OSTEONECROSE POR BIFOSFONATO ASPECTOS CLÍNICOS BUCAIS

UNIVERSIDADE BANDEIRANTE DE SÃO PAULO JULIANA VAZ PINCINATO

OSTEONECROSE POR BIFOSFONATO – ASPECTOS CLÍNICOS BUCAIS

SÃO PAULO 2008

JULIANA VAZ PINCINATO ODONTOLOGIA

OSTEONECROSE POR BIFOSFONATO – ASPECTOS CLÍNICOS BUCAIS

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado para Banca Examinadora da Universidade Bandeirante de São Paulo, para aprovação no curso de Odontologia com o grau de bacharelado.

Orientadora: Dulce Cabelho Passarelli

SÃO PAULO 2008

RESUMO A relação entre o aumento no número de casos de osteonecrose bucal com o aumento da utilização de bifosfonatos para o combate da osteoporose e complicações ósseas decorrente de câncer, tem sido objeto de muitos estudos recentes. O objetivo do presente trabalho é explorar o resultado destes estudos e identificar o posicionamento dos pesquisadores diante da possibilidade de desenvolvimento de osteonecrose bucal após a utilização de bifosfonatos, assim como apresentar recomendações para médicos, cirurgiões-dentistas e fabricantes de medicamentos no que se refere à comunicação clara e objetiva dos riscos implícitos aos pacientes submetidos ao tratamento com bifosfonatos. A exata relação entre a utilização de bifosfonatos e o desenvolvimento de osteonecrose bucal ainda não foi estabelecida, sendo necessária a continuidade de estudos nesta área, porém é possível identificar que existem características que potencializam o risco do desenvolvimento da doença, entre elas destacam-se a administração de bifosfonato por via intravenosa, período superior a um ano de tratamento, pacientes com câncer ou mieloma múltiplo e pacientes submetidos a procedimentos odontológicos durante o tratamento com bifosfonato.

Palavras-chave: osteonerose bucal, bifosfonato, mieloma múltiplo, câncer.

ABSTRACT The relationship between the increase number of cases of osteonecrosis of the jaws with increasing use of bisphosphonates to combat the osteoporosis and bone complications caused by cancer, has been the subject of many recent studies. The objective of this work is to explore the outcome of these studies and identify the position of researchers facing the possibility of developing oral osteonecrosis after the use of bisphosphonates, as well as make recommendations for doctors, dentists and manufacturers of medicines as regards communication clear and objective of the risks involved patients undergoing treatment with bisphosphonates. The exact relationship between the use of bisphosphonates and the development of osteonecrosis of the jaws has not been established and require the continuation of studies in this area, but it is possible to identify that there are features that leverage the risk of developing the disease, they stand out between the administration of bisphosphonate intravenously, more than one year of treatment, patients with cancer or multiple myeloma and patients undergoing dental procedures during treatment with biphosphonate.

Keywords: osteonerose of the jaws, bisphosphonate, multiple myeloma, cancer. .

SUMÁRIO

1.INTRODUÇÃO.......................................................................................................................6 2.REVISÃO DA LITERATURA...............................................................................................8 3.PROPOSIÇÃO.......................................................................................................................17 4.DISCUSSÃO.........................................................................................................................18 5.CONCLUSÃO.......................................................................................................................28 REFERÊNCIAS........................................................................................................................30

1.

INTRODUÇÃO Recentemente têm-se acompanhado o aumento no número de casos de

osteonecrose bucal, motivando estudos e pesquisas que tem como objetivo identificar suas possíveis causas e formas de tratamento.

A osteonecrose é uma doença caracterizada pela morte das células ósseas, causada pela interrupção do fluxo sanguíneo local. Estatisticamente, os locais mais comumente afetados são quadris, joelhos, ombros e tornozelos, nessa ordem de freqüência, mas a osteonecrose pode atingir qualquer osso do corpo humano.

Podemos classificar a origem da osteonecrose em dois grandes grupos: locais ou sistêmicos. A osteonecrose de origem local ocorre após a incidência de uma fratura ou deslocamento do osso. Por outro lado, a osteonecrose decorrente de fatores sistêmicos ocorre com maior freqüência em pessoas com histórico de alto consumo de álcool, fumo e altas dosagens de corticóides.

No caso da osteonecrose bucal, os fatores de risco sistêmico identificados são: câncer da mama, pulmão ou próstata, com metástase óssea; mieloma múltiplo; e uso intravenoso de bifosfonatos como pamidronato e ácido zoledrônico.

Os fatores de risco local são: extrações dentárias; manipulação óssea cirúrgica, trauma causado por próteses; presença de infecção oral; e má saúde oral.

No universo dos fatores de risco sistêmico, pesquisas recentes nos indicam que o tratamento com bisfosfonato pode ser o grande responsável pelo aumento do número de casos de osteonecrose bucal.

Os bifosfonatos são medicamentos utilizados no tratamento da osteoporose, da patologia óssea e de hipercalcemia da doença óssea de Paget, assim como em pacientes com câncer da mama e próstata com metátase óssea e mieloma múltiplo, a fim de controlar a perda óssea resultante de lesões esqueléticas metastáticas.

Possuem grande afinidade com o cálcio e são rapidamente incorporados à matriz mineral dos ossos, podendo manter-se no organismo por diversos anos.

Durante o processo de reabsorção óssea, os bifosfonatos são liberados e incorporados pelos osteoclastos através de fagocitose, provocando a apoptose destas células (MIGLIORATI, Cesar A. et al, 2005).

Porém, o uso contínuo de bifosfonatos pode inibir a remodelação óssea, função fisiológica que ocorre em ossos saudáveis. Esta função tem o objetivo de remover os microdanos e substituir o osso danificado por tecido ósseo elástico novo.

A absorção do bisfosfonato pelo osso diminui sua regeneração, e com o passar do tempo, sua remodelação fisiológica é reduzida, tornando-o quebradiço e incapaz de reparar as microfaturas decorrentes do processo diário de mastigação.

A incapacidade do osso responder à necessidade de regeneração torna-se mais crítica em situações de infecção maxilar ou mandibular provocadas por dispositivos protéticos e após extrações dentárias, podendo evoluir para o desenvolvimento do quadro de osteonecrose bucal.

