Québec Pharmacie - Septembre October 2020 by ensembleiq

Septembre – octobre 2020 vol. 67 n˚ 5

La maladie des griffes du chat L’angiœdème non allergique médié par la bradykinine La rhinite et la conjonctivite allergique Le cyclosilicate de zirconium sodique

3 h 45 DE FC

N° d’accréditation de l’OPQ : 8136

·ca

LE PREMIER ET LE SEUL AR DU GLP-1 ORAL*

AMÉLIORATION DÉMONTRÉE DE LA

MAÎTRISE GLYCÉMIQUE

SOUS RYBELSUS

RYBELSUS® 14 mg a entraîné1 : RÉDUCTION DU TAUX D’A1C P/R AU DÉPART • 1,3 % p/r à 0,8 % avec Januvia® 100 mg (p < 0,0001)2 • Les deux + MET ± SU à 26 semaines; taux initial moyen d’A1C 8,3 % (RYBELSUS® 14 mg; n = 465) et 8,3 % (Januvia® 100 mg; n = 467)

RÉDUCTION DU POIDS P/R AU DÉPART • 3,1 kg p/r à 0,6 kg avec Januvia® 100 mg (p < 0,001; 2e critère d’évaluation)2 • Les deux + MET ± SU à 26 semaines; poids corporel initial moyen 91,2 kg (RYBELSUS® 14 mg; n = 465) et 90,9 kg (Januvia® 100 mg; n = 467) RYBELSUS® n’est pas indiqué pour la perte de poids.

RYBELSUS® (comprimés de sémaglutide) est indiqué comme traitement d’appoint à un régime alimentaire et à un programme d’exercice afin d’améliorer la maîtrise de la glycémie chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2, en association avec d’autres produits médicinaux pour le traitement du diabète (voir la section sur les essais cliniques dans la monographie de produit pour connaître les populations de patients et les associations médicamenteuses testées)1. Usage clinique : RYBELSUS® n’est pas indiqué pour le diabète de type 1 ni pour le traitement de l’acidocétose diabétique. L’utilisation de RYBELSUS® n’est pas indiquée chez les enfants. Une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être écartée. L’expérience thérapeutique chez les patients âgés de ≥ 75 ans est limitée. Contre-indications : • Antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde ou adénomatose pluriendocrinienne de type 2 • Grossesse ou allaitement Mises en garde et précautions les plus importantes : Risque de tumeurs des cellules C de la thyroïde : Le sémaglutide provoque des tumeurs des cellules C de la thyroïde de façon proportionnelle au traitement, à des expositions cliniquement pertinentes, chez des rats et des souris des deux sexes. On ignore si le sémaglutide peut causer des tumeurs des cellules C de la thyroïde chez l’humain. On doit informer les patients du risque de tumeurs de la thyroïde et les renseigner sur leurs symptômes.

Vous pouvez aussi obtenir la monographie de Mises en garde et précautions pertinentes : • Hypoglycémie lors de l’utilisation concomitante produit en composant le 1-800-465-4334. de sécrétagogues de l’insuline ou d’insuline * La signification clinique comparative n’a pas été établie. • Conduite de véhicules et utilisation Adapté de la monographie de RYBELSUS®1; Rosenstock J, et al., de machines 20192, voir la méthodologie de l’étude ci-dessous (PIONEER 3). • Effets CV : augmentation de la fréquence AR du GLP-1 : agoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1; CV : cardiovasculaire; GI : gastro-intestinal; cardiaque, allongement de l’intervalle PR MET : metformine; SU : sulfonylurée. • Pancréatite Références : 1. Monographie de RYBELSUS® (comprimés de • Hypersensibilité • Rétinopathie diabétique : surveiller les patients sémaglutide). Novo Nordisk Canada Inc., 2020. 2. Rosenstock J, et al. Effect of additional oral semaglutide versus sitagliptin on ayant des antécédents de la maladie afin de glycated hemoglobin in adults with type 2 diabetes uncontrolled détecter toute aggravation with metformin alone or with sulfonylurea: The PIONEER 3 randomized clinical trial. JAMA. 2019. • Insuffisance rénale : la présence d’effets visant à comparer indésirables GI graves justifie une surveillance de Un essai à double insu de 78 semaines et l’innocuité de RYBELSUS® et de Januvia®. Au total, la fonction rénale; des cas d’insuffisance rénale l’efficacité 1864 patients atteints de diabète de type 2 ont été répartis aiguë et d’aggravation d’une insuffisance rénale aléatoirement de manière à recevoir soit RYBELSUS® 3 mg chronique ont été signalés (n = 466), RYBELSUS® 7 mg (n = 465), RYBELSUS® 14 mg (n = 465) ou de la sitagliptine 100 mg (n = 467) une fois • Fertilité par jour, tous en association avec la metformine seule ou la • Insuffisance hépatique metformine et une sulfonylurée. Le critère d’évaluation principal Pour de plus amples renseignements : Veuillez consulter la monographie de produit au RYBELSUSPM-F.ca pour obtenir plus de renseignements sur les réactions indésirables, les interactions médicamenteuses et les renseignements posologiques, qui n’ont pas été mentionnés dans cette publicité.

Toutes les marques de commerce et les marques déposées sont la propriété de leurs propriétaires respectifs. RYBELSUS® est une marque déposée de Novo Nordisk A/S, utilisée sous licence par Novo Nordisk Canada Inc. Novo Nordisk Canada Inc., tél. : 905-629-4222 ou 1-800-465-4334. www.novonordisk.ca © Novo Nordisk Canada Inc. CA20RYB00012F

était la variation du taux d’A1C constatée à la semaine 26 p/r aux valeurs initiales.

sommaire

Septembre – octobre 2020

vol. 67

n° 5

Éditorial

À vos soins

Le masque

La maladie des griffes du chat

À votre service sans ordonnance La rhinite et la conjonctivite allergique

Les pages bleues L’angiœdème non allergique médié par la bradykinine

Avez-vous entendu parler de… Le cyclosilicate de zirconium sodique

répondez sur

Suivez le rythme de l’actualité Abonnez-vous dès maintenant ProfessionSanté.ca Québec Pharmacie Infolettres_QP-SOM_202009.indd 1

septembre – octobre 2020

9/23/20 10:26 AM

NOUVEAU

Vascepa : La puissance pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires1 MD

VascepaMD a entraîné des réductions du risque d’événements cardiovasculaires comparativement au placebo (tous deux administrés en association avec des statines)1* Critères d’évaluation secondaires Décès dû à un événement cv†‡

(événements, n = 174 vs 213)

IC à 95 % (de 0,66 à 0,98)

Infarctus du myocarde non fatal†

Accident vasculaire cérébral non fatal†

(événements, n = 237 vs 332)

IC à 95 % (de 0,59 à 0,82)

(événements, n = 85 vs 118)

IC à 95 % (de 0,54 à 0,94)

VascepaMD a entraîné une réduction significative de 25 % (événements, n = 705 vs 901) du délai avant la première occurrence d’un décès d’origine cardiovasculaire, d’un infarctus du myocarde, d’un accident vasculaire cérébral, d’une revascularisation coronaire ou d’une hospitalisation pour angine de poitrine instable (MACE à 5 points), comparativement au placebo (critère d’évaluation principal)1*. IC à 95 % (de 0,68 à 0,83) Aucune différence significative quant au risque de mortalité toutes causes confondues n’a été observée entre les groupes VascepaMD et placebo.

Une étude contrôlée par placebo d’une durée médiane de suivi de 4,9 ans a été menée chez des patients adultes traités avec des statines qui présentaient un taux de triglycérides élevé et un risque élevé d’événements cardiovasculaires causés par une maladie cardiovasculaire établie ou le diabète et au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire1*.

Envisagez VascepaMD : Le premier et le SEUL médicament sur ordonnance contenant de l’icosapent éthyl (IPE)1§

Pour en savoir plus, visitez

www.vascepa.ca

VascepaMD (icosapent éthyl) est indiqué pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal, revascularisation coronaire ou hospitalisation pour angine de poitrine instable) chez les patients traités avec des statines présentant des taux de triglycérides élevés, à risque élevé d’événements cardiovasculaires causés par : une maladie cardiovasculaire établie ou le diabète et au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire. Usage clinique : L’utilisation de VascepaMD n’est pas indiquée chez les enfants. L’administration du produit à des patients âgés n’est pas associée à des différences d’innocuité ou d’efficacité, mais une plus grande sensibilité chez certains patients plus âgés ne peut pas être exclue. Mises en garde et précautions pertinentes : • VascepaMD ne devrait pas être combiné avec d’autres produits qui contiennent des acides gras oméga-3 et ne devrait pas être substitué par eux. • VascepaMD a été associé à une incidence accrue de saignements. • VascepaMD doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue au poisson ou aux crustacés. • Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, les niveaux d’alanine aminotransférase (ALT) et d’aspartate transaminase (AST) doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement avec VascepaMD. • Fertilité. • VascepaMD n’est pas recommandé pendant la grossesse ou l’allaitement. Pour de plus amples renseignements : Veuillez consulter la monographie de VascepaMD au https://produits-sante.canada. ca/dpd-bdpp/index-fra.jsp pour obtenir des renseignements importants sur les effets indésirables, les interactions médicamenteuses et la posologie ou l’administration qui n’ont pas été abordés dans le présent document. Il est également possible de se procurer la monographie en communiquant avec HLS Therapeutics Inc. au 1-833-266-3423.

* L’étude a porté sur 8 179 patients adultes traités avec des statines dont les taux de triglycérides sériques étaient élevés (≥ 1,5 mmol/L à < 5,6 mmol/L) et qui présentaient des risques élevés d’accidents athérothrombotiques. Les patients étaient atteints d’une maladie cardiovasculaire établie ou présentaient un risque élevé de maladie cardiovasculaire, et ils ont été randomisés pour l’administration de VascepaMD ou du placebo. Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire établie étaient âgés d’au moins 45 ans et avaient des antécédents documentés de maladie coronarienne, de maladie cérébrovasculaire ou carotidienne ou encore de maladie artérielle périphérique. Les patients présentant d’autres facteurs de risque de maladie cardiovasculaire avaient au moins 50 ans et souffraient de diabète et d’au moins un facteur de risque cardiovasculaire majeur supplémentaire. Le MACE à 5 points a été défini comme le délai avant la première occurrence d’un décès d’origine cardiovasculaire, d’un infarctus du myocarde, d’un accident vasculaire cérébral, d’une hospitalisation pour angine de poitrine instable ou d’une revascularisation coronaire. Au départ, la plupart des patients prenaient au moins un autre médicament traitant des problèmes cardiovasculaires, y compris des antihypertenseurs (95,0 %), des antiplaquettaires (79,4 %), des bêtabloquants (70,7 %), des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) (51,9 %) et des bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine (BRA) (27,0 %); 77,5 % prenaient un inhibiteur de l’ECA ou un BRA. Au départ, lorsque le traitement hypolipidémiant de fond était stable, le taux de C-LDL était de 1,9 mmol/L. † Taux d’incidence d’événements CV par 100 années-patients (VascepaMD vs placebo) : décès d’origine cardiovasculaire, 1,0 vs 1,2; infarctus du myocarde non fatal, 1,4 vs 2,0; accident vasculaire cérébral non fatal, 0,5 vs 0,7. ‡ Le décès dû à un événement cardiovasculaire comprend les décès cardiovasculaires avérés et les décès de causalité indéterminée. § La signification clinique comparative n’a pas été établie. CV : cardiovasculaire; IC : intervalle de confiance; C-LDL : cholestérol des lipoprotéines de basse densité; MACE : événement cardiovasculaire indésirable majeur. Référence : 1. HLS Therapeutics Inc. Monographie de VascepaMD. 2019.

NOUVEAU MD

(icosapent éthyl)

éditorial

Céline Léveillé-Imbeault, pharmacienne, B. Pharm., M. Sc. Rédactrice en chef

Le masque J’ai toujours été fascinée par la façon dont les gens prennent leurs décisions en matière de santé et de bien-être. Très tôt dans ma carrière, j’ai réalisé à quel point nos interventions professionnelles se butent trop souvent à des croyances et des valeurs bien ancrées. Un jour ou l’autre, nous avons tous été confrontés à un manque de confiance de la part de nos patients envers notre profession, nos intentions cachées comme professionnels ou celles des compagnies pharmaceutiques. Les exemples sont nombreux : un client qui remet constamment en question la vente du « générique », à ses yeux une façon de s’en mettre plein les poches, les compagnies pharmaceutiques qui cacheraient les médicaments miracles qui pourraient guérir des maladies incurables pour mieux vendre d’autres médicaments, les vaccins qui nous rendraient malades, autistes ou TDAH. Il y a maintenant un autre exemple percutant de ce phénomène avec le débat sur le port du masque, présent surtout sur les réseaux sociaux. Des gens nous présentent des argumentaires d’une grande incohérence et font état de raccourcis complètement déroutants. Combien de « Je suis inconfortable avec le masque et ça brime ma liberté », « Le coronavirus est une pure invention pour asservir les gens », « Le port du masque nous intoxique en retenant le monoxyde de carbone » n’ai-je pas lus ou entendus ? Cela dure depuis que le monde est monde ! Les biais de confirmation et de popularité auxquels on assiste sur les réseaux sociaux étaient déjà présents au temps où Galilée affirmait que la Terre est ronde. Personne ne veut être le mouton noir du troupeau. Avec leurs puissants algorithmes, ces réseaux ont cependant bien compris que ces biais ont quelque chose de réconfortant pour l’humain. En effet, ils nous bombardent d’articles, de chroniques et de vidéos qui vont dans le sens de nos intérêts, valeurs et croyances. Les réseaux sociaux sont aussi l’endroit parfait pour rassembler des personnes ayant des opinons ou des peurs communes, produisant un effet de halo sur les opinions contradictoires ou nuancées, pourtant essentielles à une saine pensée. Les réseaux sociaux sont remplis de commentaires illustrant l’effet Dunning-Kruger, aussi appelé « effet de surconfiance ». Ce biais intellectuel pousse les moins qualifiés dans un domaine à surestimer leurs compétences. Autrement dit, « l’ignorance engendre plus fréquemment la confiance en soi que ne le fait la connaissance » (Charles Darwin). Je ne vous apprendrai rien en vous disant que nos décisions sont influencées par notre état émotionnel. La colère, l’inquiétude, la frustration, la solitude et les soucis, notamment financiers, sont omniprésents chez bon nombre de citoyens face à la situation actuelle. Ces émotions négatives ne sont guère bonnes conseillères quand

« La colère, l’inquiétude, la frustration, la solitude et les soucis, notamment financiers, sont omniprésents chez bon nombre de citoyens face à la situation actuelle. »

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septembre – octobre 2020

t n e e m n g A c e n t Hte e c e ou o NFi A N

DU 28 NOVEMBRE AU 4 DÉCEMBRE 2020

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> vient le temps de décider ou non de suivre les consignes de la Santé publique ou de publier un avis discutable sur Facebook. Il faut ajouter à cette toile de fond une communication des plus boiteuses sur le port du masque par nos gouvernements. La confiance des plus défiants de la société envers nos institutions a vraiment été ébranlée, une fois de plus, par la volte-face soudaine sur le port du masque. Malgré tout cela, selon les sondages, force est de constater que la population fait majoritairement confiance à la CAQ pour gérer la situation actuelle. Le gouvernement a su bien saisir l’esprit du Québécois moyen… Somme toute, la majorité applique les règles sanitaires de façon assez correcte et constante, même si certains se questionnent sur la pertinence de ces mesures de manière tout à fait adéquate. Maintenant, comment sortons-nous de cette situation ? Nos décideurs doivent se questionner, se positionner et agir de façon courageuse en matière d’éducation de nos jeunes et de la population générale afin d’asseoir les bases d’une pensée critique encline à combattre la désinformation. L’éducation, victime de l’austérité, a vraiment besoin d’une importante mise à niveau pour ajuster le contenu du curriculum et les méthodes d’enseignement à notre époque. Quant à la Santé publique, la grande négligée des spécialités médicales, elle a retrouvé ses lettres de noblesse depuis le début de la pandémie, mais elle évolue néanmoins sur un terrain miné. Après des années d’austérité et de restrictions budgétaires pour elle aussi, il faut lui redonner les coudées franches. n

e r è i n r De ance ! ch

Québec Pharmacie La référence en formation continue

Novembre – décembre 2019 vol. 66 n˚ 6

DISPONIBLE JUSQU’AU 30 NOVEMBRE 2020

Sclérose latérale amyotrophique DÉTERMINER LA PLACE DE L’ÉDARAVONE

4 h DE FC

Prophylaxie de la diarrhée du voyageur Traitements et vaccins contre la grippe Hémorroïdes : options thérapeutiques en pharmacie communautaire

4 h DE FC

N° d’accréditation de l’OPQ : 7562

UFC

Ordre des pharmaciens du Québec

Québec Pharmacie

septembre – octobre 2020

VOICI

Le PREMIER et le SEUL vaccin antigrippal au Canada fabriqué à base de cellules† FLUCELVAXMD QUAD est un vaccin quadrivalent inactivé indiqué pour l’immunisation active des adultes et des enfants âgés de 9 ans et plus pour la prévention de la grippe causée par les virus de la grippe des sous-types A et B contenus dans le vaccin. Le Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI) fournit des directives additionnelles sur l’utilisation du vaccin contre la grippe au Canada. Veuillez consulter la Déclaration sur la vaccination antigrippale pour la saison actuelle‡. Veuillez consulter la monographie du produit à l’adresse www.seqirus.ca/ monographieflucelvax pour obtenir des renseignements importants à propos des effets indésirables, des interactions médicamenteuses et de la posologie qui ne sont pas énoncés dans le présent document. Vous pouvez aussi vous procurer la monographie en composant le 1-855-358-8966. † La pertinence clinique des données comparatives n’a pas été établie. ‡ FLUCELVAXMD QUAD n’est pas mentionné dans les lignes directrices du CCNI.

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Flucelvax est une marque de commerce déposée de Seqirus UK Limited ou ses filiales. © Seqirus Canada inc. 2020 CA/XQIV/1019/0005F

Seqirus Canada inc. Kirkland (Québec) www.seqirus.ca 1.844.392.8582 514.221.4877

à vos soins

Rédaction

Révision

Benamghar Amel Samia, Djebbara Nassima, Diallo Mamadou Tely, Ghammam Safa, Salhi Abderraouf et Suarez Ortiz Emersson Augusto, étudiants au programme de Qualification en pharmacie (QeP), Faculté de pharmacie, Université de Montréal.

Christophe Augé, pharmacien, M. Sc., Ph. D., FOPQ, Pharmacie Christophe Augé et Patricia Tremblay, Ascot Corner, et chargé de cours, Faculté de pharmacie, Université de Montréal.

La maladie des griffes du chat

Responsables de cette chronique Christophe Augé, pharmacien, M. Sc., Ph. D., et Annie-France Gingras, B. Pharm.

Objectifs d’apprentissage 1. Connaître la physiopathologie de la maladie des griffes du chat. 2. Reconnaître les situations où l’antibiothérapie est recommandée.

Texte original : 2 avril 2020 Texte final : 26 août 2020

3. Mettre en œuvre les soins pharmaceutiques liés à la gestion d’une griffure de chat. Discussion

La maladie des griffes du chat est une maladie infectieuse d’origine bactérienne transmise aux humains à la suite d’une griffure de chat qui perce la peau ou lorsqu’il y a contact entre une plaie ouverte ou des muqueuses avec la salive du chat1,2. Bartonella henselae, une bactérie bacille à Gram négatif, est l’agent pathogène principal de cette maladie. Le chat domestique, en particulier le chaton, est le principal réservoir. La prévalence des anticorps contre B. henselae chez les chats aux États-Unis est de 14 % à 50 %3. Le chat contracte cette bactérie par les puces. Trois à quatorze jours après la griffure ou l’exposition à la bactérie, une infection peut apparaître de façon variable selon la capacité de la défense immunitaire de la personne4.

Les auteurs et le réviseur scientifique ne déclarent aucun conflit d’intérêts liés à la rédaction de cet article.

Épidémiologie

L’incidence annuelle de la maladie des griffes du chat aux États-Unis est de 4,7/100 000 personnes de 65 ans ou moins. Cette incidence est plus élevée chez les

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> enfants de cinq à neuf ans (9/100 000). Les femmes sont plus touchées que les hommes dans tous les groupes d’âge, cependant, les patients hospitalisés semblent être plus fréquemment des hommes. Cette différence s’accroît avec l’âge et ne semble pas être modifiée par le milieu, urbain ou rural2. Cette maladie est diagnostiquée plus fréquemment au mois de janvier, suivi des mois d’août et novembre; ceci est possiblement lié au temps des fêtes, durant lequel les chatons sont adoptés2. Signes et symptômes

Au niveau local, la maladie des griffes du chat se manifeste par l’apparition d’une papule érythémateuse et croûteuse, rarement une pustule, sur le site de la griffure. Sur le plan systémique, on note une lymphadénopathie régionale qui se manifeste généralement deux semaines après la griffure, par des ganglions sensibles et fluctuants pouvant se fistuliser. L’adénopathie peut être suivie de fièvre, de céphalées, d’anorexie, d’une CAS CLINIQUE 1/1 sensation de malaise et d’une endocardite chez les personnes qui ont un trouble carM. KL, 72 ans, 70 kg, se présente à la pharmacie avec une ordonnance de : diaque valvulaire. Le risque de manifester n clindamycine 300 mg QID X 7 jours des symptômes graves est généralement n naproxène 250 mg BID x 5 jours faible, mais plus élevé chez les personnes immunodéprimées ou diabétiques2. Il vous dit qu’il a été griffé à la main gauche par un chat errant il y a huit jours. Il vient de Parmi les autres symptômes de la maladie consulter à la clinique, car, depuis 24 heures, il a remarqué un bouton qui ne guérit pas au niveau des griffes du chat, mentionnons des de la griffure, et surtout un gros ganglion douloureux sous son bras. Il a ressenti aussi des maux myalgies ou arthralgies (peu fréquentes), de tête et a fait une température buccale de 39˚C. Le médecin a posé le diagnostic de maladie plus rarement une méningo-encéphalite des griffes du chat. L’infirmière de la clinique a nettoyé la plaie et lui a mis un pansement sec. ou une neurorétinite (perte aiguë du M. KL est un patient connu de la pharmacie. Il est diabétique de type 2 depuis 25 ans, avec champ visuel unilatérale, secondaire à une glycémie plus ou moins maîtrisée par la médication (HbA1c = 8 % il y a trois mois) et une un œdème du nerf optique)1. insuffisance rénale chronique stable, avec une ClCr de 35 ml/min (DFGe et formule de Cockcroft-Gault similaires, il y a trois mois). Il ne prend aucun médicament en vente libre (MVL), aucun produit de santé naturel (PSN). Il est non-fumeur et adhère bien à son traitement. Allergies : latex, aspirine (1995-cutanée), amoxicilline (2018-anaphylaxie), sulfaméthoxazole (enfance-cutanée). Intolérance : ciprofloxacine (diarrhée). Son dossier pharmacologique indique qu’il prend les médicaments suivants : n linagliptine 5 mg die n metformine 500 mg bid n périndopril/indapamide 4 mg/1,25mg die n atorvastatine 40 mg die n vit D 10 000 UI q1semaine n calcium 500 mg die n Acétaminophène 500 mg q8h PRN max 3 doses par jour (rarement)

Diagnostic

La maladie des griffes du chat touche surtout les jeunes enfants et les adultes âgés. Elle doit être suspectée chez les personnes atteintes de lymphadénopathie, spécialement si elles ont eu des contacts avec des chats1. Elle devra également être envisagée lorsque les populations sont à plus haut risque, comme les patients greffés, atteints de cancer, de diabète ou ayant le VIH5,6. Le diagnostic est présumé chez les patients ayant des symptômes et une histoire d’exposition. Il peut typiquement être confirmé par une sérologie positive des titres d’anticorps (des tests sériques en phase aiguë et en phase de convalescence à six semaines d’intervalle sont recommandés) ou par des tests PCR sur prélèvements provenant de ponctions ganglionnaires. De plus, l’aspiration des ganglions lymphatiques permet de soulager la douleur et l’inflammation3. B. henselae est une bactérie de lente croissance qui peut prendre jusqu’à 21 jours avant de montrer une infection par culture2. Traitement

Le traitement chez le patient immunocompétent consiste en l’application locale de chaleur et la prise d’antalgiques. L’utilisation d’antibiotiques n’est pas requise vu l’évolution spontanément favorable de l’infection, surtout chez les jeunes patients7. Toutefois, le recours aux antibiotiques peut être justifié selon la présentation clinique et

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les risques de complications chez les patients plus âgés. La prise orale d’azithromycine pour cinq jours représente la norme de traitement pour les cas légers à modérés. La posologie est établie selon le poids du patient, soit 500 mg die jour 1 suivis de 250 mg die du jour 2 à 5 au-delà de 45 kg, et 10 mg/kg die jour 1 suivis de 5 mg/kg die du jour 2 à 5 pour les patients de moins de 45 kg. D’autres antibiotiques peuvent également être utilisés, notamment la doxycycline po 100 mg bid x 14-60 jours pour les cas plus complexes, comme l’angiomatose bacillaire2. Pour les patients avec une fonction rénale réduite, l’usage de la doxycycline est sécuritaire (pas d’ajustement à faire), de même que celui de l’azithromycine pour une ClCr > 10 mL/ min. Chez les immunodéprimés et les personnes à risque (y compris les diabétiques), la rifampicine (300 mg bid po) peut être ajoutée à la doxycycline en cas de rétinite ou d’atteinte neurologique. La durée du traitement est alors de quatre à six semaines. Une fluoroquinolone, la rifampicine, la gentamicine ou la doxycycline peuvent être utilisées en cas de bactériémie chez les patients atteints du sida. Un traitement prolongé (quelques semaines à plusieurs mois) est habituellement nécessaire pour éradiquer une bactériémie. Souvent, la sensibilité aux antibiotiques in vitro n’est pas corrélée avec les résultats cliniques3. Les mesures préventives consistent à se laver les mains avec du savon et de l’eau après avoir joué avec un chat, et à laver immédiatement une éventuelle blessure. Il est également recommandé de ne pas jouer de manière rude avec un chat, de ne pas laisser un chat lécher une plaie humaine, de ne pas toucher ou manipuler des excréments félins avec les mains nues et de prodiguer des soins vétérinaires réguliers aux chats, les puces des chats étant le réservoir pour B. henselae. Le traitement des puces joue un rôle primordial dans la prophylaxie de la maladie des griffes du chat8. Acte pharmaceutique facturable

Opinion inefficacité : Substituer un médicament prescrit par un autre… WN n

Griffure d’un chat errant sur la main gauche il y a 8 jours, plaie au niveau de la griffure et ganglion douloureux sous le bras.

n Homme, 72 ans, 70 kg, ClCr = 35 mL/min (il y a 3 mois, stable), diabétique

de type 2 : HbA1c = 8 %; TA : 110/90 mmHg; température buccale à 39°C n Aucun MVL, aucun PSN, non-fumeur. Allergies documentées : latex,

aspirine (1995-cutanée), amoxicilline (2018-anaphylaxie), sulfaméthoxazole (enfance cutanée). n Intolérance : ciprofloxacine (diarrhée). n Médicaments au dossier : linagliptine 5 mg die, metformine 500 mg bid, périndopril/indapamide 4 mg/1,25 mg die, atorvastatine 40 mg die, vit D 10 000 UI q1semaine, calcium 500 mg die et acétaminophène 500 mg q8h PRN max 3 doses par jour (rarement). n A reçu ce jour un diagnostic de maladie des griffes du chat et l’ordonnance suivante : clindamycine 300 mg BID x 7 jours, naproxène 500 mg BID x 5 jours.

L’état clinique du patient et ses antécédents médicaux accréditent l’instauration d’une antibiothérapie associée à un traitement adjuvant d’analgésique et d’antipyrétique. En revanche, l’azithromycine x 5 jours (500 mg Jour 1 et 250 mg Jours 2-5) est le traitement de première ligne, et non la clindamycine. Comme analgésique/antipyrétique, compte tenu de ses autres traitements (IECA et diurétique), il est préférable d’éviter un AINS qui pourrait déclencher une insuffisance rénale aiguë (triple whammy).

Communiquer avec le prescripteur pour suggérer de changer la clindamycine pour de l’azithromycine et de privilégier l’acétaminophène. Rédiger l’opinion pharmaceutique. Expliquer la situation au patient et servir le nouvel ATB avec les conseils verbaux et écrits adéquats. Conseiller de surveiller la température DIE-BID et l’évolution de la plaie. Convenir d’un rendez- vous téléphonique de suivi dans trois jours pour évaluer l’efficacité et l’adhésion du patient à la médication, ainsi que sa tolérance.

OPINION PHARMACEUTIQUE Bonjour Docteur, Tel que discuté au téléphone pour M. KL, j’ai changé la clindamycine pour l’azithromycine 500 mg po die jour 1 suivis de 250 mg po die du jour 2 au jour 5, soit l’antibiotique de première ligne de la maladie des griffes du chat. Je lui ai également recommandé de prendre de l’acétaminophène pour la gestion de la fièvre et des douleurs. Comme convenu, je ferai un suivi étroit dans 72 heures et communiquerai avec vous au besoin. Je demeure disponible pour toute autre information, si nécessaire. En toute collaboration, Le pharmacien

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> Références

1. Klotz SA, Ianas V, Elliott SP. Cat-scratch Disease. Am Fam Physician [En ligne]. 2011 [Cité le 29 mars 2020]; 83(2): 152-5. Disponible : https://www.aafp.org/afp/2011/0115/p152.html 2. Nelson CA, Saha S, Mead PS. Cat-Scratch Disease in the United States, 2005-2013 Emerging Infections Diseases journal-CDC [En ligne]. 2016 [Cité le 13 Mars 2020]; 22(10) Disponible : https://wwwnc.cdc.gov/eid/ article/22/10/16-0115_article 3. Le Manuel Merck [En ligne]. Kenilworth (NJ): Merck Sharp & Dohme Corp.; 2020. Bush LM, Perez MT. Maladie des griffes du chat. [Modifié en avril 2018, cité le 20 août 2020]. Disponible : https://www.merckmanuals. com/fr-ca/professional/maladies-infectieuses/bacilles-gram-n%C3%A9gatifs/maladie-des-griffes-du-chat 4. Centre For Disease Control and Prevention. CDC [En ligne]. Atlanta (GA): U.S. Department of Health & Human Services; 2020. Cat-Scratch Disease [Modifié le 17 janvier 2020, cité le 29 mars 2020]. Disponible : https://www.cdc.gov/healthypets/diseases/cat-scratch.html 5. Centre For Disease Control and Prevention. CDC [En ligne]. Atlanta (GA): U.S. Department of Health & Human Services; 2020. Bartonella Infection (Cat Scratch Disease, Trench Fever, and Carrión’s Disease)-Diagnosis [Modifié le 18 décembre 2019, cité le 13 mars 2020]. Disponible : https://www.cdc.gov/bartonella/clinicians/ index.html 6. HealthLine [En ligne]. New York (NY): Healthline Media; 2020. Murell D. Cat Scratch Fever [Cité le 29 mars 2020]. Disponible : https://www.healthline.com/health/cat-scratch-disease 7. Boillat N, Greub G. Maladie des griffes du chat et autres bartonelloses. Rev Med Suisse. [En ligne]. 2008 [Cité le 29 mars 2020]; 4 : 901-07. Disponible : https://www.revmed.ch/RMS/2008/RMS-152/Maladie-des-griffes-duchat-et-autres-bartonelloses 8. Nelson CA, Moore AR, Perea AE, Mead PS. Cat scratch disease: U.S. clinicians' experience and knowledge. Zoonoses Public Health [En ligne]. 2018 [Modifié juillet 2017, cité mars 2020]; 65(1): 67–73. Disponible : https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/zph.12368

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Source: 2020 Survey on OTC Counselling & Recommendations

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Répondez à ces questions en vous rendant sur ·ca 1.

Parmi les énoncés suivants, lequel est vrai ? n Après une griffure, l’antibiothérapie est systématiquement instaurée. n Une lymphadénopathie se manifeste généralement un à trois jours après une griffure de chat. n Le choix du traitement est basé essentiellement sur l’évolution clinique et le statut immunologique du patient. n La doxycycline est l’antibiotique de première intention pour la maladie des griffes du chat. n La sérologie est utilisée systématiquement pour diagnostiquer la maladie.

Accréditation valide du 1er octobre 2020 au 31 octobre 2021 Donne : 3 h 45 N° d’accréditation : 8136

Parmi les énoncés suivants concernant la maladie des griffes du chat, lequel est faux ? n L’incidence est plus élevée chez les enfants que chez l’adulte. n La maladie est transmise principalement à la suite d’une griffure, mais la salive de l’animal peut être aussi un vecteur de transmission. n L’incidence est plus élevée chez les hommes que chez les femmes. n Aux États-Unis, la prévalence des anticorps contre B. henselae chez les chats est de 14 % à 50 %. n L’incidence des hospitalisations est plus élevée chez les hommes que chez les femmes. Parmi les patients suivants, lequel n’est pas considéré comme à risque pour la maladie des griffes du chat ? n Jonathan, 6 ans, sans antécédents médicaux notables n Bastien, 24 ans, greffé rénal depuis deux ans, stable sous traitement n Monique, 62 ans, HTA, insuffisante cardiaque depuis quatre ans n Simon, 46 ans, diabétique de type 1, stable sous traitement n Marc, 62 ans, carcinome rénal, actuellement sous chimiothérapie

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Rédaction

Révision

Jean-Paul Duong, Pharm. D., pharmacien communautaire, Maxime Primeau, Pharm. D., pharmacien communautaire, et Tyler Morissette, Pharm. D., pharmacien communautaire.

Geneviève Tirman, pharmacienne B. Pharm., Diplôme de 2e cycle en pharmacie Communautaire. Chargée d’enseignement Faculté de pharmacie, Université Laval.

La rhinite et la conjonctivite allergique : options de traitement en pharmacie communautaire en vertu de la loi 31 Objectifs d’apprentissage 1. Connaître les médicaments sans ordonnance disponibles, particulièrement ceux pouvant être prescrits conformément à la loi 31 dans la rhinite allergique. 2. Reconnaître les signes et les symptômes de la rhinite et de la conjonctivite allergique, de même que faire le lien entre la pathophysiologie, la présentation clinique et l’efficacité des agents pharmacologiques. 3. Situer le rôle du pharmacien dans la prise en charge complète du patient atteint de rhinite allergique.

Responsable de cette chronique Alice Collin, B. Pharm., DESS, M. Sc. Texte original : 17 avril 2020 Texte final : 23 juillet 2020 Les auteurs et la réviseure scientifique ne déclarent aucun conflit d’intérêts lié à la rédaction de cet article. * La première version de cet article a été remise dans un cours. Il a ensuite été bonifié et il a été révisé une deuxième fois.

Introduction

Au Québec, on estime qu’environ un patient sur quatre serait affecté par la rhinite allergique1. Cette affection est devenue une pathologie chronique parmi les plus fréquentes chez l’adulte et la plus courante chez les enfants aux États-Unis2,3. La présentation clinique est très souvent associée à des symptômes oculaires2. En effet, on rapporte que 60 % à 90 % des patients atteints de rhinite allergique saisonnière > Québec Pharmacie

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> présenteraient également des symptômes de conjonctivite allergique4. Étant donné que la rhinite allergique constitue une raison de consultation récurrente en pharmacie communautaire, qu’elle peut affecter énormément la qualité de vie des patients atteints, qu’elle est associée à plusieurs complications lorsqu’elle est mal maîtrisée et que la plupart des traitements pharmacologiques de première intention sont en vente libre, il est primordial que le pharmacien soit capable d’en reconnaître la présentation clinique et de conseiller un traitement optimal personnalisé2,4,5. Physiopathologie

Chez un individu prédisposé, un allergène inhalé déclenche une réaction d’hypersensibilité de type 1 causant l’inflammation des muqueuses nasales, laquelle sera responsable des symptômes éprouvés. Ces symptômes sont mentionnés dans le Tableau I 3,4. Cette réaction comporte trois phases. Lors du premier contact avec l’allergène, on est en phase de sensibilisation, période durant laquelle il y a surproduction d’IgE qui viennent se fixer aux mastocytes. Ensuite, lors d’une exposition subséquente à l’allergène, une réaction immédiate est déclenchée par la dégranulation des mastocytes, qui libèrent l’histamine et plusieurs autres médiateurs inflammatoires. Enfin, plusieurs heures après l’exposition, même si l’allergène est retiré du milieu, débute la phase tardive, moment où plusieurs types de cellules inflammatoires ont désormais migré vers la muqueuse nasale, ce qui amplifie et prolonge la durée des symptômes3,4.

