Notícias Diárias de Hematologia - 17 de novembro de 2018 by Esfera das Ideias

Notícias Diárias 20.ª Reunião Anual da Sociedade Portuguesa de Hematologia (SPH) | www.sph.org.pt | Publicação de distribuição gratuita

novembro ACEDA À VERSÃO DIGITAL

15 a 17 de novembro

sábado

Será possível curar a LMA? Como?

As tentativas de resposta a estas questões são avançadas hoje, na Lição Valadas Preto, pelo Prof. Robert P. Gale (na foto, ao centro), norte-americano que atualmente exerce no Reino Unido, como docente e investigador no Imperial College London e hematologista no Hammersmith Hospital. Nesta sessão moderada pelo Dr. João Raposo (à esq.) e pela Dr.ª Aida Botelho de Sousa (dta.), o também editor-chefe da revista Leukemia comenta as mais-valias e desvantagens dos novos fármacos para a leucemia mieloide aguda (LMA), que, depois de várias décadas sem qualquer novidade, estão a abrir o caminho que permite almejar a cura desta hemopatia maligna (pág.10). As restantes intervenções deste último dia da Reunião SPH 2018 abordam o tratamento atual do linfoma de células do manto (pág.2), as novas estratégias para a terapêutica de primeira linha do linfoma difuso de grandes células B (pág.4), o impacto prognóstico da avaliação da doença residual mínima em leucemia linfoblástica aguda (pág.8) e o papel determinante dos clones pré-leucémicos na patogénese da LMA (pág.12) PUB

HOJE – 17 de novembro

«O LCM é uma doença habitualmente agressiva e incurável»

As características clínicas e epidemiológicas do linfoma de células do manto (LCM), bem como as estratégias terapêuticas disponíveis para fazer face a este tipo de linfoma não Hodgkin, vão estar no cerne da intervenção da Prof.ª Maria Gomes da Silva, diretora do Serviço de Hematologia do Instituto Português de Oncologia de Lisboa, no âmbito do Programa Educacional 3, entre as 9h30 e as 10h00. por Ana Rita Lúcio

O que se sabe sobre esta doença?

Como se pode caracterizar o LCM? Trata-se de um linfoma não Hodgkin B de linfócitos maduros com características morfológicas e fenotípicas distintas No conjunto dos linfomas não Hodgkin é um subtipo raro. Esta neoplasia hematológica é mais frequente em indivíduos do sexo masculino e ocorre com maior frequência em faixas etárias mais avançadas, com um pico de incidência acima dos 60 anos.

O que explica a agressividade deste tipo de linfoma? O LCM é uma doença habitualmente agressiva e incurável. Algumas das alterações genéticas descritas nesta patologia ajudam a compreender a sua agressividade. Mas é uma entidade heterogénea. O conhecimento disponível sobre a sua biologia, como na maior parte dos linfomas, tem-se expandido nos últimos anos, e sabemos agora que há um subgrupo de doentes com um comportamento mais indolente. Todavia, estes são doentes, por vezes, difíceis de detetar a priori.

SABIA QUE…

A maioria dos doentes requer tratamento na altura do diagnóstico. Hoje, conhecemos mais sobre o que caracteriza biologicamente o LCM em termos de mecanismos de perturbação da progressão ao longo do ciclo celular, de perturbação dos mecanismos de reparação do ADN e de perturbação da sobrevivência e da morte celular programadas. Uma das características da doença é uma assinatura génica proliferativa, que se traduz também na expressão do marcador nuclear Ki67, avaliável nas amostras de biópsia. Os fatores prognósticos habitualmente utilizados são clínicos (nomeadamente o índice MIPI) e biológicos (a taxa de proliferação medida pela expressão de Ki67). Recentemente, tem sido reconhecido que algumas mutações, nomeadamente do gene TP53, parecem ter um impacto prognóstico negativo.

Quais as estratégias terapêuticas a privilegiar no combate ao LCM? A abordagem terapêutica é estratificada em função da idade e das comorbilidades dos doentes. A terapêutica de primeira linha assenta em protocolos de quimioterapia em associação com rituximab, que variam, precisamente, de acordo com a idade e o perfil de comorbilidades. Nos doentes mais jovens, procura-se, igualmente, consolidar a resposta obtida com recurso ao transplante autólogo de medula óssea, seguido de tratamento de manutenção com rituximab, que demonstrou benefício em termos de sobrevivência destes doentes. Paralelamente, o tratamento de manutenção mostrou-se benéfico nos doentes em resposta após alguns dos regimes de imunoquimioterapia mas não submetidos a transplante. A generalidade dos

…em Portugal, a incidência do LCM corresponde a 5 a 6% dos linfomas não Hodgkin? Segundo Maria Gomes da Silva, estes dados epidemiológicos «são sobreponíveis ao que está descrito no resto da Europa e no mundo ocidental».

doentes acaba por recair, quer sejam jovens ou idosos e quer tenham sido ou não submetidos a transplante ou tratamento de manutenção. Como tal, temos de considerar segundas e, por vezes, terceiras e quartas linhas de tratamento.

Qual o impacto da transplantação autóloga a este nível? A equipa que integro está a participar num ensaio clínico multicêntrico, que, entre outros objetivos, procura aferir se todos os doentes elegíveis terão necessidade de receber transplante de medula óssea. O que se pretende com o transplante é obter uma resposta tão profunda e duradoura quanto possível. Está demonstrado que o transplante autólogo proporciona taxas elevadas de respostas completas e de doença residual mínima negativa, continuando a ser o tratamento-padrão em doentes elegíveis com LCM.

