Fármacos antidepresivos – evidencia actual

Dr. Edgardo Sandoya

Médico Cardiólogo

Profesor de Medicina Basada en Evidencia

Facultad de Medicina, Universidad CLAEH

Punta del Este, Uruguay

Resumen. El empleo de antidepresivos está muy extendido en todo el mundo, siendo uno de los fármacos más prescriptos en la actualidad. El análisis de la evidencia publicada y la no publicada pero accesible en las agencias reguladoras, muestra que estos fármacos son eficaces en la depresión mayor, no siendo así en casos de depresión leve o moderada. El efecto placebo tiene un papel muy importante, siendo responsable del 80% del efecto antidepresivo obtenido. Sus efectos secundarios, potencialmente severos, obligan a ser particularmente cuidadoso en el momento de indicarlos, en especial en individuos jóvenes. El desarrollo cada vez mayor de la farmacogenómica permitirá optimizar el empleo de estos fármacos de acuerdo con las características del paciente, haciendo más individualizada su prescripción. Abstract. The use of antidepressants is widespread throughout the world, being actually one of the most prescribed drugs. The analysis of the published and unpublished evidence that is accessible in regulatory agencies, shows that these drugs are effective in major depression, not so in cases of mild or moderate depression. The placebo effect has a very important role, being responsible for 80% of the antidepressant effect obtained. Side effects of atidepressants, potentially severe, requires to be particularly careful at the time of indicating them, especially in young individuals. The increasing development of pharmacogenomics will soon make it possible to optimize the use of these drugs according to the characteristics of the patient, and will let us a more individualized prescription.

Palabras clave: antidepresivos, depresión mayor, efecto placebo, farmacogenómica. Key words: antidepressants, major depression, placebo effect, pharmacogenomics.

Introducción

El empleo de antidepresivos ha crecido de manera sostenida en casi todo el mundo estando, en particular los agentes más nuevos, entre los medicamentos más recetados a nivel mundial(1). Este fenómeno creciente, reflejo de la medicalización de la sociedad actual(2) , también se da en Uruguay como lo mostró una investigación en pacientes ambulatorios del Hospital Policial, la cual comprobó un aumento de su consumo entre los años 2010 y 2014(3) . La evidencia muestra que estos fármacos son eficaces en el trastorno depresivo mayor donde presentan diferencias clínicamente significativas con el placebo, siendo controvertida su eficacia en pacientes con depresión leve o moderada(4), controversia potenciada

E-mail: edgardo.sandoya@gmail.com por las limitaciones de la información disponible al respecto(5) . En la presente revisión se analiza el estado actual de la evidencia referida a los fármacos antidepresivos y los caminos que se están transitando con vistas al futuro.

Limitaciones de la evidencia

Si bien la investigación referida a los fármacos antidepresivos es muy extensa, habiéndose realizado centenares de ensayos clínicos randomizados, la misma presenta algunas limitantes que dificultan su correcta valoración. Entre estas limitantes se destacan las características de los estudios realizados, la aplicabilidad limitada de sus resultados y las conclusiones no avaladas por los resultados. Si bien estas limitaciones alcanzan a la investigación en todas las áreas de la medicina, estas son particularmente marcadas en el campo de los fármacos antidepresivos.

Estudios de tamaño insuficiente

A pesar de la gran cantidad de ensayos clínicos realizada, un problema de la investigación en esta área radica en el tamaño reducido de las investigaciones realizadas. Esto resulta llamativo dada la elevada prevalencia de esta afección, traducida en un gran uso de estos fármacos en el mercado mundial. Cuando comenzó a cuestionarse públicamente a los antidepresivos, Eli Lilly vendedor del Prozac(R) en EE.UU. emitió un comunicado diciendo que el mismo era un fármaco seguro, pues más de 40.000.000 de personas en más de 100 países lo habían recibido(6), lo que contrasta fuertemente con el genérico fluoxetina, que había sido aprobado para su venta en base a 5 estudios que totalizaron tan solo 817 pacientes(1) . Para evaluar la eficacia de un fármaco se necesita un ensayo clínico con distribución de los pacientes al azar al tratamiento con el mismo o al grupo control, pero con un tamaño adecuado. El número de pacientes necesario para ese estudio depende de dos elementos: • la incidencia del evento evaluado y • la reducción esperada del mismo con el tratamiento investigado(7) . Dado que tanto en la depresión leve como en la moderada la incidencia de eventos es baja y el efecto esperable por ende es moderado, el número de casos a incluir en un ensayo clínico de antidepresivos debe ser elevado(8). De ello resulta una primera dificultad; los ensayos clínicos con antidepresivos en general han sido de pequeño tamaño, con un número promedio de 190 pacientes incluidos, lo que no permite que ninguno de ellos de manera individual brinde respuesta definitiva acerca de la eficacia de estos fármacos(9) . Cuando existen múltiples ensayos clínicos similares con bajo número de pacientes, el azar hace que algunos tengan resultado negativo y otros positivo. Si por ejemplo, se realizan 70 ensayos clínicos incluyendo 200 casos, el azar llevará a que 35 muestren resultado positivo mientras que los otros 35 tendrán resultado negativo, dado que si bien existe una verdad común detrás de todos los estudios similares, la misma está medida con cierto grado de error en cada estudio individual. Ante esta situación el metaanálisis constituye una herramienta importante, dado que el realizar el análisis combinado de todos ellos brinda una estimación más cercana a esa verdad desconocida. No obstante, es necesario disponer de ensayos clínicos randomizados de gran tamaño para poder evaluar con menor riesgo de sesgo y menor impacto del azar tanto los efectos beneficiosos como los perjudiciales de estos fármacos. Tal como ha ocurrido en otras áreas de la medicina en los últimos 30 años (ver tabla 1), esto sería perfectamente factible de realizar para evaluar de manera apropiada a los antidepresivos, dada la elevada prevalencia de la patología que tratan.