Os avanços proporcionados pelos bifosfonatos no tratamento de doenças como a osteoporose justificam o aprofundamento de estudos que buscam identificar suas reações adversas. O presente trabalho tem como objetivo analisar os resultados das recentes pesquisas e apresentar a importância da atuação de equipe multidisciplinar na prevenção, identificação e tratamento da osteonecrose bucal.

2.

REVISÃO DA LITERATURA O primeiro bifosfonato aprovado pela FDA (Food and Drug Administration) foi o

etidronato , em 1977, nos Estados Unidos. O alendronato foi aprovado em 1995 para a prevenção e tratamento da osteoporose, enquanto que o pamidronato foi introduzido no mercado em 1999 e o ácido zoledrônico, em 2002.

Os bifosfonatos surgiram como uma nova opção para o tratamento da osteoporose e mostraram-se efetivos também no tratamento de complicações esqueléticas decorrentes de metástase óssea.

Quimicamente, os bifosfonatos são compostos pela ligação Fósforo – Carbono – Fósforo e duas cadeias adicionais, com estruturas variáveis, conforme representado na figura 01,

e segundo MIGLIORATI, Cesar A. et al, 2005, são

análogos sintéticos do pirofosfato inorgânico que tem grande afinidade com o cálcio.

Desaparecem rapidamente da circulação e unem-se aos minerais dos ossos. Se não forem incorporados na matriz óssea, os bifosfonatos são eliminados através da urina (MIGLIORATI, Cesar A. et al, 2005 apud GRIPPO, Jo, 1991, PIOTROWSKI, B.T., 2001).

Figura 01 – Estrutura química dos bifosfonatos Fonte: KYLE, Robert A., 2000 apud Coukell and Markham, 1998

No caso da cadeia R1 ser ocupada por uma hidroxila (OH), a molécula adquire uma grande afinidade aos cristais de cálcio e à matriz óssea, resultando na interferência da atividade osteoclástica (KYLE, Robert A., 2000).

A partir de sua incorporação à matriz óssea, os bifosfonatos acumulam-se por longo período de tempo, podendo manter-se por anos no organismo humano.

Geralmente, os bifosfonatos possuem baixos níveis de absorção quando ministrados oralmente e são indicados apenas para o tratamento da osteoporose, pois não são eficazes no tratamento de doenças osteolíticas malígnas (RUGGIERO, Salvatore L., et al, 2004). Segundo o American Dental Council on Scientific Affairs, em seu estudo “Dental management of patients receiving oral bisphosphonate therapy: expert panel recommendations”, de 2006, menos do que 1% da dose de bifosfonato ministrado oralmente é absorvido, enquanto que a absorção por via intravenosa pode alcançar índices superiores a 50%.

Por este motivo, a recomendação nas bulas dos bifosfonatos ministrados por via oral indicam que nos dias escolhidos, o paciente deve ingerir o medicamento antes de se alimentar, beber ou ingerir qualquer medicamento, acompanhado apenas de um copo de água filtrada, evitando ingerir qualquer alimento ou bebida por um período mínimo de 30 minutos.

Ao ministrar o bifosfonato para casos de osteoporose, espera-se que o medicamento consiga eliminar a perda óssea e aumentar a sua densidade, diminuindo o risco de fraturas patológicas, resultantes da progressiva perda de osso (MIGLIORATI, Cesar A. et al, 2005 apud CHEW, Neo J., 1996).

Para pacientes com mieloma mútiplo (doença imunoproliferativa das células plasmocitárias) ou câncer, o resultado esperado do tratamento com bifosfonatos é o controle

da

perda

óssea

resultante

de

lesões

esqueléticas

metastáticas

(MIGLIORATI, Cesar A. et al, 2005 apud GRIPPO, Jo, 1991).

A metástase óssea provoca a ativação excessiva dos osteoclastos devido à uma variedade de citocinas produzidas pelas células cancerígenas. Os bifosfonatos possuem a capacidade de localizar o osso e inibir a ação dos osteoclastos (RUGGIERO, Salvatore L., et al, 2004).

De acordo com o guia de referência da Sociedade Americana de Oncologia Clínica, os bifosfonatos são recomendados como medicamento padrão para o tratamento de hipercalcemia associada ao câncer e lesões osteolíticas metastáticas associadas ao câncer de mama e ao mieloma múltiplo em conjunto com agentes quimioterapêuticos antineoplásticos (RUGGIERO, Salvatore L., et al, 2004 apud HILLNER, BE, et al, 2000 e BERENSON, JR, et al, 2002).

O sucesso dos bifosfonatos no tratamento da osteoporose, de mielomas múltiplos e metástase óssea provocou um grande aumento no número de prescrições. A tabulação dos resultados de pesquisa referente à administração de bifosfonatos na Alemanha apresentou um acréscimo de 100 vezes, no período de 10 anos, de 1994 a 2004 (ABU-ID, Mario H., et al, 2007 apud Schwabe and Ziegler, 2005).

Porém os resultados positivos destes medicamentos no campo da Medicina não podem reduzir os esforços para o esclarecimento das suspeitas de que os bifosfonatos são um dos principais responsáveis pelo aumento no número de casos de osteonecrose bucal.

Conforme publicado no Boletim Farmacoterapêutica (Conselho Federal de Farmácia – Farmacovigilância, jan-fev 2005) uma das grandes empresas mundiais da indústria farmacêutica, Novartis, editou em setembro de 2004 uma carta aos médicos informando mudanças na informação para prescrição, nos EUA, para os bifosfonatos pamidronato dissódico e ácido zoledrônico. Foram incorporadas informações na seção “Precauções” da bula sobre a ocorrência de casos de osteonecrose maxilar em pacientes com câncer que receberam bifosfonatos.

O principal órgão regulatório dos Estados Unidos, responsável pelo controle e aprovação dos medicamentos que podem ser ministrados a seres humanos, FDA – Food and Drug Administration, divulgou em agosto de 2004 a recomendação de que sejam incorporadas informações relacionadas a casos de osteonecrose bucal na subseção

“Reações

Adversas”

das

bulas

dos medicamentos

alendronato,

risedronato e pamidronato (CHANG, Jennie, 2004). Tal recomendação foi o resultado de estudo realizado em sua base de dados, onde foram identificados 139 casos de pessoas submetidas a tratamento com bifosfonato e que desenvolveram osteonecrose bucal.

A divulgação de informações relacionadas às possíveis reações adversas da utilização de bifosfonatos é de grande importância, pois a osteonecrose bucal é uma doença de difícil identificação e com conseqüências irreversíveis, dependendo do estágio em que é identificada.

