Estudo by eduribeiroph@gmailcom

MONOGRAFIA DO PRODUTO

ÍNDICE

MONOGRAFIA DO PRODUTO

PARTE I: INFORMAÇÕES GERAIS

Cápsulas de 30mg, 50mg e 70mg

RESUMO DAS INFORMAÇÕES DO PRODUTO

INDICAÇÕES E USO CLÍNICO

CONTRAINDICAÇÕES

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

REAÇÕES ADVERSAS

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Estimulante do Sistema Nervoso Central

DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO

Para o Tratamento do Transtorno do Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH)

SUPERDOSAGEM

AÇÃO E FARMACOLOGIA CLÍNICA

ARMAZENAMENTO E ESTABILIDADE

FORMAS DE DOSAGEM, COMPOSIÇÃO E EMBALAGEM

PARTE II: INFORMAÇÕES CIENTÍFICAS INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

ESTUDOS CLÍNICOS

FARMACOLOGIA DETALHADA

TOXICOLOGIA

PARTE III: BULA DO PRODUTO

Shire Farmacêutica Brasil Ltda. Av. Nações Unidas, nº 14.171 – 5º andar Torre Ebony – São Paulo – SP – Brasil CEP 04794-000

* Marca depositada

Data da Elaboração: Janeiro/2011

BULA PACIENTE

BULA PROFISSIONAL DE SAÚDE

REFERÊNCIAS

Parte I: informações gerais

indicações e uso clínico

VENVANSE*

Cápsulas de dimesilato de lisdexanfetamina

RESUMO DAS INFORMAÇÕES DO PRODUTO Forma / Concentração de Dose

Excipientes

Os ingredientes inativos consistem de croscarmelose sódica, Cápsulas de Oral

30mg, 50mg, 70mg

estearato de magnésio, celulose microcristalina e casca da cápsula contendo gelatina, dióxido de titânio e um ou mais dos seguintes: FD&C Amarelo No. 6, FD&C Azul No. 1, FD&C Vermelho No. 3, FDA/E172 Óxido de Ferro Preto, FDA/E172 Óxido de Ferro Amarelo.

S48

VENVANSE* é indicado como parte integrante de um programa de tratamento completo para o TDAH que pode incluir outras medidas (psicológicas, educacionais/vocacionais, sociais) para pacientes com esta síndrome. O tratamento com medicamentos pode não ser indicado para todos os pacientes com TDAH. O tratamento com medicamentos não se destina a pacientes que exibam sintomas secundários a fatores ambientais e/ou outros transtornos psiquiátricos primários, incluindo psicose. É essencial um posicionamento educacional/vocacional apropriado em pacientes com este diagnóstico, sendo a intervenção psicossocial geralmente útil. Quando não forem suficientes medidas corretivas isoladas, a decisão de prescrever um tratamento com medicamentos dependerá da avaliação do médico sobre a cronicidade e gravidade dos sintomas na criança e do nível de comprometimento funcional.

Para o Tipo Hiperativo-Impulsivo, pelo menos seis dos nove seguintes sintomas devem ter persistido por pelo menos 6 meses: - inquietação/aborrecimento, - incapacidade de permanecer sentado, - corrida/escalada inapropriada, - dificuldade em executar atividades tranquilas, - incapacidade de ficar quieto, - fala excessiva, - respostas impensadas, - comportamento impaciente, - comportamento intrusivo.

PARTE I: INFORMAÇÕES GERAIS

Via de Administração

Necessidade de um Programa Abrangente de Tratamento

- hábito de perder as coisas, - facilidade em se distrair, - esquecimento.

mg 104

Para um diagnóstico de Tipo Combinado, devem ser atendidos ambos os critérios de desatenção e hiperatividadeimpulsividade.

Uso em Longo Prazo

Considerações Especiais sobre o Diagnóstico

Apesar de haver publicações referentes a estudos clínicos com crianças que avaliaram seu uso por tempo algo mais prolongado (Findling et al, 2008 - 12 meses e Findling et al, 2009 – 7 semanas), a eficácia de VENVANSE* para uso em longo prazo, ou seja, por mais de 4 semanas, não foi sistematicamente avaliada nos estudos controlados. Deste modo, o médico que eleger o uso de VENVANSE* por períodos prolongados deve reavaliar periodicamente a utilidade em longo prazo do medicamento para um determinado paciente (ver Dose e Administração).

A etiologia específica do TDAH é desconhecida, não havendo um teste diagnóstico único. O diagnóstico adequado requer o uso não somente de recursos médicos/clínicos, mas também recursos psicológicos, educacionais e sociais especiais. O aprendizado pode ou não estar prejudicado. O diagnóstico deve se basear em uma história completa e avaliação do paciente e não somente na presença do número necessário de características do DSM-IV-TR.

Melhora Significativa dos Sintomas

>70% de Redução no Escore ADHD-RS em 12 meses

Uso Pediátrico VENVANSE* (dimesilato de lisdexanfetamina) é indicado para o tratamento do Transtorno do Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) em crianças com idade entre 6 e 12 anos.

3o mês

4o mês

5o mês

6o mês

7o mês

8o mês

9o mês

10o mês

11o mês

12o mês

2o mês

20 15

10 5

N =146 em 12 meses. *P<0,0001 em comparação com os pacientes no início do estudo. Findling RL, et al. Apresentado no: 160 Reunião Anual da Associação Americana de Psiquiatria, 19-24 maio de 2007, San Diego, CA, 2.

Endpoint

3a Semana

2a Semana

1a Semana

O diagnóstico de TDAH (DSM-IV-TR ) implica na presença de sintomas hiperativos-impulsivos e/ou de desatenção (inatenção) que causam prejuízo, estando presentes antes

Para o Tipo Desatento, pelo menos seis dos nove seguintes sintomas devem ter persistido por pelo menos 6 meses: - falta de atenção a detalhes/erros por descuido, - falta de atenção sustentada, - ouvinte desatento, - incapacidade de concluir tarefas, - falta de organização, - relutância em realizar tarefas que requeiram esforço mental prolongado,

Baseline

VENVANSE* não é atualmente indicado para uso em adolescentes (13 a 17 anos de idade) ou em adultos (acima de 18 anos de idade). VENVANSE* não foi sistematicamente estudado e, portanto, não é indicado para uso na população geriátrica (>65 anos de idade).

4a Semana

Adolescentes, Adultos e Idosos

da idade de 7 anos. Os sintomas devem ser persistentes, devem ser mais graves do que se observa tipicamente em indivíduos com um nível comparável de desenvolvimento, devem causar prejuízo clinicamente significativo, por exemplo, no funcionamento social, acadêmico ou ocupacional, devendo estar presentes em dois ou mais contextos, por exemplo, escolar (ou no trabalho) e em casa. Os sintomas não devem ser melhor representados por outro transtorno mental.

ADHD-RS - Pontuação Total

INDICAÇÕES E USO CLÍNICO

Parte I: informações gerais

contra-indicações

advertências e precauções

Crianças (<6 anos de idade) As anfetaminas não são recomendadas para crianças com menos de 3 anos de idade. VENVANSE* não foi estudado em crianças com idade inferior a 6 anos.

CONTRAINDICAÇÕES VENVANSE* não deve ser utilizado no caso de: •

Arteriosclerose avançada,

•

Doença cardiovascular sintomática,

•

Hipertensão de grau moderado a grave,

•

Hipertireoidismo,

•

Glaucoma,

•

Conhecida hipersensibilidade ou idiossincrasia às aminas simpatomiméticas,

•

Alergia a anfetaminas ou a componentes do VENVANSE* ou seu recipiente

•

Estados de agitação

•

Pacientes com histórico de abuso de drogas

•

Durante ou dentro de 14 dias após a administração de inibidores da monoamina-oxidase devido ao risco de crises hipertensivas (ver Seção Interação Medicamentosa).

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Geral A menor quantidade viável de anfetamina deve ser prescrita ou dispensada de uma vez a fim de minimizar a possibilidade de superdosagem. VENVANSE* deve ser usado com cautela em pacientes que utilizem outros fármacos simpatomiméticos.

Cardiovascular Uso Inadequado e Eventos Adversos Graves Cardiovasculares O uso inadequado das anfetaminas pode causar graves eventos adversos cardiovasculares e morte súbita. Anormalidades Cardíacas Estruturais Pré-existentes ou Outros Problemas Cardíacos Graves e Morte Súbita Morte súbita foi relatada com fármacos simpatomiméticos usados para o tratamento do TDAH em doses terapêuticas

em crianças/adolescentes com anormalidades cardíacas estruturais ou outros problemas cardíacos graves. Embora determinados problemas cardíacos graves por si só apresentem um elevado risco de morte súbita, os fármacos simpatomiméticos geralmente não devem ser usados em crianças/adolescentes com conhecidas anormalidades cardíacas estruturais graves ou outros problemas cardíacos graves (por exemplo, cardiomiopatia, anormalidades graves de ritmo cardíaco), que podem aumentar a sua vulnerabilidade aos efeitos simpatomiméticos dos fármacos para TDAH (ver também Contra-indicações). Adultos Morte súbita, AVC e infarto do miocárdio foram relatados em adultos usando fármacos estimulantes nas doses habituais para TDAH. Embora também seja desconhecido o papel dos estimulantes nesses casos adultos, os adultos são mais propensos do que as crianças a manifestar anormalidades cardíacas estruturais graves, cardiomiopatia, anormalidades graves de ritmo cardíaco, doença arterial coronariana ou outros problemas cardíacos graves. Em geral, adultos com tais anormalidades também não devem ser tratados com fármacos estimulantes (ver Contra-indicações). Hipertensão e Outros Quadros Cardiovasculares As medicações simpatomiméticas podem causar um aumento modesto na pressão arterial média e na frequência cardíaca média, sendo possível que alguns indivíduos apresentem maiores aumentos. Embora não seja esperado que alterações médias por si só apresentem consequências em curto prazo, todos os pacientes devem ser monitorados para maiores alterações na frequência cardíaca e na pressão arterial. É recomendada cautela ao tratar pacientes cujos quadros clínicos subjacentes possam ser afetados por aumentos da pressão arterial ou na frequência cardíaca; por exemplo, aqueles com hipertensão pré-existente, insuficiência cardíaca, infarto recente no miocárdio ou arritmia ventricular (ver também Contra-indicações). A pressão arterial e o pulso devem ser monitorados em intervalos apropriados em pacientes que estejam usando VENVANSE* (dimesilato de lisdexanfetamina), especialmente em pacientes com hipertensão. Avaliando o Estado Cardiovascular em Pacientes que Estejam Sendo Tratados com Medicações Simpatomiméticas Teoricamente, todos os fármacos para tratamento do TDAH têm um potencial farmacológico de aumentar o risco de morte súbita/cardíaca. Embora faltem evidências confirmando um incremento no risco para eventos adversos cardíacos decorrentes do tratamento com medicações para TDAH, esse risco potencial deve ser considerado pelos médicos. Todos os fármacos com efeitos simpatomiméticos prescritos no tratamento do TDAH devem ser usados com cautela em pacientes que: a) pratiquem exercícios ou atividades extenuantes; b) usem outros fármacos simpatomiméticos ou c) tenham histórico familiar de morte súbita/cardíaca.

Os pacientes que estejam sendo cogitados para tratamento com medicações simpatomiméticas devem ter um levantamento cuidadoso de seu histórico (incluindo avaliação de história familiar de morte súbita ou arritmia ventricular) e exame físico para avaliar a presença de doença cardíaca, devendo receber avaliação cardíaca adicional se os achados sugerirem tal doença (por exemplo, eletrocardiograma e ecocardiograma). Os pacientes que desenvolverem sintomas como dor no peito ao esforço, síncope inexplicada ou outros sintomas sugestivos de doença cardíaca durante o tratamento com estimulantes devem passar por uma avaliação cardíaca imediata.

Efeitos sobre o Peso e Supressão do Crescimento em Longo Prazo Crianças em Estudos Clínicos com VENVANSE* Em um estudo controlado com lisdexanfetamina em crianças com idade entre 6 e 12 anos, a perda média de peso em relação à linha de base após 4 semanas de tratamento foi de -0,40; -0,86 e -1,13 kg, respectivamente, para pacientes recebendo doses de 30mg, 50mg e 70mg de lisdexanfetamina, comparado a um ganho de peso de 0,45 kg em pacientes que receberam placebo. Doses mais elevadas foram associadas a maior perda de peso com 4 semanas de tratamento. O acompanhamento cuidadoso do peso em crianças com idade entre 6 e 12 anos que receberam lisdexanfetamina durante 12 meses sugere que as crianças que foram sistematicamente medicadas (ou seja, tratamento por 7 dias da semana ao longo do ano) apresentaram uma taxa de crescimento lenta com base no peso corporal, como demonstrado pela alteração média normalizada pela idade e sexo em relação à linha de base no percentil de -13,4 durante 1 ano (com percentil médio na linha de base e com 12 meses sendo de 60,6 e 47,2; respectivamente). Deste modo, o crescimento deve ser monitorado durante o tratamento com estimulantes, podendo ser necessário interromper o tratamento nos pacientes que não estiverem crescendo ou ganhando peso como esperado. Uso de Estimulantes em Adolescentes e Crianças Dados publicados para outros estimulantes relatam que, em crianças com idade entre 7-10 anos, ocorre uma desaceleração temporária no índice de crescimento sem evidência de recuperação (rebote) no crescimento durante este período de desenvolvimento. Em um estudo controlado com anfetamina (razão do enantiômero d para l de 3:1) realizado em adolescentes, a alteração média no peso em relação à linha de base nas 4 semanas iniciais de tratamento foi de –0,49 kg e de –1,27 kg, respectivamente, para pacientes que estavam recebendo 10mg e 20mg de anfetamina (razão do enantiômero d para l de 3:1). Doses maiores foram associadas a maior perda de peso nas 4 semanas iniciais de tratamento. Os dados publicados são inadequados para determinar se o uso crônico de anfetaminas em crianças pode ser causalmente associado à supressão no crescimento.

Carcinogênese, Mutagênese, Reprodução e Teratologia Ver Estudos de Toxicologia – Carcinogenicidade, Estudos de Mutagenicidade e Reprodução e Teratologia para discussão dos dados em animais. Suscetibilidade para Dependência Existem relatos de amplo abuso das anfetaminas em geral. Foram relatadas: tolerância, extrema dependência psicológica e incapacidade social grave. Existem relatos de pacientes que aumentaram a dose para níveis muitas vezes maiores do que a recomendada. A interrupção abrupta após administração prolongada de alta dose resulta em fadiga extrema e depressão mental; também foram observadas alterações no eletroencefalograma (EEG) no sono. É, portanto, recomendada supervisão cuidadosa durante a retirada do fármaco. Manifestações de intoxicação crônica com anfetaminas podem incluir dermatoses graves, insônia acentuada, irritabilidade, hiperatividade e alterações na personalidade. A manifestação mais grave de intoxicação crônica é psicose, em geral clinicamente indistinguível da esquizofrenia.

VENVANSE*: Estudos em Humanos Em um estudo sobre suscetibilidade para abuso do fármaco em humanos, quando doses orais equivalentes de 100mg de VENVANSE* e 40mg de sulfato de d-anfetamina de liberação imediata foram administradas em indivíduos com histórico de abuso de drogas, VENVANSE* 100mg (quase uma vez e meia a dose máxima recomendada) produziu respostas subjetivas em uma escala de “Efeitos de Gostar da Droga” (parâmetro primário) que foram significativamente menores do que com 40 mg de d-anfetamina de liberação imediata. No entanto, a administração oral de 150mg de VENVANSE* (mais de duas vezes a dose máxima recomendada) produziu aumentos nas respostas subjetivas positivas nesta escala que foram estatisticamente indistinguíveis das respostas subjetivas positivas produzidas por 40mg de d-anfetamina oral de liberação imediata e 200mg de dietilpropiona. A administração intravenosa de 50mg de lisdexanfetamina a indivíduos com histórico de abuso de drogas produziu respostas subjetivas positivas nas escalas que mediram “Gostar da Droga”, “Euforia”, “Efeitos da Anfetamina”, e “Efeitos da Benzedrina” que não foram significativamente diferentes do placebo. A administração de uma dose de 20mg de d-anfetamina intravenosa produziu respostas subjetivas positivas nessas escalas.

VENVANSE*: Estudos em Animais Em estudos em animais, a lisdexanfetamina produziu efeitos comportamentais qualitativamente similares ao do estimulante do SNC d-anfetamina. Em macacos treinados para autoadministrar cocaína, lisdexanfetamina intravenosa manteve uma taxa de auto-administração estatisticamente menor do que para cocaína, mas maior que o placebo.

