Siete Días Médicos nº 849

marzo-abril 2013

n.º 849

SIE E DÍAS revista de atención primaria www.facebook.com/sietediasmedicos

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Adherencia terapéutica: en busca de soluciones

FORMACIÓN CONTINUADA

Enfermedades raras (I) acreditada por el SNS

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Redactora-jefe: Mercedes López Mongay Redacción: Ángel López del Castillo, Javier March Director médico: Ramon Planas Vilà Redactor-jefe médico: Xavier Tena Marsà CONSEJO MÉDICO DE REDACCIÓN Alergología: V. González Núñez, M. Rueda García Anestesiología/Reanimación: A. Escudero Teixidó Angiología/Cirugía vascular: C. Corominas Roura Cardiología: C. Paytubí Garí Cirugía: M.A. López-Boado Cirugía ortopédica/Traumatología: J.A. Fernández-Valencia Dietética/Nutrición: L. Arribas Hortigüela Endocrinología: N. García de la Torre Lobo, J.C. Aguirre Rodríguez Gastroenterología: M. Mañosa, M. Planella de Rubinat Geriatría/Gerontología: C. Verdejo Bravo Ginecología/Obstetricia: C. Castelo-Branco, P. Fusté Hematología/Hemoterapia: J. Juncà Piera Hepatología: V. Lorenzo-Zúñiga García Hipertensión arterial:C. Santos Altozano Medicina preventiva/Salud pública: A. Vilella Morató Medicina del deporte:J.L. Ribas Fernández Neumología: M. Molina Molina, A. Rañó Neurología: A. Arboix Damunt Otorrinolaringología: M. Caballero Borrego, G. García Arranz Psiquiatría: R.M. Pont Dalmau Radiología/Diagnóstico por la imagen: R. Vilana Puig, T. Pujol Farré, M. Sánchez González, F. Gimeno Solsona Rehabilitación: R. Coll Fernández Reumatología: E. Casado Burgos, S. Mínguez Urgencias/Emergencias: A. Piñana López Urología: F.J. Blasco Casares, J.A. Delgado Martín Coordinación Grupos de Trabajo SEMERGEN: S. Giménez Basallote Con la colaboración de los Grupos de Trabajo de la Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN)

Edita:

w w w. e d i c i o n e s m a y o . e s Redacción y Administración: Aribau, 185-187. 08021 Barcelona edmayo@edicionesmayo.es Publicidad: Barcelona: Aribau, 185-187. 08021 Barcelona Tel.: 932 090 255. Fax: 932 020 643 Montse Tort: mtort@edicionesmayo.es Madrid: Condado de Treviño, 9. Local. 28033 Madrid Tel.: 914 115 800. Fax: 915 159 693 Virginia Castelo: vcastelo@edicionesmayo.es Dirección artística, diseño y portada: Emili Sagóls Corrección: Aurora Pereira Diagramación: M4 Autoedición Asociados, S.L. Producción: Carlos Bueno García Fotografía: Óscar Gómez de Vallejo, Martín Marco, AGE, iSTOCKPHOTO, EFE Impresión: Rotocayfo S.L. Depósito legal: B. 37615 - 1988 Soporte válido Ministerio de Sanidad: SV 88036 Rs ISSN 0214-3011 Suscripciones: 6 números al año 54 € Control voluntario de la difusión por

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En este número EDITORIAL • El negativo impacto del incumplimiento terapéutico

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EN PORTADA • Adherencia terapéutica: en busca de soluciones

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ACTUALIDAD TERAPÉUTICA • Tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa con un solo fármaco desde el inicio

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FORMACIÓN CONTINUADA ENFERMEDADES RARAS

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Iniciamos un nuevo bloque temático de nuestro Programa Integral de Formación Continuada en Atención Primaria, dedicado en esta ocasión a las enfermedades raras. En este ejemplar se publican las dos primeras entregas, dedicadas a la Hiperamoniemia y a la Enfermedad de Fabry. Cada uno de los temas del curso está acreditado con 0,2 créditos y los exámenes y los diplomas se pueden obtener en www.aulamayo.com ZONA FRANCA ¿Se nos olvida?

• Manifestaciones extraesofágicas de la enfermedad por reflujo Gestión sanitaria • Marketing excelente, valor y salud Opinión • Médicos sustitutos

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© Ediciones Mayo, S.A. Reservados todos los derechos.

Queda prohibida la reproducción total o parcial de los contenidos, aun citando la procedencia, sin la autorización del editor.

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En www.sietediasmedicos.com LITERATURA MÉDICA COMENTADA HEPATOLOGÍA

HEMATOLOGÍA

Caídas en pacientes cirróticos: ¿encefalopatía hepática?

La aspirina ha vuelto

DIABETES

PSIQUIATRÍA

CARDIOLOGÍA

CIRUGÍA ORTOPÉDICA

La hemoglobina Enfermedad por La obesidad glucosilada como cuerpos de Lewy dificulta el diagnóstico de la frente a la demencia diagnóstico de las diabetes: consenso y la enfermedad de enfermedades británico Parkinson cardiovasculares

CASO CLÍNICO INTERACTIVO EPOC: ¿qué fenotipo es?

Efectos del clopidogrel y otros anticoagulantes orales en la cirugía precoz de fractura de cadera

VIDEO ENTREVISTA

ACTUALIDAD SANITARIA • Se identifican 8 moléculas que podrían servir para mejorar el diagnóstico del síndrome de fatiga crónica • Un paso adelante en la terapia de la urticaria crónica • Según la FEDE la paralización de la compra centralizada de tiras reactivas supone una oportunidad para mejorar el acuerdo • España es uno de los países de Europa con mayor incidencia de nuevos casos de cáncer de vejiga

Entrevista con PEDRO CONTHE Coordinador del Documento de Consenso sobre Adherencia Terapéutica

ERRORES QUE ENSEÑAN • Hemorragia yatrógena (remitido por un residente de puertas) • Hace unos años no lo hubiera ni sospechado; hoy se debe tener en los protocolos • Remitida por un pediatra que agradece la observación del residente que solucionó el caso

LIBROS

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No te rindas frente al cáncer Carmen Martínez Núñez Ediciones Martínez Roca.

Madrid, 2013 Después del terremoto Haruki Murakami Tusquets editores.

Barcelona, 2013

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EDITORIAL El negativo impacto del incumplimiento terapéutico l reportaje que abre este número de 7DM trata de un grave problema sanitario al que a menudo no se concede la importancia que realmente tiene. Es el incumplimiento terapéutico, muy extendido sobre todo entre los pacientes con enfermedades crónicas, cuya ausencia de síntomas claros inmediatos no significa que carezcan de consecuencias devastadoras si no se mantienen bajo control.

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Tanto los médicos que prescriben la medicación como el personal de enfermería y los farmacéuticos tienen importantes papeles que desempeñar a la hora de facilitar formación e información precisa a los ciudadanos

La cifra que se suele utilizar para describir la magnitud de la falta de adherencia al tratamiento es del 50% en las enfermedades crónicas. El documento de consenso sobre el que hablamos en el reportaje es el más completo realizado en nuestro país sobre este problema. Analiza sus causas, los métodos validados que permiten evaluarlo y las distintas estrategias que han demostrado ser eficaces para mejorarlo.

El documento pone de manifiesto, además, que las consecuencias de la falta de adherencia terapéutica van mucho más allá de la clínica. Está claro que el paciente que no toma la medicación o no lo hace de la forma adecuada es el más perjudicado. Sin embargo, no es el único, puesto que la magnitud del problema llega a afectar a la propia sostenibilidad del sistema sanitario. No seguir de manera apropiada el tratamiento prescrito conlleva mayor riesgo de complicaciones, peor calidad de vida, más morbimortalidad, más ingresos hospitalarios y, por supuesto, más costes sanitarios a largo plazo.

Los pacientes son una pieza esencial a la hora de mejorar el problema. Su implicación en el proceso de tratamiento de su enfermedad es clave, pero para ello es preciso incrementar el grado de educación médica entre los ciudadanos de nuestro país y ayudarles a que el cumplimiento del tratamiento sea lo más sencillo posible.

Por ello, uno de los aspectos en que más incide el documento de consenso es en que la tarea es multidisciplinar. Además de la implicación de los pacientes, tanto los médicos que prescriben la medicación como el personal de enfermería y los farmacéuticos tienen importantes papeles que desempeñar a la hora de facilitar formación e información precisa a los ciudadanos. También las administraciones y todos aquellos gestores que toman decisiones en políticas de salud.

El documento destaca que se han acumulado múltiples evidencias de que el fomento del cumplimiento terapéutico contribuye a una mejoría en la relación profesional sanitario-paciente, al control de la enfermedad, a una disminución de la morbimortalidad y a una reducción de los costes en salud. Las estrategias que se han evaluado para mejorar el problema son de lo más variado y en ellas participan en mayor o menor grado todos los agentes involucrados, ya sean políticos, médicos, farmacéuticos, enfermeras o pacientes; y pueden ir desde intervenciones sencillas y específicas, como facilitar un pastillero que ayude al enfermo a organizar sus dosis o utilizar una alarma en el reloj o en el móvil que le recuerde cada toma, hasta sistemas más sofisticados basados en el uso de las nuevas tecnologías. Proporcionar información asimilable y personalizada, instaurar regímenes terapéuticos sencillos y educar a la población en temas de salud constituyen otros puntales decisivos. Generalmente, la combinación de distintas intervenciones suele ser lo más recomendable y la habilidad de cada profesional sanitario para decidir cuáles pueden ser las más útiles en cada paciente es, por tanto, esencial.

Todos debemos ser conscientes de que el problema está muy extendido, es grave y necesita ser combatido desde todos los ángulos, pues una adecuada adherencia a las recomendaciones terapéuticas tiene efectos beneficiosos sobre la calidad de vida de los pacientes, los resultados clínicos, el sistema sanitario y la sociedad en general. ■

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Adherencia terapéutica: En busca de soluciones César Alloza

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a adherencia terapéutica es un problema prioritario al que no se ha venido prestando suficiente atención y que debe ser considerado clave para los pacientes, para el sistema sanitario y para la sociedad en su conjunto». Son palabras de Pedro Conthe, expresidente de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) y coordinador, junto con Emilio Márquez Contreras, del documento de consenso que ha analizado la situación del incumplimiento terapéutico en nuestro país.

«L

En Barcelona dicho documento se presentó en el Colegio de Médicos, en un acto en el que el presidente de la entidad colegial, Miquel Vilardell, destacó la importancia de este trabajo por la ayuda que puede prestar para resolver problemas de salud y para que nuestro sistema sanitario sea más sostenible.

Tal como explica Pedro Conthe, la idea nació como consecuencia de la creación, patrocinada por la compañía MSD, de un grupo de trabajo en el seno de la SEMI, «un grupo de trabajo interdisciplinario formado por profesionales de enfermería, farmacia, expertos en economía de la salud, diversos estamentos médicos y también, por pacientes, porque creemos que el paciente debe ser el principal gestor de su enfermedad, bien asesorado, con vías de información adecuadas».

Un problema muy extendido Este experto comenta que el cumplimiento terapéutico «es un concepto que alude al seguimiento del tratamiento fundamentalmente farmacológico –aunque también de estilos de vida– que prescribe el profesional de la salud, sobre todo el médico. Se considera buen cumplimiento cuando se toma más del 80% de la medicación que se prescribe. Cuando no se sigue adecuadamente el tratamiento es cuando hablamos de falta de adherencia o cumplimiento deficiente».

El mal cumplimiento está muy extendido. Se calcula que aproximadamente la mitad de las medicaciones para enfermedades crónicas –hipertensión, dislipemia, diabetes, etc.– no se toman o se toman inadecuadamente. El alcance del problema es extraordinario si se tiene en cuenta que alrededor del 5% de la población tiene enfermedades crónicas que no generan síntomas de forma inmediata, sino a largo plazo.

Sobre el perfil del paciente incumplidor, Conthe señala que suele tratarse de pacientes pluripatológicos. «Es algo muy común –subraya–. Basta recordar lo que ha aumentado la expectativa de vida, hasta alcanzar cerca de los 85 años. A estas edades se llega a menudo con varias enfermedades crónicas que requieren múltiples fármacos. Algunos registros

El inadecuado cumplimiento del tratamiento constituye en nuestra sociedad un problema sanitario de gran magnitud. El documento de consenso «Una aproximación multidisciplinar al problema de la adherencia terapéutica en las enfermedades crónicas: estado de la situación y perspectivas de futuro» trata de concienciar acerca de su impacto real, mostrando cómo afecta a la salud de los pacientes y al sistema sanitario en general

Pedro Conthe y Albert Jovell

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EN PORTADA Adherencia terapéutica: En busca de soluciones que tenemos en la SEMI muestran que pacientes en la séptima u octava década de la vida toman una media de 8 a 10 fármacos. Esto es un caldo de cultivo que facilita la falta de adherencia».