A osteonecrose é uma terminologia que se refere à morte celular de dois componentes do osso: a medula hematopoiética e os osteócitos (BORJAILLE, Brunela P. et al, 2006).

Ainda segundo os autores, “a osteonecrose, também denominada necrose avascular ou necrose asséptica óssea, não é uma entidade clínica específica. É o processo final comum de um grande número de condições que acarretam uma diminuição do suprimento sanguíneo ao osso. Em até 40% dos casos, não existe um fator de risco identificável. Múltiplas etiologias podem estar associadas, dividindo-se em traumáticas (fraturas ou deslocamentos) e não-traumáticas. Dentre estas, as mais comuns são o abuso de álcool, diabetes mellitus, pancreatopatias, hiperlipemia, gravidez, hemoglobinopatias, exposição à radioterapia, uso de altas doses ou uso prolongado de corticosteróides, esteatose hepática, hiperuricemia, transplante renal, lúpus eritematoso sistêmico e outras doenças do tecido conjuntivo, doença de Gaucher, neoplasias e imunossupressão” (BORJAILLE, Brunela P. et al, 2006).

A apresentação clínica típica da osteonecrose bucal inclui dor, edema nos tecidos moles, infecção, perda de dentes, drenagem e exposição de osso. Os sintomas podem ocorrer de forma espontânea, ou, mais comumente no local de uma prévia extração. Como não há indicação de osteonecrose, os dentistas submetem seus pacientes a tratamento odontológico de rotina, porém não ocorre evolução positiva do quadro (American Dental Council on Scientific Affairs, 2006).

A dificuldade na identificação da osteonecrose se dá pelo fato de que o único sinal de necrose do tecido ósseo é a escassez dos osteócitos, cujas cavidades mostram-se vazias e freqüentemente aumentadas de tamanho.

Por este motivo o Raio X na fase inicial da doença pode apresentar resultados semelhantes ao de uma pessoa saudável, sendo mais recomendado a utilização da ressonância magnética, método de diagnóstico por imagem que não utiliza radiação e permite retratar imagens de alta definição do corpo humano. Com a evolução do processo da osteonecrose, a alteração radiológica mais precoce é a osteopenia localizada. Após esta fase, inicia-se um processo de tentativa de restauração óssea, que pode conferir uma aparência mosqueada na área acometida, devido à presença de cistos ósseos subcondrais, que revelam áreas de reabsorção do osso necrótico, entremeadas com áreas de esclerose (BORJAILLE, Brunela P. et al, 2006).

Segundo MARKIEWICZ, Michael R., et al, 2005, a aparência da osteonecrose bucal é idêntica à aparência da osteoradionecrose desenvolvida em pacientes submetidos à radiação na cabeça e no pescoço.

Após a constatação de que a osteonecrose bucal está em estágio avançado, a intervenção cirúrgica é necessária, conforme relatado por ABU-ID, Mario H., et al, 2007 e RUGGIERO, Salvatore L., et al, 2004.

A dificuldade no diagnóstico e a complexidade de seu tratamento motivaram diversos estudos para identificar a participação dos bifosfonatos no aumento de casos da osteonecrose bucal.

Segundo RUGGIERO, Salvatore L., et al, 2004, os resultados apresentados pelo estudo de 63 pacientes com osteonecrose bucal no período de 2 anos indicam que o processo osteonecrótico ocorre devido à insuficiência vascular localizada. Os autores constatam em suas pesquisas que a ocorrência de casos em pessoas que não são submetidas ao tratamento com bifosfonatos mantém-se a mesma (em 3 anos, apenas 4 pacientes tiveram um quadro clínico similar à osteonecrose bucal).

Para os autores a poderosa inibição da função dos osteoclastos pelos bifosfonatos provoca a diminuição da reabsorção óssea e, conseqüentemente, a redução da remodelagem óssea, resultando no acúmulo de microdanos e na redução das propriedades mecânicas do osso (inibição da formação de osso novo).

Além da inibição da ação dos osteoclastos, foi relatada importante diminuição do fluxo sanguíneo do osso, decorrente do uso do pamidronato (RUGGIERO, Salvatore L., et al, 2004 apud KAPITOLA, Jack L., et al, 2000).

Os autores relatam que os resultados apresentados indicam o claro relacionamento entre a utilização dos bifosfonatos e a ocorrência da osteonecrose bucal, pois o tratamento com bifosfonato foi o único fator em comum aos 63 pacientes. Além disso, dentre o universo de sua pesquisa, 7 pacientes que receberam bifosfonato para o tratamento de osteoporose que não possuiam histórico de câncer e nunca foram submetidos à quimioterapia, também desenvolveram osteonecrose bucal. Destacam a importância do aprofundamento de pesquisas sobre o tema e principalmente a comunicação de seus resultados, pois a maioria dos casos de osteonecrose bucal foi identificada por dentistas e não pelos oncologistas, responsáveis pela prescrição dos bifosfonatos.

No estudo específico sobre os efeitos do uso do alendronato (bifosfonato ministrado intravenosamente) por um longo período de tempo, realizado por ODVINA, Clarita V., et al, 2005, relatam a ocorrência de fraturas espontâneas ou não traumáticas em todos os 9 pacientes acompanhados.

A constatação de que a inibição da ação dos osteoclastos reduz de forma substancial as propriedades mecânicas do osso também é feita neste estudo. Os autores concluem sua pesquisa informando que os resultados apresentados não são conclusivos, porém a incidência de fraturas espontâneas em todos os pacientes acompanhados é um indício da possível complicação provocada pelo uso contínuo do alendronato por longo período de tempo (a média de utilização do alendronato em seu estudo foi de 5 anos contínuos). E completam recomendando que as futuras pesquisas busquem identificar qual o período limite para a utilização dos bifosfonatos de uma forma segura.

Para GEGLER, Anderson, et al, 2005, a maior incidência de osteonecrose bucal decorrente da utilização de bifosfonatos se justifica pelas características específicas da mandíbula e da maxila, pois encontram-se em contato direto com a cavidade bucal e são mais sujeitas a processos infecciosos.

No relato de caso de paciente com osteonecrose mandibular decorrente da utilização de pamidronato para o tratamento de mieloma múltiplo, realizado por MELO, Andréia C., et al, 2005, descrevem que após cinco anos de terapia mensal com bifosfonato a paciente queixou-se de intensa dor de dente e mandibular à direita,

trismo,

disestesia

e

halitose.

