Québec Pharmacie Janvier Février

Québec Pharmacie La référence en formation continue

Janvier – février 2020 vol. 67 n˚ 1

Introduction à la pharmacogénétique

Incontinence urinaire chez la personne âgée Hidradénite suppurée Le crisaborole Intervenir sur l’asthme

4 h DE FC

N° d’accréditation de l’OPQ : 7734

LE PREMIER PRODUIT DU GENRE LE PREMIER RÉTINOÏDE TOPIQUE INDIQUÉ POUR LE TRAITEMENT DE L'ACNÉ DU TRONC*

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sommaire

Janvier – février 2020

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Éditorial Nos amis les ATP

vol. 67

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n° 1

À vos soins Incontinence urinaire chez la personne âgée : traiter prudemment

Les pages bleues Introduction à la pharmaco­génétique

Intervenir Asthme : retombées de l’implication du pharmacien

Place aux questions Qu’est-ce que l’hidradénite suppurée ?

Avez-vous entendu parler de…

Le crisaborole (EucrisaMD)

FC QUESTIONS DE

répondez sur

Québec Pharmacie

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3

LE

VIRUS DE LA GRIPPE ÉVOLUE

Tout comme la technologie de vaccination

VOICI MD

Le vaccin antigrippal à la fine pointe de l’évolution Le tout PREMIER et le SEUL vaccin antigrippal au Canada préparé en cultures cellulaires1 La production par cultures cellulaires, un procédé différent de celui des vaccins traditionnels, dérivés d’œufs, pourrait favoriser un appariement plus juste avec les souches de virus de la grippe sélectionnées par l’OMS2.

FLUCELVAXMD QUAD est un vaccin quadrivalent inactivé indiqué pour l’immunisation active des adultes et des enfants âgés de 9 ans et plus pour la prévention de la grippe causée par les virus de la grippe des sous-types A et B contenus dans le vaccin.

Le Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI) fournit des directives additionnelles sur l’utilisation du vaccin contre la grippe au Canada. Veuillez consulter la Déclaration sur la vaccination antigrippale pour la saison actuelle.

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Références : 1. Monographie de FLUCELVAXMD QUAD. 22 novembre 2019. 2. CDC. Cell-Based Flu Vaccines. https://www.cdc.gov/flu/prevent/cell-based.htm?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fflu%2F protect%2Fvaccine%2Fcell-based.htm (consulté le 25 septembre 2019).

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éditorial

Céline Léveillé-Imbeault, pharmacienne, B. Pharm., M. Sc. Rédactrice en chef

Nos amis les ATP J’écoutais récemment les conversations de mes collègues sur les préoccupations de l’heure dans ce merveilleux monde de la pharmacie. Ce qui a retenu le plus mon attention, c’est la pénurie d’assistants techniques en pharmacie (ATP), qui s’aggrave au fil des ans, à l’instar du manque criant de main-d’œuvre qui frappe le Québec depuis plusieurs années. Malheureusement, en matière de main-d’œuvre, il y a peu d’espoir que le problème se résorbe bientôt, quand les spécialistes prévoient que les taux de croissance de la population active ne dépasseront pas 0,2 % au cours des 10 prochaines années*.

Depuis 20 ans, le personnel technique a suivi, en général de bon cœur, les multiples changements dans la profession. Depuis la pénurie de pharmaciens jusqu’à la mise en application des nouveaux actes pharmaceutiques de la loi 41 et bientôt de la loi 31 en passant par l’imposition de nouvelles normes de pratique et d’agrément pour les établissements, nos amis les ATP ont vu eux aussi leur métier subir de nombreuses transformations en raison d’une plus grande complexité de leurs tâches et, évidemment, de leurs responsabilités. Les établissements, les pharmacies et leurs ATP prennent de plus en plus durement la mesure des nombreux bouleversements découlant de l’augmentation du nombre d’ordonnances et d’actes pharmaceutiques, ainsi que de la complexité accrue de la pharmacothérapie chez des personnes de plus en plus malades. Un rehaussement de la formation des ATP se fait sentir plus que jamais afin de seconder efficacement les pharmaciens.

« La profession s’engage de plus belle sur un terrain glissant, celui où plus de tâches techniques sont effectuées par les pharmaciens, afin de compenser le manque de personnel technique ou leurs qualifications insuffisantes. »

Depuis 2011, l’Ordre des pharmaciens du Québec (OPQ) et son groupe de travail, où siège notamment l’Association québécoise des assistants techniques en pharmacie (AQATP), effectuent un travail colossal afin de fournir des balises solides au métier d’ATP. En 2012, il y a eu publication des tout premiers standards de pratique pour le personnel technique créant, du même coup, deux catégories d’ATP, soit le personnel technique et le personnel de soutien technique. En 2014, l’OPQ présentait les profils de compétences de ces deux catégories de personnel technique.

Depuis l’arrivée au pouvoir du gouvernement caquiste, on a vu se multiplier les demandes de l’OPQ, de l’Association des pharmaciens des établissements de santé du Québec (APES), de l’Association québécoise des pharmaciens propriétaires (AQPP) et même de l’AQATP pour rehausser la formation des techniciens en pharmacie, tout en améliorant le programme d’ATP en pharmacie de niveau secondaire. Québec a donné son aval au projet à l’automne 2019. Les travaux sont déjà en cours et tout porte à croire qu’on aura nos premières cohortes sur les bancs de cégeps en septembre 2021. Enfin.

> Québec Pharmacie

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> Mais, dans l’attente d’un nombre suffisant de nouveaux diplômés, il faudra faire preuve de plus de leadership et d’imagination afin que l’élan de la pharmacie ne soit pas freiné par le manque de soutien technique, tant en pharmacie communautaire qu’en pharmacie d’établissement. J’observe présentement que la profession s’engage de plus belle sur un terrain glissant, celui où plus de tâches techniques sont effectuées par les pharmaciens, afin de compenser le manque de personnel technique ou leurs qualifications insuffisantes. C’est un bandage sur une blessure dont il faudrait se préoccuper de manière plus assidue et plus globale.

Face au gouvernement, il serait intéressant de s’allier aux ATP pour faire valoir l’importance de leur travail et les appuyer de manière plus concrète dans leurs revendications. Il faut certes revoir nos processus afin d’être plus efficaces et performants, et même envisager de réduire notre panier de services. Attirer les employés avec de nouvelles plateformes, offrir un meilleur suivi de nos nouvelles recrues, rembourser une partie de la mise à niveau collégiale, retenir les plus âgés (en ajoutant des vacances ?) ne sont que quelques exemples de mesures à mettre en place.

Soyez inventifs mais pertinents : offrez le transport en commun, associez-vous avec une garderie, rendez disponible la livraison d’un traiteur, achetez un panier de fruits par semaine, engagez un professeur de méditation… Bref, distinguez-vous pour attirer la main-d’œuvre et la retenir en rendant les milieux de travail plus accueillants.

Voilà un nouveau défi de taille pour la prochaine décennie. n * Banque de développement du Canada. Graphique 1 : Déclin du taux de croissance de la population active au Canada, page 3. Dans : BDC. Étude : Pénurie de main-d’œuvre : un problème tenace.

Septembre 2018. Disponible : https://www.ledevoir.com/documents/pdf/2019-01-15-penurie-maindoeuvre.pdf

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Québec Pharmacie

à vos soins

Rédaction

Révision

Yamina Belghache, étudiante au programme de qualification en pharmacie (QeP)

Peggah Badii, B. Pharm., et Simon Moretti, B. Pharm., clinicien associé à l’Université de Montréal, Pharmacie Gaétan Couillard et Simon Moretti, affiliée à Uniprix, Laval.

Responsables de cette chronique Christophe Augé, pharmacien, M. Sc., Ph. D. Annie-France Gingras, B. Pharm.

Texte original : 3 décembre 2019

Incontinence urinaire chez la personne âgée : traiter prudemment

Texte final : 6 décembre 2019 L’auteure et les réviseurs scientifique ne déclarent aucun conflit d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

Objectifs d’apprentissage 1. Comprendre l’impact de l’incontinence urinaire sur le quotidien du patient âgé.

2. Connaître l’importance des mesures non pharmacologiques dans la prise en charge de la problématique.

3. Évaluer les traitements pour l’incontinence urinaire chez la personne âgée.

L’incontinence urinaire (IU), perte involontaire d’urine, est un sujet peu abordé par nos patients, souvent à cause de la gêne et même de la honte qu’ils éprouvent. Considérant que ce problème est une conséquence normale du vieillissement, ils ne se doutent pas qu’ils pourraient bénéficier d’un arsenal thérapeutique permettant d’améliorer leurs symptômes ainsi que leur qualité de vie.

L’IU est souvent de type mixte chez les personnes âgées, c’est-à-dire qu’elle combine incontinence de stress (relâchement du sphincter urétral qui provoque une fuite d’urine à la suite d’un effort, tel que toux ou éternuement) et incontinence par impériosité > Québec Pharmacie

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> (vessie hyperactive due à une contraction du muscle de la vessie qui entraîne un besoin immédiat d’uriner avant que la vessie ne soit pleine). Selon l’étude canadienne de Herschorn et coll., la prévalence des symptômes de vessie hyperactive s’accroît avec l’augmentation de l’espérance de vie chez les deux sexes, soit de 23,8 % chez les plus de 60 ans comparativement à 12,2 % chez les moins de 60 ans1,2,3.

Bien que l’IU ne mette pas en danger la vie du patient, plusieurs études ont montré l’impact négatif de ce problème sur la qualité de vie, principalement sur le plan social et psychologique. Les patients choisissent souvent de rester à la maison, car leur état engendre de l’inconfort et de la gêne. Les nycturies ont également un impact sur la qualité du sommeil, occasionnant une fatigue diurne. Ainsi, l’anxiété et l’isolement social seraient des conséquences fréquentes de l’IU, ce qui va à l’encontre des objectifs de prise en charge des personnes âgées, soit le maintien de l’autonomie et des activités fonctionnelles le plus longtemps possible1,3.

Afin de prévenir cette problématique, la prise en charge de l’incontinence chez les sujets âgés est primordiale.

Les mesures non pharmacologiques (MNP) constituent le traitement de première ligne, principalement chez les aînés, étant donné leur sensibilité plus élevée aux effets indésirables des médicaments.

Avant même l’instauration des MNP, l’éducation du patient est une étape importante étant donné que les interventions sont liées au comportement et à des modifications du style de vie. Une bonne compréhension du patient améliore son observance du traitement et son implication dans la prise en charge de la problématique.

CAS CLINIQUE 1/1 Ainsi, une explication avec des termes adaptés quant au fonctionnement normal et aux modifications physiologiques du Une patiente de 76 ans vient renouveler ses ordonnances avec un léger retard. En système urinaire est pertinente. Plusieurs discutant avec elle, vous apprenez qu’elle a l’impression d’avoir des troubles de intervenants de la santé peuvent être mémoire depuis quelque temps. Elle vous dit aussi oublier parfois certaines tâches impliqués dans ce volet d’éducation, dont qu’elle avait prévu de faire, ce qui est contraire à ses habitudes. Elle se dit inquiète et le pharmacien. se demande si ce ne serait pas un effet secondaire d’un de ses médicaments.

Les MNP comportent deux volets. Le premier concerne la modification des habitudes de vie, telle que la restriction de liquides après 18 h afin de réduire les nycturies, la diminution de la consommation de café et de boissons contenant de l’aspartame étant donné leur propriété diurétique, la perte de poids ainsi que la régularisation du transit intestinal (la constipation étant souvent associée à l’IU).

Le second volet porte sur les techniques comportementales avec entraînement de la vessie et du périnée (exercices de Kegel). L’entraînement vésical vise à modifier les habitudes mictionnelles au moyen de différentes stratégies. Il inclut une planification de la miction sans attendre l’envie pressante d’uriner ou le recours à des horaires de miction fixes avec allongement progressif des intervalles intermictionnels en fonction de la réponse du patient. Les exercices de Kegel, qui consistent à contracter uniquement les muscles du plancher pelvien en évitant de contracter fesses, ventre ou cuisses, renforcent les muscles du périnée et améliorent le contrôle urinaire. Ils doivent être effectués dans différentes positions, soit debout, assis et allongé.

Selon une étude comparative Cochrane, les techniques comportementales présentent une efficacité comparable à celle des médicaments, et même une supériorité dans certaines études (réduction des épisodes d’incontinence, réduction de la fréquence des mictions et de la nycturie, et amélioration de la qualité de vie). Ces techniques sont toutefois souvent difficiles à instaurer chez les personnes âgées sans l’accompagnement du personnel soignant (physiothérapeute, personnel infirmier, etc.), ce qui en limite l’implantation1,3.

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Un suivi de l’efficacité des MNP est recommandé après au moins six mois afin d’évaluer la nécessité d’introduire un traitement pharmacologique1,3.

Traitement pharmacologique L’arsenal thérapeutique pharmacologique repose principalement sur deux classes de médicament : les anticholinergiques et les agonistes β3-adrénergiques.

Les anticholinergiques constituent la pierre angulaire du traitement de l’IU. Plusieurs molécules sont commercialisées (oxybutynine, toltérodine, solifénacine, darifénacine, trospium, fésotérodine). Elles inhibent les récepteurs muscariniques M3 au niveau des voies urinaires, ce qui permet de réduire les contractions détrusoriennes lors de la phase de remplissage sans compromettre la contractilité du détrusor durant la miction. >

Mme M.O. vient renouveler ses ordonnances avec un léger retard, elle nous dit que, récemment, elle a eu des petits oublis de plus en plus fréquents.

Femme de 76 ans. Non-fumeuse. 79 kg Rx au dossier : n

Solifénacine 10 mg die (incontinence urinaire)

n

Venlafaxine 37,5 mg die (anxiété)

n

Apixaban 2,5 mg bid (prévention thromboembolie)

ClCr : 73 ml/min Aucune allergie connue Solifénacine depuis six ans Selon les critères de BEERS, les anticholinergiques peuvent entraîner chez les personnes âgées un déclin de la mémoire et des fonctions cognitives à long terme8.

Si on ne peut se passer de ces molécules, le choix dépendra du potentiel de passage de la barrière hématoencéphalique (BHE). La solifénacine, en raison de son passage de la BHE, pourrait être responsable du déclin de la mémoire de la patiente.

D’autres solutions de rechange plus sécuritaires sont disponibles, telles que la fésotérodine (recommandations FORTA7). Le trospium serait aussi un bon choix vu qu’il présente un faible passage BHE, en plus d’un potentiel moins élevé d’interactions médicamenteuses (il est métabolisé par les estérases). Cependant, la prise BID à jeun pourrait avoir un impact négatif sur l’observance du traitement.

Le mirabegron, avec un mécanisme d’action diffèrent (agoniste β3- adrénergique), pourrait également être utilisé étant donné que la patiente ne présente pas de contre-indications. n

Réviser les MNP avec Mme M.O.

n

Discuter avec elle des choix de traitement sécuritaires pour son incontinence urinaire

n

Suggérer au médecin de remplacer la solifénacine par la fésotérodine ou le mirabegron (opinion pharmaceutique)

n

Suivi : tolérance 2 semaines postchangement – efficacité après huit semaines – efficacité, tolérance et adhésion aux renouvellements

n

Note au dossier Québec Pharmacie

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> Cependant, ces molécules agissent sur les autres récepteurs M situés dans tout l’organisme (tableau I ), responsables des nombreux effets secondaires cholinergiques connus3.

Plusieurs études ont démontré que l’efficacité des différentes molécules sur le nombre de mictions par 24 heures et le nombre d’épisodes de fuites était comparable5. Ainsi, le choix de la molécule dépendra davantage des caractéristiques de la molécule (voir tableau II ) et d’autres considérations.

Avec les agents antimuscariniques, les effets secondaires les plus souvent observés et responsables de l’inobservance thérapeutique affectent principalement le système digestif, tels que la sécheresse de la bouche et la constipation. Les effets secondaires sur le système nerveux ne sont pas à négliger non plus, car ils sont plus préjudiciables, notamment chez les personnes âgées. Les pharmaciens ont un rôle à jouer sur ce point, étant donné leur contact régulier avec les patients.

Avec le vieillissement, les modifications pharmacocinétiques (absorption, distribution, métabolisme, élimination) et pharmacodynamiques (réduction de l’activité cholinergique ou diminution des récepteurs cholinergiques et augmentation de la perméabilité de la barrière hématoencéphalique [BHE]) rendent les personnes âgées plus sensibles aux effets I RÉPARTITION DES RÉCEPTEURS MUSCARINIQUES anticholinergiques des médicaments.

DANS LE CORPS HUMAIN4 La polypharmacie fréquente chez ces patients augmente le risque de combiner Cinq sous-types de récepteurs muscariniques dans un ou plusieurs organes plusieurs de ces médicaments dont les chez le rat et l’homme effets peuvent être additifs (fardeau anticholinergique). Ce phénomène peut M1 Cerveau (cortex, hippocampe), ganglions sympathiques et glandes. Son entraîner des troubles cognitifs, tels que inhibition peut entraîner des troubles cognitifs et une perte de mémoire. perte de mémoire, confusion et délirium M2 Cœur, muscle lisse, cerveau. Son inhibition peut provoquer dans les cas les plus graves1,5. une prolongation de l’intervalle QT, ce qui risque d’entraîner La molécule idéale serait la plus de l’arythmie et de la tachycardie. spécifique aux récepteurs M3 avec un faible passage de la BHE (en fonction M3 Muscle lisse, glandes, cerveau. Son inhibition peut entraîner de la lipophilie, de la polarité et de la taille une sécheresse buccale, de la constipation et des troubles de la vision. de la molécule). D’autres critères, tels que M4 Cerveau. Son inhibition peut entraîner des troubles cognitifs. les comorbidités et les interactions médicamenteuses, devraient également M5 Hippocampe et autres zones du cerveau (substance grise), œil. être pris en compte.

8,10 Son inhibition peut entraîner des troubles cognitifs .

Parmi les différents outils de prise de décision pour les médicaments inappropriés en gériatrie, seule l’oxybutynine fait l’unanimité : elle ne devrait pas être utilisée en gériatrie5,7.

Le choix parmi les autres molécules anticholinergiques diffère selon les sources.

Toutefois, plusieurs études soutiennent l’utilisation privilégiée du trospium et de la fésotérodine chez la personne âgée. Le trospium (ammonium quaternaire) et la fésotérodine présentent plusieurs avantages. D’abord, ils ne traversent pas la BHE. De plus, leurs métabolites, en tant que substrats de la glycoprotéine P (P-gp), sont soumis à un mécanisme d’efflux efficace à travers la BHE, contrairement à la solifénacine et à l’oxybutynine. Le trospium présente moins de risques d’interactions, étant donné que son métabolisme se fait via les estérases. Néanmoins, la prise BID à jeun limite son utilisation en compromettant l’adhésion au traitement8,9.

Selon les recommandations FORTA7, la fésotérodine constitue le traitement à recommander, contrairement aux autres anticholinergiques qui doivent être utilisés avec précaution.

Le mirabegron, un β3-adrénergique, dont l’action repose sur l’activation des adrénorécepteurs présents dans l’urothélium et le détrusor, provoquant ainsi une relaxation musculaire, présente, selon les études10, une efficacité comparable à celle des

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anticholinergiques, jumelée à un profil sécuritaire concernant les fonctions cognitives.

Par contre, le risque d’allongement de l’intervalle QT et l’augmentation de la tension artérielle peuvent limiter son utilisation. >

II

CARACTÉRISTIQUES DES DIFFÉRENTS ANTIMUSCARINIQUES6 Lipophilicité

Sélectivité des récepteurs (M3 et M1)

Pénétration potentielle de la BHE 5

Élimination

Dose

Oxybutynine (DitropanMD)

++++

M1 et M3

++++

Hépatique, 3A4

5 mg B-TID (IR) 5 à 10 mg DIE (LA)

Darifénacine (EnablexMD)

+++

M3 (9,3 :1)

++

Hépatique, 2D6 et 3A4

7,5 à 15 mg DIE

Toltérodine (Detrol MD)

++

Non sélectif

+++

Hépatique, 2D6 et 3A4

1 à 2 mg BID (IR) 2 à 4 mg DIE (LA)

Fésotérodine (Toviaz MD)

++ (moindre avec le métabolite actif 5-HMT +)

Non sélectif

+

Hépatique, fésotérodine en 5-HMT via les estérases, 5-HMT, 2D6 et 3A4

4 à 8 mg DIE

Solifénacine (Vesicare MD)

++

M3 (2,5 :1)

+++

Hépatique, surtout 3A4

5 à 10 mg DIE

Trospium (Trosec MD)

0

Non sélectif

0

Rénale, inchangé

20 mg BID 1 heure avant les repas, sur un estomac vide

OPINION PHARMACEUTIQUE Docteur, Lors de sa plus récente visite à la pharmacie, Mme M.O. nous a fait part de son inquiétude quant à des pertes de mémoire de plus en plus fréquentes. À la suite d’une analyse de son dossier pharmacologique, nous avons constaté que Mme M.O. prenait de la solifénacine 10 mg die depuis six ans. Ce médicament est un anticholinergique à fort passage de la BHE et son utilisation à long terme pourrait être une cause de ses troubles cognitifs.

