ANÁLISE DE SOBREVIVÊNCIA APLICADA
DepartamentodeEstat´ıstica UniversidadeFederaldeMinasGerais
SuelyRuizGiolo
DepartamentodeEstat´ıstica UniversidadeFederaldoParan´a
EnricoAntˆonioColosimo
An´alisedesobrevivˆenciaaplicada
c 2006EnricoAntˆonioColosimo,SuelyRuizGiolo
2a edi¸c˜ao 2024
EditoraEdgardBl¨ucherLtda.
Publisher EdgardBl¨ucher
Editores EduardoBl¨uchereJonatasEliakim
Coordena¸c˜aoeditorial AndressaLira
Produ¸c˜aoeditorial Tha´ısPereira
Revis˜aodetexto RenataTruyts
Adapta¸c˜aodecapa La´ercioFlenic
Imagemdacapa SuelyRuizGiolo
DadosInternacionaisdeCataloga¸c˜aonaPublica¸c˜ao(CIP) Ang´elicaIlacquaCRB–8/7057
RuaPedrosoAlvarenga,1245,4 o andarColosimo,EnricoAntˆonio 04531-934-S˜aoPaulo-SP-BrasilAn´alisedesobrevivˆenciaaplicada/EnricoAntˆonio Tel.:55113078-5366Colosimo,SuelyRuizGiolo.–2.ed.–S˜aoPaulo:Blucher, contato@blucher.com.br 2024. www.blucher.com.br 380p.
SegundooNovoAcordoOrtogr´afico,conformeBibliografia 6.ed.do Vocabul´arioOrtogr´aficodaL´ıngua ISBN978-85-212-2199-9 Portuguesa,AcademiaBrasileiradeLetras, julhode2021.
1.An´alisedesobrevivˆencia(Biometria)2.Pesquisam´edica ´ Eproibidaareprodu¸c˜aototalouparcialpor M´etodosestat´ısticosI.T´ıtuloII.Giolo,SuelyRuiz quaisquermeiossemautoriza¸c˜aoescritada editora. 23-4859
TodososdireitosreservadospelaEditora
CDD610.72
´ Indicesparacat´alogosistem´atico: EdgardBl¨ucherLtda. 1.An´alisedesobrevivˆencia(Biometria)
Conte´udo
Pref´acio ` asegundaedic¸˜ao xiii
Pref´acio ` aprimeiraedic¸ao xv
1Conceitosb´asicoseexemplos1
1.1Introdu¸c˜ao............................1
1.2Objetivoeplanejamentodosestudos.............3
1.3Caracteriza¸c˜aodosdadosdesobrevivˆencia........ ..6
1.3.1Tempoat´eoeventooutempodesobrevida.....6
1.3.2Censuraedadostruncados..............8
1.4Exemplosdedadosdesobrevivˆencia.............11
1.4.1Dadosdehepatiteviralaguda.............12
1.4.2Dadosdecamundongosinfectadospelamal´aria...12
1.4.3Dadosdeleucemiapedi´atrica.............13
1.4.4Dadosdesinusiteempacientesinfectadospelo HIV .13
1.4.5Dadosdealeitamentomaterno............14
1.4.6Dadosdecˆancerdemama...............15
1.4.7Dadosdetempodevidademangueiras.......15
1.4.8DadosdeCovid-19emcrian¸caseadolescentes....16
1.4.9Dadosdecˆancerdepele................16
1.5Especificandootempodesobrevivˆencia...........17
1.5.1Fun¸c˜aodesobrevivˆencia................17
1.5.2Fun¸c˜aotaxadefalha..................18
1.5.3Fun¸c˜aotaxadefalhaacumulada...........20
1.5.4Tempom´edioevidam´ediaresidual.........21
1.5.5Rela¸c˜oesentreasfun¸c˜oes...............21
1.5.6Fun¸c˜oesnocasodiscreto................22
1.6Exerc´ıcios............................23
2T´ecnicasn˜aoparam´etricas
2.1Introdu¸c˜ao............................25
2.2Estima¸c˜aonaausˆenciadecensuras..............26
2.3OestimadordeKaplan-Meier.................28
2.4Outrosestimadoresn˜aoparam´etricos.............35
2.4.1EstimadordeNelson-Aalen..............35
2.4.2Estimadortabeladevidaouatuarial.........36
2.4.3Compara¸c˜aodosestimadoresn˜aoparam´etricos... 38
2.5Estima¸c˜aodequantidadesb´asicas...............39
2.5.1Exemplo:reincidˆenciadetumors´olido........41
2.6Testesparaacompara¸c˜aodecurvas.............44
2.6.1Exemplo:efic´aciadaimuniza¸c˜aopelamal´aria.... 48
2.6.2Outrostestesn˜aoparam´etricos............49
2.7Exerc´ıcios............................51
3.1Introdu¸c˜ao............................55
3.2Modeloseman´alisedesobrevivˆencia.............56
3.2.1Distribui¸c˜aoexponencial................56
3.2.2Distribui¸c˜aodeWeibull................58
3.2.3Distribui¸c˜aolog-normal................60
3.2.4Distribui¸c˜aolog-log´ıstica................62
3.2.5Distribui¸c˜aogama...................63
3.2.6Distribui¸c˜aogamageneralizada............64
3.2.7Outrosmodelosprobabil´ısticos............65
3.3Estima¸c˜aodosparˆametrosdosmodelos............66
3.3.1Om´etododem´aximaverossimilhan¸ca........67
3.3.2Ilustra¸c˜oesdom´etododem´aximaverossimilhan¸ca.70
3.4Intervalosdeconfian¸caetestesdehip´oteses........ .72
3.4.1Intervalosdeconfian¸ca.................73
3.4.2Testesdehip´oteses...................75
3.5Escolhadomodeloprobabil´ıstico...............76
3.5.1M´etodosgr´aficos....................77
3.5.2Testedehip´otesesparaasele¸c˜aodemodelos....80
3.5.3Crit´eriosdeinforma¸c˜ao................81
3.6Exemplos............................81
3.6.1Exemplo1:pacientescomcˆancerdebexiga.....81
3.6.2Exemplo2:pacientesemquimioterapia.......86 3.7Exerc´ıcios............................89
4Modelosderegress˜aoparam´etricos91
4.1Introdu¸c˜ao............................91
4.2Modelosparadadosdesobrevivˆencia.............92
4.3Modelotempodevidaacelerado...............96
4.3.1Modelotempodevidaaceleradoexponencial....98
4.3.2ModelotempodevidaaceleradoWeibull......100
4.3.3Outrosmodelostempodevidaacelerado.......101
4.3.4Inferˆenciasobreosparˆametrosdomodelo......102
4.4Avalia¸c˜aodaadequa¸c˜aodomodelo..............102
4.4.1Res´ıduosdeCox-Snell.................103
4.4.2Res´ıduospadronizados.................104
4.4.3Res´ıduosmartingais..................105
4.4.4Res´ıduos deviance ...................106
4.4.5Testesdesignificˆanciaecrit´eriosdeinforma¸c˜ao ...106
4.5Interpreta¸c˜aodoscoeficientesdomodelo........... 107
4.6Exemplos............................108
4.6.1Sobrevidadepacientescomleucemiaaguda.....108
4.6.2Gruposdepacientescomleucemiaaguda......113
4.6.3Estudosobrealeitamentomaterno..........117
viii An´alisedesobrevivˆenciaaplicada
4.7Exerc´ıcios............................127
5Modeloderegress˜aodeCox129
5.1Introdu¸c˜ao............................129
5.2OmodelodeCox........................130
5.3AjustedomodelodeCox...................132
5.3.1M´etododem´aximaverossimilhan¸caparcial.....133
5.4Interpreta¸c˜aodoscoeficientes.................136
5.5Estima¸c˜aodefun¸c˜oesrelacionadasa λ0(t)..........137
5.6Adequa¸c˜aodomodelodeCox.................138
5.6.1Avalia¸c˜aodaqualidadeglobaldomodelodeCox..139
5.6.2Avalia¸c˜aodasuposi¸c˜aodeproporcionalidade... .140
5.6.3Avalia¸c˜aodeoutrosaspectosdomodelodeCox...145
5.7Exemplos............................147
5.7.1Estudosobrecˆancerdelaringe............148
5.7.2An´alisedosdadosdealeitamentomaterno......153
5.7.3An´alisedosdadosdeleucemiapedi´atrica......159
5.8Coment´ariosfinaissobreomodelodeCox..........164
