Enfermedad pulmonar obstructiva cronica y riesgo de re-hospitalizacion (N-Acetilcisteina)

Eur Respir J 2003; 21: 795–798 DOI: 10.1183/09031936.03.00063402 Impreso en Reino Unido – todos los derechos reservados Copyright ©ERS Journals Ltd 2003 European Respiratory Journal ISSN 0903 – 1936 La N-acetilcisteína reduce el riesgo de re-hospitalización de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica C.M.J.M. Gerrits*, R.M.C. Herings*,#, H.G.M. Leufkens*, J-W.J. Lammers¶

La N-acetilcisteína reduce el riesgo de re-hospitalización de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. CMJM Gerrits, RMC Herings, HGM Leufkens, J-W.J. Lammers. Lammers. ®ERS Journals Ltd 2003.

RESUMEN: El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de la N-acetilcisteína oral en la prevención de re-hospitalización por exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Al utilizar el sistema articulado de registros PHARMO (PHARmaco MOrbidity), los autores incluyeron todos los pacientes ≥ 55 años de edad a los que se les había entregado la medicación autorizada para indicaciones respiratorias (sistema de clasificación anatómica, terapéutica y química (ATC): R03), entre 1986 – 1998 y que también habían sido hospitalizados por EPOC (Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD) -9: 491, 492, 496) en este período de tiempo. Estos pacientes se dividieron en dos grupos: los que habían recibido Nacetilcisteína tras el alta a partir de su primer ingreso entre 1986-1998 y los que no habían recibido. Todos los pacientes se estudiaron desde su alta inicial hasta el primer reingreso en un hospital, muerte o al final del período de recolección de datos. El máximo período de seguimiento fue de 1 año.

En este estudio se incluyó un total de 1.219 pacientes que fueron hospitalizados por EPOC entre 1986-1998. Después del ajuste según la gravedad de la enfermedad, se observó que el uso de N-acetilcisteína se asoció en forma significativa con un menor riesgo de re-hospitalización. El riesgo de reingreso en un hospital fue significativamente menor en pacientes con dosis promedio diarias altas de N-acetilcisteína.

En conclusión, se observó que la N-acetilcisteína reduce el riesgo de rehospitalización por enfermedad pulmonar obstructiva crónica en aproximadamente un 30% y que esta reducción del riesgo es dependiente de la dosis.

Eur Respir J 2003; 21: 795 – 798. _______________________________________ * Dept of Pharmacoepidemiology and Pharmacotherapy, Utrecht Institute for # ¶ Pharmaceutical Sciences, The PHARMO Institute, Dept of Pulmonary Diseases, Heart Lung Centre Utrecht, Utrecht, Holanda.

Correspondencia: R.M.C. Herings, Dept of Pharmacoepidemiology and Pharmacotherapy, Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences, PO Box 80082

3508 TB Utrecht, Holanda.

Fax: 31 302345568 E-mail: Ron.Herings@Pharmo.nl Palabras clave: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica exacerbación hospitalización mucolíticos N-acetilcisteína farmacoepidemiología Recibido el 15 de Julio de 2002 Aceptado después de la revision el 6 de enero de 2003

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La enfermedad respiratoria más frecuente en las personas de edad avanzada es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La EPOC es una enfermedad crónica dominante en la sociedad occidental y se caracteriza por una limitación crónica del flujo aéreo que no es totalmente reversible, por lo general es progresiva y esta obstrucción se asocia con inflamación de las vías respiratorias [1]. La EPOC se clasifica en Europa y EE.UU. como la cuarta y tercera causa de muerte más frecuente, respectivamente [1, 2]. Muchos pacientes con EPOC sufren episodios agudos de un aumento de la gravedad de la enfermedad con obstrucción irreversible de las vías respiratorias que se conoce como exacerbaciones. La frecuencia de estas exacerbaciones varía entre 1,3 a 4,0 por año-1 según la definición y clasificación de la gravedad, y a menudo puede llevar a la hospitalización [3-5]. Dado que las exacerbaciones son una causa importante de pérdida de calidad de vida, el aumento de la morbilidad, la hospitalización o la muerte, uno de los principales objetivos del tratamiento de la EPOC (tanto desde el punto de vista médico y económico) es la prevención, identificación y tratamiento oportuno de las exacerbaciones [1, 4].

