Notícias Diárias de Hematologia 15 de Novembro 2019 by Esfera das Ideias

Notícias Diárias 21.ª Reunião Anual da Sociedade Portuguesa de Hematologia (SPH) | www.sph.org.pt | Publicação de distribuição gratuita

14 a 16 de novembro ACEDA À VERSÃO DIGITAL

Atualização diversificada e abrangente

O programa educacional de hoje é marcado por palestras que abordam temas muito díspares dentro da Hematologia: do diagnóstico à cura operacional da LMC, pelo Prof. António Almeida (1); quando e como diagnosticar as doenças plaquetárias congénitas, pela Dr.ª Sara Morais (2); multidisciplinaridade na abordagem dos linfomas cutâneos, pela Prof.ª Margarida Lima (3) e as Dr.as Renata Cabral e Iolanda Fernandes (4 e 5); biologia, procedimentos e resultados do transplante alogénico não mieloablativo, pelo Prof. Manuel Abecasis (6); o nicho hematopoiético nas leucemias agudas, pelo Prof. Delfim Duarte (7); e as síndromes de falência medulas, pela Prof.ª Anita Hill (8)

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Avanços e «pontas soltas» na da LMC Embora a cura operacional da leucemia mieloide crónica (LMC) constitua um caso de sucesso na Medicina, permanecem por otimizar alguns aspetos da abordagem desta patologia, com destaque para a compreensão dos motivos pelos quais cerca de 10% dos doentes progridem após o tratamento inicial. Entre as 9h00 e as 9h40, o Prof. António Almeida, diretor do Serviço de Hematologia Clínica do Hospital da Luz Lisboa, abre o programa educacional desta Reunião Anual da SPH com uma palestra sobre o estado da arte e as interrogações atuais em LMC. por Luís Garcia

cada ano, são diagnosticados em Portugal cerca de 100 novos casos de LMC, a maioria dos quais em pessoas entre os 50 e os 65 anos. Até ao aparecimento dos inibidores da tirosina-cinase (TKI, na sigla em inglês), em finais do século XX, a esperança média de vida destes doentes rondava os cinco anos. Com os inibidores específicos da mutação BCR-ABL, tornou-se possível curar doentes sem necessidade de transplante, proporcionando-lhes uma esperança de vida semelhante à da população geral. «A possibilidade de interromper a terapêutica sem que haja progressão da doença é um grande avanço no tratamento da LMC, permitindo que os doentes tenham melhor prognóstico, sem os efeitos colaterais da medicação», refere António Almeida. De acordo com o especialista, a LMC foi a primeira patologia na qual se identificou uma alteração citogenética e molecular específica que está no centro do diagnóstico. «Não podemos dizer que um doente sofre de LMC se não tiver a mutação BCR-ABL, mesmo que reúna as características clínicas da doença. Foi com base nesse avanço que sustentámos todo o tratamento da LMC, desenvolvendo e utilizando inibidores específicos desta proteína oncogénica. E não recorremos à mutação BCR-ABL apenas para o tratamento, mas também para monitorizar a doença», sublinha o hematologista. Na sua comunicação, António Almeida vai abordar precisamente o modo como o BCR-ABL

é utilizado no diagnóstico, a maneira como os diferentes mecanismos de inibição são integrados na terapêutica, as alterações que podem surgir no BCR-ABL e como podem modificar a eficácia dos fármacos, induzindo resistência aos inibidores. Será ainda mencionado o papel da mutação BCR-ABL na monitorização da resposta à terapêutica e na probabilidade de sobrevivência dos doentes. Segundo António Almeida, o conceito de remissão livre de tratamento tornou-se um objetivo importante na prática clínica, substituindo aquele que era o objetivo principal do tratamento da LMC no passado: o controlo da doença com o maior tempo possível de sobrevivência, implicando tratamento para toda a vida. «Vários estudos de descontinuação de TKI mostraram que perto de 50% dos doentes com uma resposta molecular profunda e duradoura, além da resposta molecular major, interrompem o TKI com sucesso durante pelo menos três anos sem perda da resposta molecular.» No entanto, apesar da evidência existente, «as condições concretas para tentar a remissão livre de tratamento são ainda pouco conhecidas». Mais especificamente, «ainda não existe consenso quanto à duração recomendada da terapêutica com TKI e à resposta molecular apropriada antes de tentar a remissão livre de tratamento». Outro aspeto importante para o progresso no conhecimento sobre a LMC seria a obtenção de dados robustos para justificar o facto de cerca

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de 10% dos doentes progredirem, bem como o modo de tratar aqueles que evoluem para crise blástica. «Definir as melhores abordagens terapêuticas para evitar o aparecimento de múltiplas resistências e conseguir aprofundar a resposta em mais doentes são outras das metas importantes a atingir no futuro», na opinião de António Almeida. ND

Esperança num futuro com muito por explorar

Parte da mudança expectável para o futuro do tratamento da LMC já está parcialmente em curso. «Além dos inibidores do BCR-ABL convencionais, existem novos fármacos que atuam de modo diferente nesta molécula. Também começamos a ter novas estratégias de combinação. Estão APROVA a terminar ensaios clínicos com PEL alguns destes fármacos, que também decorreram em Portugal, e deveremos dispor de novas terapêuticas em breve. Temos esperança no que aí vem, mas esta ainda é uma área com muito por explorar», refere António Almeida. O especialista antecipa que o futuro passe por um número cada vez menor de doentes a apresentar progressão da LMC e uma percentagem crescente a alcançar cura operacional.

Na LLA recidivante ou refratária direcione o seu alvo

Edição: Esfera das Ideias, Lda. Rua Eng.º Fernando Vicente Mendes, n.º 3F (1.º andar), 1600-880 Lisboa Tlf.: (+351) 219 172 815 / (+351) 218 155 107 • geral@esferadasideias.pt www.esferadasideias.pt • issuu.com/esferadasideias01 Direção: Madalena Barbosa (mbarbosa@esferadasideias.pt) Gestor de projetos: Ricardo Pereira (rpereira@esferadasideias.pt) Coordenação editorial: Luís Garcia (lgarcia@esferadasideias.pt) Textos: Luís Garcia e Pedro Bastos Reis • Design/paginação: Herberto Santos Fotografia: João Ferrão e Rui Santos Jorge

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Multidisciplinaridade como fator-chave nos linfomas cutâneos

O exemplo da Consulta Multidisciplinar de Linfomas Cutâneos e Mastocitoses do Centro Hospitalar Universitário do Porto/Hospital de Santo António (CHUP/HSA) vai ser o ponto de partida para uma apresentação sobre a importância do trabalho conjunto de diferentes especialidades na abordagem dos linfomas cutâneos. As preletoras desta sessão, que decorre entre as 9h40 e as 10h10, são as três médicas que asseguram aquela consulta: Prof.ª Margarida Lima (imuno-hemoterapeuta, fundadora e responsável pela consulta), Dr.ª Renata Cabral (hematologista) e Dr.ª Iolanda Fernandes (dermatologista). por Luís Garcia

Prof.ª Margarida Lima

Dr.ª Renata Cabral

orria o ano de 2002 quando a Prof.ª Margarida Lima e a Dr.ª Rosário Alves, dermatologista, começaram a observar em conjunto os escassos doentes com linfoma cutâneo que frequentavam as suas consultas. «Constatámos que havia pouco conhecimento na área, dispersão de doentes, duplicação de consultas, análises e medicação, e verificámos que as perspetivas e os conhecimentos que tínhamos eram distintos e complementares», recorda Margarida Lima. Fruto desta experiência positiva, viria a ser oficializada, em 2005, uma consulta multidisciplinar certificada, que foi crescendo e começou a receber doentes do exterior. Após um período de algum abrandamento da atividade, na sequência da saída de Rosário Alves do CHUP/HSA, a consulta adquiriu nova dinâmica, em 2015 e 2016, com a integração da Dr.ª Renata Cabral, hematologista, e da Dr.ª Iolanda Fernandes, dermatologista. «Desde 2017, somos reconhecidos como centro de referência europeu nas áreas dos linfomas cutâneos e das mastocitoses, integrado na EuroBloodNet, apesar de não termos esse estatuto a nível nacional», resume Margarida Lima. Partindo da experiência e do exemplo da Consulta Multidisciplinar de Linfomas Cutâneos e Mastocitoses do CHUP/HSA, as três palestrantes vão abordar dois tópicos principais: as particularidades dos linfomas cutâneos e aquilo que os distingue dos linfomas ganglionares; mas também a importância da multidisciplinaridade no diagnóstico e no tratamento destas patolo-

gias. Para Renata Cabral, «a abordagem multidisciplinar é fundamental, pois permite evitar erros de diagnóstico e o recurso a terapêuticas inapropriadas (quer a agressividade nas formas indolentes, quer a atitude expectante em formas agressivas de mau prognóstico)».