5.9Exerc´ıcios............................165
6Extens˜oesdomodelodeCox169
6.1Introdu¸c˜ao............................169
6.2Modelocomcovari´aveisdependentesdotempo.......170
6.3ModelodeCoxestratificado..................173
6.4An´alisedosdadosdepacientesHIV.............174
6.4.1Descri¸c˜aodosdados..................175
6.4.2Ajustedomodelo....................176
6.5An´alisedosdadosdeleucemiapedi´atrica........... 180
6.6An´alisedosdadosdehormˆoniodecrescimento.......183
6.6.1ResultadosdomodelodeCoxestratificado.....187
6.7Exerc´ıcios............................190
7ModeloaditivodeAalen 191
7.1Introdu¸c˜ao............................191
7.2ModeloaditivodeAalen....................193
7.3Estima¸c˜aonomodelodeAalen................194
7.4Avalia¸c˜aodoefeitodascovari´aveis.............. 197
7.4.1Testandoasignificˆanciadoefeitodascovari´aveis. .199
7.4.2Testandooefeitoconstantedascovari´aveis.....201
7.5Res´ıduoseadequa¸c˜aodomodelo...............202
7.6Modeloaditivosemiparam´etrico................203
7.7Exemplos............................205
7.7.1Estudosobrecˆancerdelaringe............205
7.7.2EstudosobresinusiteempacientescomHIV....210
7.8Considera¸c˜oesfinais......................217
7.9Exerc´ıcios............................218
8Censuraintervalaredadosgrupados221
8.1Introdu¸c˜ao............................221
8.2Estimadorn˜aoparam´etricodeTurnbull...........223
8.2.1Exemplo:estudoenvolvendocˆancerdemama....226
8.3Modelosparam´etricos.....................228
8.3.1Res´ıduosparaosmodelosparam´etricos.......230
8.3.2Exemplo:dadosdecˆancerdemama.........231
8.4Modelosemiparam´etricodeCox...............233
8.4.1Ilustra¸c˜aodoajustedomodelodeCox........234
8.5Dadosgrupados.........................236
8.5.1Verossimilhan¸caparcialexata.............237
8.5.2Aproxima¸c˜oesparaaverossimilhan¸caparcial.... 239
8.5.3Modelosderegress˜aodiscretos............240
8.6Exemplo:temposdevidademangueiras...........243
8.7Modelosdiscretosouaproxima¸c˜oes?.............248
8.8Exerc´ıcios............................249
x An´alisedesobrevivˆenciaaplicada
9Riscoscompetitivos 251
9.1Introdu¸c˜ao............................251
9.2Conceitosnocontextoderiscoscompetitivos........253
9.2.1Fun¸c˜aodeincidˆenciaacumulada (FIA) ........253
9.2.2Fun¸c˜aotaxadefalhaemriscoscompetitivos.....254
9.3M´etodon˜aoparam´etrico....................255
9.3.1Estimadorda FIA ...................256
9.3.2Intervalodeconfian¸caparaa FIA ...........256
9.3.3Exemplodeestima¸c˜aoda FIA .............257
9.4TestedeGrayparaumacovari´avelcateg´orica........ 260
9.4.1TestedeGrayparadoisgrupos............262
9.5Modelosnapresen¸caderiscoscompetitivos.........263
9.5.1Modelotaxasdefalhacausa-espec´ıfica........264
9.5.2ModelodeFine-Gray..................265
9.6Exemplo:Covid-19emcrian¸caseadolescentes........ 268
9.6.1Resultadosdosmodelosparaoevento´obito.....270
9.6.2Resultadosdosmodelosparaoeventoaltahospitalar275
9.6.3Escolhaentreosdoismodelos.............279
9.7Considera¸c˜oesfinais......................280
9.8Exerc´ıcios............................280
10Estudoscomfrac¸aodeimunes281
10.1Introdu¸c˜ao............................281
10.2Existˆenciadefra¸c˜aodeimunes................282
10.3Modeloscomfra¸c˜aodeimunes................284
10.3.1Modelodemisturacomfra¸c˜aodeimunes......284
10.3.2Modelotempodepromo¸c˜aocomfra¸c˜aodeimunes.290
10.4Estudosobrecˆancerdepele..................292
10.4.1An´aliseexplorat´oria..................294
10.4.2Ajustedomodelodemisturasemiparam´etrico....294
10.4.3Ajustedomodelotempodepromo¸c˜ao........300
10.4.4Considera¸c˜oesfinais..................303
10.5Exerc´ıcios............................304
11An´alisedesobrevivˆenciamultivariada305
11.1Introdu¸c˜ao............................305
11.2Otemponaestruturamultivariada..............307
11.3Modelosmultivariados.....................309
11.3.1Modelosparatemposn˜aoordenados.........309
11.3.2Modelosparatemposordenados:eventosrecorrentes 313
11.4Modelodefragilidade:distribui¸c˜oes............ ..318
11.5Inferˆenciasobomodelodefragilidade............320
11.5.1Inferˆenciabaseadanaverossimilhan¸capenalizada..321 11.5.2Adequa¸c˜aodomodelodefragilidade.........322
11.6Exemplos............................323
11.6.1Exemplo1:estudosobreleucemiapedi´atrica....324
11.6.2Exemplo2:estudosobresele¸c˜aodetourosNelore.. 325
11.6.3Exemplo3:estudosobreinfec¸c˜oesrecorrentes... .329 11.7Exerc´ıcios............................330
Cap´ıtulo1
Conceitosb´asicoseexemplos
1.1Introdu¸c˜ao
Aan´alisedesobrevivˆencia´eumadas´areasdaestat´ısticaquemais cresceunos´ultimostempos,oquesedeveaodesenvolvimentoeaprimoramentodet´ecnicasestat´ısticascombinadoscomcomputadorescadavez maisvelozes.Umaevidˆenciaquantitativadestecrescimento´eon´umerode aplica¸c˜oesdem´etodosdean´alisedesobrevivˆenciaemmedicina.Segundo BailarIIIeMosteller(1992),ousodessesm´etodoscresceu de11%em1979 para32%em1989nosartigosdoconceituadoperi´odico TheNewEngland JournalofMedicine.Deacordocomosautores,estafoia´areadaestat´ıstica quemaissedestacounoper´ıodoavaliado.Stigler(1994)tamb´emconstatouqueoartigodoestimadordeKaplan-Meier(KAPLAN;MEIER,1958)e odomodelodeCox(COX,1972)foramosdoisartigosmaiscitadosnaliteraturaestat´ısticanoper´ıodode1987a1989.Em2014,estesartigosforam classificadosnasposi¸c˜oes11a e24a entreos100maiscitadosdetodosos tempos,com38.600e28.439cita¸c˜oes,respectivamente(VANNOORDENet al.,2014).Em2017,com44.319cita¸c˜oesnaWebofScience R,oartigode KaplaneMeiertornou-seapublica¸c˜aodeestat´ısticamaiscitadanaliteraturacient´ıfica.Umgrandeimpulsoparaautiliza¸c˜aocrescentedom´etodode Kaplan-Meierfoi,semd´uvida,opr´oprioartigodeCox(1972)emqueele deixouclaraaimportˆanciadestem´etodo(STALPERS;KAPLAN,2018).
An´alisedesobrevivˆenciaaplicada
Eman´alisedesobrevivˆencia,avari´avelresposta´eusualmenteotempo medidodesdeumadatabaseat´eaocorrˆenciadeumeventodeinteresse,denominado tempoat´eoevento ou tempodesobrevida.Emestudosdecˆancer, podeserotempodesdeodiagn´osticodadoen¸caat´eamortedopaciente ouat´earemiss˜ao(quandon˜aoh´asinaisdecˆancernosexamescl´ınicos, laboratoriaisedeimagem),ou,ent˜ao,otempodesdearemiss˜aodocˆancer at´earecidiva,conhecidacomoreca´ıda,recorrˆenciaouretornodadoen¸ca.