Período corto de seguimiento

La mayoría de los ensayos clínicos realizados con antidepresivos tuvieron una duración limitada del seguimiento, generalmente de 6-8 semanas, algunos incluso duraron sólo 3-4 semanas. Además de esa duración tan corta, la pérdida del seguimiento y/o la interrupción de la medicación en estudio fue muy común, lo cual dificulta la evaluación de los resultados debido a la falta de información, dando lugar a sesgos(10). Un dato que importaría conocer respecto al tratamiento con estos fármacos es el impacto a largo plazo en variables relevantes tales como suicidio, pérdida de empleo y otros eventos personales o sociales importantes, dado que los antidepresivos muchas veces son utilizados durante largos períodos de tiempo y este es un aspecto en el que no existe información suficiente(10) .

Publicación selectiva de resultados

La publicación de algunos ensayos clínicos y la omisión en publicar otros constituye un serio problema en la medicina actual, pues si se divulgan solamente aquellos con resultado positivo se construye una falsa imagen acerca del beneficio del tratamiento. Para analizar la magnitud de la publicación selectiva en este campo, un grupo de investigadores solicitó a la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. los datos de todos los ensayos clínicos que habían llevado a la aprobación de los 12 antidepresivos comercializados en ese país(11). El análisis de esos 74 ensayos clínicos que incluyeron un total de 12.564 pacientes, hizo visible la existencia de dos problemas serios (ver tabla 2): • 22 estudios cuyo resultado era negativo y nunca llegaron a ser publicados (1 positivo tampoco había sido publicado). • 11 estudios que habían tenido resultado negativo y se publicaron como positivos. Esto muestra que casi la mitad de los ensayos clínicos realizados no se habían publicado, o se los publicó cambiando sus resultados, distorsionando voluntariamente la evidencia respecto a estos fármacos. Al analizar el impacto de la publicación selectiva, se comprobó que, si se atenían a los resultados publicados en revistas arbitradas, el 94% de los ensayos clínicos habían mostrado efecto positivo de los antidepresivos, pero si se consideraba los resultados presentados a la FDA ese porcentaje se reducía a 51%. Cuando los autores realizaron un metaanálisis en base a los datos de la FDA y luego otro en base a los datos publicados, observaron un aumento aparente en el beneficio en este último, el que fue de entre 11% a 69% dependiendo del fármaco analizado. No se pudo determinar si el sesgo se debió a que los manuscritos no se enviaron para su publicación, o a la decisión de las revistas de no publicarlos, o a ambos. Independientemente de cuáles hayan sido las razones para ello, la publicación selectiva de los resultados de los ensayos

Ejemplos de ensayos clínicos randomizados de tamaño apropiadoo

Investigación Ensayo clínico N Referencia

Aspirina en el infarto ISIS-2 17.187 Lancet 1988; 316:1337-43

Vacunación antipertussis IEC, Suecia 82.892 Lancet 1997; 350:1569-77

Screening mamográfico

Tabla 1

NHS, G Bretaña 160.921 Lancet 2006; 368:2053-58

clínicos puede tener consecuencias negativas para pacientes y médicos(11) .