Vantagens da consulta multidisciplinar A consulta multidisciplinar é uma mais-valia, na medida em que possibilita «um diagnóstico mais assertivo e mais célere; a instituição das terapêuticas mais adequadas, nos momentos mais oportunos; a rentabilização dos recursos humanos e dos meios técnicos disponíveis; e a poupança de recursos, evitando a duplicação de consultas e análises», defende Margarida Lima. Além disso, permite reduzir as deslocações dos doentes ao hospital e cria condições para acolher estudos de investigação e ensaios clínicos, ao reunir um grande número de casos, além de proporcionar oportunidades formativas. A este propósito, importa referir que foram já 40 os estágios orientados pela Consulta Multidisciplinar de Linfomas Cutâneos e Mastocitoses do CHUP/HSA. «Esta consulta tem ao dispor todos os meios necessários para o diagnóstico, incluindo histologia/imuno-histoquímica, citologia/citoquímica, citometria de fluxo, citogenética e biologia molecular. O seguimento e os tratamentos encontram-se devidamente protocolados e as abordagens terapêuticas não protocoladas são discutidas nas reuniões de grupo de Hematologia Clínica e Oncologia», corrobora Iolanda Fernandes. Apesar das vantagens, criar e manter uma consulta com

estas características nem sempre é simples. De acordo com Margarida Lima, as maiores dificuldades prendem-se com o não reconhecimento, a nível nacional, de centros de referência em linfomas cutâneos e mastocitoses. «Acrescem os constrangimentos económico-financeiros que têm impedido que esta consulta disponha de mais recursos humanos e das infraestruturas necessárias. Finalmente, temos os custos acrescidos para os hospitais que se dedicam a patologias raras, já que os tratamentos são dispendiosos e não existe financiamento específico», conclui. ND

Contributo da Dermatologia

Segundo a Dr.ª Iolanda Fernandes, os linfomas cutâneos têm «importantes especificidades do ponto de vista do diagnóstico, da monitorização e da terapêutica, que tornam necessária uma intervenção multidisciplinar». A dermatologista considera fundamental o papel da sua especialidade na abordagem inicial do doente, «contribuindo para o diagnóstico correto com base na avaliação das lesões cutâneas e na execução de procedimentos essenciais, nomeadamente a biópsia cutânea». Por outro lado, «a Dermatologia é essencial na decisão das modalidades terapêuticas dirigidas à pele, assim como no tratamento das dermatoses secundárias que podem surgir nestes doentes».

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«Muitas doenças plaquetárias congénitas mantêm-se sem diagnóstico preciso»

A heterogeneidade das doenças plaquetárias congénitas (DPC) e a raridade de algumas torna o diagnóstico e o tratamento particularmente desafiantes. Entre as 11h20 e as 12h00, a Dr.ª Sara Morais, imuno-hemoterapeuta no Centro Hospitalar Universitário do Porto/Hospital de Santo António, vai contribuir para desatar este complexo «nó», como antecipa ao Notícias Diárias. por Luís Garcia

Qual a prevalência e como se classificam as DPC? As DPC são um grupo heterogéneo de patologias raras, tendo sido identificadas, até ao momento, variantes em mais de 50 genes diferentes. As DPC podem ser classificadas em alterações qualitativas das plaquetas (disfunções plaquetárias) – entre as quais se destaca a trombastenia de Glanzmann, uma doença grave e rara, mas bem caracterizada –, e em alterações quantitativas das plaquetas (trombocitopenias hereditárias – TH). Estas últimas, que podem ou não apresentar disfunção plaquetária, contribuem, em cerca de 80%, para as DPC e têm uma prevalência crescente. Isto porque as TH, que eram subdiagnosticadas no passado, tornaram-se de identificação mais comum pela utilização rotineira dos contadores hematológicos. No entanto, a verdadeira prevalência das TH ainda é desconhecida, embora se saiba que varia consideravelmente entre cada doença individual.

Porque é importante caracterizar as TH? A importância da caracterização das TH deve-se ao reconhecimento de que algumas destas trombocitopenias podem, erradamente, ser classificadas como imunes e a correta identificação permite evitar terapêuticas não indicadas ou deletérias (imunossupressão ou esplenectomia). Esta situação é particularmente importante na mulher durante a

gestação e o parto, altura em que a acentuação da trombocitopenia quase sempre leva a medicações desnecessárias. As TH podem associar-se a patologias graves, incluindo risco aumentado de malignidade, ou a doenças sindrómicas, pelo que o diagnóstico preciso não só permite a correta orientação terapêutica, como pode ter valor prognóstico. Variantes em alguns dos genes que causam TH levam a que estas rapidamente evoluam para aplasia medular, predisposição para neoplasias mieloides e leucemias agudas («neoplasias mieloides com mutações da linha germinativa e transtornos plaquetários preexistentes» – classificação da Organização Mundial da Saúde revista em 2016) ou fibrose medular. Outras DPC associam-se a alterações sindrómicas, que podem ter maior impacto na vida dos doentes do que a hemorragia.

Que alterações sindrómicas podem estar associadas a DPC? Entre outras, deformidades esqueléticas, alterações cognitivas, malformações no sistema nervoso ou cardíacas, imunodeficiência, doença renal, surdez ou alterações visuais. Recentemente, tem surgido a classificação das TH em três subgrupos: trombocitopenias isoladas, formas predisponentes de trombocitopenia ou trombocitopenias sindrómicas. Também útil é a classificação de acordo com o principal mecanismo patogénico: trombocitopenias associadas a defeitos na diferenciação dos megacariócitos, defeitos

na maturação dos megacariócitos, defeitos na formação de pró-plaquetas e produção de plaquetas, ou defeitos na clearance das plaquetas.

Como comenta o desafio do diagnóstico? O grande espectro das DPC, o facto de algumas serem extremamente raras e a complexidade da sua avaliação tornam o diagnóstico um desafio para qualquer laboratório. Apesar dos grandes progressos dos últimos anos, muitas DPC mantêm-se sem diagnóstico preciso. A avaliação inicial passa pela caracterização clínica (em que se avalia a hemorragia), subjetiva e variável, o que leva, cada vez mais, à aplicação de scores hemorrágicos para quantificar a hemorragia. Na caracterização clínica, é também fundamental despistar doenças associadas (quadros sindrómicos) e história familiar (padrão de hereditariedade). A avaliação laboratorial subsequente passa pelos estudos quantitativos, morfológicos e funcionais plaquetários. De acordo com a caracterização prévia, o estudo molecular é orientado para sequenciação por Sanger e/ /ou sequenciação massiva (next-generation sequencing). O reconhecimento e a identificação de um número crescente de genes potencialmente envolvidos nas DPC têm permitido o diagnóstico específico em cada vez mais doentes, o que tem sido possível graças à implementação e à generalização de técnicas de sequenciação massiva que permitem a avaliação simultânea de múltiplos genes. ND

Experiência do Hospital de Santo António

A orientação seguida no Centro de Coagulopatias Congénitas do Hospital de Santo António, que é coordenado pela Dr.ª Sara Morais, no estudo das doenças plaquetárias congénitas permitiu identificar a base molecular em 87% das famílias estudadas. «Essa identificação ajuda na escolha de uma terapêutica dirigida e adequada à doença plaquetária específica, tem valor prognóstico nos quadros sindrómicos e nas trombocitopenias com predisposição para neoplasias hematológicas, permite aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal em casos selecionados, e contribui para um maior conhecimento das doenças plaquetárias», refere a responsável.

