Hematologia

SECCIÓN 14

HEMATOLOGÍA C. Rozman, E. Montserrat, J.M. Ribera Santasusana, J.L. Aguilar Bascompte, J. Bladé Creixentí, E. Carreras, R. Castillo Cofiño, F. Cervantes Requena, E. Conde García, J. Díaz Mediavilla, E. Feliu Frasnedo, G. Fontán Casariego, R. González Sarmiento, M.T. Hernández García, L. Hernández Nieto, J. Juncá Piera, J. Maldonado Eloy-García, C. Martín Vega, A. Ordinas Bauzá, J.J. Ortega Aramburu, A. Pereira Saavedra, C. Piera Peña, T. Pintado Cros, J.C. Reverter Calatayud, M. Ribas Mundó, A. Ríos González, E. Rocha Hernando, M. Rozman Jurado, J.F. San Miguel, J. Sans-Sabrafen, M.A. Sanz Alonso, J. Setoain Quinquer, J. Sierra Gil, A. Urbano Ispizua, V. Vicente García, J.Ll. Vives Corrons y S. Woessner

Salir

Retroceder

Continuar

Principios generales de la exploración del enfermo hematológico E. Feliu Frasnedo, M. Rozman Jurado, J.L. Aguilar Bascompte, J.F. San Miguel, R. González Sarmiento, A. Ríos González, C. Piera Peña y J. Setoain Quinquer

Introducción* La exploración general de los enfermos en los que se sospecha una hemopatía no difiere de la que se lleva a cabo en cualquier otro paciente. En realidad, la anamnesis cuidadosa, la exploración física detenida y la práctica –cuando se considere preciso– de pruebas de laboratorio encaminadas a confirmar una hipótesis diagnóstica lógicamente establecida son las bases de cualquier diagnóstico. Es importante destacar que, en sentido estricto, no existen enfermos “hematológicos”, de la misma manera que tampoco cabe hablar de enfermos “neumológicos”, “cardiológicos”, “neurológicos” sino, simplemente, de enfermos.

Respecto a las enfermedades de la sangre y los órganos hematopoyéticos, cabe señalar que muchas veces el hallazgo de anomalías en los parámetros hematológicos más usuales (p. ej., descenso de la cifra de hemoglobina, leucocitosis, VSG acelerada) no traduce la existencia de una enfermedad de la sangre, sino de otro órgano o sistema que, de forma secundaria, produce tales alteraciones.

A continuación se exponen aspectos de la historia clínica, la exploración física y las pruebas de laboratorio que tienen especial interés en el estudio de las enfermedades de la sangre.

Anamnesis Formas de presentación de las hemopatías Las enfermedades de la sangre pueden afectar, básicamente, elementos celulares (hematíes, leucocitos, plaquetas), plasmáticos (inmunoglobulinas, factores de la coagulación), órganos hematopoyéticos (médula ósea) y órganos linfoides (ganglios linfáticos, bazo). Debido a las diversas funciones que tales elementos llevan a cabo (transporte de oxígeno, defensa frente a infecciones, coagulación), sus trastornos darán lugar a una serie de manifestaciones que pueden englobarse en diversos síndromes, cuyas principales características se resumen en la tabla 14.1. En la actualidad, una forma nada infrecuente de presentación de las enfermedades hematológicas es la práctica, por motivos diversos, de análisis que –de forma totalmente inesperada– ponen de manifiesto una anomalía que conduce al diagnóstico de una enfermedad todavía asintomática.

El intervalo de tiempo transcurrido entre la aparición de los primeros síntomas y el momento en el que el enfermo busca atención médica es orientativo del proceso. Como norma general, en todas las hemopatías agudas (leucemias agudas, aplasia medular, agranulocitosis, crisis hemolíticas) este intervalo suele ser breve. Por el contrario, en las hemopatías crónicas (anemias por déficit de los factores de maduración eritrocitaria, linfomas de bajo grado de malignidad, leucemias crónicas) dicho intervalo puede ser largo, de meses o incluso años. * E. Feliu Frasnedo