Quais as perspetivas terapêuticas para o futuro? Nos últimos anos, têm surgido novos agentes terapêuticos dirigidos a mecanismos biológicos que contribuem para a sobrevivência das células tumorais do LCM. Após a demonstração da sua eficácia e aprovação para uso em monoterapia está, neste momento, a ser testada a administração dos novos fármacos em associação com anticorpos monoclonais e com quimioterapia e já há alguns resultados disponíveis. Mais uma vez, não estamos a falar de estratégias curativas, mas de moléculas que permitem obter respostas mais duradouras numa fração significativa de doentes tratados com outras terapêuticas prévias. Há fármacos já aprovados para monoterapia do LCM em recidiva, como é o caso do ibrutinib, um inibidor da tirosina-cinase de Bruton [BTK], ou o acalabrutinib, um inibidor da BTK de segunda geração. Este último está aprovado apenas nos Estados Unidos para o tratamento do LCM em recidiva refratária. Estão em estudo outros agentes com mecanismos de acção diferentes. ND

HOJE – 17 de novembro

«Há vários subgrupos de LDGCB que podem beneficiar de terapêuticas dirigidas» DR

Em entrevista a propósito do tema «DLBC lymphoma, new strategies for first-line therapy», que vai desenvolver hoje, entre as 10h00 e as 10h30, no âmbito do Programa Educacional 3, o Prof. Peter Johnson, docente de Oncologia Médica na University of Southampton, no Reino Unido, defende que compreender a heterogeneidade molecular do linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) vai ser crítico para alcançar progressos no combate a esta patologia. Alertando para as limitações do protocolo de quimioimunoterapia que constitui, atualmente, o gold standard na primeira linha de tratamento do LDGCB, este especialista perspetiva o advento de terapêuticas dirigidas, que poderão contribuir para a melhoria da resposta a determinados subtipos desta neoplasia hematológica. por Ana Rita Lúcio é manifestamente insuficiente. Necessitamos, ao invés, de realizar uma análise muito mais integrada da atividade anómala conjunta de diversos genes, procedendo, nomeadamente, à caracterização de perfis de expressão génica e integrando todo este conhecimento com outro tipo de informação genómica e citogenética adicional.

Quais os desafios mais prementes no tratamento do LDGCB? De um modo geral, os resultados alcançados no tratamento do LDGCB com o protocolo standard de quimioimunoterapia R-CHOP [rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona] são bastante favoráveis, permitindo alcançar uma elevada taxa de cura. Contudo, importa melhorar os outcomes dos 30 a 40% dos doentes para quem esta opção terapêutica se revela inadequada. Só pelo facto de muitos destes doentes serem mais idosos, simplesmente intensificar a quimioterapia não é uma alternativa viável. Todavia, dispomos hoje de um conhecimento relativamente vasto em termos de biologia molecular, que nos poderá ajudar a encontrar espaço para terapêuticas mais dirigidas.

Como será possível desenvolver terapêuticas mais dirigidas? Desde logo, deve-se procurar compreender como relacionar as alterações moleculares identificadas nos genes dos linfomas com as terapêuticas dirigidas que já disponíveis ou em desenvolvimento. Um dos principais problemas que se colocam, a este nível, é que definir como alvo uma única anomalia genética

Que passos estão a ser dados no sentido de um tratamento mais eficaz e seguro? Existem, neste momento, alguns dados relevantes sobre o papel das terapêuticas dirigidas na primeira linha de abordagem ao LDGCB. Por exemplo, estamos a aguardar os resultados de ensaios clínicos que envolvem agentes como o ibrutinib e a lenalidomida. Na minha apresentação, mencionarei, em concreto, os dados de um ensaio com o bortezomib, no qual o nosso centro participou. Este estudo possibilitou-nos realizar fenotipagem molecular de um modo muito exaustivo. Graças a isso, foi possível identificar um subtipo distinto de LDGCB, que designámos de linfoma de alto grau molecular, no qual se observou um perfil de expressão génica muito semelhante ao do linfoma de Burkitt. Este linfoma de alto grau molecular corresponde a um subgrupo de doentes duas vezes superior, em termos de número, ao do linfoma duplo expressor. Compreender melhor a biologia deste linfoma de alto grau molecular pode abrir uma oportunidade para encontrar terapêuticas dirigidas a este grupo específico e que responde particularmente mal à terapêutica com R-CHOP.

Quais as principais conclusões a que chegaram no âmbito desse estudo? Em primeiro lugar, constatámos que é possível levar a cabo a caracterização de perfis de expressão génica, tendo por base uma única análise, realizada em tempo real, no âmbito de um ensaio clínico multicêntrico de grandes dimensões. Isso permitiu-nos recolher ampla informação sobre a heterogeneidade molecular e foi particularmente útil para a identificação do subgrupo de alto grau molecular, que representa cerca de 10% dos casos de LDGCB, abrindo caminho à potencial definição de novas abordagens de tratamento mais dirigidas. Este estudo também demonstrou que não há benefício em adicionar bortezomib ao protocolo R-CHOP, tanto no LDGCB do tipo centro-germinativo como no LDGCB tipo células B ativadas. Em ambos os grupos, o bortezomib não surtiu impacto significativo em termos de sobrevivência livre de progressão.