La hipersecreción mucosa crónica está significativa y consistentemente asociada con un mayor riesgo de hospitalización para los pacientes con EPOC [6]. La Nacetilcisteína, un agente mucolítico con propiedades antioxidants adicionales, tiene una historia extensa y a veces controvertida sobre su uso en el tratamiento de la EPOC [7, 8]. En algunos países europeos, la N-acetilcisteína se utiliza ampliamente para el tratamiento de la EPOC, en tanto que los médicos que prescriben en los EE.UU., Reino Unido y Australia están menos convencidos de que el fármaco sea eficaz [9]. Los mucolíticos aumentan la expectoración de esputo reduciendo su viscosidad y/o hipersecreción [10]. Se ha demostrado que el tratamiento con Nacetilcisteína da lugar a una mejoría sintomática en pacientes con EPOC [7]. Por otra parte, una revisión sistemática reciente relacionó el tratamiento con N-acetilcisteína con una reducción de las exacerbaciones agudas y los días de enfermedad [9]. Varios informes han demostrado que el tratamiento con N-acetilcisteína en pacientes con bronquitis crónica es beneficioso y rentable [11, 12].

Hay pocos datos disponibles hasta la fecha sobre la función de la N-acetilcisteína para prevenir que los enfermos con EPOC [9] tengan que ingresar en un hospital. El objetivo del presente estudio fue evaluar el efecto de la N-acetilcisteína en la prevención de la re-hospitalización por exacerbaciones de la EPOC.

Métodos Los datos para este estudio se obtuvieron a partir del sistema articulado de registros PHARMO. Este sistema incluye historias de pacientes que ingresaron en un hospital y el uso de fármacos en pacientes ambulatorios de los 450.000 residentes de ocho ciudades de los Países Bajos. Los datos disponibles son desde 1985 en adelante y se actualiza continuamente. Los registros hospitalarios consisten en un diagnóstico del alta, y hasta nueve diagnósticos secundarios (Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE)-9-CM) y los procedimientos y operaciones relacionados. Cada paciente individual posee una información detallada (tipo, médico que recetó, dosis, gastos, leyenda duración de uso, etc.) de todos los fármacos recetados y vendidos realmente, con un período de seguimiento promedio de 7 a 8 años. Tanto los ingresos en hospitales como las historias sobre el uso de los fármacos se encuentran virtualmente completos y vinculados a nivel de pacientes utilizando técnicas probabilísticas de enlace de registros que han sido rigurosamente validadas por hasta 10.000 pacientes. Los datos del sistema PHARMO se han utilizado para más de 40 estudios publicados en las principales revistas revisadas por referatos [13-14].

Selección de los pacientes del estudio Debido a la elevada probabilidad de que la EPOC se produzca en personas mayores de 55 años, en comparación con otras enfermedades respiratorias como el asma, sólo se seleccionaron pacientes ≥ 55 años para este estudio. Estos pacientes tenían que haber recibido un medicamento indicado para las vías respiratorias (sistema de clasificación anatómica terapéutica química (ATC): R03) durante 1986-1998. Estos medicamentos fueron beta-agonistas de corta o larga acción, derivados de la xantina, parasimpaticolíticos, corticosteroides inhalados, cromonas y beta-agonistas sistémicos. De esta cohorte basal, los pacientes que fueron hospitalizados por EPOC en cualquier momento durante 1986 a 1998, según fuera definido por un primer diagnóstico de alta de bronquitis crónica (CIE-9: 491), enfisema (CIE-9: 492) u obstrucción crónica de las vías respiratorias (ICD-9: 496), fueron sometidos a un seguimiento tras el alta hospitalaria inicial. Estos pacientes fueron divididos en dos categorías, los que recibieron N-acetilcisteína inmediatamente después del alta y los que no lo hicieron. El seguimiento de los pacientes que ingresaron en un hospital por EPOC comenzó el día del alta hasta la primera re-hospitalización por bronquitis crónica (CIE-9: 491), enfisema (CIE-9: 492), obstrucción crónica de las vías respiratorias (CIE-9: 496), muerte, o final de la recolección de datos, cualquiera de los eventos que ocurriera primero. El máximo período de seguimiento fue de 1 año.