TABLA 14.1. Principales síndromes hematológicos Síndrome anémico Astenia Palidez Disnea Palpitaciones Sensación vertiginosa Edemas maleolares Cefaleas Síndrome granulocitopénico Infecciones Angina febril y necrótica (agranulocitosis) Gingivitis, aftas bucales (granulocitopenias crónicas) Síndrome de insuficiencia medular global Síndrome anémico (astenia, palidez, disnea) Síndrome granulocitopénico (infecciones) Síndrome trombocitopénico (hemorragias cutaneomucosas) Síndrome adenopático Adenopatías Compresiones (linfedema, obstrucción de la vena cava superior) Fiebre, sudación, pérdida de peso (linfomas) Erupciones cutáneas (mononucleosis, viriasis, linfadenopatía angioinmunoblástica) Síndrome esplenomegálico Distensión del hipocondrio izquierdo Pancitopenia (hiperesplenismo) Adenopatías (síndromes linfoproliferativos) Síndrome disglobulinémico Dolores óseos y fracturas patológicas Infecciones Componente “M” Aumento de la VSG, anemia, hematíes en “pilas de monedas” Síndrome hemorrágico Púrpura espontánea (plaquetopenia, fragilidad capilar) Hematomas, hemartrosis y hemorragias mucosas (coagulopatía) Antecedentes familiares (hemofilias) Hemorragia incoercible en actos quirúrgicos o puntos de venipuntura, metrorragias (coagulación intravascular diseminada) Síndrome poliglobúlico Rubicundez facial, cianosis Somnolencia Esplenomegalia, prurito (policitemia vera) Obesidad, tabaquismo (policitemias secundarias)

Antecedentes familiares Su mayor interés reside en los trastornos de carácter hereditario (p. ej., hemofilias, enfermedad de Rendu-Osler, anemias hemolíticas hereditarias). Respecto a las enfermedades de la hemostasia, la existencia de antecedentes familiares de hemorragia en un paciente con una diátesis hemorrágica hará pensar en una enfermedad hereditaria. Por el contrario, la ausencia de tales antecedentes no descarta en modo alguno dicha posibilidad. Algunas hemopatías malignas, especialmente los síndromes linfoproliferativos, pueden incidir, de forma excepcional, en determinadas familias.

Antecedentes personales Las enfermedades previas tienen interés en sí mismas y también con el fin de interpretar de forma correcta alteracio1621

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.2. Principales fármacos que pueden producir aplasia medular Antirreumáticos y analgésicos Fenilbutazona Oxifenilbutazona Aminopirina Indometacina Sales de oro Antiinfecciosos Cloramfenicol Sulfametoxipiridazina Sulfisoxazol Cotrimoxazol Meticilina Penicilina Anticonvulsionantes Fenitoína Mesantoína Antidiabéticos Clorpropamida Tolbutamida

Antitiroideos Propiltiouracilo Metiltiouracilo Carbimazol Metimazol Antipalúdicos Cloroquina Quinacrina Pirimetamina Citostáticos Diuréticos Acetazolamida Clorotiazida Furosemida Psicofármacos Clorpromazina Meprobamato Varios Alopurinol Sulfato de quinidina

nes presuntamente hematológicas (p. ej., una resección gástrica o intestinal amplia o un síndrome de malabsorción por esprue pueden ser la causa de una anemia megaloblástica o ferropénica; una litiasis biliar en un paciente joven sugiere una anemia hemolítica hereditaria, mientras que una prótesis valvular cardíaca justifica una anemia hemolítica de causa mecánica). Las enfermedades previas e intercurrentes, por otra parte, pueden condicionar el tratamiento de los enfermos con hemopatías (p. ej., la sospecha del origen tuberculoso de un síndrome febril prolongado en un paciente con una enfermedad autoinmune que recibe tratamiento con glucocorticoides, la contraindicación de administrar determinados citostáticos en pacientes con cardiopatía, hepatopatía o con insuficiencia renal).

Entre los hábitos tóxicos, el tabaquismo inveterado puede explicar la existencia de poliglobulia. Los individuos alcohólicos, por otro lado, padecen con frecuencia anemias debidas a déficit alimentario o presentan simplemente una macrocitosis que no puede explicarse por otro mecanismo. En los pacientes con anemias megaloblásticas o ferropénicas también procede investigar sus hábitos dietéticos. Los individuos que consumen drogas por vía parenteral pueden presentar, además de otras muchas manifestaciones, plaquetopenia de carácter inmune.