Afin de remédier à cette situation, il me semble approprié de remplacer la solifénacine par une molécule aussi bénéfique, mais plus sécuritaire, telle que : 1. Fésotérodine 4 mg die à augmenter selon tolérance et efficacité 2. Mirabegron 25 mg die à augmenter selon tolérance et efficacité 3. Autre En toute collaboration, Le pharmacien Québec Pharmacie

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> Conclusion La prise en charge de l’IU repose en premier lieu sur l’implantation des MNP. Si un traitement pharmacologique s’avère nécessaire, le choix devrait reposer sur des molécules ayant un meilleur profil d’effets secondaires et un impact moindre sur les fonctions cognitives, en particulier lors de leur utilisation par des patients âgés.

Actuellement, le trospium, la fésotérodine et le mirabegron seraient les molécules de choix.

Acte pharmaceutique facturable Innocuité : substituer un médicament prescrit par un autre...... WV n Références Les références en gras indiquent au lecteur les références principales de l’article, telles que choisies par l’auteure.

1. P, MEYER. Algorithmes et incontinence urinaire des séniors : évaluations, traitements, recommandations et niveaux de preuve. Revue de la littérature : Progrès en urologie (2017), 27,111-45.

2. Pamela L. Ramage-Morin et Heather Gilmour. Incontinence urinaire et solitude chez les personnes âgées au Canada, n° 82-003-X au catalogue de Statistique Canada. Octobre 2013.

3. Jacques Corcos, FRCSC1, Dr Mikolaj Przydacz1, Dre Lysanne Campeau, et coll. Guide de pratique de l’AUC sur la prise en charge de la vessie hyperactive chez l’adulte, 9 mai 2017 https://www.cua.org/ themes/web/assets/files/4586_oab_guidelines_french.pdf 4. Abdelmounaim Qarro, MD, Mohammed Asseban, et coll. Anticholinergiques et hyperactivité vésicale, Can Urol Assoc J. 2014 Jan-Feb ; 8 (1-2): E36–E43.

5. Geoffrion R. N(o) 353 - Traitements visant la vessie hyperactive : Accent sur la pharmacothérapie Addenda. J Obstet Gynaecol Can. 2017; Dec; 39 (12): 1230-39.

6. Nancy Audet. Quel est le meilleur traitement antimuscarinique de la vessie hyperactive chez une patiente atteinte d’Alzheimer ? Québec Pharmacie, février-mars 2014, 41-2, www.professionsante.ca 7. Oelke M, Becher K, Castro-Diaz D, Chartier-Kastler E, Kirby M, Wagg A, Wehling M. Appropriateness of oral drugs for long-term treatment of lower urinary tract symptoms in older persons: Results of a systematic literature review and international consensus validation process (LUTS-FORTA 2014). Age Ageing. 2015 Sep; 44 (5): 745-55.

8. Geoffrion R. N (o) 283. Traitements visant la vessie hyperactive : Accent sur la pharmacothérapie.

J Obstet Gynaecol Can. 2018 Jan; 40 (1): e33-e44.

9. Gamé X, Peyronnet B, Cornu JN. Fesoterodine: Pharmacological properties and clinical implications.

Eur J Pharmacol. 2018 Aug 15; 833:155-7.

10. Wagg A, Staskin D, Engel E, Herschorn S, Kristy RM, Schermer CR. Efficacy, safety, and tolerability of mirabegron in patients aged ≥ 65yr with overactive bladder wet: A phase IV, double-blind, randomised, placebo-controlled study (PILLAR). Eur Urol. 2019 Nov 13. pii: S0302-2838(19)30768-7.

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Répondez à ces questions en vous rendant sur 1.

2.

3.

Lequel parmi les énoncés suivants est vrai ? n

L’IU chez la personne âgée est de type mixte.

n

L’IU est une conséquence normale du vieillissement.

n

La prise en charge de l’IU n’est pas si importante, puisqu’elle n’a aucun impact sur la santé des aînés.

Date limite : 28 février 2021 Donne : 4 h N° d’accréditation : 7734

Lequel parmi les énoncés suivants est vrai ? n

Les MNP sont moins efficaces que les traitements pharmacologiques.

n

L’efficacité des MNP doit être évaluée après deux mois de mise en place.

n

Les exercices de Kegel doivent être effectués en position assise, debout et couchée.

n

Une restriction liquidienne toute la journée fait partie des MNP à recommander.

Lequel parmi les énoncés suivants est vrai ? n

L’oxybutynine est un anticholinergique de choix chez les personnes âgées.

n

La fésotérodine est la molécule à recommander aux personnes âgées.

n

Le mirabegron est sécuritaire chez les sujets avec fibrillation auriculaire.

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Rx

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À PROPOS DE 17%

60

d’amélioration avec ViibrydMD 20 mg/jour

Quelle est l’indication de ViibrydMD? ViibrydMD (hydrochlorure de vilazodone) est indiqué pour le soulagement des symptômes du trouble dépressif majeur (TDM) chez les adultes1.

Quel est le mode d’action de ViibrydMD? ViibrydMD est à la fois un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine et un agoniste partiel des récepteurs de la 5-HT1A. Le mécanisme exact qui sous-tend l’effet antidépresseur de ViibrydMD n’est pas entièrement compris, mais serait lié à l’accentuation de l’activité sérotoninergique dans le système nerveux central1*.

5-HT1A : sous-type 1A du récepteur de la 5-hydroxytryptamine

Quelle a été l’efficacité de ViibrydMD dans les essais cliniques?

L’efficacité de Viibryd a été étudiée dans le cadre de 4 essais cliniques menés auprès de patients adultes satisfaisant aux critères du DSM-4-TR pour le TDM1.

MD

Score MADRS total Dans une étude d’une durée de 10 semaines, ViibrydMD a permis d’améliorer de manière significative les symptômes de TDM mesurés à l’aide du score MADRS total1,2†.

(p = 0,073)

19%

d’amélioration avec ViibrydMD 40 mg/jour (p = 0,003)

40 30

31,3

20 10 0

31,8

31,0

16,1

-6.6

‡

n=198

13,8

13,2

-6.6‡

-6.6‡

n=198

n=198

Début 10 sem.

Début 10 sem.

Début 10 sem.

placebo

ViibrydMD 20 mg

ViibrydMD 40 mg

p = 0,037 vs. placebo

- 5,0 - 7,0 ViibrydMD (n = 231)

Adapté de la monographie de produit et Mathews et coll.

DSM-IV-TR = Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (4e édition) – Texte révisé MADRS : Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale LSMD : Différence moyenne des moindres carrés

Score CGI-S total Les résultats tirés de l’étude de 10 semaines relatifs au score CGI-S, un paramètre d’évaluation secondaire de l’efficacité, ont étayé les résultats obtenus au regard du paramètre principal d’évaluation de l’efficacité1†.

CGI-S : Échelle d’impressions cliniques globales de la gravité (Clinical Global Impressions-Severity)

Score HAM-A total Dans deux études, ViibrydMD a démontré de manière statistiquement significative, comparativement au placebo, une amélioration des symptômes d’anxiété liés à la dépression tels que mesurés à l’aide de l’échelle HAM-A à la semaine 8 (critère secondaire)3,4‡§.

Changement du score HAM-A total par rapport au début Différence moyenne des moindres carrés du score HAM-A par rapport au début

Un nouvel antidépresseur pour vos patients atteints de TDM

Score MADRS total

50

Score HAM-A total par rapport au début Différence moyenne des moindres carrés du score HAM-A par rapport au début

Changements du score MADRS total par rapport au début

placebo (n = 232)

Adapté de Khan et coll.

HAM-A : échelle d’anxiété de Hamilton

Quels sont les effets indésirables courants de ViibrydMD? ViibrydMD a un profil d’innocuité bien établi1.

Effets indésirables s’étant produits chez ≥ 2 % des patients traités par ViibrydMD et plus souvent que chez les patients ayant reçu un placebo dans le cadre des études avec contrôle par placebo menées sur le TDM Système ou appareil de l'organisme selon le terme privilégié

placebo n = 967 (%)

ViibrydMD ViibrydMD 20 mg/ 40 mg/ jour jour n = 288 n = 978 (%) (%)

Troubles gastro-intestinaux Diarrhée

10

26

29

Nausées

7

22

24

Sécheresse bucale

5

8

7

Vomissements

2

4

5

Douleur abdominale1

3

7

4

Dyspepsie

2

2

3

Flatulences

1

3

3

Gastro-entérite

1

1

2

Distention abdominale

1

2

1

Céphalées2

14

15

14

Étourdissements

5

6

8

Somnolence

2

4

5

Paresthésie

1

1

2 6

Troubles du système nerveux p = 0,045 vs. placebo

Troubles psychiatriques

- 5,1 - 6,6

Insomnie

2

7

Rêves anormaux

2

2

3

Agitation

1

2

3

3

4

3

<1

1

2

1

3

3

Troubles intéressant l'organisme tout entier Fatigue

ViibrydMD (n = 198)

placebo (n = 199)

Adapté de Rickles et coll.

* L’importance clinique n’a pas été déterminée. † Étude à randomisation aléatoire, à double insu de 10 semaines, contrôlée par placebo et par médicament actif, à dose fixe. Les sujets ont été randomisés en quatre groupes pour recevoir ViibrydMD à 20 mg/jour, ViibrydMD à 40 mg/jour, du citalopram à 40 mg/jour ou un placebo. L’étude ne visait pas à évaluer statistiquement les différences entre ViibrydMD et le citalopram. Les analyses reposent sur les cas observés à la fin de la période de traitement. ‡§ Étude multicentrique à randomisation aléatoire, à double insu, de 8 semaines, contrôlée par placebo. Le traitement a été entrepris à la dose de 10 mg/jour pendant 7 jours, augmentée à 20 mg/jour pendant les 7 jours suivants et enfin à 40 mg/jour pendant le reste de l’étude. Le graphique repose sur l'analyse de la dernière observation reportée prospectivement (DORP).

Troubles cardiaques Palpitations

Troubles du métabolisme et de la nutrition Augmentation de l'appétit

1

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjunctif Arthralgie

1

2

1

1

1

2

Examens et analyses Gain pondéral

1 Comprend la gêne abdominale, la douleur dans le haut de l’abdomen et la douleur abdominale.

2 Comprend les céphalées et les céphalées de tension.

3 Comprend l’agitation, l’akathisie et le syndrome des jambes sans repos.

Information sur certains effets indésirables£

Quel a été l’effet de ViibrydMD sur le poids?

• Dans le cadre des 4 études avec contrôle par placebo d’une durée de 8 à 10 semaines, de légères variations moyennes du poids corporel ont été observées dans les groupes traités par la vilazodone administrée à raison de 20 mg et de 40 mg, comparativement au placebo1.

Variation moyenne par rapport au début (kg)

• La diarrhée et les nausées se sont surtout déclarées au cours de la période d’ajustement posologique initiale de 2 semaines, et leur durée médiane a été de 5 jours pour les nausées (durée moyenne de 15 jours) et de 8 jours pour la diarrhée (durée moyenne de 19 jours). Environ la moitié des cas de vomissements ont été observés au cours des 2 semaines initiales de traitement et leur durée médiane a été de 1 jour1.

• Les effets indésirables le plus souvent observés dans le cadre de l’étude ouverte de 52 semaines ont été la diarrhée (35,7 %), les nausées (31,6 %), la sécheresse buccale (11,0 %) et les vomissements (7,3 %). La majorité de ces effets ont été d’intensité légère ou modérée. Un seul patient a présenté un effet indésirable de nature gastro-intestinale grave, soit une sténose duodénale. Les effets indésirables de nature gastro-intestinale ont mené à l’arrêt du traitement chez 4,0 % des patients traités par la vilazodone dans le cadre de cette étude de 52 semaines1.

8-10 semaines

+ 0,59

+ 0,22 placebo (n = 967)

+ 0,32

ViibrydMD 20 mg/jour (n = 288)

ViibrydMD 40 mg/jour (n = 978)

• Dans le cadre de l’étude ouverte de 52 semaines, le poids moyen a légèrement augmenté au fil du temps1.

L’incidence des effets indésirables de nature sexuelle tels que signalés par les patients a été faible et similaire à celle associée au placebo dans le cadre des études cliniques, comme l’ont indiqué les scores à l’ASEX ou au CSFQ1.

Effets indésirables d’ordre sexuel survenus chez ≥ 2 % des sujets traités par ViibrydMD, soit davantage que chez les sujets prenant un placebo Hommes (n = 955)

10

% de sujets

52 semaines

+ 1,7

ViibrydMD 40 mg/jour (n = 599)

Femmes (n = 1 278)

Quelle est la posologie de ViibrydMD?

8

ViibrydMD offre une posologie à prise quotidienne unique. La dose quotidienne recommandée varie de 20 à 40 mg une fois par jour, avec de la nourriture1.

6 4%

4 2

Variation moyenne par rapport au début (kg)

Quel effet a eu ViibrydMD sur la fonction sexuelle?

3%

3%

2% 2% <1%

0 Orgasme anormal

2% 1% 0%

1% 1% 0%

Dysfonction Diminution Troubles de érectile de la libido l’éjaculation

Orgasme anormal

1% 0%

ViibrydMD 40 mg/jour (n = 978)

<1%

ViibrydMD 20 mg/jour (n = 288)

2% 2% <1% Diminution de la libide placebo (n = 967)

• Les médecins doivent systématiquement interroger leurs patients sur les effets indésirables de nature sexuelle possibles.

CSFQ = Changes in Sexual Function Questionnaire (questionnaire évaluant les changements au niveau de la fonction sexuelle) ASEX = Arizona Sexual Experiences Scale (échelle d’évaluation des expériences sexuelles de l’Arizona) £ Voir la monographie de produit pour plus d’information sur les effets indésirables.

Comprend l’orgasme anormal et l’anorgasmie.

10 mg (x 7 jours)

AMORCE

20 mg (x 7 jours)

40 mg

AJUSTEMENT

La posologie peut être augmentée pour passer de 20 mg à 40 mg après 7 jours, selon l’efficacité et la tolérabilité du patient.

• La réponse thérapeutique est généralement observée après de 1 à 2 semaines de traitement1.

• ViibrydMD doit être pris avec de la nourriture. À jeun, la biodisponibilité de ViibrydMD peut diminuer de ~ 50 %, ce qui risque réduire l’efficacité chez certains patients1.

Veuillez consulter la monographie de produit pour des renseignements complets relativement à la posologie et à l’administration.

Usage clinique : L’efficacité à court terme de ViibrydMD a été démontrée lors d’études à répartition aléatoire, à double insu et contrôlées par placebo d’une durée de 8 à 10 semaines. L’efficacité d’un traitement d’entretien à long terme n’a pas été établie. ViibrydMD n’est pas indiqué pour les patients de moins de 18 ans.

Contre-indications : • Les patients qui prennent ou qui ont pris au cours des 14 derniers jours des IMAO comme le linézolide ou le bleu de méthylène, en raison du risque de syndrome sérotoninergique.

Mises en garde et précautions les plus importantes : Changements comportementaux et affectifs : L’utilisation d’ISRS et d’autres nouveaux antidépresseurs chez les patients âgés de moins de 18 ans peut être associée à des changements comportementaux et affectifs, notamment une augmentation du risque d’idées et de comportements suicidaires. Quel que soit l’âge du patient, un suivi clinique rigoureux des patients ayant des idées suicidaires ou montrant des signes de comportements suicidaires éventuels est recommandé. Les patients, leur famille et leurs aidants doivent prêter attention à l’anxiété, à l’agitation, aux crises de panique, à l’insomnie, à l’irritabilité, à l’hostilité, à l’agressivité, à l’impulsivité, à l’akathisie (agitation psychomotrice), à l’hypomanie, aux manies et aux autres changements inhabituels dans le comportement, à l’aggravation de la dépression et aux idées suicidaires, surtout au moment de l’instauration du traitement et lorsqu’il y a changement de dose ou de schéma thérapeutique.

Symptômes de sevrage : Les patients ne doivent pas cesser de prendre ViibrydMD brusquement en raison du risque de symptômes de sevrage comme l’humeur dysphorique, l’irritabilité, l’agitation, les étourdissements, les perturbations sensorielles, l’anxiété, la confusion mentale, les céphalées, la léthargie, la labilité émotionnelle, l’insomnie, l’hypomanie, les acouphènes et les convulsions. Lors de l’arrêt d’un traitement par ViibrydMD, il est recommandé dans la mesure du possible de diminuer graduellement la dose.

Autres mises en garde et précautions pertinentes : • Hyponatrémie • Risque de fracture osseuse • Troubles cognitifs et moteurs • Activation d’une manie ou d’une hypomanie • Crises convulsives • Tension artérielle • Glaucome • Thérapie électroconvulsive (ECT) • Syndrome sérotoninergique • Risque de dépendance • Suicide • Femmes enceintes ou qui allaitent • Saignements anormaux Pour de plus amples renseignements : Consultez la monographie de produit à l’adresse www.allergan.ca/ViibrydPM/Fre/101 pour obtenir d’importants renseignements supplémentaires au sujet des effets indésirables, des interactions médicamenteuses, et de la posologie. La monographie de produit est également disponible en appelant Allergan inc. au 1-800-668-6424.

Références 1. Monographie de produit de ViibrydMD. Allergan Inc., 11 avril 2019. 2. Mathews M, Gommoll C, Chen D et coll. Efficacy and safety of vilazodone 20 an 40 mg in major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Int Clin Psychopharmacol, 2015; 30:67-74. 3. Rickels K et coll. Evidence for Efficacy and Tolerability of Vilazodone in the Treatment of Major Depressive Disorder: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Clin Psychiatry, 2009; 70:326-33. 4. Khan A et coll. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, 8-Week Study of Vilazodone, a Serotonergic Agent for the Treatment of Major Depressive Disorder. J Clin Psychiatry, 2011; 72:441-7.

VIIBRYDMD et son logo sont des marques de commerce d’Allergan Sales, LLC, utilisées sous licence par Allergan Inc. AllerganMD et son logo sont des marques de commerce d’Allergan Inc. Ce Q&R est publié par EnsembleIQ, 1425, Boulevard René-Lévesque Ouest, bureau 202, Montréal (Québec), H3G 1T7, Tél. : 514 446-9580.

Ce Q&R ne peut être reproduit, en tout ou en partie, sans l’autorisation écrite de l’éditeur. © 2019

place aux questions

Rédaction

Révision

Thomas Weil, pharmacien, M. Sc., Pharmacologie appliquée, Pharmacie François Lalande.

Rébecca Paré, B. Pharm., candidate au DESS en pharmacie communautaire de l’Université Laval, Pharmacie Frédéric Lahoud.

Responsable de cette chronique Sandra Bélanger, B. Pharm.

Geneviève Tirman, B. Pharm., diplôme de 2e cycle en pharmacie communautaire Texte original : 15 janvier 2019

Qu’est-ce que l’hidradénite suppurée ?

Texte final : 17 septembre 2019 L’auteur et la réviseure scientifique ne déclarent aucun conflit d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

Objectifs d’apprentissage 1. Savoir ce qu’est l’hidradénite suppurée.

2. Connaître les principaux médicaments utilisés dans le traitement de l’hidradénite suppurée.

3. Savoir conseiller le patient sur ses traitements dans le cadre de cette maladie.

L’hidradénite suppurée est une maladie inflammatoire cutanée chronique qui se présente sous la forme de lésions récurrentes souvent douloureuses. Elle est aussi appelée « hidrosadénite » ou « acné inversée ». Cette maladie affecte les glandes sudoripares apocrines; on la retrouve donc surtout au niveau des régions à forte pilosité, comme les aisselles, le périnée et la région inguinale1-3.

Les lésions se présentent d’abord sous forme de nodules, d’abcès et de comédons. Elles sont associées à de la douleur et à une mauvaise odeur. Dans les formes sévères, les lésions se rejoignent et évoluent vers une fistulisation, la formation de tractus sinusaux et une suppuration chronique, avec l’apparition de cicatrices. Outre les complications locales comme les fistules (par exemple, au niveau de l’anus), des complications générales peuvent survenir (sepsis, anémie). L’hidradénite suppurée a des répercussions sur la > Québec Pharmacie

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> qualité de vie des patients, notamment en raison de la peur d’être stigmatisé. C’est une maladie qui n’altère pas l’espérance de vie, mais qui a un fort retentissement psychosocial, ce qui ne doit pas être négligé lors de la prise en charge du patient1-3.

Il existe diverses comorbidités associées à l’hidradénite suppurée, dont le syndrome métabolique, le syndrome du côlon irritable, l’acné vulgaire, l’acné conglobata et le sinus pilonidal. On retrouve aussi différentes maladies inflammatoires ou auto-immunes, dont la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse et la spondylarthropathie1-3.