Parte I: informações gerais

advertências e precauções

reações adversas

Psiquiátrico Psicose Pré-Existente A experiência clínica sugere que em pacientes psicóticos, a administração de estimulantes pode exacerbar os sintomas de distúrbio de comportamento e transtorno do pensamento. Doença Bipolar Cuidado especial deve ser tomado ao usar estimulantes no tratamento do TDAH em pacientes com transtorno bipolar comórbido devido ao risco de possível indução de um episódio misto/maníaco em tais pacientes. Antes de iniciar o tratamento com um estimulante, os pacientes com sintomas depressivos comórbidos devem passar por triagem adequada para determinar se eles estão em risco de desenvolver transtorno bipolar; tal triagem deve incluir uma história psiquiátrica detalhada, incluindo uma história familiar de suicídio, transtorno bipolar e depressão. Emergência de Novos Sintomas Psicóticos ou Maníacos Sintomas psicóticos ou maníacos emergentes do tratamento, como por exemplo, alucinações, pensamentos delirantes ou mania em crianças / adolescentes sem uma história anterior de doença psicótica ou mania podem ser causados por estimulantes em doses terapêuticas. Se ocorrerem tais sintomas, deve ser considerado um possível papel causal do estimulante, podendo levar apropriadamente à descontinuação do tratamento (ver também Contraindicações). Em uma análise combinada de múltiplos estudos de curto prazo, placebo controlados, tais sintomas ocorreram em cerca de 0,1% (4 pacientes apresentando eventos entre 3482 expostos ao metifenidato ou anfetamina durante várias semanas nas doses habituais) dos pacientes tratados com estimulantes comparado a 0 em pacientes que receberam placebo. Agressão Comportamento agressivo ou hostilidade é frequentemente observado em crianças / adolescentes com TDAH, havendo relatos em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização de alguns medicamentos indicados para o tratamento do TDAH. Embora não existam evidências sistemáticas demonstrando que os estimulantes causem comportamento agressivo ou hostilidade, os pacientes que iniciam o tratamento para TDAH devem ser monitorados quanto ao aparecimento ou agravamento de comportamento agressivo ou hostilidade.

riormente com anormalidades no EEG e na ausência de convulsões e, muito raramente, em pacientes sem uma história de convulsões e sem evidência EEG anterior de convulsões. O fármaco deve ser descontinuado na presença de convulsões.

Pacientes Pediátricos (<6 anos de idade)

Tiques

Foi conduzido um estudo em ratos jovens que receberam doses orais de 4, 10 ou 40mg/kg/dia de lisdexanfetamina do dia 7 ao dia 63 de idade. Essas doses são aproximadamente 0,3; 0,7 e 3 vezes a dose diária máxima recomendada em humanos de 70mg em uma base mg/m . Foram observadas reduções relacionadas à dose no consumo alimentar, no ganho de peso e no comprimento cabeça-nádega; após um período de recuperação livre de fármaco de quatro semanas, houve recuperação significativa no peso corporal e no comprimento cabeça-nádega nas fêmeas, porém com redução ainda substancial em machos. Houve atraso na abertura vaginal em fêmeas na dose mais alta, porém não houve efeitos do fármaco na fertilidade quando os animais foram cruzados a partir do dia 85 de vida.

Existem relatos que as anfetaminas exacerbam os tiques motores ou fônicos e a síndrome de Tourette. Deste modo, o uso de medicações estimulantes deve ser precedido por uma avaliação clínica cuidadosa para tiques e síndrome de Tourette nos pacientes e em suas famílias.

Oftalmológico Foram relatadas dificuldades para acomodação visual e visão embaçada com o uso de tratamento estimulante (ver também Contraindicações).

Populações Especiais Mulheres Gestantes VENVANSE* não teve efeitos aparentes no desenvolvimento ou sobrevida embriofetal quando administrado oralmente a ratas e coelhas prenhes ao longo do período da organogênese em doses de até 40 e 120mg/kg/dia, respectivamente. Essas doses são aproximadamente 2,7 e 16 vezes, respectivamente, a dose máxima recomendada de 70mg/dia em uma base de área de superfície corporal em mg/m (ver Toxicologia).

As anfetaminas não são recomendadas para crianças com menos de 3 anos de idade. VENVANSE* não foi estudado em crianças com idade inferior a 6 anos.

Em um estudo em que cães jovens, com 10 semanas de idade, receberam lisdexanfetamina por 6 meses, foi observada redução no ganho de peso corporal em todas as doses testadas (2, 5 e 12mg/kg/dia, que são aproximadamente 0,5; 1 e 3 vezes a dose diária máxima recomendada em humanos em uma base mg/m ). Este efeito foi parcialmente ou completamente revertido durante um período de recuperação livre de fármaco de quatro semanas. 2

REAÇÕES ADVERSAS

É desconhecido o efeito do VENVANSE* sobre o trabalho de parto e parto em humanos. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres gestantes. Houve um relato de deformidade óssea congênita grave, fistula traqueoesofágica e atresia anal (com VATER associado) em um bebê nascido de uma mulher que tomou sulfato de d-anfetamina com lovastatina durante o primeiro trimestre de gestação. Efeitos Não teratogênicos Bebês nascidos de mães dependentes de anfetaminas apresentam um risco maior de parto prematuro e baixo peso ao nascer. Esses bebês também podem apresentar sintomas de abstinência, demonstrado pelos relatos de disforia, incluindo agitação e significativa lassitude.

Neurológico

As anfetaminas devem ser usadas durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco ao feto.

Convulsões

Mulheres Lactantes

Existem algumas evidências clínicas de que os estimulantes podem reduzir o limiar convulsivo em pacientes com história anterior de convulsões, em pacientes ante-

As anfetaminas são excretadas no leite humano. As mães em tratamento com anfetaminas devem ser aconselhadas a absterse do aleitamento.

Aspectos Gerais das Reações Adversas ao Fármaco O programa de desenvolvimento pediátrico pré-comercialização para VENVANSE* incluiu exposição de um total de 401 participantes de estudos clínicos (345 pacientes pediátricos e 56 indivíduos adultos saudáveis). Desses, 345 pacientes pediátricos (idade entre 6 e 12 anos) foram avaliados em dois estudos clínicos controlados (um grupo paralelo e um cruzado), um estudo aberto de extensão e um estudo de farmacologia clínica de dose única. As informações incluídas nesta seção se baseiam nos dados do estudo clínico controlado com grupo paralelo de 4 semanas em pacientes pediátricos com TDAH. As reações adversas foram avaliadas a partir da coleta de eventos adversos, resultados dos exames físicos, sinais vitais, pesos corporais, análises laboratoriais e eletrocardiográficas (ECG). Os eventos adversos durante a exposição foram obtidos principalmente por um levantamento geral e registrados pelos investigadores clínicos usando terminologia de sua própria escolha. Consequentemente, não é possível fornecer uma estimativa significativa da proporção de indivíduos apresentando eventos adversos sem primeiramente agrupar os tipos similares de eventos em um número menor de categorias padronizadas de eventos. Nas tabelas e listas que se seguem, foi usada a terminologia MedDRA para classificar os eventos adversos relatados.

As frequências declaradas de eventos adversos representam a proporção de indivíduos que apresentaram, pelo menos uma vez, um evento adverso emergente do tratamento do tipo listado. As reações adversas ao fármaco observadas com o tratamento com VENVANSE* refletem principalmente os efeitos colaterais comumente associados ao uso de anfetamina. Em estudos clínicos, aproximadamente um terço dos indivíduos pediátricos tratados com VENVANSE* relatou apetite reduzido e insônia. Outras reações adversas bastante comuns incluem: boca seca, cefaleia e dor abdominal superior. Os efeitos colaterais dos estimulantes geralmente ocorrem no início do tratamento e tendem a diminuir com o tempo . 8

Eventos adversos Associados a Descontinuação do Tratamento Nove por cento (20/218) dos pacientes tratados com VENVANSE* descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos em comparação a 1% (1/72) dos que receberam placebo. Os eventos adversos que mais frequentemente levaram a descontinuação e foram considerados como relacionados ao fármaco (ou seja, levando à descontinuação em pelo menos 1% dos pacientes tratados com VENVANSE* e em uma taxa de pelo menos o dobro do placebo) foram critérios de voltagem ECG para hipertrofia ventricular, tique, vômito, hiperatividade psicomotora, insônia e erupção cutânea (2/218 para cada; 1%).

Reações Adversas do Fármaco no Estudo Clínico Como os estudos clínicos são conduzidos sob condições bastante específicas, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos podem não refletir as taxas observadas na prática, não devendo ser comparadas às taxas dos estudos clínicos de outro fármaco. As informações sobre as reações adversas do fármaco dos estudos clínicos são úteis em identificar os eventos adversos relacionados ao fármaco e obter suas taxas aproximadas. Os eventos adversos relatados em um estudo clínico de 4 semanas em pacientes pediátricos tratados com VENVANSE* (incidência de 1% ou maior) que tiveram taxas maiores do que o observado em pacientes tratados com placebo estão apresentados na Tabela 1. O estudo clínico pediátrico consistiu de um estudo de fase 3, randomizado, multicêntrico, duplo cego, em grupos paralelos, placebo controlado, em 290 crianças com idade entre 6-12 anos com TDAH. As reações adversas do fármaco com as maiores taxas de incidência nos indivíduos no grupo de tratamento VENVANSE* combinado foram: redução no apetite, insônia, dor abdominal superior, cefaleia, irritabilidade, vômito, peso reduzido e náusea. Todas essas reações adversas do fármaco são típicos efeitos colaterais de produtos com anfetamina. Cinquenta por cento dessas reações adversas do fármaco ocorreram dentro da primeira semana de tratamento com VENVANSE*, quando todos os indivíduos em tratamento ativo receberam VENVANSE* 30mg.

Parte I: informações gerais

reações adversas

Eventos Adversos mais Comumente Relatados

Sistema de Órgãos

(4 Semanas)

1ª Ocorrência ou Recorrência

Diminuição do Apetite

Insônia

Dor Abdominal

Irritabilidade

Trantornos Gastrointestinais

Pacientes %

25 20 15 10 5 0

1 (n=218)

3 (n=194)

2 (n=202)

VENVANSE* (n=218)

Placebo (n=72)

Dor Abdominal Sup

11,9%

5,6%

Vômito

8,7%

4,2%

Náusea

6,0%

2,8%

Boca Seca

4,6%

Transtornos do Tecido Cutâneo e Subcutâneo

Erupção Cutânea

2,8%

Transtornos Gerais e/ou Condições no Local de Administração

Pirexia

2,3%

1,4%

Redução de Peso

9,2%

1,4%

Investigações

4 (n=181)

Termo Preferido

Obs: Esta tabela inclui os eventos para os quais a incidência em pacientes tomando VENVANSE* foi maior do que a incidência em pacientes recebendo placebo.

Semanas Biederman J, et al. Clinical Therapeutics 2007;29(3):450-63.

Foram observados pequenos aumentos na frequência cardíaca com o uso de VENVANSE*. Essas alterações foram pequenas em magnitude, sendo efeitos conhecidos do uso de anfetaminas.

Efeito no Peso Corporal No estudo pediátrico, VENVANSE* demonstrou um efeito dose-resposta no peso corporal de indivíduos tratados por

4 semanas. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos de tratamento na pressão arterial sistólica e na pressão arterial diastólica (ver Advertências e Precauções, Efeitos no Peso e Supressão no Crescimento em Longo Prazo).

As reações Adversas Incomuns do Fármaco (relatado por ≥0,1% a <1% de pacientes pediátricos que receberam VENVANSE**) em um estudo clínico de 4 semanas incluíram: Transtornos do Sistema Imunológico: Hipersensibilidade Transtornos Psiquiátricos: Disforia, Logorreia Transtornos Oculares: Visão Embaçada

Reações Adversas do Fármaco Pós-Comercialização Sistema Orgânico

Tabela 1 reação adversa do fármaco relatada por 1% ou mais pacientes pediátricos tomando Venvanse* em um estudo clínico de 4 semanas

Termo Preferido Ansiedade Euforia

Sistema de Órgãos

Termo Preferido

VENVANSE* (n=218)

Placebo (n=72)

Transtornos do Metabolismo e da Nutrição

Apetite Reduzido

39,0%

4,2%

Anorexia

1,8%

Labilidade Afetiva

3,2%

Agitação

1,4%

Agressão

1,4%

Transtornos Psiquiátricos

Transtornos Cardíacos: Palpitação e Taquicardia Transtornos Gastrointestinais: Diarreia Transtornos Gerais e Condições no Local da Administração: Sentir-se nervoso Exames: Aumento da pressão arterial

Insônia Inicial

4,1%

Insônia

18,8%

2,8%

Irritabilidade

9,6%

Tique

2,3%

Tontura

5,0%

Cefaleia

11,9%

9,7%

Depressão Transtornos Psiquiátricos

Alucinação Mania Episódios Psicóticos Comportamento Suicida Discinesia

Transtornos do Sistema Nervoso

Inquietação Convulsão Tremor

Transtornos Oculares

Midríase

Angioedema Transtornos do Sistema Nervoso

Transtornos do Tecido Cutâneo e Subcutâneo

Hiperidrose Urticária

Parte I: informações gerais

interações medicamentosas

dosagem e administração

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

tração de d-anfetamina no cérebro; pode haver potencialização dos efeitos cardiovasculares.

Interações Medicamentosas

Meperidina: As anfetaminas potencializam o efeito analgésico da meperidina.

Substâncias que Reduzem os Níveis Sanguíneos das Anfetaminas Substâncias Acidificantes da Urina: Essas substâncias (cloreto de amônio, fosfato ácido de sódio, etc.) aumentam a concentração de espécies ionizadas da molécula de anfetamina, aumentando assim a excreção urinária. Terapia com Metenamina: Ocorre aumento na excreção urinária das anfetaminas, com redução de sua eficácia, decorrente do uso de acidificantes na terapia com metenamina. Substâncias que Aumentam os Níveis Sanguíneos das Anfetaminas Substâncias Alcalinizantes da Urina: Essas substâncias (acetazolamida, algumas tiazidas) aumentam a concentração de espécies não-ionizadas da molécula de anfetamina, reduzindo assim sua excreção urinária. Inibidores da Monoamina Oxidase: Antidepressivos IMAO, bem como metabólito da furazolidona, desaceleram o metabolismo da anfetamina. Este desaceleramento potencializa o efeito das anfetaminas, aumentando a liberação de norepinefrina e outras monoaminas das terminações do nervo adrenérgico; isto pode provocar cefaleias e outros sinais de crise hipertensiva. Pode ocorrer uma variedade de efeitos neurológicos tóxicos e hiperpirexia maligna, algumas vezes com resultados fatais. Substâncias Cujos Efeitos Podem ser Reduzidos pelas Anfetaminas Bloqueadores Adrenérgicos: Os bloqueadores adrenérgicos são inibidos pelas anfetaminas. Anti-histamínicos: As anfetaminas podem neutralizar o efeito sedativo dos anti-histamínicos. Anti-hipertensivos: As anfetaminas podem antagonizar os efeitos hipotensor dos anti-hipertensivos. Alcaloides de Veratrum: As anfetaminas inibem o efeito hipotensor dos alcaloides de veratrum. Etossuximida: As anfetaminas podem retardar a absorção intestinal da etossuximida. Substâncias Cujos Efeitos Podem ser Potencializados pelas Anfetaminas Antidepressivos, Tricíclicos: As anfetaminas podem intensificar a atividade dos antidepressivos tricíclicos ou substâncias simpatomiméticas; d-anfetamina com desipramina ou protriptilina e possivelmente outros tricíclicos causam aumentos expressivos e sustentados na concen-

Fenobarbital: As anfetaminas podem retardar a absorção intestinal do fenobarbital; porém, a coadministração do fenobartbital pode produzir uma ação anticonvulsiva sinérgica. Fenitoína: As anfetaminas podem retardar a absorção intestinal da fenitoína; porém, a coadministração da fenitoína pode produzir uma ação anticonvulsiva sinérgica. Substâncias que Podem Reduzir os Efeitos das Anfetaminas Clorpromazina: A clorpromazina bloqueia os receptores de dopamina e de norepinefrina, inibindo assim os efeitos estimulantes centrais da anfetamina, podendo ser usada para tratar a intoxicação por anfetamina. Haloperidol: Haloperidol bloqueia os receptores de dopamina, inibindo assim os efeitos estimulantes centrais das anfetaminas. Carbonato de Lítio: Os efeitos anoréticos e estimulatórios das anfetaminas podem ser inibidos pelo carbonato de lítio. Substâncias que Podem Potencializar os Efeitos das Anfetaminas Norepinefrina: As anfetaminas intensificam o efeito adrenérgico da norepinefrina. Superdosagem com Propoxifeno: Em casos de superdosagem com propoxifeno, ocorre potencialização da estimulação do SNC por anfetamina, podendo ocorrer convulsões fatais.