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Revisão sobre transplante alogénico não mieloablativo

biologia, os procedimentos e os resu ltados do transplante alogénico não mieloablativo vão ser os tópicos desenvolvidos pelo Prof. Manuel Abecasis, diretor do Departamento de Hematologia do Instituto Português de Oncologia de Lisboa, entre as 10h10 e as 10h50. Na sua palestra, o especialista vai descrever os diferentes regimes de condicionamento, com destaque para os não mieloablativos e os de intensidade reduzida. Segundo Manuel Abecasis, tradicionalmente, os regimes de condicionamento, que precedem a infusão dos progenitores hematopoiéticos, visam, por um lado, «imunossuprimir profundamente o recetor, permitindo a aceitação do enxerto», e, por outro, «reduzir substancialmente as células malignas, para facilitar a eliminação da doença neoplásica». Com base nestes dois princípios, foram desenvolvidos dois regimes de condicionamento mieloablativos: irradiação corporal total (TBI) associada a ciclofosfamida e bussulfano associado a ciclofosfamida. «A toxicidade destes protocolos não é despicienda e, por si só, limita a aplicação do procedimento a indivíduos

“saudáveis” (sem outras comorbilidades além da doença hematológica) e relativamente jovens (idade inferior a 50 anos)», adverte o preletor. Com a melhoria das medidas de suporte e a compreensão do papel do sistema imunitário do dador no efeito antitumoral do procedimento, foram-se implantando, no decurso dos anos de 1990, os conceitos de redução da intensidade do condicionamento e de exploração do efeito imunológico associado ao alotransplante. «O objetivo era possibilitar a sua aplicação a doentes mais idosos e/ou com comorbilidades, que anteriormente não eram considerados candidatos a transplante alogénico», refere Manuel Abecasis. A partir desse momento, foram desenvolvidas diversas variantes de protocolos de condicionamento de menor intensidade. Estes regimes foram agrupados por um painel de peritos internacionais, reunido em 2006 e 2009, em três tipos: condicionamentos mieloablativos (causadores de aplasia medular profunda, letal, só recuperável pela infusão de células do dador), condicionamentos não mieloablativos (que originam uma depressão dos valores

hematológicos, com potencial de recuperação autóloga) e condicionamentos de intensidade reduzida (responsáveis por aplasia prolongada, mas passível de ser encurtada pela infusão de progenitores hematopoiéticos de origem alogénica). «Estes dois últimos grupos surgiram com o objetivo de alargar o âmbito de aplicação da transplantação alogénica e, de facto, têm permitido ampliar o número de candidatos, graças à sua menor toxicidade e à melhor tolerância», avança Manuel Abecasis. ND

Update em síndromes de falência medular

omo diagnosticar e tratar as síndromes de falência medular? A resposta a esta pergunta será dada pela Prof.ª Anita Hill, hematologista no St. James University Hospital, em Leeds (Reino Unido), na última sessão educacional de hoje, entre as 12h40 e as 13h30. Segundo a especialista, perante um doente com pancitopenia e hipocelularidade medular, devem ser consideradas as seguintes doenças: anemia aplásica adquirida, síndromes hereditárias de falência medular (por exemplo, anemia de Fanconi ou disqueratose congénita),

mielodisplasia hipoplásica ou hipocelular, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda ou outros linfomas. Igualmente importante é a exclusão de causas secundárias. «Em alguns doentes, tem sido difícil distinguir entre a mielodisplasia hipoplásica e a anemia aplásica. Um artigo publicado este ano na Leukemia, por Bono et al, propôs um sistema de classificação para ajudar a identificar os doentes com maior risco de progressão para leucemia», sublinha Anita Hill, avançando também que a next-generation sequencing (NGS) está a tornar-se mais comum no diagnóstico dos doentes com suspeita de anemia aplásica. Tendo por base algumas das investigações emergentes nesta área, Anita Hill vai fazer uma atualização sobre o tratamento com miméticos da trombopoietina. Uma vez estabelecido o diagnóstico de anemia aplásica adquirida, «a abordagem inicial deve ser de suporte, com transfusões e profilaxia microbiana». O passo seguinte é «a realização de um transplante de células estaminais hematopoiéticas ou a instituição de terapêutica

imunossupressora», frisa a hematologista, que também abordará a fisiopatologia imunitária da anemia aplásica e os possíveis marcadores para predizer a resposta à terapêutica com globulina antitimócito. «No caso dos doentes candidatos a transplante, deve ser feita tipagem HLA [human leukocyte antigens]. Apesar de, atualmente, o limite de idade se situar nos 50 anos, a idade biológica é mais relevante. Na Europa, a terapêutica imunossupressora standard é globulina antitimócito de cavalo com ciclosporina. No entanto, o tratamento com eltrombopag está a emergir», avança Anita Hill. Este fármaco está aprovado para a anemia aplásica refratária grave e, de acordo com a oradora, tem obtido taxas de resposta na ordem dos 40 a 50%. «Estamos também a aguardar os resultados de um estudo aleatorizado e prospetivo da European Society for Blood and Marrow Transplantation, o RACE, com a globulina antitimócito de cavalo e a ciclosporina, com e sem eltrombopag, cujo recrutamento foi concluído recentemente», remata Anita Hill. ND

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Segredos do nicho hematopoiético nas leucemias agudas O papel do nicho hematopoiético nas leucemias agudas tem estado no centro do trabalho de investigação do Prof. Delfim Duarte. O investigador no i3S – Instituto de Investigação e Inovação em Saúde e interno de Hematologia no Instituto Português de Oncologia (IPO) do Porto, vai apresentar os principais resultados deste trabalho na Junior Lecture, entre as 12h00 e as 12h40.

dedicação de Delfim Duarte ao estudo do nicho hematopoiético nas leucemias agudas partiu da sua investigação de doutoramento, que foi desenvolvida no Imperial College, em Londres. O objetivo consistia em estudar o nicho ou microambiente hematopoiético no contexto de leucemia aguda, utilizando modelos pré-clínicos (ratinhos) de leucemia linfoblástica aguda T (LLA-T) e leucemia mieloide aguda (LMA) que replicavam características fundamentais da doença humana. Para isso, foi utilizada uma técnica de microscopia intravital que permite estudar, em tempo real, os comportamentos celulares e as interações entre a leucemia e o estroma da medula óssea no seu contexto natural. «A visualização direta do microambiente foi feita através do uso de animais mutantes que expressam proteínas fluorescentes em nichos específicos responsáveis pela manutenção de células estaminais hematopoiéticas (vasos sanguíneos, osteoblastos e células estaminais mesenquimatosas)», esclarece o hematologista. A investigação demonstrou que a expansão inicial e avançada da doença e a recidiva da LLA-T são independentes de nichos específicos. «As células de LLA-T têm um comportamento

agnóstico relativamente a estes nichos. Para nossa surpresa, observámos também que as células de LLA-T quimiorresistentes são extremamente migratórias e que o seu movimento é dependente do recetor de quimiocinas CXCR4. Demonstrámos que esta proteína pode ser um interessante alvo terapêutico na LLA-T», refere Delfim Duarte. Quanto ao modelo de LMA, observou-se uma destruição seletiva do microambiente do endósteo, nomeadamente dos seus osteoblastos e vasos. «Curiosamente, esta destruição dos nichos foi acompanhada de perda de células estaminais não malignas nestas áreas. Um aspeto interessante do estudo foi verificar que a proteção do microambiente vascular do endósteo defendia indiretamente a hematopoiese normal e aumentava a entrega dos fármacos de quimioterapia convencional a estas áreas, atrasando assim a recidiva» nota o investigador.

Modelar o nicho hematopoiético com vantagens terapêuticas Segundo Delfim Duarte, a existência de um potencial nicho hematopoiético que é aproveitado pelas células estaminais malignas para promover a sua quimiorresistência e o modo como a alteração do nicho pela leucemia afeta a hematopoiese não maligna foram dois dos aspetos centrais em estudo nesta investigação. «O nosso trabalho demonstra que é possível modelar o nicho nestas duas vertentes com potenciais vantagens terapêuticas», sublinha o investigador. Outro aspeto importante da investigação é o potencial impacto na melhoria do enxerto de progenitores em contexto de transplante de medula óssea. A este nível, verificou-se que a proteção do microambiente alterado pela LMA tem um impacto positivo no número de progenitores que povoam a medula. Na Junior Lecture, Delfim Duarte também vai percorrer algumas das «descobertas interessantes» de vários grupos internacionais

neste campo e apresentará parte do trabalho em que está atualmente envolvido no i3S e no IPO do Porto, centrado no papel do ferro e da inflamação na remodelação do microambiente na LMA. «Estes projetos ainda estão numa fase inicial, mas os resultados preliminares sugerem que a LMA é acompanhada de desregulação do metabolismo do ferro, que poderá ser abordada numa perspetiva terapêutica. Outros dados do nosso grupo sugerem também que a LMA cria um ambiente pró-inflamatório que modela a expressão de diferentes proteínas membranares no microambiente, convertendo-o num nicho quimioprotetor», conclui. ND

Possível impacto na prática clínica

Segundo o Prof. Delfim Duarte, as opções terapêuticas atuais para a LMA centram-se em alterações intrínsecas das próprias células de leucemia e no «aproveitamento engenhoso de alterações genéticas que estas apresentam», continuando a ser ineficazes numa grande proporção de doentes. Nesse contexto, a melhor compreensão do papel dos diferentes componentes do microambiente na fisiopatologia da LMA pode evidenciar oportunidades terapêuticas. «A utilização do nicho como alvo de tratamento terá a vantagem de afetar diferentes clones malignos de forma transversal e de eliminar a doença residual mensurável. Os nossos estudos são pré-clínicos e de translação, mas o objetivo é motivar a realização de ensaios clínicos por nós e por outros, sobretudo em grupos de doentes com opções limitadas em termos de tratamento intensivo», esclarece Delfim Duarte.