Positivización de resultados negativos

Esta forma de tergiversar la información usualmente se realiza reportando otro resultado cuando el observado respecto a la variable que se analizaba no fue el deseado. Al diseñar un ensayo clínico se define la variable con la cuál se va a analizar el resultado, el end point en inglés; la variable de resultado en español. Habitualmente, además de ella, se definen otras variables secundarias, las que permitirán complementar la información obtenida. Pero estas variables secundarias no son adecuadas para evaluar el resultado principal del ensayo clínico, lo que sólo puede hacerse mediante la variable de resultado predefinida. Un estudio negativo se reporta como positivo presentando el resultado en una variable secundaria favorable al fármaco estudiado y omitiendo que el resultado respecto a la variable de resultado predefinida fue negativo. Esta forma de proceder es inadecuada, pues el resultado observado en una variable secundaria solo permite plantear una nueva hipótesis, la que debe ser validada por un nuevo estudio diseñado para ese fin y con el número de casos apropiado, generalmente mayor al del estudio inicial. Desafortunadamente esta es una práctica cada vez más frecuente, la que ocurre no solo en el campo de los antidepresivos.

Aplicabilidad limitada de los resultados

Otra limitación frecuente de la evidencia actual tiene que ver con la falta de validez externa o aplicabilidad, lo que deriva del diseño de muchos de los ensayos clínicos randomizados. Si bien los ensayos clínicos con distribución de los pacientes al azar entre un grupo tratado y un grupo control son el tipo de investigación clínica con menos sesgo y por ende a la que se concede mayor valor, muchas veces los pacientes que incluyen no reflejan a los de la práctica corriente, ya que el empleo de criterios rígidos de inclusión y exclusión dejan fuera a gran parte de ellos. En la investigación referida a fármacos antidepresivos frecuentemente sucede así, ya que los pacientes asistidos a diario presentan un trastorno depresivo menos grave que los incluidos en los ensayos clínicos, a la vez que asocian más comorbilidades somáticas y psiquiátricas, haciendo difícil traducir la eficacia antidepresiva observada en las circunstancias óptimas de un ensayo clínico a las condiciones de uso de la vida real(12) . No obstante ello, una vez aprobado un fármaco para ser utilizado en pacientes con características similares a las del estudio e indicarlo durante un plazo limitado (similar al del estudio), se generaliza su empleo mucho más allá de los casos en los que el mismo fue estudiado y dio lugar a la aprobación, y se lo emplea por tiempo prolongado, situación para la cual el fármaco no fue evaluado. Por eso en esta área se necesitan ensayos clínicos de gran tamaño, que incluyan a los pacientes habituales de la clínica, a los que se siga durante períodos de tiempo prolongado.

Resultado del estudio según la FDA y estado de publicación

Resultado Nº de Porcentaje y estado de publicación estudios del total

Positivos en FDA publicados como positivos 40 54% No publicados 23 31% Negativos en FDA publicados como positivos 11 15% Total 74 100%

Tabla 2

Ocultamiento y distorsión de la información

Cada vez son más frecuentes en la literatura médica los artículos cuyas conclusiones no son acordes con los resultados(13). Esto plantea una seria dificultad al clínico, pues si no analiza cuál fue la variable de resultado definida, la metodología empleada y los resultados alcanzados en el estudio, y se guía solamente por el comentario final de la publicación, va a tener una visión distorsionada de su resultado(14) . La publicación distorsionada y selectiva llevó a la conformación de la Iniciativa de Restauración de Ensayos clínicos Invisibles y Abandonados (RIAT) por parte de un grupo internacional de investigadores, la que interpela a los responsables de los ensayos clínicos no publicados o mal reportados a que realicen su publicación o corrección, para de esa manera conseguir una visión más real de los tratamientos investigados(15) .

Un ejemplo aterrador de este tipo de manipulación proviene de un ensayo clínico realizado en 12 centros de psiquiatría infantil de EE.UU. y Canadá, en el que se comparó imipramina, paroxetina y placebo en 275 niños y adolescentes con depresión mayor(16). Su publicación, redactada en gran parte por un escritor fantasma(17), concluyó que la paroxetina generalmente fue bien tolerada y efectiva para la depresión mayor(16). Ese estudio fue muy influyente en la práctica asistencial, siendo uno de los trabajos más citados en la literatura médica para justificar el empleo de estos fármacos en adolescentes(18) . Dado que análisis posteriores no confirmaban el beneficio reportado en el estudio(19), investigadores de RIAT solicitaron su revisión al laboratorio que lo había financiado(20,21) . Como ello no ocurrió, obtuvieron los datos originales de los investigadores en los centros en donde se realizó la investigación, comprobando mediante su análisis que paroxetina reducía 10,7 puntos la depresión en Escala de Hamilton de Depresión (HAM-D), la variable de resultado del estudio, mientras que lo hacía 9,0 puntos con imipramina y 9,1 con placebo, sin diferencia estadísticamente significativa entre los 3 grupos (p=0,20). Se comprobó además que la paroxetina se asoció a un aumento en la ideación y el comportamiento suicida, algo que había sido omitido en la publicación original(22) . Estos hallazgos fueron consistentes con los encontrados previamente por la FDA cuando analizó 24 ensayos clínicos con antidepresivos en niños y adolescentes (n=4.400), comprobando duplicación de las ideas y comportamientos suicidas con su empleo. Esto había llevado a que 10 años antes esa organización(23), al igual que la Agencia Europea de Medicamentos(24), emitieran alertas al respecto. El grave ocultamiento y la distorsión de información realizada en ese estudio derivaron en más de 5.000 juicios, los que finalizaron con el acuerdo más grande de la historia en la industria farmacéutica en los EE.UU. El mismo Glaxo SmithKline se declaró culpable de ocultar datos de seguridad y de realizar publicidad engañosa, pagando $ 3.000.000.000 (tres mil millones de dólares) como penalización por responsabilidad civil y penal(25) .

