Québec Pharmacie Mars

Le pharmacien, incontournable aux soins intensifs L’élagolix

Antiarythmiques et tachycardie supraventriculaire fœtale

3 h 15 DE FC

N° d’accréditation de l’OPQ

8539

La référence en formation continue

MARS – AVRIL 2021 VOL. 68 N˚ 2

La santé du nourrisson : MVL à la rescousse

Il y a un code unique pour la couverture de CONCERTA® par la RAMQ* CODE : SN280 Le remboursement de CONCERTA® est offert par la RAMQ* (avec le code « SN280 ») pour le traitement des patients avec un trouble déficitaire de l’attention avec ou sans hyperactivité1.

Inscrit à l’annexe V, CONCERTA® n’est pas visé par la « méthode du prix le plus bas » de la RAMQ*.

Autrement dit, la RAMQ* n’appliquera pas le prix le plus bas même si, pour une même dénomination commune, de même forme et de même teneur, deux fabricants ou plus ont des médicaments inscrits à la Liste des médicaments2.

CONCERTA® est le seul traitement anti-TDAH qui utilise la technologie OROS®, un système de libération contrôlée du médicament3†

CONCERTA® (chlorhydrate de méthylphénidate) est indiqué pour le traitement du TDAH chez les enfants (6 à 12 ans), les adolescents (13 à 18 ans) et les adultes (> 18 ans).

Consultez la monographie de produit à l’adresse www.janssen.com/canada/fr/products pour obtenir des renseignements importants sur : • les contre-indications dans les cas de thyrotoxicose, d’artériosclérose en phase avancée, de maladie cardiovasculaire (CV) symptomatique, d’hypertension modérée à sévère ou de glaucome; chez les patients hypersensibles au méthylphénidate; et pendant un traitement avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase, ainsi que pendant un minimum de 14 jours suivant l’arrêt d’un traitement par un inhibiteur de la monoamine-oxydase; • les mises en garde et précautions les plus importantes concernant le risque de mort subite chez les patients présentant des anomalies cardiaques structurelles préexistantes ou d’autres troubles cardiaques graves, et le risque de pharmacodépendance; • les autres mises en garde et précautions pertinentes concernant la prise par voie orale; les patients qui présentent des sténoses digestives préexistantes; les patients qui participent à des exercices ou des activités vigoureux, qui prennent d’autres agents sympathomimétiques contre le TDAH ou qui ont des antécédents familiaux de mort subite ou mort cardiaque; les maladies CV et vasculaires cérébrales préexistantes; l’utilisation du médicament pour la prévention ou le traitement de la fatigue; l’hypertension et les autres affections CV; le risque d’inhibition de la croissance à long terme; les troubles vasculaires cérébraux; les tics et le syndrome de Gilles de la Tourette; les effets sur la capacité

Dr Luc Bo

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à conduire un véhicule ou à utiliser des machines; la pression intraoculaire et le glaucome; les cas de psychose et de trouble bipolaire préexistants, l’émergence de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques, l’agressivité, l’anxiété marquée et l’agitation, et les comportements et idéations suicidaires; le syndrome sérotoninergique lors d’une administration concomitante de médicaments sérotoninergiques; les symptômes extrapyramidaux lors d’une administration concomitante de certains antipsychotiques; la vasculopathie périphérique; les épreuves de laboratoire périodiques en cas de thérapie prolongée; le priapisme; l’utilisation chez les femmes enceintes ou qui allaitent; et la consommation d’alcool pendant le traitement; • les conditions d’usage clinique, les effets indésirables, les interactions médicamenteuses, la posologie et l’administration.

Vous pouvez également vous procurer la monographie de produit en composant le 1-800-567-3331 ou le 1-800-387-8781. * Le mot RAMQ est une marque officielle de la Régie de l’assurance maladie du Québec. Pour de plus amples renseignements sur la RAMQ, visitez le site http://www.ramq.gouv.qc.ca/fr/regie/Pages/mission.aspx.

† La portée clinique comparative n’a pas été établie.

Références : 1. Régie de l’assurance maladie du Québec. Codes des médicaments d’exception. En ligne à l’adresse : http://www.ramq.gouv.qc.ca/ SiteCollectionDocuments/professionnels/medicaments/codes-medicamentsexception/codes_medicaments_exception.pdf. Consulté le 15 juillet 2019.

2. Liste des médicaments. Régie de l’assurance maladie du Québec. En ligne à l’adresse : https://www.ramq.gouv.qc.ca/sites/default/files/documents/listemed-2020-12-16-fr.pdf. Consulté le 16 décembre 2020. 3. Monographie de CONCERTA® (chlorhydrate de méthylphénidate), Janssen Inc., 17 avril 2019.

L’image présente des modèles et sert à des fins d’illustration seulement.

19 Green Belt Drive | Toronto (Ontario) | M3C 1L9 | www.janssen.com/canada/fr © 2021 Janssen Inc. | Marques de commerce utilisées sous licence. | CP-201818F

sommaire

mars – avril 2021

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vol. 68

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n° 2

Éditorial Ça va brasser

À votre service sans ordonnance La santé du nourrisson : MVL à la rescousse

Avez-vous entendu parler de…

L’élagolix (OrilissaMD)

Intervenir Le pharmacien : un joueur incontournable de l’équipe aux soins intensifs

Les pages bleues Antiarythmiques et tachycardie supraventriculaire fœtale

Accréditation valide du 1er avril 2021 au 30 avril 2022 Donne : 3 h 15 N° d’accréditation : 8539

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LES PARTENARIATS NE SE BÂTISSENT PAS DU JOUR AU LENDEMAIN AbbVie est votre partenaire pour soutenir vos patients qui prennent HUMIRA. Et nous avons bien l’intention de le rester.

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éditorial

Christophe Augé, pharmacien, M. Sc., Ph. D., FOPQ Rédacteur en chef adjoint

Ça va brasser Au moment d’écrire ces lignes, je suis les formations supplémentaires pour me permettre de faire de la vaccination contre la COVID-19. J’ai une bonne connaissance de la pharmacie au Québec et je suis loin d’être crédule, mais aujourd’hui la réalité vient de me rattraper. Il va falloir changer nos façons de faire en profondeur, et rapidement.

Mon milieu de travail est petit et notre charge de travail est loin d’être insoutenable.

Bref, nous sommes capables d’en prendre. Pourtant, je m’interroge sur la gestion des nouveaux actes, de la vaccination (notamment du mode de prise de rendez-vous), sans que notre niveau de services en soit affecté. Les attentes du Ministère envers les pharmaciens ont changé, c’est ce que nous voulions, mais là on l’a, et il va falloir assumer.

Je me mets à la place de mes collègues dans les pharmacies à plus gros volume et c’est clair : soit on change nos façons de faire en profondeur, soit on ne monte pas dans le bateau.

Il est irréaliste de faire de la vérification contenant-contenu entre deux suivis de maladies chroniques, une « couple » de piluliers, une vaccination par-ci, par-là, avec une petite famille qui part au Machu Picchu dans la salle des conseils…

Soyons clairs, pour une pharmacie, ne pas prendre le bateau risque d’avoir des conséquences financières négatives. À court terme, ce sera plutôt avantageux, car beaucoup plus facile à gérer, mais à long terme, ne pas répondre à des attentes qui évoluent aura un prix. N’oublions pas que le nouveau modèle de rémunération s’en vient… Je sais, il s’en vient depuis au moins cinq ans…, mais il finira bien par arriver.

Prenez le temps de réfléchir au pourcentage de votre temps de travail pendant lequel vous n’utilisez pas votre jugement professionnel ou votre expertise. Est-ce encore acceptable ? Pensez-vous que d’autres professionnels ont un taux comparable ?

Il faut brasser les cartes et trouver des solutions. J’aime regarder du côté des établissements de santé, car ils sont en avance dans l’évolution clinique de notre profession. Va-t-on devoir avoir des pharmaciens en clinique et des pharmaciens en distribution ? Peut-être. Cela aurait l’avantage de répondre aux besoins de ceux qui ne sont pas à l’aise avec le volet clinique (et ils sont probablement nombreux). Mais comment s’organiser dans les milieux ou un seul pharmacien est en service, ce qui représente le quotidien de beaucoup d’entre nous ?

Idéalement, il conviendait de déléguer tout ce qui peut l’être. Pas simple non plus, de bonnes procédures, du personnel de confiance – alors qu’avoir du personnel représente déjà un enjeu en soi –, cela ne se fait pas sur un coin de comptoir. Avec l’arrivée, dans quelques années, des TP (techniciens en pharmacie), on aura un niveau « intermédiaire » qui permettra une répartition plus aisée des tâches et surtout des responsabilités.

Bien sûr, comme ce fut le cas pour la loi 41, la pression ne s’exerce pas le lendemain de l’adoption du règlement. Pour ce qui est des suivis des maladies chroniques, des demandes de consultations, surtout si on n’est pas proactif, cela va se mettre en place doucement.

Mais la demande pour la vaccination COVID-19, elle n’attend pas, elle est déjà là, elle cogne à la porte et veut rentrer. Elle veut rentrer dans nos milieux que nous essayons de « contrôler » au mieux depuis le début de la pandémie. Nous avons géré comme des champions le sprint de la vaccination grippale, on arrive ici avec un semi-marathon plus complexe et avec des directives changeantes. Cela oblige à se poser ces questions maintenant. Soit on brasse les cartes, soit on subit, et on risque de se faire brasser. n

« Les attentes du Ministère envers les pharmaciens ont changé, c’est ce que nous voulions, mais là on l’a, et il va falloir assumer. »

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Ne laissez pas l'acné interférer Plus de 50 % des patients atteints d’acné du visage sont aussi atteints d’acné du tronc, mais ils peuvent se sentir trop embarrassés pour en discuter avec leur médecin1.

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• Les plus importantes mises en garde et précautions, notamment : produit destiné à l’usage externe seulement, non destiné à une utilisation ophtalmique et qui ne doit pas être utilisé par des femmes enceintes ou planifiant une grossesse.

• D’autres mises en garde et précautions pertinentes relatives à l’usage si des réactions d’allergie ou d’hypersensibilité se produisent; au contact avec les yeux, les lèvres, les sillons du nez, les muqueuses, la peau éraflée, les plaies ouvertes, les coupures et la peau eczémateuse ou brûlée par le soleil; à l’utilisation d’autres médicaments dermatologiques et de produits topiques potentiellement irritants fortement asséchants et de produits contenant une forte concentration d’alcool, d’astringents, d’épices ou de limes; à l’utilisation de cosmétiques non comédogènes; à la pose d’un pansement ou d’un bandage sur les zones traitées; à l’exposition aux conditions météorologiques extrêmes, comme le vent ou le froid; à l’exposition excessive au soleil, lampes solaires comprises; à l’utilisation recommandée d’un écran solaire et d’un vêtement protecteur; à certains signes et symptômes cutanés; à l’utilisation d’électrolyse, de « cires » ou de dépilatoires chimiques sur la peau; aux médicaments photosensibilisants; à l’utilisation sur la poitrine pendant l’allaitement.

• Les conditions d’usage clinique, les effets indésirables, les interactions et les renseignements posologiques.

Vous pouvez également obtenir la monographie de produit en nous appelant au 1 800 467-2081.

Références : 1. Del Rosso JQ, et al. A closer look at truncal acne vulgaris: Prevalence, severity, and clinical signifi cance. J Drugs Dermatol.

2007;6(6):597-600. 2. Monographie d’AKLIEF ®, Galderma Canada Inc. 25 novembre 2019. * La signifi cation clinique comparative est inconnue.

AKLIEF ® est une marque déposée de Galderma Canada Inc. Galderma Canada Inc. Thornhill (Ontario)

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Rédaction

Révision

Radja Belakrouf, Pharm. D., étudiante à la maîtrise en pharmacothérapie avancée, option ambulatoire, pharmacienne à la Pharmacie Jacques Bourget, affiliée au Groupe Jean Coutu, Katerine Cloutier, Pharm. D., Pharmacie Eric VanHoenacker, et PierreBenoît Tremblay, affiliée à Pharmaprix, Selma Karkas, Pharm. D., Pharmacie Geneviève Levesque, affiliée au Groupe Jean Coutu, Lilia Mansseri, Pharm. D., Pharmacie G. Consolante, R. Delli Colli, M. Caron et M. Loranger, affiliée au Groupe Jean Coutu.

Francis Richard, Pharm. D., M. Sc. Phm, BCMTMS, responsable des laboratoires de pratique professionnelle, Faculté de pharmacie, Université de Montréal, pharmacien communautaire, PJC G. Consolante et R. Delli Colli.

La santé du nourrisson : MVL à la rescousse Objectifs d’apprentissage 1. Choisir des traitements adaptés en se basant sur la physiopathologie et la pharmacocinétique du nourrisson pour des problèmes de peau, des troubles en oto-rhino-laryngologie (ORL) et gastro-intestinaux (GI), fréquents chez les nourrissons.

2. Adapter les compétences de triage du pharmacien à cette population.

Responsable de cette chronique Alice Collin, B. Pharm., DESS, M. Sc. Texte original : 16 décembre 2020 Texte final : 7 mars 2021 Les auteurs et le réviseur ne déclarent aucun conflit d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

3. Reconnaître les limites de la prise en charge du nourrisson en officine en fonction du problème de santé en question.

Résumé

La prise en charge des nourrissons (deux ans et moins) en pharmacie communautaire est un défi de taille. La majorité des médicaments en vente libre ne sont pas recommandés chez cette population, ce qui limite les conseils auprès des parents soucieux de la santé de leur enfant. Cet article a pour but de faire le point sur la prise en charge, pharmacologique (médicaments en vente libre) et non pharmacologique, des problèmes de santé fréquents chez les enfants de moins de deux ans par le pharmacien communautaire, en plus de faire le bilan des diverses préparations commerciales pour nourrissons. Il permettra > Québec Pharmacie

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> d’améliorer les compétences de triage du pharmacien au sein de cette population, tout en instaurant les limites de la prise en charge.

Introduction

Différents problèmes peuvent survenir chez le nourrisson, les plus courants étant les dermatites atopique, du siège et séborrhéique, la congestion nasale, la toux et le rhume, la conjonctivite, la poussée dentaire, la constipation, la gastro-entérite, le reflux gastroœsophagien ainsi que les coliques. Compte tenu de la barrière de communication chez le nourrisson, il est primordial de rester à l’affût des autres manifestations de douleur et d’inconfort, telles que l’augmentation de l’irritabilité ou encore le refus d’alimentation.

Les nourrissons n’étant pas de petits adultes, il est important de ne pas appliquer d’emblée les principes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques propres à la population adulte. Les recommandations et les traitements pharmacologiques doivent ainsi leur être individualisés.

Lors de la prise en charge des nourrissons, il faut toutefois rester à l’affût des signaux d’alarme souvent différents de ceux de l’adulte et pouvant être suggestifs de complications sous-jacentes. Il est alors primordial de reconnaître les limites de notre expertise et d’orienter les parents vers un autre professionnel de la santé.

CAS CLINIQUE 1/2

Système tégumentaire Pharmacocinétique de la peau

Nous sommes en pleine pandémie de COVID-19. Le téléphone sonne.

Un parent inquiet a remarqué, lors du changement de couche de Philippe, son bébé de sept mois, que ses selles étaient plus molles depuis deux jours. Il ne présente pas de vomissements ni de fièvre, mais il est tellement irritable « qu’il mord tout ce qu’il a à portée de main ». Il note également de petites zones rouges sur les fesses. Par ailleurs, Philippe continue à s’alimenter et à jouer normalement.

Au dossier, il n’y a pas d’allergie connue. On trouve une lotion de Johnson’s DouxcotonMD et de Similac AlimentumMD. Cependant, à cause d’une rupture de stock, les parents ont acheté du Nestlé Bon Départ il y a trois jours. Actuellement, il n’y a pas de problèmes d’inventaire à la pharmacie. Comment gérez-vous la situation ?

Le stratum corneum, couche supérieure de l’épiderme, a une fonction de barrière physique. À la naissance, cette dernière est acquise, mais elle continue de se développer pendant la première année de vie. Les couches de l’épiderme et du stratum corneum étant plus minces que chez l’adulte, une plus grande perte insensible en eau se produit à cause de l’évaporation.

L’utilisation d’émollients protège l’intégrité de cette couche supérieure1.

Physiopathologies de la peau Dermatite atopique

La dermatite atopique, ou eczéma, est une maladie inflammatoire chronique de la peau caractérisée par une atteinte de la barrière cutanée, causant de la xérodermie. Des dommages divers de la peau favorisent l’entrée d’irritants et d’allergènes, ce qui aggrave cette maladie1. Environ un enfant sur trois est atteint d’eczéma, mais la moitié ne l’est plus à l’adolescence5.

Chez les moins de deux ans, l’autotraitement n’est pas recommandé compte tenu de la fragilité de leur barrière cutanée et de la nécessité d’un diagnostic différentiel (dermatite de contact, dermatite séborrhéique, infection fongique de la peau, etc.)8. De plus, l’usage des corticostéroïdes topiques, même à faible puissance, comporte des risques. La barrière cutanée plus mince et le ratio surface corporelle versus poids plus élevé augmentent l’absorption percutanée et, ainsi, les concentrations systémiques1,2. À long terme, il existe un risque de suppression surrénalienne et de retard de croissance2.

En plus de diriger les parents vers un médecin lorsqu’un premier diagnostic est nécessaire, le pharmacien doit les encourager à maintenir une bonne hydratation de la peau de leur enfant. L’objectif est de réparer la barrière cutanée, d’augmenter l’hydratation cutanée, de diminuer la perte insensible en eau et de rétablir la fonction de la barrière lipidique3. Le tableau I présente un aperçu des préparations hydratantes pour bébés qu’on peut trouver en pharmacie. Les grandes catégories sont les préparations humectantes qui attirent l’eau et augmentent l’hydratation cutanée, les préparations occlusives qui bloquent physiquement la perte insensible en eau du stratum corneum et les préparations mixtes (humectantes/occlusives).

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Dermatite du siège

La dermatite du siège, ou érythème fessier, est une inflammation localisée au niveau de la peau en contact avec une couche souillée d’urine ou de selle. Cette irritation se manifeste principalement durant les 15 premiers mois de vie du nourrisson. La rougeur s’estompe habituellement en deux à I PRÉPARATIONS HYDRATANTES COMMERCIALES quatre jours4,5.

POUR BÉBÉS Le changement fréquent de couche Nom du produit Principaux ingrédients actifs Parfum et l’usage de débarbouillettes tièdes favorisent la guérison. Le frottement est PRÉPARATION HUMECTANTE un facteur aggravant. Les lingettes humides jetables doivent être utilisées Glycérine Oui Cetaphil BabyMD lot occasionnellement et exemptes de Glycérine2 Oui Johnson’sMD lot parfum ou d’alcool. L’application d’un onguent à base d’oxyde de zinc 10-20 % Glycérine3 Oui MustelaMD Hydra Bébé lait ou de gelée de pétrole est recommandée Glycérine2 Variable Live Clean BabyMD lot avant de mettre la nouvelle couche.

Si l’étendue de la rougeur est plus grande, PRÉPARATION OCCLUSIVE on peut recommander l’oxyde de zinc Gelée de pétrole 41 %, huile minérale2, Non Aquaphor BabyMD onguent 20-40 %4,5. Les produits contenant des réparateur cire minérale3 ingrédients allergisants (p. ex., lanoline) Cerave BébéMD ong Gelée de pétrole, huile minérale2, diméthicone5 Non ou irritants (parfum, agents de conservation) sont à proscrire. La poudre Non Critic-Aid Clear onguent Gelée de pétrole 71,5 %, diméthicone3, de talc devrait aussi être évitée à cause du oxyde de zinc5 risque d’aspiration et de son association DesitinMD Daily Defense cr Oxyde de zinc 13 %, huile minérale2, Non plus récente à un risque de cancer 6 gelée de pétrole3, dimethicone5 des ovaires .

Une consultation médicale est DesitinMD Extra-fort cr Oxyde de zinc 40 %, gelée de pétrole2, Oui nécessaire si les symptômes durent plus lanoline4 de sept jours, s’il y a présence de fièvre, de Glaxal BaseMD cr Gelée de pétrole2, paraffine liquide3 Non cloques, ou en cas de signes d’infection (lésions suintantes ou avec pus) ou de Gelée de pétrole, huile minérale2 Non PenatenMD cr protectrice propagation dans d’autres régions Oxyde de zinc 15,25 %, lanoline5 Oui SudocremMD du corps5.

Dermatite séborrhéique

VaselineMD ong

Gelée de pétrole

Non

Gelée de pétrole 69 %, oxyde de zinc 15 %2, Variable Zincofax original La dermatite séborrhéique est huile minérale3, lanoline4 caractérisée par des plaques érythémateuses graisseuses et jaunâtres.

ZincofaxMD extra-fort Gelée de pétrole 47 %, oxyde de zinc 40 %2, Oui huile minérale3, lanoline4 Les régions riches en glandes sébacées, comme le cuir chevelu, les oreilles, le PRÉPARATION MIXTE HUMECTANTE/OCCLUSIVE visage et les plis de la peau, sont plus touchées. La manifestation la plus Glycérine2, gelée de pétrole4 Non Aveeno BabyMD cr commune dite « le chapeau » se présente Aqua, paraffine liquide2, glycérine7 Non CutibaseMD crème pour enfants entre l’âge de trois semaines et 12 mois7.

La prévalence de cette affection est de Glycérine2, gelée de pétrole3 Oui Dove babyMD lot hydratation riche 10 % chez les nourrissons de moins d’un Propylène glycol2, paraffine liquide3, Non Glaxal BaseMD lot mois, elle atteint un maximum de 70 % à gelée de pétrole4 trois mois, puis diminue dans les mois Johnson’s DouxcotonMD lot Glycérine2, diméthicone4 Oui qui suivent pour n’être que de 7 % chez 7 les enfants d’un à deux ans .

Note : Les numéros en indice indiquent l’ordre dans lequel apparaît l’ingrédient actif dans la liste et, par conséquent, Certaines mesures peuvent être prises son degré d’importance dans la préparation. Adapté de Viet-Quoc, P., 20053 avant une visite médicale, comme l’usage d’un shampoing doux pour le cuir chevelu du nourrisson, qu’on laisse agir pendant 10 à 15 minutes afin de ramollir les croûtes. Si cette mesure n’est pas suffisante, une huile végétale ou minérale peut être appliquée quelques heures ou pendant toute > MD

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> la nuit. Quelle que soit l’option choisie, il est important de retirer les croûtes avec une brosse à cheveux souple et de répéter quotidiennement si nécessaire. Le shampoing au kétoconazole n’est pas recommandé chez les moins de 12 ans en raison d’un manque de données d’innocuité8. En pratique, le kétoconazole topique a été utilisé chez les nourrissons sans engendrer d’effets indésirables7. Une étude effectuée chez 13 nourrissons utilisant le kétoconazole topique deux fois par semaine pendant un mois aurait montré un niveau indétectable du médicament dans le sang et aucune anormalité dans les tests de la fonction hépatique7.

Une consultation médicale est nécessaire si les symptômes durent plus de trois à quatre semaines, en cas de persistance après l’âge d’un an, s’il y a présence de prurit intense ou une étendue à d’autres régions5.

Système oto-rhino-laryngologique (ORL) Hygiène nasale

Une bonne hygiène nasale chez les nourrissons permet de diminuer la congestion nasale, d’améliorer la qualité du sommeil et de réduire la fréquence des infections bactériennes (p. ex, sinusite, otite moyenne aiguë [OMA])28. Les techniques d’irrigation nasale sont nombreuses : seringue, bouteille (p. ex., Sinus Rince) ou vaporisateur (p. ex, Hydrasense).

Avant l’âge de deux ans, la méthode à privilégier est l’irrigation par seringue9. Même si les vaporisateurs nasaux peuvent être utilisés, ils sont moins efficaces et peuvent provoquer de l’inconfort et une douleur au niveau des oreilles9. L’irrigation avec bouteille n’est conseillée qu’à partir de l’âge de deux ans.

La solution saline employée est en vente libre ou préparée à la maison avec les ingrédients suivants (conservation jusqu’à sept jours au réfrigérateur, dans un contenant en verre fermé hermétiquement)9 : n 1 litre d’eau bouillie (minimum trois minutes à gros bouillon) et refroidie n 10 mL de sel (préférablement du sel sans iode, qui est un agent irritant) n 2,5 mL de bicarbonate de soude Quantités de solutions salines à administrer par narine en fonction de l’âge du nourrisson9 : n Prématuré : 1 à 3 mL n < 6 mois : 3 à 5 mL n > 6 mois : 5 à 10 mL La fréquence de l’irrigation nasale varie en fonction du taux d’humidité et de l’état du nourrisson : une fois par jour en été, deux à trois fois par jour en hiver et jusqu’à trois à six fois par jour lors d’un épisode de rhume ou de congestion nasale. Pour plus d’information sur les techniques d’hygiène nasale, il est possible de consulter le document sur l’hygiène nasale du Centre hospitalier Sainte-Justine (techniques détaillées)9.

Il ne faut pas confondre l’irrigation avec l’aspiration, qui consiste à retirer les sécrétions nasales déjà formées à l’aide du mouche bébé.

Toux et rhume

La majorité des infections des voies respiratoires supérieures sont virales et ne nécessitent pas de traitement. Il faut toutefois savoir reconnaître les signes laissant supposer que l’infection est d’origine bactérienne (figure II )10.

Pour un rhume ou une grippe, les traitements sont essentiellement symptomatiques (solutions salines, antipyrétiques et antidouleurs). En tout temps, il faut demander une consultation médicale si : n âge < 3 mois avec température rectale ≤ 36 °C ou ≥ 38 °C n âge < 2 ans si la fièvre persiste au-delà de 48 heures n enfant difficile à maintenir éveillé n signes de déshydratation n maladie chronique non contrôlée 11 n immunosuppression

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Pour le soulagement de la toux, les options pharmacologiques sont limitées pour les enfants de moins de deux ans. Toutefois, le but principal étant de diminuer l’irritation et la sensation de démangeaison à la gorge, voici quelques solutions à utiliser au besoin lors des épisodes de toux11 : n Nourrissons de 3 mois à 12 mois : 5 à 15 mL de liquides clairs et tièdes n Nourrissons ≥ 12 mois : 2 à 5 mL de miel (éclaircit les sécrétions et en facilite l’élimination)11 Important : le miel est contre-indiqué chez l’enfant de moins de un an (risque de botulisme secondaire à la présence de spores du Clostridium botulinum).

Il est également important de noter que la rhinorrhée postérieure est une cause sous-jacente fréquente de la toux.

II GESTION DES SYMPTÔMES PSEUDO-GRIPPAUX Dans une situation pareille, une bonne CHEZ LE NOURRISSON hygiène nasale, telle que mentionnée plus haut, est essentielle pour diminuer les symptômes.

SYMPTÔMES PSEUDO-GRIPPAUX

Extraction du cérumen

Le cérumen est essentiel à la protection du tympan et finit par migrer de luimême vers l’extérieur du pavillon grâce aux contractions de la mâchoire. Dans de rares cas, il peut s’accumuler et provoquer de la douleur, des démangeaisons et une diminution de l’ouïe. C’est seulement dans ces cas symptomatiques qu’il est indiqué de le faire extraire par un médecin (médecin de famille ou spécialiste) ou une infirmière10.

Toutefois, il est possible de proposer aux parents des solutions à administrer afin de solubiliser le cérumen et d’en faciliter l’extraction : n Huile minérale légère n Huile d’olive n Docusate de sodium en gouttes n Peroxyde d’hydrogène dilué à 1:1 avec de l’eau tiède

Apparition des symptômes depuis < 10 jours

Apparition des symptômes depuis > 10 jours

Peu importe la durée des symptômes si :

Symptômes associés :

Symptômes associés :

n Œdème

n Apparition

n Écoulemens

n Douleurs

soudaine des symptômes p. ex. toux) n Fièvre n Impatience n

Faible appétit

n

Mal de ventre

péri-orbital

nasaux clairs

aux sinus

n Congestion

n

Céphalées graves

nasale

n

Fièvre persistante au-delà de 48 hrs

n

Toux légère à modérée

n Vomissements n Essoufflements

Il est important de demander aux parents si le nourrisson a déjà été exposé aux Grippe Rhume arachides et s’il y est allergique, car certains produits contiennent de l’huile d’arachide (p. ex., CerumolMD). On mentionnera aussi aux parents que cela prend plusieurs applications avant que la situation ne s’améliore.

Avant un rendez-vous d’extraction, les parents peuvent instiller quatre gouttes de l’une des préparations citées ci-haut (ou 1 mL si docusate de sodium) dans l’oreille affectée et laisser agir 15 minutes, puis essuyer l’entrée du pavillon avec une débarbouillette. Ces solutions peuvent également être utilisées en prévention chez les enfants avec des épisodes récurrents d’accumulation du cérumen10.

Référer au médecin car possible infection bactérienne

Poussée dentaire et hygiène buccale

Habituellement, la poussée dentaire survient chez les nourrissons vers l’âge de six mois, mais elle peut apparaître plus tôt. Les principaux signes qui évoquent la poussée > Québec Pharmacie

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> dentaire sont l’hypersialorrhée, l’irritabilité, le gonflement des gencives et les joues rouges5. Ces symptômes peuvent être parfois accompagnés d’une fièvre légère. Toutefois, il faut adresser le nourrisson à un médécin si la fièvre persiste (voir section « Toux et rhume ») ou si les symptômes sont accompagnés de vomissements ou de diarrhée5.

Quelques mesures peuvent être instaurées afin de soulager la sensation d’inconfort5 : n Mordre des anneaux de dentition réfrigérés n Masser la gencive avec le dos d’une cuillère froide n Donner un analgésique oral au besoin (p. ex., acétaminophène ou ibuprofène [si > 6 mois] aux doses thérapeutiques usuelles), particulièrement au coucher pour éviter les réveils nocturnes Il est important d’éviter certains remèdes maison célèbres, tels que les colliers d’ambre ou de noisetier, les jouets contenant du liquide à cause du risque d’étouffement, et tout agent contenant de la benzocaïne, anesthésiant topique, à cause du risque de méthémoglobinémie.

Pour l’hygiène buccale, on suggère d’utiliser une débarbouillette humide pour essuyer la bouche, en insistant sur la gencive. L’usage de la brosse à dents et du CAS CLINIQUE 2/2 dentifrice fluoré n’est conseillé qu’après l’apparition des premières dents12.

Comme il y a absence de signaux d’alarme, la prise en charge par le pharmacien est possible.

Il faut tout d’abord rassurer le parent avant de lui faire part des recommandations.

Les symptômes de diarrhée rapportés sont compatibles avec la poussée des dents, mais ils coïncident également avec le changement tout récent de la préparation commerciale pour nourrissons. La situation est suggestive d’une intolérance aux protéines bovines vu la survenue de diarrhée lors du passage d’une préparation à protéines fortement hydrolysées à une préparation contenant des protéines partiellement hydrolysées.

Pour la gestion de la poussée dentaire, l’utilisation d’anneaux dentaires réfrigérés et le massage de la gencive avec le dos d’une cuillère froide sont suggérés, en mettant l’accent sur la surveillance de l’évolution des symptômes. Un analgésique (acétaminophène ou ibuprofène) peut être utilisé en présence de douleur et/ou de fièvre. Il faut également envisager de retourner à la préparation d’origine ou changer pour un produit de la même classe, comme Nutramigen A+MD. De plus, dans le cas où les selles deviennent plus fréquentes ou liquides, il est important de prévenir la déshydratation en utilisant une SRO comme le PedialyteMD. L’érythème fessier pourra être géré avec un produit à base d’oxyde de zinc 13 %, sans lanoline ni parfum, comme le DesitinMD Daily Defense en crème. Aussi, il est pertinent d’augmenter la fréquence des changements de couches jusqu’au rétablissement.

Enfin, dans un contexte comme celui-là, on peut offrir le service de livraison et prévoir un suivi téléphonique dans les deux jours suivants.

Problèmes ophtalmiques

Chez le nourrisson, une rougeur à l’œil a de nombreuses étiologies (conjonctivite à chlamydia, gonorrhée ou virale) et nécessite une consultation médicale dans les 48 heures13. Chez le nourrisson, les causes les plus communes sont la sécheresse oculaire, la conjonctivite virale ou bactérienne et les allergies.

La conjonctivite bactérienne, ayant des symptômes similaires à ceux de l’adulte, peut être simplement traitée à l’aide de gouttes antibiotiques ophtalmiques, comme le Polysporin oto-ophtalmiqueMD (polymyxine B et gramicidine), dont l’usage est sécuritaire chez les nourrissons13.

La conjonctivite virale, qui se différencie de la conjonctivite bactérienne par des sécrétions claires avec une présentation plutôt bilatérale, peut également être prise en charge en pharmacie communautaire. L’application de compresses tièdes et de gouttes lubrifiantes toutes les six heures devrait être conseillée aux parents13.

Comme les signaux d’alarme ophtalmiques sont difficiles à reconnaître chez cette tranche d’âge, il faut demander une consulation médicale en cas de douleur intense, d’enflure qui se propage au-delà des paupières, de fièvre ou d’altération de l’état général13.

Système gastro-intestinal Constipation

La fréquence des selles est très variable chez les nourrissons, pouvant aller de plusieurs fois par jour chez certains à une fois tous les sept à dix jours chez d’autres. Les bébés allaités ont habituellement une fréquence de selles plus variée que ceux nourris avec des préparations commerciales14. La constipation est caractérisée par des selles dures et sèches, et par une diminution de leur fréquence habituelle. Elle peut être accompagnée de douleurs au passage des selles, de fissures anales ou d’hémorroïdes, et peut causer une détresse chez l’enfant et les parents15,8. En pédiatrie, la constipation est multifactorielle et

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est, dans 95 % des cas, liée à une cause fonctionnelle, comme un problème alimentaire, une hydratation insuffisante ou un stress émotionnel. Elle est rarement causée par une pathologie organique14,16.

Une consultation médicale est nécessaire dans les cas suivants : âge ≤ 4 mois, constipation chronique (> 2 semaines), perte de poids ou retard de croissance, sang clair dans les selles ou méléna, fissures anales, nausées/vomissements, fièvre et distension, douleurs abdominales marquées ou absence d’amélioration après sept jours de traitement par un laxatif8,16.

Afin de remédier efficacement à la constipation, ces mesures non pharmacologiques sont recommandées14,8 : n Nourrissons < 6 mois : allaiter plus fréquemment ceux qui sont nourris au sein, donner 15 mL d’eau bouillie entre les repas une à trois fois par jour à ceux qui sont nourris avec des préparations commerciales pour nourrissons. n Nourrissons > 6 mois : augmenter l’apport de fibres alimentaires (0,5 g/kg/jour jusqu’à 35 g/jour). Un régime riche en fibres peut inclure des fruits (pruneaux, poires, pommes), des produits céréaliers à grains entiers ou encore des légumineuses, tout en assurant un apport liquidien suffisant.

Le traitement pharmacologique de première ligne est le PEG-3350 (1-1,5 g/kg/jour pour la désimpaction, puis 0,4-0,8 g/kg/jour pour le maintien, maximum de 17 g/jour). Il est considéré comme efficace, bien toléré et sécuritaire chez les nourrissons. Le lactulose (1 à 3 mL/kg/jour, DIE à TID maximum 60 mL/jour) est une alternative adéquate.

L’usage des suppositoires de glycérine (1-1,5 g), efficaces et bien tolérés, est possible au besoin. Le docusate de sodium (5 mg/kg/jour) peut être utilisé, mais il n’est pas recommandé en raison du manque de données d’efficacité en pédiatrie14,15. Les lavements, l’huile minérale, les laxatifs stimulants (sennosides et bisacodyl) et les agents de masse (psyllium) doivent être évités. Les données d’efficacité des probiotiques sont insuffisantes pour encourager leur usage15,8.

Diarrhées et vomissements (gastro-entérite)

La gastro-entérite est une inflammation du tube digestif d’origine infectieuse causée par des virus, des bactéries ou des parasites. La principale cause étant le rotavirus, la vaccination est le meilleur moyen de protection contre l’infection et ses complications17.

La gastro-entérite provoque des diarrhées et des vomissements pouvant s’accompagner de nausées, de fièvre, de crampes abdominales et de dégradation de l’état général8,17.

Habituellement, un épisode de gastro-entérite dure 48 heures, bien que des selles molles puissent persister jusqu’à 10 jours8.

Une consultation médicale est nécessaire chez les nourrissons de moins de six mois et dans les cas de vomissements persistants (> 6 heures), de douleur abdominale importante, de fièvre persistante (> 24-48 heures), de sang ou de mucus dans les selles, d’hématémèse, de réhydratation impossible ou de signes de déshydratation importante (p. ex., anurie, absence de larmes, léthargie, confusion, tachycardie)8,16.

Afin d’éviter les complications d’un déséquilibre électrolytique, l’hydratation est la pierre angulaire du traitement. Pour le nourrisson allaité ou nourri avec les préparations commerciales, il faut offrir le lait plus souvent, en petites quantités17.

Si le nourrisson a des diarrhées ou des vomissements importants, ou qu’il refuse le lait, il faut commencer les solutions de réhydratation orale (SRO). Les SRO commerciales sont privilégiées. L’administration graduelle de 15 mL toutes les 10 à 15 minutes est encouragée16. La dose à administrer doit initialement être de 50 à 100 mL/kg durant les quatre premières heures, puis de 10 mL/kg après chaque diarrhée ou vomissement17. Il est important de reprendre graduellement l’allaitement ou la préparation commerciale pour nourrissons ainsi que l’alimentation habituelle, dès que les vomissements diminuent8,16,17.

