NOVA EDIÇÃO TOTAMENTE COLORIDA TRADUÇÃO DA 7ª EDIÇÃO AMERICANA MANUAL DE BIOQUÍMICA COM CORRELAÇÕES CLÍNICAS Thomas M. Devlin ISBN 978-85-212-0592-0 2011 1296 pags. 21,5, x 28,5 cm R$ 239,00 s PARTE V CAPÍTULO 23 BIOLOGIA MOLECULAR DA CÉLULA s PROCESSOS FISIOLÓGICOS UM OLHAR MAIS ATENTO 23.9 CORRELAÇÃO CLÍNICA 23.12 Evidência de Mudanças Conformacionais na Liberação de Pi e ADP Canais Iônicos e Doença do Músculo Cardíaco Essa mudança conformacional é evidenciada pelo movimento de duas hélices contendo cisteína. A distância entre a Cys697 e a Cys707 muda de cerca de 19 Å para cerca de 2 Å. Experimentalmente, a ligação cruzada dessas duas cisteínas na posição fechada aprisiona Canais iônicos voltagem-dependentes em músculos cardíacos, assim como os de outros tecidos, requerem um tempo finito de recuperação após excitação. O coração contrai e relaxa em uma base contínua e de maneira rítmica, que não pode ser alterada significativamente sem causar sérios problemas como arritmias, fibrilação e, possivelmente, morte. O tempo de recuperação entre as contrações do músculo cardíaco é medido no eletrocardiograma como o intervalo QT. Iniciando a fase de excitação está a abertura dos canais de Na + por um período finito. Na + move-se para dentro da célula, causando despolarização. Canais de K+ então se abrem para permitir que K+ saia da célula. Ambos os íons fluem a favor de seus respectivos gradientes químicos de concentração. A abertura dos canais de K+ é importante para o término do potencial de ação. Condições hereditárias conhecidas como a síndrome do QT longo ou LGTS foram ligadas a genes que afetam os canais de K+ (KVLQT1, HERG, mink) e os canais de Na+ (SCN5A). Defeitos nesses canais do músculo cardíaco podem causar morte súbita, particularmente em pessoas jovens que são fisicamente ativas, nunca fizeram um eletrocardiograma e não têm conhecimento que têm LQTS. A prevalência dessa condição é aproximadamente 1 em 10.000. o ADP no seu sítio de ligação. Uma visão espacial da miosina, mostrando o bolsão das cisteínas reativa (resíduos de cisteína que podem reagir quimicamente com agentes que reagem com cisteína, adicionados externamente) é apresentada na figura. FIGURA 23.37 Músculo cardíaco. As células do músculo cardíaco são estriadas e conectadas umas às outras por discos intercalados, as bandas vermelhas escuras perpendiculares às fibras. Os discos intercalados contêm três tipos de junções de membrana – fascia adherens, macula adherens (desmossomos) e junções comunicantes (gap junctions). Essas membranas formam uma rede (sincício) garantindo que todas as células funcionem juntas, como uma unidade. As áreas mais escuras são os núcleos. A fotografia do músculo cardíaco humano foi preparada e generosamente cedida pela Dra. Kate M. Baldwin, Department of Anatomy, Howard University College of Medicine, Washington, DC. Visão espacial da miosina mostrando o bolsão que contém os resíduos móveis reativos de cisteína. sinalização mais rápida entre os sarcômeros. Existe um período de tempo mais longo entre cada ciclo contrátil do que geralmente ocorre no músculo esquelético, mas isso pode ser alterado por hormônios ou outros agentes. O músculo cardíaco é estriado, mas de modo menos pronunciado que o músculo esquelético. Um diagrama da estrutura do músculo cardíaco é apresentado na Figura 23.37. O músculo Linha M cardíaco está sob o controle do sistema nervoso autônomo e sua contração é involuntária. Os sarcômeros do músculo cardíaco ATP não estão dispostos de forma linear, mas são ATP ramificados e mantidos juntos por junções aderentes. Essas junções são montadas pela associação de uma proteína transmembrânica, a caderina, uma proteína em forma de Linha Z bastão polimerizada que atravessa as memPi branas de células adjacentes e interage com outra proteína, a catenina, que se liga a acFIGURA 23.36 Modelo da interação actina–miosina. tina e F-actinina de sarcômeros adjacentes. O músculo cardíaco contrai de modo rítmico, que se origina de um impulso gerado dentro do próprio coração. A transmissão do impulso é eletrônica, pelas junções comunicantes (gap junctions), que permitem ADP 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Músculo Cardíaco: Estrutura e Contração Reproduzido com permissão de Rayment, I. e Holden, H. M. The three dimensional structure of a molecular motor.Trends. Biol. Sci. 19:129, 1994. Copyright (1994) Elsevier. Um diagrama esquemático mostrando como mudanças coformacionais do grupo de cabeça da miosina e do braço podem puxar filamentos de actina em direção oposta à do disco Z durante a hidrólise de ATP e a liberação de fosfato inorgânico. Reproduzido com permissão de Rayment, I. e Holden, H. M. The three dimensional structure of a molecular motor.Trends. Biol. Sci. 19:129, 1994. Copyright © (1994) Elsevier. O mecanismo de contração é o modelo de filamentos deslizantes envolvendo interação miosina-actina, como descrito para o músculo esquelético. Outros íons e canais iônicos desempenham funções muito importantes no controle da contração do músculo cardíaco. Alguns desses são discutidos nas Correlações Clínicas 23.9, 23.10, 23.11 e 23.12. Contração do Músculo Liso: Regulação por Cálcio A contração do músculo liso é geralmente mais lenta do que a contração do músculo esquelético, mas o músculo liso pode contrair em maior extensão e em mais direções do que o músculo esquelético e pode gerar uma maior força contrátil (Figura 23.38). Os filamentos de actina ficam ligados aos corpos densos que contêm F-actinina. A F-actinina é uma proteína da banda Z do músculo esquelético, que também está envolvida na ancoragem da actina-F. Presumivelmente, os corpos densos do músculo liso funcionam como as linhas Z do músculo esquelético. A razão de filamentos finos para grossos é aproximadamente 15:1 no músculo liso, comparada com aproximadamente 6:1 no músculo esquelético. A contração do músculo liso é também influenciada por hormônios. Entre outras proteínas envolvidas na contração do músculo liso está o caldesmon, que desempenha uma função semelhante à da troponina no músculo esquelético. Cálcio-calmodulina liga-se ao caldesmon, afeta sua liberação da actina, e permite a contração. O músculo liso não tem um retículo sarco- Balser, J. R. Structure and function of the cardiac sodium channels. Cardiovasc. Res. 42:327, 1999; Ackerman, M. J., Scroeder, J. J., Berry, R., Schaid, D. J. et al. A novel mutation in KVLQT1 is the molecular basis of inherited long QT syndrome in a near-drowning patient’s family. Pediatr. Res. 44:148, 1998; Barinaga, M. Tracking down mutations that can stop the heart. Science 281:32, 1998. plasmático bem definido, e o Ca 2+ que é necessário para a contração vem do armazenamento interno ou de fora da célula. Os íons cálcio desempenham outra função importante na contração do músculo liso. Um mecanismo para a regulação por cálcio da contração do músculo liso é apresentado na Figura 23.39. Alguns elementos chaves desse mecanismo são (1) a liberação de Ca 2+ dos reservatórios intracelulares ou o aumento do fluxo através da membrana plasmática, (2) a formação de um complexo Ca 2+ -calmodulina (CaM) é dependente da concentração intracelular de Ca 2+, (3) o complexo Ca 2+ -CaM ativa a miosina cadeia-leve quinase (MLCK), (4) a cadeia leve da miosina é fosforilada pela MLCK, (5) uma cadeia leve de miosina fosforilada estimula a miosina Mg2+ -ATPase, que fornece energia para o pro- Manual de Bioquímica com Correlações Clínicas trata da bioquímica celular de eucariotos, com ênfase em células e tecidos de mamíferos. As correlações clínicas são apresentadas em caixas separadas e dão ao aluno a dimensão de como a pesquisa bioquímica contribui ao entendimento das causas de muitas doenças. Nesta sétima edição, todos os capítulos foram atualizados, com inclusão de nova informação e condensação de outras. Algumas mudanças são: [ Ká@M@IN< J á@JáBOMM J MJ=á@ J H@N<=JGDMHJ ?J C@H@ DI>GO ?< @H aminoácidos, o que é a localização mais comum em programas de ensino. [ Ká@M@IN< J <=áOMM J @RKáJ-* M [ ,áJAOI?< JHKG@RJ ?@ KáJN@ IOMM J DI>GOMDP< ?< AOI J ?JI>@INáOMM J MJ=á@ KáJN@ IJH M@G@ J de referências de fontes de fácil acesso, muitas acessíveis na rede. [ KáJRDH