Aprincipalcaracter´ısticadosdadosdesobrevivˆencia´e apresen¸cade censuras,definidascomoobserva¸c˜oesparciaisdaresposta.Issose refere`as situa¸c˜oesemqueoseguimentodopacientefoiinterrompidoporque,dentre outrosmotivos,elemudoudecidade,oufoia´obitoporalgumaoutraraz˜ao n˜aoassociada`aquelaeman´alise,ouoestudoterminouparaaan´alisedos dados.Portanto,ainforma¸c˜aoreferente`arespostaseresumeaoconhecimentodequeotempoat´eoevento´esuperioraoobservado.
Naausˆenciadecensuras,ast´ecnicasestat´ısticascl´assicas,comoan´alise deregress˜aoean´alisedevariˆancia,podemeventualmenteserconsideradas paraaan´alisededadosdesobrevivˆencia,provavelmenteutilizandouma transforma¸c˜aoparaaresposta.Noentanto,napresen¸cadecensuras,tais t´ecnicastornam-seinvi´aveis.Assim,s˜aonecess´arios m´etodosestat´ısticos paraaan´alisededadosdesobrevivˆenciaquepossibilitem incorporarna an´aliseainforma¸c˜aocontidatantonasobserva¸c˜oescompletasquantonas parciais(censuras).
Otermoan´alisedesobrevivˆenciarefere-sebasicamente`assitua¸c˜oesna ´areadasa´udequeenvolvemdadoscensurados.Todavia,condi¸c˜oessimilares ocorrememoutras´areasqueusamasmesmast´ecnicasdean´alisededados. Emengenharia,porexemplo,s˜aocomunsosestudosemquecomponentes s˜aocolocadossobtestecomafinalidadedeseestimarcaracter´ısticasrelacionadasaosseustemposdevida,taiscomootempom´ediooua probabilidadedecertocomponentedurarmaisdecincoanos.Exemplospodemser encontradosemNelson(1990),FreitaseColosimo(1997)eMeekereEscobar(1998).Osengenheirosdenominamesta´areaconfiabilidade.Omesmo ocorreemCiˆenciasSociais,emque,parav´ariassitua¸c˜oes,arespostade
Cap´ıtulo2
T´ecnicasn˜aoparam´etricas
2.1Introdu¸c˜ao
Osobjetivosdaan´aliseestat´ısticadedadosdesobrevivˆenciana´areada sa´udeest˜aogeralmenterelacionadoscomaidentifica¸c˜aodefatoresprogn´osticosparaumadoen¸caoucomacompara¸c˜aodetratamentosemumensaio cl´ınico,controladoporoutrosfatores.Porexemplo,noestudodeleucemia pedi´atricadescritonaSe¸c˜ao1.4.3,idadeeleucometria (contagemdec´elulas brancas)medidasnodiagn´osticos˜aofatoresprogn´osticosconhecidospara otempodesobrevidadecrian¸cascomleucemia.
Pormaiscomplexoquesejaoestudo,respostas`asperguntas deinteresse s˜aoobtidasapartirdeumconjuntodedadosdesobrevivˆencia,emqueo passoinicialconsistenarealiza¸c˜aodeumaan´alisedescritivadosdados.A presen¸cadecensurastraz,contudo,problemasparaast´ecnicasconvencionaisdean´alisedescritiva(m´edia,desvio-padr˜ao,histograma,box-plot,dentreoutros).Taisproblemaspodemserilustradospormeiode umasitua¸c˜ao bemsimplesemqueh´aointeressenaconstru¸c˜aodeumhistograma.Na ausˆenciadecensuras,aconstru¸c˜aodohistogramaconsistenadivis˜aodoeixo dotempoemumcerton´umerodeintervalos,registrando-se, emseguida,a frequˆenciadetemposdesobrevidaocorridaemcadaumdeles.Entretanto, napresen¸cadecensuras,n˜ao´eposs´ıvelconstruirumhistograma,poisn˜ao seconheceafrequˆenciaexataassociadaacadaintervalo.
An´alisedesobrevivˆenciaaplicada
Nostextosb´asicosdeestat´ıstica,umaan´alisedescritivaconsiste,essencialmente,emencontrarmedidasdetendˆenciacentraledevariabilidade.
Estaan´alisepreliminarpermitequeosdadosfalemporsi,o queemlinguagemestat´ısticasignificafazerusodet´ecnicasn˜aoparam´etricas.Devido `apresen¸cadecensurasnosdadosdesobrevivˆencia,oprincipalcomponentedaan´alisedescritivaparadadosdestanatureza´eafun¸c˜aodesobrevivˆencia.Dessemodo,´enecess´arioestimarestafun¸c˜aoe,apartirdela,estimarasestat´ısticasdeinteresse,usualmenteostemposm´edioemedianoe algunspercentis.Araz˜aoparaaescolhadafun¸c˜aodesobrevivˆenciadeve-se `aexistˆenciadeestimadoresn˜aoparam´etricossimplese eficientessomente parafun¸c˜oescumulativas(ouacumuladas).
NasSe¸c˜oes2.2a2.4,s˜aoapresentadosalgunsestimadoresn˜aoparam´etricosparaafun¸c˜ao S(t),dentreeles,oestimadordeKaplan-Meier.Quantidadescomoam´ediaeamediana,obtidasapartirde S(t),s˜aodiscutidas naSe¸c˜ao2.5.Porfim,aSe¸c˜ao2.6apresentatestesn˜aoparam´etricospara acompara¸c˜aodeduasoumaiscurvasdesobrevivˆencia.
2.2Estima¸c˜aonaausˆenciadecensuras
Emboraascensurassejamfrequentesnosestudosdesobrevivˆencia,em algunsdelespodeocorreraausˆenciadelas.Dessemodo,paratrataraestima¸c˜aodasfun¸c˜oestaxadefalhaedesobrevivˆenciaem umcontexton˜ao param´etrico,´eabordada,inicialmente,asitua¸c˜aoemquen˜aoh´acensuras.
Asfun¸c˜oesmencionadass˜aoestimadasemintervalosdetempopredefinidos.Assim,considereohistogramaexibidonaFigura2.1,quemostraa distribui¸c˜aodostemposdesobrevidadeumaamostradetamanho n =54 indiv´ıduosemquetodosapresentaramoeventodeinteresse
Paraosdadosdesteexemplo,umaestimativaparaataxadefalhano intervalocompreendidoentre400e500horas´edadapor
λ (400, 500] = totaldefalhasnointervalo(400, 500] totaldesobreviventesa t =400 = 9 21 =0,429.
Ouseja,ataxadefalha´ede42,9%duranteointervalode100horas
Cap´ıtulo3
Modelosprobabil´ısticos
3.1Introdu¸c˜ao
Estecap´ıtuloabordaousodedistribui¸c˜oesdeprobabilidadenaan´alise estat´ısticadedadosdesobrevivˆencia.Taisdistribui¸c˜oes,denominadasmodelosprobabil´ısticosouparam´etricos,tˆemsemostrado bastanteadequadas paradescreverotempodevidadeprodutosindustriaise,sendoassim,vˆem sendoutilizadascommaisfrequˆenciana´areaindustrialdoquena´areada sa´ude.Istosedeveaofatodequeosestudosenvolvendocomponenteseequipamentosindustriaispodemserplanejadose,emconsequˆencia,asfontes deheterogeneidadecontroladas.Nessascondi¸c˜oes,abuscaporummodelo param´etrico´efacilitadaeaan´aliseestat´ısticatorna-semaisprecisa.
Existemdiversoslivrosdeprobabilidadequefazemumaapresenta¸c˜ao exaustivadosmodelosparam´etricos,dentreeles,Johnson eKotz(1970). Nestecap´ıtulo,osprincipaismodelosparam´etricosutilizadoseman´alisede sobrevivˆenciaeom´etododeestima¸c˜aodem´aximaverossimilhan¸cas˜ao apresentadosnasSe¸c˜oes3.2e3.3.Propriedadesdosestimadoresdem´axima verossimilhan¸ca,bemcomotestesdehip´oteses,s˜aodiscutidosnaSe¸c˜ao3.4. Paraauxiliarnasele¸c˜aodemodelos,t´ecnicasgr´aficase otestedaraz˜aode verossimilhan¸cass˜aotratadosnaSe¸c˜ao3.5.ASe¸c˜ao3.6finalizaocap´ıtulo comexemplosqueilustramaaplica¸c˜aodosmodelosparam´etricos.