Interações entre Fármacos e Alimentos O alimento não afeta a AUC e a Cmax observadas da d-anfetamina em adultos saudáveis após administração oral de dose única de cápsulas de 70mg de VENVANSE* (dimesilato de lisdexanfetamina), mas prolonga o Tmax em aproximadamente 1 hora (de 3,8 h no estado em jejum para 4,7 h após uma refeição rica em gordura). Tal alteração em Tmax não foi observado em crianças. Após um jejum de 8 horas, a AUC da d-anfetamina após administração oral de dimesilato de lisdexanfetamina em solução foi equivalente a de cápsulas intactas.

Interações entre Fármaco e Testes Laboratoriais As anfetaminas podem causar uma elevação significativa nos níveis plasmáticos de corticosteroides. Este aumento é maior à noite. As anfetaminas podem interferir nas determinações urinárias de esteroides.

DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO Considerações sobre a Dose A dose deve ser individualizada de acordo com as necessidades terapêuticas e resposta do paciente. VENVANSE* (dimesilato de lisdexanfetamina) deve ser administrado por via oral, iniciando com a dose efetiva mais baixa possível. A dose inicial recomendada é de 30mg, uma vez ao dia. VENVANSE* não deve ser usado em pacientes com doença cardiovascular sintomática, incluindo doença arterial coronariana, não devendo ser geralmente usado em pacientes com conhecidas anormalidades cardíacas graves ou outros problemas cardíacos graves (por exemplo, cardiomiopatia, anormalidades graves de ritmo cardíaco) que possam aumentar a vulnerabilidade para os efeitos simpatomiméticos dos fármacos para tratamento do TDAH (ver Contra-indicações e Advertências e Precauções).

Teoricamente, existe um potencial farmacológico de todos os fármacos para tratamento do TDAH aumentarem o risco de morte súbita/cardíaca. Embora faltem evidências confirmando um risco maior para eventos adversos cardíacos decorrentes do tratamento com medicações para o TDAH, este risco potencial deve ser levado em conta pelos médicos. Devem ser usados com cautela todos os fármacos com efeitos simpatomiméticos prescritos para o tratamento do TDAH em pacientes que: a) pratiquem exercício ou atividades extenuantes; b) usem outros medicamentos simpatomiméticos ou c) apresentem uma história familiar de morte súbita/cardíaca.

Em estudos clínicos, doses de 30-70mg/dia mostraram ser eficazes, embora não fosse demonstrado benefício adicional em doses maiores que 30mg/dia, com eventos adversos e descontinuações sendo mais frequentes com as doses mais altas. Se a critério médico, baseado em julgamento clínico, for apropriado um aumento na dose para um determinado indivíduo, a dose pode ser ajustada em intervalos semanais, com incrementos de 20mg por semana. Sendo a dose máxima recomendada de 70mg/dia. Não foram estudadas doses acima de 70mg/dia de VENVANSE*. VENVANSE* não foi estudado em pacientes com idade abaixo de 6 anos. VENVANSE* deve ser tomado pela manhã. Doses vespertinas (durante a tarde) devem ser evitadas devido ao potencial do medicamento para insônia. VENVANSE* pode ser ingerido com ou sem alimento. As cápsulas de VENVANSE* podem ser ingeridas inteiras ou a cápsula pode ser aberta e todo o seu conteúdo dissolvido em um copo de água. Se o paciente estiver usando este método de administração, a solução deve ter toda sua quantidade consumida imediatamente; ela não deve ser armazenada.

Antes do início do tratamento com medicações simpatomiméticas, deve ser levantada a história pessoal e familiar do paciente (incluindo avaliação para histórico familiar de morte súbita ou arritmia ventricular) e exame físico para avaliar a presença de doença cardíaca. Maior avaliação cardiovascular (por exemplo, eletrocardiograma e ecocardiograma) pode ser considerada nos pacientes com fatores de risco relevantes e a critério médico. Devem passar por uma avaliação cardíaca imediata todos os pacientes que desenvolverem sintomas como dor no peito aos esforços, síncope inexplicada ou outros sintomas sugestivos de doença cardíaca durante o tratamento do TDAH. Os pacientes que precisarem de tratamento prolongado com VENVANSE* devem passar por avaliação periódica de seu estado cardiovascular (ver Advertências e Precauções).

Dose Recomendada e Ajuste de Dose Pacientes Pediátricos (6 a 12 anos de idade) Em crianças com TDAH que estejam iniciando tratamento pela primeira vez ou que estejam iniciando um novo tratamento ou que estejam passando de uma outra medicação que já vinham em uso (switch), a dose recomendada e também dose inicial habitual é 30mg uma vez ao dia, pela manhã.

A dose da cápsula não deve ser dividida. Todo o conteúdo da cápsula deve ser ingerido, e os pacientes não devem tomar menos do que uma cápsula por dia. Quando apropriado, a administração do fármaco deve ser interrompida periodicamente para determinar se existe uma recorrência dos sintomas comportamentais suficiente para justificar a continuação do tratamento.

Parte I: informações gerais

superdosagem

Sintomas Manifestações de superdosagem aguda com anfetaminas incluem inquietação, tremor, hiperreflexia, respiração rápida, confusão, agressividade, alucinações, estados de pânico, hiperpirexia e rabdomiólise. Fadiga e depressão geralmente acompanham a estimulação do sistema nervoso central. Os efeitos cardiovasculares incluem arritmias, hipertensão ou hipotensão e colapso circulatório. Os sintomas gastrointestinais incluem náusea, vômito, diarreia e cólicas abdominais. A intoxicação fatal é geralmente precedida por convulsões e coma.

VENVANSE* (dimesilato de lisdexanfetamina) é um pró-fármaco da dextroanfetamina (ou simplesmente d-anfetamina). Após administração oral, o dimesilato de lisdexanfetamina é rapidamente absorvido do trato gastrointestinal e convertido em dextroanfetamina, que é responsável pela atividade do fármaco.

Deve ser considerada a liberação prolongada de VENVANSE* (dimesilato de lisdexanfetamina) ao tratar pacientes com superdosagem. Toxicologia em Animais A administração aguda de altas doses de anfetamina (dou d,l-) demonstrou produzir efeitos neurotóxicos duradouros, incluindo danos irreversíveis na fibra nervosa, em roedores. É desconhecida a significância desses achados em humanos.

100 80 60

n=18

40 20 0 0

Farmacodinâmica As anfetaminas são aminas simpatomiméticas não-catecolaminas com atividade estimulante no SNC. O modo de ação terapêutica da anfetamina no Transtorno do Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) não está completamente estabelecido; no entanto, acredita-se que seja devido à sua capacidade de bloquear a recaptação de norepinefrina e de dopamina no neurônio pré-sináptico e a de aumentar a liberação dessas monoaminas no espaço extraneuronal. O fármaco original, lisdexanfetamina, não se liga a sítios responsáveis pela recaptação de norepinefrina e de dopamina in vitro.

Tratamento O tratamento da superdosagem consiste de medidas apropriadas de suporte. Consulte um Centro Credenciado de Controle de Intoxicações (0800 722 6001) para obter orientação e aconselhamento atualizados. O tratamento da intoxicação aguda com anfetaminas é basicamente sintomático e inclui lavagem gástrica, administração de carvão ativado, administração de um catártico e sedação. Experiência com hemodiálise ou diálise peritoneal é insuficiente para permitir sua recomendação neste contexto. A acidificação da urina aumenta a excreção de anfetamina, mas acredita-se que aumenta o risco de insuficiência renal aguda na presença de mioglobinúria. Se a hipertensão aguda grave complicar a superdosagem com anfetamina, tem sido sugerida a administração de fentolamina intravenosa. No entanto, geralmente é observada uma queda gradual na pressão arterial quando sedação suficiente for obtida. Clorpromazina antagoniza os efeitos estimulantes centrais das anfetaminas, podendo ser usada para tratar a intoxicação por anfetamina.

Venvanse 30 mg/d

120

A farmacocinética linear da dextroanfetamina após administração oral de dose única de dimesilato de lisdexanfetamina foi estabelecida na faixa de dose de 30mg a 70mg em crianças com idade entre 6 e 12 anos. Não há acúmulo inesperado da AUC de dextroanfetamina no estado de equilíbrio em adultos saudáveis, assim como não há acúmulo de dimesilato de lisdexanfetamina após tratamento uma vez por dia por 7 dias consecutivos. A presença de alimento não afeta a AUC e a Cmax observadas da dextroanfetamina em adultos saudáveis após administração oral de dose única de cápsulas de 70mg de VENVANSE*, porém, prolonga o Tmax em aproximadamente 1 hora (de 3,8 h no estado de jejum para 4,7 h após uma refeição rica em gordura). Tal prolongamento não foi observado em crianças.

VER COM A RENATA SE TEMOS ALGUM TIPO DE IMAGEM DE FENDA SINÁPTICA RECEPTORES OU COISAS DO GÊNERO PARA COLOCAR AQUI

Após jejum de 8 horas, a AUC para dextroanfetamina após administração oral de dimesilato de lisdexanfetamina em solução é equivalente a de cápsulas intactas. Os valores de AUC e Cmax normalizados por peso/dose foram 22% e 12% mais baixos, respectivamente, em mulheres adultas do que em homens adultos no dia 7 após uma dose de 70mg/dia de

Portal Blood Circulation

Farmacocinética Foram conduzidos estudos farmacocinéticos da dextroanfetamina após administração oral de dimesilato de lisdexanfetamina em adultos saudáveis e pacientes pediátricos (6–12 anos de idade) com TDAH. Em 18 pacientes pediátricos (6–12 anos de idade) com TDAH, o Tmax da dextroanfetamina foi aproximadamente de 3,5 horas após administração oral de dose única de dimesilato de lisdexanfetamina nas doses de 30mg, 50mg ou 70mg após um jejum noturno de 8 horas. O Tmax do dimesilato de lisdexanfetamina foi de aproximadamente 1 hora.

Tempo (h)

lisdexanfetamina por 7 dias. Os valores de AUC e Cmax normalizados por peso/dose foram os mesmos em mulheres e homens após doses únicas de 30-70mg. Metabolismo e Excreção Após administração oral, o dimesilato de lisdexanfetamina é rapidamente absorvido do trato gastrointestinal. O dimesilato de lisdexanfetamina é convertido em d-anfetamina e L-lisina, acreditando-se que a conversão ocorra por metabolismo intestinal de primeira passagem em pequena proporção (aproximadamente 10%, na parede da primeira porção do intestino delgado) e em quase sua totalidade (aproximadamente 90%) na corrente sanguínea (circulação porta-hepática e circulação sistêmica). A conversão hidrolítica da farmacologicamente inativa lisdexanfetamina na ativa d-anfetamina ocorre primariamente no sangue e parece ocorrer apenas com eritrócitos. A relativamente grande abundância de eritrócitos em comparação ao fármaco sugere que seja improvável a ocorrência de saturação de tal metabolismo, potencialmente contribuindo para o consistente e reproduzível perfil farmacocinético da d-anfetamina oriunda da lisdexanfetamina em humanos.

CNS

Systemic Blood Circulation

Solicitar ilustração

Intestinal wall

Existe ampla variação na resposta individual do paciente a anfetaminas. Os sintomas tóxicos podem ocorrer idiossincraticamente com doses baixas.

Mecanismo de Ação

Venvanse 70 mg/d Venvanse 50 mg/d

140

Intestinal lumen

Disque-Intoxicação (Anvisa) - 0800 722 6001

Conc. Média de d-anfetamina (ng/mL)

Para orientação no tratamento de suspeita de superdosagem do fármaco, ligue para

AÇÃO E FARMACOLOGIA CLÍNICA

Gastric transit

SUPERDOSAGEM

BBB

BBB = Blood Brain Barrier CNS = Central Nervous System LDX

d-Amphetamine

Pennick M. Hydrolytic conversion of lisdexamfetamine dimesylate to the activity moiety, d-amphetamine. Poster presented at the 64th annual Society of Biological Psychiatry; 14-16 May 2009, Vancouver, BC.

Parte I: informações gerais

armazenamento e estabilidade

formas de dosagem, composição e embalagem

O mecanismo de hidrólise da ligação peptídica da molécula da lisdexanfetamina ainda é foco de estudos, não sendo, até o momento, totalmente esclarecida. Acredita-se que a tripsina presente na parede intestinal tenha seu papel e que peptidases presentes nos eritrócitos circulantes tenham papel principal apesar de ainda não totalmente identificadas.

A L-lisina liberada é reaproveitada pelo organismo como um aminoácido essencial e a d-anfetamina exercerá sua função estimulante no SNC.

Conversão da Lisdexanfetamina em d-Anfetamina

CH3

H2N N H Grupo Amida

H2N

Presença de H2O

Hidrólise

(auto-limitada)

Apresentações: VENVANSE* Cápsulas de 30mg: corpo branco/tampa laranja (impressas com S489 30mg), frascos de 28.

S489

30 mg

VENVANSE* Cápsulas de 50mg: corpo branco/tampa azul (impressas com S489 50mg), frascos de 28.

S489

50 mg

VENVANSE* Cápsulas de 70mg: corpo azul/tampa laranja (impressas com S489 70mg), frascos de 28.

NRP104

70 mg

CH3 H 2N

Local de clivagem

NH2

Lisdexanfetamina (Pro-Fármaco Inativo)

A lisdexanfetamina não é metabolizada por enzimas do citocromo P450. Após a administração oral de uma dose de 70mg de dimesilato de lisdexanfetamina radiomarcada em 6 indivíduos saudáveis, aproximadamente 96% da radioatividade da dose oral foi recuperada na urina e somente 0,3% recuperada nas fezes durante um período de 120 horas. Da radioatividade recuperada na urina, 42% foi relacionada à anfetamina, 25% ao ácido hipúrico e 2% à lisdexanfetamina intacta. As concentrações plasmáticas de lisdexanfetamina não convertida são baixas e transitórias, geralmente se tornando não quantificáveis 8 horas após a administração. A meia vida de eliminação plasmática da lisdexanfetamina foi, em média, normalmente menor que uma hora nos estudos com dimesilato de lisdexanfetemina em voluntários. A d-anfetamina é conhecida por inibir a monoamina oxidase. A capacidade da d-anfetamina e seus metabólitos em inibir diversas isoenzimas P450 e outras enzimas não foi adequadamente elucidada. Os experimentos in vitro com microssomos humanos indicam inibição sem importância do CYP2D6 pela anfetamina e pequena inibição de CYP1A2, 2D6 e 3A4 por um ou mais metabólitos, porém não existem estudos in vivo indicando inibição de isoenzimas do P450. Populações e Condições Especiais A farmacocinética da dextroanfetamina é similar em pacientes pediátricos (6-12 anos) e adolescentes (13-17 anos) com TDAH e em voluntários adultos saudáveis. Qualquer diferença na cinética observada após administração oral é resultante de diferenças na dose em mg/kg.

L-lisina

(Aminoácido Essencial)

Composição da Cápsula

D-anfetamina (Fármaco Ativo)

Sexo: A exposição sistêmica à dextroanfetamina é similar em homens e mulheres que receberem a mesma dose em mg/kg.

38.2%

Etnia: Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos formais para diferentes etnias.

32.1%

l-lisina d-anfetamina dimesilato

29.7%

ARMAZENAMENTO E ESTABILIDADE Armazenar a 25°C (temperatura ambiente), protegido da luz direta e umidade.

Equivalência de d-anfetamina

FORMAS DE DOSAGEM, COMPOSIÇÃO E EMBALAGEM VENVANSE* (dimesilato de lisdexanfetamina) deve ser usado para administração oral de uma cápsula, uma vez ao dia. As cápsulas de VENVANSE* contêm 30mg, 50mg e 70mg de dimesilato de lisdexanfetamina e os seguintes ingredientes inativos: celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio. As cascas da cápsula contêm gelatina, dióxido de titânio e um ou mais dos seguintes: FD&C Amarelo No. 6, FD&C Azul No. 1, FD&C Vermelho No. 3, FDA/E172 Óxido de Ferro Preto, FDA/E172

VENVANSE*

d-anfetamina

30 mg

8,9 mg

50 mg

14,8 mg

70 mg

20,8 mg

Parte II: informações técnicas

informações farmacêuticas

estudos clínicos

PARTE II: INFORMAÇÕES TÉCNICAS INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS Princípio ativo

Fórmula estrutural:

Nome: dimesilato de lisdexanfetamina

NH2

H N

Nome químico: (2S)-2,6-diamino-N-[(1S)-1-metil-2-feniletil] hexanamida dimetanossulfonato CH3

Resultado do estudo

O O NH2 O

H3C OH

Fórmula molecular e massa molecular: C H N O•(CH O S) 455.60 15

Tabela 3 Resultados do Estudo NRP104.301 em TDAH

S 2

Valor associado e significância estatística para o Fármaco nas doses especificadas

Desfecho Primário

Propriedades físico-químicas: Pó branco a esbranquiçado, altamente solúvel em água.