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Segurança e humanização nos cuidados de Enfermagem em Hematologia

O Programa de Enfermagem da Reunião Anual da Sociedade Portuguesa de Hematologia (SPH) 2019 arrancou ontem, 14 de novembro, com dois workshops, um dedicado à importância da comunicação e da liderança no desempenho das equipas, e outro sobre a colocação de cateteres centrais de inserção periférica (PICC, na sigla em inglês). O programa científico prossegue hoje, entre as 09h00 e as 18h30, no auditório 2, com três mesas-redondas sobre os modelos de serviços de Hemato-oncologia, humanização dos cuidados de saúde em fim de vida, e qualidade e segurança nos cuidados de Hematologia. O dia termina com a apresentação de pósteres e comunicações orais. por Luís Garcia e Pedro Bastos Reis

Grupo de formandos e formadoras do workshop de colocação de cateteres centrais de inserção periférica (PICC). Na fila da frente, a Enf.ª Eulália Sousa (2.ª a contar da direita) com as Enf.as Ana Melo, Isaura Mota e Justina Teixeira, que foram oradoras neste curso

s atividades do Programa de Enfermagem arrancaram ontem, com um workshop dedicado à importância da comunicação e da liderança no desempenho das equipas. Ministrada pelo Dr. Oliver Röhrich, especialista em coaching e coordenador do Programa de Desenvolvimento Pessoal do INDEG-ISCTE, esta formação centrou-se em aspetos como as ferramentas de comunicação, a gestão de equipas e a resolução e gestão de conflitos, situações que fazem parte do trabalho diário de uma equipa multidisciplinar. «Foi importante integrar este tema, uma vez que a comunicação é a pedra basilar do bom funcionamento das equipas multidisciplinares em Saúde. A relação que os enfermeiros estabelecem com o doente exige a utilização de estratégias comunicacionais eficazes, o que permite um acompanhamento

holístico em todo o processo de tratamento», explica Eulália Sousa, enfermeira-chefe do Hospital de Dia Polivalente do Serviço de Hematologia do Centro Hospitalar Universitário do Porto/Hospital de Santo António (CHUP/HSA), cuja equipa é responsável pela organização do Programa de Enfermagem deste ano. De seguida, Ana Melo, Isaura Malta e Justina Teixeira, enfermeiras no Hospital de Dia Polivalente do CHUP/HSA, apresentaram a experiência da sua equipa de enfermagem na colocação de PICC em doentes hemato-oncológicos. «Foram abordados os critérios de inserção deste tipo de cateteres, todo o procedimento a realizar aquando da sua introdução, bem como a técnica a adotar na manutenção e manipulação», sintetiza Eulália Sousa. Durante este workshop, os formandos tiveram ainda possibilidade de

simular o procedimento em modelos anatómicos. «Este espaço de aprendizagem e reflexão revelou-se uma mais-valia para o crescimento da área de intervenção das equipas de enfermagem, possibilitando o tratamento mais célere dos doentes que necessitam de quimioterapia», conclui a responsável. Modelos de serviços de Hemato-Oncologia O Programa de Enfermagem prossegue hoje, 15 de novembro, abrindo com a mesa-redonda que, entre as 9h00 e as 11h00, vai debater modelos de serviços de Hemato-Oncologia, com a moderação de Eulália Sousa e Laura Galego, enfermeira-supervisora no CHUP/HSA. Relativamente à primeira preleção, Eulália Sousa adianta que «será demonstrado, pela enfermeira Isabel Alves e Fernandes, o modelo organizacional de

polivalência do Hospital de Dia, que permite que o Serviço de Hematologia Clínica do CHUP/ /HSA consiga prestar cuidados diferenciados às exigentes necessidades do doente hemato-oncológico», sendo que «as vantagens e desvantagens desta organização serão objeto de reflexão» na mesa-redonda. Depois, Cecília Borges, também enfermeira no Hospital de Dia Polivalente do CHUP/HSA, vai abordar o empoderamento do doente para o tratamento. «A consulta de enfermagem oncológica visa esclarecer, informar e capacitar o doente sobre o seu tratamento. O papel dos enfermeiros é transmitir, com base numa comunicação clara e eficaz, os efeitos secundários que advêm da administração de quimioterapia e como poderão ser geridos no domicílio. Após uma avaliação de enfermagem sistematizada, o doente pode ser referenciado para áreas de suporte, nomeadamente Nutrição, Psiquiatria e Serviço Social», afirma Eulália Sousa. A última intervenção nesta mesa-redonda será assegurada por Glória Garcia, enfermeira no Hospital Clínic i Provincial de Barcelona, que vai partilhar a sua experiência na gestão de uma unidade de cuidados hematológicos prestados no domicílio. Fim de vida – da lei à operacionalização Na segunda mesa-redonda de hoje (11h30-12h30), estará em análise a humanização dos cuidados de saúde junto dos doentes em fim de vida, «não só numa perspetiva jurídica, mas também numa perspetiva clínica, sociológica e antropológica», adianta a Prof.ª Susana Magalhães, investigadora no i3S – Instituto de Investigação e Inovação em Saúde e docente auxiliar na Universidade Fernando Pessoa, no Porto, que modera esta sessão. A primeira comunicação incidirá sobre o enquadramento jurídico do fim da vida e será proferida pela Prof.ª Luísa Neto, docente na Faculdade de Direito da Universidade do Porto e investigadora no Centro de Investigação Jurídico-Económica desta faculdade. Segundo Susana Magalhães, esta comunicação permitirá explorar o modo como a vida, a morte e o corpo humano são pespetivados pelo Direito, integrando a análise normativa das boas práticas dos cuidados de saúde em fim de vida, bem como das diretivas antecipadas de vontade. Na comunicação seguinte, Cátia Ferreira, enfermeira no Serviço de Cuidados Paliativos do Centro Hospitalar Universitário de São João (CHUSJ), no Porto, vai refletir sobre o papel dos cuidados paliativos e sobre a importância da relação en-

Um momento do workshop de comunicação e liderança, cujo formador foi o Dr. Oliver Röhrich, especialista em coaching e coordenador do Programa de Desenvolvimento Pessoal do INDEG-ISCTE

tre profissionais de saúde, doentes e familiares, que «é o alicerce de cuidados verdadeiramente centrados na pessoa», afirma Susana Magalhães. E acrescenta: «Esta comunicação irá incidir sobre a importância da filosofia subjacente aos cuidados paliativos nos serviços de Hematologia face ao risco de distanásia nas intervenções realizadas em doentes hemato-oncológicos.» A encerrar a mesa-redonda, Elisabete Delgado, enfermeira no CHUP/HSA, traz a questão da humanização dos cuidados para o debate, numa preleção que, segundo a moderadora, abordará «não só a formação dos profissionais de saúde e dos cuidadores informais, mas também o nível macro das instituições de saúde, dado que a organização e a gestão dos recursos humanos desempenham um papel essencial na humanização dos cuidados de saúde». «Se a técnica e os conhecimentos científicos forem aplicados de forma compartimentada, sem integrar o doente no seu contexto social, familiar e biográfico, corremos o risco de aplicar técnicas excelentes e conhecimento científico potenciador de cuidados com grande qualidade, mas sem promover o efetivo bem-estar do doente», alerta Susana Magalhães. Qualidade e segurança no cuidar em Hematologia A última mesa-redonda do primeiro dia do Programa de Enfermagem 2019, entre as 14h30 e as 15h30, arranca com a abordagem do tópico «Quimioterapia, um circuito com segurança», através das preleções da Dr.ª Patrícia Seabra, hematologista, e da enfermeira Joana Costa, ambas a exercer no Hospital de Dia Polivalente do CHUP/HSA. «Todo o circuito de tratamento do doente, no qual intervêm e se articulam muitas equipas profissionais, deve estar bem definido, oleado e sustentado numa comunicação clara e

