Biología Molecular Tercer corte Ciencias de la salud - 11 de diciembre de 2013
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Temario 1. Sistema endomenbranoso 2. Transporte intracelular 3. Tipos de receptores en la transducción 4. Señalización y transporte de la célula 5. Concepto de transducción 6. Etapas y eventos químicos en la transducción 7. Segundos mensajeros en la transducción 8. Ciclo celular 9. Alteraciones del ciclo celular 10.
Regulación del ciclo celular
11.
Dogma central de la replicación
12.
Estructura del ADN y gen
13.
Eventos moleculares de la replicación del ADN
14.
Mutaciones del ADN
15.
Bioquímica del ARN en la transducción
16.
Eventos moleculares en la transcripción
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Sistema de Endomembranas Una de las características distintivas de las células eucariotas respecto de las procariotas es su alto grado de compartimentalización. El conjunto de estructuras membranosas, incluida la envoltura nuclear, se conoce como sistema de endomembranas (SE) o sistema vacuolar citoplasmático (SVC). Los componentes de este son: Retículo endoplasmático rugoso: Es un grupo de cisternas aplanadas que se conectan entre sí mediante túbulos. Presente en todos los tipos celulares, se halla especialmente desarrollado en las células secretoras de proteínas. El REG ofrece una cara citosólica tachonada de ribosomas, a los que debe su aspecto rugoso. Retículo endoplasmático liso: Su aspecto es más tubular y carece de ribosomas. Alcanza un notable desarrollo en las células secretoras de hormonas esteroides.
Aparato de golgi: Constituido por sacos discoidales apilados, como mínimo en número de tres, rodeados por pequeñas vesículas. Envoltura nuclear: Doble membrana que encierra una cavidad, la cisterna perinuclear, en directa continuidad con la luz del REG, del cual se considera una dependencia.
Función
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Es asiento de enzimas que participan en la síntesis de diversos tipos de macromoléculas: proteínas y glucoproteínas en el REG, lípidos en el REL y glúcidos complejos en el aparato de Golgi. A la vez, el SE proporciona una vía intracelular para la circulación de sus productos y una sección de “empaque” para la exportación de algunos de ellos. Por último, maneja un sistema de señales que le permite dar a los mismos el destino final para el cual fueron sintetizados ya sea en el interior de la célula o en el medio extracelular. Algo así como un “estampillado”, un sistema de códigos postales que guía a las moléculas en la dirección correcta. La vía de tránsito intracelular implica un transporte desde el RE hasta el aparato de Golgi; a partir de éste hay dos caminos posibles: hacia las vesículas de secreción y desde allí a la membrana plasmática, o bien hacia los lisosomas.
Vías de Transporte El transporte en el SVC se lleva a cabo por medio de vesículas, pequeñas bolsas limitadas por membrana que se desprenden como brotes de un compartimento dador y viajan por el citosol hasta alcanzar el compartimento receptor; entonces se fusionan a este último. Hay varios aspectos que interesa destacar con respecto al transporte vesicular: Cada vesícula tiene un continente (la membrana) y un contenido (su naturaleza dependerá de cuál sea el compartimento dador); ambos se desplazan de un compartimento a otro. Cuando se produce la fusión al compartimento receptor, el contenido de la vesícula se vuelca al lumen del mismo. La membrana vesicular, por su parte, se incorpora a la membrana receptora. Las vesículas son movidas por el citoesqueleto Ya que su transporte es por vesículas su transporte es activo Transporte Activo:
Por proteínas
Por vesículas: Exocitosis
Endocitosis: Fagocitosis Pinocitosis
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Concepto de transducción Transducción de señal Ocurre cuando una molécula de señalización extracelular activa un receptor de superficie de la célula A su vez, este receptor altera moléculas intracelulares creando una respuesta.
Hay dos etapas en este proceso: Una molécula de señalización activa un receptor específico en la membrana celular. Un segundo mensajero transmite la señal hacia la célula, provocando una respuesta fisiológica. En cualquiera de las etapas, la señal puede ser amplificada. Por lo tanto, una molécula de señalización puede causar muchas respuestas.
Estímulos celulares Diferentes tipos de moléculas pueden interactuar con la superficie celular. La temperatura del medio puede calentar o enfriar a la célula. La luz de diferentes longitudes de onda puede activar a la célula. Las células pueden estirarse, acortarse o cargarse eléctricamente como las células moleculares y las neuronas.
Respuestas celulares Las respuestas desencadenadas por las señales de transducción incluyen la regulación de la expresión genética como la activación de genes, la regulación de una vía metabólica como la producción de energía por medio del metabolismo y la locomoción celular por medio de cambios en el cito esqueleto.
Tipos de receptores en la transducción
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Los receptores son proteínas transportadoras, se clasifican según su localización: Los receptores intracelulares De superficie celular
Receptores intracelulares Son proteínas transportadoras que se encuentran en el citoplasma o núcleo, son moléculas liposolubles esto quiere decir que se difunden a través de la membrana citoplasmática y forman un complejo que interactúa directamente con los genes Las hormonas lipidias (progesterona), estrógeno y testosterona son hormonas que se unen a este tipo de receptores.
Receptores de superficie celular Son proteínas transportadoras, que se localizan en la membrana plasmática, estos fijan moléculas hidrosolubles esto quiere decir que no pueden difundirse a través de la membrana Las Hormonas peptídicas (insulina), neurotransmisores y factores de crecimiento se unen a esta célula son hormonas que pueden unirse a este tipo de receptores.
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Exi sten receptores que están asociados, dentro de la célula, a las proteínas G (que se unen e hidrolizan al GTP). Los receptores que interactúan con las proteínas-G tienen una estructura que se característica porque atraviesa la membrana celular 7 veces, por lo que estos receptores tienen 7 dominios transmembrana. Estos receptores se llaman receptores serpentina. Ejemplos de esta clase son los receptores adrenérgicos, receptores del olor, y ciertos receptores hormonas (ge. glucagón, angiotensina, vasopresina y bradicinina).
Los receptores que están dentro de la célula y que luego de su unión con respectivo ligando migran al núcleo en donde el complejo ligante-receptor afecta directamente la trascripción de genes.
Transporte y señalización celular Difusión Movimiento neto de partículas de un área de mayor concentración hacia áreas de baja concentración.