Les recettes maison de SRO sont à éviter en raison du risque d’erreurs lié à la préparation, bien qu’elles puissent être utiles pour réduire les coûts associés. Les jus de fruits et les boissons gazeuses ou énergisantes sont également à éviter, car ils sont trop sucrés et peuvent aggraver la situation16,17. Bien que l’utilisation de certaines souches de probiotiques puisse réduire la durée des diarrhées, les données demeurent insuffisantes8. > Québec Pharmacie

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Enfin, il est important d’expliquer aux parents que les diarrhées et les > vomissements sont des mécanismes de défense du corps. Les bloquer avec des médicaments, comme le lopéramide, peut masquer des signaux d’alarme, retarder la prise en charge et causer des effets indésirables non négligeables. Aussi, il est primordial de prévenir la contagion oro-fécale grâce à un bon lavage des mains8,16,17.

III

COMPARAISON DES PRINCIPALES PRÉPARATIONS COMMERCIALES POUR NOURRISSONS27 Source bovine

Source végétale

Nature

Protéines purifiées, mais non hydrolysées

Protéines partiellement hydrolysées*

Protéines fortement hydrolysées

Protéines hydrolysées à 100 % (acides aminés)

Soya26

Indications

Majorité des nourrissons en bonne santé en fonction de l’âge

À risque d’allergie aux protéines bovines (risque héréditaire)

Intolérance aux protéines bovines ou à base de soya

Allergie importante aux protéines bovines ou à base de soya

Galactosémie

Présence de coliques

Présence de coliques Contre-indications

Antécédent d’allergie confirmée aux protéines bovines

Antécédent d’allergie confirmée aux protéines bovines ou coliques secondaires

Insuffisance primaire en lactase Famille végétarienne ou végétalienne Enfants prétermes Déficience en sucrase-isomaltase ou intolérance héréditaire au fructose**.

Antécédent d’allergie aux protéines bovines (10-14 % de risques d’allergie croisée)

Marques offertes (Formulations offertes)

Nestlé Bon DépartMD (poudre, liquide concentré)

Nestlé Bon Départ plusMD (poudre, liquide concentré, prêt à servir)

Similac (poudre)

Nestlé Bon Départ SootheMD (poudre)

MD

Similac AdvanceMD (poudre, concentré et prêt à servir) Similac Pro-Advance (poudre et prêt à servir)

MD

EnfamilMD (poudre, liquide concentré)

Similac Total comfortMD (poudre seulement)

Similac AlimentumMD (poudre, prêt à servir)

Nutricia NeocateMD (poudre)

Nestlé Bon Départ AlsoyMD (poudre)

Enfamil Pregestimil A+*** (poudre) + et Nutramigen A+MD (poudre)

Enfamil Pur Amino A+MD (poudre)

Similac IsomilMD (poudre) Enfamil A+ SoyaMD (concentré)

Enfamil A+ GentleaseMD (poudre, liquide prêt à servir)

Enfamil A+MD (poudre, concentré et prêt à servir) * Hydrolats de caséine (une des protéines en cause dans l’allergie au lait de vache) ou de lactosérum; ** Préparations à base de saccharose; *** Préparation adaptée pour le trouble de malabsorption des graisses

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

Chez les nourrissons, l’immaturité du sphincter œsophagien inférieur ainsi que sa relaxation inappropriée peuvent entraîner des régurgitations. Celles-ci surviennent juste après le boire ou un peu plus tard, et leur fréquence varie d’un nourrisson à un autre. Elles sont considérées comme normales lorsque l’état général du nourrisson, son humeur et sa croissance ne sont pas affectés. Les régurgitations sont réduites vers six mois et cessent habituellement entre 9 et 12 mois4. Quant au RGO, il peut être associé à des malaises se manifestant par une irritabilité, des pleurs excessifs et un refus de s’alimenter. S’il est important, il peut aussi causer un retard pondéral et des complications digestives et respiratoires4,18.

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Une consultation médicale est nécessaire s’il y a vomissements fréquents ou en jet, hématémèse ou sang dans les régurgitations, modification des selles, manifestations extradigestives, retard pondéral ou refus de s’alimenter pour une période prolongée.

Les traitements pharmacologiques (IPP et anti-H2) sont utilisés, sous avis médical, dans le RGO compliqué18.

Dans le cas de RGO léger, les mesures non pharmacologiques sont priorisées.

Bien que l’épaississement du lait ne diminue pas le reflux, il peut aider à réduire les régurgitations. Il est possible d’utiliser les préparations commerciales épaissies ou encore d’ajouter des céréales de riz (5 mL dans 30 mL de lait)19. Également, les préparations commerciales fortement hydrolysées peuvent être tentées si une intolérance aux protéines bovines est suspectée18.

Il est recommandé d’éviter les mouvements brusques après les boires, de réduire la quantité de lait et d’en augmenter la fréquence, de faire faire le rot au bébé durant et après le boire, et d’éviter de l’asseoir directement une fois qu’il a bu20. Avant l’âge de six mois, il faut éviter de le coucher sur le ventre en raison du risque de mort subite du nourrisson même si cela soulage ses symptômes de RGO. Enfin, l’élévation de la tête du lit n’a pas montré d’efficacité chez les nourrissons20.

Coliques

Les coliques sont des épisodes bénins paroxystiques de pleurs inconsolables, sans cause apparente, chez les nourrissons en bonne santé21. Elles affectent 10 à 40 % des nourrissons, avec un pic à six semaines et une incidence comparable entre ceux allaités ou non; elles finissent par se résorber d’elles-mêmes vers l’âge de trois à six mois21.

Chez certains enfants nourris aux préparations commerciales, le lait d’origine bovine semble être une cause de coliques22. La cause est méconnue : la modification de la flore intestinale, l’inflammation intestinale, l’usage de tabac chez la mère, l’intolérance au lactose ou l’allergie au lait de source bovine figurent parmi les causes suspectées21.

Un nourrisson présentant les caractéristiques suivantes est susceptible de souffrir de coliques : n pleure plus de trois heures par jour; n pleure plus de trois jours par semaine pendant au moins trois semaines; n aucun retard pondéral associé.

Par contre, en présence de distension abdominale, de fièvre ou de léthargie, une consultation médicale à l’urgence s’impose21.

Les nourrissons pleurent beaucoup depuis leur naissance jusqu’à trois mois. Les pleurs atteignent un sommet vers six à huit semaines et diminuent par la suite5. Ainsi, un nourrisson dont les pleurs débutent après huit semaines doit être adressé à son médecin.

Par ailleurs, les pleurs persistants peuvent parfois provoquer de la frustration chez certains parents, les amenant à secouer leur enfant. Si le pharmacien suspecte qu’un bébé a été secoué, il faut diriger les parents à l’urgence. Un bébé qui a été vigoureusement secoué peut présenter de l’irritabilité, voire des symptômes plus graves (léthargie, somnolence, perte de conscience). Le pharmacien doit questionner, rester à l’affût des symptômes laissant présager ce syndrome et diriger les parents vers un centre de soutien en vue de mieux comprendre les pleurs de leur enfant. Si la situation l’exige, il doit contacter le service d’urgence, soit la Direction de la protection de la jeunesse (DPJ).

Notons que les coliques sont un diagnostic d’exclusion. Ainsi, tant que les autres causes organiques potentielles ne sont pas examinées, la prise en charge du nourrisson qui pleure ne peut s’effectuer en officine.

En ce qui concerne les mesures non pharmacologiques, on manque de preuves concernant leur efficacité. Promenade en voiture, contact peau à peau, massages de l’abdomen et rédaction d’un journal de coliques sont autant de mesures peu coûteuses pouvant être conseillées, à condition de les essayer dans un intervalle de temps raisonnable, car une aggravation des coliques peut survenir pendant que les parents y ont recours.

Il est également important de rassurer les parents sur la nature bénigne et autorésolutive du problème21. Certaines sources suggèrent que les mères qui allaitent puissent essayer un régime hypoallergène (sans produits laitiers, œufs, arachides, noix, soya, blé et poisson) pendant deux semaines, puisqu’il est associé à un certain bénéfice chez un petit nombre > Québec Pharmacie

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> de nourrissons. Chez ceux nourris aux préparations commerciales, une substitution pour une préparation à protéines fortement hydrolysées est envisageable. Celles à base de soya (allergène) sont à éviter, surtout si les coliques sont secondaires à une allergie aux protéines bovines23. Les données probantes ne suggèrent pas l’usage de lactase et sont insuffisantes pour inciter à l’usage de pré/probiotiques chez les bébés nourris aux préparations commerciales23. Par contre, l’usage de cinq gouttes DIE de Lactobacillus reuteri DSM 17938 (BioGaia ProTectisMD) représente un bénéfice pour les bébés allaités21.

Des produits à base de siméthicone sont sécuritaires, mais leur efficacité s’est avérée douteuse. Leur usage n’est donc pas recommandé. Par ailleurs, il n’y a pas de données probantes concernant l’efficacité de l’eau contre les coliques (eau de rogne, ou gripe water), mélange de plantes et de racines, à diminuer l’incidence des coliques21.

Lait maternel et préparations commerciales pour nourrissons

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La composition du lait maternel varie non seulement d’une tétée à l’autre, mais aussi au courant de l’allaitement, en fonction des besoins du bébé. Quatre semaines après l’accouchement, la valeur nutritionnelle se stabilise et c’est d’ailleurs ce profil que les compagnies de lait tentent de mimer24.

Le choix d’une préparation repose sur CONSEILS AUX PATIENTS l’âge du nourrisson, la source, la valeur thérapeutique recherchée et la formulation.

Eczéma ou pas, le pharmacien doit encourager les parents à maintenir une bonne hydratation de la peau de leurs enfants.

Par ailleurs, sur le plan nutritif, les préparations sont assujetties au contrôle Pour prévenir une dermatite du siège, il est important de changer fréquemment les couches du nourrisson, d’éviter d’utiliser des lingettes humides jetables parfumées et de prioriser les strict de Santé Canada et sont donc toutes débarbouillettes tièdes. jugées adéquates. En outre, elles sont Si le nourrisson a des plaques graisseuses sur la tête, encourager les parents à ramollir les suffisamment enrichies en vitamine D25. croûtes avec un shampoing doux ou une huile minérale, puis à passer une brosse à cheveux De façon générale, il est recommandé de souple afin de les enlever. choisir des préparations enrichies en fer, Différents produits sont en vente libre pour l’hygiène nasale et doivent être adaptés à l’âge afin de prévenir l’anémie. Par ailleurs, il du nourrisson. existe des préparations épaissies, idéales Des mesures pharmacologiques et non pharmacologiques peuvent aider à diminuer la pour les cas de régurgitation. sensation d’inconfort associée à la poussée dentaire et à assurer une bonne hygiène buccale.

En ce qui concerne les préparations du Afin de remédier à la constipation et au RGO léger, les mesures non pharmacologiques sont deuxième âge, elles sont adaptées aux encouragées et priorisées. nourrissons d’au moins six mois, mais La vaccination contre le rotavirus est le meilleur moyen de protection contre la non nécessaires. En effet, un nourrisson gastroentérite et ses complications. peut poursuivre la précédente La prise en charge des coliques passe avant tout par une consultation chez le médecin, préparation jusqu’à l’introduction du lait comme c’est un diagnostic d’exclusion. de vache. Le tableau III compare les principales préparations commerciales sur le marché.

Conclusion

Le pharmacien communautaire fait souvent face à des questionnements entourant la santé des nourrissons. La prise en charge de ces patients peut être complexe et demande souvent une consultation médicale. Toutefois, les parents vont souvent recourir, sans encadrement, à des remèdes maison ou à des produits en vente libre qui peuvent présenter des risques pour la santé de leur nourrisson, ou tout simplement être inefficaces. Les principaux conseils de la prise en charge d’un nourrisson sont repris dans l’encadré Conseils aux patients.

Comme on a pu le constater tout au long de cet article, l’impact du pharmacien auprès de cette tranche d’âge est significatif. En tant qu’intervenant de première ligne, il peut non seulement diminuer la fréquence des consultations médicales non nécessaires, mais aussi soulager les symptômes de ses patients plus rapidement, et ce, même quand une consultation médicale s’impose par la suite. Il est toutefois important que le pharmacien reste à l’affût des signaux d’alarme, à plus forte raison chez cette population vulnérable. n

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Pierre-Marc Gervais et Philip Morgan. >

Les références en gras indiquent au lecteur les références principales de l’article, telles que choisies par les auteures.

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Répondez à ces questions en vous rendant sur ·ca Accréditation valide du 1er avril 2021 au 30 avril 2022

1.

Donne : 3 h 15 N° d’accréditation : 8539

2.

3.

4.

Concernant la dermatite séborrhéique, lequel des choix suivants est vrai ? n

Il faut adresser le nourrisson à un médecin si l’affection persiste au-delà de l’âge de trois mois.

n

Retirer les croûtes sur la tête du nourrisson peut être dangereux pour lui.

n

Le shampoing au kétoconazole est recommandé en première ligne pour traiter l’affection chez les nourrissons (< 2 ans).

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L’affection est caractérisée par des plaques érythémateuses graisseuses et jaunâtres, particulièrement dans les régions riches en glandes sébacées (cuir chevelu, oreille, visage, plis de la peau).

Concernant l’hygiène nasale chez le nourrisson, lequel parmi les énoncés suivants est vrai ? n

L’irrigation avec bouteille peut être utilisée chez les enfants de moins de deux ans.

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La solution saline pour irrigation est préparée à l’aide d’eau bouillie refroidie et de sel uniquement.

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La fréquence d’irrigation dépend de l’âge du nourrisson, de son état et de la saison de l’année.

n

L’irrigation nasale et l’aspiration nasale sont deux interventions semblables. Par conséquent, elles peuvent se faire à l’aide du mouche bébé.

Concernant la gastroentérite chez le nourrisson, quel énoncé parmi les suivants est faux ? n

La principale cause est le rotavirus, et la vaccination représente le meilleur moyen de protection contre l’infection et ses complications.

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Bien qu’un épisode de gastro-entérite dure habituellement 48 heures, les selles molles peuvent persister jusqu’à 10 jours.

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Afin de réduire la fréquence des diarrhées, il est possible de recommander du lopéramide 4 mg stat puis 2 mg après chaque selle aux nourrissons de plus de six mois.

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Les recettes maison de solutions de réhydratation orale sont à éviter en raison du risque d’erreurs lié à la préparation.

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Une consultation médicale est nécessaire dans le cas suivant : âge < 6 mois, vomissements persistants (> 6 heures), douleur abdominale importante, fièvre persistante (> 24-48 heures), sang dans les selles ou dans les vomissements, réhydratation impossible ou signes de grave déshydratation.

Pour un nourrisson dont le frère aîné a une allergie confirmée aux protéines bovines, quel serait le meilleur choix, pour un premier essai, parmi ces préparations commerciales: n

Pur Amino A+MD

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Nestlé Bon Départ plusMD

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mars – avril 2021

Québec Pharmacie

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Le Conseil canadien de l’éducation continue en pharmacie a accordé 1,25 unité de FC à cette leçon. CCECP No 1329-2021-3147-I-P

Obj c f À l’issue de cette leçon de formation continue, les participants devraient être mieux à même de : 1. Examiner la prévalence de la grippe et le taux de vaccination chez les adultes 2. Décrire dans quelle mesure la dérive et la cassure antigéniques ont une incidence sur l’efficacité du vaccin antigrippal 3. Comparer et exposer les différences entre la production sur œufs et la production sur culture cellulaire des vaccins antigrippaux et l’efficacité qui en résulte 4. Passer en revue les vaccins antigrippaux issus de la culture cellulaire actuellement disponibles au Canada et les avantages potentiels par rapport aux vaccins antigrippaux à base d’œufs.

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1. Après avoir lu attentivement cette leçon, étudiez chaque question, puis choisissez la réponse qui vous semble correcte. Répondez en ligne sur eCortex.ca.

2. Une note d’au moins 70 % est nécessaire pour réussir cette leçon (7 bonnes réponses sur 10).

3. Remplissez le formulaire de commentaires pour cette leçon sur eCortex.ca.

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DIVULGATION Les auteurs et les réviseurs scientifiques de cette leçon de FC ont déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêts réel ou potentiel avec le commanditaire.

Dans le présent document, les mots de genre masculin appliqués aux personnes désignent les hommes et les femmes.

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La grippe (influenza) est une maladie respiratoire causée principalement par les virus grippaux A et B(1). Parmi ces virus, les virus de la grippe de type A provoquent une maladie plus grave(2). Les virus de la grippe A se distinguent par les antigènes glycoprotéiques sur la surface cellulaire - hémagglutinine (H) et neuraminidase (N). Au total, 14 protéines H et 9 protéines N ont été identifiées; cependant, seules les protéines H1, H2, et H3 et N1, et N2 ont été isolées chez les humains(2). Les virus de la grippe B se distinguent par des lignées et des souches, les lignées comprenant B/Yamagata et B/ Victoria. Les symptômes de la grippe, qui durent généralement de sept à dix jours, comprennent l’apparition soudaine de maux de tête, de frissons et de toux, suivis rapidement de fièvre, d’une perte d’appétit, de douleurs musculaires et de fatigue(2).

Chez certaines personnes, la grippe peut évoluer en pneumonie et peut aggraver des affections chroniques telles que les maladies cardiaques et pulmonaires(2,3). Le risque d’infection par la grippe peut être réduit par une combinaison d’habitudes saines (par exemple, se laver les mains, éviter le contact avec les personnes infectées) et l’in-

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jection du vaccin annuel contre la grippe.

Les facteurs de risque d’effets indésirables de la grippe sont résumés dans le tableau 1.

Au niveau mondial, le taux d’attaque de la grippe est estimé à 5 à 10 % pour les adultes et à 20 à 30 % pour les enfants(1). Au cours de la saison grippale 2019-2020, plus de 55 000 détections de grippe en laboratoire ont été signalées au Canada(4); toutefois, il est important de noter que ces chiff res sont souvent sous-estimés, car tous les cas de syndrome grippal ne bénéficient pas de soins médicaux ou de tests de diagnostic. En moyenne, la grippe est à l’origine d’environ 12 200 hospitalisations et 3 500 décès par an au Canada(1). Au moment de la publication, les infections grippales ont été exceptionnellement faibles pour la saison grippale 2020-2021(5), probablement en raison des mesures de distanciation physique et des autres mesures d’hygiène mises en place pour réduire le risque de transmission de la COVID-19; toutefois, la vaccination contre la grippe reste recommandée pour réduire la pression sur les ressources du système de santé et la possibilité de co-infection.

L’Agence de la santé publique du Canada a fi xé un objectif de couverture vaccinale de 80 %, en particulier pour les personnes de plus de 65 ans, les personnes âgées de 18 à 64 ans souff rant de maladies chroniques et les travailleurs de la santé(6). Si les taux de vaccination des personnes âgées de 65 ans ou plus sont proches de cet objectif (70 %), le taux global de vaccination des adultes pour la saison 2018-2019 a été estimé à 42 %, les femmes étant plus nombreuses à se faire vacciner que les hommes (47 % contre 37 %, respectivement)(7). La vaccination des personnes appartenant à des groupes à haut risque, tels que les personnes âgées et les jeunes enfants, est particulièrement impor-

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TABLEAU 1 Facteurs de risque de complications ou d’hospitalisations liées à la grippe(1)

• Grossesse • Troubles cardiaques ou pulmonaires • Diabète sucré et autres maladies cardiovasculaires • Cancer, maladies ou traitement causant une immunosuppression • Maladie rénale • Anémie ou hémoglobinopathie • Affections neurologiques ou troubles neurodéveloppementaux (y compris les crises d’épilepsie) • Obésité morbide (IMC ≥40) • Enfants recevant un traitement de longue durée aux salicylates (par exemple, acide acétylsalicylique) • Résidents de centres d’hébergement et de soins de longue durée ou d’autres établissements de soins chroniques • Adultes ≥ 65 ans • Enfants < 59 mois • Autochtones

tante pendant les saisons grippales dominées par la souche H3N2, car elle tend à entraîner une maladie plus grave et est associée à des taux de mortalité élevés(8,9).

Dérive antigénique, cassure antigénique et autres facteurs contribuant à l’efficacité des vaccins antigrippaux En février de chaque année, l’Organisation mondiale de la Santé publie ses recommandations concernant la composition des vaccins antigrippaux pour l’hémisphère Nord(1,10). Une reformulation annuelle du vaccin est nécessaire pour tenir compte des mutations et des changements dans les souches en circulation, avec des recommandations basées à la fois sur les souches actuellement en circulation et sur celles susceptibles de présenter un risque lors de la prochaine saison grippale(11).

La dérive antigénique fait référence à des changements mineurs dans les glycoprotéines H et N qui sont associées aux épidémies annuelles habituelles, et c’est la raison pour laquelle les vaccins antigrippaux doivent être reformulés chaque année(12). Les changements dus à la dérive antigénique peuvent être relativement faibles, lorsque les virus conservent des propriétés antigéniques similaires. Les anticorps contre un virus peuvent parfois rester efficaces contre le virus suite à une dérive antigénique (c’est-à-dire une protection croisée)(12). Cependant, des dérives antigéniques additionnelles ou des mutations significatives de la protéine H à un endroit clé peuvent également se produire, ce qui rend la protection croisée impossible. La cassure antigénique

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TABLEAU 2

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Comparaison de la dérive antigénique et de la cassure antigénique

Propriété / Caractéristique

Dérive antigénique

Cassure antigénique

Nature de la modification des protéines H ou N

Mineure

Majeure, brusque

Potentiel de protection croisée

Possible

Peu probable

Fréquence

Plus fréquente

Moins fréquente

Types de virus grippaux touchés

Virus grippaux de type A et B

Virus grippaux de type A seulement

Conséquences

Nécessité de reformuler chaque année le vaccin antigrippal

Risque de pandémie

fait référence à un changement brusque et majeur d’un virus grippal qui peut donner naissance à de nouvelles protéines H et/ou N, contre lesquelles les humains n’ont aucune immunité. La cassure antigénique peut provoquer des pandémies, comme la pandémie de grippe A (H1N1) de 2009(12).

La dérive antigénique est plus fréquente que la cassure antigénique et affecte à la fois les virus de la grippe A et B, alors que la cassure antigénique est moins fréquente et n’affecte que les virus de la grippe A(12). Par conséquent, seuls les virus de la grippe A sont connus pour provoquer des pandémies(2,12). Ces propriétés sont résumées dans le tableau 2.

La dérive et la cassure antigéniques peuvent également avoir une incidence sur l’efficacité du vaccin contre la grippe, qui varie chaque année(13). De 2004 à 2019, l’efficacité globale du vaccin antigrippal au Canada a été en moyenne de 51,3 % (ET 17,8 %)(13). L’efficacité du vaccin peut varier selon le sous-type de virus, une analyse sur la période 2004-2015 ayant montré que l’efficacité du vaccin spécifiquement contre la souche H3N2 n’était que de 33 %(14).

En outre, des caractéristiques individuelles telles que l’âge et le fonctionnement du système immunitaire peuvent avoir une incidence sur l’efficacité du vaccin au niveau du patient. Comme un système immunitaire qui fonctionne bien est nécessaire pour que l’organisme produise une réponse anticorps appropriée après la vaccination, des conditions d’immunodépression ou d’immunosénescence (affaiblissement de la fonction du système immunitaire associé au vieillissement) peuvent réduire l’efficacité de la vaccination(15-17). C’est pour ces raisons que des vaccins à forte dose (contenant 4 fois plus d’antigènes que la dose standard) et avec adjuvant (contenant une substance qui améliore la reconnaissance d’un antigène par l’organisme et la réponse à celui-ci) ont été mis au point à l’intention de ces populations(1).

Enfin, comme nous le verrons plus loin, les mutations au cours du processus de fabrication peuvent avoir un impact négatif supplémentaire sur l’efficacité des vaccins.

Fabrication des vaccins à partir d’œufs Depuis les années 1940, les vaccins antigrippaux sont produits à partir d’œufs de poules embryonnés(18). À la date de la publication de cette leçon, à l’exception du vaccin sur culture cellulaire dont il sera question plus loin, tous les produits de vaccination contre la grippe actuellement commercialisés au Canada sont fabriqués avec des œufs(1). La production de vaccins antigrippaux sur œufs pose un certain nombre de problèmes : • Délai de livraison des œufs – Le virus de la grippe se multiplie au moyen d’œufs fécondés âgés de 9 à 12 jours, lesquels sont incubés pendant 2 à 3 jours à mesure que le virus se multiplie(19). Un nombre important d’œufs doit être mis à la disposition des fabricants chaque année au moment de la production du vaccin, la taille d’un lot qu’un fabricant peut produire étant limitée par le nombre d’œufs qu’il peut obtenir, inoculer et incuber(19). La capacité d’acquérir suffisamment d’œufs pour fabriquer des millions de doses de vaccin peut limiter la capacité d’un fabricant à augmenter sa production en cas de demande accrue(20).

• Fiabilité et qualité de l’approvisionnement en œufs – Des éclosions de grippe aviaire (oiseaux) se produisent, ce qui peut avoir une incidence sur la fiabilité et la qualité des œufs disponibles pour la production de vaccins antigrippaux(21).

• Les défis de la réplication de certains virus de la grippe – Certaines souches de grippe A (par exemple, certaines souches H3N2) ne se reproduisent pas bien dans les œufs de poule embryonnés(22-23).

• Mutations – Des mutations de l’hémagglutinine ont été observées dans les virus de la grippe multipliés dans les œufs, ce qui pourrait contribuer à réduire l’efficacité du vaccin(24-25).

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FIGURE 1

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Processus de fabrication des vaccins sur culture cellulaire

Composition des vaccins antigrippaux recommandée par l’Organisation mondiale de la santé

Virus passés dans la lignée cellulaire MDCK

Virus à haut rendement sélectionnés comme virus vaccinaux candidats (VVC)

Fabrication des vaccins sur culture cellulaire Pour surmonter certaines des limites associées à la production de vaccins antigrippaux sur œufs, la réplication des virus de la grippe dans les cellules de mammifères, d’insectes et de plantes a été étudiée. Un vaccin antigrippal recombinant produit sur cellules d’insectes (Flublok®) est commercialisé aux États-Unis, mais il n’est pas disponible au Canada(26), et un vaccin à base de plantes est en cours d’examen par Santé Canada(27). Actuellement, un seul vaccin antigrippal produit sur culture cellulaire est homologué au Canada – Flucelvax Quad®. En tant que vaccin antigrippal inactivé, quadrivalent et produit sur culture cellulaire, son nom abrégé, IIV4-cc (pour inactivated influenza vaccine that is quadrivalent and cell culture-based), sera utilisé pour désigner ce produit dans la suite de cet article.

La fabrication de l’IIV4-cc est brièvement illustrée à la figure 1. Premièrement, l’Organisation mondiale de la Santé fait des recommandations concernant la composition des vaccins produits sur œufs et sur cellules pour la prochaine saison de la grippe(28). Ces virus sont ensuite multipliés (c’est-à-dire répliqués) dans des cellules, celles à haut rendement étant sélectionnées comme virus vaccinaux candidats (VVC), lesquels sont envoyés aux fabricants de vaccins. Le fabricant les multiplie et isole et purifie les antigènes. Ce processus est effectué séparément pour chacune des 4 souches présentes dans le vaccin quadrivalent, puis les antigènes de chacune des 4 souches sont mis en commun pour créer le produit final(29). Comme ce processus se déroule dans un système aseptique fermé, des antibiotiques et des conservateurs ne sont pas nécessaires pour maintenir la stérilité pendant la fabrication(30).

La lignée cellulaire mammalienne utilisée pour la multiplication des virus est la lignée cellulaire MDCK (Madin-Darby Canine Kidney). Comme son nom l’indique, ces cellules ont été prélevées sur une source canine en 1958; toutefois, il

VVC fournis au fabricant

Virus multipliés et antigènes purifiés pour chaque souche

Souches combinées pour créer un vaccin quadrivalent

est important de noter que, en tant que lignée cellulaire continue, ces cellules sont maintenant capables de se répliquer dans un milieu de culture. Les patients peuvent être rassurés sur le fait qu’aucune récolte de cellules de chiens n’a lieu aujourd’hui et qu’aucun produit animal n’est utilisé dans le milieu de culture(20).

La lignée cellulaire MDCK présente l’avantage supplémentaire de pouvoir cultiver efficacement une grande variété de souches grippales, ce qui permet de surmonter un problème de fabrication lors de l’utilisation d’œufs(30).

Risque de mutation avec les vaccins antigrippaux à base d’œufs par rapport aux vaccins produits sur cultures cellulaires Pour pouvoir fabriquer un vaccin antigrippal dans des œufs, le virus grippal doit être capable d’infecter les cellules aviaires en se liant d’abord à un récepteur cellulaire. Les récepteurs des cellules aviaires diff èrent des récepteurs humains; par conséquent, une adaptation est nécessaire pour qu’un virus de la grippe humaine puisse infecter une cellule aviaire(31). Cette adaptation se produit dans une région antigénique distincte du virus de la grippe(32), ainsi, dans le processus de cette adaptation dans les œufs, des mutations peuvent se produire, lesquelles affectent les antigènes qui sont finalement contenus dans le vaccin par rapport au virus vaccinal candidat basé sur les recommandations de l’OMS. On peut donc s’attendre à ce que toute modification des antigènes viraux composant le vaccin antigrippal ait un impact négatif sur l’efficacité du vaccin(32). La multiplication dans les œufs peut donc contribuer à une diminution de l’efficacité du vaccin, même lorsqu’il n’y a pas de décalage entre les recommandations de l’OMS et les souches grippales en circulation. On pense que la multiplication du virus de la grippe humaine dans des cellules de mammifères plutôt que dans des cellules aviaires réduit ce risque de mutation(31-32).

Une étude rétrospective portant

sur 16 saisons grippales (2002/2003 à 2017/2018) a examiné la similitude antigénique des virus grippaux multipliés dans les œufs et dans les cellules, pour chaque saison grippale par rapport aux virus en circulation dans l’environnement(33). Si l’étude n’a révélé aucune différence de similitude antigénique entre les virus multipliés dans les œufs et dans les cellules et les virus en circulation pour les souches A/H1N1 et B/Yamagata, des différences significatives ont été relevées pour les souches A/H3N2 et B/Victoria.

Dans les deux cas, un meilleur alignement avec les souches en circulation a été observé parmi les virus multipliés dans les cellules de mammifères plutôt que dans les œufs(33). Plus précisément, un mauvais alignement entre les virus en circulation et les virus vaccinaux a été observé pour 55 % des saisons grippales pour les virus multipliés dans les œufs, contre 4 % pour les virus multipliés dans les cellules. Cela suggère que les souches A/H3N2 et B/Victoria pourraient être particulièrement sensibles aux mutations de la glycoprotéine hémagglutinine sur des sites antigéniquement significatifs lorsqu’elles sont multipliées dans des œufs.

Immunogénicité et réactogénicité de l’IIV4-cc L’immunogénicité d’un vaccin fait référence à sa capacité à provoquer une réponse immunitaire(34). Pour les vaccins antigrippaux, cela peut être mesuré de plusieurs façons, le plus souvent à l’aide du test d’inhibition de l’hémagglutination ou du test de neutralisation du virus, qui permettent de quantifier la réponse des anticorps de l’organisme après la vaccination(35).

Le premier vaccin antigrippal produit sur cellules était un vaccin trivalent commercialisé en Europe et aux États-Unis en 2012(36). La formule trivalente dispose de preuves issues d’essais cliniques démontrant des profi ls d’efficacité et d’innocuité similaires à ceux du vaccin trivalent à base d’œufs, dépassant les normes minimales fi xées par le Center for Biologics Evaluation and Research et le Comité des médicaments à usage humain(37-39).

Bien qu’aucune étude d’efficacité n’ait été menée à ce jour pour comparer directement le vaccin quadrivalent IIV4-cc aux vaccins standard dérivés d’œufs, le vaccin IIV4-cc a été comparé au vaccin trivalent dérivé de cellules (décrit ci-dessus) dans le cadre de deux études pivots - l’une portant sur des adultes âgés de 18 ans et plus(36), et l’autre sur des enfants

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âgés de 4 à 18 ans(40). Les critères d’exclusion étaient la fièvre (supérieure ou égale à 38 ºC) dans les 3 jours précédant la vaccination, une maladie grippale ou une vaccination au cours des 6 mois précédents, une immunodéficience connue ou suspectée, la prise d’immunosuppresseurs au cours des 6 mois précédents, et la grossesse ou l’allaitement. Dans ces essais randomisés et en double aveugle, le vaccin IIV4-cc a été comparé à deux vaccins trivalents produits sur cellules qui différaient en termes de souche de grippe B contenue dans chacun (l’un contenait une souche de la lignée B/Yamagata, tandis que l’autre contenait une souche de la lignée B/Victoria)(41). L’objectif de ces études était d’évaluer la non-infériorité du vaccin IIV4-cc par rapport aux vaccins trivalents de comparaison, 22 jours après la vaccination. Dans les deux études, IIV4-cc a satisfait aux critères de non-infériorité pour les 4 souches vaccinales.

Les études ci-dessus ont également évalué la réactogénicité du vaccin, en d’autres termes, l’incidence des effets indésirables locaux ou systémiques attendus associés au vaccin. Les effets indésirables dans les 7 jours suivant la vaccination ont été signalés le plus souvent chez les enfants âgés de 9 à moins de 18 ans (71 %), suivis des adultes âgés de 18 à moins de 65 ans (62 %) et des adultes âgés de 65 ans et plus (41 %) participants. Ces taux ne différaient pas de manière significative entre les vaccins quadrivalents ou trivalents étudiés(41). Les effets indésirables les plus fréquents étaient la douleur au point d’injection et les maux de tête, d’autres effets indésirables se produisant à une fréquence supérieure ou égale à 10 %, notamment la fatigue, la myalgie, l’érythème au point d’injection et l’induration au point d’injection(41). La fièvre (définie comme une température corporelle supérieure ou égale 38 degrés Celsius) a été signalée chez 0,5 % des adultes et 3 % des enfants, sans différence notable entre les vaccins trivalents et quadrivalents(41). Ce profi l d’effets indésirables est similaire à celui des vaccins antigrippaux issus d’œufs(42-43).

En résumé, si l’IIV4-cc n’a pas été directement comparé aux vaccins antigrippaux trivalents ou quadrivalents produits sur œufs jusqu’à présent, il s’est avéré avoir des propriétés similaires à celles d’un vaccin antigrippal trivalent produit sur cellules, dont l’immunogénicité et la réactogénicité ont été précédemment démontrées comme étant similaires à celles des vaccins trivalents

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TABLEAU 3

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Efficacité absolue des vaccins produits sur cultures cellulaires et sur œufs(45) Vaccin produit sur culture cellulaire

Vaccin produit sur œufs

Grippe A

31,7 % (IC 95 % - 18,7 à 42,6 %)

20,1 % (IC 95% - 14,5 à 25,4 %)

Grippe B

40,9 % (IC 95% - 30,0 à 50,1 %)

9,7 % (IC 95% - 3,5 à 15,6 %)

à base d’œufs. On peut donc en déduire que l’IIV4-cc devrait avoir un profi l d’efficacité et d’innocuité similaire à celui des vaccins antigrippaux trivalents produits sur œufs.

Données sur l’efficacité réelle des vaccins antigrippaux produits sur des cultures cellulaires Alors que les essais cliniques évaluent l’efficacité du vaccin, les études d’observation menées dans des conditions « réelles » évaluent l’efficacité du vaccin (EV)44, y compris l’impact sur le syndrome grippal, la grippe confirmée en laboratoire ou l’hospitalisation liée à la grippe.

Deux études ont signalé l’efficacité du vaccin spécifiquement chez les personnes âgées de 4 à 64 ans, chacune étudiant un échantillon d’environ 3 millions de personnes aux États-Unis à partir des dossiers médicaux de la saison grippale 2017-2018(45-46). La première étude, menée parmi les membres du Kaiser Permanente Northern California, a examiné le risque de grippe A et B confirmée en laboratoire entre les personnes vaccinées et non vaccinées. Sur le million d’individus vaccinés (environ), 91,7 % ont été vaccinés avec un vaccin trivalent ou quadrivalent produit sur œufs, les 8,3 % restants ayant reçu le vaccin quadrivalent produit sur cellules(45). Les résultats de cette étude sont résumés au tableau 3.

La deuxième étude a comparé le vaccin IIV4-cc au vaccin quadrivalent produit sur œufs pour les hospitalisations et les visites aux urgences(46). L’efficacité relative du vaccin, favorisant le vaccin produit sur cellules plutôt que celui produit sur œufs pour chaque résultat, était : • 14,4 % pour les hospitalisations/ visites aux urgences liées à la grippe (p<0,0001) • 11,8 % pour les hospitalisations toutes causes confondues (p<0,0001) • 4,2 % pour les hospitalisations/visites au urgences pour pneumonie (p=0,09) • 8,3 % pour les hospitalisations/visites au urgences pour asthme/BPCO/bronchite (p<0,0001) • 6,9 % pour les autres hospitalisations/ visites au urgences pour problèmes respiratoires (p<0,0001) L’étude Allscripts a évalué l’efficacité de l’IIV4-cc par rapport au vaccin qua-

drivalent produit sur œufs, administré à 92 187 et 1 261 675 patients âgés de 4 ans et plus, respectivement(47). Le résultat intéressant de cette étude est le syndrome grippal (SG), en utilisant les codes des diagnostics des consultations en soins primaires. L’EV relative (le pourcentage de réduction du SG pour les personnes vaccinées avec le vaccin IIV4-cc par rapport au vaccin quadrivalent produit sur œufs), après ajustement en fonction de l’âge, du sexe, de l’état de santé, des comorbidités et de la région géographique, était de 36,2 % (IC 95 %, 26,1 % - 44,9 %), en faveur du vaccin IIV4-cc.