Desta

forma

identificou-se

que

o

desenvolvimento da osteonecrose bucal ocorreu de forma espontânea.

Para os autores os pacientes que recebem bifosfonatos devem ser orientados a evitar procedimentos odontológicos e caso se identifique o quadro de osteonecrose bucal, a terapia com bifosfonatos deve ser interrompida.

Em estudo de caso de paciente com osteonecrose bucal decorrente da utilização de alendronato (via oral) durante o período de cinco anos para o tratamento de osteoporose, realizado por NASE, John B., et al, 2006, concluem que os dentistas devem estar atentos ao histórico médico e ao histórico de medicamentos de seus pacientes, pois um procedimento odontológico rotineiro sem as devidas precauções pode causar grandes complicações para um paciente sob risco de desenvolver osteonecrose bucal.

Devido à constatação de que os bifosfonatos podem ser os causadores do aumento do número de casos de osteonecrose bucal, RUGGIERO, Salvatore L., et al, 2006, relacionam cuidados específicos para: •

pacientes que irão inciar tratamento com bifosfonato;

•

pacientes em tratamento com bifosfonatos e devem ser submetidos a procedimentos odontológicos; e

•

pacientes com diagnóstico de osteonecrose bucal

Antes de iniciar o tratamento com bifosfonato, segundo os autores, é recomendado a todos os pacientes que realizem um exame odontológico de rotina, incluindo um exame radiográfico panorâmico para identificar possíveis infecções.

Caso o paciente esteja sendo submetido a tratamento odontológico, recomendam que, se possível, a terapia com bifosfonato seja postergada até o seu término.

A importância em manter uma excelente higiene bucal para reduzir o risco de infecções deve ser enfatizada aos pacientes submetidos a terapia com bifosfonato.

Para pacientes portadores de prótese parcial ou total devem ser prescritos exames preventivos e eventuais ajustes devem ser realizados para evitar possíveis ferimentos. O tratamento endodôntico é preferido à exodontia, assim como cirurgias e implantes devem ser evitados, quando possível (RUGGIERO, Salvatore L., et al, 2006 e GREY, Andrew, et al, 2006).

Para os pacientes com câncer que também desenvolvem osteonecrose bucal é recomendada uma consulta a um cirurgião bucomaxilo e ao oncologista (RUGGIERO, Salvatore L., et al, 2006 e MERIGO, Elisabetta, et al, 2006) . O acompanhamento coordenado por estes dois profissionais da saúde é essencial para a otimização do tratamento da osteonecrose bucal. Nestes casos, a biópsia deve ser evitada, pois os benefícios do exame são inferiores ao risco de ter o quadro de osteonecrose bucal exacerbado.

Em casos em que ocorre exposição de osso, deve ser considerada a possibilidade de utilizar um dispositivo removível para cobrir e proteger a área exposta.

O tratamento contínuo ou intermitente com antibióticos também deve ser analisada pela junta médica que acompanha o paciente com osteonecrose bucal, após a realização de cultura para identificar o correto antibiótico a ser ministrado.

Com isso se busca reduzir o risco de infecções, minimizar a dor e prevenir a osteomielite.

Para casos em que é requerida a cirurgia em pacientes com osteonecrose bucal estabelecida, a interrupção do tratamento com bifosfonato deve ser estudada.

Segundo os autores (RUGGIERO, Salvatore L., et al, 2006), a decisão sobre esta interrupção deve ser tomada pela junta médica que acompanha o caso, levando em

consideração o quadro atual do paciente (nível de complicação da osteonecrose bucal versus nível de complicações ósseas / hipercalcemia decorrentes do câncer).

Porém o efeito da interrupção do tratamento não é conhecido pois o bifosfonato se incorpora à matriz óssea e permanece durante muito tempo no organismo.

No documento apresentado por CARLSON, Eric R., 2007, no Simpósio de Atualização sobre Osteonecrose Bucal relacionada a Bifosfonatos, apresenta a evolução dos estudos sobre o tema que inicialmente estavam focados em sua etiologia, nomenclatura e extensão da doença, enquanto que os estudos mais recentes apresentam recomendações de tratamento. No relato do tratamento de quarenta e dois pacientes que desenvolveram osteonecrose bucal decorrente da utilização de bifosfonatos, conclui que a ressecção do osso necrosado pode resultar na resolução do processo da doença.

Para RECKER (2007), os benefícios apresentados pelo tratamento da osteoporose com bifosfonatos justificam sua utilização. Em seu trabalho, considera ser baixo o risco do desenvolvimento de osteonecrose bucal em pacientes que são submetidos a tratamento de osteopororose com bifosfonatos, porém recomenda que os pacientes procurem um cirurgião-dentista antes do início do tratamento e que realizem uma excelente higiene bucal, a fim de evitar a potencialização do risco do desenvolvimento da osteonecrose bucal.

No estudo realizado por CARTSOS, et al (2008), foram analisados os dados médicos de 714.217 pessoas com osteoporose ou câncer que desenvolveram condições inflamatórias bucais (incluindo osteonecrose), necessidade de cirurgia devido a necrose ou processo inflamatório, ou necessidade de cirurgia devido a processo cancerígeno. Os resultados encontrados indicam que o uso de bifosfonatos reduz o risco da ocorrência de adversidades ósseas, porém a administração de bifosfonato intravenoso aumenta significativamente o risco do desenvolvimento de inflamações bucais. Para os autores, não é possível identificar o aumento do risco de desenvolvimento de osteonecrose bucal relacionado ao tratamento com bifosfonato via oral. Porém, médicos e cirurgiões-dentistas devem estar atentos ao aumento da freqüência do desenvolvimento da osteonecrose bucal para pacientes submetidos a tratamento com bifosfonato intravenoso.

Em estudo de caso realizado por FARIA, et al (2008), foi acompanhado o tratamento de paciente com câncer de pulmão com metástase hepática e

óssea,

submetido

a

tratamento

quimioterápico

e

com

bifosfonato

(zoledronato), durante um período de 18 meses.

Foi ressaltado pelos autores que o paciente não havia sido submetido a radioterapia na região de cabeça e pescoço. No exame físico intrabucal foi constatado exposição óssea necrótica, com mobilidade grau III dos molares superiores. “O tratamento instituído foi o debridamento de todo o tecido ósseo desvitalizado, exodontia dos dentes envolvidos e sinusectomia até a obtenção de margens vascularizadas” (FARIA, et al, 2008).

