Immunologi - kort uddrag

I

IMMUNOLOGI REDIGERET AF

Christian Kanstrup Holm

FADL’s Forlag

Immunologi.indd 3

14-07-2017 21:22:00

5

INDHOLD

INDHOLD FORFATTERE

FORORD

FORKORTELSER

1

INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET

9

11

13 3 IMMUNOLOGISKE

ORGANER OG VÆV 19

Immunforsvaret 23

Det innate immunforsvar 24

Ydre fysiske og kemiske barrierer forhindrer mikrobiel adgang og vækst 24

Innat aktivering af det adaptive immunforsvar 27

Innat bekæmpelse af infektion 28

Det adaptive immunforsvar 35

Effektormekanismer i det adaptive immunforsvar 35

Immunologisk hukommelse 39

Principielle forskelle imellem

innat og adaptiv immunitet 40

2 KOMMUNIKATION OG SIGNALERING I IMMUNFORSVARET 43 Cytokiner

Proteolytiske kaskader

Immunologi.indd 5

Små sekundære messenger- molekyler 47 Binding imellem ligander og deres receptorer 47

44 46

49

Primære lymfoide væv Sekundære lymfoide væv

4

DET INNATE IMMUNFORSVAR – GENKENDELSE AF INFEKTION

Innat genkendelse af fremmede molekylære strukturer, der er bredt konserverede hos patogene mikroorganismer 60 Innat genkendelse af usædvanlig placering af kendte molekylære strukturer 61 Innat genkendelse ved fravær af egne molekylære strukturer 63 Innat genkendelse af ekstracellulære patogener 63 Innat genkendelse af intracellulære patogener 63

51 52

59

14-07-2017 21:22:00

6 5

INDHOLD DET INNATE IMMUN- FORSVAR – CELLULÆR IMMUNITET 67

Granulocytter 70

Neutrofile granulocytter 70

Eosinofile granulocytter 71

Basofile granulocytter 71 Mastceller 71

Monocytter og makrofager 72

Dendritiske celler 72

NK-celler 73

Natural killer-T-celler (NKT-celler) 73 gdT-celler 74

6

DET INNATE IMMUN- FORSVAR – KOMPLEMENTSYSTEMET 77

Aktivering af komplement­systemet 78

Den alternative aktiveringsvej 80

Den klassiske aktiveringsvej 80

Den lektinbaserede aktiveringsvej 80

Den fælles kaskadereaktion 81 Komplementsystemets effektorfunktioner 81

Direkte drab 81

Rekruttering af fagocytter 81 Opsonisering 81 B-celle-aktivering 83 Immunkompleks-clearing 83

Regulering af komplementsystemet 83 Plasmaproteiner 84

Membranbundne proteiner 85

C-reaktivt protein 85

7

INTRODUKTION TIL DET ADAPTIVE IMMUNFORSVAR 87

Antigenpræsentation til T-celler og aktiverede dendritiske celler 94 Aktiverede dendritiske celler 98 Det adaptive immunforsvar igennem livets faser 99 Neonatal immunitet 100

Immunologi.indd 6

Det adaptive immun­forsvar udvikles kraftigt i de første leveår 100 Unge og midaldrende er meget immunkompetente 100 Immunkompetencen falder i livets sene alder 100

8 T-CELLER

103

Rekombinering af TCR 107 Positiv selektion 109 Negativ selektion 110 Priming af T-celler i sekundære lymfoide væv 112

TCR signalering – signal 1 114

Co-stimulation – signal 2 115 Anergi 117

Uddifferentiering af CD4 T-celler –

signal 3 117

Primede T-celler forlader sekundære lymfoide væv og vandrer til inficerede perifere væv 119

CD4 T-celler 121 TH1-celler 122 TH2-celler 124 TH17-celler 125 TFH-celler 125 Treg-celler 126

CD8 T-celler 127

Regulering af T-celler efter infektion 129 Memory-T-celler 130

9 B-CELLER

Modning af B-celler i knogle marven

Rekombinering af tung kæde

Rekombinering af let kæde

Negativ selektion

Aktivering af B-celler

T-celle-afhængig B-celle-aktivering

T-celle-uafhængig B-celle-aktivering B1-celler

133 135 135 136 137 139 139 151 153

14-07-2017 21:22:00

7

INDHOLD 10 ANTISTOFFER

155

Generelt om antistoffer

Antistofklasser

IgG og grundstrukturen af et antistof

IgA og sekretoriske antistoffer

IgM og naturlige antistoffer

IgE og type 1-allergi

IgD og B-celle-receptorer Antistof-antigenreaktion

Antistoffers effektorfunktioner

Neutralisering og agglutination Opsonisering Komplementaktivering ADCC

IgE-medieret aktivering af mast celler samt eosinofile og basofile granulocytter

Terapeutiske antistoffer

158 158 159 162 162 163 163 163 166 166 166 166 168

11 INFLAMMATION

173

169 171

Produktion af pro-inflamma toriske signalstoffer 176 Ekstravasering 177

Diapedese og permeabilitet af kar 178 Kardilatation 180

Systemiske påvirkninger ved inflammation 181

Leveren 182 CNS 182 Knoglemarv 182

Akut og kronisk inflammation 183

Sepsis er en alvorlig akut inflammatorisk tilstand 183

Immunologiske mekanismer i sepsis 184

Kliniske definitioner på sepsis og

septisk shock 187

Traumerelateret inflammation 188

Inflammationsinduceret koagulationsforstyrrelse 189

Inflammation efterfølges af en hypoinflammatorisk fase 190

Kroniske Inflammatoriske

tilstande 191

Immunologi.indd 7

Den klassiske aktiveringsvej for makrofager Den alternative aktiveringsvej for makrofager

12 HYPERSENSIBILITET

193 193

197

Sensibilisering 198

Hypersensibilitetsreaktion type I 200 Akutfasen 201 Senfasen 203 Diagnose 203

Anafylaktisk reaktion ved type I allergi 204

Mastcelledegranulering som følge

af medikamenter 205

Hyposensibilisering 205

Anti-IgE-behandling 206

Hypersensibilitetsreaktion type II 206 Behandling 207

Hypersensibilitetsreaktion type III 207

Hypersensibilitetsreaktion type IV 209 Kontakteksem 209

13 SLIMHINDEIMMUNITET 213

Centrale leukocytter i slimhindeimmunitet 214 Optag og præsentation af antigen fra slimhinder 214 IgA frigives aktivt til slimhinder 218 Mikrobiotaen, immunsystemet og behandlingen af inflammation i tarmen 219

14 VACCINER

Typer af vacciner

Levende, svækkede vacciner

Inaktiverede vacciner

Vacciner baseret på rekombinant protein Adjuvans

Vektorbaserede vaccciner/

fremtidens vacciner

223 226 226 227 229 230 231

14-07-2017 21:22:01

8

INDHOLD

Virus-baserede vektorer 232 DNA-vacciner 232

Vacciner til sygdomsforebyggelse 232

Det danske børnevaccinations-­ program 233 Difteri 236

Stivkrampe (tetanus) 236 Kighoste 237 Polio 238

Meningitis og strubelågs­betændelse forårsaget af Hib-bakterien 239 Pneumokoksygdom 240 Mæslinger 241 Fåresyge 242

Røde hunde 242

Humant papillomavirus 243

Potentielle fremtidige vacciner 244

Passiv immunisering 245

15 TRANSPLANTATIONS IMMUNOLOGI

247

Blodtypesystemet AB0 247

Vævstypesystemet HLA 248 Alloreaktivitet 249

Immunologiske reaktioner på transplantation 251 Afstødningsreaktioner 251

Immunsuppression ved transplantation 256

Immunmodulerende antistoffer 256

Andre blodtypesystemer 257

16 CANCER-IMMUNOLOGI

17 PRIMÆRE IMMUN DEFEKTER

270 270 272

275

Kombinerede immundefekter (T- og B-celledefekter) 278 Veldefinerede syndromer med immundefekt 278 Antistofmangelsyndromer (B-celle-defekter) 279

Primære immundefekter med immundysregulering 282 Fagocytdefekter 284

Autoinflammatoriske syndromer 285 Komplementdefekter 286

Defekter i det innate immun system

og lakunære immundefekter 287

18 SEKUNDÆRE IMMUNDEFEKTER 291

Aldersbetinget immundefekt Malnutrition Infektioner

Kroniske medicinske sygdomme

Maligne sygdomme Aspleni

Iatrogene immundefekter/ immunmodulerende behandling

291 292 292 292 293 293 293

259

CD8 T-celler kan identificere kræftceller via tumor-antigener 260

NK-celler kan identificere

stressede kræftceller 262 Immunterapi 264

Behandling baseret på monoklonale antistoffer 264

Immunologi.indd 8

CAR-T-celler Cancervacciner

Adoptiv celleterapi

APPENDIKS

295

Test din viden – svar Ordforklaringer

295 314

STIKORD

326

14-07-2017 21:22:01

FORFATTERE Fagredaktør og forfatter

Malene Hvid

Christian Kanstrup Holm

Lektor, ph.d., cand.scient.

Lektor, ph.d., cand.scient.

Institut for Biomedicin

Institut for Biomedicin

Health, Aarhus Universitet

KAP.

9

1

Aarhus Universitet Jens Magnus Bernth Jensen Forfattere

Afdelingslæge

Jan Pravsgaard Christensen

Blodbank og Immunologi

Professor, ph.d.

Aarhus Universitetshospital

Infektionsimmunologisk afdeling Institut for Immunologi og Mikrobiologi

Simon Kok Jensen

Panum Instituttet, København

Reservelæge Akutafdelingen,

Anders Kirch Dige

Regionshospitalet Viborg

Seniorforsker, 1. reservelæge, ph.d.

Hospitalsenhed Midt

Institut for Klinisk Medicin afd. V Aarhus Universitetshospital

Thomas Vorup Jensen Professor, ph.d., dr.med.

Peter Preben Eggertsen

Institut for Biomedicin

Stud.med.

Health, Aarhus Universitet

Aarhus Universitet Jan Krog Marianne Hokland

Afdelingslæge, ph.d.

Professor, dr.med.

Operation og Intensiv Nord

Institut for Biomedicin

Aarhus Universitetshospital

Health, Aarhus Universitet

Immunologi.indd 9

14-07-2017 21:22:01

10

INTRODUKTION TILFORFATTERE IMMUNFORSVARET

Carsten Schade Larsen Overlæge, lektor, dr.med.

Infektionssygdomme Aarhus Universitetshospital Bjarne Kuno Møller Ledende overlæge, lektor Klinisk immunologisk afdeling Aarhus Universitetshospital Oliver Christian Rabe Stud.med.

Københavns universitet Uffe B. Skov Sørensen Lektor, ph.d., dr.med.

Institut for Biomedicin Health, Aarhus Universitet Allan Randrup Thomsen Professor, dr.med.

Institut for Immunologi og Mikrobiologi Københavns Universitet

Immunologi.indd 10

14-07-2017 21:22:01

KAP.