Enfin, deux études de cohorte rétrospectives ont évalué l’incidence du vaccin sur les hospitalisations, en particulier chez les bénéficiaires de l’assurance maladie âgés de 65 ans et plus, au cours des saisons grippales 2017-2018 et 20182019(48-49). Alors que l’étude 2017-2018 a trouvé une EV relative de 10 % (IC 95 %, 7 % - 13 %) en faveur du vaccin produit sur cellules par rapport aux vaccins quadrivalents produits sur œufs, l’étude 2018-2019 n’a pas trouvé de différence significative en termes d’EV relative entre les vaccins produits sur cellules et sur œufs (EVr 2,5 %, IC 95 % - 2,4 à 7,3 %).

Disponibilité du produit IIV4-cc et indications pour la saison grippale 2020-2021 Le seul produit IIV4-cc actuellement disponible au Canada est un vaccin antigrippal quadrivalent inactivé, sous-unitaire. Pour la saison grippale 2020-2021 dans l’hémisphère Nord, la composition recommandée pour les vaccins antigrippaux quadrivalents produits sur cellules est la suivante : • Virus A(H1N1)pdm 09 : A/Hawaii/70/ 2019 • Virus A(H3N2) : A/Hong Kong/45/2019 • Virus B (lignée Victoria) : B/Washington/02/2019 • Virus B (lignée Yamagata) : B/Phuket/ 3073/2013 Il est important de noter que différentes souches sont recommandées par l’Organisation mondiale de la Santé pour les vaccins fabriqués sur cellules et sur œufs, en raison des limitations liées à la production; toutefois, les souches sont sélectionnées pour avoir des propriétés similaires(28).

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Étude de cas : Voici Serena Serena est une femme de 31 ans qui n’a jamais été vaccinée contre la grippe. Elle s’interroge sur l’efficacité du vaccin, car elle a entendu dire qu’il pourrait y avoir une mauvaise adéquation entre les vaccins, et sa tante a eu la grippe malgré le fait qu’elle ait été vaccinée. Serena demande si tous les vaccins ont la même efficacité et s’ils présentent tous un risque de non-concordance. Comment pouvez-vous répondre?

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Le vaccin IIV4-cc est indiqué pour les personnes âgées de 9 ans et plus(50), et contient 15 μg de chacune des quatre souches de virus incluses (total de 60 μg).

Actuellement, il n’est commercialisé au Canada que sous la forme d’une seringue préremplie(51), qui ne contient ni antibiotiques ni conservateurs(52). Sous forme de suspension, il doit être agité avant utilisation et est administré en une seule dose intramusculaire de 0,5 ml, de préférence dans le muscle deltoïde(52). Comme il n’est pas produit à partir d’œufs, il n’est pas susceptible de contenir des traces de protéines d’œufs. Sa seule contre-indication est l’hypersensibilité à l’un des composants du vaccin.

Le Comité consultatif national de l’immunisation a estimé que l’IIV4-cc est immunogène, efficace et sûr, et déclare qu’il « peut être considéré parmi les vaccins antigrippaux quadrivalents proposés aux adultes et aux enfants de 9 ans et plus, pour leur vaccination annuelle contre la grippe »(50). Les lecteurs doivent noter que pour la saison grippale 20202021, la mention de ce vaccin ne figure pas dans la déclaration plus générale sur les vaccins antigrippaux, car cette déclaration a été élaborée avant que l’IIV4-cc ne reçoive l’autorisation de mise sur le marché au Canada. Les informations du CCNI spécifiques à l’IIV4-cc se trouvent plutôt dans une déclaration complémentaire, disponible en ligne(50).

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Serena peut être informée que les souches incluses dans le vaccin de chaque année sont basées sur les souches en circulation observées l’année précédente et sur les prévisions des souches susceptibles de circuler cette année. Par conséquent, il y a toujours un risque que ces prévisions ne correspondent pas à la réalité. Ce risque existe pour tous les vaccins antigrippaux puisqu’en février, l’Organisation mondiale de la Santé détermine les souches contre lesquelles tous les vaccins doivent protéger. Même en cas d’incompatibilité, la vaccination est toujours recommandée, car les personnes vaccinées ont tendance à contracter des maladies moins graves que celles qui n’ont pas été vaccinées(53). Toutefois, outre le risque d’inadéquation au stade de la planification, il existe également un risque de mutation du virus lorsque les vaccins antigrippaux sont fabriqués à partir d’œufs. Ce risque de mutation est plus faible pour un nouveau vaccin fabriqué à partir de cellules de mammifères autres que des œufs. Il présente un profil d’effets secondaires similaire à celui d’autres vaccins antigrippaux et pourrait être plus efficace contre les virus en circulation, car les mutations qui peuvent se produire lors de la production de vaccins sur œufs se sont avérées moins fréquentes avec ce nouveau vaccin. Dans les provinces où le vaccin n’est pas pris en charge, le coût du vaccin doit être discuté avec le patient (au moment de la publication, le coût d’acquisition était d’environ 25 $, sans compter la marge bénéficiaire et les frais d’administration, le cas échéant).

Si Serena choisit de se faire vacciner, le vaccin sera alors administré sous la forme d’une dose intramusculaire de 0,5 ml. Le pharmacien doit utiliser une aiguille de calibre 25, d’une longueur de 1 po(54).

Serena doit être informée qu’elle pourrait ressentir une certaine douleur ou rougeur au point d’injection, des maux de tête ou de la fatigue, et que de l’acétaminophène

(paracétamol) peut être pris pour soulager l’inconfort ou les maux de tête au point d’injection.

Conclusion L’IIV4-cc est un vaccin antigrippal quadrivalent inactivé, actuellement disponible au Canada sous la forme d’une seringue préremplie de 0,5 ml, pour injection intramusculaire. Du fait de sa fabrication dans un système de culture cellulaire fermé, il ne contient ni antibiotiques, ni conservateurs, ni trace de protéines d’œuf. La fabrication à partir de cellules MDCK (Madin-Darby Canine Kidney) off re un certain nombre d’avantages, notamment une dépendance réduite à un approvisionnement fiable en œufs, une production du vaccin qui peut être accélérée et accrue en cas de pandémie, et un risque réduit de mutation de la glycoprotéine hémagglutinine. L’IIV4-cc devrait procurer une efficacité non inférieure à celle des vaccins standard produits sur œufs, et certaines études d’efficacité en situation réelle suggèrent une efficacité supérieure contre le syndrome grippal et les hospitalisations ou visites aux urgences (en particulier chez les 4 à 64 ans), par rapport aux vaccins produits sur œufs. La déclaration du CCNI sur le vaccin contre la grippe saisonnière(55) indique qu’il peut être considéré parmi les différentes options quadrivalentes actuellement disponibles pour les adultes et enfants à partir de 9 ans.

Les références relatifs à cette le on de FC peuvent être consultés en ligne sur le site www.ecortex.ca.

Le questionnaire du test de cette le on de FC se trouve sur le site www.ecortex.ca

Recherche rapide : CCECP no 1329-2020-3059-I-P

Collaborateurs – Le guide du pharmacien sur les vaccins antigrippaux issus de cultures cellulaires au Canada À PROPOS DE L’AUTEUR

RÉVISION SCIENTIFIQUE

Sherilyn Houle, BSP, PhD, est professeure adjointe à l’Université de Waterloo et exerce à l’International Travel and Immunizations Clinic du Centre for Family Medicine Family Health Team à Kitchener. Elle est titulaire d’un certificat en santé des voyageurs de l’International Society of Travel Medicine.

Toutes les leçons sont révisées par des pharmaciens afin d’en assurer l’exactitude et la validité ainsi que la pertinence pour la pratique pharmaceutique.

Répondez en ligne sur eCortex.ca

Cette leçon est publiée par EnsembleIQ, 20, avenue Eglinton Ouest, bureau 1800, Toronto (Ontario) M4R 1K8.

Tél. : 1 877 687-7321 Téléc. : 1 888 889-9522

Information sur la FC : ecortex@professionsante.ca.

Ce document ne peut être reproduit, en tout ou en partie, sans l’autorisation écrite de l’éditeur.

Directrice des projets de FC : Rosalind Stefanac Concepteur graphique : Shawn Samson

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LE PREMIER ET LE SEUL AR DU GLP-1 ORAL*

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RYBELSUS® (comprimés de sémaglutide) est indiqué comme traitement d’appoint à un régime alimentaire et à un programme d’exercice afin d’améliorer la maîtrise de la glycémie chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2, en association avec d’autres produits médicinaux pour le traitement du diabète (voir la section sur les essais cliniques dans la monographie de produit pour connaître les populations de patients et les associations médicamenteuses testées)1.

Usage clinique : RYBELSUS® n’est pas indiqué pour le diabète diabétique. L’utilisation de RYBELSUS® n’est pas indiquée chez les enfants. Une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être écartée. L’expérience thérapeutique chez les patients âgés de ≥ 75 ans est limitée.

Contre-indications : • Antécédents personnels ou familiaux de oïde ou carcinome médullair • Grossesse ou allaitement Mises en garde et précautions les plus importantes : Risque de tumeurs des cellules C de la thyroïde : Le sémaglutide provoque des proportionnelle au traitement, à des expositions cliniquement pertinentes, chez des rats et des souris des deux sexes. On ignore si le sémaglutide peut causer des tumeurs des cellules C de la oïde chez l’humain. On doit informer les oïde et les r

Mises en garde et précautions pertinentes : • de sécrétagogues de l’insuline ou d’insuline • Conduite de véhicules et utilisation de machines • Effets CV : augmentation de la fréquence cardiaque, allongement de l’intervalle PR • Pancréatite • Rétinopathie diabétique : surveiller les patients n de détecter toute aggravation • Insuffisance rénale : la présence d’effets indésirables GI graves justifie une surveillance de la fonction rénale; des cas d’insuffisance rénale aiguë et d’aggravation d’une insuffisance rénale chronique ont été signalés • Fertilité • Insuffisance hépatique Pour de plus amples renseignements : Veuillez consulter la monographie de produit au RYBELSUSPM-F.ca pour obtenir plus de renseignements sur les réactions indésirables, les interactions médicamenteuses et les renseignements posologiques, qui n’ont pas été mentionnés dans cette publicité.

Toutes les marques de commerce et les marques déposées sont la propriété de leurs propriétaires respectifs. RYBELSUS® est une marque déposée de Novo Nordisk A/S, utilisée sous licence par Novo Nordisk Canada Inc. Novo Nordisk Canada Inc., tél. : 905-629-4222 ou 1-800-465-4334. www.novonordisk.ca CA20RYB00012F © Novo Nordisk Canada Inc.

Vous pouvez aussi obtenir la monographie de produit en composant le 1-800-465-4334. * La signification clinique comparative n’a pas été établie.

Adapté de la monographie de RYBELSUS®1; Rosenstock J, et al., 20192, voir la méthodologie de l’étude ci-dessous (PIONEER 3).

AR du GLP-1 : agoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1; CV : cardiovasculaire; GI : gastro-intestinal; Références : 1. Monographie de RYBELSUS® (comprimés de sémaglutide). Novo Nordisk Canada Inc., 2020. 2. Rosenstock J, et al. Effect of additional oral semaglutide versus sitagliptin on olled ea: The PIONEER 3 randomized clinical trial. JAMA. 2019.

Un essai à double insu de 78 semaines visant à comparer l’efficacité et l’innocuité de RYBELSUS® et de Januvia®. Au total, 1864 patients atteints de diabète de type 2 ont été répartis aléatoirement de manière à recevoir soit RYBELSUS® 3 mg (n = 466), RYBELSUS® 7 mg (n = 465), RYBELSUS® 14 mg (n = 465) ou de la sitagliptine 100 mg (n = 467) une fois par jour, tous en association avec la metformine seule ou la metformine et une sulfonylurée. Le critère d’évaluation principal était la variation du taux d’A1C constatée à la semaine 26 p/r aux valeurs initiales.

les pages bleues

Rédaction

Révision

Anne-Sophie Otis, Pharm. D. et candidate à la maîtrise en pharmacothérapie avancée, Gabrielle Saikali, Pharm. D., Brossard, Catherine Perreault, Pharm. D. et candidate à la maîtrise en pharmacothérapie avancée, et Jennifer Sturrock, Pharm. D., Farnham.

Caroline Morin, B. Pharm., M. Sc., CHU Sainte-Justine.

Antiarythmiques et tachycardie supraventriculaire fœtale

Responsables de cette chronique Thi Thanh Yen Nguyen, B. Pharm., D. E. S. S. Alice Collin, B. Pharm., D. E. S. S., M. Sc. Texte original : 22 décembre 2020 Texte final : 21 février 2021

Objectifs d’apprentissage 1. Conseiller les femmes enceintes sur les traitements possibles de la tachycardie supraventriculaire fœtale.

Les auteures et la réviseure scientifique ne déclarent aucun conflit d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

2. Gérer les interactions médicamenteuses.

3. Effectuer le suivi des effets indésirables chez la mère.

Résumé

L’utilisation des antiarythmiques durant la grossesse pour traiter la tachycardie supraventriculaire fœtale est peu fréquente en clinique. Cet article vise à améliorer les connaissances sur cette pathologie, l’approche de traitement, les effets indésirables, les contre-indications et les précautions, les interactions et le suivi des patientes. Les médicaments les plus utilisés pour cette indication sont la digoxine, la flécaïnide et le sotalol. L’amiodarone est aussi une option de traitement pour les cas réfractaires. Le pharmacien devrait être en mesure de conseiller les femmes enceintes qui se présentent avec une ordonnance pour ces médicaments dans ce contexte d’utilisation. > Québec Pharmacie

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> Généralités De manière générale, une arythmie fœtale survient dans 1 % à 2 % des grossesses.

La plupart de ces arythmies sont des contractions auriculaires prématurées, lesquelles posent peu de risques, sont habituellement autorésolutives et ne nécessitent pas de traitement. D’autres types d’arythmies peuvent entraîner de graves complications.

Ils sont généralement détectés après la 20e semaine de grossesse, à la faveur d’une échographie de routine, après quoi il faut adresser la patiente en centre tertiaire pour diagnostiquer les arythmies nécessitant un suivi ou un traitement. Parmi les arythmies pouvant avoir des conséquences significatives, la tachycardie affecterait 0,4 % à 0,6 % des grossesses; les formes les plus fréquentes étant la tachycardie supraventriculaire (TSV) et le flutter auriculaire fœtal1,2,3,4. Les arythmies soutenues sont la principale cause d’insuffisance cardiaque pouvant entraîner une anasarque fœtoplacentaire (hydrops fetalis), une prématurité et éventuellement la mortalité périnatale5.

Le présent article abordera le traitement de la TSV fœtale par voie transplacentaire, ce qui implique l’administration de médicaments antiarythmiques à la mère, qui sont ensuite distribués au fœtus par le placenta. Le traitement du flutter auriculaire ne sera pas abordé. Il est généralement recommandé d’hospitaliser la femme enceinte au début du traitement. Une fois les patientes prises en charge à l’hôpital, elles peuvent habituellement obtenir leur congé et poursuivre leur traitement à domicile. Le pharmacien a un rôle à jouer afin d’assurer un suivi approprié chez ces patientes et de les conseiller adéquatement.

Changements pharmacocinétiques en grossesse

La grossesse entraîne plusieurs changements pouvant affecter la pharmacocinétique des médicaments.

L’absorption peut être affectée par une Madame SL, enceinte de 30 semaines, se présente à votre pharmacie à la suite d’un séjour en centre diminution de la motilité du tractus hospitalier.. Son ordonnance comprend de la flécaïnide 150 mg PO TID et de la digoxine 0,25 mg PO gastro-intestinal et l’augmentation du BID. Elle précise qu’il s’agit d’un traitement pour la TSV fœtale. Elle vous demande combien de temps pH. Le volume plasmatique, augmentant elle devra prendre ces médicaments et quels sont les effets indésirables possibles. d’environ 50 % chez les femmes enceintes, Quels conseils lui donnez-vous ? engendre une augmentation du volume de distribution pour la plupart des médicaments, avec un effet plus significatif pour les médicaments hydrosolubles. À partir du deuxième trimestre, l’albumine diminue de 20 à 30 % par hémodilution, ce qui vient augmenter de manière significative la fraction libre des médicaments fortement liés à l’albumine. Concernant l’élimination, le flot hépatique augmenté peut accélérer la clairance des molécules à coefficient d’extraction élevé, l’activité de certaines isoenzymes CYP450 est augmentée (2A6, 2C9, 2D6, 2D9, 3A4) ou diminuée (1A2, 2C19). De plus, le taux de filtration glomérulaire est augmenté de 50 à 80 %, accélérant l’excrétion des médicaments éliminés par voie rénale6.

CAS CLINIQUE 1/4

Physiopathologie

Chez le fœtus, la fréquence cardiaque normale se situe entre 110 et 160 bpm7. Une tachycardie fœtale est souvent définie par une valeur supérieure à 180 bpm8. Parmi les différentes formes de tachycardies fœtales, la plus fréquente est la tachycardie supraventriculaire (TSV). Celle-ci regroupe plusieurs formes d’arythmies qui se déclenchent au-dessus des ventricules, comme son nom l’indique3.

Dans la majorité des cas, la TSV est causée par un phénomène de réentrée auriculoventriculaire9. La présentation habituelle de la TSV est une conduction auriculoventriculaire 1:1 sans variation du rythme, avec une fréquence cardiaque intermittente ou soutenue entre 220 et 280 bpm4. Elle se manifeste au cours du deuxième ou troisième trimestre de grossesse5,10. La TSV fœtale est qualifiée de « soutenue » si elle est présente la majorité du temps ou pendant au moins 50 % du temps durant un monitorage11,12.

La TSV peut causer d’importantes conséquences au fœtus sur le plan clinique, comme l’anasarque, l’accouchement prématuré, la morbidité et la mortalité périnatale9. Le taux de

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Québec Pharmacie

mortalité périnatale associé à la TSV fœtale est fortement influencé par la présence d’anasarque, soit jusqu’à 30 %, alors qu’il n’est que de 0 % à 5 % en son absence13. L’anasarque est une manifestation importante de l’insuffisance cardiaque causée par l’arythmie qui survient chez 40 à 50 % des fœtus avec une TSV soutenue1. Elle est définie par l’accumulation de liquide dans deux compartiments fœtaux ou plus : péricarde, cavité pleurale, peau ou cavité abdominale12. Le risque d’anasarque augmente lorsque la TSV fœtale apparaît précocement durant la grossesse et lorsque celle-ci est rapide et soutenue13.

Approche non pharmacologique

La décision d’instaurer ou non un traitement pharmacologique repose sur plusieurs éléments dont l’état du fœtus, les caractéristiques de l’arythmie, l’âge gestationnel, l’état de santé de la mère et son ouverture à un traitement14. Il est judicieux d’éliminer les facteurs modifiables qui pourraient contribuer à la tachycardie, comme le tabagisme, la caféine et l’usage de décongestionnants15.

En présence d’une TSV intermittente ou d’une TSV avec fréquence cardiaque fœtale inférieure à 200 bpm, sans anasarque fœtoplacentaire ni dysfonction cardiaque, l’American Heart Association recommande de ne pas entreprendre de traitement antiarythmique et de surveiller plus étroitement l’activité cardiaque du fœtus et les signes de détérioration, par exemple toutes les semaines ou plus fréquemment si nécessaire11.

Cependant, lorsque la TSV est soutenue ou lorsque le bébé présente des signes d’instabilité hémodynamique, de détresse fœtale ou d’anasarque, un traitement pharmacologique par antiarythmique est nécessaire11. Lorsque la grossesse est presque à terme, il pourrait être plus avantageux de procéder à l’accouchement et de traiter le nouveau-né en période postnatale11.

Approche pharmacologique

Les objectifs principaux du traitement pharmacologique avec les antiarythmiques sont la prévention et la résolution rapide et complète de l’anasarque ou de la dysfonction ventriculaire, et la prévention de la mortalité fœtale. Ces objectifs sont atteints en diminuant suffisamment la fréquence cardiaque, sans nécessairement atteindre une cardioversion complète (retour au rythme sinusal à 100 %)11. Afin de ralentir la fréquence cardiaque, les antiarythmiques doivent agir sur la vitesse de conduction de l’influx ou sur la durée des périodes réfractaires3, mais ils doivent aussi pouvoir traverser le placenta pour se rendre au fœtus. Ci-dessous sont présentés les principaux antiarythmiques pris par la mère et qui traitent le fœtus par voie transplacentaire, soit la digoxine, la flécaïnide, le sotalol et, plus rarement, l’amiodarone.

Digoxine Mécanisme d’action

La digoxine est un glycoside cardiotonique ou digitalique qui possède deux mécanismes d’action. Le premier est l’inhibition de la pompe Na+/K+-ATPase qui a pour effet d’augmenter le calcium dans les cellules myocardiques, provoquant une augmentation de la force de contraction cardiaque. Le deuxième est une augmentation du tonus vagal qui ralentit la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire, diminuant ainsi la fréquence cardiaque. La digoxine a donc des propriétés inotropes positives et chronotropes négatives16,17. Pour le traitement de la TSV fœtale, c’est principalement le deuxième mécanisme qui permet d’atteindre l’objectif de traitement.

Place dans la thérapie

La digoxine a toujours été le médicament le plus utilisé pour le traitement de la TSV fœtale11. La cardioversion est atteinte chez au moins 50 % des fœtus, mais ce taux diminue à moins de 20 % en présence d’anasarque. En effet, le transfert placentaire de la digoxine se situe entre 80 et 100 % dans des conditions normales, mais il diminue entre 20 et 50 % lorsqu’il y a présence d’anasarque, ce qui réduit considérablement son efficacité par rapport aux autres antiarythmiques4,16,18. La digoxine peut aussi être utilisée en association avec les autres antiarythmiques (sotalol ou flécaïnide) d’emblée en présence d’anasarque ou après un échec de traitement en monothérapie15. > Québec Pharmacie

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> Doses utilisées Le traitement est généralement entrepris avec une dose de charge de 1 à 2 mg sur 24 à 48 heures, en doses fractionnées toutes les 8 à 12 heures, par voie orale. La voie intraveineuse est aussi citée comme voie d’administration possible dans la documentation scientifique, mais elle ne présente pas vraiment d’avantage par rapport à la voie orale pour cette indication. La dose de maintien est de 0,375 à 1 mg par jour, divisée en deux prises.

La digoxine étant un médicament à index thérapeutique étroit, la dose est ajustée afin d’obtenir une concentration sérique entre 1,0 et 2,6 nmol/L10,11,15,19. En présence d’anasarque, une concentration sérique près de la limite supérieure de l’intervalle peut être visée. Une concentration sérique inférieure à 1,0 nmol/L peut également être conservée si une efficacité clinique est constatée au suivi fœtal.

Les doses utilisées et les concentrations sériques visées en grossesse pour le traitement d’une arythmie fœtale sont plus élevées que chez les patients traités pour de l’insuffisance cardiaque ou une fibrillation auriculaire20. Ces différences ont deux principales explications.

D’abord, les changements physiologiques de la grossesse affectent sa pharmacocinétique.

Ensuite, le traitement vise à traiter le fœtus par l’entremise de l’administration maternelle, ce qui nécessite des doses et des concentrations plus élevées, surtout en cas d’anasarque.

Au troisième trimestre de la grossesse, la présence d’une « digoxin-like immunoreactive substance » (DLIS) peut interférer avec la méthode de dosage de la digoxine totale. En temps normal, la DLIS est liée à 90 % aux protéines plasmatiques, et donc n’interfère pas avec la méthode de dosage. Cependant, dans une situation où le volume plasmatique est augmenté, comme en grossesse, la portion de DLIS liée aux protéines diminuerait, ce qui augmenterait sa détection lors du dosage. Cette quantité supplémentaire non liée est toutefois faible et non cliniquement significative. Ainsi, le dosage de la digoxine totale plutôt que de la digoxine libre demeure adéquat durant la grossesse21,22.

Données pharmacocinétiques

La digoxine a une biodisponibilité orale de 60 à 80 %. Le temps de distribution est de six à huit heures, ce qui explique le délai d’au moins six heures après une dose pour mesurer la concentration sérique du médicament. La digoxine est faiblement liée aux protéines plasmatiques (20 à 25%) et elle est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Elle a une demi-vie relativement longue de 36 à 48 heures, plus courte durant la grossesse en raison de l’élimination rénale accrue23, et 50 à 70 % de son élimination se fait par excrétion rénale sous forme inchangée24.

Durant la grossesse, la pharmacocinétique de la digoxine est modifiée : la biodisponibilité orale est réduite, le volume de distribution est plus grand et l’élimination rénale est plus rapide, ce qui explique en partie les doses plus élevées utilisées pour atteindre des concentrations suffisantes chez le fœtus3,4,23. Des P-gp placentaires affectent aussi le passage placentaire, ce qui fait que le ratio « concentration plasmatique fœtale : concentration plasmatique maternelle » est généralement inférieur à 1. De plus, l’anasarque rend plus difficile l’atteinte de concentrations fœtales adéquates.

Effets indésirables

Les effets indésirables de la digoxine sont surtout dose-dépendants et sont donc moins fréquents lorsque l’intervalle thérapeutique est respecté. Les principaux sont les étourdissements (4,9 %), les céphalées (3,3 %) et les nausées (3,3 %). Toutefois, selon plusieurs études, le médicament serait généralement bien toléré par les femmes enceintes, sans effet indésirable apparent pour le fœtus. La digoxine a aussi un effet digitalique sur l’ECG qui ne correspond pas nécessairement à une toxicité cardiaque, soit un abaissement du segment ST, un raccourcissement du segment QT, un allongement du segment PR et une modification de l’onde T (inversée, aplatie ou biphasique)16,24,25.

Lorsque le dosage dépasse 2,6 nmol/L, des signes de toxicité peuvent apparaître, tels que des troubles visuels (vision en halo, xanthopsie, vision floue et, plus rarement, perte de vision, scotome), des troubles gastro-intestinaux (nausées et vomissements, douleur abdominale, diarrhée, anorexie) et des troubles du système nerveux central (confusion, faiblesse, altération de l’état cognitif). Une toxicité à la digoxine peut aussi provoquer des arythmies (extrasystole ventriculaire, tachycardie auriculaire, rythme jonctionnel

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Québec Pharmacie

accéléré, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire) et des anomalies de conduction (bradycardie sinusale, bloc auriculo-ventriculaire [AV], pause sinusale).

Même si ces effets sont rares, il faut demeurer vigilant, car la toxicité de la digoxine n’est pas toujours corrélée avec les concentrations plasmatiques et peut apparaître même lorsque les concentrations sont dans un intervalle thérapeutique15.

Précautions et contre-indications

La digoxine ne devrait pas être utilisée chez les patientes ayant un bloc AV ou un syndrome de Wolff-Parkinson-White afin de ne pas exacerber leur état15,20,24. Les patientes ayant une atteinte du myocarde avec fraction d’éjection du ventricule gauche préservée peuvent aussi être plus sensibles aux effets proarythmiques de la digoxine.

Par ailleurs, le risque de toxicité à la digoxine est augmenté par certains facteurs qu’il faut surveiller durant le traitement. L’hypokaliémie augmente l’effet de la digoxine, car il y a moins de potassium en compétition avec celle-ci pour lier la pompe Na+/K+-ATPase.

L’hypomagnésémie augmente la sensibilité cardiaque à l’effet proarythmique de la digoxine. Inversement, l’hypercalcémie s’ajoute à l’effet d’élévation du calcium intracellulaire par la digoxine, ce qui peut provoquer des contractions myocardiques prématurées, et donc une arythmie26. Inversement, l’hypocalcémie peut nuire à l’action de la digoxine. L’hypothyroïdie réduirait le volume de distribution et la clairance de la digoxine, ce qui hausserait le risque de toxicité, alors que l’hyperthyroïdie CAS CLINIQUE 2/4 peut avoir l’effet contraire27. Un faible poids, une insuffisance rénale et la Vous expliquez à la mère que la flécaïnide et la digoxine sont deux médicaments qui peuvent déshydratation sont d’autres facteurs qui être utilisés en association pour le traitement de la TSV fœtale. Les doses de traitement sont plus peuvent causer l’augmentation des élevées que les doses usuelles. Ces médicaments permettent d’éviter les arythmies et de concentrations sériques de digoxine préserver la fonction normale du cœur du bébé. entraînant un risque plus élevé de Vous lui expliquez aussi que tous deux sont généralement bien tolérés aux doses reçues. Si toxicité24. elle a des effets secondaires comme des nausées ou des vomissements, des symptômes visuels, Interactions médicamenteuses

des étourdissements persistants ou une difficulté respiratoire, elle devrait en faire part à son équipe traitante ou à vous-même le plus tôt possible. Ensuite, vous lui faites valoir l’importance de poursuivre le traitement tel que prescrit pour toute la durée de la grossesse, et de se rendre à tous ses rendez-vous médicaux. Ceux-ci permettront d’évaluer l’efficacité et la sécurité du traitement pour elle et son bébé.

Vous vous assurez avec la patiente qu’un suivi de la fonction rénale et des électrolytes ainsi qu’un dosage sérique des médicaments est prévu avec son médecin traitant.

La digoxine est un substrat mineur de l’isoenzyme CYP3A4. Son absorption et son élimination sont dépendantes de la P-gp. On note aussi des interactions pharmacodynamiques reliées à l’augmentation du risque de toxicité cardiaque. Les principales interactions avec des aliments ou des médicaments susceptibles d’être pris pendant la grossesse sont détaillées dans le tableau I 24,28.

Suivi maternel de la pharmacothérapie

Les suivis pour la digoxine sont les suivants4,15 : n ECG au début du traiement puis lors des changements de dose et selon le jugement du clinicien n Fréquence cardiaque maternelle au début du traitement et aux changements de doses, et selon le jugement du clinicien n Concentration plasmatique au creux (au moins six à huit heures après la dose) après la dose de charge, cinq à sept jours après l’administration et aux changements de doses puis selon le jugement clinique n Urée/créatinine, potassium, magnésium et calcium sériques initialement puis aux augmentations de doses et selon le jugement clinique. Les anomalies électrolytiques doivent être corrigées. n Effets indésirables et signes d’une intoxication n Observance du traitement et adhésion au suivi en milieu hospitalier > Québec Pharmacie

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> Le résumé des suivis spécifiques devant être effectués et les conseils aux patientes pour l’utilisation de la digoxine se retrouvent aux tableaux et .

Flécaïnide Mécanisme d’action

La flécaïnide est un antiarythmique de classe IC, soit un inhibiteur puissant des canaux sodiques. Elle produit un ralentissement important de la conduction électrique cardiaque, permettant de freiner le phénomène de réentrée qui est la cause principale de la tachycardie supraventriculaire. De façon moins prononcée, la flécaïnide augmente la période réfractaire des cardiomyocytes, bloque les canaux potassiques retardés (Ikr) et possède un effet inotrope négatif léger à modéré31,32. L’effet résultant sur l’ECG est un allongement des intervalles PR, QRS et QT31. L’intervalle QT n’est prolongé que

Ia

INTERACTIONS AVEC LES ANTIARYTHMIQUES UTILISÉS POUR LA TSV FŒTALE*

Médicaments

Description de l’interaction

Gestion de l’interaction

Interactions entre antiarythmiques utilisés en TSV fœtale20,24 Digoxine Amiodarone

 [digoxine] de 69 à 100 % par inhibition de la P-gp

Cesser ou  dose de digoxine de 50 %, suivre digoxinémie et signes de toxicité

Digoxine Flécaïnide

 [digoxine] d’environ 20 %

 dose de digoxine si digoxinémie près de la limite supérieure de l’intervalle thérapeutique et suivre digoxinémie au besoin

Flécaïnide Amiodarone

Effet additif sur allongement du QT ( risque de TdP)

Souvent peu significatif

 [flécaïnide] par inhibition du CYP2D6

Éviter la combinaison si possible n

Si ajout d’amiodarone :  dose de flécaïnide de 30-50 %

n

Si ajout de flécaïnide : instaurer à dose réduite et suivre taux sériques, si dosage disponible

Interactions avec la digoxine4,15 Certains macrolides (érythromycine, clarithromycine, azithromycine)

 absorption par  des bactéries intestinales qui transforment la digoxine en produit cardio-inactif

Antiacides adsorbants

 absorption par adsorption

Administrer digoxine 2 heures avant ou après

Cholestyramine

 absorption

Administrer digoxine 2 heures avant ou 4 à 6 heures après

Métoclopramide

 absorption par augmentation de la motilité gastro-intestinale

Éviter l’usage concomitant si possible. Suivre digoxinémie si combinaison utilisée

Favoriser un autre antibiotique, sinon suivre digoxinémie

 [digoxine] par inhibition de la P-gp

Interaction possiblement moins significative dans le cadre d’une grossesse, comme la motilité gastro-intestinale est réduite Nifédipine (régulier ou XL)

 [digoxine] par possible diminution de la clairance (non élucidé)

Suivre digoxinémie et ajuster la dose au besoin

Hormones thyroïdiennes (lévothyroxine, méthimazole, propylthiouracil)

Sensibilité à la digoxine modifiée :  en hypothyroïdie et  en hyperthyroïdie. Si la patiente est euthyroïdienne avant et pendant le traitement par digoxine, il n’y a pas d’interaction.

Suivre digoxinémie et ajuster la dose au besoin si la patiente n’est pas euthyroïdienne avant et pendant le traitement par digoxine

Aliments riches en fibres

Les aliments riches en fibres pourraient réduire l’absorption de la digoxine.

Prendre la digoxine de manière régulière en association avec les aliments riches en fibres

* Cette liste n’est pas exhaustive et ne contient que les médicaments les plus couramment utilisés en grossesse.

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d’environ 8 %, et 60 à 90 % de cet allongement provient de l’élargissement du complexe QRS20. Le risque de TdP est donc faible, mais tout de même possible.

Place dans la thérapie

La flécaïnide est un bon choix de traitement en cas d’anasarque fœtale, ayant été reconnue plus efficace dans le traitement de cette complication de la TSV fœtale par rapport à la digoxine. En effet, contrairement à la digoxine, le passage transplacentaire de la flécaïnide d’environ 86 % n’est pas affecté significativement par la présence d’anasarque10,16,33. La flécaïnide est reconnue pour son potentiel proarythmique, notamment dans l’étude CAST34. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’un taux de mortalité significativement élevé (19/323 patients) avec la flécaïnide, 14 décès ayant été liés à une arythmie. Il s’agit d’une étude sur des adultes ayant eu un infarctus du myocarde récent (six jours à moins de deux ans) avec une fraction >

Ib

INTERACTIONS AVEC LES ANTIARYTHMIQUES UTILISÉS POUR LA TSV FŒTALE*

Médicaments

Description de l’interaction

Gestion de l’interaction

Interactions avec la flécaïnide15,20,29,30 Propranolol

 [flécaïnide] et [propranolol] de 15-30 %

Suivre taux sériques de flécaïnide, si dosage disponible, et ECG

Effet additif inotrope et chronotrope négatif Certains antidépresseurs (duloxétine, fluoxétine, bupropion, paroxétine)

 [flécaïnide] par inhibition du CYP2D6

Médicaments allongeant le QT

 Risque de TdP

Favoriser antidépresseur n’inhibant pas CYP2D6 Sinon, suivre taux sériques de flécaïnide, si dosage disponible, et ECG Discontinuer les médicaments allongeant le QT si possible ou suivre ECG Évaluer le risque de TdP (voir tableau II ) et communiquer avec le médecin s’il est modéré à élevé

Lait

 absorption par un mécanisme non élucidé Un cas de toxicité à la flécaïnide a été rapporté chez un enfant de 8 ans sous flécaïnide (doses entre 45 et 100 mg BID) depuis 3 ans à la suite de la réduction de sa consommation de lait

Garder la consommation de lait constante au cours du traitement sous flécaïnide

Interactions avec le sotalol20 Médicaments allongeant le QT

 Risque de TdP

Discontinuer les médicaments allongeant le QT si possible, sinon suivre ECG Évaluer le risque de TdP (voir tableau II ) et communiquer avec le médecin s’il est modéré à élevé

Interactions avec l’amiodarone20 Plusieurs interactions possibles avec les médicaments substrats, inhibiteurs ou inducteurs des CYP 3A4, 1A2, 2C9 et 2D6, ainsi qu’avec la P-gp et l’OCT2.

La liste étant extensive, nous vous référons aux guides de référence usuels.

Médicaments allongeant le QT

 Risque de TdP

Discontinuer les médicaments allongeant le QTc si possible, sinon suivre ECG Évaluer le risque de TdP (voir tableau II ) et communiquer avec le médecin s’il est modéré à élevé

Médicaments bradycardisants

Effet additif chronotrope négatif

Éviter la combinaison si possible.

Surveiller la fréquence cardiaque

Pamplemousse

 [amiodarone] par inhibition du CYP3A4

Éviter la consommation de pamplemousse au cours du traitement sous amiodarone

* Cette liste n’est pas exhaustive et ne contient que les médicaments les plus couramment utilisés en grossesse. TdP = Torsades de pointes à inscrire en légende.

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> d’éjection ventriculaire gauche réduite. La flécaïnide était utilisée pour traiter des arythmies ventriculaires asymptomatiques ou peu symptomatiques. Ainsi, ces données s’appliquent peu chez les femmes enceintes en bonne santé portant un fœtus avec arythmie supraventriculaire soutenue, mais seraient à considérer si la mère avait ellemême une pathologie cardiaque. Le risque proarythmique pour la TSV fœtale peut être considéré plus faible, car le cœur du fœtus n’est pas endommagé/infarcté. Le risque de décès intra-utérins augmente en présence d’une anomalie structurelle cardiaque. De plus, quoique les études plus récentes ne montrent pas de lien de causalité, un nombre plus élevé de décès intra-utérins a déjà été rapporté avec la flécaïnide par rapport à la digoxine. Cependant, dans ces études, on utilisait la flécaïnide dans les cas de TSV accompagnée d’anasarque, ce qui pourrait expliquer ce nombre plus élevé de décès.