Conflicto de interés

El conflicto de interés constituye un serio problema de la medicina actual, siendo el mismo más prevalente en psiquiatría que en otras áreas(26,27). Esto afecta particularmente a los ensayos clínicos, pues los pacientes con enfermedades mentales son más vulnerables que los físicamente enfermos, por lo que la relación entre la psiquiatría y las compañías farmacéuticas ha estado bajo la lupa durante la última década(28) . Para cuantificar la magnitud de los conflictos de interés, se analizó la presencia del mismo en 397 ensayos clínicos realizados en pacientes con patología psiquiátrica, comprobándose que en 60% de ellos los médicos habían recibido financiación de una farmacéutica(29) . Los ensayos clínicos cuyos autores tenían conflicto de interés reportaron más resultados positivos que aquellos en que los que no existía dicho conflicto. La investigación financiada por la industria reportó con mayor frecuencia conclusiones que favorecían el fármaco del patrocinador, aunque los resultados no respaldasen tales conclusiones(29) .

Beneficio de los antidepresivos

A pesar de las limitaciones referidas de la evidencia en este campo, la controversia existente al respecto ha traído a la luz información que permite delinear un panorama razonablemente completo de los beneficios a corto plazo de la misma.

Relevancia clínica del beneficio

Cuando se analizó el beneficio clínico de estos fármacos en todo grado de depresión en el total de ensayos clínicos, incluyendo tanto los publicados como los no publicados, se observó un efecto de pequeña magnitud sin relevancia clínica. El metaanálisis del total de ensayos clínicos de la FDA reveló una diferencia media fármaco-placebo en la Escala HAM-D de 1,8 puntos(30), inferior a los 3 que el Instituto Nacional de Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido definió como criterio de relevancia clínica para el tratamiento de la depresión(31) .

Beneficio según el grado de depresión

Un metaanálisis basado en datos que la FDA analizó, sobre 35 ensayos clínicos con 6.194 pacientes, evaluando el beneficio de varios antidepresivos (fluoxetina, paroxetina, venlafaxina y nefazodona) según el grado de depresión, comprobó que los antidepresivos eran clínicamente beneficiosos cuando la patología era severa, no siendo así en casos con depresión leve o moderada(32) . Una revisión sistemática de las investigaciones realizadas en pacientes con depresión leve o moderada en atención primaria comparó la espera vigilante con los antidepresivos de inicio, no encontrando diferencia entre ambas, si bien la evidencia disponible al respecto era limitada(33). Un ensayo clínico pragmático no randomizado realizado en 263 centros de atención primaria entre pacientes de la práctica usual con depresión leve o moderada, no mostró superioridad del uso de fármacos antidepresivos ante una estrategia de espera vigilante respecto a los síntomas depresivos luego de un año de seguimiento(34) . Estos hallazgos son de relevancia, pues se ha visto un empleo importante de estos fármacos en atención primaria, muchos de ellos indicados sin tener en cuenta las recomendaciones establecidas para su empleo(35) .

Efecto placebo en el tratamiento con antidepresivos

El efecto placebo, omnipresente en el cuidado médico, es particularmente importante en esta situación, como mostró un análisis realizado en base a los datos de la FDA referidos a todos los ensayos clínicos de los fármacos más vendidos(30). En el mismo se valoró el beneficio observado en la escala de HAM-D con los fármacos antidepresivos y con placebo, comprobándose que la mejoría con el fármaco tuvo un promedio de 10 puntos, mientras que con placebo fue de 8 puntos, siendo la diferencia entre ambos de 2 puntos (ver tabla 3). Esto muestra que un 80% del efecto antidepresivo obedece al efecto placebo asociado al médico, siendo el fármaco responsable de solamente el 20% del mismo. Por otro lado, se ha comprobado una relación negativa entre el efecto placebo y la severidad de la depresión, cuanto mayor es el trastorno depresivo, menor fue el efecto placebo, por lo que el beneficio observado en la depresión severa podría obedecer a una menor respuesta al placebo respecto a la observada en casos leves o moderados(32) .