11

1

FORORD Vores viden om immunforsvaret er øget

teter inden for den basal-immunologiske

kraftigt over det seneste halve århund-

forskning og læger, der udover at forske

rede, hvilket har medført forbedret

inden for det immunologiske område

behandling og forebyggelse af en lang

også arbejder med immunologiske pro-

række alvorlige sygdomme – herunder

blemstillinger i deres daglige virke som

akutte og kroniske infektionssygdomme,

læger.

visse typer for kræft og kroniske betændelsessygdomme.

Resultatet er denne lærebog, som vi

Et basalt kendskab til immunforsva-

mener dækker den basale immunologi,

ret og dets mest centrale funktioner er

men som derudover zoomer ind på de

derfor nødvendigt for at forstå baggrun-

immunologiske komponenter og meka-

den for en lang række af de symptomer,

nismer, der er særligt vigtige for sygdom

der optræder ved sygdom og for at forstå,

hos mennesker og derfor i virket som

hvorledes en lang række lægemidler ud-

læge i det danske sundhedssystem. Af

virker deres effekt.

samme grund er der, sammenlignet med andre lærebøger i immunologi, lagt min-

Immunologi er en lærebog rettet mod

dre vægt på at levere meget detaljerede

uddannelsen som basislæge, og det er

bio- og proteinkemiske beskrivelser af

derfor tilstræbt, at bogen er fuldt pen-

molekylære immunologiske processer.

sumdækkende for faget immunologi ved det lægevidenskabelige studium. Bogen

For at understøtte tilegnelsen af stoffet

er dog ligeledes relevant for andre sund-

er bogen rigt illustreret med diagram-

hedsfaglige grupper, såsom tandlæger,

mer af immunforsvarets funktioner, og

dyrlæger og sygeplejersker. For at sikre

i slutningen af hvert kapitel findes en

fokus på uddannelsen som basislæge er

række spørgsmål, der kan bruges til at

forfattergruppen sammensat af kapaci-

kontrollere, om de vigtigste budskaber

Immunologi.indd 11

14-07-2017 21:22:01

12

INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET FORORD

er forstået. Svarene til spørgsmålene er samlet bagest i bogen.

Tilbage er der at takke bidrag fra en række fagpersoner, der kritisk har gennemlæst enkelte eller flere kapitler, herunder læge Marianne Agerlund Petersen, tandlæge Søren Holm, Ida Kanstrup Holm, Anne Louise Hansen og Søren E. Degn.

Christian Kanstrup Holm

Immunologi.indd 12

14-07-2017 21:22:01

FORKORTELSER Ab

antibody (antistof)

BAFF

ADA

adenosine deaminase

BCR B-celle-receptor

ADAR-1

adenosine deaminase,

BTK

RNA-specific, 1

CaM calmodulin

ADCC

antibody-dependent cellular

CAR

cytotoxicity

CASP caspase

Brutons tyrosinkinase chimeric antigen receptor

CCL

CC chemokine ligand

cytidin-deaminase

CDR

complementarity determining

autoimmun hæmolytisk

region

anæmi

cGAS

cyclic GMP-AMP synthase

AIM2

absent in melanoma 2

CGD

chronic granulocyte disease

AIRE

autoimmune regulator

CLL

kronisk lymfatisk leukæmi

ALPS

autoimmunt lymfoproliferativt

CMC

kronisk mukokutan

syndrom AP1

activator protein 1

APECED autoimmun

candidiasis CNS centralnervesystemet COX cyclooxygenase

polyendokrinopati,

CRP

c-reaktivt protein

candidiasis, ektodermal

CTL

cytotoxic T-lymphocyte

dysplasi

CTLA-4

cytotoxic T-lymphocyte-

APOBEC3 apolipoprotein B mRNAediting enzyme catalytic

associated protein 4 CVID

polypeptide-like 3 ASC

common variable immunodeficiency

apoptosis-associated speck-like

CXCR

C-X-C chemokine receptor

protein containing a caspase

DAMP

danger-associated molecular

activation and recruitment

1

B-cell activating factor

AID aktiveringsinduceret AIHA

KAP.

13

pattern

domain

Immunologi.indd 13

14-07-2017 21:22:01

14 DIC DM

FORKORTELSER

disseminated intravascular

Ig immunoglobulin

coagulation

IL interleukin

diabetes mellitus

IP3

inositol trisphosphate

IPEX

immunodysregulation,

DMARDs disease-modifying antirheumatic drugs

polyendocrinopathy, and

DOCK8

dedicator of cytokinesis 8

enteropathy, X-linked

dsDNA

double-stranded DNA

IRAK4

associated kinase 4

EBV Epstein-Barr-virus ESID

interleukin-1 receptor-

European Society of

ISG’er

interferonstimulerede gener

Immunodeficiency

ITAM

immunocoreceptor tyrosine-

FcRn

neonatal Fc-receptor

FDC

follikulær dendritisk celle

FHL

familiær hæmofagocyterende lymfohistiocytose

based activation motif ITP

idiopatisk trombocytopenisk purpura

IκBa

nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in

FMF

familiær middelhavsfeber

Foxp3

forkhead box protein P3

GATA-3

GATA transcription factor

JAK

janus kinase

GLILD

granulomatous-lymphocytic

KIR

killer-cell immunoglobulin-like

B-cells inhibitor, alpha

receptor

interstitial lung disease HEV

high endothelial venules

LAD leukocytadhæsionsdefekt

Hib

Haemophilus influenzae, type b

Lck

HIGM hyper-IgM-syndrom

lymphocyte-specific protein tyrosine kinase

HIES hyper-IgE-syndrom LFA-1

lymphocyte function-associated antigen 1

HIV

humant immundefekt-virus

HLA

human leukocyte antigen

LPS lipopolysakkarid

HPV

humant papillomavirus

LRBA

lipopolysaccharide-responsive vesicle trafficking, beach and

HSCT hæmatopoietisk

anchor containing (gene)

stamcelletransplantation HSV

herpes simplex-virus

LSEC

liver sinusoidal endothelial cell

ICAM1

intercellular adhesion molecule 1

MAC

membrane attack complex

ICOS

inducible T-cell co-stimulator

MALT

mucosa-associated lymphoid

IFIT1

interferon-induced protein with tetratricopeptide repeat 1

IFITM

tissue MAPK

mitogen-activated protein kinase

interferon-induced MASP

MBL-associeret serinprotease

IFN interferon

MBL

mannan-bindende lektin

IFNAR interferon-α-receptor

M-celle

micro-fold cell

transmembrane

Immunologi.indd 14

14-07-2017 21:22:01

15

FORKORTELSER

MDA-5

melanoma differentiation-

PNP

phosphorylase

associated protein 5 MFR MHC

purine nucleoside

mæslinger, fåresyge og røde

PRKCD

protein kinase C delta

hunde

PRR

pattern recognition receptor

major histocompatibility

qSOFA

quick sepsis related organ failure assessment

complex MoAb

monoclonal antibody

RAG

recombination activating gene

MyD88

myeloid differentiation

RIG-I

retinoic acid-inducible gene I

primary response gene 88

RNase L 2-5A-dependent ribonuclease

NF-kappa-B essential

RORC

NEMO

retinoic acid receptor-related orphan receptor C

modulator NETs

neutrophil extracellular traps

SAD

NFAT

nuclear factor of activated

SAMDH1 SAM domain and HD domaincontaining protein 1

T-cells NFκB

nuclear factor kappa-light-

SAP

SLAM-associated protein

chain-enhancer of activated B

SC

secretory component

cells

SCID

severe combined immunodeficiency

NK-celle natural killer cell NKT-celle natural killer T-cell NLRP

specifik antistofdefekt

NACHT, LRR and PYD

sIg

sekretorisk immunoglobulin

SIRS

systemic inflammatory response syndrome

domains-containing protein NO

nitric oxide

NOS

nitric oxide synthase

NSAIDs

non-steroidal anti-

SLAM

signaling lymphocytic activation molecule

SOFA

sequential (sepsis-related) organ failure assessment

inflammatory drugs OAS

oligoadenylat syntetase

ssDNA

single-stranded DNA

OPSI

overwhelming post-splenectomy

STAT

signal transducer and activator of transcription

infection PAGID PAMP

Pan-American Group for

STING

stimulator of IFN genes

Immune Deficiency

TACI

transmembrane activator and calcium-modulator and

pathogen-associated molecular

cyclophilin ligand interactor

pattern PD1

programmed cell death protein 1

TAP

transporter associated with antigen processing

PG prostaglandin PID

primær immundefekt

Tbet

T-box transcription factor

pIgR

polymerisk Ig-receptor

TBK1

tank-binding kinase-1

PKR

proteinkinase R

TCR T-celle-receptor

Immunologi.indd 15

14-07-2017 21:22:01

16

FORKORTELSER

TF

tissue factor

TGF-b

transforming growth factor beta

TH

T helper

TLR

toll-like receptor

TNF tumornekrosefaktor TNFR tumornekrosefaktor-receptor TRADD

tumor necrosis factor receptor type 1-associated DEATH domain protein

TRAF2

TNF receptor-associated factor 2

Treg

regulatory T cells

TRIF

toll/interleukin-1 receptor (TIR)-domain-containing adapter-inducing interferon-β

TRIM5a

tripartite motif-containing protein 5 alpha

Tyk2

non-receptor tyrosine-protein kinase 2

VEGF

vascular endothelial growth factor

WAS

Wiskott-Aldrichs syndrom

WASp

Wiskott-Aldrichs syndromprotein

XIAP

X-linked inhibitor of apoptosis

XLP

X-bunden lymfoproliferativ sygdom

ZAP70

zeta chain of T cell receptorassociated protein kinase 70

Immunologi.indd 16

14-07-2017 21:22:01

KAP.

17

1

Immunologi.indd 17

14-07-2017 21:22:01

18

INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET

1

K APITEL _____ Immunologi.indd 18

14-07-2017 21:22:01

KAP.

19

1

INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET Christian Kanstrup Holm

• Immunforsvaret inddeles i det inna­

Immunologien blev grundlagt af den en-

te (medfødte) immunforsvar og det

gelske læge og videnskabsmand Edward

adaptive immunforsvar.

Jenner (Figur 1.1), der i anden halvdel af

• Det innate immunforsvar starter be­

1700-tallet eksperimenterede med en ef-

kæmpelsen af infektion øjeblikkeligt,

ter europæiske standarder helt ny meto-

mens det adaptive først deltager i be­

de til behandling af den frygtede sygdom

kæmpelsen efter flere dage.

kopper. Jenner havde gjort den ejendom-

• Både det innate og det adaptive im­

melige observation, at malkepiger, som

mun­forsvar rummer cellulære såvel

ofte havde læsioner efter den relativt

som opløselige (humorale) komponen­

milde sygdom ko-kopper, samtidig me-

ter.

get sjældent blev syge med den alvorlige

• Kroppens ydre barrierer, granulocyt­

sygdom kopper. Disse observationer før-

ter, makrofager NK-celler, dendritiske

te til, at Jenner i 1798 publicerede sine

celler og komplementproteiner er cen­

resultater, der viste, at inokulation med

trale komponenter i innat immunitet.

ko-kopper fra kvæg førte til beskyttel-

• T-celler, B-celler og antistoffer er cen­

se imod kopper. De inokulerede perso-

trale komponenter i adaptiv immunitet.

ner var med andre ord blevet immune.

