CARDINALE CARDIOLOGIE
R e v u e d i d a c t i q u e e t p r at i q u e e n c a r d i o l o g i e
d www.cardinale.fr
Prise en charge des sténoses asymptomatiques des carotides internes
Faut-il suivre la recommandation basée, de manière pratiquement exclusive, sur le degré de la sténose ? La réponse du Dr Serge Kownator…
Le point sur
Conférences et congrès
Pollution par l’ozone et risque d’accident vasculaire cérébral
Gestion du traitement antiagrégant plaquettaire
page 49
page 63
éPIDéMIOLOGIE
Interspécialités
Accidents vasculaires cérébraux et travail posté
Dysfonction érectile : un marqueur précoce de l’état vasculaire
page 36
page 54
Février 2014 • Volume 8 • n° 61 • 9 E
sommaire
CARDINALE CARDIOLOGIE
R e v u e d i d a c t i q u e e t p r at i q u e e n c a r d i o l o g i e
Directeur de la publication : Dr Antoine Lolivier Rédacteur en chef : Dr Serge Kownator Rédacteurs en chef adjoints : Pr Victor Aboyans, Dr Stéphane Cosson Directrice de la Rédaction : Odile Mathieu • Rédactrice : Caroline Sandrez • Directrice de Fabrication et de Production : Gracia Bejjani • Assistante de Production : Cécile Jeannin • Maquette & illustration : Élodie Lelong • Service abonnements : Claire Lesaint • Impression : Imprimerie de Compiègne 2, avenue Berthelot – ZAC de Mercières BP 60524 – 60205 Compiègne cedex
Février 2014 • Vol. 8 • N° 61
www.cardinale.fr
n Éditorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 34
n épidémiologie Accidents vasculaires cérébraux et travail posté Des preuves encore insuffisantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 36
Jean-Bernard Henrotin (Vandœuvre-Lès-Nancy), Yannick Béjot, Maurice Giroud (Dijon)
Comité de lecture Dr Walid Amara (Montfermeil) • Dr Pierre Attali (Strasbourg) • Pr François Carré (Rennes) • Dr Gabriel Choukroun (Amiens) • Dr Serge Cohen (Marseille) • Pr Geneviève Derumeaux (Lyon) • Dr François Diévart (Dunkerque) • Dr Jean-Jacques Domerego (Nice) • Dr Alain Ducardonnet (Paris) • Dr Meyer Elbaz (Toulouse) • Pr Michel Farnier (Dijon) • Pr Alain Grynberg (Jouy-en-Josas) • Pr Daniel Herpin (Poitiers) • Dr Jean-Pierre Houppe (Thionville) • Dr Patrick Jourdain (Pontoise) • Pr Christophe Leclercq (Rennes) • Dr François Luizy (Paris) • Dr Marie-Christine Malergue (Paris) • Dr Emmanuel Messas (Paris) • Dr François Philippe (Paris) • Dr Pascal Poncelet (Lille) • Dr Naïma Rahmoun (Oran) • Dr Gilles Traisnel (Lille) • Dr Olivier Varenne (Paris) • Dr Stéphane Zuily (Nancy)
n mise au point
Prise en charge des sténoses asymptomatiques des carotides internes Faut-il suivre les recommandations ?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 42 Serge Kownator (Thionville)
n le point sur
Pollution par l’ozone et risque d’accident vasculaire cérébral Un risque, même avec un faible niveau de pollution. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 49
Yannick Béjot, Jean-Bernard Henrotin, Maurice Giroud (Paris)
n interspécialités Dysfonction érectile Un marqueur précoce de l’état vasculaire. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 54
Ludovic Ferretti (Villenave-d’Ornon, Bordeaux)
Comité scientifique Pr Michel Bertrand (Lille) • Pr Jean-Pierre Bourdarias (Boulogne) • Pr Jean-Paul Broustet (Bordeaux) • Pr Christian Cabrol (Paris) • Pr Alain Cribier (Rouen) • Pr Vincent Dor (Monaco) • Dr Jean Fajadet (Toulouse) • Dr Guy Fontaine (Paris) • Pr Gilbert Habib (Marseille) • Pr Samuel Lévy (Marseille) • Dr François Luizy† (Paris) • Pr Jean Marco (Toulouse) • Dr Jean-Baptiste Michel (Paris) • Pr Philippe Gabriel Steg (Paris) • Pr Paul Touboul (Lyon) • Pr Bernard Belhassen (Tel-Aviv) Cardiologie Cardinale est une publication © Expressions Santé SAS 2, rue de la Roquette Passage du Cheval Blanc, Cour de Mai - 75011 Paris Tél. : 01 49 29 29 29 - Fax : 01 49 29 29 19 E-mail : cardinale@expressiongroupe.fr RCS Paris B 394 829 543 ISSN : 1960-1646 N° de Commission paritaire : 0115 T 89308 Prix au numéro : 9 e. Mensuel : 10 numéros par an. Les articles de “Cardiologie Cardinale” sont publiés sous la responsabilité de leurs auteurs. Toute reproduction, même partielle, sans le consentement de l’auteur et de la revue, est illicite et constituerait une contrefaçon sanctionnée par les articles 425 et suivants du code pénal.
