Mise au point
Le traitement de l’insuffisance cardiaque
Où en est-on en cette fin d’année 2013 ?
Yves Juillière (Département de Cardiologie, Institut lorrain du Cœur et des Vaisseaux, CHU Nancy-Brabois, Vandœuvre-lès-Nancy, y.juilliere@chu-nancy.fr)
L’insuffisance cardiaque est une pathologie sévère et grave pour laquelle les progrès thérapeutiques ont été majeurs au cours des trois dernières décennies. On assiste depuis quelques années à un certain ralentissement : les nouvelles molécules sont plus rares et les grands essais multicentriques plus difficiles à conduire du fait de la nécessité de démontrer une efficacité additionnelle à un traitement déjà bien fourni. Il n’empêche ! L’impact de ce traitement est incontestable. Toutes les données récentes démontrent la baisse de mortalité des patients insuffisants cardiaques traités au XXIe siècle par rapport à ceux pris en charge au siècle dernier (1-2). Malheureusement, ces mêmes analyses confirment la très forte morbidité persistante et tout particulièrement la haute fréquence de réhospitalisations, même si la durée de séjour tend à diminuer.
Recommandations dans l’insuffisance cardiaque systolique
La prise en charge thérapeutique de l’insuffisance cardiaque a fait l’objet de nouvelles recommandations en 2012. Bien entendu, ces recommandations insistent à nouveau sur l’association reine IECbêtabloquants en plus du traitement diurétique visant à réduire les symptômes. Il faut les deux médicaments prescrits à forte posologie. Même si on est tous convaincus de l’efficacité de cette association, il faut bien convenir que la posologie est loin d’être optimale comme le montrent les
74
données de l’observatoire OFICA (3). Si dans certains cas, des effets secondaires ou des pathologies associées peuvent expliquer ce sous-dosage, une prudence excessive du thérapeute est parfois (souvent ?) la cause de cette faible prescription. Le recours à une surveillance par le BNP pourrait être utile pour autostimuler le médecin et convaincre le patient du bien-fondé de l’augmentation des posologies, même en l’absence de symptômes persistants (4).
Qu’apportent-elles de nouveau ?
Trois choses. En premier lieu, la place des antagonistes des
récepteurs aux minéralocorticoïdes (les anciens anti-aldostérones) qui doivent être envisagés en deuxième ligne en cas de persistance des symptômes malgré IEC, bêtabloquants et diurétiques. C’est là l’apport de l’étude EMPHASIS (5) confortant les données déjà établies avec les études RALES et EPHESUS. En deuxième lieu, la place de l’ivabradine qui doit être évoquée si les symptômes sont toujours présents après la quadruple association précédente et si la fréquence cardiaque est supérieure à 70 battements par minute comme l’a montré l’étude SHIFT (6). Il est toutefois un peu curieux de devoir attendre une prescription
Cardiologie - Cardinale • Septembre 2013 • vol. 7 • numéro 56
Le traitement de l’insuffisance cardiaque
d’antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes pour se poser la question de la fréquence cardiaque quand on voit l’importance de celle-ci sur le pronostic des patients (7). Et on peut se demander, toujours devant l’importance de réduire la fréquence cardiaque, si la digoxine est vraiment à sa place à la toute dernière extrémité de la stratégie, comme le suggère une étude mettant en parallèle les résultats de SHIFT et ceux de l’étude DIG, si on considère cette dernière avec les critères primaires retenus pour la première (8). En troisième et dernier lieu, la place maintenant excessivement réduite des antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II, confinés aux patients intolérants aux IEC ou bien aux patients ne supportant pas les antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes. En dehors de ces trois points, le reste du schéma de traitement reste inchangé. Ces recommandations prennent donc en compte les résultats des deux derniers grands essais positifs dans l’insuffisance cardiaque en adaptant la stratégie d’utilisation des produits. Il faut y ajouter la confirmation du peu d’intérêt pour l’utilisation d’un anticoagulant à titre systématique chez le patient en rythme sinusal pour lequel la dilatation ventriculaire importante fait craindre la formation de thrombus. L’étude WARCEF montre que l’aspirine fait au moins aussi bien (9).
Quid de l’avenir dans l’insuffisance cardiaque systolique ? L’aliskirène
Peut-on espérer de nouvelles molécules et de nouveaux essais positifs dans un avenir proche ?
