I
IMMUNOLOGI REDIGERET AF
Christian Kanstrup Holm
FADL’s Forlag
Immunologi.indd 3
14-07-2017 21:22:00
5
INDHOLD
INDHOLD FORFATTERE
FORORD
FORKORTELSER
1
INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET
9
11
13 3 IMMUNOLOGISKE ORGANER OG VÆV 19
Immunforsvaret 23 Det innate immunforsvar 24 Ydre fysiske og kemiske barrierer forhindrer mikrobiel adgang og vækst 24 Innat aktivering af det adaptive immunforsvar 27 Innat bekæmpelse af infektion 28 Det adaptive immunforsvar 35 Effektormekanismer i det adaptive immunforsvar 35 Immunologisk hukommelse 39 Principielle forskelle imellem innat og adaptiv immunitet 40
2 KOMMUNIKATION OG SIGNALERING I IMMUNFORSVARET 43 Cytokiner Proteolytiske kaskader
Immunologi.indd 5
Små sekundære messenger- molekyler 47 Binding imellem ligander og deres receptorer 47
44 46
49
Primære lymfoide væv Sekundære lymfoide væv
4
DET INNATE IMMUNFORSVAR – GENKENDELSE AF INFEKTION
Innat genkendelse af fremmede molekylære strukturer, der er bredt konserverede hos patogene mikroorganismer 60 Innat genkendelse af usædvanlig placering af kendte molekylære strukturer 61 Innat genkendelse ved fravær af egne molekylære strukturer 63 Innat genkendelse af ekstracellulære patogener 63 Innat genkendelse af intracellulære patogener 63
51 52
59
14-07-2017 21:22:00
6 5
INDHOLD DET INNATE IMMUN- FORSVAR – CELLULÆR IMMUNITET 67
Granulocytter 70 Neutrofile granulocytter 70 Eosinofile granulocytter 71 Basofile granulocytter 71 Mastceller 71 Monocytter og makrofager 72 Dendritiske celler 72 NK-celler 73 Natural killer-T-celler (NKT-celler) 73 gdT-celler 74
6
DET INNATE IMMUN- FORSVAR – KOMPLEMENTSYSTEMET 77
Aktivering af komplementsystemet 78 Den alternative aktiveringsvej 80 Den klassiske aktiveringsvej 80 Den lektinbaserede aktiveringsvej 80 Den fælles kaskadereaktion 81 Komplementsystemets effektorfunktioner 81 Direkte drab 81 Rekruttering af fagocytter 81 Opsonisering 81 B-celle-aktivering 83 Immunkompleks-clearing 83 Regulering af komplementsystemet 83 Plasmaproteiner 84 Membranbundne proteiner 85 C-reaktivt protein 85
7
INTRODUKTION TIL DET ADAPTIVE IMMUNFORSVAR 87
Antigenpræsentation til T-celler og aktiverede dendritiske celler 94 Aktiverede dendritiske celler 98 Det adaptive immunforsvar igennem livets faser 99 Neonatal immunitet 100
Immunologi.indd 6
Det adaptive immunforsvar udvikles kraftigt i de første leveår 100 Unge og midaldrende er meget immunkompetente 100 Immunkompetencen falder i livets sene alder 100
8 T-CELLER
103
Rekombinering af TCR 107 Positiv selektion 109 Negativ selektion 110 Priming af T-celler i sekundære lymfoide væv 112 TCR signalering – signal 1 114 Co-stimulation – signal 2 115 Anergi 117 Uddifferentiering af CD4 T-celler – signal 3 117 Primede T-celler forlader sekundære lymfoide væv og vandrer til inficerede perifere væv 119 CD4 T-celler 121 TH1-celler 122 TH2-celler 124 TH17-celler 125 TFH-celler 125 Treg-celler 126 CD8 T-celler 127 Regulering af T-celler efter infektion 129 Memory-T-celler 130
9 B-CELLER Modning af B-celler i knogle marven Rekombinering af tung kæde Rekombinering af let kæde Negativ selektion Aktivering af B-celler T-celle-afhængig B-celle-aktivering T-celle-uafhængig B-celle-aktivering B1-celler
133 135 135 136 137 139 139 151 153
14-07-2017 21:22:00
7
INDHOLD 10 ANTISTOFFER
155
Generelt om antistoffer Antistofklasser IgG og grundstrukturen af et antistof IgA og sekretoriske antistoffer IgM og naturlige antistoffer IgE og type 1-allergi IgD og B-celle-receptorer Antistof-antigenreaktion Antistoffers effektorfunktioner Neutralisering og agglutination Opsonisering Komplementaktivering ADCC IgE-medieret aktivering af mast celler samt eosinofile og basofile granulocytter Terapeutiske antistoffer
158 158 159 162 162 163 163 163 166 166 166 166 168
11 INFLAMMATION
173
169 171
Produktion af pro-inflamma toriske signalstoffer 176 Ekstravasering 177 Diapedese og permeabilitet af kar 178 Kardilatation 180 Systemiske påvirkninger ved inflammation 181 Leveren 182 CNS 182 Knoglemarv 182 Akut og kronisk inflammation 183 Sepsis er en alvorlig akut inflammatorisk tilstand 183 Immunologiske mekanismer i sepsis 184 Kliniske definitioner på sepsis og septisk shock 187 Traumerelateret inflammation 188 Inflammationsinduceret koagulationsforstyrrelse 189 Inflammation efterfølges af en hypoinflammatorisk fase 190 Kroniske Inflammatoriske tilstande 191
Immunologi.indd 7
Den klassiske aktiveringsvej for makrofager Den alternative aktiveringsvej for makrofager
12 HYPERSENSIBILITET
193 193
197
Sensibilisering 198 Hypersensibilitetsreaktion type I 200 Akutfasen 201 Senfasen 203 Diagnose 203 Anafylaktisk reaktion ved type I allergi 204 Mastcelledegranulering som følge af medikamenter 205 Hyposensibilisering 205 Anti-IgE-behandling 206 Hypersensibilitetsreaktion type II 206 Behandling 207 Hypersensibilitetsreaktion type III 207 Hypersensibilitetsreaktion type IV 209 Kontakteksem 209
13 SLIMHINDEIMMUNITET 213
Centrale leukocytter i slimhindeimmunitet 214 Optag og præsentation af antigen fra slimhinder 214 IgA frigives aktivt til slimhinder 218 Mikrobiotaen, immunsystemet og behandlingen af inflammation i tarmen 219
14 VACCINER Typer af vacciner Levende, svækkede vacciner Inaktiverede vacciner Vacciner baseret på rekombinant protein Adjuvans Vektorbaserede vaccciner/ fremtidens vacciner
223 226 226 227 229 230 231
14-07-2017 21:22:01
8
INDHOLD
Virus-baserede vektorer 232 DNA-vacciner 232 Vacciner til sygdomsforebyggelse 232 Det danske børnevaccinations- program 233 Difteri 236 Stivkrampe (tetanus) 236 Kighoste 237 Polio 238 Meningitis og strubelågsbetændelse forårsaget af Hib-bakterien 239 Pneumokoksygdom 240 Mæslinger 241 Fåresyge 242 Røde hunde 242 Humant papillomavirus 243 Potentielle fremtidige vacciner 244 Passiv immunisering 245
15 TRANSPLANTATIONS IMMUNOLOGI
247
Blodtypesystemet AB0 247 Vævstypesystemet HLA 248 Alloreaktivitet 249 Immunologiske reaktioner på transplantation 251 Afstødningsreaktioner 251 Immunsuppression ved transplantation 256 Immunmodulerende antistoffer 256 Andre blodtypesystemer 257
16 CANCER-IMMUNOLOGI
17 PRIMÆRE IMMUN DEFEKTER
270 270 272
275
Kombinerede immundefekter (T- og B-celledefekter) 278 Veldefinerede syndromer med immundefekt 278 Antistofmangelsyndromer (B-celle-defekter) 279 Primære immundefekter med immundysregulering 282 Fagocytdefekter 284 Autoinflammatoriske syndromer 285 Komplementdefekter 286 Defekter i det innate immun system og lakunære immundefekter 287
18 SEKUNDÆRE IMMUNDEFEKTER 291 Aldersbetinget immundefekt Malnutrition Infektioner Kroniske medicinske sygdomme Maligne sygdomme Aspleni Iatrogene immundefekter/ immunmodulerende behandling
291 292 292 292 293 293 293
259
CD8 T-celler kan identificere kræftceller via tumor-antigener 260 NK-celler kan identificere stressede kræftceller 262 Immunterapi 264 Behandling baseret på monoklonale antistoffer 264
Immunologi.indd 8
CAR-T-celler Cancervacciner Adoptiv celleterapi
APPENDIKS
295
Test din viden – svar Ordforklaringer
295 314
STIKORD
326
14-07-2017 21:22:01
FORFATTERE Fagredaktør og forfatter
Malene Hvid
Christian Kanstrup Holm
Lektor, ph.d., cand.scient.
Lektor, ph.d., cand.scient.
Institut for Biomedicin
Institut for Biomedicin
Health, Aarhus Universitet
KAP.
9
1
Aarhus Universitet Jens Magnus Bernth Jensen Forfattere
Afdelingslæge
Jan Pravsgaard Christensen
Blodbank og Immunologi
Professor, ph.d.
Aarhus Universitetshospital
Infektionsimmunologisk afdeling Institut for Immunologi og Mikrobiologi
Simon Kok Jensen
Panum Instituttet, København
Reservelæge Akutafdelingen,
Anders Kirch Dige
Regionshospitalet Viborg
Seniorforsker, 1. reservelæge, ph.d.
Hospitalsenhed Midt
Institut for Klinisk Medicin afd. V Aarhus Universitetshospital
Thomas Vorup Jensen Professor, ph.d., dr.med.
Peter Preben Eggertsen
Institut for Biomedicin
Stud.med.
Health, Aarhus Universitet
Aarhus Universitet Jan Krog Marianne Hokland
Afdelingslæge, ph.d.
Professor, dr.med.
Operation og Intensiv Nord
Institut for Biomedicin
Aarhus Universitetshospital
Health, Aarhus Universitet
Immunologi.indd 9
14-07-2017 21:22:01
10
INTRODUKTION TILFORFATTERE IMMUNFORSVARET
Carsten Schade Larsen Overlæge, lektor, dr.med. Infektionssygdomme Aarhus Universitetshospital Bjarne Kuno Møller Ledende overlæge, lektor Klinisk immunologisk afdeling Aarhus Universitetshospital Oliver Christian Rabe Stud.med. Københavns universitet Uffe B. Skov Sørensen Lektor, ph.d., dr.med. Institut for Biomedicin Health, Aarhus Universitet Allan Randrup Thomsen Professor, dr.med. Institut for Immunologi og Mikrobiologi Københavns Universitet
Immunologi.indd 10
14-07-2017 21:22:01
KAP.
