EULAR 2013 : L’essentiel du congrès
Polyarthrite rhumatoïde La symphonie du méthotrexate n Le méthotrexate (MTX) reste le chef d’orchestre du traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Si selon les nouvelles recommandations de l’EULAR (1), le traitement de première ligne de la PR peut être le MTX en monothérapie ou en association avec d’autres traitements “de fond”, dans le même temps, l’étude TEAR publiée online le 17 mai dans Arthritis Rheumatism (2) et l’étude IMPROVED publiée online le 28 mai dans Annals of Rheumatic Diseases, (3) tendent à valider l’utilisation du MTX en première intention, seul ou en association avec une corticothérapie initiale, dans le traitement des PR récentes et sévères. Au cours du congrès 2013 de l’EULAR, de nombreux travaux ont été rapportés qui interrogent ou soulignent l’utilisation du MTX dans la PR et particulièrement la question de son association avec les traitements biologiques, voire avec les anti-kinases. C’est cette symphonie madrilène du MTX que nous avons choisi d’évoquer ici.
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Utilisation optimale du MTX dans la cohorte ESPOIR
D
ans la cohorte française ESPOIR, ont été incluses des polyarthrites récentes, évoluant depuis moins de 6 mois et au moins suspectes de PR. Le travail présenté ici a porté sur l’influence d’une utilisation optimale du MTX, au cours de la première année de suivi, sur les données cliniques et radiographiques à 12 mois (4). Parmi les 600 patients suivis à 12 mois, 352 avaient reçu du MTX en tant que premier traitement de fond. La posologie moyenne était
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13 JUIN Préambule
L’étude CONCERTO (5) est un essai randomisé en double insu ayant *CH René Dubos, Pontoise
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Dr Edouard Pertuiset*
de 13 mg/s. L’utilisation optimale du MTX a été définie par l’association de deux critères : instauration du MTX dans les 3 premiers mois de suivi, instauration du MTX à une posologie d’au moins 10 mg/s avec augmentation de posologie à 6 mois (au moins 20 mg/s ou 0,3 mg/Kg/s) si le DAS28 restait supérieur à 2,6. Parmi les 352 patients traités par MTX, le traitement ne fut optimal que dans seulement 22 % des cas. À 12 mois, le taux de rémission DAS28 était de
55,6 % dans le groupe MTX optimal versus 29,6 % dans le groupe MTX non optimal (analyse faite après ajustement pour les covariables ; OR = 1,81 [1,53-5,17]). De même, le taux de rémission SDAI était de 31,5 % dans le groupe MTX optimal versus 10,8 % dans le groupe MTX non optimal (OR = 2,32 [1,154,67]). Cette supériorité du traitement optimal était également constatée sur la fonction, mais pas sur le risque de progression radiographique à 2 ans.
Étude CONCERTO pour but de déterminer si, chez des patients atteints d’une PR récente, naïfs de MTX et de biothérapie, traités par adalimumab (ADA), la posologie du MTX associé exerce
une influence sur l’efficacité et la tolérance clinique, ainsi que sur la pharmacocinétique de l’ADA. Les 395 patients inclus étaient atteints d’une PR évoluant depuis moins Rhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89
Polyarthrite rhumatoïde
de 12 mois, active et ayant de plus, soit au moins une érosion radiographique, soit des auto-anticorps (ACPA ou facteur rhumatoïde). Le principal critère de jugement était le taux de faible activité (DAS28CRP < 3,2) à S26. L’étude a comporté une analyse radiographique et des dosages des taux sériques d’ADA. L’étude comporte quatre groupes thérapeutiques dans lesquels tous les patients étaient traités par ADA 40 mg/2s, la posologie du MTX per os variant selon les groupes : 2,5 mg/s, 5 mg/s, 10 mg/s, 20 mg/s.
Résultats clinique et radiographique
À 6 mois, 90,6 % des patients inclus ont terminé l’étude. Les résultats de l’efficacité clinique et radiographique sont présentés au tableau 1. Il existe une différence statistiquement significative des différents paramètres d’évaluation clinique
selon la posologie du MTX associé à l’ADA : les taux de faible activité clinique, de réponse ACR et de rémission selon le DAS28 ou le SDAI sont d’autant plus élevés que la posologie du MTX est élevée. Schématiquement, on peut distinguer d’une part les patients recevant 2,5 ou 5 mg/s de MTX, et ceux recevant 10 ou 20 mg/s de MTX. L’absence de différence évidente entre les posologies de 10 et de 20 mg/s de MTX est à noter dans ce contexte d’association avec l’ADA. L’analyse structurale montre une différence numérique en faveur des plus fortes doses de MTX. Les taux sériques d’ADA étaient identiques dans les bras MTX 10 mg et MTX 20 mg, ces taux étant légèrement inférieurs dans les bras MTX 2,5 mg et MTX 5 mg. Il serait intéressant de disposer de recherches des anticorps dirigés contre l’ADA dans cette étude.