n conférences et congrès
Gestion du traitement antiagrégant plaquettaire Symposium présenté aux JESFC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 63
n rendez-vous de l’industrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 48 n Bulletin d’abonnement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 48 n Dessin du mois (Jean-Philippe Kevorkian) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 62
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Épidémiologie
Accidents vasculaires cérébraux et travail posté Des preuves encore insuffisantes
Jean-Bernard Henrotin (Département Épidémiologie en entreprise, INRS, Vandœuvre-Lès-Nancy), Yannick Béjot, Maurice Giroud (Registre dijonnais des accidents vasculaires cérébraux, Département de Neurologie, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon)
Introduction
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Nous présentons dans cet article les données épidémiologiques sur Accidents vasculaires cérébraux (AVC) et Travail posté (TP). Une étude de bonne qualité rapporte une association significativement positive, mais faible, entre TP et AVC. Globalement, les résultats se présentent contradictoires et le plus souvent non significatifs. Ainsi, les preuves épidémiologiques sont insuffisantes pour évoquer un lien de causalité entre TP et AVC. D’autres études spécifiques sont nécessaires. Toutefois, l’attention est attirée sur l’intérêt de mener une surveillance médicale des travailleurs postés sur le plan cardiovasculaire, comme le préconise actuellement la Société française de Médecine du travail. Si la relation entre AVC et travail posté n’est pas formellement démontrée, une surveillance est cependant nécessaire.
L
e travail posté, incluant le travail de nuit, est une constante dans les sociétés industrielles modernes. En France, en 2011, la fréquence du travail en plages horaires effectuées entre minuit et 5h du matin parmi les ouvriers est de 20 %, et de 14 % parmi les cadres et professions supérieures (source INSEE 2011). Les travailleurs postés présentent plus de problèmes
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de santé que les salariés de jour (1). Approximativement, 10-20 % des salariés postés présentent une intolérance à ce rythme de travail dans les deux premières années et le quittent. Pour les travailleurs postés, il est rapporté plus de troubles du sommeil, de problèmes gastro-intestinaux, de cancers, d’issues de grossesse défavorables, de diabète et troubles
métaboliques, et notamment de maladies cardiovasculaires (2). Les maladies cardiaques ischémiques et Accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont des maladies multifactorielles qui ont en commun des facteurs de risque cardiovasculaire. S’il existe de nombreuses études ayant examiné l’association entre TP et maladies cardiaques isché-
Cardiologie - Cardinale • Février 2014 • vol. 8 • numéro 61
Mise au point
prise en charge des sténoses asymptomatiques des carotides internes Faut-il suivre les recommandations ?
Serge Kownator (Centre cardiologique et vasculaire, Thionville)
Introduction Les sténoses asymptomatiques des carotides internes constituent une problématique fréquemment rencontrée dans la pratique cardiologique. Elles sont découvertes soit en raison d’un souffle, soit plus souvent à l’occasion d’un examen de dépistage chez un sujet à risque. L’écho-Doppler est la méthode de référence dans ce domaine.