Considerando esse conhecimento acrescido, por onde passará o futuro do combate ao LDGCB? Está a tornar-se cada vez mais claro que compreender a heterogeneidade molecular do LDGCB vai ser crítico para alcançar progressos no tratamento desta doença. Também já se perspetiva que um único tratamento não será adequado para todos os subtipos da doença. Atualmente, todos os doentes com LDGCB são tratados através da quimioimunoterapia com R-CHOP, mas, no futuro, esse cenário poderá ser alterado, com o aparecimento de terapêuticas dirigidas aos vários subgrupos de LDGCB. ND

HOJE â&#x20AC;&#x201C; 17 de novembro

Instantes

HOJE – 17 de novembro

«A doença residual mínima é o fator prognóstico mais importante na LLA» DR

O impacto prognóstico da avaliação da doença residual mínima (DRM) na abordagem à leucemia linfoblástica aguda (LLA) é um dos tópicos centrais da preleção a cargo da Dr.ª Nicola Gökbuget, hematologista na Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt, na Alemanha, com o tema «MRD – Directed therapy in ALL». A intervenção desta especialista, que, entre as 11h30 e as 12h00, inaugura o Programa Educacional 4, versará ainda sobre «os resultados promissores» do blinatumomab, um anticorpo monoclonal anti-CD19, em doentes com LLA cuja DRM permanece positiva. por Ana Rita Lúcio

quimioterapia convencional. Nessas situações, hoje em dia, a DRM é o fator prognóstico mais importante a ter em conta na abordagem terapêutica da LLA. Com efeito, os doentes que mantêm DRM positiva correm um risco muito elevado de entrar em recidiva mais precocemente. Por conseguinte, é fundamental proceder à avaliação da DRM em todos os doentes com LLA e reagir adequadamente, se este parâmetro se mantiver positivo.

Qual a importância de avaliar a DRM como critério de resposta ao tratamento no âmbito da LLA? O objetivo primordial que o tratamento inicial da LLA visa atingir é a remissão completa da doença. Habitualmente, a resposta obtida relativamente a este indicador é mensurada através de um exame de microscopia do esfregaço da medula óssea, sendo que essa microscopia permite detetar até 5% de células blásticas. No entanto, percentagens destas células abaixo de 5% já não são passíveis de ser detetadas através de microscopia. Para os doentes que têm menos de 5% de células blásticas, dispomos, atualmente, de métodos adicionais para avaliar e quantificar a doença, sendo isso mesmo que acontece com a avaliação da DRM. Graças ao seu cálculo através do doseamento de proteína C reativa [PCR] ou de técnicas de imunofenotipagem, como a citometria de fluxo, é possível identificar até um valor mínimo de 0,01% de células blásticas.

Que benefício clínico acrescenta a possibilidade de quantificar a DRM? Se o doente tiver sido alvo de um tratamento intensivo de indução ou consolidação e ainda mostrar DRM detetável, mesmo que em valores pouco expressivos, isso significa, ainda assim, que este doente não está a responder adequadamente ao tratamento standard com

Há avanços no campo das técnicas que permitem avaliar a DRM? As técnicas que nos permitem calcular a DRM não são propriamente novas, mas, até agora, o recurso às mesmas não tem sido prática standard em todos os países. A avaliação da DRM depende de condicionalismos de ordem logística e também da possibilidade de reembolso por parte dos sistemas de saúde. Para determinar a DRM é, desde logo, necessário ter uma amostra de produtos celulares da medula óssea referente ao diagnóstico primário, a qual deve ser enviada para um laboratório de referência que seja capaz de avaliar a DRM com padrões de elevada qualidade. Posteriormente, é necessário repetir esse mesmo procedimento com amostras de follow-up. Por seu turno, as ferramentas de que dispomos, atualmente, para a quantificação da DRM incluem a citometria de fluxo e o doseamento de PCR. Todavia, estas técnicas exigem que o laboratório tenha bastante perícia e experiência na sua realização, pelo que não devem ser realizadas individualmente pelas unidades hospitalares, mas antes estar sob a alçada de laboratórios de referência.

Do seu ponto de vista, a avaliação da DRM deve ser realizada rotineiramente? Defendo que o cálculo da DRM deve ser realizado em todos os doentes com LLA, independentemente da sua idade. Esta é uma

ferramenta muito útil para avaliar a qualidade da resposta ao tratamento inicial, sendo também fundamental em termos de follow-up após o tratamento de indução ou consolidação.

Dado o impacto prognóstico da DRM, qual a sua influência sobre as decisões terapêuticas em LLA? Quando a DRM permanece positiva, há diferentes opções terapêuticas que podemos tomar. Uma delas é a transplantação de células progenitoras hematopoiéticas, mas, agora, dispomos também de novas moléculas que demonstraram alcançar resultados muito interessantes.

Uma dessas novas moléculas é o blinatumomab? O que destaca da evidência científica sobre este fármaco? Trata-se de um anticorpo monoclonal anti-CD19 que, de facto, tem evidenciado resultados muito promissores. Na Europa, o blinatumomab foi aprovado para o tratamento de doentes com LLA de células B precursoras, cromossoma Filadélfia negativos, em recaída ou refratários à terapêutica prévia. Na minha apresentação, falarei sobre o recurso a este fármaco em caso de DRM persistente. No início deste ano, o grupo de investigação a que pertenço publicou, na revista Blood, um artigo com dados de um ensaio clínico [Blinatumomab for minimal residual disease in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leucemia], no qual a taxa de resposta completa após um único ciclo de terapêutica com blinatumomab em doentes com DRM positiva situou-se na ordem dos 80%, o que significa que estes doentes deixaram de ter DRM detetável. Por outro lado, neste ensaio, a sobrevivência global rondou os 36 meses, em média. Estes são resultados muito promissores, tendo em conta que, com o tratamento standard da LLA, a maioria dos doentes entra em recidiva. ND

HOJE – 17 de novembro

Até onde poderá chegar o tratamento da LMA?