11
1
FORORD Vores viden om immunforsvaret er øget
teter inden for den basal-immunologiske
kraftigt over det seneste halve århund-
forskning og læger, der udover at forske
rede, hvilket har medført forbedret
inden for det immunologiske område
behandling og forebyggelse af en lang
også arbejder med immunologiske pro-
række alvorlige sygdomme – herunder
blemstillinger i deres daglige virke som
akutte og kroniske infektionssygdomme,
læger.
visse typer for kræft og kroniske betændelsessygdomme.
Resultatet er denne lærebog, som vi
Et basalt kendskab til immunforsva-
mener dækker den basale immunologi,
ret og dets mest centrale funktioner er
men som derudover zoomer ind på de
derfor nødvendigt for at forstå baggrun-
immunologiske komponenter og meka-
den for en lang række af de symptomer,
nismer, der er særligt vigtige for sygdom
der optræder ved sygdom og for at forstå,
hos mennesker og derfor i virket som
hvorledes en lang række lægemidler ud-
læge i det danske sundhedssystem. Af
virker deres effekt.
samme grund er der, sammenlignet med andre lærebøger i immunologi, lagt min-
Immunologi er en lærebog rettet mod
dre vægt på at levere meget detaljerede
uddannelsen som basislæge, og det er
bio- og proteinkemiske beskrivelser af
derfor tilstræbt, at bogen er fuldt pen-
molekylære immunologiske processer.
sumdækkende for faget immunologi ved det lægevidenskabelige studium. Bogen
For at understøtte tilegnelsen af stoffet
er dog ligeledes relevant for andre sund-
er bogen rigt illustreret med diagram-
hedsfaglige grupper, såsom tandlæger,
mer af immunforsvarets funktioner, og
dyrlæger og sygeplejersker. For at sikre
i slutningen af hvert kapitel findes en
fokus på uddannelsen som basislæge er
række spørgsmål, der kan bruges til at
forfattergruppen sammensat af kapaci-
kontrollere, om de vigtigste budskaber
Immunologi.indd 11
14-07-2017 21:22:01
12
INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET FORORD
er forstået. Svarene til spørgsmålene er samlet bagest i bogen. Tilbage er der at takke bidrag fra en række fagpersoner, der kritisk har gennemlæst enkelte eller flere kapitler, herunder læge Marianne Agerlund Petersen, tandlæge Søren Holm, Ida Kanstrup Holm, Anne Louise Hansen og Søren E. Degn. Christian Kanstrup Holm
Immunologi.indd 12
14-07-2017 21:22:01
FORKORTELSER Ab
antibody (antistof)
BAFF
ADA
adenosine deaminase
BCR B-celle-receptor
ADAR-1
adenosine deaminase,
BTK
RNA-specific, 1
CaM calmodulin
ADCC
antibody-dependent cellular
CAR
cytotoxicity
CASP caspase
Brutons tyrosinkinase chimeric antigen receptor
CCL
CC chemokine ligand
cytidin-deaminase
CDR
complementarity determining
autoimmun hæmolytisk
region
anæmi
cGAS
cyclic GMP-AMP synthase
AIM2
absent in melanoma 2
CGD
chronic granulocyte disease
AIRE
autoimmune regulator
CLL
kronisk lymfatisk leukæmi
ALPS
autoimmunt lymfoproliferativt
CMC
kronisk mukokutan
syndrom AP1
activator protein 1
APECED autoimmun
candidiasis CNS centralnervesystemet COX cyclooxygenase
polyendokrinopati,
CRP
c-reaktivt protein
candidiasis, ektodermal
CTL
cytotoxic T-lymphocyte
dysplasi
CTLA-4
cytotoxic T-lymphocyte-
APOBEC3 apolipoprotein B mRNAediting enzyme catalytic
associated protein 4 CVID
polypeptide-like 3 ASC
common variable immunodeficiency
apoptosis-associated speck-like
CXCR
C-X-C chemokine receptor
protein containing a caspase
DAMP
danger-associated molecular
activation and recruitment
1
B-cell activating factor
AID aktiveringsinduceret AIHA
KAP.
13
pattern
domain
Immunologi.indd 13
14-07-2017 21:22:01
14 DIC DM
FORKORTELSER
disseminated intravascular
Ig immunoglobulin
coagulation
IL interleukin
diabetes mellitus
IP3
inositol trisphosphate
IPEX
immunodysregulation,
DMARDs disease-modifying antirheumatic drugs
polyendocrinopathy, and
DOCK8
dedicator of cytokinesis 8
enteropathy, X-linked
dsDNA
double-stranded DNA
IRAK4
associated kinase 4
EBV Epstein-Barr-virus ESID
interleukin-1 receptor-
European Society of
ISG’er
interferonstimulerede gener
Immunodeficiency
ITAM
immunocoreceptor tyrosine-
FcRn
neonatal Fc-receptor
FDC
follikulær dendritisk celle
FHL
familiær hæmofagocyterende lymfohistiocytose
based activation motif ITP
idiopatisk trombocytopenisk purpura
IκBa
nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in
FMF
familiær middelhavsfeber
Foxp3
forkhead box protein P3
GATA-3
GATA transcription factor
JAK
janus kinase
GLILD
granulomatous-lymphocytic
KIR
killer-cell immunoglobulin-like
B-cells inhibitor, alpha
receptor
interstitial lung disease HEV
high endothelial venules
LAD leukocytadhæsionsdefekt
Hib
Haemophilus influenzae, type b
Lck
HIGM hyper-IgM-syndrom
lymphocyte-specific protein tyrosine kinase
HIES hyper-IgE-syndrom LFA-1
lymphocyte function-associated antigen 1
HIV
humant immundefekt-virus
HLA
human leukocyte antigen
LPS lipopolysakkarid
HPV
humant papillomavirus
LRBA
lipopolysaccharide-responsive vesicle trafficking, beach and
HSCT hæmatopoietisk
anchor containing (gene)
stamcelletransplantation HSV
herpes simplex-virus
LSEC
liver sinusoidal endothelial cell
ICAM1
intercellular adhesion molecule 1
MAC
membrane attack complex
ICOS
inducible T-cell co-stimulator
MALT
mucosa-associated lymphoid
IFIT1
interferon-induced protein with tetratricopeptide repeat 1
IFITM
tissue MAPK
mitogen-activated protein kinase
interferon-induced MASP
MBL-associeret serinprotease
IFN interferon
MBL
mannan-bindende lektin
IFNAR interferon-α-receptor
M-celle
micro-fold cell
transmembrane
Immunologi.indd 14
14-07-2017 21:22:01
15
FORKORTELSER
MDA-5
melanoma differentiation-
PNP
phosphorylase
associated protein 5 MFR MHC
purine nucleoside
mæslinger, fåresyge og røde
PRKCD
protein kinase C delta
hunde
PRR
pattern recognition receptor
major histocompatibility
qSOFA
quick sepsis related organ failure assessment
complex MoAb
monoclonal antibody
RAG
recombination activating gene
MyD88
myeloid differentiation
RIG-I
retinoic acid-inducible gene I
primary response gene 88
RNase L 2-5A-dependent ribonuclease
NF-kappa-B essential
RORC
NEMO
retinoic acid receptor-related orphan receptor C
modulator NETs
neutrophil extracellular traps
SAD
NFAT
nuclear factor of activated
SAMDH1 SAM domain and HD domaincontaining protein 1
T-cells NFκB
nuclear factor kappa-light-
SAP
SLAM-associated protein
chain-enhancer of activated B
SC
secretory component
cells
SCID
severe combined immunodeficiency
NK-celle natural killer cell NKT-celle natural killer T-cell NLRP
specifik antistofdefekt
NACHT, LRR and PYD
sIg
sekretorisk immunoglobulin
SIRS
systemic inflammatory response syndrome
domains-containing protein NO
nitric oxide
NOS
nitric oxide synthase
NSAIDs
non-steroidal anti-
SLAM
signaling lymphocytic activation molecule
SOFA
sequential (sepsis-related) organ failure assessment
inflammatory drugs OAS
oligoadenylat syntetase
ssDNA
single-stranded DNA
OPSI
overwhelming post-splenectomy
STAT
signal transducer and activator of transcription
infection PAGID PAMP
Pan-American Group for
STING
stimulator of IFN genes
Immune Deficiency
TACI
transmembrane activator and calcium-modulator and
pathogen-associated molecular
cyclophilin ligand interactor
pattern PD1
programmed cell death protein 1
TAP
transporter associated with antigen processing
PG prostaglandin PID
primær immundefekt
Tbet
T-box transcription factor
pIgR
polymerisk Ig-receptor
TBK1
tank-binding kinase-1
PKR
proteinkinase R
TCR T-celle-receptor
Immunologi.indd 15
14-07-2017 21:22:01
16
FORKORTELSER
TF
tissue factor
TGF-b
transforming growth factor beta
TH
T helper
TLR
toll-like receptor
TNF tumornekrosefaktor TNFR tumornekrosefaktor-receptor TRADD
tumor necrosis factor receptor type 1-associated DEATH domain protein
TRAF2
TNF receptor-associated factor 2
Treg
regulatory T cells
TRIF
toll/interleukin-1 receptor (TIR)-domain-containing adapter-inducing interferon-β
TRIM5a
tripartite motif-containing protein 5 alpha
Tyk2
non-receptor tyrosine-protein kinase 2
VEGF
vascular endothelial growth factor
WAS
Wiskott-Aldrichs syndrom
WASp
Wiskott-Aldrichs syndromprotein
XIAP
X-linked inhibitor of apoptosis
XLP
X-bunden lymfoproliferativ sygdom
ZAP70
zeta chain of T cell receptorassociated protein kinase 70
Immunologi.indd 16
14-07-2017 21:22:01
KAP.
17
1
Immunologi.indd 17
14-07-2017 21:22:01
18
INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET
1
K APITEL _____ Immunologi.indd 18
14-07-2017 21:22:01
KAP.
19
1
INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET Christian Kanstrup Holm
• Immunforsvaret inddeles i det inna
Immunologien blev grundlagt af den en-
te (medfødte) immunforsvar og det
gelske læge og videnskabsmand Edward
adaptive immunforsvar.
Jenner (Figur 1.1), der i anden halvdel af
• Det innate immunforsvar starter be
1700-tallet eksperimenterede med en ef-
kæmpelsen af infektion øjeblikkeligt,
ter europæiske standarder helt ny meto-
mens det adaptive først deltager i be
de til behandling af den frygtede sygdom
kæmpelsen efter flere dage.
kopper. Jenner havde gjort den ejendom-
• Både det innate og det adaptive im
melige observation, at malkepiger, som
munforsvar rummer cellulære såvel
ofte havde læsioner efter den relativt
som opløselige (humorale) komponen
milde sygdom ko-kopper, samtidig me-
ter.
get sjældent blev syge med den alvorlige
• Kroppens ydre barrierer, granulocyt
sygdom kopper. Disse observationer før-
ter, makrofager NK-celler, dendritiske
te til, at Jenner i 1798 publicerede sine
celler og komplementproteiner er cen
resultater, der viste, at inokulation med
trale komponenter i innat immunitet.
ko-kopper fra kvæg førte til beskyttel-
• T-celler, B-celler og antistoffer er cen
se imod kopper. De inokulerede perso-
trale komponenter i adaptiv immunitet.
ner var med andre ord blevet immune.