Selon différentes estimations, la maladie touche entre 1 % et 4 % de la population. Les symptômes apparaissent généralement à la puberté et avant l’âge de 40 ans. Les femmes sont plus souvent atteintes que les hommes. Il existe différents facteurs de risque associés à l’apparition ou à l’exacerbation de la maladie, tels que le tabagisme (la nicotine stimulerait l’occlusion du follicule), le stress mécanique par la pression et la friction (pouvant induire des lésions ailleurs que celles citées précédemment, soit sous les seins, sur les fesses ou à l’intérieur des cuisses), l’obésité et les antécédents familiaux d’hidradénite suppurée. Étant donné leur rôle hormonal, certains médicaments pourraient favoriser l’apparition de la maladie ou en aggraver les symptômes, tels que les progestatifs androgéniques (acétate de médroxyprogestérone intramusculaire ou stérilet contenant du lévonorgestrel). Le lithium est également impliqué chez certains patients1,3,4.

CAS CLINIQUE 1/2 Monsieur B, 54 ans, fumeur, IMC 29 kg/m2, vient régulièrement à la pharmacie chercher des antibiotiques pour des folliculites récurrentes. En effet, au cours de la dernière année, il a reçu quatre traitements par cloxacilline, un par céfadroxil, un par amoxicilline-acide clavulanique et un par clindamycine, pour 7 à 10 jours chacun.

Au terme de sa consultation chez le dermatologue ce jour même, il a reçu une ordonnance de clindamycine 300 mg en association avec de la rifampicine 300 mg par voie orale deux fois par jour pour trois mois. Dans son dossier pharmacologique, vous constatez qu’il prend de l’atorvastatine 20 mg une fois par jour. Il vous demande si ce nouveau traitement est indiqué dans sa situation. Le dermatologue lui a parlé d’hidradénite suppurée.

La physiopathologie, bien que non complètement élucidée, impliquerait une occlusion du follicule pileux suivie d’une rupture de celui-ci, associée à une réponse immunitaire locale exagérée. Les bactéries pourraient aussi jouer un rôle dans l’apparition des lésions, bien que les cultures soient souvent négatives ou montrent uniquement des bactéries commensales (de la flore cutanée normale). Cette hypothèse est donc de plus en plus controversée et on s’attarde davantage au processus inflammatoire4.

Le diagnostic est clinique et repose sur la présentation des lésions (type et localisation) et sur leur caractère récidivant. Le temps moyen avant d’établir celui-ci est de sept ans, puisqu’un diagnostic erroné de furoncle récidivant est parfois posé6. L’examen physique des lésions doit évaluer la surface et le type de lésions selon la classification clinique de Hurley : n

Stade 1 (léger) : abcès unique ou abcès multiples sans tractus sinusaux ni cicatrices.

n

Stade 2 (modéré) : abcès récidivants avec tractus sinusaux et cicatrices.

n

Stade 3 (sévère) : tractus sinusal diffus ou multiples tractus sinusaux interconnectés et abcès sur toute la région3.

Le traitement dépend alors du stade de la maladie. Les objectifs sont de réduire la fréquence des nouvelles lésions afin de diminuer la douleur et la suppuration, de prévenir la progression de la maladie pour éviter les cicatrices et de traiter les lésions existantes, tout cela dans le but d’améliorer la qualité de vie du patient6. Un diagnostic adéquat posé tôt permet de limiter la progression de la maladie vers les stades plus sévères en utilisant rapidement les traitements appropriés1.

Mesures non pharmacologiques Il est important de rassurer le patient en lui rappelant que cette maladie n’est pas liée à un manque d’hygiène et n’est pas contagieuse. Les patients peuvent se sentir stigmatisés et

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avoir besoin d’un soutien psychologique. Les mesures non pharmacologiques sont présentées dans le tableau I . Bien que non démontrées dans des études randomisées, ces mesures semblent aider certains patients2,3,6.

Traitement pharmacologique Les recommandations sont basées notamment sur les lignes directrices européennes sur le traitement de l’hidradénite suppurée. Il est à noter que, vu la rareté de la maladie, il existe peu d’études randomisées fiables avec un échantillon intéressant de patients. Les traitements diffèrent selon le stade de la maladie, mais, dans tous les cas, les mesures non pharmacologiques doivent être appliquées. Outre les traitements spécifiques, il ne faut pas négliger la maîtrise de la douleur (AINS, acétaminophène ou opioïdes au besoin), ainsi que le traitement de la dépression ou de l’anxiété, si le patient en présente les symptômes. Il faut savoir que les récidives sont fréquentes; le patient doit aussi en être informé. Parfois, les lésions nécessitent un traitement chirurgical, ce qui ne sera pas abordé dans le cadre de cet article3,5.

Stade 1 Au stade 1, le traitement local est privilégié. Tout d’abord, la solution de clindamycine topique 1 % est utilisée à raison d’une application deux fois par jour au niveau des lésions. Les effets indésirables sont principalement locaux avec des sensations de brûlure ou d’irritation au site d’application6-8.

I

MESURES NON PHARMACOLOGIQUES2,3,6

Éviter les traumatismes, dont le rasage (ils peuvent favoriser l’apparition de lésions); préférer des vêtements amples en coton et éviter la chaleur excessive, ainsi que les frottements (p. ex. : gants abrasifs, crèmes exfoliantes).

Une crème de résorcinol à 15 % appliquée deux fois par jour au niveau des Utiliser un antiseptique topique sous la douche (de type chlorhexidine 4 %) nodules est aussi parfois utilisée pendant une fois par semaine à quotidiennement selon la tolérance. la poussée active. La fréquence est ensuite diminuée à une fois par jour en entretien.

Abandonner le tabac (le pharmacien peut jouer un rôle important dans le cadre de la Cette molécule a des effets kératolytiques loi 41 pour prescrire au patient des substituts nicotiniques). et anti-inflammatoires. N’étant pas commercialisé au Canada, ce Perdre du poids grâce à une alimentation saine. médicament doit être obtenu auprès des pharmacies faisant des préparations magistrales. L’effet indésirable principalement observé est la desquamation de la peau2,6.

Des injections intralésionnelles de corticostéroïdes sont possibles, mais elles ne seront pas abordées dans cet article6. Quant aux traitements à base d’antibiotiques par voie orale de courte durée, comme les bêta-lactamines, ils semblent inefficaces pour ralentir la progression, tout en favorisant la sélection de souches bactériennes résistantes. Ils devraient donc être évités.6. Pour les patients de stade 1 pour lesquels les traitements topiques sont inefficaces ou chez lesquels les lésions sont étendues sur plusieurs sites, on envisage l’utilisation d’une tétracycline par voie orale6. Les détails sont présentés dans la section suivante.

Stade 2 Les antibiotiques par voie orale sont souvent employés bien qu’on ne sache pas exactement si leur efficacité résulte de la réduction de la colonisation bactérienne ou de leurs effets anti-inflammatoires. Les principaux antibiotiques utilisés sont de la famille des tétracyclines, soit la tétracycline à 500 mg deux fois par jour, la doxycycline à 100 mg une à deux fois par jour ou la minocycline à 100 mg une à deux fois par jour. Les traitements doivent durer plusieurs mois. En fait, le seul de ces antibiotiques ayant été >

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> étudié dans une étude randomisée en double aveugle contre placébo est la tétracycline, et ce, pendant une durée de 16 semaines6.

Dans le cas de contre-indication ou d’absence de réponse au traitement par une tétracycline, on peut utiliser l’association de rifampicine 300 mg et de clindamycine 300 mg à raison d’une prise deux fois par jour pendant 10 à 12 semaines. On s’attend à une réponse chez près de la moitié des patients. Par contre, les rechutes sont possibles à l’arrêt du traitement, soit chez 60 % des patients, après cinq mois. Cette association entraîne des effets indésirables gastro-intestinaux chez un tiers des patients (diarrhées et nausées). La prise de clindamycine est aussi susceptible de favoriser Clostridium difficile.

En revanche, certains auteurs avancent l’hypothèse selon laquelle la prise de rifampicine diminuerait ce risque, étant donné que cet antibiotique est actif contre cette bactérie6,9,10.

De plus, la rifampicine est un puissant inducteur de plusieurs enzymes et transporteurs métabolisant les médicaments. Le nombre d’interactions possibles est élevé et doit être étudié minutieusement pour chaque patient. Entre autres, il est important de mentionner qu’elle peut réduire l’efficacité des contraceptifs oraux combinés. Ce médicament a également la particularité d’entraîner une coloration rouge-orangée des sécrétions (larmes, urine, selles, sueur, salive) et parfois même de la peau3,6,9,10.

D’autres antibiotiques ou associations d’antibiotiques sont parfois utilisés : dapsone ou association rifampicine, moxifloxacine et métronidazole, par exemple.

CAS CLINIQUE 2/2 Vous rassurez Monsieur B. L’association rifampicine et clindamycine pendant trois mois est indiquée dans sa situation. Environ la moitié des patients obtient une réponse adéquate avec ce traitement. Vous lui expliquez les effets indésirables possibles et l’informez de la coloration rouge-orangée des sécrétions. Un suivi quant à l’apparition de diarrhées ou d’autres troubles digestifs doit être réalisé. Vous lui indiquez qu’il existe une interaction entre la rifampicine et l’atorvastatine (diminution de l’efficacité de l’atorvastatine) et lui suggérez une intervention auprès du prescripteur pour changer de statine (rosuvastatine, par exemple). Vous lui rappelez les principales mesures non pharmacologiques et l’assurez de votre soutien s’il souhaite arrêter de fumer. Vous n’oubliez pas de le questionner sur son humeur et sur la maîtrise de la douleur, tout en lui rappelant que les récidives de cette maladie sont fréquentes.

Dans tous les cas, après la durée initiale, il est possible de répéter la cure d’antibiotiques si le traitement est efficace et bien toléré6.

D’autres classes pharmacologiques sont employées, comme les rétinoïdes oraux : acitrétine, isotrétinoïne ou alitrétinoïne.

De petites études ont montré une efficacité chez certains patients, avec les effets indésirables habituels de ces médicaments (sécheresse de la peau et des muqueuses, dyslipidémie, dépression, etc.). On rappelle que ces médicaments sont tératogènes et qu’ils doivent être utilisés avec une méthode contraceptive efficace chez la femme en âge de procréer.

Les grossesses doivent être évitées cinq semaines après ces traitements, sauf pour l’acitrétine pour laquelle il est recommandé d’attendre trois ans3,6.

Enfin, un traitement hormonal peut être indiqué en raison du rôle des androgènes dans l’apparition de l’hidradénite suppurée. Les traitements antiandrogènes comprennent l’acétate de cyprotérone, les contraceptifs oraux combinés, la spironolactone et le finastéride. Ces traitements nécessitent une surveillance étroite en raison du risque de thromboses veineuses2,3,6.

Stade 3 Outre les rétinoïdes oraux, les agents biologiques et les immunosuppresseurs sont envisagés dans cette situation.

Parmi les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha, l’infliximab et l’adalimumab ont été étudiés, l’étanercept ne semblant pas efficace dans cette maladie6.

Seul l’adalimumab (HumiraMD) a reçu l’indication officielle de Santé Canada pour traiter l’hidradénite suppurée modérément à fortement évolutive chez les adultes et chez les

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adolescents (de 12 à 17 ans et pesant 30 kg ou plus) qui n’ont pas répondu à un traitement classique, y compris un traitement par des antibiotiques à action générale. Par contre, à l’heure actuelle, le traitement n’est toujours pas couvert par la RAMQ pour cette indication. Les lecteurs intéressés par d’autres détails pourront lire l’avis de l’INESSS disponible en ligne11,12.

Chez l’adulte ou chez l’adolescent de 60 kg et plus, l’adalimumab est utilisé à raison de 160 mg (soit 160 mg le même jour ou divisé en deux doses de 80 mg pour deux jours consécutifs) en injection sous-cutanée la première semaine (semaine 0), puis de 80 mg deux semaines après la première injection, puis de 40 mg chaque semaine à partir de la semaine 4. L’utilisation toutes les deux semaines ne semble pas efficace chez l’adulte6.

Chez les adolescents de 12 ans et plus de moins de 60 kg, on utilise plutôt une dose initiale de 80 mg suivie d’une dose de 40 mg la semaine suivante et de 40 mg toutes les deux semaines ensuite. On peut rapprocher les injections à 40 mg toutes les semaines si nécessaire. Une amélioration doit être visible en 12 semaines maximum, sinon, il y a lieu de reconsidérer l’utilisation de ce traitement. On peut continuer de prendre des antibiotiques pendant la prise d’adalimumab. Le suivi est le même que pour les autres médicaments de cette classe. Pour rappel, ils augmentent le risque d’infection, d’insuffisance cardiaque, de maladie démyélinisante et de cancer. Des cas d’aggravation paradoxale d’hidradénite suppurée ont même été rapportés3,6.

D’autres immunosuppresseurs plus traditionnels sont parfois utilisés, comme les glucocorticoïdes par voie orale ou la cyclosporine. D’autres agents biologiques sont aussi en cours d’évaluation, comme l’ustékinumab (anti-interleukine 12/23, StelaraMD), l’anakinra (anti-interleukine 1, KineretMD) et le canakinumab (anti-interleukine 1-bêta, IlarisMD)6. Les lecteurs peuvent se référer aux lignes directrices européennes pour avoir davantage d’informations3. n Références 1. Ingram JR. Hidradenitis suppurativa: Pathogenesis, clinical features, and diagnosis [Internet].

UpToDate. [Cité 15 janvier 2019.] Disponible : https://www.uptodate.com/contents/hidradenitissuppurativa-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis 2. Lee EY, Alhusayen R, Lansang P, Shear N, Yeung J. What is hidradenitis suppurativa? Can Fam Physician. Février 2017; 63(2): 114-20.

3. Zouboulis CC, Desai N, Emtestam L, Hunger RE, Ioannides D, Juhász I, et coll. European S1 guideline for the treatment of hidradenitis suppurativa/acne inversa. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. Avril 2015; 29(4): 619‑44.

4. van der Zee HH, Laman JD, Boer J, Prens EP. Hidradenitis suppurativa: Viewpoint on clinical phenotyping, pathogenesis and novel treatments. Experimental Dermatology. Octobre 2012; 21(10): 735‑9.

5. Isak V, Feldman S, Pichardo R. Hidradenitis suppurativa: A comparison of guidelines. Journal of Dermatology and Dermatologic Surgery. 2018; 22(2): 48.

6. Ingram JR. Hidradenitis suppurativa: Treatment [Internet]. UpToDate. 2018 [Cité le 15 janvier 2019.]

Disponible : https://www.uptodate.com/contents/hidradenitis-suppurativa-treatmen 7. Monographie DalacinMD T, Solution topique - RxTx (eCPS) [Internet]. 2018 [Cité le 15 janvier 2019.]

Disponible : https://www.e-therapeutics.ca 8. Saunte DML, Jemec GBE. Hidradenitis Suppurativa: Advances in Diagnosis and Treatment. JAMA. 28 nov 2017; 318(20): 2019.

9. Monographie Tétracyclines Monographie de l’APhC - RxTx (eCPS) [Internet]. 2018 [Cité le 12 mai 2019.] Disponible : https://www.e-therapeutics.ca 10. Scheinfeld N. Why rifampin (rifampicin) is a key component in the antibiotic treatment of hidradenitis suppurativa: A review of rifampin’s effects on bacteria, bacterial biofilms, and the human immune system. Dermatol Online J. 15 juin 2016; 22(6).

11. Dessinioti C, Zisimou C, Tzanetakou V, Stratigos A, Antoniou C. Oral clindamycin and rifampicin combination therapy for hidradenitis suppurativa: A prospective study and 1-year follow-up. Clin Exp Dermatol. déc 2016; 41(8): 852‑7.

12. INESSS. HUMIRA – Hidradénite suppurée – Avis de refus d’ajout d’une indication reconnue aux listes des médicaments – Valeur thérapeutique [Internet]. 2016 [Cité le 15 janvier 2019.] Disponible : https://www.inesss.qc.ca/fileadmin/doc/INESSS/Inscription_medicaments/Avis_au_ministre/ Octobre_2016/Humira_HS_2016_10.pdf >

Les références en gras indiquent au lecteur les références principales de l’article, telles que choisies par l’auteur.

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Répondez à ces questions en vous rendant sur Date limite : 28 février 2021 Donne : 4 h N° d’accréditation : 7734

4.

Parmi les facteurs de risque suivants, lequel n’est pas un facteur de risque démontré pour l’hidradénite suppurée ? n

Le tabac

n L’alcool n L’obésité

5.

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n

Certains médicaments comme le lithium

n

La génétique

Parmi les propositions suivantes concernant le traitement non pharmacologique et pharmacologique de l’hidradénite, quel énoncé est faux ? n

Pour les lésions uniques sans tractus, un traitement par clindamycine topique 1 % peut être suffisant.

n

L’association de la rifampicine avec de la clindamycine peut être utilisée pour une période de 10 à 12 semaines pour les patients de stade 2.

n

Il est recommandé au patient d’utiliser un savon antibactérien et d’appliquer régulièrement une crème exfoliante sur les lésions pour permettre leur bonne cicatrisation.

n

L’adalimumab est le seul anti-TNF alpha indiqué officiellement par Santé Canada à ce jour pour le traitement de l’hidradénite suppurée.

n

Une répétition de traitement par cloxacilline est à éviter en raison de la sélection de souches bactériennes résistantes.

les pages bleues

Rédaction

Révision

Simon de Denus, B. Pharm., M. Sc. (Pharm), Ph. D., titulaire de la Chaire en pharmacogénomique BeaulieuSaucier de l’Université de Montréal, chercheur, pharmacien, Institut de cardiologie de Montréal, professeur titulaire, Faculté de Pharmacie, Université de Montréal.

Isabelle Laverdière, B. Pharm., M. Sc., Ph. D., professeur adjointe, Faculté de pharmacie, Université Laval, chercheur régulière, Centre de Recherche du CHU de Québec-Université Laval, Axe oncologie, pharmacienne, Département de pharmacie du CHU de Québec-Université Laval.

Responsables de cette chronique Delphine Rochefort, Pharm. D., M. B. A. Thi Thanh Yen Nguyen, B. Pharm., D. E. S. S. Alice Collin, B. Pharm., D. E. S. S., M. Sc. Texte original : 1er novembre 2019

Introduction à la pharmacogénétique Objectifs d’apprentissage 1. Définir et illustrer les concepts de validité analytique, de validité clinique et d’utilité clinique des tests pharmacogénétiques.

2. Comparer les différentes définitions de « données probantes ».

3. Expliquer l'influence des polymorphismes génétiques sur certains médicaments.

Texte final : 12 novembre 2019 Déclaration de conflit d’intérêts : au cours de la dernière année, Simon de Denus a reçu une subvention de recherche de Pfizer, Dalcor et Roche Molecular Sciences. Ces subventions ne sont pas reliées aux sujets discutés dans cet article.

Isabelle Laverdière ne déclare aucun conflit d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

D’énormes progrès ont été réalisés dans la compréhension de l’impact des variations génétiques sur les besoins posologiques, l’efficacité et l’innocuité des médicaments. La pharmacogénétique/pharmacogénomique, discipline récente, vise à optimiser la pharmacothérapie sur la base du profil génétique des patients. Étant donné leur expertise dans les médicaments, les pharmaciens seront appelés à jouer un rôle de premier plan dans l’implantation de la pharmacogénétique. De nombreux essais randomisés sont en cours de réalisation afin de démontrer l’utilité clinique de la pharmacogénétique et de permettre une intégration plus répandue de cette discipline dans la pratique clinique. >

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> Introduction Au cours des deux dernières décennies, des avancées technologiques majeures dans le domaine de la génomique ont facilité l’exploration du génome humain à un coût toujours décroissant. L’utilisation d’outils de génotypage et, plus récemment, de séquençage dans le contexte d’études internationales regroupant jusqu’à des centaines de milliers de patients a grandement contribué à améliorer notre compréhension de plusieurs maladies communes, comme le diabète, l’hypertension et la schizophrénie, et de certains phénotypes, comme la taille ou le décompte plaquettaire1-5.

L’exploration de l’impact des variations génétiques sur la santé s’est par ailleurs étendue à l’étude de l’impact de celles-ci sur la pharmacologie des médicaments chez l’humain, tant d’un point de vue pharmacocinétique (besoins posologiques) que pharmacodynamique (efficacité et innocuité des médicaments)6,7.

L’objectif de cet article est d’offrir une introduction à la pharmacogénétique clinique non reliée à l’oncologie (un vaste sujet en soi), en présentant certains grands principes et des exemples sélectionnés. Pour un rappel des notions de base en génétique, le lecteur est invité à consulter un article antérieur8.

Définition Bien que plusieurs définitions aient été proposées pour décrire la pharmacogénétique et la pharmacogénomique9-11, on retiendra que ces termes réfèrent à l’étude de la relation entre les variations génétiques et la variabilité des effets des médicaments. Bien que diverses nomenclatures aient été proposées CAS CLINIQUE 1/2 pour distinguer ces deux termes, aucune ne fait consensus. On parle de « pharmacogénétique » lorsqu’on s’intéresse à un Une femme se présente à votre pharmacie. Elle vous indique qu’elle a entendu nombre plus limité de variations généparler d’un test pharmacogénétique qui permettrait de personnaliser le traitement tiques, tandis que la dénomination « phard’un trouble du déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH). Elle vous demande macogénomique » est davantage utilisée si elle devrait payer afin que son fils passe ce type de test. Elle vous indique que ce lorsqu’on considère un plus grand nombre dernier a été récemment diagnostiqué TDAH et qu’il s’apprête à entreprendre un de variations génétiques ou de gènes, et traitement pharmacologique. ultimement, le génome en entier.