Difusión facilitada Uso de proteínas de transporte para mover otros iones y partículas pequeñas a través de la membrana: Proteínas portadoras Proteínas de canal
Transporte activo Movimiento de sustancias en contra del gradiente de concentración.
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De un lugar de menor concentración a uno de mayor concentración. Requiere un gasto extra de energía por parte de la célula Señalización celular
Definición Es la comunicación celular a través de señales El organismo debe reconocer un nutriente de un veneno
Característica Es indispensable que la célula coordine sus actividades
¿Cómo ocurre? Unas células envían señales a otras generando una respuesta fisiológica en la célula receptora
Elementos Una célula productora de señales o Emisor. Moléculas mensajeras o Señalizadores o ligandos. Transporte a la célula DIANA. Detección de la señal por el Receptor de la célula diana. Respuesta de la célula receptora. Desaparición de la señal.
Proceso Alteración actividad enzimática Cambios organización citoesqueleto Cambios en permeabilidad de iones Activación síntesis de ADN Activación o represión de genes Si no se logra interpretar la señal La célula aborta el proceso ó Se genera una neoplasia Sistemas existentes: 1. El sistema ENDOCRINO 2. El sistema NERVIOSO Estos dos grandes sistemas de señalización se hallan interconectados en la vida celular y en ellos radica la inmensa mayoría de las comunicaciones.
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Segundos Mensajeros En bioquímica y biología molecular se denomina segundo mensajero a toda molécula que transduce señales extracelulares corriente abajo en la célula, hasta inducir un cambio fisiológico en un efector, como, por ejemplo, una kinasa o un factor de transcripción. Estas moléculas se caracterizan por poseer un bajo peso molecular y por su facilidad para variar en un rango de concentraciones amplio, dependiendo de la presencia o no de señales que estimulen su presencia. Las hormonas que se unen a las superficies de células se comunican con procesos metabólicos intracelulares por medio de moléculas intermediarias llamadas segundos mensajeros (la hormona en sí es el primer mensajero), que se generan como consecuencia de la interacción entre ligando y receptor. Los segundos mensajeros incluyen al AMPc, GMPc, diacilglicerol (DAG), 1,4,5-inositol trifosfato (IP3), varios fosfolípidos de inositol y el calcio (Ca+2). La
concentración
de
estas
moléculas incide en la regulación del metabolismo celular, actividad enzimática o no enzimática de proteínas, y transcripción de genes específicos
implicados
en
la
proliferación, diferenciación y supervivencia celular, además de proporcionar a la molécula señalizadora una forma de transducción y amplificación de esta señal en el interior celular. Las células de organismos pluricelulares necesitan de estímulos externos para sobrevivir y multiplicarse. Las señales del exterior se transmiten al interior celular mediante proteínas receptoras en la membrana que convierten la senal de una forma física (mediadores químicos extracelulares) a otros (segundos mensajeros, activación de
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cascadas intracelulares): “transducción de señales”. Esto se consigue ensamblando complejos multi-moleculares de señalización en el citoplasma que envían la señal a lugares concretos dentro de la célula como el núcleo. Algunos mediadores químicos extracelulares pueden atravesar la membrana plasmática para unirse a receptores intracelulares: los receptores de hormonas y vitaminas, se activan por este tipo de ligandos y se translocan al núcleo donde regulan la transcripción de genes relacionados con el ciclo sexual y respuestas inflamatorias entre otros. 1. Mediador es una señal enviada por otra célula
Alteraciones en el Ciclo Celular El cuerpo humano está formado por muchos millones de células que se organizan formando tejido para cumplir funciones determinadas. Una alteración en la fase M del Ciclo Celular ocasiona una cantidad mayor de ellas en el tejido del que forman parte, lo distorsionan hasta formar una protuberancia o tumor. Y no solo eso, las células pierden su sentido de orientación y de territorio. No reconocen sus límites, lo que inevitablemente lleva a dispersarse a otras partes del cuerpo, situación conocida como metástasis. Se cree que muchos tumores son el resultado de una multitud de pasos, de los que una alteración mutagénica no reparada del ADN podría ser el primer paso. Las alteraciones resultantes hacen que las células inicien un proceso de proliferación descontrolada e invadan tejidos normales. El desarrollo de un tumor maligno requiere de muchas transformaciones genéticas. La alteración genética progresa, reduciendo cada vez más la capacidad de respuesta de las células al mecanismo normal regulador del ciclo. Al dividirse descontroladamente, las células no solo forman tumores, sino que ahogan, desnutren y vuelven indefensas a las células normales del entorno, hasta pueden provocar la muerte. A pesar de que existen varios tipos de cáncer, las transformaciones celulares que provocan son comunes a todos ellos. Causas del Cáncer:
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Es desconocida pero se conocen la mayoría de los factores de riesgo que los precipitan. El principal factor de riesgo es la edad o el envejecimiento, ya que dos terceras partes de todos los cánceres ocurren en personas mayores de 65 años. El segundo factor de riesgo es el tabaquismo y le sigue la dieta, el ejercicio físico, la exposición solar, y otros estilos de vida poco saludables. Aunque el mecanismo de producción del cáncer subyace en los genes, sólo un pequeño porcentaje de los cánceres son una enfermedad hereditaria. Aunque la causa del cáncer es desconocida en muchos casos y multifactorial en otros, se puede prevenir con Educación y hábitos saludables: 1.
Dejar de fumar.
2. Dieta saludable rica en frutas y verduras, fibras, antioxidantes y con poca grasa y alcohol. 3.
Evitar la exposición al sol.
4.
Practicar deporte como una manera saludable de vivir.
Regulación del ciclo celular El conjunto de procesos que ocurren durante el ciclo celular llevan un orden y supervisión estrictos. Señales provenientes del medio y algunos controladores dentro de la célula, se encargan de dirigir el progreso de ésta a través de las distintas fases del ciclo celular. Entonces hablamos de que hay una regulación extracelular y una regulación intracelular. Regularización intracelular El control interno del ciclo celular esta a cargo de proteínas, cuyas acciones podrían resumirse en series de activaciones e inhibiciones de otras proteínas, que son indispensables durante las fases del ciclo. Los principales efectores de esta regulación,
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son dos: las proteínas que permiten el progreso del ciclo, 1) los complejos cdk-ciclina y las proteínas que las inhiben, 2) dos pequeñas familias de proteínas, las CIP y las INK4. El paso ordenado por cada una de las fases del ciclo celular, esta altamente regulado por: los complejos cdk-ciclinas, sus inhibidores, entre otras proteínas. Además, para el control del ciclo celular, se postularon cuatro puntos en los se controla a la célula y al medio extracelular para dar lugar o restringir las acciones propias de cada una de las fases del ciclo.