• Immunologisk hukommelse udvikles
Trods stor skepsis blev behandlingen i
alene i det adaptive immunforsvar.
1853 gjort obligatorisk i England og ef-
Immunologi.indd 19
14-07-2017 21:22:01
20
INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET
Figur 1.1. Edward Jenner, immunologiens fader. Af W.H. Mote.
terfølgende kaldet for vaccination efter
Flere hundrede år senere førte Jenners
det latinske ord for ko, vacca.
opdagelse til lanceringen af en intensiv
Med udviklingen af denne primitive
vaccinekampagne mod kopper, og syg-
vaccine mod kopper lagde Edward Jen-
dommen blev i 1980 erklæret udryddet
ner således grundlaget for den viden-
(Figur 1.2). Lignende vaccinationspro-
skab, vi i dag kender som immunologien.
grammer har siden ført til kraftige reduk-
Immunologi.indd 20
14-07-2017 21:22:02
KAP.
21
IMMUNFORSVARET
1 Antal lande, der rapporterede om tilfælde af kopper, 1950-1976. 90
Antal lande, der rapporterede om tilfælde
80
Starten på WHO’s intensiverede vaccinationskampagne
70
60
50
40
30
20
1988
1986
1984
1982
1980
1978
1976
1974
1972
1970
1968
1966
1964
1962
1960
1958
1956
1954
1952
0
1950
10
Figur 1.2. En intensiveret vaccinationskampagne anført af WHO førte i løbet af 1970’erne til et drastisk fald i antallet af smittetilfælde med kopper på verdensplan. Efter 3 år uden nye tilfælde af kopper blev sygdommen erklæret udryddet, og vaccinationsprogrammet blev stoppet.
tioner i forekomsten og dødeligheden af
demonstreret omkring hundrede år efter
en lang række andre alvorlige infektions-
Jenners død – af den tyske læge Robert
sygdomme.
Koch, der med sine banebrydende op-
At det var mikroorganismer, som var
dagelser grundlagde den moderne me-
årsag til kopper og mange andre smit-
dicinske mikrobiologi. Mikroorganismer,
somme sygdomme, blev først endeligt
der forårsager sygdom hos mennesker,
Immunologi.indd 21
14-07-2017 21:22:02
22
INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET
A
Gærform
Pseudohyfe Blastospore
Klamydospore
50 µm B
D
C
E
Immunologi.indd 22
14-07-2017 21:22:03
t Figur 1.3. (A) Svampe er eukaryote organismer, der primært forårsager alvorlig infektion hos immunsupprimerede. På billedet ses svampen Candida albicans, som kan eksistere i flere morfologisk forskellige former, herunder gærform, pseudohyfer, blastosporer og klamydosporer. (Foto: Wikimedia commons). (B) Bakterier er prokaryote organismer og er hyppigt årsag til alvorlige infektionssygdomme hos mennesker. På billedet ses bakterien Escherichia coli. (C) Virus er hverken pro- eller eukaryote, men tilhører en gruppe for sig. Virus er hyppigt årsag til alvorlige infektionssygdomme hos mennesker. På billedet ses humant papillomavirus. (Foto: Jørgen Genner). (D) Parasitiske protozoer er encellede eukaryote organismer. Protozoer er årsag til væsent lige sygdomme såsom malaria og sovesyge. På billedet ses en malariaparasit (Plasmodium vivax) i en blodudstrygning. (E) Flercellede parasitter udgøres særligt af indvoldsorme, der især i udviklingslande har stor sundhedsmæssig betydning. På billedet ses indvoldsormen Ascaris lumbricoides, der er den største af de orme, der forårsager sygdom hos mennesker.
KAP.
23
IMMUNFORSVARET
1 også som hvide blodlegemer og betegnes leukocytter. De proteinbaserede systemer findes frit i plasma og betegnes de humorale systemer (lat. humor = væske). Immunforsvaret består således af både cellulære og humorale komponenter. Yderligere kan immunforsvaret inddeles i det innate immunforsvar, som altid er til stede, og i det adaptive immunforsvar, der induceres og tilpasses ved hver ny infektion. Både det innate og det adaptive immunforsvar rummer såvel cellulære som humorale systemer (Figur 1.4). Det innate immunforsvar reagerer meget hurtigt på tilstedeværelsen af patogene mikroorganismer; i nogle tilfælde kan de første innate immunologiske reaktioner observeres få minutter efter starten på en infektion. I modsætning hertil går der normalt en lille uge, før det adaptive
betegnes som patogene eller virulente
immunforsvar bidrager væsentligt til be-
og omfatter en lang række arter af virus,
kæmpelsen af en infektion. Til gengæld
bakterier, svampe samt en- og flercellede
er det adaptive immunforsvar meget ef-
parasitter (Figur 1.3).
fektivt, når det endelig er kommet i gang. Det adaptive immunforsvar udvikler des-
IMMUNFORSVARET
uden immunologisk hukommelse. Det betyder, at det adaptive immunforsvar
Kroppens forsvar mod infektion med
reagerer meget hurtigere og kraftigere
patogene mikroorganismer varetages af
ved senere møder med samme infekti-
en lang række forskellige immunologi-
on. Dette er grunden til, at vi ofte ikke
ske mekanismer, der er funderet både i
bliver syge ved næste møde med samme
cellulære og i proteinbaserede systemer.
patogene mikroorganisme, og baggrun-
De fleste af kroppens celler bidrager til
den for at vaccination beskytter mod
kroppens immunforsvar, men en sær-
sygdom.
lig gruppe af celler er specialiserede i at
Selvom de to systemer kan betragtes
løse denne opgave. Disse celler kendes
separat, er de meget afhængige af hin-
Immunologi.indd 23
14-07-2017 21:22:03
24
INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET
Det innate immunforsvar
Det adaptive immunforsvar
B-celle Makrofag
Dendritisk celle
T-celle
Mastcelle
Natural killer cell (NK-celle)
Basofil
Eosinofil Komplementproteiner
Granulocytter
λd T-celle
Antistoffer NKT-celle
CD4 CD8 T-celle T-celle
Neutrofil Figur 1.4. Elementer i det innate og det adaptive immunforsvar.
anden. Det adaptive immunforsvar kan
og dendritiske celler, mens komplement-
ikke sættes i gang uden hjælp fra det in-
systemet er det vigtigste innate humora-
nate immunforsvar, og effektiviteten af
le system. Det innate immunforsvar har
det innate immunforsvar bliver væsent-
følgende primære funktioner:
ligt forbedret via komponenter fra det adaptive immunforsvar. Sammen udgør de et fleksibelt og effektivt værn mod infektioner.
1. At forhindre mikrobiel adgang til normalt sterile væv 2. At aktivere det adaptive immunforsvar
DET INNATE IMMUNFORSVAR Det innate (medfødte) immunforsvar
3. At bekæmpe infektioner.
proteiner. De vigtigste grupper af innate
Ydre fysiske og kemiske barrierer forhindrer mikrobiel adgang og vækst
leukocytter er granulocytter, makrofager,
En af de mest effektive måder, hvorpå
mastceller, NK-celler (natural killer cells)
infektion kan forhindres, er ved at af-
består af fysiske og kemiske barrierer af innate leukocytter og af innate humorale
Immunologi.indd 24
Ill. navn:� Fig. 1.4
14-07-2017 21:22:03
25
KAP.
DET INNATE IMMUNFORSVAR
1 skære mikroorganismer fra overhove-
døjeligt for de fleste mikroorganismer,
det at få adgang til vores krop. Huden,
og sammen med det tørre miljø og en
luftvejene, fordøjelseskanalen, de frafø-
forholdsvis lav pH hæmmer miljøet på
rende urinveje samt de ydre kønsorganer
huden mikrobiel vækst. Dertil udgør ke-
(urogenitalierne) udgør grænsefladerne
ratinlaget en effektiv fysisk barriere, der
imellem kroppen og miljøet omkring os.
på store dele af kroppen forhindrer mi-
Udover at varetage vigtige funktioner så-
kroorganismer i at trænge ind. På andre
som udveksling af gasser, næringsstoffer
overflader, som eksempelvis i luftvejene,
og salte skal disse organer forhindre ad-
i fordøjelseskanalen og i urogenitalsyste-
gangen for patogene mikroorganismer
met er der behov for en øget udveksling
(Figur 1.5).
med omgivelserne, hvilket ikke lader sig
Huden består yderst af et tørt og
gøre gennem en overflade dækket af ke-
forhornet lag af keratin. Keratin er ufor-
ratin. På disse fugtige overflader er der
Gavnlige bakterier i normalfloraen forhindrer patogene bakteriers vækst
Huden er en fysisk og kemisk barriere. Keratinlaget er en effektiv fysisk barriere, og den tørre hud med lav pH hæmmer bakteriel vækst
Enzymer i tårer og andre sekreter opløser bakterielle cellevægge Mucus og cilier i luftvejene indfanger og fjerner mikroorganismer
Den lave pH-værdi (pH = 2) hæmmer mikrobiel vækst, og lysozymer opløser mikrobielle cellemembraner Normalfloraen i fordøjelseskanalen udkonkurrerer patogene mikroorganismer
Passage af urin i urinvejene fjerner patogene mikroorganismer
Den lave pH og mucuslaget på slimhinderne i genitalierne hæmmer bakteriel vækst
Figur 1.5. Barrierer for mikrobiel adgang og vækst.
Immunologi.indd 25
14-07-2017 21:22:03
26
INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET
derfor brug for andre strategier til at for-
dig forhindrer den normale mikroflora
hindre skadelige mikroorganismer eller
(mikrobiota) under normale omstæn-
parasitter i at etablere sig eller trænge
digheder, at patogene mikroorganismer
gennem barrieren.
etableres.
I maven er den lave pH og tilstede-
Modsat mave-tarm-kanalen er de
værelsen af proteaser og fedtopløsende
nedre luftveje (alveoler og bronchioler)
enzymer vigtige hæmmere af mikrobiel
sterile hos raske personer. Epithelet i
vækst. Længere nede i mave-tarm-ka-
de dybe luftveje består blandt andet af
nalen er det i høj grad kolonisering med
ciliebærende celler, der er dækket af et
gavnlige, kommensale mikroorganismer,
viskøst slimlag kaldet mucus. Mucus-
der bidrager til beskyttelsen. Antallet af
laget indfanger inhalerede patogener,
bakterier i mave-tarm-kanalen oversti-
og ciliebevægelser fører mucus og de
ger total-antallet af vore egne celler i hele
indfangede patogener op og ud af luft-
kroppen med en faktor 10, og langt de
vejene, hvorefter det sluges, og eventu-
fleste af disse bakterier lever i et symbi-
elle mikroorganismer nedbrydes i det
otisk forhold med os. Disse gavnlige mi-
sure miljø i maven. Mucus produceres af
kroorganismer hjælper med omsætning
gobletceller (bægerceller) og kirtler, der
af svært fordøjelige fødeemner til letop-
er placeret under luftvejsepithelet. Under
tagelige, lavmolekylære fedtsyrer, som
infektion øger gobletceller ofte produkti-
vi kan udnytte som energikilde. Samti-
onen af mucus og bidrager derved til at
Mucus Cilia Epithelcelle Gobletcelle
Lamina basalis Extracellulær matrix Figur 1.6. Luftvejsepithelet består blandt andet af ciliebærende epithelceller og mucusproducerende gobletceller. Mucus produceret af gobletceller indfanger partikler og patogene mikroorganismer og føres via ciliebevægelserne op og ud af luftvejene.