No ponto culminante do programa científico da presente edição da Reunião Anual da Sociedade Portuguesa de Hematologia, entre as 12h30 e as 13h30, a Lição Valadas Preto, intitulada «Can we cure AML? How?», concederá a palavra ao norte-americano Prof. Robert P. Gale, que atualmente exerce no Reino Unido, como docente e investigador no Imperial College London e hematologista no Hammersmith Hospital. Referência internacional na área da Hemato-oncologia, o também editor-chefe da revista Leukemia propõe uma reflexão sobre os novos horizontes que se abrem no tratamento da leucemia mieloide aguda (LMA) e questiona se será possível alcançar a cura para esta neoplasia hematológica. por Ana Rita Lúcio

m jeito de introdução ao tema que presidirá à sua preleção, Robert P. Gale arranca com a constatação de que se tem vindo a observar, com particular ênfase nos últimos anos, «um entusiasmo generalizado sobre os avanços registados no tratamento da LMA». Segundo este especialista, o progresso granjeado ultimamente contrasta, todavia, com a «relativa estagnação» das décadas anteriores. A principal força motriz da «revolução» operada, hoje em dia, na abordagem à LMA reside no surgimento de novas moléculas, cujo perfil e desempenho, sobretudo em contexto de ensaios clínicos, legitima «a esperança de se poder estar mais perto de curar a LMA». «Depois de um hiato de 40 anos após a chegada ao mercado da citarabina e da daunorrubicina, foram recentemente aprovados cinco novos fármacos para tratamento da LMA – o gemtuzumab ozogamicina (anticorpo monoclonal anti-CD33), a midostaurina (inibidor do gene FLT3), o CPX-351 (citarabina e daunorrubicina lipossomal), o enasidenib (inibidor do gene IDH2) e ivosidenib (inibidor do

gene IDH2)», sublinha Robert P. Gale (ver caixa «Novas moléculas, novas possibilidades»).

Especificidades dos doentes mais idosos Na perspetiva deste especialista norte-americano, as inovações terapêuticas «levam a comunidade médica a questionar se será possível curar a LMA e de que forma». Com vista a dar resposta a esta interrogação, o hematologista preconiza que, «em primeiro lugar, é preciso encarar a LMA como uma neoplasia que acomete, maioritariamente, indivíduos mais idosos, com a média de idades a situar-se entre os 65 e os 70 anos». Partindo desse pressuposto, é forçoso ter em consideração que, por exemplo, «um indivíduo saudável do sexo masculino e com 70 anos tem uma esperança de vida adicional de apenas 14 anos». Acresce que «uma parte substancial dos indivíduos com 70 anos sofre de comorbilidades como doenças cardiovasculares e ateroscleróticas, hipertensão arterial, diabetes e patologia renal, sendo que alguns doentes com este perfil encontram-se em condições de especial fragilidade». Além disso, os indivíduos desta faixa etária «têm mais 1,5% de probabilidade de vir a desenvolver uma neoplasia sólida a cada ano que passa», frisa Robert P. Gale.

Em função disso mesmo, «não é de estranhar que 50% dos doentes com LMA e idade igual ou superior a 65 anos, nos Estados Unidos, nunca cheguem a ser tratados». Contudo, «embora alguns destes casos não sejam elegíveis para tratamento», a verdade é que «outros podem beneficiar de atitudes terapêuticas mais agressivas», sustenta o preletor. E justifica: «Há dados que apontam, muito claramente, para melhorias em termos de sobrevivência em doentes com LMA na faixa etária entre os 60 e os 65 anos, quando sujeitos a quimioterapia intensiva e transplante alogénico de células progenitoras hematopoiéticas.» Ainda assim, «não se têm registado avanços significativos» no que concerne ao tratamento de indivíduos com LMA entre os 60 e os 65 anos. «A sobrevivência a cinco anos da generalidade dos doentes com LMA está estimada, atualmente, em 27%, tendo aumentado quase quatro vezes mais desde 1976, quando se situava nos 7%. No entanto, a sobrevivência a cinco anos dos doentes com LMA e mais de 65 anos não ultrapassa os 5%», afirma Robert P. Gale. Com efeito, «estudos realizados recentemente na Alemanha mostram que é pouco provável que terapêuticas mais intensivas melhorem substancialmente a sobrevivência dos indivíduos mais idosos com LMA».

Estratégias inovadoras de combate à LMA Robert P. Gale defende que «é necessário encontrar novas formas de abordar e tratar os doentes com LMA», sublinhando o papel de «estratégias inovadoras» que incluem «a azacitidina e terapêuticas dirigidas ao alvo, como a midostaurina, o enasitenib e o ivosidenib». Outro aspeto relevante a ter em conta, de acordo com o editor-chefe da Leukemia, é refletir sobre «quais devem ser os objetivos terapêuticos em indivíduos com LMA entre os 65 e os 70 anos: cura, melhorias em termos de sobrevivência ou melhorias em termos de qualidade de vida?», questiona.

Na abordagem aos doentes com idade superior a 65 anos, «tem havido uma propensão para privilegiar a individualização terapêutica e aquilo que habitualmente se designa por oncologia de precisão». Por exemplo, «está demonstrado que indivíduos com mutações no gene FLT3 beneficiam apenas muito ligeiramente de adicionar midostaurina a um protocolo de tratamento com citarabina e daunorrubicina», esclarece. Porém, «há inibidores do gene FLT3 mais potentes, cuja aprovação se adivinha no horizonte, como o gilteritinib». De modo semelhante, «indivíduos com LMA relacionada com a terapêutica podem beneficiar ligeiramente de CPX-351», assim como

