HISTORIEN OM GLP-1
H I STORIE N OM GL P- 1 En forskningshistorisk rejse i behandlingen af diabetes og svær overvægt
Jens Juul Holst
FADL’s Forlag
kl mikro_bog.indb 694
Historien om GLP-1 En forskningshistorisk rejse i behandlingen af diabetes og svær overvægt Jens Juul Holst 1. udgave, 1. oplag © FADL’s Forlag A/S, København 2023 ISBN: 978-87-94207-76-8 Projektleder og forlagsredaktør: Matilde Westfall Gram Tekstredigering: Joachim Sømark Grafisk opsætning: Grafiliokus/Anne-Mette Thomsen Omslag: Julie Panton Illustrationer: Birgitte Lerche Tryk: ADverts SA Printed in Latvia 2023 Mekanisk, fotografisk eller anden gengivelse af denne bog eller dele heraf er kun tilladt ifølge overenskomst mellem Børne- og Undervisningsministeriet og Copydan Tekst & Node. Enhver anden udnyttelse uden forlagets skriftlige samtykke er forbudt ifølge gældende dansk lov om ophavsret.
FADL’s Forlag A/S Blegdamsvej 26 2200 København N www.fadlforlag.dk
Tak til Novo Nordisk Fonden for støtte til bogen. 29.06.2021 12.17
Ind ho ld sforteg n else Forord .................................................................................... 8
1. Inkretineffekten .............................................................. 12 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5
| Blodsukker ........................................................... 12 | Inkretinbegrebets historie ..................................... 24 | Glukagon som inkretinkandidat............................. 43 | Den fulde struktur af proglukagon ........................ 53 | GLP-1 og GLP-2 ................................................. 62
2. GLP-1 og mave-tarm-kanalen ....................................... 80 2.1 2.2 2.3 2.4
| Den reaktive hypoglykæmi .................................... 80 | GLP-1 og mavesyresekretion ................................ 82 | GLP-1 som ileal brake-hormon............................. 84 | GLP-1 og bevægelserne i mave-tarm-kanalen (motilitet) ............................................................ 87 2.5 | Virkningerne på vagusnerven ................................ 89 3. GLP-1 og fødeindtagelsen .............................................. 90 3.1 | GLP-1 og GLP-1-receptorer i hjernen .................. 90 3.2 | Appetit og fødeindtagelse hos mennesker .............. 93
5
4. GLP-1 og sukkersyge ...................................................... 95 4.1 | Hvad er sukkersyge? ............................................ 95 4.2 | Type 2-diabetes: metabolisk syndrom ................... 99 4.3 | Udviklingen af type 2-diabetes ........................... 101 5. GLP-1 og diabetesbehandling .......................................104 5.1 | GLP-1 som lægemiddel og betydningen af DPP-4 ................................................................106 5.2 | Den fysiologiske betydning af nedbrydningen af DPP-4 .......................................................... 108 5.3 | DPP-4-inhibitorer i diabetesbehandlingen ........... 111 5.4 | DPP-4-hæmmerne i dag ..................................... 114 6. GLP-1-receptoragonister (GLP-1RA) ...........................117 6.1 6.2 6.3 6.4
| Gila-monsteret – exendin-4................................. 118 | Liraglutid ........................................................... 123 | Problemet med pancreatitis ................................ 128 | FDA’s nye regler for vurdering af diabetesmedicin.............................................................. 131 6.5 | CVOT for DPP-4-inhibitorer .............................. 132 6.6 | CVOT for lixisenatid .......................................... 135 6.7 | SGLT2-hæmmere .............................................. 136 6.8 | The LEADER-trial ............................................ 139 6.9 | Dulaglutid og semaglutid – ugentlig GLP-1RA .... 141 6.10 | Oral GLP-1 ....................................................... 146 6.11 | GLP-1 og type 1-diabetes ................................... 147
6
7. Vægttab og diabetesbehandling......................................151 7.1 | The Look Ahead trial ......................................... 152 7.2 | Fedmekirurgi ..................................................... 153 7.3 | The Direct trial ................................................... 155 8. GLP-1 og vægttab ...........................................................156 8.1 8.2 8.3 8.4
| SCALE-studierne med liraglutid ......................... 156 | STEP trials med semaglutid (Wegovy) ................ 157 | Kombinationspræparater med GLP-1RA ............ 160 | Tirzepatid .......................................................... 161
9. GLP-1 og samfundet ......................................................166 9.1 | GLP-1 og -receptoragonisters plads i behandlingen af type 2-diabetes og overvægt – kliniske betragtninger ..................................................... 167 9.2 | Behandling af svær overvægt i fremtiden .............. 183 Ordforklaringer...................................................................190 Noter ...................................................................................202 Stikordsregister...................................................................223
