risks of recurrent idiopathic venous thromboembolism. Circulation 92: 2800-2802, 1995. PubMed ID : 7586244 ➤ A.Encke, H.K. Bredding, Die venöse Thrombose- Prophylaxe und Therapie, 2000, S.45-49, S.150-158 ➤ Rosendaal FR, Koster T, Vanderroucke, JP, and others. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance). Blood 1995; 85: 1504-8. ➤ Internist MR Dr.Karl F.Maier, Thrombosen und Venenerkrankungen, 2003, S.37-82 ➤ Bettina Kemkes-Matthes/Oehler, Blutgerinnung und Thrombose, 3.Auflage, 2001, S.69-132 ➤ Lüllmann, Pharmakologie und Toxologie, 16. Auflage, S.178-199, 362-404 ➤ MSD Manual, Handbuch Gesundheit, 2.Auflage ➤ Lancet. 1995 Dec 16;346(8990):1593-6. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen. Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Büller HR, Vandenbroucke JP. ➤ Majerus, P. W. : Bad blood by mutation. Nature 369: 14-15, 1994. PubMed ID : 8164730 ➤ Juul, K.; Tybjaerg-Hansen, A.; Schnohr, P.; Nordestgaard, B. G. : Factor V Leiden and the risk for venous thromboembolism in the adult Danish population. Ann. Intern. Med. 140: 330-337, 2004. PubMed ID : 14996674 ➤ Braun, A.; Muller, B.; Rosche, A. A. : Population study of the G1691A mutation (R506Q, FV Leiden) in the human factor V gene

Sida 59 av 62

that is associated with resistance to activated protein C. Hum. Genet. 97: 263-264, 1996. PubMed ID : 8566967 ➤ Corsetti J.P. et al., 2008; PMID 18096824 ➤ Gardemann A. et al., 1999; PMID 10494775 ➤ Martinelli N. et al., 2008; PMID 18253477 ➤ Roest M. et al., 2000; PMID 10618306 ➤ Saely C.H. et al., 2008; PMID 18619429 ➤ Tsantes A.E. et al., 2007; PMID 17581326 ➤ Tsantes A.E. et al., 2007; PMID 17549286 ➤ Ye Z. et al., 2006; PMID 16503463 ➤ Burzotta F. et al., 2004; PMID 14676252 ➤ Casas J. P. et al., 2004; PMID 15534175 ➤ Cushman M. et al., 2004; PMID 15467059 ➤ Dentali F. et al., 2006; PMID 16397131 ➤ Marchiori A. et al., 2007; PMID 17650440 ➤ Psaty B.M. et al., 2001; PMID 11180734 ➤ Dentali F. et al., 2006; PMID 16397131 ➤ Juul K. et al., 2004; PMID 14996674 ➤ Marchiori A. et al., 2007; PMID 17650440 ➤ Mohllajee A.P. et al., 2006; PMID 16413847 ➤ Rosendaal F.R. et al., 2002; PMID 11886391 ➤ Rossouw J.E. et al., 2002; PMID 12117397 ➤ Scarabin P.Y. et al. 2003; PMID 12927428 ➤ Seed M.; 2004; PMID 15243220 ➤ Smith N.L. et al. 2004; PMID 15467060 ➤ Weischer M. et al., 2009; PMID 19524925