Prévalence
Il est difficile de préciser la prévalence des sténoses carotidiennes asymptomatiques, tant elle dépend de la définition retenue, de la population concernée, de l’âge et du sexe des sujets. Dans une méta-analyse, la prévalence des sténoses ≥ 50 % passe chez les hommes de 0,2 % à 50 ans à 7,5 % à 80 ans. Elle est respectivement de 0 et 5 % aux mêmes âges chez les femmes (1). Dans des populations à risque telles que les coronariens ou les sujets ayant une artériopathie des membres inférieurs, elle peut atteindre des niveaux plus élevés de l’ordre de 15 %. Il va donc sans dire que la découverte d’une sténose de la carotide interne est loin d’être rare dans une consultation de cardiologue quand on
42
suit la recommandation de la rechercher chez des sujets ou dans des circonstances à risque telles qu’avant une chirurgie coronarienne ou avant le traitement d’une pathologie anévrismale.
Indication d’intervention
Dès lors que l’on met en évidence une sténose, dès lors que cette sténose est bien asymptomatique, c’est-à-dire qu’elle n’a occasionné aucun événement neurologique homolatéral dans les 6 à 12 mois qui précédent, dès lors également que le degré de sténose est de plus de 60 %, se pose la question de l’indication d’intervention. Le propos de cet article n’étant pas de discuter les indications respectives de la chirurgie et de
l’angioplastie, cette question ne sera pas abordée, d’autant qu’elle ne participe en rien à l’indication de revascularisation. Les recommandations internationales, au nombre desquelles celles de 2012 de la Société européenne de Cardiologie (2), proposent, en cas de sténose asymptomatique de la carotide interne comprise entre 60 et 99 %, de poser l’indication d’une endartériectomie à la condition que le patient ait une espérance de vie de plus de 5 ans et que l’équipe chirurgicale affiche un taux de complications < 3 %. Le grade de cette recommandation est IIa A, autrement dit, l’intervention devrait être proposée et non pas “doit être”. Alors, faut-il suivre cette recommandation basée, de manière pratiquement exclusive, sur le degré de la sténose ? Il faut pour répondre à cette question revenir sur les bases et les justifications de la recommandation. Elle repose en effet sur les données de trois études déjà anciennes, ACAS (3), l’étude des Veterans (4) et ACST (5). Ces études comparant chirurgie et traitement médical montraient une réduction du
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rendez-vous de l’industrie
accident vasculaire cérébral
Éviter un AVC grâce à la télémédecine
L
es résultats d’une étude sur la prévention de l’AVC grâce à la télémédecine ont été présentés par le cardiologue Patrick Dary aux 16es Journées européennes de la Société française de Cardiologie (JESFC). L’étude visait à évaluer la faisabilité du diagnostic d’une fibrillation atriale (FA) en télémédecine afin de prévenir la survenue d’un accident vasculaire cérébral (AVC) chez les patients à risque. L’étude portait pendant deux ans sur 130 patients, dont 49 % d’hommes et 51 % de femmes. 28 % ont déjà eu un épisode de FA, 10 % ont été victimes d’un AVC, les autres présentent le risque de développer une FA, en particulier les patients hypertendus, diabétiques ou insuffisants cardiaques. Ils avaient en moyenne un CHA2DS2VASc égal à 2,2. Il s’est avéré que pour 35 % des patients, la télésurveillance a amélioré le diagnostic et le traitement de la FA, permettant d’ajuster et de sécuriser la thérapeutique délivrée. Le patient qui entre dans l’étude reçoit un holter dont il applique seul, à domicile, les électrodes. L’appareil transmet automatiquement des électrocardiogrammes (ECG) 10 heures par jour au cabinet de cardiologie. Ce suivi en ambulatoire est effectué pendant 11 jours. Au cabinet de cardiologie, les informations sont suivies grâce à un système d’alertes qui prévient automatiquement lorsqu’il y