En las mujeres se tendrán siempre en cuenta el ritmo y las características menstruales y el número de embarazos. A menudo las únicas causas posibles de las anemias ferropénicas que se observan en las mujeres son las hipermenorreas, los embarazos múltiples y las lactancias naturales prolongadas.

La toma de anovulatorios puede ocasionar folicopenia y macrocitosis. Los dispositivos intrauterinos ocasionan con frecuencia hemorragias menstruales intensas.

Un apartado de extrema importancia es la toma de medicamentos. Muchos fármacos pueden producir aplasia medular (tabla. 14.2), granulocitopenia o trombocitopenia. La automedicación es una costumbre todavía muy extendida en España, y las personas tienden a considerar que los productos farmacéuticos que toman con regularidad (p. ej., analgésicos, tranquilizantes, preparados antigripales) no son “auténticos” medicamentos.

Se interrogará siempre sobre la exposición a productos tóxicos, particularmente derivados del benzol, que se hallan bajo muy diversas formas (pinturas, disolventes, barnices, insecticidas, quitamanchas) y pueden causar hemopatías graves, como aplasia medular y leucemia aguda. A menudo no 1622

se da importancia a sustancias que se manejan en el hogar, como tintes del cabello, cosméticos y productos utilizados en los hobbies y que también pueden ser tóxicos hematopoyéticos. La intoxicación crónica por plomo (saturnismo) se acompaña a veces de anemia hemolítica. La ingesta de habas puede desencadenar crisis hemolítica en individuos con déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa; los agricultores que manejan insecticidas pueden sufrir una aplasia medular, y los radiólogos y trabajadores de centrales nucleares, una leucemia.

Una vez realizadas la anamnesis y la exploración física y antes de proceder a la solicitud de las pruebas analíticas y complementarias, es necesario dar una explicación al paciente sobre la orientación diagnóstica acerca de su dolencia. En este punto es muy importante no alarmar al paciente, sino procurar tranquilizarlo, sobre todo ante cuadros leucémicos. Es especialmente importante ser muy cauteloso con el término leucemia, ya que éste puede tener un impacto muy nocivo sobre el enfermo. Por otra parte, es bien sabido que algunas formas de leucemia, por ejemplo la leucemia linfática crónica, tienen una evolución tan lenta y durante tantos años sin requerir tratamiento, que si se utiliza este término de entrada podría confundirse al paciente y a sus familiares. En muchas ocasiones ayuda mucho al médico expresarse en términos de síndrome linfoproliferativo o mieloproliferativo crónico, otras veces el término leucosis es mucho menos duro que el de leucemia.

También contribuye a ayudar emocionalmente a los enfermos explicarles que tras las pruebas complementarias se planteará su caso en una sesión en la que participarán los médicos del servicio para determinar si todos están de acuerdo con el diagnóstico y plantear cuál es el mejor tratamiento que se ha de seguir.

Exploración física A continuación se resumen los aspectos de la exploración física más pertinentes en relación con las enfermedades de la sangre.

Aspecto general. El aspecto del paciente con una hemopatía varía notablemente según la enfermedad que sufre.

Así, por ejemplo, el paciente con una anemia crónica, descubierta de forma casual, tiene un aspecto prácticamente normal, sin signo alguno de enfermedad. Por el contrario, los pacientes con hemopatías agudas suelen presentar pruebas evidentes de enfermedad grave (úlceras necróticas en mucosas, hemorragias, fiebre, adenopatías, visceromegalias). La simple inspección física, por otro lado, permite en ocasiones descartar rápidamente una hemopatía y orientar el diagnóstico hacia otro tipo de proceso (p. ej., anemia del hipotiroidismo, pancitopenia de las hepatopatías crónicas con hiperesplenismo).

Examen de la piel y las mucosas. La coloración de la piel y, sobre todo, de las mucosas orienta acerca de la concentración de hemoglobina en sangre. En las anemias, es característica la palidez. En las poliglobulias, la piel y las mucosas son de color rojizo o violáceo. La coloración cutánea, sin embargo, se puede modificar por múltiples circunstancias, sobre todo por vasoconstricción o vasodilatación periféricas.