Jaume Sellarés, médico de familia y miembro de la Junta de Gobierno del Colegio de Médicos de Barcelona, declaró en la presentación del documento que en Cataluña casi un tercio del gasto hospitalario se debe a la falta de adherencia al tratamiento. «En AP atendemos fundamentalmente a pacientes crónicos, tributarios de tratamientos para múltiples enfermedades, a veces de edad avanzada –apuntó–. Debemos tener en cuenta que la falta de adherencia es una de las principales causas de que el tratamiento que prescribimos no ofrezca los resultados que esperábamos. Así que, cuando hay un fracaso terapéutico, lo primero que debemos hacer es comprobar si el paciente toma adecuadamente la medicación». A juicio de Sellarés, es muy importante que el paciente participe en las decisiones terapéuticas, puesto que «una parte fundamental de la adherencia al tratamiento viene determinada por su implicación en el proceso de la enfermedad».

Albert Jovell, presidente del Forum Español de Pacientes, opina que la adherencia terapéutica es un problema de salud pública que, en términos cuantitativos, se manifiesta en dos hechos. «Por un lado –dijo–, el médico comprueba que no se consiguen los resultados esperados. Por otro, en los puntos SIGRE de las farmacias se devuelven cajas enteras de medicamentos que los pacientes no han tomado.

Cuando el diagnóstico es hipertensión, dislipemia o diabetes, el paciente muchas veces no entiende que, encontrándose bien, cada día debe tomar pastillas, y sobre todo cuando algunos fármacos provocan efectos secundarios que les hacen sentir peor».

Educación e información Para Pedro Conthe, en todo este contexto es un aspecto crucial proporcionar una buena información sanitaria a los ciudadanos sobre el cuidado de las en-

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fermedades crónicas. «En otros países como Estados Unidos, la educación médica de la población está más avanzada que en el nuestro», apunta. En el mismo tema insistió Miquel Vilardell: «Los ciudadanos en general necesitamos cada vez más educación sanitaria.

El documento de consenso tiene como objetivo informar correctamente y proporcionar instrumentos para llevar a cabo una correcta formación, y que los pacientes cumplan con aquello que les prescribe el profesional en el momento del acto médico. El ciudadano educado e informado es clave para la sostenibilidad del sistema sanitario».

Pero el abordaje del incumplimiento terapéutico es multidisciplinar y en su resolución intervienen distintos tipos de profesionales. «A los médicos les compete el acto de la prescripción, fundamentalmente médico –señaló Vilardell–, con el que debe buscarse siempre la máxima eficiencia, con información y explicación correcta al paciente. El farmacéutico también tiene un papel importante en la transmisión de una correcta información y formación sanitaria, lo mismo que enfermería, que forma parte del equipo multidisciplinar e interviene en el acto médico».

En la misma idea profundiza Pedro Conthe, quien considera esencial el papel del farmacéutico: «En la oficina de farmacia normalmente hay un ambiente más relajado que en el ámbito médico, y la tendencia es que el paciente pueda expresarse mejor. Tal vez el farmacéutico pueda identificar al paciente con dudas o directamente mal cumplidor. Por lo tanto, su papel es muy importante,

Tabla 1. Causas habituales de mala adhesión terapéutica farmacológica Desconocimiento Olvido

32-39,8% 22,6-73,2%

Desmotivación/desidia

14,6-16%

Efectos adversos o miedo a sufrirlos

2-13,3%

Otras causas

0-35,8%

Fuente: P. Conthe y F Tejerina. Rev Esp Cardiol 2007; 7(Supl): 57-66.

igual que el de la enfermería y que el del médico. Se trata de un tema multidisciplinario, y el documento de consenso alude precisamente a una estrategia interdisciplinaria de actuación».

Estrategias de actuación Respecto a los objetivos del documento, el expresidente de la SEMI destacó que, en primer lugar, «trata de mostrar la importancia de la falta de adherencia en nuestro entorno, pero también las consecuencias derivadas de este problema: morbimortalidad, ingresos hospitalarios o calidad de vida. Y en tercer lugar, el documento ha analizado las evidencias existentes sobre las estrategias que sirven para minimizar y mejorar este gran problema».

«Se han demostrado útiles múltiples estrategias, siempre parcelares en enfermedades concretas, pero que podríamos globalizar –apunta este especialista–. Algunas son estrategias muy sencillas, por ejemplo facilitar al paciente o a su cuidador la toma de medicación mediante pastilleros que permiten

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EN PORTADA Adherencia terapéutica: En busca de soluciones

Tabla 2. Factores que influyen en la adherencia terapéutica Características del paciente • Actitud despreocupada hacia la enfermedad y/o el tratamiento • Escaso grado de conocimiento de la enfermedad y/o de la terapia • Desconfianza en la eficacia del tratamiento • Escasa motivación para recuperar la salud • Enfermedad percibida como poco grave

• Desconocimiento de las consecuencias • Edades extremas: niños y ancianos • Nivel educacional bajo • Status económico bajo • Inestabilidad emocional, depresión, personalidad hipocondríaca

Características del régimen terapéutico • Politerapia • Pautas posológicas complejas y/o incómodas • Incomprensión del régimen terapéutico • Aparición de efectos secundarios • Características organolépticas desagradables

• Formas farmacéuticas y/o envases de uso complejo • Coste de la medicación • Administración oral frente a la parenteral • Tratamientos preventivos/profilácticos • Tratamientos crónicos y/o recurrentes

Características de la enfermedad • Enfermedad «silente» o poco sintomática • Patología crónica, recurrente y/o recidivante

• Enfermedad leve y/o ausencia de complicaciones • Coexistencia de otras patologías asociadas

Características del entorno familiar y social • Existencia de problemas de comunicación interfamiliares o sociales • Alto grado de conflicto entre las normas familiares/sociales y la conducta a seguir • Asistencia de los niños a consultas sin un adulto responsable

• Escasa supervisión de la toma de lamedicación • No haber ningún antecedente de la enfermedad dentro de la familia o amistades • Soledad (vivir solo)

Características de la estructura sanitaria • Burocracia asistencial • Cambios de médico • Dificultad de acceso a los centros sanitarios

• Coste de la asistencia • Tratamientos ambulatorios frente a los hospitalarios

Características del profesional sanitario: médico, enfermero y farmacéutico • Desconfianza o poca cooperación entre el paciente y el profesional sanitario • Profesional con aptitudes y actitudes negativas para presentar la información: falta de empatía, desmotivación, etc.

identificar las pastillas que deben tomar en cada administración. También se pueden emplear las nuevas tecnologías para recordar las tomas. En concreto, el grupo de trabajo está auspiciando las posibilidades de las nuevas tecnologías, como aplicaciones para teléfonos móviles que recuerden la toma al paciente y la registren para que, de alguna forma, el médico también sepa las pastillas que ha tomado. Hay un campo muy abierto a la investigación y a la mejora en esta área».

En sus conclusiones, el documento recoge que las estrategias de intervención que tengan como objetivo mejorar el cumplimiento deben actuar sobre una

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• Ausencia de instrucciones escritas • Lenguaje demasiado técnico • Escasa o nula cooperación entre el médico y el farmacéutico

o más de las causas con el propósito de eliminarlas o minimizarlas. «Numerosos estudios –añade- han demostrado que es posible aumentar la adherencia de los pacientes con enfermedades

crónicas a través de programas específicos».

Asimismo, se indica que tales intervenciones deben establecerse de forma

Aquí puedes descargar el Documento de Consenso: Una aproximación multidisciplinar al problema de la adherencia terapéutica en las enfermedades crónicas: estado de la situación y perspectivas de futuro

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programada y regular, manteniéndose en el tiempo a largo plazo, ya que su eficacia desciende si cesa la intervención.

La mejor estrategia es la combinación de varias intervenciones y la estrategia individual más eficaz es la simplificación del tratamiento. Entre las que han demostrado su eficacia para favorecer el cumplimiento terapéutico el documento cita, por ejemplo, la citación de los pacientes y sus cuidadores en la consulta programada, a diferencia de la consulta a demanda, ya sea en consulta médica, de enfermería o en la farmacia, así como la educación sanitaria, ya sea individual o grupal, o mediante entrevistas clínicas motivacionales.

El empleo de pastilleros donde llevar las dosis adecuadas para cada día ha mostrado ser de utilidad en ancianos y pacientes discapacitados, lo mismo que la intervención de los farmacéuticos, el uso de recompensas en casos de adecuado cumplimiento o las llamadas telefónicas automatizadas para recordar la toma de la medicación.

Sin embargo, para Jaume Sellarés, «debemos dar un salto a las nuevas tecnologías de comunicación». Sobre este punto, el documento cita que los sistemas de monitorización electrónica de la medicación (Medication Event Monitoring Systems, MEMS) consiguen mejorar el cumplimiento en un 6%, según estudios. Las estrategias basadas en internet necesitan investigarse más, aunque se ha observado que sistemas de monitorización de la toma de la medicación en tiempo real (mediante internet) combinados en caso de olvidos con recuerdos mediante mensajes al teléfono móvil mejoran el cumplimiento en el tratamiento de la diabetes.

El documento ha recogido todas las evidencias existentes en distintas enfermedades respecto al problema del mal cumplimiento. «No creo que haya un documento más completo en nuestro entorno –asegura Pedro Conthe–, no solo en cuanto a evidencias de que existe falta de cumplimiento y que eso conlleva un mayor coste sanitario, más hospitalizaciones y mayor mortalidad, sino que además ahonda en las estrategias que permiten mejorar. A veces son estrategias sencillas, a veces con nuevas tecnologías, con dispensadores personalizados... Es muy importante que los profesionales de la salud, en concreto los médicos, cuando prescribamos tratamientos, seamos muy conscientes, a la hora del riesgo de falta de adherencia, de identificar a aquellos pacientes con problemas, estableciendo planes terapéuticos sencillos.

Porque a veces nosotros mismos somos parte del problema al poner esquemas terapéuticos muy complejos». ■

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EN PORTADA Adherencia terapéutica: En busca de soluciones

«El incumplimiento terapéutico tiene unas repercusiones tremendas, incluso para la sostenibilidad del sistema sanitario» Pedro Conthe Coordinador del Documento de Consenso sobre Adherencia Terapéutica

–¿Qué repercusiones tiene el incumplimiento terapéutico desde el punto de vista clínico?

–Es muy importante porque repercute en la no consecución de los objetivos clínicos. Tiene otras complicaciones indirectas porque, muy a menudo, al no conseguirse resultados en el control de la presión arterial o de determinados parámetros, se hace un escalonamiento de otros fármacos y se complica el tratamiento.

Muchas veces innecesariamente, ya que la raíz del problema puede ser que el paciente no toma adecuadamente la medicación. Es algo que sucede, sobre todo en las enfermedades crónicas, en casi la mitad de los casos.

–¿Qué repercusiones tiene desde el punto de vista económico y sociosanitario?

–Se ha calculado el impacto económico, incluso en cuanto a hospitalizaciones y muertes evitables. Tiene unas repercusiones tremendas, incluso para la sostenibilidad del sistema sanitario. La falta de adherencia genera un aumento de pruebas, costes e ingresos hospitalarios que pueden ser prevenidos. Esto ocurre en muchas enfermedades crónicas cuando coexisten varias de ellas y el paciente debe ser ingresado por desestabilizaciones de enfermedades como la insuficiencia cardiaca, la diabetes, la enfermedad respiratoria, etc. Esto conlleva un gasto mucho mayor, al requerir otros cuidados más complejos y costosos, en lugar de mantener al paciente estable con la medicación apropiada.

–¿Qué grado de incumplimiento terapéutico existe aproximadamente en España en relación con las enfermedades crónicas?

–Se dice que el 50% de las medicaciones crónicas no se toman o no se toman adecuadamente. Incluso algunos registros que muestran que uno de cada tres medicamentos que se prescriben no se recoge en la oficina de farmacia. Luego, si se recogen, por motivos de ignorancia, dudas o por no saber para que sirve el fármaco,

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no se toma adecuadamente la medicación en el 50% de los casos de enfermedad crónica.

–¿Qué enfermedades se ven más afectadas por este problema?

–Aproximadamente un 5% de la población padece enfermedades crónicas que no generan síntomas de forma inmediata sino a largo plazo. Estamos hablando de insuficiencia cardiaca o enfermedad respiratoria crónica, que son los principales motivos de ingreso hospitalario en el adulto, pero también de diabetes, dislipemia o hipertensión. Muchas de ellas precisan tratamientos crónicos y probablemente tienen más razón de estar relacionadas con mala adherencia. En las enfermedades agudas el paciente está normalmente más motivado para seguir una medicación corta. En las enfermedades crónicas de por vida es cuando este problema aflora de forma tremenda.

–¿Cuáles son las causas más frecuentes de incumplimiento?