compreensível para todos, bem como em protocolos e boas práticas de atuação», sustenta Joana Costa. Por sua vez, João Paulo Bessa, enfermeiro no CHUSJ, que vai moderar esta mesa-redonda a par de Isabel Coutinho, enfermeira no Hospital da Luz Arrábida, salienta a importância de implementar «processos padronizados e claros para diminuir a hipótese do erro, que pode ocorrer durante a prescrição, passando pelo nome do fármaco ou até do doente, pelo que todo o circuito tem de estar bem identificado e certificado por mais do que um profissional». «O objetivo é permitir que o fármaco certo, na dose certa, chegue ao doente certo, no momento certo.» Relativamente ao tema seguinte, «A segurança dos profissionais», que será abordado pela Dr.ª Cristina Soares, farmacêutica no CHUP, e pela Dr.ª Noémia Loio, especialista em Medicina do Trabalho no mesmo centro hospitalar, Joana Costa alerta: «A segurança das condições de trabalho dos profissionais, em especial os que lidam com citostáticos, tem, por vezes, um olhar menos atento por parte dos responsáveis de topo das instituições de saúde e até dos próprios profissionais.» A última preleção desta mesa-redonda, a cargo de Milena Bessa, enfermeira no Instituto Português do Sangue e da Transplantação (IPST), vai discutir a segurança transfusional, uma área que, segundo João Paulo Bessa, «tem evoluído bastante nos últimos anos devido a processos credíveis baseados na evidência e na diminuição do erro». «Temos de assegurar que não há qualquer tipo de falha no circuito que vai da colheita à entrega do componente sanguíneo para ser administrado no doente, daí que seja muito importante haver um processo fundamentado e acreditado para garantir a segurança transfusional», remata o moderador. Após as três mesas-redondas, entre as 16h30 e as 18h30, o Programa de Enfermagem continua com a apresentação de quatro comunicações orais e a visita aos pósteres. ND

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cidade

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Células CAR-T: escolher os doentes e os timings adequados

O novo horizonte terapêutico aberto pelas células CAR-T para os doentes com linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) ou linfoma primário do mediastino refratários ou em recaída a duas ou mais linhas terapêuticas foi o mote do curso promovido ontem pela Gilead. por Luís Garcia

Dr. Armando López-Guillermo, Prof.ª Maria Gomes da Silva, Dr. Sérgio Chacim, Dr. José Pedro Carda, Dr. João Raposo e Dr. José Mário Mariz

Dr. Armando López-Guillermo, hematologista no Hospital Clínic, em Barcelona, começou por descrever as necessidades médicas não satisfeitas no tratamento dos doentes com LDGCB ou linfoma primário do mediastino. «Hoje, com R-CHOP [rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona] ou regimes similares, curamos cerca de dois terços dos doentes. Mas os casos que não alcançam a resposta completa [RC] e que se mostram refratários ou recaem após o primeiro ano de tratamento acabam por morrer ao fim de pouco tempo, sendo que não tínhamos um tratamento que permitisse resgatá-los.» No Hospital Clínic, este orador tem experiência com o axicabtagene ciloleucel (Yescarta®), que considera «uma terapêutica com toxicidades que podem ser bem geridas e muito mais simples de administrar do que, por exemplo, o transplante alogénico». A evidência relativa à eficácia e ao perfil de segurança das células CAR-T foi apresentada pelo Dr. João Raposo, diretor do Serviço de Hematologia Clínica e Transplantação de Medula do Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte/Hospital de Santa Maria. Como destaca o moderador do workshop e diretor da Clínica de Onco-Hematologia do Instituto Português de Oncologia (IPO) do Porto, Dr. José Mário Mariz, «cerca de 80% dos doentes tratados com células CAR-T respondem ao tratamento e 50% apresentam RC

muito precocemente (entre um a três meses)1». Acresce que, «ao fim de dois anos, 39% destes doentes continuam com RC e a mediana de sobrevivência global ainda não está atingida2». A Prof.ª Maria Gomes da Silva, diretora do Serviço de Hematologia do IPO de Lisboa – onde, à semelhança do IPO do Porto, já é utilizado o axicabtagene ciloleucel –, afirmou que a terapia com células CAR-T «veio modificar o prognóstico do LDGCB e do linfoma primário do mediastino, permitindo que cerca de 30 a 40% dos doentes cuja probabilidade de sobrevivência com os tratamentos convencionais é extremamente reduzida obtenham respostas prolongadas e, eventualmente, cura1,2».

Critérios para ponderar o tratamento com CAR-T*

• Doente com LDGCB ou linfoma primário do mediastino refratários e com o mínimo de duas e o máximo de quatro linhas terapêuticas prévias; • Idade abaixo dos 65 anos; • Funções renal, hepática, cardíaca e pulmonar normais; • Ausência de linfopenia e neutropenia; • Sem afetação do sistema nervoso central; • Sem infeções ativas.

A oradora ressalvou que a terapêutica com células CAR-T «é complexa e individualizada, requer produção centralizada, com tempos de resposta que nem sempre são compatíveis com doenças em rápida progressão». Além disso, «a escolha dos candidatos requer uma avaliação cuidadosa da história médica e da função de órgãos vitais, para minimizar os riscos das toxicidades», frisou Maria Gomes da Silva. E acrescentou: «Alguns doentes têm maior probabilidade de beneficiar das células CAR-T. A ponderação de todos os fatores, a coordenação atempada entre os centros que referenciam os doentes e os que administram a terapêutica e a gestão médica diária são desafios para quem trata linfomas.» O curso incluiu ainda a apresentação de dois casos clínicos de doentes propostos para terapêutica com CAR-T, que foram discutidos pelo Dr. José Pedro Carda, hematologista no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, e pelo Dr. Sérgio Chacim, hematologista no IPO do Porto. «Um dos doentes já tinha feito duas linhas terapêuticas, incluindo transplante; no outro, nem sequer foi possível realizar transplante autólogo, porque não obteve a resposta necessária», sintetizou José Pedro Carda. E considerou: «Neste momento, as células CAR-T são, provavelmente, a única alternativa viável à quimioterapia convencional, que é pouco eficaz nos doentes com LDGCB ou linfoma primário do mediastino. Trata-se de uma terapêutica com toxicidade manejável, que pode ser aplicada a um grupo grande de doentes que, até agora, não conseguíamos resgatar.» Por sua vez, Sérgio Chacim salientou a importância de selecionar o doente com o perfil adequado, no timing ideal. «Muitas vezes, os doentes são referenciados para tratamento com células CAR-T numa fase tardia, quando já fizeram quatro ou cinco linhas terapêuticas. À medida que este tratamento se tornar mais comum na prática clínica, os doentes deverão ser referenciados cada vez mais cedo, pois os indivíduos com menos de 65 anos e refratários a duas linhas prévias são os que mais beneficiam das células CAR-T.» ND Referências: 1. Locke FL, et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1–2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(1):31-42. 2. RCM de Yescarta®, disponível no website da European Medicines Agency.

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Trombocitopenia: da ciência para o doente

Os desenvolvimentos terapêuticos para a púrpura trombocitopénica imune (PTI), com destaque para o papel dos agonistas do recetor da trombopoietina (TPO-RA, na sigla inglesa) foram discutidos no curso promovido ontem pela Novartis. Do leque de tópicos incluídos fez parte a utilização do eltrombopag no tratamento da anemia aplásica e das síndromes mielodisplásicas (SMD). por Luís Garcia

Dr.ª Esther Oliva, Prof. Waleed Ghanima, Dr.ª Fátima Ferreira e Prof. António Almeida

moderador do workshop e diretor do Serviço de Hematologia Clínica do Hospital da Luz Lisboa, Prof. António Almeida, começou por lembrar que «a anemia aplásica é uma doença muito grave, com elevada mortalidade, que surge no contexto de um ataque do sistema imunitário às células estaminais, impedindo a hematopoiese». Os tratamentos tradicionais passam por imunossupressão e transplante medular, mas ambas as opções se têm revelado «muito tóxicas e com eficácia limitada». O hematologista identificou o controlo da infeção e o suporte dos doentes como os principais desafios no tratamento desta patologia, aos quais se somam a reposição da função medular, sobretudo nos doentes com anemia aplásica grave. Perante este cenário, «os resultados recentes do eltrombopag representam uma grande esperança para os doentes com anemia aplásica, pois revelam uma eficácia sem precedentes a

nível das taxas de resposta, o que vai melhorar muito a esperança de vida destes doentes», salientou António Almeida, que antevê um uso cada vez mais precoce desta terapêutica, com vista à obtenção de melhores respostas e à redução de complicações.