Regulación extracelular La entrada al ciclo celular no es un proceso autónomo de la célula, se requiere de la activación de estas vías (ciclinas-Cdk); a traves de la señalización mediante factores solubles de naturaleza proteica denominados mitogenos. De esta manera las células en organismos multicelulares proliferan solo cuando se requieren más células. Muchos tipos celulares como los fibroblastos o las células epiteliales, requieren de adhesión a sustratos de la matriz extracelular (fibronectina o laminina), para crecer y proliferar en adición de las señales y medio adecuados. Este requerimiento se debe a que la unión de moléculas de matriz extracelular a integrinas (moléculas receptoras de matriz en la membrana celular, las cuales están unidas al citoesqueleto) activa otras vías de señalización requeridas para entrar al ciclo celular, mediadas por la activación de otras cinasas (FAK, cinasa de adhesión focal). Es necesario señalar que las células de mamífero no se dividen infinitamente, muchas células se dividen un número limitado de veces antes de diferenciarse en células altamente especializadas. Por ejemplo fibroblastos humanos en medio de cultivo estándar se dividen entre 25 y 50 veces, hacia el final la proliferación se disminuye su velocidad y finalmente se detiene a este fenómeno se le ha denominado senescencia replicativa. Apoptosis
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Las células en un organismo forman una comunidad organizada, donde el número de células en esta comunidad está estrictamente regulado; si una célula ya no es requerida esta muere o se “suicida” por apoptosis. Este fenómeno es bastante común tanto en organismos en desarrollo como en adultos, lo cual podría parecer como un desperdicio ya que por lo general las células que mueren por apoptosis son células sanas (a diferencia de las células que mueren por necrosis); pero en realidad es un proceso necesario para la homeostasis y la morfogénesis; por ejemplo los dedos se separan por apoptosis del tejido que hay entre ellos en el primordio de la mano.
Dogma central de la replicación del ADN Ilustra los mecanismos de transmisión y expresión de la herencia genética tras el descubrimiento de la codificación de ésta en la doble hélice del ADN. Propone que existe una unidireccionalidad en la expresión de la información contenida en los genes de una célula, es decir, que el ADN es transcrito a ARN mensajero y que éste es traducido a proteína, elemento que finalmente realiza la acción celular. El dogma también postula que sólo el ADN puede duplicarse y, por tanto, reproducirse transmitir la información genética a la descendencia. Fue articulado por Francis Crick en 1958 por primera vez.
¿Cómo se transmite la información de una a la siguiente generación celular? y ¿Cómo el ADN puede dirigir la construcción y el funcionamiento de un ser vivo? La respuesta constituye lo que hoy se llama el dogma central de la biología. El ADN es capaz de autoduplicarse antes de una división celular mediante un proceso de
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replicación; además, transmite su información a una molécula de ARNm por el proceso de transcripción y el ARNm lo transmite a una secuencia de aminoácidos de una proteína en el proceso denominado traducción. Este "dogma" se ha completado con dos nuevos procesos como son la transcripción inversa y la autorreplicación del ARN, ambos encontrados en ciertos grupos de virus que tienen como material genético ARN y no ADN.
Por lo que se refiere al descubrimiento de las transcriptasas inversas: Su descubrimiento suscitó mucha atención, en particular porque constituía la prueba molecular de que la información genética puede a veces fluir «hacia atrás», es decir, del ARN al ADN. También proporcionaba un mecanismo para incorporar en el genoma de la célula huésped genes de cáncer transportados en forma de ARN por virus de ARN. Debido a este descubrimiento, el dogma central de la biología molecular se ha tenido que reformular, los virus de ARN que contienen transcriptasas inversas se conocen también como retrovirus.
Estructura del ADN y gen Del ADN a la biotecnología moderna El conocimiento del ADN (ácido desoxirribonucleico), su estructura y función, fue determinante para el desarrollo de la biotecnología moderna. La estructura de doble hélice del ADN, que los investigadores James Watson y Francis Crick propusieran en 1953 proporcionó respuestas a muchas preguntas que se tenían sobre la herencia. Predijo la autorreplicación del material genético y la idea de que la información genética estaba contenida en la secuencia de las bases que conforman el ADN. Más aún, con el correr de los años y de las investigaciones, se pudo determinar que todos los seres vivos contienen un ADN similar, formado a partir de las mismas unidades: los nucleótidos. Este código genético mediante el cual se “escriben” las instrucciones celulares es común a todos los organismos. Es decir que el ADN de un ser humano puede ser “leído” dentro de una bacteria, y una planta puede interpretar la información genética de otra planta diferente. A esta propiedad de la información genética se la conoce como “universalidad del código genético”.
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El código genético universal es uno de los conceptos básicos para comprender los procesos de la biotecnología moderna. Por ejemplo, la posibilidad de generar organismos transgénicos, y que las instrucciones del ADN de un organismo puedan determinar nuevas características en organismos totalmente diferentes.
La función del ADN El ADN tiene la función de “guardar información”. Es decir, contiene las instrucciones que determinan la forma y características de un organismo y sus funciones. Además, a través del ADN se transmiten esas características a los descendientes durante la reproducción, tanto sexual como asexual. Todas las células, procariotas y eucariotas, contienen ADN en sus células. En las células eucariotas el ADN está contenido dentro del núcleo celular, mientras que en las células procariotas, que no tienen un núcleo definido, el material genético está disperso en el citoplasma celular.
La estructura del ADN El ADN está organizado en cromosomas. En las células eucariotas los cromosomas son lineales, mientras que los organismos procariotas, como las bacterias, presentan cromosomas circulares. Para cada especie, el número de cromosomas es fijo. Por ejemplo, los seres humanos tienen 46 cromosomas en cada célula somática (no sexual), agrupados en 23 pares, de los cuales 22 son autosomas y un par es sexual. Una mujer tendrá un par de cromosomas sexuales XX y un varón tendrá un par XY.
Cada cromosoma tiene dos brazos, ubicados por arriba y por debajo del centrómero. Cuando los cromosomas se duplican, previo a la división celular, cada cromosoma está formado por dos moléculas de ADN unidas por el centrómero, conocidas como cromátidas hermanas.