a la survenue d’une FA. Dans ce cas, le Dr P. Dary initie si nécessaire rapidement et en temps réel des thérapeutiques préventives, en particulier un traitement anticoagulant, mais aussi tout autre traitement nécessaire. Une bourse de 60 000 euros obtenue en août 2011 lors de la compétition « One mission One million » organisée par Boehringer Ingelheim a permis au Dr P. Dary de réaliser cette étude. Cette compétition a financé, à travers le monde, 32 projets sur le risque d’AVC lié à la FA, pour un montant global de 1 million d’euros. n
accident vasculaire cérébral
Face à l’AVC : 4H30 CHRONO
E
n France, plus de 770 000 personnes sont concernées par l’accident vasculaire cérébral et 33 000 décèdent chaque année. Première cause de handicap et 2e de démence, l’AVC est une urgence à la fois diagnostique et thérapeutique. Élaboré par un groupe de travail composé de neurologues et médecins urgentistes, la Société française Neurovasculaire (SFNV) et avec le soutien de Bayer HealthCare, le serious game (jeu vidéo pédagogique) 4H30 CHRONO est destiné à l’ensemble des acteurs impliqués dans la prise en charge d’un AVC. Il a été mis à la disposition du corps médical et paramédical en octobre dernier et est disponible sur le site www.avcVITEle15.com. Pensé à la manière d’une BD interactive à choix multiples, il s’articule comme un jeu de rôle à terminer dans un temps le plus bref possible, en veillant à éviter les erreurs et oublis dans le circuit de prise en charge. n
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Le point sur
Pollution par l’ozone et risque d’accident vasculaire cérébral
Un risque, même avec un faible niveau de pollution Yannick Béjot, Jean-Bernard Henrotin, Maurice Giroud (Université Paris Descartes, Rhumatologie A & INSERM U1016, Hôpital Cochin, Paris)
fortes concentrations d’ozone peuvent être retrouvées bien à distance de leur source, y compris au sein de régions rurales.
Introduction À côté des facteurs de risque vasculaire classiques, de nombreuses études ont cherché à identifier d’autres contributeurs favorisant la survenue d’Accidents vasculaires cérébraux (AVC). L’effet néfaste de la pollution atmosphérique a ainsi été suggéré, en parallèle de ce qui a été observé dans la pathologie coronarienne ou respiratoire. Cet article présente les données concernant l’impact de l’ozone, un polluant atmosphérique particulièrement répandu, sur le risque d’AVC.
L’ozone (O3) est une molécule formée de trois atomes d’oxygène, instable et hautement réactive. Elle est retrouvée de manière naturelle à faibles concentrations dans la stratosphère, la couche supérieure de l’atmosphère, où elle exerce un rôle de protection de la surface terrestre contre les rayonnements ultraviolets. En revanche, sa présence au sein de la troposphère, couche inférieure de l’atmosphère, est anormale et résulte de la pollution liée à l’activité humaine, sous certaines conditions (Fig. 1). L’ozone est un polluant secondaire dont la formation dépend de réactions complexes impliquant le rayonnement ultraviolet et divers polluants dont les oxydes d’azotes et les composés organiques volatiles (hydrocarbures).
L’ozone peut être transporté par le vent sur des distances considérables, parfois jusqu’à 400 à 500 km, expliquant le fait que des
Rayonnement UV
Vent PM2.5 Altitude
La pollution par l’ozone
Du fait de l’implication du rayonnement solaire, la production d’ozone est variable dans le temps : elle est particulièrement élevée la journée, avec un pic l’après-midi, et lors des mois d’été dans les régions à fortes émissions polluantes liées au trafic routier ou aux industries.