• Immunologisk hukommelse udvikles

Trods stor skepsis blev behandlingen i

alene i det adaptive immunforsvar.

1853 gjort obligatorisk i England og ef-

Immunologi.indd 19

14-07-2017 21:22:01

20

INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET

Figur 1.1. Edward Jenner, immunologiens fader. Af W.H. Mote.

terfølgende kaldet for vaccination efter

Flere hundrede år senere førte Jenners

det latinske ord for ko, vacca.

opdagelse til lanceringen af en intensiv

Med udviklingen af denne primitive

vaccinekampagne mod kopper, og syg-

vaccine mod kopper lagde Edward Jen-

dommen blev i 1980 erklæret udryddet

ner således grundlaget for den viden-

(Figur 1.2). Lignende vaccinationspro-

skab, vi i dag kender som immunologien.

grammer har siden ført til kraftige reduk-

Immunologi.indd 20

14-07-2017 21:22:02

KAP.

21

IMMUNFORSVARET

1 Antal lande, der rapporterede om tilfælde af kopper, 1950-1976.

90

Antal lande, der rapporterede om tilfælde

80

Starten på WHO’s intensiverede vaccinationskampagne

70

60

50

40

30

20

1988

1986

1984

1982

1980

1978

1976

1974

1972

1970

1968

1966

1964

1962

1960

1958

1956

1954

1952

0

1950

10

Figur 1.2. En intensiveret vaccinationskampagne anført af WHO førte i løbet af 1970’erne til et drastisk fald i antallet af smittetilfælde med kopper på verdensplan. Efter 3 år uden nye tilfælde af kopper blev sygdommen erklæret udryddet, og vaccinationsprogrammet blev stoppet.

tioner i forekomsten og dødeligheden af

demonstreret omkring hundrede år efter

en lang række andre alvorlige infektions-

Jenners død – af den tyske læge Robert

sygdomme.

Koch, der med sine banebrydende op-

At det var mikroorganismer, som var

dagelser grundlagde den moderne me-

årsag til kopper og mange andre smit-

dicinske mikrobiologi. Mikroorganismer,

somme sygdomme, blev først endeligt

der forårsager sygdom hos mennesker,

Immunologi.indd 21

14-07-2017 21:22:02

22

INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET

A

Gærform

Pseudohyfe Blastospore

Klamydospore

50 µm B

D

C

E

Immunologi.indd 22

14-07-2017 21:22:03

t Figur 1.3.

(A) Svampe er eukaryote organismer, der primært forårsager alvorlig infektion hos immunsupprimerede. På billedet ses svampen Candida albicans, som kan eksistere i flere morfologisk forskellige former, herunder gærform, pseudohyfer, blastosporer og klamydosporer. (Foto: Wikimedia commons).

(B) Bakterier er prokaryote organismer og er hyppigt årsag til alvorlige infektionssygdomme hos mennesker. På billedet ses bakterien Escherichia coli.

(C) Virus er hverken pro- eller eukaryote, men tilhører en gruppe for sig. Virus er hyppigt årsag til alvorlige infektionssygdomme hos mennesker. På billedet ses humant papillomavirus.

(Foto: Jørgen Genner).

(D) Parasitiske protozoer er encellede eukaryote organismer. Protozoer er årsag til væsent­ lige sygdomme såsom malaria og sovesyge.

På billedet ses en malariaparasit (Plasmodium vivax) i en blodudstrygning.

(E) Flercellede parasitter udgøres særligt af indvoldsorme, der især i udviklingslande har stor sundhedsmæssig betydning. På billedet ses indvoldsormen Ascaris lumbricoides, der er den største af de orme, der forårsager sygdom hos mennesker.

KAP.

23

IMMUNFORSVARET

1 også som hvide blodlegemer og betegnes leukocytter. De proteinbaserede systemer findes frit i plasma og betegnes de humorale systemer (lat. humor = væske).

Immunforsvaret består således af både cellulære og humorale komponenter.

Yderligere kan immunforsvaret inddeles i det innate immunforsvar, som altid er til stede, og i det adaptive immunforsvar, der induceres og tilpasses ved hver ny infektion. Både det innate og det adaptive immunforsvar rummer såvel cellulære som humorale systemer (Figur 1.4).

Det innate immunforsvar reagerer meget hurtigt på tilstedeværelsen af patogene mikroorganismer; i nogle tilfælde kan de første innate immunologiske reaktioner observeres få minutter efter starten på en infektion. I modsætning hertil går der normalt en lille uge, før det adaptive

betegnes som patogene eller virulente

immunforsvar bidrager væsentligt til be-

og omfatter en lang række arter af virus,

kæmpelsen af en infektion. Til gengæld

bakterier, svampe samt en- og flercellede

er det adaptive immunforsvar meget ef-

parasitter (Figur 1.3).

fektivt, når det endelig er kommet i gang.

Det adaptive immunforsvar udvikler des-

IMMUNFORSVARET

uden immunologisk hukommelse. Det betyder, at det adaptive immunforsvar

Kroppens forsvar mod infektion med

reagerer meget hurtigere og kraftigere

patogene mikroorganismer varetages af

ved senere møder med samme infekti-

en lang række forskellige immunologi-

on. Dette er grunden til, at vi ofte ikke

ske mekanismer, der er funderet både i

bliver syge ved næste møde med samme

cellulære og i proteinbaserede systemer.

patogene mikroorganisme, og baggrun-

De fleste af kroppens celler bidrager til

den for at vaccination beskytter mod

kroppens immunforsvar, men en sær-

sygdom.

lig gruppe af celler er specialiserede i at

Selvom de to systemer kan betragtes

løse denne opgave. Disse celler kendes

separat, er de meget afhængige af hin-

Immunologi.indd 23

14-07-2017 21:22:03

24

INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET

Det innate immunforsvar

Det adaptive immunforsvar

B-celle Makrofag

Dendritisk celle

T-celle

Mastcelle

Natural killer cell (NK-celle)

Basofil

Eosinofil Komplementproteiner

Granulocytter

λd T-celle

Antistoffer NKT-celle

CD4 CD8 T-celle T-celle

Neutrofil Figur 1.4. Elementer i det innate og det adaptive immunforsvar.

anden. Det adaptive immunforsvar kan

og dendritiske celler, mens komplement-

ikke sættes i gang uden hjælp fra det in-

systemet er det vigtigste innate humora-

nate immunforsvar, og effektiviteten af

le system. Det innate immunforsvar har

det innate immunforsvar bliver væsent-

følgende primære funktioner:

ligt forbedret via komponenter fra det adaptive immunforsvar. Sammen udgør de et fleksibelt og effektivt værn mod infektioner.

1. At forhindre mikrobiel adgang til normalt sterile væv 2. At aktivere det adaptive immunforsvar

DET INNATE IMMUNFORSVAR Det innate (medfødte) immunforsvar

3. At bekæmpe infektioner.

proteiner. De vigtigste grupper af innate

Ydre fysiske og kemiske barrierer forhindrer mikrobiel adgang og vækst

leukocytter er granulocytter, makrofager,

En af de mest effektive måder, hvorpå

mastceller, NK-celler (natural killer cells)

infektion kan forhindres, er ved at af-

består af fysiske og kemiske barrierer af innate leukocytter og af innate humorale

Immunologi.indd 24

Ill. navn:� Fig. 1.4

14-07-2017 21:22:03

25

KAP.

DET INNATE IMMUNFORSVAR

1 skære mikroorganismer fra overhove-

døjeligt for de fleste mikroorganismer,

det at få adgang til vores krop. Huden,

og sammen med det tørre miljø og en

luftvejene, fordøjelseskanalen, de frafø-

forholdsvis lav pH hæmmer miljøet på

rende urinveje samt de ydre kønsorganer

huden mikrobiel vækst. Dertil udgør ke-

(urogenitalierne) udgør grænsefladerne

ratinlaget en effektiv fysisk barriere, der

imellem kroppen og miljøet omkring os.

på store dele af kroppen forhindrer mi-

Udover at varetage vigtige funktioner så-

kroorganismer i at trænge ind. På andre

som udveksling af gasser, næringsstoffer

overflader, som eksempelvis i luftvejene,

og salte skal disse organer forhindre ad-

i fordøjelseskanalen og i urogenitalsyste-

gangen for patogene mikroorganismer

met er der behov for en øget udveksling

(Figur 1.5).

med omgivelserne, hvilket ikke lader sig

Huden består yderst af et tørt og

gøre gennem en overflade dækket af ke-

forhornet lag af keratin. Keratin er ufor-

ratin. På disse fugtige overflader er der

Gavnlige bakterier i normalfloraen forhindrer patogene bakteriers vækst

Huden er en fysisk og kemisk barriere. Keratinlaget er en effektiv fysisk barriere, og den tørre hud med lav pH hæmmer bakteriel vækst

Enzymer i tårer og andre sekreter opløser bakterielle cellevægge Mucus og cilier i luftvejene indfanger og fjerner mikroorganismer

Den lave pH-værdi (pH = 2) hæmmer mikrobiel vækst, og lysozymer opløser mikrobielle cellemembraner Normalfloraen i fordøjelseskanalen udkonkurrerer patogene mikroorganismer

Passage af urin i urinvejene fjerner patogene mikroorganismer

Den lave pH og mucuslaget på slimhinderne i genitalierne hæmmer bakteriel vækst

Figur 1.5. Barrierer for mikrobiel adgang og vækst.

Immunologi.indd 25

14-07-2017 21:22:03

26

INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET

derfor brug for andre strategier til at for-

dig forhindrer den normale mikroflora

hindre skadelige mikroorganismer eller

(mikrobiota) under normale omstæn-

parasitter i at etablere sig eller trænge

digheder, at patogene mikroorganismer

gennem barrieren.

etableres.