CAS CLINIQUE 1/3

Mesures non pharmacologiques (MNP)

Plusieurs mesures non pharmacologiques permettant de limiter l’exposition aux allergènes sont souvent recommandées par les cliniciens2. Afin de réviser ces mesures, vous pouvez consulter les références 8, 9 et 10 qui vous dirigeront vers l’article des Pages bleues sur ce sujet et vers les algorithmes de la loi 418,9,10. Bien que l’application de ces mesures non pharmacologiques soit à la base de la prise en charge, leur efficacité est généralement modeste et n’est appuyée que par quelques études de qualité faible à modérée11. Selon une revue systématique des mesures cherchant à réduire l’exposition aux allergènes pérennes, les interventions isolées ont peu d’impact sur les symptômes cliniques rapportés par les patients11. Ce serait plutôt l’application de plusieurs de ces mesures qui permettrait d’atteindre cet objectif11. L’irrigation nasale avec une solution saline deux à trois fois par jour pourrait diminuer les symptômes de façon cliniquement significative lorsque comparée à un placébo12. À cet effet, notons qu’une différence d’efficacité n’a pas été démontrée entre les différents dispositifs d’irrigation12. Cette mesure est peu dispendieuse, et l’innocuité a été démontrée chez l’adulte, la femme enceinte et l’enfant12,13. Toutefois, une revue systématique n’a établi aucun impact cliniquement significatif à l’ajout de solutions salines en thérapie d’appoint à un corticostéroïde intranasal (CSIN), ce qui pourrait remettre en question la pertinence de poursuivre l’usage des solutions salines une fois que les symptômes nasaux sont bien maîtrisés12. En plus des MNP généralement recommandées pour soulager les symptômes oculaires, l’utilisation de larmes artificielles peut s’avérer utile afin d’enlever, du moins de diluer les allergènes oculaires14,15. Celles-ci peuvent être réfrigérées afin de procurer davantage de soulagement14. Avec la loi 31, la prescription des larmes artificielles dotées d’un DIN (p. ex., Refresh Tears) pourrait augmenter l’accessibilité à cette mesure. Enfin, comme la muqueuse nasale enflammée est plus sensible et hyperréactive dans le cas de la rhinite allergique, il est d’autant plus conseillé d’éviter les autres irritants, tels que la fumée de cigarette3. Ainsi, chez les fumeurs, par exemple, une cessation tabagique, en vertu de la loi 41, devrait être suggérée.

RA, un jeune homme de 17 ans, vient vous voir pour un problème de congestion nasale et de prurit oculaire. Il soupçonne un rhume des foins, car il a les mêmes symptômes depuis quelques années et ils débutent toujours au printemps et s’estompent quelques mois plus tard. Il a entendu dire que le BenadrylMD était un médicament vendu sans ordonnance qui pourrait le soulager. Il prend la médication suivante de façon régulière : trétinoïne 0,05 % DIE, mométasone furoate 0,1 % en crème DIE, Symbicort 6+200 mcg BID. En le questionnant, vous apprenez que ses symptômes s’aggravent lorsqu’il fait du sport à l’extérieur. En fonction des moments de la journée, il présente également une rhinorrhée et des éternuements. Il n’a pas d’autres symptômes. Il n’a jamais essayé un traitement à cet effet. Que lui répondez-vous ?

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Traitement pharmacologique Produits oraux

Les antihistaminiques oraux (AHO) sont des agonistes inverses qui bloquent le récepteur de l’histamine, ce qui réduit les symptômes causés par ce médiateur, soit le prurit nasal, les éternuements et la rhinorrhée, ainsi que, à un moindre niveau, la congestion et les symptômes oculaires2,5. Parmi les AHO en vente libre, on distingue la première génération (p. ex., chlorphéniramine, diphenhydramine, etc.) de la deuxième génération (voir tableau II en page 19). Les agents de première et deuxième générations sont similaires en termes d’efficacité, mais les agents de deuxième génération sont mieux tolérés, et donc priorisés2. En effet, ceux-ci sont plus sélectifs pour les récepteurs de l’histamine et sont moins lipophiles, entraînant donc moins d’effets indésirables anticholinergiques et liés au système

PRÉSENTATION CLINIQUE DE LA RHINITE ET DE LA CONJONCTIVITE ALLERGIQUE2,3,6,7,8,9

Rhinite

Conjonctivite

Communs à la rhinite et à la conjonctivite

SYMPTÔMES FRÉQUENTS ET CARACTÉRISTIQUES n

Congestion nasale Démangeaisons au niveau du nez, des oreilles et de la gorge n Éternuements paroxystiques n Rhinorrhée claire, antérieure et postérieure n Salut allergique et pli nasal

Cernes et œdème des paupières Larmoiement clair n Prurit oculaire n Rougeur oculaire n Sensation de brûlure SYMPTÔMES MOINS CARACTÉRISTIQUES n

Céphalée Difficulté de concentration n Fatigue n Moral bas n Trouble du sommeil n Toux n

SIGNAUX D’ALARME n Agueusie

n Anosmie

n Douleur

n Photophobie

Douleur faciale ou dentaire Épistaxis récurrent

Rougeur périorbitaire

Vision altérée n

Enfants de moins de 3 ans

n Fièvre n n

Sécrétions purulentes Symptômes unilatéraux

nerveux central (somnolence, effet psychomoteur)2,3. L’utilisation d’un AHO de deuxième génération est également moins limitée par des contre-indications (p. ex., hypertrophie bénigne de la prostate, glaucome à angle ouvert, incontinence urinaire, etc.) et a un potentiel d’interaction moindre. Enfin, leur demi-vie prolongée permet une administration uniquotidienne, ce qui facilite grandement l’adhésion et avantage par le fait même l’efficacité étant donné que le traitement est plus efficace lorsqu’il est pris régulièrement2,5. Comme ces médicaments ont un début d’action rapide, ils pourraient également offrir un soulagement intéressant dès la première prise dans le cas d’une utilisation sporadique, mais il faudrait les administrer une à deux heures avant l’exposition, idéalement2. Parmi les quatre agents de deuxième génération offerts en vente libre, les études n’ont pas permis de démontrer une différence cliniquement significative quant à la > Québec Pharmacie

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> supériorité d’un agent en particulier2. Une autre caractéristique des AHO que les études ont cherché à démontrer est l’effet sur la congestion. Une revue d’études contrôlées sur l’usage de la desloratadine, la lévocétirizine et la fexofénadine en rhinite allergique laisse entendre que les AHO de deuxième génération diminuent la congestion nasale évaluée environ 48 heures après l’instauration du traitement20. Cet effet serait consistant et augmenterait progressivement avec la poursuite du traitement. Toutes considérations prises en compte, la loratadine s’avère être un choix intéressant car elle est applicable à une multitude de situations cliniques; elle figure parmi les traitements privilégiés en pédiatrie ainsi qu’en grossesse, elle ne causerait pas de somnolence et elle fait partie des AHO les moins dispendieux. Décongestionnants topiques et oraux

Les décongestionnants sont des agents très efficaces pour soulager la congestion nasale uniquement, mais leur utilisation n’offre pas de bénéfice net à long terme5. Ainsi, ils pourraient être suggérés temporairement pour pallier rapidement une congestion incommodante en attendant le début d’action d’un nouveau traitement d’entretien, par exemple. La prudence est de mise avec cette classe de médicaments. Les décongestionnants oraux (pseudoéphédrine et phényléphrine) sont à éviter chez certaines populations (p. ex., hypertension, arythmies, dysthyroïdies, grossesse) et leurs effets systémiques sont à prendre en considération (p. ex., insomnie)2. Quant aux décongestionnants topiques (p. ex., oxymétazoline), leur usage est limité par l’installation d’une congestion rebond après seulement trois à cinq jours CAS CLINIQUE 2/3 d’utilisation2. Le pharmacien a un rôle de prévention Après un questionnement approfondi, vous informez M. RA que le BenadrylMD n’est pas la et d’éducation en matière de rhinite meilleure option pour lui, car il doit être pris plusieurs fois par jour et cause de la somnolence. médicamenteuse. Les médicaments Ainsi, vous lui communiquez quelques astuces pour minimiser l’exposition aux allergènes (ici, le suivants peuvent provoquer ou aggraver pollen), telles qu’éviter les activités extérieures lorsque l’indice pollinique est élevé, fermer les les symptômes de rhinite : AINS, fenêtres, ne pas faire sécher ses vêtements dehors, etc. Ensuite, vous abordez le sujet des bêtabloquants, chlorpromazine, solutions salines pour irrigation nasale, ainsi que les larmes artificielles qui permettent d’évacuer contraceptifs oraux, décongestionnants les allergènes. Malgré sa réticence initiale face aux produits intranasaux, l’information que vous topiques, IECA, méthyldopa, prazosine, lui fournissez quant à l’efficacité, principalement en matière de congestion, le convainc d’essayer térazosine10. Ainsi, certains patients un CSIN. Ainsi, vous lui prescrivez du MosasprayMD en vertu de la loi 31, la loi 41 n’étant pas pourraient être atteints de rhinite mixte, applicable en l’absence de diagnostic antérieur de rhinite allergique. c’est-à-dire de rhinite allergique ainsi que de rhinite non allergique, dont la rhinite médicamenteuse11. Dans le cas d’une rhinite médicamenteuse associée à l’usage de décongestionnants topiques, un plan de sevrage devrait être recommandé au patient. Il implique de diminuer progressivement la fréquence d’utilisation du décongestionnant, une narine à la fois, tout en instaurant un traitement à base de CSIN3. Produits intranasaux

Les CSIN régulent directement les mastocytes avant que la dégranulation ne se produise. Cela permet une réduction de la libération de tous les médiateurs inflammatoires impliqués dans la réaction d’hypersensibilité, incluant l’histamine, mais également les leucotriènes et les prostaglandines de la phase immédiate ainsi que les chimiokines impliqués dans la phase tardive3. Cette action en amont de la cascade permet d’agir sur plusieurs mécanismes, ce qui implique une amélioration marquée, en comparaison avec les AHO, de tous les symptômes, dont, particulièrement, la congestion nasale. Les CSIN constitueraient la classe d’agents la plus efficace en rhinite allergique18. Ils ont même un effet significatif sur les symptômes oculaires7. Par ailleurs, les CSIN ont également un bon profil d’innocuité2. Les principaux effets indésirables rapportés avec ces médicaments sont un goût amer, de l’irritation nasale (picotements ou sensation de brûlure), des céphalées et de l’épistaxis2,3. La perforation du septum nasal ainsi que les infections locales à Candida albicans sont très rares4. De plus, il est important de noter que la biodisponibilité de la fluticasone (moins de 2 %) et de la

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mométasone (moins de 0,1 %) est très faible et que ces agents ne présentent pas les effets indésirables qu’on pourrait observer avec la prise chronique de corticostéroïdes systémiques3,7. Notons qu’il y a peu de contre-indications absolues (ulcère du septum nasal, chirurgie ou trauma récent au niveau nasal) et peu de situations où la prudence est de mise (certaines infections actives non traitées, cirrhose, etc.)2. Les CSIN sont des traitements d’entretien très efficaces, mais ils prennent du temps à agir. Pour la plupart, II PRODUITS EN VENTE LIBRE2,13 un début d’action est observé après quelques jours, alors que l’effet maximal Indications est seulement atteint après une à deux e Antihistaminiques oraux de 2 génération C E P R SO semaines de traitement. Les patients +/+ + + +/devraient ainsi être informés que les CSIN sont des médicaments à prendre au 5-10 mg DIE Formulation Ped. Cétirizine moins une semaine avant l’exposition à 1er choix en G&A (ReactineMD) $ l’allergène et que le traitement doit être Somnolence > placébo poursuivi de façon régulière afin d’être 5 mg DIE Formulation Ped. Desloratadine optimal2,10. De plus, la méthode $$ (AeriusMD) RA intermittente avec sx légers d’administration (bien agiter le dispositif, administrer du côté externe de la narine, Fexofénadine 60 mg BID ou Non approuvée en Ped. etc.) doit être expliquée au patient et (AllegraMD) $$ 120 mg DIE révisée occasionnellement au besoin. Loratadine 10 mg DIE Formulation Ped. Il existe plusieurs agents CSIN sur le (ClaritinMD) $ 1er choix en G&A. marché, mais seulement trois d’entre eux sont en vente libre, voir le tableau II . Ils Indications sont tous considérés comme aussi Corticostéroïdes intranasaux C E P R SO efficaces et sécuritaires2,11. Le pharmacien ++ ++ ++ ++ +/ne devrait pas hésiter à prescrire un CSIN si l’état clinique du patient le justifie. 2 vap FluticasoneRAMQ (loi 31 > 18 ans) Parmi les agents en vente libre, la par narine propionate 1er choix en G&A et RA intermittente avec sx MD mométasone est souvent une option Ped. 1 fois/jour (Flonase ) $$ modérés à sévères acceptable, puisqu’elle figure parmi les RAMQ (loi 31 > 12 ans) Mométasone choix privilégiés en pédiatrie et en 1er choix en G&A et RA persistante avec sx (NasonexMD) $ grossesse, et qu’elle se trouve en annexe 2 Ped. légers ou pour les 12 ans et plus, sans compter modérés à sévères qu’elle est moins coûteuse et pourrait être RAMQ (loi 31 > 12 ans) Triamcinolone prescrite par le pharmacien, en format (Nasacort AQMD) $$ Mosaspray, afin d’épargner les taxes Indications au patient. Gouttes ophtalmiques (stabilisateur de mastocytes) Si le traitement est efficace, mais que le C E P R SO patient se plaint d’une altération du goût + ou d’une irritation locale, une opinion Cromoglycate1-2 gouttes RAMQ SO résiduels ou CA seul pharmaceutique pourrait être transmise sodique 4 fois/jour au médecin afin de le remplacer par du (Cromolyn) ciclésonide (promédicament qui causerait possiblement moins d’altération du goût) Légende : $ = approximation relative du coût des différents agents d’une même classe; C = Congestion; E = Éternuements; P = Prurit; R = Rhinorrhée; SO = Symptômes oculaires; G&A = Grossesse et allaitement; ou de la fluticasone furoate (possiblement Ped. = Pédiatrie; RA & CA = Rhinite allergique et conjonctivite allergique; RAMQ = Produit couvert par le régime moins d’irritation locale). d’assurance maladie du Québec, délivré sur ordonnance; Sx = Symptômes

Produits ophtalmiques

Sur le marché canadien, parmi les agents antiallergiques ophtalmiques, seul le cromoglycate sodique en solution est classé à l’Annexe II. Cet agent bloque la liaison des IgE au niveau des mastocytes, ce qui les stabilise et permettra donc de diminuer leur dégranulation lors d’une future exposition aux allergènes3,15. Ainsi, avec cet agent, le soulagement n’est pas instantané. En effet, il faut plus de trois jours avant de constater une amélioration des symptômes et l’effet maximal est > Québec Pharmacie

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> habituellement observé après plus de 10 jours, ce pourquoi il faut amorcer le traitement avant la période d’exposition15. De plus, sa courte durée d’action exige une administration plusieurs fois par jour, ce qui rend difficile l’obtention d’une efficacité optimale15. Par conséquent, si l’adhésion s’avère difficile ou si l’efficacité est partielle malgré un bon usage, les patients peuvent être adressés à un médecin afin d’évaluer la nécessité d’obtenir un traitement sur ordonnance avec un début d’action plus rapide et un dosage moins fréquent. Le chlorure de benzalkonium (BAK) peut endommager la cornée en cas d’usage prolongé, et tous les agents stabilisateurs des mastocytes présents sur le marché canadien en contiennent15. Il est suggéré de limiter le nombre de gouttes contenant cet agent de conservation à un maximum de quatre fois par jour15,16. De plus, il est conseillé de retirer ses lentilles cornéennes avant d’instiller un produit contenant du BAK et d’attendre 10 à 15 minutes avant de les remettre, puisque ce produit se concentre dans la matrice des lentilles16. Tous les traitements pharmacologiques sont repris dans le tableau II en page 19.

III

ÉVALUATION DES SYMPTÔMES D’ALLERGIE SELON LES SEPT DIMENSIONS

Dimensions

Questions ouvertes

Exemples de réponse

Chronologie

Depuis quand vos symptômes ont-ils débuté ?

Depuis le début du printemps

Comment votre état a-t-il évolué depuis l’apparition ?

Symptômes d’intensité semblable, présents tous les jours

Localisation

Où ressentez-vous des symptômes ?

Surtout au nez, mais aussi aux yeux

Qualité

Quels sont vos symptômes ?

Sécrétions claires, bilatérales

Quantité

À quelle fréquence ceux-ci vous incommodent-ils ?

Plusieurs fois par jour

Circonstance d’apparition

Depuis quand et dans quelle circonstance les symptômes sont-ils apparus à l’origine ?

Au printemps, en faisant mon jardinage

Aggravation/ atténuation

Qu’est-ce qui accentue vos symptômes ?

Pire le matin, surtout à l’extérieur Moins importants depuis l’installation de la climatisation au domicile

Dans quels cas les symptômes sont-ils moins importants ? Autres symptômes associés et signaux d’alarme

Quels autres symptômes présentez-vous ?

Difficulté à dormir Pas de sécrétion colorée ni de fièvre

Principes de traitement

L’objectif majeur est d’atténuer les symptômes de la rhinite et de la conjonctivite allergique afin de minimiser la survenue de complications ainsi que l’impact sur la qualité de vie du patient2,3. Pour ce faire, il faut d’abord identifier l’allergène causal et appliquer les MNP permettant d’en réduire l’exposition. Il faut noter que l’adhésion aux MNP peut être difficile et que celles-ci ont un impact limité sur l’amélioration de la présentation clinique. Il serait par conséquent justifié d’instaurer d’emblée un traitement pharmacologique11. L’évaluation des sept catégories de symptômes du patient permettra de déterminer la gravité de la présentation clinique. Un exemple d’évaluation est repris dans le tableau III . Anciennement, on distinguait la rhinite allergique saisonnière, causée par l’exposition périodique et temporaire d’un allergène tel que le pollen, de la rhinite allergique pérenne, causée par la présence constante d’allergènes dans l’environnement, tels que les acariens17. Depuis la publication des recommandations du groupe ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma), en 2008, on distingue plutôt une présentation intermittente, soit la présence de symptômes moins de quatre jours par semaine ou pour une durée de moins de quatre semaines consécutives, d’une

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présentation persistante, soit la présence de symptômes quatre jours et plus par semaine, et ce, pour quatre semaines consécutives ou plus3. Indépendamment de la classification de la rhinite allergique, les symptômes sont divisés en deux catégories quant à leur intensité. Les critères déterminants sont les suivants : les symptômes affectent le sommeil, les activités de la vie quotidienne ainsi que le rendement au travail et/ou à l’école. Si un ou plusieurs des aspects de la qualité de vie ici mentionnés sont affectés, les symptômes sont classés de modérés à CONSEILS AUX PATIENTS sévères. Au contraire, si aucun de ces aspects n’est affecté, il s’agit alors de n Combinez diverses mesures pour éviter les allergènes et les irritants. symptômes légers17. n Nettoyez régulièrement vos voies nasales à l’aide de solutions salines. À partir de ces informations, un n Prenez vos médicaments avant une exposition à l’allergène. traitement efficace fondé sur des données n Prenez vos médicaments de façon régulière afin d’obtenir un effet optimal. probantes peut être conseillé. Il est à noter n Utilisez des larmes artificielles réfrigérées. qu’afin d’optimiser la maîtrise des n Appliquez des compresses d’eau froide 4 à 6 fois par jour et évitez de vous frotter les yeux. symptômes, le choix de l’agent n En présence de symptômes non associés à la rhinite allergique (voir tableau I ) pharmacologique doit être individualisé ou en l’absence d’amélioration 2 à 3 semaines après l’instauration d’un traitement selon les préférences du patient quant à la approprié, consultez un médecin. voie d’administration, aux contraintes financières ainsi qu’aux effets indésirables potentiels associés aux différents traitements. IV ÉVALUATION DU NIVEAU DE MAÎTRISE DE LA RHINITE Lorsque la rhinite est susceptible Durant les sept derniers jours : d’affecter le patient sur une période prolongée (rhinite persistante), lorsque les À quelle fréquence avez-vous souffert de congestion nasale ? symptômes affectent la qualité de vie Jamais (5) Rarement (4) Parfois (3) Souvent (2) Très souvent (1) (symptômes modérés à sévères), ou encore lorsqu’il y a présence de À quelle fréquence avez-vous souffert d’éternuements ? symptômes réfractaires à des Jamais (5) Rarement (4) Parfois (3) Souvent (2) Très souvent (1) antihistaminiques oraux, les CSIN sont indiqués, car ils sont plus efficaces pour À quelle fréquence avez-vous eu des larmoiements ? soulager l’ensemble des symptômes de la 2,18 rhinite allergique . Jamais (5) Rarement (4) Parfois (3) Souvent (2) Très souvent (1) Ainsi, la place des AHO dans le À quel point vos symptômes ont nui à votre sommeil ? traitement de la rhinite allergique est 18 grandement diminuée . En effet, ceux-ci Jamais (5) Rarement (4) Parfois (3) Souvent (2) Très souvent (1) devraient être réservés uniquement au À quelle fréquence avez-vous évité des activités à cause de vos symptômes ? patient dont les symptômes sont intermittents et légers, une personne qui, Jamais (5) Rarement (4) Parfois (3) Souvent (2) Très souvent (1) par exemple, présenterait Quel était le niveau de soulagement de vos symptômes ? occasionnellement des symptômes n’affectant pas sa qualité de vie en Jamais (5) Rarement (4) Parfois (3) Souvent (2) Très souvent (1) présence d’un animal domestique, durant 20 * Traduction adaptée de l’outil RCAT (Rhinitis Control Assessment Tool) une courte période de temps. Un antihistaminique pourrait également s’avérer une solution alternative chez un patient présentant des contre-indications aux autres traitements disponibles ou ayant une préférence pour un traitement oral. Pour conclure, il est indispensable de fournir tous les renseignements sans exception lors de la remise du médicament au patient et de planifier un suivi dans les prochains jours ou semaines en fonction du délai nécessaire pour obtenir un effet maximal selon l’agent choisi. Les conseils à fournir au patient pour obtenir un résultat optimal sont résumés dans l’encadré Conseils aux patients . L’utilisation d’un outil simple, validé et autoadministré tel que le RCAT, présenté au tableau IV , permet d’obtenir des données objectives, ce qui facilite le suivi : un patient avec un score RCAT supérieur à 21 sera bien maîtrisé, alors qu’à l’inverse > Québec Pharmacie

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> l’état d’un patient avec un score RCAT de 21 et moins nécessitera qu’on optimise sa prise en charge20. Associations de médicaments en vente libre n

En ajout à un CSIN ou à un AHO de deuxième génération : n L’ajout temporaire d’un décongestionnant s’avère un choix justifiable lors de l’instauration d’un traitement de première intention, si l’on souhaite soulager plus rapidement la congestion5. Les recommandations ARIA établissent que si un décongestionnant doit être utilisé, on devrait favoriser une formulation topique5. n L’association avec le cromoglycate sodique ophtalmique peut s’avérer utile en présence de symptômes ophtalmiques résiduels, surtout compte tenu de l’efficacité modeste des antihistaminiques PO et des CSIN au niveau des yeux5,15. n Association d’un CSIN et d’un AHO de deuxième génération : n L’association d’un antihistaminique PO avec un CSIN n’apporterait pas de bénéfices supplémentaires en comparaison avec le CSIN seul18. Si un antihistaminique n’est que partiellement efficace, il serait optimal d’effectuer le passage vers un CSIN en monothérapie et de cesser l’antihistaminique. Toutefois, on pourrait envisager de garder les deux médicaments le temps d’obtenir l’effet maximal du CSIN18. Grossesse et allaitement

Davantage de données appuient la sécurité de la cétirizine et de la loratadine en grossesse, raison pour laquelle on recommande maintenant ces produits en Au suivi, M. RA vous informe qu’il ne présente pratiquement plus de symptômes nasaux depuis première intention13. Si un CSIN est quelques jours. Par contre, il rapporte que ses yeux lui piquent encore énormément malgré nécessaire, parmi ceux en vente libre, la l’utilisation régulière des larmes artificielles Refresh TEARS que vous lui aviez prescrites. Vous fluticasone et la mométasone peuvent l’informez des MNP pouvant soulager la conjonctivite allergique (p. ex., compresses froides). également être conseillées en raison de leur Vous lui suggérez également des gouttes ophtalmiques médicamentées contre les allergies faible biodisponibilité13. L’usage du accessibles en vente libre. Bien que celles-ci doivent être appliquées quatre à six fois par jour et cromoglycate sodique ainsi que l’utilisation prennent entre 10 à 14 jours afin d’avoir un effet maximal, M. RA est d’accord pour essayer l’ajout temporaire d’un décongestionnant topique de ce produit en appoint à son CSIN. Vous lui prescrivez ainsi le cromoglycate sodique sont également sécuritaires en grossesse13. conformément à la loi 31, et vous prévoyez le prochain suivi dans deux semaines. Durant l’allaitement, les recommandations concernant les produits en vente libre sont comparables à celles émises durant la grossesse13. Par contre, en allaitement, il serait possible d’utiliser un décongestionnant oral pour quelques jours si besoin, de préférence la pseudoéphédrine, en surveillant les effets sur la lactation ainsi que sur l’irritabilité de l’enfant13. Cette recommandation ne prévaut pas durant la grossesse.

CAS CLINIQUE 3/3

Pédiatrie

Il est préférable de référer les enfants de moins de trois ans à un médecin, car la rhinite allergique est moins commune chez les enfants en bas âge, et d’autres pathologies devraient être suspectées7. Pour les jeunes de 3 à 11 ans, le pharmacien peut recommander et prescrire des antihistaminiques de deuxième génération. Des formulations sous forme liquide sont disponibles pour la loratadine, la desloratadine et la cétirizine. Selon la monographie, la fexofénadine n’est quant à elle pas approuvée avant l’âge de 12 ans. Pour les symptômes résiduels ou la congestion, la monographie du cromoglycate sodique indique qu’il est approuvé à partir de l’âge de 5 ans, alors que les décongestionnants peuvent quant à eux être utilisés à partir de l’âge de 6 ans. Dans cette tranche d’âge, la prescription de CSIN par le pharmacien est uniquement possible en conformité avec la loi 41. Chez les patients 12 ans et plus présentant des symptômes de rhinite allergique saisonnière, on recommande en première intention une monothérapie avec un CSIN18. Rappelons que la fluticasone-propionate et la mométasone ont une faible biodisponibilité et n’ont donc pas d’impact significatif sur la croissance2. Parmi ces deux agents, seule la mométasone peut être prescrite chez les 12 à 17 ans par le pharmacien en vertu de la loi 31.

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Patients asthmatiques

Certaines études plus récentes ont montré des bénéfices à utiliser les CSIN pour la rhinite allergique chez les patients asthmatiques. Une meilleure maîtrise de l’asthme serait observée lorsque la rhinite est bien maîtrisée3,11. Conclusion

La rhinite allergique est une affection prévalente qui nuit beaucoup à la qualité de vie des patients. Avec l’entrée en vigueur récente de la loi 31, les pharmaciens ont maintenant la possibilité de prescrire des médicaments en vente libre, ce qui permet d’augmenter l’accessibilité à des traitements efficaces pour optimiser la prise en charge du patient. n Références 1. Enquête québécoise sur la santé de la population, 2014-2015 : pour en savoir plus sur la santé des Québécois. Gouvernement du Québec, Institut de la statistique du Québec, 2016. 208 pages. Disponible : https://www.stat. gouv.qc.ca/statistiques/sante/etat-sante/sante-globale/sante-quebecois-2014-2015.pdf 2. Kendrick J. Compendium of Therapeutics for Minor Ailments. Allergic rhinitis. [En ligne.] Publié en août 2018. (Page consultée le 13 avril 2020.) Disponible : https://www.e-therapeutics.ca/ 3. May J. Allergic Rhinitis. Dans : DiPiro JT, Yee GC, Posey LM, et coll. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 11e. [En ligne.] New York, NY: McGraw-Hill Education; 2020 [Cité le 16 avril 2020.] Disponible : https://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2577&sectionid=234318037 4. Emeryk A, Emeryk-Maksymiuk J, Janeczek K. New guidelines for the treatment of seasonal allergic rhinitis. Postepy Dermatol Alergol. 2019; 36(3): 255-60. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6640027/ 5. Brozek J, Bousquet J, Baena-Cagnani C, et coll. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126(3): 466-76. Disponible : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0091674910010572 6. DeShazo R., Kemp S. UptoDate. Allergic rhinitis: Clinical manifestations, epidemiology, and diagnosis.[En ligne.] Mise à jour en janvier 2020. (Page consultée le 13 avril 2020.) Disponible : https://www.uptodate.com/contents/ allergic-rhinitis-clinical-manifestations-epidemiology-and-diagnosis 7. DeShazo R., Kemp S. UptoDate. Pharmacotherapy of allergic rhinitis. [En ligne.] Mise à jour en avril 2020. (Page consultée le 13 avril 2020.). Disponible : https://www.uptodate.com/contents/pharmacotherapy-of-allergic-rhinitis 8. Pelletier-Germain A., Gilbert M., Lessard S. Loi41.com de l’ABCPQ. Rhinite allergique. [En ligne.] Mise à jour en février 2018. (Page consultée le 13 avril 2020.) Disponible : https://www.loi41.com/fr/rhinite-allergique 9. Gilbert M., Poitras F. Loi41.com de l’ABCPQ. Conjonctivite allergique. [En ligne.] Mise à jour en mars 2018. (Page consultée le 13 avril 2020.) Disponible : https://www.loi41.com/fr/conjonctivite-allergique 10. Desmarais N., Martineau J. Le traitement de la rhinite allergique. Dans : Québec Pharmacie. Les pages bleues. Publié le 12 février 2007. Disponible : https://www.professionsante.ca/files/2010/02/QPharmacie_les_pages_ bleues_mai07.pdf 11. Seidman M., Gurgel R., Lin S, et coll. (2015). Clinical Practice Guideline: Allergic Rhinitis. Otolaryngology–Head and Neck Surgery, 152, S1–S43. Disponible : https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/0194599814561600 12. Head K, Snidvongs K, Glew S, et coll. Saline irrigation for allergic rhinitis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018, Issue 6. Article: CD012597. Disponible : https://www.cochranelibrary.com/cdsr/ doi/10.1002/14651858.CD012597.pub2/full 13. Malo J. Chapitre 26 Rhinite allergique. Dans : Grossesse et allaitement: guide thérapeutique. Éditions du CHU Sainte-Justine, Montréal, 2013, 579-94. 14. Bilkhu P, Wolffsohn J, Naroo S. A review of non-pharmacological and pharmacological management of seasonal and perennial allergic conjunctivitis. Contact Lens and Anterior Eye. Vol 35: 1 (2012), 9-16. 15. Friesen A. Conjunctivitis. Compendium of Therapeutics for Minor Ailments. [En ligne.] Publié en avril 2018. (Page consultée le 13 avril 2020.) Disponible : https://www.e-therapeutics.ca/ 16. Than T. Drop and Ointment Instillation in Contact Lens Wear. Review of Cornea and Contact Lenses. Publié en mai 2011. (Page consultée le 13 avril 2020.) Disponible : https://www.reviewofcontactlenses.com/article/drop-andointment-instillation-in-contact-lens-wear 17. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz A, et coll. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy. 2008; 63 Suppl 86: 8-160. Disponible : https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1398-9995.2007.01620.x 18. Brożek JL, Bousquet J, Agache I, et coll. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines-2016 revision. J Allergy Clin Immunol. 2017; 140(4): 950-58. Disponible : https://www.sciencedirect.com/science/ article/pii/S0091674917309193 19. Bachert C. A review of the efficacy of desloratadine, fexofenadine and levocetirizine in the treatment of nasal congestion in patients with allergic rhinitis. Clin Ther. 2009; 31(5): 921-44. Disponible: https://www.sciencedirect. com/science/article/pii/S0149291809001635?via%3Dihub 20. Meltzer EO, Schatz M, Nathan R, et coll. Reliability, validity, and responsiveness of the Rhinitis Control Assessment Test in patients with rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2013; 131(2): 379-86. Disponible : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0091674912016909

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Répondez à ces questions en vous rendant sur ·ca Accréditation valide du 1er octobre 2020 au 31 octobre 2021

Donne : 3 h 45 N° d’accréditation : 8136

Lequel parmi les énoncés suivants sur la rhinite allergique est vrai ? n La rhinite allergique est une pathologie très fréquente au Québec, mais seule une petite partie des patients atteints présentent des symptômes oculaires. n Les principaux symptômes nasaux sont : éternuements paroxystiques, prurit, congestion et rhinorrhée claire unilatérale. n La réaction d’hypersensibilité provoquée lors de l’exposition à l’allergène comporte trois phases : sensibilisation, réaction immédiate et réaction retardée. n Le principal allergène présent en rhinite allergique pérenne est le pollen. Pour lequel de ces patients pouvez-vous émettre une ordonnance MVL en vertu de la loi 31 pour du MosasprayMD, 2 vaporisations par narine 1 fois par jour ? n Une fillette de neuf ans avec des symptômes dérangeants de rhinite allergique. n Un jeune homme de 17 ans, asthmatique, dont les symptômes de rhinite allergique, particulièrement la congestion nasale, sont peu soulagés par les antihistaminiques de deuxième génération. n Un homme de 68 ans qui a recommencé à fumer récemment et qui se plaint de congestion nasale et d’une augmentation des expectorations. Lequel des produits suivants ne peut pas être prescrit en vertu de la loi 31 ? n MosasprayMD n CromolynMD n FlonaseMD n PatadayMD

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Parmi les énoncés suivants concernant l’arsenal thérapeutique utilisé en rhinite allergique, lequel est faux ? n Les MNP sont à la base du traitement, bien que généralement difficiles à mettre en place et souvent considérées comme insuffisantes. n Les antihistaminiques sont un choix optimal lorsque les symptômes sont légers (c’est-à-dire lorsqu’ils n’affectent pas la qualité de vie ou le sommeil). n Les CSIN sont un choix optimal lorsque les symptômes sont modérés-sévères ou réfractaires aux antihistaminiques. n L’association CSIN + antihistaminique s’avère un choix optimal lorsque les symptômes sont réfractaires à un CSIN en monothérapie.

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Approuvée pour

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Ordre des pharmaciens du Québec

fo m o co u é é cc é é lO u v v c uccè . OPQ : 8072. V u ll z co ul

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1,25 UFC ux h m c qu co î l él v l é.

Le Conseil canadien de l’éducation continue en pharmacie a accordé 1,25 unité de FC à cette leçon. CCECP No 1329-2020-3059-I-P

Obj c f Après avoir suivi cette leçon et répondu au test, les pharmaciens seront en mesure de mieux : 1. Évaluer l’impact du SCI sur la santé physique et mentale des patients 2. Connaître les approches couramment utilisées dans le traitement du SCI et du SCI-D, en mettant l’accent sur le rôle des probiotiques 3. Comprendre et appliquer les approches fondées sur des données probantes lorsqu’ils recommandent des probiotiques pour soulager les symptômes du SCI 4. Discuter du rôle que peut jouer le pharmacien pour aider les patients présentant différents types de SCI

V u ll z co ul c l ço l u Co x.c ou co î l él v l é. DIVULGATION Les auteurs et les réviseurs scientiﬁques de cette leçon de FC ont déclaré n’avoir aucun conﬂit d’intérêts réel ou potentiel avec le commanditaire. Dans le présent document, les mots de genre masculin appliqués aux personnes désignent les hommes et les femmes.

x.c

·ca

SCI-D

Skokov c-Su j c, RPh, NCMP du SCI sur la qualité de vie liée à la santé, et de passer en revue les options de traitement à notre disposition. Elle vous offre également un résumé des plus récentes données probantes sur les probiotiques utilisés pour intervenir sur le microbiote intestinal dans le cadre de la prise en charge du SCI.