Aucun cas d’effet indésirable proarythmique n’a été constaté à ce jour chez la mère et le fœtus dans les études sur la TSV fœtale10,35.

SUIVI ET SURVEILLANCE DE LA THÉRAPIE* Digoxine4,15 Avant Fréquence cardiaque maternelle

n

Flécaïnide15 Pendant n

Avant n

Sotalol15,20 Pendant n

Avant n

TA

Amiodarone43,45,47 Pendant n

Avant n

n

Concentrations plasmatiques

n **

Ionogramme (pour K+) et Mg2+

n

n

Ca2+

n

n

Fonction rénale (créatinine)

n

n

Effets indésirables

Pendant n

n

Si disponible*** n

n

n

n

n

n

n

n

n

n

n

n

n

n

Bilan hépatique chez la mère

n

Bilan thyroïdien chez la mère

n

n ****

n

q6 mois ou si symptômes

* La surveillance foetale faite en milieu spécialisée n’est pas abordée dans ce tableau. **Mesurer taux sérique après sept jours, intervalle visé [1,0-2,6 nmol/L]; ***Mesurer taux sérique quatre jours postchangement, intervalle visé [200-1000 ng/mL]; ****En présence de symptômes

Doses utilisées

La dose de départ de flécaïnide utilisée dans les études est de 150 à 300 mg par jour, divisée en trois prises. La dose est augmentée selon la réponse clinique jusqu’à un maximum de 450 à 600 mg par jour11. Lorsque disponible, un dosage sérique peut être effectué pour obtenir une concentration sérique entre 200 et 1000 ng/mL15. La concentration visée peut ensuite être modifiée selon la réponse clinique.

Données pharmacocinétiques

La biodisponibilité par voie orale est de 90 à 95 %. Chez des sujets adultes en bonne santé, le temps de demi-vie se situe entre 12 et 27 heures, et il pourrait être plus court en

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grossesse vu l’élimination rénale plus rapide des médicaments. Les concentrations plasmatiques de la flécaïnide devraient donc être mesurées au creux (6 à 12 heures postdose) quatre jours suivant l’instauration, après chaque changement de dose ou s’il y a une évolution de l’état clinique de la mère le justifiant. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (40 %). La flécaïnide est un substrat majeur et un inhibiteur mineur du CYP2D6, et les deux métabolites ont une activité négligeable32.

On établit que 10 à 50 % de la dose de flécaïnide est excrétée sous forme CONSEILS AUX PATIENTES inchangée dans l’urine et 5 % est excrétée dans les fèces15,31,32.

Pour les antiarythmiques en général : L’augmentation du volume n Ce médicament vous a été prescrit pour maîtriser la fréquence cardiaque de votre bébé plasmatique, de l’excrétion rénale et de et pour que son cœur fonctionne normalement. l’activité du CYP2D6 en grossesse n Ce médicament doit être pris régulièrement jusqu’à l’accouchement ou selon l’avis médical. explique que les doses utilisées sont plus n La dose qui vous est prescrite pourrait être plus élevée que les doses généralement utilisées élevées et plus rapprochées36. afin que le bébé reçoive suffisamment de médicament.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus communs de la flécaïnide chez la femme enceinte sont les nausées (au plus 10 %), les étourdissements (18,9 à 30 %), les maux de tête (4,5 à 9,6 %), la vision brouillée (environ 15 %), la photopsie (ad 30 %) de gravité légère à modérée et, dans la plupart des cas, transitoire12,20. Si l’apparition de ces effets indésirables est associée à un taux sérique élevé, la dose devrait être ajustée à la baisse.

Les effets indésirables rares mais sérieux liés à une toxicité à la flécaïnide sont l’arrêt cardiaque, les dysrythmies cardiaques, le choc cardiogénique, l’insuffisance cardiaque de novo ou aggravée, le prolongement de l’intervalle QT, la dysfonction du nœud sinusal, la syncope, la TdP, la fibrillation ventriculaire et la tachycardie ventriculaire. Ces effets indésirables sont plus susceptibles de se produire en présence d’une anomalie structurelle cardiaque20. Le risque de toxicité augmente aussi lorsque la concentration sérique est supérieure à 1000 ng/mL. Précautions et contre-indications

n

Des prises de sang sont requises afin de faire le suivi du traitement.

n

Des interactions sont possibles avec ce médicament. Consultez votre pharmacien avant d’utiliser tout autre médicament ou produit de santé naturel.

Pour la digoxine : n

Les effets indésirables les plus fréquents sont les nausées et les étourdissements.

n

Prenez toujours ce médicament de la même manière en association avec la nourriture.

Les aliments riches en fibres peuvent diminuer l’absorption du médicament.

n

Si vous remarquez des changements au niveau de la vision (halos, vision jaune ou autre), des troubles gastro-intestinaux importants, des palpitations, une faiblesse ou un effet sur votre état cognitif (concentration, confusion), avisez votre médecin ou votre pharmacien.

Pour la flécaïnide : n

Les effets indésirables les plus fréquents sont les nausées, les étourdissements et la fatigue.

n

Votre consommation de lait doit demeurer constante avec la prise de ce médicament.

Une variation pourrait influer sur l’absorption du médicament.

n

Si vous avez des difficultés respiratoires, des palpitations ou des symptômes visuels, avisez votre médecin ou votre pharmacien. Consultez un médecin en présence de difficultés respiratoires incommodantes.

Pour le sotalol : n

Les effets indésirables les plus fréquents sont la fatigue, les nausées, les vomissements et les étourdissements.

n

Si vous avez des difficultés respiratoires, des palpitations ou si vous souffrez d’une perte de conscience, avisez votre médecin ou votre pharmacien. Difficultés respiratoires et perte de conscience : consultez immédiatement un médecin.

Pour l’amiodarone : n

Les effets indésirables les plus fréquents sont la constipation (boire plus d’eau et manger plus de fibres), les nausées et les vomissements, les symptômes visuels.

n

Évitez de consommer du pamplemousse ou son jus durant votre traitement.

n

Ce médicament peut rendre votre peau plus sensible aux rayons UV. Évitez l’exposition aux rayons UV et utilisez une protection solaire lors de l’exposition.

n Si vous avez des difficultés respiratoires, des palpitations, de la fatigue, des symptômes La flécaïnide est contre-indiquée chez les visuels ou une coloration de la peau bleu-gris, avisez votre médecin ou votre pharmacien. patientes avec bloc AV du 2e ou 3e degré préexistant, bloc de branche droit avec hémibloc de branche gauche du réseau de His, choc cardiogénique ou insuffisance cardiaque congestive (aggravation dans 27,5 % des cas)20.

La correction des déséquilibres électrolytiques avant et pendant le traitement est requise afin de réduire le risque proarythmique de la flécaïnide. Un ajustement de la dose devrait être effectué à l’instauration du médicament en insuffisance rénale37.

> Québec Pharmacie

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> Interactions médicamenteuses On note plusieurs interactions médicamenteuses avec la flécaïnide, principalement parce qu’il s’agit d’un substrat majeur du CYP2D6 et qu’elle est à risque de prolonger l’intervalle du QT et, donc, de causer une TdP. Un score permettant de calculer le risque de TdP est présenté dans le tableau II . Les interactions avec les aliments et les médicaments les plus fréquentes en grossesse sont abordées dans le tableau I .

Suivi maternel de la pharmacothérapie

Les suivis pour la flécaïnide sont les suivants15 : n ECG préinstauration du traitement, puis ECG périodique surtout aux augmentations de dose et selon le jugement du clinicien n Fréquence cardiaque à l’instauration du traitement puis aux changements de dose et selon le jugement du clinicien n Si disponible, on peut envisager la mesure des concentrations plasmatiques au creux (6 à 12 heures postdose) environ quatre jours postinstauration et postchangement puis selon le jugement clinique n Urée/créatinine, potassium et magnésium sériques préinstauration, aux augmentations de dose puis selon le jugement clinique. Les désordres électrolytiques doivent être corrigés. n Effets indésirables n Observance du traitement et adhésion au suivi en milieu hospitalier Les suivis spécifiques devant être effectués et les conseils aux patientes pour la flécaïnide se retrouvent aux tableaux et .

Sotalol Mécanisme d’action

Le sotalol, un antiarythmique de classe III, a deux mécanismes d’action. Il a d’abord un effet bêtabloquant qui ralentit la fréquence cardiaque. Aux doses de 160 mg ou plus par jour, on observe un effet de blocage au niveau des canaux potassiques Ikr. Cela cause une prolongation de la période réfractaire des cardiomyocytes, du nœud AV et de la voie accessoire. Ces deux mécanismes permettent de briser le phénomène de réentrée responsable de la TSV fœtale. Cependant, le blocage des canaux potassiques provoque un allongement de l’intervalle QT. L’effet combiné de cette prolongation et de la bradycardie associée à l’effet bêtabloquant du sotalol en fait un médicament à haut risque de TdP20,38.

Place dans la thérapie

Le sotalol a un bon passage transplacentaire (ratio de 0,5 à 2,5)16 expliquant son utilisation dans le traitement fœtal. Il est utilisé en deuxième ligne de traitement pour la TSV fœtale en raison de son risque de TdP et du manque de données d’innocuité par rapport à la digoxine. Toutefois, en cas d’anasarque, l’usage de la flécaïnide ou du sotalol est préféré à celui de la digoxine, puisqu’ils conservent un meilleur passage placentaire12.

Le sotalol peut être utilisé seul ou en association avec la digoxine16. Le tableau III décrit les principales études cliniques en TSV fœtale.

Certaines données semblent indiquer un taux de mortalité fœtale plus élevé à la suite de l’administration de sotalol dans le traitement de la TSV. Cependant, comme pour la flécaïnide, ces études ont été menées sur des fœtus avec anasarque, une complication qui augmente le taux de mortalité. Ces décès sont donc possiblement une conséquence de la pathologie sous-jacente, et non de la molécule16.

Doses utilisées

Pour le traitement de la TSV fœtale, les doses peuvent aller de 160 à 480 mg par jour, divisées en deux à trois prises11,39. En pratique, on ne mesure pas la concentration plasmatique.

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Données pharmacocinétiques

Le sotalol est principalement éliminé par voie rénale sous forme inchangée à raison de 66 à 88 %. Il n’est pas métabolisé par voie hépatique et n’est pas lié aux protéines plasmatiques. La demi-vie estimée est de 12 heures20. Celle-ci pourrait être plus courte chez les femmes enceintes, mais les données de la littérature médicale ne sont pas concluantes40,41. En effet, la demi-vie d’élimination prénatale a semblé plus courte par rapport à la période postnatale, engendrant des concentrations plasmatiques plus faibles chez les femmes enceintes, mais cette différence a été jugée non statistiquement significative. L’administration de doses plus rapprochées, soit trois prises au lieu de deux, est alors appropriée chez cette population.

Effets indésirables

La bradycardie (12,3-16 %), la fatigue (18,9-20 %), la dyspnée (9,2-21 %), les étourdissements (13,1-20 %) et les vertiges (12 %) sont les effets secondaires les plus souvent rapportés avec le sotalol20.

Certains cas de nausées et de vomissements ont été rapportés chez la femme enceinte15.

Plus rarement, le sotalol peut aussi causer un bloc AV, un bloc de branche du faisceau de His ou une prolongation de l’intervalle QT qui peut mener à des TdP (0,5-4 %) Le risque de TdP peut être évalué à l’aide du tableau II . Aucun cas de TdP n’a été rapporté chez la mère ou le fœtus dans le cadre du traitement de la TSV fœtale par le sotalol, mais une surveillance des électrolytes et de la fréquence cardiaque est recommandée15,16.

Le lien entre le retard de croissance intra-utérin (RCIU) et l’utilisation de bêtabloquants au cours des deuxième et troisième trimestres demeure controversé. La majorité des données d’innocuité proviennent de leur utilisation dans le traitement de l’hypertension maternelle. Le faible poids à la naissance pourrait donc être une conséquence de l’état de santé de la mère, et non de l’utilisation des bêtabloquants16,24,42.

II

SCORE DE RISQUE DE TDP29*

Facteur de risque

Pointage

Âge de 68 ans et plus

1

Sexe féminin

1

Diurétique de l’anse

1

Potassium sérique ≤ 3,5 mmol/L

2

QTc ≥ 450 ms

2

Infarctus du myocarde aigu (QTc revient à sa valeur normale à la suite de la résolution)

2

Insuffisance cardiaque avec FEVG réduit

3

1 agent allongeant l’intervalle QTc

3

≥ 2 agents allongeant l’intervalle QTc (points additionnels au critère précédent)

3

Sepsis en cours (QTc revient à sa valeur normale à la suite de la résolution)

3

Maximum

21 points

* Le score obtenu avec ce tableau destiné à une population générale adulte permet d’évaluer les patientes à risque de TdP. Le pharmacien devrait communiquer avec le médecin dans le cas de patientes avec un score modéré (7 à 10) à élevé (≥ 11) afin de discuter des solutions pour diminuer le risque.

Reproduit de « Drug-induced QT interval prolongation and torsades de pointes: Role of the pharmacist in risk assessment, prevention and management » par Tisdale, JE. 2016 Can Pharm J, 149(3):139-52.

Contre-indications et précautions

Puisque le sotalol est non cardiosélectif, il faudrait l’éviter si possible chez les patientes asthmatiques ou atteintes d’autres maladies pulmonaires étant donné le risque de bronchospasmes38.

De plus, le sotalol est contre-indiqué chez les patientes ayant un QTc long (plus de 450 ms), bradycardes (moins de 50 bpm) ou ayant une kaliémie inférieure à 4 mEq/L en raison de l’augmentation du risque de TdP20. Il faut corriger l’hypokaliémie, s’il y a lieu, avant d’entreprendre le traitement.

Le sotalol doit être utilisé avec prudence chez les patientes diabétiques, car son effet bêtabloquant peut masquer des symptômes d’hypoglycémie. Les glycémies doivent alors être suivies plus étroitement20. > Québec Pharmacie

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III

CINQ ÉTUDES CLINIQUES PRINCIPALES

Étude

Doses Digoxine

Résultats Flécaïnide

Sotalol

Simpson JM et coll.

Heart 1998 : Analyse rétrospective de 127 fœtus, dont 105 sont atteints d’une TSV (1 centre tertiaire de cardiologie fœtale)

0,25 mg PO TID puis ajustement pour 1,0- 2,6 nmol/L

Jaeggi ET et coll.

Circulation 2011 : Étude rétrospective multicentrique non randomisée (n = 114 fœtus)

Dose de charge entre 1,5-2 mg sur 2 jours

Moyenne : 300 mg/ jour en TID

Moyenne : 160 mg/ jour en BID

Dose de maintien : 0,375-1 mg/jour

Ajustement pour atteindre 200-1000 ng/ml

Augmenter ad max 480 mg/jour

Ajustement pour atteindre 2,6-3,2 nmol/L

100 mg PO TID puis ajustement pour 300-800 ng/ml

Strizek B et coll. Heart rhythm 2016 : Étude observationnelle rétrospective sur 46 fœtus

B-méthyl-digoxine 800-1000 mcg/jour (QID) x 3 jours puis 500-600 mcg/jour

100 mg PO QID chez les fœtus avec anasarque x 2-3 jours puis 300 mg/jour

Ajustement pour atteindre 2,6-3,2 nmol/L

Concentrations plasmatiques non évaluées

Alsaied T et coll.

American Heart Association 2017 : Méta-analyse et revue systématique de plusieurs bases de données (n = 10 études, total 459 patients avec TSV)

Dose de charge : 1,5-2 mg PO ou IV sur 24-48 h

200-300 mg/jour PO divisé en BID-TID ad 450 mg/jour si non réponse

Miyoshi T et coll.

Journal of the American College of Cardiology 2019 : Étude multicentrique prospective avec protocole de traitement (n=49 dont 21 avec TSV)

VA court ou flutter auriculaire (étape 1) : Dose de charge : 0,5 mg IV puis 0,25 mg 8 et 16 h postdose OU 1,5 mg/jour PO (TID) Dose de maintien : 0,75 mg/jour PO (TID) Ajustement pour atteindre 1,9-2,6 nmol/L Si inefficace x 3 jours post-atteinte des concentrations, ajouter sotalol

Dose de maintien : 0,375-1 mg/jour pour atteindre 1,3-3,2 nmol/L

N/A

Pour VA long : Débuter par flécaïnide ou sotalol aux doses de VA court

Dose initiale pour anasarque : 320 mg/jour N/A

160-320 mg/jour PO divisé en BID ad max 480 mg/jour

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Flécaïnide

Sotalol

N = 63 fœtus, dont 55 TSV

N = 3 fœtus (substituée à la digoxine après échec)

N/A

Temps de réponse médian : 14 jours

100 % de conversion

N = 11

N = 16

N = 20

Conversion de 57 % (avec et sans anasarque en 1re ou 2e ligne de traitement)

Conversion de 59 % (avec et sans anasarque en 1re ou 2e ligne de traitement)

Conversion 3 (avec et sans anasarque en 1re ou 2e ligne traitement)

Temps de réponse : 3 jours

Temps de réponse : 4 jours

Temps de rép 12 jours

N = 10 fœtus

N = 10 fœtus

N/A

2/10 (20 %) de conversion

9/10 (90 %) de conversion

Temps médian de conversion : 3,5 jours

Temps médian de conversion: 2 jours

N = 327 fœtus

N = 142 fœtus

N = 70 fœtus

43/83 (52 %) de conversion vs flécaïnide

41/43 (95 %) de conversion

12/21 (57 %) conversion

34/62 (55 %) de conversion vs sotalol

VA court ou flutter auriculaire (étape 2) : 160 mg/jour PO (TID) x 3 jours puis 320 mg/ jour PO (BID) si non efficace x 3 jours puis passer à flécaïnide si toujours inefficace En présence d’anasarque, commencer d’emblée par digoxine + sotalol Pour VA long : Commencer par flécaïnide ou sotalol aux doses de VA court

VA court = TSV avec circuit auriculo-ventriculaire court; VA long = TSV avec circuit auriculo-ventriculaire long.

36

Digoxine

62 % de conversion en rythme sinusal

Pour atteindre 200-1000 ng/ml

VA court ou flutter auriculaire (étape 3) : 200 mg/jour PO (BID) x 3 jours puis 300 mg/jour PO (BID) x 3 jours si inefficace puis stopper protocole. Si anasarque, tx de 2e ligne

Sans anasarque

Digoxine : n = 24 Sotalol : n = 4 Digoxine + sotalol : n = 15 Digoxine + flécaïnide : n = 5 44/49 fœtus (90 %) ont eu une résolution de l’arythmie

Conclusion Avec anasarque Digoxine

Flécaïnide

Sotalol

N = 5 fœtus

N = 27 fœtus

N/A

1/5 converti (20 %)

16/27 converti (5 9%)

Même si la flécaïnide est supérieure à la digoxine (temps de réponse plus rapide et meilleure résolution de l’anasarque), il y a eu trois décès intra-utérins dans les 24 heures suivant le début de la flécaïnide. Bien que la question de son potentiel proarythmique ait été soulevée, les données présentées ne permettent pas de distinguer l’effet de la maladie fœtale du traitement quant à la cause des décès.

La flécaïnide et la digoxine transplacentaire sont associées à un plus haut taux de cardioversion dans le traitement de la TSV et à une diminution plus importante de la tachycardie persistante, en comparaison avec le sotalol. La flécaïnide et la digoxine avaient une efficacité comparable dans le traitement du flutter auriculaire et de la TSV. Le sotalol avait un meilleur taux de réussite dans le traitement du flutter auriculaire, avec moins d’efficacité pour la réduction des taux de tachycardie.

10/27 résolution de l’anasarque (63 %) Temps de réponse médian : 3 jours N=3

N = 10

N = 15

38 % s n e de

Conversion 57 % (avec et sans anasarque en 1re ou 2e ligne de traitement)

Conversion 59 % (avec et sans anasarque en 1re ou 2e ligne de traitement)

Conversion 38 % (avec et sans anasarque en 1re ou 2e ligne de traitement)

ponse :

Temps de réponse : 3 jours N = 0 fœtus

Temps de réponse : 4 jours

Temps de réponse : 12 jours N = 18 fœtus

N/A

La flécaïnide est un traitement efficace et sécuritaire chez les fœtus avec ou sans anasarque et devrait être envisagée en première ligne de traitement chez tous les fœtus avec TSV. Le temps médian de cardioversion est inférieur à la digoxine et au sotalol

Chez tous les fœtus avec TSV, la digoxine a un taux de conversion inférieur à celui de la flécaïnide (OR = 0,773 [0,605 – 0,987] avec I2 = 34 %).

13/18 (72 %) de conversion Temps médian de conversion : 3 jours

s

N = 66 fœtus

N = 60 fœtus

N = 32

) de

16/64 (25 %) conversion

29/48 (60 %) conversion vs digoxine

----

OR = 0,412 [0,268 – 0,632]

Il n’y a pas de différence statistiquement significative entre la digoxine et le sotalol (OR = 1,009 [0,515-1,976] avec I2 = 68 %). Les données tendent vers un meilleur taux de conversion de la TSV avec la flécaïnide vs le sotalol (OR = 1,451 [0,996-2,114] avec I2 = 0 %).

Pas de différence statistiquement significative concernant la mortalité fœtale entre la flécaïnide et la digoxine, mais hétérogénéité de l’analyse de 44 % (une étude avec trois décès intra-utérins à la suite de l’utilisation de la flécaïnide, soit ceux de l’étude de Simpson présentée plus haut). De plus, l’incidence d’effets secondaires chez la mère est similaire entre la flécaïnide et la digoxine avec hétérogénéité importante de 80 %. La digoxine produit plus d’effets indésirables chez la mère que le sotalol (OR: 3,148 [1,468-6,751] avec I2=0%).

N = 4 fœtus 3/4 fœtus (75 %) résolution de l’anasarque 100 % des cas de VA long ont été traités efficacement avec sotalol même le fœtus avec anasarque.

2 fœtus avec flutter auriculaire + 1 fœtus avec VA long nés avec anasarque, mais tous les fœtus avec VA court ont eu résolution de l’anasarque

Le protocole a été efficace chez 90 % des patients. Les fœtus avec VA court (tachycardie par réentrée auriculo-ventriculaire ou TRAV) ont eu une efficacité de 47 % avec la digoxine, 71,4 % d’efficacité avec digoxine + sotalol et 100 % avec digoxine + flécaïnide Par contre, récurrence de la TSV à 50 % dans les deux premières semaines postnatales Effets indésirables maternels chez 78 % des patientes, mais ceux-ci étaient mineurs et se résolvaient avec une réduction de la dose 2 décès intra-utérins avec la combinaison digoxine + sotalol (4,1 %), dont 1 après une augmentation de dose du sotalol 7/13 fœtus ont des taux sériques de sotalol plus élevés que ceux de la mère

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> Interactions médicamenteuses Le sotalol n’est pas un médicament métabolisé par les CYP450 et n’a pas d’interaction pharmacocinétique documentée20. Par contre, il est à risque de prolonger l’intervalle QT et donc de causer une TdP, surtout lorsque pris avec d’autres médicaments allongeant le QT. Un score permettant de calculer le risque de TdP est présenté dans le tableau II . Les interactions, principalement d’ordre pharmacodynamique, sont expliquées au tableau I .

Suivi maternel de la pharmacothérapie

Les suivis pour le sotalol sont les suivants15,20 : n ECG : préinstauration du traitement, quotidien pour les trois premiers jours, puis aux augmentations de dose ou selon le jugement du clinicien. n Fréquence cardiaque et tension artérielle maternelle à l’instauration, aux changements de dose et selon le jugement du clinicien n Créatinine, potassium et magnésium sériques préinstauration, aux changements de dose et au besoin pour prévenir le risque de toxicité. Les désordres électrolytiques doivent être corrigés. n Effets indésirables n Observance du traitement et adhésion au suivi en milieu hospitalier Le résumé des suivis spécifiques devant être effectué et les conseils aux patientes pour le sotalol se retrouvent aux tableaux et .

Lorsque la thérapie est terminée, les données de la littérature médicale indiquent que le sotalol devrait être diminué progressivement durant une à deux semaines, puisqu’un arrêt brusque a été associé à un risque d’angine de poitrine, d’infarctus du myocarde, d’hypertension et d’arythmies15. En pratique, le traitement peut être cessé CAS CLINIQUE 3/4 abruptement chez les jeunes femmes en bonne santé après la naissance de l’enfant.

Mme SL vous rappelle à la pharmacie pour vous dire qu’elle voit des objets flottants, accompagnés de nausées légères depuis quelques jours. Elle dit que c’est tolérable.

Vous consultez le DSQ et vous trouvez les résultats du dosage de la digoxine (1,41 nmol/L) et de la flécaïnide (924 ng/mL) datant d’il y a deux jours.

Que faites-vous ?

Amiodarone Mécanisme d’action

L’amiodarone est considérée comme un antiarythmique de classe III, mais elle a aussi les effets antiarythmiques des classes I à IV43. En bloquant les canaux sodiques, elle ralentit la conduction intraventriculaire. Elle réduit aussi la conduction au nœud AV par le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques et des canaux calciques, ce qui diminue la fréquence cardiaque. De plus, la repolarisation auriculaire et ventriculaire est prolongée par son inhibition des canaux potassiques20. Il en résulte un effet chronotrope et dromotrope négatif43. L’effet sur l’ECG est un allongement de l’intervalle QT, mais le risque de TdP demeure faible par rapport à celui d’autres agents antiarythmiques de classe III44. Le QRS et l’intervalle PR peuvent aussi être prolongés chez certains patients20.

Place dans la pharmacothérapie

Selon l’American Heart Association, l’amiodarone est utilisée en troisième ligne dans le traitement de la TSV fœtale. On la réserve aux cas réfractaires étant donné sa longue demivie et son profil d’innocuité moins favorable, comparativement aux autres traitements3,10.

L’amiodarone a une efficacité d’environ 90 % en TSV fœtale malgré un transfert placentaire faible (10 à 40 %), qui est d’autant plus réduit en présence d’anasarque. Cette efficacité s’explique par sa longue demi-vie qui permet une augmentation constante des niveaux sériques et une accumulation dans le compartiment fœtal9. Le changement pour un autre agent est recommandé une fois le rythme converti et l’anasarque résolue10.

Doses utilisées

Si l’amiodarone est utilisée à la suite d’un autre agent, une dose de charge de 800 à 1200 mg PO par jour pour 48 heures, administrée toutes les six heures, est recommandée.

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Autrement, la dose de charge peut atteindre 1800 à 2400 mg par jour. La dose de maintien recommandée est de 200 à 600 mg PO par jour10.

Données pharmacocinétiques

La biodisponibilité orale de l’amiodarone varie entre 20 et 55 %. Sa concentration maximale est atteinte trois à sept heures postingestion orale, mais son début d’action peut prendre une à trois semaines20. Sa forte liposolubilité explique sa liaison élevée aux protéines plasmatiques (96 %) et sa longue demi-vie (40 à 50 jours)13,45. L’amiodarone subit un métabolisme hépatique important par les isoenzymes CYP 3A4 et 2C8. Son métabolite principal, le N-déséthylamiodarone, est actif et possède une demi-vie similaire à la molécule mère. Son effet sur les canaux calciques est cependant plus faible que celui de la molécule originale. L’amiodarone est principalement excrétée dans la bile avec seulement 1 % d’excrétion rénale20. En grossesse, le volume de distribution est augmenté par l’accroissement de la masse adipeuse, ce qui explique l’utilisation de doses plus élevées13.

Effets indésirables

L’amiodarone peut occasionner chez le fœtus des désordres thyroïdiens généralement transitoires comme l’hypothyroïdie (17 %) et l’hyperthyroxinémie (3 %)46. Une bradycardie néonatale, une prolongation du QT, des extrasystoles ventriculaires périodiques, une naissance préterme, un RCIU, des troubles du développement neurocomportementaux dépendant de la fonction thyroïdienne (p. ex., langage, motricité) ainsi qu’un nystagmus ont aussi été rapportés chez les bébés lorsque la mère avait pris de l’amiodarone pendant la grossesse20.

Les effets indésirables rapportés chez l’adulte sont les nausées et vomissements (1033 %), les dépôts cornéens (10-33 %), la toxicité pulmonaire (2-17 %), l’hypothyroïdie (10 %), une photosensibilité (3-10 %), l’anorexie (4 à 9 %) et la constipation (4-9 %)4,20,47.

Moins fréquemment, l’hyperthyroïdie (2 %), l’effet proarythmique, la coloration bleugris de la peau, réversible à l’arrêt du traitement (1 à 3 %), la bradycardie, la toxicité hépatique et la névrite optique ont aussi été rapportés47. En présence de toxicité pulmonaire, d’effet proarythmique, de bradycardie grave ou de névrite optique, le traitement doit être cessé. Pour les autres effets indésirables, une diminution de dose peut être considérée47.

Précautions et contre-indications

L’amiodarone est contre-indiquée en présence d’une hypersensibilité à l’iode. Elle est également contre-indiquée chez les patientes en choc cardiogénique, avec un bloc AV du 2e ou 3e degré, un syndrome de dysfonctionnement sinusal ou en bradycardie sévère20.

La correction des déséquilibres électrolytiques (magnésium, potassium) avant et pendant le traitement est requise pour réduire le risque de TdP20. Ce risque peut être évalué à l’aide du tableau II .

Interactions médicamenteuses

Puisque l’amiodarone inhibe plusieurs isoenzymes du CYP450, dont les 3A4, 1A2, 2C9 et 2D6, ainsi que la P-gp et l’OCT2, elle a un potentiel élevé d’interactions pharmacocinétiques. De plus, des interactions pharmacodynamiques sont possibles avec des médicaments qui diminuent la fréquence cardiaque ou qui prolongent le QTc20.

(Voir tableau I ) Suivi de la pharmacothérapie

Les suivis pour l’amiodarone sont les suivants15,48 : n ECG préinstauration du traitement, quotidien pendant la dose de charge, puis aux augmentations de dose ou selon le jugement du clinicien n Créatinine, électrolytes (potassium, magnésium) sériques préinstauration, aux changements de dose et selon le jugement clinique n Bilan thyroïdien (TSH, T4) et bilan hépatique à l’instauration, puis tous les six mois ou si présence de symptômes > Québec Pharmacie

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Effets indésirables Observance du traitement et adhésion au suivi en milieu hospitalier n Les examens pulmonaires et ophtalmiques ne sont pas nécessaires en pratique comme le traitement est de courte durée. n Les concentrations plasmatiques ne sont pas représentatives de l’efficacité ou de l’innocuité de l’amiodarone, et ne sont pas réalisées en pratique. n

Un résumé des suivis spécifiques devant être effectués et les conseils aux patientes pour l’amiodarone se retrouvent dans les tableaux et .

Synthèse des données de la littérature médicale

Les études cliniques sur la TSV fœtale sont souvent rétrospectives et observationnelles, et comportent un nombre limité de fœtus. De plus, les traitements utilisés dépendent grandement des préférences de chaque prescripteur et de chaque centre, ce qui augmente le biais de sélection. Ainsi, il n’est pas encore possible de déterminer le meilleur traitement puisque les résultats sont difficilement généralisables à la population cible.

Une méta-analyse et une étude prospective multicentrique ont été publiées, mais aucune étude randomisée contrôlée n’est disponible à ce jour afin de pouvoir tirer des conclusions claires et s’appliquant à tous les centres. Le tableau III explique les grandes lignes des principales études cliniques en TSV fœtale. Une étude randomisée contrôlée multicentrique internationale est actuellement en cours afin de pallier ce manque dans la littérature médicale. L’objectif principal de cette étude est de comparer l’efficacité de la digoxine par rapport au sotalol pour le flutter auriculaire fœtal sans anasarque, CAS CLINIQUE 4/4 l’efficacité de la digoxine par rapport à la flécaïnide pour la TSV fœtale sans Vous répondez à Mme SL que ses symptômes visuels sont probablement secondaires à la anasarque et l’efficacité de l’association flécaïnide. En effet, le taux sérique se trouve près de la limite supérieure de l’intervalle digoxine et sotalol, comparativement à thérapeutique. La vision brouillée est un effet secondaire fréquent de ce médicament, surtout à l’association digoxine et flécaïnide pour un dosage plus élevé. Vous adressez la patiente à son cardiologue pour un suivi. la TSV fœtale avec anasarque49.

La dose de flécaïnide est ensuite réduite à 100 mg TID. Un dosage de flécaïnide est prévu Le taux de conversion, et donc de dans quatre jours. Au suivi téléphonique trois jours plus tard, Mme SL vous mentionne que ses résolution de l’arythmie, de la digoxine symptômes visuels se sont résolus et qu’elle ne présente pas d’autres effets indésirables. est d’environ 50 % en l’absence d’anasarque, alors que ce taux diminue à 20 % en présence d’anasarque. En contrepartie, la flécaïnide a un taux de conversion entre 60 et 90 % selon les études, que ce soit en présence ou non d’anasarque. Le taux de conversion du sotalol, bien que moins étudié, se situerait autour de 50 %, comme pour la digoxine, mais il semble moins affecté par la présence d’anasarque que celle-ci. L’étude de Jaeggi et coll indique que le sotalol est plus efficace pour la maîtrise du flutter auriculaire que de la TSV, ce qui expliquerait pourquoi il est généralement moins efficace que les autres traitements en cas d’AVRT12. Quant à l’amiodarone, elle se situe maintenant en dernière ligne de traitement pour la TSV fœtale en raison de ses effets indésirables et parce que nous disposons actuellement d’une meilleure expérience clinique avec l’utilisation de la flécaïnide et du sotalol qu’auparavant.

De plus en plus d’études cliniques rapportent une efficacité supérieure de la flécaïnide comparativement à la digoxine dans le traitement de la TSV fœtale. En effet, le taux de conversion de l’arythmie et la réduction de la fréquence cardiaque sont plus importants avec la flécaïnide en présence d’anasarque10. Même en l’absence d’anasarque, la revue systématique de Alsaied et coll montre que la flécaïnide est supérieure à la digoxine, quoiqu’il y ait environ 34 % d’hétérogénéité entre les études, soit une différence faible à modérée10. Certaines études comparatives montrent des efficacités similaires entre ces deux médicaments. Le temps médian de cardioversion pourrait être un bon indicateur pour nous aider à choisir le meilleur traitement, mais les données dans la littérature médicale actuelle sont insuffisantes.

Pour l’instant, les quelques données recueillies tendent vers un meilleur temps médian de cardioversion pour la flécaïnide par rapport à la digoxine50. Aussi, malgré

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l’étude de Simpson et coll. rapportant trois cas de décès intra-utérins 24 heures à la suite de l’instauration de la flécaïnide33, aucune autre étude récente n’a montré de résultats similaires qui suggéreraient un risque proarythmique chez le fœtus. Les effets indésirables mentionnés dans ces études sont souvent mineurs et se résolvent après une diminution de la dose. De plus, l’incidence d’effets indésirables chez la mère sont assez similaires entre la digoxine, la flécaïnide et le sotalol. Il manque toutefois des données d’innocuité concernant la maîtrise de la fréquence cardiaque, le taux de prématurité, le taux de restriction de croissance intra-utérine et la mortalité néonatale. La flécaïnide est donc de plus en plus utilisée dans les centres tertiaires de cardiologie fœtale en première ligne de traitement.

Pour ce qui est du sotalol, il a la même efficacité que la digoxine pour le traitement de la TSV fœtale. Il est cependant plus efficace en présence d’anasarque et d’autres types d’arythmies fœtales, indépendamment du mécanisme d’action incluant le flutter auriculaire12. Une revue systématique a également permis de mettre au jour le fait que la digoxine produit plus d’effets indésirables chez la mère que le sotalol10. Par contre, ce dernier est souvent utilisé en deuxième ligne de traitement puisqu’on craint son potentiel proarythmique chez le fœtus. En effet, dans l’étude 2000 Oudijk et coll, il y a eu trois décès intra-utérins à la suite de l’instauration du sotalol et un décès après l’augmentation du dosage51. Or, aucune étude récente ne rapporte de résultats similaires. Toutefois, dans l’étude prospective multicentrique de Miyoshi et coll, chez 7 fœtus sur 13, les taux de sotalol sériques étaient plus élevés dans la veine ombilicale que dans la veine maternelle, ce qui pourrait augmenter les craintes quant au risque proarythmique chez le fœtus50.

Ainsi, en présence de TSV sans anasarque, la digoxine ou la flécaïnide peut être utilisée en première intention. Le choix final dépendra des contre-indications et des caractéristiques spécifiques de chaque cas. En présence de TSV avec anasarque, la flécaïnide en première ligne et le sotalol en deuxième ligne sont à considérer. Quelques rares études combinent également le sotalol ou la flécaïnide à la digoxine en cas d’anasarque35,50. Quant à l’amiodarone, elle peut être utilisée en troisième ligne en cas d’échec des autres traitements.

Jusqu’à 50 % des cas de TSV fœtale par phénomène de réentrée auriculo-ventriculaire n’ont pas de récurrence d’arythmie à la suite de l’accouchement et ne nécessitent pas de traitement pharmacologique en période postnatale. Parmi les nouveau-nés chez qui l’arythmie persiste après l’accouchement, une cardioversion par stimulation du nerf vagal, par exemple l’application d’un sac de glace sur le visage, peut être tentée en milieu hospitalier. Un traitement prophylactique avec propranolol est souvent utilisé par la suite pour prévenir les récurrences de TSV durant les premiers 6 à 12 mois de vie5. Un peu plus de 50 % des cas sont autorésolutifs durant la première année de vie. Par contre, certains bébés peuvent avoir besoin d’un traitement antiarythmique à plus long terme (p. ex., digoxine, flécaïnide) ou s’il y a récurrence malgré un bêtabloquant11,12.