Par exemple, on pourra utiliser l’information génétique obtenue, comme celle relative à la présence d’un allèle (forme alternative d’un gène) à un endroit du génome donné [locus] ou d’un génotype (paire d’allèles), ou en inférant un phénotype (trait observable) pour personnaliser la pharmacothérapie. Inférer un phénotype correspond à attribuer au patient le phénotype le plus probablement relié à son génotype, à partir de l’information génétique. Par exemple, on peut inférer la capacité métabolique pour le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6 lent, intermédiaire, rapide ou ultrarapide) à partir de l’information obtenue sur les multiples polymorphismes génétiques du gène CYP2D6.

Pourquoi la pharmacogénétique ?

Variabilité dans la réponse aux médicaments La pharmacogénétique s’inscrit dans un contexte plus large de médecine (pharmacothérapie), personnalisée ou de précision, qui vise à déterminer des facteurs, génétiques dans le cas de la pharmacogénétique, ou autre, expliquant la grande variabilité des besoins posologiques dans le cas de certains médicaments ou leurs effets (efficacité et innocuité).

On peut penser à la grande variabilité des doses de warfarine requises pour maintenir le Rapport international normalisé (RNI) dans l’écart thérapeutique visé12, le taux d’échecs élevé à un premier traitement pharmacologique pour la dépression13, ou à la très grande variabilité dans la réduction du cholestérol au début d’un traitement par une statine.

Bien que les conséquences de cette variabilité dans l’efficacité et l’innocuité des médicaments soient difficilement chiffrables, le fait que les dépenses au Canada liées aux

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médicaments prescrits devraient atteindre les 40 milliards $ annuellement14 sous-tend que l’optimisation de l’utilisation des médicaments pourrait avoir des avantages considérables d’un point de vue financier pour les systèmes de santé canadiens et, ultimement, les contribuables. L’importance d’optimiser l’innocuité des médicaments est quant à elle bien illustrée par des données britanniques qui ont estimé que 6,5 % des hospitalisations étaient liées à des effets indésirables médicamenteux15.

Impact de la variabilité génétique sur les maladies et la pharmacologie Évidemment, un concept fondamental derrière la pharmacogénétique est qu’il existe un côté héréditaire aux effets ou à la tolérabilité des médicaments. En effet, on ne pourrait pas envisager qu’une information génétique puisse être pertinente pour personnaliser l’utilisation d’un médicament dont ni la pharmacocinétique, ni la pharmacodynamique, ni la maladie traitée n’auraient de composante génétique ou héréditaire.

D’ailleurs, de multiples données probantes confirment de tels liens. D’une part, l’héritabilité de nombreuses maladies communes, comme l’hypertension, ou de systèmes impliqués dans ces maladies, comme le système rénine-angiotensine, est bien établie16,17.

De plus, l’héritabilité des effets ou de la pharmacocinétique de plusieurs médicaments a été démontrée18,19. Enfin, la démonstration in vitro de l’impact de certaines variations génétiques sur l’expression ou la fonction de multiples isoenzymes (p. ex., le CYP2D6) ou de transporteurs (SLCO1B1) impliqués dans le métabolisme ou le transport des médicaments appuie fortement l’idée qu’elles peuvent avoir un impact clinique sur les effets de ces médicaments.

Nouveaux outils pour les pharmaciens L’avènement de la pharmacogénétique se traduit inévitablement par un besoin de ressources éducatives pour les cliniciens20. Évidemment, les lignes directrices traditionnelles des diverses disciplines demeurent des références incontournables. Celles-ci intègrent généralement les tests pharmacogénétiques lorsque leur utilité clinique est démontrée (p. ex., VIH et HLA-B*5701)21.

Deux autres ressources intéressantes accessibles aux cliniciens afin d’approfondir leurs connaissances en pharmacogénétique sont le site PharmGKB (Pharmacogenomic Knowledge Base; site Web : https://www.pharmgkb.org) et les recommandations du Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC, ou Groupe d’implantation de la pharmacogénétique clinique; site Web : https://cpicpgx.org/)22-24.

PharmGKB offre une grande variété d’informations liées à la pharmacogénétique, incluant des recommandations d’ajustement posologique et certaines associations gènemédicaments qui pourront éventuellement être utiles en clinique. Plus spécifiquement, on y retrouve également une banque de données répertoriant un sommaire de diverses associations pharmacogénétiques et le niveau de preuve de la littérature scientifique soutenant ces associations (voir tableau I ). L’une des principales activités du CPIC consiste en la publication de recommandations sur l’utilisation de la pharmacogénétique pour certains médicaments spécifiques. Ces recommandations se basent sur les données probantes disponibles, elles sont révisées par les pairs et mises à jour régulièrement.

Leurs diverses recommandations sont publiées sur le site Internet du CPIC. Ces dernières se limitent toutefois au fait de savoir comment utiliser un résultat pharmacogénétique disponible. Elles ne précisent donc pas s’il est indiqué d’effectuer ou de prescrire un test génétique. Cette nuance est extrêmement importante, car elle minimise grandement les questions économiques liées à la pharmacogénétique.

Jusqu’ici, le groupe a publié 23 lignes directrices24.

Par ailleurs, il est important de souligner que ce qui est considéré comme une donnée probante par le CPIC et PharmGKB diffère grandement de la définition des associations professionnelles traditionnelles. Nous reviendrons sur ce point dans la prochaine section. À ce jour, les ressources disponibles en français sont plus limitées, mais plusieurs > ressources éducatives en ligne deviennent accessibles25.

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> L’importance de démontrer l’utilité clinique des tests pharmacogénétiques La grande quantité de tests et de données pharmacogénétiques disponibles complique l’évaluation de leur utilité clinique dans la prise en charge quotidienne des patients. Dans l’évaluation de la pertinence d’utiliser un test pharmacogénétique, il convient donc de définir trois critères : la validité analytique, la validité clinique et l’utilité clinique26.

La validité analytique d’un test implique uniquement sa capacité à mesurer de façon précise et exacte le marqueur génétique d’intérêt. Elle ne réfère donc qu’à la sensibilité et à la spécificité analytiques d’un test, et à sa fiabilité (juste, reproductible et fiable)26. En termes simples, un test est analytiquement valide s’il mesure ce qu’il devrait mesurer, mais cela n’est pas un gage de sa validité clinique ni de son utilité clinique. En guise d’exemple, on pourrait déterminer la validité analytique d’un test afin d’identifier le polymorphisme CYP2C19*2.

La validité clinique fait quant à elle référence à la capacité d’un test d’être associé à un état clinique ou à un phénotype, ou de le prédire, comme la réponse à un médicament26. Dans le cas du CYP2C19*2, des exemples de validité clinique pourraient être la démonstration de façon concordante dans plusieurs études que la présence d’un variant génétique chez un groupe d’individus est associée à des concentrations du métabolite actif du clopidogrel, à une activité antiplaquettaire, ou à un risque d’évènements cardiovasculaires qui diffèrent, comparativement aux non-porteurs. Il est important de souligner que la validation dans de multiples études menées de façon adéquate est nécessaire pour confirmer l’existence d’une association pharmacogénétique, étant donné le risque élevé de faux positifs dans les études pharmacogénétiques. De plus, la démonstration d’une validité clinique ne doit pas être confondue avec l’utilité clinique. Par exemple, la démonstration de l’association entre un polymorphisme génétique et la concentration d’un médicament ne signifie pas nécessairement que le génotypage de cette variation génétique sera bénéfique dans la personnalisation de la dose de ce médicament.

L’utilité clinique réfère enfin à l’ensemble des données probantes démontrant l’amélioration des évènements cliniques (bénéfices ou risques) dans le cadre de l’utilisation des tests et de leur valeur ajoutée par rapport à la prise en charge standard d’un patient26. Il existe présentement une controverse en pharmacogénétique sur ce qui constitue une donnée probante. En effet, le CPIC considère que le niveau des données probantes est élevé lorsque les résultats d’études bien élaborées et bien menées sont congruents, sans toutefois préciser le type de devis requis dans ces études. Cela diffère de la définition des organismes professionnels qui nécessitent les résultats d’essais randomisés pour obtenir une recommandation d’un niveau élevé27. En ce qui concerne le site PharmGKB, on note des différences similaires. À l’heure actuelle, il existe une controverse quant au niveau de preuve qui devrait être requis afin de justifier l’implantation de la pharmacogénétique en clinique. Nous sommes d’avis qu’il est en effet essentiel que le bénéfice de la pharmacogénétique soit initialement démontré dans le cadre d’essais randomisés élaborés et menés adéquatement28. Ces essais randomisés devraient être menés afin de démontrer les bénéfices de cette approche dans le contexte propre à chaque discipline médicale. Par exemple, de tels essais pourraient démontrer une amélioration dans les taux de rémission de la dépression à la suite de l’amorce d’un traitement antidépresseur sur les bases du profil pharmacogénétique du patient.

Certains ont évoqué qu’exiger un tel niveau de preuve particulier est exagéré par rapport à celui ayant permis d’implanter d’autres approches, comme l’ajustement selon la fonction rénale ou l’ajustement de doses en présence d’interactions médicamenteuses.

Or, ces dernières diffèrent grandement de la pharmacogénétique. En effet, l’implantation de la pharmacogénétique est immensément plus complexe du point de vue de la quantité d’informations qui doit être générée, sauvegardée et interprétée en vue de la prise de décision, en plus de ses ramifications éthiques. Ainsi, cette implantation nécessitera un investissement considérable de temps et d’argent. Cela illustre qu’en plus d’établir son utilité clinique, les études cliniques seront d’une grande importance afin d’établir la valeur pharmacoéconomique de cette discipline. Évidemment, on ne peut pas s’attendre à ce que chaque association pharmacogénétique soit le sujet d’un essai randomisé, mais il est essentiel que les avantages de cette approche soient

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démontrés dans quelques essais randomisés avant sa mise en œuvre. Une fois les bénéfices (utilité clinique) de la pharmacogénétique démontrés dans certains essais pivots et la pharmacogénétique implantée à grande échelle, la nécessité de mener des essais randomisés pour de nouvelles applications pourra être déterminée au cas par cas. Les recommandations du CPIC devraient alors s’avérer être d’une grande utilité pour les cliniciens.

I

SOMMAIRE DES RECOMMANDATIONS CLINIQUES ACCESSIBLES PAR PHARMGKB ET LE CPIC, ET PREUVES SCIENTIFIQUES AYANT CONDUIT À CES RECOMMANDATIONS

Niveau de preuve

Explication

PharmGKB Élevé

Niveau 1A

Combinaison variant-médicament faisant l’objet de recommandations pharmacogénomiques par le CPIC ou un organisme professionnel, ou implantée par un membre du Pharmacogenomics Research Network ou dans un autre système de santé majeur.

Niveau 1B

Combinaison variant-médicament où la prépondérance de la preuve montre une association. L’association doit être répliquée dans plus d’une cohorte, avec des valeurs de p significatives et, préférablement, un effet important.

Niveau 2A

Combinaison variant-médicament répondant au niveau 2B, dans laquelle le variant se trouve dans un VIP (Very Important Pharmacogene, pharmacogène de haute importance), tel que défini par PharmGKB. Les variants du niveau 2A se retrouvent dans des pharmacogènes connus, ce qui augmente la probabilité d’une signification fonctionnelle.

Niveau 2B

Combinaison variant-médicament avec une preuve modérée d’association. L’association doit être répliquée dans la littérature médicale, mais certaines études ne sont pas statistiquement significatives et/ou peuvent avoir un effet de taille réduite.

Faible

Niveau 3

Combinaison variant-médicament basée sur une seule étude significative (pas encore répliquée) ou combinaison variant-médicament évaluée dans plusieurs études, mais il manque des preuves évidentes d’association.

Préliminaire

Niveau 4

Combinaison variant-médicament basée sur un rapport de cas, une étude non significative ou des preuves de dosage in vitro, moléculaires ou fonctionnelles uniquement.

Modéré

CPIC Élevé

Les preuves incluent des résultats conformes, issus d’études bien conçues et bien menées.

Modéré

Les preuves sont suffisantes pour déterminer les effets, mais leur robustesse est limitée par le nombre, la qualité ou la cohérence des études individuelles, la généralisabilité en pratique ou la nature indirecte des preuves.

Faible

Les preuves sont insuffisantes pour évaluer les effets sur la santé en raison du nombre ou de la puissance limitée des études, d’importants défauts de conception ou de réalisation, de lacunes dans les preuves ou d’un manque d'informations.

https://www.pharmgkb.org/page/clinAnnLevels70; https://cpicpgx.org/levels-of-evidence/

Est-ce que tous les tests sont égaux ?

De plus en plus de tests pharmacogénétiques commerciaux sont offerts au Canada, en plus des tests mis au point localement par certains laboratoires universitaires ou hospitaliers. Il serait faux de penser que tous ces tests sont équivalents en ce qui concerne > Québec Pharmacie

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II

LIGNES DIRECTRICES ÉLABORÉES PAR LE CPIC

Référence

Médicament (s)

Gène (s)

71

Abacavir

HLA-B

72

Allopurinol

HLA-B

73

Antidépresseurs tricycliques

CYP2D6; CYP2C19

74

Atazanavir

UGT1A1

75

Atomoxétine

76

Azathioprine; Mercaptopurine; Thioguanine

NUDT15; TPMT

77

Capécitabine; 5-Fluorouracil

DPYD

78

Carbamazépine; Oxcarbazépine

HLA-B/HLA-A

56

Citalopram; Escitalopram; Fluvoxamine; Paroxétine; Sertraline

CYP2D6; CYP2C19

32

Clopidogrel

CYP2C19

30

Codéine

CYP2D6

79

Desflurane; Enflurane; Halothane; Méthoxyflurane; Isoflurane; Sévoflurane; Succinylcholine

RYR1; CACNA1S

80

Ivacaftor

CFTR

81

Ondansétron; Tropisétron

CYP2D6

82

Peginterféron alfa-2a; Peginterféron alfa-2b; Ribavirine

IFNL3

83

Phénytoïne

CYP2C9; HLA-B

84

Rasburicase

G6PD

85

Simvastatine

SLCO1B1

86

Tacrolimus

CYP3A5

87

Tamoxifène

CYP2D6

88

Voriconazole

CYP2C19

22

Warfarine

CYP2C9; CYP4F2; VKORC1

Adapté de : https://cpicpgx.org/guidelines/

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> l’information génétique fournie.

Prenons, à titre d’exemple, les tests pharmacogénétiques portant sur les isoenzymes de type cytochrome P450. Les variations génétiques testées peuvent varier considérablement d’un test à l’autre29. Bien que ce risque soit probablement plus faible pour les gènes pour lesquels un faible nombre de variations génétiques cliniquement importantes est génotypé, comme le CYP2C9, il en va autrement pour les gènes où de multiples variants sont cliniquement importants, comme le CYP2D630. Par ailleurs, étant donné que les variants génétiques cliniquement importants varient d’une ethnicité à l’autre, tout comme leur fréquence, il est essentiel de connaître les différences entre ces tests et l’impact, s’il y en a un, que cette variabilité pourrait avoir sur la qualité de l’information recueillie auprès d’individus de diverses descendances.

Dans le cas des CYP450, un autre aspect important est de savoir que le phénotype inféré (capacité métabolique associée) peut grandement varier selon l’algorithme utilisé pour inférer le phénotype à partir d’un génotype donné29.

Enfin, dans les cas où des tests commerciaux sont utilisés et où les résultats sont accompagnés de recommandations cliniques, celles-ci peuvent aussi varier d’un test à l’autre.

Ainsi, si, en pratique, on veut utiliser de tels outils, il faut s’assurer que la prise de décision reposera sur les mêmes bases que celles utilisées pour démontrer l’utilité clinique du test. Dans les cas où un variant représentant un ou des variants établis (« Tag SNP [single nucleotide polymorphism] » ou « SNP/variant étiquette ») est choisi plutôt que le marqueur d’intérêt, on doit s’assurer que le variant étiquette est représentatif du variant d’intérêt dans la population testée. En effet, l’association – et donc la validité et l’utilité – entre marqueurs génétiques peut varier considérablement d’une population à l’autre selon la descendance ethnique.

L’importance des points discutés ci-haut a été bien illustrée dans une petite étude récente qui a inclus cinq patients avec dépression majeure qui rapportaient au moins deux échecs de traitement. Les auteurs ont comparé la concordance des

génotypes, des phénotypes inférés et des recommandations cliniques de quatre tests (CNSDose, Genecept, GeneSight, and Neuropharmagen)29. De façon générale, la concordance entre les différents tests était bonne quant aux résultats du génotype et des phénotypes inférés, à l’exception du CYP2D6, 37 % et 72 % respectivement, et du CYP3A4, 100 % et seulement 33 %. Les recommandations cliniques étaient cependant beaucoup plus divergentes entre ces outils d’aide à la décision. Spécifiquement, les pourcentages de concordance entre les recommandations basées sur ces tests étaient très variables selon les patients : antidépresseurs : 58 %; antipsychotiques : 53 %; anxiolytiques/ hypnotiques : 56 %; stabilisateurs de l’humeur : 84 %.

Il est donc clair que si l’utilité clinique d’un de ces tests ou de ces outils d’aide à la décision est démontrée, les données ne seront pas nécessairement extrapolables aux autres. De possibles différences quant à l’utilité clinique de ces tests ont également été évoquées dans une méta-analyse récente31.

Vers une application dans la pratique Exemples en cardiologie De multiples études pharmacogénétiques ont été menées dans le domaine de la cardiologie. Présentement, le clopidogrel, la warfarine ainsi que les statines sont des exemples de molécules pour lesquelles une approche pharmacogénétique pourrait être intégrée à la pratique dans les prochaines années selon les résultats d’essais randomisés en cours.

Clopidogrel La très grande variabilité interindividuelle de l’effet antiplaquettaire du clopidogrel, un inhibiteur du récepteur P2Y12, a été démontrée à maintes reprises19. On attribue en grande partie cette variabilité à des différences quant à la transformation du clopidogrel en son métabolite actif32. Puisque de multiples CYP450 ont été impliqués dans cette transformation, il a été suggéré que des polymorphismes génétiques des gènes codant pour ces cytochromes puissent contribuer à cette variabilité. Cette hypothèse a été confirmée initialement en démontrant des concentrations plus faibles du métabolite actif du clopidogrel chez les porteurs de variants génétiques associés à une réduction de l’activité ou de l’expression du CYP2C1933. Ces variants génétiques ont par la suite été associés à une réduction de l’activité antiplaquettaire du clopidogrel et, ultimement, à un risque accru d’événements cardiovasculaires chez les patients traités par cet antiplaquettaire en association avec l’aspirine, particulièrement à la suite d’une intervention coronarienne percutanée dans le contexte d’un syndrome coronarien aigu34. La validité clinique de ces observations a été confirmée dans de multiples cohortes33,35.

L’efficacité du prasugrel et du ticagrelor, deux autres inhibiteurs du récepteur P2Y12 utilisés dans le contexte d’une double thérapie antiplaquettaire avec l’aspirine, n’est pas influencée par le génotype du CYP2C1936,37. Dans ce contexte, le génotype du CYP2C19 pourrait être utilisé pour personnaliser la sélection des antiplaquettaires. Jusqu’à tout récemment, seules des études de petite à moyenne taille avaient testé cette hypothèse38,39. Sur la base de ces données probantes, le CPIC a publié des recommandations pour la personnalisation de l’utilisation du clopidogrel et de ses solutions de rechange sur les bases du profil génétique du CYP2C1932. À l’opposé, les lignes directrices des associations de cardiologie canadienne, européenne et américaine déconseillent ou ne mentionnent pas cette approche40,41.

Toutefois, l’étude POPular-Genetics a récemment changé la donne42. Cet essai randomisé visait à évaluer l’impact associé à la personnalisation de la prescription des antagonistes du récepteur P2Y12 avec le génotype du CYP2C19, à la suite d’une intervention coronaire percutanée primaire (incluant l’implantation d’un tuteur) effectuée dans le contexte d’un infarctus du myocarde avec élévation du segment ST. Les patients randomisés au groupe « traitement standard » étaient traités par le prasugrel ou le ticagrelor, tandis que, dans le groupe guidé par le génotype, seuls les patients porteurs de l’allèle CYP2C19*2 ou CYP2C19*3 recevaient ces agents, le clopidogrel étant prescrit > aux non-porteurs.