Esquema de un cromosoma duplicado
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El ADN se compone de dos cadenas, cada una formada por nucleótidos. Cada nucleótido, a su vez, está compuesto por un azúcar (desoxirribosa), un grupo fosfato y una base nitrogenada. Las bases nitrogenadas son cuatro: adenina (A), timina (T), citosina (C), y guanina (G), y siempre una A se enfrenta a una T y una C se enfrenta a una G en la doble cadena. Las bases enfrentadas se dice que son complementarias. El ADN adopta una forma de doble hélice, como una escalera caracol donde los lados son cadenas de azúcares y fosfatos conectadas por “escalones”, que son las bases nitrogenadas. La molécula de ADN se asocia a proteínas, llamadas histonas, y se encuentra muy enrollada y compactada para formar el cromosoma. Esta asociación de ADN y proteínas se conoce como cromatina. La cromatina puede estar enrollada en mayor o menor grado, dependiendo de la etapa en que se encuentra la célula; por ejemplo, cuando el ADN se ha duplicado antes de que la célula se divida, la cromatina se compacta en su mayor grado, y como resultado se pueden visualizar los cromosomas duplicados al microscopio como corpúsculos con forma de X.
La doble hélice de ADN con las bases nitrogenadas complementarias que se ubican hacia dentro y establecen uniones no covalentes (o fuerzas de atracción) entre sí que mantienen la estructura de la molécula. Las desoxirribosas (azúcares) y los grupos fosfato constituyen las columnas de la molécula.
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La imagen representa una célula eucariota en la cual se amplía un cromosoma, y se muestra la estructura del ADN que lo constituye. Un fragmento particular del ADN forma un gen que determina una característica particular. El ADN se forma a partir de la unión de nucleótidos, que pueden tener cuatro bases nitrogenadas diferentes: A, T, C, G. Cuando la célula se divide, cada nueva célula que se forma debe portar toda la información genética, que determine sus características y funciones. Para eso, antes de dividirse, el ADN debe replicarse, es decir generar una copia de sí mismo. Durante la replicación, la molécula de ADN se desenrolla, separando sus cadenas. Cada una de éstas servirá como molde para la síntesis de nuevas hebras de ADN. Para eso, la enzima ADN-polimerasa coloca nucleótidos siguiendo la regla de apareamiento A-T y C-G. El proceso de replicación del ADN es semiconservativo, ya que al finalizar la duplicación, cada nueva molécula de ADN estará conformada por una hebra “vieja” (original) y una nueva.
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Replicación semiconservativa del ADN de una célula eucariota.
¿Cómo se interpretan las instrucciones escritas en el ADN?
La información está guardada en el ADN en el código de secuencia de bases A, T, C y G que se combinan para originar “palabras” denominadas genes. Los genes son fragmentos de ADN cuya secuencia nucleotídica codifica para una proteína. Es decir que a partir de la información “escrita” en ese fragmento de ADN se fabrica (sintetiza) un tipo particular de proteína. Aunque, en realidad, los genes también llevan la información necesaria para fabricar moléculas de ARN (ribosomal y de transferencia) que intervienen en el proceso de síntesis de proteínas. El ARN (ácido ribonucleico) es una molécula con una estructura similar al ADN. Un gen no es una estructura que se vea sino que se define a nivel funcional. Es una secuencia que va a empezar en algún lugar del ADN y va a terminar en otro. Para conocer un gen se secuencia, se determina la cantidad de los nucleótidos que lo forman y el orden en que se ubican. Todas las células de un organismo tienen el mismo genoma, o conjunto de genes. Pero, en cada célula se expresan los genes que se usan. Por ejemplo, aunque una célula de la piel tiene toda la información genética al igual que la célula del hígado, en la piel solo se expresarán aquellos genes que den características de piel, mientras que los genes que dan características de hígado, estarán allí “apagados”. Por el contrario, los genes que dan rasgos de “hígado” estarán activos en el hígado e inactivos en la piel. Lo que no se usa se encuentra mayormente compactado. Este empaquetamiento puede ser temporal o definitivo. Las proteínas son macromoléculas que cumplen funciones variadas. Hay proteínas estructurales, otras son enzimas, otras transportan oxígeno como la hemoglobina, hay proteínas involucradas en la defensa inmunitaria, como los anticuerpos, otras cumplen funciones de hormonas como la insulina, etc.
Así como el ADN está compuesto a partir de nucleótidos, las proteínas están compuestas a partir de aminoácidos. Hay 20 aminoácidos diferentes, y cada proteína tiene una secuencia de aminoácidos particular.
El proceso de síntesis de proteínas consta básicamente de dos etapas: la transcripción y la traducción. En la primera etapa, las “palabras” (genes) escritas en el ADN en el lenguaje de los nucleótidos se copian o transcriben a otra molécula, el ARN mensajero (ARN). Luego, en la etapa siguiente, el ARN se traduce al idioma de las proteínas, el de
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los aminoácidos. Este flujo de información se conoce como el “dogma central de la biología”.
Proceso de síntesis de proteínas en una célula eucariota. La transcripción ocurre dentro del núcleo y la traducción en los ribosomas en el citoplasma.
La transcripción Durante la transcripción la enzima ARN polimerasa, copia la secuencia de una hebra del ADN y fabrica una molécula de ARN complementaria al fragmento de ADN transcripto. El proceso es similar a la replicación del ADN, pero la molécula nueva que se forma es de cadena simple y se denomina ARN. Se denomina ARN mensajero porque va a llevar la información del ADN hacia los ribosomas, las organelas encargadas de fabricar las proteínas. El ARN, o ácido ribonucleico, es similar al ADN aunque no igual.
Como muestra la imagen, el ARN se diferencia del ADN en que es de cadena simple, en
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lugar del azúcar desoxirribosa tiene ribosa, y en lugar de la base nitrogenada timina, (T), tiene uracilo (U).