Foi observada melhora significativa Alteração na pontuação total na

ESTUDOS CLÍNICOS

Escala de Avaliação de TDAH (ADHD-RS) em relação à linha de

Estudos de eficácia

base no parâmetro de tratamento para a população ITT

Demografia e desenho do estudo

Estudo N

NRP104. 301

Desenho do estudo

Dose, via de administração e duração

Estudo randomizado, duplo

Os pacientes foram

cego, placebo controlado,

randomizados para os grupos

grupos paralelos, conduzido

de tratamento de dose fixa

em crianças que atenderam

recebendo doses finais de 30,

os critérios DSM-IV para

50 ou 70mg de VENVANSE*

TDAH (tipo conjunto ou o

ou placebo, uma vez ao dia,

tipo hiperativo-impulsivo).

pela manhã, por 4 semanas.

Indivíduos no estudo (n=número)

Idade média (Faixa)

Sexo

Meninos: N=285

9,0

69,1%

(6-12)

Meninas:

201

-15,58 (-20,78; -10,38)

LS Médio (EP)*

-17,21 (-22,33; -12,08)

30mg: -21,8 (1,60) p<0,0001

-20,49 (-25,63; -15,36)

†

semanas para todas as doses VENVANSE* em comparação ao placebo (Tabela 3). Os pais relataram melhora significativa do comportamento ao longo do dia nas avaliações às 10h, às 14h e às 18h no grupo VENVANSE* quando comparado ao placebo.

Tabela 4 Resultados do Estudo NRP104.201 em TDAH

Parâmetros Primários

cápsulas de sais mistos de

placebo e ativo controlado,

anfetamina de liberação

randomizado, com doses

prolongada, os pacientes

múltiplas, 3 períodos e 3

foram randomizados com

tratamentos cruzados com

respeito à sequência de

crianças que atenderam

tratamento para a mesma dose

os critérios DSM-IV para

de cápsulas de sais mistos

TDAH (tipo conjunto ou

de anfetamina de liberação

tipo hiperativo-impulsivo)

prolongada (10, 20 ou 30mg),

mistos da análise de variância

conduzido em um contexto

VENVANSE* (30, 50 e 70mg)

(ANOVA) para a população ITT

de aula de laboratório.

ou placebo, uma vez ao dia, cada tratamento.

tratamento ativo.

Foi observada melhora significativa nos sintomas de TDAH, com base nas pontuações dadas pelo investigador na Escala de Avaliação de TDAH (ADHD-RS) a partir da semana 1 que persistiu ao longo de todo o período de tratamento de 4

Estudo duplo cego,

pela manhã para 1 semana em

LS Médio (IC 95% )

*Efeito do tratamento: p<0,0001 (ANCOVA de duas vias) † Teste de Dunnett

aberta de 3 semanas com

NRP104.

parâmetro para todos os grupos de

70mg: -26,7 (1,54) p<0,0001

30,9%

Após uma titulação de dose

no comportamento dos pacientes no

50mg: -23,4 (1,56) p<0,0001

Tabela 2 resumo dos dados demográficos do paciente para os estudos clínicos na indicação específica

Valor associado e significância estatística para Placebo ou Controle Ativo

Valor Associado e significância estatística para o Fármaco nas doses

Valor associado e significância estatística para Placebo ou Controle

especificadas

Ativo

LS Médio (EP) 0,8 (0,1)

N=50

Meninos:

Média da Subescala de

9,1

62%

Comportamento de SKAMP

(6-12)

Meninas:

(SKAMP-D) durante o dia de

38%

avaliação do tratamento, usando um modelo de análise de efeitos

LS Médio (EP) Cápsulas de sais mistos de anfetamina

Diferença em LS Médio (IC 95%) de

de liberação prolongada (10mg, 20mg,

VENVANSE* vs. Placebo:

e 30mg combinadas): 0,8 (0,1)

-0,9 (-1,1; -0,7)****

Placebo: 1,7 (0,1)

Diferença em LS Médio (IC 95%) de

cápsulas de sais mistos de anfetamina

VENVANSE* vs. cápsulas de sais

de liberação prolongada vs. Placebo:

mistos de anfetamina de liberação

-0,9 (-1,1; -0,7)****

Diferença em LS Médio (IC 95%) de

prolongada: -0,1 (-0,3; 0,1) * p< 0,05; ** p< 0,01; *** p< 0,001; **** p<0,0001 (ANOVA de duas vias com efeitos do tratamento e do período).

Parte II: informações técnicas

estudos clínicos

Effect Size – por Dose ao Final do estudo (Endepoint)

Redução Significativa dos Sintomas de TDAH

1.8

Em TODAS as dosagens: Redução de >50% no Escore Total de ADHD-RS Venvanse* 30 mg/d

Venvanse* 70 mg/d

40 30 20 10 0

1.34

1.4

1.21

1.2 1

Grande Efeito

0.8 0.6

Médio Efeito

0.4 Pequeno Efeito

0.2

-10

-6,2

-20 -21.8*

-30 -40

Baseline

-23.4*

-26.7*

Endpoint

LS Mean

MELHORA

ADHD-RS-Pontuação Total Média

Venvanse* 50 mg/d

ADHD-RS - Effect Size

Placebo 50

1.6

0 30 mg n=69

50 mg n=71

70 mg n=78

Venvanse* Analyses using LOCF. ITT Analysis. Biederman J, et al. Clin Ther. 2007;29(3):450-63.

Thalheimer W, Cook S. Work Learning Research, 2002. População ITT (intenção de tratar)=285 ADHD-RS= Escala de Avaliação de TDAH LOCF (última observação levada adiante) LS Mean= Média de Mínimo Quadrado em relação ao baseline

*P<0,0001 Biederman J, et al. Clin Ther. 2007;29:450-463.

Foi observada uma melhora significativa no comportamento do paciente, com base na média das pontuações dadas pelo investigador nos índices da Escala de Comportamento de Swanson, Kotkin, Agler,

Melhora Significativa do Comportamento

Eficácia Significativa ao Longo de Todo o Dia (Relato de Pais)

12 horas (SKAMP-D)

Venvanse*

Percentual de Melhoria

Melhoria na CPRS

-3.4%

-10

~18h

~14h

-1.9%

-3.9%

-20 -30 -40 -50

-46.0%* -51.7%*

-60

-51.7%* Venvanse

Placebo

Média do Tempo de Dosagem: 7h30-8h/dia.

SKAMP-D - LS médio† (Alteração Média desde a Primeira Avaliação

Mudança na Pontuação Média na CPRS do Baseline ao Endpoint† ~10h

M.Flynn e Pelham (SKAMP-D) nas 8 sessões de um dia de tratamento de 12 horas entre pacientes que receberam VENVANSE* comparado a pacientes que receberam placebo.

7h Administração da Dose

MAS XR

Placebo

0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 -0.2

-0.4

-0.6 -0.8 1

* * * 3

4.5

Tempo pós-dose (horas)

*P <0,05 vs placebo; N=50; † Média de todas as doses testadas. Dose média: 50 mg Biederman J, et al. Biol Psychiatry 2007;62(3):970-76. Biederman J, et al. Clin Ther. 2007;29:450-463.

12 19h

n= 285 ; *P<0,0001 vs placebo; † Média de todas as doses testadas

CPRS = Escala de Conners para Pais para avaliação de resposta terapêutica Protocolo: avaliação na parte da manhã (~10h), da tarde (~14h) e da noite (~18h)

8h primeira avaliação

última avaliação

Parte II: informações técnicas

estudos clínicos

ração prolongada indicaram melhora significativa em comparação ao placebo. Além disso, as médias LS das pontuações médias de PERMP para doses associadas de tratamentos ativos durante o dia de tratamento foram altamente significativas quando comparadas ao placebo, sendo ambas associadas a aumentos robustos no número de problemas de matemática tentados e resolvidos corretamente.

Os resultados das medidas secundárias de eficácia (Subescala de Atenção de SKAMP -SKAMP-A, Escala de Impressão Clínica Global de Melhora - CGI-I, Avaliação do número de Tentativas e do número de Acertos na Resolução de Problemas Matemáticos - PERMP-A e PERMP-C) sustentaram o parâmetro primário de eficácia. Na escala CGI-I, ambas as pontuações de VENVANSE* e das cápsulas de sais mistos de anfetamina de libe-

Um segundo estudo duplo cego, placebo controlado, randomizado, de desenho cruzado, análogo a sala de aula foi conduzido em crianças com idade de 6 a 12 anos (N=129) que atenderam aos critérios DSM-IV para TDAH (do tipo combinado ou do tipo hiperativo-impulsivo). Após uma titulação de dose aberta de 4 semanas com VENVANSE* (30, 50, 70mg), os pacientes foram aleatoriamente designados a continuar em VENVANSE* ou placebo, uma vez ao dia, pela manhã durante 1 semana em cada tratamento. Foi observada

Melhora Significativa na Atenção 13 horas (SKAMP-A)

Melhora Significativa em Teste Matemático 12 horas (PERMP) Venvanse*

MAS XR

uma diferença significativa no comportamento do paciente, com base na média das pontuações atribuídas pelo investigador nos índices de comportamento de SKAMP já com 1,5 hora após a dose (primeira sessão de avaliação pós-dose parâmetro primário) e em todas as 7 sessões pós-dose de um dia de tratamento de 13 horas (avaliações conduzidas com 1,5; 2,5; 5,0; 7,5; 10,0; 12,0 e 13,0 horas pós-dose) entre os pacientes que receberam VENVANSE* comparado a pacientes que receberam placebo.

Placebo Venvanse*

7h Administração da Dose

* 0

* *

Número de Tentativas

* *

Número de Acertos

-20

LS Alteração Média - SKAMP-A*

Melhora

PERMP† - LS médio (Alteração Média desde a Primeira Avaliação)

0,6 60

Placebo

0,4 0,2 0 -0,2

†

-0,4

†

-0,6

†

-0,8 -1

-40

-60 1

4.5

19h

4.5

19h

Primeiro Teste

Último Teste

Primeiro Teste

Último Teste

*P <0,05 vs placebo; N=50; † Média de todas as doses testadas.

Tempo pós-dose (horas)

12 N=113

P<0,0001 vs placebo

†

* SKAMP-A = Swanson, kotkin, Agler, M-Flynn, e Pelham - Attention (escala de avaliação de atenção) Wigal SB, et al. Child Adolesc Psychiatry Ment Health June 9 2009;3(1):17

*PERMP= Medida Permanente de Produtos de Performance Biederman J, et al. Biol Psychiatry. 2007;62:970-976.

Melhora Significativa na Impressão Global Pacientes (CGI-I)

Melhorou Muito

Estudos de Abuso e Dependência de Medicamentos

Melhorou Muitíssimo

80 70 60 % Indivíduos

32% 50 40

72%*

74%*

30 20 10

18%

0 Placebo *P<0,0001 CGI-I= Impressão Clínica Glogal de Melhora. Análise ITT. Biederman J, et al. Biol Psychiatry 2007;62(3):970-976.

MAS XR

Venvanse*

Em um estudo de suscetibilidade ao abuso em humanos, quando doses orais equivalentes de 100mg de VENVANSE* e 40mg de sulfato de d-anfetamina de liberação imediata foram administradas em indivíduos com histórico de abuso de drogas, VENVANSE* 100mg (quase uma vez e meia a dose máxima recomendada) produziu respostas subjetivas numa escala de “Efeitos de Gostar da Droga” (parâmetro primário) que foram significativamente menores em comparação à d-anfetamina de liberação imediata de 40mg. No entanto, a administração oral de 150mg de VENVANSE* (mais de duas vezes a dose máxima recomendada) produziu aumentos nas respostas subjetivas positivas neste índice que foram estatisticamente indistinguíveis das respostas subjetivas positivas produzidas por 40mg de d-anfetamina oral de liberação imediata e 200mg de dietilpropiona.

A administração intravenosa de 50mg de lisdexanfetamina em indivíduos com uma história de abuso de drogas produziu respostas subjetivas positivas nas escalas medindo “Gostar da Droga”, “Euforia”, “Efeitos da Anfetamina” e “Efeitos da Benzedrina” que não foram significativamente diferentes do placebo. A administração de uma dose de 20mg de d-anfetamina intravenosa produziu respostas subjetivas positivas nessas escalas. Acredita-se que o aparente menor risco de uso abusivo de VENVANSE* comparado a outras anfetaminas esteja relacionado à sua específica farmacocinética, previsível e linear, que tem mecanismos fisiológicos (presença e atividade das peptidases dos eritrócitos)que auto-limitam a conversão da lisdexanfetamina em d-anfetamina independentemente da via de administração do fármaco e que reduzem o impacto da quantidade administrada.

Parte II: informações técnicas

farmacologia detalhada

toxicologia

FARMACOLOGIA DETALHADA Ensaios de ligação mostraram que o dimesilato de lisdexanfetamina teve pouca ou nula afinidade pelos sítios de transportador recombinante humano de dopamina e de noradrenalina - DAT e NET. O dimesilato de lisdexanfetamina foi também testado em 62 receptores específicos e sítios enzimáticos que poderiam potencialmente mediar os efeitos colaterais adversos. O dimesilato de lisdexanfetamina não se ligou significativamente a nenhum desses sítios. Nos estudos farmacodinâmicos, os efeitos do dimesilato de lisdexanfetamina oralmente administrado foram geralmente comparáveis à d-anfetamina. Esses estudos demonstraram que houve aumento da extensão total do efeito farmacológico do dimesilato de lisdexanfetamina (atividade locomotora aumentada) ao longo do tempo, ao mesmo tempo em que o início do seu efeito foi retardado, quando comparado a uma dose equivalente de sulfato de anfetamina. Este início tardio é compatível com a hidrólise gradual do dimesilato de lisdexanfetamina para liberar a d-anfetamina. A administração parenteral (IV ou IN) do dimesilato de lisdexanfetamina resultou em efeito farmacológico mínimo quando comparado ao induzido por uma dose equivalente de d-anfetamina.

Farmacocinética em Animais Quando comparado ao sulfato de d-anfetamina, a administração oral de dimesilato de lisdexanfetamina demonstrou que a biodisponibilidade (área sob a curva - AUC) da d-anfetamina contida no pró-fármaco foi aproximadamente equivalente, próxima às doses equivalentes terapêuticas humanas (DEHs). Em doses altas bem acima da faixa terapêutica, no entanto, a AUC e a Cmax de d-anfetamina do dimesilato de lisdexanfetamina foram substancialmente reduzidas em comparação à AUC e à Cmax de d-anfetamina do sulfato de d-anfetamina. A absorção de dimesilato de lisdexanfetamina administrada oralmente aumentou não linearmente com doses crescentes. O clearance de dimesilato de lisdexanfetamina foi maior do que o da d-anfetamina após administração oral. Quando dimesilato de lisdexanfetamina é administrado por via parental, existe uma liberação tardia e gradual de d-anfetamina com concentrações de pico substancialmente atenuadas em comparação com d-anfetamina de liberação imediata. A administração oral de dimesilato de lisdexanfetamina demonstrou que o dimesilato de lisdexanfetamina não foi detectado no tecido cerebral de ratos. Os principais metabólitos do dimesilato de lisdexanfetamina observados no plasma, urina, bile e fezes após administração oral foram: anfetamina glucuronizada e anfetamina. Esses dois conjuntos moleculares respondem por >90% dos metabólitos totais no plasma após administração oral. Após administração intravenosa, foram observadas no plasma pequenas quantidades de dimesilato de lisdexanfetamina hidroxilada. Assim como no caso da administração oral, foram similares os principais metabólitos da administração intravenosa de dimesilato de lisdexanfetamina, com presença de anfetamina glucuronizada e anfetamina. Os experimentos in vitro demonstraram que a incubação do dimesilato de lisdexanfetamina em suspen-

sões microssomais hepáticas humanas não resultou em inibição significativa de um painel de isoformas CYP450 que incluíam CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. O dimesilato de lisdexanfetamina foi estável na presença de microssomos humanos e hepatócitos frescos de humanos e de ratos. Não foram observados metabólitos do dimesilato de lisdexanfetamina. A excreção urinária foi a via predominante de eliminação respondendo por aproximadamente 77% e 87% da dose administrada em machos e fêmeas, respectivamente. A excreção nas fezes respondeu por somente 10,9% e 3,9% em machos e fêmeas, respectivamente. A eliminação da radioatividade na urina e nas fezes ocorreu principalmente nas primeiras 48 horas após a dose. A excreção do dimesilato de lisdexanfetamina radiomarcado foi avaliada em ratos intactos e com ducto biliar canulado. Dimesilato de lisdexanfetamina foi rapidamente eliminado após administração oral ou intravenosa. A excreção biliar cumulativa para as primeiras 48 horas após a dose respondeu por aproximadamente 14% e 12% da dose em machos e fêmeas de ratos, respectivamente. A maioria da radioatividade excretada na bile ocorreu dentro de 8 horas após a dose. A AUC(última) para o prófármaco foi similar para ratos intactos e com ducto biliar canulado sem diferenças entre os sexos. Com base nesses achados, a excreção biliar não desempenha um papel importante na eliminação do dimesilato de lisdexanfetamina.

