Tema 7 Genética humana
1. Introducción 2. La herencia en la especie humana 2.1. Caracteres discontinuos 2.2. Caracteres continuos 3. Alteraciones genéticas 3.1. Alteraciones génicas 3.2. Alteraciones cromosómicas 3.3. Alteraciones genómicas 4. Diagnóstico de enfermedades genéticas
Tema 7 - Genética humana
1. Introducción Todos los avances en los campos de la genética y la biología molecular sirven para comprender cómo los seres vivos almacenan y expresan su información y los mecanismos utilizados en su reproducción para que la descendencia herede sus características, incluyendo a los seres humanos. A lo largo de este tema se aplicarán los conocimientos adquiridos en los temas anteriores para conocer la herencia de los seres humanos y los genes implicados en los caracteres que determinan, por ejemplo, la estatura, el color del pelo o el grupo sanguíneo, incluyendo las diferencias que pueden establecerse en la transmisión de caracteres ligados a los cromosomas sexuales. Por último, también podremos entender el origen de enfermedades y malformaciones producidas por alteraciones en nuestro material genético, así como los mecanismos utilizados para detectarlas y realizar un diagnóstico adecuado.
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2. La herencia en la especie humana Los mecanismos de transmisión de los caracteres hereditarios se producen exactamente igual en humanos que en resto de seres vivos, aunque hay características que dificultan su estudio: ➯ Se producen pocos descendientes, dificultando un análisis estadístico para estudiar proporciones como la 9:3:3:1. ➯ El tiempo entre generaciones es muy largo, siendo complicado seguir la herencia de un carácter entre varias generaciones. ➯ No se pueden planificar cruzamientos por motivos éticos. Por estos motivos se utilizan otros organismos cuyos genes presentan analogías con los nuestros o incluso se insertan nuestros genes en ellos para ver cómo funcionan, es el caso de ratones, la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) o la bacteria Escherichia coli, cuyo tiempo entre generaciones es de dos meses, 20 días y 20 minutos respectivamente. Pese a los inconvenientes, se ha logrado secuenciar el ADN de nuestra especie y se conoce perfectamente la localización de muchos genes, los diferentes alelos que poseen y la dominancia de los mismos, aunque queda mucho para poder descifrar toda la información presente en nuestro genoma y todos los mecanismos de expresión que posee ante el ambiente que nos rodea.
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Los seres humanos somos diploides y tenemos 46 cromosomas (2n=46) en las células somáticas, por lo que nuestros gametos serán haploides y tendrán 23 cromosomas (n=23). La determinación del sexo es cromosómica mediante el sistema XX/XY, es decir, que en mujeres hay dos cromosomas homólogos (XX) y en hombres hay dos cromosomas con forma diferente (XY). El cariotipo es el patrón cromosómico de una especie que muestra el número, el tipo y la estructura de los cromosomas, de esta forma se pueden detectar anomalías cromosómicas. El cariograma es la representación ordenada de los cromosomas según su número, tamaño y forma.
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Cada individuo tiene un fenotipo diferente, incluso los hermanos gemelos que poseen un ADN idéntico. Esto nos dice que hay dos factores que influyen en la variabilidad de los individuos: ➯ Diferencias genéticas: Son las características derivadas del genotipo y son heredables. Son diferentes en cada persona excepto en hermanos gemelos. ➯ Factores ambientales: El ambiente, la alimentación o incluso el clima pueden variar la expresión de los genes (fenotipo). Estos efectos no se heredan y son los responsables de las diferencias apreciables entre hermanos gemelos. Las diferencias en los genes y en la expresión de los mismos en función del ambiente serán las responsables de la variabilidad de los individuos de una especie y, por ello, clasificamos los caracteres en dos grandes grupos: 2.1.- Caracteres discontinuos: Las diferencias se producen por las alternativas que presentan los genes (alelos), en estos casos la influencia del ambiente es prácticamente nula. La cantidad de genes discontinuos es enorme y responden a la genética mendeliana, así como a los casos de codominancia, alelismo múltiple, etc.
