Notícias Diárias de Hematologia de 12 de Novembro de 2021 by Esfera das Ideias

Notícias

23.ª Reunião Anual da Sociedade Portuguesa de Hematologia (SPH) | www.sph.org.pt | Publicação de distribuição gratuita SOCIEDADE PORTUGUESA DE HEMATOLOGIA

Reunião Híbrida PRESENCIAL E ONLINE

111213 novembro

ESPINHO HOTEL SOLVERDE

6.ª feira

12nov

Partilha de conhecimentos face à efervescência de inovações terapêuticas

A emergência de várias terapêuticas inovadoras oferece possibilidades de tratamento a diversos grupos de doentes, mesmo aos tradicionalmente mais difíceis de tratar, mas também traz desafios para a prática clínica que importa partilhar e discutir. O Programa Educacional de hoje analisa as indicações para tratamento com células CAR-T (P.4) e respetivos mecanismos de resistência (P.6), passando ainda pelas terapêuticas CAR-T de desenvolvimento académico (P.7). Entre outros temas, também serão apresentados os dados do Registo Nacional de Dadores de Células Progenitoras Hematopoiéticas (P.8). Amanhã, além do papel das terapêuticasalvo na leucemia mieloide aguda (P.14), estarão em evidência novidades no âmbito do linfoma de Hodgkin (PET intermédia no prognóstico, inibidores de checkpoints e alotransplante haploidêntico no tratamento – P.16-19) e do mieloma múltiplo (tratamento de manutenção, opções terapêuticas para os doentes em recidiva e papel do alotransplante – P.20-26) ELEMENTOS DA ORGANIZAÇÃO COM ALGUNS MODERADORES E ORADORES 1.ª fila: Prof.ª Cristina João, Dr. João Raposo (presidente da SPH), Dr. José Mário Mariz, Dr.ª Fernanda Trigo, Dr. Bruno Mesquita e Dr.ª Marisol Guerra. 2.ª fila: Prof.ª Maria Gomes da Silva, Prof. Manuel Abecasis, Dr. Manuel Cunha, Dr. Rui Bergantim e Dr. Sérgio Chacim. 3.ª fila: Dr. João Paulo Fernandes, Dr. Henrique Coelho e Prof. John Kuruvilla

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Secretariado Veranatura - Conference Organizers Rua Augusto Macedo, n.º 12-D - Esc. 2 • 1600-503 Lisboa Tel.: (+351) 217 120 778 / 79 geral@sph.org.pt • www.sph.org.pt

Edição: Esfera das Ideias, Lda. Rua Eng.º Fernando Vicente Mendes, n.º 3F (1.º andar), 1600-880 Lisboa Tlf.: (+351) 219 172 815 / (+351) 218 155 107 • geral@esferadasideias.pt www.esferadasideias.pt • issuu.com/esferadasideias01 Direção de projetos: Madalena Barbosa (mbarbosa@esferadasideias.pt e Ricardo Pereira (rpereira@esferadasideias.pt) Textos: Luís Garcia, Madalena Barbosa, Marta Carreiro e Pedro Bastos Reis Design/Web: Herberto Santos e Ricardo Pedro Fotografia: Rui Santos Jorge

PATROCINADORES DESTA EDIÇÃO:

12 de novembro de 2021

12nov

6.ª f e ira

11h30 – 12h00

Indicações para tratamento com células CAR-T

No Programa Educacional de hoje, a Prof.ª Maria Gomes da Silva falará sobre as terapêuticas com células CAR-T e suas indicações aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) e pela European Medicines Agency (EMA), incluindo as que ainda não estão aprovadas em Portugal. Esta preleção também vai perspetivar o futuro, com os destaques das centenas de ensaios clínicos que estão a decorrer em busca de novas indicações das células CAR-T para tratamento dos vários linfomas. por Luís Garcia e Marta Carreiro

Prof.ª Maria Gomes da Silva é a primeira preletora do Programa Educacional dedicado à imunoterapia com células CAR-T (sigla em inglês para células T com recetor de antigénio quimérico), que decorre hoje, entre as 11h30 e as 13h00. Responsável por falar sobre as indicações para o tratamento com células CAR-T, especificamente na área dos linfomas, a diretora do Serviço de Hematologia do Instituto Português de Oncologia de Lisboa (IPO de Lisboa) começará por apresentar uma revisão dos produtos aprovados pela FDA e pela EMA, referindo as respetivas indicações, que são mais do que as aprovadas em Portugal. A hematologista vai referir as indicações aprovadas pela FDA e pela EMA para tratamento do linfoma difuso de grandes células B, do linfoma

folicular transformado e do linfoma primário do mediastino. “Vou resumir os resultados dos ensaios clínicos que deram origem às aprovações, bem como os resultados de vida real que têm sido publicados nos Estados Unidos e na Europa”, avança Maria Gomes da Silva. A preletora contextualizará estes resultados à luz das necessidades não satisfeitas no âmbito dos linfomas agressivos, discutindo estratégias de “otimização dos resultados, por exemplo em massas tumorais volumosas ou no controlo das rápidas cinéticas da doença”. Nesta preleção, serão ainda explicados os critérios para que os doentes sejam candidatos à terapêutica com células CAR-T, o seu papel no tratamento dos linfomas do manto e a recente aprovação da FDA para linfomas indolentes. Apesar de esta ainda não ser uma opção em Portugal, Maria Gomes da Silva considera “interessante discutir as necessidades não preenchidas no âmbito destes linfomas e os resultados dos estudos que deram origem à aprovação pela FDA”. Existem dois tratamentos com células CAR-T aprovados em Portugal para linfomas B agressivos. Um deles é o axicabtagene ciloleucel (axi-cel), que “é utilizado no tratamento do linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, do linfoma folicular transformado e do linfoma primário mediastínico”. A outra opção é o tisagenlecleucel

(tisa-cel), que tem indicações semelhantes, mas também foi aprovado para contextos específicos de leucemia linfoblástica aguda. Existe ainda outro produto, o brexucabtagene autoleucel, usado no tratamento dos linfomas do manto, que tem um constructo idêntico ao do axi-cel, mas “a sua produção inclui uma etapa adicional, que visa a depleção dos linfócitos tumorais que podem existir no produto autólogo colhido.” Tendo em conta as indicações aprovadas em Portugal há cerca de dois anos, a diretora do Serviço de Hematologia do IPO de Lisboa crê que existirá um número relevante de doentes que ainda não têm acesso ao tratamento com células CAR-T. “Considerando a epidemiologia do nosso país, penso que o número de doentes a referenciar para este tratamento anualmente pode ser mais elevado. Ou seja, não estão a ser referenciados todos os doentes candidatos.” Existem vários fatores que podem explicar os números verificados até agora. Desde logo, a hematologista refere a pandemia de COVID-19, que “afetou a aplicação das terapêuticas, nomeadamente no IPO de Lisboa, onde o programa chegou mesmo a ser interrompido”. Além disso, “no contexto atual, os centros referenciadores poderão enfrentar limitações de tempo e disponibilidade que dificultem a referenciação para os centros de tratamento com células CAR-T”. ND

Saiba mais sobre as questões que a Prof.ª Maria Gomes da Silva abordará na sua preleção

Novas hipóteses em estudo para os linfomas

A Prof.ª Maria Gomes da Silva indica que existem cerca de 500 ensaios clínicos em curso que investigam a utilização de células CAR-T para o tratamento de linfomas. “Estão a decorrer muitos estudos com produtos autólogos e alogénicos; dirigidos contra um antigénio de superfície ou mais do que um; com uma ou duas moléculas coestimuladoras; com mecanismos de switch-off para controlo de toxicidade, etc. Perspetivam-se novas possibilidades, mas muitos destes ensaios estão ainda em fase I.” Adicionalmente, Maria Gomes da Silva acredita que, a curto prazo, poderão aparecer novas indicações das terapêuticas com células CAR-T já existentes, nomeadamente relacionadas com a sua utilização em fases mais precoces das doenças. “Estão a decorrer três ensaios clínicos de fase III que, em doentes com linfoma agressivo em recaída/refratário, comparam a abordagem convencional com as células CAR-T.” A hematologista refere ainda outro ensaio que está a avaliar a utilização em primeira linha desta terapêutica, em doentes de alto risco que não tiveram uma boa resposta aos primeiros dois ciclos de tratamento.

12nov

6.ª f e ira

12h00 – 12h30

“A seleção adequada dos doentes é essencial para evitar a resistência ao tratamento com CAR-T” Os mecanismos de resistência ao tratamento com células CAR-T (sigla inglesa para células T com recetor de antigénio quimérico) estarão em evidência na apresentação que o Dr. José Mário Mariz assegura no Programa Educacional de hoje. Nesta entrevista, o diretor do Serviço de Onco-Hematologia do Instituto Português de Oncologia do Porto (IPO do Porto) sublinha que, de momento, a principal estratégia para evitar a resistência às terapêuticas CAR-T é a seleção criteriosa dos doentes elegíveis para este tratamento que se tem revelado eficaz e com menos toxicidade do que era esperado. por Madalena Barbosa e Marta Carreiro

Identificando-se essa probabilidade, é possível contornar os mecanismos de resistência ao tratamento?