TOXICOLOGIA Estudos de Toxicidade Aguda Em estudo com ratos utilizando lisdexanfetamina e sulfato de d-anfetamina, que apresentam similar biodisponibilidade oral quando dentro da faixa terapêutica equivalente em humanos (20 a 800mg/dose), avaliou-se a biodisponibilidade de ambas em doses superiores esta faixa terapêutica equivalente em humanos. Como resultado, observou-se que nos ratos que receberam lisdexanfetamina a biodisponibilidade de d-anfetamina diminuiu à medida que a dose foi escalonada (≥800mg) e mesmo na dose limítrofe de 800mg a biodisponibilidade estava reduzida em 80% quando comparado aos modelos que receberam o sulfato de d-anfetamina. Não foi atingida uma dose média letal de lisdexanfetamina atá a dose de 1000mg/kg. Já nos ratos que receberam o sulfato de d-anfetamina, a biodisponibilidade de d-anfetamina aumentou proporcionalmente ao escalonamento da dose e a dose média letal foi atingida já com a dose de 96,8mg/kg. Assim sendo, o valor de LD50 para dicloridrato de lisdexanfetamina em ratos foi >1000mg/kg. O dicloridrato de lisdexanfetamina tem um conteúdo de 39,9% de d-anfetamina inerente. Com base neste valor, o valor LD50 seria equivalente a >399mg/ kg de d-anfetamina ou >548mg/kg de sulfato de d-anfetamina. Deste modo, dicloridrato de lisdexanfetamina é aproximadamente 5 vezes menos letal pela via oral do que o sulfato de d-anfetamina (valor LD50 de 96,8mg/kg).

Estudos de Toxicidade Subaguda e Subcrônica Em estudo central de 28 dias de doses repetidas em ratos, os animais receberam dimesilato de lisdexanfetamina nas doses de 20, 40 ou 80mg/kg/dia ou sulfato de d-anfetamina na dose de 16mg/kg/dia. Não houve mortalidade, nem efeitos sobre os parâmetros hematológicos; foram observadas somente alterações isoladas associadas a valores de bioquímica clínica para os animais dos grupos de dose intermediária e elevada. Os efeitos observados com a dose intermediária de dimesilato de lisdexanfetamina foram similares aos de uma dose equimolar de sulfato de d-anfetamina. Não foi encontrado nenhum achado histológico nas doses estudadas de dimesilato de lisdexanfetamina. Em estudo central de doses repetidas de 28 dias em cães, os animais receberam dimesilato de lisdexanfetamina nas doses de 3, 6 e 12mg/kg/dia ou sulfato de d-anfetamina na dose de 2,4mg/kg/dia. Não houve mortalidade, nem foram observados efeitos sobre a patologia clínica, oftalmologia, ECG, na necropsia macroscópica e na histopatologia. Outros efeitos relatados associados à administração de dimesilato de lisdexanfetamina foram compatíveis com os efeitos farmacológicos já conhecidos da d-anfetamina. A dose intermediária de dimesilato de lisdexanfetamina demonstrou efeitos farmacológicos similares aos da dose equimolar de sulfato de d-anfetamina. Foram realizados estudos de toxicidade juvenil no rato (doses de 4, 10 e 40mg/kg/dia de dimesilato de lisdexanfetamina) e no cão (doses de 2, 5 e 12mg/kg/dia). Não foram observados efeitos adversos sobre o desenvolvimento do sistema nervoso ou sobre a função reprodutora no rato, nem foram observados efeitos neurotóxicos ou efeitos sobre os parâmetros reprodutores em machos de cão. Acredita-se que o aparente menor risco de toxicidade de VENVANSE* em humanos comparado a outras anfetaminas esteja relacionado à sua específica farmacocinética, previsível e linear, que tem mecanismos fisiológicos (presença e atividade das peptidases dos eritrócitos) que auto-limitam a conversão da lisdexanfetamina (inativa) em d-anfetamina (ativa) independentemente da via de administração do fármaco e que reduzem o impacto da quantidade administrada. Estudos de Carcinogenicidade Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com dimesilato de lisdexanfetamina. Não foi encontrada evidência de carcinogenicidade nos estudos em que d,l-anfetamina (proporção do enantiômero de 1:1) foi administrada na dieta em camundongos e ratos por 2 anos, com doses de até 30mg/kg/dia em machos de camundongos, 19mg/kg/dia em fêmeas de camundongos e 5mg/kg/dia em machos e fêmeas de ratos. Estudos de Reprodução e Teratologia

ao longo do período da organogênese em doses de até 40 e 120mg/kg/dia, respectivamente. Anfetamina (proporção do enantiômero d para l de 3:1) não afetou negativamente a fertilidade ou o desenvolvimento embrionário inicial no rato em doses de até 20mg/kg/dia. Foram relatadas malformações fetais e morte em camundongos após administração parenteral da dose de d-anfetamina de 50mg/kg/dia ou doses maiores em animais prenhes. A administração dessas doses foi também associada a toxicidade materna grave. Uma série de estudos em roedores indica que a exposição pré-natal ou pós-natal precoce à anfetamina (d- ou d,l-), em doses similares àquelas usadas clinicamente, pode resultar em alterações neuroquímicas e comportamentais em longo prazo. Os efeitos comportamentais relatados incluem déficits no aprendizado e na memória, alterações na atividade locomotora e na função sexual. Estudos de Mutagenicidade O dimesilato de lisdexanfetamina não foi clastogênico no teste de micronúcleo in vivo na medula óssea de camundongos e foi negativo quando testado nos componentes E. coli e S. typhimurium do teste de Ames e no ensaio de linfoma in vitro do camundongo L5178Y/TK . +-

Estudos de Dependência do Medicamento Em estudos em animais, a lisdexanfetamina produziu efeitos comportamentais qualitativamente similares aos do estimulante do SNC d-anfetamina. Em macacos treinados a autoadministrar cocaína, lisdexanfetamina intravenosa manteve a auto-administração a uma taxa que foi estatisticamente mais baixa do que para cocaína, porém maior do que o placebo. Efeitos no Crescimento Foi conduzido um estudo em que ratos jovens receberam doses orais de 4, 10 ou 40mg/kg/dia de lisdexanfetamina do dia 7 ao dia 63 de idade. Essas doses são aproximadamente 0,3; 0,7 e 3 vezes a dose diária máxima recomendada em humanos de 70mg em uma base mg/m . Foram observados decréscimos relacionados à dose no consumo alimentar, no ganho de peso corporal e no comprimento cabeça-nádega; após um período de recuperação livre de fármaco de quatro semanas, o peso corporal e o comprimento cabeça-nádega foram significativamente recuperados nas fêmeas, porém ainda estavam substancialmente reduzidos nos machos. Houve atraso na abertura vaginal nas fêmeas que receberam a dose mais alta, porém não houve efeitos do fármaco sobre a fertilidade quando os animais foram cruzados com 85 dias de idade. 2

Em um estudo em que cães juvenis receberam lisdexanfetamina por 6 meses a partir das 10 semanas de idade, foi observado decréscimo no ganho de peso corporal em todas as doses testadas (2, 5 e 12mg/kg/dia, que correspondem a aproximadamente 0,5; 1 e 3 vezes a dose diária máxima recomendada em humanos em uma base mg/m ). Este efeito se reverteu parcialmente ou completamente durante um período de recuperação livre de fármaco de quatro semanas. 2

O dimesilato de lisdexanfetamina não teve efeito aparente no desenvolvimento morfológico embriofetal ou na sobrevida quando administrado por via oral em ratas e coelhas prenhes

Parte III:bula do produto

bula paciente

Modelo de Texto de Bula ao Paciente

VENVANSE*

dimesilato de lisdexanfetamina

APRESENTAÇÃO

- doença dos olhos chamada glaucoma;

VENVANSE* cápsulas 30 mg, 50 mg e 70 mg: frascos com 28 cápsulas.

- muita ansiedade, tensão ou agitação; - história de abuso de drogas;

USO ORAL USO PEDIÁTRICO DE 6 A 12 ANOS Composição VENVANSE* 30 mg: cada cápsula contém 30 mg de dimesilato de lisdexanfetamina equivalente a 17,34 mg de lisdexanfetamina base. Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio. Cápsula: gelatina, dióxido de titânio, corantes FD&C Red nº 3, FD&C Yellow nº 6. VENVANSE* 50 mg: cada cápsula contém 50 mg de dimesilato de lisdexanfetamina equivalente a 28,91 mg de lisdexanfetamina base. Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio. Cápsula: gelatina, dióxido de titânio, corante FD&C Blue nº 1. VENVANSE* 70 mg: cada cápsula contém 70 mg de dimesilato de lisdexanfetamina equivalente a 40,47 mg de lisdexanfetamina base. Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio. Cápsula: gelatina, dióxido de titânio, corantes FD&C Blue nº1, FD&C Red nº 3, FD&C Yellow nº 6.

- tomam ou tomaram nos últimos 14 dias um medicamento para depressão chamado de inibidor da monoamina oxidase ou IMAO; - sensibilidade,alergia ou reação a outros medicamentos estimulantes. VENVANSE* não foi estudado em crianças com menos de 6 anos de idade. VENVANSE* não é recomendado para crianças com menos de 3 anos de idade. 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

As anfetaminas têm sido alvo de extenso uso abusivo. Tolerância, dependência psicológica extrema e incapacidade social grave ocorreram. Há relatos de pacientes que aumentaram a dose muito acima dos níveis recomendados. A interrupção abrupta após administração prolongada de dose alta resulta em fadiga extrema e depressão mental; alterações no eletroencéfalograma (EEG) durante o sono também são observadas. As manifestações de intoxicação crônica com anfetaminas podem incluir dermatose grave (doença da pele), insônia acentuada, irritabilidade, hiperatividade e mudanças de personalidade. A manifestação mais grave de intoxicação crônica é psicose, em geral não diferenciada clinicamente da esquizofrenia. O abuso deste medicamento pode causar dependência. As anfetaminas têm alto potencial de abuso. O uso de anfetaminas por períodos prolongados pode levar à dependência do fármaco.

1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

O uso indevido de anfetaminas pode causar morte súbita e eventos adversos cardiovasculares graves.

VENVANSE* é indicado para o tratamento do Transtorno do Déficit de Atenção / Hiperatividade (TDAH). VENVANSE* deve ser usado como parte de um programa total de tratamento do TDAH, que pode incluir aconselhamento ou outras terapias.

Este medicamento pode causar doping.

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

VENVANSE* pode não ser o medicamento mais adequado para a criança. Antes de iniciar o uso de VENVANSE*, informe o médico sobre todas as condições de saúde (ou história familiar) da criança, incluindo:

Espera-se ação do medicamento já 1,5h após administração da dose.

VENVANSE* não deve ser tomado por crianças que apresentem alguma das seguintes condições: - doença do coração ou endurecimento das artérias; - pressão alta moderada a grave; - hipertireoidismo;

VENVANSE* não foi estudado em pacientes idosos. VENVANSE* não foi estudado em crianças com idade inferior a 6 anos. Os efeitos das anfetaminas por tempo prolongado em crianças não foram bem estabelecidos. O uso de anfetaminas não é recomendado para crianças com menos de 3 anos de idade. Gravidez - Categoria C: Informe o médico se a sua filha estiver grávida, planejando engravidar ou amamentando. A amamentação deve ser interrompida enquanto ela estiver tomando VENVANSE*. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Interações com alimentos: VENVANSE* pode ser tomado com ou sem alimentos. Interações medicamentosas: Informe ao médico todos os medicamentos que a criança utiliza, incluindo medicamentos com e sem prescrição médica, vitaminas e suplementos fitoterápicos. VENVANSE* e alguns medicamentos podem interagir entre si e causar efeitos colaterais sérios. Algumas vezes, será necessário ajustar as doses de outros medicamentos quando tomados com VENVANSE*.

O médico deverá examinar a criança cuidadosamente quanto a problemas do coração antes de iniciar o tratamento com VENVANSE*.

VENVANSE* 50 mg: corpo branco e tampa azul VENVANSE* 70 mg: corpo azul e tampa laranja.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? VENVANSE* é apresentado na forma de cápsulas em três concentrações diferentes. O médico pode ajustar a dose até atingir a dose adequada para a criança. VENVANSE* deve ser tomado uma vez por dia pela manhã, com ou sem alimentos. A ingestão na parte da tarde deve ser evitada devido ao potencial para insônia. As cápsulas de VENVANSE* devem ser tomadas inteiras ou podem ser abertas e o seu conteúdo dissolvido em um copo com água. A solução deve ser consumida imediatamente e não deve ser guardada. A dose de uma única cápsula não deve ser dividida. O conteúdo total da cápsula deve ser tomado e a criança não deve tomar uma quantidade inferior ao conteúdo de uma cápsula por dia. De vez em quando, o médico suspenderá o tratamento com VENVANSE* e verificará os sintomas do transtorno de déficit de atenção/ hiperatividade.

O médico decidirá se VENVANSE* pode ser tomado com outros medicamentos. Em especial, informe ao médico se a criança tomar: • medicamentos antipsicóticos; • lítio; • medicamentos para pressão sanguínea; • medicamentos para convulsões; É importante conhecer e manter uma lista dos medicamentos que a criança toma para mostrar ao médico ou farmacêutico.

Este medicamento não deve ser utilizado em caso de gravidez, suspeita de gravidez e no período de amamentação.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

• problemas mentais incluindo psicose, mania, doença bipolar ou depressão;

• convulsões ou teste anormal de onda cerebral (EEG).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

VENVANSE* pode afetar a capacidade da criança para dirigir/operar máquinas ou fazer outras atividades perigosas.

• medicamentos narcóticos para dor.

• problemas de tireoide;

VENVANSE* deve ser conservado em temperatura ambiente (temperatura entre 15°C e 30°C), protegido da luz.

As cápsulas de VENVANSE* são de cores diferentes de acordo com a concentração do princípio ativo: VENVANSE* 30 mg: corpo branco e tampa laranja.

• problemas do coração, defeitos do coração, pressão alta; • tiques ou síndrome de Tourette;

5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

Procure o médico imediatamente se a criança apresentar sintomas novos ou piora de sintomas ou problemas mentais durante o tratamento com VENVANSE*, especialmente ver ou ouvir coisas que não são reais, acreditar em coisas que não são reais ou são suspeitas.

• medicamentos antidepressivos incluindo IMAOs; Informe ao médico se a criança alguma vez fez uso abusivo ou foi dependente de álcool, medicamentos de prescrição ou drogas (ou se há histórico na família).

• problemas no fígado ou nos rins; 3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Procure o médico imediatamente se a criança apresentar qualquer sinal de problema no coração, tal como dor no peito, respiração curta ou desmaio enquanto estiver tomando VENVANSE*.

Advertências e Precauções:

INFORMAÇÕES AO PACIENTE:

VENVANSE* é um medicamento estimulante do sistema nervoso central (anfetaminas), que pode ajudar a aumentar a atenção e diminuir a impulsividade e a hiperatividade em pacientes com Transtorno do Déficit de Atenção / Hiperatividade.

De vez em quando, o médico poderá interromper o tratamento com VENVANSE* por um tempo, para verificar os sintomas de TDAH. O médico deverá fazer exames regulares do sangue, coração, pressão sanguínea e verificações frequentes da altura e peso, enquanto a criança estiver tomando VENVANSE*. O tratamento com VENVANSE* poderá ser interrompido se for encontrado algum problema durante esses exames.