–Difiere de unos lugares a otros. Se atribuye habitualmente al olvido en la toma de la medicación. En este sentido, hoy día existen herramientas y tecnologías que permitirían ese recuerdo. Hay otros factores como la confusión. La falta de empatía en la relación del profesional con el paciente también es importante, es decir, la falta de confianza en que la medicación le vaya a mejorar. El miedo a efectos adversos es otro factor importante, que es complejo y puede cambiar dependiendo de la enfermedad y del entorno geográfico. Pero el olvido en la toma de la medicación es muy frecuente. Luego, hay un factor que se ha estudiado poco y que es muy interesante: la bioapariencia. Muchas veces, el hecho de cambiar de apariencia la misma molécula, que las pastillas que eran rojas pasen a ser amarillas o que el envoltorio pase de ser blanco a verde genera confusión, sobre todo en personas un poco frágiles, de edades avanzadas, que toman muchos tratamientos. Esto facilita la falta de adherencia. ■

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ACTUALIDAD TERAPÉUTICA enfermedad tromboembólica venosa INFORMACIÓN CIENTÍFICA

Tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa con un solo fármaco desde el inicio F. García-Bragado Jefe del Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitari de Girona Josep Trueta. Girona l tratamiento clásico de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV), tal como consta en las últimas guías del American College of Chest Physicians (ACCP) de 20121, consiste en una fase inicial con heparinas de bajo peso molecular (HBPM), por su rápido inicio de acción a las 3 horas –cuya finalidad es evitar la progresión del trombo–, seguida por una fase de tratamiento a largo plazo con antivitamina K (AVK) con el objetivo de evitar recurrencias.

E

Los principales inconvenientes de este esquema clásico de tratamiento son los siguientes: • Necesidad de administración parenteral de HBPM, lo que en muchas ocasiones supone una barrera para el tratamiento ambulatorio desde el diagnóstico de la ETV. • Necesidad de una terapia puente con AVK, lo cual obliga a realizar frecuentes controles del índice normalizado internacional (INR) en las pri-

TVP o EP sintomática confirmada al finalizar 6 o 12 meses de rivaroxaban o AVK

Simplificación del tratamiento de la ETV La aprobación por parte de las agencias reguladoras europea (EMA) y americana (FDA) del uso de rivaroxaban para el tratamiento de la ETV supone una gran simplificación en su tratamiento. Esta simplificación está sustentada en el uso de un único fármaco, por vía oral, desde el inicio del trata-

Esta simplificación del tratamiento de la ETV facilita el cambio a un tratamiento ambulatorio de ésta, al desaparecer el uso de fármacos de administración parenteral y la necesidad de realizar controles para ajustes de dosis, con los consiguientes ahorros de costes derivados de la hospitalización.

Programa EINSTEIN de estudios clínicos en la ETV (figura 1) Rivaroxaban ha demostrado en ensayos en fase III, realizados en pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP)7,8, una efica-

EINSTEIN TVP/EP Periodo de tratamiento predefinido de 3, 6 ó 12 meses Día 1 Día 21 n= 3.449

A

Rivaroxaban 15 mg/12 h

n= 4.832

Enoxaparina (1 mg/kg) durante al menos 5 días más AVK - INR diana 2,5 (rango INR 2-3)

n= 1.196

EINSTEIN EXT Periodo de tratamiento predefinido de 6 o 12 meses Rivaroxaban 20 mg/24 h

A

Rivaroxaban 20 mg/24 h

Placebo

Día 1

Periodo de observación de 30 días

EP objetivamente confirmada con o sin TVP sintomática

El hecho de que el INR esté fuera de rango terapéutico puede tener repercusiones como las siguientes: • Si está por debajo de 2, puede suponer recurrencias2 o una mayor frecuencia de síndrome postrombótico 3, con el consiguiente impacto económico y sobre la calidad de vida del paciente.

• Por el contrario, cuando el INR es superior a 3, el riesgo de hemorragia y muerte aumenta de forma exponencial, como han puesto de manifiesto algunos estudios realizados en pacientes con fibrilación auricular4,5.

miento, ya que el pico de concentración máxima de rivaroxaban se produce a las 3 horas de su ingesta, por lo que su inicio de acción anticoagulante es igual al de las HBPM. Asimismo, no se necesita realizar controles para ajustar la dosis, ya que el efecto anticoagulante es predecible gracias a su farmacocinética y farmacodinámica6, evitando asimismo situaciones de infracoagulación o excesiva anticoagulación.

Periodo de observación de 30 días

TVP objetivamente confirmada sin EP sintomática

meras semanas de tratamiento para ajustar las dosis.

Figura 1. Diseño de los estudios EINSTEIN9. TVP: trombosis venosa profunda7; EP: embolia pulmonar8. A: aleatorización

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Tabla 1. EINSTEIN TVP: beneficio clínico neto7 Variable

Rivaroxaban

Tratamiento estándar (ENOX/AVK)

n/N (%) 51/1.731 (2,9)

n/N (%) 73/1.718 (4,2)

Tasa acumulada de eventos (%)

Beneficio clínico neto: Variable principal de eficacia + hemorragia grave

26/2.412 (1,1)

2,5

52/2.405 0,49 (0,31-0,79) (2,2) p= 0,003

Trat. estándar (ENOX/AVK) n= 2.405

2,0 1,5 1,0

Rivaroxaban n= 2.412

0,5 0,0 0

30

60

90

120

150

180

210

240

270

300

330

360

735 719

700 680

669 658

659 642

350 278

Tiempo (días) Número de pacientes en riesgo Rivaroxaban 2.412 2.281 2.248 2.156 2.091 2.063 1.317 761 Enoxaparina/AVK 2.405 2.270 2.224 2.116 2.063 2.036 1.176 745

Figura 2. Einstein EP: hemorragia grave8. Extraída de N Engl J Med, The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. 366(14), 1287-97. ©2012 Massachusetts Medical Society. Reproducida con permiso de la Massachusetts Medical Society

cia similar a la del tratamiento estándar (enoxaparina/AVK) y un mejor perfil de seguridad.

En el estudio de TVP7, la variable secundaria del beneficio clínico neto de rivaroxaban (predefinido como recurrencias de ETV más hemorragias mayores) fue superior a la del tratamiento estándar (enoxaparina/AVK) (el 2,9% frente al 4,2%; hazard ratio [HR]= 0,67 [0,47-0,95]; IC del 95%; p= 0,03) mientras que en el estudio de EP8, los pacientes que recibieron rivaroxaban presentaron una reducción del riesgo relativo (RRR) de padecer una hemorragia grave del 51% (el 1,1% frente al 2,2%; HR= 0,49 [0,31-0,79]; IC del 95%; p= 0,003) (tabla 1 y figura 2).

Muy recientemente se ha presentado9 el análisis agrupado de los ensayos

p

(IC del 95%) 0,67 (0,47-0,95)

0,03

una RRR para hemorragias graves del 73% (el 1,2% frente al 4,5%; HR= 0,26 [0,12-0,56]; IC del 95%). ■

Rivaroxaban Trat. estándar HR (lC del 95%) (ENOX/AVK) n/N (%) n/N (%) valor de p

3,0

HR

EINSTEIN TVP y EP, con un total de 8.282 pacientes. En este análisis, rivaroxaban ha demostrado una eficacia similar a la del tratamiento estándar (enoxaparina/AVK) (tasa de recurrencias del 2,1% frente al 2,3%; HR= 0,89 [0,66-1,19]; IC del 95%) y nuevamente también un mejor perfil de seguridad, con una RRR para hemorragias mayores del 46% (el 1% frente al 1,7%; HR= 0,54 [0,37-0,79]; IC del 95%; p= 0,002).

Además, en un subanálisis de los pacientes frágiles10 (definidos como aquellos con una edad >75 años, un peso corporal <50 kg o un aclaramiento de creatinina <50 mL/min) rivaroxaban mostró una eficacia similar (con recurrencias del 2,3% frente al 3,7%; HR= 0,61 [0,32-1,17]; IC del 95%) y una clara superioridad en la seguridad, con

Bibliografía 1. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141 1(2 Suppl): e419S-e494S. 2. Heit JA, Lahr BD, Petterson TM, Bailey KR, Ashrani AA, Melton III LJ. Heparin and warfarin anticoagulation intensity as predictors of recurrence after deep vein thrombosis or pulmonary embolism: a population-based study. Blood. 2011; 118: 4.992-4.999.

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6. Kubitza D, Becka M, Voith B, Zuehlsdorf M, Wensing G. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of simple doses of BAY -597939, an oral, direct factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol.Ther. 2005; 78: 412-421.

7. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism.

N Engl J Med. 2010; 363: 2.499-2.510.

8. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012; 366: 1.287-1.297.

9. Büller HR. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE studies. 54th American Society Haematology Scientific Sessions. Atlanta, GA. 332. December 8, 2012.

10. Disponible en: http://www.theheart.org/ article/1486495.do [consultado el 4 de febrero de 2013].

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TEMA 1 ENFERMEDADES Artículo disponible en:

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Hiperamoniemia L. Sánchez Sitjes

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Cada tema está acreditado por el Consell Català de Formació Continuada de les Professions SanitàriesComisión de Formación Continuada del Sistema Nacional de Salud con 0,2 créditos

Objetivos de aprendizaje ◗ ¿Qué importancia tiene la hiperamoniemia en la práctica clínica? ◗ ¿Cuáles son las principales situaciones en que debemos sospechar la presencia de hiperamoniemia? ◗ ¿Sólo debemos considerarla en niños, o también en el paciente adulto? ◗ ¿Tiene verdadera relevancia clínica el conocimiento de estas enfermedades poco prevalentes y con un abordaje terapéutico limitado?

Generalidades La elevación de los niveles de amonio en sangre, dependiendo de su intensidad, puede constituir una emergencia: conduce a una situación de encefalopatía grave con edema cerebral que, de no reconocerse y tratarse específicamente, puede conllevar la muerte o la presencia de secuelas neurológicas severas en caso de recuperación, especialmente en niños.

Xavier Herranz Pérez Servicio de Medicina Interna.

Hospital General de Catalunya.

Sant Cugat del Vallès (Barcelona)

Hiperamoniemia 18 Enfermedad de Fabry Enfermedad de Niemann-Pick C Esclerosis tuberosa

18

La determinación del amonio plasmático no es una técnica ni dificultosa ni costosa, y está al alcance de prácticamente cualquier laboratorio hospitalario. Es fundamental que la determinación se pueda realizar en el laboratorio con carácter urgente; convendría poder disponer de los valores de amonio en aproximadamente media hora. De hecho, en las guías clínicas clásicas de actuación en medicina de urgencias-emergencias se recomienda su determinación sistemática en los pacientes, tanto pediátricos como adultos, con encefalopatía grave. Sin embargo, su conocimiento y su uso han decaído en los últimos tiempos, hasta el punto de que la determinación de amonio ha sido excluida del petitorio urgente de muchos laboratorios.

La hiperamoniemia puede deberse a un amplio espectro de causas: puede ser una complicación infrecuente de enfermedades relativamente comunes o tratamientos conocidos, o bien constituir la primera sospecha de un grupo de enfermedades metabólicas hereditarias poco frecuentes. En este artículo de revisión repasaremos las diversas causas de la hiperamoniemia y nos centraremos sobre todo en las enfermedades metabólicas, por su relevancia en la edad pediátrica pero también para no perder de vista su presentación en adultos, que no por infrecuente es menos importante.

Determinación del amonio plasmático Existen varios aspectos que deben tenerse en cuenta en la metodología de extracción de la muestra para la determinación del amonio, ya que pueden afectar a la fiabilidad de los resultados.

En primer lugar, aunque se discute si las muestras arteriales son más fiables que las venosas, existe consenso en que si se respetan ciertas normas la muestra venosa puede considerarse equivalente a la arterial. Se recomienda no fumar en las 12 horas previas a

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la extracción y no realizar ejercicio en las 3 horas anteriores, ya que ambos factores pueden elevar los niveles de amonio. Por lo que respecta a la técnica de extracción, se ha demostrado que la isquemia asociada al torniquete y la contracción muscular previa («abra y cierre el puño») también pueden incrementar los niveles de amonio. Por tanto, el tiempo de torniquete deberá ser el mínimo imprescindible y se evitarán las contracciones de la musculatura antebraquial. Cabe señalar que ninguno de estos factores incide en la extracción de una muestra de sangre arterial.

El medio adecuado para la determinación de amonio es el plasma, y no el suero. El anticoagulante más fiable es el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), aunque en algunos casos también se admite la heparina sin amonio. Los métodos analíticos son muy variados, siendo el más extendido la determinación enzimática, que para considerarse válida requiere forzosamente el empleo de EDTA. En el tratamiento de la muestra es fundamental cumplir ciertos requisitos a la hora de remitirla al laboratorio. Debe enviarse en hielo a una temperatura de 4 ºC, puesto que a temperatura ambiente el amonio experimenta un incremento de 0,17 μg/mL por minuto.

Incluso a 4 ºC, y por persistencia del metabolismo celular in vitro, se produce un aumento de hasta el 20% de los niveles de amonio al cabo de 1 hora.

Por ello, se recomienda su análisis inmediato. Hasta el análisis, tanto durante el transporte como en el laboratorio, el tubo debe permanecer tapado.

signos de edema difuso cerebral o cerebeloso que pueden inducir a confusión con encefalitis de causa infecciosa o traumatismos. La hiperamoniemia crónica produce atrofia cerebral, degeneración quística, agrandamiento ventricular y retraso en la mielinización.