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> Un total de 2488 patients a été inclus dans l’analyse primaire de l’étude, et celle-ci a révélé que le risque d’évènements cardiovasculaires ou de saignements majeurs dans le groupe dont la thérapie antiplaquettaire était guidée par le génotype était non inférieur au traitement standard (5,1 % vs 5,9 %, p < 0,001 pour la non-infériorité et p = 0,4 pour la supériorité). De plus, le risque de saignements était réduit dans le groupe de patients génotypés (9,8 % vs 12,5 %, p = 0,04), en grande partie à la suite d’une réduction des saignements mineurs.

Dans ce contexte, il est à prévoir que les lignes directrices de traitement incorporent prochainement la pharmacogénétique comme outil pour personnaliser la sélection des agents antiplaquettaires, bien qu’il soit possible qu’un tel changement ne soit effectué qu’après la publication de deux autres essais randomisés en cours de réalisation, TAILOR-PCI et ADAPT-PCI40.

Warfarine La warfarine est un anticoagulant présentant un index thérapeutique étroit et une très grande variabilité interindividuelle quant aux doses nécessaires pour maintenir le niveau d’anticoagulation visé22. Le RNI est couramment utilisé pour ajuster l’intensité de l’effet anticoagulant. Étant donné les conséquences d’un effet supra (saignements) ou sous-thérapeutique (thromboembolie), l’atteinte et le maintien du RNI visé (et donc d’une dose de warfarine optimale) constituent des objectifs thérapeutiques critiques. La difficulté d’établir la dose optimale pour chaque individu est bien illustrée par les plus hauts taux de saignements et d’épisodes emboliques durant les premières semaines ou premiers mois de traitement12.

Deux gènes, CYP2C9 et VKORC1, ont un effet majeur sur les besoins en warfarine22.

Ces gènes codent respectivement pour le CYP2C9 (isoenzyme la plus importante dans le métabolisme de l’énantiomère le plus actif de la warfarine, la S-warfarine), et la vitamine K époxyde réductase, la cible pharmacologique de la warfarine, enzyme clé dans l’activation des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K 22. Le génotype de ces gènes, en association avec des variables cliniques et démographiques, permet d’expliquer environ 50 % à 55 % de la variabilité des besoins posologiques quotidiens de la warfarine43. Certains algorithmes proposent également d’utiliser les variants du gène CYP4F2 ou le variant rs12777823 situé près du gène CYP2C18 sur le chromosome 10 pour personnaliser la dose22.

De plus, de multiples études indiquent que les génotypes ou phénotypes inférés associés à un besoin de doses de warfarine plus faibles sont plus à risque de saignements12. Cela laisse entendre que ces marqueurs génétiques pourraient non seulement aider à personnaliser la dose de warfarine, mais également à évaluer le risque de saignements conjointement avec les autres outils couramment utilisés, comme le HAS-BLED. De multiples essais randomisés ont été menés afin d’évaluer des approches pharmacogénétiques pour personnaliser les doses de warfarine lors de l’amorce de la thérapie44-46. Une méta-analyse récente de ces études a indiqué qu’une approche pharmacogénétique réduit le risque de saignements ainsi que le temps nécessaire pour atteindre un RNI thérapeutique, tandis qu’elle augmente le pourcentage de temps passé dans le RNI thérapeutique47. Puisque, dans plusieurs études, le bras témoin utilisait une dose fixe plutôt qu’une dose basée sur les caractéristiques des patients, comme l’âge, on ne peut pas tirer de conclusions définitives. Par ailleurs, puisque plusieurs algorithmes différents ont été testés et que certains d’entre eux sont souvent confidentiels, il n’est pas certain que des différences majeures existent entre eux47. Globalement, ces résultats sont extrêmement encourageants et indiquent que l’intégration éventuelle de la pharmacogénétique dans la pratique médicale aura un impact positif sur la qualité de l’anticoagulothérapie chez les patients traités par la warfarine.

Un point également important à souligner à propos de ces études est que la sélection des variants génétiques testés et les algorithmes utilisés doivent être individualisés selon l’ethnicité. En effet, dans une des études n’ayant pas démontré de bénéfices45, on avait génotypé les patients de descendance africaine avec les mêmes variants génétiques que les

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personnes d’origine caucasienne, et utilisé le même algorithme. Cela a eu un effet délétère (plus de temps pour atteindre un RNI thérapeutique et moins de temps passé dans l’intervalle visé) sur les individus de descendance africaine45. Enfin, on notera que bien que le CPIC ait élaboré des recommandations pour la pharmacogénétique de la warfarine22, aucun organisme professionnel ne recommande présentement cette approche novatrice.

Statines Les statines représentent une autre classe de médicaments cardiovasculaires largement étudiée en pharmacogénétique. Étant donné les différences entre les différentes statines quant aux isoenzymes et transporteurs impliqués dans leur pharmacocinétique, de multiples études ont étudié l’impact des gènes codant pour ces protéines sur la pharmacocinétique, l’efficacité et l’innocuité de ces médicaments48,49. Plusieurs associations ont été identifiées et validées, certains cas suggérant même une potentielle utilité clinique dans la sélection de la dose ou de l’agent. À ce jour, les données les plus prometteuses reposent toutefois sur l’utilisation de pointages de risque polygénétiques de maladies cardiovasculaires pour personnaliser la prédiction du bénéfice attendu des statines50. Une telle approche, qui repose sur la détermination d’un pointage de risque selon un regroupement de dizaines de variants génétiques associés au risque de maladies cardiovasculaires, semble pouvoir prédire non seulement le risque absolu de maladies cardiovasculaires, mais également le bénéfice absolu des CAS CLINIQUE 2/2 statines. En particulier, cinq sous-études de grands essais cliniques ont démontré que ces pointages génétiques étaient associés à la Vous questionnez cette dernière pour savoir si elle vit seule à la maison. Vous Vous réduction absolue du risque d’événements lui indiquez que, pour l’instant, l’utilisation de tests pharmacogénétiques n’est pas cardiovasculaires par les statines50,51. recommandée lors de la sélection de la pharmacothérapie pour le traitement du Plus spécifiquement, on a observé que TDAH. Vous la rassurez en lui indiquant que vous agirez en partenariat avec elle, son plus le risque génétique est élevé, plus le fils, et leur médecin dans l’instauration de la médication et le suivi de son efficacité bénéfice des statines est élevé. Une et de son innocuité. évaluation détaillée de ces études permet de constater par contre que, quel que soit le risque génétique, le bénéfice des statines en prévention secondaire des maladies cardiovasculaires est substantiel et cliniquement significatif. Toutefois, on constate qu’en prévention primaire le bénéfice des statines est plus limité chez les patients ayant un faible risque génétique50,51. Cela ouvre donc la voie à l’utilisation de ces pointages génétiques en association avec des outils comme le Framingham Risk Score, afin de personnaliser davantage l’évaluation du risque cardiovasculaire et l’utilisation des statines en prévention primaire des maladies cardiovasculaires.

Séquençage diagnostique – l’exemple de l’hypercholestérolémie familiale Lorsqu’on parle de pharmacogénétique, on pense généralement à la sélection d’un agent ou à l’ajustement de la dose d’un agent sur la base du profil génétique d’un gène impliqué dans la pharmacocinétique d’un médicament (p. ex., CYP2C19) ou de variations génétiques dans la cible du médicament (p. ex., VKORC1). Or, un exemple moins traditionnel mais bien concret de pharmacogénétique découle du séquençage diagnostique (et non du génotypage, car on tente d’identifier des mutations rares, parfois nouvelles ou uniques) pour certaines maladies rares comme l’hypercholestérolémie familiale52. En d’autres termes, l’approche par séquençage permet de connaître la séquence complète des nucléotides d’une région donnée (ce qui peut aller jusqu’au génome entier), permettant ainsi l’identification de variations génétiques rares et même uniques. Le génotypage, quant à lui, vise l’identification de la présence ou de l’absence d’une ou plusieurs (jusqu’à des millions) variations génétiques connues. La prévalence de la forme hétérozygote de l’hypercholestérolémie familiale est d’environ 1 :250 personnes; tandis que la forme homozygote est d’environ 1 :200 00053. > Québec Pharmacie

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> Dans le cas de l’hypercholestérolémie familiale, les lignes directrices de multiples organismes recommandent en complément un diagnostic génétique des individus suspectés de présenter cette maladie. Le diagnostic génétique se concentre sur le séquençage du gène LDLR (codant pour le récepteur de la lipoprotéine de faible densité; 95 % des cas) et des gènes APOB (apolipoprotéine B, environ 3 % des cas) et PCSK9 (proprotéine convertase subtilisin/kexin de type 9, environ 1 % des cas)54. L’identification d’une mutation causale permet de faire le dépistage en cascade d’autres membres de la famille du patient connu52. Un autre bénéfice du dépistage génétique est qu’il rend possible l’utilisation ou le remboursement de médicaments jusqu’ici réservés uniquement aux patients avec hypercholestérolémie homozygote ou hétérozygote qui n’atteignent pas les cibles thérapeutiques avec les statines et l’ezétimibe, comme le lomitapide ou l’évolocumab.

Exemples en santé mentale Dépression Il est bien connu que les taux de non-réponse avec un premier essai d’antidépresseurs sont généralement élevés chez les patients qui souffrent de dépression majeure (30 % à 50 %)55. Puisque l’effet des antidépresseurs est généralement considéré comme dose-dépendant et qu’une majorité de ces agents sont métabolisés par des CYP450 connus pour présenter une variabilité génétique potentiellement importante sur le plan clinique, plusieurs chercheurs ont émis l’hypothèse qu’un profil pharmacogénétique pourrait améliorer la sélection des agents ou de leur dose.

Dans le cas des inhibiteurs spécifiques du recaptage de la sérotonine (ISRS), il existe en effet plusieurs études démontrant une association entre le phénotype inféré et la concentration des médicaments. Si l’on prend l’exemple de la paroxétine, la majorité des études indiquent une association entre le phénotype inféré du CYP2D6 sur les bases du génotype du CYP2D6 et les concentrations de paroxétine. Spécifiquement, les études indiquent de façon assez constante que, pour une dose donnée, les métaboliseurs lents présentent des concentrations plus élevées que les métaboliseurs intermédiaires et rapides, et que les rares métaboliseurs ultrarapides présentent des concentrations extrêmement basses, voire non détectables. Des données similaires sont également disponibles avec la fluvoxamine (CYP2D6), ainsi qu’avec le citalopram, l’escitalopram et la sertraline (CYP2C19). Sur les bases de ces données, le CPIC a émis des recommandations sur la sélection et la posologie de ces cinq ISRS selon leur génotype et phénotype inférés56.

La question qui demeure est de savoir si une telle approche est cliniquement utile, par exemple, pour améliorer les résultats du traitement antidépresseur. Les premières études menées pour tester cette hypothèse contenaient de multiples lacunes (études observationnelles, absence de groupe témoin). Plus récemment, des essais randomisés ont été publiés, avec des résultats encourageants, dans certains sous-groupes d’individus en particulier. En effet, certaines de ces études ont rapporté une amélioration de la réponse et de la rémission de la dépression. Deux méta-analyses récentes soutiennent ces observations31,55. Toutefois, de multiples lacunes dans ces études ont été notées, des résultats partiellement rapportés ou pour des sous-groupes d’individus uniquement, ainsi qu’un nombre important de patients perdus de vue durant le suivi31. On notait également de l’hétérogénéité entre les tests et les algorithmes étudiés, indiquant que l’utilité clinique d’une approche pharmacogénétique n’était pas encore démontrée dans le contexte de la dépression. L’American Psychiatric Association arrivait à une conclusion similaire, soulignant toutefois que l’approche était prometteuse57. Les plus récentes lignes directrices canadiennes indiquent également qu’en l’absence d’essais randomisés de grande envergure, l’utilisation routinière de tels tests n’est pas recommandée, mais qu’ils pourraient être utiles dans certains cas particuliers58.

Trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) Au cours des dernières années, il y a eu beaucoup de discussions dans les médias sur la possibilité d’utiliser des tests pharmacogénétiques pour personnaliser la sélection des

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agents pharmacologiques dans le traitement du TDAH. Or, bien que l’hypothèse derrière cette possibilité repose sur des bases intéressantes, la démonstration de ce concept n’a tout simplement pas été faite à ce jour. En effet, les études soutenant un tel concept sont extrêmement limitées59,60. À titre d’exemple, PharmGKB dénombre 44 associations pharmacogénétiques rapportées avec le méthylphénydate, mais de niveau 3 (n = 9; preuves faibles) ou 4 (n = 35; preuves préliminaires)61. Par conséquent, on comprend que le génotypage routinier de cette population de patients concernés n’est pas présentement justifié.

Une telle recommandation a également été émise dans les plus récentes lignes directrices de la CADDRA (Canadian ADHD Resource Alliance), dans lesquelles il est souligné que les preuves scientifiques sont insuffisantes pour utiliser la pharmacogénétique de façon routinière chez ces patients, bien qu’elle puisse être utile chez certains patients sélectionnés chez qui il est difficile de déterminer le médicament optimal62. Les plus récentes recommandations américaines ne soutiennent également pas, pour le moment, l’utilisation de la pharmacogénétique dans la prise en charge de ces patients63.

La pharmacogénétique et les réactions d’hypersensibilité De façon générale, on peut décrire deux types d’effets indésirables, soit ceux reliés à l’effet pharmacologique du médicament, qui sont dose-dépendants, comme un saignement induit par la warfarine12, ou des réactions idiosyncrasiques, imprévisibles, qui sont généralement la résultante d’une activation inappropriée du système immunitaire64. On citera à titre d’exemples le syndrome de Steven-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique induits par l’allopurinol65. Ces réactions d’hypersensibilité aiguës sont des nécrolyses associées à des risques de décès de 5 % et 50 % respectivement64. C’est donc sans surprise si la recherche en pharmacogénétique a été si active à ce jour pour identifier les déterminants génétiques de ces réactions d’hypersensibilité imprévisibles. En particulier, ces travaux se sont concentrés sur une région du chromosome 6 qui regroupe le système des antigènes leucocytaires humains (HLA) qui code pour les protéines du complexe majeur d’histocompatibilité. Le système HLA représente la région la plus polymorphique du génome humain64. On présente dans le tableau III divers exemples d’associations rapportées dans la littérature scientifique. Parmi ces associations, celle entre des variations génétiques HLA et le risque d’hypersensibilité à la carbamazépine, à la phénytoïne, à l’allopurinol et à l’abacavir a fait l’objet de recommandations du CPIC. Le syndrome d’hypersensibilité induit par l’abacavir, qui touche 5 % à 7 % des patients traités, est un exemple particulièrement intéressant et représente parfaitement la façon dont l’utilité clinique d’un test pharmacogénétique devrait être démontrée. L’association entre le HLA-B*5701 et cette réaction d’hypersensibilité a été identifiée dans deux études64, puis validée par plusieurs autres, confirmant ainsi la validité clinique de cette association.

L’utilité clinique du dépistage de l’allèle HLA-B*5701 a par la suite été démontrée dans un essai randomisé, contrôlé au niveau international, PREDICT-1 (n = 1956)66. Dans cette étude, les patients était randomisés pour recevoir un traitement standard d’abacavir (groupe témoin) ou un traitement personnalisé sur la base de la présence ou de l’absence du HLA-B*5701, les porteurs recevant un traitement autre que l’abacavir. Les résultats ont été sans équivoque : le taux de réaction confirmée par analyse immunologique était réduit dans le groupe témoin de 2,7 % à 0 % (p < 0,001) avec l’approche pharmacogénétique. Les résultats de cette étude phare ont mené à la recommandation de dépister le HLA-B*5701 de façon routinière, dans les lignes directrices de diverses agences réglementaires. Ce test est couramment utilisé en pratique.

Ces travaux de recherche ont par ailleurs aidé à expliquer pourquoi l’incidence de certaines réactions allergiques diffère autant entre certaines populations64. Par exemple, le HLA-B*5801, associé au risque de nécrolyse avec l’allopurinol, est beaucoup plus fréquent dans certaines populations asiatiques (8 % à 20 %) que chez les personnes d’origine caucasienne (1 % à 5 %). On comprend donc davantage pourquoi les réactions d’hypersensibilité secondaires à l’allopurinol sont beaucoup plus fréquentes chez les populations asiatiques que chez les individus d’origine caucasienne. > Québec Pharmacie

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> Un dernier point technique se doit d’être souligné au sujet des marqueurs pharmacogénétiques du système HLA. Les marqueurs HLA sont en fait des haplotypes (regroupement de multiples variants génétiques). Plusieurs compagnies offrent un dépistage pour les multiples variants HLA d’intérêt. Or, les tests effectués peuvent varier beaucoup d’une compagnie à l’autre. Certaines offriront le séquençage de l’haplotype, d’autres, diverses approches de génotypage. Parmi ces dernières, certaines génotypent des polymorphismes d’un seul nucléotide (single nucleotide polymorphysm : SNP) servant d’ « étiquette » pour l’haplotype d’intérêt. Ainsi, l’haplotype n’est pas directement évalué, mais c’est plutôt un des variants inclus ou en liaison avec celui-ci. Or, il est important de connaître ceci lorsqu’on interprète la validité du résultat d’un test, puisque

III

EXEMPLES SÉLECTIONNÉS DE PHARMACOGÉNÉTIQUE DE L’HYPERSENSIBILITÉ64

Médicament

Allèle/ haplotype

Réaction d’hypersensibilité

Abacavir

HLA-B*5701

Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms = [ DRESS])

Allopurinol

HLA-B*5801

Syndrome de Steven-Johnson/Nécrolyse épidermique toxique

HLA-C*0302

Syndrome de Steven-Johnson/Nécrolyse épidermique toxique

Aspirine

HLA-DPB1*0301

Asthme

Carbamazépine

HLA-B*1502

Syndrome de Steven-Johnson/Nécrolyse épidermique toxique

HLA-B*1511

Syndrome de Steven-Johnson/Nécrolyse épidermique toxique

HLA-A*3101

DRESS, Syndrome de Steven-Johnson/Nécrolyse épidermique toxique

Dapsone

HLA-B*1301

Hypersensibilité

Lapatinib

HLA-DQA1 *0201

Atteinte hépatique

Névirapine

HLA-B *3501

Hypersensibilité

HLA-DRB1*0101

Hypersensibilité

HLA-B *38:0201

Agranulocytose

Thioamides (carbimazole, méthimazole, propylthiouracil)

la validité d’un SNP étiquette représentant un haplotype peut varier énormément d’une population à l’autre, et donc fournir des résultats cliniquement faux.

Le pharmacien et la pharmacogénétique Les données scientifiques présentement disponibles laissent entrevoir que, dans un proche avenir, la pharmacogénétique deviendra un outil précieux dans la sélection de la pharmacothérapie ou de sa posologie initiale. Dans ce contexte, et particulièrement en raison de sa compréhension unique de la pharmacocinétique et de la pharmacologie en général, le pharmacien sera appelé à jouer un rôle de premier plan dans cette

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« révolution » thérapeutique. De nombreuses associations de pharmaciens ont déjà souligné l’importance d’une étroite collaboration avec d’autres professionnels de la santé, comme les médecins, les biochimistes cliniques et les conseillers génétiques67.

Déjà, de multiples projets pilotes ont misé, avec succès, sur le pharmacien au centre de l’intégration clinique de la pharmacogénétique68. Par conséquent, les pharmaciens devront se familiariser avec les diverses compétences et connaissances essentielles à l’intégration de cette nouvelle discipline dans leur pratique.

Discussion et résumé Au cours des trois dernières décennies, des efforts colossaux ont été déployés afin d’identifier des déterminants génétiques influant sur les besoins posologiques, l’efficacité et l’innocuité de multiples médicaments. Ces efforts se sont déjà traduits par une approche plus personnalisée de la pharmacothérapie en oncologie (p. ex., panitumumab, trastuzumab), mais ils s’étendent aujourd’hui à un nombre croissant de champs thérapeutiques (p. ex., abacavir dans le traitement du VIH)66.

Présentement, le principal frein à l’implantation à grande échelle de la pharmacogénétique est la démonstration définitive de son utilité clinique. Il peut sembler que l’arrivée en clinique de davantage de marqueurs soit lente, et le désir de précipiter cette implantation à grande échelle est compréhensible. Toutefois, bien que certains puissent juger qu’il soit approprié d’utiliser cette approche à l’heure actuelle chez certains patients judicieusement sélectionnés, avec un encadrement éthique approprié, il est encore trop tôt pour envisager une utilisation élargie. En effet, en l’absence de démonstration de l’utilité clinique de ces tests, on ne peut pas exclure que la prise en considération de cette information puisse mener à une prise de décisions ayant potentiellement un impact négatif sur certains patients. À cet effet, en novembre dernier, la FDA a émis un avis à l’intention des patients et des professionnels de la santé, selon lequel de multiples tests génétiques et des outils d’aide à la décision, censés prédire la réponse d’un patient à un traitement, n’avaient pas été évalués par la FDA et n’étaient peut-être pas soutenus par des preuves scientifiques ou cliniques suffisantes. On y précisait par ailleurs que la modification d’un traitement sur ces bases pouvait mener à des décisions et à des changements inappropriés avec des conséquences potentiellement délétères pour les patients. On y évoquait en particulier la personnalisation de la sélection des antidépresseurs69. La publication d’études comme POPular Genetics dans d’autres champs thérapeutiques, comme la psychiatrie, pourrait par contre entraîner des changements de pratique dans un proche avenir.