Evolução no tratamento da PTI O Prof. Waleed Ghanima, hematologista no Instituto de Medicina Clínica da Universidade de Oslo, na Noruega, debruçou-se sobre a evolução da terapêutica para a PTI, sobretudo o impacto dos TPO-RA. «Durante muito tempo, tivemos apenas duas opções para o tratamento da PTI: a esplenectomia e os corticoides. Depois, foi introduzido o rituximab, mas a grande evolução para esta doença foi o aparecimento dos TPO-RA, há cerca de dez anos», declarou. Segundo este orador, ao longo da última década, «foi possível adquirir uma quantidade de dados muito confortante relativamente ao

Novidades para as síndromes mielodisplásicas

perfil de eficácia e segurança destes fármacos. «Algumas preocupações iniciais sobre a fibrose medular e a possível evolução clonal associadas aos TPO-RA não se verificaram», exemplificou Waleed Ghanima, que defende a utilização destes medicamentos como tratamento precoce de segunda linha, logo após a falência dos corticoides. «Se tiverem acesso aos TPO-RA, experimentem-nos e vejam se o doente responde, sem necessidade de o expor logo à esplenectomia», recomendou o especialista. Além de também moderar o curso, a Dr.ª Fátima Ferreira, hematologista no Centro Hospitalar Universitário de São João, no Porto, fez uma apresentação sobre a abordagem terapêutica na PTI. «À luz das guidelines atuais, a esplenectomia continua a ser considerada uma terapêutica curativa, pelas boas taxas de resposta que apresenta a longo prazo, nos adultos com PTI crónica e risco persistente de hemorragia significativa. Já os TPO-RA, que são fármacos eficazes e bem tolerados, têm vindo a posicionar-se como uma alternativa de segunda linha em doentes com PTI diagnosticada há pelo menos 6 meses (eltrombopag) ou 12 meses (romiplostim)», explicou esta oradora. No caso das crianças com PTI crónica, «o equilíbrio entre efeitos desejáveis e indesejáveis favorece os TPO-RA, a seguir o rituximab, ficando a esplenectomia reservada para terceira ou quarta linhas, após falência das anteriores terapêuticas». Segundo Fátima Ferreira, esta orientação justifica-se pela alta taxa de remissões espontâneas na criança, que torna menos importante a duração da resposta, sendo dada maior ênfase aos potenciais riscos para toda a vida. A preletora frisou ainda que «o tratamento da PTI deve ser individualizado, com a participação ativa e esclarecida dos doentes na escolha das terapêuticas». ND

O curso contou também com a participação da Dr.ª Esther Oliva, anatomopatologista no Grande Ospedale Metropolitano Bianchi Melacrino Morelli, em Reggio Calabria (Itália), que incidiu na evolução do tratamento das síndromes mielodisplásicas (SMD). A este propósito, a especialista incidiu no papel emergente do eltrombopag no tratamento de doentes com SMD de baixo risco e trombocitopenia grave. «O eltrombopag é muito promissor neste contexto, pois parece ter um bom perfil de segurança e tolerabilidade nos doentes com SMD, com uma eficácia que ronda os 50%. Aparentemente, este fármaco até tem efeitos favoráveis noutras citopenias», referiu Esther Oliva.

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Diagnóstico e gestão das complicações da LMA Num formato interativo e baseado na apresentação de casos clínicos seguidos de discussão teórico-prática, o workshop de leucemia mieloblástica aguda (LMA) decorreu ontem, com organização do recém-criado Grupo Português de Leucemias Agudas. O diagnóstico e a classificação da doença, a caracterização genética, as terapêuticas disponíveis e a gestão da pneumonia nos doentes neutropénicos foram os tópicos analisados. por Luís Garcia

Grupo de formandos com os formadores ao centro: Dr. André Ribeiro, Dr.ª Paula Sousa e Santos, Dr. Marcos Lemos, Dr.ª Aida Botelho de Sousa, Prof.ª Emília Cortesão, Dr. Pedro Chorão, Dr. Ricardo Pinto, Dr. Sandra Marini, Dr.ª Albertina Nunes e Dr.ª Joana Lobato – da esquerda para a direita

m primeiro lugar, foram debatidos o diagnóstico e a classificação da LMA. Para a Dr.ª Paula Sousa e Santos, hematologista no Centro Hospitalar Universitário de Lisboa Central/Hospital de Santo António dos Capuchos (CHULC/HSAC), que abordou estes tópicos juntamente com o Dr. Marcos Lemos, interno de Hematologia no mesmo hospital, «durante mais de duas décadas, o critério para o diagnóstico de LMA era apenas morfológico e a percentagem de blastos exigida na medula óssea ou no sangue periférico era igual ou superior a 30%». Entretanto, na classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2001, 2008 e 2016, «foram redefinidos os critérios de diagnóstico, com a inclusão de marcadores citogenéticos e moleculares, e a percentagem de blastos para estabelecer o diagnóstico passou a ser igual ou superior a 20%, com a exceção de que a deteção de alterações citogenéticas recorrentes permite estabelecer o diagnóstico, independentemente dessa percentagem», explicou Paula Sousa e Santos. Segundo esta oradora, na classificação de 2016, destacam-se, entre outras novidades, «as alterações de nomenclatura, a promoção da LMA com NPM1 mutado e da LMA com CEBPA bi-alélico mutado a entidades definitivas, o surgimento de novas entidades provisórias e a alteração dos critérios de diagnóstico da leucemia eritroide aguda». Estes critérios são

enfatizados nas últimas recomendações de diagnóstico e tratamento da European LeukemiaNet (ELN), publicadas em 2017. «Atualmente, é considerada boa prática clínica tratar os doentes de acordo com a classificação da OMS de 2016 e as orientações da ELN de 2017, o que requer uma interpretação rigorosa dos dados disponíveis», sublinhou a hematologista. Citogenética versus NGS De seguida, o Dr. Ricardo Pinto e o Dr. Pedro Chorão, respetivamente especialista e interno de Hematologia no Centro Hospitalar Universitário de São João, no Porto, abordaram a caracterização genética da LMA. A Dr.ª Aida Botelho de Sousa, coordenadora deste workshop e diretora do Serviço de Hematologia Clínica do CHULC/ /HSAC, resume assim as interrogações que estiveram em debate neste âmbito: «Será que continuamos a precisar da citogenética clássica ou que vamos passar para formas mais profundas de caracterização genética, como a next-generation sequencing [NGS]? E vamos mudar a nossa definição de resposta, passando a utilizar uma definição submicroscópica?» Tratamento do idoso: 3+7 ou hipometilante? Neste workshop, a Dr.ª Albertina Nunes e a Dr.ª Joana Lobato, do Instituto Português de Oncologia de Lisboa, falaram sobre as vantagens e desvantagens da quimioterapia

clássica (3+7) e de uma estratégia baseada em hipometilantes nos doentes mais velhos. Albertina Nunes, que também foi uma das moderadoras, explicou que a avaliação do prognóstico e a estratificação de risco do doente idoso com LMA deve ter em conta a doença, mas também a avaliação funcional geriátrica e as comorbilidades. Além disso, o processo de decisão terapêutica deve ser partilhado: «Tendo o máximo possível de dados sobre a doença e o doente, o médico deve discutir com este e com quem o representa o estado da arte atual, para que se tome a decisão.» Em causa está a opção por uma estratégia mais intensiva e potencialmente curativa, mas com maior toxicidade (3+7), ou um esquema hipometilante que, apesar de não ser curativo, pode permitir que o doente prolongue a sua vida, passando menos tempo internado. No entanto, «o algoritmo de decisão tornou-se mais complicado com a emergência de novos fármacos que podem ser associados quer à terapêutica de indução, quer à hipometilante e que, hipoteticamente, poderão melhorar os resultados». «Alguns desses fármacos parecem ter não apenas validação estatística, mas também relevância clínica. No futuro, o tratamento deverá ser detalhado para cada doente e para cada doença», avançou Albertina Nunes. Pneumonia no doente neutropénico A última dupla de preletores dedicou-se à pneumonia no doente neutropénico e veio do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra: Dr. André Ribeiro, interno de Hematologia, e Dr.ª Sandra Marini, especialista. De acordo com a Prof.ª Emília Cortesão, também hematologista no CHUC e segunda moderadora do curso, «as complicações decorrentes da neutropenia nos doentes em quimioterapia, como a pneumonia, são uma realidade comum nos hospitais». Assim, «importa conhecer os meios de diagnóstico a utilizar, como as culturas, os exames de imagem (radiografia do tórax e tomografia computorizada torácica) e eventual broncofibroscopia, e também os antibióticos adequados consoante a clínica, o padrão radiológico e o perfil bacteriológico do doente e da instituição onde é tratado», recomenda Emília Cortesão. ND

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Novidades para o LNH difuso de grandes células B em recaída/refratário Como tratar o linfoma não Hodgkin (LNH) difuso de grandes células B em primeira linha? Quando os doentes recaem ou são refratários à terapêutica inicial, o polatuzumab vedotina poderá ser uma terapêutica com impacto positivo no prognóstico? Quais poderão ser as estratégias futuras no tratamento do LNH difuso de grandes células B? Estas foram as três questões às quais procuraram responder os palestrantes no simpósio-satélite organizado ontem pela Roche.