La traducción y el código genético La molécula del ARN mensajero se traslada a los ribosomas donde ocurre la etapa de traducción. Durante esta etapa el ribosoma lee la secuencia de nucleótidos del ARN mensajero por tripletes o tríos de nucleótidos, denominados codones. A medida que el ribosoma lee la secuencia de codones va formando una proteína, a partir de la unión de aminoácidos. Según cuál es el codón que el ribosoma “lee” va colocando el aminoácido que corresponde. Si se considera la combinación de cuatro bases tomadas de a tres, existe un total de 64 codones posibles. Cada codón determina qué aminoácido se colocará en la proteína que se está fabricando. De los 64 codones, 61 corresponden a aminoácidos y 3 son codones de terminación (stop), responsables de la finalización de la síntesis proteica. La siguiente tabla es el código genético o “diccionario” que permite traducir la información escrita en el lenguaje de los ácidos nucleicos (nucleótidos) al lenguaje de las proteínas (aminoácidos), y es universal, o sea, es válido para todos los seres vivos.
La tabla del código genético es universal y permite conocer a partir de la secuencia del ARN mensajero cómo será la secuencia de la proteína para la cual el gen correspondiente codifica. Así, la secuencia ATG (AUG en el ARN) codifica para el aminoácido metionina, y el codón TTT (UUU en el ARN) codifica para el aminoácido fenilalanina en todos los organismos vivos. Como sólo existen 20 aminoácidos en la naturaleza, varios codones pueden codificar para el mismo aminoácido (por ejemplo, al aminoácido glicina le corresponden los codones GGU, GGC, GGA y GGG). Cada codón del ARN es leído por otro ARN, llamado ARN de transferencia (ARNt),
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que actúa como un “adaptador” entre la información que lleva el ARN y los aminoácidos que deben ir colocándose para formar la proteína correspondiente. El ARNt es muy pequeño comparado con los ARN y tiene una secuencia, denominada anticodón que aparea (es decir, es complementaria) con el codón. Cada ARN de transferencia tiene un anticodón y “carga” un aminoácido en particular. Por ejemplo, el ARNt que tiene el anticodón UCA, se aparea al codón AGU, y carga el aminoácido serina (Ser). De la misma manera, el ARNt que carga tirosina (Tyr) se aparea, a través de su anticodón, con el codón UAC. Así se va formando una cadena polipeptídica (proteína) a medida que los anticodones de los ARNt reconocen sus respectivos codones en el ARN. Este proceso de síntesis proteica ocurre en los ribosomas.
¿Qué son las mutaciones? A veces, y este es un fenómeno relativamente frecuente, la enzima que se encarga de la replicación del ADN (ADN polimerasa) se equivoca, es decir, coloca un nucleótido en lugar de otro. Si, por ejemplo, la enzima ADN polimerasa coloca una T en lugar de una A podría ocurrir que al traducirse, se coloque en la proteína un aminoácido diferente del que correspondería. Por lo tanto, la proteína generada sería diferente en un aminoácido a la original. Este cambio en el ADN, llamado mutación, podría alterar o anular la función de la proteína. Este ejemplo ilustra el efecto de los cambios o mutaciones puntuales (debidos a un único cambio en la secuencia) en la proteína final. En algunos casos las mutaciones pasan inadvertidas, pero también pueden provocar la falta de actividad de una proteína esencial y causar una enfermedad. De todas formas, la mayoría de las mutaciones no se manifiestan, o porque están en regiones del ADN donde no hay genes, o porque no cambian el aminoácido, o porque ese cambio no altera la función de la proteína. O bien podría alterarse la función y esto no resultar perjudicial. Tal es el caso del carácter color de ojos, donde el color claro se produce por falta de ciertas enzimas que fabrican los pigmentos del iris. En realidad, las mutaciones son la base de la biodiversidad. Es decir que las pequeñas diferencias en el ADN es lo que determina que los seres vivos sean diferentes entre sí. Esta diversidad en las características sumada a la existencia de un código genético común entre los seres vivos, son dos hechos determinantes en el desarrollo de la biotecnología moderna.
El ADN y la biotecnología moderna Cuando los científicos comprendieron la estructura de los genes y cómo la información que portaban se traducía en funciones o características, comenzaron a buscar la forma de aislarlos, analizarlos, modificarlos y hasta de transferirlos de un organismo a
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otro para conferirle una nueva característica. Justamente, de eso se trata la ingeniería genética, a la que podríamos definir como un conjunto de metodologías que nos permite transferir genes de un organismo a otro, y que dio impulso a la biotecnología moderna. La ingeniería genética permite clonar (multiplicar) fragmentos de ADN y expresar genes (producir las proteínas para las cuales estos genes codifican) en organismos diferentes al de origen. Así, es posible obtener proteínas de interés en organismos diferentes del original del cual se extrajo el gen, mejorar cultivos y animales, producir fármacos, y obtener proteínas que utilizan diferentes industrias en sus procesos de elaboración.
Eventos moleculares en la replicación del ADN
Replicación de ADN. La doble hélice es desenrollada y cada hebra hace de plantilla para la síntesis de la nueva cadena. La ADN polimerasa añade los nucleótidos complementarios a los de la cadena original. El proceso de replicación de ADN es el mecanismo que permite al ADN duplicarse (es decir, sintetizar una copia idéntica). De esta manera de una molécula de ADN única, se obtienen dos o más "clones" de la primera. Esta duplicación del material genético se COLEGIO VICTORIA
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produce de acuerdo con un mecanismo semiconserva TiVo, lo que indica que las dos cadenas complementarias del ADN original, al separarse, sirven de molde cada una para la síntesis de una nueva cadena complementaria de la cadena molde, de forma que cada nueva doble hélice contiene una de las cadenas del ADN original. Gracias a la complementación entre las bases que forman la secuencia de cada una de las cadenas, el ADN tiene la importante propiedad de reproducirse idénticamente, lo que permite que la información genética se transmita de una célula madre a las células hijas y es la base de la herencia del material genético. La molécula de ADN se abre como una cremallera por ruptura de los puentes de hidrógeno entre las bases complementarias liberándose dos hebras y la ADN polimerasa sintetiza la mitad complementaria añadiendo nucleótidos que se encuentran dispersos en el núcleo. De esta forma, cada nueva molécula es idéntica a la molécula de ADN inicial. La replicación empieza en puntos determinados: los orígenes de replicación. Las proteínas iniciadoras reconocen secuencias de nucleótidos específicas en esos puntos y facilitan la fijación de otras proteínas que permitirán la separación de las dos hebras de ADN formándose una horquilla de replicación. Un gran número de enzimas y proteínas intervienen en el mecanismo molecular de la replicación, formando el llamado complejo de replicación o replisoma. Estas proteínas y enzimas son homólogas en eucariotas y arqueas, pero difieren en bacterias.