Quais são os principais mecanismos de resistência ao tratamento com as células CAR-T? Existem muitos e alguns ainda são desconhecidos. Acredito que o principal fator de resistência ao tratamento com CAR-T é a dificuldade destas células em entrar no ambiente tumoral, impedindo que encontrem as células que necessitam de destruir. Outro mecanismo de resistência é o escape imunológico, em que a célula tumoral perde o antigénio para o qual a CAR-T está desenhada. Há também o problema de o sistema imunológico inibir, de diferentes formas, as células CAR-T. Tal acontece através, por exemplo, da produção de ligandos PD-L1, que bloqueiam as células CAR-T. Acredita-se que haja também um papel muito importante dos macrófagos associados ao tumor na regulação do sistema imunológico, que também podem inibir a ação das terapêuticas CAR-T. Em suma, existem vários mecanismos de

resistência que serão explorados no futuro para melhorar a performance deste tratamento.

Os mecanismos de resistência podem existir em todos os doentes elegíveis para tratamento com células CAR-T? Sim, podem estar presentes em qualquer doente, mas alguns mecanismos podem ser mais evidentes e pronunciados nuns doentes do que noutros. Isso deve-se à heterogeneidade das doenças para as quais a terapêutica CAR-T se dirige.

É possível antecipar o potencial de resistência? Sim. Já se começa a identificar os doentes nos quais a probabilidade de resposta é baixa, pelo que a incidência da resistência ao tratamento será muito alta. Um dos parâmetros mais facilmente reconhecidos é o tamanho do tumor que vamos tratar com células CAR-T – quanto maior o tumor, menor a probabilidade de resposta ao tratamento.

O Dr. José Mário Mariz descreve os principais mecanismos de resistência ao tratamento com CAR-T, assim como possíveis estratégias para os contornar

Neste momento, ainda não existe nada estabelecido. Na prática, a melhor forma de contornar os mecanismos de resistência é a seleção criteriosa dos doentes em que se espera que esses mecanismos estejam menos pronunciados, ou não existam. Acredito que, no futuro, haverá uma evolução no sentido de ultrapassar os mecanismos de resistência, com recurso à radioterapia e o desenvolvimento de células CAR-T mais complexas. Por exemplo, para situações de escape imunológico, isto é, em que a célula tumoral perde o antigénio para o qual a CAR-T foi desehada, já estão a ser testadas CAR-T que, em vez de identificar um único alvo, identificam dois. Estou a falar de CAR-T biespecíficos, que poderão reconhecer dois antigénios e, dessa forma, combater o tumor com maior eficácia. Também está a ser estudada a possibilidade de associar o tratamento com CAR-T a outras moléculas que possam impedir os mecanismos inibitórios do sistema imunológico, ou bloquear outras vias de sinalização, potenciando a ação das CAR-T. Mas tudo isto é ainda experimental; são possibilidades já em estudo, mas que terão de dar os passos necessários até serem aprovadas para utilização na clínica diária.

Segundo a experiência de dois anos com a utilização destas células no IPO do Porto, os mecanismos de resistência têm prejudicado o tratamento dos doentes? Sim, temos uma percentagem de doentes que não respondem ao tratamento com CAR-T. Também temos doentes que obtiveram resposta inicial, mas acabaram por recidivar. Isso é um sinal de resistência ao tratamento. Portanto, mais uma vez, reforço a mensagem de que, atualmente, é muito importante fazer uma seleção adequada e criteriosa dos doentes elegíveis para a terapêutica CAR-T, não incluindo os casos que têm maior probabilidade de resistência ao tratamento, até porque esta opção é particularmente dispendiosa. ND

12h30 – 13h00: CAR-T ACADÉMICOS

“As terapêuticas CAR-T que desenvolvemos têm o preço de custo” Como alternativa às terapêuticas com CAR-T comerciais, o Hospital Clínic de Barcelona desenvolveu tratamentos próprios com estas células, que já utilizou em cerca de 120 doentes. Em entrevista, o Prof. Julio Delgado, hematologista na instituição catalã, explica a lógica subjacente a esta decisão e divulga alguns dos resultados que vai apresentar, com mais detalhe, na sua palestra de hoje. por Luís Garcia

O que são terapêuticas CAR-T (células T com recetor de antigénio quimérico) académicas? Atualmente, estão aprovados quatro produtos CAR-T comerciais para utilização na prática clínica, dos quais apenas dois estão disponíveis em Espanha. Trata-se de produtos eficazes e capazes de curar doentes para os quais não há outras opções de tratamento, mas que são muito caros. Em Espanha, estes tratamentos custam entre 300 e 350 mil euros por doente. O custo depende do produto e dos acordos existentes com as companhias farmacêuticas, que variam consoante os países. Esta realidade levou-nos a desenvolver uma terapêutica CAR-T no Hospital Clínic de Barcelona, com recurso à nossa própria tecnologia. Parte do processo é realizado no hospital e a outra na Universidade da Catalunha, que fica mesmo ao lado. Somos um hospital público, com o único propósito de tratar os doentes e não tirar benefícios financeiros. Por isso, as terapêuticas CAR-T que desenvolvemos têm o preço de custo; o hospital não lucra nada.

Quantos doentes foram já tratados com a terapêutica que desenvolveram? Temos já duas terapêuticas CAR-T académicas. Com a primeira, chamada ARI-0001, que é uma molécula CD19, tratámos doentes com diferentes leucemias linfoides agudas ou crónicas, bem como linfoma. A segunda, chamada AARI-0002, é uma molécula BCMA, para tratar o mieloma múltiplo. O nosso primeiro doente fez o tratamento no verão de 2017. Em pouco mais de quatro anos, tratámos cerca de 120 doentes com as duas terapêuticas.

Que resultados têm obtido? Os cerca de 60 doentes do maior grupo tratado tinham leucemia linfoblástica aguda. São doentes que não têm mais opções terapêuticas, que já receberam múltiplas linhas de tratamento e que, em cerca de 80% dos casos, já fizeram um transplante alogénico de progenitores hematopoiéti-

cos, falhando todos os tratamentos prévios. Nestes doentes, conseguimos cerca de 90% de respostas completas com o ARI-0001, o que nos parece um resultado muito satisfatório. Acresce que um pouco mais de 40% do total desses doentes manteve a resposta completa dois anos após a infusão. No âmbito do mieloma múltiplo, não posso adiantar ainda os resultados, que vão ser apresentados no congresso norte-americano, em dezembro. Nas restantes doenças, tratámos um número demasiado reduzido de doentes para podermos avaliar os resultados: 10 ou 12 com linfoma difuso de grandes células B, seis ou sete com leucemia linfocítica crónica e entre dois a quatro com outros linfomas mais raros.

Parece-lhe que as células CAR-T podem ser utilizadas numa maior percentagem de doentes? Sim, sem dúvida. É certo que, até agora, usámos esta tecnologia com incidência nos linfócitos B, sem os quais o ser humano pode viver. Com suplementos de imunoglobulina, os linfomas e as leucemias agudas B podem ser tratadas com CAR-T, porque não há problema em deixar que o doente fique sem linfócitos B normais. Noutras doenças, como leucemias mieloides ou tumores sólidos, o problema é encontrar uma proteína que expresse apenas as células tumorais e não as células normais, que são necessárias para a vida. Por isso, o desenvolvimento da terapêutica CAR-T para essas doenças é mais lento. De qualquer modo, estão a ocorrer importantes desenvolvimentos a este nível em todo o mundo e estou convencido de que, dentro de cinco anos, será possível tratar outros tipos de cancro com células CAR-T. Por exemplo, no Hospital Clínic de Barcelona estamos a desenvolver uma terapêutica para o cancro da mama e muitos outros grupos estão a fazer o mesmo em relação ao cancro do pâncreas, a cancros pediátricos, etc.

O Prof. Julio Delgado apresenta os resultados com as terapêuticas CAR-T desenvolvidas no Hospital Clínic de Barcelona

Terapêuticas CAR-T académicas ou comerciais: qual é o caminho? Acredito muito na terapêutica CAR-T académica, mas estou convencido de que, se fizer a mesma pergunta a alguém de uma companhia farmacêutica, a resposta será diferente. Na minha opinião, não é sustentável uma terapêutica que custa tanto por doente. Num sistema como os nossos, de Portugal e Espanha, com saúde universal, em que um fármaco aprovado tem de estar à disposição de qualquer doente que dele necessite, não é sustentável pagar 320 mil euros por um tratamento CAR-T, tendo em conta que as indicações para esta terapêutica continuam a aumentar e que haverá cada vez mais cancros que poderão ser tratados deste modo. As companhias farmacêuticas têm objetivos económicos, pelo que não é expectável que baixem muito os preços destes tratamentos. Portanto, estou convencido de que o futuro está nas terapêuticas CAR-T académicas. Não é fácil desenvolvê-las, mas é possível, como demonstrámos. Há muitos outros centros académicos que já colaboram connosco e estamos a tentar que outros hospitais possam utilizar a nossa tecnologia, porque, naturalmente, não podemos tratar todos os doentes do nosso país ou de países vizinhos. Queremos que outros centros possam utilizar a nossa terapêutica, não com objetivos económicos, mas sim de tratar doentes.