Por la forma de presentación de la hiperamoniemia aguda, existe un amplio consenso (como recogen las guías clásicas de actuación en medicina de urgencias) en cuanto a la utilidad de la determinación del amonio plasmático en las siguientes circunstancias: alteración inexplicable del nivel de conciencia, clínica neurológica inusual o inexplicable, insuficiencia hepática o sospecha de intoxicación. Probablemente debamos ser generosos en su determinación ante la disminución del nivel de conciencia, puesto que la «explicabilidad» depende en ocasiones de las expectativas del clínico; a no ser que la causa sea evidente, como una hemorragia cerebral o una punción lumbar con líquido francamente purulento, quizá debamos estar abiertos a otras explicaciones. Pese a lo expuesto, a día de hoy muchos centros hospitalarios no tienen estandarizada la determinación con carácter urgente del amonio plasmático. Como hemos mencionado en el apartado anterior, aunque la medición del amonio es sencilla, para que sea fiable deben cumplirse una serie de requisitos que no siempre se tienen en cuenta.

Por lo que respecta a la hiperamoniemia crónica, trataremos más ampliamente sus manifestaciones al hablar de los trastornos metabólicos hereditarios.

Causas de la hiperamoniemia Clínica de la hiperamoniemia Los signos típicos son las alteraciones fluctuantes de la conciencia, los signos focales y el incremento de los cuadros comiciales. Estas manifestaciones pueden progresar a ataxia, estupor y coma. Los cambios de conducta pueden simular un estado posictal, problemas psiquiátricos o un estatus epiléptico no convulsivo. Las exploraciones de neuroimagen suelen mostrar

La hiperamoniemia puede tener causas congénitas o adquiridas. Entre las primeras figuran los trastornos del ciclo de la urea y el déficit de carnitina, como defectos congénitos asociados al fallo hepático, la enfermedad de Wilson o el déficit de alfa-1-antitripsina.

En cuanto a las causas adquiridas, la más común es la enfermedad hepática: cirrosis, hepatitis aguda y crónica

graves, inducida por fármacos o el síndrome de Reye. En ocasiones se debe a diferentes fármacos, como el ácido valproico, el 5-fluorouracilo, la asparaginasa, la primidona o el tratamiento con vitamina D en la insuficiencia renal crónica. Constituyen en cambio una causa muy rara las enfermedades neoplásicas, como las leucemias agudas o el mieloma múltiple. Por último, existe un grupo con una miscelánea de causas (muy infrecuentes en su conjunto): infección urinaria por gérmenes ureasa-positivos (puede producirse en casos de hidronefrosis, vejiga neurógena, doble sistema ureteropielocalicial, fístula colovesical o posoperatorio de ureterosigmoidostomía), posoperatorio de resección transuretral de próstata (muy infrecuente), dosis altas de quimioterapia, postrasplante de médula ósea, malignidad hematológica, sobrecrecimiento bacteriano (síndrome de asa ciega), empiema por anaerobios (Bacteroides fragilis), nutrición parenteral crónica (con aminoácidos esenciales) o deficiencia adquirida de carnitina (hemodiálisis crónica, tratamiento con ácido valproico o cirrosis).

La causa más común de la hiperamoniemia aguda en el adulto es, con gran diferencia, la encefalopatía hepática que puede observarse como complicación de la insuficiencia hepática de múltiples causas, tanto agudas (hepatitis vírica fulminante, por ejemplo) como crónicas agudizadas (cirrosis). En este caso el diagnóstico suele ser obvio por la historia de enfermedad hepática junto con clínica de bradipsiquia, alteración del comportamiento y, en casos más graves, depresión del nivel de conciencia hasta el coma, asociadas a la presencia de signos clínicos de encefalopatía metabólica (flapping tremor bilateral). El tratamiento en estos pacientes va dirigido a la desintoxicación intestinal para disminuir el aporte de compuestos nitrogenados que proviene de la flora intestinal, sea a través de laxantes hidrocarbonados que modifican dicha flora (lactulosa, lactitol) o mediante antibióticos no absorbibles (neomicina, rifaximina).

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FORMACIÓN CONTINUADA Enfermedades raras También hay diversos fármacos que pueden provocar la elevación del amonio y o bien causar directamente encefalopatía hiperamoniémica o bien desencadenar crisis hiperamoniémicas en pacientes con trastornos metabólicos crónicos compensados. Quizás el grupo más destacado sea el de los anticonvulsivos, con el valproato a la cabeza (pero también la fenitoína, el fenobarbital, la carbamazepina y el topiramato), porque la clínica de encefalopatía y, en ocasiones, los cuadros comiciales pueden inducir confusión clínica y llevar a aumentar la dosis de los anticomiciales, con el consiguiente empeoramiento de la encefalopatía y la posible muerte del paciente. Aunque con menor frecuencia, otros fármacos que pueden causar hiperamoniemia son los quimioterápicos antineoplásicos, por lo que debe considerarse la determinación de amonio en un paciente con cáncer que presenta deterioro del nivel de conciencia, puesto que las causas más comunes son las metástasis, tanto intracraneales como meníngeas, y las infecciones. El tratamiento de la hiperamoniemia por fármacos en esencia no difiere del tratamiento de la debida a trastornos metabólicos hereditarios.

La lista de causas «misceláneas» es muy amplia, pero la frecuencia de aparición muy escasa. Como norma, hay que determinar los niveles de amonio ante trastornos encefalopáticos de causa poco clara.

Trastornos del ciclo de la urea Los trastornos del ciclo de la urea son errores innatos de la desintoxicación del nitrógeno/síntesis de arginina debidos a defectos en enzimas del ciclo de la urea: carbamilfosfato sintetasa 1 (CPS1), ornitina transcarbamilasa (OTC), argininosuccinato sintetasa (ASS), argininosuccinato liasa (ASL) y arginasa 1 (ARG1). Estos defectos llevan a las correspondientes deficiencias, abreviadas internacionalmente como CPS1D, OTCD, ASSD, ASLD y ARG1D, respectivamente (D por deficiency). Incluyen además los defectos de la Nacetil glutamato sintetasa, que condu-

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cen a la deficiencia de N-acetil glutamato, potente activador de la enzima CPS1, y las alteraciones del antiportador ornitina/citrulina mitocondrial, que causan el denominado síndrome HHH (hiperornitinemia-hiperamoniemia-homocitrulinuria).

Se estima que la prevalencia del conjunto de trastornos se sitúa entre 1/8.000 y 1/44.000 nacidos vivos, aunque se cree que la falta de métodos de detección precoz y el infradiagnóstico en los casos mortales esconden una incidencia mayor. Los defectos del ciclo de la urea son trastornos autosómicos recesivos, por lo que suele identificarse algún grado de consanguinidad en la familia, excepto en la OTCD, la más prevalente y conocida de las deficiencias, ligada al cromosoma X. Las deficiencias de enzimas, dependiendo de la mutación que afecte a los genes codificantes, pueden ser completas o parciales. En las deficiencias completas se produce lo que se denomina «cuadro clínico típico», con el desarrollo de un coma hiperamoniémico a los pocos días del nacimiento, que conlleva una mortalidad de en torno al 50%. Los supervivientes sufren un grave retraso del crecimiento y crisis hiperamoniémicas de repetición.

En las deficiencias parciales, la edad de presentación es variable y los síntomas «crónicos» (tabla 1) pueden preceder durante años a las crisis hiperamoniémicas o síntomas agudos (tabla 2). Además, existe una gran variabilidad en cuanto a la clínica en mujeres heterocigotas con OCTD, debido al fenómeno de lionización. Incluso se ha descrito que el mismo defecto genético puede conllevar manifestaciones leves o graves en diferentes miembros de una misma familia (en la OTCD y en una familia con CPS1D), sin que exista una explicación clara para este fenómeno.

Dos manifestaciones clínicas pueden considerarse específicas en estos trastornos, aunque no siempre están presentes: la fragilidad capilar por trico-

Tabla 1. Síntomas crónicos • Confusión, letargia, mareo • Cefalea migrañosa, temblor, disartria, ataxia • Asterixis (en adultos) • Retraso mental, dificultades de aprendizaje, retraso del desarrollo neural • Corea, parálisis cerebral • Pérdida de visión cortical • Diplejía o tetraplejía espástica progresiva (deficiencia de arginasa 1 y síndrome de hiperornitinemiahiperamoniemia-homocitrulinuria) • Aversión a la proteína, dietas hipoproteicas «autoimpuestas» • Dolor abdominal, vómitos • Hepatomegalia, elevación de las enzimas hepáticas • Síntomas psiquiátricos: hiperactividad, alteración del ánimo, cambios en el comportamiento, agresividad • Comportamiento autoagresivo • Síntomas similares al autismo • Dermatitis de repetición • Pelo frágil (tricorrexis nodosa, en la deficiencia de argininosuccinato liasa) • Fenotipo neuropsicológico particular en mujeres heterocigotas con deficiencia de ornitina transcarbamilasa • Carácter episódico de los síntomas o signos

Tabla 2. Síntomas agudos • Depresión del nivel de conciencia (de somnolencia a coma) que simula encefalopatía o intoxicación • Encefalopatía aguda • Crisis comiciales (en general asociadas a depresión del nivel de conciencia) • Ataxia (asociada a alteración del nivel de conciencia) • Episodios ictales «metabólicos» • Pérdida transitoria de visión • Vómitos y anorexia rápidamente progresivos • Insuficiencia hepática • Fallo multiorgánico • «Psicosis posparto» • Síntomas psiquiátricos: alucinaciones, paranoia, manía, cambios de personalidad) rrexis nodosa en la ASLD y la diplejía espástica progresiva en la ARG1D y el síndrome HHH. El resto de manifestaciones no son específicas, no difieren en los diversos defectos enzimáticos y

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pueden darse en otras patologías. Especial interés reviste la presencia de síntomas neurológicos atípicos en el posparto inmediato, sobre todo en mujeres con OCTD, porque se puede confundir con otros muchos procesos.

Otro dato clínico curioso pero particularmente relevante en los casos de presentación tardía es la evitación instintiva de los alimentos proteicos por las personas afectadas; sobre todo en la presentación de la forma familiar, a la hora de elaborar el árbol familiar ante una sospecha constituye un dato relevante sobre el que preguntar.

Los defectos del ciclo de la urea, tanto en la forma aguda como en la crónica, pueden presentarse a cualquier edad, y a menudo se desencadenan por eventos catabólicos, sobrecarga proteica o uso de determinados fármacos (tabla 3). Sin embargo, en muchos casos no se puede identificar un factor desencadenante.

Dado que los síntomas (gastrointestinales, neurológicos o psiquiátricos) son inespecíficos, es crucial que los profesionales de salud de cualquier especialidad, pero sobre todo pediatras, médicos de familia e internistas, tengan conocimiento de estas patologías.

Hay que sospechar hiperamoniemia ante cualquier cuadro de encefalopatía no explicada o de enfermedad psiquiátrica aguda, con independencia de la edad del paciente; ello debe conducir a la determinación del amonio plasmático, que constituye la única herramienta de laboratorio útil en la primera aproximación a estos trastornos.

Recordemos que es importante determinar el amonio plasmático en pacientes de cualquier edad que presenten alteración inexplicada de conciencia, enfermedad neurológica extraña, insuficiencia hepática o sospecha de intoxicación. Ante una elevación de los niveles de amonio, hay que realizar otras exploraciones, puesto que los defectos del ciclo de la urea no son las únicas causas posibles de hiperamoniemia. En neonatos, el fallo hepático o la septicemia también pueden provo-

Tabla 3. Factores desencadenantes de las crisis hiperamoniémicas • Infecciones • Fiebre • Vómitos • Hemorragia interna o digestiva • Descenso en la ingesta energética o proteica (por ejemplo, ayuno prequirúrgico, pérdida de peso importante en neonatos) • Catabolismo e involución uterina durante el posparto (sobre todo en mujeres con deficiencia de ornitina transcarbamilasa) • Quimioterapia, glucocorticoides en dosis altas • Ejercicio físico prolongado o intenso • Cirugía con anestesia general • Sobrecarga proteica inusual (por ejemplo, por una barbacoa o por nutrición parenteral) • Fármacos: principalmente valproato y L-asparaginasa o pegaspargasa; también topiramato, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, furosemida, hidroclorotiazida y los salicilatos se han asociado con descompensación hiperamoniémica car hiperamoniemia. En cuanto a los adultos, ya se ha señalado previamente el amplio abanico de causas.

Aunque se lleven a cabo exploraciones complementarias para afinar el diagnóstico, no debe retrasarse el rápido tratamiento de la hiperamoniemia, puesto que su duración y gravedad marcarán el pronóstico neurológico a corto y medio plazo en caso de recuperación. El primer paso en el tratamiento es detener el aporte proteico e iniciar infusión de suero glucosado al 10%, así como trasladar al paciente a una unidad de críticos. Dependiendo de los niveles de amonio observados, se puede añadir tratamiento parenteral con L-arginina, benzoato sódico o fenilbutirato sódico, quelantes del amonio.

Ante unos valores por encima de 250 μmol/L, hay que considerar hemodiafiltración, en especial si son superiores a 500 μmol/L, y ésta debe iniciarse de inmediato si los niveles superan los 1.000 μmol/L. En adultos, las técnicas de depuración externa, sea hemodia-

filtración venovenosa continua o hemodiálisis convencional, se consideran de primera línea, simultáneamente a la administración de quelantes. En los días subsiguientes se debe administrar una dieta baja en proteínas pero con elevado poder energético, basada en glúcidos y lípidos.

