Onko41 hypercalcemie maligne

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URGENCES Soins de support

HypercalcĂŠmie maligne Diagnostic et prise en charge Q

L’hypercalcÊmie est une des complications mÊtaboliques les plus frÊquentes en cancÊro-

logie. Il est important d’y penser devant des signes cliniques souvent trompeurs, comme les nausÊes, qui l’accompagnent. En effet, l’hypercalcÊmie est une urgence mÊdicale qui nÊcessite une hospitalisation et un traitement reposant sur l’association d’une hyperhydratation et l’administration de bisphosphonates intraveineux. Les prÊconisations du rÊfÊrentiel en Soins de support de l’AFSOS portant sur la prise en charge de l’hypercalcÊmie sont rappelÊes.

UNE COMPLICATION MÉTABOLIQUE FRÉQUENTE ET GRAVE DU CANCER L’hypercalcÊmie est une des complications mÊtaboliques les plus frÊquentes en cancÊrologie. Sa frÊquence varie de 0,5 à 10,9 % (1). On estime qu’elle touche de 20 à 30 % des patients prÊsentant un cancer à un stade avancÊ (2). Classiquement, les principaux cancers pourvoyeurs d’hypercalcÊmie maligne sont les cancers du sein, du poumon et le myÊlome multiple. Mais il est possible de l’observer dans les cancers du rein, les cancers gynÊcologiques, les lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH), les cancers ORL, etc. (Tab. 1). L’hypercalcÊmie maligne est une urgence thÊrapeutique car son apparition peut engager le pronostic vital. Elle est, à elle seule, un facteur de risque de mortalitÊ accrue chez le patient atteint de cancer (2).

*Institut Jean-Godinot, Reims

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Pauline Soibinet*, Dr Nicolas Jovenin*

CalcĂŠmie corrigĂŠe = (40 - albuminĂŠmie) x 0,02 + Ca sanguin Figure 1 - Formule de la calcĂŠmie corrigĂŠe.

DÉFINITIONS ET CLASSIFICATION DES HYPERCALCÉMIES MALIGNES L’hypercalcÊmie maligne se dÊfinit par une calcÊmie corrigÊe supÊrieure à 2,6 mmol/L. La calcÊmie donnÊe par le laboratoire d’analyse mÊdicale doit être corrigÊe par un calcul simple (Fig. 1). En effet, le calcium plasmatique mesurÊ dÊpend de l’albumine sÊrique. Une fois ce calcul fait, on pourra alors classer les hypercalcÊmies en trois classes :

š lĂŠgère : < 3 mmol/L ; š modĂŠrĂŠe : 3 Ă 3,5 mmol/L ; š sĂŠvère : > 3,5 mmol/L.

PHYSIOPATHOLOGIE L’hypercalcÊmie nÊoplasique peut être liÊe à deux mÊcanismes principaux (3) : š destruction osseuse des cellules tumorales par des facteurs protÊolytiques locaux tels que le TNF, les interleukines ou les prostaglandines (mÊcanisme en rapport avec les mÊtastases osseuses) ;

Tableau 1 - FrÊquence de l’hypercalcÊmie en fonction du primitif (1). Primitif MyÊlome multiple Cancer du poumon Cancer de l’œsophage Cancer du sein Lymphome non hodgkinien Carcinome rÊnal LeucÊmie Carcinomes de la tête et du cou

FrĂŠquence 21,2 - 33,0 % 6,8 - 16,0 % 5,6 - 27,6 % 5,3 - 22,8 % 4,1 - 30,0 % 4,0 - 12,7 % 2,5 - 11,5 % 2,6 - 4,1 %

onKo + t 0DUPCSF t WPM t OVNšSP

HYPERCALCÉMIE MALIGNE

š sÊcrÊtion de facteurs humoraux par la cellule tumorale tels que la PTH release peptide (PTHrp), la PTH ou le calcitriol. Leur action entraÎne une rÊsorption osseuse ostÊoclastique et une rÊabsorption tubulaire rÊnale du calcium. Il s’agit alors d’un syndrome paranÊoplasique qui est plus frÊquent dans les carcinomes bronchiques à petites cellules.