Quais são as maiores dificuldades no desenvolvimento de terapêuticas académicas? Talvez sejam necessárias alterações legislativas para que as terapêuticas CAR-T académicas sejam uma realidade em todos os países europeus. Tivemos sorte em Espanha, porque os reguladores nos apoiaram muito nesta iniciativa. Noutros países da União Europeia há centros académicos com iniciativas semelhantes, mas não obtiveram o mesmo apoio das instituições governamentais, que fizeram uma interpretação mais restritiva da legislação. Penso que a legislação europeia deveria ser alterada de modo a permitir uma harmonização da sua interpretação, tornando possível o desenvolvimento de terapêuticas CAR-T académicas em todos os países. ND 12 de novembro de 2021

12nov

6.ª f e ira

13h00 – 13h30: JUNIOR LECTURE

Análise do Registo Nacional de Dadores de Células Progenitoras Hematopoiéticas

Na Junior Lecture, que decorre hoje, o Dr. Eduardo Espada, hematologista no Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte/Hospital de Santa Maria, vai apresentar os dados do Registo Nacional de Dadores de Células Progenitoras Hematopoiéticas recolhidos em 2017. Apesar de este já ser um dos maiores registos de dadores de medula óssea do mundo, o preletor defende a necessidade de uma maior representatividade da população que vive em Portugal, cuja diversidade genética é considerável. por Pedro Bastos Reis

a sua preleção, o Dr. Eduardo Espada começará por abordar o sistema de antigénios leucocitários humanos, mais conhecidos pela sigla HLA, e os principais genes que o compõem, nomeadamente HLA-A, B, C, DR e DQ, explicando a importância da sua função no sistema imune para o reconhecimento das células.“Em geral, os genes têm polimorfismos, ou seja, de pessoa para pessoa há variações genéticas que explicam as diferenças na expressão dos genes; polimorfismos definem genes alelos”, explica o hematologista. Apesar das variações, o sistema HLA “é muito conservado ao longo do tempo”, fazendo com que existam haplótipos altamente frequentes e outros mais raros”. Estas características polimórficas justificam a dificuldade de encontrar dadores de medula óssea compatíveis, o que torna essencial a existência do Registo Nacional de Dadores de Células Progenitoras Hematopoiéticas (RNDCPH), que foi criado em 1995. No entanto, até 2003, os centros de transplantação nacionais“dependiam quase exclusivamente das doações de medula óssea de outros países”, mas, atualmente, a realidade é outra. Sobretudo devido às ações solidárias, o RNDCPH foi crescendo e, hoje em dia, é um dos maiores a nível

O Dr. Eduardo Espada sintetiza os pontos-chave da Junior Lecture

mundial. De acordo com os dados recolhidos em 2017, que se encontram em fase final de análise para publicação num artigo de Eduardo Espada, existem cerca de 400 mil dadores registados em Portugal, o que faz com que o nosso país tenha o 5.º maior registo per capita do mundo, apenas ultrapassado por Israel, Chipre, Alemanha e Polónia. Já em termos absolutos, Portugal tem o 12.º maior registo a nível mundial. Na análise dos dados do RNDCPH que tem vindo a desenvolver, Eduardo Espada chegou a algumas conclusões sobre a caracterização dos dadores, desde logo a prevalência superior do género feminino – 60% dos dadores são mulheres. Lisboa e Porto representam 40% das doações de medula óssea, embora a região centro tenha mais dadores per capita. Em sentido inverso, a contribuição é menor nas ilhas (Açores e Madeira) e no Algarve, mas os distritos com menos dadores são Beja, Castelo Branco e Bragança. Nesse sentido, o hematologista reala que“é importante aumentar o número de dadores nas regiões menos representadas”.

Populações sub-representadas são desafio Remetendo para os dados dos Censos de 2011, Eduardo Espada nota que cerca de 4% da população a viver em Portugal é estrangeira, mas, no RNDCPH, apenas 1% dos dadores não são portugueses. Essa sub-representatividade constitui um desafio em encontrar dadores compatíveis para os estrangeiros que vivem no nosso país.“O sistema HLA é altamente conservado ao longo do tempo, dando-nos uma medida de ancestralidade. Isto quer dizer que é mais provável encontrar pares dador-recetor compatíveis entre pessoas que têm a mesma composição ancestral, o que é muito menos provável entre portugueses e estrangeiros”, explica Eduardo Espada. Outro aspeto a considerar é que mais de 1000 dadores registados no RNDCPH são provenientes dos países africanos de língua oficial portuguesa (PALOP), destacando-se Cabo Verde (com cerca de 600 dadores), Angola (com cerca de 300) e

Moçambique (com cerca de 100). “Do ponto de vista genético, estes dadores têm uma composição HLA ligeiramente diferente, com alguns haplótipos bastante diferentes dos que encontramos no registo global, estando sub-representados em relação à população portuguesa”, sublinha Eduardo Espada. Acresce que, em Portugal, os cidadãos dos PALOP são a segunda população mais frequente em termos ancestrais e, nos seus países de origem, não existem registos de dadores de células progenitoras hematopoiéticas, o que constitui um desafio adicional. Por isso, na sua preleção, Eduardo Espada vai apresentar algumas ferramentas para aumentar a representatividade dos imigrantes no RNDCPH, evidenciando as áreas onde é necessário investir mais recursos. “Do ponto de vista genético, Portugal é riquíssimo, porque tem uma grande mistura populacional. Mas o mais importante é salvar vidas e os dados deste registo devem-nos fazer olhar para as diferenças nas composições genéticas do HLA que existem entre pessoas de diferentes regiões e origens. Tal permite-nos adotar estratégias no sentido de conseguirmos uma maior representatividade no RNDCPH de todos os cidadãos que vivem em Portugal”, remata Eduardo Espada. ND

NÚMEROS*

400 000 dadores registados 60% dos dadores são mulheres 40% dos dadores vivem nos distritos de Lisboa e Porto

5.º maior registo de dadores per capita e 12.º em valores absolutos, a nível mundial

1% dos dadores são estrangeiros

a viver em Portugal (de um total de 3,7% da população, segundo os Censos 2011) 1000 dadores são originários dos PALOP *Do Registo Nacional de Dadores de Células Progenitoras Hematopoiéticas

12nov

6.ª f e ira

18h00 – 19h00, ONLINE: SIMPÓSIO PFIZER

Tratamento da LMA em várias frentes

Prof. Pau Montesinos Fernández

Dr. Ricardo Pinto

Dr. Márcio Tavares

O estado da arte no tratamento da leucemia mieloide aguda (LMA) vai estar em discussão no simpósio online organizado pela Pfizer. Duas terapêuticas indicadas para diferentes perfis de doentes vão assumir o protagonismo na sessão: o gemtuzumab ozogamicina e o glasdegib.

por Luís Garcia

este simpósio moderado pelo Dr. Ricardo Pinto, hematologista no Centro Hospitalar Universitário de São João, a primeira intervenção será assegurada pelo Prof. Pau Montesinos Fernández, que apresentará uma abordagem global das terapêuticas existentes para a LMA, identificando as principais oportunidades e desafios da prática clínica diária com estes doentes. Em entrevista, o hematologista no Hospital Universitário de La Fe, em Valência (Espanha), começa por referir que “a LMA é uma doença heterogénea, caracterizada por diversos subclones de células blásticas que expressam diferentes mutações somáticas e alterações citogenéticas, gerando uma complexidade genética substancial”. Durante décadas, as abordagens curativas da doença basearam-se nos protocolos de quimioterapia clássicos (esquemas 7+3 de

citarabina e antraciclina ou similar) para todos os doentes, aos quais poderia seguir-se um transplante de células progenitoras hematopoiéticas para prevenir a recaída. Segundo Pau Montesinos Fernández, hoje em dia, “a medicina de precisão na LMA é utilizada para determinar grupos de doentes em função do prognóstico, com base nos cariótipos, de modo a selecionar o tratamento de indução e pós-remissão adequado”. O orador refere que, em geral, a seleção da terapêutica se baseia nos fatores de prognóstico (idade, performance status, comorbilidades e risco citogenético) para avaliar se o doente é ou não candidato a quimioterapia intensiva. “Doentes unfit, em particular os mais velhos, apresentam maior progressão da doença e menor tolerância do que os doentes fit, e são tratados com esquemas não intensivos (por exemplo, citarabina em baixa dose ou agentes hipometilantes).

Maiores desafios no tratamento da LMA

Segundo o Prof. Pau Montesinos Fernández • Estabelecer regimes menos tóxicos para doentes mais jovens, nos quais é possível ter uma abordagem curativa; • Aumentar a eficácia antileucémica e, em particular, evitar a resistência e a recaída, que ainda ocorrem em mais de 70% dos doentes; • Nos doentes mais velhos e unfit, descobrir novas combinações terapêuticas, que permitam obter taxas mais elevadas de controlo da doença e a remissão durante o maior tempo possível, uma vez que estas abordagens não são curativas; • Encontrar regimes mais toleráveis, que preservem a qualidade de vida e melhorem o estado dos doentes mais velhos e unfit.