Dr. Armando López-Guillermo, Prof.ª Maria Gomes da Silva e Prof. Matthew Matasar

por Luís Garcia

e acordo com o primeiro preletor do simpósio, Prof. Armando López-Guillermo, a introdução do rituximab no regime R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona) representou «um avanço enorme, resultando numa melhoria muito importante da sobrevivência dos doentes». Até ao momento, «nenhuma das várias novas combinações experimentadas demonstrou ser preferível ao R-CHOP no tratamento do LNH difuso de grandes células B, pelo que este continua a ser o regime standard em todo o mundo», explicou o hematologista no Hospital Clínic, em Barcelona. O problema é que «15 a 20% dos doentes não respondem ao tratamento inicial e outros 10 a 15% recaem». Além disso, «dos doentes que não respondem ou que recaem precocemente poucos podem ser resgatados, de maneira que, atualmente, atinge-se a cura em apenas um terço dos doentes com LNH difuso de grandes células B». Mas há uma boa notícia: «O polatuzumab vedotina obteve indicação nos EUA – e aguarda-se a aprovação na Europa – para o tratamento destes doentes refratários ou em recaída [R/R] que não sejam candidatos a transplante de células progenitoras hematopoiéticas (um dos critérios de elegibilidade utilizados no estudo que conduziu à aprovação do fármaco)», salientou López-Guillermo. Em seguida, o Prof. Matthew Matasar, hematologista e oncologista no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, em Nova Iorque, admitiu a necessidade de fazer melhor pelos doentes com LNH difuso de grandes células B R/R. «Apesar dos

Os resultados deste estudo1 e a experiência da prática clínica mostram taxas de resposta parcial e completa mais altas com pola+BR, comparativamente a BR. «A durabilidade da resposta também tem sido muito promissora, com cerca de 20% dos doentes a manterem uma resposta completa igual ou superior a dois anos. Estamos a acompanhar estes dados à medida que vão amadurecendo e existe um grupo de especialistas em doenças linfoproliferativas a trabalhar na compilação de dados sobre o uso de pola+BR na vida real», revelou Matthew Matasar. A moderadora deste simpósio foi a Prof.ª Maria Gomes da Silva, que refletiu sobre o que o futuro pode reservar para o tratamento do LNH difuso de grandes células B, salientando que «têm vindo a ser testados novos fármacos, como os inibidores das vias de sinalização ativadas e de proteínas mutadas, anticorpos monoclonais, anticorpos conjugados com drogas ou toxinas e estratégias de imunoterapia». A diretora do Serviço de Hematologia do Instituto Português de Oncologia de Lisboa identificou «várias necessidades médicas não satisfeitas no tratamento atual» desta patologia, destacando a «falta de soluções para tratar o crescente número de doentes idosos ou muito idosos, de alternativas que constituam uma melhor primeira linha terapêutica e de meios para identificar mais cedo os doentes passíveis de cura com a terapêutica convencional». ND

tratamentos de primeira linha, o prognóstico destes doentes continua a ser mau. Estão em desenvolvimento e em ensaios clínicos fármacos que tentam melhorar o standard of care atual. Nos EUA, já foram aprovadas duas terapêuticas com células CAR-T e o polatuzumab vedotina em combinação com bendamustina e rituximab [pola+BR].» O especialista norte-americano abordou o papel dos novos anticorpos monoclonais, particularmente do polatuzumab vedotina, no tratamento do LNH difuso de grandes células B R/R. «O regime pola+BR está aprovado pela Food and Drug Administration [FDA] e recomendado nas orientações clínicas da National Comprehensive Cancer Network [NCCN] para doentes com LNH difuso de grandes células B R/R que recidivaram após duas ou mais linhas de tratamento. Esta recomendação baseia-se no ensaio clínico aleatorizado1 que comparou BR a pola+BR, concluindo que os doentes tratados com o esquema que inclui polatuzumab vedotina apresentaram uma melhoria significativa na sobrevivência global (mediana de 11,8 meses no braço pola+BR versus 4,7 meses no braço comparador com BR)», resumiu o orador.

O triplo da sobrevivência global

12,4 meses foi a sobrevivência global mediana dos doentes com linfoma difuso de grandes células B em recaída/refratários tratados com polatuzumab vedotina + bendamustina/rituximab versus 4,7 meses nos doentes tratados com bendamustina/rituximab1.

1. Sehn, L, et al. Polatuzumab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. DOI:10.1200/ JCO.19.0017. Journal of Clinical Oncology, published online before print November 6, 2019.

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Impacto da mudança em Hematologia

A evolução de práticas e terapêuticas em Hematologia, os mecanismos de resistência à mudança e o impacto da inovação na qualidade dos cuidados de saúde prestados foram os principais tópicos do simpósio-satélite promovido ontem pela Janssen, sob o mote «R/evolução na Hematologia».

por Luís Garcia Dr. Fernando Leal da Costa, responsável pela Clínica de Mieloma do Departamento de Hematologia do Instituto Português de Oncologia de Lisboa, centrou a sua intervenção na evolução em hematologia oncológica, identificando como principais marcos «a radioterapia, o aparecimento dos citotóxicos, a transplantação alogénica de medula óssea, o suporte hematopoiético autólogo, os anticorpos monoclonais, os medicamentos dirigidos à “maquinaria” celular doente, a imunomodulação e, mais recentemente, a ativação de células T por via de anticorpos biespecíficos ou de células T com modificação de antigénios de superfície». Apesar de toda a evolução registada, subsistem as necessidades de terapêuticas curativas para a maioria dos cancros hematológicos, de diagnosticar ainda mais cedo e de tratar melhor, com mais eficiência e menos toxicidade, sobretudo a população idosa. «Infelizmente, nos tempos atuais, mesmo para doenças que poderíamos considerar curáveis, depois da primeira recaída, há uma franca diminuição do tempo de sobrevivência. O mais importante é tentar curar logo o que é potencialmente curável e, não havendo cura, fazer tudo o que for possível para atrasar a recaída e prolongar a primeira remissão», sublinhou Fernando Leal da Costa. A Prof.ª Catarina Geraldes, hematologista no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, incidiu sobretudo no impacto da mudança a nível das novas terapêuticas e dos meios complementares de diagnóstico. «A melhor compreensão da fisiopatologia de doenças hemato-oncológicas incuráveis, como o mieloma múltiplo [MM] e a leucemia linfocítica crónica [LLC], conduziu ao desenvolvimento de novas e distintas classes farmacológicas, contribuindo, de forma decisiva, para a melhoria da sobrevivência livre de progressão, da sobrevivência global e da qualidade de vida, como está documentado em muitos estudos e observamos na prática clínica», afirmou Catarina

Prof.ª Catarina Geraldes, Prof. Júlio Machado Vaz, Dr. Fernando Leal da Costa e Pedro Coelho (moderador e jornalista na TVI)

Geraldes. Alguns desses fármacos «têm a comodidade da administração oral, como o ibrutinib, o idelalisib e o venetoclax para o tratamento da LLC, o que representa um contributo importante para a qualidade de vida dos doentes». No âmbito do MM, «um melhor conhecimento da farmacocinética levou a que a administração de bortezomib passasse de endovenosa para subcutânea, com eficácia sobreponível e menos toxicidade neurológica», referiu a oradora. E acrescentou: «Também para o daratumumab se aguarda, para breve, a aprovação da administração subcutânea. No entanto, o aparecimento de novos mecanismos de ação, as várias combinações farmacológicas possíveis e os resultados de múltiplos ensaios clínicos representam atualmente um enorme desafio na seleção e na sequenciação terapêutica.» Outro avanço destacado por Catarina Geraldes é «o impacto prognóstico da doença residual mínima no MM e na LLC, que levou à definição deste parâmetro como um novo endpoint de ensaios clínicos, o que permitirá, no futuro, orientar opções terapêuticas, otimizando a sua utilização e garantindo maior benefício para os doentes».