AsthĂŠnie Somnolence / Coma Troubles du comportement Polydipsie NausĂŠes / Vomissements Douleurs abdominales Constipation

Polyurie

PRÉSENTATION CLINIQUE Les signes cliniques sont polymorphes et souvent trompeurs. Ils peuvent être attribuÊs à tort à la pathologie cancÊreuse, aux mÊtastases ou aux traitements. C’est pourquoi l’hypercalcÊmie maligne doit être systÊmatiquement considÊrÊe comme un diagnostic potentiel des plaintes que prÊsentent les patients en oncologie. Les principaux signes cliniques rassemblent des signes gÊnÊraux (asthÊnie, fatigabilitÊ musculaire, polyurie-polydipsie et dÊshydratation), des signes neurologiques

FatigabilitĂŠ musculaire

Figure 2 - Principaux signes cliniques de l’hypercalcÊmie.

(allant de la somnolence jusqu’au coma) et des troubles digestifs (nausÊes, vomissements ou constipation) (Fig. 2).

PRISE EN CHARGE En cas d’hypercalcÊmie modÊrÊe

I

V1

II

V2

III

V3

AUR

QT court convexe diffus

Ă sĂŠvère (> 3 mmol/L), une hospitalisation en urgence est nĂŠcessaire, en unitĂŠ de soins intensifs si possible. La rĂŠalisation d’un ECG Ă la recherche de signes de gravitĂŠ est importante (Fig. 3). Le traitement repose ensuite sur une expansion volĂŠmique par

Rapport non confirmĂŠ

V4

AUL

V5

AUF

V6

Figure 3 - Les signes ECG de l’hypercalcĂŠmie : tachycardie, raccourcissement du QT en cupule, aplatissement de l’onde T, allongement de l’espace PR, troubles du rythme. onKo + t 0DUPCSF t WPM t OVNšSP

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URGENCES

sĂŠrum physiologique associĂŠe Ă des bisphosphonates (3, 4). Outre le traitement symptomatique, la prise en charge repose ĂŠgalement sur le traitement spĂŠcifique de la pathologie nĂŠoplasique.

LA RÉHYDRATATION L’hypercalcĂŠmie exerce une action diurĂŠtique, qui crĂŠe une dĂŠshydratation globale avec fuite du sodium dans les urines. L’hyperhydratation est donc le premier traitement Ă mettre en Ĺ“uvre. La rĂŠhydratation se fait par voie intraveineuse selon les modalitĂŠs suivantes : un minimum de 2 L de sĂŠrum physiologique 0,9 % par 24 h. Les bisphosphonates seront introduits 2 h après le dĂŠbut de la

rĂŠhydratation. Ceci permet une diminution de la calcĂŠmie de 0,4 Ă 0,6 mmol/L, mais rarement sa normalisation.

consignĂŠes dans le tableau 2 (6). Le zolĂŠdronate est Ă adapter Ă la fonction rĂŠnale (Tab. 3).

AUTRES TRAITEMENTS LES BISPHOSPHONATES Les bisphosphonates sont indiquĂŠs en cas d’hypercalcĂŠmie sĂŠvère (> 3,5 mmol/L) ou d’hypercalcĂŠmie modĂŠrĂŠe (> 3 mmol/L) symptomatique. Leur mĂŠcanisme d’action repose sur l’inhibition de la rĂŠsorption osseuse. Les principales molĂŠcules utilisĂŠes sont : zolĂŠdronate, pamidronate et ibandronate (5). Leur dĂŠlai d’action est de 4 jours, avec une baisse maximale de la calcĂŠmie Ă 7 jours. Leur administration se fait par voie intraveineuse, en 15 Ă 20 min. Les doses sont

La calcitonine fonctionne plus rapidement (entre 4 et 6 h), mais sa durĂŠe d’action est plus courte (2 Ă 3 jours) et son efficacitĂŠ reste modĂŠrĂŠe. Elle peut cependant ĂŞtre utilisĂŠe Ă la phase aiguĂŤ en cas d’hypercalcĂŠmie sĂŠvère avec des symptĂ´mes graves, associĂŠe aux bisphosphonates, en attendant que ceux-ci agissent. La posologie recommandĂŠe est alors de 100 unitĂŠs par voie sous-cutanĂŠe, trois fois par jour, pendant 24 Ă 48 h. Aucun autre traitement n’est Ă ce jour prĂŠconisĂŠ.