Este subgrupo de doentes pode beneficiar das terapêuticas emergentes, que se focam em características específicas de mau prognóstico”, explica o hematologista. Pau Montesinos Fernández acredita também que “novas descobertas de terapêuticas dirigidas, menos tóxicas e – espera-se – mais eficazes,” podem dar resposta aos principais desafios atuais na LMA (ver caixa). Na opinião do preletor, o gemtuzumab ozogamicina poderá ser um fármaco útil para doentes com LMA quimiossensível. “De facto, a adição desta terapêutica ao regime 7+3 standard melhora os resultados (menos recaídas e melhor sobrevivência), sobretudo nos doentes com baixo risco citogenético, mas também nos de risco intermédio, embora em menor grau. Já nos doentes com risco citogenético adverso este fármaco não tem benefício1”, explica. Pau Montesinos Fernández indica que o gemtuzumab ozogamicina “pode aumentar a eficácia antileucémica do regime 7+3, mas deve ser utilizado cuidadosamente, uma vez que aumenta a toxicidade deste protocolo e dos ciclos de consolidação, podendo resultar em aumento da mortalidade precoce”. Como este anticorpo monoclonal anti-CD33 está indicado para doentes com elevado potencial de cura (risco baixo ou intermédio), “é muito relevante que sejam garantidos cuidados de suporte e de monitorização intensivos, de modo a tratar e a prevenir potenciais complicações”.

Além de alguns dados relativos à eficácia, à segurança e à tolerabilidade do gemtuzumab ozogamicina, o hematologista espanhol vai apresentar alguma evidência relativa ao glasdegib. “Em combinação com citarabina em baixa dose, o glasdegib demonstrou, num ensaio aleatorizado, que aumenta as remissões e prolonga a sobrevivência em doentes com LMA adultos e unfit2. Este fármaco apresenta alguns efeitos adversos, como disgeusia, alopecia, anorexia e cãibras, mas, em geral, é bem tolerado pelos doentes mais frágeis, permitindo tratamentos prolongados em ambulatório, na maioria dos casos”, salienta. O orador considera que, devido ao seu mecanismo de ação, centrado na célula estaminal leucémica, o glasdegib, em associação com citarabina em baixa dose, “pode beneficiar, sobretudo, os doentes unfit com LMA secundária”. Na segunda parte do simpósio, o Dr. Márcio Tavares, hematologista no Hospital de Braga, vai apresentar dois casos clínicos.

O primeiro é de uma mulher com cerca de 40 anos de idade e uma vida muito ativa, que tem um diagnóstico inaugural de LMA sem qualquer antecedente pessoal. A doente apresenta alterações genéticas de risco favorável, motivo pelo qual se opta por uma quimioterapia intensiva com gemtuzumab ozogamicina. De acordo com Márcio Tavares, “a opção é suportada pelo facto de a adição deste fármaco ao esquema 7+3 ter demonstrado um aumento significativo da sobrevivência global em doentes com alterações genéticas de risco favorável, com sobrevivências globais superiores a 75% aos cinco anos, bem como um aumento deste parâmetro nos doentes de risco intermédio, embora menos marcado1”. O segundo caso clínico é um homem com cerca de 70 anos, com várias comorbilidades, nomeadamente hipertensão arterial, diabetes mellitus e insuficiência cardíaca isquémica. Diagnosticado com uma síndrome mielodisplásica de alto risco, não

Destaques da entrevista em vídeo com o Dr. Márcio Tavares

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05/11/21

responde favoravelmente à azacitidina e a doença progride para LMA. “É um tipo de doente que observamos com frequência na prática clínica, que não tem condições para quimioterapia intensiva e não parece beneficiar das novas combinações com agentes hipometilantes. Nestes casos, a combinação de glasdegib com citarabina de baixa dose parece-me ser um tratamento mais promissor”, afirma Márcio Tavares. De acordo com o hematologista, o estudo BRIGHT AML 1003, um ensaio clínico de fase II, demonstrou “um aumento nas taxas de resposta com a combinação de glasdegib e citarabina em baixa dose, versus a monoterapia com citarabina em baixa dose”. Além disso, a sobrevivência global dos doentes tratados com a terapêutica combinada quase duplicou em relação ao comparador, com uma mediana de nove meses2. ND Referências: 1. Hills RK, et al. Addition of gemtuzumab ozogamicin to induction chemotherapy in adult patients with acute myeloid leukaemia: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2014;15(9):986-96. 2. Heuser M, et al. Glasdegib (GLAS) plus low-dose cytarabine (LDAC) in AML or MDS: BRIGHT AML 1003 final report and four-year overall survival (OS) follow-up. J Clin Oncol. 2020;38(15):7509.

10:57

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Um programa

12 de novembro de 2021

PP-INO-PRT-0195 10/2021

12nov

6.ª f e ira

18h00 – 19h00, ONLINE SIMPÓSIO ROCHE

(R)evolução no linfoma difuso de grandes células B

Partindo do panorama atual do tratamento do linfoma difuso de grandes células B (LDGCB), às escalas nacional e internacional, o simpósio organizado hoje pela Roche lança um olhar sobre o que o futuro pode reservar neste âmbito. Em causa está a introdução de novas terapêuticas no contexto recidivante/refratário, como o polatuzumab vedotina, mas também a expectativa em relação às novidades que se avizinham para o tratamento de primeira linha.

por Luís Garcia

simpósio é composto por três comunicações. Na primeira, o Prof. Georg Lenz, diretor médico da Clínica Universitária de Münster, na Alemanha, incidirá sobre as características biológicas do LDGCB e as implicações que o seu conhecimento progressivo poderá ter nas opções terapêuticas. De acordo com o hematologista, “a melhoria substancial da compreensão da biologia do LDGCB traduziu-se, em parte, no diagnóstico, com a testagem de subtipos específicos da doença associados a melhor ou pior prognóstico”. Outro avanço significativo foi, na opinião de Georg Lenz, a associação do rituximab ao regime CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona) no tratamento de primeira linha. Já no contexto recidivante/refratário (R/R), passou a ser possível atingir melhores resultados graças a importantes avanços terapêuticos, nomeadamente os anticorpos anti-CD79B (polatuzumab vedotina) e anti-CD19 (tafasitamab), bem como a terapêutica celular comCAR-T (células T com recetor de antigénio quimérico). “Conhecer os subtipos moleculares do LDGCB é uma informação importante, mas serve apenas para que o médico tenha uma ideia sobre a doença que tem pela frente. Nos próximos anos, vamos perceber até que ponto essa informação poderá influenciar a escolha da terapêutica”, refere o especialista. Georg Lenz admite que, no futuro, a utilização de novas terapêuticas em primeira linha possa aumentar a taxa de cura. “A Roche divulgou um press release anunciando que a combinação de polatuzumab vedotina com Destaques das entrevistas em vídeo com o Prof. Georg Lenz e a Prof.ª Maria Gomes da Silva

R-CHOP [rituximab + CHOP], versus apenas R-CHOP, permitiu aumentar a sobrevivência livre de progressão em doentes com LDGCB. Estes dados poderão levar a alterações do standard of care em primeira linha. Além do polatuzumab vedotina, outros fármacos novos, como os anticorpos biespecíficos ou os inibidores da tirosina-cinase de Bruton (BTK), poderão proporcionar melhores resultados em primeira linha, se os estudos o comprovarem”, avança. O hematologista alemão acredita que evolução das guidelines para a abordagem do LDGCB caminhará no sentido da identificação de grupos de linfomas que possam ser tratados de forma idêntica. “Precisamos de ensaios clínicos inovadores, que incorporem o conhecimento científico no seu desenho e na interpretação dos resultados. É a partir da investigação e da experimentação translacional que conseguimos perceber por que motivo um doente responde a determinado fármaco e outro não”, sublinha Georg Lenz.