Immunologi.indd 26
14-07-2017 21:22:03
Dendritiske celler opsamler materiale i inficeret væv. Dette materiale kaldes antigen.
1 øge det antimikrobielle forsvar. Mucus lige højmolekylære glykoproteiner, der tilsammen udgør slimlaget (Figur 1.6). T-celler
Antigen
Dendritisk celle
Antigen
består hovedsageligt af vand og forskel-
Mucus indeholder derudover en række antimikrobielle stoffer, såsom sekretorisk antistof (immunoglobulin A, IgA) og for-
Dendritisk celle
skellige antimikrobielle peptider.
Dendritiske celler vandrer til Dendritiske celler vandrer til Dendritiske celler præsenterer Dendritiske celler opsamler sekundære lymfoide væv. væv. Dette sekundære væv. antigen til T-celler fralymfoide det materiale i inficeret adaptive immunforsvar i de materiale kaldes antigen. sekundære lymfoide væv.
Dendritiske celler vandrer til Dendritiske celler præsenterer sekundære lymfoide væv. antigen til T-celler fra det Innat aktivering af det adaptive immunforsvar i de adaptive immunforsvar sekundære lymfoide væv. Aktivering af det adaptive immunforsvar
Dendritiske celler opsamler materiale i inficeret væv. Dette materiale kaldes antigen.
Dendritiske celler vandrer til sekundære lymfoide væv.
des dendritiske celler. Dendritiske celler T-celler er specialiserede celler, som opsamler antigen – mikrobielt materiale, der frigøres ved infektion. De dendritiske celler transporterer antigenet til sekundære lymfoide væv (Figur 1.7), hvor de dendritiske celler præsenterer antigenet for Dendritiske celler præsenterer T-celler. Uden denne præsentation kan antigen til T-celler fra det ikke aktiveres, og det adaptive adaptive T-cellerne immunforsvar i de sekundære lymfoide væv.vil være meget svækket. immunforsvar
T-celler
er opsamler ret væv. Dette antigen.
celler i det innate immunforsvar, der kalAntigen
dritisk celle
afhænger i høj grad af en bestemt type Dendritisk celle
Antigen
KAP.
27
DET INNATE IMMUNFORSVAR
Komplementsystemet er et andet vigtigt eksempel på, hvorledes det innate immunforsvar bidrager til aktive-
T-celler
ringen af det adaptive immunforsvar. Deponering af komplementproteinet C3d på overfladen af antigen øger eksempelcis aktivering af B-celler ved binding
Dendritiske celler præsenterer antigen til T-celler fra det adaptive immunforsvar i de sekundære lymfoide væv.
Immunologi.indd 27
Figur 1.7. Dendritiske celler er centrale for priming af T-celler i sekundære, lymfoide væv.
T-celler
Dendritiske celler præsenterer antigen til T-celler fra det adaptive immunforsvar i de sekundære lymfoide væv.
er vandrer til oide væv.
14-07-2017 21:22:04
28
INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET
Mikrobe
Komplementaktivering
meabilisering og ekstravasering. Med kar-permeabilisering menes, at endo-
Bundet C3d Genkendelse af B-celle
IgM
CR2
thelcellerne tillader, at en øget mængde plasma siver ud i vævet. Plasma indeholder antistoffer, komplementfaktorer og en lang række andre antimikrobielle proteiner, der bidrager til at bekæmpe infektionen. Ekstravasering er den pro-
Signaler fra Ig- og CR2komplekset
ces, hvor leukocytter binder til aktiveret B-celle-aktivering
Figur 1.8. Komplementproteiner (her C3d) bundet til overfladen af mikroben forbedrer aktiveringen af B-celler, der genkender antigen på overfladen af mikroben.
endothel og derefter vandrer ud i det underliggende væv. Leukocytterne fra blodet bidrager herefter til at bekæmpe infektionen (Figur 1.9). Inflammationsprocessen beskrives mere detaljeret i kapitel 11, Inflammation. Fagocytose er den mekanisme, hvorved
til ko-receptorer på B-cellers overflade.
leukocytter optager og derefter dræber
(Figur 1.8).
patogene mikroorganismer. Fagocytose er helt central for vores immunforsvars
Innat bekæmpelse af infektion
mulighed for at eliminere en lang række infektioner. Særligt er bekæmpelsen
Den akutte bekæmpelse af infektion
af de fleste bakterielle infektioner fuld-
foretages af innate leukocytter, komple-
stændigt afhængig af fagocytose. Leuko-
mentsystemet og andre humorale prote-
cytter, der kan udføre fagocytose, kaldes
iner. Samlet kaldes de mekanismer, der
samlet for fagocytter. Neutrofile granulo-
virker anti-mikrobielt, for effektormeka-
cytter og makrofager er de vigtigste fago-
nismer og beskrives nærmere herunder.
cytter. Fagocytose gennemføres ved, at patogenet omsluttes med fagocyttens
Effektormekanismer i det innate
egen ydre cellemembran. Når patogenet
immunforsvar
er helt omsluttet, afsnøres denne del af
Inflammation er den mekanisme, hvor-
membranen, og patogenet befinder sig
ved leukocytter og antimikrobielle prote-
derefter i en vesikel (fagosom) inde i
iner rekrutteres fra blodbanen og føres
fagocytten. Fagosomet vil efterfølgende
ud i det inficerede væv. Centralt for in-
fusionere med andre vesikler, der beteg-
flammation er endothelceller, hvis ak-
nes lysosomer, for at danne et fagolyso-
tivering fører til kar-dilatation, kar-per-
som. Lysosomer indeholder enzymer og
Immunologi.indd 28
Ill. navn:� Fig. 1.8 Emne:� Immunologi Kunde:� FADL�
14-07-2017 21:22:04
1 A
reaktive iltradikaler, der sammen dræber
Cytokiner
Neutrofil
og nedbryder patogenet, der er fanget i Antigen
Dendritisk celle
Dendritiske celler opsamler materiale i inficeret væv. Dette materiale kaldes antigen.
Kemokiner
KAP.
29
DET INNATE IMMUNFORSVAR
fagolysosomet (Figur 1.10). PlasmaproteinerEn meget stor andel af immunforPlasma
svarets øvrige systemer har til formål at understøtte fagocytose. Vigtige humorale elementer, der optimerer fagocytose, er eksempelvis antistoffer og komple-
Plasma
rer de fagocyterende cellers evne til at fange, fastholde og optage bakterier og Antigen
Plasmaproteiner
på mikroorganismer og fungerer her Neutrofil som molekylære håndtag, der forbed-
B
Dendritisk celle
Dendritiske celler vandrer til Dendritiske celler opsamler sekundære lymfoide materiale i inficeret væv.væv. Dette materiale kaldes antigen.
Cytokiner
mentfaktorer. De bindes til overfladen
se, kaldes for opsoniner, og disse virker
2 3
T-celler
Dendritiske celler vandrer til Dendritiske celler præsenterer sekundære væv. antigen tillymfoide T-celler fra det adaptive immunforsvar i de sekundære lymfoide væv.
Patogen 1
Neutrofil C
Lysosom
Fagosom 4 Fagosolysosom 5
Cytoplasma
T-celler
Dendritiske celler præsenterer antigen til T-celler fra det adaptive immunforsvar i de sekundære lymfoide væv.
Figur 1.9. Genkendelse af patogene mikroorga nismer i det inficerede væv fører til frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner (A), der aktiverer endothelceller i karrene. Endothelcellerne bli ver permeable og tillader diffusion af plasma ud i det inficerede væv (B). Endothelcellerne medierer ligeledes, at leukocytter fra blodba nen adhærerer til siden af karret og migrerer ud i vævet. Antimikrobielle proteiner i plasma (antistoffer og komplement m.v.) samt de re krutterede leukocytter bidrager til bekæmpelse af infektionen (C).
Immunologi.indd 29
virus. Molekyler, der fremmer fagocyto-
Patogen nedbrydes
Figur 1.10. Fagocytering af et mikrobielt patogen. Patogenet (1) omsluttes af fagocyttens plasmamembran (2). Afsnøring af plasma membranen fører til dannelsen af et fagosom, der indeholder det mikrobielle patogen (3). Fagolysosomet dannes ved, at fagosomet fusionerer med lysosomer, der indeholder enzymer og reaktive iltradikaler (4), og som medierer nedbrydning af det mikrobielle patogen.
14-07-2017 21:22:05
30
INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET
granula er forskelligt imellem de forskellige typer af granulocytter, men er typisk
Epitop IgG C3b
Fab
antimikrobielle peptider, giftige iltradi-
Fc
enzymer, der kan nedbryde cellevægge
kaler (ROS, reactive oxygen species) og hos bakterier og svampe. Nogle granulocytter kan også frigive
CR1
neutrophil extracellular traps (NETs), Fagosom dannes
Fc-receptor Fagocyt
Lysosom
der mest af alt minder om DNA-baserede fiskenet, som indfanger og dræber bakterier og svampe. Degranulering er særligt vigtigt i bekæmpelsen af patogene mikroorganismer, der er for store til at
Figur 1.11. Opsoniner er molekyler, der forbed rer fagocytose. Antistof og komplementproteiner bundet til overfladen af et mikrobielt patogen øger dets fagocytose ved binding til specifikke overfladereceptorer for Fc-delen af antistoffer (Fc-receptorer) og for komplementproteiner (komplementreceptorer, fx CR1).
kunne blive fagocyteret (Figur 1.12). Komplementsystemet er det vigtigste innate humorale system til bekæmpelse af infektion. Aktivering af komplementsystemet fører via tre uafhængige aktiveringsveje (pathways) til et indbygget amplifikationstrin, der afhænger af kom-
opsoniserende. Deponerede opsoniner
plementfaktoren C3. Aktivering af kom-
binder til overfladereceptorer på fago-
plementsystemet foregår på mikroorga-
cytter, hvorefter fagocytosen gennem-
nismers overflade og resulterer i nogle
føres. Processen betegnes opsonisering.
tilfælde i direkte drab af mikroorganis-
De væsentligste af disse receptorer er 1)
men. Derudover øges fagocytose ved den
Fc-receptorer, der binder til antistoffers
opsoniserende effekt af komplementpro-
Fc-del; og 2) komplementreceptorer, der
teinet C3b, og endeligt frigives de pro-in-
binder komplementproteiner deponeret
flammatoriske anafylatoxiner C3a, C4a
på overfladen af mikroorganismer. (Figur
og C5a (Figur 1.13). Komplementsystemet
1.11).
vil blive omtalt mere detaljeret i kapitel 6, Det innate immunforsvar – komple-
Degranulering er cellers frigivelse af
mentsystemet.
indholdet af granula til det omgivende miljø. Celler, der kan degranulere, kal-
Interferonsystemet er centralt for det
des for granulocytter og er fulde af små
akutte immunforsvar mod virusinfek
granula (deraf navnet). Indholdet af disse
tioner. Interferonsystemet består af flere
Immunologi.indd 30
Ill. navn:� Fig. 1.11
14-07-2017 21:22:05
KAP.