Tableau 2 - Doses de bisphosphonates (extraits des rÊfÊrentiels AFSOS, version validÊe du 03/12/2010 ) (6). Posologie et voie d’administration des bisphosphonates DÊnomination commune internationale

Nom commercial

zolĂŠdronate

ZOMETAÂŽ

pamidronate

PAMIDRONATEÂŽ

ibandronate

BONDRONATÂŽ

Posologie 4 mg dans 100 ml de NaCl Ă 0,9 % ou de glucose Ă 5 % pendant au moins 15 min 90 mg dans 500 ml de NaCl Ă 0,9 % ou de glucose Ă 5 % pendant au moins 4 h En cas d’hypercalcĂŠmie sĂŠvère (calcĂŠmie corrigĂŠe en fonction du taux d’albumine * 3 mmol/L) : 4 mg dans 100 ml de NaCl Ă 0,9 % ou de glucose Ă 5 % pendant au moins 15 min

Voie d’administration IV IV

IV En cas d’hypercalcÊmie modÊrÊe (calcÊmie corrigÊe en fonction du taux d’albumine < 3 mmol/L) : 2 mg dans 100 ml de NaCl à 0,9 % ou de glucose à 5 % pendant au moins 15 min

Ces prÊconisations sont basÊes sur un consensus d’experts, issu d’une analyse de la littÊrature et de leurs pratiques. Elles peuvent être diffÊrentes des posologies recommandÊes dans le Vidal.

Tableau 3 - Adaptation de la posologie du zolĂŠdronate Ă la fonction rĂŠnale. Clairance de la crĂŠatinine (ml/min)

Posologie recommandĂŠe

> 60 ml/min 50 Ă 60 ml/min 40 Ă 49 ml/min 30 Ă 39 ml/min < 30 ml/min

4 mg 3,5 mg 3,3 mg 3 mg Non recommandĂŠ

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Points essentiels s 5RGENCE M�TABOLIQUE s 9 PENSER s #ORRECTION DE LA CALC�MIE par l’albuminÊmie s (YPERCALC�MIE S�VÒRE %#' s (YPERHYDRATATION bisphosphonates

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HYPERCALCÉMIE MALIGNE

SURVEILLANCE La surveillance clinique et cardiologique, la surveillance de la calcÊmie et de la fonction rÊnale doivent être quotidiennes jusqu’à normalisation. L’hypercalcÊmie peut rÊapparaÎtre et le traitement par bis-

phosphonates doit ĂŞtre rĂŠpĂŠtĂŠ toutes les 3 Ă 4 semaines.

CONCLUSION L’hypercalcÊmie est un trouble mÊtabolique frÊquent en oncologie, trop souvent nÊgligÊ et qu’il faut penser à diagnostiquer. Le

traitement repose sur l’association d’une hyperhydratation et de bisphosphonates intraveineux. Q

Mots-clĂŠs : HypercalcĂŠmie, Urgence, Hyperhydratation, Bisphosphonates, Complication mĂŠtabolique

BIBLIOGRAPHIE 1. Lamy O. L’hypercalcÊmie maligne : une urgence palliative souvent nÊgligÊe. InfoKara 2003 ; 18 : 11. 2. 3TEWART !& #LINICAL PRACTICE (YPERCALCEMIA ASSOCIATED WITH CANCER . %NGL J Med 2005 ; 352 : 373-9. 3. 2OSNER -( $ALKIN !# /NCO NEPHROLOGY THE PATHOPHYSIOLOGY AND treatment of malignancy-associated hypercalcemia. Clin J Am Soc Nephrol 2012 ; 7 : 1722-9. 4. 7ITTE 23 +OELLER * $AVIS4% ET AL #LODRONATE ! RANDOMIZED STUDY IN THE TREAT-

ment of cancer-related hypercalcemia. Arch Intern Med 1987 ; 147 : 937-9. 5. -AJOR 0 ,ORTHOLARY ! (ON * ET AL :OLEDRONIC ACID IS SUPERIOR TO PAMIDROnate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2001 ; 19 : 558-67. 6. -EYER . ET AL (YPERCALCĂ?MIE URGENCE CHEZ LE PATIENT ATTEINT DE CANCER 2Ă?FĂ?RENTIELS )NTER 2Ă?GIONAUX EN SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT HTTP WWW afsos.org/-Referentiels-Nationaux-.html.