Hypertension Sensor (Högt blodtryck) ➤ Ling Lin et al, Angiotensin-converting Enzyme, Sleep-disordered Breathing, and Hypertension, Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp 1349–1353, 2004 ➤ Amar A et al, Angiotensinogen Polymorphisms and Elevated Blood Pressure in the General Population, Hypertension. 2001;37:875. ➤ Kristina Bengtsson et al, Polymorphism in the ß1-Adrenergic Receptor Gene and Hypertension, Circulation. 2001;104:187 ➤ Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. (December 2003). "Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure". Hypertension 42 (6): 1206–52. ➤ Burt VL, Cutler JA, Higgins M, et al. (July 1995). "Trends in the prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the adult US population. Data from the health examination surveys, 1960 to 1991". Hypertension 26 (1): 60–9. ➤ Ostchega Y, Dillon CF, Hughes JP, Carroll M, Yoon S (July 2007). "Trends in hypertension prevalence, awareness, treatment, and control in older U.S. adults: data from the National Health and Nutrition Examination Survey 1988 to 2004". Journal of the American eriatrics Society 55 (7): 1056–65. ➤ Chockalingam A (May 2007). "Impact of World Hypertension Day". The Canadian Journal of Cardiology 23 (7): 517–9. ➤ Pitts SR, Adams RP (February 1998). "Emergency department hypertension and regression to the mean". Annals of Emergency Medicine 31 (2): 214–8. ➤ Papadakis, Maxine A.; McPhee, Stephen J. (2008). Current Medical Diagnosis and Treatment 2009 (Current Medical Diagnosis and Treatment). McGraw-Hill Professional. ISBN 0-07-159124-9. ➤ Riccioni G (2009). "The effect of antihypertensive drugs on carotid intima media thickness: an up-to-date review". Current Medicinal Chemistry 16 (8): 988–96. ➤ Agabiti-Rosei E (September 2008). "From macro- to microcirculation: benefits in Hypertension and diabetes". Journal of Hypertension 26 Suppl 3: S15–21. ➤ Singer DR, Kite A (June 2008). "Management of hypertension in peripheral arterial disease: does the choice of drugs matter?". European Journal of Vascular and Endovascular Surgery 35 (6): ➤ White WB (May 2009). "Defining the problem of treating the patient with hypertension and arthritis pain". The American Journal of Medicine 122 (5 Suppl): S3–9. ➤ Pedrinelli R, Dell'Omo G, Talini E, Canale ML, Di Bello V (February 2009). "Systemic hypertension and the right-sided cardiovascular system: a review of the available evidence". Journal of Cardiovascular Medicine (Hagerstown, Md.) 10 (2): 115–21. ➤ Giacchetti G, Turchi F, Boscaro M, Ronconi V (April 2009). "Management of primary aldosteronism: its complications and their outcomes after treatment". Current Vascular Pharmacology 7 (2): 244–49. ➤ Deutsche Hochdruck Liga: http://www.hochdruckliga.info/ ➤ He J; Ogden LG; Bazzano LA; Vupputuri S, et al. (2001). "Risk factors for congestive heart failure in US men and women: NHANES I epidemiologic follow-up study.". Arch. Intern. Med. 161 (7): 996–1002. ➤ Rodríguez NA, Zurutuza A (2008). "[Ophthalmological

manifestations of arterial hypertension"] (in Spanish; Castilian). Anales Del Sistema Sanitario De Navarra 31 Suppl 3: 13–22. ➤ Zeng C, Villar VA, Yu P, Zhou L, Jose PA (April 2009). "Reactive oxygen species and dopamine receptor function in essential hypertension". Clinical and Experimental Hypertension 31 (2): 156–78 ➤ R. Doll, R. Peto, J. Boreham, I. Sutherland: Mortality in relation to smoking. 50 years' observations on male British doctors. In: BMJ. 328.2004, 7455 (Jun 26), 1519 ➤ IB Puddey, LJ Beilin, V Rakic: Alcohol, hypertension and the cardiovascular system, a critical appraisal. In: Addict Biol. 2.1997,159–170 ➤ Chobanian AV u a: The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, the JNC 7 report. In: JAMA. 289.2003,19 (May 21),2560-2572 ➤ Leitlinien zur Behandlung der arteriellen Hypertonie. Deutsche Hochdruckliga e. V. DHL - Deutsche Hypertonie Gesellschaft. 2007. ➤ RH Fagard: Exercise characteristics and the blood pressure response to dynamic physical training. In: Med Sci Sports Exerc. 33.2001, 6(Jun), S. 484-492; discussion S. 493-494 ➤ L. Sandvik u.a.: Physical fitness as a predictor of mortality among healthy, middle-aged Norwegian men. In: N Engl J Med. 25.1993, 328 (Feb 25),533-537 ➤ MR Law: Epidemiologic evidence on salt and blood pressure. In: Am J Hypertens. 10.1997,5 Pt 2 (May),42S-45S ➤ Bao DQ, Mori TA, Burke V, Puddey IB, Beilin LJ: Effects of dietary fish and weight reduction on ambulatory blood pressure in overweight hypertensives. Hypertension. 1998 Oct;32(4):710-7 ➤ Sacks FM et al; DASH-Sodium Collaborative Research Group: Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. N Engl J Med. 2001 Jan 4;344(1):3-10 ➤ WHO/ISH-Guidelines-Subcommittee: 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. Guidelines Subcommittee. In: Journal Hypertens. 17.1999,151-183 ➤ "CG34 Hypertension - quick reference guide" (PDF). National Institute for Health and Clinical Excellence. 28 June 2006. http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/cg034quickrefguide.pdf. Retrieved 2009-03-04