Tolérance
Les données de tolérance de CONCERTO ont été présentées sous forme de poster (6). Si le taux d’infections était plus élevé avec les doses les plus élevées de MTX, ce n’était pas le cas du taux d’infections sévères. Les troubles digestifs, l’alopécie et l’augmentation des transaminases étaient un peu plus fréquents avec les posologies les plus élevées de MTX.
Conclusion
Au total, cette étude démontre une plus grande efficacité clinique et structurale de l’ADA quand la posologie du MTX associé est plus élevée, mais il n’apparaît pas de différence entre les posologies hebdomadaires de 10 mg et 20 mg. Il aurait été intéressant de disposer d’un bras de monothérapie par l’ADA pour le comparer avec les bras d’association ADA + MTX à 2,5 ou 5 mg/s.
Tableau 1 – Étude CONCERTO (5). Résultats cliniques et radiographiques à 6 mois (S26) du traitement par adalimumab (ADA) associé à des posologies différentes de méthotrexate (MTX). Paramètre d’évaluation
Groupe 1 : ADA + MTX 2,5 mg/s (n = 98)
Groupe 2 : ADA + MTX 5 mg/s (n = 100)
Groupe 3 : ADA + MTX 10 mg/s (n = 99)
Groupe 4 : ADA + MTX 20 mg/s (n = 98)
Comparaison statistique : valeur de p
DAS28-CRP < 3,2
43 %
44 %
57 %
60 %
0,005
Rémission EULAR DAS28-CRP < 2,6
28 %
32 %
37 %
45 %
0,008
Rémission SDAI ≤ 3,3
11 %
22 %
28 %
30 %
0,005
46/24/7
51/34/10
54/41/17
62/46/16
0,02/0,003/0,04
64 %
72 %
77 %
78 %
0,06
ACR 50/70/90 (%) Variation du score total de Sharp ≤ 0,05
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13 JUIN Les données du registre hollandais DREAM qui ont été présentées (7) viennent compléter l’étude CONCERTO en fournisRhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89
Registre DREAM sant des données de la vie réelle. Cette étude a comparé le maintien thérapeutique et l’évolution du DAS28 chez des patients débutant
leur premier anti-TNF, selon que ce premier anti-TNF était prescrit en monothérapie (n = 261), en association avec un traitement de 159
EULAR 2013 : L’essentiel du congrès
fond (DMARD) autre que le MTX (n = 335) ou en association avec le MTX (n = 1 337). Les trois groupes avaient des caractéristiques initiales différentes et l’analyse
comparative a été faite après correction pour les facteurs confondants. Cette analyse démontre un meilleur maintien thérapeutique et une plus grande efficacité sur
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Étude FUNCTION
13 JUIN Préambule
L’étude FUNCTION a présenté pour la première fois des données contrôlées de l’utilisation du tocilizumab (TCZ) dans des PR récentes (évoluant depuis moins de 2 ans) et n’ayant jamais reçu de MTX (8). Il s’agit d’un essai randomisé en double insu qui a comparé les données cliniques et radiographiques sur une période de un an entre quatre groupes de traitement : MTX en monothérapie (posologie jusqu’à 20 mg/s) ; TCZ 8 mg/Kg en monothérapie ; TCZ 4 mg/Kg + MTX ; TCZ 8 mg/Kg + MTX. L’analyse a porté en intention de traiter sur 1 157 patients randomisés ayant une PR active qui évoluait en moyenne depuis
l’activité de la maladie (DAS28) de l’association MTX + anti-TNF en comparaison avec l’anti-TNF en monothérapie ou en association avec un autre DMARD.
0,4 à 0,5 ans. Le critère d’analyse principal de l’étude était le pourcentage de patients en rémission DAS28 à 6 mois. L’analyse radiographique (score de Sharp modifié par van der Heijde) était réalisée à 12 mois.
Efficacité
Les résultats, en termes d’efficacité, sont présentés au tableau 2. À 6 et 12 mois, seule l’association TCZ 8 mg/Kg + MTX est statistiquement supérieure à la monothérapie par MTX sur l’obtention d’une rémission EULAR avec une différence allant de 20 à 30 %. La différence numérique entre l’association TCZ 4 mg/Kg + MTX et MTX en monothérapie n’est pas statistiquement
significative sur ce critère, mais semble l’être sur des critères cliniques secondaires. La monothérapie par TCZ semble supérieure à la monothérapie par MTX, mais cette différence n’est significative qu’à 6 mois. Concernant les résultats radiographiques, tous les bras de traitement comportant du TCZ sont supérieurs au bras MTX en monothérapie, mais la différence est la plus importante et réellement significative en faveur de l’association TCZ 8 mg/Kg + MTX. Ainsi, dans cette étude, la monothérapie par TCZ 8 mg/Kg semble moins efficace que l’association TCZ 8 mg/ Kg + MTX, en comparaison avec le MTX seul, tant sur le plan clinique que structural.