Características generales • Es una cadena molecular, quiere decir que es una sustancia constituida por distintos tipos de moléculas sencillas ligadas entre sí para así ir formando cadenas. • Es bastante largo y extremadamente delgado. Si aumentáramos cien veces el tamaño del núcleo celular alcanzaría el tamaño de la punta de un alfiler, mientras que el ADN plegado en ese mismo núcleo alcanzaría la longitud de un campo de fútbol. • Hay cuatro tipos de eslabones, esos son las moléculas denominadas nucleótidos en la cadena. Sus nombres son: ácido adenílico (adenina), ácido guanílico (guanina), ácido citidílico (citosina) y ácido timidílico (timina) y las abreviaturas, A, G, C, T, para cada una.
Semiconservadora
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Tres posibles modelos de replicación. a) Conservadora, b) Dispersora, c) Semiconserva dora (mecanismo real) En cada una de las moléculas madres se conserva una de las cadenas originales, y por eso se dice que la replicación del ADN es semiconservadora. Hasta que finalmente se pudo demostrar que la replicación es semiconservadora, se consideraron tres posibles modelos para el mecanismo de la replicación:
Semiconserva dora (modelo correcto). En cada una de las moléculas hijas se conserva una de las cadenas originales. Conservadora. Se sintetiza una molécula totalmente nueva, copia de la original. Dispersora, o dispersante. Las cadenas hijas constan de fragmentos de la cadena antigua y fragmentos de la nueva.
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Experimento de Meselson y Stahl El experimento de Meselson y Stahl en 1958 permitió demostrar que el mecanismo real se ajusta a la hipótesis de replicación semiconserva dora. Para ello se hicieron crecer células de Escherichia coli en presencia de nitrógeno-15, un isótopo del nitrógeno más pesado de lo habitual. En consecuencia, el isótopo se incorporó a las cadenas de ADN que se iban sintetizando, haciéndolas más pesadas. Una vez conseguido el primer objetivo, las células fueron transferidas a un medio que contenía nitrógeno-14, es decir, un medio más ligero, donde continuaron su crecimiento (división celular, que requiere la replicación del ADN). Se purificó el ADN y se analizó mediante una centrifugación en gradiente de cloruro de cesio, en donde hay más densidad en el fondo del tubo que en la parte media del mismo. En la primera generación se obtuvo una única banda de ADN con densidad intermedia. En la segunda generación se obtuvieron dos bandas, una con densidad ligera y otra con densidad intermedia o híbrida. En la tercera generación se obtuvieron dos bandas, una ligera (con una abundancia del 75%) y otra intermedia (con el 25% restante). La banda intermedia o híbrida representa una molécula de ADN que contiene una cadena pesada (original) y otra ligera (recién sintetizada). Las cadenas ligeras representan una molécula de ADN en la que las dos cadenas han sido sintetizadas (no existían aun cuando las células se pusieron en presencia de nitrógeno-15). El hecho de que cada vez haya más moléculas ligeras y se mantenga el número de moléculas intermedias demuestra que la replicación del ADN es semiconservadora. Si fuera conservadora, aparecería siempre una banda pesada y el resto ligeras Si fuera dispersante sólo aparecerían bandas híbridas de densidad intermedia en todas las generaciones. Secuencial y bidireccional desde puntos fijos. Los orígenes de replicación son los puntos fijos a partir de los cuales se lleva cabo la replicación, que avanza de forma secuencial formando estructuras con forma de horquilla. Por otro lado, la replicación se lleva a cabo bidireccionalmente, es decir, a partir de cada origen se sintetizan las dos cadenas en ambos sentidos.
El origen de replicación La cantidad de ADN que se puede sintetizar a partir de un único origen de replicación se denomina replicón o unidad funcional de replicación. El genoma bacteriano es un replicón único circular. En organismos eucarióticos, la replicación del ADN se inicia en múltiples orígenes a la vez (hay uno cada 20 kb aproximadamente), es decir, hay varios replicones.
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En las células eucariotas hay varios replicones
Experimento de Cairns Los experimentos realizados por Cairns (1963) con bacterias Escherichia coli permitieron determinar la existencia de ese punto fijo u origen de replicación a partir del cual el genoma empezaba a replicarse. Los experimentos consistían en mantener un cultivo de E. coli creciendo en un medio que contenía timidina tritiada (timina marcada con tritio), de forma que el ADN quedara marcado radiactivamente pudiendo efectuarse una autorradiografía. A continuación se observaba al microscopio. Los resultados indicaban que la replicación en E. coli se iniciaba en un punto concreto (OriC).
Secuencialidad Sueoka y Yoshikawa (1963) realizaron estudios genéticos de complementación de mutaciones que permitieron determinar que desde los orígenes la replicación avanza de forma secuencial. Trabajaron con Bacillus subtilis porque era posible obtener cultivos sincronizados de forma que todas las células del cultivo estuvieran en la misma fase del ciclo celular. El método consistía en la conjugación bacteriana de cepas silvestres con cepas mutantes incapaces de sintetizar determinados aminoácidos. Conociendo la localización de los genes que codifican las proteínas implicadas en la síntesis de los diferentes aminoácidos en el cromosoma bacteriano, y haciendo crecer las bacterias receptoras en un "medio mínimo" (donde sólo pudiesen crecer las que hubieran recibido alguno de estos genes), al extraer ADN a diferentes tiempos se observó que, tras la última extracción aparecía con mayor frecuencia el gen implicado en la síntesis de uno de los aminoácidos (el correspondiente a la "posición 1"), que el gen adyacente implicado en la síntesis de otro aminoácido ("posición 2"). De la misma forma, el gen que ocupaba la "posición 3" aparecía con menor frecuencia que el que ocupaba la "posición 2", y así sucesivamente. COLEGIO VICTORIA
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Como los primeros genes en replicarse en la bacteria donadora serían los primeros en transferirse, el experimento permitió demostrar, a partir de las frecuencias relativas de los diferentes genes en las bacterias receptoras, que la replicación sigue un orden (es secuencial).