7
Foro r d Der er virkelig sket noget i behandlingen af overvægt og diabetes i de seneste år. Alligevel er problemerne med de to tilstande blevet større – i Danmark er der nu flere overvægtige eller fede end normalvægtige, og eftersom type 2-diabetes i høj grad er forbundet med fedme, bliver der også flere patienter med sukkersyge. Indtil for nylig har det været svært at behandle grupperne. Det har været muligt at opnå et vægttab på 10-12 % i løbet af nogle måneder ved hjælp af diæter med lavt kalorieindhold, men det har næsten været umuligt efterfølgende at fastholde vægttabet. Diabetesbehandlingen har hidtil fokuseret på at få blodsukkerniveauet på plads, men det er i sig selv en vanskelig opgave (selv med insulin), og spørgsmålet er, om en bedre blodsukkerkontrol har betydning for det, der virkelig spiller en rolle for patienterne: at få kontrol over komplikationer, såsom øjensygdom, nyresygdom, blodprop, amputation og i sidste ende overdødelighed. I en række meget store internationale studier, hvor man lagde mange ressourcer i, undersøgte man, om en forbedret blodsukkerkontrol kunne påvises at have klar effekt på ovenstående komplikationer. Det var ikke tilfældet. Et stort og kostbart projekt, der skulle afklare de gunstige virkninger af livsstilsændringer hos patienterne, blev lukket efter næsten 10 år på grund af manglende effekt. Af samme grund var det en sensation, da det i 2015-16 blev dokumenteret, at antallet af hjerte-kar-komplikationer (blodpropper i hjerte og hjerne, død af hjertesygdom) kunne reduceres ved
8
F O RO R D
behandling med ny diabetesmedicin. Et af de undersøgte midler var liraglutid, en analog til kroppens eget hormon GLP-1 (glukagonlignende peptid-1). GLP-1 er et såkaldt inkretinhormon, et hormon fra mave-tarm-kanalen, som er essentielt for udskillelsen af insulin i forbindelse med måltidsindtagelse. GLP-1 – og dermed også liraglutid – havde desuden en appetithæmmende og vægtreducerende effekt, og efterfølgende undersøgelser med en videreudviklet udgave af stoffet, semaglutid, som kun krævede ugentlige injektioner, viste særdeles god effekt på blodsukkerniveauet, såvel som på appetit og fødeindtag. Med semaglutid opnåede man vægttab på mellem 1518 % på 68 uger. Efterfølgende præparater, som også overvejende bygger på effekten af GLP-1, har vist vægttab på op til 25 % hos overvægtige/fede (uden diabetes), og hos diabetespatienterne har op mod halvdelen opnået helt normalt blodsukkerniveau. Det er en milepæl, og det er aldrig set før. Senest har semaglutid vist sig at kunne reducere antallet af hjerte-kar-komplikationer hos fede med øget risiko for hjerte-kar-sygdom med 20 %. Imidlertid skaber de opsigtsvækkende resultater også en række nye problemer. Medicinen er dyr og endnu kun tilgængelig i begrænset omfang. Så hvem skal have behandling, og hvem skal betale? De nye stoffer rejser en række samfundsmæssige problemstillinger, som forhåbentlig kan løses i fremtiden. Jeg var så heldig at være med i første række ved opdagelsen af de glukagon-lignende peptider omkring midten af 1980’erne samt under den efterfølgende udforskning af hormonernes mange virkninger og betydning. Jeg bliver ofte bedt om at fortælle om opdagelsen og udviklingen af de glukagon-lignende stoffer, og det er også en spændende historie. Udviklingen følger i høj grad udviklingen in-
9
H I S TO R I E N O M G L P - 1
denfor forskningen i stofskiftesygdommene. Jeg har derfor beskrevet denne udvikling på en forhåbentlig ikke alt for svært tilgængelig måde. Bogen beskriver den historiske udvikling, men forklarer også undervejs, når det er nødvendigt for forståelsen, den fysiologiske baggrund for de enkelte udviklingstrin. Eksempelvis er det ikke frugtbart at diskutere diabetes uden indsigt i sygdommens natur og udvikling, hvorfor jeg også har beskrevet de tilgrundliggende stofskifteprocesser, både i den raske krop og hos patienterne. For at lette forståelsen har jeg i begrænset omfang omtalt anatomiske, biokemiske og fysiologiske aspekter af den normale fødeindtagelse og fordøjelse. Som afslutning på bogen har jeg bedt to eksperter indenfor henholdsvis diabetes- og fedmebehandling, professorerne Sten Madsbad fra Hvidovre Hospital, Københavns Universitet, og Jens Meldgaard Bruun fra Steno Diabetes Center i Århus, om at fortælle om erfaringerne med stofferne. Bogen er forsynet med et stikordsregister, hvormed man hurtigt kan lokalisere omtalen af specifikke emner eller personer. Der findes også en liste med korte ordforklaringer, og selv om langt de fleste begreber er søgt forklaret ved den første omtale i teksten, kan det være en hjælp hurtigt at få begrebet forklaret i listen. Slutteligt er der også en liste med henvisninger til de vigtigste af de videnskabelige publikationer, der ligger til grund for tekstens konklusioner. Her kan man også finde navnene på de medarbejdere, der har været ansvarlige for publikationerne, og hvis indsats har skabt grundlaget for udviklingen af GLP-1 til det lægemiddel, det er i dag. Jens Juul Holst, København, december 2023
10