Tableau 2 – Étude FUNCTION (8). Étude clinique et radiographique comparant méthotrexate (MTX) et tocilizumab (TCZ), en monothérapie ou en association, dans des polyarthrites rhumatoïdes récentes et naïves de MTX. MTX monothérapie
TCZ 8 mg monothérapie
TCZ 4 mg + MTX
TCZ 8 mg + MTX
Taux de rémission DAS28 à 6 mois
15 %
39 %**
32 %
45 %**
Taux de rémission DAS28 à 12 mois
20 %
39 %
34 %
49 %**
Évolution du score de Sharp total à 12 mois
1,14
0,26†
0,42†
0,08**
**p < 0,0001 vs MTX monothérapie ; † p < 0,05 vs MTX monothérapie
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13 JUIN L’étude SURPRISE est une étude japonaise ayant le même objectif que l’étude ACT-RAY : comparer chez des patients atteints d’une PR insuffisamment contrôlée par le 160
Étude SURPRISE MTX, d’une part le switch pour le TCZ avec arrêt du MTX et d’autre part l’addition du TCZ (bras TCZ + MTX) (9). Il s’agit d’une étude randomisée mais effectuée en ou-
vert chez 233 patients. L’ancienneté de la PR était en moyenne de 4 ans. Dans cette étude, l’analyse en intention de traiter montre une différence significative du taux de Rhumatos • Juin 2013 • vol. 10 • numéro 89
Polyarthrite rhumatoïde
rémission DAS28-VS : 71,3 % dans le groupe TCZ + MTX vs 57,7 % dans le groupe TCZ monothérapie (p = 0,0372). Des différences non statistiquement significatives étaient observées pour le taux de rémission CDAI (36,5 % vs 27 %) et SDAI (40 % vs 30,6 %), mais pas pour la rémission ACR/EU-
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LAR. Ces résultats apparaissent en faveur de l’association TCZ + MTX en comparaison à la monothérapie par TCZ chez les patients insuffisamment contrôlés par le MTX. Ces résultats constituent effectivement une surprise dans la mesure où l’étude ACT-RAY, étude randomisée en double insu
effectuée chez 556 patients, n’a pas montré de différence significative dans la même situation entre TCZ + MTX et TCZ en monothérapie, tant sur le plan clinique que structural, non seulement à 6 mois (10), mais aussi à 2 ans, ces dernières données ayant été présentées à l’EULAR (11).
Rôle du MTX en association avec le tocilizumab dans la pratique japonaise
Dans le registre japonais TBCR, 223 patients traités par TCZ ont été analysés à la recherche de facteurs prédictifs de la rémission DAS28 à 12 mois (12). Parmi ces patients, le TCZ était associé au
MTX dans 49,3 % des cas. Les deux facteurs prédictifs indépendants de la rémission DAS28 à 12 mois étaient l’absence de biothérapie antérieure et un DAS28-VS initial inférieur à 5,6. Chez les patients
ayant les plus fortes activités initiales (DAS28 > 5,6), le fait d’associer le MTX au TCZ multipliait par trois les chances d’obtenir une rémission DAS28 (OR = 3,08 [1,248,18]).
Conclusion générale Les travaux présentés à ce congrès confirment l’intérêt d’une utilisation optimale du MTX et celui d’associer le MTX aux anti-TNF. La notion de réelle équivalence entre la monothérapie par TCZ et l’association TCZ + MTX semble remise en question. Concernant de nouveaux traitements comme
le tofacitinib, la question de la supériorité éventuelle de l’association tofacitinib + MTX par rapport à la monothérapie n’apparaît pas résolue. Une méta-analyse de trois essais pivots (13) montre une tendance à de meilleurs résultats cliniques de l’association, en termes de réponse ACR70 et de rémission
DAS28, mais ceci n’est pas statistiquement significatif, ce qui justifierait un essai comparatif. n
Mots-clés : Polyarthrite rhumatoïde, Traitement, Méthotrexate, Association, Anti-TNF
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nation and monotherapy versus methotrexate (MTX) in MTX-naive patients (PTS) with early rheumatoid arthritis (RA): clinical and radiographic outcomes from a randomised, placebo-controlled trial. EULAR 2013 : OP0041. 9. Takeuchi T, Kaneko Y, Atsumi T et al. Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in RA patients with inadéquate response to methotrexate: 24-week results from a randomized controlled study (SURPRISE study). EULAR 2013 : OP0040. 10. Dougados M, Kissel K, Sheeran T et al. Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders: 24week symptomatic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis (ACT-RAY). Ann Rheum Dis 2013 ; 72 : 43-50. 11. Huizinga TWJ, Donka T, Conaghan PG et al. Clinical and radiographic outcomes at two years and the effect of tocilizumab (TCZ) discontinuation following sustained rémission in the second year of the ACT-RAY study. EULAR 2013 : OP0042. 12. Kojima T, Takahashi N, Funahashi K et al. Importance of concomitant MTX use during treatment with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis. EULAR 2013 : SAT0139. 13. Keystone E, Fleischmann R, van Vollenhoven R et al. Tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor: post-hoc analyses of efficacy and safety of monotherapy versus combination therapy in a phase 3 rheumatoid arthritis population. EULAR 2013 : THU0228.
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