Conclusion

Même si la TSV fœtale est surtout prise en charge en milieu hospitalier, les pharmaciens en milieu communautaire ont un rôle essentiel à jouer après le congé des patientes. Tous les pharmaciens devraient être en mesure de conseiller les femmes enceintes sur l’utilisation du traitement pharmacologique. De plus, ils sont responsables de surveiller les analyses de laboratoire et de gérer les effets indésirables et les interactions médicamenteuses pouvant augmenter la toxicité du traitement. Ils peuvent aussi évaluer le risque de TdP et communiquer avec le médecin si ce risque est modéré à élevé. n

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Les références en gras indiquent au lecteur les références principales de l’article, telles que choisies par les auteures.

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Disponible : https://rx.vigilance.ca 46. Bartalena L, Bogazzi F, Braverman LE, Martino E. « Effects of amiodarone administration during pregnancy on neonatal thyroid function and subsequent neurodevelopment ». J Endocrinol Invest. 2001; 24: 116-30.

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Arch Intern Med. 2000; 160: 1741-48.

49. ClinicalTrials.gov [En ligne.] Prospective Randomized Clinical Trial of Fetal Atrial Flutter & Supraventricular Tachycardia Therapy (FAST RCT) - Full Text View; [Cité le 20 Feb 2021.] Disponible : https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT02624765?cond=fetaltherapy&draw=2&rank=7 50. Miyoshi T, Maeno Y, Hamasaki T, et coll. Antenatal therapy for fetal supraventricular tachyarrhythmias: multicenter trial. J Am Coll Cardiol. 2019;74: 874-85.

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mars – avril 2021

43

Répondez à ces questions en vous rendant sur ·ca Accréditation valide du 1er avril 2021 au 30 avril 2022

5.

Donne : 3 h 15 N° d’accréditation : 8539

6.

7.

Parmi les énoncés suivants, lequel est faux ? n

La plupart des arythmies fœtales sont bénignes et autorésolutives.

n

Les tachycardies supraventriculaires fœtales intermittentes ou soutenues peuvent engendrer des conséquences graves chez le fœtus.

n

Le type d’arythmie fœtale le plus fréquent est la fibrillation auriculaire.

n

Les tachycardies supraventriculaires soutenues peuvent causer un anasarque fœtoplacentaire, une prématurité, et augmenter la mortalité périnatale.

Parmi les énoncés suivants, lequel est faux ? n

Un traitement antiarythmique est généralement entrepris chez les mères dès que la fréquence cardiaque fœtale se situe au-dessus de 180 bpm de façon soutenue (pendant plus de 50 % du temps lors d’un monitorage).

n

Un traitement antiarythmique est généralement entrepris pour traiter un fœtus de moins de 35 semaines de gestation atteint de TSV en présence d’anasarque.

n

Un accouchement et un traitement postnatal peuvent être préférables lors d’une TSV fœtale en présence d’anasarque, si la grossesse est à terme.

n

Un accouchement et un traitement postnatal peuvent être préférables lors d’une TSV fœtale soutenue avec fréquence cardiaque de 240 bpm sans anasarque, si la grossesse est à terme.

Parmi les choix de traitement suivants, lequel est reconnu le plus sécuritaire en grossesse pour le traitement de la TSV fœtale ? n

La flécaïnide

n

La digoxine

n L’amiodarone n

8.

Le sotalol

Quel agent parmi les suivants est préféré en monothérapie pour traiter une TSV fœtale en présence d’anasarque ? n L’amiodarone

9.

44

mars – avril 2021

Québec Pharmacie

n

La digoxine

n

Le sotalol

n

La flécaïnide

Parmi les énumérations suivantes portant sur les effets indésirables les plus fréquents, laquelle est vraie ? n

Digoxine : nausées, étourdissements, céphalées, troubles visuels

n

Flécaïnide : nausées, étourdissements, fatigue, troubles cognitifs

n

Sotalol : bradycardie, dyspnée, étourdissements, torsades de pointes

n

Amiodarone : nausées, vomissements, constipation, dépôts cornéens

10. Parmi les énoncés suivants, lequel est faux ?

11.

n

Les interactions médicamenteuses principales avec la digoxine pouvant augmenter sa toxicité se produisent avec les médicaments interagissant avec la P-gp ainsi qu’avec les hormones thyroïdiennes lorsque la mère n’est pas en euthyroïdie.

n

Les interactions médicamenteuses principales avec la flécaïnide se produisent avec les inhibiteurs modérés-puissants du CYP2D6 et avec les médicaments qui allongent le QT.

n

Les interactions médicamenteuses principales avec le sotalol se produisent avec les inhibiteurs modérés-puissants du CYP3A4.

n

Il existe de multiples interactions médicamenteuses avec l’amiodarone, à savoir les interactions avec les cytochromes 3A4, 1A2, 2C9 et 2D6, ainsi qu’avec la P-gp et l’OCT2 et, enfin, avec les médicaments allongeant le QT.

Quels éléments de suivi sont importants pour toutes les molécules dans le traitement de la TSV fœtale ? n

L’ECG maternel et fœtal, la fréquence cardiaque, les électrolytes et les effets indésirables

n

L’ECG maternel et fœtal, la TA, la fréquence cardiaque, les électrolytes et les effets indésirables

n

L’ECG maternel et fœtal, la fréquence cardiaque, le bilan thyroïdien, les électrolytes et les effets indésirables

n

L’ECG maternel et fœtal, la fréquence cardiaque, les concentrations plasmatiques, les électrolytes et les effets indésirables

Québec Pharmacie

mars – avril 2021

45

Rx

RYBELSUS® – Le premier et le seul AR du GLP-1 oral*

PUBLICITÉ

à propos de

VALEUR INITIALE : 8,1 %

VALEUR INITIALE : 8,1 %

-1,3 %

-0,9 %*

†

(p < 0,0001 p/r à JARDIANCE®)

†

RYBELSUS® 14 mg (n = 411)

JARDIANCE® 25 mg (n = 410)

MODIFICATION MOYENNE DU POIDS PAR RAPPORT AUX VALEURS INITIALES (KG)

Quelles sont les indications de RYBELSUS® dans le traitement de patients adultes atteints de diabète de type 2 ?

PR RYBELSUS® (comprimés de sémaglutide) est indiqué comme traitement d’appoint à un régime alimentaire et à un programme d’exercice afin d’améliorer la maîtrise de la glycémie chez les adultes atteints de diabète de type 21 : • en monothérapie lorsque la metformine est jugée inappropriée en raison d’une intolérance ou de contre-indications • en association avec d’autres produits médicinaux pour le traitement du diabète (voir la section sur les essais cliniques de la monographie de produit pour connaître les populations de patients et les associations médicamenteuses testées) Quel est le mode d’action de RYBELSUS® ?† RYBELSUS® est constitué de sémaglutide, un médicament dont la séquence présente 94 % d’homologie avec le GLP-1 humain. Il se lie au récepteur du GLP-1 et stimule la sécrétion d’insuline tout en réduisant la sécrétion glucodépendante de glucagon. On a également constaté que le mécanisme hypoglycémiant de RYBELSUS® entraîne un retard de la vidange gastrique1*.

Quel est le mode d’absorption de RYBELSUS® ?† La formule de RYBELSUS® comprend du salcaprozate de sodium (SNAC), une molécule qui facilite l’absorption du sémaglutide après l’administration par voie orale. L’absorption du RYBELSUS® se produit principalement dans l’estomac† et elle est ralentie s’il est pris avec de la nourriture. La biodisponibilité absolue estimée du sémaglutide est d’environ 1 % après l’administration orale1.

Comment RYBELSUS® s’est-il comparé à Januvia® sur les plans de la réduction du taux d’A1C et de la modification du poids au cours de l’étude PIONEER 3 ?

RYBELSUS® (associé à la metformine ± une sulfonylurée) a entraîné une réduction du taux d’A1C sensiblement plus grande comparativement à la sitagliptine (associée à la metformine ± une sulfonylurée), par rapport aux valeurs initiales à la 26e semaine (critère d’évaluation principal).

RYBELSUS® a également été associé à une modification du poids sensiblement plus grande (critère d’évaluation secondaire)2‡.

Variation moyenne du taux d’A1C Modification moyenne du poids par rapport aux valeurs initiales à par rapport aux valeurs initiales à la semaine 26 comparativement à la semaine 26 comparativement à Jardiance® (les deux + metformine)3 Jardiance® (les deux + metformine)3 VARIATION MOYENNE DU TAUX D’A1C PAR RAPPORT AUX VALEURS INITIALES (%)

Bref aperçu de cette option de traitement pour les patients adultes atteints de diabète de type 2

-1.3%*

VALEUR INITIALE : 91,9 KG

VALEUR INITIALE : 91,3 KG

* vs.-3,7 kg -3,8* kg (p<0.01 JANUVIA®)

* (p = NS p/r à JARDIANCE®)

RYBELSUS® 14 mg (n = 411)

JARDIANCE® 25 mg (n = 410)

En association avec la metformine

RYBELSUS® n’est pas indiqué pour la perte de poids.

Quels ont été les résultats de l’étude PIONEER 6 ?

Aucune augmentation du risque d’événement cardiovasculaire indésirable majeur (ÉCIM) – défini comme un décès d’origine cardiovasculaire, un infarctus du myocarde non mortel ou un accident vasculaire cérébral (AVC) non mortel – n’a été constatée avec RYBELSUS® par rapport au placebo (les deux en association avec un traitement de référence), au cours de la période d’observation moyenne de 16 mois4§.

Effet du traitement relativement au critère principal composé (ÉCIM) et à ses composantes

Série complète d’analyses

RAPPORT RYBELSUS® PLACEBO DES RISQUES N (%) N (%) INSTANTANÉS 1591 1592 (IC À 95 %) (100) (100) 0,79 (0,57-1,11)

61 (3,8)

76 (4,8)

Décès d’origine cardiovasculaire

0,49 (0,27-0,92)

15 (0,9)

30 (1,9)

AVC non mortel

0,74 (0,35-1,57)

12 (0,8)

16 (1,0)

Infarctus du myocarde non mortel

1,18 (0,73-1,90)

37 (2,3)

31 (1,9)

Critère d’évaluation principal : ÉCIM Composantes de l’ÉCIM

VALEUR INITIALE : VALEUR INITIALE : VALEUR INITIALE : 8,3 % 8,4 % 8,3 %

VALEUR INITIALE : VALEUR INITIALE : VALEUR INITIALE : 91 KG 91 KG 91 KG

-1,3 %* -1,0 %* -0,8 %* * ( p < 0,01 p/r à JANUVIA®)

* ( p < 0,01 p/r à JANUVIA®)

RYBELSUS® RYBELSUS® JANUVIA® 14 mg (n = 465) 7 mg (n = 465) 100 mg (n = 467)

MODIFICATION MOYENNE DU POIDS PAR RAPPORT AUX VALEURS INITIALES (KG)

Modification moyenne du poids par rapport aux valeurs initiales à la semaine 26 comparativement à Januvia®2 (tous + metformine ± sulfonylurée)

VARIATION MOYENNE DU TAUX D’A1C PAR RAPPORT AUX VALEURS INITIALES (%)

Variation moyenne du taux d’A1C par rapport aux valeurs initiales à la semaine 26 comparativement à Januvia®2 (tous + metformine ± sulfonylurée) – Critère principal

-1.3%* * (p<0.01 vs.

JANUVIA®)

-3,1 kg* -2,2 kg* -0,6 kg * ( p < 0,001 p/r à JANUVIA®)

* ( p < 0,001 p/r à JANUVIA®)

0,2 FAVORABLE AU RYBELSUS® 1 FAVORABLE AU PLACEBO 5 Adaptation d’après la monographie de produit

RYBELSUS® n’est pas indiqué pour la réduction des événements cardiovasculaires (ÉCIM).

RYBELSUS® RYBELSUS® JANUVIA® 14 mg (n = 465) 7 mg (n = 465) 100 mg (n = 467)

En association avec la metformine, avec ou sans sulfonylurée

RYBELSUS® n’est pas indiqué pour la perte de poids.

Comment RYBELSUS® s’est-il comparé à Jardiance® sur les plans de la réduction du taux d’A1C et de la modification du poids au cours de l’essai ouvert PIONEER 2 ?

RYBELSUS® (associé à la metformine) a entraîné une réduction du taux d’A1C sensiblement plus grande comparativement à Jardiance® (associé à la metformine), par rapport aux valeurs initiales à la 26e semaine (critère d’évaluation principal). Aucune supériorité sur le plan de la modification du poids n’a été démontrée par rapport à Jardiance® (critère d’évaluation secondaire)3.¶

* La signification clinique comparative n’a pas été établie. † Signification clinique inconnue ‡ L’essai PIONEER 3 a évalué l’ajout aléatoire de RYBELSUS® ou de sitagliptine 100 mg au traitement par metformine avec ou sans sulfonylurée chez des patients atteints de diabète de type 2 non maîtrisé2. ¶ L’essai ouvert PIONEER 2 a comparé l’ajout de RYBELSUS® ou d’empagliflozine chez des patients atteints de diabète de type 2 dont le taux d’A1C se situait entre 7,0 et 10,5 %, et qui recevaient une dose stable de metformine3. § L’essai PIONEER 6 visait à vérifier que l’ajout de RYBELSUS® en appoint à un traitement de référence n’entraînait pas une augmentation inacceptable du risque cardiovasculaire par rapport au placebo (c.-à-d. éliminer un risque excédentaire de 80 %) chez les patients atteints de diabète de type 2 présentant un risque élevé d’événement cardiovasculaire (patients de 50 ans ou plus présentant une maladie cardiovasculaire ou une néphropathie chronique diagnostiquée ou patients de 60 ans ou plus présentant seulement des facteurs de risque cardiovasculaire)4. Pour ce faire, on a démontré que la limite supérieure de l’intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95 % du rapport de risques instantanés pour RYBELSUS® relativement au placebo est inférieure à 1,8 lorsqu’on compare le délai avant la première survenue d’un événement cardiovasculaire indésirable majeur (ÉCIM), défini comme un décès d’origine cardiovasculaire, un infarctus du myocarde non mortel ou un accident vasculaire cérébral (AVC) non mortel.

Quels effets indésirables ont été le plus souvent signalés avec RYBELSUS® ?

Les effets indésirables les plus souvent signalés au cours des essais cliniques étaient les troubles gastro-intestinaux, y compris la nausée, la diarrhée et les vomissements. Par rapport à d’autres médicaments comparables, un plus grand nombre de patients qui ont pris RYBELSUS® ont subi des événements indésirables graves et/ou ont interrompu le traitement en raison de troubles gastro-intestinaux. En général, ces réactions étaient d’un degré de gravité léger ou modéré, et de courte durée1.

Effets indésirables signalés dans les essais contrôlés par placebo chez ≥ 1 % des patients atteints de diabète de type 2 traités par RYBELSUS®1a RYBELSUS® RYBELSUS® Placebo à 7 mg à 14 mg (n = 356) (n = 356) (n = 362) % % %

TROUBLES DE LA VUE

Sécheresse oculaire Rétinopathie diabétique

1,7 3,7

0 2,8

0,3 2,8

11,0 8,7 6,2 5,9 10,1 1,7

19,7 10,1 8,4 5,3 10,7 2,8

6,4 4,1 3,0 2,5 4,1 1,1

1,7

2,2

0,3

0,6 1,7 1,7 3,1

2,0 1,1 1,7 0,6

0 0 0,8 0,6

1,7 2,8

1,1 0

2,2

3,9

3,6

1,7

3,7

3,3

3,4

3,4

2,5

0,8 3,7

INFECTIONS ET INFESTATIONS

Infection des voies respiratoires supérieures Infection des voies urinaires Grippe

Contusion Chute

0,6 1,1

Cholélithiase

2,2 0,6

0,8 0,3

1,1

0

0

0,6 1,1

1,4 1,4

0,3 0

2,8

1,1

0,3

EXAMENS

Perte de poids Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine Augmentation du taux de lipase

TROUBLES DU MÉTABOLISME ET DE LA NUTRITION

Perte d’appétit

TROUBLES GÉNÉRAUX ET RÉACTIONS AU POINT D’ADMINISTRATION

Pyrexie Fatigue

BLESSURE, EMPOISONNEMENT ET COMPLICATIONS DE L’ADMINISTRATION

TROUBLES HÉPATOBILIAIRES

APPAREIL DIGESTIF

Nausées Diarrhée Vomissements Constipation Douleur abdominale Distension abdominale Reflux gastroœsophagien pathologique Éructations Flatulences Gastrite Dyspepsie

RYBELSUS® RYBELSUS® Placebo à 7 mg à 14 mg (n = 356) (n = 356) (n = 362) % % %

5,9

9,0

0,8

4,5 2,8 1,4

3,9 2,2 0

TROUBLES DU SYSTÈME NERVEUX

Maux de tête Étourdissements Vertige

4,8 1,1 1,4

TROUBLES RESPIRATOIRES, THORACIQUES ET MÉDIASTINAUX

Pharyngite Sinusite Infection respiratoire virale Inflammation des voies respiratoires supérieures

1,7 2,5 0

2,0 1,4 1,1

1,7 1,9 0,8

1,1

0,8

0,3

a Les valeurs correspondent aux proportions de sujets présentant au moins un événement dans l’ensemble des deux essais cliniques PIONEER 1 (26 semaines) et PIONEER 8 (52 semaines).

• Les réactions gastro-intestinales étaient les effets indésirables les plus souvent signalés chez les patients recevant RYBELSUS®. La majorité des épisodes signalés de nausées, de vomissements ou de diarrhée sont survenus durant l’augmentation progressive de la dose1. Événements indésirables d’hypoglycémie survenus pendant les essais contrôlés par placebo menés auprès de patients atteints de diabète de type 21 Monothérapie (26 semaines) Gravea (niveau 3) Cliniquement significatifb (niveau 2) Insuffisance rénale modéréec (26 semaines) Gravea (niveau 3) Cliniquement significatifb (niveau 2) Traitement d’appoint à l’insuline avec ou sans metformine (52 semaines) Gravea (niveau 3) Cliniquement significatifb (niveau 2) a b

c

Placebo

RYBELSUS® à 7 mg

RYBELSUS® à 14 mg

n = 178 0% 1,1 % n = 161 0% 2,5 % n = 184

n = 175 0,6 % 0% n = 181

n = 175 0% 0% n = 163 0% 5,5 % n = 181

0,5 % 27,2 %

0% 25,4 %

1,1 % 26,5 %

Les événements indésirables d’hypoglycémie « graves » sont des épisodes pour lesquels le patient requiert l’aide d’une autre personne.

Les événements indésirables d’hypoglycémie « cliniquement significatifs » sont des épisodes où le patient présente une glycémie plasmatique < 3,0 mmol/L. En traitement d’appoint à la metformine et/ou une sulfonylurée, à l’insuline basale seule ou à la metformine en association avec l’insuline basale.

• Des taux d’hypoglycémie comparables ont été constatés avec RYBELSUS® à 7 mg et à 14 mg en monothérapie et avec le placebo1.

Quels sont les dosages et modalités d’ajustement posologique recommandés1 ?

• Commencer par une dose de 3 mg une fois par jour pendant 30 jours.

• Augmenter la dose à 7 mg une fois par jour pendant au moins 30 jours, puis maintenir cette dose.

• Si la glycémie n’est pas maîtrisée après au moins 30 jours de traitement avec une dose de 7 mg, on peut augmenter la dose d’entretien à 14 mg.

Cette posologie vise à atténuer les symptômes gastro-intestinaux au cours de l’augmentation progressive de la dose.

Aucun ajustement posologique de RYBELSUS® n’est recommandé en fonction de l’âge, du sexe, de la race ou de l’origine ethnique, ou en présence d’une maladie gastro-intestinale supérieure ou d’insuffisance hépatique ou rénale1.

Comment les patients peuvent-ils prendre RYBELSUS® ?1 Les patients peuvent prendre RYBELSUS® conformément aux directives suivantes : • Prendre à jeun, au réveil.

• Avaler le comprimé en entier avec tout au plus un demi-verre d’eau (maximum 120 mL). On peut conseiller aux patients d’avaler le comprimé avec une gorgée d’eau. Un plus grand volume d’eau est susceptible de diminuer la quantité de RYBELSUS® absorbée.

• Attendre au moins 30 minutes après la prise du comprimé avant de manger, de boire ou de prendre tout autre médicament par voie orale. Un délai inférieur à 30 minutes est susceptible de diminuer la quantité de RYBELSUS® absorbée.

Ne pas fendre, écraser ou mâcher le comprimé1.

Comment doit-on entreposer RYBELSUS® ?

RYBELSUS® doit être conservé dans son emballage d’origine pour le protéger de l’humidité et de la lumière. Prendre le comprimé immédiatement après l’avoir retiré de la plaquette alvéolée1.

Utilisation clinique RYBELSUS® n’est pas indiqué pour le diabète de type 1 ni pour le traitement de l’acidocétose diabétique. L’utilisation de RYBELSUS® n’est pas indiquée chez les enfants. Une plus grande sensibilité chez certaines personnes âgées ne peut être exclue. L’expérience thérapeutique chez les patients âgés de ≥ 75 ans est limitée.

Contre-indications • Antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde ou patients atteints d’une adénomatose pluriendocrinienne de type 2.

• Grossesse ou allaitement Mises en garde et précautions les plus importantes Risque de tumeurs des cellules C de la thyroïde : Le sémaglutide provoque des tumeurs des cellules C de la thyroïde de façon proportionnelle au traitement, à des expositions cliniquement pertinentes, chez des rats et des souris des deux sexes. On ignore si le sémaglutide peut causer des tumeurs des cellules C de la thyroïde chez l’humain. On doit informer les patients du risque de tumeurs de la thyroïde et les renseigner sur les symptômes de ces tumeurs.

Mises en garde et précautions pertinentes • Hypoglycémie lors de l’utilisation concomitante de sécrétagogues de l’insuline ou d’insuline • Conduite de véhicules et utilisation de machines • Effets CV : augmentation de la fréquence cardiaque, allongement de l’intervalle PR • Pancréatite • Hypersensibilité • Rétinopathie diabétique : chez les patients ayant des antécédents de cette maladie, en surveiller l’aggravation éventuelle • Insuffisance rénale : il faut surveiller la fonction rénale en cas de réactions indésirables GI graves; des cas d’insuffisance rénale aiguë et d’aggravation de l’insuffisance rénale chronique ont été signalés • Fertilité • Insuffisance hépatique Pour plus d’information Veuillez consulter la monographie de produit au RYBELSUSPM-F.ca pour obtenir des renseignements sur les réactions indésirables, les interactions médicamenteuses et la posologie qui n’ont pas été abordés dans ce document publicitaire. Vous pouvez aussi obtenir la monographie de produit en nous appelant au 1 800 465-4334.

Références 1. Novo Nordisk Canada Inc. Monographie de produit Rybelsus. Novo Nordisk Canada Inc; 2020.

Consulté le 1er avril 2020. Rybelsus-PM-FR-monograph.pdf (novonordisk.ca) 2. Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, et coll. Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea: The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;321(15):1466-1480. doi:10.1001/ jama.2019.2942. Un essai à double insu de 78 semaines visant à comparer l’efficacité et l’innocuité de RYBELSUS® par rapport à Januvia®. Un groupe de 1864 patients atteints de diabète de type 2 ont été répartis aléatoirement pour recevoir RYBELSUS® à 3 mg (n = 466), RYBELSUS® à 7 mg (n = 465), RYBELSUS® à 14 mg (n = 465), ou de la sitagliptine à 100 mg (n = 467) une fois par jour, tous en association à la metformine seule ou à la metformine et une sulfonylurée. Le critère d’évaluation principal était la variation du taux d’A1C à la 26e semaine par rapport aux valeurs de départ.

3. Rodbard HW, Rosenstock J, Canani LH, et coll. Oral Semaglutide Versus Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin: The PIONEER 2 Trial. Diabetes Care.

2019;42(12):2272-2281. doi:10.2337/dc19-0883. Un essai ouvert de 52 semaines (évaluation du critère principal à la semaine 26) visant à comparer l’efficacité et l’innocuité de RYBELSUS® par rapport à Jardiance®. Un groupe de 821 patients atteints de diabète de type 2 ont été répartis aléatoirement pour recevoir RYBELSUS® à 14 mg (n = 411) une fois par jour ou de l’empagliflozine à 25 mg (n = 410) une fois par jour, les deux en association avec la metformine.

4. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et coll. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;381(9):841-851. doi:10.1056/NEJMoa1901118.

Un essai à double insu de 15,9 mois visant à comparer les effets cardiovasculaires de RYBELSUS® par rapport à un placebo. Un groupe de 3183 patients atteints de diabète de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé (âgés de ≥ 50 ans et présentant une maladie cardiovasculaire ou une néphropathie diagnostiquée, ou âgés de ≥ 60 ans et présentant des facteurs de risque cardiovasculaire seulement) ont été répartis aléatoirement pour recevoir RYBELSUS® à 14 mg (n = 1591) ou un placebo (n = 1592). Le critère d’évaluation principal était le délai entre la répartition aléatoire et la première survenue d’un événement cardiovasculaire indésirable majeur (ÉCIM), critère composé défini comme un décès d’origine cardiovasculaire (y compris un décès de causes indéterminées), un infarctus du myocarde non mortel ou un AVC non mortel.

Toutes les marques de commerce et les marques de commerce enregistrées appartiennent à leurs propriétaires respectifs. RYBELSUS® est une marque déposée de Novo Nordisk A/S, utilisée sous licence par Novo Nordisk Canada Inc. Novo Nordisk Canada Inc., tél : 905 629-4222 ou 1 800-465-4334. www.novonordisk.ca

Ce Q&R est publié par EnsembleIQ, 2000, rue Peel, bureau 760, Montréal, (Québec) H3A 2W5, Tél. : 514 501-0100.

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COMMENT AMÉLIORER L’AUTONOMIE ET LA FIABILITÉ DE LA CHAÎNE Par : Pharmascience La pandémie de la COVID-19 a exposé au grand jour la dépendance du Québec et du Canada vis-à-vis l’étranger à propos de médicaments et des matières premières qui servent à leur fabrication. Alors que 73 %1 des prescriptions exécutées au pays (2018) le sont pour des produits génériques, il nous importe maintenant plus que jamais, chez Pharmascience, d’en améliorer la fiabilité d’approvisionnement. Notre solution proposée est claire : privilégier l’achat local afin de stabiliser les approvisionnements et mieux faire face à tous les types d’urgences de santé publique.

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Association canadienne du médicament générique - https://generiquescanadiens.ca/documentation/rapports-et-memoires/ Étude de la contribution économique de Pharmascience et de son positionnement dans l’industrie pharmaceutique, Novembre 2019, p.50.

3 Ibid., p.17.

4 Ibid., Sommaire.

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avez-vous entendu parler de…

Rédaction

Révision

Sandra Savignac, Pharm. D., candidate M. Sc., Pharmacie D. Gélinas, L-C. Benoit et M-M. Benoit, et The Huy Pham, Pharm. D., Pharmacie Vinh The Jimmy Pham et Kar Man Lam.

Ema Ferreira, B. Pharm., M. Sc., Pharm. D., FCSHP, FOPQ, pharmacienne et professeure de clinique, CHU Sainte-Justine, Faculté de pharmacie, Université de Montréal.

L’élagolix (OrilissaMD)

Responsable de cette chronique Mathieu R. Tremblay, Pharm. D., Ph. D.

Objectifs d’apprentissage 1. Connaître l’indication de l’élagolix, sa posologie et son mode d’administration.

Texte original : 14 décembre 2020 Texte final : 3 février 2021

2. Déterminer sa place dans le traitement des douleurs associées à l’endométriose.

3. Informer les patientes sur son utilisation ainsi que sur ses effets indésirables possibles.

Introduction

L’endométriose est une maladie gynécologique inflammatoire chronique caractérisée par la présence de tissus endométriaux à l’extérieur de l’utérus, principalement au niveau du péritoine pelvien, des ovaires, de la cloison recto-vaginale et de la vessie. L’apparition de ce type de tissu, dont la croissance est dépendante du taux d’œstrogènes, serait principalement causée par des menstruations rétrogrades. En effet, durant les menstruations, le sang et les couches superficielles de l’endomètre remonteraient par les trompes de Fallope pour aller s’implanter ailleurs, au lieu d’être éliminés, ce qui créerait des lésions ectopiques d’endométriose. L’ensemble de ce processus engendre une réponse inflammatoire pouvant provoquer des douleurs pelviennes non menstruelles (DPNM) ou de la dysménorrhée. La dyspareunie est également un symptôme fréquemment rapporté par les femmes qui souffrent d’endométriose1. Moins souvent, ces dernières peuvent aussi se plaindre de douleurs au moment de l’ovulation, de constipation et de douleurs au moment d’uriner2. Cette maladie affecte 6 % à 10 % des femmes en âge de >

Les auteurs et la réviseure scientifique ne déclarent aucun conflit d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

Une partie de l’article a été écrite dans le cadre du cours PHA4410 – Activités d’intégration en pharmacie 6 du Pharm. D. de l’Université de Montréal.

Les commentaires des corrections ont permis de soumettre une version améliorée du manuscrit.

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> procréer, 50 % à 60 % des adolescentes avec des douleurs pelviennes et jusqu’à 50 % des femmes infertiles1.

En ce qui concerne le soulagement des douleurs associées à l’endométriose, un traitement initial avec un analgésique simple, tel que l’acétaminophène, ou avec un antiinflammatoire non stéroïdien (AINS) en monothérapie ou en association est généralement tenté pour trois mois2. Ce sont des médicaments habituellement bien tolérés et facilement accessibles. Les contraceptifs hormonaux combinés administrés en continu sont également utilisés en première ligne. L’usage d’un progestatif seul, comme la médroxyprogestérone, la noréthindrone ou le dionégest, par voie orale ou intramusculaire est aussi une option de première ligne2,3. Cette dernière pourrait également être envisagée à la suite d’un échec avec un contraceptif hormonal combiné afin d’éviter les effets néfastes des œstrogènes sur la croissance endométriale1. Toutefois, l’apparition d’une résistance à la progestérone en présence d’endométriose peut rendre cette option moins efficace au fil des ans1. Par ailleurs, les lignes directrices recommandent l’usage d’un agoniste des récepteurs de l’hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (GnRH), comme le leuprolide en injection, qui doit être combiné à une thérapie hormonale afin de diminuer les effets indésirables associés à une déficience en œstrogènes3. La prise de danazol, un inhibiteur de la gonadotrophine hypophysaire, est également une option envisageable, mais ce médicament est rarement utilisé en raison de ses effets indésirables androgéniques1.

La chirurgie demeure une option et, dans certaines circonstances, elle peut être plus appropriée qu’un traitement pharmacologique3. Selon les CAS CLINIQUE 1/3 lignes directrices internationales, il n’y aurait pas une grande différence quant au Mme M, 26 ans, fréquente votre pharmacie depuis quelques mois. Vous la connaissez bien soulagement des douleurs causées par puisqu’il s’agit d’une de vos seules patientes qui prend du ténofovir 300 mg PO die pour le l’endométriose entre les différents traitement de son hépatite B. Elle est également connue pour de l’endométriose. À cet effet, elle traitements hormonaux a entrepris un traitement à base d’acétate de leuprolide il y a quelques mois afin de soulager ses accessibles actuellement2. Le choix de douleurs. Comme les six mois de traitement prévus initialement arrivent bientôt à échéance, elle traitement se fait donc principalement en vous questionne aujourd’hui sur les options de traitement qui s’offriront à elle par la suite. Elle fonction des effets indésirables et des vous mentionne que les anti-inflammatoires et le Depo-ProveraMD n’ont pas très bien fonctionné préférences de la patiente. Cependant, à pour soulager ses douleurs par le passé. l’heure actuelle, les choix de traitements Vous lui répondez que vous avez justement eu vent d’un nouveau médicament administrés par voie orale sont limités, et commercialisé au Canada pour le traitement des douleurs modérées à intenses, associées à peu d’entre eux permettent une prise en l’endométriose. Vous lui proposez de la rappeler plus tard dans la journée le temps de faire charge adéquate des symptômes à long quelques recherches sur ce médicament. terme tout en minimisant les effets indésirables1. C’est dans ce contexte MD que l’élagolix (Orilissa ), un nouveau traitement contre les douleurs modérées à intenses associées à l’endométriose, commercialisé par AbbVie, a obtenu son avis de conformité par Santé Canada en octobre 20184.

Pharmacologie et mécanisme d’action

L’élagolix est une molécule non peptidique et antagoniste des récepteurs de la GnRH offerte en comprimés de 150 mg pour administration une fois par jour et de 200 mg pour administration deux fois par jour par voie orale5. Ce médicament déclenche l’inhibition de la voie de signalisation endogène de la GnRH en se liant de façon compétitive et sélective à ses récepteurs au niveau de l’hypophyse. Ainsi, contrairement aux analogues de la GnRH, l’élagolix ne cause aucune augmentation initiale des gonadotrophines puisqu’il n’engendre pas l’activation des récepteurs de la GnRH6.

L’élagolix entraîne une suppression rapide de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculostimulante (FSH), ce qui provoque une diminution des taux sanguins de progestérone et d’estradiol en quelques heures, dès la première dose. Cet effet est dosedépendant et déclenche donc une suppression partielle de l’estradiol avec une dose de 150 mg une fois par jour et une suppression pratiquement complète de cette hormone avec une dose de 200 mg deux fois par jour. Cependant, l’élagolix ne supprime pas complètement l’ovulation aux posologies commercialisées. La suppression des hormones

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engendrée par cette molécule est rapidement réversible après l’arrêt du traitement7. Également, lors des études cliniques de phase III et durant leurs prolongations, les échantillons de biopsie de l’endomètre étaient suggestifs d’un effet antiprolifératif de l’élagolix aux deux posologies utilisées et d’une atrophie de l’endomètre avec la plus haute dose après quelques mois de traitement8,9.

Pharmacocinétique

L’absorption de l’élagolix par voie orale est rapide et se traduit par l’atteinte de sa concentration plasmatique maximale (Cmax) en environ une heure (Tmax). Ce médicament peut être pris sans égard à la nourriture, mais son administration avec un repas riche en gras pourrait diminuer l’aire sous la courbe de sa concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) de 24 %, réduire sa Cmax de 36 % et allonger le Tmax d’une à deux heures par rapport à la prise à jeun. Néanmoins, ces changements ne devraient pas être significatifs ni affecter son efficacité selon le fabricant10. En comparaison, l’absorption de l’acétate de leuprolide se fait presque aussi rapidement, atteignant sa concentration maximale après quatre heures11, alors que celle de l’acétate de médroxyprogestérone (AMP) dépôt est beaucoup plus lente, étant donné que ce produit est libéré lentement à partir du point d’injection I PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES DE L’ÉLAGOLIX intramusculaire. Un délai de 4 à 20 jours À L’ÉTAT D’ÉQUILIBRE10 peut donc être nécessaire pour l’atteinte de sa concentration plasmatique Posologie 150 mg die 200 mg BID maximale12. ~ 1 heure ~ 1 heure Temps pour concentration L’élagolix est majoritairement maximale (Tmax) métabolisé au niveau du foie par les Volume de distribution 1674 litres 881 litres CYP3A et est très peu éliminé par voie rénale. En effet, 90 % de la dose est Liaison à environ 80 % aux protéines plasmatiques excrétée dans les selles, comparativement humaines 10 à moins de 3 % dans l’urine . L’acétate de Métabolisme Sous forme inchangée à > 90 % dans le plasma humain leuprolide est, quant à lui, métabolisé par Principalement métabolisé par CYP3A et, dans une moindre la peptidase au niveau du foie et est mesure, par CYP2D6, CYP2C8 et UGT également principalement éliminé par cet organe. Moins de 5 % de la dose sous Clairance 123 l/h 144 l/h forme de molécule mère et de métabolites Demi-vie d’élimination terminale ~ 6 heures ~ 4 heures se retrouve dans l’urine11. L’A MP dépôt, de son côté, subit une biotransformation Élimination Le métabolisme hépatique est la principale voie d’élimination; au niveau du foie en son métabolite actif, 90 % excrétés dans les selles sous forme de métabolite et il est principalement excrété dans les O-déméthylé (37,6 %) et d’élagolix inchangé (26,3 %), selles sous forme glucuronoconjuguée12. et < 3 % excrétés dans l’urine L’effet de l’élagolix est rapidement réversible après l’arrêt du traitement en raison de sa demi-vie d’élimination terminale (T1/2) moyenne de quatre à six heures10 et de son accumulation très faible7, ce qui n’est pas le cas pour les deux autres molécules. Effectivement, l’acétate de leuprolide, malgré sa courte demi-vie de 2,9 heures, a une libération prolongée d’un à trois mois, étant offert en suspension à effet prolongé pour injection intramusculaire11, alors que l’A MP dépôt a une demi-vie terminale variant entre 30 et 60 heures12.

Le Tableau I regroupe les paramètres pharmacocinétiques de l’élagolix pour la posologie de 150 mg une fois par jour et de 200 mg deux fois par jour à l’état d’équilibre, tels que rapportés dans la monographie.

Indications et essais cliniques

Les études cliniques de phase II concernant l’élagolix ont été lancées en 2004 pour l’endométriose, alors qu’elles ne l’ont été qu’en 2010 pour le léiomyome utérin5. Celles de phase III suivies de leurs prolongations ont quant à elles débuté en 20125 et il s’agit des plus vastes études de phase III réalisées à ce jour pour le traitement des douleurs associées à l’endométriose13. L’élagolix a par la suite été approuvé pour le traitement > Québec Pharmacie

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> des douleurs modérées à intenses associées à l’endométriose par la Food and Drug Administration (FDA) en juillet 20185, puis par Santé Canada, en octobre 20184. Il s’agit du premier traitement oral pour cette indication approuvé aux États-Unis depuis plus d’une décennie13.