Panorama nacional O segundo palestrante do simpósio é o Prof. Andrew Davies, oncologista no Hospital Universitário de Southampton, no Reino Unido, que vai resumir os tratamentos disponíveis para o LDGCB, quer em primeira linha quer no contexto R/R. Em seguida, a Prof.ª Maria Gomes da Silva, diretora do Serviço de Hematologia do Instituto Português de Oncologia (IPO) de Lisboa, centrará as atenções em Portugal, começando por apresentar o cenário epidemiológico nacional do LDGCB com base no Registo Oncológico Regional do Sul e no padrão de referenciação para o IPO de Lisboa. “Vou partilhar os dados obtidos numa série de 400 doentes, nomeadamente

a estratificação prognóstica e os resultados do tratamento de primeira linha. Com uma mediana de follow-up de mais de dois anos, a sobrevivência é semelhante à reportada por outros investigadores”, refere a hematologista. Esta análise de resultados de vida real inclui doentes diagnosticados até 2017, ano em que foi aprovada, nos EUA, a primeira terapêutica CAR-T, que continua a ser o único tratamento disponível em Portugal para o contexto de R/R. Depois, Maria Gomes da Silva vai apresentar os resultados dos doentes da mesma série em contexto de R/R após R-CHOP e uma breve panorâmica das novas terapêuticas, algumas das quais já estiveram disponíveis em Portugal através de programas de acesso precoce (PAP) ou de uso compassivo (PUC). É o caso do polatuzumab vedotina, que está aprovado para utilização combinada com rituximab e bendamustina, sendo que¸ em Portugal, já foram tratados 37 doentes com LDGCB em R/R ao abrigo destes programas. Recentemente, foi aprovado, na Europa, o tafasitamab para combinação com lenalidomida, ao passo que, nos EUA, estão já aprovados também o selinexor, um inibidor da XPO1 (uma proteína de exportação da membrana do núcleo das células), e outro anticorpo conjugado com um fármaco, o loncastuximab tesirina. Em relação ao polatuzumab vedotina, Maria Gomes da Silva deposita particular esperança nos resultados que podem vir a ser obtidos em primeira linha. “Estamos ansiosos para conhecer os resultados do grande ensaio de fase III que testou esta conjugação anticorpo-fármaco associada à terapêutica clássica de primeira linha. Sou apologista de utilizar o melhor em primeiro lugar, portanto, espero que os resultados sejam excelentes e que possamos finalmente melhorar a abordagem inicial do LDGCB”, conclui a diretora do Serviço de Hematologia do IPO de Lisboa. ND

13nov

sábado

9h00 – 9h30

Avanços nas terapêuticas-alvo da LMA

As novas terapêuticas-alvo disponíveis para a leucemia mieloide aguda (LMA) estarão em destaque na preleção do Dr. Marcos Lemos, hematologista no Centro Hospitalar Universitário de Lisboa Central/Hospital de Santo António dos Capuchos. Na apresentação que abre o Programa Educacional de amanhã serão abordados os desafios e as novidades no tratamento dos doentes elegíveis e não elegíveis para quimioterapia intensiva. por Pedro Bastos Reis

pós várias décadas sem grandes evoluções, nos últimos anos, tem-se assistido a avanços significativos no âmbito das terapêuticas-alvo para a LMA, sobretudo para os doentes que não são candidatos a quimioterapia intensiva. Nesse grupo, segundo Marcos Lemos, “o principal destaque vai para a evidência em torno do uso do venetoclax, um inibidor da BCL-2, em associação com agentes hipometilantes, nomeadamente a azacitidina, ou com citarabina subcutânea em baixa dose”. Para estas duas associações terapêuticas, existem já resultados publicados de ensaios clínicos de fase III, que demonstram “vantagem ao nível da taxa de remissão completa e da sobrevivência global, com perfis de toxicidade bastante aceitáveis”, afirma o hematologista.

Até há relativamente pouco tempo, a LMA, apesar da sua heterogeneidade, era tratada praticamente de modo uniforme em todos os doentes. Com a emergência de terapêuticas-alvo, “é possível tratar mais doentes com fármacos mais eficazes”, sejam ou não candidatos a quimioterapia intensiva. Mesmo em associação a este tratamento mais complexo, “importa destacar o papel dos inibidores anti-FLT3, em particular da midostaurina, que demonstrou benefícios adicionais no subgrupo de doentes tratados com quimioterapia intensiva”, frisa Marcos Lemos. No entanto, as novas terapêuticas têm algumas especificidades que exigem particular atenção, desde logo ao nível das interações medicamentosas. “Quer os inibidores anti-FLT3 quer os inibidores da BCL-2 têm interações importantes, por

Futuro “entusiasmante” no tratamento da LMA

exemplo, com as profilaxias antifúngicas usadas rotineiramente nestes contextos, requerendo ajustes de dose”, sublinha Marcos Lemos. Outro aspeto relevante é a mielossupressão potencialmente associada a alguns destes agentes. “As citopenias, nomeadamente as que ocorrem com o venetoclax, são clinicamente importantes, mas já dispomos de alguma experiência publicada relativamente à forma como devem ser geridas em cada fase do tratamento”, garante o hematologista. E acrescenta: “Acima de tudo, os novos fármacos são eficazes e têm um perfil de segurança aceitável. Com a experiência clínica que iremos adquirir nos próximos anos, certamente não será pela toxicidade que estas terapêuticas deixarão de ser largamente utilizadas.” Apesar da satisfação com os avanços das terapêuticas-alvo, Marcos Lemos admite que persistem necessidades não preenchidas no tratamento da LMA, que se relacionam, principalmente, com a heterogeneidade desta doença. “Perspetivam-se dificuldades em saber qual o inibidor a utilizar em contexto de comutações com terapêutica-alvo disponível, já que me parecem difíceis de antever ensaios randomizados que permitam responder a estes potenciais dilemas clínicos”, lamenta o hematologista. Os desafios são ainda mais evidentes para os doentes tratados com quimioterapia intensiva. “Ainda falta perceber como é que as terapêuticas dirigidas vão influenciar o tratamento deste grupo de doentes, de que forma se vão conjugar com a quimioterapia ou até hipoteticamente substituí-la”, acrescenta Marcos Lemos. E conclui: “A complexidade e a heterogeneidade da LMA a nível mutacional traduzem-se em desafios na utilização das próprias terapêuticas dirigidas.” ND

Marcos Lemos antevê que novos fármacos sejam aprovados em breve para o tratamento da LMA, mostrando-se expectante quanto às novidades em torno dos inibidores de IDH1 e IDH2, assim como os novos inibidores anti-FLT3, “mais potentes do que a midostaurina”, como é o caso do gilteritinib e do quizartinib, além dos anticorpos monoclonais biespecíficos. O hematologista também tem boas expectativas sobre as novas formulações de agentes hipometilantes e as formulações orais da azacitidina e da decitabina, “esperando-se que possam ser combinadas com o venetoclax, o que proporcionaria a existência de uma terapêutica completamente oral para a LMA”. “A considerável quantidade de fármacos em ensaios de fase avançada permitem-nos antever que os próximos anos poderão ser particularmente entusiasmantes no tratamento da LMA. Outro desafio será caracterizar laboratorialmente esta doença de forma rápida e abrangente, permitindo-nos tratar adequadamente os doentes de acordo com o perfil mutacional da sua doença”, remata Marcos Lemos.

13nov

sábado

9h30 – 10h00

“A PET ajuda a separar os doentes de melhor e pior prognóstico numa fase intermédia” A tomografia por emissão de positrões (PET, na sigla inglesa) desempenha um papel importante não apenas no estadiamento do linfoma de Hodgkin, mas também numa fase precoce do tratamento, permitindo o ajuste da intensidade da terapêutica. É sobre esta utilização intermédia da PET que vai falar o Dr. João Paulo Fernandes, hematologista e oncologista médico na CUF Oncologia (Hospital CUF Descobertas e Hospital CUF Torres Vedras), que, em entrevista, explica as vantagens deste método, mas alerta também para as suas particularidades e limitações. por Luís Garcia

Qual a importância da avaliação intermédia do prognóstico? É evidente que a PET não nos interessa apenas para definir se o tratamento vai correr muito bem ou menos bem com determinado doente. Para isso, poderíamos esperar pelo fim do tratamento para perceber o que sucederia. A separação precoce das populações de bom e mau prognóstico é útil para que possamos adaptar o tratamento atempadamente. Não podemos aumentar a intensidade da terapêutica num doente de 70 anos, pelo que não precisa de fazer uma PET, mas antes análises sanguíneas e uma tomografia axial computorizada [TAC], que, provavelmente, nos permitirão fazer uma boa avaliação da evolução da doença. Já nos doentes mais novos, o cenário é distinto. A grande questão é saber como interpretar a informação providenciada pela PET e tomar uma decisão com base nela. O processo de decisão tem uma série de armadilhas que pretendo abordar na sessão, alertando para o facto de a avaliação não ser tão simples como parece, nem tão fácil como está descrito nos ensaios clínicos.

Partindo da informação da PET intermédia, que modificações se podem implementar na terapêutica, consoante o doente seja de melhor ou pior prognóstico? Qual o papel da PET intermédia na abordagem do linfoma de Hodgkin? A PET ganhou uma enorme importância no estadiamento do linfoma de Hodgkin, uma vez que é mais precisa do que os outros métodos disponíveis. Tornou-se também muito evidente que ajuda a separar os doentes de melhor e pior prognóstico numa fase intermédia, ou seja, na fase precoce do tratamento, habitualmente depois do segundo ou terceiro ciclo de quimioterapia. Portanto, é uma forma de percebermos qual será o prognóstico a meio do tratamento. Estamos habituados a lidar com o prognóstico no início da doença, mas não a definir um prognóstico a meio do tratamento e a daí retirar consequências para um ajuste da terapêutica, seja para reduzir a sua intensidade ou para fazer um escalonamento.