La démonstration de l’utilité clinique de la pharmacogénétique devra évidemment s’accompagner de considérations pharmacoéconomiques. La façon d’établir la valeur économique de cette approche représentera en soi un exercice fort intéressant, puisque le bénéfice de tels tests (p. ex., tests incorporant de multiples CYP450 et transporteurs) pourrait s’échelonner sur l’ensemble de la vie du patient. Un tel paradigme sort évidemment de l’ordinaire en ce qui a trait à l’évaluation économique d’un produit de santé.

Conclusion En somme, des progrès remarquables ont été réalisés quant à notre compréhension de l’impact du profil génétique des individus sur leur risque de contracter des maladies, sur l’efficacité des traitements de plusieurs d’entre elles, sur leur innocuité ainsi que sur les besoins posologiques.

Pour les cliniciens, ces avancées ont le potentiel de modifier de façon significative leur quotidien dans la prise en charge de la pharmacothérapie de leurs patients. Déjà, ce changement de paradigme se vit au quotidien en oncologie et s’annonce tout aussi important dans de multiples autres domaines dans un proche avenir n

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Répondez à ces questions en vous rendant sur 6.

Date limite : 28 février 2021 Donne : 4 h N° d’accréditation : 7734

Lequel des gènes suivants serait potentiellement utile pour estimer le risque de saignement avec la warfarine ? n CYP2C19 n CYP2D6 n CYP1D2

n CYP3A4

n CYP2C9

7.

8.

Une étude randomisée démontre qu’un test pharmacogénétique permet d’améliorer l’efficacité d’un traitement. Il s’agit d’un exemple de : n sensibilité analytique n spécificité analytique n

utilité clinique

n

fiabilité du test

n

>

validité clinique

L’utilité clinique de quel variant parmi les suivants est établie pour identifier les individus les plus susceptibles de faire une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir ? n HLA-B*5801 n HLA-B*1502 n HLA-B*5701

n HLA-B*3101

n HLA-B*1501

9.

L’efficacité de l’un des agents suivants est compromise en présence du génotype CYP2C19*3. Lequel ? n Métoprolol n Ticagrelor n Aténolol

n Clopidogrel

n Atorvastatine

10.

Tous les gènes suivants sont associés à l’hypercholestérolémie familiale sauf un, lequel ? n APOB n LDLR n VKORC1

11.

n PCSK9

Parmi les gènes suivants, lequel est le plus susceptible de moduler l’effet analgésique de la codéine ? n SLCO1B1 n CYP3A4 n CYP2D6

n G6PD

n DPYD

12.

L’utilité clinique de la personnalisation de la dose de méthylphénidate dans la prise en charge du TDAH est établie. n Vrai n Faux

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avez-vous entendu parler de…

Rédaction

Révision

Pharmacien superviseur

Louis-Etienne Lorenzo, Ph. D., Centre de recherche CERVO Brain Research Centre, Université Laval, Québec, Canada.

Deana Funaro, M. D., dermatologue, professeure agrégée de dermatologie, Université de Montréal.

Mathieu R. Tremblay, Pharm. D., Ph. D., Pharmacie Cyr, Favreau et Elias.

Responsable de cette chronique Mathieu R. Tremblay, Pharm. D., Ph. D. Texte original : 29 novembre 2019

Le crisaborole (EucrisaMD) Objectifs d’apprentissage

Texte final : 7 janvier 2020 L’auteur et la réviseure scientifique ne déclarent aucun conflit d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

1. Connaître l’indication du crisaborole au Canada, sa posologie et son administration.

2. Déterminer sa place dans le traitement de l'eczéma.

3. Informer les patients sur son utilisation et ses effets indésirables possibles.

La dermatite, plus communément appelée « eczéma », est une affection inflammatoire chronique de la peau, caractérisée par une sécheresse cutanée et des plaques rouges accompagnées de démangeaisons parfois intenses. Les signes et les symptômes de cette affection connaissent des périodes de rémission et de récidive. En phase active, le patient présente des plaques érythémato-squameuses parfois étendues et parfois persistantes. La dermatite dite « atopique » (DA) n’est pas contagieuse; elle est souvent d’origine génétique et présente une comorbidité avec d’autres formes d’allergies en partie génétiques1. Elle s’associe souvent à d’autres pathologies, telles que l’asthme et la rhinite allergique pour former la triade atopique. La DA peut aussi être associée à une plus grande sensibilité à certains allergènes et être déclenchée ou amplifiée par les forts changements saisonniers (hiver/été), de température (extérieure/intérieure) et de niveau d’humidité de l’air (chauffage/climatisation/désert).

Selon Statistique Canada2, 17 % des Canadiens souffriront de dermatite atopique à un > moment donné de leur vie. Selon la World Allergy Organization, la prévalence de la DA Québec Pharmacie

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> durant une vie est estimée à entre 2 % et 10 % chez les adultes et entre 15 % et 30 % chez les enfants de moins de cinq ans, ce qui souligne l’importance de déterminer des traitements efficaces et sécuritaires. Il est important de noter que ces incidences ont été multipliées par trois durant les 30 dernières années dans les pays industrialisés. La DA a un coût annuel estimé à 3,8 milliards $US, aux États-Unis3. Il n’existe encore aucun traitement curatif.

Néanmoins, il est important de traiter les patients atteints afin de maîtriser le prurit parfois débilitant, de réduire le risque d’infection et, surtout, d’améliorer la qualité de vie.

CAS CLINIQUE 1/3 Nicolas, quatre ans, se présente en pharmacie avec ses parents. Il souffre d’une éruption cutanée diffuse et prurigineuse forte, typique de la dermatite atopique.

Vous le connaissez bien, sa famille vient en effet vous voir depuis sa naissance car il a connu ses premières éruptions cutanées avant l’âge d’un an. Le médecin leur a récemment parlé d’une nouvelle molécule, le crisaborole, maintenant offerte au Canada, qui serait efficace pour traiter la dermatite atopique de leur fils. Ce dernier leur a remis une ordonnance pour entreprendre le traitement par le crisaborole qui, dans un premier temps, sera utilisé pour ses lésions au visage uniquement.

I

MODE D’ACTION DU CRISABOROLE10

A. Voie de signalisation intracellulaire de l’AMPc des lymphocytes dans la peau saine normale.

B. Dermatite atopique non traitée.

C. Dermatite atopique traitée par le crisaborole (inhibiteur de la PDE4). AMPc : adénosine monophosphate cyclique; AMP : adénosine monophosphate; PDE4 : phosphodiestérase 4.

Actuellement, l’arsenal thérapeutique pour le traitement de la DA est centré surtout sur l’utilisation des corticostéroïdes. Malgré leurs effets bien caractérisés sur la libération des facteurs proinflammatoires comme les cytokines, les corticostéroïdes présentent un profil d’effets secondaires majoritairement néfaste à long terme, notamment en induisant certains effets systémiques indésirables, un amincissement de la peau sur certaines zones du corps et une perte d’efficacité avec l’usage.

Ces dernières années, de nouvelles solutions de rechange aux corticostéroïdes ont fait leur apparition. On y trouve les inhibiteurs topiques de la calcineurine, comme le pimécrolimus (ElidelMD) et le tacrolimus (ProtopicMD), qui ont les mêmes indications que les corticostéroïdes topiques et peuvent être utilisés chez les jeunes enfants; leur utilisation est toutefois recommandée sur de courtes périodes intermittentes, car ils peuvent augmenter à long terme les risques de cancer de la peau (mélanomes et cancers hodgkiniens, par exemple4. Une nouvelle thérapie à base d’agent biologique, le dupixumab (DupixentMD), a également fait son apparition comme traitement d’appoint; elle a montré son efficacité en cas de DA modérée à sévère, mais son coût financier limite son utilisation (plus de 30 000 $CAD par année).

C’est dans ce contexte que Santé Canada a autorisé en juin 2018 la mise en marché du produit crisaborole (EucrisaMD) sous forme d’onguent. Il est commercialisé par la firme pharmaceutique Pfizer. Le crisaborole est Reproduit de Jarnagin, K. et coll. J. Drugs Dermatology, 2016 indiqué pour les DA faibles à modérées chez les adultes et les enfants de deux ans et plus. Il agit comme agent immunosuppresseur topique. Il s’est montré efficace chez un tiers des patients sous étude, et ce, en l’absence de risques carcinogènes significatifs lors des phases 1 à 35,6,7,8.

Pharmacologie et mécanisme d’action Il a été démontré in vitro que le crisaborole (AN2728) est un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 4 (PDE4)9,10. Cette enzyme se trouve au niveau des lymphocytes-T largement présents dans le derme de la peau. L’activation de la PDE4 entraîne une hausse de

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la concentration intracellulaire d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). L’A MPc active la production de certaines cytokines (notamment, les interleukines IL2 et IL5, l’interféron gamma IFNγ et le facteur de nécrose tumorale alpha TNFα). Le crisaborole, en inhibant la PDE4, a pour effet de diminuer la production d’A MPc et, par conséquent, la libération de cytokines, réduiII PHARMACOCINÉTIQUE DU CRISABOROLE sant ainsi localement l’inflammation cutanée due à la DA Biodisponibilité 0,15 g de crisaborole (à 2 %) par cm2 de (figure I ). Cependant, les mécanismes peau deux fois par jour (pendant 9 jours) exacts par lesquels le crisaborole exerce ses effets thérapeutiques ne sont pas Aire sous la courbe 949 ng·h-1·mL-1 de plasma encore totalement élucidés.

(0 à 12 h après application) Le produit Eucrisa contient le crisaborole à une concentration de 2 %/g Concentration plasmatique 127 ng·mL-1 de plasma dans un onguent blanc à base de gelée de e maximale (au 8 jour) pétrole et de propylène glycol. Le lecteur est invité à se référer à la monographie Pic de concentration plasmatique 3 heures postapplication pour la liste complète des excipients.

L’onguent de crisaborole doit être Demi-vie 20 heures appliqué deux fois par jour par voie topique sur toutes les zones cutanées Métabolisme Déboronation, hydrolyse, sulfatation, touchées. Il est offert sous forme de tubes glucoronidation de 30, 60 et 100 grammes, et peut être conservé à la température ambiante, soit Élimination Voie rénale principalement entre 20°C et 25°C. Seul le format de 60 g est présentement listé chez les Voir rapport FDA12 distributeurs. Étude 1 : Les paramètres pharmacocinétiques du crisaborole ont été évalués chez 33 enfants et adolescents de 2 à 17 ans atteints d’une dermatite atopique légère ou modérée.

Pharmacocinétique Selon la surface corporelle atteinte du sujet, la quantité d’Eucrisa administrée variait entre Deux études ont principalement déter6 g et 30 g par application sur les zones à traiter deux fois par jour pendant neuf jours. miné les paramètres pharmacocinétiques Étude 2 : Les paramètres pharmacocinétiques du crisaborole ont été évalués chez six du crisaborole (AN2728-AD-102 et sujets adultes sains de 18 à 55 ans par la technique au carbone 14. Les applications AN2728-PSR-105)5. La faible taille molétopiques étaient de 9,5 g d’Eucrisa par jour pendant 4 à 15 jours. culaire du crisaborole et son enrobage en onguent liposoluble permettent une pénétration efficace dans la peau.

Environ 97 % du crisaborole se lie aux III EFFETS INDÉSIRABLES SURVENUS AVANT LA 4E protéines plasmatiques. Le crisaborole est SEMAINE CHEZ DES PATIENTS (≥ 1 % DU TOTAL) DES très fortement métabolisé par déboronaÉTUDES (AN2728-AD-301 ET -302) tion oxydative et hydrolyse en AN7602, lui-même métabolisé en AN8323 par oxydation, et en AN7602-sulfate par sulfataEffet indésirable Crisaborole Placébo tion. Ni le crisaborole ni ses métabolites (n = 1012) (n = 499) ne devraient avoir d’effet sur les isoenzymes du cytochrome P450 in vivo; les Douleur au point d’application (i.e. les sensations 45 6 études in vitro ont démontré que le cutanées, telles que les brûlures ou les picotements) (4,45 %) (1,20 %) crisaborole était un faible inhibiteur de la CYP1A2 et de la CYP2B6, et un inhibiRéaction allergique au point d’application ou près de <1% < 1% teur modéré de la CYP2C8 et de la celui-ci (urticaire, démangeaisons, enflure, rougeur).

CYP2C9. Le crisaborole est rapidement éliminé de la circulation sanguine par la voie rénale, ce qui limite les effets systémiques généralement associés à l’utilisation à long terme des corticostéroïdes topiques et des inhibiteurs topiques de la calcineurine.

Les principaux paramètres pharmacocinétiques du crisaborole sont récapitulés dans le tableau II . > Québec Pharmacie

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> Indications et essais cliniques Les études AN2728-AD-301 et AN2728-AD-3025 sont les deux essais cliniques de phase III aux protocoles identiques (tableau III ) qui ont visé à démontrer l’efficacité et l’innocuité du crisaborole. Ces deux études cliniques multicentriques ont été respectivement menées dans 47 et 42 centres d’investigation. Elles ont regroupé un total de 1522 patients de 2 à 79 ans. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques pathologiques initiales des deux groupes de traitement étaient relativement similaires. Dans les deux groupes de patients traités, 62 % étaient âgés de 2 à 11 ans, et 31 % à 37 % avaient entre 2 et 6 ans.

Initialement, avant le début de l’étude, les dermatites de tous les patients ont été évaluées selon l’échelle ISGA (Investigator’s Static Global Assessment), qui note de 0 (dermatite atopique absente) à 4 (sévère) en prenant en compte les facteurs suivants : niveau d’érythème, degré d’inflammation/rougeur, taille et forme des plaques/papules et taux de suintement/présence de croûtes. L’âge moyen des patients était de 12,3 ans dans le groupe crisaborole et de 12,1 ans dans le groupe placébo. Initialement, avant le début du traitement, 38,5 % des patients ont obtenu un score de 2 (dermatite atopique légère) et 61,5 %, un score de 3 (dermatite atopique modérée) sur l’échelle ISGA. Le pourcentage moyen de surface corporelle traitable était de 18 % (min.-max. : 5 %-95 %) et un prurit modéré ou sévère a été signalé chez à peu près 70 % des patients au départ.

Les deux études ont comparé l’efficacité d’une application d’onguent de crisaborole, comparativement à une application d’onguent seul (placébo) sur deux groupes parallèles à double insu. Les patients atteints de DA légère ou modérée ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 entre les groupes crisaborole et placébo, et ont appliqué soit le crisaborole, soit le placébo sur les zones eczémateuses deux fois par jour, pendant 28 jours. La quantité totale moyenne d’onguent de crisaborole ou de placébo

III

ESSAIS CLINIQUES SUR LE CRISABOROLE Type d’étude, critère d’inclusion

Étude AN2728AD-301(5)

Étude AN2728AD-302(5)

Étude multicentrique Comparative avec placébo n Double insu n Répartition randomisée n 2 ≤ ISGAi ≤ 3

Posologie, voie d’administration, durée

n n

Étude multicentrique Comparative avec excipient n Double insu n Répartition aléatoire n 2 ≤ ISGAi ≤ 3 n n

Onguent de crisaborole à 2 % ou onguent placébo, application topique d’une monocouche 2 fois par jour pendant 28 jours

Nombre de sujets (n)

Âge moyen (min.-max.) (ans) et sexe

Crisaborole 503

12,0 (2-65) Hommes (43,5 %) Femmes (56,5 %)

Placébo 256

12,4 (2-63) Hommes (44,1 %) Femmes (55,9 %)

Crisaborole 513

12,6 (2-79) Hommes (45,0 %) Femmes (55,0 %)

Placébo 250

11,8 (2-79) Hommes (44,8 %) Femmes (55,2 %)

Évaluation de l’efficacité en pourcentage de patients

Paramètre d’efficacité principal : 0 ≤ ISGAf ≤ 1 ET ISGAi - ISGAf ≥ 2 Paramètre d’efficacité secondaire : 0 ≤ ISGAf ≤ 1

ISGA (Investigator’s Static Global Assessment; échelle d’évaluation globale statique par l’investigateur; ISGA = 4 (dermatite atopique sévère); ISGA = 3 (moyenne); ISGA = 2 (modé

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utilisée après 28 jours était d’environ 3 grammes.

Les résultats des deux études étaient définis par des paramètres d’efficacité identiques. Le paramètre d’efficacité principal était représenté par l’atteinte d’une issue primaire et secondaire, soit : la proportion de cas de réussite du traitement après 28 jours – la réussite du traitement étant définie par l’atteinte du grade « disparition complète » (ISGA de 0) ou du grade « disparition quasi complète » (ISGA de 1) – couplée à une amélioration d’au moins deux grades sur l’échelle ISGA par rapport à l’état initial des patients traités soit par le crisaborole, soit par le placébo. Les paramètres d’efficacité secondaires comprenaient les proportions de patients ayant atteint le grade « disparition complète » (ISGA de 0) ou le grade « disparition quasi complète » (ISGA de 1) après 28 jours et le temps écoulé avant la réussite du traitement.

Les résultats relatifs au paramètre d’efficacité principal montrent que,

SUIVI ET SURVEILLANCE DE LA THÉRAPIE Efficacité

n

n n n n

Innocuité

Diminution du niveau d’érythème dans les semaines suivant le début d’application Diminution du degré d’inflammation/rougeur dans les jours suivant le début d’application Diminution de la taille des lésions eczémateuses (taille et forme des cloques/papules) Diminution de la quantité de prurit (taux de suintement/ présence de croûtes) Disparition des lésions

n

Douleur au point d’application (brûlures ou picotements…) n Réactions d’hypersensibilité de type allergique (au point d’application ou proche de celui-ci). Ces réactions peuvent être graves, (urticaire, démangeaisons, enflure et rougeur...)

>

Résultats (critère principal)

Probabilité (critère principal)

Résultats (critère secondaire)

Probabilité (critère secondaire)

Crisaborole 32,8 %

P = 0,038

Crisaborole 51,7 %

p = 0,005

Placébo 25,4 %

Crisaborole 31,4 %

Placébo 18,0 %

Crisaborole 48.5 %

Différences de résultats bruts entre deux études au protocole identique. n Différences réelles entre crisaborole et placébo faibles. n Études sur des périodes >28 jours nécessaires. n Différence d’efficacité entre les zones traitées inconnue. n Aucun effet significatif unanime sur indices de qualité de vie. n

Placébo 40,6 %

P < 0,001

Commentaires

p < 0,001

Placébo 29,7 %

érée); ISGA = 1 (quasi absente); ISGA = 0 (absente) ; ISGAi = ISGA initial (jour 0); ISGAf = ISGA final (jour 28).

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IV EFFETS INDÉSIRABLES SURVENUS AVANT LA 4E SEMAINE CHEZ DES PATIENTS (≥ 1 % DU TOTAL) DES ÉTUDES (AN2728-AD-301 ET -302) Effet indésirable

Crisaborole (n = 1012)

Placébo (n = 499)

Douleur au point d’application (i.e. les sensations cutanées, telles que les brûlures ou les picotements)

45 (4,45 %)

6 (1,20 %)

Réaction allergique au point d’application ou près de celui-ci (urticaire, démangeaisons, enflure,rougeur).

<1%

< 1%

V DONNÉES GROUPÉES DES ÉTUDES AN2728-AD-301 ET AN2728-AD-302 Crisaborole (n = 1016)

Placébo (n = 506)

Temps avant l’amélioration du prurit

1,37 jour (≈ 33 heures) p = 0,001

1,7 jour (≈ 41 heures)

Proportion de patients montrant une amélioration sur l’échelle de gravité du prurit

63 % p = 0,002

53 %

Commentaires

Différences entre le crisaborole et le placébo significatives mais faibles.

CAS CLINIQUE 2/3 Vous consultez donc son dossier pharmacologique. Six mois auparavant, l’examen médical révélait des papules érythémateuses diffuses avec une tache blanche recouvrant le visage, les extrémités supérieures bilatérales, l’abdomen, les fesses et les extrémités inférieures bilatérales le long des lignes de Blaschko. Le diagnostic confirmé par l’examen histologique indiquait un nævus épidermique verruqueux linéaire inflammatoire (NEVIL). Le NEVIL, dermatite atopique plus rare, variante du nævus épidermique, apparaît pendant l’enfance avec des hyperplasies épidermiques bénignes se présentant cliniquement sous forme de lésions linéaires unilatérales hyperkératosiques. Durant cette période de six mois, il a été prescrit à Nicolas plusieurs médicaments topiques qui n’ont pas eu d’effet significatif, notamment un onguent de clobétasol 0,05 %, un onguent de tacrolimus 0,1 %, un onguent de désonide 0,05 % et un onguent de triamcinolone 0,1 %.

Vous informez les parents que le crisaborole 2 % est un traitement topique qui a montré une bonne efficacité chez les enfants de plus de deux ans. Vous leur précisez que ce produit se présente sous forme de pommade et qu’il doit être appliqué deux fois par jour sur les lésions du visage selon l’ordonnance.