«indivíduos com mutações nos genes IDH1 e IDH2 podem responder mais favoravelmente a moléculas como o ivosidenib ou o enasitenib». Em conclusão, Robert P. Gale argumenta: «Ter em conta todas estas considerações pode ajudar-nos a ampliar a percentagem de doentes com LMA que atingem a cura ou cuja sobrevivência é significativamente melhorada. Apesar disso, é pouco provável que sejamos capazes de melhorar a sobrevivência ou curar mais de 50% dos doentes com LMA, apesar dos avanços substanciais no conhecimento sobre esta neoplasia hematológica.» ND

Novas moléculas, novas possibilidades

Eis as mais-valias e desvantagens das novas moléculas que se perfilam no combate à LMA, segundo o Prof. Robert P. Gale:

•G emtuzumab ozogamicina: «É uma forma de imunoterapia que aumenta a probabilidade de a doença entrar em remissão e prolonga a sobrevivência, mas não é amplamente usada. Foi aprovada e, depois, retirada do mercado durante Este medicamento está sujeito a monitorizaçã uma década para que a sua utilização adequada pudesse ser determinada. Pode-se dizer que é “uma ideiasaúde que quechegou notifiquem quaisquer suspeitas de re concentrado para solução para perfusão 11Cada fr antes do seu tempo”.» 0,25 mg de inotuzumab ozogamicina. Inotuzuma

monoclonal recombinante humanizado do tipo Ig

recombinante) ligado covalentemente à N-acetil •M idostaurina: «Este inibidor do gene FLT3 aumenta em cerca de 10% a sobrevivência em indivíduos com mutações tratamento de adultos com leucemia linfoblástica a neste gene, que correspondem a cerca de 30% dos doentes com LMA. Talvez possa ser eficaz também emBdoentes que ou refratária, positivo par precursoras recidivante E MODO DE ADMINISTRAÇÃO de não tenham esta mutação, mas isso nunca foi testado. Neste momento, estão em estudo outros inibidoresPOSOLOGIA edo num FLT3 ambiente mais que tenha disponíveis de imedia recidivante ou refratária, antes de iniciar o tratame eficazes.» doentes com linfoblastos circulantes, recomenda-s

de blastos no sangue periférico ≤ 10 000/mm3 an

um antipirético e um anti-histamínico. Para os do •C PX-351: «É a opção que me parece menos útil. Foi aprovado apenas para doentes mais idosos com suspeita de LMA APROVADO hidratação antes da administração da dose. Os do relacionada com o tratamento, além de que é uma terapêutica mais dispendiosa.» de reações relacionadas com a perfusão. Posologi PELA EMA

estaminais hematopoiéticas (TCEH) a duração reco

remissão completa (RC) ou remissão complet •E nasatinib: «Este inibidor do gene IDH2 tem-se revelado efetivo no prolongamento da sobrevivência emuma doentes Para os doentesmais que não prosseguem para TCEH descontinuar o tratamento. Para o primeir idosos com esta mutação. Trata-se de uma abordagem metabólica. Note-se que cerca de 10% dos doentes3devem com LMA têm doses nos Dias 1 (0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) e 1 uma RC ou RCi e/ou para permitir recuperar da to esta mutação no gene IDH2.» 2

por 3 doses nos Dias 1 (0,5 mg/m ), 8 (0,5 mg/m nos Dias 1 (0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) e 15 (0,5 m

• I vosidenib: «Este fármaco merece um comentário em tudo semelhante ao anterior. No entanto, esta é uma terapêutica completo para “Regime posológico para o Ciclo 1 e a dose de BESPONSA com base na segurança e t dirigida a indivíduos com mutações no gene IDH1, que correspondem a cerca de 10% dos doentes com LMA.» interrupção e/ou redução da dose ou da descontin

não deve ser reescalonada. As Tabela 2 e a Ta

hematológicas •A zacitidina: «Trata-se de uma molécula que demonstrou aumentar a sobrevivência em doentes mais idosos com e não hematológicas, respetivame interrompidas devido a neutropenia ou trombocito 4 do RCM síndrome mielodisplásica e LMA. É preciso realizar ensaios clínicos que permitam determinar se tambémTabela é capaz decompleto apresenta as linhas d Populações especiais Idosos Não é necessário aju prolongar o tempo até à remissão e/ou aumentar a sobrevivência dos doentes tratados com quimioterapia em hepático, definido como bilirrub come/ou compromisso ≤ 2,5 × LNS. Está disponível informação limitada processo de transplante.» da dose. Interromper a dosagem até recuperação

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17 de novembro de 2018

HOJE – 17 de novembro

O papel determinante dos clones pré-leucémicos na patogénese da LMA Com o sugestivo título «Game of clones: clonal evolution in AML», a palestra do Prof. Klaus Metzeler (das 12h00 às 12h30, no Programa Educacional 4) parte da premissa de que a hematopoiese clonal deve ser encarada como um estado pré-leucémico. O responsável pela área de Citomorfologia do Laboratório para Diagnóstico da Leucemia do Departamento de Medicina Interna, Hematologia e Oncologia da Ludwig-Maximilians-Universität München, na Alemanha, alerta para a importância da identificação precoce dos indivíduos em risco de desenvolver leucemia mieloide aguda (LMA). 12

por Ana Rita Lúcio

ncarregue de fechar com «chave de ouro» o Programa Educacional da Reunião Anual SPH 2018, o Prof. Klaus Metzeler vai começar por rever a evidência atual, que aponta para a «hematopoiese clonal como um estado pré-leucémico». De acordo com este especialista, «a patogénese da LMA envolve a aquisição gradual de alterações genéticas». Em última análise, estas mutações são responsáveis por «transformar uma célula progenitora hematopoiética num clone leucémico». Ademais, continua Klaus Metzeler, «numa fatia substancial de doentes com LMA, este processo evolutivo é confirmado pela presença de células progenitoras pré-leucémicas, no momento do diagnóstico de leucemia». O preletor coloca a tónica, em seguida, sobre o perfil singular destas células, as quais, nessa mesma fase, «já adquiriram o subconjunto de mutações habitualmente presentes no clone leucémico, mas ainda se revelam capazes de realizar uma diferenciação morfológica “normal”». Ainda assim, «as células pré-leucémicas conseguem sobreviver em doentes submetidos a quimioterapia de indução». De igual modo, essas mesmas células contribuem, frequentemente, «para o processo “normal” de hematopoiese em doentes que estão em