SCI : hy o ym ôm

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Comment faire face à toute l’information qui nous inonde à propos du syndrome du côlon irritable (SCI) et du rôle des médicaments d’ordonnance, des produits en vente libre, des régimes alimentaires particuliers, des interventions sur le mode de vie, de la méditation et de la réduction du stress pour en soulager les symptômes? En tant que pharmaciens très occupés, c’est à peine si nous avons le temps d’ajouter ce sujet à notre portefeuille de leçons de FC. Pourtant, nous avons à notre portée une intervention qui est associée à un nombre croissant de données probantes. La plupart des pharmacies ont ces produits sur leurs tablettes et nos clients les utilisent, mais souvent sans conseils appropriés. Nous avons tous entendu parler du microbiote intestinal, de ses effets sur la santé en général et sur la santé intestinale en particulier. Or, un très grand nombre d’études se penchent actuellement sur l’utilisation des probiotiques pour diverses indications, principalement des troubles intestinaux tels que le SCI. Nous pouvons faire une grande différence pour nos clients en leur fournissant des explications claires. Et nous pouvons conseiller en toute conﬁance les personnes qui souffrent du SCI sur les probiotiques qu’ils peuvent utiliser. Cette leçon vous permettra de mieux comprendre l’impact majeur des symptômes

L ço comm

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Beaucoup de personnes souffrant du SCI pensent qu’on ne les prend pas au sérieux, et un diagnostic de SCI peut leur donner le sentiment d’être stigmatisés. La plupart des personnes atteintes du SCI n’attendent plus grand-chose de la médecine parce qu’elles pensent que leurs fournisseurs de soins ne les écoutent pas; et l’absence d’un soutien efficace peut également contribuer à un sentiment d’isolement social. Le SCI est un trouble gastro-intestinal courant qui est associé à des douleurs ou à un inconfort abdominal et dont l’apparition est liée à une modification des mouvements intestinaux et des habitudes de défécation. Le diagnostic de SCI est avant tout clinique et repose sur les critères dits de Rome IV qui ont été récemment modifiés (Encadré 1). Il est catégorisé en fonction du type de selles prédominant, soit en tant que SCI à prédominance de constipation (SCI-C), SCI à prédominance de diarrhée (SCI-D), SCI mixte ou SCI non classé. Selon leurs symptômes, les patients peuvent passer d’une catégorie à l’autre au fi l du temps. Le traitement actuel cible le type de selles prédominant(1). Le Canada affiche l’un des taux de SCI les plus élevés, estimé à 18 %, et le SCI à prédominance de diarrhée (SCI-D) représente 40 % de tous les cas de SCI(2). Le SCI est une des affections gastrointestinales les plus fréquemment diagnostiquées et l’un des troubles gastro-intestinaux fonctionnels les plus couramment observés en pratique clinique (3). Les estimations relatives à sa prévalence sont variables, mais environ 18 % de la population générale présentent

c m à v é é uc v o l I c.

FC L E Ç O N

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Formation continue

FC2

des symptômes compatibles avec le SCI(2,4). Par ailleurs, ce syndrome affecte 12 % des patients des soins primaires et il s’agit du plus important groupe diagnostique parmi tous les patients vus en gastroentérologie (5). Le SCI se caractérise par une douleur abdominale récurrente s’étant manifestée au moins un jour par semaine en moyenne au cours des trois mois précédents, et qui est associée à un ou plusieurs des symptômes suivants : • Symptômes relatifs à l’évacuation des selles • Symptômes associés à une modiﬁcation de la fréquence des selles • Symptômes associés à une modiﬁcation de la forme ou de l’apparence des selles, en fonction de l’échelle des selles de Bristol Source : Critères diagnostiques de Rome IV (1)

Contrairement à la colite ulcéreuse, à la maladie de Crohn et à d’autres maladies intestinales inflammatoires associées à des symptômes similaires, le SCI est considéré comme un trouble fonctionnel. Dans le SCI, les symptômes sont causés par un système digestif dysfonctionnel plutôt que par une inflammation chronique ou des dommages permanents le long du tractus gastro-intestinal observables lors d’un examen physique (1,2). Le diagnostic initial de SCI est posé sur la base de critères fondés sur les symptômes, de constatations normales à l’examen physique et d’analyses limitées. Les opinions des spécialistes diffèrent en ce qui concerne la limitation des analyses (6). Certains préconisent des analyses de routine tels que numération globulaire sanguine complète, protéine C-réactive, calprotectine fécale, analyses sérologiques pour la maladie cœliaque et dépistage du cancer colorectal en fonction de l’âge (7). D’autres réservent les analyses aux seuls patients présentant des caractéristiques alarmantes telles que la présence d’anémie, d’hématochézie, de symptômes nocturnes, de perte de poids non intentionnelle, d’une utilisation récente d’antibiotiques, de l’apparition des symptômes après l’âge de 50 ans, d’antécédents familiaux de cancer colorectal, d’une maladie inflammatoire intestinale ou d’une maladie cœliaque (6,8). Une autre approche consiste à réserver les analyses diagnostiques aux personnes chez qui un traitement empirique n’a pas eu d’effet. Dans ce cas, un suivi attentif est essentiel. Chez des patients souffrant de SCI-D, on a observé une libération accrue de cytokines pro-inflammatoires, probablement associée aux symptômes. L’analyse routinière de détection de ces cytokines n’est pas recommandée; d’autres études seront nécessaires pour comprendre la signification clinique de ce phénomène. Pratiquement tout le monde souffre, à un moment ou un autre au cours de sa vie, de crampes abdominales ou de ballon-

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nements, ainsi que de constipation ou de diarrhée, et pas seulement les personnes qui sont atteintes du SCI. Mais celles qui en sont atteintes éprouvent des symptômes plus fréquemment et plus intensément; en fait, ces symptômes vont probablement perturber quotidiennement leur vie et leur qualité de vie. Le SCI peut apparaître à un jeune âge ou plus tard dans la vie adulte, et il peut se résoudre de façon inattendue pendant certaines périodes de la vie d’une personne, puis réapparaître à tout âge. Selon des données canadiennes, le SCI affecte jusqu’à 18 % des Canadiens à un moment donné (2). Le risque à vie pour un Canadien d’être atteint du SCI est de 30 %(9). Et il faut noter que le SCI est trois fois plus souvent diagnostiqué chez les femmes que chez les hommes (10). Le SCI a un important impact sur la qualité de vie, affectant tous les aspects des interactions sociales et personnelles, ainsi que de la vie professionnelle. En raison de la nature souvent imprévisible et persistante des symptômes, les personnes souffrant du SCI sont obligées de faire des ajustements importants qui limitent leur capacité de jouir de la vie, et elles ne signalent pas toujours toutes les conséquences de leur trouble fonctionnel à leurs fournisseurs de soins de santé (11). Des données montrent que le SCI cause une détresse importante et qu’il est associé à des niveaux plus élevés de troubles de l’humeur, d’anxiété et d’autres problèmes d’ordre psychiatrique. Une étude portant sur la qualité de vie de personnes atteintes du SCI a révélé que plus du tiers d’entre elles avaient pensé au suicide en raison de leurs symptômes et des effets réducteurs qu’ils ont sur la plupart des aspects de leur qualité de vie (12). Le SCI a d’importantes répercussions d’ordre médical et socioéconomique (13). Une récente étude portant sur un échantillon représentatif de la population des ÉtatsUnis a évalué l’impact spéciﬁque du SCI-D sur la qualité de vie liée à la santé (QVLS), la productivité au travail et les activités de la vie quotidienne, ainsi que sur les coûts indirects connexes. L’enquête a porté sur un total de 66 491 répondants. Comparativement aux témoins, les sujets du groupe des personnes souffrant de SCI-D ont fait état d’une baisse importante de leur QVLS et d’un taux plus élevé d’absentéisme, de présentéisme, de perte globale de productivité au travail et de dégradation de leurs activités. De plus, ils ont également dû assumer des frais indirects supplémentaires estimés à 2 486 $ par patient-année. Comparativement aux témoins, le SCI-D a aussi été associé à une QVLS considérablement réduite, à une nette détérioration de leur performance au travail et de leurs activités quotidiennes, et à des dommages indirects plus graves, ce qui représente un fardeau important pour les patients et les employeurs. Ces résultats permettent de penser qu’il y a un grand besoin insatisfait de traitements efﬁcaces pour le SCI-D (14).

Répondez en ligne sur eCortex.ca

Signaux d’alarme et symptômes non expliqués par le SCI • Masse abdominale • Ascites • Sang dans les selles (méléna) • Taux élevé de globules blancs • Antécédents familiaux de cancer du côlon, maladie inﬂammatoire de l’intestin ou maladie cœliaque • Fièvre • Diarrhée nocturne • Récent changement des symptômes ou des habitudes intestinales • Symptômes apparaissant après l’âge de 50 ans • Aggravation progressive des symptômes • Anémie, carence en fer inexpliquée • Perte de poids inexpliquée ou perte d’appétit Source : CPhA CTC Irritable Bowel Syndrome; PintoSanchez M, Bercik P. Janvier 2019

D’après les résultats d’un sondage mené par l’American Gastroenterology Association (auprès de plus de 3400 répondants), les expériences émotionnelles des patients souffrant de SCI-D sont caractérisées par l’incapacité de prédire les symptômes qui leur causent de l’embarras. Essentiellement, un répondant sur quatre souffrant de SCI-D a déclaré être pratiquement incapable de prédire quels allaient être ses symptômes au cours d’une journée. À la question de savoir en quoi le SCI-D les affecte le plus, la plupart des personnes atteintes ont dit qu’il leur fallait surtout éviter de se retrouver dans des lieux où il n’y a pas de toilettes à proximité (15). On distingue les sous-types du SCI à l’aide des critères de Rome IV d’après les habitudes de défécation prédominantes déclarées par un patient qui ne prend pas de médicaments, soit : SCI-C : avec prédominance de constipation (types 1 et 2 de l’échelle de Bristol) SCI-D : avec prédominance de diarrhée (types 6 et 7 de l’échelle de Bristol) SCI-M : avec à la fois de la constipation et de la diarrhée (types 1 et 6 de l’échelle de Bristol) Les sous-types 3 à 5 sont considérés comme normaux et souhaitables.

Une meilleure compréhension de la relation entre le micro-environnement intestinal et la composition bactérienne intestinale endogène, ainsi que de la santé et des maladies gastro-intestinales, a mené à étudier le potentiel thérapeutique des préparations orales de bactéries exogènes (probiotiques) pour traiter divers troubles gastro-intestinaux(16).

L E Ç O N

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Formation continue

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Échelle des selles de Bristol Type 1

Petites crottes dures qui n’adhèrent pas entre elles

Forte constipation

Type 2

En forme de « saucisse grumeleuse »

Légère constipation

Type 3

Aspect de « saucisse à la surface craquelée »

Normal

Type 4

Aspect de saucisse ou de serpent, avec surface lisse

Normal

Type 5

Morceaux de texture molle, mais bien délimités

Manque de ﬁbres

Type 6

Selles molles dites « duveteuses, en lambeaux ou détrempées »

Légère diarrhée

Type 7

Matières fécales liquides, sans morceaux solides

Forte diarrhée

Sous-type

Types de selles 1 et 2

Types de selles 6 et 7

SCI à prédominance de constipation

Plus de 25 %

Moins de 25 %

SCI à prédominance de diarrhée

Moins de 25 %

Plus de 25 %

SCI avec habitudes de défécation mixtes

Plus de 25 %

SCI non classée : Patients présentant des symptômes du SCI qui correspondent aux critères de Rome IV mais dont les habitudes de défécation ne correspondent pas aux catégories standard des sous-types ci-dessus. Source : Canadian Digestive Health Foundation, consulté en ligne sur le site https://cdhf.ca/digestive-disorders/irritable-bowelsyndrome-ibs/what-is-irritable-bowel-syndrome-ibs/ – Mars 2020

Rôle du microbiome dans le SCI Le système gastro-intestinal humain abrite une grande diversité de bactéries. La plupart des micro-organismes présents dans le microbiote intestinal sont des bactéries symbiotiques qui procurent des bienfaits à l’hôte tout en y tirant des avantages. Les principales fonctions bénéﬁques du microbiote intestinal sont les activités métaboliques qui traitent les nutriments et les transforment en énergie, l’amélioration de l’intégrité épithéliale intestinale et de la fonction immunitaire, et la protection de l’hôte contre les invasions de microbes pathogènes (17). Une altération du micro-environnement intestinal et du microbiote peut se produire pour diverses raisons – notamment utilisation d’antibiotiques, mauvaise alimentation, manque de ﬁbres alimentaires – susceptibles de provoquer une perturbation de la fonction intestinale normale, une pro-

lifération excessive de micro-organismes pathogènes et, subséquemment, une infection (18). Plusieurs études permettent de penser que le SCI est provoqué par une altération de la fonction et de la composition du microbiote intestinal endogène. Une diminution relative de la population de bactéries bénéfiques est l’une des conclusions qui ressortent le plus régulièrement de ces études (19). Cette compréhension du rôle du microbiote intestinal dans le SCI a incité à approfondir l’étude des probiotiques comme moyen de favoriser l’homéostasie intestinale ainsi que le traitement et la prévention des troubles intestinaux. Les probiotiques ont été d’abord définis par l’Organisation pour l’alimentation et l’agriculture des Nations Unies (FAO) et l’Organisation mondiale de la Santé (OMS), mais leur définition a été récemment mise à jour par l’Association

scientifique internationale pour les probiotiques et les prébiotiques (ISAPP) qui définit les probiotiques comme étant des « microorganismes vivants qui, lorsqu’ils sont administrés en quantité adéquate, peuvent avoir un effet bénéfique sur la santé de l’hôte »(20). Les mécanismes potentiels des effets des probiotiques sont la régulation de l’homéostasie microbienne intestinale, la limitation de la capacité des pathogènes à coloniser et infecter la muqueuse, la modulation des réponses immunitaires locales et systémiques, et la stabilisation ou le maintien de la fonction barrière gastrointestinale (21). Les probiotiques produisent des acides gras à chaîne courte (AGCC) à la suite de la fermentation bactérienne des fibres prébiotiques. À leur tour, les AGCC font diminuer le pH dans la lumière intestinale, nourrissent les entérocytes du côlon et améliorent l’intégrité de la muqueuse (22).

Approches médicales, d’alimentation et de supplémentation actuelles pour le traitement du SCI Différentes stratégies de prise en charge du SCI ont été discutées et recommandées, y compris des traitements non pharmacologiques et pharmacologiques. Les interventions sur le mode de vie et les traitements non pharmacologiques sont suffisants pour certains patients, tandis que d’autres, qui présentent des symptômes de modérés à graves, peuvent ne pas se satisfaire de cette approche et avoir besoin de médicaments. Les interventions axées sur le mode de vie comprennent la promotion de l’activité physique et l’incitation à réduire la consommation d’alcool, surtout chez les patients qui ont des antécédents connus de consommation excessive. La consommation excessive d’alcool (conformément à la définition standard de quatre verres d’alcool ou plus à une même occasion pour les femmes) – mais pas la consommation modérée (2 à 3 verres par jour) ou faible (1 verre par jour) – a été associée à une augmentation des symptômes gastrointestinaux, en particulier chez les femmes souffrant de SCI-D (24). Une étude comportant une intervention de 12 semaines, suivie d’une augmentation modérée continue de l’activité physique, a démontré des effets positifs à long terme sur la dépression, l’anxiété et la qualité de vie des sujets souffrant du SCI. Les sujets du groupe activité physique ont reçu des conseils individuels en fonction de leur niveau d’activité physique antérieur et de leur expérience de l’exercice; les activités suggérées pouvaient varier en fonction de facteurs individuels, comme le temps libre, les possibilités ou le coût(23). L’influence de l’alimentation sur les symptômes du SCI a été examinée sans que cela donne lieu à beaucoup de recommandations. Les patients font souvent état d’une aggravation de leurs symptômes à la suite de l’ingestion de certains aliments. Plus de 60 % des patients atteints du SCI signalent l’apparition de symptômes liés à l’ingestion

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Sélection de produits probiotiques canadiens indiqués pour le traitement du SCI*

Souche(s) de probiotiques

Indication (niveau de preuve)

Références (seules celles concernant le SCI sont mentionnées ici)

B. (animalis) lactis CNCM I-2494

SCI – Syndrome du côlon irritable (I)

Dose : 1 milliard d’UFC par contenant 1-3 fois par jour

Note de l’auteure : SCI-C Symptômes améliorés : douleur/inconfort abdominal, ballonnements, fréquence des selles et qualité de vie

1. Agrawal A, Houghton LA, Morris J, Reilly B, Guyonnet D, Goupil-Feuillerat N, Schlumberger A, Jakob S et Whorwell PJ. Clinical trial: the effects of a fermented milk product containing Biﬁdobacterium lactis DN-173 010 on abdominal distension and gastrointestinal transit in irritable bowel syndrome with constipation. Alimentary pharmacology & therapeutics, 2.1 (2009); 104-14. 2. Guyonnet D, Chassany O, Ducrotte P, Picard C, Mouret M, Mercier CH et Matuchansky C. Effect of a fermented milk containing Biﬁdobacterium animalis DN-173 010 on the health-related quality of life and symptoms in irritable bowel syndrome in adults in primary care: a multicentre, randomized, double�blind, controlled trial. Alimentary pharmacology & therapeutics, 26.3 (2007); 475-86.

(Au Canada : Activia®) Souche anciennement classée sous le nom de B. animalis DN-173 010 B. longum 35624 Dose : Capsule contenant 10 milliards d’UFC, 1 fois par jour (Au Canada : Align® Capsule , Align® À croquer )

SCI – Syndrome du côlon irritable (I)) Note de l’auteure : SCI Symptômes améliorés : douleur/inconfort abdominal, ballonnements, fréquence des selles et qualité de vie

Souche anciennement classée sous le nom de B. infantis 35624 L. acidophilus CL1285 L. casei LBC80R L. rhamnosus CLR2 Dose : 50 milliards d’UFC par capsule 2 par jour

SCI – Syndrome du côlon irritable (I) Note de l’auteure : SCI-D Symptômes améliorés : fréquence et consistance des selles, douleur abdominale et qualité de vie

1. Brenner DM, Chey WD. Bifidobacterium infantis 35624: A Novel Probiotic for the Treatment of IBS. Reviews in Gastroenterological Disorders, 9.1 (2009); 7-15. 2. Quigley EM, Whorwell PJ, Altringer L, Morel J, O’Mahony L, Shanahan F. Probiotic Use Results in Normalization of Bowel Movement Frequency in IBS. Results from a Clinical Trial with the Novel Probiotic Bifidobacterium infantis 35624. American Journal of Gastroenterology, 100.S9 (2005); S326. 3. Whorwell PJ, AltringerL, Morel J, Bond Y, Charbonneau D, O’Mahony L, Kiely B, Shanahan F, Quigley EM. Efficacy of an Encapsulated Probiotic Bifidobacterium infantis 35624 in Women with Irritable Bowel Syndrome. American Journal of Gastroenterology, 101 (2006); 1581-90. 4. O’Mahony L, McCarthy J, Kelly P, Hurley G, Luo F, Chen K, O’Sullivan GC, Kiely B, Collins JK, Shanahan F, Quigley EM. Lactobacillus and Bifidobacterium in Irritable Bowel Syndrome: Symptom Responses and Relationship to Cytokine Profiles. Gastroenterology, 128.3 (2005); 541-51. Preston K, Krumian R, Hattner J, De Montigny D, Stewart M, Gaddam S. Lactobacillus acidophilus CL1285, Lactobacillus casei LBC80R and Lactobacillus rhamnosus CLR2 improve quality-of-life and IBS symptoms: a double-blind, randomised, placebo-controlled study. Beneficial Microbes, 2018 (article in press) ISSN 1876-2883 print, ISSN 1876-2891 online, DOI 10.3920/BM2017.0105.

(Au Canada : Bio-K+® IBS Contrôle , Bio-K+® Fort Capsules ) L. plantarum 299v Dose : 10 milliards d’UFC 1-2 fois par jour (Au Canada : Digestive Care™ 10 milliards d’UFC Probiotique quotidien, GoodBelly® Probiotic Juice Drinks, TuZen® , UltraFlora® Intensive Care ) L. acidophilus CUL-60 L. acidophilus CUL-21 B. animalis subsp. Lactis CUL-34 B. biﬁdum CUL-20

SCI – Syndrome du côlon irritable (I) Note de l’auteure : SCI, SCI-C Symptômes améliorés : douleur abdominale, ballonnements, normalisation des selles chez les patients souffrant de SCI à prédominance de constipation

SCI – Syndrome du côlon irritable (II)

Note de l’auteure : SCI Symptômes améliorés : qualité de vie, douleur Dose : abdominale, habitudes de 10-50 milliards d’UFC par dose, défécation 1-3 doses par jour (Au Canada : Genestra Brands® HMF Forte – diverses doses, Ultra probiotic Complex de GNC)

1. Niedzielin K, Kordecki H, Birkenfeld B. A Controlled, Double-blind, Randomized Study on the Efﬁcacy of Lactobacillus plantarum 299V in Patients with Irritable Bowel Syndrome. European Journal of Gastroenterology and Hepatology, 13.10 (2001); 1143-47. 2. Nobaek S, Johansson ML, Molin G, Ahrne S, Jeppsson B. Alteration of Intestinal Microﬂora Is Associated with Reduction in Abdominal Bloating and Pain in Patients with Irritable Bowel Syndrome. The American Journal of Gastroenterology, 95.5 (2000); 1231-38. 3. Ducrotte P, Sawant PD, Jayanthi V. Clinical Trial: Lactobacillus plantarum 299v (DSM 9843) Improves Symptoms of Irritable Bowel Syndrome. World Journal of Gastroenterology, 18.30 (2012); 4012-18.

Williams EA, Stimpson J, Wang D, Plummer S, Garaiova I, Barker ME, Corfe BM. Clinical trial: a multistrain probiotic preparation signiﬁcantly reduces symptoms of irritable bowel syndrome in a double�blind placebo�controlled study. Alimentary pharmacology & therapeutics, 29.1 (2009); 97-103.

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(conÕt) Souche(s) de probiotiques

Indication (niveau de preuve)

Références (seules celles concernant le SCI sont mentionnées ici)

L. rhamnosus R0011 L. helveticus R0052

SCI – Syndrome du côlon irritable (III)

Benes, K., A. Kretk, and Thomas A. Tompkins. “A probiotic combination for IBS. A pilot clinical study.” NutraFoods 5.1 (2006): 20-27.

Dose : Note de l’auteure : SCI 2 milliards d’UFC par capsule, Symptômes améliorés : 1-2 par jour qualité de vie, douleur abdominale, habitudes de (Au Canada : Probiotique défécation soins de grossesse) L. acidophilus NCFM® B. lactis Bi-07®

SCI – Syndrome du côlon irritable (II)

Dose : 15 milliards d’UFC par capsule, 2 par jour

Note de l’auteure : SCI Symptôme amélioré : ballonnements abdominaux

Ringel-Kulka T, Palsson OS, Maier D, et al. “Probiotic Bacteria Lactobacillus acidophilus NCFM and Biﬁdobacterium lactis Bi-07 Versus Placebo for the Symptoms of Bloating in Patients With Functional Bowel Disorders.” Journal of Clinical Gastroenterology. 2011;45(6):518–525.

(Au Canada : UltraFlora® Balance) Produit approuvé par Santé Canada pour les indications précisées; applicable aux suppléments seulement; non applicable aux aliments fonctionnels. * Adapté à partir du Guide clinique des probiotiques offerts au Canada 2020, www.probioticchart.ca, sur la base des résultats d’une recherche ﬁltrée selon les indications (consulté le 29 juin 2020). N.B. : Le niveau de preuve I est le niveau le plus élevé. Bien qu’il soit préférable d’utiliser les noms génériques dans les programmes éducatifs, cela pose un problème lorsqu’on parle d’une formulation et non d’une molécule active. Dans le cas des probiotiques, les données probantes ne concernent que certaines formulations/certains noms de marque de probiotiques (incluant le genre, l’espèce, la désignation alphanumérique, le nombre de bactéries vivantes présentes, le mélange de souches probiotiques présentes et, enﬁn, les ingrédients non actifs présents). Par conséquent, les noms de marque ont été utilisés dans ce Guide pour une raison pratique.

d’aliments comme le blé et les glucides fermentescibles (25). Les aliments contenant des oligosaccharides, des disaccharides, des monosaccharides et des polyols fermentescibles (les FODMAP) sont souvent considérés comme des produits sains et beaucoup de gens s’efforcent d’en accroître la consommation pour leur santé générale. Or, ces aliments sont souvent un important facteur déclenchant des symptômes du SCI. Voici des exemples d’aliments riches en FODMAP : pommes, poires, cerises, artichaut, oignon, ail, poireau, chou-fleur, grains entiers, légumes secs, légumineuses, noix. L’une des ressources les plus populaires pour s’informer sur les FODMAP est proposée par l’Université Monash; on peut la consulter en ligne sur le site https://www. monashfodmap.com. De multiples études et des revues systématiques ont évalué l’effet d’une alimentation faible en FODMAP chez des personnes souffrant du SCI(1,26). Le terme FODMAP désigne les glucides fermentés par des bactéries dans le côlon qui peuvent contribuer aux symptômes gastro-intestinaux. De nombreuses études montrent qu’une alimentation faible en FODMAP est efficace pour soulager les symptômes du SCI(26). Toutefois, les spécialistes ne s’entendent pas sur l’innocuité à long terme d’un régime alimentaire faible en FODMAP, et des recherches préliminaires indiquent un risque que la diversité microbienne se dégrade dans l’intestin, ce qui pourrait entraîner la réapparition de symptômes liés au SCI(27). Le régime alimentaire faible en FODMAP est restrictif et difficile à respecter, et il ne devrait être qu’une intervention à court terme pour aider à distinguer les aliments qui déclenchent les symptômes du

SCI. Aussi, à moins que ce régime ne soit administré par un diététiste expérimenté, il ne faut pas courir le risque de se retrouver en état de malnutrition ou d’affecter négativement le microbiote intestinal. Il est recommandé de ne suivre un régime faible en FODMAP que pendant deux à huit semaines. Dès que le soulagement des symptômes apparaît, les FODMAP peuvent être progressivement réintégrés dans l’alimentation du patient(27). Plusieurs études ont évalué différents suppléments de fibres pour soulager les symptômes du SCI. Par exemple, dans une revue systématique de 2014, un bienfait modeste a été constaté avec les fibres solubles (psyllium), mais pas avec le son, pour soulager les symptômes du SCI(28). Cependant, la plupart des études incluses dans l’évaluation étaient de faible qualité sur le plan méthodologique, ce qui peut avoir influé sur les résultats. Les recommandations actuelles suggèrent d’utiliser des fibres solubles comme traitement de première intention, en commençant à faible dose et en augmentant progressivement la dose sur plusieurs semaines jusqu’à un apport quotidien total de 20 g à 30 g. Pour obtenir cet apport important en fibres solubles, il est nécessaire de prendre des suppléments; il serait en effet difficile d’obtenir un tel apport à partir de la seule alimentation. L’augmentation lente de la dose, accompagnée d’une bonne hydratation, limite le risque de développer des effets secondaires gastro-intestinaux comme les ballonnements, les flatulences et l’inconfort(7). Si les recommandations non pharmacologiques ou les médicaments en vente libre ne font pas effet, un traitement pharmacologique du SCI doit être instauré et

on le choisira en fonction des symptômes prédominants du SCI(29). Les options de traitement pharmacologique qui ont été évaluées dans des études contrôlées à répartition aléatoire de haute qualité seraient les médicaments de choix pour les patients atteints du SCI. Dans ses lignes directrices de pratique clinique de 2019 pour le traitement du syndrome du côlon irritable, l’Association canadienne de gastroentérologie recommande les médicaments suivants : • SCI-D : éluxadoline • SCI-C : linaclotide, lubiprostone En ce qui concerne les options en vente libre, ces mêmes lignes directrices recommandent de ne pas utiliser le lopéramide (pour le SCI-D), les laxatifs osmotiques ou la cholestyramine (pour le SCI-C). Pour soulager l’inconfort abdominal, on recommande d’utiliser au besoin l’huile de menthe poivrée ou l’hyoscine. Les données appuyant l’utilisation de nombreux traitements courants contre le SCI sont de qualité faible à modérée, et ne s’étendent pas à long terme. Les probiotiques sont une des interventions recommandées pour le traitement des symptômes du SCI. Nous allons maintenant passer en revue les données probantes qui existent à ce jour, car une recommandation précise est nécessaire pour obtenir les meilleurs résultats. Le SCI constitue aussi un fardeau ﬁnancier pour les personnes qui essaient plusieurs traitements en vente libre et des thérapies alternatives dans l’espoir de se débarrasser de leurs symptômes; la dépense peut être élevée du fait du manque d’information sur l’efﬁcacité de ces soi-disant remèdes.

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Données probantes sur l’utilisation des probiotiques contre tous les types de SCI La plupart des études antérieures sur les avantages des probiotiques dans le SCI étaient limitées par la petite taille de leurs cohortes, leurs périodes d’essai trop courtes et des incohérences dans leur conception, ce qui rendait les résultats difficiles à interpréter. En 2014, une revue systématique de 23 essais cliniques randomisés (ECR) portant sur 2575 patients a permis de relever plusieurs limitations méthodologiques, mais elle a également démontré l’efficacité globale des probiotiques contre les symptômes du SCI (symptômes liés à la fréquence, à la consistance et à l’évacuation incomplète des selles), les douleurs abdominales, les ballonnements et les flatulences. Le nombre de sujets à traiter (NST) était de sept(8). La signification clinique de ces résultats est que les fournisseurs de soins de santé doivent tenir compte de deux facteurs lorsqu’ils recommandent un probiotique à leur patient. On peut lire dans une récente méta-analyse de Macfarland et coll. : « Des données solides ont été obtenues à l’appui de l’hypothèse selon laquelle l’efficacité des probiotiques est à la fois “souche dépendante” et propre à une maladie. Les lignes directrices cliniques et les méta-analyses doivent insister sur l’importance de déclarer les résultats obtenus selon les souches de probiotiques et les types de maladie (30). » Plusieurs études méritent qu’on en parle plus en détail. O’Mahony et coll. ont assigné 77 patients souffrant de SCI (sous-types non spécifiés) à huit semaines de traitement avec L. salivarius UCC4331, B. infantis 35624 ou un placebo, suivies d’une réévaluation de symptômes tels que douleur/inconfort abdominal, ballonnements/distension, problèmes d’évacuation des selles et qualité de vie, ainsi que d’une prise de sang pour mesurer les taux d’interleukine IL-10 et IL-12(31). Chez les sujets du groupe B. infantis 35624 , on a constaté une réduction significative du score composite des symptômes, de même qu’une réduction de la plupart des symptômes individuels. Le rapport IL-10/ IL-12, qui est anormal chez certains patients atteints du SCI (ce qu’on attribue à un état pro-inflammatoire), a été normalisé lors du traitement par B. infantis 35624, ce qui laisse penser que ce probiotique particulier peut avoir un effet immunomodulateur ou anti-inflammatoire. Dans une étude de plus grande envergure menée par Whorwell et coll., 362 femmes ayant reçu un diagnostic de SCI ont été réparties aléatoirement pour recevoir des doses faibles ou élevées de B. infantis 35624 (1×108 ou 1×1010 UFC respectivement) ou un placebo, et ont été suivies pendant quatre semaines (32). Les chercheurs ont dans le groupe à dose élevée seulement noté une diminution significative de la douleur/de l’inconfort abdominal (critère d’évaluation principal), ainsi qu’une amélioration des critères d’évaluation secondaires (ballonnements/distension, sensation d’évacuation incomplète, flatulences, effort pour évacuer

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les selles, satisfaction en matière d’habitudes de défécation et réduction du score composite des symptômes). Aucun événement indésirable important n’a été signalé. Yoon et coll. ont effectué un essai clinique randomisé (ECR) dans lequel 49 patients atteints du SCI ont reçu, deux fois par jour pendant quatre semaines, soit un mélange de plusieurs souches de probiotiques (B. longum, B. bifidum, B. lactis, L. acidophilus, L. rhamnosus et Streptococcus thermophilus; n = 25), soit un placebo (n = 24). Le soulagement des symptômes abdominaux après quatre semaines a été plus fréquent dans le groupe probiotiques que dans le groupe placebo (68,0 % contre 37,5 %; p < 0,05), et une réduction de la douleur/de l’inconfort abdominal et des ballonnements a été constatée dans le groupe probiotiques, mais pas dans le groupe placebo (33). Un ECR contrôlé portant sur le probiotique Lactobacillus plantarum 299v chez des patients (n = 40) atteints du SCI (sous-type non précisé) a révélé une amélioration des symptômes du SCI chez 95 % des sujets du groupe de traitement, contre seulement 15 % de ceux du groupe placebo (p < 0,0001). Les auteurs ont également signalé une tendance à la normalisation de la fréquence des selles; en particulier, une diminution de la constipation a été observée dans le groupe de traitement par rapport au groupe témoin (34). Guyonnet et coll. ont montré les effets positifs de Bifidobacterium lactis DN-173 010 administré dans un produit laitier fermenté pour réduire les symptômes du SCI comparativement au placebo. Les résultats de cet ECR (n = 274, durée de six semaines) ont montré une amélioration globale des symptômes du SCI (risque relatif [RR] : 0,77; IC à 95 % : 0,62-0,94) et une réduction de la douleur abdominale (RR : 0,77; IC à 95 % : 0,69-0,88). Dans l’ensemble, les sujets ont fait état d’une réduction des ballonnements et des flatulences à la suite de l’ingestion de probiotiques et, dans certains cas, d’un soulagement de la douleur(35). Une méta-analyse effectuée en 2015 par Didari et coll. a analysé 15 ECR (n = 1793) portant sur les probiotiques utilisés dans le traitement du SCI. La réponse au traitement a été significativement plus élevée sur le plan statistique avec les probiotiques, et ce sous plusieurs aspects : réduction de la douleur abdominale (RR : 1,96; IC à 95 % : 1,14-3,36; p = 0,01), score global des symptômes (RR : 2,43; IC à 95 % : 1,13-5,21; p = 0,02), et symptômes généraux (RR : 2,14; IC à 95 % : 1,08-4,26; p = 0,03). La distension, les ballonnements et les flatulences ont été évalués à l’aide d’un système de notation de la gravité du SCI dans 3 des 15 essais, et la taille de l’effet des différences moyennes standardisées pour les probiotiques par rapport au placebo était de -2,57 (IC à 95 % : de -13,05 à -7,92). Sur la base de ces résultats, les chercheurs ont conclu que les probiotiques réduisent efficacement les scores de douleur et de gravité des symptômes chez les patients souffrant du SCI(36).

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Preuves cliniques de l’utilisation de probiotiques spécifiques dans le soustype SCI-D Le sous-type SCI-D a été associé à l’effet le plus percutant sur la qualité de vie; encore récemment, on manquait de données probantes sur le rôle des probiotiques spécifiques dans le traitement de ce sous-type de SCI. En 2018, une étude multicentrique à double insu, à répartition aléatoire et contrôlée par placebo a évalué l’effet de l’association Lactobacillus acidophilus CL1285, Lactobacillus casei LBC80R et Lactobacillus rhamnosus CLR2 sur les symptômes du SCI. L’étude, d’une durée de 12 semaines, a porté sur 113 patients souffrant du SCI dans un contexte multisites (Californie, ÉtatsUnis). Le critère d’évaluation principal avait été choisi sur la base d’une ancienne ligne directrice de la FDA se rapportant au soulagement adéquat du SCI signalé par les sujets. On a constaté une réduction de 50 % du nombre de jours avec douleur abdominale par rapport au placebo (p < 0,001) et une réduction significative entre le début de l’étude et la semaine 12 dans le groupe de traitement (p < 0,001)(37). L’analyse rétrospective a révélé une importante amélioration à la fin de l’étude, ainsi qu’une amélioration significative de la qualité de vie entre la semaine 0 et la semaine 12 dans le groupe de traitement (p < 0,0001), en particulier chez les femmes. On a observé une diminution significative de la fréquence médiane des selles à la quatrième visite par rapport au début de l’étude à la suite de l’intervention dans le groupe probiotique, ce qui n’a pas été le cas dans le groupe placebo (diminution du nombre médian de selles quotidiennes de 4,9 ± 0,52 à 2,4 ± 0,38 [p < 0,0001] entre la semaine 0 et la semaine 12 dans le groupe de traitement, et de 3,6 ± 0,40 à 3,0 ± 0,41 [p = 0,1911] dans le groupe placebo); ainsi qu’une augmentation du nombre de selles normales (1,55 ± 0,79 à 0,07 ± 1,50 [p < 0,0001] entre la semaine 0 et la semaine 12 dans le groupe de traitement et de 1,73 ± 1,01 à 0,94 ± 1,42 [p = 0,1634] dans le groupe placebo (38)). En plus d’une normalisation des selles (selon l’échelle de Bristol), les chercheurs ont constaté moins de jours de douleurs abdominales chez les patients prenant des probiotiques. Malgré des différences entre les sujets souffrant de SCI-D, moins de jours de douleur et une plus faible proportion de selles liquides ont été en corrélation avec une amélioration de la qualité de vie relativement au SCI(37). Aucun événement indésirable grave n’a été observé dans plus de 90 000 cas documentés de patients utilisant cette formule exclusive (tel que l’ont montré Maziade et coll. dans une présentation d’affiche à l’occasion de l’IDweek qui s’est tenue du 2 au 6 octobre 2019 à Washington, D.C.). Les résultats de cette étude ont contribué à l’approbation par Santé Canada d’une allégation attestant que ce probiotique particulier « améliore la qualité de vie des personnes souffrant de SCI à tendance diarrhéique »(39).