I maven er den lave pH og tilstede-

Modsat mave-tarm-kanalen er de

værelsen af proteaser og fedtopløsende

nedre luftveje (alveoler og bronchioler)

enzymer vigtige hæmmere af mikrobiel

sterile hos raske personer. Epithelet i

vækst. Længere nede i mave-tarm-ka-

de dybe luftveje består blandt andet af

nalen er det i høj grad kolonisering med

ciliebærende celler, der er dækket af et

gavnlige, kommensale mikroorganismer,

viskøst slimlag kaldet mucus. Mucus-

der bidrager til beskyttelsen. Antallet af

laget indfanger inhalerede patogener,

bakterier i mave-tarm-kanalen oversti-

og ciliebevægelser fører mucus og de

ger total-antallet af vore egne celler i hele

indfangede patogener op og ud af luft-

kroppen med en faktor 10, og langt de

vejene, hvorefter det sluges, og eventu-

fleste af disse bakterier lever i et symbi-

elle mikroorganismer nedbrydes i det

otisk forhold med os. Disse gavnlige mi-

sure miljø i maven. Mucus produceres af

kroorganismer hjælper med omsætning

gobletceller (bægerceller) og kirtler, der

af svært fordøjelige fødeemner til letop-

er placeret under luftvejsepithelet. Under

tagelige, lavmolekylære fedtsyrer, som

infektion øger gobletceller ofte produkti-

vi kan udnytte som energikilde. Samti-

onen af mucus og bidrager derved til at

Mucus Cilia Epithelcelle Gobletcelle

Lamina basalis Extracellulær matrix Figur 1.6. Luftvejsepithelet består blandt andet af ciliebærende epithelceller og mucusproducerende gobletceller. Mucus produceret af gobletceller indfanger partikler og patogene mikroorganismer og føres via ciliebevægelserne op og ud af luftvejene.

Immunologi.indd 26

14-07-2017 21:22:03

Dendritiske celler opsamler materiale i inficeret væv. Dette materiale kaldes antigen.

1 øge det antimikrobielle forsvar. Mucus lige højmolekylære glykoproteiner, der tilsammen udgør slimlaget (Figur 1.6). T-celler

Antigen

Dendritisk celle

Antigen

består hovedsageligt af vand og forskel-

Mucus indeholder derudover en række antimikrobielle stoffer, såsom sekretorisk antistof (immunoglobulin A, IgA) og for-

Dendritisk celle

skellige antimikrobielle peptider.

Dendritiske celler vandrer til Dendritiske celler vandrer til Dendritiske celler præsenterer Dendritiske celler opsamler sekundære lymfoide væv. væv. Dette sekundære væv. antigen til T-celler fralymfoide det materiale i inficeret adaptive immunforsvar i de materiale kaldes antigen. sekundære lymfoide væv.

Dendritiske celler vandrer til Dendritiske celler præsenterer sekundære lymfoide væv. antigen til T-celler fra det Innat aktivering af det adaptive immunforsvar i de adaptive immunforsvar sekundære lymfoide væv.

Aktivering af det adaptive immunforsvar

Dendritiske celler opsamler materiale i inficeret væv. Dette materiale kaldes antigen.

Dendritiske celler vandrer til sekundære lymfoide væv.

des dendritiske celler. Dendritiske celler T-celler er specialiserede celler, som opsamler antigen – mikrobielt materiale, der frigøres ved infektion. De dendritiske celler transporterer antigenet til sekundære lymfoide væv (Figur 1.7), hvor de dendritiske celler præsenterer antigenet for Dendritiske celler præsenterer T-celler.

Uden denne præsentation kan antigen til T-celler fra det ikke aktiveres, og det adaptive adaptive T-cellerne immunforsvar i de sekundære lymfoide væv.vil være meget svækket. immunforsvar

T-celler

er opsamler ret væv. Dette antigen.

celler i det innate immunforsvar, der kalAntigen

dritisk celle

afhænger i høj grad af en bestemt type Dendritisk celle

Antigen

KAP.

27

DET INNATE IMMUNFORSVAR

Komplementsystemet er et andet vigtigt eksempel på, hvorledes det innate immunforsvar bidrager til aktive-

T-celler

ringen af det adaptive immunforsvar.

Deponering af komplementproteinet C3d på overfladen af antigen øger eksempelcis aktivering af B-celler ved binding

Dendritiske celler præsenterer antigen til T-celler fra det adaptive immunforsvar i de sekundære lymfoide væv.

Immunologi.indd 27

Figur 1.7. Dendritiske celler er centrale for priming af T-celler i sekundære, lymfoide væv.

T-celler

Dendritiske celler præsenterer antigen til T-celler fra det adaptive immunforsvar i de sekundære lymfoide væv.

er vandrer til oide væv.

14-07-2017 21:22:04

28

INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET

Mikrobe

Komplementaktivering

meabilisering og ekstravasering. Med kar-permeabilisering menes, at endo-

Bundet C3d Genkendelse af B-celle

IgM

CR2

thelcellerne tillader, at en øget mængde plasma siver ud i vævet. Plasma indeholder antistoffer, komplementfaktorer og en lang række andre antimikrobielle proteiner, der bidrager til at bekæmpe infektionen. Ekstravasering er den pro-

Signaler fra Ig- og CR2komplekset

ces, hvor leukocytter binder til aktiveret B-celle-aktivering

Figur 1.8. Komplementproteiner (her C3d) bundet til overfladen af mikroben forbedrer aktiveringen af B-celler, der genkender antigen på overfladen af mikroben.

endothel og derefter vandrer ud i det underliggende væv. Leukocytterne fra blodet bidrager herefter til at bekæmpe infektionen (Figur 1.9). Inflammationsprocessen beskrives mere detaljeret i kapitel 11, Inflammation.

Fagocytose er den mekanisme, hvorved

til ko-receptorer på B-cellers overflade.

leukocytter optager og derefter dræber

(Figur 1.8).

patogene mikroorganismer. Fagocytose er helt central for vores immunforsvars

Innat bekæmpelse af infektion

mulighed for at eliminere en lang række infektioner. Særligt er bekæmpelsen

Den akutte bekæmpelse af infektion

af de fleste bakterielle infektioner fuld-

foretages af innate leukocytter, komple-

stændigt afhængig af fagocytose. Leuko-

mentsystemet og andre humorale prote-

cytter, der kan udføre fagocytose, kaldes

iner. Samlet kaldes de mekanismer, der

samlet for fagocytter. Neutrofile granulo-

virker anti-mikrobielt, for effektormeka-

cytter og makrofager er de vigtigste fago-

nismer og beskrives nærmere herunder.

cytter. Fagocytose gennemføres ved, at patogenet omsluttes med fagocyttens

Effektormekanismer i det innate

egen ydre cellemembran. Når patogenet

immunforsvar

er helt omsluttet, afsnøres denne del af

Inflammation er den mekanisme, hvor-

membranen, og patogenet befinder sig

ved leukocytter og antimikrobielle prote-

derefter i en vesikel (fagosom) inde i

iner rekrutteres fra blodbanen og føres

fagocytten. Fagosomet vil efterfølgende

ud i det inficerede væv. Centralt for in-

fusionere med andre vesikler, der beteg-

flammation er endothelceller, hvis ak-

nes lysosomer, for at danne et fagolyso-

tivering fører til kar-dilatation, kar-per-

som. Lysosomer indeholder enzymer og

Immunologi.indd 28

Ill. navn:� Fig. 1.8 Emne:� Immunologi Kunde:� FADL�

14-07-2017 21:22:04

1 A

reaktive iltradikaler, der sammen dræber

Cytokiner

Neutrofil

og nedbryder patogenet, der er fanget i Antigen

Dendritisk celle

Dendritiske celler opsamler materiale i inficeret væv. Dette materiale kaldes antigen.

Kemokiner

KAP.

29

DET INNATE IMMUNFORSVAR

fagolysosomet (Figur 1.10).

PlasmaproteinerEn meget stor andel af immunforPlasma

svarets øvrige systemer har til formål at understøtte fagocytose. Vigtige humorale elementer, der optimerer fagocytose, er eksempelvis antistoffer og komple-

Plasma

rer de fagocyterende cellers evne til at fange, fastholde og optage bakterier og Antigen

Plasmaproteiner

på mikroorganismer og fungerer her Neutrofil som molekylære håndtag, der forbed-

B

Dendritisk celle

Dendritiske celler vandrer til Dendritiske celler opsamler sekundære lymfoide materiale i inficeret væv.væv.

Dette materiale kaldes antigen.

Cytokiner

mentfaktorer. De bindes til overfladen

se, kaldes for opsoniner, og disse virker

2 3

T-celler

Dendritiske celler vandrer til Dendritiske celler præsenterer sekundære væv. antigen tillymfoide T-celler fra det adaptive immunforsvar i de sekundære lymfoide væv.

Patogen 1

Neutrofil C

Lysosom

Fagosom 4 Fagosolysosom 5

Cytoplasma

T-celler

Dendritiske celler præsenterer antigen til T-celler fra det adaptive immunforsvar i de sekundære lymfoide væv.

Figur 1.9. Genkendelse af patogene mikroorga­ nismer i det inficerede væv fører til frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner (A), der aktiverer endothelceller i karrene. Endothelcellerne bli­ ver permeable og tillader diffusion af plasma ud i det inficerede væv (B). Endothelcellerne medierer ligeledes, at leukocytter fra blodba­ nen adhærerer til siden af karret og migre­rer ud i vævet. Antimikrobielle proteiner i plasma (antistoffer og komplement m.v.) samt de re­ krut­terede leukocytter bidrager til bekæm­pelse af infektionen (C).

Immunologi.indd 29

virus. Molekyler, der fremmer fagocyto-

Patogen nedbrydes

Figur 1.10. Fagocytering af et mikrobielt patogen. Patogenet (1) omsluttes af fagocyttens plasmamembran (2). Afsnøring af plasma­ membranen fører til dannelsen af et fagosom, der indeholder det mikrobielle patogen (3).

Fagolysosomet dannes ved, at fagosomet fusionerer med lysosomer, der indeholder enzymer og reaktive iltradikaler (4), og som medierer nedbrydning af det mikrobielle patogen.

14-07-2017 21:22:05

30

INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET

granula er forskelligt imellem de forskellige typer af granulocytter, men er typisk

Epitop IgG C3b

Fab

antimikrobielle peptider, giftige iltradi-

Fc

enzymer, der kan nedbryde cellevægge

kaler (ROS, reactive oxygen species) og hos bakterier og svampe.

Nogle granulocytter kan også frigive

CR1

neutrophil extracellular traps (NETs), Fagosom dannes

Fc-receptor Fagocyt

Lysosom

der mest af alt minder om DNA-baserede fiskenet, som indfanger og dræber bakterier og svampe. Degranulering er særligt vigtigt i bekæmpelsen af patogene mikroorganismer, der er for store til at

Figur 1.11. Opsoniner er molekyler, der for­bed­ rer fagocytose. Antistof og komplementproteiner bundet til overfladen af et mikrobielt patogen øger dets fagocytose ved binding til specifikke overfladereceptorer for Fc-delen af antistoffer (Fc-receptorer) og for komplementproteiner (komplementreceptorer, fx CR1).

kunne blive fagocyteret (Figur 1.12).