En la fase crónica, el tratamiento es dietético y consiste en una dieta baja en proteínas, junto con suplementación de aminoácidos esenciales, vitaminas y minerales. También se administrarán fármacos que aumenten la excreción de nitrógeno (benzoato sódico, fenilbutirato sódico, L-arginina, L-citrulina, carbamilglutamato), disponibles en presentaciones orales. Es fundamental evitar las situaciones y los fármacos que se sabe que pueden desencadenar crisis hiperamoniémicas. Especial relevancia tiene el manejo pre- y posquirúrgico de estos pacientes; cualquier intervención, por banal que parezca, debe realizarse en un centro con experiencia en el manejo de este tipo de trastornos. En el seguimiento a largo plazo se considera útil la determinación periódica de los niveles de amonio y glutamina, puesto que permiten monitorizar la idoneidad de los tratamientos dietéticos y quelantes. Se deben realizar cada 3 meses en los casos graves pediátricos y anualmente en adultos con afectación leve. También se pueden realizar controles de los niveles de benzoato sódico o fenilbutirato sódico para evitar toxicidad.

En algunos pacientes seleccionados puede ser de utilidad el trasplante hepático. De hecho, es curativo para todos los defectos del ciclo de la urea, pero está indicado en pacientes con déficit grave de presentación neonatal, enfermedad hepática progresiva o crisis hiperamoniémicas de repetición pese al tratamiento convencional. Debe indicarse antes de que se instaure un déficit neurológico significativo, aunque se recomienda diferirlo hasta los 3 meses/5 kg peso, por las numerosas complicaciones que conlleva antes de que se alcance este punto.

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FORMACIÓN CONTINUADA Enfermedades raras De momento no existe terapia de sustitución enzimática ni terapia génica para estos pacientes. El trasplante de hepatocitos sanos se ha intentado en algunos protocolos de estudio, pero en la actualidad no constituye una técnica estándar. En algunos casos de encefalopatía hiperamoniémica perinatal grave se ha intentado el uso de la hipotermia como neuroprotector.

Deficiencia de ornitina transcarbamilasa El déficit de OCT merece un breve comentario aparte, por tratarse del trastorno del ciclo de la urea más prevalente. Además, tiene como particularidad que su herencia está ligada al cromosoma X. Por ello la OCTD presenta un menor grado de consanguinidad que otros procesos, afecta más frecuentemente a los varones, y las mujeres portadoras pueden tener diferentes grados de déficit debido al ya comentado fenómeno de lionización (inactivación selectiva de un cromosoma X en distintos tejidos). Todo ello comporta un mayor riesgo de sufrir crisis hiperamoniémicas en la edad adulta de. No es infrecuente su presentación en adultos como fallo hepático, en general controlable con tratamiento metabólico aunque en algunos casos se requiere un trasplante hepático urgente. El diagnóstico en neonatos con afectación grave es relativamente fácil tras la sospecha por las alteraciones metabólicas (elevación de glutamina, citrulina casi ausente, elevación del ácido orótico en orina). Sin embargo, en el adulto estas alteraciones no son tan constantes, por lo que el diagnóstico debe basarse en la detección de la alteración genética en el ADN de sangre periférica; la presencia de mutaciones no previamente conocidas también puede dificultar este punto (hasta en un 20% de los casos no es posible detectar la mutación con técnicas es-

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RECOMENDACIONES PARA LA PRÁCTICA CLÍNICA • Obviamente, es imposible que el médico de familia tenga un conocimiento exhaustivo de estos trastornos. Sin embargo, sí debe tener presente su existencia y estar alerta ante determinados pacientes adultos que en una consulta médica general presenten síntomas de hiperamoniemia crónica (dolores abdominales crónicos, evitación de alimentos proteicos, adolescentes hiperactivos, trastornos psiquiátricos leves...).

• La sospecha de hiperamoniemia puede confirmarse mediante la realización de un árbol familiar exhaustivo, con especial atención a los fallecimientos de familiares en edad joven y a menudo en circunstancias poco claras, o con unos hábitos dietéticos «extraños» similares a los del paciente. Ante una sospecha de este tipo puede ser de ayuda la determinación del amonio, pero hay que tener en cuenta las particularidades de la extracción y el procesamiento de las muestras, para valorar la fiabilidad de nuestro laboratorio habitual.

• Otro aspecto importante para la práctica clínica del médico de familia son las situaciones de urgencia. Hay que realizar la determinación de los niveles de amonio en los pacientes con encefalopatía, insuficiencia hepática o sospecha de intoxicación, para poder hacer el diagnóstico diferencial y también como diana terapéutica en sí misma. tándar). La historia familiar también puede ser un factor de confusión, puesto que en la mayoría de mujeres, pero también en varones, la mutación es de novo y, por tanto, la madre no es portadora. La actividad enzimática de la OTC se puede medir en el hígado o en la mucosa intestinal; su resultado es altamente fiable en los varones, mientras que en las mujeres pueden presentarse falsos positivos por el mosaicismo ligado a la lionización, ya comentado. Otra opción para la identificación de mujeres portadoras es el test del alopurinol, que consiste en un aumento anormal de la excreción urinaria de orotidina tras la administración de alopurinol; recientemente, se ha descrito un elevado número tanto de falsos negativos como de falsos positivos.

El tratamiento de la OCTD es el mismo que en los otros trastornos del ciclo de la urea, aunque quizás sea de preferencia la L-citrulina sobre la L-arginina

como quelante del amonio. Las mujeres con OCTD pueden conservar la suficiente actividad enzimática como para no requerir grandes restricciones proteicas, pero existe un riesgo de por vida de presentar crisis hiperamoniémicas, por lo que hay que vigilar atentamente los factores desencadenantes. Al igual que en los varones, en las mujeres se aconseja hacer determinaciones periódicas, probablemente bianuales, de los niveles de amonio y glutamina para monitorizar los efectos beneficiosos de la dieta. ■

Bibliografía Häberle J, Boddaert N, Burlina A, Chakrapani A, Dixon M, Huemer M, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders.

Orphanet J Rare Dis. 2012; 7: 32.

Recomendaciones para la utilización de la determinación de amonio en plasma en el laboratorio clínico.

Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular. Química Clínica. 2007; 26(5): 256-264.

Segura-Bruna N, Rodríguez-Campello A, Puente V, Roquer J. Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy. Acta Neurol Scand. 2006; 114(1): 1-7.

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FORMACIÓN CONTINUADA

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TEMA 2 ENFERMEDADES Artículo disponible en:

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Xavier Herranz Pérez Servicio de Medicina Interna.

Hospital General de Catalunya.

Sant Cugat del Vallès (Barcelona)

Hiperamoniemia Enfermedad de Fabry 23 Enfermedad de Niemann-Pick C Esclerosis tuberosa

RARAS

Título Enfermedad de Fabry Autores M. López Rodríguez Cargos de Medicina Interna. Hospital Universitario La Paz. Madrid Servicio

Objetivos de aprendizaje ◗ Conocer 1 en qué situaciones se debe sospechar la enfermedad de Fabry. ◗2 ◗◗ Reconocer cuáles son sus principales manifestaciones 3 clínicas. ◗4 ◗ Saber cómo se trata esta enfermedad.

Concepto y definición

Antecedentes históricos

La enfermedad de Fabry es un trastorno hereditario, metabólico, raro y grave, causado por la acumulación de un glicoesfi ngolípido neutro, la globotriaosilceramida (Gb3), en los lisosomas de las células, fundamentalmente en el epitelio renal, el miocardio, las neuronas de los ganglios raquídeos, el sistema nervioso autónomo y las células endoteliales. Se origina a partir de la deficiencia de la enzima alfa-galactosidasa A, que en condiciones normales degrada la Gb3 para producir galactosa y lactosilceramida. El depósito crónico y continuado de Gb3 provoca un aumento del tamaño de las células y su disfunción. Este depósito excesivo de lípidos y la reacción celular que conlleva se pueden manifestar clínicamente como hipertrofia y organomegalia de algunas vísceras, como el corazón, o bien como una disfunción causante de insuficiencia orgánica en otros órganos, como el riñón.

La enfermedad fue descrita de forma prácticamente simultánea e independiente por dos dermatólogos, uno en Alemania y otro en Inglaterra. Johannes Fabry (1860-1930), alemán, comunicó en 1898 el caso de un paciente de 13 años con púrpura nodular que posteriormente desarrolló albuminuria, y lo clasificó como un tipo de angioqueratoma corporis diffusum. En el mismo año, el inglés William Anderson (1842-1900) describió otro caso clínico, el de un hombre de 39 años con angioqueratomas, proteinuria, deformidad de los dedos, varices y linfedema; sospechó que se trataba de algún tipo de trastorno sistémico. Por ello, aunque esta entidad se conoce comúnmente como enfermedad de Fabry, algunos autores se refieren a ella como enfermedad de Anderson-Fabry.

Incidencia La incidencia varía según las series, y oscila entre 1/117.000 y 1/476.000 recién nacidos vivos. Es posible que esta cifra sea mayor, ya que en numerosos casos se llega al diagnóstico de forma tardía o a partir de un diagnóstico erróneo. El diagnóstico de la enfermedad de Fabry es difícil.

Genética Hasta hace pocos años, se aceptaba que la herencia estaba ligada al cromosoma X de forma recesiva y que, en consecuencia, las mujeres únicamente eran portadoras y transmisoras del defecto genético, pero no enfermas.

Actualmente se ha desechado esta hipótesis al comprobarse, según la teoría de Lyon, que la inactivación aleatoria del cromosoma X es un factor primordial para el desarrollo o no de manifestaciones clínicas en las mujeres hete-

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FORMACIÓN CONTINUADA Enfermedades raras rocigotas. Por tanto, las madres transmitirán la enfermedad al 50% de sus hijos varones, y la mitad de sus hijas serán heterocigotas y desarrollarán o no la enfermedad en función del número de cromosomas X defectuosos que hayan resultado activados. Por otra parte, un padre con enfermedad de Fabry tendrá hijos sanos pero todas sus hijas portarán el gen defectuoso.

En consecuencia, la herencia del gen aberrante produce un varón hemicigoto (con un cromosoma X defectuoso y un cromosoma Y normal) o una mujer heterocigota (con un cromosoma X defectuoso y otro cromosoma X normal).

El gen defectuoso es el gen GAL, que se localiza en el brazo largo del cromosoma X (Xq22.1) (figura 1).

Manifestaciones clínicas La amplia distribución visceral de Gb3 en esta enfermedad hace que puedan estar implicados múltiples órganos y sistemas, y sus manifestaciones clínicas habituales cambian según la edad (tabla 1). En general, los signos y síntomas más constantes son el dolor neuropático, los angioqueratomas cutáneos y posteriormente la afectación renal, cardiaca y cerebrovascular. Como ya se ha señalado, las mujeres no son sólo portadoras de la enfermedad, sino pacientes que pueden desarrollar síntomas y afectación orgánica. Habitualmente, el curso de la enfermedad en las mujeres es más moderado, aunque se han descrito casos de afectación grave.

Dolor neuropático El 80-90% de los pacientes, durante la primera década de la vida, sufren crisis episódicas de dolor («crisis de Fabry») que pueden duran de unos minutos a unos días, así como dolor crónico con acroparestesias. Las crisis de dolor se caracterizan por una sensación de quemazón intensa en las palmas y las plantas, que a veces irradia a áreas proximales. Este tipo de dolor puede ser diagnosticado erróneamente como de carácter reumático. También puede afectar a los músculos y al abdomen, lo que provoca un dolor agudo, punzante, que puede interpre-

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Figura 1. Gen alfa-galactosidasa A (en negro se representan los exones y en blanco los intrones)

Tabla 1. Manifestaciones clínicas de la enfermedad de Fabry en diferentes segmentos de edad Infancia • Dolor neuropático • Acroparestesias • Angioqueratomas • Anomalías oculares

Juventud • Angioqueratomas • Proteinuria • Lipiduria • Hematuria • Fiebre • Dolor abdominal • Hipohidrosis

Adulto (30-40 años) • Insuficiencia renal • Enfermedad cardiaca • Accidentes cerebrovasculares tarse como apendicitis aguda o cólico renoureteral. Aunque se ha señalado que el dolor crónico es el síntoma más debilitante, también las crisis dolorosas pueden llegar a alterar la calidad de vida, ya que se exacerban con estímulos mínimos, como fiebre, estrés, ejercicio físico o cambios en la temperatura ambiental (frío o calor).

La incidencia del dolor es similar en ambos sexos, pero en los varones suele aparecer a una edad más temprana.

En ocasiones el dolor recurrente en las

extremidades va acompañado de febrícula y artralgias, lo que puede llevar a confusiones diagnósticas con la fiebre reumática o las enfermedades del tejido conectivo. El dolor puede persistir durante la edad adulta, aunque normalmente suele reducir su intensidad e incluso desaparecer en la segunda o la tercera décadas de la vida. Posiblemente esto se deba al desarrollo de tolerancia por un aumento del umbral de dolor.