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Innocuité des probiotiques et importance de la sélection des souches de probiotiques dans le traitement du SCI La question de l’innocuité et du dosage des probiotiques revient souvent en pharmacie. Malgré les récents gros titres dans les journaux prétendant que les probiotiques peuvent être nocifs, beaucoup des probiotiques qui sont sur le marché détiennent un numéro de produit naturel (NPN) de Santé Canada ainsi que le statut « GRAS » (Generally Recognized as Safe – « généralement reconnu comme sûr ») de la FDA. Les probiotiques sont souvent un traitement de premier recours sûr et efﬁcace contre le SCI-D, car ils sont associés à très peu d’effets secondaires ou indésirables. Les effets indésirables des probiotiques sont bénins et transitoires; il s’agit le plus souvent de ﬂatulences et de ballonnements. Aucun effet indésirable grave n’a été signalé dans les essais cliniques. En gardant cela à l’esprit, le point faible associé à la prise de probiotiques est le risque d’utiliser une souche qui ne convient pas pour traiter l’indication visée. Du fait de la popularité croissante des probiotiques, il est devenu essentiel de bien les choisir. Il n’existe pas de probiotiques « génériques »; les bienfaits thérapeutiques proviennent d’une association d’espèces et de souches de probiotiques correspondant à la maladie ou au symptôme précis auxquels elle est destinée. Dans une récente étude (30), Lynn McFarland a souligné que l’aspect le plus important dans le choix d’un probiotique n’est pas la formulation ou la dose, mais plutôt de s’assurer que la souche de probiotique correspond bien aux symptômes ou à la maladie qu’elle est censée traiter. Lorsqu’ils recommandent des probiotiques, les pharmaciens doivent donc donner des renseignements et des conseils sur le produit en s’appuyant sur des données probantes garantissant le résultat souhaité.

Conseils pratiques : renseignements dont les patients ont besoin pour choisir le probiotique adéquat Les personnes qui souffrent de SCI ont tendance à chercher et à essayer constamment divers traitements et des approches alternatives. Cette course d’obstacles entre les divers produits et modalités leur impose un fardeau supplémentaire. Elles finissent par être bombardées d’informations, entre autres des affirmations frauduleuses sur internet, et il leur est difficile de savoir quelles mesures d’autosoins pourraient leur être bénéfiques. Il y a désormais de plus en plus de produits probiotiques en vente libre dans le monde. Au Canada, les probiotiques sont vendus sous forme de produits de santé naturels auxquels un NPN a été attribué ou sous forme d’aliments fonctionnels (auxquels des souches de probiotiques ont été ajoutées). Parallèlement, à mesure que la disponibilité et l’offre de probiotiques augmentent, la science propose des indications précieuses sur leurs bienfaits potentiels. Il n’est donc pas

étonnant que la demande de probiotiques ait augmenté de façon exponentielle au cours de la dernière décennie. Sur le marché des suppléments, le segment des probiotiques est l’un des plus dynamiques, avec des ventes annuelles mondiales estimées à 56 milliards de dollars US en 2020 (40). Avec autant de produits probiotiques à leur disposition, il n’est pas surprenant que nos clients aient du mal à choisir celui qui convient. Le problème, c’est qu’ils optent souvent pour des produits qui ne correspondent pas à leur diagnostic ou pour lesquels il n’y a pas de preuves d’efficacité clinique, de sorte qu’il est peu probable qu’ils obtiennent les bienfaits attendus. D’après le sondage du Natural Market Institute (NMI) de 2018, les pharmaciens figurent parmi les cinq principaux influenceurs en ce qui concerne la recommandation de probiotiques aux patients (41). Mais, bien souvent, les patients se sont déjà autodiagnostiqués et ils se présentent à la pharmacie avec une idée préconçue de leur problème de santé et en sachant d’avance ce qu’ils viennent y chercher. Or, un patient qui entre dans une pharmacie et choisit n’importe quel probiotique, c’est comme un patient qui demande qu’on lui donne n’importe quel médicament. Lorsque nous délivrons un médicament à un patient ou lui donnons des conseils à son sujet, la procédure standard consiste à lui demander pourquoi il en a besoin, à adapter les conseils à son cas et à lui donner des conseils précis, fondés sur des données probantes. Et bien, il faut appliquer le même principe aux probiotiques. C’est là que les conseils du pharmacien peuvent faire toute une différence. Pour aider les professionnels de la santé à choisir un probiotique fondé sur des données probantes et à limiter tout risque de confusion, il existe une solution appelée Guide clinique des probiotiques disponibles au Canada (le Guide)(42). Cet outil d’aide à la prise de décisions cliniques est élaboré et mis à jour de façon indépendante chaque année depuis 2008*. Le Guide est reconnu comme la seule ressource fiable fournissant aux professionnels de la santé et aux consommateurs une liste de souches probiotiques et de formulations qui ont été testées cliniquement pour être utilisées chez l’être humain. Il décrit le produit, la dose et la formulation appropriés pour chaque indication clinique. Dans le Guide, les recommandations cliniques sont liées aux noms de marque. Cette indication a pour but d’aider à identifier et à recommander les produits aux patients. Elle ne vise en aucun cas à promouvoir des produits particuliers. En plus des noms de marque, le Guide fournit le nom des souches probiotiques, les doses et les données cliniques publiées pour les souches thérapeutiques présentes dans chaque produit, de même que le grade de recommandation pour chaque produit et les aspects cliniques qu’il est censé traiter. Le Guide existe en versions canadienne et américaine (en format imprimé, en ligne (42)

et sous forme d’application mobile), qui sont mises à jour annuellement par une équipe indépendante. Il est ensuite révisé par un groupe multidisciplinaire de réviseurs experts qui doivent s’entendre sur tout changement à apporter au niveau de preuve, sur toute nouvelle indication ou sur tout produit à ajouter. Avec les versions mobiles et en ligne, les utilisateurs peuvent faire des recherches sur les probiotiques par nom de marque, par indication ou par type de population qu’ils sont censés traiter (adultes, enfants, santé des femmes, aliments fonctionnels). La correspondance entre l’association de souches probiotiques et l’indication de traitement est donnée avec un niveau de preuve allant de I à III, I étant le niveau le plus élevé. Les produits qui ont été approuvés par Santé Canada pour une indication particulière sont signalés par une feuille d’érable (voir le tableau intitulé « Sélection de produits probiotiques canadiens indiqués pour le traitement du SCI »). Les références des études soutenant l’utilisation d’une souche spécifique de probiotiques apparaissent directement dans le Guide, quelle que soit la plateforme utilisée. Chez des patients souffrant de SCI, les interventions avec les probiotiques apportent généralement un soulagement des symptômes dès l’apparition des bienfaits, soit environ deux semaines après le début du traitement. (La plupart des études ont suivi leurs sujets pendant 8 à 12 semaines.) Il n’y a pas de recommandation générale en ce qui concerne l’utilisation à long terme de probiotiques par les patients souffrant du SCI. Comme dans toute intervention, cela nécessite une approche au cas par cas. Il est plus prudent d’attendre d’avoir obtenu le soulagement des symptômes avant de commencer à interrompre la prise d’un probiotique. Certains patients préféreront le faire en réduisant progressivement les doses dans le cadre d’une surveillance étroite des symptômes. Les pharmaciens sont particulièrement bien placés pour contester les idées fausses entourant le SCI et ils doivent s’assurer de bien écouter les patients lorsqu’ils leur décrivent l’un ou l’autre des aspects du SCI, qu’il s’agisse de douleurs abdominales, de ballonnements, de constipation ou de diarrhée. Nous pouvons aider à mettre fin à la stigmatisation entourant le SCI et nous assurer qu’il soit reconnu comme un véritable problème de santé – à savoir un problème nécessitant à la fois prise en charge, solutions efficaces et compréhension. En proposant aux personnes qui souffrent de SCI des options accessibles, fondées sur des données probantes et efficaces, nous avons la possibilité d’améliorer leurs résultats cliniques et leur qualité de vie, et de leur permettre de faire des économies, tout en allégeant le fardeau financier du système de santé en général. * Dragana Sunjic est l’auteure principale, avec l’équipe de réviseurs experts, du Guide clinique sur les probiotiques disponibles au Canada.

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Questions Répondez en ligne sur eCortex.ca. Référence de recherche rapide : CCECP No 1329-2020-3059-I-P Note : L’ordre des réponses pourrait être différent dans la version publiée en ligne. Veuillez lire attentivement les énoncés lorsque vous répondez au test sur eCortex.ca. 1. Par définition, les probiotiques sont : a) tous les « bons » microbes qui se trouvent dans l’intestin humain b) des bactéries vivantes ou ayant été soumises à un traitement thermique qui peuvent avoir des effets bénéfiques pour la santé c) des bactéries vivantes qui, quand on les administre en quantités adéquates, peuvent avoir des effets bénéfiques pour la santé d) des microbes dont il a été démontré qu’ils peuvent être ingérés sans risque et qui ont des effets bénéfiques pour la santé quelle que soit la quantité administrée 2. Le syndrome du côlon irritable est un trouble gastro-intestinal fonctionnel associé à : a) des symptômes relatifs au changement dans l’apparence des selles b) des symptômes relatifs au changement dans la fréquence des selles c) une douleur abdominale récurrente d) Tout ce qui précède 3. Le SCI se répartit en différents sous-groupes en fonction de la consistance et de la fréquence des selles. Le SCI-D est un SCI à dominance de diarrhée qui est associé à : a) une réduction significative de la qualité de vie liée à la santé comparativement à la population en bonne santé b) un taux élevé d’absentéisme et de présentéisme, ainsi qu’une perte de productivité et

une dégradation des activités quotidiennes c) une évacuation des selles imprévisible, laborieuse et incomplète d) a et b seulement 4. Encore récemment, on manquait de données probantes sur le rôle des probiotiques spécifiques dans le traitement du sous-type de SCI à prédominance de diarrhée. Une étude multicentrique contrôlée et à répartition aléatoire de grande envergure a montré les bienfaits de l’association de probiotiques suivante pour améliorer la qualité de vie, la fréquence et la consistance des selles : a) B. longum R0175 et L. helveticus R0052 b) L. reuteri DSM 17938 et L. reuteri ATCC PTA 5289 c) L. acidophilus CL1285, L. casei LBC80R et L. rhamnosus CLR2 d) Tout ce qui précède 5. Dans une étude de Whorwell et coll., quel produit a été associé à une réduction de la douleur/de l’inconfort abdominal (critère d’évaluation principal), ainsi que des ballonnements/de la distension, de la sensation d’évacuation incomplète, des flatulences, de l’effort pour évacuer les selles et de la satisfaction en matière d’habitudes de défécation (critères d’évaluation secondaires)? a) B. infantis 35624 b) Acide butyrique et suppléments de fibres c) Escherichia coli Nissle 1917 d) L. rhamnosus GG

6. Une méta-analyse de 2018 portant sur les bienfaits des probiotiques pour la santé a montré que : a) les effets des probiotiques sont « souche dépendants » et pas nécessairement propres à une maladie b) les effets des probiotiques ont été surestimés et davantage d’études sont nécessaires c) les effets des probiotiques sont « souche dépendants » et propres à une maladie d) tous les probiotiques peuvent être utiles pour réduire les symptômes de patients souffrant de SCI 7. Les principales fonctions bénéfiques du microbiote intestinal sont toutes les suivantes, sauf : a) La limitation de la capacité des pathogènes de coloniser et infecter la muqueuse gastro-intestinale b) Les activités métaboliques qui transforment les nutriments en énergie c) La stimulation des réponses pro-inflammatoires du système immunitaire d) L’amélioration de l’intégrité épithéliale intestinale 8. Le rôle des pharmaciens pour répondre aux questions sur les probiotiques que leur posent des patients est mieux illustré par l’énoncé : a) Les probiotiques peuvent apporter certains bienfaits, mais on ne dispose pas de suffisamment de données publiées sur leur innocuité et leur efficacité; le meilleur conseil à donner aux patients

est d’éviter d’en prendre. b) L’efficacité des probiotiques a été démontrée; la plupart de ces produits sont associés à des bienfaits pour la santé générale, et tous les patients devraient prendre au moins un supplément en tout temps. c) Les probiotiques sont répertoriés dans le Compendium de la Direction des produits de santé naturels, et il est facile d’y rechercher des indications précises relatives à la santé pour conseiller les patients. d) Les probiotiques dont l’efficacité a été démontrée sont répertoriés dans le Guide clinique des produits probiotiques disponibles au Canada, et il est facile d’y rechercher des indications précises relatives à la santé pour conseiller les patients. 9. Certains des effets secondaires les plus fréquemment rapportés concernant les suppléments probiotiques sont : a) Reflux acide et régurgitation b) Flatulences et diarrhée c) Flatulences et ballonnements d) Flatulences et constipation e) Tout ce qui précède 10. Les probiotiques pour lesquels on dispose des meilleures données probantes pour traiter les symptômes associés au syndrome du côlon irritable avec prédominance de diarrhée sont : a) L. acidophilus CL1285, L. casei LBC80R et L. rhamnosus CLR2 b) B. lactis BB-12 c) L. plantarum 299v d) Tout ce qui précède

Collaborateurs – Rôle du pharmacien dans le traitement du SCI-D À PROPOS DE L’AUTEUR

Dragana Skokovic–Sunjic est pharmacienne clinicienne au sein de l’équipe de santé familiale de Hamilton et praticienne spécialisée en ménopause, agréée auprès de la NAMS. Parallèlement à sa pratique clinique interprofessionnelle, elle est une éminente experte en mobilisation du savoir sur les probiotiques au Canada et aux États-Unis. Elle résume la recherche scientiﬁque dans ce domaine dans le Guide clinique des probiotiques offerts au Canada et le Clinical Guide to Probiotic Products Available in the US,

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dont elle est l’auteure. Son projet a été reconnu mondialement, et couronné du prix Scientiﬁc Frontiers au Congrès Probiota 2015, qui a eu lieu à Amsterdam, et d’une récompense semblable au Congrès Probiota Americas 2015, tenu à San Diego.

RÉVISION SCIENTIFIQUE

Toutes les leçons sont révisées par des pharmaciens aﬁn d’en assurer l’exactitude et la validité ainsi que la pertinence pour la pratique pharmaceutique.

Directrice des projets de FC : Rosalind Stefanac Concepteur graphique : Shawn Samson Cette leçon est publiée par EnsembleIQ, 20, avenue Eglinton Ouest, bureau 1800, Toronto (Ontario) M4R 1K8. Tél. : 1 877 687-7321 Téléc. : 1 888 889-9522

Information sur la FC : ecortex@professionsante.ca. Ce document ne peut être reproduit, en tout ou en partie, sans l’autorisation écrite de l’éditeur.

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Rédaction

Révision

Anne-Marie Lévesque, Pharm. D., M. Sc, CIUSSS du Nord-de-l’Île-de-Montréal, Hôpital Jean-Talon, et Simon Williams, Pharm. D., M. Sc, CIUSSS du Nord-del’Île-de-Montréal, Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal

Pierre-Olivier Hallé, pharmacien au CIUSSS Saguenay-Lac-Saint-Jean – installations Jonquière

L’angiœdème non allergique médié par la bradykinine

Responsables de cette chronique Thi Thanh Yen Nguyen, B. Pharm., D. E. S. S. Alice Collin, B. Pharm., D. E. S. S., M. Sc.

Objectifs d’apprentissage

Texte original : 4 mai 2020 Texte final : 25 août 2020

1. Comprendre la physiopathologie de l’angiœdème médié par la bradykinine. 2. Reconnaître les causes médicamenteuses d’angiœdème non allergique. 3. Réviser les traitements pharmacologiques des crises d’angiœdème aiguës et les traitements prophylactiques.

Anne-Marie Lévesque et le réviseur ne déclarent aucun conflit d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

Résumé

Simon Williams déclare avoir déjà reçu un honoraire de la compagnie Novartis.

L’angiœdème médié par la bradykinine est une pathologie hétérogène qui peut être acquise ou héréditaire. Elle est liée à l’absence ou au dysfonctionnement de médiateursclés dans la cascade de la formation de la bradykinine. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), une classe de médicaments utilisée à grande échelle en cardiologie, sont une cause fréquente d’angiœdème acquis. Alors que les options de traitement et de prophylaxie pour l’angiœdème héréditaire se diversifient lentement en raison de la nature rare de cette pathologie, le traitement de l’angiœdème causé par les IECA consiste en des mesures de soutien et en l’arrêt du médicament incriminant. >

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> Introduction L’angiœdème (AO) est défini comme une enflure aiguë et transitoire des tissus souscutanés et sous-muqueux. Cette enflure est causée par des médiateurs vasoactifs, dont l’histamine et la bradykinine. Ceux-ci entraînent une augmentation de la perméabilité vasculaire1. Le but de cet article est de présenter aux lecteurs la classification des différents types d’AO médiés par la bradykinine ainsi que leurs traitements respectifs. En premier lieu, il sera question de l’angiœdème héréditaire (AOH) et des traitements utilisés pour la prise en charge de cette pathologie. En deuxième lieu, les divers types d’AO médicamenteux non médiés par l’histamine, notamment l’AO causé par les IECA, seront abordés. Différencier les types d’angiœdème

L’AO est une enflure non dépressible et asymétrique qui peut affecter les tissus souscutanés des lèvres, du visage et du cou ainsi que les tissus sous-muqueux de la cavité orale, du larynx et des intestins (système gastro-intestinal)1,6. Cet œdème est causé par une augmentation de la perméabilité vasculaire et une vasodilatation induites par la libération de médiateurs inflammatoires1. Il s’ensuit une extravasation de liquide vers les tissus interstitiels. L’AO fulminant peut entraîner une obstruction rapide des CAS CLINIQUE 1/2 voies respiratoires. L’histamine et la bradykinine sont les deux principaux Mme IR, 68 ans, se présente à l’urgence de l’hôpital avec une enflure sévère de la langue et des médiateurs impliqués dans la lèvres, associée à une détresse respiratoire. Elle a pour antécédents médicaux une maladie pathogenèse de cette manifestation1. L’AO coronarienne athérosclérotique, de l’hypertension, une dyslipidémie et des lombalgies peut être héréditaire ou acquis, et associé chroniques. Sa liste de médicaments est la suivante : ASA, amlodipine, aténolol, atorvastatine, à des réactions telles que l’urticaire ou clonazépam, clonidine, furosémide, mirabégron, prégabaline, ramipril, quétiapine et venlafaxine. l’anaphylaxie1,3. Elle vient aussi de terminer un traitement de 10 jours par amoxicilline pour une bronchite. L’AO induit par l’histamine est Dans l’ambulance, deux doses intramusculaires d’épinéphrine sont administrées sans généralement causé par l’exposition à un amélioration de l’état. À l’urgence, on pose le diagnostic d’AO sévère avec atteinte importante allergène1. Il se produit dans les minutes des voies respiratoires. On procède alors à une intubation d’urgence par voie nasotrachéale. suivant un contact avec l’allergène et est Une perfusion d’épinéphrine, des antihistaminiques et de la dexaméthasone intraveineuse sont fréquemment associé à de l’urticaire, du initiés. Tous les médicaments usuels de la patiente sont suspendus. Une amélioration minime de prurit intense, un bronchospasme et de son état est notée au cours des jours suivants. Après cinq jours, on procède au sevrage de la l’hypotension1. L’utilisation dexaméthasone et les voies respiratoires sont de retour à leur normale selon l’équipe médicale. d’antihistaminiques, de corticostéroïdes Malgré cette amélioration, la patiente est demeurée intubée pour plusieurs jours. Lors de son et d’épinéphrine est efficace pour traiter admission aux soins intensifs, le pharmacien est mis à contribution pour tenter de savoir cette forme d’AO1. si l’AO est de cause médicamenteuse. Contrairement au type médié par l’histamine, l’AO médié par la bradykinine se présente sans urticaire, sans rash et sans prurit7. Par ailleurs, un traitement à base d’antihistaminiques et de corticostéroïdes est généralement inefficace pour ce sous-type d’AO7. Il est aussi plus rare, se développe plus lentement (plusieurs heures), et dure plus longtemps1,7. L’AOH ainsi que l’AO aux IECA sont des types d’AO médiés par la bradykinine2 (Voir Tableau II à la page 36). Angiœdème héréditaire Physiopathologie

L’AO médié par la bradykinine est causé par divers mécanismes qui altèrent la dégradation de ce peptide vasoactif. La synthèse de la bradykinine, un médiateur de l’inflammation, résulte d’un clivage protéolytique du kininogène de haut poids moléculaire (KHPM) par la kallicréine6,8. L’activation de cette cascade peut être engendrée par un trauma ou par l’activation du facteur C1, ce qui augmente l’activité de la plasmine ainsi que la transformation du facteur XII en facteur XII activé8. Cette dernière enzyme permet la transformation de la prékallicréine en kallicréine6. L’activité intrinsèque de cette cascade est faible chez des sujets sains8. En l’absence de niveaux

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adéquats de l’inhibiteur de la C1-estérase (C1-INH), le KHPM est clivé par la kallicréine et devient la bradykinine7. Sur le plan physiologique, la bradykinine se lie aux récepteurs B2, présents de manière ubiquitaire dans les cellules endothéliales, entraînant une augmentation de la perméabilité vasculaire8. Certaines données laissent spéculer sur la possible implication d’un autre récepteur à la bradykinine, soit le récepteur B1. Ce récepteur, dont l’expression augmente en phase inflammatoire et dont la désensibilisation est plus lente que le récepteur B2, expliquerait l’effet prolongé de certaines crises d’AO8. L’inactivation de la bradykinine est médiée par plusieurs enzymes, notamment l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), la néprilysine, la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) et l’aminopeptidase P6,8 (mécanisme causal expliqué dans le Tableau I ). L’enzyme prédominante dans cette cascade est l’ECA9. La plupart des métabolites produits sont inactifs ou ont une faible affinité pour le récepteur B1. Leur activité est donc peu significative dans la physiopathologie de l’AO10. L’AOH se subdivise en trois catégories, soit l’AOH de type 1, l’AOH de type 2 et l’AOH avec C1-INH normal6,7,8. Cette protéine est un inhibiteur puissant de certaines voies du complément et des facteurs XIa I CAUSES MÉDICAMENTEUSES DE L’ANGIŒDÈME3,4,5,41 et XIIa dans le système kallicréinekininogène (SKK) et la cascade de Médicaments Mécanisme causal coagulation7. Le C1-INH inhiberait aussi 3 Inhibition de la cyclo-oxygénase 1 qui, en amont, augmente la AINS la formation de plasmine en temps formation de médiateurs proinflammatoires, dont l’histamine. 7 normal . Au niveau du SKK, le C1-INH Réaction allergique IgE médiée également possible empêche donc la formation de la kallicréine et, conséquemment, de la Nuisent à la dégradation de la bradykinine IECA3 bradykinine. Un dysfonctionnement de 3,4 Nuisent à la dégradation de la bradykinine Inhibiteurs du DPP-4 cette enzyme facilite donc la production de bradykinine, dont les taux sériques Nuisent à la dégradation de la bradykinine Inhibiteurs de la néprilysine41 peuvent être augmentés jusqu’à sept fois Les agents fibrinolytiques engendrent la formation de plasAgents fibrinolytiques3,29 par rapport à la normale lors d’une mine qui cliverait le kininogène en bradykinine. 11 crise d’AOH . L’AOH de type 1 est causé par une Mécanisme inconnu Inhibiteurs des canaux calciques diminution de la synthèse du C1-INH et (DHP et non DHP)3 est celui qu’on retrouve dans 85 % des cas Varia (sirolimus, éverolimus, amioMécanisme inconnu d’AOH6,7,8. L’AOH de type 2 est causé, de darone, métoprolol, rispéridone, son côté, par un dysfonctionnement de la paroxétine, étanercept et autres C1-INH7. Les premières manifestations agents biologiques)3 de ces types d’AOH surviennent autour de l’âge de 10 ans. Les symptômes progressent ensuite pendant la puberté8. En ce qui concerne les résultats de laboratoire, les niveaux de la composante du complément C4 seront habituellement abaissés chez les patients atteint d’AOH de type 1 et 2 en raison de l’activation plus importante de la cascade du complément8,12. Les taux sériques de C1-INH seront normaux ou augmentés dans l’AOH de type 2, alors qu’ils seront abaissés dans l’AOH de type 18. Les niveaux de C1-INH fonctionnel seront abaissés dans l’AOH de type 1 et de type 26. L’AOH avec C1-INH normal semble être causé, dans la majorité des cas, par une hyperactivité du facteur XII6. Le seuil d’activation de la cascade entraînant la production de bradykinine serait ainsi abaissé6. D’autres mutations sont possibles (dysfonctionnement du plasminogène, dysfonctionnement héréditaire de la angiopoiétine-1, par exemple)8. Dans certaines situations, la mutation problématique est introuvable6. Les taux sériques de C4 seront aussi normaux6,7,8. Ce phénomène se manifeste plus souvent chez les femmes et peut être associé à la prise d’œstrogènes6. Ce sous-type d’AOH peut aussi répondre aux traitements décrits plus loin, mais il est beaucoup moins prévalent que les deux autres sous-types. Les premières crises surviennent habituellement après l’enfance8. > Québec Pharmacie

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Tel que mentionné plus haut, un épisode d’AOH se présente généralement de > manière graduelle et peut être précédé d’un prodrome (érythème, picotements, fatigue, asthénie)8. L’enflure se présente ensuite au niveau périphérique et au niveau intraabdominal. Il s’ensuit une distension abdominale et des nausées pouvant progresser vers une douleur abdominale sévère, des diarrhées et des vomissements8. L’atteinte orale se présente habituellement de façon progressive et peut causer une obstruction complète des voies respiratoires1,8. Dans certains cas, cette progression peut être rapide et entraîner une obstruction complète des voies respiratoires en moins de 20 minutes11. Dans d’autres cas, les symptômes peuvent être autorésolutifs8. Au delà des symptômes usuels, un œdème des organes génitaux, des muscles, des jointures ou de la vessie peut être présent, mais plus rarement6. Les crises impliquant le visage seraient plus prévalentes dans l’AOH avec C1-INH normale et chez les patients ayant une déficience en C1-INH dite acquise8. Le moment de survenue d’un épisode d’AOH ne peut être prédit, mais il existe quelques facteurs précipitants. Ceux-ci varient beaucoup entre les individus atteints d’AOH6. Ces facteurs incluent un stress physique ou psychologique, un examen ou une intervention médicale, la fatigue, la prise d’œstrogènes et la prise d’IECA6,7,8. Il existe aussi un type de déficience en C1-INH, dite « acquise »6,13. Elle survient à la suite de la production d’autoanticorps dirigés contre le C1-INH6,13. Ce II DIFFÉRENCES ENTRE L’ANGIŒDÈME MÉDIÉ phénomène est généralement associé à PAR L’HISTAMINE ET L’ANGIŒDÈME MÉDIÉ 1,8 une pathologie sous-jacente, telle qu’une PAR LA BRADYKININE maladie lymphoproliférative ou autoAO médié par AO médié par la bradykinine immune13. Les patients atteints auront l’histamine souvent leur première crise d’AO après l’âge de 40 ans6. Enfin, il existe aussi des Apparition Rapide (minutes) Lente (heures) types d’AO idiopathiques qui sont médiés Durée 12 à 24 heures 48 heures et jusqu’à 5 jours par la bradykinine6. Ceux-ci sont dans certains cas extrêmement rares et demeurent un diagnostic d’exclusion6. Présence d’urticaire

Oui

Non

Présence de bronchospasme

Possible

Rare

Douleur abdominale

Possible

Efficacité d’un traitement composé d’antihistaminiques, d’épinéphrine et de corticostéroïdes

Oui

Approche non pharmacologique

L’approche non pharmacologique occupe une très petite place dans la prise en Non charge de l’AOH, surtout en phase aiguë. Lors d’une première crise, le patient doit être immédiatement dirigé vers l’urgence la plus proche où une évaluation des voies respiratoires sera faite dans les plus brefs délais. Pour le patient qui a déjà un diagnostic d’AOH, il s’agira d’identifier les facteurs précipitants et de les éviter autant que possible. Si l’évitement d’un facteur précipitant n’est pas possible, une prophylaxie pourra lui être administrée. Ce sujet sera discuté plus loin dans l’article. Fréquente surtout en AOH

Approche pharmacologique Prise en charge d’une crise aiguë

Tel que discuté précédemment, les corticostéroïdes, l’épinéphrine et les antihistaminiques sont inefficaces pour traiter une crise d’AO médiée par la bradykinine. L’évaluation des voies respiratoires est la priorité chez un patient qui se présente avec un AO, peu importe la cause6. En effet, une mauvaise prise en charge peut entraîner une hypoxie sévère. Si un compromis des voies respiratoires semble imminent, le patient sera intubé précocement pour éviter d’avoir recours à une trachéotomie ou à une cricothyroïdotomie6. L’implication de la base de la langue et du larynx ou un stridor dans les quatre heures suivant l’apparition des symptômes sont généralement considérés comme des indications d’intubation précoce ou de trachéotomie6.

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Selon les lignes directrices canadiennes sur l’AOH, la gestion de cette maladie au Canada n’est ni uniforme ni optimale, notamment en raison de l’inaccessibilité de certains traitements14. Néanmoins, une meilleure compréhension du mécanisme de la pathologie a permis de diversifier les avenues thérapeutiques ces dernières années. Les objectifs de traitement sont de réduire la durée et la gravité des symptômes ainsi que de minimiser la mortalité et la morbidité associées à une crise aiguë14. Les options pharmacologiques qui peuvent être envisagées pour le traitement d’une crise d’AOH sont donc les suivantes : dérivés plasmatiques de la C1-INH, dérivés recombinants de la C1-INH, antagonistes du récepteur B2 et inhibiteurs de la kallicréine. Les dérivés plasmatiques ou recombinants de la C1-INH remplacent l’enzyme inefficace ou inexistante14. Ceux-ci sont considérés comme des produits sanguins14. Ils agissent en inhibant la kallicréine plasmatique et le facteur XIIa. Parmi ces produits, le BerinertMD, le HaegardaMD et le CinryzeMD sont les seuls à être commercialisés au Canada. Le BerinertMD est le premier agent de cette classe à avoir été mis au point. La dose recommandée est de 20 unités/kg intraveineuses lors d’une crise aiguë6,8,14. Les effets indésirables majeurs s’avèrent être l’anaphylaxie et un risque théorique de transmission d’infections8. L’étude initiale évaluant le BerinertMD 20 UI/kg a montré un délai d’action significativement inférieur au placébo (30 minutes vs 90 minutes; p = 0,0025)15. Cet écart était encore plus important lorsqu’on considérait uniquement les crises sévères (0,5 heure vs 13,5 heures)15. À noter cependant que la différence de temps jusqu’à la résolution complète des symptômes n’était pas statistiquement significative entre le BerinertMD et le placébo15. Le CinryzeMD est un autre dérivé plasmatique nanofiltré de la C1-INH. À la dose de 1000 unités/kg, l’amélioration sans équivoque des symptômes d’AOH était significativement plus rapide que le placébo16. À la lumière de ces données, des organismes tels que l’INESSS et Santé Canada recommandent d’utiliser le BerinertMD et le CinryzeMD pour les crises d’AOH d’intensité modérée à sévère. Cependant, le CinryzeMD est autorisé par Santé Canada, mais il n’est pas distribué. L’icatibant (FirazyrMD) est un antagoniste compétitif du récepteur B2 de la bradykinine. Ce peptide synthétique possède une affinité similaire à celle du médiateur endogène. Il est disponible sous la forme d’une seringue préremplie à usage unique de 30 mg (concentration de 10 mg/mL) pour injection sous-cutanée (SC)17. Chez l’adulte, la posologie est de 30 mg SC toutes les six heures, à répéter si la réponse à la première dose est jugée inadéquate ou si les symptômes reviennent8,14,17. Il n’est pas recommandé d’utiliser le médicament si le patient a seulement les symptômes précurseurs d’une crise17. Le délai pour obtenir un soulagement de 50 % est de deux heures, alors que la durée d’action du produit est de six heures17. La seule indication officielle au Canada est la crise d’AOH aiguë, avec un déficit quantitatif ou fonctionnel en C1-INH17. La dose maximale sur une période de 24 heures est de 90 mg (trois doses), alors que la dose maximale mensuelle est de 240 mg (huit doses)17. L’effet indésirable le plus souvent rapporté est la réaction au site de l’injection17. Cet effet indésirable se produit chez la quasi-totalité des patients (97 %), mais il est habituellement léger à modéré et se résout dans les quatre heures suivant l’injection dans 62 % des cas. Par ailleurs, moins fréquemment, l’icatibant peut causer de la fièvre et entraîner une élévation des enzymes hépatiques. Aucun ajustement en cas d’insuffisance rénale ou hépatique n’est requis17. Il n’y a pas d’interaction médicamenteuse entre l’icatibant et d’autres médicaments ou produits naturels17. Certaines données sont disponibles pour l’utilisation de l’icatibant dans les populations spéciales, notamment les enfants de plus de deux ans et les adolescents. L’icatibant a été récemment approuvé pour les enfants de deux ans et plus, et pesant plus de 12 kg17. La dose est alors ajustée en fonction du poids14,17. Par ailleurs, aucune étude n’a évalué la sécurité et l’innocuité de l’icatibant chez les femmes enceintes ou qui allaitent17. Des études animales ont cependant démontré que l’icatibant pouvait être excrété dans le lait maternel (rats) et pouvait avoir des effets tocolytiques à des doses suprathérapeutiques en fin de grossesse17. Pour cette raison, les risques et les bénéfices devraient être discutés avec soin avant son administration chez la femme enceinte ou qui allaite. Pour ce qui est de la population gériatrique, certaines études auraient démontré > Québec Pharmacie

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III TABLEAU DES PRINCIPALES ÉTUDES AU SUJET DE L’ICATIBANT14,17,18,19,20 Étude

Population

Interventions

Résultats

FAST-1 (nejmoa0906393) For Angioedema Subcutaneous Treatment 1 trial Étude à double insu, contrôlée par placébo avec répartition aléatoire

56 adultes atteints d’AOH de type 1 ou 2 ayant eu des crises cutanées ou abdominales modérées à graves

Intervention : Icatibant 30 mg SC x 1 dose

Issue primaire Temps médian pour la diminution cliniquement significative des symptômes : 2,5 h versus 4,6 h (p = 0,14)

Comparateur : Injection SC placébo x 1 dose

Effets indésirables Aucun effet indésirable sérieux rapporté. La majorité des patients dans le groupe icatibant ont eu une réaction au site d’injection (96 % versus 28 %)

Phase III à double insu multicentrique

FAST-2 (nejmoa0906393) For Angioedema Subcutaneous Treatment 2 trial Étude à double insu, contrôlée par agent actif, avec répartition aléatoire

74 adultes atteints d’AOH de type 1 ou 2 ayant eu des crises cutanées ou abdominales modérées à graves

Intervention : Icatibant 30 mg SC x 1 dose Comparateur : Acide tranexamique 3 g per os par jour x 2 jours plus un placébo correspondant à l’autre traitement

93 adultes atteints d’AOH de type 1 ou 2 ayant eu des crises cutanées ou abdominales modérées à graves ou des crises laryngées légères à modérément graves

Intervention : Icatibant 30 mg SC x 1 dose Comparateur : Injection SC placébo x 1 dose

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Issues secondaires Temps médian pour la résolution presque complète des symptômes : 10 h versus 51 h (p < 0,001) Temps pour la première amélioration des symptômes selon l’investigateur : 1,5 h versus 6,9 h (p < 0,001)

Issue primaire Attaques cutanées et abdominales : Temps médian pour la réduction de 50 % de la gravité des symptômes réduit de 2 h versus 19,8 (p < 0,001) Atteintes laryngées : Temps médian pour la réduction de 50 % de la gravité des symptômes 2,5 h avec icatibant versus 3,2 h Effets indésirables Tels que décrits dans FAST-1 et 2 Les patients qui présentaient des crises d’AOH laryngées graves n’ont pas fait l’objet de la répartition aléatoire et ont reçu FirazyrMD à 30mg par voie sous-cutanée en mode ouvert.