31
DET INNATE IMMUNFORSVAR
1 Dræbermekanismer
Fagocytose
Degranulering
NETs
Figur 1.12. Neutrofile granulocytter dræber bakterier ved fagocytose, degranulering samt ved at frigive et DNA-baseret net, der indeholder bakteriedræbende enzymer.
forskellige typer af interferon (IFN), og
tion med virus. Type II-interferon pro-
disse inddeles typisk i type I, II, og III.
duceres derimod primært af leukocytter.
Type I-IFN består af IFN-α og -β, mens
Interferon beskytter mod virusinfektio-
type II- og III-interferon kun består af
ner ved at aktivere en række gener, der
henholdsvis IFN-γ og IFN-λ.
kaldes for interferonstimulerede gener
Type I- og type III-interferoner kan
(ISG’er). ISG’er virker generelt ved at in-
frigives af næsten alle kroppens celler –
terferere med virus’ replikation, således
og dette sker i særlig høj grad ved infek-
at de IFN-stimulerede celler ikke kan
Lektinbaseret aktiveringsvej
MBL/Ficolin
Klassisk aktiveringsvej
C1q
Alternativ aktiveringsvej
C3, C3b
C4,C2 C1r,C1s C4,C2 Faktor D,B,P
C3a,C5a C3
Inflammation
C5,C6,C7,C8,C9 C4b,C3b
Celle-lysis
Fagocytose
Figur 1.13. Komplementsystemets tre aktiveringsveje.
Immunologi.indd 31
14-07-2017 21:22:06
32
INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET
Virus Indre antivirusfaktorer Entry Frigørelse af genomisk materiale
TRIM5α
Genkendelse af virus fører til aktivering af gener for IFN
IFITM RNaseL
Replikation af genomisk materiale Dannelse af nye virusproteiner
ADAR-1
IFN-α/β-gen
APOBEC3 SAMHD1 PKR
Samling af nye viruspartikler
Viperin
Frigivelse af nye viruspartikler
Teterin
Kerne
ISG
Cytosol
IFNAR
Nye viruspartikler Figur 1.14. Ved genkendelse af patogene virus dannes type I- og type III-IFN. Stimulering af celler med IFN resulterer i igangsætningen af en række IFN-stimulerede gener (ISG’er), som begrænser produktionen af nye viruspartikler. Hvert centralt trin i produktionen af nye viruspartikler blokeres af en eller flere ISG’er. De centrale trin er celleadgang (entry), frigørelse af genomisk materiale, replikation af genomisk materiale, dannelse af nye virusproteiner, samling af nye viruspartikler og endelig frigørelse af nye viruspartikler.
Immunologi.indd 32
14-07-2017 21:22:06
KAP.
33
DET INNATE IMMUNFORSVAR
1 bruges af virus til at producere nye viruspartikler i.
til at dræbe virusinficerede celler. IFN-λ er et type III–interferon, der,
Der findes rigtig mange ISG’er, der
i lighed med type I-IFN (IFN-α og -β),
hver især virker på forskellige måder.
produceres af de fleste celler i forbindel-
Eksempler på velkendte ISG’er er oligo
se med en virusinfektion. Men modsat
adenylat syntetase (OAS) og interferon-
IFN-α og -β er receptoren for IFN-λ pri-
induced protein with tetratricopeptide
mært udtrykt på epithelceller – eksem-
repeat 1 (IFIT1). OAS virker ved at medi-
pelvis i epithelceller i luftvejene. Nylige
ere nedbrydning af viralt RNA, og IFIT1
undersøgelser af mus har peget på, at
virker ved at inhibere translationen af vi-
IFN-λ er særlig vigtigt i forsvaret mod
ralt RNA til protein. IFN aktiverer en lang
virale luftvejsinfektioner såsom influ-
række ISG’er med supplerende funktio-
enza A-virus.
ner, og på denne måde forhindres virus i at bruge værtscellen til at producere nye
NK-celle-medieret celledrab. NK-cel-
virale proteiner og herved i at producere
ler er vigtige i forsvaret overfor især
nye viruspartikler. IFN virker også indi-
virus og intracellulære bakterier. End-
rekte ved at øge antigenpræsentationen
videre spiller NK-celler en særlig rolle i
på MHC klasse I-molekyler på inficerede
forsvaret imod kræft. NK-celler kan ikke
celler. Dette øger CD8 T-cellers mulighed
direkte slå bakterier eller virus ihjel,
for at opdage og efterfølgende dræbe de
men de kan dræbe kroppens egne celler,
inficerede celler og derfor muligheden
hvis disse viser tegn på cellulært stress.
for at eliminere de inficerede celler. En-
Hos inficerede celler og hos celler med
delig inducerer type I-IFN frigivelsen
uhæmmet malign vækst udløses cel-
af en række kemokiner, der forbedrer
lulært stress. Stressede celler udtrykker
rekrutteringen af leukocytter til infek
stressreceptorer på celleoverfladen, der
tionsstedet.
kan genkendes af NK-celler. NK-celler
IFN-γ produceres primært af leuko-
kan også reagere på mangel af bestemte
cytter – særligt af NK-celler og T-celler.
overflademolekyler. Et eksempel er MHC
Udover at inducere produktionen af en
klasse I, der normalt findes på overfladen
række ISG’er har IFN-γ særlige roller i
af alle kroppens celler, men som mange
uddifferentieringen af CD4 T-celler og
virus forhindrer produktionen af. I disse
i aktivering af makrofager og NK-celler.
tilfælde er det fraværet af MHC klasse I,
IFN-γ påvirker blandt andet makrofa-
der får NK-cellerne til at reagere og dræ-
ger til at øge dannelsen af lysosomer og
be den pågældende celle (Figur 1.15). Sel-
til at øge præsentationen af antigen på
ve celledrabet foregår ved, at NK-cellen
MHC klasse II-molekyler. NK-celler, der
udskiller cellegifte på overfladen af den
påvirkes af IFN-γ, får forøget deres evne
celle, der skal elimineres. De vigtigste af
Immunologi.indd 33
14-07-2017 21:22:06
34
INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET
A
B Potentielt stresset celle
TRAILR1 og TRAILR2 Overfladebundet IgG-antistof
Cancercelle
NK-celle Fas TRAIL CD16
Fas Ligand Perforin Granzym
NKG2D HLA-E MHC klasse I
NKG2A
Induceret celledød
NK-celle
KIRs
Figur 1.15. Inficerede celler og visse cancerceller kan genkendes og dræbes af NK-celler. (A) NK-celler skanner kroppens celler for tegn på cellulært stress. Tegn på cellulært stress bliver synlige via stress-ligander, der udtrykkes på overfladen af de stressede celler. TRAILR2 er en NK-celle-aktiverende receptor, hvis udtryk øges ved cellulært stress. En række overfladereceptorer, heriblandt MHC klasse I, virker derimod inaktiverende på NK-cellen. Mange virus sænker udtrykket af MHC klasse I på den inficerede celle for at undslippe cytotoksiske CD8 T-celler; men fraværet af det inhibitoriske signal, der normalt leveres af MHC klasse I, fører til aktivering af NK-celler. Med andre ord aktiveres NK-celler ved en forøgelse af aktiverende receptorer og/eller ved fravær af inhiberende receptorer. (B) Den aktiverede NK-celle slår målcellen ihjel ved frigivelse af perforin, der danner en pore i målcellens plasmamembran, og granzym B, der initierer et celledødsprogram.
disse cellegifte er perforin og granzym
bliver beskrevet mere detaljeret i kapitlet
B. Perforin er et cytolytisk protein, der
Antistoffer.
danner en pore i målcellens plasmamembran. Denne pore tillader, at gran-
NKT-celler og γδ T-celler. NKT-celler
zym B diffunderer ind i cellen, hvor den
(natural killer T cells) og gδ T-celler har
aktiverer en proteolytisk kaskade, der
egenskaber fra både det innate og fra
medfører nedbrydning af cellens DNA
det adaptive immunforsvar (se også Fi-
med efterfølgende celledød ved apopto-
gur 1.4). Fælles for de to celletyper er,
se (Figur 1.15).
at de udtrykker samme antigenreceptor (TCR) som T-celler og aktiveres ved bin-
Naturlige antistoffer bliver produceret
ding af antigen hertil. Modsat er disse
af en særlig type af B-celler, der betegnes
cellers TCR invariant, og alle NKT- og gδ
B1-celler. Disse antistoffer er naturligt til
T-celler har således ens antigenspecifi-
stede og genkender komponenter, der er
citet. Deres betydning i immunforsvaret
konserverede hos grupper af patogene
er endnu kun meget dårligt undersøgt,
mikroorganismer. Naturlige antistoffer
men begge celletyper kan frigive cyto-
Immunologi.indd 34
14-07-2017 21:22:06
KAP.
35
DET ADAPTIVE IMMUNFORSVAR
1 kiner i meget store mængder ved infek-
foide væv. Det er i disse væv, at alle T- og
tion.