Asimismo, la palidez puede quedar enmascarada o ser difícil de apreciar en pacientes con ictericia, enfermedad de Addison, hipercarotinemia, insuficiencia renal o hiperlipoproteinemia. El contacto con el aire libre y el sol pueden producir un color falsamente “sano”. Por ello, es mejor examinar las mucosas. Las conjuntivas (si no están inflamadas), las encías y, sobre todo, el lecho ungueal y las manos, son las mejores zonas para valorar clínicamente la concentración de hemoglobina en la sangre.

Las lesiones de tipo purpúrico (petequias, equimosis) en la piel, en la mucosa bucal o en el fondo del ojo son propias de la plaquetopenia. Las petequias sobreelevadas y con componente inflamatorio sugieren una vasculitis. Por el contra-

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

TABLA 14.3. Valores normales de hematíes, hemoglobina, hematócrito e índices corpusculares en el adulto 12

Hematíes (× 10 /L) Hemoglobina (g/L) Hematócrito (L/L) Volumen corpuscular medio (fL) Hemoglobina corpuscular media (pg) Concentración corpuscular media de hemoglobina (g/L) RDW* (%)

Mujer

Varón

4,8 ± 1,0 140 ± 20 0,42 ± 0,05 90 ± 7 29 ± 2 340 ± 2 12 ± 2

5,5 ± 1,0 160 ± 20 0,47 ± 0,06 90 ± 7 29 ± 2 340 ± 2 12 ± 2

*Siglas inglesas correspondientes a red distribution wide, o amplitud de distribución eritrocitaria que da una idea del coeficiente de variación del tamaño de los hematíes.

TABLA 14.4. Valores normales de leucocitos y fórmula leucocitaria (× 109/L)

Leucocitos Neutrófilos segmentados Neutrófilos no segmentados Eosinófilos Basófilos Linfocitos Monocitos

(%)

Promedio

Mínimo

Máximo

55-70 0,2-6 1-4 0,2-1,2 17-45 2-8

7,5 4,8 0,015 0,28 0,08 3,0 0,5

4,5 2,5 0,01 0,05 0,01 1,3 0,15

11,5 7,5 0,02 0,5 0,15 4,0 0,9

rio, las grandes sufusiones hemorrágicas y los hematomas que aparecen tras mínimos traumatismos pueden tener su origen en un déficit de los factores de coagulación. La hemorragia persistente por puntos de venipuntura o inserción de catéteres o a través de una herida quirúrgica en un enfermo con un proceso grave hará sospechar una coagulación intravascular diseminada.

La cianosis puede traducir la existencia de metahemoglobinemia, sulfahemoglobinemia o, lo que es más común, el aumento de la concentración de hemoglobina reducida en sangre.

La ictericia cutaneomucosa puede aparecer –siempre que la bilirrubinemia sea superior a 2-3 mg/dL– en las hemólisis.

Es más fácil advertir su existencia en las mucosas, sobre todo en la conjuntiva. La exploración con luz artificial puede hacer que ictericias moderadas pasen inadvertidas. Los pacientes con hemólisis crónicas pueden presentar úlceras crurales y facies con rasgos orientaloides.

En la piel de los pacientes con hemopatías se pueden observar lesiones papulosas infiltrativas constituidas por blastos (leucémides), células plasmáticas (plasmocitomas) o células hematopoyéticas inmaduras (metaplasia mieloide). Asimismo, en los enfermos con granulocitopenia pueden observarse infecciones cutáneas, como ectima gangrenoso, herpes zoster, hidrosadenitis o candidiasis. Muchas infecciones suelen localizarse en las regiones periorificiales.

El examen de la cavidad bucal puede poner de manifiesto úlceras necróticas en los casos de granulocitopenia intensa.

Las hemorragias gingivales pueden orientar hacia una plaquetopenia o hacia un trastorno de los factores de coagulación. Una lengua roja y depapilada es común en las anemias carenciales, megaloblásticas y ferropénicas, en fases avanzadas. En éstas puede haber también rágades bucales. En los casos de ferropenia extrema las uñas pueden adoptar forma cóncava (coiloniquia).