3.2Modeloseman´alisedesobrevivˆencia
Algumasdistribui¸c˜oesdeprobabilidade,comoanormal(gaussiana)ea binomial,descrevemdeformaadequadadiversasvari´aveis cl´ınicaseindustriais.Contudo,quandosetratadavari´aveltempoat´eoeventooutempo desobrevida,outrasdistribui¸c˜oessemostrammaisadequadas.
Emboraexistaumas´eriedemodelosprobabil´ısticosutilizadoseman´alise desobrevivˆencia,algunsocupamumaposi¸c˜aodedestaque porsuacomprovadaadequa¸c˜ao`av´ariassitua¸c˜oespr´aticas.Dentre eles,podemsercitados osmodelosexponencial,deWeibullelog-normal.
´ Eimportanteseater`ascaracter´ısticasdecadaumadasdistribui¸c˜oes, umavezquecadaumadelaspodeproduzirestimadoresdiferentesparaa mesmaquantidadedesconhecida.Destaforma,autiliza¸c˜aodeummodelo inadequadoacarretaerrosgrosseirosnasestimativasdessasquantidades. Portanto,aescolhadeummodeloprobabil´ısticoparadescreverotempo at´eoeventodeveserfeitacombastantecuidado.Estet´opico´eabordadona Se¸c˜ao3.4.Algumasdasprincipaisdistribui¸c˜oesdeprobabilidadeutilizadas eman´alisedesobrevivˆencias˜aoapresentadasaseguir.
3.2.1Distribui¸c˜aoexponencial
Adistribui¸c˜aoexponencial´eumdosmodelosprobabil´ısticosmaissimplesutilizadosparadescreverotempoat´eoevento.Elaapresentasomente umparˆametro,e´ea´unicaquesecaracterizaporterumafun¸c˜aotaxadefalhaconstante.Estadistribui¸c˜aotemdescritoadequadamenteotempode vidadecertosprodutosemateriais,assimcomootempodevidade´oleos isolantesediel´etricos,dentreoutros.CoxeSnell(1981) autilizarampara descreverotempodesobrevidadepacientesadultoscomleucemia.
Afun¸c˜aodensidadedeprobabilidadeassociada`avari´avelaleat´oriatempo at´eoevento T comdistribui¸c˜aoexponencial´edadapor f (t)= 1 α exp t α ,t ≥ 0, (3.1) emqueoparˆametro α> 0correspondeaotempom´ediodevida.
Cap´ıtulo4
Modelosderegress˜aoparam´etricos
4.1Introdu¸c˜ao
Estudosna´areadasa´udemuitasvezesenvolvemcovari´aveisquepodem estarassociadascomotempodesobrevida.Aliteraturam´edica,porexemplo,mostraqueacontagemdec´elulas CD4 e CD8 s˜aofatoresprogn´osticos importantesparaotempoat´eaocorrˆenciadeAidsempacientesinfectados pelo HIV.Sendoassim,essasduascovari´aveisdevemserconsideradasna an´aliseestat´ısticadosdados.Emboraast´ecnicasn˜aoparam´etricasapresentadasnoCap´ıtulo2sejamimportantesparadescreverosdadosdesobrevivˆenciaporsuasimplicidadeefacilidadedeaplica¸c˜ao,elasn˜aopermitem ainclus˜aodiretadecovari´aveisnaan´alise.Essefatoinviabilizaarealiza¸c˜ao deumaan´alisemaiselaboradaincluindoumconjuntodecovari´aveis.
Umaformasimplesdean´alise´edividirosdadosemestratos deacordo comascategoriasdascovari´aveise,ent˜ao,utilizarast´ecnicasn˜aoparam´etricasdescritasnoCap´ıtulo2.Asimplicidadedosc´alculoseafacilidade deentendimentos˜aoasgrandesvantagensdaan´aliseemestratos.Noentanto,elaapresentalimita¸c˜oes.Amaisimportante´eque essetipodean´alise napresen¸cadev´ariascovari´aveisproduzumn´umerograndedeestratos, comv´ariosdelespodendoconterpoucasobserva¸c˜oesouat´emesmonenhuma.Issofazcomqueascompara¸c˜oesfiquemdif´ıceisouimposs´ıveisdeserem realizadas,porexemplo,napresen¸cadecovari´aveiscont´ınuas.
An´alisedesobrevivˆenciaaplicada
Dessemodo,utilizarmodelosderegress˜aoapropriadosparadadosde sobrevivˆencia´eaformamaiseficientedeacomodaroefeito dev´ariascovari´aveis.Duasclassesimportantesdemodelospropostasna literaturas˜ao:a dosmodelostempodevidaaceleradoeadosmodelosdetaxasde falhaproporcionais.Aprimeira´eusualmenteapresentadanocontextoparam´etrico, oqueimplicaassumirumadistribui¸c˜aodeprobabilidadeparaavari´avel resposta.Estaclasse´eumaalternativa´utilparaassitua¸c˜oesemqueaproporcionalidadedastaxasdefalhan˜ao´ev´alida.J´aasegundaclasse´emais usualnocontextosemiparam´etrico,oqueincluiomodelode regress˜aode Cox,muitoutilizadoemestudoscl´ınicoseepidemiol´ogicosequepermite incorporarfacilmentecovari´aveisdependentesdotempo. OsCap´ıtulos5e6 abordamestemodeloealgumasdesuasextens˜oes.
Seporumlado,aabordagemparam´etricaconfere`aprimeira classemais eficiˆenciaemtermosdeprecis˜aodasestimativas,poroutrolado,aabordagemsemiparam´etricaconfere`asegundaclassemaiorflexibilidade,visto n˜aosernecess´arioassumirumadistribui¸c˜aodeprobabilidadeparaavari´avel resposta.Umaterceiraclassedemodelos,adechancesproporcionais,pode serencontradanaliteraturaestat´ıstica.Contudo,oseuuso´epequenoemsitua¸c˜oesreaiseosrecursoscomputacionaiss˜aomaislimitadosparaoajuste dessesmodelos.Paramaisdetalhespode-seconsultarCollett(2003).
Nestecap´ıtulo,aˆenfase´edada`aclassedosmodelostempodevidaaceleradonocontextoparam´etrico.ASe¸c˜ao4.2apresentaesta classedemodelos efazumbrevecomparativocomasegundaclasse.NaSe¸c˜ao4.3,omodelo´e apresentadoparaasdistribui¸c˜oesexponencialedeWeibull.Ast´ecnicasde adequa¸c˜aodomodeloeasinterpreta¸c˜oesdasquantidadesestimadass˜aotratadasnasSe¸c˜oes4.4e4.5,respectivamente.ASe¸c˜ao4.6 ilustraaaplica¸c˜ao domodelocombasenaan´alisedosdadosdetrˆesestudos.
4.2Modelosparadadosdesobrevivˆencia
Considereumasitua¸c˜aosimplesqueenvolveuma´unicacovari´avelem queoobjetivoconsisteemestudararela¸c˜aodestacovari´avelcomavari´avel respostatempoat´eaocorrˆenciadeumeventodeinteresse. Paraessefim,
Cap´ıtulo5
Modeloderegress˜aodeCox
5.1Introdu¸c˜ao
Modelosderegress˜aoparam´etricosforamabordadosnoCap´ıtulo4,dentreeles,osmodelosderegress˜aoexponencialedeWeibull, quepertencem`a classedosmodelostempodevidaacelerado.Contudo,outromodelomuito conhecidoparaaan´alisededadosdesobrevivˆencia´eoderegress˜aodeCox. Estemodelo´eutilizadocommuitafrequˆenciaemestudoscl´ınicosdevido`a suaversatilidadee´etemadestecap´ıtulo.
Omodeloderegress˜aodeCox(COX,1972)deuin´ıcioaumanovafase namodelagemdedadosdesobrevivˆencia.SegundoStigler(1994),oartigo emqueCoxapresentaomodelofoiosegundomaiscitadonaliteraturaestat´ısticanoper´ıodode1987a1989,sendoultrapassadosomentepeloartigode KaplaneMeier(1958).Nesseper´ıodo,ocorreu,emm´edia,600cita¸c˜oespor ano,oquerepresentacercade25%dascita¸c˜oesanuaisao Journalofthe RoyalStatisticalSociety,arevistaquepublicouoartigo.Em2014,oartigo deCoxatingiu28.439cita¸c˜oeseodeKaplaneMeier38.600, osdoismais citadosnaliteraturaestat´ıstica(VANNOORDEN etal.,2014).