«Desafiar o processo de mudança» foi o tema da última intervenção, do Prof. Júlio Machado Vaz, psiquiatra e professor universitário no Porto, para quem, «em geral, o ser humano é resistente à mudança e tem fascínio por uma vida pessoal e profissional controlada». No entanto, no caso específico dos profissionais de saúde, «a mudança é não só inevitável, como desejável», dado o progresso contínuo da Medicina e a melhoria da qualidade dos cuidados de saúde que se pretende. Na sua comunicação, o psiquiatra explicou alguns dos mecanismos que estão na base da resistência à mudança e estratégias para favorecer a alteração de práticas enraizadas por outras previsivelmente mais eficientes. «Estas mudanças, seja em termos organizacionais ou de novas terapêuticas, têm de partir dos próprios profissionais de saúde, mas serão tão mais fáceis de implementar quanto mais se escudarem em factos desejavelmente indiscutíveis. É ainda bom lembrar que não vivemos sozinhos nos nossos consultórios e serviços, pelo que se torna necessário que as estruturas do poder também estejam abertas à mudança», disse Júlio Machado Vaz. ND

O que reserva o futuro?

«O futuro não pode ser imaginado à luz do presente», ressalvou o Dr. Fernando Leal da Costa. «No entanto, reconhecendo os desenvolvimentos em curso na genómica e na proteómica, podemos antecipar avanços na personalização da terapêutica em função do risco genético celular e do indivíduo, bem como supor que teremos mais medicina preditiva e maior capacidade de antecipar a evolução de doenças pré-malignas, permitindo-nos tratar mais cedo, com maior efetividade e menor toxicidade.» Já a Prof.ª Catarina Geraldes salientou o «desenvolvimento de fármacos mais dirigidos, com menor toxicidade e que podem ser administrados de forma contínua, com boa tolerância num elevado número de doentes». 15 de novembro de 2019

Aliar a ciência

ao compromisso

com os doentes

A Celgene é uma companhia biofarmacêutica dedicada à descoberta, ao desenvolvimento e à comercialização de terapêuticas inovadoras para neoplasias e doenças inflamatórias, recorrendo a soluções de última geração nas áreas da homeostase proteica, da imuno-oncologia, da epigenética, da imunologia e da inflamação. Fundada em 1986, a empresa está sediada em Summit, New Jersey (EUA) e opera em Portugal desde 2007. A Hematologia e a Oncologia são áreas centrais da atividade da Celgene, que continua a expandir-se nestes campos, por exemplo, através da imunoterapia de última geração, como os tratamentos baseados nas células CAR-T, além de apostar em novas áreas com manifestas necessidades, como as doenças inflamatórias e imunológicas, entre as quais a esclerose múltipla.

INVESTIGAÇÃO E DESENVOLVIMENTO A Celgene está profundamente empenhada na I&D de novos medicamentos. Os seus objetivos principais são liderar a inovação médica e conseguir avanços científicos com tradução em terapêuticas que melhorem a vida dos doentes.

47 ~39%

compostos próprios em ensaios clínicos

é a percentagem média da receita da empresa reinvestida em investigação e desenvolvimento nos últimos cinco anos

47 640

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2018

Hematologia Oncologia Doenças imunitárias e inflamatórias Doentes

2019

Círculo virtuoso da inovação médica

ov ação

Investim

2008-2012

A ce s s o

Número de estudos

Ensaios clínicos em Portugal (dados cumulativos)

Número de doentes recrutados

doentes recrutados para ensaios clínicos promovidos pela Celgene desde 1986

O acesso às terapêuticas inovadoras tornam hoje possível o investimento em investigação e desenvolvimento (I&D), permitindo alcançar importantes avanços clínicos. Entre as companhias biofarmacêuticas, a Celgene tem a mais alta intensidade de I&D (definida como o rácio entre o investimento nesta vertente e o valor líquido de vendas). A nível global, a Celgene ocupa o terceiro lugar entre as empresas de todos os setores industriais, de acordo com a Comissão Europeia1.

1. Hernández H, et al. The 2018 EU industrial R&D investment scoreboard. European Comission – Joint Research Centre. 2018; doi:10.2760/13813.

COLABORAÇÃO COM REPRESENTANTES DOS DOENTES A Celgene trabalha com mais de 250 grupos ou associações de doentes em todo o mundo, que se dedicam a apoiar as pessoas que sofrem de diversas patologias, bem como as suas famílias.

Parceria com a Access Accelerated® A Celgene integra a Access Accelerated®, uma parceria de cerca de 20 companhias biofarmacêuticas que desenvolve soluções para melhorar o acesso ao tratamento e aos cuidados de saúde por parte das pessoas com doenças não transmissíveis (como o cancro) em países de baixos ou médios rendimentos.

ISABEL BOAVENTURA CORPORATE AFFAIRS CELGENE

Apoio a iniciativas centradas na pessoa com doença em Portugal «No âmbito do programa internacional Celgene ChangeMakers & Patient Partners, lançámos, em Portugal, os Prémios Celgene de Incentivo às Iniciativas Centradas na Pessoa com Doença (Bolsa Celgene). Este projeto representa uma oportunidade para ouvir os doentes e entender melhor as suas necessidades, perspetivas, prioridades e outras condições que contribuem para o seu bem-estar. O programa foi criado para reconhecer e homenagear associações representantes de doentes e outras organizações não-governamentais sem fins lucrativos que demonstrem excelência na elaboração de soluções inovadoras. São abrangidas iniciativas solidárias e/ou de inclusão social e apoio às necessidades das pessoas com doença, familiares e/ou cuidadores, nomeadamente de literacia em saúde e doença, ou de apoio à capacitação das associações de representantes de doentes para desenvolverem a sua atividade. A Bolsa Celgene premiou em 2018 e 2019 dois projetos com 10 mil euros cada. O vencedor em 2018, intitulado «iGestSaúde», um projeto de apoio à autogestão da doença e à adesão terapêutica, foi desenvolvido por um consórcio de três instituições (Escola Superior de Enfermagem do Porto, Escola Superior de Saúde de Santa Maria e Universidade Fernando Pessoa) e consiste numa aplicação móvel destinada a facilitar a comunicação entre os profissionais de saúde e os doentes em tratamento oncológico de ambulatório. O projeto vencedor em 2019, designado «Perto de si, pela Sua Saúde» e desenvolvido pela Associação Portuguesa de Leucemias e Linfomas, visa a promoção do bem-estar físico e psicológico de doentes com cancros hematológicos, através de um conjunto de atividades destinadas a promover a literacia em saúde, que são desenvolvidas nos locais onde os doentes se encontram, em parceria com os vários municípios. Com a Bolsa Celgene, aliamos o compromisso com a inovação médica ao desenvolvimento de projetos colaborativos com organizações de doentes e afins, que fornecem serviços inovadores centrados nos doentes.»

RESPONSABILIDADE SOCIAL As práticas modernas, os valores sólidos, a ética e a integridade da Celgene refletem-se em todos os aspetos da sua atividade. No centro dos valores da companhia e do seu trabalho está a ciência, como meio para beneficiar os doentes, que são o foco de cada colaborador, independentemente da sua função. O portefólio crescente de terapêuticas inovadoras e o compromisso com a investigação médica de ponta permitem à empresa ajudar cada vez mais doentes em todo o mundo.

NP-PT-NA-0004

A responsabilidade social da Celgene sustenta-se em quatro pilares: Os doentes primeiro: A companhia faz chegar terapêuticas inovadoras a doentes de todo o mundo, mantendo o objetivo ambicioso de encontrar a cura para doentes com significativas necessidades médicas não satisfeitas.

Colaboradores e comunidades: A Celgene fomenta o compromisso dos colaboradores, ao mesmo tempo que estabelece parcerias com as comunidades onde trabalha.

Ambiente: Manter uma pegada ambiental responsável, promovendo a saúde do planeta, é uma das prioridades.

Negociar com integridade: A cultura de excelência e integridade norteia toda a atividade da Celgene, desde o desenvolvimento de soluções inovadoras até à sua disponibilização aos doentes.

Fonte: 2019 Celgene Corporate Responsibiity Report, disponível em www.celgene.com/about/corporate-reports (acesso a 12 de novembro de 2019).