Los potenciales factores de riesgo Dado que los pacientes con formas más severas de la enfermedad están en mayor riesgo de sufrir exacerbaciones que requieren un nuevo ingreso en al hospital en comparación con los pacientes con enfermedades menos graves, los autores controlaron la severidad de la enfermedad. Esto se llevó a cabo utilizando un algoritmo basado en los patrones de consumo de fármacos para el aparato respiratorio [15, 16].

En resumen, como los antibióticos se recetan generalmente a pacientes que tienen una exacerbación, estos fármacos se consideraron un indicador de un episodio grave.

Lo mismo puede decirse de los corticosteroides orales y beta-agonistas nebulizados.

El uso de tres o más clases de medicamentos para el aparato respiratorio también se consideró un indicador de gravedad de la enfermedad. Se ha informado anteriormente que los antihistamínicos, así como medicamentos antitusivos y compuestos nasales, se asocian con exacerbaciones de enfermedades pulmonares obstructivas. Aunque estos hallazgos se basaron principalmente en estudios sobre el asma, los autores

consideraron el uso de estos fármacos como evidencias para la complejidad cada vez mayor de las enfermedades respiratorias [17]. Todos estos marcadores de la gravedad de la enfermedad se determinaron de una manera dicotómica (sí / no) cada 2 meses durante el seguimiento y fueron tratados como covariables dependientes del tiempo en el modelo estadístico.

Análisis El riesgo relativo de re-hospitalización por EPOC entre los pacientes que usan Nacetilcisteína, en comparación con los que no la utilizan, se estimó a partir del análisis de supervivencia y el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Los marcadores de la gravedad, según la definición anterior, se incluyeron como co-variables dependientes del tiempo que se midieron en períodos de 2 meses durante el período de seguimiento de un paciente. La dosis diaria promedio de N-acetilcisteína se midió dividiendo la cantidad total de miligramos administrados por persona por el período de seguimiento total para esa persona. Todos los riesgos relativos se expresaron como estimados puntuales con intervalos de confianza del 95% (IC). Se llevó a cabo un análisis de Kaplan-Meier por separado para visualizar el efecto del tratamiento con Nacetilcisteína en el tiempo durante el año de seguimiento.

Resultados Se identificó que un total de 1.219 pacientes habían ingresado en un hospital por EPOC entre 1986 y 1998 (tabla 1). El seguimiento total de estos pacientes fue de 337.485 días persona (el seguimiento promedio fue de 276 días). En esta cohorte de pacientes hospitalizados, la proporción de hombres y mujeres fue de ~ 2:3 (59,6%) y la proporción de pacientes mayores de 75 años fue >1:3 (36,7%). En el momento del alta, los derivados de las xantinas (45,9%) fueron los fármacos que se recetaron con mayor frecuencia, seguidos por los beta-agonistas inhalados de corta acción (39,1%), los esteroides inhalados (35,9%) y parasimpaticolíticos (35,2%). Por otra parte, el uso de corticosteroides orales (51,4%) fue altamente prevalente inmediatamente después del alta.