B-celler møder antigen for første gang. Dette kaldes hos T-celler for priming og
DET ADAPTIVE IMMUNFORSVAR
hos B-celler for aktivering. Termen antigen bruges om strukturer, der genkendes
Det adaptive (erhvervede) immunforsvar
af T- og B-cellers antigenreceptorer og fø-
udgøres af T-celler og B-celler. Både T-
rer til et adaptivt immunrespons. Først
og B-celler dannes i knoglemarven, men
når T- og B-celler har mødt et antigen i
hvor B-celler også modnes i knoglemar-
lymfoide væv og er differentieret til ef-
ven, modnes T-celler i thymus. Mod-
fektorceller, kan de bidrage til bekæm-
ningsprocessen indeholder i grove træk
pelsen af patogene mikroorganismer
tre elementer, der skal gennemføres før
(Figur 1.16).
cellerne kan frigives som modne T- og B-celler: 1) kraftig proliferation, 2) tilder koder for antigenreceptorer og 3) eli-
Effektormekanismer i det adaptive immunforsvar
minering af de celler, der ikke udtrykker
T-celler. T-celler inddeles i to hoved-
brugbare antigenreceptorer. Resultatet
grupper. Den ene hovedgruppe kaldes
heraf er, at de modne T- og B-celler ud-
cytotoksiske T-celler (forkortes CTL for
trykker antigenreceptorer, som reagerer
cytotoksiske T-lymfocytter eller CD8
kraftigt på fremmede antigener men
T-celler) og udtrykker co-receptoren CD8
kun meget svagt på vore egne antigener.
på overfladen. Den anden hovedgruppe
Herved sikres en enorm diversitet i de
kaldes T-hjælperceller (forkortes CD4
antigener, som kan genkendes af T- og
T-celler) og udtrykker co-receptoren CD4
B-celler samt en eliminering af de T- og
på overfladen.
fældig re-arrangering af gensegmenter,
B-celler, der kan angribe eget væv. Hvor-
Primede CD8 T-celler har evnen til
dan modningsprocessen foregår, beskri-
at vandre ind i inficeret væv og her op-
ves i større detaljegrad i kapitlerne om
dage, om andre celler er inficerede med
T- og B-celler.
virus eller intracellulære bakterier. Det-
Modne T- og B-celler findes i stort
te foregår ved, at T-cellen via sin T-cel-
antal i blodbanen, hvor de transporteres
le-receptor (TCR) genkender fremmede
rundt i kroppen til de sekundære lym-
peptider fra infektionen udstillet på
foide væv (lymfeknuder, milt, lever og
overflademolekylet MHC klasse I på den
peyerske plaques ). I særlige vener, der
inficerede celle. Når dette sker, vil den nu
betegnes high endothelial venules (HEV),
aktiverede CD8 T-celle slå den inficerede
forlader de modne T- og B-celler blodba-
celle ihjel. Selve drabet foregår, ligesom
nen og vandrer ind i de sekundære lym-
for NK-cellers vedkommende, ved, at den
Immunologi.indd 35
14-07-2017 21:22:06
36
INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET
1
Modne B-celler
3 Sekundære lymfoide væv
4
Primede T-celler
2 Modne T-celler T-celle-forstadier
Thymus
Antistofproducerende plasmaceller
Figur 1.16. B- og T-celler dannes i knoglemarven (1). B-celler forlader knoglemarven som modne B-celler, mens T-celler forlader knoglemarven som T-celle-forstadier. T-cellerne vandrer herefter til thymus (2), hvor de færdigmodnes. De modne B- og T-celler cirkulerer i blodbanen og vandrer ind og ud af sekundære lymfoide væv (såsom lymfeknuder og milt) (3). Ved møde med deres specifikke antigen i de sekundære lymfoide væv uddifferentieres B-celler til antistofproducerende plasmaceller, hvorimod T-celler gennemgår en proces, der kaldes T-celle-priming. Primede T-celler og antistoffer produceret af plasmaceller får derefter adgang til inficerede væv via blodbanen (4).
cytotoksiske T-celle udskiller cellegifte-
alene fremstiller peptider fra egne pro-
ne perforin og granzym B.
teiner. På denne måde kan CD8 T-celler
Alle vore celler udstiller peptider fra
skelne imellem inficerede og raske celler.
de proteiner, der findes inde i cellen, på
Primede CD4 T-celler genkender
MHC klasse I på cellens egen overflade.
også fremmede peptider ved hjælp af
Det betyder, at celler, der er inficeret, vil
deres TCR. Men modsat CD8 T-celler
udstille fragmenter af proteiner fra virus
genkender CD4 T-celler fremmede pep-
eller intracellulære bakterier på MHC
tider i kompleks med MHC klasse II og
klasse I, hvorimod uinficerede celler
ikke MHC klasse I. MHC klasse II udtrykkes primært af makrofager, dendritiske celler og B-celler. Primede CD4 T-cellers effektorfunktioner er derfor centreret
Drab
CD8 T-celle
MHC klasse I
Immunologi.indd 36
Figur 1.17. En primet CD8 T-celle genkender et viralt peptid præsenteret i MHC klasse I på overfladen af en inficeret celle. Dette fører til T-celle-aktivering og drab af den inficerede celle. Den inficerede celle udstiller peptider fra de proteiner, der findes inden i cellen, på MHC klasse I. På denne måde kan T-celler identificere netop de celler, som er inficerede.
Ill. navn:� Fig. 1.16
14-07-2017 21:22:06
KAP.
37
DET ADAPTIVE IMMUNFORSVAR
1 CD4 T-celle
Aktiverer B-celler
B-celle Øger makrofagers evne til at eliminere fagocyterende bakterier
Inducerer apoptose i kronisk inficerede makrofager
CD4 T-celle
Øger proliferationen af CD8 T-celler i sekundære lymfoide væv
Øger proliferation af granulocytter
Cancercelle Fas Fas Ligand
Figur 1.18. Samspillet mellem CD4 T-celler og andre immunceller.
Induceret celledød
Øger aktiviteten af NK-celler
Perforin/ GZB
NK-celle
Immunologi.indd 37
14-07-2017 21:22:07
Ill. navn:
Fig. 1.18
38
INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET
Neutralisering
Opsonisering B
A
Komplement-
ADCC omkring samspillet med disse celler. aktivering
Samspillet imellem CD4FcgRIII T-celler(CD16) og makrofager er vigtigt i forbindelse med lo-
kal regulering af immunresponset ved en
NK-celle
infektion. Her bidrager CD4 T-celler ved at øge og+sænke immunresponset under og Komplement efter infektionen. Desuden kan CD4
T-celler øge mængden af lysosomer Målcellei ma-
Mastcelle Ag
IgE
IgE α β gg FCεRI
krofager – og på den måde øge makrofa-
Komplementaktivering
Opsonisering
gernes evne til at eliminere fagocyterede
ADCC
C
Mastcelle
bakterier. CD4 T-celler støtter også andre
FcgRIII (CD16)
D
NK-celle
immunceller, herunder NK-celler, CD8
IgE
Ag T-celler og B-celler (Figur 1.18).
Antistofmedieret eliminering af IgE α
β
+ Komplement
mikroorganismer. Udskillelse af antigg
Målcelle
stoffer FCεRIer den vigtigste af B-cellernes effektorfunktioner. B-celler uddifferen-
tieres efter aktivering i lymfoide væv til
ADCC
FcgRIII (CD16) NK-celle
plasmaceller, og det er plasmacellerne,
Mastcelle Ag
IgE
IgE α β gg
E
der producerer og frigiver antistoffer. Antistoffer har en række meget vigtige antimikrobielle funktioner – herunder opsonisering, aktivering af komplementsystemet, aktivering af NK-celler, arme-
FCεRI
Målcelle
Figur 1.19. Antistoffers effektorfunktioner. (A) Antistoffer kan virke neutraliserende på toxiner, således at toxinet ikke kan binde sin målreceptor og derfor ikke virker. Ved neutralisering af virus forhindres virus i at trænge ind i sine målceller, og virus kan derfor ikke replikere. Ved neutralisering af bakterier er det ofte adhærensen til værtens vævsoverflader, der forhindres. (B) Antistoffer virker opsoniserende. Fagocytter har receptorer for Fc-delen af IgG, der herved virker som molekylære håndtag, der letter fagocytose. (C) Antistoffer virker komplementaktiverende via den klassiske aktiveringsvej – særligt IgG og IgM. (D) NK-celler har Fc-receptorer, der binder IgG. Denne binding virker aktiverende på NK-celler. Celler, der har fremmede strukturer på overfladen (fx virusproteiner) kan binde IgG og bliver herved et mål for NK-celler. (E) Mastceller og basofile granulocytter har receptorer for IgE på overfladen (FceR). Cellerne binder herigennem frit IgE. Krydsbinding af IgE ved antigen fører til degranulering af mastcellen.
Immunologi.indd 38
14-07-2017 21:22:07
KAP.
39
DET ADAPTIVE IMMUNFORSVAR
1 ring af granulocytter med Fc ε R samt
se celler udvikles under aktiveringen og
neutralisering af toxiner, virus og bakte-
primingen med antigen i de sekundæ-
rier (Figur 1.19). Plasmaceller kan overle-
re lymfoide væv. Der er forsket utroligt
ve og udskille specifikke antistoffer i en
meget i udviklingen af immunologisk
længere årrække efter, at en infektion er
hukommelse, men det er alligevel end-
overstået. Disse persisterende antistof-
nu ikke fuldt afklaret, hvilke mekanismer
fer har stor betydning for at svække eller
der er afgørende for, hvilke T- og B-celler
helt forhindre en senere infektion med
der bliver til hukommelsesceller. Memo-
samme patogen. En mere detaljeret be-
ry-T- og -B-celler findes i kroppen mange
skrivelse af antistoffer og deres funktio-
år efter, infektionen er elimineret. Me-
ner findes i kapitlet Antistoffer.
mory-T-og -B-celler aktiveres lettere og hurtigere end normale T- og –B-celler, og ved reinfektion med samme patogen
Immunologisk hukommelse
ekspanderes og uddifferentieres de til
Immunologisk hukommelse er baseret
effektorceller meget hurtigere end ved
på memory-T- og memory-B-celler. Dis-
primærinfektionen. Dette er baggrun-
Antistof (mg × ml-1 serum) Primær infektion
Sekundær infektion
104
Forsin103 kelsesfase 102 101 100 Reaktion på antigen A
10-1 10-2
Reaktion på antigen B
10-3 4 Antigen A
8
12
16
20
64
68
72 Dage
Antigen A+B
Figur 1.20. Det adaptive immunforsvar reagerer hurtigere og mere kraftigt ved sekundære infektioner.
Immunologi.indd 39
14-07-2017 21:22:07
40
INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET
den for den immunologiske hukommel-
Komponenterne fra det innate im-
se, der bevirker, at man oftest kun bliver
munforsvar er det, man kalder germ-line
syg første gang, man bliver inficeret med
encoded. Med det menes, at de præcise
fx mæslingevirus (Figur 1.20).
genetiske koder for komponenterne er bevarede i alle kroppens celler og der-
PRINCIPIELLE FORSKELLE IMELLEM INNAT OG ADAPTIV IMMUNITET
for nedarves. Her adskiller det innate immunforsvar sig fra det adaptive. Den endelige genetiske kode for antigenre-
Det innate immunforsvar er baseret på
ceptorerne i modnede T- og B-celler i
receptorsystemer, der opdager faresig-
det adaptive immunforsvar er ikke den
naler. Det, receptorerne fortolker som
samme som i gameterne eller i de an-
faresignaler, kan være 1) molekylære
dre T- og B-celler fra samme individ; og
strukturer, der kun findes hos mikroor-
den nedarves ikke. Baggrunden er, at de
ganismer eller parasitter, 2) et fravær af
endelige genetiske koder for antigenre-
bestemte strukturer eller 3) en usædvan-
ceptorerne dannes ved somatisk rekom-
lig placering af bestemte strukturer. De
bination, dvs. rekombination i celler, der
molekyler, som genkendes af det innate
ikke er gameter. To enæggede tvillinger
immunforsvar, er centrale strukturelle
vil altså have de samme genetiske koder
elementer hos større grupper af mikroor-
for alle innate komponenter, men ikke
ganismer eller parasitter, der er konser-
samme repertoire af genetiske koder for
verede og derfor ikke forandres over tid
antigenreceptorerne i deres modne B- og
(PAMP = pathogen-associated molecular
T-celler.
pattern).