Phase III Multicentrique

Treatment Effect and Safety of Icatibant in Pediatric Patients with Hereditary Angioedema Étude de phase III Ouverte Sans comparateur Multicentrique

Issue primaire Temps médian pour la diminution cliniquement significative des symptômes : 2,0 h versus 12 h (p < 0,001)

Effets indésirables Similaires à ceux décrits dans FAST-1

Phase III Multicentrique FAST-3 For Angioedema Subcutaneous Treatment 3 trial Étude contrôlée par placébo avec répartition aléatoire et groupes parallèles randomisée

Issues secondaires Temps médian pour la résolution presque complète des symptômes : 8,5 h versus 19,4 h (p = 0,08). Temps pour la première amélioration des symptômes selon l’investigateur : 1,0 h versus 5,7 h (p < 0,001)

32 enfants de 2 à 18 ans atteints d’AOH de type 1 ou 2 ayant des crises d’AOH de toutes localisations ou qui n’ont pas eu de crise (n = 10)

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Intervention : Icatibant 0,4 mg/kg jusqu’à 30 mg SC Comparateur : NA

Issue primaire Chez les sujets ayant eu une crise (n = 22), temps médian au début de la réduction des symptômes de 1 h, sans différence entre les enfants et les adolescents Effets indésirables 28,1 % ont eu un effet indésirable léger ou modéré, dont plus souvent des effets gastro-intestinaux (9,4 %). Une majorité des sujets ont eu une réaction au site d’injection (90,6 %)

une exposition plus importante à l’icatibant lorsque celui-ci est administré chez des patients de 65 ans et plus. La seringue préremplie doit être conservée entre 2 °C et 25 °C, et ne doit pas être congelée17. Les données concernant l’icatibant sont résumées dans le Tableau III 17,18,19,20 de la page 38. Globalement, ce produit accélère la résolution des symptômes par rapport aux comparateurs (placébo, acide tranexamique) et est bien toléré18,19. Il permet aussi aux patients qui font des crises récurrentes d’AOH d’avoir CONSEILS AUX PATIENTS SUR LE FIRAZYRMD17 un traitement sous-cutané en leur possession. Cela permet l’administration n Le FirazyrMD vous est prescrit pour traiter une crise aiguë d’AOH. Lors d’une telle manifestation, précoce d’un traitement dès l’apparition il y a production exagérée de bradykinine dans votre corps. Le FirazyrMD bloque l’activité de la des symptômes, ce qui, selon certaines bradykinine, ce qui empêche l’aggravation des symptômes associés aux crises d’AOH. études observationnelles, réduirait la n Utilisez seulement ce médicament lors d’une crise d’AOH (enflure des lèvres, de la langue, durée totale des symptômes14. Pour plus du visage ou du cou). de détails, voir l’encadré Conseils n Lors d’une atteinte des voies respiratoires, consultez les urgences immédiatement après aux patients . l’injection. L’écallantide, en tant qu’inhibiteur de n N’utilisez pas ce médicament si vous n’avez que des symptômes précurseurs d’une crise, la kallicréine, empêche la conversion du comme des engourdissements ou des rougeurs. KHPM en bradykinine14. Ce produit n’est n La dose usuelle est de 30 mg en une seule dose. Il s’agit d’une injection sous-cutanée. pas commercialisé au Canada mais peut Vous ou un proche aidant devriez avoir suivi une formation sur la méthode d’injection être obtenu par l’intermédiaire du avant d’utiliser ce médicament. Programme d’accès spécial (PAS) de Santé n Lors de l’injection, assurez-vous que le liquide dans la seringue est incolore et qu’il n’y a pas de Canada. Son utilisation est approuvée particules. Assemblez la seringue selon les étapes mentionnées dans la monographie du produit. pour les patients de 12 ans et plus avec L’injection se fait par voie sous-cutanée au niveau de l’abdomen selon les étapes énumérées dans un épisode aigu d’AOH et un déficit la monographie. Assurez-vous de jeter la seringue utilisée dans un bac pour objets tranchants. quantitatif ou fonctionnel en C1-INH. n Vos symptômes devraient avoir diminué de moitié 2 heures après la dose. Les effets indésirables possibles sont n Des doses subséquentes peuvent être administrées à des intervalles de 6 heures si les une prolongation du PTT, un risque symptômes persistent ou reviennent. d’anaphylaxie et la formation d’anticorps n La dose maximale recommandée par 24 heures chez l’adulte est de 3 injections. Dans le cas contre le médicament14.8 Plusieurs des enfants et des adolescents, en l’absence d’amélioration des symptômes ou si récurrence réactions d’hypersensibilité ont des symptômes, veuillez obtenir immédiatement de l’aide médicale. effectivement été rapportées avec n La dose maximale recommandée par mois chez l’adulte est de 8 injections. l’utilisation de ce produit, surtout lorsqu’il n Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont les suivants : réaction au site de est administré par voie intraveineuse. l’injection (rougeur, chaleur, enflure, sensation de brûlure, douleur), étourdissements, maux de Pour cette raison, les autorités de santé tête et nausées. Ces effets indésirables sont habituellement de courte durée (moins de 4 heures). américaines recommandent qu’il soit n Avertissez tous vos professionnels de la santé que vous prenez ce médicament, surtout si uniquement administré par un l’on vous prescrit un médicament pour de l’hypertension ou des problèmes cardiaques. professionnel de la santé apte à gérer une n Conservez ce médicament à une température entre 2 et 25 degrés Celsius. Ne pas congeler. telle réaction d’hypersensibilité8,14. La dose n Le FirazyrMD n’a pas été étudié chez la femme pendant la grossesse et l’allaitement. Les recommandée est de 30 mg administrés risques associés à l’utilisation de ce produit durant la grossesse et le passage du médicament de façon sous-cutanée ou intraveineuse8. dans le lait maternel sont donc inconnus. Ce produit ne devrait être utilisé que si les L’étude initiale sur ce médicament a été bénéfices attendus surpassent les risques potentiels. publiée en 2007. Le comparateur était le n Le FirazyrMD n’a pas été étudié chez les enfants de moins de 2 ans ou ayant un poids de placébo. Au total, 72,5 % des patients moins de 12 kg. Ce médicament est indiqué à partir de l’âge de 2 ans. ayant reçu l’écallantide ont noté une n Un ajustement de dose est nécessaire pour les enfants et les adolescents de 65 kg et moins. amélioration significative de leurs Pour ce faire, vous aurez besoin d’une seringue graduée de 3 mL et d’un connecteur, en plus symptômes à quatre heures, du matériel fourni avec le FirazyrMD. Le volume correspondant à la dose recommandée doit comparativement à seulement 25 % de être transféré dans la seringue graduée avec le connecteur. Le volume final varie entre 1 et ceux ayant reçu le placébo (p = 0,017). 2,5 mL selon le poids de l’enfant. Veuillez vous référer aux étapes énumérées dans la Le temps médian d’amélioration monographie pour de plus amples détails. cliniquement significative était aussi plus court chez les patients recevant l’écallantide21. L’administration de plasma frais congelé (PFC) peut être envisagée si aucune autre option de traitement n’est offerte14. Il s’agit d’un produit sanguin qui contient du C1-INH ainsi que d’autres protéines plasmatiques14. Les androgènes et l’acide tranexamique > Québec Pharmacie

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> sont des agents historiquement utilisés pour le traitement et la prévention des crises aiguës d’AOH. Les androgènes comme le danazol inactiveraient la bradykinine et augmenteraient la production de C1-INH8. Les effets indésirables, tant sur le plan cardiaque qu’hépatique, viennent cependant ternir le ratio risques/bénéfices de cette molécule7. L’acide tranexamique a été utilisé avec succès chez certains patients atteints d’AOH avec C1-INH normale. En effet, il pourrait réduire la sensibilité de la plasmine au clivage8. Les lignes directrices canadiennes ne recommandent pas l’utilisation d’acide tranexamique ou d’androgènes dans le traitement aigu de l’AOH14. Prophylaxie

La prophylaxie à court terme (PCT) est aussi un concept important dans l’approche thérapeutique de l’AOH. Celle-ci devrait être envisagée lorsqu’un patient est exposé à un facteur précipitant d’une crise d’AOH, comme une chirurgie dentaire ou une chirurgie impliquant les voies respiratoires supérieures7,8,14. Une crise d’AOH peut survenir dans les 48 heures suivant une telle intervention7. L’icatibant et l’écallantide ne sont pas recommandés pour une PCT en raison de leur courte demi-vie8. Bien qu’une dose et une posologie permettent d’utiliser les androgènes en PCT (danazol 400 à 600 mg par jour à débuter cinq à sept jours avant l’intervention et à poursuivre jusqu’à deux à trois jours après celle-ci), ces molécules devraient être évitées en raison de leur profil d’effets indésirables (irritabilité, toxicité cardiaque, altération du bilan lipidique, élévation des enzymes hépatiques, troubles menstruels, sécheresse vaginale, inhibition de la croissance chez la population pédiatrique)8,14. Le profil d’effets indésirables de l’acide tranexamique est plus intéressant que celui des androgènes. La dose proposée par les lignes directrices canadiennes est de 25 mg/kg trois fois par jour pour un maximum de 3 à 6 g par jour à débuter cinq jours avant et à poursuivre jusqu’à cinq jours après le facteur précipitant14. Cependant, l’efficacité de l’acide tranexamique reste à être démontrée7. Une des seules options demeure donc les dérivés plasmatiques de la C1-INH à administrer 2 heures avant la chirurgie ou l’événement prédisposant. La dose de BerinertMD en prophylaxie est de 1000 unités14. En l’absence de ce produit, le PFC peut s’avérer être une solution alternative. Enfin, il existe très peu de documentation au sujet de la PCT des crises d’AOH avec C1-INH normale. La prophylaxie à long terme (PLT) est aussi une piste qui peut être considérée lorsque le traitement sur demande est insuffisant pour améliorer la qualité de vie des patients ou lorsque le nombre de crises par année devient trop important8. Le caractère imprévisible des symptômes des crises subséquentes rend ce concept pertinent22. La PCT, bien qu’efficace chez une proportion significative de patients, ne permet pas de maîtriser toutes les crises aiguës. La PLT pourrait ainsi permettre de réduire la fréquence et la gravité des crises d’AOH. Les dérivés plasmatiques de la C1-INH ou un agent novateur comme le lanadélumab (TakhzyroMD) sont des options envisageables8. Des rapports de cas américains évoquent l’utilisation de CinryzeMD en infusion intraveineuse à domicile ou par voie sous-cutanée pour la PLT de l’AOH. La dose est de 1000 unités tous les trois à quatre jours22. Le CinryzeMD n’est cependant pas distribué au Canada pour le moment et aucune étude ne soutient actuellement l’utilisation du BerinertMD dans ce contexte. Le lanadélumab a l’avantage d’être administré uniquement par voie sous-cutanée, ce qui limiterait grandement le fardeau de la prophylaxie. Le lanadélumab est un anticorps monoclonal humanisé qui inhibe l’activité protéolytique de la kallicréine en se liant à celle-ci8,23. Cela empêche conséquemment la bradykinine d’être produite. Une étude de phase III a comparé plusieurs posologies de ce médicament contre placébo. Cette étude (n = 125) a permis de démontrer que le nombre mensuel de crises était diminué dans les trois bras de l’étude comparativement au placébo (0,48; 0,53; 0,26; 1,97)23. La durée moyenne des crises n’était cependant pas différente entre les groupes23. En ce qui concerne l’innocuité, la douleur au site d’injection (42,9 % des patients vs placébo 29,3 %), les céphalées (20,2 % des patients vs placébo 19,5 %) et les infections des voies respiratoires supérieures (23,8 % des patients vs placébo 26,8 %) étaient les effets indésirables les plus souvent rapportés23. Par ailleurs, 10 patients recevant le lanadélumab ont produit des anticorps anti-médicament, comparativement à 2 dans le groupe témoin23. En l’absence de comparateur efficace et de données d’innocuité à long terme,

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le sociétés savantes canadiennes ne recommandent pas, pour le moment, l’usage à grande échelle du lanadélumab pour la PLT des crises d’AOH de type 1 ou 224. L’acide tranexamique et les androgènes peuvent aussi être utilisés pour la PLT de l’AOH22. Les androgènes demeurent plus efficaces que l’acide tranexamique. Ils devraient cependant être évités dans la population pédiatrique en raison du risque de retard de croissance qu’ils entraînent22. S’ils sont utilisés, les androgènes devraient être prescrits à des doses réduites avec un suivi rapproché des effets indésirables. Angiœdème médicamenteux médié par la bradykinine Angiœdème aux IECA

Le premier IECA, le captopril, a été commercialisé dans les années 1980 pour le traitement de l’hypertension9. Depuis, les IECA ont gagné une place importante dans le traitement de diverses maladies cardiovasculaires. Les bénéfices et la bonne tolérabilité

SYSTÈME RÉNINE-ANGIOTENSINE-ALDOSTÉRONE, SYSTÈME KALLICRÉINE-KININE ET MÉCANISMES DES TRAITEMENTS DE L’AOA-IECA Angiotensinogène

Kininogène

Rénine

Kallicréine

Angiotensine I

Ecallantide C1-INH

ECA

Angiotensine II

Vasodilatation  perméabilité vasculaire Angiœdème

Bradykinine

Icatibant

IECA

Métabolites de la bradykinine

ARA Vasoconstruction  résistance vasculaire Production d’aldostérone

L’icatibant est un antagoniste compétitif du récepteur B2 de la bradykinine. L’écallantide, inhibiteur de la kallicréine, bloque la formation de la bradykinine. Le C1-INH bloque la formation de la bradykinine en inhibant la kallicréine.

Figure tirée de Scalese MJ, Reinaker TS. Pharmacologic management of angioedema induced by angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am J Health Syst Pharm. 2016 Jun 15; 73(12): 873-9.

de cette classe pharmacologique ont été démontrés dans maintes études cliniques. Les effets indésirables les plus courants des IECA sont l’hypotension, l’hyperkaliémie et la toux. Les IECA sont aussi une cause connue d’AO acquis1,10. L’incidence de cet effet indésirable se situerait entre 0,3 % et 0,68 %. Compte tenu du grand nombre d’individus utilisant cette classe pharmacologique, les IECA seraient à l’origine du tiers des cas d’AO traités à l’urgence9. Des décès, secondaires à une atteinte des voies respiratoires, ont été rapportés dans certains de ces cas25. Ce type d’AO est considéré comme non allergique vu sa physiopathologie et l’absence de symptômes allergiques concomitants9. Les IECA agissent en bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). De manière physiologique, le SRAA est activé lors d’une baisse de la tension artérielle ou en présence d’une diminution des concentrations de sodium filtré par les glomérules des reins9. Une enzyme, la rénine, est alors sécrétée9. Celle-ci entraîne la conversion de l’angiotensinogène en angiotensine-I, un peptide inactif 9. L’ECA catalyse la conversion d’angiotensine-I en angiotensine-II, un peptide actif 9. Les effets physiologiques de > Québec Pharmacie

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> l’angiotensine-II incluent une augmentation de la résistance vasculaire, la stimulation de la soif et une augmentation de la production endogène d’aldostérone, de vasopressine ainsi que de norépinéphrine9. Dans le SKK, l’ECA est le principal médiateur de la dégradation de la bradykinine9. Celle-ci a normalement une courte demi-vie, soit environ 17 secondes26. Quoique le mécanisme exact demeure incertain, l’accumulation de bradykinine causée par l’inhibition de l’ECA est considérée comme la cause de l’angiœdème associé aux IECA (AOA-IECA)26. Les interactions entre le SRAA, le SKK, les IECA et les molécules utilisées en AOA-IECA sont présentées dans la Figure IV (voir à la page 41). Par ailleurs, la toux secondaire aux IECA serait également causée par ce même mécanisme9. Typiquement, l’AOA-IECA se manifeste par une enflure lente et graduelle du visage, du cou et des voies respiratoires supérieures9,26. L’abdomen et les extrémités sont moins souvent affectés26. L’atteinte de la muqueuse gastro-intestinale peut causer de la douleur abdominale, des diarrhées, de la nausée, des vomissements et de l’ascite9,26. L’AOA-IECA se développe lentement, durant plusieurs heures, et dure habituellement 48 heures, mais peut perdurer jusqu’à cinq jours9,26,31. L’AOA-IECA se manifeste aussi sans urticaire et sans prurit vu sa nature non allergique. Bien que la majorité des cas d’AOA-IECA soient légers, environ 10 % causent une obstruction des voies respiratoires supérieures pouvant entraîner le décès9,25. Le moment d’apparition d’un AOAIECA est variable9. Il peut survenir dès la V FACTEURS DE RISQUE D’ANGIŒDÈME première journée du traitement9. Près de AVEC LES IECA9,10,26 50 % des cas surviennent durant la première semaine d’utilisation9. À Sexe féminin l’opposé, certains cas ont été rapportés Âge supérieur ou égal à 65 ans après 10 ans d’utilisation9. En moyenne, il s’écoule 10,2 mois entre l’instauration de Individus de race noire l’IECA et l’AOA-IECA9. Des récurrences Tabagisme actif d’AOA-IECA peuvent se produire jusqu’à six mois après l’arrêt du médicament en Antécédent d’insuffisance cardiaque cause9. En effet, 46 % des patients suivis Antécédent de rash médicamenteux dans une étude rétrospective ont subi au moins une récurrence d’AO dans les Antécédent de toux induite par les IECA six mois à la suite de l’arrêt de l’IECA. Antécédent d’AO Pour 88 % d’entre eux, la récurrence s’est produite dans le mois suivant la cessation Prise concomitante de certains médicaments (AAS, AINS, statines, inhibiteurs de la DPP-4, du médicament en cause27. opiacés, inhibiteurs mTOR) Des facteurs de risque d’AOA-IECA Atopie ont été identifiés. Ils sont décrits dans le Tableau V . Lorsqu’une telle réaction survient, l’utilisation subséquente d’un IECA, quel qu’il soit, est contre-indiquée9. L’utilisation d’un IECA est par ailleurs contre-indiquée chez les patients atteints d’AOH9. Il n’existe pas de test de laboratoire pour poser le diagnostic d’AOA-IECA. Celui-ci repose sur la clinique et la résolution de l’AO à la suite de l’arrêt de l’IECA9. Si la présence d’un autre type d’AO est suspectée, une évaluation spécialisée et des tests spécifiques peuvent être réalisés. Autres causes médicamenteuses d’AO médié par la bradykinine Inhibiteurs du DPP-4

Les inhibiteurs du DPP-4 sont des agents antidiabétiques efficaces et bien tolérés dont l’utilisation est en progression chez les patients atteints de diabète de type 2. Les inhibiteurs du DPP-4 offerts au Canada sont la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine et l’alogliptine. À la suite de leur commercialisation, les inhibiteurs du DPP-4 ont été associés à des cas d’AO4. Selon les hypothèses actuelles, il s’agirait d’un effet de classe28. Des cas ont été rapportés lorsqu’utilisés seuls ou en association avec un IECA4. En plus de son activité sur la dégradation des incrétines, l’enzyme DPP-4 est une voie secondaire de

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dégradation de la bradykinine et de la substance P. En présence d’un IECA, l’importance de la DPP-4 pour la dégradation de ces peptides est augmentée. Un effet synergique ou additif est donc possible lors de l’utilisation concomitante d’un IECA et d’un inhibiteur du DPP-43,4,28. L’utilisation concomitante de ces deux classes pharmacologiques devrait faire l’objet d’une certaine attention, tout comme l’utilisation d’un inhibiteur du DPP-4 chez un patient ayant une prédisposition connue à l’AO28. Cependant, aucune de ces deux situations cliniques ne fait l’objet d’une contre-indication absolue. Agents fibrinolytiques

L’AO associé à l’infusion d’agents fibrinolytiques comme l’alteplace (r-TPA) est un effet indésirable qui semble être associé à la production de bradykinine3,29,30. En effet, les agents fibrinolytiques provoquent une augmentation de la production de plasmine, enzyme qui permet aussi le clivage du KHPM en bradykinine29. Dans la plupart des cas, l’AO survient dans l’heure suivant l’administration de l’agent fibrinolytique29. La prévalence de cet effet indésirable se situe entre 1 % et 8 %30. La plupart des cas sont autorésolutifs, mais des cas d’intubation sont rapportés dans la littérature médicale29. La prise chronique d’IECA s’avère être le facteur de risque le plus important associé à cet effet indésirable29. Inhibiteurs de la néprisyline

La néprisyline est une peptidase qui dégrade principalement les peptides natriurétiques41. Elle joue également un rôle dans la dégradation d’autres peptides, dont la bradykinine41. L’omapatrilat est une molécule qui inhibe plusieurs peptidases, dont l’ACE et la néprisyline. Elle a été étudiée dans le traitement de l’hypertension et de l’insuffisance cardiaque42. Le développement clinique de l’omapatrilat a été interrompu en raison d’un risque excessif d’angiœdème42. Plus spécifiquement, le risque était 3,2 fois plus élevé par rapport à l’énalapril dans l’étude OCTAVE chez des patients hypertendus42. Le sacubitril-valsartan est quant à lui un inhibiteur plus sélectif de la néprilysine, combiné à un ARA42. Dans l’étude PARADIGM-HF, on a observé une augmentation non statistiquement significative du taux d’AO de 0,24 % avec l’énalapril comparativement à 0,45 % avec l’association sacubitril-valsartan42. Pour ces raisons, l’utilisation du sacubitril-valsartan est contre-indiquée lorsqu’il y a des antécédents d’AOH, d’AO idiopathique, d’AOA-IECA et d’AO à la suite de la prise d’un ARA43. Enfin, il faut éviter d’utiliser de façon concomitante l’EntrestoMD et un IECA, et le fabricant recommande de les espacer d’au moins 36 heures43. Par exemple, il faut attendre 36 heures après l’arrêt d’un IECA avant d’entreprendre un traitement par le sacubitril-valsartan. Approche non pharmacologique

La prise en charge principale de l’AO induit par un médicament se résume par l’arrêt de celui-ci et par des mesures de soutien. Dans la plupart des cas d’AOA-IECA, l’arrêt de l’IECA permet la résolution de l’AO en moins de 48 heures9,26. Si l’IECA est poursuivi après un tel épisode, le risque de faire d’autres épisodes d’AO est augmenté. La gravité des épisodes subséquents peut aussi augmenter9. La plupart des cas d’AOA-IECA sont non sévères et se présentent sans atteinte des voies respiratoires9. Cependant, comme pour les autres types d’AO, la surveillance des voies respiratoires est primordiale dans la prise en charge. Un support ventilatoire devrait être mis en place si nécessaire9,26. Tel que mentionné plus tôt, une récurrence d’AO peut se produire malgré l’arrêt de l’IECA. Les patients devraient ainsi être avisés de la possibilité d’une récidive. Dans une telle situation, ces patients devraient recevoir une consultation médicale immédiate. Approche pharmacologique

L’utilisation de corticostéroïdes, d’antihistaminiques et d’épinéphrine est inefficace pour traiter cette pathologie, comme pour le traitement de l’AOH, puisque ces agents agissent sur la cascade inflammatoire de l’histamine9. Cependant, ils sont administrés de façon routinière pour le traitement de l’AO et pourraient aider à mettre en évidence une cause allergique si la réponse est favorable26. > Québec Pharmacie

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n n

Certains traitements utilisés pour maîtriser les crises d’AOH ont fait l’objet de > rapports de cas et d’études cliniques dans des cas d’AOA-IECA sévères et résistant aux traitements de soutien26. Il s’agit plus spécifiquement du PFC, des dérivés plasmatiques du C1-INH, de l’icatibant et de l’écallantide. Les données disponibles sur ces traitements sont souvent contradictoires et parfois uniquement basées sur des rapports de cas10,31. L’utilisation d’icatibant en AOA-IECA a initialement été soutenue par des rapports de cas et des séries de cas qui démontraient des effets positifs dans le traitement aigu de cette pathologie10. Ce médicament pourrait contrecarrer les effets de l’accumulation hypothétisée de la bradykinine en AOA-IECA9. Dans la plupart de ces cas, l’utilisation d’icatibant était associée à une réduction plus rapide des symptômes lorsque comparée à l’utilisation de corticostéroïdes et d’antihistaminiques chez un groupe témoin historique9,10. En 2015, une étude clinique randomisée de phase 2 menée auprès de 27 patients a obtenu des résultats positifs en AOA-IECA. Elle a montré une diminution statistiquement significative du temps médian pour la résolution complète de l’œdème avec l’icatibant par rapport au traitement par un antihistaminique et un corticostéroïde (8,0 h vs 27,1 h, p = 0,002)25. Cependant, deux études cliniques randomisées subséquentes de plus grande envergure ont obtenu des résultats opposés. En premier lieu, une étude de phase III qui comptait 121 patients a évalué le temps nécessaire pour remplir SUIVI ET SURVEILLANCE DE LA THÉRAPIE9,10 les critères permettant d’obtenir le congé de l’hôpital, par rapport au placébo32. Le moment d’apparition de l’AOA-IECA est variable, allant de quelques heures L’icatibant n’a pas démontré de bénéfices après l’instauration du traitement à plusieurs années, voire 10 ans10. quant à cet objectif (temps médian de 4 L’AOA-IECA peut survenir jusqu’à 6 mois après l’arrêt de l’IECA. Une récurrence heures dans les deux groupes). De plus, de l’AOA-IECA peut aussi survenir dans ce délai. aucun bénéfice clair n’a été observé en ce L’AOA-IECA est une contre-indication formelle à la reprise de cette classe de médicament, qui concerne les issues secondaires, qui et cette manifestation devrait être clairement documentée au dossier pharmacologique incluaient le temps avant le début de du patient comme étant une allergie. l’amélioration des symptômes (2,0 h vs Dans la mesure du possible, le patient devrait être avisé de la gravité de cette manifestation. 1,6 h, p = 0,47). Par ailleurs, une étude de Le choix d’un autre agent antihypertenseur devrait être évalué selon les comorbidités du 33 patients n’a pas démontré patient. Dans un contexte où un antagoniste du SRAA est indiqué, un ARA peut être utilisé. d’amélioration en ce qui concerne le En effet, les ARA ne bloquent pas la dégradation de la bradykinine. temps de résolution des symptômes par L’utilisation d’un ARA chez des patients avec un antécédent d’AOA-IECA demeure rapport au placébo33. Enfin, une métacontroversée. Certains auteurs recommandent d’éviter la classe des ARA chez les patients analyse regroupant ces trois études a ayant eu un AO sévère. conclu que le temps de résolution Les IECA sont contre-indiqués chez les patients atteints d’AOH. complète des symptômes était réduit avec l’icatibant, mais de manière non statistiquement significative34. Par conséquent, l’utilisation de l’icatibant n’est pas soutenue par les données actuelles31. Au Canada, l’icatibant n’est pas approuvé par les agences réglementaires pour cette indication17. Il faut aussi noter que malgré une bonne tolérabilité, son coût est élevé. L’écallantide a été évalué pour l’AOA-IECA dans deux études cliniques randomisées contre placébo. La première étude, réalisée sur 50 sujets, a montré un bénéfice non statistiquement significatif pour l’issue primaire, soit l’admissibilité au congé 4 heures postdose (31 % vs 21 %)35. La deuxième étude, qui enrôlait 76 patients, n’a pas démontré de bénéfice sur la durée, avant le congé de l’hôpital36. Les données actuelles sont donc insuffisantes pour recommander ce produit pour l’AOA-IECA. Quelques rapports de cas semblent démontrer un effet prometteur à la suite de l’administration de dérivés plasmatiques du C1-INH chez des patients avec AOA-IECA n’ayant pas répondu aux traitements de soutien. Une étude clinique randomisée est en cours pour confirmer la place de ce traitement10,37. L’utilisation de PFC a également été évoquée dans des rapports de cas. Ce produit sanguin contient de la kinase II, qui agit comme l’ECA, ce qui aiderait à la dégradation de la bradykinine accumulée9,26. Les doses utilisées varient entre une et quatre unités. Malgré les bénéfices évoqués dans les rapports de cas, il n’y a pas de données d’études cliniques sur l’efficacité du PFC en AOA-IECA10. septembre – octobre 2020

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Par conséquent, les données disponibles actuellement ne soutiennent pas l’utilisation étendue de ces traitements en AOA-IECA31. Ceux-ci ne devraient être considérés que dans certaines situations exceptionnelles, comme en présence de symptômes sévères ou progressants, malgré l’arrêt de l’IECA et les traitements de soutien31. Le choix du traitement repose surtout sur la disponibilité, le coût et le rapport risques-bénéfices10. Si possible, un spécialiste en allergie ou en angiœdème devrait être consulté pour guider le choix de traitement. À la suite d’un AOA-IECA, l’IECA doit être cessé. Il est contre-indiqué à tout moment de reprendre un médicament de cette classe pharmacologique. En remplacement, un ARA peut potentiellement être utilisé. Théoriquement, les ARA ne bloquent pas la dégradation de la bradykinine, contrairement aux IECA. Cependant, des cas d’AO ont été rapportés à la suite du remplacement d’un IECA par un ARA après un épisode d’AOA-IECA9,10. Cela pourrait cependant s’expliquer par une récurrence de l’AOA-IECA due à un effet résiduel de l’IECA9,10. Certains auteurs recommandent d’éviter la classe des ARA chez les patients ayant eu un AO sévère9. Pour les autres patients, une évaluation des risques et des bénéfices du traitement par un ARA devrait être faite avant d’instaurer un ARA10. Une période d’arrêt de quatre à six semaines peut également être envisagée avant le début d’un ARA, si l’état clinique du patient le permet. Dans tous les cas, si un ARA est débuté, une surveillance de la récurrence d’AO doit être faite9. Mis à part l’arrêt de l’agent incriminant, il n’existe pas de recommandations formelles pour ce qui est du traitement de l’AO causé par les inhibiteurs du DPP-4, les inhibiteurs de la néprilysine et les agents fibrinolytiques. Conclusion

CAS CLINIQUE 2/2

L’AOH et l’AOA-IECA sont des pathologies rares qui nécessitent parfois L’absence de réponse aux traitements standards, c’est-à-dire les antihistaminiques, l’épinéphrine des traitements méconnus des et les corticostéroïdes, ainsi que la lente amélioration de l’état du patient sont en faveur d’un professionnels de la santé. Les avancées AO bradykinique par rapport à un AO histaminergique. À la suite de la révision du profil réalisées dans la compréhension de la pharmacologique de la patiente, le ramipril a été identifié comme la cause la plus probable d’AO, physiopathologie de l’AOH ont permis le et n’a donc pas été repris. Vu la gravité de la présentation, un ARA n’a pas été envisagé pour développement de nouveaux traitements cette patiente. Elle a été référée en allergologie pour confirmer la cause exacte de l’épisode. aigus et chroniques qui ont un impact important sur la qualité de vie des patients atteints. Davantage de traitements sont en développement à l’heure actuelle pour l’AOH8. Par ailleurs, le traitement de l’AO acquis non allergique induit par les médicaments repose sur l’arrêt du médicament en cause et l’utilisation des mesures de soutien. Les traitements ciblant la bradykinine restent empiriques et on devrait n’y avoir recours qu’exceptionnellement. Abréviations

AO : angiœdème AOA-IECA : angiœdème acquis causé par les IECA AOH : angiœdème héréditaire C1-INH : inhibiteur de la C1-estérase DPP-4 : Dipeptidyl peptidase 4 ECA : enzyme de conversion de l’angiotensine IECA : inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine KHPM : kininogène de haut poids moléculaire PCT : prophylaxie à court terme PFC : plasma frais congelé PLT : prophylaxie à long terme SKK : système kallicréine-kininogène SRAA : système rénine-angiotensine-aldostérone n

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Accréditation valide du 1er octobre 2020 au 31 octobre 2021

Répondez à ces questions en vous rendant sur ·ca 8.

Donne : 3 h 45 N° d’accréditation : 8136

Au sujet du cas patient présenté au début de l’article, quel énoncé parmi les suivants est faux ? n Un AO secondaire à l’IECA est peu probable puisque la patiente prend du ramipril depuis plus de deux ans. n Il est adéquat que cette patiente reçoive initialement des corticostéroïdes et de l’épinéphrine, puisqu’un AO allergique ne peut être exclu à ce moment. n La nécessité d’intuber un patient est une conséquence possible d’un AO non allergique. n L’âge, le sexe féminin et la prise concomitante d’AAS sont des facteurs de risque d’AOA-IECA dans le présent cas clinique. Au sujet de la physiopathologie de l’AO médié par la bradykinine, quel énoncé parmi les suivants est vrai ? n L’AO médié par la bradykinine entraîne fréquemment une atteinte des voies respiratoires ainsi qu’un bronchospasme. n Le KHPM nécessite d’être clivé par le C1-INH pour être transformé en bradykinine. n L’AO médié par la bradykinine, contrairement à celui qui est médié par l’histamine, peut se développer durant plusieurs heures et durer jusqu’à cinq jours. n La seule protéine responsable de la dégradation de la bradykinine est l’ECA, ce qui explique pourquoi les IECA sont contre-indiqués chez les patients atteints d’AOH. n L’activité intrinsèque du SKK est élevée chez les sujets sains.

10. Au sujet du traitement et de la prophylaxie de l’AOH, quels énoncés parmi

les suivants sont faux ? 1. Les corticostéroïdes, l’épinéphrine et les antihistaminiques sont inefficaces pour le traitement de l’AO médié par la bradykinine. 2. Les androgènes sont sécuritaires et efficaces tant pour le traitement que pour la prophylaxie de l’AOH. 3. Dans les études sur le lanadélumab pour la PLT de l’AOH, les comparateurs utilisés étaient les agents habituellement utilisés pour cette indication. 4. En l’absence d’autres options de traitement, le PFC peut être administré lors d’une crise aiguë parce qu’il contient le C1-INH. 5. Une dose d’icatibant devrait être administrée deux heures avant une chirurgie dentaire chez une patiente qui a déjà eu des crises d’AOH dans ce contexte. n Énoncés 1 et 2 n Énoncés 2 et 3 n Énoncés 2, 3 et 5 n Énoncés 3, 4 et 5 n Énoncés 1 et 5

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11.

Concernant l’AOA-IECA, quels énoncés parmi les suivants sont vrais ? 1. À la suite d’un AOA-IECA, un ARA peut être débuté en remplacement dans tous les cas. 2. L’utilisation d’un IECA est contre-indiquée chez les patients atteints d’AOH. 3. Le mécanisme de l’AOA-IECA implique une accumulation de bradykinine causée par l’inhibition de l’ECA. 4. À la suite de l’arrêt de l’IECA, les récidives d’AO sont très rares. 5. La plupart des cas d’AOA-IECA ne sont pas graves et se résolvent en moins de 48 heures. n Énoncés 1 et 2 n Énoncés 2 et 3 n Énoncés 2, 3 et 5 n Énoncés 3, 4 et 5 n Énoncés 1 et 5

Accréditation valide du 1er octobre 2020 au 31 octobre 2021 Donne : 3 h 45 N° d’accréditation : 8136

12. Laquelle des caractéristiques suivantes n’est pas associée à l’AO lié à la bradykinine ? n

Douleur abdominale Apparition rapide des symptômes d’urticaire n Absence de bronchospasme n Absence de réponse aux corticostéroïdes, aux antihistaminiques et à l’épinéphrine n

13. Concernant l’AOA-IECA, quel énoncé parmi les suivants est vrai ? n

L’utilisation de sacubitril-valsartan est sécuritaire en présence d’un antécédent d’AOA-IECA. Il est possible de remplacer l’IECA par un ARA lors d’un AO non sévère. n Un IECA différent peut être tenté. n L’AOA-IECA survient toujours en début de traitement. n

14. Lesquels parmi les médicaments suivants peuvent causer un AO bradykinique ? 1. Les inhibiteurs de la DPP-4 2. Les statines 3. Les IECA 4. Les AINS 5. L’amiodarone n Énoncés 1 et 2 n Énoncés 1 et 3 n Énoncés 2, 3 et 5 n Énoncés 3, 4 et 5 n Énoncés 1 et 5

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TRINTELLIX

Amélioration démontrée du fonctionnement global (SDS) sous Trintellix à 20 mg à 8 semaines par rapport aux valeurs initiales, vs sous placebo2†‡ : 



Amélioration jusqu’à 87% du fonctionnement global (-8,4 vs -4,5, p = 0,0005)1†‡ Amélioration jusqu’à 86% du fonctionnement au travail (-2,6 vs -1,4, p = 0,0059)1†‡ Amélioration jusqu’à 82% du fonctionnement dans la vie familiale (-3,1 vs -1,7, p < 0,0001)1†‡ Amélioration jusqu’à 82% du fonctionnement dans la vie sociale (-3,1 vs -1,7, p < 0,0001)1†‡

‡ La posologie de départ et la posologie recommandée de Trintellix sont de 10 mg 1 fois/jour chez les adultes de moins de 65 ans. Pour de plus amples renseignements sur la posologie et l’administration, consultez la monographie du produit.