O resultado do tratamento foi positivo, havendo a regressão da dor e da inflamação, porém após oito meses de seu início, o paciente apresentou evidências de complicações e supuração na região. Apesar da necessidade da intervenção cirúrgica no caso relatado, os autores descrevem que a literatura sobre o tema recomenda que cirurgias radicais sejam evitadas, pois produzem mais exposição óssea. Para pacientes em tratamento com bifosfonato, a prevenção é o caminho mais prudente para evitar o desenvolvimento da osteonecrose bucal. Porém, em casos em que se torna necessária a intervenção, não se sabe ao certo se um procedimento cirúrgico odontológico é beneficiado por uma interrupção do tratamento com bifosfonatos, pois o tempo em que a medicação permanece no osso não é conhecido. “Em vista do risco potencial do uso de bifosfonatos ocasionar lesões

graves

nos

maxilares,

especialmente

após

manipulações

odontológicas, o cirurgião-dentista deve ter conhecimento desta correlação, a fim de prevení-la e/ou tratá-la de modo adequado” (FARIA, et al, 2008).

3.

PROPOSIÇÃO O presente trabalho se propõem a realizar a revisão do conteúdo científico

produzido sobre a relação entre a terapia com bifosfonatos e o aumento no número de casos de osteonecrose bucal, listando suas possíveis causas, aspectos clínicos, cuidados específicos nos diferentes níveis de evolução da doença, possíveis tratamentos e seus resultados esperados.

4.

DISCUSSÃO Os estudos realizados até o momento não permitem afirmar qual a exata

relação entre a utilização dos bifosfonatos e o aumento do risco do desenvolvimento de osteonecrose bucal, porém seus resultados levantam a hipótese de que esta relação existe e deve ser comunicada a todos os envolvidos para que tenham conhecimento deste risco potencial, se possível, antes do início do tratamento com bifosfonatos.

Analisando os estudos apresentados pelos autores citados em nossa Revisão da Literarura, agrupamos seus resultados, conforme demonstrado na tabela 1: Tabela 1: tabulação de resultados apresentados nos estudos citados na sessão “Revisão da Literatura”

Fonte: Acervo pessoal

O total de pacientes que apresentaram osteonecrose bucal decorrente da utilização de bifosfonato é de 340 pessoas. Para a composição deste total de pacientes foram utilizados os estudos dos autores RUGGIERO, Salvatore L, et al, 2004 (63 pacientes); MIGLIORATI, Cesar A., et al, 2005 (18 pacientes); DURIE, Brian G.M., et al, 2005 (152 pacientes); MERIGO, Elisabetta, et al, 2006 (29 pacientes); ABU-ID, Mario H, et al, 2007 (78 pacientes).

Apenas três estudos identificaram o gênero de seus pacientes, apresentando a predominância de pacientes do sexo feminino. Do total de 159 pacientes com gênero identificado, 111 são do sexo feminino (70% do total) e 48 são do sexo masculino (30% do total), conforme Gráfico 1.

Incidência de osteonecrose bucal por Gênero

111

120

100

48

80

Feminino Masculino

60

40

20

0

Gráfico 1: distribuição dos pacientes que desenvolveram osteonecrose bucal por Gênero

Bifosfonato para tratamento de:

177 180

160

140

120

Mieloma múltiplo Câncer de mama Outros Câncer de próstata Osteoporose Câncer de pulmão Leucemia

98

100

80

60

40

36

12

10

5

2

20 0

Gráfico 2: mapeamento das doenças cujo tratamento com bifosfonato foi indicado

Os autores preocuparam-se com a identificação da doença que motivou a indicação do tratamento com bifosfonato. A maior incidência de casos de osteonecrose bucal decorrente da utilização de bifosfonato ocorreu para pacientes com mieloma múltiplo, totalizando 177 pessoas (52,06% do total), seguido por

pacientes com câncer de mama, 98 pessoas (28,82% do total), câncer de próstata, 12 pessoas (3,53% do total), osteoporose, 10 pessoas (2,94% do total), câncer de pulmão, 5 pessoas (1,47% do total), leucemia, 2 pessoas (0,59% do total) e outras doenças que totalizadas, somaram 36 pessoas (10,59% do total), ilustrado pelo Gráfico 2.

O tipo de bifosfonato ministrado também foi uma preocupação comum dos estudos tabulados. Percebemos a predominância dos medicamentos Zoledronato e Pamidronato sobre os demais, onde o Zoledronato foi ministrado a 128 pacientes (37,65% do total), Pamidronato ou Zoledronato ministrados a 90 pacientes (26,47% do total), Pamidronato ministrado a 80 pacientes (23,53% do total), Aledronato ministrado a 3 pacientes (0,88% do total), Risedronato ministrado a 1 paciente (0,29% do total) e outros bifosfonatos, ministrados a 38 pacientes (11,18% do total), ilustrado pelo Gráfico 3.

Medicamento

140

128

120

90

100

80

80

Zoledronato Pamidronato ou zoledronato Pamidronato

60

Outros Aledronato Risedronato 38

40

20

3

1

0

Gráfico 3: mapeamento dos bifosfonatos ministrados

Referente ao desenvolvimento da osteonecrose bucal (Gráfico 4) foi apontado que a extração de dentes ou pequenas intervenções cirúrgicas são prováveis gatilhos para o início do desenvolvimento da doença, com um total de 204 pessoas (74% do total), enquanto que eventos espontâneos, ou seja, nenhum porcedimento odontológico provocou o desenvolvimento da doença, ocorreu para 72 pessoas (26% do total).

Desenvolvimento da Osteonecrose Bucal

250

204

200

Após extração ou pequena intervenção cirúrgica Evento espontâneo

150 72 100

50

0

Gráfico 4: rekacionamento entre procedimentos odontológicos e o desenvolvimento de osteonecrose bucal

No estudo de ABU-ID, Mario H, et al, 2007, o tipo de administração dos bifosfonatos foi questionado, e do total de 78 pacientes com osteonecrose bucal, 74 receberam tratamento por via intravenosa (95% do total), e apenas 4 pacientes receberam tratamento via oral (Gráfico 5).