remissão completa». Segundo o orador, «há dados contraditórios e inconclusivos sobre se a persistência de clones pré-leucémicos após intervenção terapêutica na LMA está associada a um risco acrescido de recaída». Como tal, conclui Klaus Metzeler, «desconhece-se ainda se a deteção de mutações pré-leucémicas deve afetar ou não a escolha do tratamento pós-remissão».

Deteção precoce e estratificação de risco Na sua apresentação, o clínico e investigador alemão vai colocar em evidência os estudos recentes que demonstram que «os clones pré-leucémicos, bem como alterações subtis de parâmetros laboratoriais como a amplitude de distribuição dos glóbulos vermelhos, podem ser detetáveis anos antes das primeiras manifestações clínicas da LMA». Por conseguinte, sublinha, «estes resultados sugerem que a deteção precoce do risco de desenvolver LMA pode ser possível». Por outro lado, «um número considerável de indivíduos mais idosos, mas clinicamente saudáveis, também desenvolve hematopoiese clonal», afirma Klaus Metzeler. E especifica: «Por exemplo, algumas das células destes indivíduos adquirem mutações genéticas, com frequência nos mesmos genes que também são afetados em estados pré-leucémicos.» Con-

tudo, de um modo geral, «o risco de desenvolver leucemia é reduzido nestes indivíduos com hematopoiese clonal relacionada com a idade, não sendo ainda totalmente claro como deve ser abordada esta descoberta acidental de hematopoiese clonal», reconhece. Não obstante, acrescenta o palestrante, «determinadas características genéticas, tais como o número de mutações, os genes afetados e as dimensões do clone mutante podem ajudar na identificação de subpopulações de doentes em maior risco de progredir para LMA ou outras síndromes mielodisplásicas». Essa é uma conquista fundamental, na medida em que «a identificação de grupos de risco permite proceder à sua monitorização sistemática e, no futuro, poderá mesmo conduzir à realização de tratamento preventivo», argumenta. Por último, Klaus Metzeler destaca que a evidência científica atualmente disponível deixa ainda patente que «a hematopoiese clonal é um fator de risco importante para o desenvolvimento de neoplasias mieloides relacionadas com o tratamento, em doentes submetidos a quimioterapia para neoplasias não mieloides». «Isso tem vindo a chamar-nos a atenção para a utilidade da investigação da hematopoiese clonal em doentes que estão a ser alvo de quimioterapia», remata o especialista. ND

HOJE – 17 de novembro – PROGRAMA DE ENFERMAGEM

A enfermagem para além da prática clínica O Programa de Enfermagem chega ao fim hoje, com painéis dedicados aos projetos dos enfermeiros para lá da prática clínica e ao seu papel na investigação. Os trabalhos têm início às 9h00 e terminam às 13h30, com a entrega de prémios.

«A Enf.º António Nabais

Enf.ª Armandina Antunes

pesar da sobrecarga clínica a que os profissionais de saúde estão sujeitos atualmente, em particular os enfermeiros, é essencial encontrar formas de criar, inovar e implementar projetos, pois só assim é possível monitorizar a atividade e melhorar a prática». Quem o afirma é o Enf.º António Nabais, do Centro Hospitalar Universitário de Lisboa Central (CHULC)/Hospital de Santo António dos Capuchos, que modera a mesa que inaugura o segundo dia do Programa de Enfermagem (9h00-10h30), intitulada «Gestão de projetos: criar, inovar, implementar». A sessão tem início com a apresentação da experiência do grupo de apoio aos cuidadores informais do doente hemato-oncológico, pela Enf.ª Cesaltina Anes, também do CHULC, que dará destaque à importância de os enfermeiros apoiarem não só os doentes, mas também aqueles que deles cuidam. «Os cuidadores informais são pessoas que, do ponto de vista emocional, no seu dia-a-dia, têm de encontrar espaço para cuidar de pessoas com quem vivem e que até aí não necessitavam de cuidados. Estamos a falar de questões emocionais, que envolvem sofrimento, mas também de impacto financeiro, pela necessidade de os cuidadores abandonarem as suas profissões para se dedicarem ao doente, normalmente por períodos prolongados. É, por isso, funda-

mental que os enfermeiros apoiem os doentes e as famílias», justifica o moderador. Segue-se a «Experiência de um serviço de Hematologia – acolhimento ao doente e família», pela Enf.ª Ana Gomes, também do CHULC. Sobre esta intervenção, António Nabais comenta: «O acolhimento é o primeiro contacto que o doente e a sua família têm com a equipa – e, geralmente, as pessoas vão com muito medo da doença e dos tratamentos.