Oobjetivodestecap´ıtulo´eapresentaresteimportantemodeloparaa an´alisededadosdesobrevivˆencia.NaSe¸c˜ao5.2,omodelodeCox´eapresentadodeformasimpleseintuitivae,emseguida,´eapresentadaasuaforma geral.Aspectosrelacionadosaomodelo,taiscomoaestima¸c˜aodosparˆame-
An´alisedesobrevivˆenciaaplicada
tros,ainterpreta¸c˜aodoscoeficienteseasuaadequa¸c˜ao,s˜aoabordadosnas Se¸c˜oes5.3a5.6.Suaaplica¸c˜ao´eilustradanaSe¸c˜ao5.7pormeiodaan´alise dosdadosdetrˆesestudos.Coment´arioss˜aoapresentados naSe¸c˜ao5.8.
5.2OmodelodeCox
Omodeloderegress˜aodeCoxpossibilitaaan´alisededados provenientes deestudosemquearesposta´eotempoat´eaocorrˆenciadeum eventode interesse,ajustandoporcovari´aveis.Paraocasoemquea´unicacovari´avel ´eumindicadordegrupos,omodeloassumeasuaformamaissimples.Esse casofoiapresentadobrevementenaSe¸c˜ao4.2e´econsideradonovamentea seguirparaintroduziromodelodeCox.
Suponhaumestudoqueconsistenacompara¸c˜aodostemposde sobrevidadedoisgruposdepacientesselecionadosaleatoriamenteparareceber otratamentonovo(grupo1)ouotratamentopadr˜ao(grupo2).Representandoafun¸c˜aotaxadefalhadoprimeirogrupopor λ1(t)eadosegundo por λ2(t),eassumindoproporcionalidadeentreestasfun¸c˜oes,tem-seque
λ1(t)
λ2(t) = K, emque K denotaaraz˜aodastaxasdefalha,constanteparatodotempo t deseguimentodoestudo.Se X ´eavari´avelindicadoradosgrupos,talque
1segrupo1 0segrupo2 e K =exp(βx),com x ovalorobservadode X,ent˜ao, λ(t | x)= λ0(t)exp(βx), (5.1) ouseja, λ(t | x)=
1(t)= λ0(t)exp(β),se x =1
2(t)= λ0(t),se x =0.
Aexpress˜ao(5.1)defineomodelodeCoxparauma´unicacovari´avel.De formagen´erica,para p covari´aveis,emque x =(x1,...,xp)′ denotaosseus valoresobservados,aexpress˜aogeraldomodelodeCoxficadadapor
(t | x)= λ0(t) g(β′ x), (5.2)
Cap´ıtulo6
Extens˜oesdomodelodeCox
6.1Introdu¸c˜ao
Algunsestudosenvolvemcovari´aveisqueapresentammudan¸casaolongo doper´ıododeacompanhamento.Porexemplo,oestadiamento dadoen¸ca podesofreraltera¸c˜oesduranteoestudo,ouadosedomedicamentoquimioter´apicopodemudarduranteotratamentodeumcˆancer. Seessasmudan¸casforemregistradaseincorporadasnaan´aliseestat´ıstica,inferˆencia maisprecisapodeserrealizadacomparada`aquelaquefazusodasmesmasmedidasregistradassomentenalinhadebase.Poroutrolado,an˜ao inclus˜aodessasmudan¸caspodeacarretarvieses.Essascovari´aveis,denominadasdependentesdotempo(outempo-dependentes),n˜aos˜aoajustadas adequadamentepelomodelodeCoxapresentadoemsuaformaoriginalno Cap´ıtulo5.Noentanto,talmodelopodeserestendidoparaacomodaras informa¸c˜oeslongitudinaisregistradasparaessascovari´aveis.
Emoutrassitua¸c˜oes,asuposi¸c˜aodetaxasdefalhaproporcionaispode n˜aoseratendida,oqueinviabilizaousodomodelodeCoxemsuaforma original.Paraenfrentaressassitua¸c˜oes,tamb´emforam propostosmodelos alternativos.Umdeles,denominadomodelodetaxasdefalha proporcionais estratificado,´eumaextens˜aodopr´opriomodelodeCox.Sobessemodelo, sup˜oe-sequeastaxasdefalhas˜aoproporcionaisemcadaestrato,masn˜ao entreeles.Outrosmodelosalternativosincluemodetempodevidaacele-
An´alisedesobrevivˆenciaaplicada radoapresentadonoCap´ıtulo4eoaditivodeAalen.Neste´ultimo,oefeito dascovari´aveis´eaditivonafun¸c˜aotaxadefalha,emvez demultiplicativo comonomodelodeCox.Napr´atica,essetipodemodelagemapresentavantagensedesvantagens.AprincipalvantagemdomodeloaditivodeAalen ´eadepossibilitaromonitoramentodoefeitodascovari´aveisaolongodo per´ıododeseguimentodoestudo,enquantoadesvantagem´e adepermitir valoresestimadosnegativosparaafun¸c˜aotaxadefalha.Estemodelon˜ao ´eumaextens˜aodomodelodeCoxe´eapresentadonoCap´ıtulo7.
Oobjetivodestecap´ıtulo´eapresentarduasextens˜oesdo modelodeCox: (i)omodelocomcovari´aveisdependentesdotempoe(ii)omodeloestratificado.Taismodeloss˜aoapresentadosnasSe¸c˜oes6.2e6.3,respectivamente.
Parailustrarousodessesmodelos,osdadosdetrˆesestudos s˜aoanalisadosnasSe¸c˜oes6.4a6.6.Oprimeirorefere-seaoestudodepacientesHIV descritonaSe¸c˜ao1.4.4.Osegundo,aodeleucemiapedi´atricadescritona Se¸c˜ao1.4.3eanalisadonoCap´ıtulo5,eo´ultimoaodeumestudorealizado comcrian¸casparticipantesdeumprogramahormonaldecrescimento.
6.2Modelocomcovari´aveisdependentesdotempo
Ascovari´aveisconsideradasnomodelodeCoxdescritonoCap´ıtulo5 forammedidasnoin´ıciodoestudooulinhadebase.Entretanto,existem covari´aveisques˜aomonitoradasduranteoestudoeosseus valorespodem mudaraolongodoper´ıododeacompanhamento.Umexemplodeestudo comessetipodecovari´avel´eodoprogramadetransplantes decora¸c˜aode Stanford(CROWLEY;HU,1977).Nesseestudo,ospacienteseramaceitos noprogramaquandosetornavamcandidatosaumtransplantedecora¸c˜ao. Quandosurgiaumdoador,aescolhadocandidatoquereceberiaocora¸c˜ao erarealizadaporumaequipedem´edicoscombaseemalgunscrit´erios.Algunspacientesmorreramsemreceberotransplante.Aformadealoca¸c˜aoestavafortementeviesadanadire¸c˜aodaquelespacientescommaiortempode sobrevida,poissomenteelesviveramosuficienteparareceberocora¸c˜ao.A utiliza¸c˜aodeumacovari´avelassumindoovalorzeropara aquelesesperando otransplanteeovalorumparaaquelescomcora¸c˜aotransplantado,serve
Cap´ıtulo7
ModeloaditivodeAalen
7.1Introdu¸c˜ao
OmodelodetaxasdefalhaproporcionaisdeCoxtornou-sepopular porapresentarinterpreta¸c˜aosimpleseatrativadosseus resultadosemtermosdaraz˜aodetaxasdefalha,serfacilmenteestendidoparaincorporar covari´aveisdependentesdotempoeestardispon´ıvelemv´arios softwares estat´ısticos.Poroutrolado,Aalen(1989)citoualgumaslimita¸c˜oesdomodelodeCox.Aprimeira´equeaproporcionalidadedastaxasdefalhapode n˜aoserv´alidae,emboraestasuposi¸c˜aosejacrucial,´e comumquealguns pesquisadores,porexemploda´aream´edica,utilizemomodelodeCoxsem proceder`adevidaverifica¸c˜ao.Al´emdisso,an˜aoviola¸c˜aodasuposi¸c˜aomencionadan˜aoimplicaqueaadequa¸c˜aodomodelodeCoxestejagarantida, vistoque,porexemplo,aformafuncionaldeumacovari´avel cont´ınuapode estarincorreta.Asegundalimita¸c˜ao´equeomodelodeCox n˜aopossibilitaadetec¸c˜aodemudan¸casnoefeitodascovari´aveisao longodotempo. Por´ultimo,asuposi¸c˜aodetaxasdefalhaproporcionais´e,emgeral,vulner´avel`asmudan¸casnon´umerodecovari´aveisnomodelo.Secovari´aveiss˜ao retiradasdomodelo,oumedidascomumn´ıveldeprecis˜aodiferente,a proporcionalidadedastaxasdefalhapodeserafetada.