Diabetes Sensor (Diabetes mellitus Typ 2) ➤ Fehmann, Hans-Christoph; Strowski, Mathias Z.; Göke, Burkhard ➤ Diabetes mellitus mit monogen determinierter Störung der BetaZell-Funktion: Maturity-onset Diabetes of the Young ➤ Dtsch Arztebl 2004; 101: A 860–867 [Heft 13] ➤ www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de; Jahres-/Tätigkeitsbericht 2002 der AG Molekularbiologie und Genetik des Diabetes der DDG ➤ Herold, Gerd und Mitarbeiter; Innere Medizin ➤ Greten, Heiner,Innere Medizin, 11. Auflage Thieme Verlag ➤ Matthaei S, Häring HU. Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. Diabetologie 2008; 3 Suppl 2: S157–S161 ➤ MDS Manual, Handbuch der Gesundheit, 2.Auflage ➤ Fajans, S. S.; Bell, G. I.; Polonsky, K. S. : Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young. New Eng. J. Med. 345: 971-980, 2001. ➤ Froguel, P.; Velho, G.; Cohen, D.; Passa, P. : Strategies for the collection of sibling-pair data for genetic studies in type 2 (non insulin-dependent) diabetes mellitus. (Letter) Diabetologia 34: 685 only, 1991 ➤ Gidh-Jain, M.; Takeda, J.; Xu, L. Z.; Lange, A. J.; Vionnet, N.; Stoffel, M.; Froguel, P.; Velho, G.; Sun, F.; Cohen, D.; Patel, P.; Lo, Y.-M. D.; Hattersley, A. T.; Luthman, H.; Wedell, A.; St. Charles, R.; Harrison, R. W.; Weber, I. T.; Bell, G. I.; Pilkis, S. J. : Glucokinase mutations associated with non-insulin-dependent (type 2) diabetes mellitus have decreased enzymatic activity: implications for structure/function relationships. Proc. Nat. Acad. Sci. 90: 1932-1936, 1993 ➤ Ellard, S. : Hepatocyte nuclear factor 1 alpha (HNF-1-alpha) mutations in maturity-onset diabetes of the young. Hum. Mutat. 16: 377-385, 2000 ➤ Tong Y, Lin Y, Zhang Y, Yang J, Zhang Y, Liu H, Zhang B; Association between TCF7L2 gene polymorphisms and susceptibility to Type 2 Diabetes mellitus : a large Human Genome Epidemiology (HuGE) review and meta-analysis; BMC Med Genet. 2009 Feb 19;10:15 ➤ Robert Sladek1,2,4, Ghislain Rocheleau1*, Johan Rung4*, Christian Dina5*, Lishuang Shen1, David Serre1, ➤ Philippe Boutin5, Daniel Vincent4, Alexandre Belisle4, Samy Hadjadj6, Beverley Balkau7, Barbara Heude7, ➤ Guillaume Charpentier8, Thomas J. Hudson4,9, Alexandre