Elaris EM-I et Elaris EM-II

Les études Elaris Endometriosis I et II sont des essais cliniques multicentriques randomisés et contrôlés à double insu de phase III ayant pour but d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de deux doses d’élagolix, soit 150 mg une fois par jour et 200 mg deux fois par jour, en comparaison avec le placébo sur une période de six mois chez des femmes ayant un diagnostic chirurgical d’endométriose et souffrant de douleur modérée à intense associée. La principale différence entre les deux études réside dans le fait que l’étude EM-I a pris place aux États-Unis et au Canada, alors que l’étude EM-II a eu lieu sur les cinq continents. Les objectifs primaires étaient mesurés par l’entremise d’une réduction cliniquement significative de la dysménorrhée et de la DPNM sur une échelle de

IIa PRINCIPALES ÉTUDES CLINIQUES SUR L’ÉLAGOLIX Référence

Type et durée de l’étude

Nombre de sujets / Type de population

Traitement et schéma posolog

Elaris Endometriosis I (EM-I)8

Essais cliniques multicentriques de phase III, à double insu, randomisés et contrôlés par placébo

872 femmes randomisées

Wash-out de thérapie hormonale (si applicable)

Évaluation de l’efficacité et de l’innocuité de 2 doses d’élagolix Période de traitement de 6 mois

Critères d’inclusion: femmes préménopausées de 18 à 49 ans avec douleurs modérées à intenses, associées à l’endométriose et endométriose diagnostiquée chirurgicalement au cours des 10 dernières années

Période de dépistage pouvant alle jusqu’à 100 jours et devant inclure 2 cycles menstruels au cours desq changeait les analgésiques usuels ceux autorisés durant l’étude, (nap opioïde avec ou sans acétaminop ou les deux)

Randomisation 2:2:3 à élagolix 15 (faible dose), élagolix 200 mg BID dose) ou placébo pour 6 mois

Période de suivi allant jusqu’à 12 m (sauf si inscrite dans l’étude prolon de 6 mois correspondante)

Elaris Endometriosis II (EM-II)8

817 femmes randomisées Critères d’inclusion : femmes préménopausées de 18 à 49 ans avec douleurs modérées à intenses, associées à l’endométriose, et endométriose diagnostiquée chirurgicalement au cours des 10 dernières années

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gique

er e quels on s pour proxène, phène

50 mg die (haute

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0 (aucune douleur) à 3 (douleur intense) après trois mois de traitement. Il fallait également que l’utilisation d’analgésiques de secours soit stable ou réduite à ce moment.

Toutes les données ont été recueillies dans un journal électronique quotidien et des visites de suivi étaient prévues au jour 1 ainsi qu’à chaque mois durant six mois8. Les principaux éléments de ces deux études sont rapportés dans le Tableau II .

Lors des études, une réduction de la dysménorrhée et de la DPNM était apparente dès le premier mois de traitement. Au final, une diminution cliniquement significative par rapport au placébo a été constatée pour les deux objectifs primaires à trois mois, et celle-ci s’est maintenue jusqu’à six mois8. Selon les résultats, l’ampleur de la réduction de la dysménorrhée était plus importante que celle de la DPNM avec la prise d’élagolix.

Ce constat concorde avec le fait que la dysménorrhée est beaucoup plus dépendante des changements cycliques en lien avec les hormones ovariennes, contrairement à la DPNM dont le mécanisme est beaucoup plus complexe14.

Durant les études, les femmes recevant l’élagolix présentaient un plus haut risque de souffrir d’effets indésirables en lien avec une réduction des œstrogènes, tels que des >

Résultats principaux

Efficacité

Commentaires

Réduction de la dysménorrhée

Les résultats révèlent que les femmes qui souffrent de douleurs modérées à intenses, associées à l’endométriose, sous traitement par élagolix 150 mg die ou 200 mg BID rapportent une diminution significative de leur dysménorrhée et de leur DPNM après 3 et 6 mois comparativement à celles sous placébo.

Implication de la compagnie AbbVie dans l’ensemble du déroulement de l’étude, incluant des employés parmi les auteurs

Les femmes utilisant la plus haute dose d’élagolix ont montré une plus grande réduction de leur douleur mais des effets indésirables hypoestrogéniques plus importants que celles utilisant la plus faible dose, d’où la possibilité d’individualiser le traitement pour obtenir un équilibre entre les effets recherchés et les effets indésirables.

Caractéristiques démographiques et cliniques similaires entre les groupes à l’étude et entre les 2 études au départ

À 3 mois Faible dose : 46,4 % (p < 0,001) Haute dose : 75,8 % (p < 0,001) Placébo : 19,6 % À 6 mois Faible dose : 42,1 % (p < 0,001) Haute dose : 75,3 % (p < 0,001) Placébo : 23,1 % Réduction de la DPNM À 3 mois Faible dose : 50,4 % (p < 0,001) Haute dose : 54,5 % (p < 0,001) Placébo : 36,5 % À 6 mois Faible dose : 45,7 % (p = 0,008) Haute dose : 62,1 % (p < 0,001) Placébo : 34,9 % Réduction de la dysménorrhée À 3 mois Faible dose : 43,4 % (p < 0,001) Haute dose : 72,4 % (p < 0,001) Placébo : 22,7 %

Critères d’exclusion multiples : allaitement ou planification de grossesse au cours des 24 prochains mois; moins de 6 mois post-partum, post-avortement ou postgrossesse; histoire de non-réponse à un agoniste GnRH, à un antagoniste GnRH, à l’AMP dépôt ou aux inhibiteurs de l’aromatase; histoire d’ostéoporose ou de maladie métabolique osseuse, etc.

Stade d’endométriose incomplet étant donné le diagnostic chirurgical au cours des 10 années précédentes Analyses en intention de traiter modifiées, incluant toutes les femmes randomisées ayant reçu au moins une dose d’élagolix Résultats semblables pour les objectifs primaires lors des analyses de sensibilité Bonne validité interne étant donné les résultats semblables entre les 2 études Effets à long terme inconnus sur la réduction de la DMO et la perturbation du bilan lipidique lors de la poursuite ou de l’arrêt du traitement étant donné la courte durée de 6 mois

À 6 mois Faible dose : 46,2 % (p < 0,001) Haute dose : 76,9 % (p < 0,001) Placébo : 25,4 % Réduction de la DPNM À 3 mois Faible dose : 49,8 % (p = 0,003) Haute dose : 57,8 % (p < 0,001) Placébo : 36,5 % À 6 mois Faible dose : 51,6 % (p = 0,01) Haute dose : 62,2 % (p < 0,001) Placébo : 40,6 % Québec Pharmacie

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IIb PRINCIPALES ÉTUDES CLINIQUES SUR L’ÉLAGOLIX Référence

Type et durée de l’étude

Nombre de sujets / Type de population

Traitement et schéma posolog

Elaris Endometriosis III (EM-III)9

Prolongation des essais cliniques de phase III, à double insu, randomisés et contrôlés par placébo de 6 mois (EM-I et EM-II)

287 patientes enrôlées

Période de traitement de 6 mois supplémentaire avec la même do lors des études précédentes : élag 150 mg die (faible dose) ou élago 200 mg BID (haute dose)

Critère d’inclusion : avoir terminé l’étude EM-I

Évaluation de l’efficacité et de l’innocuité de 2 doses d’élagolix à long terme

Période de suivi allant jusqu’à 12 m

Au besoin, prise d’analgésiques de secours selon les traitements auto des études précédentes

Période de traitement de 6 mois supplémentaires, donc 12 mois consécutifs

Instruction de prendre vitamine D 400 UI + calcium 500 à 1000 mg p pendant les études

Elaris Endometriosis IV (EM-IV)9

282 patientes enrôlées Critère d’inclusion : avoir terminé l’étude EM-II

> bouffées de chaleur, une augmentation des niveaux de lipides sériques et une plus grande diminution de la densité minérale osseuse (DMO) par rapport aux valeurs Vous rappelez la patiente en fin d’après-midi pour lui faire part des résultats de vos recherches. de base, que les femmes recevant le Tout d’abord, vous lui mentionnez que l’OrilissaMD, connu sous le nom générique d’élagolix, a placébo. En fait, 79,2 % à 80,7 % des démontré une réduction significative de la dysménorrhée et de la douleur pelvienne non femmes sous élagolix 150 mg une fois par menstruelle lors des études cliniques, et ce, dès le premier mois de traitement. Étant donné jour, 82,7 % à 84,7 % sous élagolix 200 mg son infection par le virus de l’hépatite B avec une atteinte hépatique modérée (Child-Pugh B), deux fois par jour et 72,2 % à 74,1 % sous vous lui dites que, dans son cas, le traitement ne pourrait être utilisé que pendant six mois à placébo ont présenté au moins un effet une dose ne dépassant pas 150 mg par jour, ce qui correspond à la prise d’un comprimé de indésirable. Les effets indésirables ont 150 mg une fois par jour. Vous concluez en l’informant des effets indésirables les plus mené à l’arrêt du traitement chez 4,4 % à fréquemment rapportés avec ce médicament, soit les bouffées de chaleur, les maux de tête 6,4 % des femmes utilisant la faible dose et les nausées. d’élagolix, chez 9,3 % à 10,0 % de celles Mme M vous questionne alors sur la compatibilité du médicament avec la grossesse. En utilisant la haute dose d’élagolix et chez effet, comme elle et son conjoint aimeraient avoir un enfant au cours de la prochaine année, elle 5,9 % à 6,1 % de celles sous placébo. Par se demande si cela sera possible tout en prenant l’élagolix. ailleurs, le pourcentage de femmes ayant rapporté un effet indésirable grave ou sérieux (appendicite, douleur abdominale, polype utérin, mal de dos ou détérioration de l’endométriose) n’était pas significativement différent entre les groupes à l’étude8.

Une des principales limites de ces études réside dans le fait que l’efficacité et l’innocuité de l’élagolix n’ont été démontrées qu’en comparaison avec le placébo8.

En effet, il aurait été plus pertinent d’avoir une comparaison avec d’autres molécules utilisées en pratique pour le traitement des douleurs modérées à intenses, associées à

CAS CLINIQUE 2/3

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Résultats principaux

Efficacité

Commentaires

Réduction de la dysménorrhée

Les résultats révèlent qu’un traitement à long terme par élagolix 150 mg die ou 200 mg BID procure une réduction soutenue à 12 mois de la dysménorrhée et de la DPNM chez les femmes souffrant de douleurs modérées à intenses, associées à l’endométriose, avec un taux de réponse similaire à celui d’une durée de traitement de 6 mois

Implication de la compagnie AbbVie dans l’ensemble du déroulement de l’étude, incluant des employés parmi les auteurs

À 12 mois Faible dose : 52,1 % (c. 40,3 % à 6 mois) Haute dose : 78,2 % (c. 80,1 % à 6 mois) Réduction de la DPNM À 12 mois Faible dose : 67,5 % (c. 49,7 % à 6 mois) Haute dose : 69,1 % (c. 70,6 % à 6 mois)

Les données d’innocuité concordent avec une réduction des niveaux d’œstrogènes, et aucune nouvelle préoccupation en lien avec la sécurité n’a été associée à l’utilisation d’élagolix à plus long terme

D par jour

Valeurs de référence à 6 mois provenant des études précédentes et correspondant aux femmes qui ont participé aux études prolongées seulement Critères d’exclusion : diminution de 8 % ou plus de la DMO après les 6 premiers mois de traitement ou problème de santé cliniquement significatifdétecté lors des études précédentes Caractéristiques démographiques et cliniques semblables entre les 2 groupes, à l’exception du temps écoulé depuis le diagnostic chirurgical dans l’étude EM-IV et de l’utilisation d’analgésiques dans les 2 études Analyses en intention de traiter modifiées, incluant toutes les femmes ayant pris au moins une dose d’élagolix dans les études prolongées Données observationnelles seulement Suivi posttraitement de la DMO limité aux femmes présentant une plus grande réduction de la DMO

Réduction de la dysménorrhée À 12 mois Faible dose : 50,8 % (c. 50,7 % à 6 mois) Haute dose : 75,9 % (c. 76,4 % à 6 mois) Réduction de la DPNM À 12 mois Faible dose : 66,4 % (c. 57,7 % à 6 mois) Haute dose : 67,2 % (c. 63,6 % à 6 mois)

l’endométriose, telles que l’A MP dépôt ou l’acétate de leuprolide, comme cela a été fait dans deux précédentes études de phase II15,16. Ces dernières ont d’ailleurs démontré que l’élagolix n’est pas inférieur à l’A MP dépôt pour l’amélioration des douleurs associées à l’endométriose et pour la réduction de la DMO15, et qu’il offre une réduction significative de la dysménorrhée à la dose de 150 mg une fois par jour et de 250 mg une fois par jour, tout comme l’acétate de leuprolide. Par contre, cette réduction est non significative en ce qui concerne la DPNM et la dyspareunie, contrairement à son comparateur16.

De plus, dans une autre étude de phase II, étant donné l’absence de différence statistiquement significative en ce qui concerne la réduction de la douleur associée à l’endométriose entre l’élagolix 150 mg ou 250 mg une fois par jour et le placébo, il a été suggéré de modifier les critères d’inclusion pour admettre des femmes souffrant de douleurs plus importantes au départ et de réviser les échelles de douleurs utilisées afin de détecter une réduction significative17. Ainsi, on constate que, en suivant ces deux suggestions, des résultats statistiquement significatifs ont pu être détectés entre le placébo et l’élagolix 150 mg une fois par jour, favorisant l’usage de la molécule active dans une étude de phase II subséquente18. Ces mêmes suggestions semblent avoir été suivies dans les deux études de phase III, ce qui a mené à la détection d’une différence statistiquement significative8. Ces résultats ne nous indiquent donc pas si le traitement serait aussi efficace chez des patientes souffrant de douleurs moindres au départ.

De plus, on ne dispose d’aucun résultat distinct pour les femmes présentant des lésions d’endométriose profondes, soit les patientes ayant le potentiel de bénéficier le plus de ce nouveau traitement, tout comme les femmes avec une histoire d’absence de réponse aux autres traitements, qui ont été exclues de ces études8. > Québec Pharmacie

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III

PRINCIPAUX EFFETS INDÉSIRABLES DE L’ÉLAGOLIX RAPPORTÉS DANS LES ÉTUDES CLINIQUES (%

Effet indésirable

Elaris EM-I Placébo (n = 374)

Elaris EM-II Élagolix 150 mg die (n = 249)

200 mg BID (n = 248)

Placébo (n = 360)

Élagolix

150 mg die

Bouffée de chaleur*

7,0

23,7*

42,3*

10,3

22,6*

Céphalées*

9,9

15,3

17,3*

14,2

18,6

Nausées

14,0

10,0

16,0

11,0

12,0

Insomnie*

2,4

6,4*

7,3*

3,3

5,8

Anxiété

4,0

2,4

6,5

2,8

4,0

Aménorrhée*

0,3

3,2*

5,6*

0,3

4,9*

Sautes d’humeur*

2,7

4,0

4,4

2,2

5,8*

Sueurs nocturnes*

1,3

2,4

5,6*

0,3

1,3

Arthralgie*

2,1

3,6

3,2

3,1

3,1

* Effets indésirables présentant une différence significative par rapport au placébo.

> Elaris EM-III et Elaris EM-IV Les études Elaris Endometriosis III et IV sont des essais cliniques de phase III d’une durée de six mois, réalisés à double insu, correspondant à la prolongation des études précédentes, soit Elaris Endometriosis I et II, respectivement. L’objectif était d’évaluer l’efficacité et l’innocuité des deux mêmes doses d’élagolix, soit 150 mg une fois par jour et 200 mg deux fois par jour, à long terme. Ainsi, les femmes sous placébo lors des études précédentes et désirant participer à ces études ont été randomisées à l’une des deux doses d’élagolix, mais leurs données ont été rapportées dans une autre publication, puisqu’elles ne reflétaient pas les effets du traitement lors d’une prise continue de 12 mois. Les objectifs primaires correspondaient à une réduction cliniquement significative de la dysménorrhée et de la DPNM sur une échelle de 0 à 3, par rapport au placébo, tout en assurant une utilisation stable ou réduite d’analgésiques de secours au terme des 12 mois de traitement. La collecte des données et la fréquence des suivis étaient semblables à celles des études précédentes. Au final, aucune comparaison n’a été effectuée entre les deux groupes et seules des données observationnelles ont été rapportées9. Les principales caractéristiques de ces deux études sont résumées dans le Tableau II .

Au cours de ces études prolongées, 90,6 % à 92,3 % des femmes sous élagolix 150 mg une fois par jour et 90,0 % à 92,0 % de celles sous élagolix 200 mg deux fois par jour ont présenté au moins un effet indésirable. Les effets indésirables les plus souvent rapportés étaient les bouffées de chaleur, les céphalées et les nausées, soit les mêmes que lors des études précédentes. L’incidence de nouvelle apparition pour les bouffées de chaleur a été de moins de 5 % pour la faible dose et de moins de 8 % pour la haute dose. Celles-ci étaient majoritairement légères à modérées et elles n’ont pas entraîné l’arrêt prématuré des études. Sinon, aucun nouvel effet indésirable d’intérêt n’a été rapporté9.

Le fait de n’avoir rapporté que des données observationnelles sans comparer les résultats entre les deux doses d’élagolix est une grande limite de ces études. En effet, cela permet de constater une réduction des douleurs associées à l’endométriose soutenue par rapport aux études précédentes, mais ne permet pas de conclure à une différence significative, particulièrement en l’absence de placébo ou de comparateur. Également, 569 femmes parmi les 952 admissibles, ayant entrepris l’une des deux études précédentes

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%)8,9

e (n = 226)

Elaris EM-III

Elaris EM-IV

Élagolix

Élagolix

200 mg BID (n = 229)

150 mg die (n = 149)

200 mg BID (n = 138)

150 mg die (n = 142)

200 mg BID (n = 140)

47,6*

29,5

52,2

25,4

55,0

22,7*

19,5

25,4

21,8

29,3

16,0

12,1

24,6

17,6

15,0

10,5*

8,1

13,0

9,9

10,7

3,5

7,4

9,4

5,6

3,6

8,7*

2,7

8,0

5,6

12,1

2,6

2,7

10,1

8,5

4,3

2,2*

4,0

7,2

0,7

2,9

7,0*

4,7

8,0

9,2

12,9

sous élagolix, ont été enrôlées dans les études de prolongation. L’abandon au cours d’une des études précédentes et le refus de participer aux études prolongées sont les principaux facteurs qui ont fait diminuer le taux de participation à un peu moins de 60 %9. À cet effet, il existe un risque quant à la sélection majoritaire de femmes ayant mieux répondu au traitement étant donné que le seul critère d’inclusion était d’avoir terminé l’étude EM-I ou l’étude EM-II. Au final, seules 48 % des femmes originellement admises dans les études de phase III ont terminé les études prolongées. Les principaux motifs d’arrêt prématuré de ces dernières étaient le retrait du consentement, la présence d’un effet indésirable, particulièrement une réduction de la DMO, ou une perte au suivi. Bien que les critères pour maintenir une puissance suffisante aient été respectés, selon les auteurs, il s’agit tout de même d’une forte diminution de la proportion de participantes par rapport à ce qu’elle était au départ9.

Actuellement, des essais cliniques sont toujours en cours afin d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’élagolix avec ou sans traitement hormonal à faible dose (estradiol/acétate de noréthindrone) comme thérapie d’appoint, notamment afin de réduire les effets hypoestrogéniques9, pour le traitement des douleurs associées à l’endométriose5.

Certaines études sont également en cours ou se sont terminées lors des deux dernières années pour le traitement des saignements menstruels abondants associés aux fibromes utérins, mais aucune approbation n’a encore été émise par la FDA ou Santé Canada pour cette indication5.

Effets indésirables

Les trois effets indésirables les plus souvent rapportés lors des études cliniques étaient les bouffées de chaleur, les maux de tête et les nausées8,9. Les bouffées de chaleur légères à modérées étaient significativement plus fréquentes avec les deux schémas thérapeutiques d’élagolix qu’avec le placébo, lors des deux essais cliniques initiaux8. Cet effet indésirable semble également en lien avec la dose utilisée. Cependant, l’arrêt de l’étude pour des bouffées de chaleur était de moins de 1 % chez les patientes prenant 150 mg d’élagolix une fois par jour et de moins de 3 % chez celles prenant 200 mg d’élagolix deux fois par jour8.

D’autres effets indésirables moins fréquents ont été rapportés, tels que des troubles gastro-intestinaux, un gain pondéral, des étourdissements, de l’irritabilité, une baisse > Québec Pharmacie

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> de la libido, des sautes d’humeur, des sueurs nocturnes et une diminution des saignements menstruels8,9,10. Les principaux effets indésirables rapportés lors des études cliniques sont indiqués dans le Tableau III . Il est important de souligner qu’aucune étude clinique n’a évalué l’innocuité et l’efficacité de l’élagolix pour une durée de traitement dépassant 12 mois. Ainsi, l’innocuité de la molécule n’est pas encore établie au-delà de cette période.

Dans un autre ordre d’idée, certains effets indésirables nécessitent une attention particulière. En effet, une diminution de la DMO dépendante de la dose a été rapportée, alors qu’une augmentation de celle-ci a été observée avec le placébo durant les études de phase III. On a également constaté des changements d’humeur, soit une humeur dépressive, une dépression, des symptômes dépressifs et une tendance à pleurer, surtout chez les patientes avec des antécédents de dépression. Concernant les résultats de laboratoire, l’élagolix peut causer une augmentation liée à la dose des taux de cholestérol total, de cholestérol des lipoprotéines de faible densité (C-LDL), de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (C-HDL) et de triglycérides durant le traitement. Ces

IV POSOLOGIE ET COÛTS DE L’ÉLAGOLIX EN COMPARAISON AVEC D’AUTRES TRAITEMENTS OFFERTS SUR LE MARCHÉ CANADIEN10,11,12,20 Médicament

Élagolix (OrilissaMD)

Acétate de leuprolide (Lupron DepotMD)

Acétate de médroxyprogestérone dépôt (Depo-ProveraMD)

Mécanisme d’action (ou classe thérapeutique)

Antagoniste du récepteur de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH)

Analogue de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH)

Progestatif

Forme

Comprimé

Suspension de microsphères lyophilisées stérile

Suspension aqueuse stérile

Voie d’administration

Orale

Intramusculaire

Intramusculaire

Posologie usuelle

150 mg die x 12 mois 200 mg BID x 6 mois

3,75 mg q1mois x 6 mois 11,75 mg q3mois x 6 mois

50 mg qsem 100 mg q2sem

Couverture

Non couvert

RAMQ

Non couvert à ces doses

Coût du traitement

150 mg die : 171,36 $/28 jours 200 mg BID : 342,72 $/28 jours

3,75 mg q1mois : 336,23 $/mois 11,75 mg q3mois : 1008,68 $/3 mois Association à une thérapie hormonale nécessaire

26,98 $/fiole unidose* 50 mg qsem : 107,92 $/28 jours 100 mg q2sem : 53,96 $/28 jours

* Comme les fioles de 50 mg/ml sont discontinuées, une fiole de 150 mg/ml contenant 1 ml pourrait être utilisée.

augmentations surviennent plus fréquemment chez les patientes avec une lipidémie légèrement élevée au départ. Elles apparaissent généralement un à deux mois après le début du traitement et restent stables pendant les 12 mois de traitement. Les taux reviennent à leurs valeurs initiales un mois après l’arrêt de l’élagolix10.

Mises en garde et contre-indications Diminution de la densité minérale osseuse

L’utilisation de l’élagolix cause une perte de la DMO plus importante avec une dose plus élevée, qui s’accroît avec la durée du traitement. Cet effet sur la DMO n’est pas complètement réversible à l’arrêt du médicament. Toutefois, comme les études cliniques n’ont pas été réalisées sur une période de plus de 12 mois, son effet à long terme sur les os et sur le risque de fractures de fragilité demeurent inconnus. Dans ce contexte, toutes les patientes sous élagolix devraient recevoir un apport adéquat de calcium et de vitamine D en cours de traitement. Également, une patiente atteinte d’ostéoporose ne devrait pas entreprendre le traitement, alors qu’une patiente présentant des facteurs de risque

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d’ostéoporose devrait obtenir un suivi en lien avec sa DMO avant 12 mois de traitement, utiliser une dose plus faible ou encore limiter sa durée de traitement10.

Augmentation des taux de transaminases hépatiques

La prise d’élagolix peut entraîner une augmentation liée à la dose, du taux d’alanine aminotransférase (ALT) sérique pouvant atteindre jusqu’à trois fois la limite supérieure à la normale. Dans ce contexte, l’utilisation de la plus petite dose efficace est recommandée et les patientes devraient consulter rapidement leur médecin en cas d’apparition de signes ou de symptômes indicatifs d’une atteinte hépatique10.

Reproduction

Comme l’élagolix n’est pas un médicament contraceptif, les femmes peuvent ovuler et tomber enceintes pendant le traitement. Également, comme il s’agit d’un antagoniste des récepteurs de la GnRH, une diminution de la progestérone lutéale est possible au début de la grossesse, ce qui pourrait accentuer le risque de complications, telles qu’un avortement spontané.

Il faut ainsi exclure une grossesse avant de commencer la prise du médicament et utiliser une méthode de contraception hormonale à base de progestatifs ou non hormonale pendant toute la durée du traitement. La méthode de contraception devrait être poursuivie jusqu’à une semaine après l’arrêt du traitement10.

CONSEILS AUX PATIENTES n

L’élagolix est indiqué pour le traitement des douleurs modérées à intenses causées par l’endométriose. Ce médicament permet de réduire les douleurs durant et entre les menstruations, les douleurs pendant les relations sexuelles et les douleurs et/ou les sensations désagréables au niveau de la région pelvienne.

n

Les patientes obtiennent généralement une atténuation des symptômes de douleur après un mois de traitement, ce qui permet à plusieurs d’entre elles de cesser ou de diminuer la prise d’autres médicaments visant à réduire les douleurs engendrées par l’endométriose, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

n

La dose habituelle est de 150 mg une fois par jour pour une durée de 12 mois ou de 200 mg deux fois par jour pour une durée de six mois.

n

Ce médicament doit être débuté au premier jour des menstruations pour s’assurer de l’absence de grossesse.

n

L’élagolix peut être pris avec ou sans nourriture à la même heure chaque jour, et doit être poursuivi malgré l’absence de symptômes.

n

Lorsqu’une dose est oubliée, il faut la prendre dès qu’on se rend compte de l’oubli, dans la mesure où cela se produit dans la même journée et où on ne dépasse pas le nombre habituel de doses quotidiennes.

n

Il ne faut pas initier le traitement par l’élagolix dans les situations suivantes :

Idées suicidaires, comportements suicidaires et exacerbation des troubles de l’humeur

Allergie à l’élagolix ou à d’autres ingrédients du médicament;

n

Grossesse ou suspicion de grossesse;

n

Atteinte hépatique grave;

n Ostéoporose;

n

Modification des saignements menstruels

Une perturbation du cycle menstruel se traduisant par une diminution du flux menstruel ou par une aménorrhée est possible pendant la prise d’élagolix. Cette perturbation pourrait rendre difficile la détection de la grossesse. Toutefois, la plupart des femmes auront leurs menstruations dans le mois suivant la fin du traitement. Dans ce contexte, si une patiente présente des saignements vaginaux non diagnostiqués avant le début du traitement, l’usage d’élagolix n’est pas recommandé10.

n

n

Saignements vaginaux inexpliqués;

n

Prise de cyclosporine ou de gemfibrozil.

Il est important d’informer votre pharmacien et votre médecin avant d’initier le traitement si vous êtes dans l’une des situations suivantes : n

Antécédents de perte de densité minérale osseuse (DMO) ou présence de facteurs de risque pouvant diminuer votre DMO : consommation excessive d’alcool, tabagisme, antécédents familiaux d’ostéoporose ou prise d’autres médicaments pouvant réduire la DMO;

n

Problèmes hépatiques;

n

Antécédents de problèmes de santé mentale, comme une dépression ou des idées suicidaires;

n

Grossesse en cours ou désirée;

n

Allaitement en cours ou envisagé.

n

Il est important d’informer votre pharmacien et votre médecin de tous les médicaments ou autres produits que vous prenez, car certains médicaments peuvent affecter ou être affectés par la prise d’élagolix comme la digoxine, la rifampicine, le midazolam, la rosuvastatine, le kétoconazole et les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes.

n

L’élagolix n’est pas un contraceptif et ne prévient donc pas la grossesse. L’utilisation d’une méthode de contraception efficace, non hormonale ou à base de progestérone seulement, est nécessaire pendant le traitement.

n

Les effets indésirables les plus communs sont les bouffées de chaleur, les maux de tête, les nausées et la difficulté à s’endormir.

n

L’élagolix peut modifier le cycle menstruel.

n

Comme la prise d’élagolix peut entraîner une diminution de la densité osseuse, il est recommandé de faire de l’exercice régulièrement, d’avoir une alimentation saine et de maintenir un apport de calcium et de vitamine D suffisant tout au long du traitement. Votre professionnel de la santé pourra vous informer des doses recommandées.

Dans les études cliniques, des idées et des comportements suicidaires, et même > Québec Pharmacie

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> un suicide réussi chez les patientes sous élagolix ont été observés. Le nombre de dépressions et de changements d’humeur était également plus élevé chez les femmes recevant l’élagolix que chez celles sous placébo. Ces effets indésirables semblaient toutefois surtout se manifester chez les patientes avec des antécédents de comportement suicidaire ou de dépression10.

Populations spéciales Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité de l’élagolix n’ont pas été établies chez les patientes de moins de 18 ans10.

Grossesse

L’élagolix est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de l’être, et il n’est pas recommandé chez celles qui pourraient tomber enceintes au cours du traitement.

Il est important de cesser immédiatement le médicament si une grossesse survenait pendant la prise10.

Allaitement

On ne dispose d’aucune information sur la présence de l’élagolix ou de ses métabolites dans le lait maternel humain, sur son influence sur la production de lait ou sur les effets indésirables sur le nourrisson allaité. Toutefois, comme plusieurs médicaments peuvent se retrouver dans le lait maternel, les fabricants recomCAS CLINIQUE 3/3 mandent de suspendre l’allaitement ou d’initier le traitement à la fin de celui-ci10. La pruVous répondez à votre patiente que, malheureusement, l’élagolix est contre-indiqué chez les dence demeure de mise, particulièrement en cas d’allaitement d’un nouveau-né ou d’un femmes enceintes, notamment à cause du risque d’avortement spontané en début de grossesse. nourrisson prématuré19.

Ainsi, il n’est pas recommandé d’entreprendre le traitement chez les patientes qui pourraient tomber enceintes en cours de traitement. D’ailleurs, il est nécessaire d’utiliser une méthode de contraception non hormonale ou hormonale à base de progestatifs pendant la prise d’élagolix.

De plus, la méthode de contraception choisie devrait être poursuivie jusqu’à une semaine après l’arrêt du médicament.

Vous concluez en indiquant à la patiente qu’il serait pertinent qu’elle discute de cette avenue de traitement avec son gynécologue afin d’avoir plus d’informations sur les bénéfices et les risques associés, et sur la nécessité d’envisager un autre traitement dans un proche avenir dans son cas particulier. Elle pourra alors discuter avec lui de ses projets de grossesse et obtenir davantage de conseils à cet effet dans le cadre de sa maladie.

Obésité

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie de l’élagolix selon le poids corporel ou l’indice de masse corporelle de la patiente10.

Insuffisance hépatique

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose d’élagolix chez une patiente atteinte d’insuffisance hépatique légère (ChildPugh A). Lorsqu’une patiente présente une atteinte hépatique modérée (Child-Pugh B), il est conseillé d’administrer l’élagolix à la dose maximale de 150 mg une fois par jour sur une période d’au plus six mois. L’élagolix n’est pas recommandé chez les patientes avec une atteinte hépatique grave (Child-Pugh C)10.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement n’est nécessaire en présence d’insuffisance rénale, et ce, quel que soit le degré de gravité, ni même en présence d’une néphropathie terminale, y compris chez les femmes dialysées10.

Interactions médicamenteuses Interactions pharmacocinétiques

Étant donné que l’élagolix est un substrat du CYP3A, l’usage concomitant d’un inhibiteur puissant du CYP3A, comme le kétoconazole, peut augmenter ses concentrations plasmatiques. Ainsi, la prise d’élagolix à raison de 200 mg deux fois par jour avec un inhibiteur puissant du CYP3A pendant plus d’un mois n’est pas recommandée, et la prise d’une dose de 150 mg une fois par jour avec un tel inhibiteur doit être limitée à six mois. Dans le même ordre d’idée, l’administration concomitante d’un inducteur puissant du CYP3A, comme la rifampicine, peut diminuer les

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concentrations plasmatiques de l’élagolix : une utilisation concomitante n’est donc pas recommandée. L’élagolix est également un substrat du polypeptide de transport d’anions organiques (OATP) 1B1. Ainsi, la prise d’un médicament qui inhibe l’OATP1B1, comme la cyclosporine, pendant le traitement risque d’entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de l’élagolix et est contre-indiquée. Enfin, l’élagolix est aussi un substrat de la glycoprotéine-P (P-gp), mais l’effet de l’usage concomitant d’un inhibiteur ou d’un inducteur de la P-gp n’est pas connu10.

L’élagolix est lui-même un inducteur faible à modéré du CYP3A. Il réduirait ainsi la concentration plasmatique des médicaments substrats de cet enzyme, comme le midazolam. Il a aussi un effet inhibiteur sur la P-gp, ce qui entraînerait une augmentation de la concentration plasmatique des médicaments substrats SUIVI ET SURVEILLANCE DE LA THÉRAPIE de la P-gp, comme la digoxine. De plus, des études in vitro ont démontré que cette Efficacité molécule est aussi un inhibiteur de n Évaluer l’atténuation des douleurs associées à l’endométriose un mois après le début du traitement. l’OATP1B1 et de l’OATP1B3. Les Innocuité médicaments substrats de l’OATP, comme la rosuvastatine, verraient leur n Suivi mensuel des effets indésirables communs : exposition (ASC) diminuée d’environ n Bouffées de chaleur 40 % lors de la prise d’élagolix10. n Céphalées n Nausées

Interactions pharmacodynamiques

En raison de son mécanisme d’action, l’efficacité de l’élagolix peut être réduite par la prise concomitante d’œstrogènes.

Ainsi, si une contraception hormonale est favorisée par rapport à une contraception non hormonale en cours de traitement, elle doit contenir uniquement des progestatifs, bien que l’impact de ces derniers sur l’efficacité de l’élagolix demeure inconnu10.

Posologie et coûts de traitement

n Insomnie n n

n

Modification du cycle menstruel

Suivi des effets indésirables graves : n

Surveiller l’apparition de changements d’humeur (tristesse, dépression, tendance à pleurer, perte d’intérêt pour les activités quotidiennes, idées suicidaires) dès le premier renouvellement de la médication;

n

Surveiller la présence de signes ou de symptômes de troubles hépatiques (jaunisse, urine foncée, douleur abdominale, nausées, vomissements, perte d’appétit) à chaque renouvellement de la médication.

Examen ou bilan sanguin : n

Surveiller la DMO avant 12 mois chez les patientes avec des facteurs de risque;

d’ostéoporose, ou à 12 mois chez les patientes sans facteurs de risque, en comparant Chez les patientes ne présentant aucune avec la valeur de base obtenue avant le début du traitement; condition particulière, l’élagolix devrait n Surveiller les enzymes hépatiques lors de la prescription d’un bilan hépatique par le être administré à raison de 150 mg une médecin traitant; fois par jour pour une durée ne dépassant n Surveiller le bilan lipidique 2 mois après le début du traitement et assurer un retour à la pas 12 mois, étant donné que son normale 1 mois après la fin du traitement le cas échéant. efficacité et son innocuité n’ont pas été 10 établies au-delà de cette période . La Observance prise d’élagolix à raison de 200 mg deux n Assurer une prise régulière d’élagolix malgré l’atténuation ou l’absence de symptômes. fois par jour, quant à elle, devrait être n Assurer un apport quotidien de calcium et de vitamine D suffisant. réservée aux femmes souffrant de n Assurer l’usage d’une méthode de contraception concomitante si nécessaire. dyspareunie et ne devrait pas se prolonger 5,10 au-delà de six mois .

L’élagolix se présente sous forme de comprimés enrobés aux doses de 150 mg et 200 mg. Les comprimés de 150 mg sont de forme oblongue et de couleur rose pâle, et portent l’inscription « EL 150 » sur une face. Ils sont offerts dans un étui hebdomadaire contenant sept comprimés ou dans une boîte comprenant quatre étuis hebdomadaires pour un total de 28 comprimés à prendre une fois par jour. Les comprimés de 200 mg, quant à eux, sont de forme oblongue et de couleur orange pâle, et portent l’inscription « EL 200 » sur une face. Ils sont offerts dans un étui hebdomadaire de 14 comprimés ou dans une boîte de quatre étuis hebdomadaires pour un total de 56 comprimés à prendre deux fois par jour10. > Québec Pharmacie

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Le Tableau IV indique le mécanisme d’action, la forme, la voie d’administration, > la posologie, la couverture et le coût de l’élagolix en comparaison avec l’acétate de leuprolide et l’A MP dépôt, soit deux médicaments utilisés en deuxième ligne1 et offerts au Canada pour le traitement des douleurs associées à l’endométriose et, dans le cas de l’acétate de leuprolide particulièrement, pour la réduction des lésions d’endométriose11,12.

Conseils aux patientes

Les informations qui doivent être transmises aux patientes lors de la remise de conseils sont regroupées dans l’encadré Conseils aux patientes .