En la exploración del enfermo hematológico tiene gran importancia examinar detenidamente si existen o no adenopatías, hepatomegalia y esplenomegalia. A menudo, sin embargo, el hallazgo de las adenopatías o visceromegalias no traduce la existencia de una enfermedad hematológica sino de otro tipo.

HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ. Hematology. Basic principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone, 1995.

LEE GR, BITHELL TC, FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN. Wintrobe’s Clinical Hematology. Filadelfia, Lea and Febiger, 1993.

ROZMAN C, FELIU E, GRAÑENA A, MONTSERRAT E, VIVES-CORRONS JL. Hematología,: atlas práctico para el médico general. Barcelona, Salvat, 1981.

ROZMAN C, FELIU E. Hematología. En: ROZMAN C, ed. Semiología y métodos de exploración en medicina. Barcelona, Salvat, 1986; 469533.

WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV AJ, LICHTMAN MA (eds). Hematology, 5.a ed. Nueva York, McGraw-Hill, 1995.

Estudios de laboratorio* La mayoría de laboratorios disponen en la actualidad de autoanalizadores electrónicos que permiten determinar, con un grado de fiabilidad muy elevado, los principales parámetros hematológicos de la sangre periférica, como el recuento celular (hematíes, leucocitos y plaquetas), la determinación de la concentración de hemoglobina, el hematócrito, el volumen corpuscular medio (VCM), la hemoglobina corpuscular media (HCM) y la concentración corpuscular media de hemoglobina (CCMH). La fórmula leucocitaria se obtiene también mediante lectura automatizada y hay que reconocer que se ha llegado a un grado de perfeccionamiento considerable en este campo, lo que permite reducir el número de fórmulas leucocitarias manuales que se efectúan actualmente en el laboratorio de hematología. Sin embargo, el ojo humano todavía sigue siendo insustituible para detectar buena parte de las alteraciones morfológicas que se pueden presentar en una extensión de sangre periférica. En las tablas 14.3 a 14.5 se indican los principales parámetros hematológicos.

Velocidad de sedimentación globular

Bibliografía especial

Los valores normales de velocidad de sedimentación globular (VSG) oscilan entre 3 mm en la primera hora en el varón y 20 mm en la mujer, y su principal característica es su inespecificidad. Hay que ser cauteloso al valorar incrementos moderados de la VSG, especialmente en los ancianos, ya que en ellos este parámetro tiende a aumentar sin que esto indique necesariamente la existencia de enfermedad. El incremento de la VSG está en relación directa con la rapidez con la que los hematíes se agregan y sedimentan. Este fenó-

FELIU E, RÍOS A, WOESSNER S. Avances en el diagnóstico de las hemopatías malignas. Libro de Symposia. XXXI Reunión de la AEHH. Córdoba, 1989.

*J.L. Aguilar Bascompte

1623

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.5. Valores hematológicos normales Velocidad de sedimentación globular (VSG) Varón: 1-3 mm/h Mujer: 1-20 mm/h Reticulocitos: 25-75 × 109/L Hierro sérico: 50-150 µg/dL (9,0-27 µmol/L) Transferrina: 200-400 mg/dL Índice de saturación de la transferrina: 20-50% Ferritina sérica: 15-300 ng/mL Inmunoglobulinas IgG: 900-1.500 mg/dL IgA: 140-290 mg/dL IgM: 70-250 mg/dL IgE: 0,01-0,03 mg/dL IgD: 0,3-40 mg/dL Volumen sanguíneo Varón: 70 mL/kg Mujer: 70 mL/kg Volumen plasmático Varón: 40-50 mL/kg Mujer: 40-50 mL/kg Volumen eritrocitario Varón: 30 mL/kg Mujer: 25 mL/kg Carboxihemoglobina Fumadores: 2,1-4,2% No fumadores: 0-2,3% Metahemoglobina: máximo < 1% del total de la Hb Fragilidad osmótica Hemólisis moderada: 0,45-0,39% Hemólisis total: 0,33-0,30% Haptoglobina: 0,4-2,08 gHb/dL Hemoglobina fetal: < 2% Hemoglobina A2: 1,8-3,8% Vida media eritrocitaria: 120 días T50 51Cr: 25-30 días* Ácido fólico sérico: 6-20 ng/mL Ácido fólico eritrocitario: 160-700 ng/mL Vitamina B12 sérica: 200-900 pg/mL (148-664 pmol/L) Prueba de Schilling: eliminación de vitamina B12 radiactiva por orina después de administrar vitamina B12 parenteral, superior al 5% de la dosis administrada Plaquetas: 150-450 × 109/L Tiempo de sangría Ivy: 2,5-9,5 min Duke: 1-4 min Retracción del coágulo: comienza a los 15-20 min.