Tipo de Administração

74

80 70 60 Intravenosa Oral

50 40 30 4 20 10 0

Gráfico 5: distribuição do tipo de administração dos bifosfonatos

Para o mesmo universo de pacientes (78 pessoas) identificou-se que 64 desenvolveram osteonecrose bucal após um ano de tratamento com bifosfonato (82% do total), e 14 desenvolveram a doença antes do primeiro ano de tratamento (18% do total), conforme apresentado no Gráfico 6.

Duração do Tratamento

64

70

60

50 Mais de 1 ano Até 1 ano

40

30

14

20

10

0

Gráfico 6: tempo de tratamento com bifosfonato até o desenvolvimento da doença

O estudo realizado por MIGLIORATI, Cesar A., et al, 2005 identificou que o tempo médio de tratamento para os 18 pacientes de seu estudo foi de 25 meses.

A existência de outros tratamentos concomitantemente ao tratamento com bifosfonato foi explorado no estudo de ABU-ID, Mario H, et al, 2007, onde a quimioterapia destacou-se perante os outros tratamentos, com 74 pacientes (95% do total). O tratamento com esteróides exógenos foi ministrado a 28 pessoas (36% do total), 8 pacientes com diabete mellitus (10% do total) e 9 fumantes (11% do dotal), conforme ilustrado pelo Gráfico 7. A somatória do total de pacientes deste estudo ultrapassa o total do universo da pesquisa dos autores, devido à existência de mais de um tipo de tratamento por paciente.

Tratamentos concomitantes

74 80

70

60 Quimioterapia Esteróides exógenos Diabete Mellitus Fumante

50

40

28

30

20

8

9

10

0

Gráfico 7: incidência de tratamentos concomitantes ao tratamento com bifosfonatos

A localização da osteonecrose bucal foi explorada nos estudos de RUGGIERO, Salvatore L, et al, 2004 e ABU-ID, Mario H, et al, 2007.

Localização da Osteonecrose Bucal

98

100 90 80 70 Mandíbula Maxila Ambos

60 37 50 40 30 6 20 10 0

Gráfico 8: localização do desenvlvimento de osteonecrose bucal

Para um total de 141 pacientes, o desenvolvimento da osteonecrose ocorreu na mandíbula em 98 casos (70% do total), na maxila em 37 casos (26% do total) e em 6 casos houve desenvolvimento tanto na mandíbula como na maxila (Gráfico 8).

Alguns estudos exploraram o tratamento da osteonecrose bucal e para ABU-ID, Mario H, et al, 2007, foi importante mapear quais os antibióticos ministrados a seus pacientes.

Antibióticos ministrados

37 40

35

28

30 Clindamicina Aminopenicilina Penicilina Outros

25

20

14

15 7 10

5

0

Gráfico 9: antibióticos ministrados a pacientes com osteonecrose bucal

Clindamicina foi ministrado a 37 pacientes (47% do total), Aminopenicilina a 28 pacientes (36% do total), Penicilina a 14 pacientes (18% do total) e outros antibióticos a 7 pacientes (9% do total), conforme ilustrado no Gráfico 9.

Na grande maioria dos casos o procedimento cirúrgico não pode ser evitado na tentativa de eliminar a osteonecrose bucal. No estudo de ABU-ID, Mario H, et al, 2007, foram realizadas intervenções cirúrgicas convencionais – debridamento local e sequestrectomia – em 54 pacientes (69% do total) e múltiplas intervenções cirúrgicas em 25 pacientes (32% do total), apresentado no Gráfico 10.

Tratamento cirúrgico

54 60

50

40

Intervenção cirúrgica convencional Múltiplas intervenções cirúrgicas

25 30

20

10

0

Gráfico 10: tratamento cirúrgico para combater osteonecrose bucal (ABU-ID)

O estudo realizado por RUGGIERO, Salvatore L, et al, 2004 dividiu os procedimentos cirúrgicos em sequestrectomia (45 pacientes – 71% do total), ressecção mandibular marginal (25 pacientes – 25% do total), ressecção mandibular (6 pacientes – 10% do total), maxiloctomia parcial (5 pacientes – 8% do total) e maxiloctomia completa (1 paciente – 2% do total), conforme Gráfico 11.

Tratamento cirúrgico 45

45 40 35 30

25

Sequestrectomia Resecção mandibular marginal Resecção mandibular Maxiloctomia parcial Maxiloctomia completa

25 20 15 6 10

5 1

5 0

Gráfico 11: tratamento cirúrgico para combater osteonecrose bucal (RUGGIERO)

De acordo com a análise dos resultados tabulados e da revisão literária temos as seguintes constatações sobre o desenvolvimento de osteonecrose bucal, decorrente da utilização de bifosfonatos: • A osteonecrose bucal é de difícil identificação, pois em seu estágio inicial não é percebida através de exames radiológicos; • Maior incidência de casos em pessoas do sexo feminino: o Do total de pessoas que tiveram a identificação de gênero, 70% são do sexo feminino, porém este dado não permite que a afirmação acima seja conclusiva, pois dentre o universo de nossa tabulação (340 pessoas), mais de 50% não tiveram seu gênero identificado; • Apesar do aumento do número de prescrições de bifosfonatos para o tratamento de osteoporose, a maior incidência do desenvolvimento de osteonecrose bucal continua sendo em pacientes com câncer. Tal constatação permite afirmar que pacientes que recebem o tratamento com bifosfonato por via intravenosa correm maior risco de desenvolver osteonecrose bucal: o Existe grande diferença na absorção do bifosfonato via oral e via intravenosa pelo organismo; o Conforme apresentado no Gráfico 5, o número de pacientes que tiveram o desenvolvimento de osteonecrose bucal decorrente da utilização de bifosfonato com administração oral é muito inferior ao número de pacientes com administração de bifosfonato por via intravenosa; o Os medicamentos que apresentaram maior incidência de casos de osteonecrose bucal foram o Zoledronato e o Pamidronato, ambos ministrados por via intravenosa; • Quanto maior o tempo de tratamento, maior o risco de ocorrer o desenvolvimento de osteonecrose bucal: o Os

bifosfonatos

são

armazenados

no

organismo,

sendo

incorporados pela matriz óssea. Não se sabe ao certo em quanto tempo ocorre a eliminação do medicamento;

o A duração do tratamento está diretamente relacionada à possibilidade de desenvolvimento de osteonecrose bucal, pois quanto maior o tempo de tratamento, maior o nível de bifosfonato retido no organismo; • O benefício de uma pausa no tratamento com bifosfonato não é dimensionável: o Alguns autores recomendam que o tratamento com bifosfonato seja