Komplementsystemet er det vigtigste innate humorale system til bekæmpelse af infektion. Aktivering af komplementsystemet fører via tre uafhængige aktiveringsveje (pathways) til et indbygget amplifikationstrin, der afhænger af kom-

opsoniserende. Deponerede opsoniner

plementfaktoren C3. Aktivering af kom-

binder til overfladereceptorer på fago-

plementsystemet foregår på mikroorga-

cytter, hvorefter fagocytosen gennem-

nismers overflade og resulterer i nogle

føres. Processen betegnes opsonisering.

tilfælde i direkte drab af mikroorganis-

De væsentligste af disse receptorer er 1)

men. Derudover øges fagocytose ved den

Fc-receptorer, der binder til antistoffers

opsoniserende effekt af komplementpro-

Fc-del; og 2) komplementreceptorer, der

teinet C3b, og endeligt frigives de pro-in-

binder komplementproteiner deponeret

flammatoriske anafylatoxiner C3a, C4a

på overfladen af mikroorganismer. (Figur

og C5a (Figur 1.13). Komplementsystemet

1.11).

vil blive omtalt mere detaljeret i kapitel 6, Det innate immunforsvar – komple-

Degranulering er cellers frigivelse af

mentsystemet.

indholdet af granula til det omgivende miljø. Celler, der kan degranulere, kal-

Interferonsystemet er centralt for det

des for granulocytter og er fulde af små

akutte immunforsvar mod virusinfek­

granula (deraf navnet). Indholdet af disse

tioner. Interferonsystemet består af flere

Immunologi.indd 30

Ill. navn:� Fig. 1.11

14-07-2017 21:22:05

KAP.

31

DET INNATE IMMUNFORSVAR

1 Dræbermekanismer

Fagocytose

Degranulering

NETs

Figur 1.12. Neutrofile granulocytter dræber bakterier ved fagocytose, degranulering samt ved at frigive et DNA-baseret net, der indeholder bakteriedræbende enzymer.

forskellige typer af interferon (IFN), og

tion med virus. Type II-interferon pro-

disse inddeles typisk i type I, II, og III.

duceres derimod primært af leukocytter.

Type I-IFN består af IFN-α og -β, mens

Interferon beskytter mod virusinfektio-

type II- og III-interferon kun består af

ner ved at aktivere en række gener, der

henholdsvis IFN-γ og IFN-λ.

kaldes for interferonstimulerede gener

Type I- og type III-interferoner kan

(ISG’er). ISG’er virker generelt ved at in-

frigives af næsten alle kroppens celler –

terferere med virus’ replikation, således

og dette sker i særlig høj grad ved infek-

at de IFN-stimulerede celler ikke kan

Lektinbaseret aktiveringsvej

MBL/Ficolin

Klassisk aktiveringsvej

C1q

Alternativ aktiveringsvej

C3, C3b

C4,C2 C1r,C1s C4,C2 Faktor D,B,P

C3a,C5a C3

Inflammation

C5,C6,C7,C8,C9 C4b,C3b

Celle-lysis

Fagocytose

Figur 1.13. Komplementsystemets tre aktiveringsveje.

Immunologi.indd 31

14-07-2017 21:22:06

32

INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET

Virus Indre antivirusfaktorer Entry Frigørelse af genomisk materiale

TRIM5α

Genkendelse af virus fører til aktivering af gener for IFN

IFITM RNaseL

Replikation af genomisk materiale Dannelse af nye virusproteiner

ADAR-1

IFN-α/β-gen

APOBEC3 SAMHD1 PKR

Samling af nye viruspartikler

Viperin

Frigivelse af nye viruspartikler

Teterin

Kerne

ISG

Cytosol

IFNAR

Nye viruspartikler Figur 1.14. Ved genkendelse af patogene virus dannes type I- og type III-IFN. Stimulering af celler med IFN resulterer i igangsætningen af en række IFN-stimulerede gener (ISG’er), som begrænser produktionen af nye viruspartikler. Hvert centralt trin i produktionen af nye viruspartikler blokeres af en eller flere ISG’er. De centrale trin er celleadgang (entry), frigørelse af genomisk materiale, replikation af genomisk materiale, dannelse af nye virusproteiner, samling af nye viruspartikler og endelig frigørelse af nye viruspartikler.

Immunologi.indd 32

14-07-2017 21:22:06

KAP.

33

DET INNATE IMMUNFORSVAR

1 bruges af virus til at producere nye viruspartikler i.

til at dræbe virusinficerede celler.

IFN-λ er et type III–interferon, der,

Der findes rigtig mange ISG’er, der

i lighed med type I-IFN (IFN-α og -β),

hver især virker på forskellige måder.

produceres af de fleste celler i forbindel-

Eksempler på velkendte ISG’er er oligo­

se med en virusinfektion. Men modsat

adenylat syntetase (OAS) og interferon-

IFN-α og -β er receptoren for IFN-λ pri-

induced protein with tetratricopeptide

mært udtrykt på epithelceller – eksem-

repeat 1 (IFIT1). OAS virker ved at medi-

pelvis i epithelceller i luftvejene. Nylige

ere nedbrydning af viralt RNA, og IFIT1

undersøgelser af mus har peget på, at

virker ved at inhibere translationen af vi-

IFN-λ er særlig vigtigt i forsvaret mod

ralt RNA til protein. IFN aktiverer en lang

virale luftvejsinfektioner såsom influ-

række ISG’er med supplerende funktio-

enza A-virus.

ner, og på denne måde forhindres virus i at bruge værtscellen til at producere nye

NK-celle-medieret celledrab. NK-cel-

virale proteiner og herved i at producere

ler er vigtige i forsvaret overfor især

nye viruspartikler. IFN virker også indi-

virus og intracellulære bakterier. End-

rekte ved at øge antigenpræsentationen

videre spiller NK-celler en særlig rolle i

på MHC klasse I-molekyler på inficerede

forsvaret imod kræft. NK-celler kan ikke

celler. Dette øger CD8 T-cellers mulighed

direkte slå bakterier eller virus ihjel,

for at opdage og efterfølgende dræbe de

men de kan dræbe kroppens egne celler,

inficerede celler og derfor muligheden

hvis disse viser tegn på cellulært stress.

for at eliminere de inficerede celler. En-

Hos inficerede celler og hos celler med

delig inducerer type I-IFN frigivelsen

uhæmmet malign vækst udløses cel-

af en række kemokiner, der forbedrer

lulært stress. Stressede celler udtrykker

rekrutteringen af leukocytter til infek­

stressreceptorer på celleoverfladen, der

tionsstedet.

kan genkendes af NK-celler. NK-celler

IFN-γ produceres primært af leuko-

kan også reagere på mangel af bestemte

cytter – særligt af NK-celler og T-celler.

overflademolekyler. Et eksempel er MHC

Udover at inducere produktionen af en

klasse I, der normalt findes på overfladen

række ISG’er har IFN-γ særlige roller i

af alle kroppens celler, men som mange

uddifferentieringen af CD4 T-celler og

virus forhindrer produktionen af. I disse

i aktivering af makrofager og NK-celler.

tilfælde er det fraværet af MHC klasse I,

IFN-γ påvirker blandt andet makrofa-

der får NK-cellerne til at reagere og dræ-

ger til at øge dannelsen af lysosomer og

be den pågældende celle (Figur 1.15). Sel-

til at øge præsentationen af antigen på

ve celledrabet foregår ved, at NK-cellen

MHC klasse II-molekyler. NK-celler, der

udskiller cellegifte på overfladen af den

påvirkes af IFN-γ, får forøget deres evne

celle, der skal elimineres. De vigtigste af

Immunologi.indd 33

14-07-2017 21:22:06

34

INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET

A

B Potentielt stresset celle

TRAILR1 og TRAILR2 Overfladebundet IgG-antistof

Cancercelle

NK-celle Fas TRAIL CD16

Fas Ligand Perforin Granzym

NKG2D HLA-E MHC klasse I

NKG2A

Induceret celledød

NK-celle

KIRs

Figur 1.15. Inficerede celler og visse cancerceller kan genkendes og dræbes af NK-celler.

(A) NK-celler skanner kroppens celler for tegn på cellulært stress. Tegn på cellulært stress bliver synlige via stress-ligander, der udtrykkes på overfladen af de stressede celler. TRAILR2 er en NK-celle-aktiverende receptor, hvis udtryk øges ved cellulært stress. En række overfladereceptorer, heriblandt MHC klasse I, virker derimod inaktiverende på NK-cellen. Mange virus sænker udtrykket af MHC klasse I på den inficerede celle for at undslippe cytotoksiske CD8 T-celler; men fraværet af det inhibitoriske signal, der normalt leveres af MHC klasse I, fører til aktivering af NK-celler. Med andre ord aktiveres NK-celler ved en forøgelse af aktiverende receptorer og/eller ved fravær af inhiberende receptorer. (B) Den aktiverede NK-celle slår målcellen ihjel ved frigivelse af perforin, der danner en pore i målcellens plasmamembran, og granzym B, der initierer et celledødsprogram.

disse cellegifte er perforin og granzym

bliver beskrevet mere detaljeret i kapitlet

B. Perforin er et cytolytisk protein, der

Antistoffer.

danner en pore i målcellens plasmamembran. Denne pore tillader, at gran-

NKT-celler og γδ T-celler. NKT-celler

zym B diffunderer ind i cellen, hvor den

(natural killer T cells) og gδ T-celler har

aktiverer en proteolytisk kaskade, der

egenskaber fra både det innate og fra

medfører nedbrydning af cellens DNA

det adaptive immunforsvar (se også Fi-

med efterfølgende celledød ved apopto-

gur 1.4). Fælles for de to celletyper er,

se (Figur 1.15).

at de udtrykker samme antigenreceptor (TCR) som T-celler og aktiveres ved bin-

Naturlige antistoffer bliver produceret

ding af antigen hertil. Modsat er disse

af en særlig type af B-celler, der betegnes

cellers TCR invariant, og alle NKT- og gδ

B1-celler. Disse antistoffer er naturligt til

T-celler har således ens antigenspecifi-

stede og genkender komponenter, der er

citet. Deres betydning i immunforsvaret

konserverede hos grupper af patogene

er endnu kun meget dårligt undersøgt,

mikroorganismer. Naturlige antistoffer

men begge celletyper kan frigive cyto-

Immunologi.indd 34

14-07-2017 21:22:06

KAP.

35

DET ADAPTIVE IMMUNFORSVAR

1 kiner i meget store mængder ved infek-

foide væv. Det er i disse væv, at alle T- og

tion.

B-celler møder antigen for første gang.