Enquanto a criança estiver tomando VENVANSE*, ela não deve iniciar qualquer medicamento novo sem primeiro conversar com o médico. Interações com exames laboratoriais: As anfetaminas podem causar elevação significante de corticosteróides no sangue. Este aumento é máximo no período noturno. A anfetamina pode interferir com as determinações de esteroide na urina. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Durante o tratamento com VENVANSE* o médico pode solicitar exames de sangue, exames do coração, medir a pressão arterial e verificar o peso e a altura. O tratamento com VENVANSE* pode ser interrompido sempre que um problema for identificado durante estes exames. Posologia: A dose de VENVANSE* recomendada para crianças de 6 e 12 anos de idade é de 30 mg, uma vez por dia pela manhã. A dose máxima é 70 mg uma vez por dia pela manhã. Uso por tempo prolongado A eficácia do uso de VENVANSE* por tempo prolongado, isto é, por mais de quatro semanas, não foi avaliada de forma sistemática em estudos controlados. Portanto, o médico que optar pelo uso de VENVANSE* por períodos prolongados deve reavaliar periodicamente a utilidade do medicamento em longo prazo para o paciente individual. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Parte III:bula do produto

bula paciente

bula profissional de saúde

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Se a dose de VENVANSE* não for tomada conforme programado, ela deve ser tomada pela manhã assim que você se lembrar. Se você se lembrar apenas à tarde, pule a dose esquecida, pois a ingestão na parte da tarde pode causar dificuldade para dormir à noite. Não tome o dobro da dose para compensar a dose omitida. A interrupção abrupta após administração prolongada de dose alta resulta em fadiga extrema e depressão mental. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista. 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? VENVANSE* é um medicamento estimulante. As seguintes reações adversas foram relatadas com o uso de medicamentos estimulantes (anfetaminas): • Problemas relacionados ao coração: palpitações, taquicardia (batimento acelerado do coração), elevação da pressão arterial, morte súbita, infarto do miocárdio (ataque do coração). Houve relatos isolados de cardiomiopatia (doença do músculo do coração) associada ao uso crônico de anfetamina. • Procure o médico imediatamente se a criança apresentar qualquer sinal de problema no coração, tal como dor no peito, respiração curta ou desmaio enquanto estiver tomando VENVANSE*.

• Distúrbio da Pele e Tecido Subcutâneo: síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, urticária, suor excessivo. Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Se a criança tomar uma dose excessiva de VENVANSE*, fale com o médico ou procure tratamento de emergência imediatamente.

USO ORAL

As manifestações de superdose aguda das anfetaminas incluem inquietação, tremor, reflexos exagerados, respiração acelerada, confusão, agressividade, alucinações, estado de pânico, febre alta e destruição de fibras dos músculos. Cansaço e depressão geralmente seguem-se à estimulação do sistema nervoso central. Efeitos cardiovasculares incluem alterações do ritmo normal do coração, pressão alta ou pressão baixa e colapso circulatório. Os sintomas gastrointestinais incluem náusea, vômito, diarreia e cólicas abdominais. Em geral, a intoxicação fatal ocorre depois de convulsões e coma.

Registrado e Importado por: Shire Farmacêutica Brasil Ltda. Av das Nações Unidas, 14.171 - 5º andar São Paulo – SP – CEP: 04794-000 Indústria Brasileira www.shire.com.br Fabricado por:

• Distúrbios do sistema imunológico: reações alérgicas importantes e graves, hipersensibilidade;

Patheon Pharmaceuticals Inc. 2110 East Galbraith Road Cincinnati, Ohio, EUA Embalado por (embalagem secundária): Sharp Packaging Systems, Inc 7451 Keebler Way Allentown, Pensilvânia, EUA

• Transtornos do sistema nervoso: sonolência, convulsão, dificuldade na realização de movimentos voluntários, inquietação, tremor;

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

• Transtornos psiquiátricos: crises de psicose, mania, alucinação, depressão,

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em (dia/mês/ano)

*marca depositada

Considerações especiais para o diagnóstico

Necessidade de programa de tratamento abrangente

SAC 0800-773-8880

• Distúrbios hepatobiliares: hepatite do tipo eosinofílica;

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio. Cápsula: gelatina, dióxido de titânio, corantes FD&C Red nº 3, FD&C Yellow nº 6.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio. Cápsula: gelatina, dióxido de titânio, corantes FD&C Blue nº1, FD&C Red nº 3, FD&C Yellow nº 6.

• Reações comuns (ocorreram entre 1% e 10% dos pacientes tratados): vômito, náusea, boca seca, febre;perda de peso; vertigem, sonolência, irritabilidade, dificuldade de pegar no sono, instabilidade emocional, tique,reações na pele (vermelhidão)..

• Distúrbios Gerais e Condições no local de administração: cansaço extremo;

O tipo combinado exige que ambos os critérios para desatenção e hiperatividadeimpulsividade sejam preenchidos.

VENVANSE* 70 mg: cada cápsula contém 70 mg de dimesilato de lisdexanfetamina equivalente a 40,47 mg de lisdexanfetamina base.

CNPJ: 07.898.671/0001-60

• Distúrbios visuais: visão turva, dilatação da pupila, visão dupla;

VENVANSE* 30 mg: cada cápsula contém 30 mg de dimesilato de lisdexanfetamina equivalente a 17,34 mg de lisdexanfetamina base.

USO PEDIÁTRICO DE 6 A 12 ANOS

Farmacêutico Responsável: Paulo Rogerio Martin Giaquinto – CRF-SP 18.604.

DIZERES LEGAIS

• Reações muito comuns (ocorreram em mais de 10% dos pacientes tratados): dor no abdômen superior, apetite diminuído, insônia.

• Distúrbios cardíacos: palpitações;

Composição

Para o tipo hiperativo-impulsivo, pelo menos 6 dos seguintes sintomas devem persistir porpelo menos 6 meses: agitar pés e mãos/remexer-se, não conseguir manter-se sentado em sala de aula, correr/escalar em situações inadequadas, ter dificuldade em atividades silenciosas, estar “a todo vapor”, falar em demasia, dar respostas precipitadas, não conseguir esperar a vez, interromper ou se intrometer em assuntos de outros.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio. Cápsula: gelatina, (Trocado : por ,) dióxido de titânio, corante FD&C Blue nº 1.

MS-1.6979.0004

As reações adversas a seguir foram relatadas com o uso de VENVANSE* após a sua comercialização. Estas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho indefinido, não sendo possível estimar de forma confiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com o uso do medicamento.

VENVANSE* cápsulas 30 mg, 50 mg e 70 mg: frascos com 28 cápsulas.

Para o tipo desatento, pelo menos 6 dos seguintes sintomas devem persistir por pelo menos 6 meses: falta de atenção a detalhes/cometer erros por descuido, falta de atenção por tempo prolongado, não escutar quando lhe dirigem a palavra, não conseguir terminar as tarefas, ter dificuldade para organizar tarefas e atividades, evitar tarefas que exigem esforço mental constante, perder coisas, distrair-se facilmente, ser esquecido em atividades de rotina.

A etiologia específica deste transtornoé desconhecida e não há um teste diagnóstico isolado. O diagnóstico adequado exige o uso não apenas deavaliação clínica, mas também deavaliações psicológicas, educacionais e sociaisespecíficas. O aprendizado pode ou não estar prejudicado. O diagnóstico deve ser baseado na história e na avaliação completas do paciente e não unicamente na presença do número exigido de características do DSM-IV-TR.

• Problemas gastrointestinais: boca seca, gosto desagradável, diarreia, constipação, outros transtornos gastrointestinais.

As seguintes reações adversas foram relatadas em pacientes pediátricos tomando VENVANSE* em estudo clínico de 4 semanas:

Cápsulas APRESENTAÇÕES

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

• Problemas relacionados a hormônios: impotência, alterações do desejo sexual.

VENVANSE*

dimesilato de lisdexanfetamina

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?

• Problemas no Sistema Nervoso Central: episódios psicóticos em doses recomendadas, superestimulação, inquietação, vertigem (tontura), insônia, euforia, discinesia (dificuldade na realização de movimentos voluntários), disforia (tristeza), depressão, tremor, dor de cabeça, piora de tiques motores e fônicos e síndrome de Tourette, convulsões, acidente vascular cerebral (derrame).

• Alergias: urticária, erupções cutâneas e reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema e anafilaxia. Reações graves da pele, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica Tóxica foram relatadas.

Modelo de Texto de Bula ao Profissional de Saúde

agressividade, tristeza, ansiedade, euforia, fala excessiva;

Atenção: Pode Causar Dependência Física ou Psíquica

VENVANSE* 50 mg: cada cápsula contém 50 mg de dimesilato de lisdexanfetamina equivalente a 28,91 mg de lisdexanfetamina base.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES VENVANSE* é indicado para o tratamento do Transtorno do Déficit de Atenção/ Explicação: uma vez que o TDAH pode ser do tipo inatento/ desatento OU do tipo hiperativo OU do tipo misto, e VENVANSE* está indicado para os 3 subtipos de TDAH e não apenas para o misto, eu sugiro que troquemos o “déficit de atenção com hiperatividade” para “déficit de atenção/ hiperatividade” como está descrito no DSM-IV (manual diagnóstico em psiquiatria)Hiperatividade (TDAH). A eficácia de VENVANSE* no tratamento do TDAH foi estabelecida com base em dois estudos controlados em crianças de 6 a 12 anos de idade, que atendiam os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 4 ª edição (DSM-IV-TR ) para TDAH (veja Resultados de Eficácia).

VENVANSE* é indicado como parte integrante de um programa total de tratamento do TDAH que pode incluir outras medidas (psicológicas, educacionais, sociais) para pacientes comeste transtorno. O tratamento farmacológico pode não ser indicado para todos os pacientes com esta síndrome. Os estimulantes não são destinados para uso em pacientes que exibem sintomas secundários a fatores ambientais e/ou outros transtornos psiquiátricos primários, incluindo psicose. A apropriada alocaçãoeducacional/vocacional é essencial e a intervenção psicossocial é, em geral, útil. Quando medidas corretivas isoladas não são suficientes, a decisão de prescrever medicação estimulante dependerá da avaliação médica da cronicidade e gravidade dos sintomas do paciente e do nível de prejuízo funcional. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA A eficácia de VENVANSE* no tratamento do Transtorno do Déficit de Atenção / Hiperatividade (TDAH) foi inicialmenteestabelecida com base em dois estudos controlados em crianças de 6 a 12 anos de idade, que atendiam os critérios para TDAH do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 4 ª edição (DSM-IV-TR) (veja Indicações):

Um diagnóstico de Transtorno do Déficit de Atenção /Hiperatividade (TDAH; DSM-IVTR ) implica na presença de sintomas de hiperatividade-impulsividade e/ou falta de atenção, que causam prejuízo da funcionalidade do indivíduo e estavam presentes antes dos 7 anos de idade. Os sintomas devem causar prejuízo clinicamente significativo da funcionalidade, como por exemplo, na performance social, escolar e estar presentes em dois ou mais ambientes, como por exemplo, na escola e em casa. Os sintomas não devem ser atribuídos a outro transtorno mental. ®

- Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de grupo paralelo foi conduzido em crianças de 6 a 12 anos de idade (N=290), que atendiam os critérios do DSM-IV-TR para TDAH (tanto o tipo combinado como o tipo hiperativoimpulsivo). Os pacientes foram randomizados em grupos de tratamento de dose fixa e receberam doses finais de 30, 50 ou 70 mg de VENVANSE* ou placebo, uma vez por dia pela manhã, durante quatro semanas. Todos os pacientes tratados com VENVANSE* receberam uma dose inicial de 30 mg durante a primeira

Parte III:bula do produto

bula profissional de saúde

semana de tratamento. Os pacientes designados para os grupos de dose de 50 e 70 mg tiveram sua dose aumentada em 20 mg por semana, até atingirem a dose estabelecida. Melhoras significativas nos sintomas de TDAH, com base na avaliação do investigador, de acordo com a escala de avaliaçãode TDAH, foram observadas no ponto final para todas as doses de VENVANSE* em comparação com os pacientes que receberam placebo. A média dos efeitos com todas as doses foi claramente similar, embora a dose maior (70 mg/dia) fosse numericamente superior a ambas as doses menores (30 e 50 mg/dia). Os efeitos foram mantidos ao longo do dia com base na avaliação dos pais (Escala de Conner de Avaliação dos Pais) pela manhã (aproximadamente 10h), à tarde (aproximadamente 14h) e início da noite (aproximadamente 18h). - Um estudo clínico análogo a sala de aula, duplo-cego, controlado por placebo, randomizado, cruzado foi conduzido em crianças de 6 a 12 anos de idade (N=52), que atendiam os critérios do DSM-IV-TR para TDAH (tanto do tipo combinado como do tipo hiperativo-impulsivo). Após um período aberto de 3 semanas de titulação da dose com sais mistos de anfetamina Explicação: o Adderall XR nunca foi comercializado no Brasil. Assim, acho mais apropriado o nome “genérico” pelo qual ele é conhecido na literatura.(dextroanfetamina sacarato, anfetamina espartato, sulfato de dextroanfetamina USP, sulfato de anfetamina SP), os pacientes foram randomizados para continuar com a mesma dose de sais mistos de anfetamina(10, 20 ou 30 mg), VENVANSE* (30, 50 ou 70 mg) ou placebo, uma vez por dia pela manhã, por uma semana, cada tratamento. Uma diferença significativa no comportamento do paciente foi observada entre os pacientes que receberam VENVANSE* em comparação com os pacientes que receberam placebo, com base na média da avaliação do investigador para os escores de comportamento de Swanson, Kotkin, Agler, M.Flynn e Pelham (SKAMP) durante as 8 avaliações diárias realizadas: 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 e 12 horas após a dose. O efeito do medicamento foi similar em todas as 8 avaliações. Um segundo estudo clínicoanálogo a sala de aula, duplo-cego, controlado por placebo, randomizado, cruzado foi realizado em crianças de 6 a 12 anos de idade (N=129), que atendiam os critérios do DSM-IV_TR para TDAH (tanto o tipo combinado como o tipo hiperativo-impulsivo). Após um período aberto de 4 semanas de titulação da dose de VENVANSE* (30, 50, 70 mg), os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para continuar o tratamento com VENVANSE* ou com placebo, uma vez por dia pela manhã, por uma semana, cada tratamento. Uma diferença significativa no comportamento do paciente foi observada entre os pacientes que receberam VENVANSE* comparado com os pacientes que receberam placebo, com base na média das avaliações do investigador, de acordo com os escores de comportamento SKAMP, em todas as sete avaliações diáriasrealizadas: 1,5 , 2,5 , 5 , 7,5 , 10 , 12 e 13 horas após a dose. Como resultado deste segundo estudo clínico análogo a sala de aula, temos início de ação demonstrado do medicamento 1,5 h após administração da dose. 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades farmacodinâmicas A lisdexanfetamina é um pró-fármaco da dextroanfetamina. Após administração por via oral, a lisdexanfetamina é absorvida rapidamente a partir do trato gastrointestinal e convertida em dextroanfetamina, a qual é responsável pela atividade do fármaco. As anfetaminas são aminas simpatomiméticas não-catecolaminas com atividade estimulante do sistema nervoso central. O modo de ação terapêutica no TDAH não é conhecido. Acredita-se que as anfetaminas bloqueiem a recaptação de norepinefrina e dopamina no neurônio pré-sináptico e aumentem a liberação destas monoaminas para o espaço extraneuronal. O fármacomãe, lisdexanfetamina, não se liga aos sítios responsáveis pela recaptação da norepinefrina e dopamina in vitro.