Total a los 60 min Tiempo de coagulación (Lee-White): 5-11 min Tiempo de protrombina (Quick): 12-14 seg Tiempo de tromboplastina parcial Sin activar: 68-82 seg Activado: 35-43 seg Tiempo de trombina: 15-20 seg *T50 51Cr: período de semivida eritrocitaria determinada mediante hematíes marcados con 51Cr.

meno depende de varios factores, como la disminución del VCM o del número de hematíes, así como de su forma y del aumento de fibrinógeno y de ciertas globulinas plasmáticas. Fisiológicamente las únicas situaciones en que la VSG aumenta son la menstruación y el embarazo.

Son muchos los procesos patológicos que se acompañan de un incremento de la VSG. Así, puede hallarse elevada en las infecciones agudas y crónicas, la polimialgia reumática, las colagenosis y las neoplasias. Las enfermedades hematológicas que causan un mayor aumento de la VSG son las disglobulinemias (mieloma y macroglobulinemia de Waldenström), los linfomas (en especial la enfermedad de Hodgkin) y las leucemias. Las anemias también provocan aumentos de la VSG, mientras que las poliglobulias la disminuyen.

A pesar de la inespecificidad de esta prueba, ningún individuo puede considerarse sano si tiene la VSG claramente elevada, lo cual obliga a buscar la causa de este incremento.

Por el contrario, la normalidad de este parámetro no excluye la posible existencia de enfermedad. La VSG resulta muy útil 1624

en el control evolutivo de las enfermedades, de manera que mientras se mantenga alterada se considerará que el proceso no está totalmente curado.

Hematíes Los hematíes se denominan también eritrocitos o glóbulos rojos debido al color que presentan, en ausencia de tinción, a causa de la hemoglobina (Hb) que contienen. Se trata de corpúsculos con forma de disco bicóncavo, constituidos por una membrana que delimita un espacio en cuyo interior hay fundamentalmente agua y Hb, así como enzimas y algunos iones. La función principal de los hematíes es el transporte de oxígeno desde los alveolos pulmonares hasta los tejidos.

Su cifra normal varía entre 5,5 ± 1 × 1012/L en el varón y 4,8 ± 1 × 1012/L en la mujer. Sin embargo, para valorar los estados de anemia o de poliglobulia resulta de mayor utilidad la determinación de la concentración de Hb (160 ± 20 g/L en el varón y 140 ± 20 g/L en la mujer) o el valor hematócrito (0,47 ± 0,06 L/L y 0,42 ± 0,05, respectivamente). Este último parámetro resulta extremadamente útil, puesto que su determinación es muy sencilla y rápida, y proporciona información sobre el estado de la masa globular sanguínea. El hematócrito desciende en las anemias y en los estados de hemodilución y aumenta en las poliglobulias así como cuando existe hemoconcentración.