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> dans les deux études, le taux de réussite du traitement après 28 jours selon l’échelle ISGA était significativement supérieur sur le plan statistique chez les patients traités par le crisaborole, soit 32,8 % et 31,4 % respectivement, par rapport aux patients ayant reçu le placébo, soit 25,4 % (p = 0,038) et 18,0 % (p < 0,001) respectivement. De même, les résultats relatifs aux paramètres d’efficacité secondaires montrent que, dans les deux études, le taux d’obtention de scores correspondant à une disparition complète ou quasi complète après 28 jours selon l’échelle ISGA était significativement supérieur chez les patients traités par le crisaborole, soit 51,7 % et 48,5 % respectivement, par rapport aux patients ayant reçu le placébo, soit 40,6 % (p = 0,005) et 29,7 % (p < 0,001). Pour le deuxième paramètre d’efficacité secondaire, le temps écoulé avant la réussite du traitement selon l’échelle ISGA était significativement plus court dans le groupe crisaborole que dans le groupe placébo, dans les deux études : 33 heures avant l’amélioration du prurit avec le crisaborole, comparativement à 41 heures pour le placébo (tableau III ).

Effets indésirables De manière générale, les réactions cutanées au point d’application représentent les principaux effets indésirables signalés le plus souvent au cours des deux études cliniques principales portant sur le crisaborole5. Les effets indésirables ayant été signalés par ≥ 1 % des patients traités par le crisaborole sont présentés au tableau IV .

D’autres effets indésirables peu fréquents (< 1 %) observés chez les patients traités ont été des réactions au point d’application (y compris la dermatite de contact et le prurit) et des poussées de DA. Des données hématologiques, biologiques, et d’autres données quantitatives obtenues en laboratoire d’analyses n’ont mis en évidence aucune variation clinique d’importance des paramètres hématologiques ou biochimiques entre le début et la fin des études cliniques menées chez des patients atteints de DA11.

Durant une autre étude sans issue sur l’innocuité à long terme comportant un seul groupe11, 517 patients de 2 à 72 ans, qui avaient terminé l’une des deux études

de phase III sans avoir eu d’effets secondaires susceptibles de mener à l’abandon du traitement, ont reçu du crisaborole deux fois par jour de manière intermittente pendant une période maximale de 48 semaines (durant laquelle se sont succédé des cycles de traitement et des cycles de repos thérapeutique de 28 jours). Les effets indésirables les plus souvent signalés étaient la douleur et l’infection au point d’application (4,45 %).

Mises en garde et contre-indications

CONSEILS AUX PATIENTS n

Le médecin vous a prescrit le produit Eucrisa, qui contient du crisaborole, un médicament qui réduit l’inflammation et les symptômes liés à l’eczéma.

n

Le produit est sous forme d’onguent. On doit l’appliquer sur les lésions de la peau en une couche mince deux fois par jour.

n

On ne doit pas appliquer le crisaborole près des yeux, ni dans la bouche ni dans le vagin.

n

Le crisaborole est indiqué chez les enfants de plus de deux ans.

n

À la suite de l’application, le crisaborole peut entraîner certains effets secondaires, notamment: une sensation de brûlure ou de picotement au site d’application. Si vous ressentez une réaction de type hypersensibilité, telle que démangeaison, urticaire, enflure ou rougeur, le produit doit être cessé immédiatement et des services de soins devraient être consultés immédiatement.

n

Le tube d’onguent doit être conservé à température ambiante, soit entre 20°C et 25°C.

n

On évalue qu’après environ 1,5 jour (c’est-à-dire 33 heures) (tableau V ), vous devriez observer une diminution de la démangeaison. Après 28 jours d’application, environ un patient sur trois présente une amélioration complète des symptômes de la peau.

Hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité, notamment des urticaires de contact, peuvent survenir chez les patients traités par crisaborole. Il faut suspecter une hypersensibilité en présence d’un prurit, d’un œdème ou d’un érythème important, qu’ils se manifestent généralement au point d’application ou, parfois, dans une zone plus éloignée.

Dans ce cas, le crisaborole doit être cessé immédiatement et la thérapie devra être réévaluée. >

VI POSOLOGIE ET COÛT DU TRAITEMENT PAR LE CRISABOROLE, COMPARATIVEMENT À D’AUTRES TRAITEMENTS DISPONIBLES Médicaments

Crisaborole 2 %

Valérate d’hydrocortisone 0,2 %

Mométasone 0,1 %

Triamcinolone 0,1 %

Mécanisme d’action

Inhibiteur de la phosphodiestérase de type 4 (PDE4)

Corticostéroïdes topiques, réducteurs des médiateurs de l’inflammation

Inhibiteur de la calcineurine

Posologie usuelle

Application en couche mince sur lésion 2 fois par jour

Application en couche mince sur lésion 1 à 2 fois par jour

Application en couche mince sur lésion 1 fois par jour

Application en couche mince sur lésion 1 à 2 fois par jour

Application en couche mince sur lésion 1 à 2 fois par jour

Administration

Topique

Topique

Topique

Topique

Topique

Forme

Onguent

Onguent

Onguent

Onguent

Onguent

Couverture RAMQ

Non

Oui

Oui

Oui

Exception

Coût mensuel du traitement (approx.)

138 $ (60 g)

10 $ (60 g)

11 $ (50 g)

8 $ (60 g)

129 $ (60 g)

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Tacrolimus 0,03 %

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> Femmes enceintes Il n’existe aucune donnée clinique sur l’innocuité de l’emploi du crisaborole chez la femme enceinte et son nouveau-né. Dans des études expérimentales animales, aucun effet tératogène n’a été observé lorsque le crisaborole était administré durant l’organogenèse à des rates et des lapines gravides par voie orale, à des doses qui pouvaient atteindre respectivement le double ou le triple de la dose maximale recommandée chez l’humain, établie à 100 mg·kg-1·jour-1. Aux doses extrêmes de six fois cette dose (600 mg·kg-1·jour-1), l’expérimentation animale chez des rates gravides a montré des signes de toxicité maternelle (ratons mort-nés ou ratons décédés, ou diminuOPINION D’UN EXPERT tion de leur poids).

La dermatite atopique (DA) demeure un motif de consultation important en dermatologie. La prise en charge d’un patient atteint doit inclure une approche multimodale combinant des stratégies pharmacologiques et non pharmacologiques.

Au départ, il est primordial d’enseigner aux patients et aux parents de nos jeunes patients de bonnes mesures de soins visant à améliorer la barrière cutanée.

L’utilisation quotidienne d’une crème hydratante, idéalement après le bain ou la douche, doit être encouragée, ainsi que l’évitement de tout facteur ou produit pouvant favoriser l’irritation de la peau.

L’approche thérapeutique inclut souvent la prescription de produits topiques à base de corticostéroïdes (CS) et/ou d’inhibiteurs de la calcineurine. Depuis peu, le crisaborole topique s’ajoute à cet arsenal. Ces produits non stéroïdiens sont efficaces dans le traitement de la DA et ciblent plus spécifiquement les mécanismes d’action de cette affection en épargnant au patient des effets secondaires liés à l’usage des CS topiques.

Les nouveaux produits exempts de CS nous permettent aussi de concevoir une approche visant le traitement d’entretien de la DA. Cette approche nous permettrait d’éviter le plus possible les poussées et, ainsi, de mieux maîtriser cette maladie.

Néanmoins, les CS topiques représentent encore la norme de soins et le traitement de première intention pour la prise en charge des poussées de DA. Le choix de la puissance dépend de la surface atteinte, de la localisation des lésions, de la gravité de la DA, de la durée du traitement et de l’âge du patient. La prise en compte de tous ces facteurs dans la sélection du traitement approprié au patient nous permet d’utiliser de façon adéquate nos produits à base de CS. Toutefois, ces produits demeurent une source d’inquiétude pour les patients, les parents et, parfois même, pour certains professionnels de la santé.

La survenue de nouveaux produits efficaces pour le traitement de la DA, tels que le crisaborole topique, nous permet d’élargir nos options de traitement. Il n’en demeure pas moins qu’un traitement efficace est un traitement qui est compris, accepté et effectué. La communication avec nos patients doit inclure une écoute attentive de leurs préoccupations afin de leur offrir les meilleurs soins possible.

Dre Deana Funaro, dermatologue

Allaitement On ignore si le crisaborole est excrété dans le lait maternel humain. On ne dispose d’aucun élément d’information sur les effets qu’il exerce sur la lactation ou sur le nourrisson allaité après son application par voie topique chez une femme qui allaite. Le crisaborole passe dans la circulation sanguine. En l’absence de données cliniques obtenues durant la lactation, il est impossible d’établir clairement l’innocuité durant l’allaitement. Par conséquent, il convient d’évaluer les risques et les bénéfices liés à l’application du crisaborole chez les mères qui allaitent.

Pédiatrie (Enfants de 2 à 18 ans) Le crisaborole est indiqué chez les enfants, ce qui en fait sa principale particularité. Son utilisation chez les patients de ce groupe d’âge est étayée par les données probantes des deux études multicentriques citées plus haut et qui regroupaient au total 1313 sujets de 2 à 18 ans.

Selon ces deux études cliniques, l’innocuité et l’efficacité du crisaborole dans le traitement de la DA légère ou modérée ont pu être établies et sont admises chez les enfants de deux ans ou plus.

L’innocuité et l’efficacité du crisaborole chez les enfants de moins de deux ans n’ont pas été établies.

Gériatrie (Personnes de plus de 65 ans)

Le nombre de sujets de plus de 65 ans présents dans les études AN2728-AD-301 et -302 était insuffisant pour qu’il soit possible de déterminer si ces derniers répondaient de façon différente au traitement par rapport aux patients plus jeunes.

Conclusion L’onguent de crisaborole représente un nouveau type de traitement topique de la DA efficace chez environ un tiers des sujets atteints de DA faible à modérée, et ce, avec un

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profil d’innocuité très favorable. Somme toute, son efficacité réelle, en comparaison avec le placébo, reste limitée. Le crisaborole réduit le prurit de façon précoce (à partir de 33 heures) et prolongée (après 28 jours). Malgré tout, plus d’études comparatives seraient nécessaires pour mesurer son efficacité et ses risques par rapport aux corticostéroïdes topiques et aux inhibiteurs de la calcineurine déjà commercialisés (tableau VI ). Le crisaborole est indiqué chez les patients de 2 à 18 ans. Comme 45 % à 60 % des enfants contractent une DA durant les 6 à 12 premiers mois de vie1, il serait intéressant d’obtenir plus d’études sur l’efficacité et l’innocuité du crisaborole chez les enfants de moins de deux ans. Il en va de même chez les plus de 65 ans : le nombre de patients de CAS CLINIQUE 3/3 ce groupe dans les études cliniques était trop faible pour tirer des conclusions significatives. Même si le traitement par le Après deux mois de traitement, les parents viennent vous voir à la pharmacie : ils crisaborole reste coûteux, avec une ont constaté une diminution significative des plaques eczémateuses sur le visage efficacité et des risques à long terme de Nicolas. Vu le succès du traitement, le médecin leur a remis une ordonnance devant être mieux définis, il demeure un pour poursuivre l’utilisation du crisaborole sur toutes les lésions cutanées traitement précurseur qui ouvre la voie à corporelles. Après trois mois de traitement pancorporel, une réduction de une nouvelle approche thérapeutique de l’érythème des plaques et des lésions cutanées est observable. Le prurit a aussi la DA. En ce sens, il représente un complètement disparu. Ce cas d’étude montre que le crisaborole pourrait être traitement à prendre en considération en efficace pour traiter le NEVIL en agissant sur les voies immunes impliquées dans ce cas d’inefficacité ou d’effets secondaires type de DA. trop importants des corticostéroïdes topiques. n Références 1. Bieber T, Ph D. Atopic Dermatitis. Ann Dermatol. 2010; 22(2):125-37.

2. Association canadienne de dermatologie. Description de l’eczéma. [Internet]. 2020. Disponible : https://dermatology.ca/fr/patients-et-grand-public/peau/eczema/.

3. Ellis CN, Drake LA, Prendergast MM, Abramovits W, Boguniewicz M, Daniel CR, et coll. Cost of atopic dermatitis and eczema in the United States. J Am Acad Dermatol. 2002; 46(3):361-70.

4. Broeders JA, Ali UA, Fischer G. Systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials (RCTs) comparing topical calcineurin inhibitors with topical corticosteroids for atopic dermatitis: A 15-year experience. J Am Acad Dermatol. 2016; 75(2):410-9.

5. Paller AS, Tom WL, Lebwohl MG, Blumenthal RL, Rees WC, Simpson EL, et coll. Efficacy and safety of crisaborole ointment, a novel , nonsteroidal for the topical treatment of atopic dermatitis (AD) in children and adults. J Am Acad Dermatol. 2016; 75(3):494-503.

6. Stein Gold LF, Spelman L, Spellman MC, Hughes MH, Zane LT. A Phase 2, Randomized, Controlled, Dose-Ranging Study Evaluating Crisaborole Topical Ointment, 0.5% and 2% in Adolescents With Mild to Moderate Atopic Dermatitis. J Drugs Dermatol [Internet]. 2015 page consultée le 16 mai 2019; 14(12):1394–9. Disponible : https://jddonline.com/articles/dermatology/S1545961615P1394X 7. Zane LT, Kircik L, Call R, Tschen E, Draelos ZD, Chanda S, et coll. Crisaborole topical ointment, 2% in patients ages 2 to 17 years with atopic dermatitis: A phase 1b, open-label, maximal-use systemic exposure study. Pediatr Dermatol. 2016; 33(4):380-7.

8. Eichenfield LF, Call RS, Forsha DW, Fowler J, Hebert AA, Spellman M, et coll. Long-term safety of crisaborole ointment 2 % in children and adults with mild to moderate atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2017;77(4): 641–9.

9. Zane LT, Chanda S, Jarnagin K, Nelson DB, Spelman L, Gold LFS. Crisaborole and its potential role in treating atopic dermatitis: Overview of early clinical studies. Immunotherapy. 2016; 8(8):853-66.

Les références en gras indiquent au lecteur les références principales de l’article, telles que choisies par l’auteur.

10. Jarnagin K, Chanda S, Coronado D, Ciaravino V, Zane LT, Guttman-Yassky E, et coll. Crisaborole Topical Ointment, 2%: A Nonsteroidal, Topical, Anti-Inflammatory Phosphodiesterase 4 Inhibitor in Clinical Development for the Treatment of Atopic Dermatitis. J Drugs Dermatology. 2016; 15(4):390-6.

11. Pfizer. Monographie EucrisaMD (crisaborole), publié en ligne par Pfizer, septembre 2018. https://www. pfizer.ca/sites/g/files/g10050796/f/201806/EUCRISA_PM_F_11-Jun-2018_Level_3.pdf 12. Center for Drug Evaluation and Research. EucrisaMD (crisaborole) ointment, 2% . Washington, ÉtatsUnis, 14 décembre 2016. Disponible : https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fdaapproves-eucrisa-eczema

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Répondez à ces questions en vous rendant sur Date limite : 28 février 2021 Donne : 4 h N° d’accréditation : 7734

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Concernant la dermatite atopique (DA), quel énoncé parmi les suivants est vrai ? n

Elle est aussi appelée « zona ».

n

Elle est contagieuse.

n

Elle présente rarement une comorbidité avec d’autres formes d’allergies.

n

Elle est rarement d’origine génétique.

n

Elle touche plus souvent les enfants que les adultes.

Concernant le crisaborole, quel énoncé parmi les suivants est vrai ? n

C’est un immunosuppresseur stéroïdien topique.

n

C’est un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 4 (PDE4).

n

C’est un inhibiteur de l’interleukine-4 (IL-4).

n

Le crisaborole peut être utilisé sans danger chez les enfants de moins de deux ans.

n

Il est réservé aux traitements des dermatites atopiques sévères.

Concernant la pharmacocinétique du crisaborole, quel énoncé parmi les suivants est faux ? n

Presque la totalité du crisaborole se lie aux protéines plasmatiques.

n

Sa faible taille moléculaire et son véhicule en onguent liposoluble permettent une pénétration efficace dans la peau.

n

Il est dégradé par la calcineurine.

n

Les effets systémiques du crisaborole sont limités vu la rapidité de son élimination.

n

Les voies rénales sont la principale voie d’élimination du crisaborole.

Concernant les indications et contre-indications du crisaborole, quel énoncé parmi les suivants est vrai ? n

On doit l’appliquer sur les lésions de la peau en couche mince deux fois par jour.

n

Il est efficace chez la moitié des patients atteints de DA modérée à moyenne.

n

On peut appliquer le crisaborole sur le contour des yeux.

n

Son innocuité chez la femme enceinte et son fœtus a été démontrée cliniquement.

n

C’est le traitement topique de la dermatite qui est conseillé chez la femme qui allaite.

Concernant les mises en garde et les effets indésirables du crisaborole, quel énoncé parmi les suivants est faux ? n

Des douleurs (brûlures, picotements) au point d’application de la couche d’onguent peuvent apparaître.

n

Si jamais les douleurs et l’hypersensibilité s’étendaient au-delà de la zone d’application du crisaborole, il serait alors nécessaire d’arrêter immédiatement le traitement.

n

Le crisaborole est un traitement à prendre en considération pour les sujets de 2 à 18 ans.

n

Son efficacité chez les plus de 65 ans a été prouvée.

n

Le crisaborole représente une solution de rechange aux corticostéroïdes topiques.

intervenir

Rédaction

Révision

Célie Malaure, assistante de recherche, et Éléonore Ferrand, candidate au D. Pharm., Unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine, Montréal, Québec, Canada.

Jean-François Bussières, pharmacien.

Responsables de cette chronique Jean-François Bussières, B. Pharm., M. Sc., MBA, FCSHD, FOPQ, professeur titulaire de clinique, Faculté de pharmacie, Université de Montréal Texte original : 1er août 2019 Texte final : 6 décembre 2019

Asthme : retombées de l’implication du pharmacien

Les auteures et le réviseur scientifique ne déclarent aucun conflit d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

Objectifs d’apprentissage 1. Connaître les données de la documentation pharmaceutique décrivant les rôles du pharmacien et les retombées de ses interventions auprès des patients asthmatiques.

2. Encourager les pharmaciens à se mettre en action afin d’explorer de nouveaux modèles de pratique et de nouveaux types d’intervention.

Selon le Grand dictionnaire terminologique, l’asthme est défini comme une « affection inflammatoire chronique des voies aériennes liée à des mécanismes cellulaires (en particulier les mastocytes et les éosinophiles). Chez certains individus prédisposés, cette inflammation est responsable de symptômes (en général associés à une obstruction bronchique diffuse mais variable, réversible spontanément ou en réponse au traitement) et d’une augmentation de l’hyperréactivité bronchique à divers stimuli1. » Selon l’Organisation mondiale de la Santé (OMS), on estimait en 2015 à environ 235 millions le nombre de personnes dans le monde souffrant d’asthme et à environ 383 000 le nombre de décès liés à cette affection2.

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En ce qui concerne les coûts associés, une étude américaine menée en 2009 faisait état d’un coût sociétal total d’au moins 56 milliards $US, soit l’équivalent de 3259 $ par personne par an3.

Au Canada, on recensait en 2011-2012 environ 3,8 millions de Canadiens d’un an ou plus vivant avec l’asthme4. D’après l’Institut canadien d’information sur la santé (ICIS), le nombre d’hospitalisations liées à l’asthme chez les enfants et les jeunes a diminué de 50 % en 10 ans. Toutefois, cette affection chronique demeure l’un des principaux motifs d’hospitalisation chez les enfants canadiens, avec plus de 6000 admissions à l’hôpital chaque année en 2015-20165.

Bien qu’il n’existe pas de traitement curatif, il est possible de maîtriser les symptômes et de réduire les crises en obtenant un juste diagnostic, en adoptant de bonnes habitudes de vie, en reconnaissant les facteurs de risque, en évitant les éléments déclenchants et en utilisant les médicaments de façon appropriée. Le pharmacien est un acteur important dans la prise en charge de cette affection chronique4.

Dans cet article, nous abordons la revue systématique de Crespo-Gonzalez, et coll. qui recense les meilleures données relatives aux rôles du pharmacien et aux retombées de son intervention en matière de prise en charge des patients asthmatiques. Nous présentons ici un résumé de cette étude, suivi d’une analyse commentée.

Que retenir de cette étude ? (y compris les limites et la validité externe) Cette revue systématique met en lumière différentes interventions pharmaceutiques auprès de patients atteints d’asthme. La plupart des interventions ont été réalisées en communautaire, elles privilégiaient des entretiens individualisés et favorisaient surtout la délivrance d’informations sur les médicaments. Cette mise à disposition d’informations et de conseils correspond aux rôles actuels des pharmaciens, rôles pour lesquels la littérature médicale a déjà montré des impacts positifs sur des patients atteints de maladies chroniques.