Propriedades farmacocinéticas Estudos de farmacocinética da dextroanfetamina após a administração oral de lisdexanfetamina foram realizados em pacientes pediátricos sadios (idade de 6 a 12 anos) com TDAH. Em 18 pacientes pediátricos (idade de 6 a 12 anos) com TDAH, o Tmax de dextroanfetamina foi aproximadamente 3,5 horas após a administração oral de dose única de 30 mg, 50 mg ou 70 mg de dimesilato de lisdexanfetamina, após jejum noturno de 8 horas. O Tmax da lisdexanfetamina foi de aproximadamente 1 hora. A farmacocinética linear da dextroanfetamina, após a administração oral de dose única de dimesilato de lisdexanfetamina, foi estabelecida no intervalo de dose de 30 mg a 70 mg em crianças de 6 a 12 anos de idade. Os valores de ASC e Cmax normalizados para peso/dose foram iguais em meninas e meninos após dose única de 30-70 mg. Os alimentos também não afetam a ASC e a Cmáx da dextroanfetamina em adultos sadios após administração oral de dose única de 70 mg de VENVANSE* cápsulas, porém prolongam o Tmáx em aproximadamente 1 hora nesta faixa etária (de 3,8 h em jejum para 4,7 h após uma refeição rica em gordura). Após 8 horas de jejum, as ASCs para a dextroanfetamina, após administração oral de dimesilato de lisdexanfetamina em solução e na forma de cápsulas intactas, foram equivalentes. • Metabolismo e excreção Após a administração oral, a lisdexanfetamina é rapidamente absorvida a partir do trato gastrointestinal. A lisdexanfetamina é convertida em dextroanfetamina e L-lisina, provavelmente por metabolismo de primeira passagem intestinal e/ou hepática. A lisdexanfetamina não é metabolizada pelas isoenzimas do citocromo P450. Após a administração oral de uma dose de 70 mg de dimesilato de lisdexanfetamina marcado radioativamente, em 6 indivíduos sadios, aproximadamente 96% da radioatividade da dose oral foi recuperada na urina e apenas 0,3% foi recuperada nas fezes durante um período de 120 horas. Da radioatividade recuperada na urina, 42% estava relacionada à anfetamina, 25% ao ácido hipúrico e 2% à lisdexanfetamina intacta. As concentrações plasmáticas de lisdexanfetamina não convertida são baixas e transitórias, tornando-se, em geral, não quantificáveis em 8 horas após a administração. A meia-vida de eliminação plasmática da lisdexanfetamina foi, em média, menos de uma hora em estudos de dimesilato de lisdexanfetamina em voluntários. A dextroanfetamina é conhecida por inibir a monoamina oxidase. A capacidade da dextroanfetamina e de seus metabólitos de inibirem isoenzimas do citocromo P450 e outras enzimas não foi clinicamente elucidada. Experimentos in vitro com microssomas humanos indicam inibição mínima do CYP2D6 pela anfetamina e inibição mínima do CYP1A2, 2D6 e 3A4 por um ou mais metabólitos, mas não há estudos de inibição de enzimas do citocromo P450 in vivo. • Populações especiais − Idade: A farmacocinética da dextroanfetamina é similar em pacientes pediátricos (idade de 6 a 12 anos) e adolescentes (idade 13 a 17 anos) com TDAH e voluntários adultos sadios. Quaisquer diferenças na cinética observadas após a administração oral resultam das diferenças da dose em mg/kg.

administradas a camundongos e ratos na dieta, por 2 anos, em doses de até 30 mg/kg/dia em camundongos machos, 19 mg/kg/dia em camundongos fêmeas e 5 mg/kg/dia em ratos machos e fêmeas. O dimesilato de lisdexanfetamina não foi clastogênico no teste de micronúcleos de medula óssea de camundongo in vivo e foi negativo quando testado em E.coli e S.typhimurium, componentes do teste de Ames e no teste em linfoma de camundongo L5178Y/TK in vitro. +-

A anfetamina (proporção de enantiômeros dextro e levo de 3:1) não afetou adversamente a fertilidade ou o desenvolvimento embrionário inicial no rato em doses de até 20 mg/kg/dia. • Toxicologia animal A administração aguda de doses altas de anfetamina (d- ou d,l-) produziu efeitos neurotóxicos de longa duração, incluindo dano irreversível na fibra nervosa em roedores. A significância destas constatações para humanos é desconhecida. 4. CONTRAINDICAÇÕES Arterioesclerose avançada, doença cardiovascular sintomática, hipertensão moderada a grave, hipertireoidismo, hipersensibilidade conhecida ou reação de idiossincrasiaa aminas simpatomiméticas, glaucoma. Estados de agitação. Pacientes com histórico de abuso de drogas. Durante ou dentro do prazo de 14 dias após a administração de inibidores da monoamina oxidase (podem ocorrer crises hipertensivas) (veja Interações medicamentosas). 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES O ABUSO DESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR DEPENDÊNCIA. AS ANFETAMINAS TÊM ALTO POTENCIAL DE ABUSO. A ADMINISTRAÇÃO DE ANFETAMINAS POR PERÍODOS PROLONGADOS PODE LEVAR Á DEPENDÊNCIA DO FÁRMACO. ATENÇÃO PARTICULAR DEVE SER DADA À POSSIBILIDADE DE INDIVÍDUOS OBTEREM ANFETAMINAS PARA USO NÃOTERAPÊUTICO OU DISTRIBUIÇÃO PARA OUTROS, E OS FÁRMACOS DEVEM SER PRESCRITOS OU DISPENSADOS COM CRITÉRIO. O USO INDEVIDO DE ANFETAMINAS PODE CAUSAR MORTE SÚBITA E EVENTOS ADVERSOS CARDIOVASCULARES GRAVES. Eventos Cardiovasculares Graves • Morte súbita e anormalidades estruturais cardíacas préexistentes ou outros problemas cardíacos graves

os pacientes devem ser monitorados quanto a alterações maiores na frequência cardíaca e na pressão arterial. Recomenda-se cautela ao tratar pacientes cujas condições médicas subjacentes possam ser comprometidas por aumentos na pressão arterial ou na frequência cardíaca, como por exemplo, naqueles com hipertensão préexistente, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio recente ou arritmia ventricular (veja Contraindicações). • Avaliação do estado cardiovascular em pacientes em tratamento com medicamentos estimulantes As crianças que estão sendo cogitadas para o tratamento com medicamentos estimulantes devem ter histórico e exame físico criteriosos (incluindo avaliação de história familiar de morte súbita ou arritmias ventriculares), para avaliar a presença de doença cardíaca e devem ser submetidas a avaliação cardiológica adicional se os achados sugerirem tal doença (como por exemplo, eletrocardiograma e ecocardiograma). Os pacientes que desenvolvem sintomas tais como dor torácica ao exercício, síncope não explicada ou outros sintomas sugestivos de doença cardíaca durante o tratamento com estimulante devem ser submetidos a avaliação cardíaca imediata. Eventos adversos psiquiátricos • Psicose préexistente A administração de estimulantes pode exacerbar sintomas de distúrbio do comportamento e transtorno de pensamento em pacientes com transtorno psicótico préexistente. • Doença bipolar Cuidado particular deve ser observado ao usar estimulantes para tratar TDAH em pacientes com transtorno bipolar comórbido, devido à preocupação com a possível indução de episódio misto/maníaco em tais pacientes. Antes de iniciar o tratamento com estimulantes, os pacientes com sintomas de depressão comórbida devem ser selecionados de forma adequada para determinar se estão sob risco de transtorno bipolar. Tal seleção deve incluir histórico psiquiátrico detalhado, incluindo história familiar de suicídio, transtorno bipolar e depressão. • Aparecimento de sintomas psicóticos ou maníacos novos Sintomas psicóticos ou maníacos emergentes do tratamento, como alucinações, pensamento delirante ou mania em crianças e adolescentes, sem história anterior de doença psicótica ou mania, podem ser causados por estimulantes em doses usuais. Se tais sintomas ocorrerem, deve-se considerar o papel do estimulante como possível causa e a descontinuação do tratamento pode ser apropriada. Em uma análise agrupada de múltiplos estudos de curto prazo controlados por placebo, tais sintomas ocorreram em cerca de 0,1% dos pacientes tratados com estimulantes (4 pacientes com eventos entre 3482 expostos ao metilfenidato ou à anfetamina por várias semanas em dose usual), comparado com zero entre pacientes tratados com placebo. • Agressão

Morte súbita, associada ao tratamento com estimulantes do sistema nervoso central em doses usuais, foi relatada em crianças e adolescentes com anormalidades estruturais cardíacas ou outros problemas graves do coração. Embora alguns problemas cardíacos graves isolados levem consigo um risco aumentado de morte súbita, produtos estimulantes em geral não devem ser usados em crianças ou adolescentes com anormalidades cardíacas estruturais graves conhecidas, cardiomiopatia, anormalidades graves do ritmo cardíaco ou outros problemas cardíacos graves que possam aumentar a sua vulnerabilidade para os efeitos simpatomiméticos de fármacos estimulantes (veja Contraindicações).

Comportamento agressivo ou hostilidade são frequentemente observados, em geral, em crianças e adolescentes com TDAH e têm sido relatados em estudos clínicos e pela experiência pós-comercialização de alguns medicamentos indicados para o tratamento de TDAH. Embora não haja evidência sistemática de que os estimulantes causem comportamento agressivo ou hostilidade, os pacientes iniciando o tratamento de TDAH devem ser monitorados quanto ao aparecimento ou agravamento de comportamento agressivo ou hostilidade.

Toxicidade não clínica

• Hipertensão e outras condições cardiovasculares

• Carcinogênese/Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade

Os medicamentos estimulantes causam um aumento moderado na pressão arterial média (cerca de 2-4 mmHg) e na frequência cardíaca média (cerca de 3-6 bpm) e, individualmente, pode haver aumentos maiores. Embora não seja esperado que as alterações médias isoladas tenham consequências a curto prazo, todos

Há alguma evidência clínica que os estimulantes podem diminuir o limiar convulsivo em pacientes com história prévia de convulsões, em pacientes com anormalidade no EEG mas sem convulsões prévias e, muito raramente, em pacientes sem história de convulsões e sem evidência prévia de anormalidadeno EEG. O medicamento deve ser descontinuado na presença de convulsões.

− Sexo: A exposição sistêmica à dextroanfetamina é similar para homens e mulheres recebendo a mesma dose em mg/kg. − Raça: Não foram conduzidos estudos formais de farmacocinética considerando a raça do indivíduo.

Estudos de carcinogenicidade do dimesilato de lisdexanfetamina não foram realizados. Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada em estudos nos quais a d- e a l-anfetamina (proporção de enantiômeros de 1:1) foram

Convulsões

Parte III:bula do produto

bula profissional de saúde

Distúrbios Visuais Dificuldade de acomodação e visão borrada foram relatadas durante o tratamento com estimulantes. Tiques Há relatos de que as anfetaminas exacerbam os tiques motores e fônicos e a síndrome de Tourette. Deste modo, a avaliação clínica para tiques e síndrome de Tourette deve preceder o uso de medicamentos estimulantes. Interrupção do crescimento emlongo prazo O acompanhamento cuidadoso do peso e da altura de crianças com idade entre 7 e 10 anos, que foram randomizadas para grupos de tratamento com metilfenidato ou sem medicação por 14 meses, assim como em subgrupos naturalistas de crianças tratadas recentemente com metilfenidato e não tratadas com medicamento por 36 meses (até a idade de 10 a 13 anos), sugere que crianças medicadas consistentemente (isto é, recebendo tratamento 7 dias por semana durante o ano todo) apresentam uma redução temporária da taxa de crescimento (em média, um total de 2 cm a menos na altura e 2,7 kg a menos no peso em 3 anos), sem evidência de rebote do crescimento durante este período de desenvolvimento. Em um estudo controlado de anfetamina (proporção de enantiômeros dextro e levo de 3:1) em adolescentes, a média de alteração do peso, dentro das 4 semanas iniciais de tratamento, em relação ao valor basal foi de –0,5 kg e –1,3 kg, respectivamente, para pacientes recebendo 10 mg e 20 mg de anfetamina. Doses maiores foram associadas com maior perda de peso dentro das 4 semanas iniciais de tratamento. Em um estudo controlado de VENVANSE* em crianças com idades de 6 a 12 anos, a média da perda de peso, após 4 semanas de tratamento, em relação ao valor basal foi de -0,41 kg, -0,86 kg e -1,13 kg, respectivamente, para pacientes recebendo 30 mg, 50 mg e 70 mg de VENVANSE* em comparação com 0,45 kg de ganho de peso para pacientes recebendo placebo. Doses maiores foram associadas a perda de peso maior com 4 semanas de tratamento. O acompanhamento cuidadoso do peso em crianças com idade de 6 a 12 anos, que receberam VENVANSE* por 12 meses, sugere que crianças medicadas consistentemente (isto é, tratadas 7 dias por semana durante o ano todo) têm uma diminuição da taxa de crescimento, determinada pelo peso corporal e demonstrada por uma alteração média normalizada para idade e sexo, em relação ao valor basal em percentil, de -13,4 durante um ano (as médias dos percentis basais e em 12 meses foram 60,6 e 47,2, respectivamente). Portanto, o crescimento deve ser monitorado durante o tratamento com estimulantes e pode ser necessário interromper o tratamento dos pacientes que não estiverem crescendo ou ganhando peso conforme esperado. Prescrição e dispensação

para seres humanos, considerando mg/m . Diminuições no consumo alimentar, no ganho de peso corporal e no comprimento craniocaudal relacionadas à dose foram observadas. Após um período de recuperação de 4 semanas sem medicação, o peso e o comprimento craniocaudal apresentaram recuperação significativa nas fêmeas, mas ainda estavam substancialmente reduzidos nos machos. O tempo para abertura da vagina foi retardado nas fêmeas com a maior dose, mas não houve efeito do fármaco sobre a fertilidade quando os animais foram acasalados a partir de 85 dias de idade. 2

Em um estudo no qual cães jovens receberam dimesilato de lisdexanfetamina por 6 meses a partir da 10ª semana de idade, foi observado peso reduzido em todas as doses testadas (2, 5 e 12 mg/kg/dia, que são aproximadamente 0,5, 1 e 3 vezes a dose diária máxima recomendada para seres humanos, considerando mg/m ). Este efeito foi revertido parcial ou totalmente durante um período de recuperação de 4 semanas sem medicação. 2

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas As anfetaminas podem prejudicar a habilidade do paciente de executar atividades potencialmente arriscadas como operar máquinas e veículos, e, portanto, ele deve ser orientado adequadamente. Gravidez Não foram realizados estudos de reprodução em animais com dimesilato de lisdexanfetamina. Foram realizados estudos com o metabólito ativo da lisdexanfetamina, dexanfetamina, isoladamente ou em combinação com a levoanfetamina, conforme observado a seguir. • Efeitos teratogênicos Gravidez Categoria C A anfetamina (proporção de enantiômeros dextro e levo de 3:1) não teve efeitos aparentes no desenvolvimento morfológico ou sobrevivência embriofetal quando administrada por via oral a ratas e coelhas prenhes durante o período de organogênese em doses de até 6 e 16 mg/kg/dia, respectivamente. Malformações fetais e morte foram relatadas em camundongos após a administração parenteral de doses de 50 mg/kg/dia ou maiores de dexanfetamina durante a gestação. A administração destas doses também foi associada com toxicidade materna grave. Vários estudos em roedores indicam que a exposição à anfetamina (dextro- ou dextro,levo-) antes ou logo após o nascimento, em doses similares àquelas usadas clinicamente, pode resultar em alterações neuroquímicas ou de comportamento a longo prazo. Os efeitos comportamentais relatados incluem déficits de aprendizado e de memória, atividade locomotora alterada e mudanças na função sexual.

Uso em idosos

Não há estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas. Houve um relato de deformidade óssea congênita grave, fístula traqueo-esofágica e atresia anal (associação de Vater) em um recém-nascido de uma mulher que tomou sulfato de dextroanfetamina com lovastatina durante o primeiro trimestre da gestação. As anfetaminas somente devem ser usadas durante a gravidez se os potenciais benefícios justificarem o potencial risco para o feto.

VENVANSE* não foi estudadona população idosa.

• Efeitos não teratogênicos

Uso em crianças

Bebês nascidos de mães dependentes de anfetaminas têm risco aumentado de parto prematuro e peso baixo ao nascer. Estes bebês também podem experimentar sintomas de abstinência demonstrados por disforia, incluindo agitação e lassitude significante.

A menor quantidade possível de anfetamina deve ser prescrita ou dispensada por vez, a fim de minimizar a possibilidade de dose excessiva. VENVANSE* deve ser usado com cautela em pacientes que usam outros fármacos simpatomiméticos.

VENVANSE* é indicado para uso em crianças de 6 a 12 anos de idade com TDAH. VENVANSE* não foi estudado em crianças com idade inferior a 6 anos. Os efeitos das anfetaminas por tempo prolongado em crianças não foram bem estabelecidos. O uso de anfetaminas não é recomendado para crianças com menos de 3 anos de idade. Um estudo foi realizado no qual ratos jovens receberam doses de 4, 10 ou 40 mg/ kg/dia de dimesilato de lisdexanfetamina do 7º ao 63º dia de idade. Estas doses são aproximadamente 0,3, 0,7 e 3 vezes a dose diária máxima de 70 mg recomendada

• Trabalho de parto e parto Os efeitos de VENVANSE* sobre o trabalho de parto e o parto não são conhecidos em seres humanos. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

• Inibidores da monoamina oxidase

As anfetaminas são excretadas no leite humano. Mulheres tomando anfetaminas devem ser orientadas a suspender a amamentação.

Os antidepressivos IMAO, assim como um metabólito da furazolidona, retardam o metabolismo da anfetamina. Este retardo potencializa as anfetaminas, aumentando seu efeito sobre a liberação de norepinefrina e outras monoaminas das terminações nervosas adrenérgicas. Isto pode causar cefaleias e outros sinais de crise hipertensiva. Uma variedade de efeitos neurológicos tóxicos e hiperpirexia maligna podem ocorrer, algumas vezes com resultados fatais.

Abuso e dependência As anfetaminas têm sido alvo de extenso uso abusivo. Tolerância, dependência psicológica extrema e incapacidade social grave ocorreram. Há relatos de pacientes que aumentaram a dose muito acima dos níveis recomendados. A interrupção abrupta após administração prolongada de dose alta resulta em fadiga extrema e depressão mental; alterações no EEG durante o sono também são observadas. As manifestações de intoxicação crônica com anfetaminas podem incluir dermatose grave, insônia acentuada, irritabilidade, hiperatividade e mudanças de personalidade. A manifestação mais grave de intoxicação crônica é psicose, em geral não diferenciada clinicamente da esquizofrenia.

Agentes cujos efeitos podem ser reduzidos pelas anfetaminas • Bloqueadores adrenérgicos Os bloqueadores adrenérgicos são inibidos pelas anfetaminas. • Anti-histamínicos As anfetaminas podem cancelar o efeito sedativo dos anti-histamínicos.