Comparación entre antidepresivos

Un network metaanálisis de 522 ensayos clínicos controlados en pacientes con depresión mayor, los que totalizaron 116.477 pacientes, analizó las diferencias entre fármacos antidepresivos. El mismo mostró que todos los fármacos fueron más efectivos que el placebo, siendo agomelatina, amitriptilina, escitalopram, mirtazapina, paroxetina, venlafaxina y vortioxetina más efectivos que otros antidepresivos. Al mismo tiempo se encontró que agomelatina, citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina y vortioxetina fueron los mejor tolerados(36) . Otro metaanálisis analizó en 33 estudios el impacto de estos fármacos en los diferentes dominios congnitivos, mostrando que los antidepresivos tienen un efecto positivo modesto en atención dividida, función ejecutiva, memoria inmediata, velocidad de procesamiento, memoria reciente y atención sostenida en los pacientes deprimidos. A su vez los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina tuvieron un mayor efecto en la cognición respecto a otro tipo de antidepresivos(37) .

Efectos secundarios de los antidepresivos

En este aspecto existen severas limitaciones en lo publicado, habiéndose comprobado omisión y sesgos en la comunicación de los datos referidos a seguridad. Una investigación que analizó 133 ensayos clínicos incluyendo 31.296 pacientes encontró que en 79% de ellos hubo

SECOM (Duende SRL) Institucional Media Pagina A confirmar Pagina IMPAR

Mejoría de la depresión con fármacos y placeboo

Mejoría en la escala HAM-D

Fármaco Nº de estudios Nº de pacientes Fármaco Placebo Diferencia

Fluoxetina 5 1.132 8,3 7,3 1,0 Paroxetina 12 1.289 9,9 6,7 3,2 Sertralina 3 779 10,0 7,9 2,1 Venlafaxina 6 1.148 11,5 8,4 2,9 Nafazodona 8 1.428 10,7 8,9 1,8 Citalopram 4 1.158 9,7 7,7 2,0

Tabla 3

información incompleta acerca de los eventos adversos, con 63% de los estudios en los que no se presentaron datos de los mismos. Cuando, en los mismos ensayos clínicos se compararon los eventos adversos que figuraban en los registros de FDA y los reportados en las posteriores publicaciones, se encontró una discrepancia en su número en 43% de los casos. Además, en 29% de las publicaciones no se describía a los efectos adversos ocurridos, omitiendo incluso los intentos de suicidio. Esto revela que los artículos publicados en las revistas médicas no son una fuente fiable acerca de los eventos adversos asociados al uso de fármacos antidepresivos(38) .

Suicidabilidad

En 2006 la FDA analizó los efectos secundarios graves del uso de antidepresivos en adultos, lo que realizó en los ensayos clínicos de su base de datos. Para ello dispuso de información referida a 99.231 pacientes, comprobando la existencia de 5,6% de eventos suicidas (completados, intentos, preparación o ideación) entre quienes recibieron antidepresivos(9). Pero, a diferencia de la revisión realizada en niños por esa misma organización, donde se verificó caso a caso el total de los niños incluidos en los estudios, en adultos se tomó lo reportado al respecto en las investigaciones, por lo que ese dato seguramente subestima la incidencia de los eventos suicidas. Una revisión sistemática encontró la duplicación del riesgo de intentos de suicidio en quienes utilizaron inhibidores de la recaptación de la serotonina en comparación con placebo (OR 2,3; IC 95% 1,1 a 4,6), no existiendo diferencia en cambio respecto a los suicidios completados. Una limitación importante de este estudio fue la falta de información sobre eventos adversos en 58% de los pacientes, los que no habían sido reportados en las publicaciones(39) . La asociación del tratamiento antidepresivo con mayor riesgo de tendencias y comportamiento suicida es paradójica. La revisión de la FDA da sustento a la idea de que los antidepresivos pueden tener dos efectos por separado, uno que promueve el suicidio o comportamiento suicida y otro que lo impide. La susceptibilidad relativa a estos dos efectos variaría con la edad; en sujetos más viejos, el efecto preventivo tendería a predominar, mientras que en más jóvenes ocurriría lo contrario(9) . Una revisión sistemática, realizada entre voluntarios jóvenes (media de edad 30 años) sin depresión que recibieron antidepresivos, mostró un aumento de las ideas y tendencias suicidas y la violencia con estos fármacos, lo que confirmaría la ocurrencia de ese efecto en individuos jóvenes(40) .