La replicación avanza en forma de horquilla Debido a que en la célula ambas cadenas de la doble hélice de ADN se duplican al mismo tiempo, éstas deben separarse para que cada una de ellas sirva de molde para la síntesis de una nueva cadena. Por eso, la replicación avanza con una estructura en forma de horquilla formándose una burbuja u ojo de replicación (también llamada estructura θ cuando el ADN es circular debido a la similaridad entre la letra griega y la forma que adopta el cromosoma bacteriano en estados intermedios de replicación, no obstante pudiendo aparecer estructuras alternativas),que avanza en dirección a la región de ADN no duplicado dejando atrás los dos moldes de ADN de cadena simple donde se está produciendo la replicación.
Bidireccionalidad El movimiento de la horquilla es bidireccional en la mayoría de los casos, es decir, a partir de un punto se sintetizan las dos cadenas en ambos sentidos. Esto ocurre en la mayoría de los organismos, pero se dan excepciones en algunos procariontes debido a que los mecanismos de replicación que tienen lugar dependen de la propia estructura de su material hereditario (si el ADN es circular, lineal, bicatenario o monocatenario). Así, en casos particulares como el ADN mitocondrial, algunos plásmidos y algunos genomas monocatenarios de fagos pequeños, la replicación se da unidireccionalmente pudiendo haber uno o dos orígenes de replicación.
Distinción entre la replicación unidireccional y la bidireccional mediante el recuento de copias de genes marcadores. O es el origen de replicación y A, B, C, D, E son genes marcadores.
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En la mayoría de los casos la replicación es bidireccional No obstante, la replicación se puede considerar, de forma general, bidireccional. La evidencia experimental del crecimiento bidireccional de la hebra de ADN viene dada por una técnica basada en el marcaje radiactivo del ADN usando timidina marcada con tritio. Primero se añade timidina sin marcar y luego marcada con tritio; siguiendo el rastro de tritio se observa hacia dónde se ha replicado la molécula de ADN. También se puede, mediante el recuento de copias de genes marcadores, determinar si la replicación es unidireccional o bidireccional. Otras técnicas se basan en medir la distancia desde los ojos de replicación hasta los extremos de un ADN lineal (o circular convertido en lineal mediante enzimas de restricción).
Mutación de ADN ¿Qué es mutación? Es una alteración o cambio en la información genética (genotipo) de un ser vivo, muchas veces por contacto con mutágenos, y que por lo tanto va a producir un cambio de características de éste, que se presenta súbita y espontáneamente y que se puede transmitir o heredar a la descendencia. Este cambio va a estar presente en una pequeña proporción de la población (variante) o del organismo (mutación). Cuando la mutación afecta a un sólo gen, se denomina mutación génica. Cuando es la estructura de uno o varios cromosomas lo que se ve afectado, mutación cromosómica. Cuando una o varias mutaciones provocan alteraciones en todo el genoma se denominan, mutaciones genómicas.
Tipos de mutaciones Las consecuencias fenotípicas de las mutaciones son muy variadas, desde grandes cambios hasta pequeñas diferencias tan sutiles que es necesario emplear técnicas muy desarrolladas para su detección.
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Mutaciones morfológicas Afectan a la morfología del individuo, a su distribución corporal. Modifican el color o la forma de cualquier órgano de un animal o de una planta. Suelen producir malformaciones. Un ejemplo de una mutación que produce malformaciones en humanos es aquella que determina la neurofibromatosis. Esta es una enfermedad hereditaria, relativamente frecuente, producida por una mutación en el cromosoma 17 y que tiene una penetrancia del 100% y expresividad variable. Sus manifestaciones principales son la presencia de neurofibromas, glioma del nervio óptico, manchas cutáneas de color café con leche, hematomas del iris, alteraciones óseas. Con frecuencia hay retardo mental y macrocefalia.
Mutaciones letales y deletéreas Son las que afectan la supervivencia de los individuos, ocasionándoles la muerte antes de alcanzar la madurez sexual. Cuando la mutación no produce la muerte, sino una disminución de la capacidad del individuo para sobrevivir o reproducirse. Este tipo de mutaciones suelen producirse por cambios inesperados en genes que son esenciales o imprescindibles para la supervivencia del individuo. En general las mutaciones letales son recesivas, es decir, se manifiestan solamente en homocigosis o bien, en hemicigosis para aquellos genes ligados al cromosoma X en humanos, por ejemplo.
Mutaciones condicionales Las mutaciones condicionales (incluidas las condicionalmente letales) son muy útiles para estudiar aquellos genes esenciales para la bacteria. En estos mutantes hay que distinguir dos tipos de condiciones:
Condiciones restrictivas (también llamadas no-permisivas): son aquellas condiciones ambientales bajo las cuales el mutante pierde la viabilidad, o su fenotipo se ve alterado, debido a que el producto afectado por la mutación pierde su actividad biológica.
Condiciones permisivas: son aquellas bajo las cuales el producto del gen mutado es aún funcional.
Mutaciones bioquímicas o nutritivas Son los cambios que generan una pérdida o un cambio de alguna función bioquímica como, por ejemplo, la actividad de una determinada enzima. Se detectan ya que el organismo que presenta esta mutación no puede crecer o proliferar en un medio de COLEGIO VICTORIA
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cultivo por ejemplo, a no ser que se le suministre un compuesto determinado. Los microorganismos constituyen un material de elección para estudiar este tipo de mutaciones ya que las cepas silvestres solo necesitan para crecer un medio compuesto por sales inorgánicas y una fuente de energía como la glucosa. Ese tipo de medio se denomina mínimo y las cepas que crecen en él se dicen prototróficas. Cualquier cepa mutante para un gen que produce una enzima perteneciente a una vía metabólica determinada, requerirá que se suplemente el medio de cultivo mínimo con el producto final de la vía o ruta metabólica que se encuentra alterada. Esa cepa se llama auxotrófica y presenta una mutación bioquímica o nutritiva.
Mutaciones de pérdida de función Las mutaciones suelen determinar que la función del gen en cuestión no se pueda llevar a cabo correctamente, por lo que desaparece alguna función del organismo que la presenta. Este tipo de mutaciones, las que suelen ser recesivas, se denominan mutaciones de pérdida de función.
Mutaciones
de
ganancia
de
función Cuando ocurre un cambio en el ADN, lo más normal es que corrompa algún proceso normal del ser vivo. Sin embargo, existen raras ocasiones donde una mutación puede producir una nueva función al gen, generando un fenotipo nuevo. Si ese gen mantiene la función original, o si se trata de un gen duplicado, puede dar lugar a un primer paso en la evolución. Un caso es la resistencia a antibióticos desarrollada por algunas bacterias por eso no es recomendable hacer un uso abusivo de algunos antibióticos ya que finalmente el organismo patógeno irá evolucionando y el antibiótico no le hará ningún efecto.