Conclusion

L’endométriose est une maladie chronique qui se caractérise par la croissance de tissus endométriaux ectopiques, les douleurs pelviennes en étant la principale manifestation.

Généralement, les AINS, les contraceptifs hormonaux combinés et les progestatifs oraux sont utilisés en première ligne afin de soulager les douleurs, surtout lorsqu’elles sont légères à modérées. Quand les symptômes sont plus importants ou quand les traitements de première intention s’avèrent inefficaces, d’autres médicaments comme l’A MP dépôt, l’acétate de leuprolide et l’élagolix sont indiqués. L’élagolix est indiqué dans le traitement des douleurs modérées à intenses, non soulagées par les traitements de première ligne, et se distingue par sa voie d’administration orale, contrairement aux autres traitements de deuxième intention qui sont administrés en injection intramusculaire. Malgré la nécessité d’une prise quotidienne, cette voie d’administration est plus commode pour les patientes et ne nécessite pas l’intervention d’un professionnel de la santé.

Dans un autre ordre d’idée, étant donné son mécanisme d’action, l’élagolix OPINION D’UN EXPERT commence à agir plus rapidement, pour soulager les symptômes, L’élagolix offre une option thérapeutique additionnelle aux femmes souffrant de douleurs comparativement à l’A MP dépôt et à modérées à intenses liées à l’endométriose. Bien que l’élagolix n’ait pas été comparé l’acétate de leuprolide. Également, grâce à directement aux autres traitements utilisés pour le soulagement des douleurs dans cette son élimination rapide, il est plus facile maladie, son efficacité et son profil d’innocuité démontrés dans les essais cliniques permettent pour les patientes de planifier une de le positionner comme traitement de deuxième ou troisième intention. grossesse. Cependant, malgré les données Ema Ferreira, B. Pharm., M. Sc., Pharm. D., FCSHP, FOPQ, des études cliniques favorables, il est pharmacienne et professeure de clinique, CHU Sainte-Justine, actuellement impossible de savoir si un Faculté de pharmacie, Université de Montréal. traitement de plus de 12 mois ou si plusieurs cycles de traitement par l’élagolix pourraient être envisagés en termes d’efficacité et d’innocuité. Tout de même, compte tenu de son profil d’effets indésirables avantageux, l’élagolix est un traitement pharmacologique qui s’ajoute à l’arsenal thérapeutique pour le traitement des douleurs modérées à intenses associées à l’endométriose et pourrait remplacer l’A MP dépôt intramusculaire et l’acétate de leuprolide. n

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Références 1

Les références en gras indiquent au lecteur les références principales de l’article, telles que choisies par les auteurs.

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2. National Institute for Health and Care Excellence. Endometriosis: diagnosis and management. NICE Guideline NG73. September 2017. Disponible : https://www.nice.org.uk/guidance/ng73/evidence/full-guidelinepdf-4550371315 3. Leyland N, Casper R, Laberge P, et Singh SS. N° 244 - Endométriose : Diagnostic et prise en charge (résumé/ déclarations sommaires et recommandations). J Obstet Gynaecol Can. 2019; 41(S1): S146−S150.

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Disponible : https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/sommaire-motif-decision-detailTwo.php?linkID=SBD00426 5. Lamb YN. Elagolix: first global approval. Drugs. 2018; 78; 1501-08.

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8. Taylor HS, Giudice LC, Lessey BA, et coll. Treatment of endometriosis-associated pain with elagolix, an oral GnRH antagonist. N Engl J Med. 2017; 377: 28-40.

9. Surrey E, Taylor HS, Giudice L, et coll. Long-term outcomes of elagolix in women with endometriosis: results from two extension studies. Obstet Gynecol. 2018; 132: 147-60.

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15. Carr B, Dmowski WP, O’Brien C, Jiang P, et coll. Elagolix, an oral GnRH antagonist, versus subcutaneous depot medroxyprogesterone acetate for the treatment of endometriosis: effects on bone mineral density. Reprod Sci. 2014; 21(11): 1341-51.

16. Ács N, O’Brien C, Jiang P, Burke J, et coll. Treatment of endometriosis-associated pain with elagolix, an oral GnRH antagonist: results from a phase 2, randomized controlled study. J Endometr. 2015; 7(2): 56-62.

17. Diamond MP, Carr B, Dmowski WP, Koltun W, et coll. Elagolix treatment for endometriosis-associated pain: results from a phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled study. Reprod Sci. 2014; 21(3): 363-71.

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19. Drugs and Lactation Database (LactMed) [En Ligne.] Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); [2006].

Numéro d’enregistrement Bookshelf NBK525496, Elagolix; [Modifié le 7 février 2019; cité le 22 janvier 2021.] [environ 1 p.]. Disponible : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK525496/. CASRN: 834153-87-6.

20. Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ). Liste des médicaments [En ligne.] Mars 2019. Disponible : http://www.ramq.gouv.qc.ca/SiteCollectionDocuments/liste_med/2019/liste_med_2019_03_07_fr.pdf

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Répondez à ces questions en vous rendant sur ·ca Accréditation valide du 1er avril 2021 au 30 avril 2022 Donne : 3 h 15 N° d’accréditation : 8539

12. Concernant la pharmacocinétique de l’élagolix, quel énoncé parmi les suivants est faux ? n

La concentration plasmatique maximale est atteinte environ une heure après la prise du médicament.

n

L’élagolix se lie aux protéines plasmatiques humaines dans une proportion de 80 %.

n

Le métabolisme hépatique est la principale voie d’élimination de l’élagolix et il est principalement métabolisé par le CYP3A.

n

La demi-vie d’élimination de l’élagolix varie entre quatre et six heures selon la dose utilisée.

n

L’élagolix est excrété dans l’urine dans une proportion de 90 %.

les énoncés suivants, lequel est faux à propos des études cliniques 13. Parmi portant sur l’élagolix ? n

Les critères d’exclusion des études EM-I et EM-II étaient nombreux et comprenaient, entre autres, la planification d’une grossesse au cours des 24 prochains mois, une histoire de non-réponse à un agoniste GnRH, la présence d’une insuffisance hépatique et une histoire de maladie métabolique osseuse.

n

Les analgésiques autorisés durant les essais cliniques étaient un AINS, un opioïde avec ou sans acétaminophène ou encore les deux.

n

En général, les femmes utilisant la plus haute dose d’élagolix ont montré une plus grande réduction de leur douleur et des effets indésirables hypoestrogéniques plus importants que les femmes utilisant la plus faible dose.

n

Le seul critère d’inclusion pour participer aux prolongations des études cliniques, soit les études EM-III et EM-IV, était d’avoir terminé l’étude EM-I ou l’étude EM-II respectivement.

n

Les études EM-III et EM-IV n’ont rapporté que des données observationnelles, ce qui fait que les résultats de ces études sont grandement limitées.

les mises en garde et les contre-indications, quel énoncé parmi les 14. Concernant suivants est vrai ?

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n

L’élagolix engendre une diminution de la densité minérale qui ne dépend pas de la dose utilisée.

n

Une augmentation du taux d’alanine aminotransférase (ALT) pouvant atteindre jusqu’à cinq fois la limite supérieure de la normale a été constatée pendant la prise d’élagolix.

n

L’élagolix pourrait engendrer une diminution de la progestérone lutéale au début de la grossesse, ce qui augmenterait le risque de complications, dont un avortement spontané.

n

Une perturbation du cycle menstruel est possible en cours de traitement par l’élagolix, et la plupart des femmes ont leurs menstruations seulement six mois après l’arrêt du traitement.

n

Les idées et les comportements suicidaires, de même que la dépression et les changements d’humeur se manifestaient plus fréquemment chez les femmes recevant l’élagolix que chez celles recevant le placébo pendant les essais cliniques, et ce, indépendamment de leurs antécédents à cet effet.

énoncé parmi les suivants est faux à propos des interactions 15. Quel concernant l’élagolix ? n

L’élagolix est un substrat du CYP3A, par conséquent, il est sujet à des interactions avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants de cet isoenzyme, comme la clarithromycine et le ritonavir.

n

L’élagolix est un substrat du polypeptide de transport d’anions organiques (OATP) 1B1 et l’administration concomitante d’un médicament qui inhibe ce polypeptide est contre-indiquée.

n

Étant donné qu’il s’agit d’un substrat de la glycoprotéine-P (P-gp), il est préférable d’éviter l’administration concomitante d’élagolix avec un puissant inducteur ou un puissant inhibiteur de la P-gp.

n

L’élagolix réduit l’aire sous la courbe de la rosuvastatine étant donné qu’il s’agit d’un inhibiteur de l’OATP1B1 selon des études in vitro.

n

Les œstrogènes peuvent réduire l’efficacité de l’élagolix lors d’une prise concomitante, mais l’impact de la prise concomitante d’un progestatif sur son efficacité est inconnu.

conseil à remettre aux patientes sur le traitement à base d’élagolix est vrai 16. Quel parmi les suivants ? n

L’atténuation des symptômes de douleur est habituellement perceptible dès la première semaine de traitement.

n

Les deux posologies possibles de l’élagolix sont utilisées pour une durée de 12 mois.

n

Il est préférable de prendre l’élagolix avec un repas riche en gras pour en améliorer l’absorption.

n

Les effets indésirables les plus communs sont les bouffées de chaleur, un gain pondéral, les céphalées, les étourdissements et les nausées.

n

L’utilisation d’une méthode de contraception hormonale à base de progestatif seul ou non hormonale en cours de traitement est nécessaire pour prévenir la grossesse étant donné que l’élagolix n’est pas un contraceptif.

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Rx

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à propos de NOUVEAU

% de patients présentant une réponse caractérisée par un maintien de l’analgésie

Réponse caractérisée par un maintien de l’analgésie à différents moments 80

70 %†

SUVEXX (n=280) Placebo (n=296)

70 60

52 %†

50 40 30

20 %†

20 10 0

5%

*

7%

2%

30 min paramètre d’évaluation secondaire

25 %

17 %

1 hr paramètre d’évaluation secondaire

2 hr paramètre d’évaluation secondaire

4 hr paramètre d’évaluation secondaire

D’après Silberstein et al .

2

Quelle est l’indication de SUVEXXMC ?

SUVEXXMC (succinate de sumatriptan et naproxène sodique) est indiqué pour le traitement ponctuel des crises migraineuses, avec ou sans aura, chez l’adulte1.

Comment le profil pharmacocinétique de SUVEXXMC se compare-t-il à celui de ses composantes individuelles¥ ?

• La Tmax for médiane du naproxène sodique quand il est administré comme composante de SUVEXXMC est de 6 heures (intervalle de 0,3 à 12 heures), soit environ 5 heures de plus que celle des comprimés de naproxène sodique à 550 mg administrés seuls1.

La Tmax médiane du naproxène sodique quand il est administré comme composante de SUVEXXMC est de 6 heures (intervalle de 0,3 à 12 heures), soit environ 5 heures de plus que celle des comprimés de naproxène sodique à 550 mg administrés seuls1.

• 30 minutes - Un pourcentage significatif de patients ont présenté une réponse caractérisée par un maintien de l’analgésie seulement 30 minutes après avoir reçu le traitement par SUVEXXMC, comparativement au placebo (p = 0,016)2.

• 2 heures - Plus de la moitié des patients traités par SUVEXXMC avaient obtenu un soulagement de la douleur 2 heures après l’administration de la dose, comparativement au placebo (p < 0,001)2.

• 4 heures - 70 % des patients avaient obtenu un soulagement de la douleur 4 heures après avoir pris SUVEXXMC, comparativement à 25 % des patients ayant reçu un placebo (p < 0,001)2.

Quel pourcentage des patients ont présenté une réponse caractérisée par un maintien de l’analgésie sans l’utilisation de médicaments de secours**‡ ?

Pourcentage de patients ayant présenté une réponse caractérisée par un maintien de l’analgésie de 2 à 24 heures après l’administration de SUVEXXMC (paramètre d’évaluation secondaire) 50 % de patients ayant présenté une réponse caractérisée par un maintien de l’analgésie de 2 à 24 heures après l’administration du médicament

Qu’est-ce que SUVEXXMC ?

SUVEXXMC est un comprimé contenant une association composée d’un triptan (85 mg de sumatriptan) et d’un AINS (500 mg de naproxène sodique)1.

45

45 %*

SUVEXX Placebo

35 30 25 20 15

12 %

10 5 0

* p < 0,001 vs placebo

n = 280

Soulagement de la douleur migraineuse 2 heures après l’administration du médicament 70

n = 296

D’après Silberstein et al .

2

• L’analgésie s’est maintenue pendant 24 heures sans l’utilisation de médicaments de secours chez 45 % des patients ayant présenté une réponse caractérisée par un maintien de l’analgésie 2 heures après l’administration2.

65 %*

SUVEXX Placebo

60 50 40 30

28 %

20 10 0

* p < 0,001 vs placebo

† p < 0,001 vs placebo; * p = 0,016 vs placebo

SUVEXXMC – Une association à dose fixe composée d’un AINS et d’un triptan pour le traitement ponctuel des crises migraineuses

Quel a été l’effet analgésique observé de SUVEXXMC 2 heures après l’administration dans le cadre d’une autre étude clinique£ ?

% de patients ayant obtenu un soulagement de la douleur migraineuse 2 heures après l’administration du médicament

Quelles ont été les données sur la réponse caractérisée par un maintien de l’analgésie relativement à SUVEXXMC à différents moments dans le cadre d’une étude clinique** ?

Étude 1 (n = 1461)

D’après Brandes et al3.

• Un nombre significativement supérieur de patients ayant reçu SUVEXXMC ont obtenu un soulagement de la douleur migraineuse (diminution de l’intensité de la migraine d’une douleur modérée à grave à une douleur légère ou à l’absence de douleur), comparativement à ceux ayant reçu le placebo (p < 0,001)3.

• SUVEXXMC a entraîné une diminution importante des symptômes associés à la migraine, à savoir la photophobie et la phonophobie, 2 heures après l’administration du médicament, comparativement au placebo3.

Photophobie : SUVEXXMC, 58 % vs placebo, 36 %, p < 0,001 Phonophobie : SUVEXXMC, 61 % vs placebo, 38 %, p < 0,001 ¥ La signification clinique comparative n’a pas été établie. ** Dans le cadre d’une étude à double insu, avec répartition aléatoire, en groupes parallèles et contrôlée par placebo portant sur une seule crise migraineuse, avec ou sans aura (n = 576).

Les sujets ont pris SUVEXX ou un placebo dans l’heure suivant l’apparition de la douleur migraineuse et lorsque l’intensité de la douleur était légère. Les médicaments de secours étaient autorisés à tout moment 2 heures après l’administration du médicament à l’étude. Le principal paramètre d’évaluation était le pourcentage de patients qui ne ressentaient plus de douleur (grade de 0 sur l’échelle de la douleur, sans médicament de secours) 2 heures après l’administration du traitement.

Les paramètres d’évaluation secondaires comprenaient le pourcentage de patients qui ne ressentaient plus de douleur 0,5, 1 et 4 heures après l’administration. ‡ Définie comme une absence de douleur 2 heures après l’administration du médicament qui se maintient sans réapparition et sans l’utilisation d’un médicament de secours au cours des 24 heures suivantes. £ Étude à répartition aléatoire de phase III, à double insu, en groupes parallèles et à dose unique, menée auprès de 1 461 patients souffrant de migraine aiguë avec ou sans aura, ayant reçu un placebo ou chacun des composants actifs de SUVEXX individuellement à titre de comparaison (SUVEXX, n = 370; placebo, n = 365; succinate de sumatriptan à 85 mg, n = 365; naproxène sodique à 500 mg, n = 361). Les paramètres d’évaluation coprincipaux comprenaient l’efficacité de SUVEXX par rapport au placebo 2 heures après l’administration de la dose au chapitre du soulagement de la douleur (absence de douleur ou douleur légère), de l’incidence de photophobie, de phonophobie et de nausées, ainsi que l’efficacité de SUVEXX par rapport à ses composants individuels pour ce qui est du maintien du soulagement de la douleur après 24 heures.

personnes âgées (> 65 ans). L’utilisation de SUVEXX n’est pas indiquée chez les enfants.

Effets indésirables survenus durant le traitement et déclarés par au moins 1 % des patients souffrant de migraine qui font partie de la principale population d’analyse de l’innocuité (étude 1 et étude 2)1

Contre-indications : • Coronaropathie ischémique (angine de poitrine, antécédents d’infarctus du myocarde ou ischémie asymptomatique avérée) ou angiospasme coronarien, y compris l’angine de Prinzmetal.

• Dans le contexte opératoire d’un pontage aortocoronarien.

• Syndrome de Wolff-Parkinson-White ou arythmie associée à d’autres troubles des voies de conduction cardiaques accessoires.

• Antécédents d’AVC ou d’accident ischémique transitoire ou antécédents de migraine hémiplégique, basilaire ou ophtalmoplégique, car ces cas sont exposés à un risque accru d’AVC. • Affections vasculaires périphériques.

• Infarctus mésentérique.

• Hypertension non maîtrisée.

• Utilisation récente (dans les 24 heures précédentes) d’un médicament contenant de l’ergotamine ou d’un médicament de type ergot (comme la dihydroergotamine ou le méthysergide), ou d’un autre agoniste de la 5-hydroxytryptamine1.

• Administration concomitante d’un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) de type A ou utilisation récente (dans les deux semaines précédentes) d’un inhibiteur de la IMAO de type A. • Antécédents d’asthme, d’urticaire ou de réactions de type allergique après la prise d’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Des réactions anaphylactiques graves, parfois mortelles, aux AINS ont été rapportées chez ces patients. Il est important de se rappeler qu’il existe une possibilité de réaction croisée entre les différents AINS. • Troisième trimestre de grossesse (> 26 semaines).

• Femmes allaitantes.

• Insuffisance hépatique modérée ou sévère, ou maladie du foie évolutive.

• Insuffisance cardiaque grave non maîtrisée.

• Ulcère gastrique, duodénal ou gastro-duodénal actif, hémorragie gastro-intestinale active.

• Hémorragie vasculaire cérébrale ou autres troubles hémorragiques.

• Maladie intestinale inflammatoire.

• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min ou 0,5 mL/s) ou aggravation d’une néphropathie (les personnes atteintes d’une insuffisance rénale moins grave à qui l’on prescrit des AINS ont un risque de détérioration de la fonction rénale et doivent être surveillées).

• Une hyperkaliémie connue.

Groupe de traitement Placebo

SUVEXXMC

Sumatriptan 85 mg

Naproxène sodique 500 mg

n (%) Tout effet indésirable†

N=752

N=737

N=735

65 (8,6)

156 (21,2)

162 (22,0)

65 (8,9)

• Étourdissements • Somnolence • Paresthésie

13 (1,7) 15 (2,0) 3 (0,4)

24 (3,3) 20 (2,7) 18 (2,4)

15 (2,0) 14 (1,9) 14 (1,9)

9 (1,2) 10 (1,4) 1 (0,1)

Nausées 10 (1,3) Dyspepsie 5 (0,7) Bouche sèche 6 (0,8) Douleur abdominale 1 (0,1) supérieure

21 (2,8) 14 (1,9) 10 (1,4) 3 (0,4)

19 (2,6) 11 (1,5) 14 (1,9) 0

2 (< 1) 4 (0,5) 1 (0,1) 7 (1,0)

9 (1,2)

7 (1,0)

Système nerveux

• • • •

Appareil digestif

N=732

Troubles musculo-squelettiques • Raideur musculaire

Troubles cardiaques • Gêne thoracique • Palpitations

0

0

1 (0,1)

11 (1,5)

7 (1,0)

3 (0,4)

5 (0,7)

7 (0,9)

9 (1,2)

2 (0,3)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux • Serrement à la gorge

0

10 (1,4)

9 (1,2)

0

† Nombre total de sujets ayant présenté au moins un effet indésirable.

D’après la monographie de SUVEXXMC 1

Quelle est la posologie recommandée de SUVEXXMC ?

• Chez l’adulte, la posologie recommandée de SUVEXXMC est de 1 comprimé à 85/500 mg1.

• Il est recommandé de prendre SUVEXXMC dès que possible après l’apparition d’une crise migraineuse1.

• SUVEXXMC est efficace à n’importe quel stade de la crise1.

Peut-on prendre une dose supplémentaire de SUVEXXMC ?

• La posologie maximale recommandée en 24 heures est de 2 comprimés, pris à au moins 2 heures d’intervalle1.

• L’efficacité d’une deuxième dose administrée après que la dose initiale s’est révélée inefficace n’a pas été établie1.

Peut-on fractionner ou écraser les comprimés SUVEXXMC ?

• Les comprimés ne doivent pas être fractionnés, écrasés ou mâchés1.

Peut-on prendre SUVEXXMC sans nourriture ?

• Les comprimés SUVEXXMC peuvent être administrés avec ou sans nourriture1.

Indications et usage clinique :

SUVEXX (succinate de sumatriptan et naproxène sodique) est indiqué pour le traitement ponctuel des crises migraineuses, avec ou sans aura, chez l’adulte.

SUVEXX n’est pas indiqué pour le traitement prophylactique de la migraine ni pour la prise en charge de la migraine hémiplégique, basilaire ou ophtalmoplégique.

L’innocuité et l’efficacité de SUVEXX n’ont pas été établies dans le traitement de la céphalée vasculaire de Horton, qui survient chez des sujets plus âgés, surtout de sexe masculin.

SUVEXX ne doit être prescrit que si le diagnostic de migraine est établi avec certitude.

L’innocuité et l’efficacité de SUVEXX n’ont pas été établies chez les enfants (< 18 ans) et dans la population de

Mises en garde et précautions les plus importantes : Risque d’effets indésirables cardiovasculaires : Le sumatriptan, un composant de SUVEXX, peut causer un angiospasme coronarien. SUVEXX est contre-indiqué chez les patients présentant une hypertension artérielle non maîtrisée, une coronaropathie ischémique, des arythmies cardiaques et ceux ayant des antécédents d’infarctus du myocarde. SUVEXX n’est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents familiaux ou des facteurs de risque prédictifs d’une coronaropathie.

Le naproxène sodique, un composant de SUVEXX, est un AINS. L’utilisation de certains AINS est associée à une augmentation de l’incidence d’effets indésirables cardiovasculaires pouvant être mortels (tels que l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral ou les événements thrombotiques). Ce risque peut augmenter avec la durée d’utilisation. Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire peuvent s’exposer à des risques plus importants.

La prudence est recommandée lorsque l’on prescrit des AINS, tels que le naproxène sodique, qui est un composant de SUVEXX, à un patient atteint de cardiopathie ischémique (y compris, mais SANS s’y limiter, infarctus aigu du myocarde, antécédents d’infarctus du myocarde et/ou d’angine de poitrine), de maladie cérébrovasculaire (y compris, mais SANS s’y limiter, accident vasculaire cérébral, accidents ischémiques transitoires et/ou amaurose fugace) et/ou d’insuffisance cardiaque congestive (de classes II à IV selon la NYHA).

La prise d’AINS, tels que le naproxène sodique, un composant de SUVEXX, peut favoriser la rétention sodique de façon proportionnelle à la dose administrée, par un mécanisme rénal, ce qui peut provoquer l’augmentation de la tension artérielle et/ou l’exacerbation de l’insuffisance cardiaque congestive.

Ce Q&R est publié par EnsembleIQ, 2000, rue Peel, bureau 760, Montréal (Québec) H3A 2W5, Tél. : 514-501-0100.

Ce Q&R ne peut être reproduit, en tout ou en partie, sans l’autorisation écrite de l’éditeur. © 2021

Risque d’événements gastro-intestinaux indésirables : La prise d’AINS, tels que le naproxène sodique, un composant de SUVEXX, est associée à une incidence accrue d’événements gastro-intestinaux indésirables (comme l’ulcération gastro-duodénale ou duodénale, la perforation ou l’obstruction des voies digestives hautes et basses du tractus gastro-intestinal et l’hémorragie gastro-intestinale).

Ces événements peuvent survenir à tout moment de l’utilisation et sans symptômes avant-coureurs. Les patients âgés et ceux ayant des antécédents d’ulcères gastroduodénaux et/ou d’hémorragie gastro-intestinale présentent un risque accru d’événements gastro-intestinaux graves.

Autres mises en garde et précautions pertinentes : • À n’utiliser que lorsqu’un diagnostic clair de migraine a été établi.

• Utiliser en cas de céphalée vasculaire de Horton.

• Troubles psychomoteurs.

• Utiliser en cas de céphalée liée à la prise trop fréquente d’antimigraineux.

• Non recommandé pour utilisation avec d’autres AINS, à l’exception de l’AAS à faible dose comme prophylaxie cardiovasculaire.

• Troubles cardiaques graves et décès associés à l’usage d’agonistes des récepteurs 5-HT1.

• Événements vasculaires cérébraux et décès après l’administration d’agonistes des récepteurs 5-HT1.

• Autres manifestations liées à l’angiospasme.

• Augmentation de la tension artérielle; utiliser avec prudence chez les patients dont l’hypertension est maîtrisée.

• Insuffisance cardiaque congestive et œdème.

• Agit sur la fonction plaquettaire.

• Utilisation avec des anticoagulants.

• Effets antiplaquettaires.

• Dyscrasies sanguines.

• Augmentation des enzymes hépatiques; évaluer les patients présentant des signes d’insuffisance hépatique.

• Hypersensibilité et réactions anaphylactoïdes.

• Ne pas utiliser en cas d’intolérance à l’AAS. • Sensibilité croisée avec d’autres AINS. • Masquage de l’inflammation et de la fièvre.

• À l’exclusion de toute autre affection neurologique.

• Antécédents de convulsions.

• Syndrome sérotoninergique; surveiller les patients suivant d’autres traitements sérotoninergiques.

• Vision floue et/ou réduite.

• Insuffisance rénale; à utiliser avec prudence chez les patients atteints de déshydratation sévère ou d’une néphropathie existante.

• Rétention sodique et hyperkaliémie.

• Asthme induit par l’AAS. • Peut altérer la fertilité et n’est pas recommandé chez les femmes qui essaient de concevoir.

• Réactions cutanées graves (p. ex. syndrome de StevensJohnson, nécrolyse épidermique toxique, dermatite exfoliatrice et érythème polymorphe).

• La prudence est recommandée pendant les premier et deuxième trimestres de grossesse; évaluer le rapport risques-avantages.

• Déconseillée au moment du travail et de l’accouchement.

• Utilisation chez la femme qui allaite.

Pour de plus amples renseignements : Veuillez consulter la monographie du produit au https://www.miravohealthcare.com/fr/wp-content/ uploads/2020/12/Suvexx-PM-FR-April2020.pdf pour obtenir des renseignements importants relatifs aux réactions indésirables, aux interactions médicamenteuses ainsi qu’à la posologie dont il n’a pas été question ici.

On peut aussi se procurer la monographie du produit en téléphonant au service de l’information médicale d’Aralez au 1 866 391-4503.

Références 1. Aralez Pharmaceuticals Canada Inc. Monographie de SUVEXX. Publiée en ligne le 3 avril 2020.

2. Silberstein SD, Mannix LK, Goldstein J, et al.

Multimechanistic (sumatriptan-naproxen) early intervention for the acute treatment of migraine. Neurology. 2008;71(2):114121. doi:10.1212/01.wnl.0000316800.22949.20 3. Brandes JL, Kudrow D, Stark SR, et al. SumatriptanNaproxen for Acute Treatment of Migraine: A Randomized Trial. JAMA. 2007;297(13). doi:10.1001/jama.297.13.1443 SuvexxMC est une marque déposée d'Aralez Pharmaceuticals Canada Inc. 2021 Aralez Pharmaceuticals CanadaInc. d/b/a Miravo Santé™

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Quels sont les effets secondaires les plus courants de SUVEXXMC ?

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intervenir

Rédaction

Révision

Paula Frengul, candidate au Pharm. D., et Claire Chabut, assistante de recherche

Jean-François Bussières, pharmacien

Le pharmacien : un joueur incontournable dans l’équipe des soins intensifs Objectifs d’apprentissage 1. Connaître les données de la documentation pharmaceutique sur l’inclusion d’un pharmacien dans une équipe multidisciplinaire de soins intensifs.

2. Encourager les pharmaciens à se mettre en action afin d’explorer de nouveaux modèles de pratique et de nouveaux types d’intervention.

Responsable de cette chronique Jean-François Bussières, B. Pharm., M. Sc., M.BA, F.C.S.H.P., F.O.P.Q., professeur titulaire de clinique, Faculté de pharmacie, Université de Montréal Texte original : 12 avril 2020 Texte final : 4 novembre 2020 Les auteures et le réviseur scientifique ne déclarent aucun conflit d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

Introduction

En vertu des Standards de pratique de l’Ordre des pharmaciens, l’énoncé 1.9 précise que le pharmacien collabore avec les autres membres de la profession et les autres professionnels de la santé. Cet énoncé comporte trois exigences, soit le fait pour le pharmacien : 1) d’interagir efficacement et avec respect avec les autres membres de la profession et les autres professionnels de la santé; 2) de faire preuve de leadership, le cas échéant, dans l’équipe multidisciplinaire; et 3) de participer, le cas échéant, aux rencontres multidisciplinaires dans sa communauté1. Cet énoncé soutient la présence de pharmaciens au sein des équipes multidisciplinaires. > Québec Pharmacie

mars – avril 2021

69

> Au Québec, les pharmaciens hospitaliers représentent 18 % de tous les pharmaciens inscrits au tableau de l’ordre professionnel. Ces pharmaciens hospitaliers exercent au sein d’un département de pharmacie situé dans l’un des 143 établissements de santé2. En tout, 34 départements de pharmacie sont répartis principalement dans les centres hospitaliers

DESCRIPTION DE L’ÉTUDE Titre de l’article : Impact on Patient Outcomes of Pharmacist Participation in Multidisciplinary Critical Care Teams: A Systematic Review and Meta-Analysis Auteurs : Lee Heeyoung, PharmD, PhD; Ryu Kyungwoo, RPharm; Sohn Youmin, MS, BCPS, BCCCP; Kim Jungmi, PhD; Young Suh Gee, MD, PhD, FCCM; Kim EunYoung, PharmD, PhD, BCPS Référence : Crit Care Med. 2019;47(9):1243-50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31135496 Objectifs d’aprentissage L’objectif de cette revue systématique et de cette méta-analyse était d’évaluer les effets de l’inclusion du pharmacien dans l’équipe multidisciplinaire des soins intensifs sur les résultats cliniques des patients, tels que la mortalité, la durée du séjour aux soins intensifs et la survenue d’événements médicamenteux indésirables.

Description de l’étude n

La stratégie de la recherche bibliographique effectuée a permis de recenser initialement 4 725 articles (1720 de Pubmed et 3005 de Embase).

n

Au final, 14 articles (un essai contrôlé randomisé et 13 études observationnelles) ont été inclus dans la revue systématique en appliquant les critères d’inclusion.

n

L’ensemble des interventions a été effectué dans diverses unités de soins intensifs de Belgique, de Chine, des États-Unis, des Pays-Bas et de Thaïlande.

n

L’analyse incluait un total de 36 975 patients âgés de 16 ans et plus.

n

Les articles inclus ont été publiés de 1999 à 2017.

n

Un événement médicamenteux indésirable incluait des événements prévisibles (découlant d’une erreur médicamenteuse) ou imprévisible (découlant d’un effet indésirable).

Méthode n

Revue de la littérature scientifique réalisée à partir de Pubmed, Embase, et d’articles provenant de revues systématiques précédemment publiées.

n

Seuls les articles en anglais ont été pris en compte.

n

Les études randomisées avec groupe témoin et les études observationnelles ont été choisies en respectant les critères de la Cochrane Collaboration.

n

Critères d’inclusion :

n

n

Études incluses si l’intervention du pharmacien comprenait une activité pharmaceutique directe avec le patient, indépendamment du groupe d’âge;

n

Le pharmacien contribuait à des activités décrites dans le guide de la Society of Critical Care Medicine.

Critères d’exclusion : n

Articles publiés seulement sous forme de résumés, de revues de la littérature scientifique, d’éditoriaux, ou ne comportant pas d’intervention pharmaceutique, ou sans groupe témoin;

n

Les données d’études pour lesquelles les données relatives aux enjeux cliniques étaient incomplètes en ce qui concerne la mortalité, la durée de séjour aux soins intensifs et les erreurs médicamenteuses.

n

La qualité des études randomisées avec groupe témoin retenues a été établie en utilisant le Cochrane risk of bias assessment tool; la qualité des études observationnelles a été établie en utilisant le ROBINS-I tool.

n

Le niveau de certitude quant à l’effet mesuré sur chaque enjeu clinique de la revue a été calculé en utilisant les critères de l’échelle GRADE (Grading of recommendations, assessment, development and evaluation).

universitaires (CHU), les instituts universitaires, les centres intégrés universitaires de santé et de services sociaux (CIUSSS) et les centres intégrés de santé et de services sociaux (CISSS). Ces centres assurent la couverture des services et des soins pharmaceutiques dans la majorité des établissements et installations. En outre, le réseau de santé québécois compte 22 651 lits dans les centres hospitaliers, dont environ 1000 en soins intensifs adultes3-4.

70

mars – avril 2021

Québec Pharmacie

Dans le continuum de soins d’un patient, un séjour aux soins intensifs peut être nécessaire pour assurer sa survie. Les soins intensifs représentent une étape critique des soins complexes prodigués, notamment parce qu’on y utilise un nombre élevé de médicaments d’alerte, qu’on y mobilise de nombreux intervenants en santé et que ces séjours sont plus coûteux. Dans un rapport de l’Institut canadien d’information sur la santé, publié en 2016, on peut lire qu’« en moyenne, le coût PRINCIPAUX CONSTATS par jour d’un séjour en unité de soins intensifs peut atteindre trois fois celui Interventions d’un séjour dans une unité de soins n La revue systématique ne tient pas compte de la nature détaillée des interventions standards d’un bout à l’autre du Canada pharmaceutiques mais de la présence quotidienne ou non du pharmacien dans une équipe (3592 $ par rapport à 1135 $) »5. multidisciplinaire de soins intensifs avec prestation de soins directs aux patients Dans le présent article, nous abordons n La présence du pharmacien devait respecter le niveau fondamental (fundamental) ou requis la revue systématique et méta-analyse de (desirable) des lignes directrices de la Society of Critical Care Medicine publiée en 2000; ces critères ont été initialement proposés par l’American College of Clinical Pharmacy6 Heyoung et coll., qui recense les meilleures données relatives aux rôles des pharmaciens et aux retombées de leurs Résultats principaux interventions en matière de prise en n Enjeu clinique primaire – Mortalité charge des patients en soins intensifs. n 10 des 14 études ont évalué cet enjeu clinique et la présence du pharmacien est Que retenir de cette étude ?

associée à une réduction significative de la mortalité avec un rapport de cote de 0,78 (IC 95 % = 0,73-0,83, p < 0,00001) (niveau GRADE faible).

Cette revue systématique avec métan Une analyse complémentaire excluant l’étude de MacLaren confirme cette réduction analyse met en évidence la pertinence significative de la mortalité avec un rapport de cote de 0,79 (IC 95 % = 0,64-0,97, d’assurer la présence de pharmaciens p = 0,03) dans les équipes de soins intensifs n Enjeu clinique secondaire – Durée du séjour aux soins intensifs médicaux et chirurgicaux des n 11 études ont évalué cet enjeu clinique; toutefois seulement 7 études ont été prises en établissements de santé. considération après analyse de l’hétérogénéité des données; la présence du pharmacien Ainsi, la présence quotidienne du est associée à une réduction de 1,12 jour (IC 95 % = 1,52 à 0,72 jour, p < 0,00001) (niveau pharmacien qui respecte les critères de GRADE modéré). deux niveaux de soins (fondamental et n Une analyse par sous-groupe a été menée ; la présence du pharmacien est également requis) de la Society of Critical Care associée à une réduction de 1,33 jour (IC 95 % = 1,75 à 0,90 jour, p < 0,000001) en soins Medicine est associée à une réduction intensifs mixtes (médicaux et chirurgicaux) (niveau GRADE modéré) mais pas en soins statistiquement significative de la médicaux seuls, avec une hausse de 0,46 jour (IC 95 % = -0,70 à 1,62 jour, p = 0,44) mortalité, de la durée du séjour aux (niveau GRADE faible) soins intensifs mixtes et du nombre n Enjeu clinique secondaire – Erreurs médicamenteuses d’événements indésirables médicamenteux. Ces données sont n 4 études ont évalué cet enjeu clinique et la présence du pharmacien est associée à une réduction des erreurs médicamenteuses prévisibles avec un rapport de cote de 0,26 (IC importantes et devraient être prises en 95 % = 0,15-0,44, p < 0,00001) (niveau GRADE modéré); une réduction est également compte à l’échelle du Québec. Les auteurs notée pour les erreurs médicamenteuses non prévisibles avec un rapport de cote de 0,47 de l’étude notent qu’une étude similaire (IC 95 % = 0,28-0,77, p = 0,003) (niveau GRADE modéré). publiée précédemment par Kim et coll. obtient également une réduction Conclusion significative de la mortalité avec un Cette revue systématique et cette méta-analyse démontrent que la présence du pharmacien rapport de cote de 0,84 (IC 95 %= au sein de l’équipe multidisciplinaire de soins intensifs est associée à une réduction significative 0,76-0,93, p = 0,001). de la mortalité, de la durée du séjour aux soins intensifs mixtes et de la survenue d’erreurs Il est important de souligner qu’une médicamenteuses. D’autres études pourraient évaluer l’impact du pharmacien sur différents mise à jour des recommandations de la types de soins intensifs, en utilisant des études contrôlées et de meilleure qualité, tenant compte Society of Critical Care Medicine a été d’autres facteurs susceptibles d’influer sur les enjeux cliniques. publiée en 20207. La mise à jour proposée comprend 82 énoncés de recommandation, dont 44 originaux et 38 nouveaux. Ces énoncés sont répartis comme suit : 34 dans le domaine des soins aux patients, principalement liés aux fonctions des pharmaciens exerçant en soins intensifs, et aux services de pharmacie, 21 dans le domaine de l’amélioration de la qualité, 9 dans le domaine de la recherche et des bourses, 10 dans le domaine de la formation et de l’éducation et 8 concernant le développement professionnel. Les auteurs insistent sur le > Québec Pharmacie

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71

> fait que les pharmaciens exerçant en soins intensifs sont des membres essentiels de l’équipe de soins intensifs multidisciplinaire, de sorte que toutes les parties prenantes devraient déployer tous leurs efforts pour mettre en œuvre les recommandations fournies, et les maintenir pour améliorer la prestation des soins aux patients gravement malades.