Le CANMAT recommande la vortioxétine comme traitement de première intention dans ses lignes directrices de 2016 sur le TDM3*.

Quelle est l’indication de Trintellix?

TrintellixMD (vortioxétine) est indiqué pour le traitement du trouble dépressif majeur (TDM) chez les adultes4. Pr

Quelle a été l’efﬁcacité de Trintellix dans les essais cliniques?

Il a été démontré que Trintellix améliore les multiples symptômes du TDM2,4-6.

Amélioration en pourcentage du score MADRS total par rapport au score initial

SYMPTÔMES DÉPRESSIFS (score MADRS total)2,4 Amélioration des symptômes dépressifs à 8 semaines (paramètre principal)2,4†‡ 80 70

Trintellix à 20 mg Placebo

60 %

60 50 40

37 %

p < 0,0001

30 20 10 0

D’après la monographie de Trintellix.

Amélioration de 60 % démontrée sous Trintellix à 20 mg à 8 semaines par rapport aux valeurs initiales, vs 37 % sous placebo (-18,8 vs -11,7, p < 0,0001)2,4.

Amélioration en % du score HAM-A total par rapport au score initial

Trintellix a amélioré le fonctionnement au travail, dans la vie familiale et dans la vie sociale des patients atteints d’un TDM (paramètres secondaires)2†‡

SYMPTÔMES ANXIEUX (HAM-A) Amélioration des symptômes anxieux à 8 semaines, vs sous venlafaxine XR (paramètre secondaire)5§ 80 Trintellix à 10 mg

70 60

55 %

Venlafaxine XR à 150 mg

50 %

40 30 20 10 0

D’après Wang et al.

Effet semblable à celui de la venlafaxine XR démontré chez des patients asiatiques. Réduction moyenne sous Trintellix à 10 mg à 8 semaines par rapport aux valeurs initiales, vs sous venlafaxine XR à 150 mg (-11,4 vs -10,6; IC à 95 % : -2,09 à 0,45)5. SYMPTÔMES COGNITIFS (DSST)6 Amélioration des symptômes cognitifs à 8 semaines (paramètre principal)6‡¶ 5 Variation du score DSST par rapport au score initial

17,3 millions de patients à l’échelle mondiale1

4,6

Trintellix à 10-20 mg Placebo

4 3

2,85

p = 0,019

2 1 0

D’après Mahableshwarkar et al.

Amélioration de 61 % démontrée vs placebo 6 . CANMAT = Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments; IC = intervalle de confiance; DSST = Digit Symbol Substitution Test (Test de substitution des codes); HAM-A = Hamilton Anxiety Rating Scale (Échelle d’évaluation de l’anxiété de Hamilton); MADRS = Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (Échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Åsberg); TDM = trouble dépressif majeur; SDS = Sheehan Disability Scale (Échelle d’incapacité de Sheehan); DSM = Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux; ÉDM = épisode dépressif majeur. † Étude menée à double insu avec placebo visant à évaluer une dose fixe chez 608 patients âgés de 18 à 75 ans dont le diagnostic principal était un TDM récurrent selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux IV, Texte révisé (DSM-IV-TR), dont l’épisode dépressif majeur (ÉDM) en cours remontait à plus de 3 mois et dont le score MADRS total était ≥ 26. Les patients ont été randomisés de façon à recevoir Trintellix à raison de 15 ou 20 mg (10 mg/jour la première semaine et 15 ou 20 mg/jour de la 2e à la 8e semaine) ou un placebo pendant 8 semaines. Au départ, le score MADRS total moyen s’élevait respectivement à 31,5, à 31,8 et à 31,2 dans les groupes placebo, Trintellix à 15 mg et Trintellix à 20 mg; le score SDS total moyen s’élevait à 19,8 sous placebo, à 20,6 sous Trintellix à 15 mg et à 20,7 sous Trintellix à 20 mg, et le sous-score SDS Travail moyen à 6,3 sous placebo, à 6,8 sous Trintellix à 15 mg et à 6,9 sous Trintellix à 20 mg. Toujours au départ, le sous-score SDS Vie sociale moyen se chiffrait à 6,8 sous placebo, à 6,9 sous Trintellix à 15 mg et à 6,8 sous Trintellix à 20 mg, et le sous-score SDS Vie familiale moyen à 6,9 sous placebo, 6,7 sous Trintellix à 15 mg et à 7,0 sous Trintellix à 20 mg. * Consulter les recommandations complètes dans les lignes directrices. § Étude menée à double insu chez 443 patients asiatiques âgés de 18 à 65 ans atteints d’un TDM récurrent qui présentaient un épisode dépressif majeur selon les critères du DSM-IV-TR, dont le score MADRS total était ≥ 26 et dont le score CGI-S était ≥ 4 au moment de la présélection et au départ. Après une période de présélection d’au plus 7 jours, les patients admis ont été randomisés de façon à recevoir une dose fixe de Trintellix de 10 mg/jour ou de venlafaxine XR de 150 mg/jour (75 mg/jour les 4 premiers jours de traitement) pendant 8 semaines. L’analyse principale évaluait la non-infériorité de Trintellix comparativement à la venlafaxine XR, d’après la variation du score MADRS total à 8 semaines par rapport au score initial au sein de l’ensemble d’analyse intégral. Sur l’échelle MADRS, la réponse se définissait par une diminution ≥ 50 % du score par rapport au score initial et la rémission par un score MADRS total ≤ 10. ¶ Étude menée à double insu avec placebo, groupes parallèles et agent actif de référence chez 602 patients âgés de 18 à 65 ans qui avaient reçu un diagnostic de TDM selon les critères du DSM-IV-TR, dont l’ÉDM en cours durait depuis ≥ 3 mois, dont le score MADRS total était ≥ 26 et qui, en outre, présentaient un dysfonctionnement cognitif subjectif comme en témoignait leur score initial < 70 au test de substitution des codes. Les patients ont été randomisés de façon à recevoir 10 ou 20 mg de Trintellix 1 fois/jour (n = 198) ou un placebo (n = 194) pendant 8 semaines. Le protocole prévoyait l’inclusion de la duloxétine à 60 mg 1 fois/jour (n = 207) à titre d’agent actif de référence afin de démontrer la sensibilité du test selon les critères traditionnels d’un traitement antidépresseur. Le score DSST initial moyen s’établissait à 43,5 pour le placebo, à 42,3 pour Trintellix à 10 ou 20 mg et à 43,4 pour la duloxétine à 60 mg.

Couvert par la plupart des régimes d’assurance privés1.

La posologie de Trintellix est pratique : 1 fois/jour, à prendre avec ou sans nourriture4. Posologie initiale et posologie recommandée4

Ajustement posologique4

Patients de 65 ans et plus : dose initiale de 5 mg 1 fois/jour4 L’utilisation d’une dose supérieure à 10 mg/jour chez la personne âgée commande la prudence compte tenu du peu de données d’efﬁcacité et d’innocuité dont on dispose chez les patients de plus de 65 ans ayant reçu ces doses lors d’essais cliniques comparatifs.

Quel a été le proﬁl de tolérabilité de Trintellix dans les essais cliniques? Trintellix possède un excellent proﬁl de tolérabilité4. Incidence groupée d’effets indésirables fréquents dans 12 essais cliniques de courte durée avec placebo4 30

Trintellix à 5 mg/jour (n = 1 157) Trintellix à 10 mg/jour (n = 1 042)

Pourcentage de patients

Trintellix à 20 mg/jour (n = 812) Placebo (n = 1 968)

20 15 10 5 0 Nausées

Diarrhée

Sécheresse Étourdissements Rhino- Constipation Vomissements Somnolence buccale pharyngite

Fatigue

Insomnie

D’après la monographie de Trintellix.

Les nausées, la constipation et les vomissements ont été les effets indésirables observés le plus souvent chez les patients atteints d’un TDM qui recevaient Trintellix pendant les essais comparatifs avec placebo d’une durée de 6 à 8 semaines (incidence ≥ 5 % et au moins deux fois plus élevée que sous placebo). Voir la monographie de produit pour la description des effets indésirables de nature sexuelle ainsi que les effets sur le poids corporel et sur les paramètres cardiovasculaires4. Faible incidence démontrée d’effets indésirables de nature sexuelle signalés spontanément : L’incidence des effets indésirables de nature sexuelle signalés spontanément a été faible et semblable à celle du groupe placebo lors des essais cliniques de courte et de longue durée sur Trintellix (5 à 20 mg/jour). • L’incidence des effets indésirables sous Trintellix et sous placebo, respectivement, était : diminution de la libido (0,7 %; 0,6 %); anomalie de l’orgasme (0,3 %; 0,2 %); anorgasmie (0,2 %; 0 %); perte de la libido (0,2 %; 0 %); perturbation de l’excitation sexuelle (< 0,1 %; 0 %); diminution de l’intensité de l’orgasme (< 0,1 %; < 0,1 %); dysfonctions sexuelles (< 0,1 %; < 0,1 %). • Chez les hommes seulement : retard de l’éjaculation (0,5 %; 0,1 %), dysfonction érectile (0,3 %; 0,4 %), trouble de l’éjaculation (< 0,1 %; 0 %); chez les femmes seulement : sécheresse vulvovaginale (< 0,1 %; 0 %). Comparativement au placebo, Trintellix a été associé à une incidence plus élevée de dysfonctions sexuelles apparues sous traitement selon l’échelle ASEX (Arizona Sexual Experiences). • Chez les femmes : Trintellix à 5 mg/jour 22 % (n = 65), 10 mg/jour 23 % (n = 94), 20 mg/jour 34 % (n = 67), placebo 20 % (n = 135). • Chez les hommes : Trintellix à 5 mg/jour 16 % (n= 67), 10 mg/jour 20 % (n = 86), 20 mg/jour 29 % (n = 59), placebo 14 % (n = 162). Le médecin doit régulièrement demander à son patient s’il est aux prises avec des effets indésirables de nature sexuelle durant son traitement par Trintellix. Pas d’effet cliniquement important démontré sur le poids corporel : Variation pondérale moyenne par rapport au poids de départ dans une étude de longue durée (de 24 à 64 semaines) avec placebo : + 0,4 kg sous Trintellix à 5 ou 10 mg/jour et + 0,1 kg sous placebo. Pas d’effet cliniquement important démontré sur les paramètres de l’ÉCG : Trintellix n’a été associé à aucun effet cliniquement important sur les paramètres de l’ÉCG, notamment les intervalles QT, QTc et PR et le complexe QRS, ni n’a montré de potentiel arythmogène lors des essais cliniques. Ce Q&R est publié par EnsembleIQ, 1425, Boulevard René-Lévesque Ouest, bureau 202, Montréal (Québec), H3G 1T7, Tél. : 514 446-9580. Ce Q&R ne peut être reproduit, en tout ou en partie, sans l’autorisation écrite de l’éditeur. © 2020

Usage clinique : Efficacité quant au soulagement des symptômes du TDM démontrée dans le cadre d’essais cliniques d’au plus 8 semaines; efficacité quant au maintien de la réponse antidépressive démontrée pendant une période pouvant atteindre 24 semaines. Le médecin qui opte pour un traitement prolongé par Trintellix doit périodiquement réévaluer l’utilité de ce traitement chez son patient. Non indiqué chez les patients de moins de 18 ans. Contre-indication : • Utilisation concomitante d’un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) Mises en garde et précautions les plus importantes : • Risque de changements comportementaux et émotifs, voire d’automutilation : effets indésirables sévères de type agitation signalés. Il est conseillé de suivre rigoureusement l’état clinique du patient, peu importe son âge, afin de déceler les idées suicidaires ou tout autre indice d’un risque de comportement suicidaire. Cette surveillance inclut les changements comportementaux et émotifs de type agitation. • Symptômes de retrait : Il est recommandé de diminuer la dose graduellement plutôt que de soudainement arrêter le traitement. Autres mises en garde et précautions pertinentes : • Risque de fracture osseuse • Saignements anormaux • Prudence en cas d’insuffisance hépatique modérée; utilisation non recommandée en cas d’insuffisance hépatique sévère • Prudence chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives ou souffrant d’épilepsie instable • Syndrome sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques • Perturbations cognitives et motrices • Risque de mydriase; prudence en cas d’élévation de la pression intraoculaire ou de glaucome à angle fermé • Prudence chez les patients ayant des antécédents d’accès maniaques ou hypomaniaques, et interruption du traitement chez tout patient qui entre en phase maniaque • Prudence en cas d’usage concomitant de la thérapie électroconvulsive (TEC) • Dépendance/tolérance • Hyponatrémie • Prudence en cas d’insuffisance rénale sévère • Utilisation non recommandée durant l’allaitement • Ajustement posologique chez les patients âgés Pour de plus amples renseignements : Consultez la monographie du produit au www.trintellixmonographie.ca. Vous y trouverez des renseignements importants sur les contreindications, les mises en garde, les précautions, les effets indésirables, les interactions, la posologie et les conditions d’utilisation clinique dont il n’est pas question dans le présent document. On peut aussi se procurer la monographie du produit en appelant au 1-800-586-2325. Références 1. Données internes. Lundbeck Canada Inc. 2. Boulenger JP et coll. Efficacy and safety of vortioxetine (Lu AA21004), 15 and 20 mg/day: a randomized, double-blind, placebo-controlled, duloxetine-referenced study in the acute treatment of adult patients with major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol, 2014; 29(3):138-49. 3. Kennedy SH et coll. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 clinical guidelines for the management of adults with major depressive disorder: Section 3. Pharmacological treatments. Can J Psychiatry, 2016; 61(9):540-60. 4. Monographie de Trintellix. Lundbeck Canada Inc., 15 avril 2019. 5. Wang G et coll. Comparison of vortioxetine versus venlafaxine XR in adults in Asia with major depressive disorder: a randomized, double-blind study. Curr Med Res Opin, 2015; 31(4):785-94. 6. Mahableshwarkar AR et coll. A randomized, placebo-controlled, active-reference, double-blind, flexible-dose study of the efficacy of vortioxetine on cognitive function in major depressive disorder. Neuropsychopharmacology, 2015; 40(8):2025-37. TrintellixMD est une marque déposée de H. Lundbeck S.A., employée sous licence par Lundbeck Canada Inc.

VRT-B-100031-F

Quelle est la posologie de Trintellix?

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F O N T: H E LV E T I C A N E U E 7 5 B O L D ( M O D I F I E D ) C YA N 5 0 , Y E L L O W 1 0 0 M A G E N TA 1 0 0 C YA N 1 0 0

OPQ : 8071 • Veuillez consulter cette leçon en ligne sur eCortex.ca pour en connaître les dates de validité.

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Saison de la grippe 2020-2021 dans le contexte de la COVID-19 : Protéger les personnes de 65 ans et plus Par Anjli Acharya, B. Sc. Pharm, CTH Après avoir suivi cette activité d’apprentissage et répondu au test, les pharmaciens seront en mesure de mieux :

Approuvée pour

1,0

UFC

Ordre des pharmaciens du Québec

1. Reconnaître l’importance de la vaccination contre la grippe chez les personnes de plus de 65 ans afin de limiter l’impact médical et fonctionnel de la grippe dans cette population. 2. Expliquer le fardeau de la grippe au-delà du système respiratoire, ainsi que la notion d’immunosénescence. 3. Promouvoir l’importance de réduire les risques d’atteinte respiratoire par la prévention de la grippe et de la pneumonie dans le contexte de la pandémie de COVID-19. 4. Passer en revue les vaccins antigrippaux dont nous disposons pour les personnes de plus de 65 ans d’après la Déclaration sur la vaccination antigrippale pour la saison 2020-2021 du Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI). 5. Répondre aux préoccupations des patients et des soignants en ce qui concerne le choix d’un vaccin et l’hésitation à se faire vacciner.

Leçon commanditée par un financement à visée éducative de Sanofi Pasteur Limited

avez-vous entendu parler de…

Rédaction

Révision

Sophie Daigle, Pharm. D., CMPA* à l’UdeM, Alicia Desmarais, Pharm. D., pharmacie Armand et Benoit Desmarais, Emmanuelle Jacques, Pharm. D., CMPA* à l’UdeM, Chloé Pouliot, Pharm. D., pharmacie Nesrine Leboukh, Andréanne Savich, Pharm. D., CMPA* à l’UdeM, Camille BergeronParent, M.D., CFPC, médecin de famille, diplômée de l’Université McGill, et Mathieu Nobert, Pharm. D., adjoint au chef du Département de pharmacie (Mistissini) pour le CCSSSBJ.

Anne-Geneviève Genest, B. Pharm., M. Sc., Hôpital Charles-Le Moyne (Département de néphrologie)

Le LokelmaMD (cyclosilicate de zirconium sodique) Objectifs d’apprentissage 1. Connaître l’indication, la posologie, le mode d’administration et les effets indésirables du cyclosilicate de zirconium sodique. 2. Déterminer la place du cyclosilicate de zirconium sodique dans le traitement de l’hyperkaliémie. 3. Savoir prodiguer un conseil complet sur le cyclosilicate de zirconium sodique à un patient. Introduction

Le potassium est un cation présent dans le corps humain à 98 % au niveau intracellulaire. Il est essentiel au maintien du potentiel de repos cellulaire et de la conduction cardiaque2. Sa concentration sérique est généralement située entre 3,5 et 5 mmol/L. Un excès de potassium peut conduire à plusieurs complications, comme de la faiblesse, une paralysie musculaire ou des arythmies cardiaques3,4. Le maintien de la normokaliémie est donc primordial. Afin de maintenir l’homéostasie électrolytique, le potassium est excrété à 90 % par voie rénale2. L’insuffisance rénale chronique est donc un facteur de risque important de l’hyperkaliémie. D’autres facteurs, tels que l’insuffisance cardiaque et la prise d’un inhibiteur du système rénine-angiotensine-aldostérone (iSRAA), peuvent également modifier la régulation de ce cation5-7. >

Responsable de cette chronique Mathieu R. Tremblay, Pharm. D., Ph. D. Texte original : 17 avril 2020 Texte final : 1er septembre 2020 Les auteurs et la réviseure scientifique ne déclarent aucun conflit d’intérêts lié à la rédaction de cet article. * Candidate à la maîtrise en pharmacothérapie avancée ** La version initiale de l’article a été écrite par les cinq premières auteures dans le cadre d'un cours. Des sections ont été ajoutées grâce aux suggestions des autres auteurs et de la réviseure scientifique.

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septembre – octobre 2020

La prise en charge de l’hyperkaliémie, définie comme un potassium sérique > > 5,0 mmol/L, n’est pas identique d’un clinicien à l’autre. Cela est en partie attribuable à certaines croyances, aux multiples algorithmes existants et au manque de données d’efficacité sur les différents agents pharmacologiques accessibles5. Toutefois, il est fortement recommandé de tenir compte de la gravité de l’hyperkaliémie, des signes et des symptômes associés et de sa chronicité (aiguë versus chronique) pour déterminer une thérapie optimale2. En règle générale, dans un contexte aigu, une prise en charge ambulatoire peut être envisagée en présence d’hyperkaliémie légère à modérée, sans manifestations cardiaques (kaliémie entre 5,0 et 6,5 mmol/L)2,3,5. À titre d’exemple, certains consensus d’experts suggèrent la modification du régime alimentaire, l’arrêt du médicament causal et l’ajout d’un traitement pharmacologique, tel que les résines échangeuses de cations2-4. Ces dernières sont des options de première ligne pour le traitement de l’hyperkaliémie chronique, notamment chez les patients dialysés2,3. Par contre, la faible tolérance gastro-intestinale ainsi que le goût désagréable et la texture sableuse limitent l’adhésion à ces agents8. En cas d’hyperkaliémie sévère (> 6,5 mmol/L) ou d’hyperkaliémie avec manifestations cardiaques à l’électrocardiogramme, il est recommandé d’effectuer CAS CLINIQUE 1/2 la prise en charge en milieu hospitalier. Dès lors, les options de traitement comVous êtes pharmacien en GMF. On vous consulte pour déterminer le meilleur traitement à offrir à prennent notamment l’administration Mme N pour traiter son hyperkaliémie. Cette patiente, de type caucasien, âgée de 74 ans, souffre d’insuline IV dans du dextrose, le cald’insuffisance rénale chronique (IRC) causée par plusieurs années d’hypertension artérielle et de cium IV, le salbutamol en nébulisation et diabète de type 2 non maîtrisés. Elle présente un œdème des membres inférieurs aggravé par le bicarbonate de sodium2-4. Le recours à une insuffisance veineuse. Elle souffre également de constipation chronique. Son néphrologue la dialyse peut parfois être nécessaire. lui a récemment mentionné que sa fonction rénale se dégradait. Elle est donc particulièrement La nouvelle molécule de cyclosilicate anxieuse à l’idée d’avoir recours à l’hémodialyse à un moment donné. Notons aussi qu’elle de zirconium sodique (ZS-9), connue bénéficie d’un régime privé d’assurance médicaments. sous le nom commercial de LokelmaMD, Sa liste de médicaments comprend : losartan 50 mg die, hydralazine 50 mg TID, furosémide est maintenant indiquée dans le traite40 mg die, sulfate ferreux 300 mg BID, carbonate de calcium 500 mg BID, bicarbonate de sodium ment de l’hyperkaliémie chez l’adulte. Ce 650 mg BID, insuline glargine (Lantus) ajusté par le pharmacien, répaglinide 1 mg TID, darbépoétine médicament a reçu en juillet 2019 un avis alfa 30 mcg sous-cutanée toutes les deux semaines, calcitriol 0,25 mcg die, réplavite 1 comprimé de conformité de Santé Canada et il a été die, atorvastatine 10 mg die, sennoside 8,6 mg BID et PEG 3350 17 g die si besoin (chlorthalidone commercialisé en octobre 2019 par 25 mg récemment cessée, car elle aggravait son incontinence urinaire). Les dernières valeurs de AstraZeneca1. laboratoire indiquées au DSQ sont les suivantes : créatinine : 280 umol/L; DFGe 14 ml/min/1,73 m2; potassium : 5,7 mmol/L (précédemment 4,5 mmol/L); bicarbonate : 18 mmol/L. La patiente ne rapporte aucun symptôme cardiaque et son dernier électrocardiogramme montre un rythme cardiaque régulier. Elle a déjà tenté de suivre un régime faible en potassium, mais elle avoue avoir de la difficulté à le respecter. Il y a six mois, elle a essayé le Kayexalate pour un épisode d’hyperkaliémie. Toutefois, elle ne l’a pas toléré, et a eu des vomissements.

Pharmacologie et mécanisme d’action

Le cyclosilicate de zirconium sodique est une molécule inorganique, non polymérique et non absorbée par l’organisme1. Il possède une structure microporeuse uniforme et est commercialisé sous forme de poudre grisâtre à reconstituer en suspension orale dans 45 mL d’eau1. De plus, il est sans saveur ni odeur particulière1. L’action pharmacologique du ZS-9 se fait exclusivement au niveau du tractus gastrointestinal. Ce médicament capte spécifiquement les ions de potassium en échangeant des ions de sodium et d’hydrogène1. Il en résulte une diminution de la concentration de potassium libre dans le tube digestif. De ce fait, l’absorption systémique du potassium est réduite1. Le complexe potassium-ZS-9 est ensuite excrété par les fèces (voir Tableau I ). D’ailleurs, selon des observations in vitro, le cyclosilicate de zirconium sodique a une très forte affinité pour les ions potassiques et il se lie peu à d’autres cations divalents, comme le calcium et le magnésium1. Pharmacocinétique

Les principaux paramètres pharmacocinétiques du ZS-9 sont résumés dans le Tableau I . Par contre, il existe peu d’informations à ce sujet étant donné que le médicament n’est pas absorbé par l’organisme. En effet, la monographie mentionne que

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la concentration sérique de zirconium était sous la limite de quantification après son administration de 5 à 15 g pendant 14 à 28 jours1. Par ailleurs, le ZS-9 peut diminuer la kaliémie dans l’heure suivant son administration1. Il n’est pas métabolisé et il est excrété majoritairement par les fèces1. À ce jour, l’effet du médicament sur les enzymes et sur les transporteurs est inconnu1. Indication et essais cliniques

Le cyclosilicate de zirconium sodique est approuvé comme traitement de l’hyperkaliémie chez l’adulte au Canada, aux États-Unis, dans l’Union européenne et dans certains pays d’Asie10. Ce médicament est reconnu pour cette seule indication par le fabricant AstraZeneca1,4. Plusieurs chercheurs se sont penchés sur l’efficacité et l’innocuité de ZS-9 chez les patients atteints d’hyperkaliémie11. Les études ZS-003 et ZS-004, deux essais cliniques de méthodologie similaire, ont évalué l’usage de la molécule à court et à moyen terme, alors que l’étude ZS-005 a analysé les données du médicament sur une période de 12 mois.

Étude ZS-003 Sodium Zirconium Cyclosilicate in Hyperkalemia

I PARAMÈTRES PHARMACOCINÉTIQUES DU Cette étude a été menée en deux étapes, CYCLOSILICATE DE ZIRCONIUM SODIQUE (ZS-9) soit une phase de correction et une phase ET DU SULFONATE DE POLYSTYRÈNE SODIQUE 7 d’entretien . D’abord, les participants ET CALCIQUE (SPS/SPC)1,9 atteints d’hyperkaliémie (potassium sérique de 5 à ≤ 6,5 mmol/L) ont été Cyclosilicate de Sulfonate de polystyrène sodique répartis en cinq groupes. Ils ont reçu soit zirconium sodique (Kayexalate, Solystat) et calcique du ZS-9 à la dose de 1,25 g, 2,5 g, 5 g ou (LokelmaMD)* (Resonium Calcium)* 10 g ou un placébo trois fois par jour Chélateur non sélectif du K+ Mécanisme d’action Chélateur sélectif pendant 48 heures. Après ce délai, ceux + dans le tractus gastro-intestinal du K dans le tractus qui avaient atteint une kaliémie de 3,5 à gastro-intestinal 4,9 mmol/L ont été randomisés une seconde fois en deux groupes. Ils ont reçu Début d’action 1hà6h 2hà6h le ZS-9 à la dose initiale ou un placébo Durée d’action 4 h à 12 h 6 h à 24 h une fois par jour pendant 12 jours supplémentaires (n = 543). En premier Métabolisme Non métabolisé Inconnu lieu, l’étude analysait la variation de la Élimination Fèces Fèces kaliémie durant la phase de correction et la phase d’entretien7. * Le Cmax, le Tmax, le volume de distribution et le temps de demi-vie sont inconnus pour ces médicaments1,9. Initialement, le potassium sérique moyen était de 5,3 mmol/L chez les participants. Suivant la phase de correction, la kaliémie moyenne a diminué à un niveau de 4,9 mmol/L, 4,8 mmol/L et 4,6 mmol/L dans les groupes ayant reçu le ZS-9 aux doses de 2,5 g, 5 g et 10 g respectivement7. La réduction moyenne de la kaliémie dans ces groupes était statistiquement significative par rapport au placébo (kaliémie moyenne de 5,1 mmol/L) pour toutes les comparaisons (p < 0,001). Aucune différence n’a toutefois été observée pour ce même paramètre entre le groupe 1,25 g et le groupe placébo7. Durant la phase d’entretien, sur une période de 12 jours, la moyenne du taux de potassium sérique était maintenue à 4,7 mmol/L et à 4,5 mmol/L dans les groupes recevant 5 g et 10 g respectivement7. En contrepartie, la kaliémie moyenne a été mesurée à plus de 5 mmol/L dans le groupe placébo (p < 0,01). De plus, la normokaliémie (3,5 à 5 mmol/L) a été maintenue pour une durée moyenne significativement supérieure dans les groupes recevant 2,5 g, 5 g et 10 g, en comparaison avec le groupe placébo1. Plus de détails sur les résultats sont présentés dans le Tableau II (page 56). > Québec Pharmacie

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> Étude ZS-004 Effect of Sodium Zirconium Cyclosilicate on Potassium Lowering for 28 Days Among Outpatients With Hyperkalemia: The HARMONIZE Randomized Clinical Trial Le protocole de cette étude était similaire à celui de l’étude ZS-003. Il comprenait deux étapes, soit une phase de correction et une phase d’entretien. Dans la phase de correction, 258 patients ayant un taux de potassium sérique de 5,1 mmol/L ou plus ont reçu du ZS-9

RÉSUMÉ DES ESSAIS CLINIQUES1,6,7,13

Population : n (%)

Étude ZS-003

Étude ZS-004

Étude ZS-005

Avant la phase de correction : Âge moyen : 65,6 ans H : 448 (60) F : 305 (40) Caucasiens : 644 (86)

Avant la phase de correction : Âge moyen : 64 ans H : 149 (58) F : 109 (42) Caucasiens : 215 (83)

Avant la phase de correction : Kaliémie initiale (i-STAT) ≥ 5,1 mmol/L

Kaliémie initiale : 5 à ≤ 6,5 mmol/L K+ sérique moyen initial : 5,3 mmol/L

Kaliémie initiale (i-STAT) ≥ 5,1 mmol/L K+ sérique moyen initial (i-STAT) : 5,6 mmol/L

Diabète : 451 (60) Antécédent d’IC : 300 (40) iSRAA : 502 (67) IRC : 463 (61) Diurétiques : ND DFGe < 60 ml/min/1,73 m2 : 561 (74)

Diabète : 170 (66) IC : 94 (36) iRAAS : 180 (70) IRC : 169 (66) Diurétiques : ND DFGe moyen : 46 ml/min /1,73 m2

Avant la phase de maintien : Âge : 64 ans H : 446 (60) F : 300 (40) Caucasiens : 620 (83) K+ sérique moyen initial : 4,8 mmol/L K+ moyen initial (i-STAT) : 4,5 mmol/L Diabète : 474 (64) IC : 111 (15) iSRAA : 483 (65) IRC : 483 (65) Diurétiques : 282 (38) DFGe moyen : 47 ml/min/1,73 m2

Type d’étude

Phases de l’étude Nombre de sujets (n)

Schéma posologique

Essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contre placébo

Essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contre placébo.

Randomisation, dans la phase d’entretien, des sujets ayant atteint la normokaliémie en phase de correction

Phase d’entretien

Phase de correction

Phase d’entretien

Phase de correction

1,25 g : 154 2,5 g : 141 5 g : 158 10 g : 143 Placébo : 158

1,25 g : 95 2,5 g : 104 5 g : 65 10 g : 63 Placébo : 216

10 g : 258

5 g : 45 10 g : 51 15 g : 56 Placébo : 85

Ntotal = 754

Ntotal = 543

Ntotal = 258

Ntotal = 237

Une dose PO TID avec les repas pour 48 heures (J1-2).

Une dose PO die avant le déjeuner pour 12 jours (J3-14).

10 g PO TID pour 48 heures

Une dose PO die pour 28 jours

Essai multicentrique prospectif de phase 3, ouvert, non contrôlé, sans comparateur

Phase d’entretien

Phase de correction

751

746

10 g PO TID pour 24 à 72 heures

5 g de ZS-9 PO die pour 12 mois Titration par paliers de 5 g selon la kaliémie (5 g tous les deux jours jusqu’à 15 g die)

¥ : Valeur moyenne sur 3 à 12 mois. H : homme; F : femme; K+ : potassium; DFGe : débit de filtration glomérulaire estimé; IC : insuffisance cardiaque; iSRAA : inhibiteur système rénine-angiotensine-aldostérone; ZS-9 : cyclosilicate de zirconium sodique; ∆moy : variation moyenne; NS : non significatif; ∆ : variation; ND : Non disponible.

à la dose de 10 g trois fois par jour pendant 48 heures. Par la suite, ceux qui avaient atteint une normokaliémie (3,5 à 5 mmol/L) ont été randomisés en quatre groupes (n total = 237) pour recevoir 5 g, 10 g ou 15 g de ZS-9, ou le placébo une fois par jour pour une durée de 28 jours. L’issue primaire consistait à comparer la kaliémie entre les différents groupes du jour 8 au jour 29 dans la phase d’entretien. Cette étude comportait également >

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RÉSUMÉ DES ESSAIS CLINIQUES (SUITE) Étude ZS-003

Étude ZS-004

Étude ZS-005

∆moy de K+ selon le temps (%/h) Résultats principaux

À 48 h : 1,25 g : - 0,11 (p > 0,05) 2,5 g : - 0,16 (p < 0,001) 5 g : - 0,21 (p < 0,001) 10 g : - 0,30 (p < 0,001) Placébo : -0,09

1,25 g vs placébo : NS 2,5 g vs placébo : NS 5 g vs placébo : 0,09 vs 0,47 (p = 0,008) 10 g vs placébo : 0,14 vs 1,04 (p < 0,001)

∆moy K+ à 48 h (mmol/L) 1,25 g : - 0,3 (NS) 2,5 g : - 0,46 (p < 0,001) 5 g : - 0,54 (p < 0,001) 10 g : - 0,73 (p < 0,001) Placébo : - 0,25 Sujets ayant atteint la normokaliémie après 48 h (%)

∆moy K+ (mmol/L) ND

À 48 h : - 0,30

i-STAT À 24 h : -0,63 À 48 h : - 0,35 À 72 h : - 0,29

Sérique : À 24 h : - 0,54 À 48 h : - 0,31 À 72 h : - 0,25 ∆moy K+ (mmol/L)

À 24 h - 0,7 (p <0,001) À 48 h - 1,1 (p < 0,001)

Nombre de jours moyen de normokaliémie

Sujets avec K+ ≤ 5,1 mmol/L¥ (%)

Kaliémie moyenne durant les jours 8-29 (mmol/L)

Sujets avec K+ > 5 mmol/L à 72 h (%)

Sujets avec K+ ≤ 5,5 mmol/L¥ (%)

5 g : 4,8 (p < 0,001) 10 g : 4,5 (p < 0,001) 15 g : 4,4 (p < 0,001) Placébo : 5,1

i-STAT : 0,4 Sérique : 22

Sujets ayant atteint la normokaliémie (3,5-5 mmol/L) selon le temps (%)

Sujets avec K+ 3,5-5,5 mmol/L¥ (%)

1,25 g : 51 (NS) 2,5 g : 68 (p < 0,001) 5 g : 78 (p < 0,001) 10 g : 86 (p < 0,001) Placébo : 48

1,25 g vs placébo : 7,2 vs 7,6 (NS) 2,5 g vs placébo : 8,6 vs 6,2 (p = 0,008) 5 g vs placébo : 9 vs 6 (p = 0,001) 10 g vs placébo : 10,2 vs 8,2 (p = 0,005)

À 24 h : 84

Efficacité

 significative des taux de K+ à 48 h dans les groupes 2,5 g; 5 g et 10 g de ZS-9

Maintien de la normokaliémie avec le ZS-9 pendant 12 jours

Correction rapide de l’hyperkaliémie et maintien de la normokaliémie jusqu’à 4 semaines dans les trois groupes recevant le ZS-9

Correction rapide de l’hyperkaliémie en 24-72 h

Commentaires

 du K+ plus prononcée chez les patients avec kaliémie plus élevée

Aucune comparaison n’a été faite entre les différentes doses de ZS-9

Résultats corrèlent avec l’étude ZS-003

Maintien des iSRAA chez 74 % des participants et augmentation de la dose chez 13 % des participants durant l’étude

Fréquence et nature des effets indésirables semblables dans le groupe ZS-9 vs placébo

À 48 h : 98

À 29 jours : 5 g : 71 (p = 0,01) 10 g : 76 (p = 0,002) 15 g : 85 (p < 0,001) Placébo : 48

Distribution inégale des comorbidités dans les différents groupes

i-STAT 24 h : 82 48 h : 96 72 h : 99,5

Sérique : 24 h : 66 48 h : 75 72 h : 78 Maintien à long terme de la normokaliémie jusqu’à 12 mois

Étude sans contrôle sur la gravité de la maladie, les comorbidités et l’utilisation de médicaments 38 % d’abandon pendant la phase d’entretien sans suivi prospectif

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> plusieurs issues secondaires, dont l’innocuité du médicament, le temps requis pour la normalisation de la kaliémie et la proportion de patients ayant atteint la normokaliémie après 24 à 48 heures. À la suite de la phase de correction, les résultats obtenus corroborent ceux présentés dans l’étude ZS-003. En effet, la kaliémie moyenne est passée de 5,6 mmol/L à 4,5 mmol/L après 48 heures de traitement, et une réduction rapide du potassium sérique a été observée seulement une heure après l’administration de la première dose de 10 g (- 0,2 mmol/L; IC 95 %, de - 0,3 à - 0,2; p < 0,01). La différence absolue de la kaliémie moyenne était de - 0,7 mmol/L après 24 heures et de - 1,1 mmol/L après 48 heures, soit une atteinte de la normokaliémie chez 84 % et 98 % des patients à ces heures respectivement. Dans la phase d’entretien, le pourcentage de participants ayant atteint la normokaliémie entre le jour 8 et 29 était significativement supérieur dans les trois groupes recevant du ZS-9, comparativement au placébo. De plus, la kaliémie moyenne durant cette période était de 4,8 mmol/L, 4,5 mmol/L et 4,4 mmol/L respectivement dans les groupes de ZS-9 5 g, 10 g et 15 g. Elle était de 5,1 mmol/L dans le groupe placébo.