Cabe aos enfermeiros garantir a eficácia do acolhimento, essencial para criar a vinculação e a confiança na equipa, para garantir o sucesso do tratamento e para evitar recaídas.» A apresentação do Projeto Outcomes Doença Mieloproliferativa, pela Enf.ª Sandra Ponte, do Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental/Hospital de São Francisco Xavier, será o momento seguinte desta mesa. A este propósito, o moderador saleinta facto de os resultados serem uma etapa muito importante do trabalho da enfermagem, com vista à monitorização da intervenção. «Só assim é possível o desenvolvimento e a evolução das práticas clínicas», defende. Mas como para garantir boas práticas não basta «olhar para os números», a mesa encerra com a apresentação «Imunoterapia: novos desafios – um estudo de caso», pela Enf.ª Elsa Pedroso, do Instituto Português de Oncologia de Lisboa. «Os estudos de caso são sempre situações que nos ajudam a olhar de uma forma mais dedicada para uma situação vivida por alguém e que, muitas vezes, se torna invisível pelos números. É muito importante analisar resultados quantitativos, mas também refletir sobre casos paradigmáticos, que nos

Membros das comissões organizadora e científica do Programa de Enfermagem, com oradores, moderadores e participantes

deem uma visão qualitativa dos cuidados e da relação estabelecida com os doentes», conclui António Nabais.

Investigar para inovar O papel dos enfermeiros na investigação vai ser o último tema a debater no âmbito do Programa de Enfermagem (11h30-13h30). De acordo com a moderadora desta sessão, Armandina Antunes, enfermeira-diretora do CHULC, este papel «é determinante para a melhoria dos processos dos ensaios clínicos», particularmente em Portugal. «No nosso país, os enfermeiros têm qualificação académica e competências que lhes permitem ser investigadores, ao contrário do que se passa na maioria dos outros países. Está na altura de aproveitarmos essas mais-valias, que, juntamente com os factos de sermos os profissionais mais próximos dos doentes na prática clínica e de possuirmos um vasto conhecimento dos processos institucionais, nos permitem assumir um papel determinante na qualidade do desenvolvimento dos ensaios», explica Armandina Antunes. Segundo a moderadora, «os ensaios clínicos coordenados e/ou com a participação direta dos enfermeiros enquanto investigadores podem ter uma maior fiabilidade na sua consecução». No entanto, não é fácil para os enfermeiros conciliar a vertente clínica com a da investigação. «Um problema que se verifica a nível mundial é que as múltiplas tarefas da atividade clínica dificultam a resposta necessária aos procedimentos inerentes aos ensaios clínicos. Mas a investigação clínica não se limita aos ensaios, pelo que importa incrementar a investigação desenvolvida nos diversos contextos, transpondo-a para a prestação de cuidados», defende Armandina Antunes. Nesta última sessão, Armandina Antunes espera que seja possível sensibilizar a enfermagem para ser mais interventiva no que respeita à investigação. Nesse sentido, serão apresentadas as comunicações «Investigação clínica em enfermagem»; «Ensaios clínicos: o seu percurso»; «Papel do study nurse»; e «Coordenação de ensaios clínicos na Clínica Universidad de Navarra», respetivamente pela Prof.ª Lucília Nunes (docente na Escola Superior de Saúde – Instituto Politécnico de Setúbal), pela Enf.ª Manuela Seixas (diretora da Unidade de Ensaios Clínicos da Fundação Champalimaud, em Lisboa), pelo Enf.º Jorge Freitas (Instituto Português de Oncologia do Porto) e pela Enf.ª Joana Reis de Carvalho (Clinica Universidad de Navarra, em Espanha). ND

OPINIÃO Dr. Carlos Horta e Costa •V ice-presidente da Associação Portuguesa Contra a Leucemia (APCL) • P reletor da comunicação «APCL», entre as 10h30 e as 11h00

Associação Portuguesa Contra a Leucemia (APCL) foi criada em 2002 por médicos, doentes e ex-doentes do Instituto Português de Oncologia de Lisboa, com o objetivo de apoiar quer os profissionais de saúde quer os doentes e as suas famílias nesta área da Hematologia. Ao longo destes anos, tivemos vários objetivos. O primeiro foi incrementar o Banco de Dadores de Medula Óssea. Quando a associação foi formada, o registo tinha cerca de 1 600/1 800 dadores registados; cerca de dez anos depois, com um investimento avultado feito pela APCL, em conjunto com a sociedade civil e o Instituto Português do Sangue e da Transplantação, passámos para cerca de 400 mil registos, o que tornou o Banco de Dadores de Medula Óssea português no segundo maior da Europa e terceiro maior do mundo. Era um objetivo muito importante e foi conseguido. Depois, ao longo destes anos, não nos fixámos apenas neste objetivo e tivemos como outro eixo a investigação científica. Desde a fundação da APCL até 2014, investimos cerca de 500 mil euros em bolsas de investigação científica nas áreas da leucemia, dos linfomas e dos mielomas. Daqui resultaram trabalhos bastante interessantes. Ainda este ano, tivemos o lançamento de uma bolsa – e vamos ter outra no final de 2018. É um investimento muito importante para que se faça investigação nesta área em Portugal. Temos também como objetivo o apoio a familiares e doentes que tenham carências financeiras e que precisem de se deslocar a um centro de transplantação. Nestes casos, através dos assistentes sociais dos hospitais, chega-nos o pedido de apoio e, se for validado por estes profissionais, atribuímos uma verba para apoiar essas famílias e esses doentes. Isto é algo que temos vindo a fazer

desde o início da APCL que continuamos a efetuar, com todo o interesse e todo o carinho. Nesta área do apoio ao doente e às famílias temos também a promoção de workshops temáticos.