La formation et l’évaluation de l’utilisation des systèmes d’inhalateur ont été définies comme des éléments clés des interventions, garantissant une implication des patients dans leur maladie pour tendre vers une plus grande autonomie. De plus, un nombre important d’études mentionnait une demande de consultation médicale à l’initiative des pharmaciens. Cela illustre la collaboration des professionnels de la santé dans un but commun d’amélioration des soins au patient.

Le recours à du matériel éducatif (p. ex., brochures, plans de traitement) est souvent décrit dans les études incluses. Ce matériel est susceptible de faire perdurer l’impact de l’intervention pharmaceutique.

Aussi, la mise à jour du guide GINA de 2006 ne semble pas être associée à des différences de pratique pharmaceutique. Les pharmaciens nord-américains prodiguent des soins pharmaceutiques depuis quelques décennies. En 1990, Helper et Strand, aux États-Unis, ont proposé le concept de soins pharmaceutiques, lequel inclut déjà tous les principes évoqués dans le guide GINA, dont le contenu est enseigné dans les facultés de pharmacie depuis cette époque6.

Seulement sept études se sont intéressées à l’adhésion du patient à son traitement. Bien que la maîtrise de l’asthme soit probablement liée à cette observance, ce paramètre est un point clé à développer. À noter qu’une revue de littérature de Milosavljevic, et coll., publiée en juin 2018, montre des résultats encourageants quant aux interventions menées par les pharmaciens communautaires et à leur impact sur l’adhésion au traitement7. Bien que plusieurs pathologies aient été étudiées dans les études incluses, les interventions des pharmaciens ont contribué à améliorer cette adhésion. Ainsi, d’autres études pourraient être menées afin de déterminer les barrières et le profil des patients asthmatiques susceptibles de moins bien suivre le traitement.

Comme dans la plupart des revues systématiques, un nombre limité d’articles a été retenu, compte tenu des critères d’inclusion/exclusion. Cette revue systématique présente une description et les caractéristiques des interventions pharmaceutiques que l’on >

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DESCRIPTION DE L’ÉTUDE Titre de l’article : Characterization of pharmacists’ interventions in asthma management: A systematic review Auteurs : Carmen Crespo-Gonzalez*, Fernando Fernandez-Llimos, Inajara Rotta, Cassyano J. Correr, Shalom I. Benrimoj, Victoria Garcia-Cardenas Référence : J Am Pharm Assoc. 2018; 58(2): 210-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29439927 Objectifs d’aprentissage Analyser les caractéristiques des interventions pharmaceutiques et les éléments centraux de la gestion de l’asthme par le pharmacien.

Description de l’étude n

La recherche bibliographique a permis de recenser trois revues systématiques. À partir de ces revues, 31 articles ont été retenus et inclus après l’étape de sélection.

n

Les articles retenus décrivaient des études menées en Australie (n = 9), aux États-Unis (n = 4), en Allemagne (n = 2) , au Canada (n = 2), en Finlande (n = 1), en Belgique (n = 1), en France (n = 1), en Espagne (n = 1), au Soudan (n = 1), en Inde (n = 1), au Danemark (n = 1), en Bulgarie (n = 1), en Italie (n = 1), au Chili (n = 1), à Taïwan (n = 1), au Royaume-Uni (n = 1), au Brésil (n = 1) et en Nouvelle Zélande (n = 1).

n

Les interventions avaient lieu majoritairement en pharmacie communautaire (n = 21 études).

Caractérisation des interventions : deux outils n

L’outil DEPICT-2 (Descriptive Elements of Pharmacist Intervention Characterization Tool) a été utilisé pour guider l’extraction des données. Cet outil permet de caractériser la description des interventions pharmaceutiques décrites dans les études à partir d’une sélection de 11 domaines totalisant 146 éléments.

n

Deux domaines ont été utilisés dans cette revue systématique, soit les « actions menées par le pharmacien (8 éléments) » et le « matériel utilisé en soutien aux actions (9 éléments) ».

n

Le guide GINA (Global Initiative for Asthma) a été utilisé comme référence. Ce guide propose des recommandations internationales et fait l’objet d’une mise à jour annuelle. En 2006, une mise à jour importante a été effectuée. Elle propose une nouvelle approche clinique basée sur la maîtrise de l’asthme plutôt que sur la gravité et les symptômes de la maladie. Elle privilégie notamment l’établissement d’un lien de confiance entre le patient et les soignants, un traitement individualisé, l’évitement des éléments déclenchants et l’augmentation de l’autonomie des patients. En tenant compte de cette nouvelle approche, les interventions décrites dans la revue systématique ont été distinguées selon qu’elles ont été publiées avant ou après 2006.

Méthode n

Revue de la littérature médicale réalisée en décembre 2016, sans limite de temps, en utilisant les critères des lignes directrices PRISMA et Cochrane. Les recherches ont été effectuées sur PubMed, incluant MEDLINE, PubMed Central et d’autres bases de données nationales de santé.

n

Cette revue visait à ne retenir en premier lieu que les revues systématiques sur l’asthme. La deuxième partie consistait à retenir les études pertinentes. Une analyse complète de chaque texte a ensuite été menée.

n

La sélection des articles a été évaluée par deux auteurs qui ont travaillé de façon indépendante.

n

Principaux critères d’inclusion n

Lettre à l’éditeur, éditorial, notes ou commentaires

n

Articles décrivant une intervention provenant à la fois du pharmacien et d’un autre professionnel de la santé

n

Articles évaluant la maîtrise de l’asthme sans suivi des patients

n

Articles ne rapportant pas de résultats cliniques sur l’asthme

n

Articles rapportant des interventions auprès de patients ayant des problèmes respiratoires autres que l’asthme

n

Articles écrits dans une langue non latine

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PRINCIPAUX CONSTATS Interventions Cinq catégories d’intervention pharmaceutique différentes ont été retenues : n

Mise en place d’un programme d’éducation structurée;

n

Mise à disposition d’informations sur les médicaments et conseils aux patients;

n

Patient dirigé vers un autre professionnel de la santé;

n

Modification ou suggestion de changement de traitement;

n

Suivi des paramètres broncho-pulmonaires.

Résultats principaux Description des interventions avant et après 2006 : 1) Interventions effectuées AVANT la mise à jour du guide GINA (Global Initiative for Asthma) de 2006 n

Programme d’éducation structurée : deux études présentaient un programme d’éducation structurée.

Une étude (Osdegard, et coll., 2004) se concentrait sur l’enseignement de la maladie, des traitements et l’utilisation des dispositifs pour l’asthme avec des supports écrits et des conseils sur le monitorage. L’autre étude (Petkova, et coll., 2005) se concentrait sur l’enseignement des complications et des effets indésirables associés aux traitements antiasthmatiques.

Les pharmaciens expliquaient également l’utilisation des inhalateurs et du débitmètre de pointe. L’intervention pharmaceutique était soutenue par le recours à des outils pédagogiques et par la délivrance d’un carnet de bord de suivi.

n

Mise à disposition d’informations sur les médicaments et conseils aux patients : 14 études décrivent des séances de conseils.

Les sujets abordés lors de ces séances concernaient la pathologie (n = 7 études), la reconnaissance et la maîtrise des facteurs déclenchants de l’asthme (n = 5), la reconnaissance et la maîtrise des symptômes (n = 4), des informations sur les traitements (n = 4) et l’adhésion des patients à ces traitements (n = 2). Ces conseils étaient renforcés par l’usage d’outils pédagogiques et la délivrance de carnets de bord permettant de tracer les valeurs des paramètres respiratoires, les symptômes de l’asthme ou la délivrance d’un débitmètre transportable.

n

Patient dirigé vers un autre professionnel de la santé : cinq études ont évoqué ces cas de transfert.

Les pharmaciens adressaient les patients vers un autre professionnel de la santé, suggérant un ajout (Schulz, et coll., 2001), une réévaluation médicale (Diamond, et coll., 2001) ou un changement de traitement (Cordina, et coll., 2001). Dans deux des cinq études, une lettre de recommandation (Emmerton, et coll., 2003) et une liste des traitements (Diamond, et coll., 2001) à l’intention du médecin ont été remises au patient.

n

Modification ou suggestion de changement de traitement : sept études ont évalué les recommandations du pharmacien à d’autres professionnels de la santé, suggérant un traitement plus approprié ou une posologie différente.

Les recommandations étaient émises lorsque les pharmaciens identifiaient un type d’inhalateur plus propice ou une non-adhésion au traitement.

n

Suivi des paramètres broncho-pulmonaires : une étude portait sur ce point (Lim, et coll., 2014) Les pharmaciens faisaient un suivi des indicateurs de la maîtrise de l’asthme et transmettaient les données au médecin traitant.

2) Interventions effectuées APRÈS la mise à jour du guide GINA (Global Initiative for Asthma) de 2006 n

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Programme d’éducation structurée : une étude portait sur cet aspect (Kirikos, et coll., 2007) Le pharmacien mettait en place un programme d’enseignement structuré sur l’asthme, sa prise en charge et l’utilisation des thérapies. La manipulation de l’inhalateur était expliquée, un plan d’action rédigé, et des brochures d’information étaient remises aux patients.

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n

Mise à disposition d’informations sur les médicaments et conseils aux patients : 13 études décrivaient des séances de conseils.

Les sujets abordés lors de ces séances concernaient la pathologie (n = 6 études) et des informations sur les médicaments (n = 7 études). L’adhésion au traitement, les facteurs déclenchants de l’asthme et les symptômes constituaient d’autres sujets abordés. L’identification des problèmes liés aux médicaments étaient également un des objectifs du programme dans deux études (Armour, et coll., 2007 et Young, et coll., 2012). Dans une étude, des conseils sur l’arrêt tabagique ont été inclus (Lim, et coll., 2014). Les études présentaient un recours à du matériel, tel que des carnets pour noter les symptômes du patient (Abdelhamid, et coll., 2008), des conseils écrits personnalisés (Giraud, et coll., 2011) ou un spiromètre portable (Lim, et coll., 2014).

n

Patient adressé à un autre professionnel de la santé : cinq études ont évoqué ce cas de figure.

Les pharmaciens dirigeaient les patients vers un autre professionnel de la santé lorsqu’un plan d’action de traitement était manquant (Armour, et coll., 2007; Armour, et coll., 2013), en cas de résultats spirométriques non optimaux (Armour, et coll., 2007; Armour, et coll., 2013; Mehuys, et coll., 2008), en cas d’absence de suivi médical supérieur à six mois (Armour, et coll., 2007; Armour, et coll., 2013) ou en cas de problèmes graves (Young, et coll., 2012). Une lettre de demande de consultation a été rédigée dans deux études.

n

Modification ou suggestion de changement de traitement : trois études présentaient les recommandations du pharmacien à d’autres professionnels de la santé pour suggérer un traitement plus approprié, plus efficace ou une posologie différente.

Une réconciliation médicamenteuse a été rédigée et envoyée au médecin dans une des trois études (Zanghelini, et coll., 2013).

n

Suivi des paramètres broncho-pulmonaires : deux études étaient concernées par cet aspect.

Dans une étude, le suivi était effectué à l’aide d’un outil et logiciel informatique déployé dans plusieurs pharmacies. Le programme enregistrait les paramètres des patients et transmettait aux médecins les résultats des patients dont l’asthme n’était pas maîtrisé. (Bereznicki, et coll, 2008)

Caractéristiques d’interventions pharmaceutiques n

27 études (87 %) ont rapporté des informations à propos des caractéristiques d’interventions pharmaceutiques.

n

Les caractéristiques des interventions les plus souvent décrites concernaient leur durée (n=13; 48 %) et leur fréquence (n=16; 52 %).

n

Les autres caractéristiques concernaient le pourcentage de patients adressés à d’autres professionnels de la santé (n=4; 15 %), le nombre de patients recevant différents traitements (n=3; 11 %), le nombre ou le pourcentage de patients bénéficiaires des interventions (n=3; 11 %), le pourcentage de patients ayant reçu un changement de traitement (n=2; 7 %), le nombre d’interventions pour un changement de traitement (n=2; 7 %), le nombre des différents types d’interventions effectuées (n=1; 3 %); ainsi que le temps passé pour la vérification de l’ordonnance d’antiasthmatiques (n=1; 3 %).

Conclusion L’intervention des pharmaciens dans la gestion de l’asthme est complexe et elle inclut différentes actions. Les programmes d’enseignement structuré et les conseils aux patients représentent les interventions les plus fréquemment effectuées par les pharmaciens dans la prise en charge de la maladie. Ces séances ciblaient en particulier l’apport d’informations sur la manipulation des inhalateurs. En tenant compte des recommandations du guide GINA, les éléments centraux des interventions n’ont pas présenté de différences majeures avant et après le changement de recommandations, en 2006. Cependant, toutes les études n’ont pas inclus la composante de l’adhésion au traitement. Les caractéristiques des interventions les plus souvent décrites concernaient leur durée et leur fréquence. Toutefois, ces caractéristiques n’étaient pas complètes pour en assurer la reproductibilité.

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> observe le plus fréquemment dans la littérature médicale en s’appuyant sur deux outils (DEPICT2 et guide GINA). Cette revue est un bon outil pour guider l’implantation de nouvelles interventions et harmoniser les pratiques entre pharmaciens. Les auteurs rappellent la nécessité de mieux décrire les interventions dans les études pour en garantir la reproductibilité au sein de la communauté pharmaceutique.

Liens avec la pratique Une mise à jour du guide Global Initiative for Asthma (GINA) a été effectuée en 2018 à l’intention des professionnels de la santé impliqués dans les soins de patients adultes et d’enfants de plus de cinq ans8. Ce guide explore les façons de poser un diagnostic d’asthme, d’assurer un suivi de la maladie et la prise en charge des exacerbations. Les pharmaciens impliqués dans le soin de patients asthmatiques devraient consulter ce guide.

Au Canada, l’organisme Asthma Canada met à disposition sur son site Internet des renseignements et des brochures pouvant être utiles en tant que soutien pédagogique dans le cadre de séances d’enseignement et de conseils aux patients9. Les brochures concernent notamment les facteurs déclenchants, les allergènes, l’activité physique et les traitements. L’Association pulmonaire du Québec offre également des renseignements sur l’asthme10.

Au Québec, le Programme national de santé publique (PNSP) pour la décennie 20152025 fait état d’un axe d’intervention visant à adopter des modes de vie et des environnements sains et sécuritaires11. En santé respiratoire, l’environnement exerce une influence sur l’état de santé des patients par l’exposition à des contaminants présents dans l’entourage qui peuvent être susceptibles d’exacerber la pathologie. Compte tenu du fardeau associé aux maladies chroniques respiratoires et d’une prévalence accrue de l’asthme, il est important pour les pharmaciens de sensibiliser les populations asthmatiques à bien maîtriser leurs connaissances des facteurs déclenchants de la pathologie et de leurs traitements.

L’Institut national d’excellence en santé et en services sociaux (INESSS) du Québec propose également un outil d’aide à la décision dans le traitement de l’asthme adapté principalement du Consensus canadien sur l’asthme12. Cet outil propose entre autres une liste des éléments importants à aborder avec le patient en matière d’éducation, ainsi qu’une grille de critères à évaluer pour la maîtrise et le suivi de l’asthme.

En ce qui concerne l’entente de travail entre le ministère de la Santé et des Services sociaux et l’Association québécoise des pharmaciens propriétaires, au moins trois règles de tarifs peuvent être utilisées dans le cadre des patients asthmatiques13. Par exemple, la règle 11 porte sur la non-observance d’un régime thérapeutique par une personne assurée, pour une situation et un médicament inscrits à l’annexe VII. Des critères précisent la non-observance (à savoir l’acquisition de plus ou moins 20 % de la quantité prescrite). Pour l’asthme, les médicaments inscrits sur la liste incluent les agonistes bêtaadrénergiques inhalés, les corticostéroïdes inhalés, les associations d’agonistes bêtaadrénergiques et de corticostéroïdes inhalés, les antihistaminiques (kétotifène) et les antagonistes des récepteurs des leucotriènes. Un honoraire de 19,79 $ est actuellement prévu.

En somme, le pharmacien peut jouer un rôle pivot dans la prise en charge et le traitement de l’asthme. En tenant compte des meilleures données publiées sur le sujet, les pharmaciens peuvent rehausser leur niveau de pratique.

Que faire ?

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n

Réévaluer sa pratique pharmaceutique auprès des patients asthmatiques, en tenant compte du guide GINA et des meilleures pratiques;

n

Identifier les patients mal maîtrisés et qui n’adhérent pas à leur traitement, afin de cibler les interventions à réaliser;

n

Mettre sur pied des interventions pharmaceutiques ciblées;

n

Documenter le plan d’intervention au dossier afin d’assurer la continuité entre les différents pharmaciens d’une officine;

n

Sensibiliser les patients aux facteurs de risque et aux facteurs déclenchants

n

Encourager la vaccination auprès des patients asthmatiques. n

Références 1. Office québécois de la langue française. Grand dictionnaire terminologique. Asthme.

[En ligne.] http://www.granddictionnaire.com/ficheOqlf.aspx?Id_Fiche=8392587 (Site visité le 1er août 2018.)

2. Organisation mondiale de la Santé. Asthme [En ligne.] http://www.who.int/fr/newsroom/fact-sheets/detail/asthma (Site visité le 1er août 2018.)

Les références en gras indiquent au lecteur les références principales de l’article, telles que choisies par les auteures.

3. Barnet SBL, Nurmagambetova TA. Costs of asthma in the United States: 2002-2007. J Allergy Clin Immunol. 2011; 127: 145-52.

4. Gouvernement du Canada. L’asthme et la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) au Canada, 2018 [En ligne.] https://www.canada.ca/fr/sante-publique/ services/publications/maladies-et-affections/asthme-maladie-pulmonaire-obstructivechronique-canada-2018.html et https://www.canada.ca/fr/sante-publique/services/ maladies/asthme.html (Site visité le 1er août 2018.)

5. Institut canadien d’information sur la santé. Hospitalisations liées à l’asthme chez les enfants et les jeunes [En ligne.] https://www.cihi.ca/fr/hospitalisations-liees-a-lasthmechez-les-enfants-et-les-jeunes (Site visité le 1er août 2018.)

6. Hepler C, Strand LM. Opportunities and responsibilities in pharmaceutical care. Am J Hosp Pharm.1990; 47(3): 533-43.

7. Milosavljevic A, Aspden T, Harrison J. Community pharmacist-led interventions and their impact on patients’ medication adherence and other health outcomes: A systematic review. Int J Pharm Pract. 2018 Jun 21. doi: 10.1111/ijpp.12462.

8. Global initiative for asthma. 2018 Pocket guide for Asthma Management and Prevention. [En ligne.] https://ginasthma.org/2018-pocket-guide-for-asthmamanagement-and-prevention/ (Site visité le 1er août 2018.)

9. Asthma Canada. Publications [En ligne.] https://www.asthma.ca/resources (Site visité le 1er août 2018.)

10. Association pulmonaire Québec. Asthme. [En ligne.] https://pq.poumon.ca/maladies/ asthme/ (Site visité le 1er août 2018.)

11. Santé et Services sociaux Québec. Programme national de santé publique 2015-2025 [En ligne.] http://publications.msss.gouv.qc.ca/msss/document-001565/ (Site visité le 1er août 2018.)

12. Institut national d’excellence en santé et en services sociaux Québec. Outil d’aide à la décision dans le traitement de l’asthme. [En ligne.] https://www.inesss.qc.ca/fileadmin/ doc/INESSS/Outils/Asthme_2011/outil_asthme_20111031.pdf (Site visité le 1er août 2018.)

13. Ministère de la santé et des services sociaux. Entente MSSS-AQPP 2015-2018. [En ligne.] http://www.ramq.gouv.qc.ca/SiteCollectionDocuments/professionnels/manuels/260pharmaciens/ententeaqppmsss2015.pdf (Site visité le 1er août 2018.) >

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Répondez à ces questions en vous rendant sur Date limite : 28 février 2021 Donne : 4 h N° d’accréditation : 7734

18.

19.

Parmi les énoncés suivants, lequel est faux ? n

Les interventions pharmaceutiques décrites dans la revue systématique de CrespoGonzalez, et coll se font majoritairement en pharmacie communautaire.

n

La cible interventionnelle principale consiste en la bonne utilisation de la technique d’inhalation.

n

La mise à jour du guide GINA en 2006 a engendré une différence majeure entre les pratiques pharmaceutiques décrites dans la revue.

n

L’adhésion au traitement est un point clé qui reste à développer.

Parmi les énoncés suivants, lequel est faux ? n

Des résultats spirométriques non optimaux peuvent constituer un motif pour adresser un patient à un autre professionnel de la santé.

n

L’outil DEPICT-2 permet de caractériser la description des interventions pharmaceutiques pour traiter l’asthme dans les études recensées.

n

Les entretiens de groupe sont plus fréquemment observés que les entretiens individuels.

n

L’intervention des pharmaciens dans la gestion de l’asthme est complexe et elle inclut différentes actions. Les programmes d’enseignement structuré et les conseils aux patients représentent les interventions les plus fréquemment effectuées par les pharmaciens dans la prise en charge de l’asthme.

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