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Lóbulo de la oreja
L = Lóbulo separado l = Lóbulo pegado
Capacidad de doblar la lengua en forma de U
E = Enrollar la lengua e = Incapacidad de doblar la lengua
Pulgar extensible
P = Pulgar no extensible p = Pulgar extensible
Pelo en la articulación media de los dedos
A = Presencia de pelo a = Ausencia de pelo
Longitud relativa entre el dedo índice y el anular
*
I = Dedo anular más largo que el índice i = Dedo índice más largo que el anular
Presencia de hoyuelo en el mentón
M = Presencia de hoyuelo m = Ausencia de hoyuelo
Presencia de hoyuelos en las mejillas
Me = Presencia de hoyuelos me = Ausencia de hoyuelos
* En mujeres la dominancia es al revés
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Uno de los ejemplos más típicos es la determinación del grupo sanguíneo. Los glóbulos rojos pueden presentar o no unos receptores en su membrana que funcionan como antígenos (molécula de un individuo que al añadirla a otro se reconoce como extraña y provoca un rechazo y la producción de anticuerpos contra ella). Según los antígenos que tengan los glóbulos rojos, el cuerpo producirá o no unos anticuerpos en el plasma para detectar glóbulos que no sean del individuo y destruirlos. Existen varios sistemas que determinan el grupo sanguíneo, pero los más conocidos son: ➯ Sistema AB0: Se determina con un alelismo múltiple que tiene tres alelos, dos de ellos son codominantes (A y B) y uno es recesivo frente a los dos anteriores (0): A = B > 0. Esto implica cuatro fenotipos posibles: ➺ Grupo A: Tiene antígenos A y anticuerpos anti-B. ➺ Grupo B: Tiene antígenos B y anticuerpos anti-A. ➺ Grupo AB: Tiene antígenos A y B y no tiene anticuerpos. ➺ Grupo 0: Los glóbulos rojos no presentan antígenos y en su plasma presenta anticuerpos anti-A y anti-B.
¿Qué genotipos puede presentar cada uno de los cuatro fenotipos?
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Grupo sanguíneo Genotipo
Grupo A
Grupo B
Grupo AB
Grupo 0
AA o AO
BB o BO
AB
OO
Glóbulos rojos
Plasma
Sin anticuerpos
¿Por qué el grupo 0- es el donante universal y el AB+ es el receptor universal? ➯ Sistema Rh: Se determina por un gen con dos alelos (R > r), el grupo sanguíneo Rh+ presenta antígenos Rh en la membrana de sus glóbulos rojos y no produce anticuerpos (genotipo RR o Rr) y el grupo Rh- no tiene antígenos en las membranas de sus glóbulos y produce anticuerpos anti-Rh en su plasma sanguíneo.
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2.2.- Caracteres continuos: Son aquellos que no muestran una diferencia claramente diferenciable entre los fenotipos, en estos casos las diferencias son pequeñas y graduales y, además, la influencia ambiental es muy importante. Los ejemplos más típicos son la altura, el peso o la pigmentación de la piel, pero hay muchos ejemplos, como las diferencias en el color de los ojos o del pelo. Existen dos factores que explican la herencia y la expresión de estos caracteres: ➯ Herencia poligénica: La expresión de un carácter como la estatura o el color de la piel se deben a la interacción de varios genes que tendrán un efecto aditivo en el fenotipo final (herencia cuantitativa). Si el carácter del color de la piel está regulado por cuatro genes y cada alelo dominante tiene como resultado la producción de más melanina, a mayor cantidad de alelos dominantes en un individuo mayor pigmentación tendrá la piel. ➯ Factor ambiental: Los caracteres como la estatura o el peso tienen un componente genético, pero el ambiente (en este caso la alimentación) tiene una influencia directa sobre el fenotipo final. En estos casos, una alimentación adecuada y sin carencias ayuda a expresar correctamente la información que contienen nuestros genes.