O que está demonstrado por uma série de ensaios clínicos, quer na estratégia mais universal – que é a quimioterapia com ABVD (sigla em inglês para adriamicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina) –, quer na estratégia alemã e de mais alguns países – que é começar com o regime BEACOPP (bleomicina, etoposido, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona) em dose aumentada, o chamado BEACOPP escalated –, é que, nos doentes de bom prognóstico, podemos reduzir o número de ciclos ou omitir fármacos com potencial toxicidade, como a bleomicina. Ou seja, está bem demonstrado que é possível usar a informação da PET para poupar o doente das toxicidades. Nos doentes de mau prognóstico, com base na informação da PET, provavelmente será possível passar de ABVD para um regime de BEACOPP escalated com uma melhoria da sobrevivência livre de progressão. Mas não é

fácil perceber, em função do resultado da PET, em que doentes podemos mudar de tratamento e se existem condições para o fazermos. É mais fácil a decisão de reduzir do que de aumentar a intensidade do tratamento. Quais são as principais dificuldades no processo de aumentar a intensidade do tratamento? Há aspetos que não são fáceis de afinar. A própria leitura da PET não é absolutamente inequívoca. Apesar de este ser um instrumento fantástico e de alta tecnologia, estamos a falar pura e simplesmente de comparação visual para definir em que doentes o tratamento está a correr bem e em quais está a correr mal. Embora queiramos ser muito precisos, temos ainda instrumentos razoavelmente grosseiros para o conseguirmos.

Atualmente, a PET está disponível em todos os hospitais nacionais ou ainda existem algumas restrições de acesso? Esta tecnologia existe na maior parte dos Serviços de Medicina Nuclear, mas não em todos. É um instrumento muito usado no linfoma, mas também numa série de outras doenças, nomeadamente neurológicas. No entanto, trata-se de um exame moroso e dispendioso, pelo que tem algumas limitações de acesso. De facto, na fase inicial de estadiamento do linfoma de Hodgkin, há situações em que a urgência do tratamento não permite parar alguns dias ou semanas para se proceder à realização do exame. É decisivo que a PET intermédia seja feita num período muito limitado. No regime terapêutico mais comum, o ABVD, a janela de oportunidade para realizar uma PET é de cerca de quatro dias, nomeadamente entre o 9.º e o 13.º dia pós-quimioterapia, para que possa ser tomada uma decisão no dia 14, avançando-se para o novo tratamento. Tendo em conta esta janela temporal tão estreita, não é claro que seja sempre possível realizar a PET, conforme descrevem os ensaios clínicos. ND Declarações em vídeo do Dr. João Paulo Fernandes sobre a temática da sua apresentação

13nov

sábado

10h00 – 10h30

“Os inibidores do checkpoint estão a passar rapidamente para uma utilização mais precoce” Apesar de admitir que a eficácia da terapêutica standard para o linfoma de Hodgkin não deixa uma margem tão grande para novos fármacos como noutras doenças hemato-oncológicas, o Prof. John Kuruvilla considera que há ainda uma proporção significativa de doentes que pode beneficiar da utilização de inibidores do checkpoint. O hematologista no Princess Margaret Cancer Centre, em Toronto (Canadá), salienta os resultados positivos do pembrolizumab e do nivolumab no contexto recidivante/ /refratário e antevê uma utilização mais precoce destas terapêuticas. por Luís Garcia

Qual é o papel dos inibidores do checkpoint no tratamento do linfoma de Hodgkin? Inicialmente, a utilização destes inibidores foi estudada no contexto recidivante/refratário, ou seja, em doentes para os quais não havia mais nenhuma opção de tratamento curativo. Logo nos ensaios clínicos de fase I, tanto o pembrolizumab como o nivolumab – os dois fármacos aprovados neste contexto – apresentaram taxas de resposta impressionantes, na ordem dos 65 a 70%. Os estudos também demonstraram um bom perfil de segurança, com poucos eventos adversos. Posteriormente, foram realizados grandes estudos de fase II, que confirmaram a efetividade destas terapêuticas, demonstrando que, na maioria dos doentes, o tempo médio em remissão sob estes fármacos era de cerca de 13 ou 14 meses. Estes resultados foram muito encorajadores e melhores do que os anteriormente conhecidos com outras terapêuticas.

Em que outros contextos o pembrolizumab e o nivolumab já foram ou estão a ser avaliados? Como sempre em Hemato-Oncologia, quando um fármaco funciona numa fase mais tardia de uma doença, tentamos trazê-la para uma fase mais preO Prof. John Kuruvilla resume os principais tópicos que tenciona abordar na sua palestra

coce. Assim, no estudo aleatorizado KEYNOTE-204, o pembrolizumab foi comparado ao brenduximab vedotina em doentes com linfoma de Hodgkin na primeira recaída após transplante ou após uma linha terapêutica prévia em doentes não candidatos a transplante. Este estudo demonstrou a superioridade do pembrolizumab. Estão agora em curso outros estudos aleatorizados, um dos quais compara a combinação de nivolumab com AVD [doxorrubicina, vinblastina e dacarbazina] ao esquema brentuximab vedotina + AVD, que se tornou na terapêutica standard após o estudo ECHELON-1. O nivolumab e o pembrolizumab também estão a ser estudados em combinação com várias outras terapêuticas, em segunda linha, antes do transplante autólogo de células progenitoras hematopoiéticas.

os doentes que fizeram quimioterapia antes (a maioria) dizem que os inibidores do checkpoint são muito mais fáceis de suportar, do ponto de vista da qualidade de vida e dos sintomas. Há algum risco de reações ligeiras à infusão, que podemos facilmente identificar no hospital. A maioria das toxicidades são relacionadas com a imunidade e as mais comuns são hipo ou hipertiroidismo, prurido, febre baixa e, ocasionalmente, um rash ligeiro. A toxicidade à qual devemos dar mais atenção é a pneumonite, que afeta cerca de 10% dos doentes e pode traduzir-se em dificuldade de respirar ou tosse. Ainda assim, de um modo geral, estas terapêuticas são muito bem toleradas.

Quais as indicações dos inibidores do checkpoint, de acordo com as principais orientações clínicas?

É uma boa questão. Do ponto de vista do desenvolvimento terapêutico, não há dúvidas de que estes fármacos são um sucesso impressionante em doentes que já experimentaram diversos tratamentos, sem êxito. Por isso, estamos a assistir a uma passagem muito rápida dos inibidores do checkpoint para uma fase mais precoce da doença. Penso que o desafio, em particular no linfoma de Hodgkin, é que, felizmente, a maior parte dos doentes podem ser curados com o tratamento primário, composto por fármacos utilizados há muito tempo e, por esse motivo, são economicamente acessíveis. Para a maioria dos doentes que recaem ou são refratários ao tratamento primário, também dispomos de uma boa segunda linha terapêutica, potencialmente curativa – o transplante de células progenitoras hematopoiéticas. Contudo, uma proporção importante de doentes com linfoma de Hodgkin continua a progredir. Por isso, ainda temos margem para melhorar os standards de tratamento, embora menos do que noutras doenças hemato-oncológicas. Um dos grandes desafios na abordagem desta patologia é a ausência, até ao momento, de um biomarcador que nos permita identificar com precisão as pessoas que vão responder melhor ou pior ao tratamento standard. ND

Tendo em conta os dois ensaios clínicos de fase II que mencionei inicialmente e o financiamento destas terapêuticas, as guidelines recomendam a sua utilização quando o doente progride após brentuximab vedotina e, tipicamente, após o transplante autólogo. Agora, os dados do estudo KEYNOTE-204 suportam que os inibidores do checkpoint sejam o tratamento preferencial nos doentes em primeira recaída após transplante ou que não são candidatos a transplante, mas necessitam de uma segunda linha. Penso que estão a decorrer processos de aprovação em todo o mundo para que os médicos possam utilizar estas terapêuticas mais cedo.

Quais as principais precauções a ter com estes fármacos? Desde logo, o pembrolizumab e o nivolumab são de administração intravenosa, pelo que obrigam o doente a deslocar-se ao hospital para fazer o tratamento. Inicialmente, estava prevista a administração a cada duas ou três semanas, mas sabemos agora que pode ser a cada quatro ou seis semanas. Em termos de efeitos adversos,

Os inibidores do checkpoint podem vir a ser primeira linha no tratamento do linfoma de Hodgkin?

10h30 – 11h00

Indicações para alotransplante haploidêntico

Fazendo uma retrospetiva e perspetivando o futuro do recurso ao alotransplante haploidêntico para tratamento de doentes com hemopatias malignas, o Prof. João Forjaz de Lacerda vai apresentar amanhã as indicações para a realização deste procedimento, que tem vindo a crescer nos últimos anos. Os riscos associados e as particularidades deste transplante são alguns dos desafios evidenciados pelo diretor da Clínica Universitária de Hematologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa e hematologista no Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte/Hospital de Santa Maria.

por Pedro Bastos Reis ntes de discorrer sobre as indicações para alotransplante haploidêntico, João Forjaz de Lacerda vai apresentar uma análise histórica da evolução deste procedimento nas últimas décadas, começando pelas suas origens, particularmente nos anos de 1980 e 1990, quando “os registos internacionais de dadores saudáveis eram diminutos”. Confrontados com a necessidade de realizar transplantes alogénicos como único tratamento curativo para doentes com neoplasias hematológicas, os vários centros de transplantação tiveram de desenvolver novas metodologias, inclusive com recurso a dadores que não são totalmente compatíveis com os recetores. “O alotransplante haploidêntico surgiu num contexto de necessidade de desenvolver uma técnica que permitisse ultrapassar a barreira

da inexistência de um irmão HLA-compatível para oferecer aos doentes uma terapêutica de intuito curativo”, contextualiza o orador. Atualmente, as indicações para a realização deste procedimento “não são muito diferentes das indicações para um transplante alogénico de progenitores hematopoiéticos”, explica João Forjaz de Lacerda. E acrescenta: “Depois de discutirmos a indicação do doente para receber um transplante, escolhemos a modalidade mais adequada e com mais probabilidade de sucesso, com menores riscos para o doente.” O número de alotransplantes haploidênticos realizados em Portugal tem vindo a aumentar, sobretudo devido a uma “maior simplificação da técnica”. No entanto, João Forjaz de Lacerda prevê que “a tendência será de estabilização, com o crescimento progressivo dos registos internacionais de dadores saudáveis e o aumento do número de dadores compatíveis”.