A partir de los 1219 pacientes identificados, 311 (25,5%) ingresaron nuevamente en un hospital al menos una vez dentro de un año después de la última hospitalización. La tabla 2 indica la asociación entre la N-acetilcisteína y la hospitalización. La cantidad de personas que toman N-acetilcisteína representa a los pacientes que recibieron este fármaco al menos una vez en el período de seguimiento. En general, el uso de Nacetilcisteína se asoció significativamente con un menor riesgo de re-hospitalización, con un riesgo relativo = 0,67 (IC del 95%: 0,53 a 0,85). La estratificación por dosis diaria promedio de N-acetilcisteína demostró que el nuevo ingreso en un hospital fue significativamente menor en pacientes con dosis elevadas diarias promedio (tendencia dosis/respuesta: p <0,0001). El tiempo promedio entre los dos ingresos consecutivos en un hospital para los que tomaron N-acetilcisteína fue de 139 días y el 87,6% de estos pacientes tenían N-acetilcisteína a su disposición en la fecha del nuevo ingreso en el hospital. La Figura 1 indica la curva de Kaplan-Meier para los pacientes tratados con y sin N-acetilcisteína, lo que demuestra un efecto protector de la N-acetilcisteína para la re-hospitalización por EPOC (prueba log-rank, p <0,05).

Tabla 1 - Características generales de la población del estudio con 1.219 pacientes hospitalizados por enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Variable Femenino Masculino Edad, años 55 – 64 65 – 74 ≥75 Año de hospitalización 1986 – 1989 1990 – 1994 1995 – 1998 Uso de fármacos en el momento del alta Medicamentos para el aparato respiratorio Derivados de la xantina Beta-agonistas de corta acción Esteroides inhalados Parasimpaticolíticos Beta-agonistas de larga acción Beta-agonistas sistémicos Cromonas / nedocromil Marcadores de severidad Corticosteroides orales ≥3 medicamentos para el aparato respiratorio Antibióticos orales Antihistamínicos

n

%

492 727

40,4 59,6

257 515 447

21,1 42,2 36,7

97 649 473

8,0 53,2 38,8

560 477 438 429 110 37 18

45,9 39,1 35,9 35,2 9,0 3,0 1,5

627 214 179 58

51,4 17,6 14,7 4,8

Tiempo Figura 1 – La curva de Kaplan-Meier indica el riesgo de un nuevo ingreso en el hospital por enfermedad pulmonar obstructiva crónica en pacientes tratados con y sin N-acetilcisteína (NAC). —:Sin NAC; .….: con NAC.

Tabla 2 –Asociación del uso de N-acetilcisteína en pacientes y el riesgo de un nuevo ingreso en el hospital por enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Re-hospitalizados

No-reshopitalizados

Riesgo relativo# (IC del 95%)

n

%

Persona-días

n

%

Persona-días

Pacientes, n

311

908

Uso general de N-acetilcisteína

97

31.2

13525

368

40.5

122503

0,67 (0,53 – 0,85)

0

214

68.8

28183

540

59.5

173274

1,00 (referencia)

0–200

78

25.1

10457

217

23.9

70192

0,89 (0,68 – 1,15)

200–400

14

4.5

1938

62

6.8

20283

0,55 (0,32 – 0,95)

400–600

3

1.0

557

49

5.4

17637

0,16 (0,05 – 0,49)

>600

2

0.6

573

40

4.4

14391

0,13 (0,03 – 0,51)

Dosis diaria promedio, mg

CI: intervalo de confianza. #: Ajustado por regresión de Cox para edad, sexo, año de la primera hospitalización y la gravedad de la enfermedad (en función del tiempo).

Discusión El presente estudio indica que el uso de un agente mucolítico, la N-acetilcisteína, en pacientes ≥ 55 años, reduce ~ 30% el riesgo de re-hospitalización por exacerbaciones de la EPOC dentro de un año después de la hospitalización anterior. Este estudio también indica que el riesgo relativo de un nuevo ingreso en el hospital disminuye gradual y significativamente al aumentar la dosis diaria promedio de N-acetilcisteína.