El dolor se debe al depósito de Gb3 en los ganglios de la raíz dorsal y en las terminaciones axonales de los nervios periféricos. El grado de difusión está relacionado con la superficie total de los axones; el recubrimiento de mielina puede actuar como protector para evitar este depósito. Esto explicaría por qué son las pequeñas fibras nerviosas amielínicas las más susceptibles y por qué comienza el dolor en las zonas distales (axones más largos). Así, el daño inicial de estas terminaciones nerviosas provocaría las crisis de dolor en la infancia y, al alcanzar este daño una cierta profundidad, el dolor se volvería crónico.

Lesiones cutáneas y anexiales El depósito de glicoesfingolípidos en las células endoteliales de los vasos cutáneos causa tumefacción y aumentos localizados de presión, lo que provoca telangiectasias, en forma de pequeños angiomas superficiales denominados angioqueratomas. Son le-

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siones pequeñas, sobreelevadas, de color rojo vinoso y que normalmente aparecen por primera vez en la infancia, entre los 5 y 10 años de vida. Se localizan principalmente en las nalgas, los muslos y la zona genital, lo que se denomina de forma clásica «calzón de Fabry» (figura 2). Además, pueden observarse angioqueratomas en algunas mucosas como la labial y la gastrointestinal, entre otras. Estas lesiones, histológicamente, aparecen como hemangiomas cavernosos dérmicos con una epidermis suprayacente engrosada e hiperqueratósica. El número de estas lesiones aumenta con la edad, debido a la acumulación progresiva de lípidos en los vasos sanguíneos de la piel. Su prevalencia es del 71% en varones y del 35% en mujeres. Sin embargo, se han descrito algunos casos con manifestaciones atípicas en los que no hay lesiones cutáneas. Los pacientes pueden presentar también hipohidrosis e incluso anhidrosis, por depósito de Gb3 en las glándulas sudoríparas ecrinas. Esto origina intolerancia al calor y al ejercicio, disnea, cefalea, mareo o síncope.

Fiebre Sobre todo aparece en la edad juvenil.

Suele ser recurrente e irregular y en ocasiones puede manifestarse como una fiebre clásica de origen desconocido. Este síntoma puede llevar a errores diagnósticos, al hacer pensar que se trata de una enfermedad reumática, del tejido conectivo o una vasculitis.

Lesiones oculares La exploración oftalmológica, fundamentalmente con lámpara de hendidura, es obligada, ya que en la mayoría de los pacientes se aprecian anomalías oculares. Estas alteraciones no suelen conllevar pérdida de visión. La más característica es la cornea verticillata, que puede ser el único signo observado en las mujeres heterocigotas. Se produce por una acumulación de glicoesfingolípidos en las células basales epiteliales que da lugar a la opacificación de la córnea. Otro defecto ocular es la catarata subcapsular, que puede ser la primera manifestación oftalmológica de la

gunda o tercera décadas de la vida y algo más tarde entre las mujeres afectadas. La Gb3 se acumula en los miocitos y fibrocitos de las válvulas cardiacas y en el sistema específico de conducción cardiaco.

Figura 2. Angioqueratomas en el muslo

enfermedad. La retina también está afectada y se observan lesiones en los vasos retinianos, que se muestran típicamente tortuosos.

Lesiones renales La afectación renal es la causa más importante de morbimortalidad, dado que la insuficiencia renal terminal representa la primera causa de muerte en estos pacientes. La función renal disminuye de manera gradual por el depósito progresivo de Gb3 en los riñones. El grado de lesión renal varía mucho entre un paciente y otro. En líneas generales, en el riñón se producen los mismos cambios que se observan en la nefropatía diabética, con depósito lipídico que comienza en el glomérulo y se extiende a las células de la cápsula de Bowman, lo que provoca expansión de la matriz mesangial. Al principio hay proteinuria leve o moderada, a veces sólo microalbuminuria, y hematuria microscópica. La presencia de lipiduria, por excreción urinaria de Gb3, detectada como «cruces de Malta» en el sedimento urinario, es muy sugestiva de la enfermedad. La reducción del filtrado glomerular indica una progresión de la insuficiencia renal. El deterioro gradual de la función renal y la hipertensión arterial tienen lugar normalmente entre la tercera y la quinta décadas de la vida, aunque pueden presentarse a edades más tempranas.

Alteraciones cardiacas La afectación cardiaca es frecuente y de mayor gravedad conforme aumenta la edad de los pacientes. Suelen observarse síntomas cardiovasculares entre los varones hemicigotos en la se-

El dato ecocardiográfico más frecuentemente observado es la hipertrofia de ventrículo izquierdo, aunque no se asocia con disfunción sistólica o diastólica. El prolapso mitral afecta a la mitad de los pacientes pero no tiene repercusión clínica. Actualmente se están desarrollando técnicas más específi cas para valorar la afectación cardiaca, incluso antes de que pueda detectarse hipertrofia en el ecocardiograma convencional: se trata de una ecocardiografía Doppler tisular que permite detectar disminución en la velocidad sistólica y diastólica de contracción y relajación de las fibras del miocardio, como alteración precoz y previa a la hipertrofia, no sólo en esta enfermedad sino también en otras muchas. El depósito de Gb3 en el sistema eléctrico de conducción puede provocar taquicardia supraventricular, bloqueo de rama, acortamiento del intervalo PR e incluso alargamiento del complejo QRS. En los pacientes varones con datos ecocardiográficos de hipertrofi a ventricular izquierda sin causa aparente, debería medirse la concentración en plasma de alfa-galactosidasa A, ya que hasta el 5% de ellos presentan una actividad enzimática disminuida que permite diagnosticar la enfermedad. Así pues, este diagnóstico debe tenerse en cuenta ante pacientes con miocardiopatía hipertrófica o restrictiva de etiología inexplicada. Los pacientes pueden sufrir manifestaciones tardías de cardiopatía isquémica (angina de pecho, infarto de miocardio), insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia mitral grave, como complicaciones importantes. La hipertrofia ventricular izquierda implica una mayor gravedad y aumenta el riesgo de muerte.

Lesiones cerebrovasculares Las manifestaciones cerebrovasculares obedecen sobre todo a una lesión

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FORMACIÓN CONTINUADA Enfermedades raras multifocal de pequeño vaso por el depósito de glicoesfingolípidos en la pared vascular. La disfunción endotelial facilitaría la formación de émbolos y trombos y explicaría el mayor riesgo de ictus. Estos episodios consisten en trombosis, accidentes isquémicos transitorios, isquemia y aneurisma de la arteria basilar y crisis convulsivas.

Se han observado síntomas y signos como hemiplejía, hemiparesia, vértigo, diplopía, disartria, nistagmo y ataxia.

Incluso se han descrito casos con alteración de la personalidad y deterioro cognitivo. La vasculopatía cerebral también aumenta con la edad. Con relación a las lesiones cerebrales en la sustancia blanca, la mejor técnica para evaluarlas es la resonancia magnética nuclear; debe tenerse en cuenta como causa de enfermedad cerebrovascular en la población menor de 55 años, sobre todo si se asocia a proteinuria.

Síntomas digestivos Las molestias digestivas y la malabsorción son frecuentes, y la enfermedad puede manifestarse como dolor posprandial de tipo cólico, incluso en forma de abdomen agudo, náuseas, vómitos o episodios de diarrea autolimitada. Si aparece pérdida de peso, probablemente se deba a malabsorción por el depósito de Gb3 en la mucosa del intestino delgado; en cambio, las náuseas, los vómitos y la diarrea ocurren por la acumulación lipídica en los ganglios del sistema nervioso autónomo. Casi el 70% de los varones afectados padecen síntomas digestivos, que a menudo constituyen el síntoma principal de la enfermedad. Los datos clínicos en estos casos a veces pueden ser superponibles a los encontrados en el síndrome del intestino irritable.

Alteraciones respiratorias Se ha descrito depósito de glicoesfingolípidos en las células epiteliales de la vía respiratoria de los pacientes con enfermedad de Fabry. En las etapas finales de la enfermedad, puede provocar un patrón pulmonar obstructivo crónico.

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Manifestaciones del aparato locomotor Son habituales, ya que aparecen en más del 60% de los casos. Consisten en artralgias, mialgias y dolor óseo, probablemente debidos al depósito de Gb3 en la membrana sinovial y el músculo, lo que provoca manifestaciones clínicas polimorfas que pueden llevar a errores diagnósticos. Es característica la afectación de las articulaciones interfalángicas distales, con contracturas en flexión de dichas articulaciones y limitación para la extensión. También se han descrito casos de necrosis avascular ósea y de entesopatía.

Otras manifestaciones clínicas La hipoacusia neurosensorial, el vértigo y el tinnitus son las principales manifestaciones en relación con el órgano sensorial del oído. La dismorfia facial con prognatismo y rasgos toscos o el linfedema son otras manifestaciones clínicas presentes, con una prevalencia muy variable, entre el 10 y el 60%.

Diagnóstico El estudio y conocimiento de la enfermedad de Fabry requiere una atención multidisciplinaria e integrada, dado que tiene una expresividad clínico-biológica dispar. En la tabla 2 se recogen los criterios clínicos diagnósticos (mayores y menores) de la enfermedad y en la tabla 3 las exploraciones complementarias indicadas, según consenso clínico, para seguir la evolución de los pacientes.

El diagnóstico de confirmación se realiza con la demostración bioquímica de la deficiencia de alfa-galactosidasa A, cuya actividad se puede medir en los leucocitos, el suero o los fibroblastos mediante radioinmunoensayo. Es característica una actividad enzimática inferior a 0,06 UI/g en los leucocitos (6-13,9), a 0,06 UI/L en el suero (1,77,9) y a 0,6 UI/g en los fibroblastos (20,9-39,7); en mujeres heterocigotas es necesario realizar el estudio genético, ya que los valores enzimáticos pueden ser normales. Por otra parte, los niveles de Gb3 en plasma y orina se encuentran aumentados y son útiles

no sólo como coadyuvantes del diagnóstico, sino también como marcadores de respuesta al tratamiento. También es posible realizar el diagnóstico prenatal de la enfermedad mediante la medición de la actividad de la alfa-galactosidasa A en las células fetales, obtenidas mediante amniocentesis o con una biopsia coriónica.

Tratamiento Terapia de sustitución enzimática A comienzos de los años setenta, Brady et al. demostraron mediante técnicas de purificación enzimática que se podían obtener formas activas de la enzima deficiente, la alfa-galactosidasa A. Pero el problema durante casi 20 años ha sido cómo disponer de cantidades de enzima suficientes para asegurar una continuidad del tratamiento sustitutivo. En 1998, Schiffmann et al. realizaron un ensayo clínico de nueve meses de duración con 26 varones con enfermedad de Fabry, de los que 14 recibieron tratamiento enzimático y 12 placebo; se demostró que las infusiones intravenosas de alfa-galactosidasa humana recombinante (12 infusiones bisemanales de 0,2 mg/kg de enzima) no sólo eran bien toleradas por los pacientes, sino que además producían una mejora significativa del dolor neuropático, la función renal, la conducción cardiaca y el peso (aumento). En la actualidad se dispone de dos formas de la enzima sustitutiva, alfa y beta; tienen una estructura y una eficacia parecidas, con algunas diferencias en la farmacocinética y la posología. Su precio es elevado. En el primer trabajo publicado en España sobre el análisis de respuesta a este tipo de terapia, se demostró que la agalsidasa alfa es eficaz como tratamiento específico, porque mejora tanto los síntomas más debilitantes y que más afectan a la calidad de vida de estos pacientes (dolor neuropático) como los factores relacionados con la morbimortalidad (lesión renal y cardiaca). Además, favorece la estabilización de una enfermedad hasta ahora inexorablemente progresiva. La posibilidad de que el tratamiento pueda ser menos eficaz si se inicia en fases

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avanzadas apunta a la necesidad de su inicio precoz.

Actualmente, las complicaciones de la enfermedad de Fabry conducen a una muerte prematura, que suele ocurrir en la quinta década de la vida. Es necesario un seguimiento a más largo plazo y con un mayor número de pacientes para poder confirmar no sólo estos hallazgos, sino también –lo que aún es más importante– el aumento de la supervivencia. Sin embargo, a juzgar por los resultados obtenidos hasta ahora, parece que la relación coste-eficacia justifica el empleo de la terapia de sustitución enzimática, ya que es un tratamiento efectivo y bien tolerado para los pacientes con enfermedad de Fabry.

Tratamiento sintomático Las crisis de dolor neuropático y las acroparestesias se tratan con fármacos estabilizadores de membrana, como la carbamazepina, la gabapentina o la fenitoína. Los angioqueratomas pueden beneficiarse de la terapia láser con argón, aunque algunas lesiones pueden ser recurrentes. En cuanto a la afectación renal, su enfoque terapéutico es similar al de la nefropatía diabética: requiere un control estricto de la presión arterial con fármacos inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de angiotensina II. Si la enfermedad progresa hacia una insuficiencia renal terminal, se recurrirá a la diálisis o al trasplante renal. No está claro que pa-

RECOMENDACIONES PARA LA PRÁCTICA CLÍNICA • La forma más habitual de reconocer la enfermedad de Fabry es por la presencia de angioqueratomas y dolor de tipo neuropático o acroparestesias.

• Las mujeres no son sólo portadoras, sino también pacientes, habitualmente con formas moderadas de la enfermedad.