Bioquímica del ARN en la transcripción ARN mensajero A partir de una cadena de ADN molde se forma una cadena de ARN monocatenario llamado ARNm o mensajero. El ARNm es un completo reflejo de las bases del DNA, es muy heterogéneo con respecto al tamaño, ya que las proteínas varían mucho en sus pesos moleculares. Es capaz de asociarse con ribosomas para la síntesis de proteínas y poseen una alta velocidad de recambio debido a que se degradaría rápidamente también contienen U en lugar de T. Los productos de la transcripción no son sólo ARNm sino que también se forma ARNt y ARNr. Dentro del ADN hay genes que codifican para ARNt y ARNr. La replicación y la
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transcripción difieren en un aspecto muy importante, durante la replicación se copia el cromosoma de ADN completo, pero la transcripción es selectiva, se puede regular así la transcripción del ADN. Secuencias reguladoras específicas indican el principio y el fin de los segmentos de ADN que se tienen que transcribir, as¡ como que cadena se utilizar de molde. La cadena que sirve como molde al ARN es la 3'-5' y se llama con sentido y la otra es la antisentido cuya secuencia coincide con la del ARNm transcrito .
Fases de la transcripción Se requiere una región promotora y otra terminadora. La RNA polimerasa se une al molde en los centros promotores, es decir, en secuencias específicas del ADN para la unión de ARN polimerasa. Poseen una serie de características y reciben el nombre de secuencias consenso. Los promotores están alineados de acuerdo con sus homologías, o secuencias de bases similares que aparecen justo delante de la primera base transcrita llamada punto de iniciación.
Iniciación Una vez que sigma se ha unido al promotor, se une el resto de la enzima y se forma una estructura llamada "complejo del promotor
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cerrado". A continuación se desenrolla un tramo de ADN con lo que queda al descubierto el sitio de iniciación. La RNA pol se fija más fuertemente formando el "complejo del promotor abierto". Cuando entra el segundo nucleótido empieza a formarse el enlace fosfodiéster. Cuando la RNA pol se ha elongado un número pequeño de nucleótidos sigma se separa del núcleo.
Elongación La RNA pol debe sintetizar ARN. Se sintetiza siempre en dirección 5'-3'. Pero para sintetizarlo se debe desenrollar el ADN una corta distancia llamada "burbuja de replicación". La elongación presenta dos problemas: el dúplex debe enrollarse por detrás y desenrollarse por delante. Así la RNA sigue el sentido de desenrollado y el RNA se enrolla alrededor del dúplex con lo que no se produce superenrollamiento. Además las topoisomerasas alivian las tensiones eliminando los superenrollamientos. Se da entonces una región infraenrollada por detrás y otra sobreenrollada por delante. El ARN se sintetiza por emparejamiento de bases con una de las cadenas de ADN en una región desenrollada transitoriamente. A medida que la región de desenrollamiento avanza, el ADN de doble cadena se reconstituye por detrás de ella, desplazando al ARN en forma de una cadena polinucleotida simple. Así, hay un momento en el que se forma un híbrido de ADN: ARN.
Terminación La polimerasa de RNA reconoce también señales de terminación de la cadena. Se dan dos tipos de terminación: directa o mediada por proteínas. La terminación directa hace referencia a determinadas secuencias palindrómicas que cuando el ARN se transcribe se enrollan en forma de horquilla y pierde estabilidad con lo que la cadena se disocia. Después de la horquilla viene una región de poli(U) que parece actuar como señal para que se suelte la polimerasa de ARN y termine la transcripción. La terminación mediada por proteínas necesita de la proteína rho que reconoce la señal de terminación. No tienen la cadena de poli(U) cuando se produce este mecanismo. Rho es un hexámero formado por seis subunidades idénticas que aprovecha la hidrólisis de ATP para desencadenar la reacción de terminación. EN primer lugar rho se une a un sitio específico del ARN llamado rut, tras unirse a él rho viaja en dirección 5'-3' hasta que encuentra a la ARN pol y desenrolla el segmento bicatenario RNA-DNA formado, por lo que se libera el RNA y la RNA pol cesando la transcripción.
Eventos moleculares en la transcripción En primer lugar se le añade un casquete de 7'-metilguanosina también llamado CAP. Mediante una guanidiltransferasa, se ataca al fosfato interno del 7'-metilGTP y se libera un pirofosfato, el Gp que queda se une al mRNA y se pierde un P del mRNA inicial. Así se añade la gorra de metilguanosina. En segundo lugar se le añade una cola de poli(A). La RNA-pol sintetiza mRNA más allá de la secuencia de corte: AUAAA. Esta secuencia sirve de señal para la adición de residuos de adenina al complejo mediante la poliadenilato polimerasa mediante la hidrólisis de ATP y una endonucleasa que elimina entre 11 y 20 nucleótidos del extremo
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3' y después es cuando la poliadenilato adiciona 20-250 nucleótidos de A. En el sitio de corte de la endonucleasa es donde comienza a añadir A. En tercer lugar se produce el corte y empalme de intrones y exones. Es necesario eliminar los intrones y empalmar los exones en un proceso conocido como corte y empalme. No necesita ATP. Por diferentes mecanismos se cortan los intrones y se separan (el ARN todavia con los intrones se llama ARNhn), posteriormente se fusionan los exones y nos da lugar a un ARNm maduro, con su gorra de metilguanosina, su cola de poli(A) y sin intrones.
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Bibliografía http://www.cbm.uam.es/cmurga/clasesMBF/RTKsYotrosRcMBF10.pdf http://132.248.233.60/deptos/embrio/images/PDF/ciclo%20celular.pdf www.educatina.com › ... › Introducción a la Genética www.cienciaybiologia.com › Biología general http://sedin-notas.blogspot.mx/2012/01/que-es-exactamente-el-dogma-central.html recursos.cnice.mec.es biologia bachillerato ... .html http://www.slideshare.net/nikolinoroll/receptores-y-transduccin-de-seales-13983707 www.cbm.uam.es/cmurga/MBF2006_07/variosRc.pdf http://www.cienciaybiologia.com/bgeneral/transcripcion-arn-2.html
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