Otros efectos secundarios

Un metaanálisis de 5 estudios observacionales con 53.095 pacientes, analizó el riesgo de demencia en pacientes tratados con antidepresivos, comprobando un aumento en la incidencia de la misma (OR 2,13; IC 95% 1,42 a 3,18) con antidepresivos tricíclicos y con inhibidores de la recaptación de la serotonina (OR 1,75; IC 95% 1,03 a 2,96)(41). Si bien la muestra era limitada y los sesgos de los estudios observacionales pueden ser múltiples, estos resultados sugieren la necesidad de ser cuidadoso al prescribirlos, siendo razonable retirarlos

Upostal Institucional A confirmar

si aparecen síntomas relacionados a demencia, ya que además estos fármacos no han demostrado ser efectivos para tratar la depresión en pacientes con demencia(42) . Un metaanálisis de 99 ensayos clínicos incluyendo 20.868 adultos sugiere que todos los antidepresivos se asocian con grados variados de incremento en la sequedad de boca, teniendo los no inhibidores de la recaptación de la serotonina mayor riesgo de provocar ese efecto(43) .

El futuro

La reciente aprobación por la FDA de la esquetamina por vía nasal para el tratamiento de la depresión mayor resistente, plantea un nuevo desafío, pues este fármaco, emparentado con la ketamina, puede tener efectos adversos serios resultantes de la sedación y la disociación causada por su empleo(44). Si bien se ha aprobado para su empleo en pacientes con depresión mayor resistente tratados con dos fármacos antidepresivos en dosis y tiempo adecuados, si su empleo se generaliza, como ha ocurrido en otros casos, podría terminar ocurriendo un fenómeno similar al de la epidemia en el uso de opiáceos existente en ese país(45) . El advenimiento de la medicina de precisión comienza a arrojar frutos en diversas áreas del cuidado, entre ellas la del manejo farmacológico de la depresión, donde cada vez cobra mayor relevancia la farmacogenómica. Una investigación analizó el valor del test farmacogenómico para guiar el tratamiento del trastorno depresivo mayor en adultos, evaluando si su empleo resultaba en mayores tasas de remisión y respuesta comparado con la estrategia usual de prueba y error en adultos con esta patología. La misma mostró que si bien la evidencia existente al respecto es aún limitada y posee deficiencias metodológicas, hubo mejor respuesta y mayores tasas de remisión cuando el tratamiento fue guiado por farmacogenómica(46) . Un ensayo clínico randomizado reciente distribuyó al azar a 1.176 pacientes con depresión mayor refractaria en dos grupos: uno con manejo usual y otro con ajuste

Bibliografía

1. Ioannidis JP. Effectiveness of antidepressants: an evidence myth constructed from a thousand randomized trials?. Philosophy, Ethics, and Humanities in Medicine 2008.3:14 doi: 10.1186/1747-5341-3-14. 2. Lacasse JR, Leo J. Serotonin and depression: a disconnect between the advertisements and the scientific literature. PLoS Med 2005, 2(12):e392. 3. Texeira V, Imbriago Y, Sarries E. Utilización de antidepresivos en pacientes ambulatorios del

HospitalPolicial.RevPsiquiatrUru2015;79:39-48. 4. Naudet F, Falissard B. Antipsychiatry and the antidepressants debate. Lancet Psychiatry 2014;1:173-4. 5. Shimazawa R, Ikeda M. Conflicts of interest in psychiatry: Strategies to cultivate literacy in daily practice.PsychiatryClinNeurosci2014;68:489-97. 6. Mayor S: Study shows difference between antidepressants and placebo is significant only in severe depression. BMJ 2008;336:466. 7. SandoyaE.Cuántospacientesdebetenerunensayo clínico. Carta cardiovascular 2008;2:35-9. 8. Sandoya E. ¿Por qué se necesitan grandes ensayos clínicos randomizados? Rev Urug Cardiol 1989;4(S1):A38-41. 9. Overview for December 13 Meeting of PsychopharmacologicDrugsAdvisoryCommittee(PDAC)

FDA.Disponibleen:www.fda.gov/ohrms/dockets/ ac/06/briefing/2006-4272b1-01-FDA.pdf.Accedido el 12/04/2017. 10. BarbuiC,HotopfM,FreemantleN,BoyntonJ,Churchill R, Eccles MP et al.Treatment discontinuation withselectiveserotoninreuptakeinhibitorsversus tricyclic antidepressants. Cochrane Database Syst

Rev 2007:CD002791. 11. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA,

Rosenthal R. Selective Publication of Antidepressant Trials and Its Influence on Apparent Efficacy.

N Engl J Med 2008;358:252-60. 12. Naudet F, Millet B, Reymann JM, Falissard B.