En una reciente revisión de la bibliografía, Poole y Black [9] hallaron que el uso regular de mucolíticos produjo una reducción significativa de las exacerbaciones en 0,07 exacerbaciones por mes -1, y también demostraron una reducción significativa en los días de exposición a los antibióticos en 0.53 por mes-1 y una reducción en la cantidad de días de enfermedad por paciente de 0,56 días por mes-1. Esta última corresponde a > 6,5 días en una base anual. La disminución significativa en los días de ausencia al trabajo por enfermedad fue corroborada por los resultados de Grandjean et al.[11].

Este último estudio posteriormente dedujo de un análisis de sensibilidad univariado que la neutralidad de gastos se alcanza con 0,6 (<0,25 a 1. 94, 95% IC) exacerbaciones agudas por cada 6 meses. Otro metaanálisis reveló que con el propósito de prevenir una exacerbación por cada 12 a 24 semanas, seis pacientes tienen que ser tratados con 400 a 600 mg por día-1 de N-acetilcisteína [12]. También se demostró que cuatro pacientes tuvieron que ser tratados durante este periodo de tiempo para que un paciente informe una mejoría en los síntomas [12].

En la bronquitis obstructiva crónica, el componente de la EPOC que afecta las vías respiratorias, la hipersecreción de moco es prominente por definición, donde a menudo se ve afectada la depuración traqueobronquial en estos pacientes [1]. Un estudio realizado por Vestbo et al. [6] demostró que la hipersecreción mucosa crónica se asocia significativamente con un mayor riesgo de hospitalización para los pacientes con EPOC [6]. Debido a la pérdida de la depuración mucociliar en combinación con la hipersecreción, el moco se acumula y esto estimula la colonización de bacterias, aunque la función exacta de las bacterias en las exacerbaciones de la EPOC sigue siendo un tema de debate [18]. Los pacientes con EPOC e hipersecreción mucosa crónica son más propensos a la muerte por infecciones pulmonares que los pacientes sin hipersecreción mucosa crónica [19]. La N-acetilcisteína modifica las propiedades reológicas como los grupos sulfhidrilos que contiene, que abren directamente los enlaces disulfuro de las mucoproteínas, mejorando la depuración de las vías aéreas y consecuentemente afectando de manera adversa las condiciones de la colonización

bacteriana. Un estudio realizado por Riise et al. [20] demostró que la N-acetilcisteína se asocia con un bajo recuento bacteriano. Por otra parte, la N-acetilcisteína podría también prevenir la adherencia bacteriana a las células epiteliales [21].

Otro posible mecanismo por el que la N-acetilcisteína podría ser beneficiosa para prevenir exacerbaciones de la EPOC es por medio de sus propiedades antioxidantes.

Hay pruebas cada vez más convincentes que sugieren que el estrés oxidativo, el desequilibrio entre los antioxidantes protectores y la actividad de los radicales libres, puede estar implicado en la fisiopatología de la EPOC [7, 22]. Las fuentes para estos oxidantes son por ejemplo, el tabaquismo, y las células inflamatorias activadas. Dentro de los pulmones, las enzimas antioxidantes de gran alcance están presentes tanto intra y extracelular, como por ejemplo, el glutatión peroxidasa y superóxido dismutasa.

Los niveles de estas enzimas antioxidantes son reducidos en pacientes con EPOC [7].

La N-acetilcisteína contiene tiol que puede actuar como un antioxidante al proporcionar cisteína en forma extracelular para mejorar la producción de glutatión y de esta manera, aumentar la resistencia contra el estrés oxidativo.