Sida 60 av 62

Montpetit4, Alexey V. Pshezhetsky10, Marc Prentki10,11, ➤ Barry I. Posner2,12, David J. Balding13, David Meyre5, Constantin Polychronakos1,3 & Philippe Froguel5,14; A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes; Nature, Vol 445|22 February 2007 ➤ Scott, L. J.; Mohlke, K. L.; Bonnycastle, L. L.; Willer, C. J.; Li, Y.; Duren, W. L.; Erdos, M. R.; Stringham, H. M.; Chines, P. S.; Jackson, A. U.; Prokunina-Olsson, L.; Ding, C.-J.; and 29 others : A genome-wide association study of type 2 diabetes in Finns detects multiple susceptibility variants. Science 316: 1341-1345, 2007 ➤ van Vliet-Ostaptchouk, J. V.; Onland-Moret, N. C.; van Haeften, T. W.; Franke, L.; Elbers, C. C.; Shiri-Sverdlov, R.; van der Schouw, Y. T.; Hofker, M. H.; Wijmenga, C. : HHEX gene polymorphisms are associated with type 2 diabetes in the Dutch Breda cohort. Europ. J. Hum. Genet. 16: 652-656, 2008 ➤ Wellcome Trust Case Control Consortium. Nature. 2007 Jun 7;447(7145):661-78.Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. ➤ Nature. 2007 Feb 22;445(7130):881-5. Epub 2007 Feb 11. A genomewide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes. Sladek R, Rocheleau G, Rung J, Dina C, Shen L, Serre D, Boutin P, Vincent D, Belisle A, Hadjadj S, Balkau B, Heude B, Charpentier G, Hudson TJ, Montpetit A, Pshezhetsky AV, Prentki M, Posner BI, Balding DJ, Meyre D, Polychronakos C, Froguel P. ➤ Andersen G. et al., 2006; PMID 16284746 ➤ Bagos P.G. et al., 2007; PMID 17278960 ➤ Casiglia E. et al., 2008; PMID 18192837 ➤ Rosskopf D. et al., 2000; PMID 10904009 ➤ Siffert W. et al., 1999-A; PMID 10477144 ➤ Siffert W. et al., 1999-B; PMID 10466464 ➤ Siffert W. et al., 1998; PMID 9425898 ➤ Siffert W. et al., 1995; PMID 7635969 ➤ Young J.H. et al., 2005; PMID 16429165 ➤ Cardellini M. et al., 2005; PMID 16043746 ➤ Fishman D. et al., 1998; PMID 9769329 ➤ Hamid Y.H. et al., 2005; PMID 15645209 ➤ Halverstadt A. et al., 2005; PMID 15904871 ➤ Huth C. et al., 2006; PMID 17003362 ➤ Illig T. et al., 2004; PMID 15472205 ➤ Lyon C.J. et al., 2003; PMID 12746274 ➤ McKenzie J.A. et al., 2004; PMID 15180970 ➤ Shoelson S.E. et al., 2006; PMID 16823477 ➤ Vaxillaire M. et al., 2008; PMID 17977958 ➤ Wellen K.E. et al., 2005; PMID 15864338 ➤ Willer C.J. et al., 2007; PMID 17192490 ➤ Crawley E. et al., 1999; PMID 10366102 ➤ De Craen A.J. et al., 2005; PMID 15674372 ➤ Gibson A.W. et al., 2001; PMID 11238636 ➤ Howell W. M. et al., 2007; PMID 17182825 ➤ Kim H.J. et al., 2004; PMID 15047622 ➤ Lyon C.J. et al., 2003; PMID 12746274 ➤ Lin M. T. et al., 2003; PMID 14657427 ➤ Oberbach A. et al., 2006; PMID 16556721 ➤ Scarpelli D. et al., 2006; PMID 16644716 ➤ Trompet S. et al., 2007; PMID 17460178 ➤ Van Exel E. et al., 2002; PMID 11916930 ➤ Weger M. et al., 2007; PMID 17438520 ➤ Cauchi S. et al., 2008; PMID 18445358 ➤ Florez J.C. et al., 2006; PMID 16855264 ➤ Florez J.C., 2007; PMID 17563454 ➤ Grant S.F.A. et al., 2006; PMID 16415884 ➤ Lyssenko V. et al., 2007; PMID 17671651 ➤ Scott L.J. et al., 2006; PMID 16936217 ➤ Shaat N. et al., 2007; PMID 17342473 ➤ Weedon M.N. et al., 2006; PMID 17020404 ➤ Wellcome Trust Case Control Consortium 2007; PMID 17554300 ➤ Altshuler D. et al., 2000; PMID 10973253 ➤ Cauchi S. et al., 2008; PMID 18498634 ➤ Ek J. et al., 2001; PMID 11596673 ➤ Frederiksen L. et al., 2002; PMID 12161548 ➤ Goraya T.Y. et al., 2002; PMID 12225721 ➤ Jaziri R. et al., 2006; PMID 16567542 ➤ Lohmueller K.E. et al., 2003; PMID 12524541 ➤ Ludovico O. et al., 2007; PMID 17495182 ➤ Memisoglu A. et al. 2003; PMID 14514601 ➤ Paracchini V. et al., 2005; PMID 15972940 ➤ Scott L.J. et al., 2007; PMID 17463248 ➤ Tönjes A. et al., 2007; PMID 17563457 ➤ Yen C.J. et al., 1997; PMID 9425261 ➤ Zeggini E. et al., 2007; PMID 17463249 ➤ Florez J.C. et al., 2004; PMID 15111507 ➤ Florez J.C. et al., 2007; PMID 17259403 ➤ Hansen S.K. et al., 2005; PMID 15797964

➤ ➤ ➤ ➤

Moore A.F. et al., 2008; PMID 17937592 Nielsen E.M. et al., 2003; PMID 12540638 Vaxillaire M. et al., 2008; PMID 17977958 Weedon M.N. et al., 2006; PMID 17020404

Sida 61 av 62

ANTECKNINGAR