SOx PM10 CO
NO2 = NO + O O2
NOx composés organiques volatiles
NO
O3
NO2 Accumulation O3
NO
NO2 + O2 Pas d’accumulation O3
Distance
Figure 1 - Réactions atmosphériques à l’origine de la production d’ozone. En période d’ensoleillement, le rayonnement ultraviolet (UV) est à l’origine de la cassure des molécules de dioxyde d’azote (NO2) en monoxyde d’azote encore appelé oxyde nitrique (NO) et atome d’oxygène (O). Ce dernier peut se combiner à une molécule d’oxygène (O2) pour former l’ozone (O3). En condition normale, l’ozone ne s’accumule pas lorsque le NO est présent car les deux molécules réagissent ensemble pour reformer NO2 and O2. Cependant, en situation de concentrations importantes de gaz d’échappement des automobiles et des industries, les composés organiques volatiles relâchés forment dans l’atmosphère des aldéhydes riches en atomes d’oxygène qui réagissent avec le NO pour former du NO2, empêchant ainsi la dégradation de l’ozone qui s’accumule alors.
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Dysfonction érectile Un marqueur précoce de l’état vasculaire
Ludovic Ferretti (Urologue, Département de Chirurgie viscérale, HIA Robert-Picqué, Villenave-d’Ornon ; Praticien attaché CHU Pellegrin, Bordeaux)
Introduction La dysfonction érectile (DE) est définie par l’incapacité à maintenir ou obtenir une érection du pénis suffisante pour permettre un rapport sexuel satisfaisant (1). Elle est à l’origine d’une diminution de la qualité de vie et devient progressivement un marqueur précoce de l’état vasculaire, car un événement cardiovasculaire majeur (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) apparaît de façon statistique dans les 3 ans après la survenue de la dysfonction érectile (2-4). La DE est retrouvée chez 32 % des hommes atteints de diabète de type 1 (DT1) et 46 % en cas de diabète de type 2 (DT2). Aux États-Unis, 83 % des patients atteints d’un DT2 sont obèses ou en surpoids. L’obésité et le diabète étant étroitement liés, l’adiposité abdominale et le poids corporel sont associés de façon significative à une DE (5). Les hommes présentant un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 25 et 30 kg/m2 ont un risque accru de DE comparativement aux hommes dont l’IMC est < 25 kg/m2. De plus, l’incidence de la DE est encore plus majorée si l’IMC est > 30 kg/m2 par rapport aux patients présentant un IMC < 25 kg/m2 (6-7).
L
es mécanismes liés à l’apparition de la DE sont souvent multiples, et en rapport avec l’état vasculaire, neurologique, hormonal et psychologique des patients.
Physiologie normale de l’érection
L’érection est un phénomène vasculotissulaire complexe mettant en jeu des facteurs vasculaires, anatomiques et neuro-hormonaux. L’érection est obtenue par l’augmentation de la pression dans les corps caverneux comprimant les veines sous-albuginéales sous
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une membrane inextensible : l’albuginée du corps caverneux. L’intégrité des différents organes mis en jeu est nécessaire à l’initiation et au maintien de l’érection. On distingue trois types d’érections (reflexe, psychogène et nocturne) dont les afférences et le contrôle central sont distincts, mais dont les fibres terminales sont identiques : les nerfs caverneux dont les fibres proérectiles sont nitrinergiques (monoxyde d’azote : NO) et produites par la NO synthase nerveuse (nNOS) permettant l’initiation de l’érection. Le NO est également produit par les cellules endothéliales (10 % du contingent cellulaire du corps caverneux) par
l’intermédiaire de la NO synthase endothéliale (eNOS) participant au maintien de l’érection. Le NO a pour rôle de relaxer les fibres musculaires lisses (90 % des cellules du corps caverneux) et permet l’augmentation du flux sanguin intracaverneux (Fig. 1). L’initiation de l’érection est sous la dépendance de stimuli sensitifs tactiles, visuels, odorants et cognitifs. Le centre cortical d’intégration des fonctions érectiles est situé dans le noyau préoptique (8). Par les voies latéro-dorsales de la moelle, l’influx est transmis au noyau dorsolombaire spinothalamique (T10-L2) et au noyau sacré (S2-S3-S4) et va moduler l’arc réflexe proérecteur et permet le maintien, l’activation ou l’inhibition de l’érection. Les afférences sensitives péniennes sont transmises par le nerf pudendal au noyau sacré, qui va faire remonter l’information au noyau préoptique d’une part et entraîner une activation de l’arc réflexe pelvien par l’intermédiaire du plexus hypogastrique inférieur d’autre part et entraîner la libération de NO par les nerfs caverneux. Les principales voies neuroanatomiques sont répertoriées en figure 2. Il n’existe pas de récepteur de la testostérone au niveau du corps caverneux, cependant le rôle central de la testostérone conditionne de façon majeure la libido et donc la qualité de l’érection (8-11).