Un vaste programme de recherche clinique est développé depuis plusieurs années avec l’inhibiteur direct de la rénine qu’est l’aliskirène, encore un bloqueur du système rénine-angiotensine-aldostérone. Ce programme a été envisagé au vu des résultats d’une étude pilote ALOFT (10) qui avait montré une réduction significativement plus importante du BNP grâce à l’aliskirène en plus de la thérapeutique recommandée et par rapport au traitement standard. Si toutes les études ne sont pas encore terminées, un premier résultat est disponible avec la publication récente de l’étude ASTRONAUT (11). Cet essai a testé l’aliskirène chez des patients sortis de l’hôpital après une décompensation cardiaque en évaluant la mortalité cardiovasculaire ou les réhospitalisations. Malheureusement, le résultat est négatif puisqu’il ne montre pas de supériorité du produit testé. On reste donc sur notre faim et il va falloir s’armer de patience en attendant notamment les résultats de l’étude ATMOSPHERE.
relaxine, peptide secrété naturellement chez la femme enceinte, a des effets qui modulent la réponse cardiovasculaire (augmentation de la vasodilatation et de la fonction rénale) pendant la grossesse. Après une étude pilote (pré-RELAX-AHF) ayant montré des résultats encourageants (13), l’étude RELAX-AHF vient d’être publiée (14). Elle montre une amélioration des symptômes et une réduction de la mortalité à 6 mois. C’est encore une fois encourageant mais il n’est pas certain que ce produit soit disponible rapidement. En effet, un des deux critères primaires jugés sur les symptômes est certes statistiquement positif mais pas l’autre. Et la mortalité globale est certes diminuée significativement mais ce n’était pas un critère secondaire. Quant au critère secondaire de morbi-mortalité, il s’avère être lui négatif. Il faudra attendre la réponse des agences d’enregistrement pour savoir si ce produit, utilisable en perfusion intraveineuse, sera disponible en pratique courante.
Une EPO, en l’occurrence la darbopoïetine, n’a montré aucun effet sur les critères de morbimortalité dans l’étude RED-HF malgré une nette amélioration du taux d’hémoglobine (12). D’autres médicaments sont à l’étude mais leur phase de développement ne permet guère d’espérer de résultat avant plusieurs années au minimum.
Et les traitements nonmédicamenteux ?
La relaxine
Néanmoins, dans l’insuffisance cardiaque aiguë où la plupart des nouvelles drogues des 15 dernières années n’ont pas abouti sur le marché (lévosimendan, nésiritide), un produit vient de donner des résultats intéressants. La
Cardiologie - Cardinale • Septembre 2013 • vol. 7 • numéro 56
Resynchronisation et défibrillateur implantable
Les recommandations de l’insuffisance cardiaque systolique font également la part belle à la resynchronisation et au défibrillateur implantable. L’extension aux patients en classe II est confirmée. Mais il faut bien garder à l’esprit que ces techniques électriques ont une efficacité uniquement lorsqu’il existe un bloc gauche (largeur de QRS > 120 ms) comme le confirment les méta-analyses (15). Dans l’avenir, il sera peut-être possible de surveiller à distance la
75
Mise au point
pression pulmonaire des patients grâce à un appareil implanté sous la peau tout comme un pacemaker qui mesurera en temps réel les variations de pression pulmonaire (16).
fonctionnelles sévères par distension de l’anneau lors des dilatations ventriculaires gauches majeures. Un projet PHRC coordonné par le Professeur Jean-François Obadia de Lyon va débuter en France en septembre prochain.
(23). Cette classe de médicaments avait fait naître un grand espoir dans l’insuffisance cardiaque systolique à l’époque d’omapatrilat mais le produit associant un inhibiteur de l’endopeptidase neutre et un IEC avait montré un surcroît
Chirurgie
En matière de chirurgie, les progrès sont constants dans le domaine des assistances ventriculaires. En revanche, l’ancienne contrepulsion aortique semble plutôt mise au placard puisqu’il est montré qu’elle n’apporte rien de plus que le traitement intraveineux pour réduire la mortalité dans le choc cardiogénique de l’infarctus aigu du myocarde (17). Sur le plan de la chirurgie coronaire, l’étude STICH (18) pose un problème puisqu’elle montre qu’en cas de dysfonction ventriculaire gauche, les pontages ne sont pas supérieurs au simple traitement médical en matière de survie à long terme. Cela bat en brèche le vieux dogme issu de l’étude CASS en 1985 qui voulait que ce soit surtout les patients avec dysfonction ventriculaire qui tirent un bénéfice de l’intervention chirurgicale de revascularisation.