Immunologi.indd 40
14-07-2017 21:22:07
41
KAP.
PRINCIPIELLE FORSKELLE MELLEM INNAT OG ADAPTIV IMMUNITET
1 Test din viden 1. Immunforsvaret inddeles i det innate immunforsvar og det adaptive immunforsvar. a. Hvad er de centrale komponenter i det innate immunforsvar? b. Hvad er de tre primære funktioner af det innate immunforsvar? c. Hvilke celletyper udgør det adaptive immunforsvar? d. Hvad er de primære funktioner af celletyperne fra det adaptive immunforsvar? 2. Kroppens ydre overflader er første bolværk imod infektion og forhindrer mikrobiel adgang og vækst ved forskellige fysiske og kemiske barrierer. a. Beskriv, hvordan huden virker som en antimikrobiel barriere. b. Beskriv, hvordan slimhinderne i luftvejene virker som en antimikrobiel barriere. 3. Det innate immunforsvar er nødvendigt for aktivering af det adaptive immunforsvar. a. Hvilken innat celletype er uundværlig for priming af T-celler? b. Giv et eksempel på, hvor komplementsystemet bidrager til aktivering af B-celler. 4. Hvad er de tre centrale fysiologiske reaktioner, der kendetegner inflammation? 5. Beskriv de enkelte trin i nedbrydningen af bakterier ved fagocytose. 6. Forklar, hvad termen opsoniner dækker over, og nævn to vigtige opsoniner. 7. Beskriv kort tre forskellige mekanismer, neutrofile granulocytter anvender til at dræbe ekstracellulære patogener. 8. Beskriv kort, hvordan NK-celler skelner imellem celler, der skal slås ihjel, og celler, der ikke skal slås ihjel. 9. Nævn komplementsystemets tre aktiveringsveje. 10. Beskriv kort, hvordan interferoner beskytter imod infektion med virus. 11. Beskriv kort CD4 T-cellers og CD8 T-cellers effektorfunktioner. 12. Beskriv kort fem forskellige effektorfunktioner for antistoffer.
Immunologi.indd 41
14-07-2017 21:22:07
212
INTRODUKTION TIL IMMUNFORSVARET
13
K APITEL _____ Immunologi.indd 212
14-07-2017 21:22:38
KAP.
213
SLIMHINDE- IMMUNITET Thomas Vorup Jensen, Anders Kirch Dige & Christian Kanstrup Holm
• Slimhinder er patogene mikroorga nismers hyppigste adgangsport til kroppen. • Omtrent 2/3 af alle kroppens leuko
antigen fra ydersiden til indersiden af slimhinderne. • IgA fra slimhinde-plasmaceller udskil les på overfladen af slimhinder.
cytter findes i og omkring slimhinde epithel. • Makrofager, mastceller, T-celler,
En række af kroppens indre overflader er beklædt med et mucus-udskillende epi-
dendritiske celler og IgA-produce
thelcellelag. Disse overflader betegnes
rende plasmaceller er centrale leuko
slimhinder og adskiller sig fra kroppens
cytter i slimhindeimmunitet.
andre overflader på en række områder,
• Priming af T-celler og aktivering af
der påvirker deres evne til at fungere
B-celler med antigen fra slimhinderne
som anti-mikrobielle barrierer. Slim-
foregår i specialiserede slimhinde
hinder skal eksempelvis udveksle gas-
associerede sekundære lymfoide væv
ser, udskille enzymer og sekreter samt
– betegnet MALT (mucosa-associated
optage næringsstoffer fra føden. Derfor
lymphoid tissue).
kan slimhinder ikke, på samme måde
• M-celler er specialiserede epithelcel
som huden, forhindre mikrobiel adgang
ler, der ved transcytose transporterer
og vækst ved at danne et ufordøjeligt og uigennemtrængeligt lag af keratin.
Immunologi.indd 213
14-07-2017 21:22:38
214
SLIMHINDEIMMUNITET
Som kompensation for manglen på
hurtigt reagere på infektion og er især
en effektiv fysisk anti-mikrobiel barriere
vigtige i forsvaret mod virus og andre
er omtrent 2/3 af immunforsvarets cel-
intracellulære infektioner.
ler udstationeret i og omkring kroppens slimhinder.
IgA-producerende plasmaceller findes ligeledes i et meget højt antal i lami-
Den massive tilstedeværelse af
na propria, hvorfra de frigiver antistof af
leukocytter i disse væv er nødvendig,
typen IgA i dimer form. Efter frigivelse
fordi slimhinder i højere grad end andre
optages IgA af slimhindeepithelcellerne
væv er i kontakt med potentielle pato-
og transporteres ved transcytose igen-
gene mikroorganismer. At forhindre
nem epithelcellelaget og ud på den lumi-
infektion er ikke den eneste opgave, im-
nale side af slimhinden. Her virker IgA
munforsvaret i slimhinderne varetager.
neutraliserende på patogene mikroorga-
Leukocytterne i disse væv er også vigtige
nismer og forhindrer deres kolonisering
for udvikling af perifer tolerans overfor
af tarmvæggen.
fremmede, men ufarlige makromole-
Makrofager og mastceller er placeret
kyler og overfor gavnlige kommensale
umiddelbart under slimhindeepithelet
bakterier. Immunforsvarets opgaver i og
og er vigtige i bekæmpelsen af især eks-
omkring slimhinderne er således både
tracellulære patogene mikroorganismer
centrale for forsvaret imod infektion
samt en- og flercellede parasitter, der
samt for at forhindre uhensigtsmæssige
bryder igennem tarmvæggen. Makrofa-
reaktioner på ufarlige molekyler og gavn-
gerne her adskiller sig fra makrofager i
lige bakterier.
andre dele af kroppen ved at producere høje mængder af det anti-inflammato-
CENTRALE LEUKOCYTTER I SLIMHINDEIMMUNITET
riske cytokin IL-10. Dette har muligvis til formål at forhindre uhensigtsmæssig immunreaktion mod gavnlige tarmbak-
Slimhindeepithelet og det underliggende
terier, der især findes i tyktarmen (Figur
lamina propria er rige på T-celler, dendri-
13.1).
tiske celler, mastceller, makrofager og IgA-producerende plasmaceller. T-celry-T-celler og primede effektor T-celler,
OPTAG OG PRÆSENTATION AF ANTIGEN FRA SLIMHINDER
der findes konstitutivt i disse områder.
Priming og uddifferentiering af T-cel-
Dette er forskelligt fra kroppens andre
lerne i og omkring slimhinderne fore-
væv, hvortil primede effektor-T-celler
går i slimhindeassocierede sekundære
næsten udelukkende rekrutteres ved in-
lymfoide væv, der samlet betegnes med
fektion. T-cellerne her kan således meget
forkortelsen MALT (mucosa-associated
lerne udgøres primært af typerne memo-
Immunologi.indd 214
14-07-2017 21:22:38
KAP.
215
OPTAG OG PRÆSENTATION AF ANTIGEN FRA SLIMHINDER
13 Slimhinde
Villus
Lumen
Mucus
Bakterier
Gobletcelle Dendritisk celle T-celle
M-celle ellec-M
Mastcelle
IgA
Makrofag
J
B-celle
T-celler
Follikel J IgA
J
MALT
J Plasmacelle
Mesenteriske lymfeknuder
Lamina propria Figur 13.1. Leukocytter i og omkring slimhindepithel. Omkring 2/3 af vore leukocytter er lokaliseret i og omkring kroppens slimhinder. Mastceller, makrofager og T-celler er placeret både i selve epithelcellelaget og i lamina propria, hvor de beskytter imod patogene mikroorganismer, der trænger ind i kroppen her. De T-celler, der er placeret her, er enten memory-T-celler eller effektor-T-celler. Her er også et stort antal IgA-producerende plasmaceller, og det producerede IgA tranporteres ved trancytose fra vævet og ud på slimhinderne. Naive T- og B-celler er lokaliseret i mere organiserede slimhindeassocierede sekundære lymfoide væv, der betegnes MALT (mucosa-associated lymphoid tissue). Antigen transporteres ind i MALT via M-celler, der er specialiserede slimhindeassocierede epithelceller. M-celler sidder i slimhindeepithelet, men udskiller ikke mucus. M-cellerne er kraftigt fagocyterende og transporterer antigen fra slimhinden og direkte ind i MALT. Her kan antigenet aktivere antigenspecifikke B-celler og efter optag i dendritiske celler blive præsenteret til og prime antigenspecifikke T-celler. T- og B-celler, der er henholdsvis primet og aktiveret i MALT, frigives til blodbanen, hvorfra de vender tilbage til slimhinderne. Her uddifferentieres B-cellerne til IgA-producerende plasmaceller, og de primede T-celler indlejres i eller omkring slimhindeepithelet. Antigen, der findes på slimhinder, og som ikke optages af M-celler eller trænger igennem slimhindepithelet, føres via lymfatiske kar til mesenterielle lymfoide væv, hvor T-celle-priming og B-celle-aktivering foregår som i andre sekundære lymfoide væv.
Immunologi.indd 215
Ill. navn: Emne:
Fig. 13.1 Immunologi
14-07-2017 21:22:39
216
SLIMHINDEIMMUNITET
lymphoid tissues). MALT dækker blandt
basolaterale celleoverflade findes et stort
andet over peyerske plaques, der findes
antal dendritiske celler, der modtager
omkring tarmen; mandlerne (tonsiller-
det fagocyterede antigen fra M-cellerne.
ne), der findes i svælget; og mesenteri-
Den basolaterale celleoverflade på M-cel-
elle lymfeknuder, der er placeret i og
ler har kraftige folder og dermed et øget
omkring peritoneum. Den anatomiske
overfladeareal, der faciliterer en effektiv
organisering af MALT kan variere fra at
udveksling af antigen. De dendritiske cel-
være meget diffuse samlinger af lymfo-
ler præsenterer antigenerne fra M-celler-
cytter til at være velorganiserede lym-
ne til T-cellerne, der også findes omkring
feknuder med distinkte B-celle-follikler
M-cellernes basolaterale overflade.
og T-celle-zoner (Figur 13.1).