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Gametos
AB Ab Ab ab
Genotipos de la descendencia Fenotipo
1 - AABB Muy oscura
2 - AABb 2 - AaBB Oscura
Altura media masculina en Europa (cm)
X
AaBb Intermedia AB Ab Ab ab
4 - AaBb 1 - AAbb 1 - aaBB Intermedia
2 - Aabb 2 - aaBb Clara
1 - aabb Muy clara
Distribución normal de la altura (m)
Herencia cuantitativa del color de la piel en el ser humano
Parentales
AaBb Intermedia
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3. Alteraciones genéticas Tal y como se explicó en el tema de genética molecular, los cambios en el material genético producen mutaciones y el ser humano no es una excepción. Existen multitud de patologías asociadas a mutaciones y para estudiarlas las clasificaremos en función de la cantidad de material genético implicado: 3.1.- Alteraciones génicas: La mutación afecta a la secuencia de nucleótidos, quedando afectado un gen. Cuando ocurren estas mutaciones se origina un nuevo alelo que dará una información errónea de la proteína que debe formarse. Las mutaciones génicas tendrán una expresión u otra si son dominantes o recesivas o si afectan a cromosomas autosómicos o sexuales: ➯ Alteraciones en cromosomas autosómicos: La herencia y expresión de estas mutaciones afecta por igual a hombres y mujeres. La mayoría son recesivas, pero también existen casos de alelos dominantes: ➺ Alteraciones génicas autosómicas dominantes: La polidactilia es el ejemplo más típico, aquí la mutación sobre el alelo que controla el número de dedos es dominante y el fenotipo que provoca es la presencia de seis dedos en las manos o en los pies.
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X Aa aa Polidactilia Cinco dedos A
a
¿Qué probabilidad de sufrir polidactilia tendrá la descendencia de una madre homocigota recesiva y un padre homocigoto dominante?
a
¿Cambiarán las probabilidades si la madre es homocigota dominante y el padre dominante recesivo?
Aa aa Polidactilia Cinco dedos 50% polidactilia 50% cinco dedos
➺ Alteraciones génicas autosómicas recesivas: El albinismo es una enfermedad que daña al gen que produce la melanina del cuerpo, afectando a la piel, a los ojos y al pelo.
Aa Normal A AA Normal
a
Aa Normal 75% Normales
X
Aa Normal A
a
Aa Normal
aa Albino 25% Albinos
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➯ Alteraciones ligadas al sexo: Son todas las mutaciones que ocurren en los cromosomas sexuales o la expresión del gen se ve modificada por el sexo: ➺ Alteraciones en el segmento diferencial del cromosoma X: Afecta de forma diferente a hombres y mujeres ya que en hombres solo hay una copia y será la que se exprese, si recibe el alelo mutado siempre desarrollará la enfermedad. En mujeres habrá dos copias y si la mutación es recesiva podrá tener tres genotipos: X AX A (sin enfermedad), X AX a (sin enfermedad pero portadora) o X aX a (desarrolla la enfermedad). Hay varios ejemplos de este tipo de mutaciones, pero el más conocido es el de la hemofilia, una enfermedad que impide la coagulación de la sangre, por lo que un leve corte puede producir grandes hemorragias. La mutación es recesiva y ligada al cromosoma X, pero tiene la particularidad de ser letal en homocigosis (en la mayoría de los casos), por lo que las mujeres no pueden padecerla (pero sí ser portadoras) y los hombres sí. Los genotipos posibles son:
X HX h X hX h Sana Portadora Letal Genotipos y fenotipos en mujeres
X HX H
X HY X hY Sano Hemofílico Genotipos y fenotipos en hombres
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Esta enfermedad es tan conocida porque normalmente no es posible seguir la transmisión de los caracteres de generación en generación en la especie humana, pero sí se ha podido realizar con la hemofilia porque afecta a la mayor parte de las familias reales europeas, ya que la reina Victoria de Inglaterra era portadora. Para seguir el fenotipo y deducir el genotipo de esta enfermedad desde la reina Victoria hasta la actualidad se utilizan los árboles genealógicos, cuya terminología es la siguiente:
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Razona el genotipo de todos los miembros del linaje real ¿Cómo será la descendencia de una mujer portadora y un hombre sano?