La cardiologie interventionnelle
La cardiologie interventionnelle s’invite dans la greffe cellulaire avec la délivrance sous-endocardique de cellules mononucléaires autologues issues de la moelle osseuse (19-20). Malheureusement, tout comme les autres études sur le sujet, les résultats sont totalement négatifs. Néanmoins, l’apport de la cardiologie interventionnelle est réel avec le traitement percutané de l’insuffisance mitrale, le système Mitraclip (21) qui se destine à la fois aux valvulopathies organiques et également, et peut-être surtout, aux insuffisances mitrales
76
Le traitement de l’insuffisance cardiaque, malgré de fabuleux progrès lors des trente dernières années, laisse entrevoir encore des possibilités intéressantes pour l’avenir.
Et l’insuffisance cardiaque à fonction systolique préservée ?
Qu’en est-il du traitement de l’insuffisance cardiaque à fonction systolique préservée, tout de même présente chez plus de 50 % de nos patients souvent âgés ? Les recommandations demeurent claires : il n’y a aucun traitement, et cette pathologie demeure la seule pathologie cardiovasculaire à ne pas en avoir. Tous les essais menés jusqu’à présent sont négatifs.
Antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes
Des espoirs existent encore. Les antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes sont en cours d’évaluation avec l’étude de morbi-mortalité TOPCAT, encouragée par les résultats semi-positifs de l’étude ALDO-DHF (22). Ce travail montrait un effet favorable sur l’amélioration des critères échocardiographiques de dysfonction diastolique mais aucun effet en termes d’amélioration fonctionnelle à l’effort.
Inhibiteurs de l’endopeptidase neutre
L’attrait pour les inhibiteurs de l’endopeptidase neutre ressurgit
important de risque d’angiœdème, ce qui avait conduit à l’arrêt de la recherche. Une nouvelle drogue de cette classe est en phase d’évaluation. Le LCZ696 est un inhibiteur de la néprilysine associé à un antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II (le valsartan). L’étude PARAMOUNT (24) vient de montrer un effet favorable sur l’amélioration des symptômes et la baisse du BNP comparativement au valsartan seul chez des patients avec insuffisance cardiaque à fonction systolique préservée. Il faudra attendre des études de plus grande envergure pour statuer sur l’intérêt de ce produit. Une autre étude RELAX (25), sans rapport avec la précédente, a testé le sildénafil dans l’insuffisance cardiaque à fonction systolique préservée. Cette classe médicamenteuse n’a montré aucun effet favorable dans cette pathologie, contrairement aux effets positifs démontrés dans l’hypertension artérielle pulmonaire.
Éducation thérapeutique du patient
Pour terminer, il est important de rappeler le rôle majeur des
Cardiologie - Cardinale • Septembre 2013 • vol. 7 • numéro 56
Le traitement de l’insuffisance cardiaque
règles hygiéno-diététiques correctement suivies, notamment en ce qui concerne la restriction hydrosodée. L’éducation thérapeutique doit avoir une part de plus en plus importante dans la prise en charge des patients insuffisants cardiaques car elle permet non seulement une amélioration des conditions de vie, mais également une réduction de la mortalité globale (26-27). La prise en charge dans des cliniques spécialisées d’insuffisance cardiaque
ne semble pas apporter d’effets bénéfiques supplémentaires (28), témoignant probablement du rôle majeur que joue seule l’éducation thérapeutique.