Riscos e particularidades do alotransplante haploidêntico O preletor chama a atenção para os cuidados a ter na administração de células progenitoras e do sistema imunológico, como os linfócitos B ou os linfócitos T, que aumentam o risco de doença

Doenças com possível indicação para alotransplante haploidêntico

• Leucemia mieloide aguda; • Leucemia linfoblástica aguda (essencialmente de alto risco); • Síndromes mielodisplásicas de alto risco; • Neoplasias hematológicas de linhagem linfoide e mieloide; • Neoplasias hematológicas crónicas com indicação para transplante alogénico; • Doenças não oncológicas como a aplasia medular e outras entidades mais raras.

do enxerto contra o hospedeiro. “Devido à incompatibilidade, o doente pode ter imunidade suficiente para rejeitar o enxerto e esse risco é maior com o alotransplante haploidêntico, em particular se for realizado com depleção de células T in vitro”, explica João Forjaz de Lacerda. Esta questão assume uma preponderância particular, pois, mesmo que a depleção de células T in vitro não seja feita, será necessária uma depleção in vivo. Nessas circunstâncias, “há um risco acrescido de doença do enxerto contra o hospedeiro”. Segundo o hematologista, “sempre que há um conflito imunológico, torna-se necessário intensificar a imunossupressão e, consequentemente, aumenta o risco de infeções virais, bacterianas e fúngicas”. A esta preocupação, acresce ainda o risco de recaída da doença primária. “Toda esta constelação de fatores, que é bastante complexa, faz com que os regimes terapêuticos tenham de ser adaptados às necessidades de imunossupressão antes e depois do transplante, dependendo das técnicas e das metodologias utilizadas em redor do alotransplante haploidêntico”, afirma João Forjaz de Lacerda. O orador conclui com a mensagem de que este procedimento continua a ser muito importante, não só no presente, mas também no futuro. “O alotransplante haploidêntico introduziu inovações na área da transplantação e das terapêuticas celulares que constituem ganhos muito importantes para metodologias futuras.” ND Destaques da entrevista em vídeo com o Prof. João Forjaz de Lacerda

12 de novembro de 2021

13nov

sábado

11h30 – 12h00

Evolução no tratamento de manutenção do MM Novas terapêuticas em processo de aprovação

Os objetivos do tratamento de manutenção do mieloma múltiplo (MM), o modo como a terapêutica utilizada neste contexto tem evoluído e os dados de alguns dos novos fármacos que aguardam aprovação para esta indicação vão ser abordados pela Prof.ª Cristina João na sua palestra. A hematologista e investigadora no Centro Clínico da Fundação Champalimaud, em Lisboa, vai também referir as estratégias de manutenção em doentes não candidatos a transplante.

por Luís Garcia

especialista começa por enquadrar o tema: “O tratamento de manutenção do MM é recomendado pelas diferentes guidelines com o objetivo de eliminar a doença residual mínima [DRM] ou manter a sua ausência – caso a DRM já não seja quantificável pela metodologia de que dispomos atualmente. Com isto, pretende-se reduzir o risco de recaída e prolongar a sobrevivência livre de progressão e a sobrevivência global dos doentes.” Ou seja, a manutenção é “um tratamento continuado, em baixa dose, normalmente conveniente para o doente e bem tolerado”, que se segue a um tratamento de indução intenso e que pode incluir transplante de células progenitoras hematopoiéticas.

As recomendações internacionais indicam que o tratamento de manutenção com lenalidomida poderá ser feito até progressão do MM ou até o doente deixar de tolerar potenciais efeitos adversos. “Esta é a terapêutica atualmente aprovada pelas agências reguladoras da Europa e dos EUA para este contexto, havendo meta-análises que mostram vantagens na sobrevivência global dos doentes que fazem este tratamento, mesmo aqueles que recaem e são candidatos a terapêuticas subsequentes”, sublinha Cristina João. Segundo a hematologista, “o medo legítimo que os médicos têm de que um tratamento continuado com um agente tão importante no tratamento do MM possa originar clones mais agressivos de doença não se tem comprovado”. Na verdade, “a sobrevida livre de progressão à segunda linha não é menor nos doentes que seguem uma estratégia de terapêutica de manutenção”. A questão que se coloca, na prática clínica, é o que fazer quando a terapêutica é mantida até à progressão, uma vez que estes doentes não serão candidatos a combinações terapêuticas que incluam o fármaco utilizado na manutenção. “Doentes que progridem sob manutenção com lenalidomida não são candidatos a esquemas de segunda linha que incluam este fármaco, mas, atualmente, existem várias alternativas que não incluem lenalidomida”, sintetiza Cristina João.

A Prof.ª Cristina João indica as opções atuais e futuras para o tratamento de manutenção do mieloma múltipla

A emergência de novas terapêuticas de manutenção poderá contribuir para ultrapassar esta dificuldade no âmbito do MM. De acordo com Cristina João, três fármacos mostraram já benefícios no contexto de manutenção: ixazomib, daratumumab e carfilzomib. “Estes fármacos ainda não estão aprovados para manutenção, mas já geraram evidência indicativa de que a sua utilização neste contexto pode ser benéfica. São alternativas para os doentes que não podem ser tratados com lenalidomida, por algum motivo, e nos quais gostávamos de aplicar a estratégia de manutenção.” Segundo a hematologista, estas terapêuticas também poderão ser úteis em doentes que progrediram sob lenalidomida e que podem ser candidatos a um segundo transplante, após o qual haverá vantagem em avançar com nova manutenção. Na sua comunicação, Cristina João vai percorrer a história do tratamento de manutenção no MM, que passou por fármacos mais tóxicos, como o interferão-alfa, os corticosteroides e os bifosfonatos, até chegar à lenalidomida. A hematologista falará também sobre estratégias de manutenção em doentes não candidatos a transplante. “Aplicamos uma indução com um protocolo mais completo e intenso; quando obtemos uma resposta completa, diminuímos a intensidade da terapêutica. No entanto, mantemos o doente sob tratamento, sem aumentar a toxicidade, para que as células da doença continuem em níveis mínimos e completamente controladas, no intuito de aumentar a sobrevivência do doente”, explica. ND

Desafios nos doentes de alto risco

Olhando para a abordagem do mieloma múltiplo como um todo, a Prof.ª Cristina João identifica dois principais desafios na atualidade. O primeiro consiste em definir melhor os subgrupos de doentes. “Não conseguimos prever os doentes que responderão às terapêuticas, mesmo às muito eficazes. Os algoritmos de prognóstico espelham o alto risco de alguns doentes, mas não o de outros”, sustenta a hematologista. O outro desafio relaciona-se com o “tratamento dos doentes de alto risco, sobretudo os que recaem precocemente à primeira linha terapêutica, mesmo com fármacos mais recentes e eficazes”.

13nov

sábado

12h00 – 12h30

Presente e futuro do tratamento do mieloma múltiplo em recidiva Na sua palestra de amanhã, a Prof.ª Catarina Geraldes apresentará o estado da arte do tratamento do mieloma múltiplo em recidiva ou refratário, referindo as opções terapêuticas que existem para a primeira recidiva e para a segunda e subsequentes. A hematologista no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra também vai falar sobre as novidades que estão prestes a ser aprovadas ou em fases avançadas de estudo.