Aslimita¸c˜oesmencionadasconduziramamodelosalternativosaodeCox paraafun¸c˜aotaxadefalha.Umdeles,omodelodetaxasdefalhaaditivo,
An´alisedesobrevivˆenciaaplicada
propostooriginalmenteporAalen(1980,1989),permiteque tantoosvaloresquantooefeitodascovari´aveisvariemaolongodotempo.Porexemplo, tantoadosagemdeummedicamentoquantooseuefeitopodemvariarao longodoacompanhamentodepacientes.Paraessassitua¸c˜oes,omodeloaditivodeAalencaracteriza-secomoumaalternativaaomodelo detaxasde falhaproporcionaisdeCox.CombasenomodelodeAalen,informa¸c˜oesdetalhadaspodemserobtidasarespeitodoefeito(oudainfluˆencia)decada covari´avelaolongodotempo.
AlgunsaspectosdiferenciamosmodelosdeCoxedeAalen.Nomodelo deCox,ascovari´aveisexercemefeitomultiplicativosobreafun¸c˜aotaxa defalha,enquantonodeAalen,elasexercemefeitoaditivo. Al´emdisso,o modelodeCox´esemiparam´etrico,comsuafun¸c˜aotaxadefalhadebase estimadadeforman˜aoparam´etricaeoefeitodascovari´aveisdeforma param´etrica.QuantoaomodelodeAalen,ele´ecompletamenten˜aoparam´etrico,nosentidodequefun¸c˜oess˜aoajustadasen˜aoparˆametros.Ouseja, noprocedimentodeestima¸c˜ao,omodelodeAalenfazusoapenasdeinforma¸c˜aolocal,oqueotornabastanteflex´ıvel.Oprocessodeestima¸c˜ao paraestemodelogeneralizaoestimadordeNelson-Aalenparaafun¸c˜ao taxadefalhaacumuladaapresentadonaSe¸c˜ao2.4.1.Outrasparticularidadesdestemodelo,principalmenteemrela¸c˜ao`asuaestruturalinear,podem serencontradasemAalenetal.(2008).Outrasreferˆencias importantess˜aoo artigodeAalen(1989)eolivrodeMartinusseneScheike(2006).Aplica¸c˜oes domodelopodemserencontradasemAnderseneVaeth(1989),Pereiraet al.(2007),Paganoetal.(2008)eXieetal.(2013),dentreoutros.
Estecap´ıtulo´ededicado`aapresenta¸c˜aodomodeloaditivodeAalen.As Se¸c˜oes7.2e7.3apresentamomodeloeom´etododem´ınimos quadradosutilizadoparasefazerinferˆenciassobrequantidades desconhecidase, tamb´em,sobrealgumasfun¸c˜oesdeinteresse.Testespara avaliaroefeito dascovari´aveiss˜aoabordadosnaSe¸c˜ao7.4.ASe¸c˜ao7.5apresentares´ıduos et´ecnicasgr´aficasparaavaliaraadequa¸c˜aodomodelo.Casosparticulares domodelodeAalens˜aotratadosnaSe¸c˜ao7.6eduasilustra¸c˜oesaparecem naSe¸c˜ao7.7.Algumasconsidera¸c˜oesfinalizamocap´ıtulonaSe¸c˜ao7.8.
Cap´ıtulo8
Censuraintervalaredadosgrupados
8.1Introdu¸c˜ao
Assitua¸c˜oesabordadasnoscap´ıtulosanterioresforamaquelasemque osindiv´ıduossobestudoapresentavamcomorespostaumtempoexatode falhaouumtempocensurado`adireita.Noentanto,dadosdesobrevivˆencia podem,eventualmente,serregistradosemintervalosdetempo.Nessescasos,ecomomencionadonaSe¸c˜ao1.3.2,tem-sedadosdesobrevivˆenciacom censuraintervalar.Essetipodedadosocorre,porexemplo, emestudos agronˆomicos,quandoasvisitas`asunidadesdecampos˜aorealizadasentre datasdistantes(COLOSIMO etal.,2000)ou,similarmente,emestudosagropecu´arios,quandoasavalia¸c˜oesdorebanhos˜aorealizadasentreper´ıodos espa¸cados(GIOLO etal.,2003).Elestamb´emaparecemcomfrequˆenciaem estudoscl´ınicoslongitudinais,quandoaocorrˆenciadoeventodeinteresse ´emonitoradaemvisitasm´edicasderotina(KIM etal.,1993; SUN,1996).
Emtaisestudos,otempoexatoemqueoeventodeinteresseocorreu´e usualmentedesconhecido.Paraosindiv´ıduosemqueoeventoocorreu,sabesesomentequefoiemumintervalodetempodenotadopor(L,U ],emque L<T ≤ U.Aprincipalraz˜aoparaaocorrˆenciadessetipodedados´e o monitoramentopoucor´ıgidodasunidadesamostrais.Porexemplo,parao estudodesinusitedescritonaSe¸c˜ao1.4.4,omonitoramentodospacientes foirealizadoacadatrˆesmesesnoconsult´oriom´edico.Assim,aocorrˆenciada
An´alisedesobrevivˆenciaaplicada sinusiteocorreuentreduasconsultasconsecutivas,emque odiagn´osticofoi negativonaprimeiraepositivonaseguinte.Casoomonitoramentodospacientestivessesidorealizadodiariamente,oquen˜ao´evi´avelnapr´atica,as censurasintervalaresdariamlugaratemposexatos.
Poroutrolado,aocorrˆenciadecensuras`adireitae`aesquerdacontinuamsendoposs´ıveisnessesestudos.Noqueserefere`ascensuras`adireita, elass˜aocaracterizadasporaquelassitua¸c˜oesemqueoeventodeinteresse n˜aoocorreuat´ea´ultimavisitae,sendoassim,assume-se,nestescasos, que T pertenceaointervalo(L, ∞),com L otempodecorridodesdeo in´ıciodoestudoat´ea´ultimavisitae U = ∞.Similarmente,ascensuras `aesquerdas˜aocaracterizadasporaquelassitua¸c˜oesem queoeventode interesseocorreuanterior`aprimeiravisita.Paraestescasos,assume-seque T ocorreunointervalo(0,U ],com L =0representandooin´ıciodoestudo e U otempodecorridodesdeoin´ıciodoestudoat´eaprimeiravisita.Al´em disso,seoeventodeinteresseocorreuexatamentenomomentodeumadas visitas,oque´epoucoprov´avel,maspodeeventualmenteacontecer,tem-se umtempoexatodefalha.Paraestescasos,considera-seque T = L = U.
Doquefoiapresentado,nota-sequeostemposexatos,bemcomoostemposcensurados`adireitae`aesquerda,s˜aocasosparticularesdedadosde sobrevivˆenciaintervalar.Portanto,dadosdesobrevivˆenciaintervalargeneralizamqualquersitua¸c˜aoemquepodeocorrercombina¸c˜oesdetemposde falha(exatosouintervalares)ecensuras`adireitae`aesquerda.