apports futurs seront probablement un peu plus modestes que ceux que l’on a connus avec les IEC et les bêtabloquants. n
Conclusion
Ainsi, le traitement de l’insuffisance cardiaque, malgré de fabuleux progrès lors des trente dernières années, laisse entrevoir encore des possibilités intéressantes pour l’avenir, même si les
Mots-clés : Insuffisance cardiaque systolique, Recommandations, Traitements, Éducation thérapeutique
Bibliographie 1. Chen J, Dharmarajan K, Wang Y, Krumholz HM. National trends in heart failure hospital stay rates, 2001 to 2009. J Am Coll Cardiol 2013 ; 61 : 107888. 2. Pérel C. Taux de patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque en 2008 et évolutions en 2002-2008, France. BEH 2012 ; 41 : 466-70. 3. Logeart D, Isnard R, Resche-Rigon M et al. Current aspects of the spectrum of acute heart failure syndromes in a real-life setting: the OFICA study. Eur J Heart Fail 2013 ; 15 : 465-76. 4. Januzzi JL, Troughton R. Are serial BNP measurements useful in heart failure management? Serial natriuretic peptide measurements are useful in heart failure management. Circulation 2013 ; 127 : 500-8. 5. Zannad F, McMurray JJV, Krum H et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011 ; 364 : 11-21. 6. Swedberg K, Komajda M, Böhm M et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010 ; 376 : 875-85. 7. Böhm M, Swedberg K, Komajda M et al. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2010 ; 376 : 886-94. 8. Castagno D, Petrie MC, Claggett B, McMurray J. Should we SHIFT our thinking about digoxin? Observations on ivabradine and heart rate reduction in heart failure. Eur Heart J 2012 ; 33 : 1137-41. 9. Homma S, Thompson JL, Pullicino PM et al. Warfarin and aspirin in patients with heart failure and sinus rhythm. N Engl J Med 2012 ; 366 : 1859-69. 10. McMurray JJ, Pitt B, Latini R et al. Effects of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure. Circ Heart Fail 2008 ; 1 : 17-24. 11. Gheorghiade M, Böhm M, Greene SJ et al. Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure. JAMA 2013 ; 309 : 1125-35. 12. Swedberg K, Young JB, Anand IS et al. Treatment of anemia with darbepoetin alfa in systolic heart failure. N Engl J Med 2013 ; 368 : 1210-9. 13. Teerlink JR, Metra M, Felker GM et al. Relaxin for the treatment of patients with acute heart failure (Pre-RELAX-AHF): a multicentre, randomised, placebo-controlled, parallel-group, dose-finding phase IIb study. Lancet 2009 ; 373 : 1429-39. 14. Teerlink JR, Cotter G, Davison BA et al. Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2013 ; 381 : 29-39. 15. Sipahi I, Chou JC, Hyden M et al. Effect of QRS morphology on clinical event reduction with cardiac resynchronization therapy: meta-analysis
Cardiologie - Cardinale • Septembre 2013 • vol. 7 • numéro 56
of randomized controlled trials. Am Heart J 2012 ; 163 : 260-7. 16. Abraham WT, Adamson PB, Bourge RC et al. Wireless pulmonary artery haemodynamic monitoring in chronic heart failure: a randomized controlled trial. Lancet 2011 ; 377 : 658-66. 17. Thiele H, Zeymer U, Neumann FJ et al. Intraaortic balloon support for myocardial infarction with cardiogenic shock. N Engl J Med 2012 ; 367 : 1287-96. 18. Velazquez EJ, Lee KL, Deja MA et al. Coronary-artery bypass surgery in patients with left ventricular dysfunction. N Engl J Med 2011 ; 364 : 1607-16. 19. Perin EC, Willerson JT, Pepine CJ et al. Effect of transendocardial delivery of autologous bone marrow mononuclear cells on functional capacity, left ventricular function, and perfusion in chronic heart failure: the FOCUS-CCTRN trial. JAMA 2012 ; 307 : 1717-26. 20. Traverse JH, Henry TD, Pepine CJ et al. Effect of the use and timing of bone marrow mononuclear cell delivery on left ventricular function after acute myocardial infarction: the TIME randomized trial. JAMA 2012 ; 308 : 2380-9. 21. Feldman T, Foster E, Glower DD et al. Percutaneous repair or surgery for mitral regurgitation. N Engl J Med 2011; 364: 1395-406. 22. Edelmann F, Wachter R, Schmidt AG et al. Effect of spironolactone on diastolic function and exercise capacity in patients with heart failure with preserved ejection fraction. JAMA 2013 ; 309 : 781-91. 23. Mangiafico S, Costello-Boerrigter LC, Andersen IA et al. Neutral endopeptidase inhibition and the natriuretic peptide system: an evolving strategy in cardiovascular therapeutics. Eur Heart J 2013 ; 34 : 886-93. 24. Solomon SD, Zile M, Pieske B et al. The angiotensin-receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet 2012 ; 380 : 1387-95. 25. Redfield MM, Chen HH, Borlaug BA et al. Effect of phosphodiesterase-5 inhibition on exercise capacity and clinical status in heart failure with preserved ejection fraction. JAMA 2013 ; 309 : 1268-77. 26. Juillière Y, Jourdain P, Suty-Selton C et al. Therapeutic patient education and all-cause mortality in patients with chronic heart failure: A propensity analysis. Int J Cardiol 2012 ; dx.doi.org/10.1016/j. ijcard.2012.09.030. 27. Takeda A, Taylor SJ, Taylor RS et al. Clinical service organisation for heart failure. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012. Art. No.: CD002752. DOI: 10.1002/14651858.CD002752.pub3. 28. Schou M, Gustafsson F, Videbaek L et al. Extended heart failure clinic follow-up in low-risk patients: a randomized clinical trial (NorthStar). Eur Heart J 2013 ; 34 : 432-42.
77