RENDEZ-VOUS DE L’INDUSTRIE OCTOBRE ROSE

Sensibilisation au cancer du sein : Sandoz soutient les pharmaciens

S

andoz, division MĂŠdicaments GĂŠnĂŠriques du groupe Novartis, s’est mobilisĂŠ durant tout le mois d’octobre, en partenariat avec l’Institut Curie et l’association Europa Donna Forum, pour sensibiliser les femmes au cancer du sein (et notamment au dĂŠpistage) et accompagner les pharmaciens dans leur rĂ´le d’acteur de santĂŠ publique. Un dispositif d’accompagnement comprenant des outils de communication et d’information a ĂŠtĂŠ mis en place dans les officines. Sandoz soutient ĂŠgalement la web radio Radio Curie dont la première ĂŠmission a ĂŠtĂŠ diffusĂŠe le 1er octobre. Q Pour en savoir plus : www.sandoz.fr, www.curie.fr, www.europadonna.fr

CANCER CUTANÉ

Une solution thĂŠrapeutique pour le carcinome baso-cellulaire avancĂŠ

C

ancer cutanÊ le plus frÊquent, le carcinome baso-cellulaire (CBC) Êvolue dans 1 % des cas en une forme avancÊe pour laquelle il n’existait jusqu’à maintenant aucun traitement autorisÊ en France. Le mÊdicament ErivedgeŽ (vismodegib, laboratoire Roche) est une nouvelle solution thÊrapeutique pour les patients atteints de CBC avancÊ. Il s’agit d’un inhibiteur de la voie Hedgehog. Cette voie est impliquÊe dans la rÊgulation de la croissance ET DU D�VELOPPEMENT AU COURS DES PREMIÒRES �TAPES DE LA VIE Des mutations, retrouvÊes chez 90 % des patients CBC avancÊs, PEUVENT SURVENIR ET LA R�ACTIVER DE FA¼ON ANORMALE "LOQUER CETTE

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voie permet d’empêcher la multiplication et la survie des cellules tumorales. La Commission de l’Union europÊenne a accordÊ une AMM conditionnelle pour ErivedgeŽ pour les patients pour lesquels la radiothÊrapie ou la chimiothÊrapie ne conviennent pas. L’efficacitÊ d’ErivedgeŽ a ÊtÊ dÊmontrÊe par l’Êtude pivot internationale ERIVANCE BCC de phase II. Q Pour en savoir plus : www.roche.com

UROLOGIE

Cancer de la prostate : avis favorable pour le radium 223 dichloride

L

e 23 septembre dernier, Bayer a annoncÊ que le comitÊ europÊen des mÊdicaments à usage humain recommande le radium 223 dichloride (radium-223) pour le traitement du cancer de la prostate rÊsistant à la castration avec mÊtastase osseuse. Les recommandations du comitÊ europÊen sont fondÊes sur l’Êtude pivot de phase III ALSYMPCA. La dÊcision de la Commission europÊenne est attendue pour la fin de l’annÊe. Le radium-223 est une particule Êmettrice alpha, dont la partie active imite le calcium et cible les os, notamment les zones de mÊtastase osseuse, en formant des complexes avec l’hydroxyapatite minÊrale osseuse. Des transferts d’Ênergie des Êmetteurs alpha conduisent à une frÊquence ÊlevÊe de cassures de l’ADN double brin des cellules tumorales adjacentes. Il en rÊsulte un effet cytotoxique auquel s’ajoutent des effets sur le microenvironnement tumoral contribuant à l’efficacitÊ du mÊdicament. Le Radium-223 a dÊja ÊtÊ approuvÊ par la FDA aux États-Unis et est commercialisÊ sous le nom XofigoŽ. Q Pour en savoir plus : www.healthcare.bayer.com

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