Umcasoparticulardedadosdesobrevivˆenciaintervalar,quetamb´em ´erelevantee´eabordadonestecap´ıtulo,s˜aoosdadosgrupados.Estetipo dedadosocorrequandotodasasunidadesamostraiss˜aomonitoradasnos mesmosinstantes.Umexemploqueilustraestasitua¸c˜ao´e odeumestudo emquetodasasunidadesamostraisforammonitoradasap´os7,14,21,28e 35diasdoin´ıciodoestudo(periodicidadesemanal).Se,contudo,umaparte dasunidadesamostraistivessesidomonitoradaacadacinco diaseaoutra acadasetedias,osdadosseriamdecensuraintervalaren˜ao grupados.Os dadosgrupadoss˜aofrequentementeassociados`assitua¸c˜oescomexcessode empates.Ressalta-sequeotermoempatetemsentidosomente paradados
Cap´ıtulo9
Riscoscompetitivos
9.1Introdu¸c˜ao
Eman´alisedesobrevivˆencia,existemsitua¸c˜oesemquecadaindiv´ıduo est´asujeitoaexperimentardiferentestiposdeeventose, emalgumasdelas,h´aapresen¸caderiscoscompetitivos,ouseja,apresen¸cadeeventos quecompetementresi.Umriscocompetitivo´edefinido,emgeral,como umeventocujaocorrˆenciaimpedeaocorrˆenciadoeventode interesseou alterafundamentalmenteaprobabilidadedesuaocorrˆencia.Umexemplo t´ıpicodeeventocompetitivo´eo´obito.Emumestudoemque oeventode interesse´e,porexemplo,o´obitoatribu´ıdoaumacausacardiovascular,o ´obitoatribu´ıdoaoutracausa(comoocˆancer)´eumevento competitivo, poisasuapresen¸caimpedeaocorrˆenciadoeventodeinteresse.
Riscoscompetitivostamb´empodemestarpresentesemestudosemque osdiferentestiposdeeventosincluemdesfechosn˜aofatais.Porexemplo,em umestudoemqueointeresseseconcentraemtrˆestiposdeeventos:diagn´osticodecˆancer,diagn´osticodedoen¸cacardiovasculare´obito,cadaum desseseventos´econsideradoumriscocompetitivoparaosdemais,pois quandoumdelesocorreimpedequeosoutrosdoisocorramprimeiro(AUSTIN etal.,2016).An˜aoocorrˆenciadeeventosat´eofinaldoestudooua perdadeseguimentodopacienteporraz˜oesn˜aorelacionadas`aquelassob estudo,caracterizamapresen¸cadecensuras`adireita.
An´alisedesobrevivˆenciaaplicada
Napresen¸caderiscoscompetitivos,osm´etodosconvencionaisdean´alise desobrevivˆenciatratamasobserva¸c˜oesdosindiv´ıduos queapresentam eventosdiferentesdoeventodeinteressecomocensuras.Contudo,proceder dessemodopodeviolarasuposi¸c˜aodecensuran˜aoinformativadiscutida noCap´ıtulo2,poisn˜ao´erazo´avelsuporqueosindiv´ıduosqueexperimentarameventosdiferentesdaqueledeinteresse(equeforamtratadoscomo censurados)sejamrepresentadosporaquelesquecontinuam sobobserva¸c˜ao.
Tendoemvistaqueasmetodologiasconvencionaisn˜aos˜aousualmente adequadasparaaan´alisededadosnapresen¸caderiscoscompetitivos, t´ecnicasespecializadass˜aoapresentadasnestecap´ıtuloparaaan´alisedesse tipodedados.OestimadordeKaplan-Meier´eumexemploemblem´atico destainadequa¸c˜ao,vistoqueelesubestimaafun¸c˜aodesobrevivˆenciana presen¸cadeeventoscompetitivos.Estainadequa¸c˜aodoestimadordeKaplanMeiernocontextoderiscoscompetitivosser´aabordadaaolongodocap´ıtulo.
Existeumavastaliteraturasobreriscoscompetitivospublicada,essencialmente,nasduasprimeirasd´ecadasdestes´eculo.Este fatoevidenciaa importˆanciadet´ecnicasespec´ıficasparadadosderiscos competitivosem v´ariassitua¸c˜oesdean´alisedesobrevivˆencia.Dentre aspublica¸c˜oes,trˆesdelasreceberammaisde500cita¸c˜oesat´eoin´ıciode2022:Pintilie(2006), Putteretal.(2007)eAustinetal.(2016).Demodogeral,osconceitose metodologiasapresentadosnestecap´ıtulobaseiam-senessastrˆesreferˆencias.
Parailustrarasmetodologiasapresentadas,s˜aoutilizadososdadosde umaamostraaleat´oriade600pacientesextra´ıdadoestudo analisadopor Oliveiraetal.(2021)descritonaSe¸c˜ao1.4.8.Nesteestudo,osautorescaracterizaramoperfildecrian¸caseadolescentescomidadeinferiora20anos hospitalizadosnoper´ıodode16/02/2020a09/01/2021comdiagn´ostico confirmadodeCovid-19.Osdados,obtidosdoSistemadeInforma¸c˜aode VigilˆanciaEpidemiol´ogicadaGripe(Sivep-Gripe),cont´eminforma¸c˜oessobreo´obito,altahospitalar,idade,sexoepresen¸cadecomorbidades.Neste exemplo,´obitoealtahospitalars˜aoeventoscompetitivos.
Estecap´ıtuloest´aorganizadodoseguintemodo.ASe¸c˜ao 9.2apresenta conceitosefun¸c˜oesimportantesnocontextoderiscoscompetitivos.An´alise
Cap´ıtulo10
Estudoscomfra¸c˜aodeimunes
10.1Introdu¸c˜ao
Umpressupostousualeman´alisedesobrevivˆencia´eadequetodososindiv´ıduossobestudoest˜aosujeitos`aocorrˆenciadoeventodeinteresse.Contudo,emalgumassitua¸c˜oesn˜ao´erazo´avelassumireste pressuposto,visto queumafra¸c˜aodapopula¸c˜aopoden˜aoestarsujeita`aocorrˆenciadoevento, pormaislongoquesejaoper´ıododeseguimento.Porexemplo,umafra¸c˜ao dasmulherescomremiss˜aocompletadocˆancerdemamapoden˜aoapresentararecidivadocˆancer,mesmosemonitoradasat´eofinalde suasvidas.Ou, ainda: a)umafra¸c˜aodosclientesdecertainstitui¸c˜aofinanceirapoden˜ao setornarinadimplente; b)umafra¸c˜aodeex-detentospoden˜aoreincidirno crime; c)umafra¸c˜aodaspessoasinfectadaspelaCovid-19poden˜aoira ´obitodevido`ainfec¸c˜ao,dentrev´ariosoutrosexemplos.
Dependendoda´areadepesquisa,afra¸c˜aodeindiv´ıduosquen˜aoest´asujeitaaoeventodeinteresse,mesmoseacompanhadosporumlongoper´ıodo, ´edenominadafra¸c˜aodecurados,oudeimunesaoevento,ou defidelizados, oudesobreviventesdelongadura¸c˜ao.Nota-sequeestesindiv´ıduosn˜aos˜ao censurasnosentidocl´assicodateoriadedadosdesobrevivˆencia.Contudo, osseustemposest˜aolimitadosaoper´ıododeseguimento,o quetornadif´ıcil distingui-losdostemposcensuradosocorridosemdecorrˆenciadot´ermino doestudo.Dessemodo,´eessencialinvestigaraexistˆenciadestafra¸c˜aode
An´alisedesobrevivˆenciaaplicada indiv´ıduose,emcasoafirmativo,consider´a-lanaan´alisedosdados.Seesta fra¸c˜aoforignorada,conclus˜oesincorretaspodemserobtidas.
ASe¸c˜ao10.2apresentaumaestrat´egiaqueauxiliaainvestigaraexistˆenciadeindiv´ıduosimunesaoevento.Modelosderegress˜aoutilizadoscom frequˆenciaparaaan´alisededadoscomfra¸c˜aodeimuness˜aoapresentados naSe¸c˜ao10.3.Aaplica¸c˜aodosmodelos´eilustradanaSe¸c˜ao10.4.
10.2Existˆenciadefra¸c˜aodeimunes
Aexistˆenciadeumafra¸c˜aodeindiv´ıduosimunesaoeventodeinteresse napopula¸c˜aodaqualaamostrafoiextra´ıda´eumacaracter´ısticaquese mostraevidenteemdiversosestudos.Contudo,parainvestig´a-la,´eessencial levaremconsidera¸c˜aoseotempodeseguimentofoilongoosuficientepara adetec¸c˜aodessafra¸c˜ao,casoelaexista.Definiroqu˜ao longooseguimento deveserdependeda´areadepesquisa.Emalgunsestudos,umseguimento dealgunsdiasoumesespodeserconsideradosuficiente,enquantoemoutros haver´aanecessidadedeumseguimentomaior.