Próximo projeto: uma casa de acolhimento Finalmente, temos um projeto que nos preocupou e que quisemos lançar desde o princípio da associação, mas que só foi possível implementar agora, por questões de prioridade orçamental e disponibilidade de um espaço para o efeito. Trata-se da nossa casa de acolhimento – a Casa Porto Seguro. Finalmente, em 2017, a Câmara Municipal de Lisboa disponibilizou-nos um pequeno prédio na Praça de Espanha, que está relativamente degradado, mas que vamos remodelar. As obras vão iniciar-se assim que tivermos o acordo formalizado e os projetos aprovados. O prédio vai ter oito quartos, o que possibilita que os doentes e seus familiares financeiramente carenciados evitem custos com alojamento. Por outro lado, permite algum convívio. Participamos também em alguns fóruns internacionais, para conhecer as melhores práticas de apoio aos doentes pelo mundo fora. Estamos ainda a criar condições para lançar bolsas de formação para enfermeiros, cuja atividade é determinante no apoio aos doentes e suas famílias. Esperamos poder atribuir estas bolsas durante 2019. De acordo com a experiência que tive, a prestação de cuidados dos enfermeiros junto dos doentes é fundamental e insubstituível. É das atividades mais importantes para o doente. Primeiro, porque estão sempre presentes e, depois, porque imprimem um caráter humano a todos aqueles procedimentos, constituindo uma segurança e um apoio para os doentes e suas famílias. ND 17 de novembro de 2018

Instantes

A FECHAR

«O daratumumab é uma excelente terapêutica para os doentes com mieloma múltiplo» Em entrevista à margem do simpósio promovido pela Janssen na passada quinta-feira, com o tema «Darzalex®: burning questions in MM», o Prof. Joan Bladé, hematologista no Hospital Clínic de Barcelona e preletor desta sessão, fala sobre os desafios que impactam a abordagem nas diferentes linhas terapêuticas do mieloma múltiplo (MM). Evidenciando o papel do daratumumab, quer em monoterapia quer em combinação, este especialista defende que «o perfil de eficácia e tolerabilidade» deste fármaco faz com que a sua utilização seja «uma opção a considerar em fases cada vez mais precoces do tratamento». por Ana Rita Lúcio

Quais são, atualmente, os principais «temas quentes» no âmbito do tratamento do mieloma múltiplo? A primeira questão a ter conta, antes de iniciar o tratamento de primeira linha, é a distinção rigorosa que é preciso fazer entre os doentes que são candidatos ou não a transplante autólogo de células progenitoras hematopoiéticas e quimioterapia de alta dose, uma vez que, obviamente, isso tem um impacto muito significativo sobre o curso terapêutico a seguir daí em diante. Posteriormente, no caso dos doentes elegíveis para transplantação, importa discutir a conveniência de realizar um transplante único ou, em alternativa, duplo transplante, assim como analisar as vantagens e desvantagens de proceder ao transplante mais precoce ou mais tardiamente. Por outro lado, os condicionalismos específicos da abordagem aos doentes com citogenética de alto risco são outro dos tópicos sobre os quais

Prof. Joan Bladé e Prof.ª Catarina Geraldes

continua a ser necessário refletir. De igual modo, outro dos debates muito em voga, neste campo, centra-se na utilidade da terapêutica de consolidação pós-transplante e em qual será a melhor opção para o tratamento de manutenção após transplante autólogo. Além disso, é essencial equacionar a possibilidade de oferecer aos doentes que recaem no período pós-transplante um segundo transplante «de salvação».

Quanto aos doentes com MM não candidatos a transplante, o que há a salientar? Nesse caso, falamos, sobretudo, de doentes com idade igual ou superior a 70 anos, pelo que é fundamental analisar quais as melhores terapêuticas que lhes podemos oferecer. A combinação tripla do esquema VMP [bortezimob/melfalano/prednisona] é uma das possibilidades. A associação de daratumumab ao esquema VMP também é uma hipótese a considerar. O daratumumab é um novo fármaco que, em combinação com VMP, revelou-se altamente eficaz. Devemos analisar, igualmente, os prós e contras de submeter

os doentes não elegíveis para transplantação autóloga a terapêutica contínua com lenalidomida/dexametasona, designadamente quando estão em causa doentes mais idosos.

Que papel cabe às combinações com daratumumab no combate ao MM? O daratumumab é uma excelente arma terapêutica para os doentes com MM. Este fármaco está aprovado, tanto em monoterapia como em associação, para o tratamento de doentes em recidiva, nomeadamente quando já foram esgotadas várias linhas terapêuticas prévias. A meu ver, a este propósito, um dos temas que urge discutir é a utilidade de mobilizar este fármaco para o tratamento de primeira linha, que, atualmente, é ocupado pelo esquema VMP. Em suma, considero que o daratumumab é uma excelente opção terapêutica, pois revela-se eficaz em doentes com MM refratário à terapêutica de primeira linha ou em recaída, mas está a «mover-se» em direção a fases mais precoces do tratamento, designadamente à primeira linha. ND

Resultados «surpreendentes» das combinações com daratumumab

A moderadora deste simpósio-satélite, Prof.ª Catarina Geraldes, hematologista no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, destaca «os resultados surpreendentes» alcançados pela combinação de daratumumab com lenalidomida/dexametasona no estudo POLLUX. «De acordo com os dados que vão ser apresentados na próxima reunião da American Society of Hematology, em dezembro, 32% dos doentes com mieloma múltiplo em recidiva/refratário alcançaram doença residual mínima negativa, um resultado nunca antes observado nesta subpopulação de doentes.» A hematologista acrescenta que «a combinação de daratumumab com bortezomib/dexametasona (estudo CASTOR) também demonstrou ser uma boa alternativa para os doentes refratários à lenalidomida». Por seu turno, o ensaio clínico ALCYONE evidenciou que o regime daratumumab + VMP (bortezomib/melfalano/prednisona) «apresenta melhores taxa, qualidade e duração de resposta, bem como uma sobrevivência livre de progressão superior, quando comparado com VMP», pelo que, no futuro, «poderá ser uma alternativa para o tratamento de primeira linha dos doentes com mieloma múltiplo não candidatos a transplante», conclui Catarina Geraldes.