Dette kaldes hos T-celler for priming og

DET ADAPTIVE IMMUNFORSVAR

hos B-celler for aktivering. Termen antigen bruges om strukturer, der genkendes

Det adaptive (erhvervede) immunforsvar

af T- og B-cellers antigenreceptorer og fø-

udgøres af T-celler og B-celler. Både T-

rer til et adaptivt immunrespons. Først

og B-celler dannes i knoglemarven, men

når T- og B-celler har mødt et antigen i

hvor B-celler også modnes i knoglemar-

lymfoide væv og er differentieret til ef-

ven, modnes T-celler i thymus. Mod-

fektorceller, kan de bidrage til bekæm-

ningsprocessen indeholder i grove træk

pelsen af patogene mikroorganismer

tre elementer, der skal gennemføres før

(Figur 1.16).

cellerne kan frigives som modne T- og B-celler: 1) kraftig proliferation, 2) tilder koder for antigenreceptorer og 3) eli-

Effektormekanismer i det adaptive immunforsvar

minering af de celler, der ikke udtrykker

T-celler. T-celler inddeles i to hoved-

brugbare antigenreceptorer. Resultatet

grupper. Den ene hovedgruppe kaldes

heraf er, at de modne T- og B-celler ud-

cytotoksiske T-celler (forkortes CTL for

trykker antigenreceptorer, som reagerer

cytotoksiske T-lymfocytter eller CD8

kraftigt på fremmede antigener men

T-celler) og udtrykker co-receptoren CD8

kun meget svagt på vore egne antigener.

på overfladen. Den anden hovedgruppe

Herved sikres en enorm diversitet i de

kaldes T-hjælperceller (forkortes CD4

antigener, som kan genkendes af T- og

T-celler) og udtrykker co-receptoren CD4

B-celler samt en eliminering af de T- og

på overfladen.

fældig re-arrangering af gensegmenter,

B-celler, der kan angribe eget væv. Hvor-

Primede CD8 T-celler har evnen til

dan modningsprocessen foregår, beskri-

at vandre ind i inficeret væv og her op-

ves i større detaljegrad i kapitlerne om

dage, om andre celler er inficerede med

T- og B-celler.

virus eller intracellulære bakterier. Det-

Modne T- og B-celler findes i stort

te foregår ved, at T-cellen via sin T-cel-

antal i blodbanen, hvor de transporteres

le-receptor (TCR) genkender fremmede

rundt i kroppen til de sekundære lym-

peptider fra infektionen udstillet på

foide væv (lymfeknuder, milt, lever og

overflademolekylet MHC klasse I på den

peyerske plaques ). I særlige vener, der

inficerede celle. Når dette sker, vil den nu

betegnes high endothelial venules (HEV),

aktiverede CD8 T-celle slå den inficerede

forlader de modne T- og B-celler blodba-

celle ihjel. Selve drabet foregår, ligesom

nen og vandrer ind i de sekundære lym-

for NK-cellers vedkommende, ved, at den

Immunologi.indd 35

14-07-2017 21:22:06

36

INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET

1

Modne B-celler

3 Sekundære lymfoide væv

4

Primede T-celler

2 Modne T-celler T-celle-forstadier

Thymus

Antistofproducerende plasmaceller

Figur 1.16. B- og T-celler dannes i knoglemarven (1). B-celler forlader knoglemarven som modne B-celler, mens T-celler forlader knoglemarven som T-celle-forstadier. T-cellerne vandrer herefter til thymus (2), hvor de færdigmodnes. De modne B- og T-celler cirkulerer i blodbanen og vandrer ind og ud af sekundære lymfoide væv (såsom lymfeknuder og milt) (3). Ved møde med deres specifikke antigen i de sekundære lymfoide væv uddifferentieres B-celler til antistofproducerende plasmaceller, hvorimod T-celler gennemgår en proces, der kaldes T-celle-priming. Primede T-celler og antistoffer produceret af plasmaceller får derefter adgang til inficerede væv via blodbanen (4).

cytotoksiske T-celle udskiller cellegifte-

alene fremstiller peptider fra egne pro-

ne perforin og granzym B.

teiner. På denne måde kan CD8 T-celler

Alle vore celler udstiller peptider fra

skelne imellem inficerede og raske celler.

de proteiner, der findes inde i cellen, på

Primede CD4 T-celler genkender

MHC klasse I på cellens egen overflade.

også fremmede peptider ved hjælp af

Det betyder, at celler, der er inficeret, vil

deres TCR. Men modsat CD8 T-celler

udstille fragmenter af proteiner fra virus

genkender CD4 T-celler fremmede pep-

eller intracellulære bakterier på MHC

tider i kompleks med MHC klasse II og

klasse I, hvorimod uinficerede celler

ikke MHC klasse I. MHC klasse II udtrykkes primært af makrofager, dendritiske celler og B-celler. Primede CD4 T-cellers effektorfunktioner er derfor centreret

Drab

CD8 T-celle

MHC klasse I

Immunologi.indd 36

Figur 1.17. En primet CD8 T-celle genkender et viralt peptid præsenteret i MHC klasse I på overfladen af en inficeret celle. Dette fører til T-celle-aktivering og drab af den inficerede celle. Den inficerede celle udstiller peptider fra de proteiner, der findes inden i cellen, på MHC klasse I. På denne måde kan T-celler identificere netop de celler, som er inficerede.

Ill. navn:� Fig. 1.16

14-07-2017 21:22:06

KAP.

37

DET ADAPTIVE IMMUNFORSVAR

1 CD4 T-celle

Aktiverer B-celler

B-celle Øger makrofagers evne til at eliminere fagocyterende bakterier

Inducerer apoptose i kronisk inficerede makrofager

CD4 T-celle

Øger proliferationen af CD8 T-celler i sekundære lymfoide væv

Øger proliferation af granulocytter

Cancercelle Fas Fas Ligand

Figur 1.18. Samspillet mellem CD4 T-celler og andre immunceller.

Induceret celledød

Øger aktiviteten af NK-celler

Perforin/ GZB

NK-celle

Immunologi.indd 37

14-07-2017 21:22:07

Ill. navn:

Fig. 1.18

38

INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET

Neutralisering

Opsonisering B

A

Komplement-

ADCC omkring samspillet med disse celler. aktivering

Samspillet imellem CD4FcgRIII T-celler(CD16) og makrofager er vigtigt i forbindelse med lo-

kal regulering af immunresponset ved en

NK-celle

infektion. Her bidrager CD4 T-celler ved at øge og+sænke immunresponset under og Komplement efter infektionen. Desuden kan CD4

T-celler øge mængden af lysosomer Målcellei ma-

Mastcelle Ag

IgE

IgE α β gg FCεRI

krofager – og på den måde øge makrofa-

Komplementaktivering

Opsonisering

gernes evne til at eliminere fagocyterede

ADCC

C

Mastcelle

bakterier. CD4 T-celler støtter også andre

FcgRIII (CD16)

D

NK-celle

immunceller, herunder NK-celler, CD8

IgE

Ag T-celler og B-celler (Figur 1.18).

Antistofmedieret eliminering af IgE α

β

+ Komplement

­mikroorganismer.

Udskillelse af antigg

Målcelle

stoffer FCεRIer den vigtigste af B-cellernes effektorfunktioner. B-celler uddifferen-

tieres efter aktivering i lymfoide væv til

ADCC

FcgRIII (CD16) NK-celle

plasmaceller, og det er plasmacellerne,

Mastcelle Ag

IgE

IgE α β gg

E

der producerer og frigiver antistoffer.

Antistoffer har en række meget vigtige antimikrobielle funktioner – herunder opsonisering, aktivering af komplementsystemet, aktivering af NK-celler, arme-

FCεRI

Målcelle

Figur 1.19. Antistoffers effektorfunktioner.

(A) Antistoffer kan virke neutraliserende på toxiner, således at toxinet ikke kan binde sin målreceptor og derfor ikke virker. Ved neutralisering af virus forhindres virus i at trænge ind i sine målceller, og virus kan derfor ikke replikere. Ved neutralisering af bakterier er det ofte adhærensen til værtens vævsoverflader, der forhindres.

(B) Antistoffer virker opsoniserende. Fagocytter har receptorer for Fc-delen af IgG, der herved virker som molekylære håndtag, der letter fagocytose.

(C) Antistoffer virker komplementaktiverende via den klassiske aktiveringsvej – særligt IgG og IgM. (D) NK-celler har Fc-receptorer, der binder IgG. Denne binding virker aktiverende på NK-celler. Celler, der har fremmede strukturer på overfladen (fx virusproteiner) kan binde IgG og bliver herved et mål for NK-celler.

(E) Mastceller og basofile granulocytter har receptorer for IgE på overfladen (FceR). Cellerne binder herigennem frit IgE. Krydsbinding af IgE ved antigen fører til degranulering af mastcellen.

Immunologi.indd 38

14-07-2017 21:22:07

KAP.

39

DET ADAPTIVE IMMUNFORSVAR

1 ring af granulocytter med Fc ε R samt

se celler udvikles under aktiveringen og

neutralisering af toxiner, virus og bakte-

primingen med antigen i de sekundæ-

rier (Figur 1.19). Plasmaceller kan overle-

re lymfoide væv. Der er forsket utroligt

ve og udskille specifikke antistoffer i en

meget i udviklingen af immunologisk

længere årrække efter, at en infektion er

hukommelse, men det er alligevel end-

overstået. Disse persisterende antistof-

nu ikke fuldt afklaret, hvilke mekanismer

fer har stor betydning for at svække eller

der er afgørende for, hvilke T- og B-celler

helt forhindre en senere infektion med

der bliver til hukommelsesceller. Memo-

samme patogen. En mere detaljeret be-

ry-T- og -B-celler findes i kroppen mange

skrivelse af antistoffer og deres funktio-

år efter, infektionen er elimineret. Me-

ner findes i kapitlet Antistoffer.

mory-T-og -B-celler aktiveres lettere og hurtigere end normale T- og –B-celler, og ved reinfektion med samme patogen

Immunologisk hukommelse

ekspanderes og uddifferentieres de til

Immunologisk hukommelse er baseret

effektorceller meget hurtigere end ved

på memory-T- og memory-B-celler. Dis-

primærinfektionen. Dette er baggrun-

Antistof (mg × ml-1 serum) Primær infektion

Sekundær infektion

104

Forsin103 kelsesfase 102 101 100 Reaktion på antigen A

10-1 10-2

Reaktion på antigen B

10-3 4 Antigen A

8

12

16

20

64

68

72 Dage

Antigen A+B

Figur 1.20. Det adaptive immunforsvar reagerer hurtigere og mere kraftigt ved sekundære infektioner.

Immunologi.indd 39

14-07-2017 21:22:07

40

INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET

den for den immunologiske hukommel-

Komponenterne fra det innate im-

se, der bevirker, at man oftest kun bliver

munforsvar er det, man kalder germ-line

syg første gang, man bliver inficeret med

encoded. Med det menes, at de præcise

fx mæslingevirus (Figur 1.20).

genetiske koder for komponenterne er bevarede i alle kroppens celler og der-

PRINCIPIELLE FORSKELLE IMELLEM INNAT OG ADAPTIV IMMUNITET

for nedarves. Her adskiller det innate immunforsvar sig fra det adaptive. Den endelige genetiske kode for antigenre-

Det innate immunforsvar er baseret på

ceptorerne i modnede T- og B-celler i

receptorsystemer, der opdager faresig-

det adaptive immunforsvar er ikke den

naler. Det, receptorerne fortolker som

samme som i gameterne eller i de an-

faresignaler, kan være 1) molekylære

dre T- og B-celler fra samme individ; og

strukturer, der kun findes hos mikroor-

den nedarves ikke. Baggrunden er, at de

ganismer eller parasitter, 2) et fravær af

endelige genetiske koder for antigenre-

bestemte strukturer eller 3) en usædvan-

ceptorerne dannes ved somatisk rekom-

lig placering af bestemte strukturer. De

bination, dvs. rekombination i celler, der

molekyler, som genkendes af det innate

ikke er gameter. To enæggede tvillinger

immunforsvar, er centrale strukturelle

vil altså have de samme genetiske koder

elementer hos større grupper af mikroor-

for alle innate komponenter, men ikke

ganismer eller parasitter, der er konser-

samme repertoire af genetiske koder for

verede og derfor ikke forandres over tid

antigenreceptorerne i deres modne B- og

(PAMP = pathogen-associated molecular

T-celler.

pattern).