interrompido

caso

seja

necessário

a

realização

de

procedimentos odontológicos e em casos de suspeita de início do desenvolvimento de osteonecrose bucal, porém não é possível dimensionar os benefícios dessa recomendação, devido a falta de informações sobre a eliminação do bifosfonato de nosso organismo; • A realização de procedimentos odontológicos em pacientes submetidos a tratamento com bifosfonato aumentam o risco do desenvolvimento de osteonecrose bucal: o Todos os autores concordam que manter uma boa higiene oral e evitar procedimentos odontológicos são itens que minimizam o risco do desenvolvimento de osteonecrose bucal; o Porém a existência de casos do desenvolvimento espontâneo da osteonecrose bucal indica que as precauções citadas acima não são suficientes para eliminar tal risco; • Não é possível determinar qual o nível de potencialização do risco do desenvolvimento de osteonecrose bucal decorrente do tratamento com bifosfonato concomitante com outro tipo de tratamento: o Nos estudos realizados pelos autores citados no presente trabalho, foram desconsideraddos pacientes que receberam quimioterapia na região da cabeça e do pescoço; o Para os autores que discorreram sobre o tema, é necessária a realização de pesquisas com grupos de controle para identificar o grau de relacionamento entre o tratamento de bifosfonato concomitante

com

outros

tratamentos

desenvovimento de osteonecrose bucal;

e

o

risco

do

• Não há consenso sobre qual o melhor tratamento para a osteonecrose bucal, pois trata-se de doença degenerativa com grande potencial de mutilação, sendo necessário análise de caso a caso.

5.

CONCLUSÃO Os resultados positivos apresentados pelos bifosfonatos no tratamento de

osteoporose, mielomas múltiplos e metástase óssea aumentaram o número de prescrições, porém a comunicação sobre o risco do desenvolvimento de osteonecrose bucal não acompanhou essa evolução.

Apesar de não existir um estudo conclusivo sobre a exata co-relação entre a utilização de bifosfonatos e o desenvolvimento de osteonecrose bucal, as pesquisas realizadas nesta área apresentam evidências que o risco existe, porém ainda não foi dimensionado.

De acordo com a análise da literatura existente, pessoas com as características abaixo possuem risco altíssimo de desenvolvimento de osteonecrose bucal: •

Existência de câncer ou mieloma múltiplo;

•

submetidas a tratamento com bifosfonato ministrado por via intravenosa;

•

por um período maior do que um ano;

•

com histórico recente de procedimento odontológico (extração ou pequena intervenção cirúrgica).

Esta constatação não elimina o risco do desenvolvimento de osteonecrose bucal em pessoas sob tratamento com bifosfonato, por via intravenosa ou oral, mesmo que em um período de tempo menor do que um ano.

Tais resultados, associados à dificuldade de se identificar o início do desenvolvimento da osteonecrose bucal, nos remetem à necessidade de divulgação dos riscos potenciais do tratamento com bifosfonato.

A inclusão de informações mais específicas sobre essa complicação potencial na bula dos medicamentos realizada pela Novartis deve ser seguida pelos demais fabricantes de bifosfonatos.

Adicional a esta ação, os profisionais da área da saúde, envolvidos no tratamento de pessoas com câncer, mieloma múltiplo ou osteoporose, que prescrevem bifosfonatos, devem informar a seus pacientes quais os riscos envolvidos e formas de minimizá-los. Preferencialmente, e dentro da possibilidade

de cada um, deve ser realizada avaliação odontológica por cirurgião dentista que conheça as complicações decorrentes da evolução do quadro de osteonecrose bucal, a fim de identificar possíveis procedimentos odontológicos a serem realizados antes do início do tratamento com bifosfonatos.

Propomos, através deste trabalho, a inclusão de questões relacionadas a tratamento com bifosfonato na anamnése, além de inclusão do tema no curso de Odontologia. Através desta ação, os cirurgiões dentistas terão condições de identificar a necessidade de procedimentos específicos para pacientes submetidos a tratamento com bifosfonato, preferencialmente utilizando as recomendações da American Dental Association Council on Scientific Affairs, evitando complicações decorrentes da evolução do quadro de osteonecrose bucal, zelando pela saúde bucal de seus pacientes.

REFERÊNCIAS

ABU-ID, Mario H.; WARNKE, Patrick H.; GOTTSCHALK, Joachim; SPRINGER, Ingo; WILTFANG, Jörg; ACIL, Yahya; RUSSO, Paul A.J.; KREUSCH, Thomas. ‘‘Bisphossy jaws’’ e High and low risk factors for bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw; Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery; Kiel; v. 36, p. 95 – 103; 6, 2007 American Dental Council on Scientific Affairs; Dental management of patients receiving oral bisphosphonate therapy: Expert panel recommendations; The Journal of the American Dental Association; Fort Lauderdale; vol.137; number 8; p. 1144 -1150; 8, 2006 BORJAILLE, Brunela P.; BRANDÃO, Letícia R.; HASEGAWA, Tatiana M.; ROSA, Renata F.; ANTONIO, Silvio F.; CHAHADE, Wiliam H.. Osteonecrose e Síndrome da Imunodeficiência Adquirida; Revista Brasileira de Reumatologia; São Paulo; vol.46, suppl.1; 6, 2006 CARLSON, Eric R., DMD, MD. Update on Bisphosphonate - Related Osteonecrosis of the Jaw, Treatment Strategies and Outcomes; American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons; Knoxville; 10; 15-16; 2007 CARTSOS, Vassiliki M.; ZHU, Shao; ZAVRAS, Athanasios I.. Bisphosphonate: Use and the Risk of Adverse Jaw Outcomes: A medical claims study of 714,217 people; The Journal of the American Dental Association; Boston; v. 139; p. 23-30; 1, 2008 CHANG, Jennie. ODS Postmarketing Safety Review – Bisphosphonates; Department of Health and Human Services - Public Health Service - Food and Drug Administration; 8, 2004 Conselho Federal de Farmácia – Farmacovigilância. Pamidronato dissódico e ácido zoledrônico - Risco de osteonecrose maxilar; Boletim Farmacoterapêutica; 62; 2, 2005 DURIE, Brian G.M., M.D.; KATZ, Michael, M.B.A.; CROWLEY, John , Ph.D. Osteonecrosis of the Jaw and Bisphosphonates; The New England Journal of Medicine; Los Angeles; p. 99 -102; 7, 2005