• Estudos em seres humanos

• Anti-hipertensivos

Em um estudo de probabilidadede abuso, quando doses orais equivalentes de 100 mg de dimesilato de lisdexanfetamina e 40 mg de sulfato de dexanfetamina de liberação imediata foram administrados em indivíduos com história de abuso de drogas, 100 mg de dimesilato de lisdexanfetamina produziram respostas subjetivas em uma escala de “Efeitos de Satisfação da Droga” (ponto final primário), que foram significantemente menores que 40 mg de dexanfetamina de liberação imediata. Entretanto, a administração oral de 150 mg de dimesilato de lisdexanfetamina produziu aumentos nas respostas subjetivas positivas nesta escala que não eram estatisticamente distintos das respostas subjetivas positivas produzidas por 40 mg de dexanfetamina oral de liberação imediata e por 200 mg de dietilpropiona (C-IV).

As anfetaminas podem antagonizar o efeito hipotensor dos anti-hipertensivos. • Alcalóides de veratrum As anfetaminas inibem o efeito hipotensor dos alcalóides de veratrum. • Etosuximida As anfetaminas podem retardar a absorção intestinal da etosuximida. Agentes cujos efeitos podem ser potencializados pelas anfetaminas • Antidepressivos tricíclicos

A administração intravenosa de 50 mg de dimesilato de lisdexanfetamina em indivíduos com história de abuso de drogas produziu respostas subjetivas positivas em escalas de mensuração de “Satisfação da Droga”, “Euforia”, “Efeitos da anfetamina” e “Efeitos da benzedrina”, que foram maiores que para o placebo, mas menores que aquelas produzidas por dose equivalente (20 mg) de dexanfetamina intravenosa.

As anfetaminas podem aumentar a atividade dos antidepressivos tricíclicos ou agentes simpatomiméticos; dexanfetamina com desipramina ou protriptilina e possivelmente outros tricíclicos, causam aumentos acentuados e prolongados na concentração de dexanfetamina no cérebro; efeitos cardiovasculares podem ser potencializados.

• Estudos em animais

As anfetaminas potencializam o efeito analgésico da meperidina.

Em estudos em animais, o dimesilato de lisdexanfetamina produziu efeitos no comportamento qualitativamente similares àqueles do estimulante do SNC dexanfetamina. Em macacos treinados para autoadministrar cocaína, o dimesilato de lisdexanfetamina por via intravenosa manteve a autoadministração a uma taxa estatisticamente menor que a da cocaína, mas maior que a do placebo.

• Fenobarbital

Este medicamento pode causar doping. 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Agentes que diminuem os níveis sanguíneos de anfetaminas • Agentes acidificantes da urina Estes agentes (cloreto de amônio, fosfato ácido de sódio, etc.) aumentam a concentração de formasionizadas da molécula de anfetamina, aumentando, assim, a excreção urinária.

• Meperidina

As anfetaminas podem retardar a absorção intestinal de fenobarbital; a administração concomitante de fenobarbital pode produzir uma ação anticonvulsivante sinérgica. • Fenitoína As anfetaminas podem retardar a absorção intestinal de fenitoína; a administração concomitante de fenitoína pode produzir uma ação anticonvulsivante sinérgica. Agentes que podem reduzir os efeitos das anfetaminas • Clorpromazina A clorpromazina bloqueia os receptores de dopamina e norepinefrina, inibindo, portanto, os efeitos de estimulação central das anfetaminas e pode ser usada para tratar envenenamento por anfetamina. • Haloperidol O haloperidol bloqueia os receptores de dopamina, inibindo, portanto, os efeitos de estimulação central das anfetaminas.

• Tratamento com metenamina

• Carbonato de lítio

A excreção urinária de anfetaminas é aumentada e a eficácia é reduzida por agentes acidificantes usados na terapia com metenamina.

Os efeitos anorexígenos e estimulantes das anfetaminas podem ser inibidos pelo carbonato de lítio.

Agentes que aumentam os níveis sanguíneos de anfetaminas

Agentes que podem potencializar os efeitos das anfetaminas

• Agentes alcalinizantes da urina

• Norepinefrina

Estes agentes (acetazolamida, algumas tiazidas) aumentam a concentração de formas não ionizadas da molécula de anfetamina, diminuindo, assim, a excreção urinária.

As anfetaminas aumentam o efeito adrenérgico da norepinefrina. • Superdose de propoxifeno

Parte III:bula do produto

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Em casos de dose excessiva de propoxifeno, o estímulo do SNC pela anfetamina é potencializado e podem ocorrer convulsões fatais.

deve ser ajustada em aumentos de 10 mg ou 20 mg em intervalos aproximados de uma semana. A dose máxima recomendada é de 70 mg/dia. Doses de VENVANSE* acima de 70 mg/dia não foram estudadas.

Interações com exames laboratoriais As anfetaminas podem causar elevação significativa dos níveis plasmáticos de corticosteroides. Este aumento é máximo no período noturno. A anfetamina pode interferir com as determinações de esteroide na urina. Interações com Alimentos VENVANSE* pode ser tomado com ou sem alimentos. 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO VENVANSE* deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da luz. O prazo de validade de VENVANSE* cápsulas é de 24 meses após a data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. As cápsulas de VENVANSE* são de cores diferentes de acordo com a concentração do princípio ativo: VENVANSE* 30 mg: corpo branco e tampa laranja; VENVANSE* 50 mg: corpo branco e tampa azul; VENVANSE* 70 mg: corpo azul e tampa laranja. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR As anfetaminas não são recomendadas para crianças com menos de 3 anos de idade. VENVANSE* não foi estudado em crianças com idade inferior a 6 anos. VENVANSE* deve ser tomado pela manhã. A ingestão à tarde deve ser evitada devido ao potencial para insônia. VENVANSE* pode ser tomado com ou sem alimentos. As cápsulas de VENVANSE* devem ser tomadas inteiras ou podem ser abertas e todo o seu conteúdo dissolvido em um copo com água. A solução deve ser consumida imediatamente e não deve ser guardada. A dose de uma única cápsula não deve ser dividida. O conteúdo total da cápsula deve ser tomado e a criança não deve tomar uma quantidade inferior ao conteúdo de uma cápsula por dia. Quando possível, e sob critério médico, a administração do medicamento deve ser interrompida ocasionalmente para determinar se há recorrência suficiente de sintomas comportamentais para exigir a continuação do tratamento. Posologia A dose deve ser individualizada de acordo com a necessidade terapêutica e a resposta do paciente. VENVANSE* deve ser administrado na menor dose eficaz. Em crianças de 6 a 12 anos de idade, que estão iniciando o tratamento pela primeira vez ou substituindo a medicação, a dose recomendada é de 30 mg, uma vez por dia pela manhã. Se, a critério médico, a dose for aumentada acima de 30 mg/dia, a dose diária

Uso por tempo prolongado

Tabela 1: Reações adversas relatadas por 2% ou mais dos pacientes pediátricos tomando VENVANSE* em estudo clínico de 4 semanas Termo Preferido

VENVANSE* (n=218)

Placebo (n=72)

Dor no Abdômen Superior Vômito Náusea Boca Seca

12% 9% 6% 5%

6% 4% 3% 0%

Pirexia

Perda de Peso Apetite Diminuído

9% 39%

1% 4%

Vertigem Sonolência

5% 2%

0% 1%

Transtornos Psiquiátricos

Insônia Irritabilidade Insônia Inicial Labilidade Afetiva Tique

19% 10% 4% 3% 2%

3% 0% 0% 0% 0%

Distúrbio da Pele e do Tecido Subcutâneo

Erupção Cutânea

Sistema Corporal

A eficácia do uso de VENVANSE* por tempo prolongado, isto é, por mais de quatro semanas, não foi avaliada de forma sistemática em estudos controlados. Portanto, o médico que optar pelo uso de VENVANSE* por períodos prolongados deve reavaliar periodicamente a utilidade do medicamento em longo prazo para o paciente individual.

Distúrbios Gastrintestinais

9. REAÇÕES ADVERSAS

Distúrbios Gerais e Condições no Local de Administração

Experiência de estudos clínicos

Investigações Metabolismo e Nutrição

O programa de desenvolvimento pré-comercialização de VENVANSE* incluiu exposições em um total de 762 participantes de estudos clínicos (342 pacientes pediátricos, 358 pacientes adultos e 56 voluntários sadios adultos). Os 342 pacientes pediátricos (6 a 12 anos de idade) foram avaliados em dois estudos clínicos controlados (um de grupo paralelo e um cruzado), um estudo de extensão aberto e um estudo de farmacologia clínica de dose única. A informação incluída neste item é baseada em dados de estudos clínicos controlados, de grupo paralelo, de 4 semanas de duração, em pacientes pediátricos com TDAH. As reações adversas foram avaliadas pela coleta de eventos adversos, resultados de exames físicos, sinais vitais, pesos, exames laboratoriais e ECGs. As reações adversas durante a exposição foram obtidas primariamente por investigação geral e registradas pelos investigadores clínicos usando terminologia de sua própria escolha. Consequentemente, não é possível fornecer uma estimativa significativa da proporção de indivíduos que apresentaram reações adversas sem primeiro agrupar os tipos similares de reações em um número menor de categorias de reações padronizadas. Nas tabelas e listas a seguir foi usada a terminologia do MedDRA para classificar as reações adversas relatadas. As frequências das reações adversas informadas representam a proporção de indivíduos que apresentaram uma reação adversa, emergente do tratamento, do tipo listado, pelo menos uma vez.

Transtornos do Sistema Nervoso

Nota: Esta tabela inclui aquelas reações para as quais a incidência em pacientes tomando VENVANSE* é de pelo menos o dobro da incidência em pacientes tomando placebo.

Adicionalmente, as seguintes reações adversas foram observadas em pacientes pediátricos utilizando VENVANSE* nos estudos clínicos:

Em estudo controlado pediátrico (6 a 12 anos de idade), 10% (21/218) dos pacientes tratados com VENVANSE* interromperam o tratamento devido a reações adversas, em comparação com 1% (1/72) dos que receberam placebo. Os eventos adversos mais frequentes que levaram à interrupção do tratamento e que foram considerados relacionados ao fármaco (isto é, levando à interrupção em pelo menos 1% dos pacientes tratados com VENVANSE* e com frequência de pelo menos duas vezes a do placebo), foram os critérios de voltagem do ECG para hipertrofia ventricular, tique, vômito, hiperatividade psicomotora, insônia e erupção cutânea (2/218 cada um; 1%). • Reações adversas que ocorreram com incidência ≥ 2% entre os pacientes tratados com VENVANSE* em estudos clínicos As reações adversas relatadas nos estudos controlados em crianças tratadas com VENVANSE* ou placebo são apresentadas na Tabela 1 a seguir. O prescritor deve estar ciente que estes números não podem ser usados para predizer a incidência de reações adversas no curso da prática médica usual, onde as características dos pacientes e outros fatores diferem daqueles que prevaleceram nos estudos clínicos. De forma similar, as frequências citadas não podem ser comparadas com os números obtidos de outras investigações clínicas envolvendo diferentes usos do tratamento e investigadores. Entretanto, os números citados fornecem ao médico prescritor alguma base para estimar a contribuição relativa do fármaco e de fatores não relacionados ao fármaco para a taxa de incidência de reação adversa na população estudada.

Desordens cardíacas Incomuns (≥ 0,1% e < 1%)

Desordens do sistema imunológico: • Reações adversas associadas com a descontinuação do tratamento em estudos clínicos

Taquicardia, palpitações

Incomuns (≥ 0,1% e < 1%) Hipersensibilidade

Desordens respiratórias, torácicas e mediastinais Incomuns (≥ 0,1% e < 1%)

Desordens metabólicas e de nutrição

Dispneia

Comuns (≥ 1% e < 10%) Anorexia

Desordens gastrintestinais Incomuns (≥ 0,1% e < 1%)

Desordens psisquiátricas

Diarreia

Comuns (≥ 1% e < 10%) Agitação, agressão, hiperatividade psicomotora

Desordens gerais e condições no local da administração

Incomuns (≥ 0,1% e < 1%)

Depressão, disforia e logorreia

Sentir-se nervoso

Desordens do sistema nervoso

Investigações

Muito comuns (≥ 10%)

Incomuns (≥ 0,1% e < 1%)

Cefaleia

Aumento da pressão arterial

Distúrbios visuais

Relatos pós-comercialização

Incomuns (≥ 0,1% e < 1%)

As reações adversas a seguir foram identificadas com o uso de VENVANSE* após sua aprovação. Uma vez que estas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho

Visão borrada, midríase

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referências bibliográficas

indefinido, não é possível estimar de forma confiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco. • Distúrbios cardíacos: palpitações. • Distúrbios visuais: visão turva, midríase, diplopia. • Distúrbios Gerais e Condições no local de administração: fadiga. • Distúrbios hepatobiliares: hepatite eosinofílica. • Distúrbios do sistema imunológico: reação anafilática, hipersensibilidade. • Transtornos do sistema nervoso: sonolência, convulsão, discinesia, inquietação, tremor. • Transtornos psiquiátricos: episódios psicóticos, mania, alucinação, ansiedade, depressão, agressividade, disforia, euforia, logorreia. • Distúrbio da Pele e Tecido Subcutâneo: síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, urticária, hiperidrose. Reações adversas associadas ao uso de anfetamina • Cardiovascular: palpitações, taquicardia, elevação da pressão arterial, morte súbita, infarto do miocárdio. Houve relatos isolados de cardiomiopatia associada ao uso crônico de anfetamina. • Sistema Nervoso Central: episódios psicóticos em doses recomendadas, superestimulação, inquietação, vertigem, insônia, euforia, discinesia, disforia, depressão, tremor, cefaleia, exacerbação de tiques motores e fônicos e síndrome de Tourette, convulsões, acidente vascular cerebral. • Gastrointestinal: boca seca, gosto desagradável, diarreia, constipação, outros transtornos gastrointestinais. • Alérgica: urticária, erupções cutâneas e reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema e anafilaxia. Reações graves da pele, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica Tóxica foram relatadas. • Endócrina: impotência, alterações da libido.

Tratamento Consultar um Centro de Intoxicação para orientação atualizada e aconselhamento. A conduta na intoxicação aguda por anfetamina é basicamente sintomática e inclui lavagem gástrica, administração de carvão ativado, administração de um catártico e sedação. A experiência com hemodiálise ou diálise peritoneal é insuficiente para permitir qualquer recomendação nesse sentido. A acidificação da urina aumenta a excreção da anfetamina, mas acredita-se que aumente o risco de insuficiência renal aguda se mioglobinúria estiver presente. Se a hipertensão aguda grave complicar a superdose de anfetamina, sugere-se a administração intravenosa de fentolamina. Entretanto, uma queda gradual da pressão arterial geralmente ocorrerá quando for atingida sedação suficiente. A clorpromazina antagoniza os efeitos de estimulação central das anfetaminas e pode ser usada para tratar a intoxicação por anfetamina. A liberação prolongada de VENVANSE* no organismo deve ser considerada ao se tratar pacientes com superdose. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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Registro MS -1.6979.0004

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Farmacêutico Responsável: Paulo Rogério Martin Giaquinto – CRF-SP 18.604.

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DIZERES LEGAIS

Registrado e Importado por: Shire Farmacêutica Brasil Ltda. Av. das Nações Unidas, 14.171 - 5º andar São Paulo – SP – CEP: 04794-000 CNPJ: 07.898.671/0001-60 Indústria Brasileira

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa. gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 10. SUPERDOSE A resposta individual do paciente às anfetaminas varia amplamente. Sintomas de intoxicação podem ocorrer de forma idiossincrasicaem doses baixas.

SAC 0800-773-8880 www.shire.com.br Fabricado por: Patheon Pharmaceuticals Inc. 2110 East Galbraith Road Cincinnati, Ohio, EUA Embalado por: Sharp Packaging Systems, Inc

Sintomas

7451 Keebler Way

As manifestações de superdose aguda das anfetaminas incluem inquietação, tremor, hiperreflexia, respiração acelerada, confusão, agressividade, alucinações, estado de pânico, hiperpirexia e rabdomiólise. Fadiga e depressão geralmente seguem-se à estimulação do sistema nervoso central. Efeitos cardiovasculares incluem arritmias, hipertensão ou hipotensão e colapso circulatório. Os sintomas gastrointestinais incluem náusea, vômito, diarreia e cólicas abdominais. Em geral, a intoxicação fatal é precedida por convulsões e coma.

Allentown, Pensilvânia, EUA VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Atenção: Pode Causar Dependência Física ou Psíquica Esta bula foi aprovada pela ANVISA em (dia/mês/ano) MAIS INFORMAÇÕES Mais informações sobre este produto podem ser encontradas na internet em:

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