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Otra enfermedad recesiva ligada al cromosoma X es el daltonismo, que afecta a la capacidad de distinguir los colores. El mecanismo hereditario es igual al de la hemofilia, pero cuando se encuentra en homocigosis (en mujeres) no provoca letalidad por lo que ambos sexos pueden sufrir la enfermedad.
X DX d X dX d Sana Portadora Daltónica Genotipos y fenotipos en mujeres
X DX D
X DY X dY Sano Daltónico Genotipos y fenotipos en hombres
¿Cómo será la descendencia de una mujer portadora y un hombre daltónico? ¿Y la descendencia de una mujer daltónica y un hombre sano?
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➺ Alteraciones influidas por el sexo: Existe otro caso en el que un gen está en un cromosoma autosómico, pero la expresión del mismo (su dominancia o recesividad) depende del sexo, normalmente por culpa de la interacción de las hormonas sexuales. El caso más común es la calvicie, donde el alelo que provoca la alopecia es dominante en hombres y recesivo en mujeres:
Aa aa Con pelo Con pelo Calva Genotipos y fenotipos en mujeres AA
Aa aa Con pelo Calvo Calvo Genotipos y fenotipos en hombres AA
Existen otros casos, como la longitud relativa entre el dedo índice y el dedo anular.
¿Qué fenotipo tendrán una mujer y un hombre que son heterocigotos para el gen de la calvicie? ¿Cómo será su descendencia? ¿Cómo serán los hijos de una mujer calva? ¿Y sus hijas?
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3.2.- Alteraciones cromosómicas: Afectan a una porción de un cromosoma, por lo que se verán afectados muchos genes y darán lugar a deficiencias importantes. Se detectan al estudiar el cariotipo o el cariograma y pueden ser de cuatro tipos: ➯ Deleción: Se produce la pérdida de un fragmento de un cromosoma. Los efectos dependen del fragmento perdido y de la cantidad de genes eliminados. El síndrome de Lejeune o del grito del maullido de gato, que ocasiona microcefalia, deficiencias cardíacas o alteración de las cuerdas vocales por una deleción en el cromosoma 5. ➯ Duplicación: Se repite un fragmento de un cromosoma. Un ejemplo es el síndrome de Pallister-Killian, que provoca retraso mental, epilepsia y cambios en la pigmentación de la piel por la presencia extra (duplicación) del brazo corto del cromosoma 12.
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➯ Inversión: Se produce cuando un fragmento de un cromosoma se invierte, puede afectar a un brazo o a los dos si se produce en la zona del centrómero. Como no se pierde información, no causa problemas graves de salud, pero sí se producen algunas patologías como la hipertricosis o síndrome del hombre lobo, que ocurre por una inversión en el cromosoma 8 y causa un exceso de vello. ➯ Translocación: Ocurre cuando se intercambian fragmentos entre varios cromosomas, en el proceso pueden ocasionar pérdidas de material genético. La leucemia mielogénica está provocada por la fusión de dos genes situados en el cromosoma 9 y en el 22, formando un oncogen.