Immunologi.indd 40

14-07-2017 21:22:07

41

KAP.

PRINCIPIELLE FORSKELLE MELLEM INNAT OG ADAPTIV IMMUNITET

1 Test din viden 1. Immunforsvaret inddeles i det innate immunforsvar og det adaptive immunforsvar. a. Hvad er de centrale komponenter i det innate immunforsvar? b. Hvad er de tre primære funktioner af det innate immunforsvar? c. Hvilke celletyper udgør det adaptive immunforsvar? d. Hvad er de primære funktioner af celletyperne fra det adaptive immunforsvar?

2. Kroppens ydre overflader er første bolværk imod infektion og forhindrer mikrobiel adgang og vækst ved forskellige fysiske og kemiske barrierer. a. Beskriv, hvordan huden virker som en antimikrobiel barriere. b. Beskriv, hvordan slimhinderne i luftvejene virker som en antimikrobiel barriere.

3. Det innate immunforsvar er nødvendigt for aktivering af det adaptive immunforsvar. a. Hvilken innat celletype er uundværlig for priming af T-celler? b. Giv et eksempel på, hvor komplementsystemet bidrager til aktivering af B-celler.

4. Hvad er de tre centrale fysiologiske reaktioner, der kendetegner inflammation?

5. Beskriv de enkelte trin i nedbrydningen af bakterier ved fagocytose.

6. Forklar, hvad termen opsoniner dækker over, og nævn to vigtige opsoniner.

7. Beskriv kort tre forskellige mekanismer, neutrofile granulocytter anvender til at dræbe ekstracellulære patogener.

8. Beskriv kort, hvordan NK-celler skelner imellem celler, der skal slås ihjel, og celler, der ikke skal slås ihjel.

9. Nævn komplementsystemets tre aktiveringsveje.

10. Beskriv kort, hvordan interferoner beskytter imod infektion med virus.

11. Beskriv kort CD4 T-cellers og CD8 T-cellers effektorfunktioner.

12. Beskriv kort fem forskellige effektorfunktioner for antistoffer.

Immunologi.indd 41

14-07-2017 21:22:07

212

INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET

13

K APITEL _____ Immunologi.indd 212

14-07-2017 21:22:38

KAP.

213

SLIMHINDE- IMMUNITET Thomas Vorup Jensen, Anders Kirch Dige & Christian Kanstrup Holm

• Slimhinder er patogene mikroorga­ nismers hyppigste adgangsport til kroppen.

• Omtrent 2/3 af alle kroppens leuko­

antigen fra ydersiden til indersiden af slimhinderne.

• IgA fra slimhinde-plasmaceller udskil­ les på overfladen af slimhinder.

cytter findes i og omkring slimhinde­ epithel.

• Makrofager, mastceller, T-celler,

En række af kroppens indre overflader er beklædt med et mucus-udskillende epi-

dendritiske celler og IgA-produce­

thelcellelag. Disse overflader betegnes

rende plasmaceller er centrale leuko­

slimhinder og adskiller sig fra kroppens

cytter i slimhindeimmunitet.

andre overflader på en række områder,

• Priming af T-celler og aktivering af

der påvirker deres evne til at fungere

B-celler med antigen fra slimhinderne

som anti-mikrobielle barrierer. Slim-

foregår i specialiserede slimhinde­

hinder skal eksempelvis udveksle gas-

associerede sekundære lymfoide væv

ser, udskille enzymer og sekreter samt

– betegnet MALT (mucosa-associated

optage næringsstoffer fra føden. Derfor

lymphoid tissue).

kan slimhinder ikke, på samme måde

• M-celler er specialiserede epithelcel­

som huden, forhindre mikrobiel adgang

ler, der ved transcytose transporterer

og vækst ved at danne et ufordøjeligt og uigennemtrængeligt lag af keratin.

Immunologi.indd 213

14-07-2017 21:22:38

214

SLIMHINDEIMMUNITET

Som kompensation for manglen på

hurtigt reagere på infektion og er især

en effektiv fysisk anti-mikrobiel barriere

vigtige i forsvaret mod virus og andre

er omtrent 2/3 af immunforsvarets cel-

intracellulære infektioner.

ler udstationeret i og omkring kroppens slimhinder.

IgA-producerende plasmaceller findes ligeledes i et meget højt antal i lami-

Den massive tilstedeværelse af

na propria, hvorfra de frigiver antistof af

leukocytter i disse væv er nødvendig,

typen IgA i dimer form. Efter frigivelse

fordi slimhinder i højere grad end andre

optages IgA af slimhindeepithelcellerne

væv er i kontakt med potentielle pato-

og transporteres ved transcytose igen-

gene mikroorganismer. At forhindre

nem epithelcellelaget og ud på den lumi-

infektion er ikke den eneste opgave, im-

nale side af slimhinden. Her virker IgA

munforsvaret i slimhinderne varetager.

neutraliserende på patogene mikroorga-

Leukocytterne i disse væv er også vigtige

nismer og forhindrer deres kolonisering

for udvikling af perifer tolerans overfor

af tarmvæggen.

fremmede, men ufarlige makromole-

Makrofager og mastceller er placeret

kyler og overfor gavnlige kommensale

umiddelbart under slimhindeepithelet

bakterier. Immunforsvarets opgaver i og

og er vigtige i bekæmpelsen af især eks-

omkring slimhinderne er således både

tracellulære patogene mikroorganismer

centrale for forsvaret imod infektion

samt en- og flercellede parasitter, der

samt for at forhindre uhensigtsmæssige

bryder igennem tarmvæggen. Makrofa-

reaktioner på ufarlige molekyler og gavn-

gerne her adskiller sig fra makrofager i

lige bakterier.

andre dele af kroppen ved at producere høje mængder af det anti-inflammato-

CENTRALE LEUKOCYTTER I SLIMHINDEIMMUNITET

riske cytokin IL-10. Dette har muligvis til formål at forhindre uhensigtsmæssig immunreaktion mod gavnlige tarmbak-

Slimhindeepithelet og det underliggende

terier, der især findes i tyktarmen (Figur

lamina propria er rige på T-celler, dendri-

13.1).

tiske celler, mastceller, makrofager og IgA-producerende plasmaceller. T-celry-T-celler og primede effektor T-celler,

OPTAG OG PRÆSENTATION AF ANTIGEN FRA SLIMHINDER

der findes konstitutivt i disse områder.

Priming og uddifferentiering af T-cel-

Dette er forskelligt fra kroppens andre

lerne i og omkring slimhinderne fore-

væv, hvortil primede effektor-T-celler

går i slimhindeassocierede sekundære

næsten udelukkende rekrutteres ved in-

lymfoide væv, der samlet betegnes med

fektion. T-cellerne her kan således meget

forkortelsen MALT (mucosa-associated

lerne udgøres primært af typerne memo-

Immunologi.indd 214

14-07-2017 21:22:38

KAP.

215

OPTAG OG PRÆSENTATION AF ANTIGEN FRA SLIMHINDER

13 Slimhinde

Villus

Lumen

Mucus

Bakterier

Gobletcelle Dendritisk celle T-celle

M-celle ellec-M

Mastcelle

IgA

Makrofag

J

B-celle

T-celler

Follikel J IgA

J

MALT

J Plasmacelle

Mesenteriske lymfeknuder

Lamina propria Figur 13.1. Leukocytter i og omkring slimhindepithel.

Omkring 2/3 af vore leukocytter er lokaliseret i og omkring kroppens slimhinder. Mastceller, makrofager og T-celler er placeret både i selve epithelcellelaget og i lamina propria, hvor de beskytter imod patogene mikroorganismer, der trænger ind i kroppen her. De T-celler, der er placeret her, er enten memory-T-celler eller effektor-T-celler. Her er også et stort antal IgA-producerende plasmaceller, og det producerede IgA tranporteres ved trancytose fra vævet og ud på slimhinderne.

Naive T- og B-celler er lokaliseret i mere organiserede slimhindeassocierede sekundære lymfoide væv, der betegnes MALT (mucosa-associated lymphoid tissue). Antigen transporteres ind i MALT via M-celler, der er specialiserede slimhindeassocierede epithelceller. M-celler sidder i slimhindeepithelet, men udskiller ikke mucus. M-cellerne er kraftigt fagocyterende og transporterer antigen fra slimhinden og direkte ind i MALT. Her kan antigenet aktivere antigenspecifikke B-celler og efter optag i dendritiske celler blive præsenteret til og prime antigenspecifikke T-celler. T- og B-celler, der er henholdsvis primet og aktiveret i MALT, frigives til blodbanen, hvorfra de vender tilbage til slimhinderne. Her uddifferentieres B-cellerne til IgA-producerende plasmaceller, og de primede T-celler indlejres i eller omkring slimhindeepithelet. Antigen, der findes på slimhinder, og som ikke optages af M-celler eller trænger igennem slimhindepithelet, føres via lymfatiske kar til mesenterielle lymfoide væv, hvor T-celle-priming og B-celle-aktivering foregår som i andre sekundære lymfoide væv.

Immunologi.indd 215

Ill. navn: Emne:

Fig. 13.1 Immunologi

14-07-2017 21:22:39

216

SLIMHINDEIMMUNITET

lymphoid tissues). MALT dækker blandt

basolaterale celleoverflade findes et stort

andet over peyerske plaques, der findes

antal dendritiske celler, der modtager

omkring tarmen; mandlerne (tonsiller-

det fagocyterede antigen fra M-cellerne.

ne), der findes i svælget; og mesenteri-

Den basolaterale celleoverflade på M-cel-

elle lymfeknuder, der er placeret i og

ler har kraftige folder og dermed et øget

omkring peritoneum. Den anatomiske

overfladeareal, der faciliterer en effektiv

organisering af MALT kan variere fra at

udveksling af antigen. De dendritiske cel-

være meget diffuse samlinger af lymfo-

ler præsenterer antigenerne fra M-celler-

cytter til at være velorganiserede lym-

ne til T-cellerne, der også findes omkring

feknuder med distinkte B-celle-follikler

M-cellernes basolaterale overflade.

og T-celle-zoner (Figur 13.1).