III

PRINCIPAUX EFFETS INDÉSIRABLES LIÉS À LA PRISE DE LOKELMAMD (ZS-9)6,7*

Effets indésirables

ZS-9 <5g N = 199

ZS-9 5 g N = 110

ZS-9 10 g N = 114

ZS-9 15 g N = 56

Placébo N = 301

Nombre de patients** (%) Tous confondus

47 (24)

38 (35)

36 (32)

25 (45)

80 (27)

Hypokaliémie (K+ < 3,5 mmol/L)

1 (0,5)

5 (4)

6 (11)

Œdème

1 (1)

3 (3)

8 (14)

2 (1)

Troubles gastro-intestinaux (majoritairement nausées, diarrhées et constipation)

10 (5)

6 (5)

4 (4)

1 (2)

14 (5)

Atteintes cardiaques

1 (2)

3 (3)

2 (1)

Tirés des études ZS-003 et ZS-004 durant la phase de maintien. N = Nombre de sujets dans le groupe de traitement. * Certaines données du tableau diffèrent de celles présentées dans la monographie, car elles ont été comptabilisées à partir des résultats disponibles dans les études ZS-003 et ZS-004. ** Pourcentages calculés à partir du nombre de sujets dans le groupe de traitement (N).

Analyse des études ZS-003 et ZS-004

Tout d’abord, la validité interne des études est renforcée par le devis utilisé, soit des essais randomisés contrôlés en double aveugle, ce qui minimise les biais. Par contre, dans l’étude ZS-004, la randomisation comportait certaines lacunes, ce qui a pu fausser les résultats, car les groupes n’étaient pas tous comparables. Par exemple, les groupes ZS-9 10 g et 15 g incluaient davantage de patients souffrant de comorbidités et ayant un DFGe inférieur à 60 ml/min/1,73 m2. Quant à la validité externe des études, elle est affectée par plusieurs aspects. En effet, bien que la population étudiée représentait globalement les patients atteints d’hyperkaliémie, ceux qui étaient hospitalisés et dialysés ont été exclus. Il est donc difficile de conclure sur l’efficacité du ZS-9 dans cette population sur la base de ces essais cliniques. Notons tout de même que 36 % des participants de l’étude HARMONIZE étaient atteints d’IRC de stade 4 et 5. Par ailleurs, dans l’étude ZS-003, la majorité des patients étaient atteints d’hyperkaliémie légère, par conséquent, les résultats obtenus sont difficilement transposables en présence d’hyperkaliémie modérée à sévère.

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De plus, aucune des deux études n’a évalué les aspects cliniques. En d’autres termes, il n’y a pas d’information sur l’impact du ZS-9 sur le nombre d’hospitalisations, les décès et la qualité de vie. Également, malgré l’accessibilité de plusieurs chélateurs de potassium commercialisés, le zirconium a été comparé au placébo seulement. Ainsi, par rapport aux traitements actuellement disponibles, il est très difficile de déterminer la place du ZS-9 dans le traitement de l’hyperkaliémie. Enfin, soulevons le conflit d’intérêts impliquant la compagnie ZS Pharma, une acquisition d’AstraZeneca, dans le financement des deux études12.

Étude ZS-005 Sodium Zirconium Cyclosilicate Among Individuals With Hyperkalemia: A 12-Month Phase 3 Study

Comme les essais préalablement présentés, cette étude s’est elle aussi déroulée en deux parties : phase de correction et phase d’entretien. Par contre, elle ne comportait qu’un seul groupe de traitement à l’étude. Les issues primaires évaluées étaient l’atteinte des valeurs normales de potassium sérique (3,5 à 5,0 mmol/L) pendant la phase de correction et le maintien de la normokaliémie à ≤ 5,1 mmol/L pendant la phase d’entretien. Les participants présentaient initialement une kaliémie moyenne de 5,6 mmol/L6. Dans la phase de correction, les participants recevaient le ZS-9 à la dose de 10 g trois fois par jour pendant 24 à 72 heures. Après 24 heures, 66 % des patients atteignaient une normokaliémie. Cette proportion augmentait avec la durée du traitement. En effet, 78 % des participants l’ont atteinte après 72 heures d’utilisation du zirconium6. Dans la phase d’entretien, les patients ont reçu des doses de ZS-9 variant entre 5 g tous les deux jours et 15 g une fois par jour pendant 12 mois. Entre les troisième et douzième mois de traitement, 99 % des participants ont obtenu une kaliémie entre 3,5 et 5,5 mmol/L, et 88 % ont atteint une valeur de 5,1 mmol/L ou moins6. Dans cette étude, la titration des doses de ZS-9 a été effectuée selon une échelle posologique basée sur les valeurs de potassium obtenues par mesure i-STAT. Cette méthode hors laboratoire permet d’obtenir une valeur rapide de la kaliémie en seulement quelques minutes. Toutefois, elle sous-estime les valeurs de potassium sérique, ce qui a pu mener à l’usage de doses sous-optimales et fausser les résultats obtenus. De plus, cette étude n’avait aucun comparateur, pas même le placébo. Ainsi, bien qu’elle représente un avantage par rapport aux études précédentes en ce qui concerne l’évaluation du médicament à plus long terme, il est impossible de déterminer statistiquement l’efficacité de cette molécule ou sa place dans le traitement de l’hyperkaliémie. Notons aussi que, malgré un nombre non négligeable de participants (n = 751 au début de la phase de correction), le taux d’abandon très élevé de 37,5 % limite l’interprétation des données. Par contre, les caractéristiques des participants étaient assez similaires à celles des patients généralement atteints d’hyperkaliémie dans la population. En effet, plusieurs d’entre eux recevaient un iSRAA ou souffraient de comorbidités, dont l’insuffisance cardiaque, le diabète ou l’insuffisance rénale chronique. Enfin, comme les études précédentes, la survie, les hospitalisations et la qualité de vie des patients à long terme n’ont pas été évaluées. Effets indésirables

Le Tableau III présente les effets indésirables (EI) les plus fréquents du cyclosilicate de zirconium sodique. Celui-ci est basé sur deux études à court terme contre placébo, soit ZS-0037 et ZS-00414. Les principaux EI rapportés sont l’hypokaliémie, l’œdème et les troubles gastro-intestinaux. Les infections des voies respiratoires supérieures, l’anémie et les infections urinaires ont également été notées dans certains groupes recevant le ZS-9. Bien que moins fréquents que ceux présentés ci-dessous, ces effets indésirables étaient plus prévalents dans les groupes traités par le ZS-9 que par le placébo. D’abord, un des facteurs pouvant expliquer l’œdème est la présence de sodium dans le médicament : 5 g de ZS-9 contiennent 400 mg de sodium1. D’ailleurs, selon les données obtenues, cette manifestation est proportionnelle à la dose du médicament. Notons que la majorité des cas d’œdème peuvent être résolus par l’instauration ou l’ajustement d’un diurétique de l’anse, tel que mentionné dans l’étude ZS-005. > Québec Pharmacie

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Ensuite, les cas d’hypokaliémie observés dans ces études étaient légers > (3 à 3,4 mmol/L). D’ailleurs, dans l’essai HARMONIZE, les cas d’hypokaliémie se sont résolus après une diminution de la fréquence d’utilisation du ZS-9, passant d’une dose quotidienne à une dose tous les deux jours14. Aussi, quelques cas d’hypomagnésémie ont été observés dans deux études ouvertes, soit ZS-004E et ZS-00519. Toutefois, ces essais n’avaient pas de comparateur, ce qui limite l’interprétation des données. De plus, aucun cas d’hypomagnésémie dans les études contre placébo n’a été signalé jusqu’à présent. Enfin, contrairement aux résines présentement sur le marché, le ZS-9 est sélectif pour le potassium, ce qui indique un faible risque d’altération des concentrations de magnésium19. Dans l’étude à plus long terme, ZS-005, effectuée sur 12 mois, les IV POSOLOGIE ET COÛT DU TRAITEMENT DE LOKELMAMD, principaux EI dans la phase de maintien COMPARATIVEMENT À D’AUTRES CHÉLATEURS étaient l’hypertension (11 %), l’œdème périphérique (10 %), les infections Sulfonate de Cyclosilicate de Sulfonate de urinaires (8 %) et les nausées (8 %). Par polystyrène sodique zirconium sodique polystyrène calcique contre, il est difficile de déterminer s’il (SolystatMD/ (LokelmaMD) (Resonium existe une corrélation entre les effets KayexalateMD) CalciumMD) indésirables rapportés et la prise de ZS-9, Posologie Phase de correction : Phase de correction : puisque cette étude n’avait pas de 10 g TID PO x 48 h N/A comparateur. Enfin, aucune étude ne compare Phase d’entretien : Phase d’entretien : Phase d’entretien : l’innocuité du ZS-9 aux autres chélateurs 15 g PO die à QID 15 g PO TID à QID Ajuster selon kaliémie : de potassium utilisés en ambulatoire, tels 30 à 50 g IR QID 30 g IR die 5 g PO tous les deux que le sulfonate de polystyrène sodique. jours jusqu’à 10 g die± Ce dernier, en raison de sa texture désagréable, est souvent mal toléré par les Administration Orale Orale et intrarectale Orale patients et présente des effets indésirables, (IR) comme les nausées, les vomissements et Poudre à diluer, Poudre à diluer Forme Poudre à diluer la constipation. Certains EI plus graves, suspension ou lavement tels que la nécrose et la perforation intestinale, la colite ischémique et les Couverture Non couvert par la Couvert par la RAMQ Couvert par la RAMQ désordres électrolytiques, sont aussi RAMQ (sauf le lavement) (disponible en possibles15. Malheureusement, on ne annexe 2) dispose d’aucune donnée sur la Coût* 10 g die : 750-780 $ Solystat 15 g die : 45 $ 15 g TID : 500 $ perspective des patients concernant la par mois par mois par mois palatabilité du ZS-919. Conséquemment, une étude comparant les effets indésirables des différents chélateurs Commentaires Espacer la prise de Espacer la prise de 3 heures avec permettrait de vérifier si la nouvelle 2 heures avec certains tous les médicaments molécule a un meilleur profil d’innocuité. médicaments (Voir interactions) ± 15 g die est permis selon la monographie américaine17. * Prix rapporté par deux distributeurs québécois en avril 2020

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Contre-indications et mises en garde

Le cyclosilicate de zirconium sodique est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à un ou plusieurs composants du médicament1. De plus, par la diminution de la kaliémie, le médicament peut provoquer un allongement de l’intervalle QT7,16. Par contre, à ce jour, il ne semble pas y avoir d’impact cliniquement significatif associé à ce processus7. Un suivi de la kaliémie est recommandé1. Selon la monographie, il est recommandé d’éviter la prise de ZS-9 chez les patients souffrant de constipation sévère, d’obstruction ou d’impaction intestinale et de troubles de la motilité intestinale postopératoires1. Cette mise en garde se base surtout sur les effets indésirables graves, comme la nécrose et la perforation intestinale, causés par la prise d’autres chélateurs de potassium, tels que le sulfonate de polystyrène sodique19.

Seulement deux cas d’obstruction intestinale ont été rapportés par la prise de ZS-9 : un dans l’étude ZS-004 et un autre dans l’étude ZS-D948019. Populations spéciales Grossesse

Aucune étude n’a été réalisée chez les femmes enceintes. Les données concernant la toxicité fœtale reposent seulement sur des études animales1. Ces dernières ont révélé un défaut de l’ossification fœtale chez les rates ayant reçu une dose durant la période de fertilité et lors du développement embryofœtal. De plus, une diminution de la prise de poids a été notée chez des rats naissants1. Allaitement

Le ZS-9 n’est pas absorbé dans l’organisme; il est donc peu probable qu’il se retrouve dans le lait maternel. Cependant, aucune étude n’a encore été effectuée dans cette population1. Pédiatrie

Aucune donnée n’a encore été publiée chez les moins de 18 ans. Une étude randomisée et en double aveugle devrait être complétée en septembre 2021. Le but est d’évaluer l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité du ZS-9 en pédiatrie. L’étude est effectuée en deux phases : une phase de correction qui inclut des enfants de 0 à 17 ans, et une phase de maintien, d’une durée de 28 jours, qui inclut des enfants de 2 à 17 ans20. Insuffisance hépatique

Aucune donnée disponible. Insuffisance rénale

Aucune recommandation n’est fournie par le fabricant sur l’ajustement du médicament. Or, les patients avec un DFGe < 30 mL/min/1,73 m2 pourraient avoir plus d’effets indésirables sans diminution de l’efficacité du médicament après 72 heures de traitement16.

CAS CLINIQUE 2/2 Afin de prendre en charge son hyperkaliémie, vous devez d’abord vous assurer que l’état de votre patiente ne nécessite pas d’intervention urgente en milieu hospitalier. De plus, une analyse de son histoire pharmacologique est requise pour déterminer le traitement le plus approprié afin de corriger son désordre électrolytique. Vous constatez que son insuffisance rénale chronique et sévère limite une augmentation de dose d’un diurétique de l’anse. Cela pourrait mener à une aggravation de sa fonction rénale et éventuellement à la dialyse. Puisque la modification de sa pharmacothérapie actuelle n’est pas envisageable, un chélateur de potassium est à privilégier. Ainsi, quels facteurs devraient être pris en compte dans le choix du chélateur de potassium ? Notons que la présence de constipation chronique chez la patiente devrait vous amener à utiliser du KayexalateMD et du LokelmaMD prudemment en surveillant les effets indésirables gastro-intestinaux. De plus, il faut tenir compte des préférences de la patiente pour favoriser une bonne adhésion au traitement, sachant que le goût et la texture des résines sont peu appréciés. Compte tenu de son intolérance au KayexalateMD, le ZS-9 pourrait être envisagé à la dose de 10 g TID x 48 h, suivie de 10 g DIE. Une réévaluation de sa thérapie devrait avoir lieu par la suite, soit dans deux à quatre semaines selon le résultat de sa kaliémie. Pour appuyer ce choix de traitement, rappelons que le cyclosilicate de zirconium sodique a été récemment étudié en hémodialyse et il a été démontré qu’il était supérieur au placébo. Toutefois, la valeur thérapeutique du cyclosilicate de zirconium sodique n’est pas encore bien démontrée.

Dialyse

La monographie ne recommande pas l’utilisation de ZS-9 chez les patients dialysés. Par contre, selon l’étude DIALIZE, publiée en 2019, la prise de ce médicament serait efficace et bien tolérée entre les séances de dialyse pour traiter l’hyperkaliémie chez les patients souffrant d’insuffisance rénale terminale18. L’étude a comparé l’administration du ZS-9 entre 5 et 15 g par jour, lors des journées sans dialyse, à un placébo. Les patients recevaient trois séances de dialyse par semaine. L’étude s’échelonnait sur une période de huit semaines. Les doses de ZS-9 administrées pendant les quatre premières semaines permettaient d’atteindre la normokaliémie et celles des quatre dernières semaines permettaient d’évaluer le maintien des concentrations sériques de potassium. L’issue primaire de cette étude était de déterminer la proportion de patients ayant maintenu une normokaliémie (4,0-5,0 mmol/L) avant au moins trois des quatre séances d’hémodialyse suivant la période interdialyse la plus longue, sans avoir eu recours à un traitement d’urgence. Les résultats de l’étude ont montré que 41,2 % des patients prenant du ZS-9 ont répondu à ces critères en comparaison avec 1 % des patients dans le groupe placébo (p < 0,001)19. Toutefois, davantage d’études sont nécessaires afin d’évaluer les bénéfices cliniques et les effets indésirables à long terme de cette molécule chez les patients hémodialysés. > Québec Pharmacie

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> Interactions médicamenteuses La prise concomitante d’un autre médicament n’affecte pas l’efficacité du chélateur, car le cyclosilicate de zirconium sodique n’est pas absorbé ni métabolisé par l’organisme1. À l’inverse, le ZS-9 peut affecter l’activité de certains médicaments. Son mécanisme d’action induit une augmentation transitoire du pH gastrique, ce qui peut modifier la solubilité des médicaments puis en altérer la biodisponibilité1. Le fabricant recommande donc d’espacer la prise de ZS-9 et celle des médicaments dépendant CONSEILS AUX PATIENTS1 du pH gastrique d’au moins deux heures. Selon la monographie, les interactions Généralités cliniquement significatives actuellement n Le cyclosilicate de zirconium sodique est un médicament indiqué pour le traitement d’un connues ont lieu avec le dabigatran et taux élevé de potassium dans le sang chez l’adulte. l’atorvastatine. Plus précisément, la prise n La majorité des gens obtiennent un taux normal après 24 à 48 heures de traitement. concomitante de ZS-9 augmente la n Certaines personnes ont besoin d’un traitement à long terme, à dose réduite. concentration maximale de l’atorvastatine 10 mg de 69 % et d’un de Conservation ses métabolites actifs, l’ortho‐ n Conserver à la température ambiante (entre 15-30 °C) jusqu’à la date de péremption inscrite hydroxy‐atorvastatine, de 37 %. Quant au sur la boîte et sur le sachet. dabigatran, une diminution de 40 % de n Garder hors de la portée des enfants. son exposition systémique a été constatée lorsque pris simultanément avec le ZS-91. Mode d’emploi Un espacement de deux heures avec le n Vider le contenu du sachet dans 45 ml d’eau. Mélanger et boire immédiatement le liquide ZS-9 est donc requis. De plus, les avant que la poudre ne se dépose au fond du verre. concentrations sériques du clopidogrel, n Si un dépôt se forme, ajoutez de l’eau et buvez immédiatement afin d’ingérer la dose du furosémide et de la warfarine ont complète. augmenté en présence de ZS-9, mais ces n Ne pas diluer dans du jus (p. ex., le jus d’orange contient du potassium) interactions n’ont pas eu d’influence n Prendre avec ou sans nourriture, à la même heure chaque jour. clinique significative1. Ainsi, le fabricant ne recommande aucun ajustement1. Dose oubliée Enfin, il est recommandé d’espacer de n Si une dose est oubliée, prenez la dose suivante à l’heure prévue. deux heures la prise des inhibiteurs de la n Ne doublez pas votre dose. tyrosine kinase, des inhibiteurs de la protéase, du raltégravir, du lédipasvir et Mise en garde de la rilpivirine, et des antifongiques n Vous ne devez pas prendre le traitement si vous présentez une hypersensibilité ou une azolés de celle du ZS-9. Ces interactions allergie au cyclosilicate de zirconium sodique ou à l’un de ses composants. n’ont pas été testées in vivo, par n Il n’est pas recommandé de prendre le cyclosilicate de zirconium sodique si vous avez moins conséquent, elles demeurent théoriques1. de 18 ans, si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. n

Informez votre pharmacien et votre médecin avant de commencer votre traitement si vous présentez l’une des situations suivantes : n Restriction de sel (5 g de cyclosilicate de zirconium sodique contiennent 400 mg de sodium) n Insuffisance cardiaque ou problème cardiaque n Maladie rénale n Constipation grave ou obstruction de l’intestin n Le traitement peut causer de la diarrhée, de la constipation, des nausées et de l’enflure. n Communiquez avec votre professionnel de la santé si : n Vous ressentez des signes ou des symptômes inhabituels tels que des palpitations cardiaques, une perte de conscience, des convulsions ou une réaction allergique.

Posologie et coût du traitement

Le Tableau IV à la page 60 compare les différents chélateurs utilisés en milieu ambulatoire. Le ZS-9 est beaucoup plus dispendieux que le Kayexalate et il n’est pas remboursé par la RAMQ. Par contre, il est couvert par certains régimes d’assurance privés. Selon l’Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé (ACMTS), une « diminution de prix de 85 % est nécessaire pour que le ZS-9 soit une intervention coût-efficace à un seuil de disposition à payer de 50 000 $ par QAL »11. Conseils aux patients

Pour assurer un bon usage du ZS-9, les points suivants doivent être discutés avec le patient lorsqu’il lui remet le médicament (voir l’encadré Conseils aux patients ).

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Conclusion

Il existe actuellement sur le marché une variété de chélateurs de potassium qui permettent de traiter l’hyperkaliémie en milieu ambulatoire. Le cyclosilicate de zirconium sodique devient donc une option de traitement supplémentaire. D’une part, le ZS-9 se différencie par sa plus grande sélectivité pour le potassium. Cependant, il est difficile de se prononcer s’il a un meilleur profil d’innocuité que les SUIVI ET SURVEILLANCE DE LA THÉRAPIE1 traitements standards, puisqu’aucun comparateur autre que le placébo n’a été Efficacité et suivi utilisé dans les études. D’autre part, il n Suivi de la kaliémie périodiquement : demeure un médicament dispendieux n Jusqu’à l’atteinte d’une normokaliémie qui n’est pas couvert par le régime public n Si normokaliémie non atteinte après 48 heures de traitement de correction, d’assurance médicaments. En envisager un autre traitement. conséquence, son utilisation est limitée n Lors d’un ajustement de la dose de cyclosilicate de zirconium sodique ou d’autres aux patients pris en charge par une médicaments affectant la kaliémie (p. ex., diurétique, IECA/ARA) assurance privée ou qui désirent n Lors de la modification de l’apport alimentaire en potassium débourser pour le produit. Il faut aussi n Lors de la modification de la fonction rénale noter que les études cliniques soutenant n Interrompre le traitement de cyclosilicate de zirconium sodique si kaliémie < 3,0 mmol/L1. son utilisation comportent des limites. De plus, des incertitudes demeurent Innocuité quant à son innocuité à long terme et à ses n Suivi des effets indésirables communs : bénéfices cliniques. L’Institut national n Œdème d’excellence en santé et en services n Hypokaliémie sociaux (INESSS) a d’ailleurs conclu en n Troubles gastro-intestinaux (constipation, diarrhée) décembre 2019 que la valeur n Selon la monographie : thérapeutique du cyclosilicate de n Surveiller une possible hypomagnésémie (fatigue, faiblesse, crampes musculaires) zirconium sodique n’était pas n Surveiller une possible diminution d’aldostérone et/ou d’urée démontrée4. Aussi, la prise du ZS-9 n’est n Surveiller une possible augmentation de bicarbonate pas sans risque étant donné qu’il peut interagir avec d’autres médicaments. Le Adhésion rôle du pharmacien est donc primordial n Valider si un traitement d’entretien est nécessaire pour assurer son utilisation sécuritaire. n S’assurer que la prise de cyclosilicate de zirconium sodique et celle de certains médicaments Notons toutefois qu’il peut être pertinent sont espacées de 2 heures de disposer d’une alternative de traitement pour les patients ne tolérant pas les résines traditionnelles, lesquelles peuvent être très désagréables à prendre en raison de leur texture. Bref, le OPINION D’UN EXPERT cyclosilicate de zirconium sodique est un médicament onéreux qui nécessite Il est bien connu que la texture sablonneuse du polystyrène sulfonate sodique est davantage d’études comparatives pour particulièrement désagréable. L’acceptabilité par les patients ainsi que la tolérance digestive sont que l’on puisse réellement évaluer sa souvent les plus grandes limites à son utilisation sur une base chronique. Les études actuelles valeur ajoutée dans l’arsenal sur le LokelmaMD ne l’ont pas comparé aux résines. Il est donc impossible d’établir s’il est mieux thérapeutique de l’hyperkaliémie. toléré et mieux accepté par les patients. Il demeure tout de même que le LokelmaMD pourrait D’autres données sont attendues sur représenter une solution de rechange chez des patients intolérants aux résines. Cependant, il son utilisation dans la population faudra d’abord s’assurer de l’accessibilité du produit étant donné qu’il n’est pas couvert par la pédiatrique en septembre 2021. De plus, RAMQ et qu’il est assez dispendieux. l’étude PRIORITIZE HF (Potassium Anne-Geneviève Genest, B. Pharm., M. Sc., Reduction Initiative to Optimize RAAS Hôpital Charles-Le Moyne (Département de néphrologie) Inhibition Therapy With Sodium Zirconium Cyclosilicate in Heart Failure; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03532009) est en cours. Elle porte sur les bénéfices et les risques liés à l’utilisation du cyclosilicate de zirconium sodique pour optimiser ou entreprendre un traitement par iSRAA chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque avec un potassium élevé ou à risque d’être touchés. n > Québec Pharmacie

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> Références 1. AstraZeneca Canada Inc. LokelmaMD - Monographie avec renseignements destinés aux patients [Internet]. 2019 [Cité 16 avril 2020]. Disponible à : https://www.astrazeneca.ca/content/dam/az-ca/frenchassets/ Ourmedicines/lokelma-product-monograph-fr.pdf 2. DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Wells BG, Posey LM. Chapter 51: Disorders of Potassium and magnesium homeostasis. Dans : Pharmacotherapy: A Pathophysiology Approach. 10e éd. 3. Mount DB, Sterns RH, Forman JP. Treatment and prevention of hyperkalemia in adults [Internet]. UpToDate. 2020. Disponible à : https://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prevention-of-hyperkalemia-in-adults?s earch=hyperkali%C3%A9mie&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_ rank=1&fbclid=IwAR030ogjVDGtCJlVv84aCdWF7x7TrmXn2p5ffMnDzl8DpQ9Smx9xWGA2Rx8 4. Institut national d’excellence en santé et en services sociaux. LokelmaMD– Hyperkaliémie Avis transmis à la ministre en décembre 2019 [Internet]. 2019 [Cité 16 avr 2020]. Disponible à : https://www.inesss.qc.ca/ fileadmin/doc/INESSS/Inscription_medicaments/Avis_au_ministre/Janvier_2020/Lokelma_2019_12.pdf 5. Elliott MJ, Ronksley PE, Clase CM, Ahmed SB, Hemmelgarn BR. Management of patients with acute hyperkalemia. CMAJ. 2010; 182(15): 1631-5. doi:10.1503/cmaj.100461 6. Spinowitz BS, Fishbane S, Pergola PE, Roger SD, Lerma EV, Butler J, et al. Sodium Zirconium Cyclosilicate among Individuals with Hyperkalemia: A 12-Month Phase 3 Study. CJASN. 7 juin 2019; 14(6): 798‑809. [Internet]. Disponible à : https://cjasn.asnjournals.org/content/14/6/798 7. Packham DK, Rasmussen HS, Lavin PT, El-Shahawy MA, Roger SD, Block G, et coll. Sodium Zirconium Cyclosilicate in Hyperkalemia [Internet]. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1411487. 2015 [Cité 16 avr 2020]. 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Kosiborod M, Rasmussen HS, Lavin P, Qunibi WY, Spinowitz B, Packham D, et coll. Effect of Sodium Zirconium Cyclosilicate on Potassium Lowering for 28 Days Among Outpatients With Hyperkalemia: The HARMONIZE Randomized Clinical Trial. JAMA. 3 déc 2014; 312(21): 2223‑33. 15. Pendopharm. solystat - Sulfonate de polystyrène sodique USP [Internet]. 2014 [Cité 16 avril 2020]. Disponible à : https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00027048.PDF 16. Roger SD, Lavin PT, Lerma EV, McCullough PA, Butler J, Spinowitz BS, et coll. Long-term safety and efficacy of sodium zirconium cyclosilicate for hyperkalaemia in patients with mild/moderate versus severe/end-stage chronic kidney disease: Comparative results from an open-label, Phase 3 study. Nephrol Dial Transplant [Internet]. [Cité 16 avr 2020]; Disponible à : https://academic.oup.com/ndt/article/doi/10.1093/ndt/gfz285/5728762 17. CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH - LokelmaMD [Internet]. U.S. Food and Drug Administration. 2018 [Cité 16 avr 2020]. Disponible à : https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ nda/2018/207078Orig1s000Lbl.pdf 18. Fishbane S, Ford M, Fukagawa M, McCafferty K, Rastogi A, Spinowitz B, et coll. A Phase 3b, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Sodium Zirconium Cyclosilicate for Reducing the Incidence of Predialysis Hyperkalemia. JASN. 1 sept 2019; 30(9): 1723‑33. 19. The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Common Drug Review (CDR), sodium zirconium cyclosilicate (LokelmaMD) (AstraZeneca Canada Inc.), Indication: for the treatment of hyperkalemia in adults, May 2020, Disponible à : https://cadth.ca/sites/default/files/cdr/clinical/sr0612-lokelma-clinical-reviewreport.pdf 20. A Study in Children With Hyperkalaemia Between Birth and <18 Years of Age to Evaluate Doses of Sodium Zirconium Cyclosilicate (SZC) for Correction of Hyperkalaemia and Effectiveness of Same Dose to Maintain Normokalaemia [Internet]. Clinical Trials.gov. AstraZeneca; 2019 [Cité 29 juillet 2020]. Disponible à : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03813407?intr=ZIRCONIUM&draw=3&rank=37

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Répondez à ces questions en vous rendant sur ·ca 15.

Concernant l’hyperkaliémie, lequel des énoncés suivants est faux ? n Le potassium est un cation qui se retrouve à 98 % au niveau intracellulaire et est principalement excrété par la voie rénale au niveau du néphron distal. n Une prise en charge ambulatoire peut être envisagée pour une hyperkaliémie légère en l’absence de signes cliniques ou à l’ECG. n La prise en charge de l’hyperkaliémie sévère comprend les médicaments suivants : le calcium intraveineux, l’insuline, les agonistes β2 par voie inhalée et les résines telles que le sulfonate de polystyrène sodique. n L’insuffisance rénale et l’hyperaldostéronisme ne sont pas des causes d’hyperkaliémie.

Accréditation valide du 1er octobre 2020 au 31 octobre 2021 Donne : 3 h 45 N° d’accréditation : 8136

16. Pour quel patient parmi ceux-ci serait-il adéquat d’utiliser le cyclosilicate de

zirconium sodique compte tenu des indications officielles et des données probantes en date de juin 2020 ? n Un patient ayant déjà présenté une réaction allergique anaphylactique à ce médicament par le passé n Un patient dialysé avec un DFGe 8 mL/min/1,73 m2 n Un homme de 57 ans présentant des ondes T pointues à l’ECG et une kaliémie à 6,5 mmol/L n Un enfant de huit ans s’étant présenté avec une acidose métabolique et une kaliémie entre 5,3 et 6,5 mmol/L

17.

Parmi les énoncés suivants à propos du cyclosilicate de zirconium sodique, lequel est faux ? n L’œdème périphérique est l’un des principaux effets indésirables. n La seule contre-indication listée pour le produit canadien est l’hypersensibilité allergique au médicament. n Pendant la phase de correction du traitement pour l’hyperkaliémie aiguë, la posologie est de 10 g TID pour 48 heures n Il peut être administré par lavement IR.

18. Parmi ces médicaments, pour lesquels devrait-on espacer la prise concurrente de cyclosilicate de zirconium sodique ?

n Atorvastatine n

Antifongiques azolés

n Dabigatran n n

Inhibiteurs de la protéase Toutes ces réponses

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Ordre des pharmaciens du Québec

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1,0 UFC ux h m c qu co î l él v l é.

Le Conseil canadien de l’éducation continue en pharmacie a accordé 1,0 unité de FC à cette leçon. CCECP No 1329-2020-3051-I-P

Obj c f

Après avoir suivi cette activité d’apprentissage et répondu au test, les pharmaciens seront en mesure de mieux : 1. Reconnaître l’importance de la vaccination contre la grippe chez les personnes de plus de 65 ans aﬁn de limiter l’impact médical et fonctionnel de la grippe dans cette population. 2. Expliquer le fardeau de la grippe au-delà du système respiratoire, ainsi que la notion d’immunosénescence. 3. Promouvoir l’importance de réduire les risques d’atteinte respiratoire par la prévention de la grippe et de la pneumonie dans le contexte de la pandémie de COVID-19. 4. Passer en revue les vaccins antigrippaux dont nous disposons pour les personnes de plus de 65 ans d’après la Déclaration sur la vaccination antigrippale pour la saison 2020-2021 du Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI). 5. Répondre aux préoccupations des patients et des soignants en ce qui concerne le choix d’un vaccin et l’hésitation à se faire vacciner.

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COVID 9 : P oté 65 t u

A jl Ach y , B. Sc. Ph m, CTH

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1. Après avoir lu attentivement cette leçon, étudiez chaque question, puis choisissez la réponse qui vous semble correcte. Répondez en ligne sur eCortex.ca. 2. Une note d’au moins 70% est necessaire pour réussir cette leçon (6 bonnes réponses sur 8). 3. Remplissez le formulaire de commentaires pour cette leçon sur eCortex.ca. V u ll z co ul c l ço l u Co x.c ou co î l él v l é. DÉCLARATIONS L’auteure a été rémunérée par le passé par la société commanditaire de cette activité de formation pour donner une conférence. L’un des réviseurs experts a été rémunéré par le passé par la société commanditaire de cette activité de formation et par d’autres entités commerciales concurrentes du commanditaire pour donner des conférences. L’autre réviseur et le fournisseur du programme déclarent n’avoir aucun conﬂit d’intérêts réel ou potentiel avec le commanditaire de cette leçon. Dans le présent document, les mots de genre masculin appliqués aux personnes désignent les hommes et les femmes.

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Les mesures annuelles de prévention de la grippe influent directement sur l’autonomie et la santé des personnes de plus de 65 ans. L’accès à la vaccination contre la grippe dans la collectivité continue de s’accroître partout au Canada, et les pharmaciens sont désormais en mesure d’administrer le vaccin dans toutes les provinces, ainsi que dans le territoire du Yukon (1). Le public choisit de plus en plus les pharmaciens pour se faire administrer le vaccin antigrippal. Au cours des deux dernières saisons grippales, les pharmacies ont dépassé les cabinets de médecins en tant que lieux de vaccination au Canada. Un sondage a montré que 35 % des Canadiens ont été vaccinés dans une pharmacie au cours de la saison 2018-2019 (Tableau 1)(2,3). Cette mobilisation du public s’accompagne de l’importance croissante, et de la possibilité, pour les pharmaciens d’informer leur clientèle sur la prévention de la grippe et sur les facteurs susceptibles d’influer sur la santé respiratoire. On sait que les personnes âgées (les 65 ans et plus) sont exposées à un risque accru de complications graves liées à la grippe. L’Agence de la santé publique du Canada (ASPC) a fi xé à 80 % la cible nationale de vaccination antigrippale pour les personnes de plus de 65 ans. Pour atteindre cet objectif,

L ço comm

u ﬁ S oﬁ P

la participation de tous les professionnels de la santé est indispensable (4). La couverture vaccinale annuelle des personnes âgées rate malheureusement cette cible et continue d’osciller autour de 70 %. Bien que les personnes de ce groupe d’âge qui se font vacciner soient conscientes des risques associés à la grippe, les deux principales raisons évoquées pour ne pas se faire vacciner sont : « J’ai des doutes au sujet du vaccin antigrippal et de ses effets secondaires » et « Je ne crois pas que le vaccin antigrippal soit efﬁcace » (Tableau 2)(2). Or, des études permettent de penser que les conseils des professionnels de la santé peuvent jouer un rôle important pour décider les personnes de cette tranche d’âge à se faire vacciner(5). Pour atteindre les objectifs, les professionnels de la santé devront informer les patients de manière régulière et cohérente pour dissiper leurs hésitations entourant la vaccination. Le nouveau coronavirus (SRAS-CoV-2) qui vient de faire son apparition est un autre facteur d’inquiétude pour la santé respiratoire des plus de 65 ans, particulièrement chez ceux qui présentent des comorbidités. L’incidence de la COVID-19 et des stratégies de prévention qui y sont associées sur la saison de la grippe 2020-2021 n’est pas claire pour l’instant. L’administratrice en chef de l’agence de la santé publique du Canada, la Dre Theresa Tam, a prévenu que le Canada pourrait subir des vagues subséquentes de la nouvelle infection respiratoire avant ou au cours de la saison de la grippe. La prévention des infections respiratoires chez les personnes de plus de 65 ans est passée au premier plan du fait de la pandémie actuelle de COVID-19. C’est le moment idéal pour les pharmaciens d’amorcer le dialogue sur la réduction du risque de complications respiratoires pour les personnes âgées au cours de la saison de la grippe 2020-2021.