Cardiologie - Cardinale • Février 2014 • vol. 8 • numéro 61
conférences et congrès
Gestion du traitement antiagrégant plaquettaire Symposium présenté aux JESFC
Gestion du traitement antiplaquettaire D’après le symposium parrainé par Daiichi Sankyo-Lilly (JESFC - Paris le 16 janvier 2014)
D
ans ce symposium consacré à la prise en charge des Syndromes coronaires aigus (SCA), la place des inhibiteurs récents des récepteurs P2Y12 plaquettaires de l’ADP en traitement de première ligne dans les recommandations de l’European Society of Cardiology (ESC) dans les SCA ST+ (2012) et non ST+– (2011) a été rappelée au cours de la présentation de cas cliniques interactifs.
résultats de l’angiographie pour avoir la confirmation du diagnostic avant d’initier un traitement avec un inhibiteur du P2Y12.
Selon les recommandations européennes, la bithérapie antiagrégante plaquettaire doit comporter de l’aspirine et l’un des deux inhibiteurs des récepteurs P2Y12 plaquettaires de l’ADP de référence actuels, le prasugrel (en l’absence d’antécédent d’AVC/AIT et chez les moins de 75 ans, ≥ 60 kg) ou le ticagrélor.
(C. Brasselet, Reims)
Un point a également été fait sur l’actualité récente avec les résultats de l’étude ACCOAST en défaveur de la stratégie de prétraitement par une dose de charge de prasugrel chez les patients SCA non ST+ en amont de la coronarographie. La priorité chez ces patients est d’attendre les
quel traitement antiplaquettaire de référence en 2014 pour les patients avec syndrome coronaire aigu stentés ? Les recommandations de l’ESC concernant la prise en charge des Syndromes coronaires aigus avec sus-décalage du segment ST (SCA ST+) ont été réactualisées en 2012 (1). La bithérapie AAP doit comporter de l’aspirine et l’un des deux inhibiteurs des récepteurs P2Y12 plaquettaires de l’ADP de référence actuels, le prasugrel (en l’absence d’antécédent d’AVC/AIT et chez les moins de 75 ans) ou le ticagrélor. Le clopidogrel est utilisé en cas de contreindication ou si le prasugrel ou le ticagrélor ne sont pas disponibles. Ces recommandations font suite aux essais pivot réalisés avec les inhibiteurs récents des
Cardiologie - Cardinale • Février 2014 • vol. 8 • numéro 61
récepteurs plaquettaires P2Y12. Pour le prasugrel, l’étude TRITON-TIMI 38 (2) est une étude de supériorité qui a comparé le prasugrel 60/10 mg vs le clopidogrel 300/75 mg en association à l’aspirine chez 13 608 patients SCA bénéficiant d’une angioplastie. Sur la totalité de la population de l’étude, les résultats ont montré une réduction du risque de 19 % (p < 0,001) pour le critère principal à 15 mois de suivi (décès cardiovasculaires, IDM non fatal, AVC non fatal) qui s’accompagne d’une augmentation du risque hémorragique (saignements TIMI majeurs non liés au pontage) : 2,4 % vs 1,8 % (p = 0,03). Une réduction très significative des thromboses de stent a été constatée dans le bras prasugrel (réduction du risque de 52 % ; 1,1 % vs 2,4 % ; p < 0,001), observée que l’on se situe en phase précoce (RR = 59 % ; p < 0,0001) ou tardive (RR = 40 % ; p = 0,03) ou avec des stents nus (RR = 48 % ; p = 0,0009) ou actifs (RR = 64 % ; p < 0,0001). Cette étude a également permis d’identifier des sous-groupes à
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