Se deben mencionar algunos puntos fuertes y limitaciones metodológicas de este estudio. En el presente estudio, los autores analizaron las tasas de un nuevo ingreso en el hospital. Poole et al. [9] llegó a la conclusión en su revisión sobre la función de la N-acetilcisteína para prevenir la exacerbación de la EPOC, que ninguno de los estudios hasta el momento informó sobre los efectos del tratamiento con mucolíticos en el ingreso en un hospital por EPOC [9]. La evaluación de una manera no aleatoria de los efectos farmacológicos indicados, como en el presente estudio, siempre conlleva el riesgo de confundir la indicación; es decir, los pacientes con mayor riesgo de exacerbación de la enfermedad (medida como re-hospitalización/hospitalización) tienen más probabilidades de que se les prescriba N-acetilcisteína [23, 24]. Otra fuente de este tipo de clasificación errónea sobre la exposición en las indicaciones de uso para los pacientes más gravemente enfermos, podría ser el gran debate sobre la eficacia de la N-acetilcisteína a mediados y fines de la década de 1990 y en las prácticas médicas holandesas. Esto reflejó los procedimientos de reembolso limitado para este medicamento con el propósito de controlar la prescripción [25]. De todos modos, la confusión por indicación habría dado lugar a una subestimación de los efectos; es decir, el sesgo hacia el valor nulo. Sin embargo, los presentes autores aplicaron estrategias para hacer frente a este posible sesgo. Todos los pacientes tratados con o sin N-acetilcisteína tuvieron un seguimiento después de la hospitalización por EPOC y se les otorgó valores de referencia comparables. Además, con el fin de reducir cualquier riesgo residual de confundir la indicación, en el análisis, los autores ajustaron según la gravedad de la enfermedad por medio de marcadores de medicamentos dependientes del tiempo. Por otra parte, debido a las cambiantes políticas de prescripción, los autores controlaron "el año de hospitalización" en el análisis. Además, el porcentaje personas que usaron N-acetilcisteína fue el mismo (3640%) durante el período de tiempo observado.

Debido a que la N-acetilcisteína también se puede comprar sin receta, en cuyo caso la mayoría no se registró en el sistema PHARMO, los autores podrían haber perdido algún uso de N-acetilcisteína en los pacientes observados. Sin embargo, se supone que si esto hubiera ocurrido, se distribuiría de igual manera entre los pacientes rehospitalizados y los que no se volvieron a hospitalizar. Esto clasificación no diferencial y errónea también daría lugar a un sesgo hacia la hipótesis nula.

En analogía a Blais et al. [15] y Garrett et al. [16], los tratamientos cortos con corticoides y antibióticos, y el uso de tres o más fármacos con una indicación respiratoria autorizada se utilizaron como marcadores de la gravedad de la enfermedad. Esto también cumple con el enfoque de "combinación-reducción" como

se recomienda en diferentes lineamientos sobre la enfermedad pulmonar obstructiva [1]. Sin embargo, los autores entienden que no todos los médicos disminuirán la cantidad de diferentes medicamentos una vez que un paciente con EPOC se encuentre bajo control. El mejor marcador de la gravedad sería la medición clínica. Sin embargo, los autores no tenían datos sobre las pruebas de la función pulmonar a su disposición.

En conclusión, este estudio ha demostrado que el uso de N-acetilcisteína puede reducir el riesgo de re-hospitalización por enfermedad pulmonar obstructiva crónica en ~30%. Sin embargo, la reducción del riesgo necesita una dosis mínima promedio de 400 mg por día-1 para alcanzar un efecto protector. Con respecto a esta conclusión, será interesante ver qué datos generará el estudio BRONCUS (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study) [Bronquitis Aleatorizada sobre el Estudio de Costo-Utilidad de la NAC] en un futuro próximo [26].

Referencias 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

5.

9.

10.

11.

12.

Pauwels RA, Buist AS, Calverley PMA, Jenkins CR, Hurd SS. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1256– 1276.

Jeffery PK. Structural and inflammatory changes in COPD: a comparison with asthma. Thorax 1998; 53: 129–136.

Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield ES, Harding GK, Nelson NA. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106: 196–204.

Fabbri L, Beghe B, Caramori G, Papi A, Saetta M. Similarities and discrepancies between exacerbations of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1998; 53: 803–808.