Dendritiske celler kan også mod-

Antigen fra slimhinder ankommer til

tage antigen fra slimhinderne ved en

mesenterielle lymfeknuder via lymfati-

række andre metoder. En af disse me-

ske væv på samme måde som i kroppens

toder er baseret på dendritiske cellers

andre perifere væv. Antigen transpor-

evne til at penetrere slimhindeepithelet

teres enten aktivt til de mesenterielle

med pseudopodier, hvorfra materiale

lymfeknuder med dendritiske celler el-

endocyteres (Figur 13.3). Derudover kan

ler ”flyder” passivt dertil med lymfen.

dendritiske celler, som i alle andre væv,

Peyerske plaques og andre slimhindeas-

optage frit antigen fra interstitialvæsken

socierede væv modtager dog antigen på

eller ved at fagocytere apoptotiske celler.

en fundamentalt anderledes måde via en

I disse tilfælde vil de dendritiske celler

specialiseret type af epithelceller, der be-

primært vandre til de mesenterielle lym-

tegnes M-celler (micro-fold cells). M-cel-

feknuder. I fravær af infektion udtryk-

ler er indlejret i det slimhindeepithel, der

ker de dendritiske celler i slimhinderne

adskiller lymfoide væv såsom peyerske

et højt niveau af T-celle-inaktiverende

plaques fra den luminale side af fx for-

overfladereceptorer og frigiver samtidig

døjelseskanalen. Modsat konventionelle

store mængder af det T-celle-inhiberen-

epithelceller i slimhinderne producerer

de cytokin IL-10. Dette betyder, at T-cel-

M-celler ikke mucus og er således ikke

ler, der genkender antigen fra fx fordøjel-

dækket af et beskyttende slimlag. M-cel-

seskanalen, ikke bliver primede i fravær

lerne er kraftigt fagocyterende og optager

af infektion. I stedet elimineres T-celler-

store mængder antigen fra den luminale

ne ved apoptose eller går i den inaktive

side af slimhinderne. Antigenerne trans-

tilstand anergi. Dette forhold er med til

porteres herfra ved transcytose til den

at sikre, at T-celler, der reagerer mod

basolaterale side af M-cellerne og der-

ufarlige makromolekyler fra føden eller

med direkte ind i de sekundære lymfoi-

mod fordøjelseskanalens kommensale

de væv (Figur 13.2). Omkring M-cellernes

bakterier, elimineres. Denne elimine-

Immunologi.indd 216

14-07-2017 21:22:39

KAP.

217

OPTAG OG PRÆSENTATION AF ANTIGEN FRA SLIMHINDER

13 Antigen

M-celle

Dendritisk celle

ProlifererendeT-celle

T-celle

T-celle

M-celler producerer ikke mucus og er i direkte kontakt med antigen

Antigen fagocyteres og flyttes til den basolaterale side ved transcytose

Dendrittiske celleroptager optager Dendritiske celler antigen og præsenterer dette til T-celler

Figur 13.2. M-celler er specialiserede epithelceller, der transporterer antigen fra slimhinder og ind i MALT. M-celler er indlejret i slimhindeepithelet, men er ikke dækket af mucus. M-cellerne er således i tæt kontakt med de mikroorganismer og det antigen, der findes på slimhindeoverfladen. M-cellerne er kraftigt fagocyterende og transporterer antigen fra slimhinderne og ind i MALT. Transporten foregår ved transcytose, og antigener frigives til den basolaterale side af M-cellerne. Et stort antal dendritiske celler er placeret på M-cellernes basolaterale side, hvor de modtager antigenet, der efterfølgende præsenteres til T-celler, der også findes i stort antal i dette område af MALT. M-cellernes basolaterale cellemembran er kraftigt foldet og betegnes på engelsk micro-fold cells. Den kraftige foldning øger overfladearealet og sikrer en effektiv levering af antigen til de dendritiske celler.

Pseudopodium

Dendritisk celle

Immunologi.indd 217

Antigen

Figur 13.3 Dendritiske celler kan ved pseudopodier optage antigen fra slimhinden.

Ill. navn:

Fig. 13.2

14-07-2017 21:22:39

218

SLIMHINDEIMMUNITET

ring kaldes også for perifer tolerans og

tarmbakterie ikke gør megen gavn, hvis

er vigtig for at undgå uhensigtsmæssige

den IgA-producerende celle placeres i

immunologiske reaktioner, der resulte-

knoglemarven og frigiver antistoffet til

rer i unødig vævsskade. Perifer tolerans

blodbanen. I stedet skal B-cellen tilbage

udvikles på samme måde i andre sekun-

til slimhinden, så det producerede IgA

dære lymfoide væv, herunder i leveren,

kan transporteres ud på slimhinden og

der modtager makromolekyler fra fordø-

her bidrage til at bekæmpe den pågæl-

jelseskanalen via portalvenen.

dende tarmbakterie.

Under infektion stimuleres de den­ dritiske celler derimod med PAMPs og gene mikroorganismer eller som resul-

IgA FRIGIVES AKTIVT TIL SLIMHINDER

tat af den vævs- og celleskade, der opstår

Produktionen af IgA i tarmens slimhin-

under infektion. Genkendelsen af PAMPs

der er meget høj. Faktisk er IgA det im-

og DAMPs resulterer i aktivering af de

munoglobulin, der produceres mest af i

dendritiske celler, som herefter udtryk-

kroppen. IgA frigivet fra plasmacellerne

ker T-celle-aktiverende co-stimulatori-

i slimhinderne er dimert, hvor to mono-

ske overfladereceptorer. De aktiverede

meriske IgA-molekyler er forbundet ved

dendritiske celler kan nu inducere T-cel-

en J-kæde (Figur 13.4). Efter frigivelse

le-priming og herigennem også støtte

til lamina propia bindes IgA til en poly-

aktivering af antigenspecifikke B-celler.

merisk Ig-receptor, der betegnes pIgR.

Dette foregår på samme vis, som det er

Denne receptor udtrykkes konstitutivt

beskrevet i kapitel 8, T-celler, og kapitel

på den basolaterale side af epithelceller

9, B-celler.

i slimhinder og binder J-kæde-bundne

DAMPs, der frigives direkte fra de pato-

Efter priming og aktivering frigives

antistoffer såsom dimerisk IgA. Penta-

T- og B-celler til blodbanen, hvorfra de

mert IgM er også bundet sammen med

finder tilbage til slimhinderne, hvor de

J-kæder, og små mængder IgM trans-

indlejres som effektor-T-celler, memo-

porteres således også ud på slimhinder

ry-T-celler eller som IgA-producerende

ved denne mekanisme. IgG, der ikke har

plasmaceller. T-celler og B-celler, der

J-kæder, transporteres derimod ikke

primes og aktiveres i MALT, vender alt-

ud på slimhinder, og de små mængder

så tilbage til slimhinderne. Denne vævs-

af IgG, der kan detekteres her, tilskrives

specifikke migration sikrer, at T-celler og

udsivning efter brud på epithelbarrieren.

B-celler, der genkender antigen i MALT,

IgA frigives fra pIgR og til ydersiden af

vender tilbage for at kunne bekæmpe in-

slimhinder ved proteolytisk kløvning af

fektioner netop her. Dette er fordelagtigt,

pIgR. En del af pIgR, som betegnes se-

da produktion af fx IgA mod en patogen

kretorisk komponent SC (secretory com-

Immunologi.indd 218

14-07-2017 21:22:39

219

KAP.

MIKROBIOTAEN, IMMUNSYSTEMET OG BEHANDLINGEN AF INFLAMMATION

13 IgA-dimer + sekretorisk komponent Mucus

J-kæde IgA

IgA-producerende plasmacelle

Lamina propria

Figur 13.4 IgA transporteres aktivt ud på slimhindeoverfladen.

Dimert IgA bindes via J-kæden til den polymere Ig-receptor pIgR. Efter binding tranporteres IgA ved transcytose ud på overfladen af slimhinden. En del af pIgR forbliver bundet til IgA og beskytter IgA imod nedbrydning. Denne del af pIgG betegnes den sekretoriske komponent. Binding af IgA til pIgR afhænger af J-kæden, og da J-kæden også findes i IgM, transporteres denne isotype også ud på slimhinder via denne mekanisme.

ponent, SC), bliver efter denne kløvning

sætning for, at vi kan opretholde tole-

siddende på IgA. SC beskytter IgA imod

rans og derved tillade tilstedeværelsen

nedbrydning, der eksempelvis kan fore-

af en omfattende mængde af normalt

gå ved bakterielle IgA-proteaser.

forekommende bakterier, der producerer livsvigtige næringsstoffer. Denne

MIKROBIOTAEN, IMMUNSYSTEMET OG BEHANDLINGEN AF INFLAMMATION I TARMEN

normalt forekommende bakteriefloras bidrag til den humane metabolisme er meget omfattende, bl.a. gennem bakteriernes produktion af vigtige vitaminer,

Tarmens immunsystem, og i særlig grad

aminosyrer og kortkædede fedtsyrer

det adaptive immunsystem, er en forud-

foruden nedbrydelsen af ellers svært

Immunologi.indd 219

Ill. navn: Emne:

Fig. 13.4 Immunologi

14-07-2017 21:22:39

220

SLIMHINDEIMMUNITET

fordøjelige fødeemner som fx komplek-

ficile, og diarréen ophører. På forsøgs-

se kulhydrater. Endeligt tillader bakte-

basis eksperimenteres der også med

riefloraens tilpasning til den humane

fæcestransplantationer til kroniske in-

fordøjelseskanal en beskyttelse mod

flammationssygdomme i tarmen såsom

andre bakterier. Dette kendes fra visse

mb. Crohn og colitis ulcerosa.

typer af antibiotikabehandling, hvor blot delvis eliminering af kroppens normalt forekommende bakterier kan lede til infektion med andre bakterier, der kan skade kroppen. Flere forskere har sammenlignet samspillet mellem den normalt forekommende bakterieflora og immunsystemet med et økosystem, hvor ødelæggelse af den mikrobielle sammensætning direkte kan forårsage sygdomme eller ubalancer, der på sigt leder til sygdom.

Såkaldte fæcestransplantationer har de seneste år vakt opmærksomhed, især uden for den videnskabelige verden.

Denne behandling vælges hyppigst til patienter, der efter antibiotikabehandling er koloniseret med bakteriearten Clostridium difficile, der forårsager en kraftig og vedvarende diarré. Her overføres afføring fra en rask donor, oftest et nyfødt spædbarn, til patienten. Den raske bakterieflora fra donor-afføringen udkonkurrerer herefter Clostridium dif-

Immunologi.indd 220

Test din viden 1. Hvilke typer af leukocytter er lokaliseret i og omkring kroppens slimhinder?

2. Hvilke(n) antistof isotype(r) transporteres ud på slimhinderne, og hvordan foregår dette?

3. Hvad er sekretorisk komponent (SC), og hvad er dens funktion?

4. Hvad er funktionen af M-celler (micro-fold cells)?

5. Hvilke undertyper af T-celler er lokaliseret i vævet omkring slimhinder?

6. Hvordan bidrager makrofager og dendritiske celler til at forhindre overreaktion på gavnlige bakterier, der findes i tarmen?

7. Hvordan udnyttes gavnlige tarmbakterier i behandlingen af diarré-sygdom forårsaget af bakterien Clostridium difficile?

14-07-2017 21:22:39