• La hipertrofia del ventrículo izquierdo de causa no aclarada y el ictus criptogénico deben hacer sospechar enfermedad de Fabry, sobre todo en pacientes menores de 55 años que asocien proteinuria.

• El tratamiento sustitutivo enzimático es eficaz y seguro. ra la prevención de accidentes cerebrovasculares esté indicada la anticoagulación, aunque sí parece aceptado el uso de antiagregantes.

Terapia génica En la actualidad se están investigando diversos métodos para avanzar en la terapia génica en las enfermedades de depósito, como el uso de vectores (lentivirus, retrovirus, adenovirus) e incluso el trasplante de médula ósea. Sin embargo, en la enfermedad de Fabry aún queda mucho camino por recorrer, ya que la mayoría de los estudios se encuentran en fase de experimentación animal.

Consejo genético Como en cualquier enfermedad genética, cuando se detecta un caso de enfermedad de Fabry es obligado realizar el estudio familiar, proporcionar la información acerca del tipo de herencia y ofrecer la posibilidad de diagnóstico prenatal. ■

Bibliografía Barba Romero MA, García de Lorenzo, Mateos A; Grupo Español de Estudio del FOS. Enfermedad de Fabry en España. Análisis de 24 casos. Med Clin (Barc).

2004; 123: 57-60.

Brady RO, Tallman JF, Johnson WG, Gal AE, Leahy WR, Quirk JM, et al. Replacement therapy for inherited enzyme deficiency. Use of purified ceramidetrihexosidase in Fabry’s disease. N Engl J Med. 1973; 289: 9-14.

López Rodríguez M, Gómez Cerezo J, Barbado Hernández FJ. Enfermedad de Fabry: una entidad multidisciplinar con nuevas perspectivas terapéuticas. Rev Clin Esp. 2003; 203: 292-295.

Lyon MF. X-chromosome inactivation: a repeat hypothesis. Cytogenet Cell Genet. 1998; 80: 133-137.

MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. AndersonFabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 60 obligate carrier females. J Med Genet. 2001; 38: 769-775.

MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. AndersonFabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizigotus males. J Med. 2001; 38: 750-760.

Rivera Gallego A, López Rodríguez M, Barbado Hernández FJ, Barba Romero MA, García de Lorenzo Mateos A, et al. Enfermedad de Fabry en España: primer análisis de la respuesta al tratamiento de sustitución enzimática. Med Clin (Barc). 2006; 127: 481-484.

Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA, Sabnis S, Moore DF, Weibel T, et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial. JAMA. 2001; 285: 2.743-2.749.

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NOMBRE DEL MEDICAMENTO Montelukast Kern Pharma 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Un comprimido recubierto con película contiene 10,40 mg de montelukast sódico, equivalentes a 10 mg de montelukast. Excipientes: Cada comprimido contiene 89,3 mg de lactosa monohidrato. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección “Listas de excipientes”. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. Comprimidos recubiertos con película, redondos, de color beige.

DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas Montelukast Kern Pharma está indicado en el tratamiento del asma como terapia adicional en los pacientes con asma persistente de leve a moderado, no controlados adecuadamente con corticosteroides inhalados y en quienes los `-agonistas de acción corta “a demanda” no permiten un control clínico adecuado del asma. En aquellos pacientes asmáticos en los que montelukast está indicado para el asma, montelukast también puede proporcionar alivio sintomático de la rinitis alérgica estacional. Montelukast Kern Pharma también está indicado en la profilaxis del asma cuando el componente principal sea la broncoconstricción inducida por el ejercicio. Posología y forma de administración La dosis para adultos a partir de 15 años de edad con asma, o con asma y rinitis alérgica estacional concomitante, es de un comprimido de 10 mg al día, que se tomará por la noche. Recomendaciones generales: El efecto terapéutico de montelukast sobre los parámetros de control del asma se produce en un día. Montelukast Kern Pharma puede tomarse con o sin alimentos. Debe indicarse a los pacientes que continúen tomando montelukast aunque su asma esté controlada, así como durante los períodos de empeoramiento del asma. Montelukast Kern Pharma no debe utilizarse concomitamente con otros productos que contengan el mismo principio activo, montelukast. No es necesario ajustar la dosis en personas de edad avanzada, ni en pacientes con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática leve o moderada. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. La dosis es la misma para varones y mujeres. Tratamiento con Montelukast Kern Pharma en relación con otros tratamientos para el asma. Montelukast puede añadirse al régimen de tratamiento actual del paciente. Corticosteroides inhalados: El tratamiento con montelukast puede utilizarse como terapéutica adicional en los pacientes cuando los corticosterioides inhalados más los agonistas ` de acción corta “a demanda” no consigan un control clínico suficiente. No deben sustituirse de forma brusca los corticosteroides inhalados por montelukast (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Para pacientes pediátricos de entre 6 y 14 años de edad, existe una formulación de comprimidos masticables de 5 mg. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Advertencias y precauciones especiales de empleo Debe indicarse a los pacientes que no utilicen nunca montelukast oral para tratar las crisis agudas de asma y que mantengan disponible su medicación de rescate apropiada habitual. Si se presenta una crisis aguda, se deberá usar una `-agonista inhalado de acción corta. Los pacientes deben pedir consejo médico lo antes posible si precisaran más inhalaciones de las habituales de un `-agonista de acción corta. No deben sustituirse de forma brusca los corticosteroides inhalados u orales por montelukast. No existen datos que demuestren que se puedan reducir los corticosteroides orales cuando se administra montelukast de forma conjunta. En ocasiones raras, los pacientes en tratamiento con agentes antiasmáticos, incluyendo montelukast pueden presentar eosinofilia sistémica, que algunas veces presenta síntomas clínicos de vasculitis, consistentes con el síndrome de Churg-Strauss, que es una condición que es frecuentemente tratada con corticosteroides sistémicos. Estos casos generalmente, pero no siempre, se han asociado con la reducción o el abandono del tratamiento con corticosteroides orales. No puede ni excluirse ni establecerse la posibilidad de que los antagonistas de los receptores de leucotrienos puedan asociarse a la aparición de la enfermedad de Churg-Strauss. Los médicos deben estar atentos a si sus pacientes presentan eosinofilia, rash vasculítico, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardíacas y/o neuropatía.

Los pacientes que desarrollen estos síntomas deben ser examinados de nuevo y se deben evaluar sus regímenes de tratamiento. El tratamiento con montelukast no altera la necesidad de que los pacientes con asma sensible a la aspirina eviten tomar aspirina y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos. No deben tomar este medicamento los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, intolerancia a la lactosa Lapp o absorción insuficiente de glucosa-galactosa. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Montelukast puede administrarse junto con otros tratamientos utilizados sistemáticamente en la profilaxis y el tratamiento crónico del asma. En estudios de interacciones farmacológicas, la dosis clínica recomendada de montelukast no produjo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinil estradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina. El área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) de montelukast disminuyó aproximadamente en un 40% en pacientes que recibían simultáneamente fenobarbital. Puesto que montelukast se metaboliza por CYP 3A4, debe tenerse cuidado, sobre todo en niños, cuando se administre de forma conjunta con inductores de CYP 3A4, tales como fenitoína, fenobarbital y rifampicina. Estudios in vitro han demostrado que montelukast es un inhibidor potente de CYP 2C8. Sin embargo, datos procedentes de un ensayo clínico de interacción farmacológica que incluía a montelukast y rosiglitazona (un sustrato de prueba representativo de medicamentos metabolizados principalmente por CYP 2C8), demostró que montelukast no inhibe CYP 2C8 in vivo. Por tanto, no se prevé que montelukast altere notablemente el metabolismo de medicamentos metabolizados por esta enzima (p. ej. paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida). Embarazo y lactancia Uso durante el embarazo Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales con respecto a los efectos sobre el embarazo o el desarrollo embriofetal. Los limitados datos procedentes de las bases de datos en embarazos que hay disponibles, no sugieren que exista una relación causal entre administración de montelukast y la aparición de malformaciones (p. ej. defectos en las extremidades), las cuales han sido raramente notificadas durante la experiencia post-comercialización a nivel mundial. Montelukast puede usarse durante el embarazo sólo si se considera claramente necesario. Uso durante la lactancia Los estudios en ratas han demostrado que montelukast se excreta en la leche. Se desconoce si montelukast se excreta en la leche humana. Montelukast puede usarse durante la lactancia sólo si se considera claramente necesario.

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas No se espera que montelukast afecte a la capacidad del paciente para conducir un coche o utilizar máquinas. Sin embargo, en casos muy raros, los individuos han notificado casos de somnolencia o mareo. Reacciones adversas Montelukast ha sido evaluado en ensayos clínicos tal y como se detalla a continuación: Los comprimidos recubiertos con película de 10 mg en aproximadamente 4.000 pacientes adultos asmáticos de 15 años de edad o mayores. Los comprimidos recubiertos con película de 10 mg en aproximadamente 400 pacientes adultos asmáticos de 15 años de edad o mayores, con rinitis alérgica estacional. Los comprimidos masticables de 5 mg en aproximadamente 1.750 pacientes pediátricos asmáticos de entre 6 y 14 años de edad. En ensayos clínicos, las siguientes reacciones adversas Pacientes pediátricos de entre 6 y 14 años Sistema de clasificación de Pacientes adultos de 15 años de edad y relacionadas con el tratamiento fueron notificadas de forma de edad (un ensayo de 8 semanas; n=201) órganos mayores (dos ensayos de 12 semanas; n=795) frecuente (>1/100 a <1/10) en pacientes asmáticos tratados (dos ensayos de 56 semanas; n=615) con montelukast y con una incidencia mayor que en Trastornos del sistema nervioso cefalea cefalea pacientes tratados con placebo: En ensayos clínicos que incluyeron un número limitado de pacientes se evaluó el Trastornos gastrointestinales dolor abdominal perfil de seguridad con tratamientos prolongados, de hasta 2 años de duración en adultos y hasta 12 meses en pacientes pediátricos de entre 6 y 14 años de edad, y no se observaron cambios. Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas tras la comercialización: Infecciones e infestaciones: infección respiratoria alta. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: mayor posibilidad de hemorragia.Trastornos del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia, infiltación eosinofílica hepática.Trastornos psiquiátricos: anomalías del sueño incluyendo pesadillas, alucinaciones, insomnio, sonambulismo, irritabilidad, ansiedad, inquietud, excitación incluyendo comportamiento agresivo u hostilidad, temblor, depresión, pensamiento y comportamiento suicida (ideas de suicidio) en casos muy raros. Trastornos del sistema nervioso: mareo, somnolencia, parestesia/hipoestesia, convulsiones. Trastornos cardiacos: palpitaciones. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: epistaxis. Trastornos gastrointestinales: diarrea, sequedad de boca, dispepsia, náuseas, vómitos.Trastornos hepatobiliares: niveles elevados de transaminasas séricas (ALT, AST), hepatitis (incluyendo hepatitis colestásica, hepatocelular y lesión hepática de patrón mixto). Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: angioedema, hematoma, urticaria, prurito, erupción cutánea, eritema nodoso.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artralgia, mialgia incluyendo calambres musculares. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: astenia/fatiga, malestar general, edema, pirexia. Casos muy raros del Síndrome de Churg-Strauss (SCS) han sido notificados durante el tratamiento con montelukast en pacientes asmáticos (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Sobredosis No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis de montelukast. En ensayos en asma crónica, se ha administrado montelukast a dosis de hasta 200 mg/día a pacientes adultos durante 22 semanas, y en ensayos a corto plazo a dosis de hasta 900 mg/día a pacientes durante aproximadamente una semana, sin que se detectaran reacciones adversas clínicamente relevantes. Se han notificado casos de sobredosis aguda durante la experiencia post-comercialización y en ensayos clínicos con montelukast. Estos incluyen notificaciones en adultos y niños con una dosis tan alta como 1.000 mg (aproximadamente 61 mg/kg en un niño de 42 semanas de edad).

Los hallazgos clínicos y de laboratorio observados fueron consistentes con el perfil de seguridad observado en pacientes adultos y pediátricos. En la mayoría de los casos de sobredosis no se produjeron reacciones adversas. Las experiencias adversas que se producen con más frecuencia fueron consistentes con el perfil de seguridad de montelukast e incluyeron dolor abdominal, somnolencia, sed, cefalea, vómitos e hiperactividad psicomotora. Se desconoce si montelukast se puede eliminar mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis. DATOS FARMACÉUTICOS Lista de excipientes Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Croscamelosa sódica Hidroxipropil celulosa Estearato de magnesio Recubrimiento: Opadry AMB TAN Incompatibilidades No aplicable. Período de validez 3 años. Precauciones especiales de conservación No requiere condiciones especiales de conservación. Naturaleza y contenido del recipiente Envasado en envase blister de aluminio/PVC/poliamida en: Blísteres en envase de 28 comprimidos. Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Kern Pharma, S.L. Polígono Ind. Colón II Venus 72 08228 Terrassa (España) NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Noviembre 2010 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO PRESENTACIONES DEL PRODUCTO Y PRECIO Montelukast Kern Pharma EFG 10 mg comprimidos recubiertos PVP (IVA): 21,06 € RÉGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica Aportación reducida (cícero). Incluido en la oferta del SNS. Para más información, consultar la Ficha Técnica completa del producto.