Improving study design for antidepressant eff ectiveness assessment. Int J Methods Psychiatr

Res 2013;22:27-31. 13. Chiu K, Grundy Q, Bero L.‘Spin’ in published biomedical literature: A methodological systematic review. PLoS Biol 2017 Sep 11;15:e2002173. 14. Sandoya E. Cinco pasos para analizar un ensayo clínico. Carta cardiovascular 2008;2:8-11. 15. Doshi P, Dickersin K, Healy D, Vedula SS, Jefferson

T. Restoring invisible and abandoned trials: a call for people to publish the findings. BMJ 2013;346:f2865. 16. Keller MB, Ryan ND, Strober M, Klein RG, Kutcher

SP, Birmaher B et al. Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression: a randomized, controlled trial. J Am Acad Child

Adolesc Psychiatry 2001;40:762-72. 17. McHenryL,JureidiniJ.Industry-sponsoredghostwriting in clinical trial reporting: a case study.

Account Res 2008;15:152-67. 18. JureidiniJ,McHenryL.Conflictedmedicaljournals andthefailureoftrust.AccountRes2011;18:45-54. 19. Hammad TA, Laughren T, Racoosin J. Suicidality in pediatric patients treated with antidepressant drugs. Arch Gen Psychiatry 2006;63:332-9. 20. Jureidini J, McHenry L, Mansfield P. Clinical trials and drug promotion: selective reporting of study 329. Int J Risk Saf Med 2008;20:73-81. 21. Restoring Study 329 Organization. Disponible en: https://study329.org/. Accedido el 25/03/2019. 22. Le Noury J, Nardo JM, Healy D, Jureidini J, Raven

M,Tufanaru C, Abi-Jaoude E. Restoring Study 329: efficacy and harms of paroxetine and imipramine in treatment of major depression in adolescence.

BMJ. 2015 Sep 16;351:h4320. 23. Leslie LK, Newman TB, Chesney PJ, Perrin JM.The

Food and Drug Administration’s Deliberations on

AntidepressantUseinPediatricPatients.Pediatrics 2005;116:195-204. 24. European Medicines Agency finalises review of antidepressants in children and adolescents.Disponible en: http://www.ema.europa. eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_ events/news/2009/12/news_detail_000882. jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1. Accedido el 12/07/2017. 25. DrugWatch.PaxilLitigation.Disponibleen:https:// www.drugwatch.com/paxil/litigation/.Accedido el 23/03/2019. 26. Norris SL, Holmer HK, Ogden LA, Burda BU, Fu

R. Characteristics of physicians receiving large payments from pharmaceutical companies and theaccuracyoftheirdisclosuresinpublications:An observational study. BMC Med Ethics 2012;13:24. 27. Thacker P. How an ethically challenged researcher found a home at the University of Miami. Forbes, 13 September 2011. [Cited 8 January 2014.]

Available from URL: http:// www.forbes.com/ sites/paulthacker/2011/09/13/how-aethicallychallenged-researcher-found-a-home-at-theuniversity-of-miami/. 28. Helmchen H. Ethics of clinical research with mentally ill persons. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2012; 262:441-52. 29. Perlis RH, Perlis CS, Wu Y, Hwang C, Joseph M,

NierenbergAA.Industrysponsorshipandfinancial

de la medicación por testeo farmacogenómico. Sus resultados muestran que esta última estrategia se asoció a mejor tasa de respuesta y mayores tasas de remisión a corto plazo así como a las 24 semanas(47) . En la era de la medicina de precisión, se prevé que aumente tanto la oferta como la demanda de pruebas farmacogenéticas de medicamentos. Teniendo esto en cuenta, es factible que pronto se pueda obtener información genética que permita formular recomendaciones de tratamiento personalizado en la consulta. Dado el potencial para mejorar los resultados del tratamiento del paciente, aun con un aumento moderado en la tasa de remisión de la depresión o la reducción del riesgo de eventos adversos, ello reduciría la creciente carga de depresión a nivel poblacional. No obstante, se necesita investigación independiente acerca de la efectividad y utilidad de las herramientas farmacogenómicas en la práctica habitual, particularmente en atención primaria, donde frecuentemente se diagnostican y tratan los pacientes con depresión. En los próximos años se conocerán los resultados de una serie de ensayos clínicos en curso en EE.UU. y Canadá, los que permitirán conocer la utilidad clínica de estas herramientas de apoyo a la toma de decisiones, luego de que además se realicen análisis fármacoeconómicos al respecto(48) .

Conclusiones

La evidencia actual muestra que los antidepresivos son efectivos en el manejo de la depresión severa, pero que no lo son en los pacientes que presentan depresión leve o moderada. Los efectos secundarios de los antidepresivos, potencialmente severos, hacen que se deba ser cauto en el momento de decidir su indicación, en particular en individuos jóvenes, reservándolos para aquellos pacientes con depresión más severa. El desarrollo de la farmacogenómica seguramente permitirá, en el futuro cercano, optimizar el manejo de estos fármacos atendiendo a las características individuales de cada paciente, lo que redundará en un mejor cuidado.