Dendritiske celler kan også mod-
Antigen fra slimhinder ankommer til
tage antigen fra slimhinderne ved en
mesenterielle lymfeknuder via lymfati-
række andre metoder. En af disse me-
ske væv på samme måde som i kroppens
toder er baseret på dendritiske cellers
andre perifere væv. Antigen transpor-
evne til at penetrere slimhindeepithelet
teres enten aktivt til de mesenterielle
med pseudopodier, hvorfra materiale
lymfeknuder med dendritiske celler el-
endocyteres (Figur 13.3). Derudover kan
ler ”flyder” passivt dertil med lymfen.
dendritiske celler, som i alle andre væv,
Peyerske plaques og andre slimhindeas-
optage frit antigen fra interstitialvæsken
socierede væv modtager dog antigen på
eller ved at fagocytere apoptotiske celler.
en fundamentalt anderledes måde via en
I disse tilfælde vil de dendritiske celler
specialiseret type af epithelceller, der be-
primært vandre til de mesenterielle lym-
tegnes M-celler (micro-fold cells). M-cel-
feknuder. I fravær af infektion udtryk-
ler er indlejret i det slimhindeepithel, der
ker de dendritiske celler i slimhinderne
adskiller lymfoide væv såsom peyerske
et højt niveau af T-celle-inaktiverende
plaques fra den luminale side af fx for-
overfladereceptorer og frigiver samtidig
døjelseskanalen. Modsat konventionelle
store mængder af det T-celle-inhiberen-
epithelceller i slimhinderne producerer
de cytokin IL-10. Dette betyder, at T-cel-
M-celler ikke mucus og er således ikke
ler, der genkender antigen fra fx fordøjel-
dækket af et beskyttende slimlag. M-cel-
seskanalen, ikke bliver primede i fravær
lerne er kraftigt fagocyterende og optager
af infektion. I stedet elimineres T-celler-
store mængder antigen fra den luminale
ne ved apoptose eller går i den inaktive
side af slimhinderne. Antigenerne trans-
tilstand anergi. Dette forhold er med til
porteres herfra ved transcytose til den
at sikre, at T-celler, der reagerer mod
basolaterale side af M-cellerne og der-
ufarlige makromolekyler fra føden eller
med direkte ind i de sekundære lymfoi-
mod fordøjelseskanalens kommensale
de væv (Figur 13.2). Omkring M-cellernes
bakterier, elimineres. Denne elimine-
Immunologi.indd 216
14-07-2017 21:22:39
KAP.
217
OPTAG OG PRÆSENTATION AF ANTIGEN FRA SLIMHINDER
13 Antigen
M-celle
Dendritisk celle
ProlifererendeT-celle
T-celle
T-celle
M-celler producerer ikke mucus og er i direkte kontakt med antigen
Antigen fagocyteres og flyttes til den basolaterale side ved transcytose
Dendrittiske celleroptager optager Dendritiske celler antigen og præsenterer dette til T-celler
Figur 13.2. M-celler er specialiserede epithelceller, der transporterer antigen fra slimhinder og ind i MALT. M-celler er indlejret i slimhindeepithelet, men er ikke dækket af mucus. M-cellerne er således i tæt kontakt med de mikroorganismer og det antigen, der findes på slimhindeoverfladen. M-cellerne er kraftigt fagocyterende og transporterer antigen fra slimhinderne og ind i MALT. Transporten foregår ved transcytose, og antigener frigives til den basolaterale side af M-cellerne. Et stort antal dendritiske celler er placeret på M-cellernes basolaterale side, hvor de modtager antigenet, der efterfølgende præsenteres til T-celler, der også findes i stort antal i dette område af MALT. M-cellernes basolaterale cellemembran er kraftigt foldet og betegnes på engelsk micro-fold cells. Den kraftige foldning øger overfladearealet og sikrer en effektiv levering af antigen til de dendritiske celler.
Pseudopodium
Dendritisk celle
Immunologi.indd 217
Antigen
Figur 13.3 Dendritiske celler kan ved pseudopodier optage antigen fra slimhinden.
Ill. navn:
Fig. 13.2
14-07-2017 21:22:39
218
SLIMHINDEIMMUNITET
ring kaldes også for perifer tolerans og
tarmbakterie ikke gør megen gavn, hvis
er vigtig for at undgå uhensigtsmæssige
den IgA-producerende celle placeres i
immunologiske reaktioner, der resulte-
knoglemarven og frigiver antistoffet til
rer i unødig vævsskade. Perifer tolerans
blodbanen. I stedet skal B-cellen tilbage
udvikles på samme måde i andre sekun-
til slimhinden, så det producerede IgA
dære lymfoide væv, herunder i leveren,
kan transporteres ud på slimhinden og
der modtager makromolekyler fra fordø-
her bidrage til at bekæmpe den pågæl-
jelseskanalen via portalvenen.
dende tarmbakterie.
Under infektion stimuleres de den dritiske celler derimod med PAMPs og gene mikroorganismer eller som resul-
IgA FRIGIVES AKTIVT TIL SLIMHINDER
tat af den vævs- og celleskade, der opstår
Produktionen af IgA i tarmens slimhin-
under infektion. Genkendelsen af PAMPs
der er meget høj. Faktisk er IgA det im-
og DAMPs resulterer i aktivering af de
munoglobulin, der produceres mest af i
dendritiske celler, som herefter udtryk-
kroppen. IgA frigivet fra plasmacellerne
ker T-celle-aktiverende co-stimulatori-
i slimhinderne er dimert, hvor to mono-
ske overfladereceptorer. De aktiverede
meriske IgA-molekyler er forbundet ved
dendritiske celler kan nu inducere T-cel-
en J-kæde (Figur 13.4). Efter frigivelse
le-priming og herigennem også støtte
til lamina propia bindes IgA til en poly-
aktivering af antigenspecifikke B-celler.
merisk Ig-receptor, der betegnes pIgR.
Dette foregår på samme vis, som det er
Denne receptor udtrykkes konstitutivt
beskrevet i kapitel 8, T-celler, og kapitel
på den basolaterale side af epithelceller
9, B-celler.
i slimhinder og binder J-kæde-bundne
DAMPs, der frigives direkte fra de pato-
Efter priming og aktivering frigives
antistoffer såsom dimerisk IgA. Penta-
T- og B-celler til blodbanen, hvorfra de
mert IgM er også bundet sammen med
finder tilbage til slimhinderne, hvor de
J-kæder, og små mængder IgM trans-
indlejres som effektor-T-celler, memo-
porteres således også ud på slimhinder
ry-T-celler eller som IgA-producerende
ved denne mekanisme. IgG, der ikke har
plasmaceller. T-celler og B-celler, der
J-kæder, transporteres derimod ikke
primes og aktiveres i MALT, vender alt-
ud på slimhinder, og de små mængder
så tilbage til slimhinderne. Denne vævs-
af IgG, der kan detekteres her, tilskrives
specifikke migration sikrer, at T-celler og
udsivning efter brud på epithelbarrieren.
B-celler, der genkender antigen i MALT,
IgA frigives fra pIgR og til ydersiden af
vender tilbage for at kunne bekæmpe in-
slimhinder ved proteolytisk kløvning af
fektioner netop her. Dette er fordelagtigt,
pIgR. En del af pIgR, som betegnes se-
da produktion af fx IgA mod en patogen
kretorisk komponent SC (secretory com-
Immunologi.indd 218
14-07-2017 21:22:39
219
KAP.
MIKROBIOTAEN, IMMUNSYSTEMET OG BEHANDLINGEN AF INFLAMMATION
13 IgA-dimer + sekretorisk komponent Mucus
J-kæde IgA
IgA-producerende plasmacelle
Lamina propria
Figur 13.4 IgA transporteres aktivt ud på slimhindeoverfladen. Dimert IgA bindes via J-kæden til den polymere Ig-receptor pIgR. Efter binding tranporteres IgA ved transcytose ud på overfladen af slimhinden. En del af pIgR forbliver bundet til IgA og beskytter IgA imod nedbrydning. Denne del af pIgG betegnes den sekretoriske komponent. Binding af IgA til pIgR afhænger af J-kæden, og da J-kæden også findes i IgM, transporteres denne isotype også ud på slimhinder via denne mekanisme.
ponent, SC), bliver efter denne kløvning
sætning for, at vi kan opretholde tole-
siddende på IgA. SC beskytter IgA imod
rans og derved tillade tilstedeværelsen
nedbrydning, der eksempelvis kan fore-
af en omfattende mængde af normalt
gå ved bakterielle IgA-proteaser.
forekommende bakterier, der producerer livsvigtige næringsstoffer. Denne
MIKROBIOTAEN, IMMUNSYSTEMET OG BEHANDLINGEN AF INFLAMMATION I TARMEN
normalt forekommende bakteriefloras bidrag til den humane metabolisme er meget omfattende, bl.a. gennem bakteriernes produktion af vigtige vitaminer,
Tarmens immunsystem, og i særlig grad
aminosyrer og kortkædede fedtsyrer
det adaptive immunsystem, er en forud-
foruden nedbrydelsen af ellers svært
Immunologi.indd 219
Ill. navn: Emne:
Fig. 13.4 Immunologi
14-07-2017 21:22:39
220
SLIMHINDEIMMUNITET
fordøjelige fødeemner som fx komplek-
ficile, og diarréen ophører. På forsøgs-
se kulhydrater. Endeligt tillader bakte-
basis eksperimenteres der også med
riefloraens tilpasning til den humane
fæcestransplantationer til kroniske in-
fordøjelseskanal en beskyttelse mod
flammationssygdomme i tarmen såsom
andre bakterier. Dette kendes fra visse
mb. Crohn og colitis ulcerosa.
typer af antibiotikabehandling, hvor blot delvis eliminering af kroppens normalt forekommende bakterier kan lede til infektion med andre bakterier, der kan skade kroppen. Flere forskere har sammenlignet samspillet mellem den normalt forekommende bakterieflora og immunsystemet med et økosystem, hvor ødelæggelse af den mikrobielle sammensætning direkte kan forårsage sygdomme eller ubalancer, der på sigt leder til sygdom. Såkaldte fæcestransplantationer har de seneste år vakt opmærksomhed, især uden for den videnskabelige verden. Denne behandling vælges hyppigst til patienter, der efter antibiotikabehandling er koloniseret med bakteriearten Clostridium difficile, der forårsager en kraftig og vedvarende diarré. Her overføres afføring fra en rask donor, oftest et nyfødt spædbarn, til patienten. Den raske bakterieflora fra donor-afføringen udkonkurrerer herefter Clostridium dif-
Immunologi.indd 220
Test din viden 1. Hvilke typer af leukocytter er lokaliseret i og omkring kroppens slimhinder? 2. Hvilke(n) antistof isotype(r) transporteres ud på slimhinderne, og hvordan foregår dette? 3. Hvad er sekretorisk komponent (SC), og hvad er dens funktion? 4. Hvad er funktionen af M-celler (micro-fold cells)? 5. Hvilke undertyper af T-celler er lokaliseret i vævet omkring slimhinder? 6. Hvordan bidrager makrofager og dendritiske celler til at forhindre overreaktion på gavnlige bakterier, der findes i tarmen? 7. Hvordan udnyttes gavnlige tarmbakterier i behandlingen af diarré-sygdom forårsaget af bakterien Clostridium difficile?
14-07-2017 21:22:39