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3.3.- Alteraciones genómicas: Son las mutaciones que afectan al número de cromosomas y se modifica mucha información, por lo que provocan graves alteraciones. En humanos las euploidías son poco frecuentes, así que veremos las aneuploidías, que pueden ser de dos tipos: ➯ Monosomías: Se produce la pérdida de un cromosoma, por lo que el individuo será 2n-1. También existen las nulisomías, en estos casos se pierde una pareja de cromosomas homólogos (2n-2) y causan letalidad. ➯ Trisomías: En estos casos hay un cromosoma más (2n+1) y son las alteraciones genómicas más frecuentes. Para estudiar los casos más frecuentes separaremos las alteraciones genómicas que ocurren en los cromosomas autosómicos y en los sexuales. Meiosis I
Meiosis II
Cigotos Fertilización
Trisomía (2n+1)
Gametos
Monosomía (2n-1)
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➯ Alteraciones genómicas en cromosomas autosómicos: Las más comunes son las trisomías y provocan graves alteraciones como las siguientes: ➺ Síndrome de Down: Se produce por una trisomía en el cromosoma 21 que da lugar a retraso mental, braquicefalia y alteraciones diversas como cardiopatías o trastornos en la visión o audición. ➺ Síndrome de Edwards: Trisomía en el cromosoma 18 y provoca alteraciones como microcefalia, malformaciones renales y cardíacas o retraso en el crecimiento. ➺ Síndrome de Patau: Trisomía en el cromosoma 13 que causa retraso mental, ausencia de paladar y anomalías cardíacas.
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➯ Alteraciones genómicas en cromosomas sexuales: Aquí se pueden dar casos de trisomías o monosomías, las más frecuentes son: ➺ Síndrome de triple X: Afecta a mujeres y tienen tres cromosomas X, provoca retraso mental y alteraciones neuropsíquicas. ➺ Síndrome de Turner: Mujeres con un solo cromosoma X que tienen falta de madurez en los órganos sexuales, esterilidad y enanismo. ➺ Síndrome de duplo Y: Hombres con un cromosoma X y dos cromosomas Y. Provoca retraso mental y tendencia a la agresividad. ➺ Síndrome de Klinefelter: Afecta a hombres que poseen dos cromosomas X y un cromosoma Y. Provoca poco desarrollo de los genitales, esterilidad y retraso mental.
XXX
X
XYY
XXY
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4. Diagnóstico de enfermedades genéticas Las malformaciones congénitas son aquellas alteraciones en la forma, estructura o tamaño de los órganos durante el desarrollo embrionario provocadas principalmente por alteraciones genéticas, aunque también pueden producirse por factores ambientales como la radiación, agentes químicos o agentes biológicos como una infección vírica. El análisis dependerá del tipo de alteración: ➯ Alteración génica: Se puede estudiar analizando el ADN o la presencia/ausencia de la proteína que produce un determinado gen. ➯ Alteración cromosómica: Se analiza el cariograma para ver si todos los cromosomas tienen la forma y el tamaño adecuados. ➯ Alteración genómica: También se analiza el cariograma mediante sondas que colorean los cromosomas para ver si el número de los mismos es el correcto.
azul: Cromosoma 18, verde: cromosoma X, rojo: cromosoma Y
verde: cromosoma 13, rojo: cromosoma 21
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Las técnicas más habituales para detectar malformaciones durante el embarazo son dos: ➯ Ecografía: Consiste en aplicar ultrasonidos al feto y cuando se reflejan se forma una imagen en una pantalla, de esta forma se pueden observar los órganos y ver si existe alguna malformación. Los avances en esta técnica nos permiten ver en la actualidad imágenes en 3D para mejorar el diagnóstico.
Ecógrafo
Transductor
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➯ Amniocentesis: Es una prueba prenatal donde se extrae líquido amniótico donde hay células del feto. Estas células se cultivan y analizan para observar el cariotipo y así ver si hay alteraciones cromosómicas o genómicas.
Placenta Células amnióticas
Centrífuga Líquido amniótico Cavidad amniótica Pared uterina
Líquido: Análisis de su composición Células: Se analiza el cariotipo, se determina el sexo y se realizan estudios bioquímicos
Cultivo celular: Se vuelven a analizar los cromosomas y se realizan estudios bioquímicos y moleculares