FARIA, Rosane Menezes; ZAMBON, Camila Eduarda; UTUMI, Estevam Rubens; YONEZAKI, Frederico; CECCHETI, Marcelo Minharro; PERES, Maria Paula Siqueira de Melo; ROCHA, André Caroli. Osteonecrose bilateral da maxila induzida por zoledronato; Revista da Associação Paulista de Cirurgiões Dentistas; vol. 62, nº 1, p. 68 – 71; 2, 2008 GEGLER, Anderson; CHERUBINI, Karen; FIGUEIREDO, Maria Antônia Z.; YURGEL, Liliane Soares; AZAMBUJA, Alan A.. Bisfosfonatos e osteonecrose maxilar: revisão da literatura e relato de dois casos; Revista Brasileira de Oncologia; Porto Alegre; v. 52(1): p. 25-31; 8, 2005 GREY, Andrew, MD; CUNDY, Tim, MD. Bisphosphonates and Osteonecrosis of the Jaw; Annals of Internal Medicine; Auckland; v. 145; n. 10; p. 791; 11, 2006 KYLE, Robert A., MD. The Role of Bisphosphonates in Multiple Myeloma; Annals of Internal Medicine; Rochester; volume 132, number 9, 734-736; 5, 2000 MARKIEWICZ, Michael R., B.S.; MARGARONE III, Joseph E., D.D.S.; CAMPBELL, John H., D.D.S., M.S.; AGUIRRE, Alfredo, D.D.S., M.S.. Bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaws - A review of the current knowkedge; The Journal of the American Dental Association; Williamsville; 136, number 12, 1669 – 1674; 12, 2005 MELO, Andréia C.; BASTOS, Marcos; BASTOS, Maria R.; LOUREIRO, Adrieli S.; ARAÚJO, Sérgio S. Osteonecrose da mandíbula em paciente portador de mieloma múltiplo – patologia secundária ao uso do pamidronato; Revista Brasileira Hematologia e Hemoterapia; São José do Rio Preto; 27(3):221-222; 8, 2005 MELO, Maico D., D.M.D.; OBEID, George, D.D.S. Osteonecrosis of the jaws in patients with a history of receiving bisphosphonate therapy - Strategies for prevention an early recognition; The Journal of the American Dental Association; Whashington D.C.; 136, number 12, 1675 – 1681; 12, 2005 MERIGO, Elisabetta; MANFREDI, Maddalena; MELETI, Marco; GUIDOTTI, Rebecca; RIPASARTI, Alessandro; ZANZUCCHI, Elisa; D’ALEO, Pietro; CORRADI, Domenico; CORCIONE, Luigi; SESENNA, Enrico; FERRARI, Silvano; POLI, Tito; BONANINI, Mauro; VESCOVI, Paolo. Bone necrosis of the jaws associated with bisphosphonate treatment: a report of twenty-nine cases; Acta Biomed; Parma; 77; 109 -117; 7, 2006

MIGLIORATI, Cesar A., D.D.S., M.S., Ph.D.; CASIGLIA, Jeffrey, D.M.D.; EPSTEIN, Joel, D.M.D., M.S.D., F.R.C.D.(C.); JACOBSEN, Peter L., Ph.D., D.D.S.; SIEGEL, Michael A., D.D.S., M.S.; WOO, Sook-Bin, D.M.D.. O tratamento de pacientes com osteonecrose associada aos bifosfonatos - Uma tomada de posição da Academia Americana de Medicina Oral; The Journal of the American Dental Association; Fort Laudardale; 136, number 12; 12, 2005 MIGLIORATI, Cesar A., D.D.S., M.S., Ph.D.; SCHUBERT, Mark M., D.D.S., M.S.D.; PETERSON, Douglas E., D.M.D., Ph.D.; SENEDA, Luis Marcelo, D.D.S. Bisphosphonate-Associated Osteonecrosis of Mandibular and Maxillary Bone - An Emerging Oral Complication of Supportive Cancer Therapy; American Cancer Society; Fort Laudardale; 104: 83-93; 5, 2005 NASE, John B., DDS, FAGD, FICD; SUZUKI, Jon B., DDS, PhD, MBA. Osteonecrosis of the jaw and oral bisphosphonate treatment; The Journal of the American Dental Association; Philadelphia; v. 137(8): p. 1115 – 1119; 8, 2006 ODVINA, Clarita V.; ZERWEKH, Joseph E.; RAO, D. Sudhaker; MAALOUF, Naim; GOTTSCHALK, Frank A.; PAK, Charles Y. C.. Severely Suppressed Bone Turnover: A Potential Complication of Alendronate Therapy; The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism; Dallas; v. 90(3): p. 1294–1301; 3, 2005 RECKER, Robert R., MD. Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw Impact on Management of Osteoporosis; American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons; Omaha; 10; 16; 2007 RUGGIERO, Salvatore L., DMD, MD; MEHROTRA, Bhoomi, MBBS; ROSENBERG, Tracey J., DMD, MD; ENGROFF, Stephen L., DDS, MD. Osteonecrosis of the Jaws Associated Wit the Use of Bisphosphonates : A Review of 63 Cases; J Oral Maxillofac Surg; Long Island; 62: 527-534; 2, 2004 RUGGIERO, Salvatore, DMD, MD; GRALOW, Julie, MD; MARX, Robert E., DDS; HOFF, Ana O., MD; SCHUBERT, Mark M., DDS, MDS; HURYN, Joseph M., DDS; TOTH, Bela, DDS, MS; DAMATO, Kathryn, RDH, MS, CCRP; VALERO, Vicente, MD, FACP. Practical Guidelines for the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Osteonecrosis of the Jaw in Patients With Cancer; Journal of Oncology Practice; Long Island; vol. 2, issue 1, 7-14; 1, 2006 The National Osteonecrosis Foundation and The Center for Osteonecrosis Research and Education. Osteonecrosis. The National Osteonecrosis Foundation; 2005; Disponível em: <http://www.nonf.org/nofbrochure/nonf-brochure.htm>. Acesso em: 04 de abril de 2008.

WOO, Sook-Bin, DMD; HELLSTEIN, John W., DDS, MS; KALMAR, John R., DMD, PhD. Systematic Review: Bisphosphonates and Osteonecrosis of the Jaws; Annals of Internal Medicine; Iowa City; v. 144: p. 753-761; 5, 2006