La revue systématique analysée met en évidence un niveau de certitude faible à modéré selon l’enjeu clinique. Ce n’est pas étonnant étant donné que 13 des 14 études incluses sont de type observationnel. Bien que recourir à une étude randomisée contrôlée soit préférable et que ce type d’étude soit mieux conçu pour démontrer avec plus de certitude l’impact du pharmacien, il est difficile de le faire en pratique. Recourir aux études observationnelles est souvent le seul plan réaliste pour mesurer l’impact des cliniciens. Compte tenu des données de la littérature médicale, il est raisonnable de considérer comme peu éthique le fait de priver une cohorte de patients très malades de la présence quotidienne du pharmacien spécialisé.

Lien avec la pratique

Bien que l’Office des professions ne reconnaisse toujours pas la maîtrise en pharmacothérapie avancée comme une spécialité à part entière, même si elle est offerte au Québec depuis bientôt 60 ans, de nombreux pharmaciens exercent auprès des patients en tant que spécialistes de services de soins intensifs médicaux et chirurgicaux à l’échelle du Québec8.

Dans sa réflexion entourant les soins pharmaceutiques (axe 1 de la pratique pharmaceutique), l’Association des pharmaciens des établissements de santé du Québec (APES) a publié en 2018 ses recommandations9. La recommandation n° 4 précise que « lors de l’élaboration structurée de leur offre de soins pharmaceutiques, les départements de pharmacie prennent en considération les différents types de clientèles hospitalisées, hébergées et ambulatoires, dans le but de couvrir les besoins en soins pharmaceutiques de l’ensemble des patients de l’établissement ». L’APES insiste sur l’importance de prioriser « les clientèles adultes et pédiatriques nécessitant des soins pharmaceutiques tertiaires, surtout celles de la néphrologie, de l’oncologie, des soins intensifs et de la transplantation ». Ces recommandations de l’APES sont en phase avec les résultats de cette revue systématique sur l’importance d’assurer une couverture pharmaceutique en soins intensifs.

Au Canada, un groupe de pharmaciens hospitaliers mène depuis plus de trois décennies une grande enquête sur la pratique pharmaceutique en établissement de santé. Cette enquête nous renseigne sur la façon d’exercer la pharmacie dans toutes ses dimensions10.

Dans la dernière enquête publiée qui porte sur l’exercice financier 2016-2017, on note que 85 % des programmes de soins intensifs adultes au Canada comportent la couverture de soins pharmaceutiques avec présence quotidienne de pharmaciens au sein de l’équipe traitante, comparativement à 93 % au Québec. Ainsi, les directions hospitalières ont déjà reconnu l’importance d’assurer la présence soutenue de pharmaciens hospitaliers aux soins intensifs, et les établissements de santé qui n’offrent pas cette couverture pharmaceutique devraient réévaluer dès maintenant la répartition de leur effectif.

Bien que la maîtrise en pharmacothérapie avancée ne prépare pas les pharmaciens « spécialistes » à exercer dans une discipline en particulier, tous les résidents doivent réaliser un stage en soins critiques durant leur formation (p. ex., stage PHA6560 à la Faculté de pharmacie de l’Université de Montréal)11. Une fois diplômés, les candidats intéressés par les soins intensifs peuvent joindre le regroupement de pharmaciens experts de l’APES en soins intensifs12. Cette communauté de pratique facilite les échanges, les partages de pratiques exemplaires et la collaboration.

De plus, les pharmaciens exerçant en soins intensifs au Québec peuvent tenter d’obtenir une certification du Board of Pharmaceutical Specialties (BPS) en Critical Care Pharmacy13. Au 1er novembre 2020, 26 des 985 détenteurs de certificats du BPS en soins intensifs exerçaient au Canada.

En outre, on peut consulter la plateforme « Impact Pharmacie » qui recense les preuves relatives aux rôles du pharmacien et aux retombées de l’activité pharmaceutique14. Au 1er novembre 2020, la plateforme recensait 93 articles sur les pharmaciens exerçant en soins intensifs.

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Québec Pharmacie

Que faire ? n

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Appliquer les recommandations de l’Association des pharmaciens des établissements de santé du Québec et assurer une couverture quotidienne des soins intensifs médicaux et chirurgicaux pour les lits de courte durée.

Déterminer les lits de soins intensifs non couverts et les rapporter au Conseil des médecins, dentistes et pharmaciens de son établissement de santé lors de l’analyse d’écart prévue chaque année.

Encourager les pharmaciens exerçant en soins intensifs à participer au regroupement de pharmaciens experts en soins intensifs de l’APES. Encourager la certification au Board of Pharmaceutical Specialties.

Documenter davantage la pratique des pharmaciens en soins intensifs au Québec. Évaluer le rôle des pharmaciens exerçant en soins intensifs en contexte de COVID-19. n

Références 1. Ordre des pharmaciens du Québec. Standards de pratique. [en ligne] http://guide.standards.opq.org/files/ documents/Standards_pratique_VF.pdf (site visité le 4/11/2020).

Les références en gras indiquent au lecteur les références principales de l’article, telles que choisies par les auteures.

2. Ordre des pharmaciens du Québec. Les pharmaciens en établissement de santé. [en ligne] https://www.opq.org/ fr-CA/grand-public/le-pharmacien/pharmacien-en-etablissements-de-sante/ (site visité le 4/11/2020).

3. Ministère de la santé et des services sociaux. Québec. Capacités; lits ou places autorisés au permis. [en ligne] https://m02.pub.msss.rtss.qc.ca/M02SommLitsPlacesProv.asp (site visité le 4/11/2020).

4. Ministère de la santé et des services sociaux. Établissements – soins intensifs adultes au Québec. [en ligne] https://www.msss.gouv.qc.ca/inc/documents/ministere/acces_info/demandes-acces/2019-2020/2019-2020-397Document.pdf (site visité le 4/11/2020).

5. Institut canadien d’information sur la santé. Les unités de soins intensifs au Canada. 2016. [en ligne] https://secure.cihi.ca/free_products/ICU_Report_FR.pdf (site visité le 4/11/2020).

6. Rudis MI, Brandl KM. Position paper on critical care pharmacy services. Society of Critical Care Medicine and American College of Clinical Pharmacy Task Force on Critical Care Pharmacy Services. Crit Care Med. 2000 Nov; 28(11):3746-50.

7. Lat I, Paciullo C, Daley MJ, MacLaren R, Bolesta S, McCann J, Stollings JL, Gross K, Foos SA, Roberts RJ, Acquisto NM, Taylor S, Bentley M, Jacobi J, Meyer TA. Position Paper on Critical Care Pharmacy Services: 2020 Update. Crit Care Med. 2020 Sep; 48(9):e813-e834.

8. Ordre des pharmaciens du Québec. La spécialisation en pharmacie, une réponse aux besoins de la population québécoise. [en ligne] https://www.opq.org/wp-content/uploads/2020/03/1344_38_fr-ca_0_rapport_ specialisation_pharmacie.pdf (site visité le 4/11/2020).

9. Bussières JF, Tanguay C, Bonnici A. Perspective québécoise et canadienne de la pratique pharmaceutique en établissement de santé pour 2016-2017. Pharmactuel 2018; 51(2) : 105-42. [en ligne] https://pharmactuel.com/index.php/pharmactuel/article/view/1223/1012 (site visité le 4/11/2020).

10. Association des pharmaciens des établissements de santé du Québec. Recommandations sur la pratique de la pharmacie en établissement de santé. [en ligne] https://www.apesquebec.org/sites/default/files/publications/ ouvrages_specialises/20180424_publications_pubspec_projet1.pdf?fbclid=IwAR32cpw02TeE73fPd 3i6YQ553Z1wmzzQFaXN7l7kpWtnlZFm9KU1q8NqjFU (site visité le 4/11/2020).

11. Université de Montréal. Maîtrise en pharmacothérapie avancée. Stage en soins intensifs. [en ligne] https://admission.umontreal.ca/programmes/maitrise-en-pharmacotherapie-avancee/structure-du-programme/ (site visité le 4/11/2020).

12. Association des pharmaciens des établissements de santé du Québec. Regroupement de pharmaciens experts en soins intensifs. [en ligne] https://www.apesquebec.org/actualite/creation-du-rpe-en-soins-intensifs (site visité le 4/11/2020).

13. Board of pharmaceutical specialties. Critical care pharmacy. [en ligne] https://www.bpsweb.org/bps-specialties/ critical-care-pharmacy/ (site visité le 4/11/2020).

14. Malaure C, Ferrand É, André S, Bergeron M, Bussières JF. Rôles et impacts des interventions pharmaceutiques de 1990 à nos jours : revue de littérature et perspectives de recherche [Roles and impacts of pharmaceutical activity from 1990 to today: Literature review and research perspectives]. Ann Pharm Fr. 2020 Jan; 78(1):58-69.

> Québec Pharmacie

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Répondez à ces questions en vous rendant sur ·ca Accréditation valide du 1er avril 2021 au 30 avril 2022 Donne : 3 h 15 N° d’accréditation : 8539

17.

Parmi les énoncés suivants sur la revue systématique de Heeyoung et coll., lequel est faux ? n

La présence du pharmacien est associée à une réduction significative de la mortalité avec un rapport de cote de 0,78 (IC 95 % = 0,73-0,83, p < 0,00001) (niveau GRADE faible).

n

La présence du pharmacien est associée à une réduction de 1,12 jour (IC 95 % = 1,52 à -0,72 jour, p < 0,00001) (niveau GRADE modéré).

n

La présence du pharmacien est associée à une réduction des erreurs médicamenteuses prévisibles avec un rapport de cote de 0,26 ; IC 95 % = 0,15-0,44, p < 0,00001) (niveau GRADE modéré).

n

La présence du pharmacien est associée à une réduction des erreurs médicamenteuses non prévisibles avec un rapport de cote de 0,17; IC 95 % = 0,08-0,33, p = 0,003) (niveau GRADE élevé).

les énoncés suivants sur la revue systématique de Heeyoung et coll., 18. Parmi lequel est faux ?

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n

La Society of Critical Care Medicine a publié des lignes directrices sur le rôle du pharmacien aux soins intensifs en 2000.

n

L’Association des pharmaciens des établissements de santé du Québec ne recommande pas la présence de pharmaciens aux soins intensifs.

n

La Society of Critical Care Medicine a publié une mise à jour de ses lignes directrices sur le rôle du pharmacien aux soins intensifs en 2020.

n

Dans la dernière enquête publiée qui porte sur l’exercice financier 2016-2017, on note que 85 % des programmes de soins intensifs adultes au Canada comportent la couverture de soins pharmaceutiques avec présence quotidienne de pharmaciens au sein de l’équipe traitante, comparativement à 93 % au Québec.

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Le Conseil canadien de l’éducation continue en pharmacie a accordé 1,5 unité de FC à cette leçon. CCECP No 1329-2021-3150-I-P

Obj c f À l’issue de cette leçon de formation continue, vous serez plus à même de : 1. Résumer l’impact des inhibiteurs du SGLT-2 sur l’amélioration des résultats cardiovasculaires chez les personnes atteintes de diabète de type 2 2. Discuter du rôle des inhibiteurs du SGLT-2 dans l’amélioration des résultats de l’insuffisance cardiaque chez les patients, avec ou sans diabète 3. Examiner le rôle des inhibiteurs du SGLT-2 chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC), avec ou sans diabète de type 2 4. Adapter vos conseils relatifs aux inhibiteurs du SGLT-2 en fonction des indications du patient

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1. Après avoir lu attentivement cette leçon, étudiez chaque question, puis choisissez la réponse qui vous semble correcte. Répondez en ligne sur eCortex.ca.

2. Une note d’au moins 70 % est nécessaire pour réussir cette leçon (5 bonnes réponses sur 7).

3. Remplissez le formulaire de commentaires pour cette leçon sur eCortex.ca.

V u ll z co ul c l ço l u Co x.c ou co î l él v l é.

DIVULGATION Les auteurs et les réviseurs scientifiques de cette leçon de FC ont déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêts réel ou potentiel avec le commanditaire.

Dans le présent document, les mots de genre masculin appliqués aux personnes désignent les hommes et les femmes.

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: Nouv ll h b u u SGLT-2

David (72 ans) se présente aujourd’hui avec une ordonnance pour un inhibiteur du SGLT-2. Il prend actuellement les médicaments suivants : • Acide acétylsalicylique (AAS) - 81 mg • Valsartan/sacubitril - 103/97 mg (deux fois par jour) • Bisoprolol - 5 mg (dose quotidienne) • Éplérénone - 50 mg (dose quotidienne) Le pharmacien se demande pourquoi le patient n’a pas d’ordonnance pour de la metformine et demande au patient quand son diabète a été diagnostiqué. Le patient répond : « Je n’ai pas de diabète, il doit y avoir une erreur. »

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En 2008, aux États-Unis, la FDA a émis de nouvelles exigences en matière d’essais cliniques sur les résultats cardiovasculaires (CV) pour l’approbation de nouveaux médicaments contre le diabète de type 2(1). Ces essais ont été conçus pour exclure tout risque CV inacceptable chez les patients présentant un risque élevé d’événements CV(1).

Il a été démontré que certaines classes d’agents antihyperglycémiques (par exemple, les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 [DPP-4], l’insuline) n’augmentent pas le risque d’événements cardiovasculaires majeurs (ECVM), mais deux classes d’agents, les inhibiteurs du

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SGLT-2 et les agonistes des récepteurs du glucagonlike peptide-1 (GLP-1), ont donné de meilleurs résultats par rapport au placebo pour réduire les ECVM(1). Le tableau 1 fournit un résumé rapide des essais avec les inhibiteurs du SGLT-2 visant à améliorer les résultats CV chez les personnes atteintes de diabète de type 2, présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire.

Avec l’impact des inhibiteurs du SGLT-2 sur la réduction des hospitalisations pour cause d’insuffisance cardiaque (hIC) et d’autres données démontrant un effet positif sur les résultats de l’IRC, on s’est davantage intéressé au rôle de ces agents chez les patients atteints d’IC et/ou d’IRC, sans diabète de type 2.

LE SAVIEZ-VOUS?

Une étude portant sur 770 000 personnes atteintes de diabète de type 2, sans complications cardiorénales, a révélé que la forme initiale la plus courante de syndrome cardio-rénal était l’IRC (36 %), l’IC (24 %), l’accident vasculaire cérébral (16 %), l’infarctus du myocarde (14 %) et la maladie artérielle périphérique (10 %)(6).

Une autre étude de 2021 a évalué les taux d’hospitalisation ajustés en fonction de l’âge pour des complications CV aux États-Unis entre 1998 et 2014, chez des personnes diabétiques diagnostiquées(7). Elle a révélé que les taux de syndrome coronarien aigu, d’IC et d’accident vasculaire cérébral diminuaient tous, mais qu’ils étaient beaucoup plus élevés chez les personnes atteintes de diabète que chez les personnes non diabétiques(7). Chez les femmes et les hommes atteints de diabète, les taux d’hospitalisation pour IC étaient plus élevés que ceux des autres complications CV, comme le syndrome coronarien aigu (SCA), les accidents vasculaires cérébraux ou les dysrythmies(6).

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Le mécanisme d’action des inhibiteurs du SGLT-2 pour améliorer les résultats de l’IC et de l’IRC est multiple(8,9) : • Diurèse par excrétion urinaire de glucose et de sodium et diminution de la précharge cardiaque • Amélioration de la pression dans les capillaires glomérulaires • Baisse de la pression artérielle • Diminution de l’inflammation

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Il est également devenu évident que les bienfaits cardiorénaux des inhibiteurs du SGLT-2 sont indépendants de leurs modestes réductions des facteurs de risque classiques (HbA1c, tension artérielle, cholestérol), de la présence ou non de diabète de type 2 et de la fonction rénale(10).

LE SAVIEZ-VOUS? Le cœur et le rein sont fortement liés, les lésions d’un organe affectant généralement l’autre. On parle souvent de « syndrome cardio-rénal »(10).

Jusqu’à 60 % des personnes atteintes d’IC sont atteintes d’une IRC comorbide(10).

Mars/avril 2021

AB EAU 1 Résumé des essais avec les inhibiteurs du SGLT-2 chez les personnes atteintes de diabète de type 2

Médicament (Essai)

Rapport de risque selon le critère d’évaluation principal (IC 95 %, valeur p)

Hospitalisations pour cause d’insuffisance cardiaque (hIC) (IC 95 %, valeur p)

Empagliflozine (étude EMPA-REG)(2)

ECVM 0,86 (0,74 - 0,99, p=0,04)

0,65 (0,50 - 0,85, p=0,002)

Canagliflozine (étude CANVAS)(3)

ECVM 0,86 (0,75 - 0,97, p=0,02)

0,67 (0,52 - 0,87, p non communiquée)

Dapagliflozine (étude DECLARE)(4)

hIC/mortalité pour cause CV 0,83 (0,73 - 0,95, p=0,005)

0,73 (0,61 - 0,88, p non communiquée)

Insuffisance cardiaque L’insuffisance cardiaque (IC) est un syndrome clinique caractérisé par des symptômes typiques (par exemple, essoufflement, enflure des chevilles et fatigue) qui peuvent être accompagnés de signes (par exemple, pression veineuse élevée au niveau de la jugulaire, crépitations pulmonaires et œdème périphérique) causés par une anomalie cardiaque structurelle et/ou fonctionnelle, donnant lieu à un débit cardiaque réduit et/ou des pressions intracardiaques élevées au repos ou à l’effort(11). La terminologie utilisée pour l’IC est généralement basée sur sa fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG)(11) : • FEVG ≥ 50 % - Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (ICFEP) • FEVG 40 à 49 % - Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection moyennement réduite (ICFEMR) • FEVG < 40% - Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (ICFER) L’ICFEP et l’ICFER semblent avoir des profi ls épidémiologiques et étiologiques différents(11). Par rapport à l’ICFER, les patients atteints d’ICFEP sont plus âgés, plus souvent des femmes et ont plus souvent des antécédents d’hypertension et de fibrillation auriculaire (FA), alors que les antécédents d’infarctus du myocarde moins courants(11).

Il y a 669 600 Canadiens qui vivent avec une insuffisance cardiaque(12). On estime qu’un adulte sur cinq âgé de 40 ans ou plus développera une insuffisance cardiaque au cours de sa vie(13).

Le pronostic des patients atteints d’insuffisance cardiaque est mauvais(14,15) : • 17,4 % des patients hospitalisés pour cause d’IC décèdent dans l’année • 43,9 % des patients hospitalisés pour cause d’IC sont réadmis dans un délai d’un an • Le taux de mortalité associé à l’IC est de 42,3 % dans les 5 ans suivant le diagnostic LES INHIBITEURS DU SGLT-2 DANS LA PRISE EN CHARGE DE L’INSUFFISANCE CARDIAQUE Compte tenu des effets positifs des inhibiteurs du SGLT-2 sur l’amélioration des résultats de l’IC chez les personnes diabétiques (tableau 1), deux essais publiés ont été conçus pour évaluer spécifiquement l’effet de la dapagliflozine et de l’empagliflozine chez les patients atteints d’ICFER, quel que soit leur état diabétique (tableau 2)(16,17). Dans ces essais(16,17) : • Environ 50 % des patients souff raient d’ICFER, sans diabète de type 2

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ECVM 0,93 (0,84 - 1,03, p=0,17) Ertugliflozine (étude VERTIS-CV)(5)

ECVM 0,97 (0,85 - 1,11)

0,70 (0,54 - 0,90, p non communiquée)

NS - Non significatif; ECVM (critère composite incluant les décès d’origine cardiovasculaire, les infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux)

AB EAU Résumé des essais avec des inhibiteurs du SGLT-2 chez les personnes atteintes d’insuffisance cardiaque et de diabète de type 2

Médicament (Essai)

Rapport de risque selon le Hospitalisations pour cause Décès d’origine CV (IC 95 %, valeur p) critère d’évaluation princi- d’insuffisance cardiaque (hIC) (IC 95 %, valeur p) pal (IC 95 %, valeur p)

Dapagliflozine Aggravation de l’IC† ou (étude DAPA-HF)(17) décès d’origine CV 0,74 (0,65 - 0,85, p<0,001)

0,70 (0,59 - 0,83, p non communiquée)

0,82 (0,69 - 0,98, p non communiquée)

Empagliflozine hIC ou décès d’origine CV (étude EMPEROR- 0,75 (0,65 - 0,86, p<0,001) Reduced)(16)

0,69 (0,59 - 0,81, p non communiquée)

0,92 (0,75 - 1,12, p non communiquée)

† Une hospitalisation non planifiée ou une visite aux urgences donnant lieu à une thérapie intraveineuse pour insuffisance cardiaque

• Tous les patients ont été encouragés à recevoir des traitements pour l’IC appropriés (par exemple, diurétiques, inhibiteurs du système rénine-angiotensine et néprilysine, bêtabloquants, antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes) Ces deux essais ont démontré une amélioration significative dans un critère composite incluant la détérioration de l’insuffisance cardiaque ou les décès d’origine CV. Les inhibiteurs du SGLT-2 ont généralement été bien tolérés, les effets indésirables étant prévisibles (par exemple, mycoses génitales)(16,17). Les taux d’hypoglycémie étaient similaires chez les patients prenant l’inhibiteur du SGLT-2 ou un placebo(16,17). Dans les deux études, le taux d’abandon lié aux effets indésirables était faible(16,17).

LE SAVIEZ-VOUS? Les auteurs ont modélisé les différences entre le traitement de l’IC classique (bêtabloquant avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [IECA] ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine [ARA]) et le traitement complet (valsartan/ sacubitril, bêtabloquant, antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes et inhibiteur du SGLT-2)(18). Les auteurs ont constaté qu’une thérapie complète(18) :

• Ajoute 2,7 années supplémentaires (pour une personne de 80 ans) à 8,3 années supplémentaires (pour une personne de 55 ans) sans décès d’origine CV ou première hIC • Ajoute 1,4 année supplémentaire (pour une personne de 80 ans) à 6,3 années supplémentaires (pour une personne de 55 ans) de survie par rapport à la thérapie conventionnelle

LIGNES DIRECTRICES ACTUALISÉES Selon l’étude DAPA-HF, la dapagliflozine est actuellement indiquée en complément d’un traitement standard pour le traitement de l’insuffisance cardiaque, avec ou sans diabète(19). Les lignes directrices 2020 sur l’IC de la Société canadienne de cardiologie recommandent l’utilisation des inhibiteurs du SGLT-2, comme la dapagliflozine pour(20) : • les personnes atteintes d’ICFER légère à modérée, avec et sans diabète concomitant, pour améliorer les symptômes et la qualité de vie et pour réduire le risque d’hospitalisation et de mortalité cardiovasculaire • les personnes atteintes de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires athéroscléreuses ou les personnes de plus de 50 ans présentant des facteurs de risque supplémentaires, afin de réduire le risque d’hIC et/ou de décès d’origine cardiovasculaire

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Mars/avril 2021

AB EAU 3 Résumé de l’essai CREDENCE utilisant la canagliflozine chez les personnes atteintes d’IRC et de diabète de type 2

Médicament (Essai)

Rapport de risque selon le critère d’évaluation principal (IC 95 %, valeur p)

Canagliflozine (étude CREDENCE)(25)

Insuffisance rénale terminale 0,60 (0,45 (IRT) (doublement du taux 0,86, p non de créatinine sérique, IRT communiquée) [dialyse, transplantation, ou un DFGe soutenu < 15 ml/min] ou décès [d’origine rénale ou CV]) 0,70 (0,59 - 0,82, p<0,00001)

DFGe soutenu < 15 mL/min (IC 95 %, valeur p)

Décès d’origine CV (IC 95 %, valeur p)

Insuffisance rénale terminale, décès d’origine rénale, décès d’origine CV (IC 95 %, valeur p)

0,78 (0,61 - 1,00, p<0,05)

0,73 (0,61 - 0,87, p non communiquée)

AB EAU 4 Résumé de l’essai DAPA-CKD utilisant la dapagliflozine chez les personnes atteintes d’IRC, avec ou sans diabète de type 2

Médicament (Essai)

Rapport de risque selon le critère d’évaluation principal (IC 95 %, valeur p)

DFGe soutenu < 15 mL/ min (IC 95 %, valeur p)

Décès d’origine CV (IC 95 %, valeur p)

Décès toutes causes confondues (IC 95 %, valeur p)

DFGe ≥ 50 %, insuffisance rénale terminale ou décès pour causes rénales (IC 95 %, valeur p)

Dapagliflozine (étude DAPA-CKD)(26)

Déclin soutenu du DFGe ≥ 50 %, insuffisance rénale terminale ou décès d’origine rénale ou CV 0,61 (0,51 - 0,72, p<0,001)

0,67 (0,51 0,88, p non communiquée)

0,81 (0,58 - 1,12, p non communiquée)

0,69 (0,53 - 0,88, p=0,004)

0,56 (0,45 - 0,68, p non communiquée)

AB EAU 5 Conseils cliniques pour prendre en charge les effets indésirables des inhibiteurs du SGLT-2(9,20,30)

Acidocétose diabétique

• Incidence rare de 0,01 % • Les patients présentent des symptômes d’acidocétose, avec un taux de glucose sanguin normal ou légèrement élevé (<14,0 mmol/L) • Si le patient présente des symptômes (nausées, vomissements, douleurs abdominales), il doit arrêter l’inhibiteur du SGLT-2 et consulter un médecin

Infections génitales mycosiques (IGM)

• Se produisent plus fréquemment chez les patients utilisant des inhibiteurs du SGLT-2 (2 à 4 % chez les hommes et 3 à 7 % chez les femmes) • Les femmes, les personnes ayant déjà eu des IGM, ou les hommes non circoncis, sont plus exposés • Le rinçage quotidien de la zone génitale après la miction et avant le coucher réduit considérablement le risque • Des crèmes antifongiques topiques ou du fluconazole 150 mg en une seule dose ont été utilisés pour traiter l’IGM • La prise de l’inhibiteur du SGLT-2 est normalement maintenue durant ces infections

Hypoglycémie

• Non observée dans les essais sur des patients non diabétiques • Chez les patients atteints de diabète et ayant un taux d’HbA1c < 7,5 %, envisager de réduire la dose de sulfonylurée de 50 % et/ou de réduire la dose d’insuline de 10 à 20 %

Déclin du DFGe

• Au début du traitement par inhibiteur du SGLT-2, il est fréquent de constater un déclin du DFGe • Un déclin du DFGe de 20 % est acceptable et se résorbe normalement en 1 à 3 mois sans traitement • Avec un changement plus important du DFGe, envisager de réduire la dose de diurétique de l’anse, le cas échéant

Le chapitre sur la pharmacothérapie des lignes directrices de 2020 de Diabète Canada recommande aux cliniciens d’amorcer un traitement avec inhibiteur du SGLT-2 (canagliflozine, dapagliflozine,

empagliflozine) chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et d’insuffisance cardiaque (fraction d’éjection ≤ 40 %), quel que soit le taux d’HbA1c du patient, afin de réduire le risque de hIC(21).

LE SAVIEZ-VOUS? Une réduction de la dose de diurétique n’est pas requise pour la plupart des patients sous diurétiques de l’anse qui commencent à prendre un inhibiteur du SGLT-2(19,18).

Une réduction facultative de la dose de diurétique de 25 à 50 % si le patient est euvolémique. Si le patient présente une hypovolémie, la volémie doit être corrigée (peut-être par un ajustement diurétique) avant de commencer à administrer l’inhibiteur du SGLT-2(20).

QU’EST-CE QUE CELA SIGNIFIE POUR LA PRATIQUE PHARMACEUTIQUE? 1. Les cardiologues mettront de plus en plus de patients non diabétiques sous inhibiteur du SGLT-2. La spécialisation du prescripteur peut donner une idée des indications pour le patient.

2. Il est important de demander au patient pourquoi on lui a prescrit un inhibiteur du SGLT-2 et d’adapter les conseils en fonction des indications.

3. Les patients qui prennent un inhibiteur du SGLT-2 pour l’IC doivent être informés qu’ils doivent continuer à prendre leurs autres médicaments contre l’IC.

Insuffisance rénale chronique (IRC) L’IRC est un problème de santé publique majeur au niveau national et international. La prévalence mondiale moyenne de l’IRC est de 13,4 %, et au moins quatre millions de Canadiens en sont atteints. L’IRC représente un fardeau important pour les patients et l’ensemble du système de santé. On estime que le coût de la prise en charge de l’IRC chez les Canadiens dépasse les 40 milliards de dollars par an. Les personnes atteintes d’IRC sont exposées à un risque accru de mortalité prématurée, d’hospitalisation et de lésions rénales aiguës(22).

Bien que le diabète soit la cause principale d’IRC, plus de 60 % des cas sont liés à d’autres causes (par exemple, hypertension, glomérulonéphrite)(23).

LE SAVIEZ-VOUS? L’IRC est plus fréquente chez les personnes souffrant de maladies cardiovasculaires, d’hypertension et de diabète, ce qui augmente encore la morbidité et la mortalité liées à cette maladie(22). L’IRC est classée parmi les principales causes de décès dans le monde(24).

LES INHIBITEURS DU SGLT-2 CHEZ LES PERSONNES ATTEINTES D’IRC ET DE DIABÈTE DE TYPE 2 Des améliorations des résultats de l’IRC ont été signalées dans les essais cliniques portant sur les résultats cardiovasculaires avec les inhibiteurs du SGLT-2. L’essai CREDENCE a essentiellement porté sur l’utilisation de 100 mg de canagliflozine par jour chez des patients atteints de diabète de type 2 et d’IRC (DFGe [débit de fi ltration glomérulaire estimé] = 30 à < 90 ml/min et un rapport albumine/créatinine (RAC) de 33,9 à 565 mg / mmol/L)(25).

Chacun de ces participants devait prendre soit un IECA, soit un ARA(25). Le tableau 3(25)

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fournit un résumé des résultats de cet essai.

Le risque d’événements indésirables ou d’événements indésirables graves était similaire dans le groupe sous canagliflozine et le groupe sous placebo. L’utilisation de la canagliflozine n’a entraîné aucune augmentation du risque ni aucune fracture. Les résultats de l’étude CREDENCE ont démontré le rôle des inhibiteurs du SGLT-2 dans l’amélioration de la santé chez les personnes atteintes de diabète de type 2(25). Ils n’ont fourni aucune indication sur le rôle des inhibiteurs du SGLT-2 chez les personnes ne souffrant pas de diabète de type 2.

LE SAVIEZ-VOUS?

Dans les essais utilisant les inhibiteurs du SGLT-2 chez les personnes atteintes d’IRC, la prise de ces médicaments a été maintenue chez les personnes présentant un faible DFGe et une IRC grave (par exemple, celles présentant un DFGe< 25-30 mL/min(25,26)).

LES INHIBITEURS DU SGLT-2 CHEZ LES PERSONNES ATTEINTES D’IRC, AVEC OU SANS DIABÈTE DE TYPE 2 L’essai DAPA-CKD a été arrêté prématurément sur la base d’un examen indépendant des données d’efficacité(26). Cet essai, comme CREDENCE, comprenait des personnes atteintes d’IRC avec un diabète de type 2 (67,5 %), mais il comprenait également des personnes atteintes d’IRC sans diabète de type 2 (32,5 %)(26). Les participants à l’essai DAPA-CKD présentaient un DFGe de 25 à 75 ml/min et un RAC de 22,6 à 565 mg / mmol/L(26). Tous les participants devaient recevoir une dose stable d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) ou d’un ARA(26). Ils ont été mis sous dapagliflozine à 10 mg par jour ou sous placebo(26). Le tableau 4(26) fournit un résumé des résultats de cet essai.

La sous-analyse du critère d’évaluation principal (déclin soutenu du DFGe ≥ 50%, insuffisance rénale terminale ou décès d’origine rénale ou CV) était cohérente chez les patients atteints ou non de diabète de type 2(27).

L’incidence des événements indésirables et des événements indésirables graves était globalement similaire dans les groupes sous dapagliflozine et sous placebo(26). Aucune acidocétose diabétique n’a été signalée chez les participants ayant reçu de la dapagliflozine et chez deux participants ayant reçu un placebo(26). Aucune acidocétose diabétique ni hypoglycémie sévère n’a été observée chez les participants sans diabète de type 2(26). L’étude

DAPA-CKD a confirmé les résultats de l’essai CREDENCE, en démontrant un effet positif sur la fonction rénale chez les personnes atteintes de diabète de type 2, mais l’étude DAPA-CKD a démontré que cet effet pouvait s’améliorer chez les personnes atteintes d’IRC, sans diabète de type 2.

LE SAVIEZ-VOUS?

Lors de leur approbation initiale au Canada, les inhibiteurs du SGLT-2 n’étaient pas recommandés chez les patients dont le DFGe était inférieur à 60 ml/min. Cela était principalement dû à leur moindre efficacité pour la réduction du glucose chez les personnes avec des DFGe inférieurs. Étant donné que les avantages sur les résultats cardiorénaux se manifestent également à un faible DFGe et indépendamment des effets sur la réduction du glucose, de nombreux spécialistes utiliseront ces médicaments chez les patients souffrant d’une maladie rénale grave et/ou d’une IC(9).

LIGNES DIRECTRICES ACTUALISÉES SUR L’IRC Le chapitre sur la pharmacothérapie des lignes directrices de 2020 de Diabète Canada recommande aux cliniciens d’amorcer un traitement avec inhibiteur du SGLT-2 chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et d’IRC (≥ 30 mL/min), quel que soit le taux d’HbA1c du patient, pour réduire le risque de progression de la néphropathie et le nombre d’hIC(21). La canagliflozine est indiquée au Canada chez les patients atteints de diabète de type 2 et d’IRC, pour améliorer les résultats relatifs à la fonction rénale et au nombre de décès d’origine cardiovasculaire(28).

Au Canada, il n’existe actuellement aucune directive ni aucun inhibiteur du SGLT-2 approuvé pour une utilisation chez les patients atteints d’IRC, sans diabète de type 2.

QU’EST-CE QUE CELA SIGNIFIE POUR LA PRATIQUE PHARMACEUTIQUE? 1. L’utilisation des inhibiteurs du SGLT-2 devient la norme de soins recommandée pour les patients atteints de diabète de type 2 et d’IRC. 2. De plus en plus de données montrent que les inhibiteurs du SGLT-2 sont efficaces et sûrs chez les patients atteints d’IRC sans diabète de type 2. Bien qu’ils ne soient pas encore indiqués au Canada, il est probable que les néphrologues prescrivent de plus en plus d’inhibiteurs du SGLT-2 pour ces patients.

3. Il est important de demander au patient

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pourquoi on lui a prescrit un inhibiteur du SGLT-2 et d’adapter les conseils en fonction des indications. Les patients doivent être avertis que les informations et les documents plus anciens destinés aux patients précisent que ces médicaments ne sont utilisés que chez les diabétiques et qu’ils sont à éviter chez les personnes atteintes d’IRC. Il est important de leur faire savoir que ces médicaments sont désormais utilisés chez les personnes qui ne sont pas diabétiques, en plus de celles qui le sont.

4. Il est important de rappeler que les inhibiteurs du SGLT-2 et les IECA/ARA sont couramment utilisés chez les patients atteints d’IRC et doivent être temporairement interrompus pendant la maladie lorsque le patient ne peut pas maintenir son hydratation (voir le site Web : http://guidelines.diabetes. ca/cpg/appendices/appendix8)(29) INNOCUITÉ DES INHIBITEURS DU SGLT-2 Le tableau 5(9,20,30) fournit un résumé de certains des principaux effets indésirables et quelques conseils pratiques pour les patients sous inhibiteurs du SGLT-2.

Principaux points d’apprentissage 1. Chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et d’IC (fraction d’éjection ≤ 40%) et/ou d’IRC (≥ 30 mL/min), l’utilisation des inhibiteurs du SGLT-2 est recommandée pour améliorer les résultats, quel que soit le taux d’HbA1c.

2. Chez les personnes atteintes d’IC, avec ou sans diabète, la dapagliflozine est indiquée comme traitement d’appoint pour améliorer les résultats.

3. Bien qu’ils ne soient pas encore indiqués au Canada, de nouvelles données démontrent l’efficacité du rôle des inhibiteurs du SGLT-2 chez les patients atteints d’IRC, sans diabète de type 2.

4. Lorsqu’on conseille un patient qui commence un traitement par inhibiteur du SGLT-2, il est important de lui demander ce qu’on lui a dit sur le médicament et d’adapter les conseils en fonction des indications.

Les références relatives à cette le on de FC peuvent être consultées en ligne sur le site www.ecortex.ca.

Le questionnaire du test de cette le on de FC se trouve sur le site www.ecortex.ca

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Collaborateurs – Au-delà du diabète : l’évolution du rôle des inhibiteurs du SGLT-2 À PROPOS DE L’AUTEUR

Michael Boivin est un consultant en formation continue qui a rédigé plus de 100 programmes différents sur le diabète et les maladies cardiovasculaires. Il a développé environ 30 programmes sur les inhibiteurs du SGLT-2 pour les professionnels de la santé au Canada et dans différentes régions du monde.

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