Dewan NA, Rafique S, Kanwar B, et al. Acute exacerbation of COPD: factors associated with poor treatment outcome. Chest 2000; 117: 662–671.

Vestbo J, Prescott E, Lange P. Association of chronic mucus hypersecretion with FEV1 decline and chronic obstructive pulmonary disease morbidity.

Copennhagen City Heart Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1530–1535.

Repine JE, Bast A, Lankhorst I. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Oxidative Stress Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 341–357.

Gallon AM. Evaluation of nebulised acetylcysteine and normal saline in the treatment of sputum retention following thoracotomy. Thorax 1996; 51: 429– 432.

Poole PJ, Black PN. Oral mucolytic drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: systematic review. BMJ 2001; 322: 1–6.

Del Donno M, Olivieri D. Mucoactive drugs in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Monaldi Arch Chest Dis 1998; 53: 714–719.

Grandjean EM, Berthet PH, Ruffmann R, Leuenberger P. Cost-effectiveness analysis of oral N-acetylcysteine as a preventive treatment in chronic bronchitis. Pharmacol Res 2000; 42: 39–50.

Stey C, Steurer J, Bachmann S, Medici TC, Trame`r MR. The effect of oral Nacetylcysteine in chronic bronchitis: a quantitative systematic review. Eur Respir J 2000; 16: 253–262.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

Herings RM, de Boer A, Stricker BH, Leufkens HG, Porsius A. Hypoglycaemia associated with use of inhibitors of angiotensin converting enzyme. Lancet 1995; 345: 1195–1198.

Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM, Ottervanger JP, Stricker BH, Bakker A. NSAIDs associated with increased risk of congestive heart failure in elderly patients taking diuretics. Arch Intern Med 1998; 158: 1108–1112.

Blais L, Ernst P, Suissa S. Confounding by indication and channeling over time: the risks of beta 2-agonists. Am J Epidemiol 1996 15; 144: 1161– 1169.

Garrett JE, Lanes SF, Kolbe J, Rea HH. Risk of severe life threatening asthma and beta agonist type: an example of confounding by severity. Thorax 1996; 51: 1093–1099.

Van Ganse E, Kaufman L, Derde MP, Yernault JC, Delaunois L, Vincken W. Effects of antihistamines in adult asthma: a meta-analysis of clinical trials. Eur Respir J 1997; 10: 2216–2224.

Hirshman JV. Do bacteria cause excerbations of COPD? Chest 2000; 118: 193–193.

Prescott E, Lange P, Vestbo J. Chronic mucus hypersecretion in COPD and death from pulmonary infection. Eur Respir J 1995; 8: 1333–1338.

Riise GC, Larsson S, Larsson P, Jeansson S, Andersson BA. The intrabronchial microbial flora in chronic bronchitis patients: a target for Nacetylcysteine therapy? Eur Respir J 1994; 7: 94–101.

Riise GC, Qvarfordt I, Larsson S, Eliasson V, Andersson BA. Inhibitory effect of N-acetylcysteine on adherence of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae to human oropharyngeal epithelial cells in vitro.

Respiration 2000; 67: 552–558.

Tsukagoshi H, Shimizu Y, Iwamae S, et al. Evidence of oxidative stress in asthma and COPD: potential inhibitory effect of theophylline. Respir Med 2000; 94: 584–588.

Grobbee DE, Hoes AW. Confounding and indication for treatment in evaluation of drug treatment for hypertension. BMJ 1997; 315: 1151–1154.

Johnston SC. Identifying confounding by indication through blinded prospective review. Am J Epidemiol 2001; 154: 276–284.

Geijer RM, Thomas S. Drug treatment of chronic obstructive lung disease.

Ned Tijdschr Geneeskd 1996; 140: 761–765.

Decramer M, Dekhuijzen PNR, Troosters T, et al. The BRONCUS-trial Committee.

The Bronchitis Randomized On NAC Cost-Utility Study (BRONCUS): hypothesis and design. Eur Respir J 2001; 17: 329–336.