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¿Se nos olvida?

Sección coordinada por M. Blasco Valle

Manifestaciones extraesofágicas de la enfermedad por reflujo Raquel Sanjuán Domingo Médico Especialista en Medicina de Familia y Comunitaria.

Centro Salud Delicias Sur. Zaragoza

Cristina Roig Salgad Médico Especialista en Radiodiagnóstico.

Hospital Obispo Polanco. Teruel a ERGE se define como una situación recurrente relacionada con el reflujo retrógrado de contenido gástrico asociado o no a secreción duodenal. Se trata de una patología benigna pero con un considerable impacto en la calidad de vida de los pacientes, pudiendo en su evolución originar complicaciones como esofagitis, esófago de Barrett y adenocarcinoma de esófago. Su prevalencia es difícil de estimar debido a que no existe una prueba diagnóstica de referencia, a que los estudios que se han realizado no han utilizado el mismo concepto patológico y a que hay variabilidad en cuanto a la descripción de los síntomas y a la comprensión de la anamnesis por parte del paciente.

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Considerando como síntomas típicos de la ERGE la pirosis y la regurgitación, los últimos trabajos realizados en España calculan una prevalencia en torno al 15%. La pirosis y la regurgitación se reconocen clínicamente de forma habitual llevando al diagnóstico y al tratamiento, pero también pueden darse problemas a nivel orofaríngeo y a nivel pulmonar que pasan más inadvertidos. En estos casos es difícil establecer claramente la relación causal pero la ausencia de otra explicación y la mejoría de los síntomas con un tratamiento antirreflujo permiten sospechar dicha relación.

Las manifestaciones respiratorias más frecuentes originadas por una ERGE son el asma y la tos crónica persistente. Respecto al asma se han descrito dos teorías etiopatogénicas; la microaspiración de contenido gástrico a nivel pulmonar y la activación de un arco reflejo vagal a nivel esofágico, produciéndose en ambos casos una broncoconstricción reactiva. Un estudio poblacional reciente evidenció la asociación entre estas dos enfermedades con una odds ratio de 2,5. A pesar de no existir ensayos clínicos diseñados al respecto se puede tratar a los pacientes con ERGE y asma con omeprazol en dosis de 40 mg/día durante tres meses y si existe una respuesta favorable mantenerlo. En cuanto a la tos crónica sus principales causas son el goteo nasal posterior, el asma y la ERGE (asociación hasta en un 86% de los casos). En

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pacientes con tos crónica y ERGE sin evidencia de otra enfermedad, se puede iniciar también un tratamiento con dosis de 40 mg/día de un inhibidor de la bomba de protones (IBP) durante 3-6 meses. Si existe mejoría clínica se deja un tratamiento de mantenimiento y si no existe se puede aumentar la dosis antes de realizar una phmetría de 24 horas para confirmar el diagnóstico de dicha ERGE. Entre las manifestaciones otorrinolaringológicas destaca la laringitis posterior, nódulos en cuerdas vocales, estenosis laríngea, faringitis, sinusitis, otitis media y edema de Reinke. Se estima que al menos dos terceras partes de los pacientes que presentan trastornos laríngeos o de la voz presentan ERGE asociada. Los síntomas típicos de la afectación laríngea por el ERGE son ronquera crónica intermitente, disfonía y aclaramiento persistente con excesiva producción de moco en la garganta. El diagnóstico se establece con gran precisión a través de la laringoscopia indirecta. Existe una gran mejoría e incluso curación de los síntomas con el uso de omeprazol en dosis altas, llegando casi a un 100% de eficacia en algunos estudios. Cuando el ERGE se asocia a patología otorrinolaringológica la dosis de IBP debe ser más alta que la convencional y los tratamientos más prolongados.

Respecto a las manifestaciones orales secundarias a la ERGE puede observarse una quemazón oral pero no existe una lesión patognomónica típica a nivel del tejido blando bucal o gingival. Las erosiones dentales y la pérdida de sustancia, en ausencia de infección bacteriana se pueden deber a un proceso corrosivo por el ácido y pueden ser de intensidad variable yendo desde pequeños cambios de coloración de la dentina hasta verdaderas caries.■

Bibliografia Alberca de las Parras F, Álvarez Higueras FJ, Belchí Segura E, Carballo Álvarez F. Enfermedad por reflujo gástrico. Medicine 2012; 11(1): 1-12.

Dacoll C, Umpierre V, Tomasso G, Saona G, Alemán A, Cafferata ML, et al. Prevalencia de la enfermedad por reflujo gastroesofágico en Uruguay. Gastroenterol Hepatol.2012.doi:10.1016/j. gastrohep.2012.02.008

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Gestión sanitaria

Marketing excelente, valor y salud Gerard Costa Profesor de Esade. Barcelona na palabra es hoy referente para la mayor parte de los profesionales de la salud: valor generado con nuestra prestación sanitaria, y si ésta es merecedora del precio pagada por ella. La industria farmacéutica, las compañías de seguros, los centros de medicina privada, los profesionales de la sanidad pública, o las amas de casa que gestionan la salud de la familia: todos ellos están, o deberían estar, revisando el significado del término valor en su contraprestación sanitaria. A pena de contradecir a Oscar Wilde («los economistas son personas que comprenden el precio de todo y el valor de nada»), proponemos comprender un poco más el significado del concepto valor del servicio sanitario.

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El marketing propone que los recursos de una organización (la implicación de los profesionales, los recursos económicos, la prioridad de los nuevos proyectos) sean alineados alrededor de una prioridad simple: maximizar el valor que generamos a nuestro paciente, cliente o pagador, de quienes depende nuestro éxito profesional. Y esa persona en el sistema vigente hasta el momento ha sido el responsable de la asignación de recursos desde la sanidad pública; pero en el sistema futuro será cada vez más el usuario del servicio público, quién corroborará o no si nuestra capacidad de generar valor nos permite seguir en el sistema sanitario. Aquí reside la excelencia del marketing que desarrollaremos a continuación: identificar quién es la persona física a quién debemos ofrece valor, generárselo y medir su percepción.

Muchas veces identificamos que somos excelentes en términos empresariales por alcanzar unos outputs: un volumen de facturación, una rentabilidad porcentual, o una reducción de costes. La excelencia sin embargo reside en que nuestro cliente valore su relación con nosotros, valoración que podemos desglosar en dos partes: • En primer lugar, comprender qué valoran nuestros clientes. Debemos conocer cómo perciben la realidad, sea investigando sus insights, sus profundidades, o en un español más castizo siendo capaces de empatizar con ellos. Y ser conscientes que deberemos llegar a segmentos: grupos de clientes más homogéneos entre sí por valorar factores similares (nuestra disponibilidad anímica, o nuestra flexibilidad de agenda, o las medidas de higiene que él puede observar). Seamos conscientes finalmente del trending topic en España hoy en

términos de valor: el value for money, el recibir un valor que sea acorde al coste generado (en términos de dinero, de tiempo, o de cambio de prestador sanitario).

• En segundo lugar, medir el grado en que el usuario considera que sus expectativas de valor se han cumplido. Y aquí disponemos de un reciente macrorreferente, global pero suficientemente orientativo: un estudio publicado en el Journal of Medical Marketing donde se constata que el 81% de las organizaciones sanitarias piensan que sus usuarios consideran los servicios recibidos con valor, pero sin llegar a cubrir sus expectativas.

Si llegados a este punto sabemos ya con cierta certeza qué valora nuestro cliente, solo queda comunicárselo adecuadamente. Primero, intentaremos generarle unas expectativas sensatas del valor de la prestación que recibirá; la frase sobrepasar expectativas suena bien sobre papel, pero ¿cómo afrontará nuestro cliente la siguiente prestación?, ¿cuál será su nueva expectativa? Segundo, basaremos toda nuestra comunicación sobre el valor que recibirá: no sobre nuestros productos, servicios, de nuestros datos clínicos o nuestros gráficos de precios y costes; sino de las experiencias satisfactorias que hemos generado anteriormente con nuestra prestación de valor. Y tercero, simplemente olvidémonos de controlar lo que se diga de nosotros: usemos las redes sociales para amplificar lo que sus pares cuenten sobre nosotros.

Los investigadores norteamericanos Michael Porter y Elizabeth Teisberg elaboraron a finales de la pasada década algunos trabajos de referencia sobre la redefinición del valor en el sector salud. Y su propuesta final es realmente dura: ante la entrada inminente del sector público en la gestión de la sanidad en EE.UU., los profesionales deben afrontar el reto simplemente focalizándose en el objetivo de generar mayor valor a los pacientes y usuarios.

Visto desde España, seguramente estamos en la situación inversa, de tener que empezar a pensar en el valor creado al paciente, no solo a los profesionales internos y sindicatos. Quizá solo le quedó añadir que, puestos a hacerlo, mejor lo vayamos haciendo ya. ■

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o mejor de ser médico sustituto es que puedes vestirte todos los días con la misma ropa. Como cada día pasas consulta en un sitio diferente todos los compañeros llevan pensando que qué bonita es mi camisa nueva desde hace 5 meses.

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Se es buen médico cuando se piensa que te da igual pero en el fondo no te da

Roberto Sánchez Médico residente de Atención Primaria. Centro de Salud Prosperidad. Área 2. Madrid

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Para poder soportar la amarga vida del médico sustituto me tengo que inventar algunos juegos para entretenerme, porque no quiero repetir el MIR ni tomar ninguna droga de momento. Uno que me encanta es el «Quién es quién». Yo llego a un Centro y veo a algunas personas en la Unidad de Administración. Desde ese momento tengo que jugar a adivinar a qué categoría profesional pertenecen. Administrativos, enfermeras, pediatras... No puedo aventurarme a preguntar para confirmar, por dos motivos.

Uno, porque se acabaría rápidamente el juego y tendríamos que poner atención a alguna conversación manida, por ejemplo exponerme a que me cuenten algo de los hijos. Y otro, porque queda muy feo preguntar si perteneces a algún colectivo cuando eres de otro. –Perdona, no sé si eres la administrativa... –No, soy la matrona –Uggghhh... Me lo paso pipa habiendo pensado durante una semana que una persona que veía todos los días a última hora era el médico de la consulta de al lado, cuando realmente era el marido de la enfermera, que la pasa a buscar todas las noches. ¡Con qué poco es feliz un médico sustituto! Con que le tengan su papel con líneas de puntos para las bajas y sus folios preparados. Con que le arranque el ordenador a la primera. Con que vaya la impresora. Con que no tenga que buscar dónde están las mamografías. Con que haya fluoresceína y lubricante (el dedo mojado en agua del grifo entra solo, de todas las maneras). Con que no le tenga que pedir a nadie una receta de estupefacientes ni el pulxi. Con que no le tanguen con el turno de urgencias. Una tachadura en la lista de las urgencias y domicilios en contra del sustituto es una emboscada hasta que no se demuestre lo contrario.

Ser médico sustituto también tiene momentos muy bonitos. El alivio de acabar la sustitución sabiendo que no vas a tener que seguir viendo a algunos pacientes. El alivio de saber que te

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Médicos sustitutos acabas de librar de una vida pasando esa consulta en ese pueblo perdido, consumiéndote día tras día hasta el momento de tu jubilación.

Si haces algo un poco mal no pasa mucho, siempre podrá venir otro detrás que lo arregle.

Si lo haces bien, ya no estarás ahí para recoger los frutos del agradecimiento, en el hipotético caso de que los hubiera. Es muy duro para un médico sustituto pasar consulta sin sentirse querido. Pero muy necesario para él aprender que así sea, por su bien. Una de las cosas que debe dominar el joven médico de familia sustituto es el no esperar nada a cambio. Le pasa lo mismo que al solitario en la vida.

Se es buen médico sustituto cuando se piensa en si aquella elevación de transaminasas con esa ligera anemia ferropénica se trataría finalmente de una enfermedad celíaca, después de que él pusiera al paciente en esa pista; de si detrás de aquellas artralgias con esos anticuerpos positivos habría finalmente un lupus eritematoso sistémico. Se es buen médico cuando se piensa y te das cuenta de que en el fondo te da igual; que no puedes vivir continuamente evaluando todo lo que haces, y que sólo existen los pacientes que han de venir. De la misma manera que no se puede vivir mirando continuamente hacia atrás, atenazado por todo lo que llevamos cargado a nuestras espaldas.

Pero sobre todo se es buen médico cuando se piensa que te da igual pero en el fondo no te da. En el fondo no dejas de pensar si ese momento de lucidez fue una paja mental o realmente fue un momento de gloria que cambió para siempre la vida de ese paciente.

Ser joven médico de familia sustituto es ser un eterno adolescente. Es crecer y aparentar que te dan igual los pacientes y las novias que ya no vas a volver a ver nunca jamás. Pero es, en el fondo, no dejar de pensar en ellas por las noches, en el último suspiro del día, cuando se cierran aunque no quieras los ojos en la cama, un segundo antes de dormirse, cuando se cae rendido después de haber doblado y de haberse visto 90 pacientes entre la mañana y la tarde. ■

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