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Un récent rapport d’Épigrippe (l’organisme de surveillance de l’activité grippale au Canada [Fluwatch en anglais]) concernant

FC L E Ç O N

D E

Formation continue

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FC2

TABLEAU 1 Lieux de vaccination contre la grippe au Canada, 2018-2019(2)

Lieu de vaccination

% de personnes vaccinées par lieu (IC à 95 %)

Pharmacie

35,4 (32,5-38,3)

Cabinet de médecin

32,7 (29,9-35,4)

Lieu de travail

7,5 (5,7-9,3)

CLSC/Centre de santé communautaire

7,5 (5,7-9,2)

Hôpital

5,6 (4,2-6,9)

Clinique de vaccination temporaire

4,9 (3,8-6,0)

Maison de retraite

1,4 (0,8-2,1)*

Autre

5,1 (3,8-6,4)

Au total, 1641 sondés se souvenaient du lieu de leur vaccination contre la grippe. IC = intervalle de conﬁance. * Coefﬁcient de variation > 16 %; par conséquent, les estimations doivent être interprétées avec prudence en raison d’un risque d’erreur élevé.

la saison 2019-2020 a cité plus de 55 000 cas de grippe confirmée en laboratoire; cependant, on sait que le véritable fardeau de la grippe est sous-estimé (6). Ensemble, la grippe et la pneumonie figurent parmi les 10 principales causes de décès au Canada (7). Les personnes de plus de 65 ans sont considérées comme présentant un risque élevé de complications de la grippe et portent un fardeau de risque disproportionné. Elles constituent 17 % de la population canadienne. Pourtant, au cours des cinq dernières saisons de la grippe, 62 % des hospitalisations et 78 % des décès liés à la grippe ont été recensés dans cette tranche d’âge (8,9). La grippe peut aggraver certaines maladies chroniques telles que les cardiopathies, les pathologies respiratoires, le diabète et la néphropathie. Plus de la moitié des Canadiens de 65 ans et plus ont fait état d’au moins une comorbidité qui les exposerait à un risque élevé de complications en cas de grippe (10). F I G U R E 1 Efficacité de la dose de vaccin antigrippal standard en fonction de l’âge(17)

■ 15-64 ans

■ ≥ 65 ans

2020-2021 P ég Septembre 2020

TABLEAU 2

COVID-19 :

Répondez en ligne sur eCortex.ca

Raisons pro et anti-vaccination – adultes de 65 ans et plus(2)

Raisons pro-vaccination

Raisons anti-vaccination

Pour prévenir l’infection/ pour ne pas tomber malade

44,4 % (40,0-48,9)

Doutes au sujet du vaccin antigrippal et de ses effets secondaires

20,1 % (14,5-25,8)

Se font vacciner chaque année (pas de raison particulière)

29,8 % (25,7-34,0)

Estiment qu’ils n’ont pas besoin de se faire vacciner contre la grippe/ que ce n’est pas nécessaire

19,2 % (13,6-24,9)

À risque à cause de leur âge

14,8 % (11,6-17,9)

Pas de raison particulière, ne se sont simplement pas fait vacciner

13,9 % (9,2-18,6)*

Adapté du rapport de l’Enquête sur la couverture vaccinale contre la grippe saisonnière de 2018-2019. * Coefﬁcient de variation > 16 %; par conséquent, les estimations doivent être interprétées avec prudence en raison d’un risque d’erreur élevé.

Ce fardeau de l’infection grippale peut avoir une incidence durable sur la santé et le fonctionnement des personnes âgées. Or, les aînés attachent une grande importance à la préservation de leur autonomie, et la perdre est leur principale inquiétude (11). On a constaté que la grippe peut entraîner un déclin fonctionnel de longue durée chez les personnes âgées et qu’environ un tiers de celles qui vivaient de façon autonome avant une hospitalisation non élective ne peuvent pas retrouver leur autonomie (12,13). L’impact disproportionné de la grippe sur les personnes âgées est dû : • à l’accumulation naturelle de maladies chroniques (p. ex., diabète, cardiopathie, insufﬁsance rénale chronique); • à l’impact direct de la grippe sur la santé cardiovasculaire; • aux infections secondaires (p. ex., pneumonie bactérienne); et • à l’immunosénescence (déﬁnie plus loin). Des milieux de vie différents, tels que les résidences pour personnes semi-autonomes

et les établissements de soins de longue durée, sont considérés comme d’autres facteurs de modiﬁcation du risque pour les personnes âgées en raison des aires de vie fermées ou des salles communes, des soignants qui s’occupent de plusieurs personnes et du faible taux de vaccination des gens qui interagissent régulièrement avec ce groupe à risque élevé (14).

Immunosénescence et vieillissement L’immunosénescence est un phénomène naturel qui se caractérise par un affaiblissement progressif du système immunitaire du fait du vieillissement. Cela se traduit par une incidence et un niveau de gravité accrus des maladies infectieuses comme la grippe, ainsi que par une diminution de la quantité des anticorps et de la persistance de leur réponse aux vaccins (15,16). Les données canadiennes de surveillance de l’activité grippale montrent invariablement les bienfaits protecteurs de la vaccination contre la grippe; cependant, chez

Rôle des souches et des sous-types de la grippe Le virus respiratoire grippal comporte deux souches principales, l’influenza A et l’influenza B, dont la prédominance varie chaque année. Il existe plusieurs sous-types de l’influenza A en fonction des combinaisons d’antigènes d’hémagglutinine (HA) et de neuraminidase (N) (p. ex., H1N1, H3N2). Deux souches de l’influenza B sont actuellement en circulation : B/Yamagata et B/Victoria. Les souches et les sous-types prédominants peuvent avoir une incidence importante sur la santé des personnes âgées. Il s’est avéré que l’infection par la souche influenza A entraîne deux fois plus de mortalité chez les aînés que l’influenza B. Au cours des saisons où le sous-type H3N2 de l’influenza A était la souche prédominante, les taux d’hospitalisation et de mortalité ont été beaucoup plus élevés chez les personnes âgées (Figure 2)(9). FIGURE 2 Des conséquences plus graves pour les aînés lors des saisons de la grippe A(H3N2)(9) Hospitalisations liées à la grippe (%) chez les 65 ans et +

Décès liés à la grippe (%) chez les 65 ans et +

100 %

80 %

100 70,0 %

60 % 52,5 %

40 %

90,8 %

81,4 %

87,9 % 86,1 %

67,3 % 65,3 % 60 %

37,0 %

56,1 %

54,0 %

40 %

32,0 %

20 %

2017-2018

2016-2017

2015-2016

2014-2015

2013-2014

2012-2013

2017-2018

2016-2017

98-99 99-00 00-01 01-02 02-03 03-04 04-05

2015-2016

2014-2015

2013-2014

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Efﬁcacité du vaccin (%)

L E Ç O N S i P ég

2020-2021

COVID-19 :

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Septembre 2020

les personnes âgées, l’efficacité du vaccin s’établit en moyenne à la moitié de celle constatée chez des jeunes adultes en bonne santé. Cela a été démontré par une étude publiée en 2006 qui a analysé en temps réel l’efficacité d’une dose de vaccin antigrippal standard chez les personnes de 65 ans et plus, comparativement à des sujets de 15 à 64 ans au cours de sept saisons de la grippe. Ces résultats sont résumés à la Figure 1(17). Ces données témoignent de la nécessité d’accroître l’efficacité du vaccin et d’optimiser la réponse immunitaire chez les personnes âgées. Deux vaccins ont été élaborés en vue de provoquer une réponse plus forte des anticorps : un vaccin antigrippal trivalent à haute dose (V3II-HD), contenant une plus forte concentration d’antigène, et un vaccin standard intégrant un adjuvant (MF59) (VII3-Adj)(18,19).

TABLEAU 3 Comparaison entre la grippe et la COVID-19 d’après les indicateurs de risque accru de maladie grave lié à l’état de santé et à l’âge(27,28)

COVID

GRIPPE

Adultes de 65 ans et plus

Oui

Adultes vivant en maison de retraite ou en CHSLD

Oui

• présentant une maladie pulmonaire chronique ou un asthme de modéré à grave

Oui

• souffrant de cardiopathie

Oui

• immunodéprimées en raison d’une maladie, d’un traitement ou d’un médicament

Oui

• présentant une obésité grave (IMC > 40)

Oui

• atteintes de diabète

Oui

Sous dialyse

Toutes affections rénales

Personnes de tous âges :

• souffrant de néphropathie chronique

Comorbidités L’impact disproportionné de la grippe sur les personnes âgées est partiellement dû à l’accumulation naturelle de comorbidités chroniques. Parmi les patients hospitalisés au cours de la saison grippale 2019-2020, 91 % on fait état d’au moins une comorbidité(20). Il a été démontré que ces comorbidités augmentaient de façon importante le risque de décès attribué à la grippe chez les aînés hospitalisés, avec un risque multiplié par 12 dans les cas de maladies pulmonaires chroniques et par 20 chez les patients présentant à la fois une maladie pulmonaire et une cardiopathie chroniques(21). En dehors de l’immunosénescence, il a été démontré que la grippe a un important impact inflammatoire sur l’organisme, aggravant la morbidité et la mortalité liées à des problèmes de santé préexistants tels que les maladies vasculaires, les troubles rénaux et le diabète. Il a également été démontré que les conséquences cardiovasculaires de l’infection grippale aiguë sont le résultat d’effets directs du virus sur le myocarde et de l’exacerbation, du fait de l’inflammation, de maladies cardiovasculaires préexistantes(22). Le réaction inflammatoire est un déclencheur important de la cardiopathie ischémique : l’incidence de l’infarctus aigu du myocarde est six fois plus élevée chez les adultes dans les sept jours suivant l’infection grippale. Et cette proportion est sept fois plus élevée chez les 65 ans et plus(23).

Réduire le risque respiratoire dans le contexte de la COVID-19 Le virus de la grippe se transmet par l’intermédiaire de gouttelettes et il peut survivre sur certaines surfaces pendant 24 à 48 heures (24). Les mesures de prévention mises en place par la santé publique durant la pandémie de COVID-19 (p. ex., distanciation physique, port d’un masque, lavage des mains) seront également efﬁcaces pour limiter la transmission de la grippe. Cela est particulièrement important dans les établissements de soins de longue durée, où l’on a vu que la grippe et la COVID-19 se propagent plus facilement parmi cette population à haut risque. Selon les don-

nées qui ont été collectées jusqu’ici, la COVID-19 s’est avérée plus infectieuse que la grippe et a entraîné un taux de mortalité plus élevé. Le nombre d’infections graves et critiques associées à la COVID-19 semble être plus élevé que celui observé pour l’infection grippale (25). La pneumonie bactérienne est une complication secondaire bien connue de la grippe. La bactérie Streptococcus pneumoni¾ est celle que l’on trouve le plus fréquemment dans les infections virales secondaires et elle est en particulier associée à une mortalité et une morbidité élevées durant les épidémies et les pandémies de grippe (26). Les discussions autour du risque de mortalité lié à la grippe ne seraient pas complètes sans qu’on évalue si les patients de plus de 65 ans ont été vaccinés contre la pneumonie bactérienne conformément aux lignes directrices du Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI). Tandis que les connaissances sur le coronavirus et la COVID-19 continuent de progresser, les données préliminaires sur les paramètres du risque accru de maladie grave ressemblent beaucoup à celles concernant la grippe, comme le résume le Tableau 3 (27,28). Par ailleurs, la faible incidence et la faible gravité de l’infection chez les enfants, ainsi que le grand nombre d’infections bénignes et asymptomatiques chez les personnes de moins de 65 ans sont une particularité de la COVID-19. De plus, des signes indiquent que la COVID-19, comme la grippe, peut entraîner une inﬂammation systémique, un dysfonctionnement organique multiple et une augmentation du risque cardiovasculaire (29). Alors que des mesures de santé publique telles que le lavage des mains, le port d’un masque et la distanciation physique sont les seules options pour prévenir l’infection par la COVID-19 pour le moment, la vaccination demeure la principale mesure de prévention de la pneumonie et de la grippe dans les groupes à risque élevé. Les pharmaciens seront de plus en plus appelés à évaluer les cas de COVID-19 dans la collectivité et ils devraient en proﬁter pour

réduire le risque respiratoire global dans ces groupes de patients par l’éducation et la vaccination.

Vaccins antigrippaux pour les plus de 65 ans au Canada Pour la saison de la grippe 2020-2021, le Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI) a autorisé l’utilisation de cinq types de vaccins antigrippaux et de dix produits vaccinaux pour les adultes et les enfants (Tableau 4)(18). Un autre type de vaccin antigrippal inactivé produit sur culture cellulaire a été approuvé au Canada, mais au moment de la publication de cette activité de formation, il n’avait pas encore été examiné ni recommandé par le CCNI pour la saison de la grippe 2020-2021. Chaque produit diffère en fonction des restrictions d’âge qui lui sont appliquées, de sa concentration en antigène d’hémagglutinine (HA), de sa voie d’administration et de la souche couverte. Le vaccin antigrippal vivant atténué (VVAI) n’est pas indiqué pour les personnes de 65 ans et plus. Le tableau 4 énumère les vaccins destinés aux adultes et leur statut d’autorisation pour les personnes âgées.

Vaccin antigrippal inactivé (VII) Le vaccin antigrippal inactivé se présente sous forme de vaccins trivalents (VII3) ou quadrivalents (VII4). Le vaccin trivalent protège contre deux souches de grippe A et une de grippe B, tandis que le vaccin quadrivalent protège contre une souche supplémentaire de grippe B.

Vaccin à dose standard (VII3-SD et VII4-SD) La dose standard (SD) des vaccins antigrippaux inactivés est sans adjuvant; elle contient 15 µg de HA par souche et elle est administrée par injection intramusculaire (IM) en une dose de 0,5 mL. Le vaccin quadrivalent (VII4-SD) devient peu à peu le vaccin standard de choix des programmes ﬁnancés par les gouvernements; toutefois, certains programmes publics vont continuer à ﬁnancer le VII3-SD pour la saison 2020-2021.

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Vaccin avec adjuvant (VII3-Adj) Le vaccin antigrippal inactivé trivalent avec adjuvant (IIV3-Adj) contient l’adjuvant MF59. On ne trouve actuellement qu’un seul VII3-Adj sur le marché canadien. La plupart des programmes publics ne ﬁnancent pas ce vaccin, mais il est possible de l’acheter.

Vaccin à haute dose (VII3-HD) Le vaccin inactivé trivalent à haute dose (VII3-HD) contient quatre fois plus d’antigène (60 µg HA) que la dose standard. On ne trouve actuellement qu’un seul vaccin VII3-HD au Canada. Dans sa Déclaration sur la vaccination antigrippale pour la saison 2020-2021, le CCNI formule des recommandations relatives au VII3-HD sur le plan programmatique (c.-à-d. pour les programmes d’immunisation provinciaux et territoriaux financés par les gouvernements) et sur le plan individuel (c.-à-d. pour les conseils des professionnels de la santé aux particuliers) (Tableau 5)(18). Aux patients individuels, les pharmaciens devraient recommander le VII3-HD plutôt que le VII3-SD, car des données solides montrent qu’il assure une meilleure protection. On a constaté que le taux de séroconversion était de 19 % plus élevé (IC à 95 % : 8 %-39 %) chez les personnes recevant le vaccin à haute dose pour les trois souches vaccinales standard. Cette efficacité accrue a été observée chez des patients âgés à la fois dans la collectivité et dans des établissements de soins de longue durée. Bien que l’immunosénescence fasse diminuer la réponse immunitaire, le VII3-HD a été associé à une amélioration de la séroconversion et de la séroprotection – comparativement au vaccin standard – chez les sujets de 75 ans et plus et dans un groupe de sujets présentant une maladie cardiopulmonaire sous-jacente. Sur le plan individuel, le CCNI ne fait pas de recommandations comparatives sur l’utilisation du VII3-Adj ou du VII4-SD plutôt que du VII3-SD, ni entre le VII3-Adj, le VII3-HD et le VII4-SD. Toutefois, compte tenu du fardeau accru de la maladie associé à la grippe A(H3N2) chez les personnes âgées (Figure 1), et de la meilleure protection qu’assure le VII3-HD contre cette souche, les avantages du vaccin trivalent à haute dose (VII3-HD) peuvent être plus importants que ceux du vaccin quadrivalent à dose standard (VII4-SD), qui assure une protection contre la deuxième souche de la grippe B. En 2018, le CCNI a achevé la mise à jour de la revue de la littérature médicale portant sur l’efficacité et l’efficience du vaccin antigrippal inactivé trivalent à haute dose (VII3-HD) et du vaccin antigrippal inactivé trivalent contenant l’adjuvant MF59 (VII3Adj) chez les personnes de 65 ans et plus (19). Voici ses conclusions : 1) On dispose de preuves « acceptables » montrant que le VII3-Adj peut-être efficace pour réduire le risque d’hospitalisation pour cause de grippe et de complications associées à la grippe chez les personnes âgées, comparativement à des sujets non vaccinés (données probantes de catégorie B); et

2020-2021 P ég Septembre 2020

TABLEAU 4

COVID-19 :

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Vaccins antigrippaux pour adultes et statut d’autorisation pour les 65 ans et plus

Vaccins (abréviation)

Noms de marques

Autorisé pour les 65 ans et plus

Vaccin antigrippal inactivé quadrivalent, dose standard (VII4-SD)

• Aﬂuria® Tetra • Flulaval® Tetra • Fluzone® Quadrivalent • Inﬂuvac® Tetra

✔

Vaccin antigrippal inactivé quadrivalent, dose standard, produit sur culture cellulaire*

• Flucelvax® Quad

✔

Vaccin antigrippal inactivé trivalent, dose standard (VII3-SD)

• Agriﬂu® • Fluviral®

✔

Vaccin antigrippal inactivé trivalent, haute dose (VII3-HD)

• Fluzone® Haute dose

✔

Vaccin antigrippal inactivé trivalent, avec adjuvant (VII3-Adj)

• Fluad®

✔

Vaccin antigrippal vivant atténué (VVAI4)

• Flumist ® Quad

✘ - Contre-indiqué

* A été homologué au Canada au début de 2020. En date du 15 juillet, il n’avait pas encore été évalué par le CCNI en vue de son utilisation pendant la saison grippale 2020-2021.

TABLEAU Recommandations du CCNI relatives au vaccin antigrippal inactivé à haute dose (VII3-HD) pour la saison 2020-2021(18)

Décisions individuelles : Le VII3-HD devrait être préféré au VII3-SD compte tenu du fardeau de la grippe A(H3N2) et des preuves suffisantes dont on dispose confirmant que ce vaccin assure une meilleure protection chez les personnes de 65 ans et plus. Le CCNI ne fait pas de recommandations comparatives sur le plan individuel quant à l’utilisation du VII3-Adj ou du VII4-SD plutôt que du VII3-SD, ni entre le VII3-Adj, le VII3-HD et le VII4-SD. En l’absence d’un produit spécifique, n’importe lequel des vaccins antigrippaux disponibles peut être utilisé. Décisions des programmes de santé publique : On s’attend à ce que le VII3-HD assure une meilleure protection comparativement au VII3-SD; toutefois, comme l’analyse du rapport coût/efficacité sort du cadre de l’examen des données probantes, on ne dispose pas de suffisamment de preuves pour faire une recommandation comparative sur l’utilisation de ces vaccins à l’échelle des programmes de santé publique. Par conséquent, le CCNI considère que tous les vaccins antigrippaux disponibles peuvent être utilisés.

2) Les « données probantes sont insuffisantes » pour confirmer que le VII3-Adj est efficace pour réduire le risque d’hospitalisation pour cause de grippe et de complications associées à la grippe chez les personnes âgées, comparativement à celles qui ont reçu un vaccin inactivé trivalent sans adjuvant (données probantes de catégorie I). La revue de la littérature médicale a également conclu qu’on dispose de « preuves suffisantes » démontrant que le VII3-HD assure une protection supérieure chez les personnes âgées par rapport à la dose standard de vaccin trivalent.

Innocuité des vaccins antigrippaux à haute dose L’incidence des réactions indésirables graves est similaire pour les vaccins antigrippaux VII3-HD et VII3-SD. Cependant, les patients qui reçoivent un vaccin à haute dose doivent être prévenus qu’avec ce vaccin, la fréquence des réactions à la suite de l’injection, jusqu’à sept jours après la vaccination, est légèrement plus élevée, tant pour les réactions systémiques (myalgies, malaise, céphalée et ﬁèvre) que les réactions au point d’injection (douleur, érythème, œdème)(18).

Discussions à propos du prix du vaccin antigrippal VII3-HD Les discussions à propos du prix du vac-

cin antigrippal à haute dose varient d’une province à l’autre en raison des différences de couverture d’assurance maladie. L’Ontario est actuellement la seule province qui ﬁnance le vaccin antigrippal VII3-HD pour toutes les personnes de 65 ans et plus (uniquement quand il est administré dans un cabinet médical). Cinq provinces et un territoire assurent la couverture pour les aînés vivant en établissement de soins de longue durée ou en résidence pour personnes semi-autonomes (Tableau 6). Sinon, il est possible d’acheter le VII3-HD. Le prix varie de 75 $ à 90 $, selon les provinces et les pharmacies (ce qui n’inclut pas nécessairement les frais d’injection). Compte tenu des recommandations de la CCNI à propos des décisions individuelles, les pharmaciens devraient prendre le temps d’informer leurs patients des avantages du vaccin antigrippal à haute dose, et ce, sans partir du principe qu’ils ne voudront pas en assumer le coût. Beaucoup de patients considéreront le fait de recevoir un vaccin antigrippal plus efﬁcace comme un investissement dans leur santé. Et pour ceux qui ont un régime d’assurance maladie privé, l’assurance médicaments ou l’assurance soins de santé pourrait couvrir le coût du vaccin. La saison de la grippe est souvent une période chargée pour les pharmacies. Les mois d’été sont donc le meilleur moment pour informer la clientèle au sujet de la

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COVID-19 :

Provinces et territoires qui ﬁnancent le vaccin antigrippal à haute dose (VII3-HD) Précisions

Province/territoire

Pour toutes les personnes de 65 ans et plus

Ontario

Pour les résidents des établissements de soins de longue durée âgés de 65 ans et plus

Alberta, Saskatchewan, Manitoba, NouvelleÉcosse, Île-du-PrinceÉdouard, Territoires du Nord-Ouest

Situation au 15 juillet 2020. Information relative à l’Alberta applicable pour la saison grippale 2020-2021. Vériﬁez le programme d’immunisation contre la grippe de votre province pour les nouvelles les plus récentes.

vaccination contre la grippe. Durant cette période, il est plus facile de distinguer les adultes à risque et d’accroître les interactions qui, d’après les résultats des études, peuvent atténuer leurs hésitations à l’égard de la vaccination. Par ailleurs, en profitant de la période estivale pour vérifier la couverture par leurs assurances privées, les patients disposeront de tous les renseignements nécessaires pour prendre leur décision le moment venu. L’accent que mettent les programmes publics sur les établissements de soins de longue durée découle des recherches appuyant la nécessité de réduire le risque dans cette population. Dans une étude de grande envergure randomisée par grappes et portant sur des personnes âgées résidant dans des centres de soins aux États-Unis, le vaccin antigrippal VII3-HD s’est montré significativement plus efficace pour réduire les hospitalisations que le vaccin antigrippal VII3-SD. Le vaccin antigrippal à haute dose a permis de réduire de 12,7 % le risque relatif d’hospitalisation pour cause respiratoire, de 20,9 % les hospitalisations pour cause de pneumonie et de 8,5 % les hospitalisations pour toutes causes confondues. L’étude a également conclu que, comparativement au vaccin antigrippal à dose standard, le VII3-HD permet de réduire le risque d’hospitalisation pour cause de problèmes respiratoires chez les résidents des centres de soins âgés de 65 ans et plus (30). Des bienfaits similaires ont été constatés dans la revue systématique publiée en 2018 et dans une méta-analyse incluant des personnes âgées vivant dans la collectivité. Pour les participants qui avaient reçu un vaccin à haute dose (VII3-HD), le risque de contracter une grippe confirmée en laboratoire était de 18 % à 24 % moins élevé que pour ceux qui avaient reçu un vaccin à dose standard (VII3-SD)(31). Entre-temps, la méta-analyse initiale a été mise à jour et étendue pour inclure onze autres études et couvrir neuf saisons de grippe; l’ensemble porte sur 12 millions de personnes de 65 ans et plus ayant reçu le VII3-HD, contre 10 millions ayant reçu des vaccins antigrippaux VII3-SD. La méta-analyse mise à jour (qui est en attente de publi-

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TABLEAU

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cation) conclut que le vaccin antigrippal trivalent à haute dose est invariablement plus efficace chez les personnes âgées que le vaccin antigrippal trivalent à dose standard pour réduire les résultats cliniques associés à l’infection grippale, quels que soient le résultat, la saison, les souches en circulation et la correspondance antigénique (32). En l’absence d’un programme de vaccin antigrippal à haute dose financé par les gouvernements, les pharmaciens devront expliquer aux personnes âgées les avantages du VII3-HD, notamment sa capacité à réduire les cas de grippe confirmés en laboratoire, et aider leur clientèle à juger de son coût comparativement au vaccin antigrippal à dose standard financé par les gouvernements.

Conclusion

La grippe a une incidence importante et potentiellement débilitante sur la population âgée. En raison de la COVID-19, les aînés vont avoir de nouveaux sujets d’inquiétude et être confrontés à un risque supplémentaire au cours de la saison grippale 2020-2021. Du fait de la popularité des pharmacies en tant que lieux de vaccination, les pharmaciens sont bien placés pour aider à atteindre les cibles de vaccination et à limiter les conséquences négatives de la grippe chez les plus de 65 ans. Les pharmaciens ont là une excellente occasion de sensibiliser les personnes âgées et leurs aidants à l’importance vitale de la vaccination, ainsi que des autres stratégies de prévention de la grippe et des infections respiratoires.

Étude de cas 1 : Jean UN PATIENT À RISQUE ÉLEVÉ TROP CONFIANT

Jean, 76 ans, est un aîné actif. Il souffre de diabète et de coronaropathie. Il a toujours refusé le vaccin annuel contre la grippe et il est autonome. Au cours de vos conversations avec lui, il a déclaré ne pas croire à l’efficacité du vaccin antigrippal et dit qu’il n’en ressent pas le besoin puisqu’il prend soin de sa santé. Il a également refusé le vaccin antipneumococcique en déclarant simplement qu’il ne se sentait « pas concerné ». Compte tenu de l’incertitude quant à l’impact à long terme de la COVID-19 sur la santé respiratoire et cardiovasculaire, de l’accroissement du risque de mortalité des personnes âgées et de l’éventualité d’une résurgence durant la saison de la grippe, les pharmaciens devraient considérer qu’il est de leur devoir de rouvrir la conversation sur la vaccination avec des personnes comme Jean. Bien que la distanciation physique et le lavage régulier des mains lui assurent une certaine protection, ses problèmes de santé sous-jacents l’exposent à un risque beaucoup plus élevé de complications associées à la grippe et à la COVID-19. En se faisant vacciner contre la grippe et le pneumocoque, Jean prendrait des mesures importantes pour protéger sa santé respiratoire. Il peut être difficile de convaincre des personnes comme Jean, car, en général, le fondement de leur méfiance à l’égard du vaccin antigrippal ne s’explique pas facilement. Les pharmaciens devraient prendre

le temps d’écouter et de comprendre leur point de vue, et leur donner des renseignements cohérents et fondés sur des données probantes pour mieux leur faire appréhender les risques sous-jacents. Il est souvent utile de les inciter à écouter le point de vue des différents membres de leur équipe médicale, car il est possible qu’ils attachent plus d’importance à une opinion qu’à une autre. Plus ils auront d’occasions de discuter de leurs risques et d’apprendre comment leur système immunitaire vieillissant – en plus du diabète et de la coronaropathie dans le cas de Jean – peut grandement affecter leur capacité à combattre une infection respiratoire, plus il sera probable qu’ils changent d’attitude. Après plusieurs consultations avec son équipe médicale, Jean s’est finalement fait vacciner contre le pneumocoque sur les conseils de son endocrinologue et il annonce qu’il envisage maintenant de se faire injecter le vaccin antigrippal à la dose standard ou à haute dose lors de la prochaine saison de la grippe. Le pharmacien est heureux qu’il ait décidé de se protéger et il lui rappelle que son niveau de risque, en raison de son âge et de ses problèmes cardiaques, ferait de lui un candidat idéal pour le vaccin antigrippal à haute dose. Il lui propose aussi de vérifier si le vaccin antigrippal à haute dose est couvert par son assurance afin qu’il puisse se préparer à prendre une décision le moment venu.

Étude de cas 2 : Suzanne AIDANTE NATURELLE EN BONNE SANTÉ D’UNE PARENTE EN SOINS DE LONGUE DURÉE

Suzanne, 67 ans, est une femme active et en bonne santé, qui vit en toute autonomie au Manitoba. Elle est le principal soutien de sa mère âgée de 87 ans qui vit en établissement de soins de longue durée. Cet établissement vient d’apprendre à Suzanne qu’on va proposer à sa mère et à tous les résidents de plus de 65 ans de recevoir le vaccin antigrippal à haute dose cette année puisqu’il est financé par le gouvernement dans le cadre du programme de santé publique provincial. Suzanne met un point d’honneur à se faire vacciner contre la grippe chaque année et elle se demande si elle devrait se faire elle aussi injecter le vaccin à haute dose. En discutant avec son pharmacien, Suzanne apprend que, à titre individuel, le vaccin à haute dose est recommandé à toutes les personnes de sa tranche d’âge; cependant, le financement public varie pour l’instant selon les provinces et, au Manitoba, il est réservé aux personnes âgées vivant dans un établissement de soins de longue durée. Le pharmacien lui annonce qu’il a des vaccins antigrippaux à haute dose en stock et qu’il peut lui en vendre un et le lui administrer à sa convenance. Le pharmacien voit que Suzanne hésite à payer le vaccin, d’autant plus que la dose standard est gratuite. Il lui explique que le vaccin à haute dose a été spécialement conçu pour les personnes âgées afin de contrer l’affaiblissement dû à l’âge de leur système

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immunitaire. Pour résumer, la dose standard est moitié moins efﬁcace qu’elle ne l’était quand Suzanne était plus jeune parce qu’en vieillissant son système immunitaire ne réagit plus aussi bien. Le vaccin à haute dose stimule la réponse du système immunitaire, ce qui augmente l’efﬁcience du vaccin. Le pharmacien cite ensuite une étude clinique de grande envergure qui a montré que, parmi des personnes de 65 ans et plus, environ un quart des cas de grippe peuvent être évités si on administre le vaccin antigrippal à haute dose au lieu de la dose standard. Le pharmacien explique aussi à Suzanne que l’affaiblissement de son système immunitaire l’expose à un risque accru de complications si elle contracte la grippe. Les patients sont souvent surpris d’apprendre

Questions

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que l’inﬂammation systémique provoquée par la grippe peut entraîner un risque plus élevé d’événements cardiaques. L’évocation des incertitudes entourant la COVID-19 pousse Suzanne à admettre que, dans le contexte de la pandémie et du risque plus élevé de transmission des infections respiratoires dans les établissements de soins de longue durée, le vaccin à haute dose lui assurera une meilleure protection, de même qu’aux résidents de l’établissement où se trouve sa mère. Les chercheurs estiment nécessaire que les différents professionnels de la santé continuent à expliquer la situation aux patients et à les éduquer. Au cours de la discussion avec le pharmacien à propos du risque respiratoire, Suzanne s’est rappelé

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que son médecin lui avait recommandé le vaccin à haute dose et le vaccin pneumococcique lorsqu’elle a eu 65 ans, mais elle l’avait oublié jusque-là. Comme elle a décidé d’acheter le vaccin à haute dose, le pharmacien lui propose de le lui injecter au même moment que le vaccin pneumococcique, lors de la même visite. Suzanne est satisfaite d’éviter ainsi de perdre du temps avec de multiples rendez-vous, et de savoir qu’elle sera protégée de façon optimale lors de la prochaine saison de la grippe. Les références relatives à cette le on de FC sont accessibles en ligne sur le site www.ecortex.ca

Répondez en ligne sur eCortex.ca. Référence de recherche rapide : CCECP No 1329-2020-3051-I-P

Note : L’ordre des réponses pourrait être différent dans la version publiée en ligne. Veuillez lire attentivement les énoncés lorsque vous répondez au test sur eCortex.ca. 1. Lequel des facteurs suivants a une incidence sur les résultats en cas d’infection grippale? a) La vaccination b) Les comorbidités c) Le degré d’immunosénescence d) Tout ce qui précède 2. Quelle province ﬁnancera le vaccin antigrippal inactivé trivalent à haute dose (VII3-HD) pour toutes les personnes de 65 ans et plus lors de la saison 2020-2021? a) Le Manitoba b) L’Ontario c) Le Québec d) La Colombie-Britannique 3. Il a été démontré que, chez les plus de 65 ans, le vaccin antigrippal inactivé à haute dose (VII3-HD) améliore le taux de séroconversion comparativement au vaccin antigrippal inactivé à dose standard (VII3-SD) pour les

trois souches vaccinales, à hauteur de : a) 80 % b) 19 % c) 6 % d) 50 % 4. Par rapport au risque de référence, par combien est multiplié le risque d’infarctus aigu du myocarde chez les adultes durant les sept jours suivant l’infection grippale? a) 4 b) 6 c) 7,5 d) 10 5. Lorsqu’on considère la santé respiratoire globalement, lequel des énoncés suivants est FAUX? a) La prévention de maladies comme la pneumonie et la grippe est importante pour gérer le risque durant une pandémie respiratoire. b) Les lignes directrices nationales relatives à

la vaccination contre la pneumonie et la grippe sont universellement acceptées par les provinces et les territoires. c) Des mesures préventives de santé publique comme le lavage des mains et la distanciation physique seront efﬁcaces pour prévenir la propagation du COVID-19 et de la grippe. d) Les maladies respiratoires se propagent plus facilement dans les établissements de soins de longue durée. 6. Lequel des vaccins antigrippaux suivants n’est pas approuvé pour les personnes de plus de 65 ans? a) VII3-SD b) VII3-HD c) VVAI d) VII4-SD 7. Lequel des facteurs suivants améliore la réponse

immunitaire à la vaccination et réduit le nombre d’hospitalisations pour cause de grippe chez les personnes âgées? a) Une plus forte concentration d’antigène b) Un adjuvant c) L’heure et le lieu de l’administration d) a et b 8. Lequel des aspects suivants est FAUX en ce qui concerne la COVID-19 et la grippe? a) Elles se transmettent par l’intermédiaire de gouttelettes. b) Elles ont une composante inﬂammatoire liée à une infection grave. c) Elles sont associées au même taux de mortalité et d’infection. d) Leur risque de propagation est accru dans les environnements clos et les établissements de soins de longue durée.

Collaborateurs – Saison de la grippe 2020-2021 dans le contexte de la COVID-19 : Protéger les personnes de 65 ans et plus À PROPOS DE L’AUTEUR

Anjli Acharya est une pharmacienne clinicienne indépendante spécialisée en vaccination et en médecine des voyages à la Bowmont Travel Clinic de Calgary, en Alberta. À titre d’ancienne présidente de l’Ordre des pharmaciens de l’Alberta et de l’Association nationale canadienne des organismes de réglementation de la pharmacie (ANORP), elle a participé – à l’échelle provinciale et nationale – à des discussions sur le rôle du pharmacien dans

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la prestation de services de vaccination publique et de services de santé des voyageurs. Elle est actuellement membre du Comité consultatif de la médecine tropicale et de la médecine des voyages (CCMTMV).

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Toutes les leçons sont révisées par des pharmaciens aﬁn d’en assurer l’exactitude et la validité ainsi que la pertinence pour la pratique pharmaceutique.

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