Umaestrat´egiasimplesparainvestigaraexistˆenciadeindiv´ıduosimunes napopula¸c˜ao´eprocederaumaan´aliseexplorat´oriacom basenoestimador n˜aoparam´etricodeKaplan-MeierapresentadonoCap´ıtulo2.Napresen¸ca deimunes,umacaracter´ısticadafun¸c˜aodesobrevivˆencia S(t)´eadequeela decresce,masn˜aoatingeovalorzeroquandootempo t deseguimentotende aoinfinito,ou,equivalentemente,afun¸c˜aodedistribui¸c˜ao F (t)=1 S(t) cresce,masn˜aoatingeovalor1quando t tendeaoinfinito.Ouseja,
)= π< 1 emque(1 π)denotaapropor¸c˜aodeimunesdapopula¸c˜aoe,consequentemente, π correponde`apropor¸c˜aoden˜aoimunes.
Pelofatode S(t)n˜aoatingirovalorzeroe,emconsequˆencia, F (t)n˜ao atingirovalor1,elass˜aodenominadasfun¸c˜aodesobrevivˆenciaimpr´opriae fun¸c˜aodedistribui¸c˜aoimpr´opria,respectivamente. Umaspectoimportante dedadosdesobrevivˆenciacomfra¸c˜aodeimunes´eodequeosindiv´ıduos
Cap´ıtulo11
An´alisedesobrevivˆenciamultivariada
11.1Introdu¸c˜ao
Noscap´ıtulosanteriores,v´ariosm´etodosestat´ısticosforamapresentadosparaaan´alisededadosdesobrevivˆencia.Paratodoseles,asuposi¸c˜ao consideradafoiadequeostemposdesobrevidadeindiv´ıduosdistintoss˜ao independentes.Emboraestasuposi¸c˜aosejav´alidaparamuitosestudos,ela poden˜aoserparaoutros.Porexemplo,h´asitua¸c˜oesemqueostemposde sobrevidas˜aoobservadosemgruposdeindiv´ıduose,dentrodecadagrupo, ostempospodemn˜aosermutuamenteindependentes.Estesgrupospodem serformadosporgˆemeos,indiv´ıduosdeumamesmafam´ılia,animaisde umamesmaninhada,dentreoutros.Paraessescasos,´erazo´avelsupora existˆenciadecorrela¸c˜aoentreostemposdosindiv´ıduosdeummesmogrupo. Ignorarapresen¸cadestacorrela¸c˜aopodeconduzir`aestimativasviesadas davariˆanciadosestimadores(HOUGAARD,2000).
Al´emdassitua¸c˜oesmencionadas,h´av´ariasoutrasemqueasuposi¸c˜ao deindependˆenciadostempospoden˜aoserv´alida.Umadelasocorrequando cadaunidadeamostralest´asujeitaam´ultiploseventosda mesmanatureza, denominadoseventosrecorrentes.Porexemplo:ataquesepil´eticos,ataques deasma,crisesdeenxaqueca,falhasdeummesmoequipamento el´etrico, dentreoutros.Nessescasos,oevento´eobservadomaisdeumavezparacada unidadeamostrale,sendoassim,tamb´em´erazo´avelsupor aexistˆenciade
An´alisedesobrevivˆenciaaplicada correla¸c˜aoentreostemposdeumamesmaunidade.Nessassitua¸c˜oes,asuposi¸c˜aodeindependˆenciaentreostempostamb´empoden˜ao serv´alida(COOK; LAWLESS,2007, AMORIM;CAI,2015).
Dentreosmodelospropostosnaliteraturaparaanalisardadosdesobrevivˆenciamultivariadosest´aomodelodefragilidade(OAKES,1992).Para estemodelo,umefeitoaleat´orio,denominadofragilidade eman´alisedesobrevivˆencia,´eintroduzidoparacadagrupo(ouparacadaindiv´ıduocom m´ultiploseventos)afimdemodelaracorrela¸c˜aoentreosseustempos.Condicionalaoefeitoaleat´orio,omodeloassumequeostempos s˜aoindependentes.Ressalta-sequeomodelodefragilidadetamb´empodeserutilizadopara aan´alisededadosdesobrevivˆenciaunivariados(VAUPEL etal.,1979).Contudo,oefeitoaleat´oriointroduzidonomodeloparacadaindiv´ıduotemum significadodiferentedaqueleconsideradoparadadosdesobrevivˆenciamultivariados.Nocontextounivariado,afragilidade´eumamedidadeheterogeneidadedosindiv´ıduos,enquantonocontextomultivariado´etamb´em umamedidadeassocia¸c˜ao.
Adicionalaomodelodefragilidade,outrosmodelostamb´em forampropostosparaaan´alisededadosdesobrevivˆenciamultivariados,dentreeles, omodeloAndersen-Gill(ANDERSEN;GILL,1982).Paraestemodelo,inferˆenciasobreosparˆametros´erealizadaapartirdoajuste queignoraacorrela¸c˜aoentreostemposdeummesmoindiv´ıduo.Isto´e,assume-se,inicialmente,que,condicional`ascovari´aveis,ostemposde sobrevivˆencias˜ao independentes.Emseguida,umacorre¸c˜aoparaavariˆanciadosparˆametros estimados´erealizadaafimdeseobterestimativasconsistentesparaesta quantidade.Umavantagemdestemodelo´ean˜aocomplexidadecomputacional.Paraestemodelo,tem-se,ainda,interpreta¸c˜aopopulacionalparaos parˆametros.Paraomodelodefragilidade,ainterpreta¸c˜ao´eintragrupos.
Estecap´ıtulotemcomoobjetivoapresentarosmodelosmais utilizados paraaan´alisededadosdesobrevivˆenciamultivariados.Aten¸c˜aoespecial ´edadaaomodelodefragilidadegamanocontextomultivariado.Optou-se porescreverumcap´ıtulomenost´ecnico,citandoartigosrelevantesdaliteratura,evoltadoparaaplica¸c˜oes.ASe¸c˜ao11.2fazumaavalia¸c˜aodaescala
Enrico Antônio Colosimo
Professor do Departamento de Estatística da UFMG. Ph.D. em Estatística pela University of Wisconsin-Madison, Estados Unidos. Foi editor-chefe do Brazilian Journal of Probability and Statistics no período de 2019 a 2020. É coautor do livro Confiabilidade: análise de tempo de falha e testes de vida acelerados. Suas áreas de interesse são: métodos estatísticos em análise de sobrevivência, confiabilidade/sistemas reparáveis e dados longitudinais.
Suely Ruiz Giolo
Professora do Departamento de Estatística da UFPR. Licenciada em Matemática e Bacharel em Estatística pela Unesp, Mestre em Estatística pela Unicamp e Doutora em Estatística e Experimentação Agronômica pela Esalq-USP e pela Lancaster University, Inglaterra. Realizou pós-doutorado em Ciências Biológicas no InCor-FMUSP e no IME-USP. É autora do livro Introdução à análise de dados categóricos com aplicações.
Sobre o livro
Este livro aborda conceitos básicos, técnicas não paramétricas e modelos de regressão para a análise de dados de sobrevivência. São apresentados os modelos de Cox, de Aalen e o de fragilidade, bem como modelos para a análise de dados de sobrevivência intervalar e grupados. Os tópicos adicionais contemplados nesta segunda edição compreendem métodos e modelos para a análise de dados nos contextos de riscos competitivos e de fração de imunes. Com o propósito de ilustrar as metodologias expostas, vários exemplos reais são analisados no texto. Para a execução das análises foi adotado o software estatístico R, de domínio público. Os comandos utilizados estão no endereço eletrônico https://docs.ufpr.br/~giolo/asa. O livro é voltado para alunos de cursos de Estatística, bem como para alunos, profissionais e pesquisadores de outras áreas (Saúde, Biológicas, Ciências Humanas, Engenharias etc.), que tenham interesse em metodologias para a análise de dados de sobrevivência.
ABE - PROJETO FISHER