Recibido: 01/04/19 Aprobado: 21/05/19

Bibliografía

conflictofinterestinthereportingofclinicaltrials in psychiatry. Am J Psychiatry 2005;162:1957-60. 30. KirshI,MooreT,ScoboriaA,NichollsS.TheEmperors

New Drugs: An Analysis of Antidepressant Medication Data Submitted to the U.S. Food and Drug

Administration. Prevention & Treatment 2002;5: http://dx.doi.org./10.1037/1522-3736.5.1.523a. 31. National Institute for Clinical Excellence: Depression: management of depression in primary and secondary care. Clinical practice guideline No 23.

London: NICE; 2004. 32. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria

A, Moore TJ, Johnson BT. Initial Severity and

Antidepressant Benefits: A Meta-Analysis of Data

Submitted to the Food and Drug Administration

PLoS Med 2008 5(2):e45.doi:10.1371/journal. pmed.0050045. 33. Iglesias M, Aznar I, Gil M, Moreno P, Peñarubia MT etal.Comparingwatchfulwaitingwithantidepressantsforthemanagementofsubclinicaldepression symptoms to mild–moderate depression in primary care: a systematic review. Family Practice 2017;34:639-48. 34. IglesiasM,AznarI,PeñarubiaMT,GilM,Fernández

R et al. Effectiveness of watchful waiting versus antidepressants for patients diagnosed of mild to moderate depression in primary care: A 12month pragmaticclinicaltrial(INFAPstudy).EurPsychiatry 2018;53:6673. 35. Wong J, Motulsky A, Abrahamowicz M et al.

Off-labelindicationsforantidepressantsinprimary care: descriptive study of prescriptions from an indication based electronic prescribing system.

BMJ 2017;356:j603. 36. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A,

Atkinson LZ, Ogawa Y et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 2018;391:1357-66. 37. Prado CE, Watt S, Crowe SE. A meta-analysis of the effects of antidepresantes on congnitive functioning in depressed and non-depressed samples. Neuropsychol Rev 2018;28:32-72. 38. Bias in the reporting of harms in clinical trials of secondgenerationantidepressantsfordepression and anxiety: A metaanalysis. Eur Neuropsychopharmacol 2016;26:1752-9 39. FergussonD,DoucetteS,GlassKCetal:Association betweensuicideattemptsandselectivesero-tonin reuptakeinhibitors:systemicreviewofrandomized controlled trials. BMJ 2005;330:396-9. 40. Bielefeldt A, Danborg PB, Gøtzsche PC. Precursors tosuicidalityandviolenceonantidepressants:systematicreviewoftrialsinadulthealthyvolunteers.

J R Soc Med 2016; 109:381-92. 41. Increased Risk of Dementia in Patients with

Antidepressants: A Meta-Analysis of Observational Studies. Behavioural Neurology 2018,

Article ID 5315098. Disponible en: https:// doi.org/10.1155/2018/5315098. Accedido el 22/03/2019. 42. Dudas R, Malouf R, McCleery J, Dening T.

Antidepressants for treating depression in dementia. Cochrane Database Syst Rev 2018 Aug 31;8:CD003944. 43. Cappetta K, Beyer C, Johnson JA, Bloch MH. Metaanalysis:Riskofdrymouthwithsecondgeneration antidepressants.ProgNeuropsychopharmacolBiol

Psychiatry 2018;84(Pt A):28293. 44. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic. Disponible en: https://www.fda.gov/NewsEvents/

Newsroom/PressAnnouncements/ucm632761. htm?utm_campaign=030519_PR_FDA%20approves%20new%20nasal%20spray%20medication%20for%20treatment-resistant%20depression&utm_medium=email&utm_source=Eloqua. Accedido el 22/03/2019. 45. Humphreys K.Avoiding globalisation of the prescriptionopioidepidemic.Lancet2017;390:437-9. 46. Rosenblat JD, Lee Y, McIntre Rs. The effect of pharmacogenomic testing on response and remission rates in the acute treatment of major depressivedisorder:Ametaanalysis.JAffectDisord 2018;241:484-91. 47. Greden JF, Rosthschild AJ, Thase M, Dunlop BW,

DeBattista DC, Conway CR et al. Combinatorial

Pharmacogenomics to Guide Treatment Selection for Major Depressive Disorder: A Large,

Blinded, Randomized ControlledTrial. CNS Spectr 2019;24:202-3. 48. Bousman CA, Forbes M, Jayaram M, Eyre H,

Reynolds CF et al. Antidepressant prescribing in the precision medicine era: a prescriber’s primer on pharmacogenetic tools. BMC Psychiatry 2017

Feb 8;17(1):60.