S 24

por Marta Carreiro

egundo explica a Prof.ª Catarina Geraldes, a abordagem terapêutica dos doentes com mieloma múltiplo (MM) em primeira recidiva é diferente da que se aplica aos doentes em segunda recidiva ou posteriores. Em casos de progressão após uma primeira linha terapêutica, “a decisão sobre os fármacos a utilizar na segunda linha depende do tratamento realizado anteriormente, das toxicidades apresentadas pelo doente, da duração de resposta e da condição clínica do doente no momento de iniciar a segunda linha terapêutica”. Além disso, um dos aspetos mais importantes é identificar se os doentes são, ou não, refratários à lenalidomida. “Um doente previamente exposto à lenalidomida, sobretudo como terapêutica de manutenção, já não será tratado com este fármaco em segunda linha, mas, preferencialmente, com um mecanismo de ação ao qual ainda não tenha sido exposto, como um anticorpo monoclonal anti-CD38combinado com um inibidor de proteassoma ou um imunomodulador”, esclarece a oradora. Para os doentes que não apresentam refratariedade à lenalidomida, Catarina Geraldes indica que podem ser instituídas as seguintes combinações: daratumumab, lenalidomida e dexametasona (dara-Rd), carfilzomib, lenalidomida e dexametasona (KRd) ou ixazomib, lenalidomida e dexametasona (IRd). Também nos doentes com MM em segunda recidiva ou posteriores “é essencial avaliar as toxicidades ocorridas com as linhas terapêuticas prévias, a duração das respostas e os fármacos aos quais o doente foi exposto e/ou mostrou refratariedade”. De acordo com Catarina Geraldes, as abordagens terapêuticas atualmente

disponíveis para estes doentes traduzem-se em “respostas frequentemente insatisfatórias e subótimas”. No entanto, a hematologista mostra otimismo relativamente aos vários ensaios clínicos em curso, que poderão levar à aprovação de novas abordagens, entre as quais terapêuticas que têm como alvo o recetor do antigénio de maturação das células B (BCMA, na sigla em inglês). Entre as novas estratégias que estão a ser estudadas, Catarina Geraldes refere os conjugados anticorpo-fármaco, especificamente o belantamab mafodotin; os anticorpos biespecíficos e a terapêutica com células CAR-T.. Quanto ao belantamab mafodotin, a oradora destaca os resultados do ensaio clínico DREAMM-2, que analisou a eficácia e a segurança desta terapêutica em duas doses distintas, demonstrando “respostas duradouras e uma boa tolerância em doentes com MM refratário a pelo menos quatro linhas de tratamento prévias que tenham incluído um anticorpo monoclonal anti-CD38, um inibidor de proteassoma e um imunomodulador”.

Bons resultados das células CAR-T no mieloma múltiplo Relativamente à utilização de células CAR-T no tratamento dos doentes com MM em recaída, Catarina Geraldes evidencia o ensaio clínico de fase 1b/2, CARTITUDE-1, que “demonstrou resultados muito interessantes em doentes refratários às três principais classes de fármacos disponíveis na prática clínica e com uma mediana de seis linhas de tratamento prévias”. Neste estudo, os doentes tratados com CAR-T obtiveram taxas de resposta global de 98% e taxas de resposta completa ou superior de 80%.

Mais informações sobre os ensaios clínicos em curso e os principais desafios no tratamento do MM em recidiva

A hematologista também refere o estudo CARTITUDE-2, que avaliou a eficácia e a segurança das CAR-T em doentes com uma a três linhas terapêuticas prévias, verificando-se “taxas de resposta global e resposta completa ou superior igualmente surpreendentes”. No entanto, “esta terapêutica implica alguns efeitos adversos relevantes, como a síndrome de libertação de citocinas e a toxicidade neurológica”, adverte. Catarina Geraldes fala ainda sobre outro ensaio clínico de fase 2, que avaliou a toxicidade e a eficácia das células CAR-T dirigidas ao recetor BCMA (KarMMa) em doentes submetidos a pelo menos três linhas terapêuticas prévias. Neste caso, a taxa de resposta global foi de 73%, com 33% dos doentes a alcançarem resposta completa ou superior. “É importante notar que estas respostas de boa qualidade se verificaram em doentes com citogenética de alto risco, com doença extramedular e também em alguns doentes penta-refratários”, conclui a oradora, que, na sua intervenção, também resumirá o que está a ser estudado com as CAR-T alogénicas. ND

Desafios no tratamento do MM em recaída •E xposição dos doentes a duas ou três

classes de fármacos logo na primeira linha de tratamento; • I nexistência de estabilização da curva de sobrevivência global; • Toxicidade farmacológica e doenças concomitantes; •G estão dos doentes penta-refratários; • Gestão dos doentes com rápida progressão do MM em recidiva; • I nexistência de estudos comparativos diretos entre os diferentes tripletos aprovados para o tratamento do MM em recidiva/refratário.

13nov

sábado

12h30 – 13h00

“Os avanços terapêuticos no MM poderão contribuir para o sucesso do transplante alogénico” Amanhã, o Prof. Carlos Solano, diretor do Serviço de Hematologia do Hospital Clínico Universitário de Valência, em Espanha, vai discorrer sobre o papel do alotransplante no tratamento do mieloma múltiplo (MM). Nesta entrevista, o preletor comenta os desafios que têm de ser vencidos para melhorar os resultados do alotransplante, como a toxicidade das terapêuticas de acondicionamento celular e de profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro.

Qual é o papel do alotransplante no tratamento do mieloma múltiplo?

por Luís Garcia e Pedro Bastos Reis

O transplante alogénico tem evoluído favoravelmente ao longo dos últimos 20 anos. Inicialmente, era um procedimento muito intensivo, que exigia doses altas de quimioterapia. É verdade que curava, mas tinha muita toxicidade, pelo que quase foi abandonado. No entanto, deu-se uma evolução do transplante alogénico, que atualmente é um tratamento menos agressivo, com menos toxicidade, mas com maior ocorrência de recidivas. A maioria dos doentes com MM tem uma idade avançada e, a partir dos 65 a 70 anos, dificilmente se pode fazer um alotransplante. Então, estamos a direcionar este tratamento para os doentes mais jovens, que representam 5 a 10% do total de casos de MM. Estamos a falar de doentes com características biológicas de alto risco e que não responderam favoravelmente aos melhores tratamentos que se podem utilizar, mas sem doença totalmente refratária. Isto porque, depois de oito ou nove linhas de tratamento distintas, se os doentes não mostram sinais de melhoria, também já não se enquadram para transplante alogénico.

primeiras linhas de tratamento. Para os doentes em fases mais avançadas, esta opção não tem utilidade.

Pode-se dizer que existe um grupo específico de doentes que beneficiam do alotransplante?

Há estudos interessantes com novos esquemas de acondicionamento das células muito menos tóxicos. A estratégia passa, sobretudo, por ajustar doses e recorrer a novos fármacos, como o treosulfano. No âmbito da profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro também há muita investigação e resultados recentes com fármacos que já não são inibidores da calcineurina. Os fármacos clássicos desta profilaxia são a ciclosporina e o tacrolimus, mas tendem a ser substituídos por fármacos menos tóxicos, sobretudo a nível renal, que causem menos

Sim. Uma das conclusões do estudo do Grupo Espanhol de Transplante Hematopoiético e Terapia Celular, no qual participam muitos centros espanhóis e um centro português, que inclui quase 180 doentes tratados com transplante alogénico, é que devemos dirigir este tratamento para um grupo específico de doentes jovens, com critérios de MM de alto risco, mas que tenham falhado apenas as

Quais são os principais desafios do transplante alogénico na atualidade? Um desafio é conseguirmos um acondicionamento das células colhidas que seja ativo, mas não muito tóxico. Temos melhorado nesse ponto, mas ainda utilizamos o melfalano em doses altas. É um fármaco útil, mas o seu acondicionamento deveria ser melhorado, porque, se reduzirmos a toxicidade, melhoramos os resultados do transplante alogénico. Outro desafio consiste em melhorar a profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro, que também acarreta várias toxicidades, por exemplo a nível renal. Quando é muito intensiva, esta profilaxia também produz muita imunossupressão, o que favorece o aparecimento de infeções.

É expectável que apareçam meios para reduzir a toxicidade do acondicionamento das células e da profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro?

ENTREGA DE PRÉMIOS

microangiopatia e que, sendo mais específicos, permitam uma recuperação imune quiçá mais rápida. É o caso do sirolimus.

Que outros avanços podem contribuir para a melhoria dos resultados do alotransplante? O uso de ciclofosfamida após o transplante é outra arma que, tendo sido pouco utilizada no MM, está agora a obter resultados positivos noutras doenças e talvez possa ser útil no subgrupo de doentes com MM mais jovens e com função renal conservada. Os avanços terapêuticos para o MM também poderão contribuir para o sucesso do transplante alogénico. Há cada vez mais fármacos ativos no mieloma, como os anticorpos monoclonais específicos e as terapêuticas celulares com CAR-T. É muito bom para os médicos e os doentes dispor de várias opções, mas torna-se difícil escolher o melhor caminho para cada doente, porque faltam estudos de médio e longo prazos. Ainda que as terapêuticas CAR-T apresentem resultados impressionantes a curto prazo, também têm muito a melhorar, nomeadamente ao nível da elevada taxa de recidiva ao fim de poucos meses. Estas terapêuticas são muito ativas em doentes refratários, mas, em alguns centros, estão a ser utilizadas como tratamento“ponte”para o transplante alogénico. ND Mensagens-chave da entrevista em vídeo com o Prof. Carlos Solano

A Reunião da SPH 2021 encerra com a sessão de entrega de prémios, às 13h00 de amanhã. Trata-se do reconhecimento do trabalho que mais contribui para os avanços em Hematologia e a melhoria da prática clínica, nas seguintes categorias: Apresentação Oral (1.º prémio € 1 500, 2.º prémio € 1 000); Jovem Hematologista (€ 1 250); Póster de Trabalho Experimental (1.º prémio € 1 000, 2.º prémio € 750); Póster de Trabalho Clínico (1.º prémio € 1 000; 2.º prémio € 750). Todos os prémios são patrocinados pela Pharma Kern.