Los reticulocitos son hematíes jóvenes recién salidos de la médula ósea y que todavía conservan algunas organelas citoplasmáticas, como las mitocondrias, los ribosomas y restos del aparato de Golgi. Para poder verlos con el microscopio es necesario teñirlos mediante un colorante sin fijación previa (colorante supravital), como el azul de cresil brillante. En estas condiciones aparecen teñidos de color azul con un punteado más o menos abundante, oscuro y agrupado en forma de retículo que se conoce como sustancia reticulofilamentosa y que corresponde en realidad a restos de ribosomas con artefactos. El tamaño de estas células es superior al de los hematíes adultos. Su número en sangre periférica oscila entre 0,5 y 1,5% de los hematíes maduros o, en cifras absolutas, de 25 a 75 × 109/L. El aumento de reticulocitos en sangre periférica es característico de las anemias de tipo regenerativo, en las que la médula ósea produce más serie roja en respuesta a la pérdida eritrocitaria (hemorragia) o a su destrucción patológica (hemólisis). Por el contrario, su número desciende constantemente en las anemias de origen medular (anemias arregenerativas), en las que existe una insuficiente producción eritrocitaria por aplasia o displasia de la médula ósea o por ocupación de ésta por células que comprometen la eritropoyesis (mieloptisis). El aumento del número de reticulocitos puede advertirse, simplemente, mediante la observación al microscopio de una extensión de sangre periférica correctamente teñida con la tinción panóptica. En efecto, en estos casos pueden verse hematíes con un color ligeramente azulado (policromasia o policromatofilia) o bien con un fino punteado de color azul (punteado basófilo). Ambas alteraciones del aspecto del hematíe obedecen al contenido ribosómico del hematíe joven comentado anteriormente, pero que adoptan una forma distinta a la del reticulocito por el hecho de que la tinción panóptica implica la fijación previa del eritrocito.

Dado que la cifra de reticulocitos puede estar aumentada por un incremento real en su número o como consecuencia de un descenso de los hematíes maduros, en los casos de anemia es preferible corregir la cifra de reticulocitos mediante la siguiente fórmula: Reticulocitos corregidos (%) = Hematócrito del paciente = Recuento (%) × Hematócrito normal El VCM se puede calcular mediante la fórmula siguiente: VCM =

Hematócrito × 10 N.o de hematíes (× 1012/L)

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

Fig. 14.1. Sangre periférica. Hematíes hipocrómicos de un enfermo con anemia ferropénica. Obsérvese el aumento de la claridad central.

Fig. 14.2. Anisocitosis. Junto a hematíes normales se observan otros de gran tamaño (macrocitos).

Este índice eritrocitario permite clasificar las anemias en macrocíticas (VCM > 97 fL), normocíticas (VCM = 83-97 fL) o microcíticas (VCM < 83 fL). La coexistencia de hematíes de diferentes tamaños se denomina anisocitosis. Conviene saber que el VCM no permanece constante a lo largo de la vida. En efecto, en el recién nacido el VCM es de unos 90 fL. Inmediatamente después desciende hasta alrededor de 80 fL para ascender y alcanzar los valores definitivos del adulto en la adolescencia.

El contenido hemoglobínico promedio de cada hematíe se expresa por la HCM, que se calcula mediante la siguiente fórmula:

toma de anovulatorios. En las anemias megaloblásticas (anemia perniciosa) aparecen hematíes de gran tamaño con elevado contenido hemoglobínico (megalocitos). En algunas ocasiones el empleo de aparatos automáticos puede detectar falsas macrocitosis. En el caso de los pacientes con crioaglutininas tiene lugar la aglutinación de los hematíes que determina elevaciones del VCM con descenso paradójico de la cifra de aquéllos. En estas situaciones basta mantener la muestra de sangre en la estufa a 37 °C y volver a pasarla por el autoanalizador para que la falsa macrocitosis desaparezca.

La presencia de hematíes de pequeño tamaño se conoce con el nombre de microcitosis (VCM < 83 fL). Contrariamente a lo que sucede con la macrocitosis, que puede tener múltiples orígenes, en la práctica la microcitosis suele deberse a dos causas: la anemia ferropénica y la talasemia, por este orden de frecuencia. Aparte de estas dos situaciones, determinadas enfermedades, como las anemias sideroblásticas y algunas anemias asociadas a procesos crónicos, también pueden originar microcitosis, aunque no tan pronunciadas como en la anemia ferropénica y la talasemia.

La observación al microscopio de la sangre periférica permite en ocasiones poner de manifiesto la tendencia de los hematíes a agruparse formando hileras o ristras a modo de “pilas de monedas”. Esta disposición debe hacer pensar en la existencia de una disproteinemia, como es el caso del mieloma múltiple o la macroglobulinemia de Waldenström.

También cabe tener en cuenta que los hematíes pueden cambiar de forma en determinadas situaciones patológicas.

La coexistencia de hematíes con formas distintas a las normales se denomina poiquilocitosis, término excesivamente genérico que sólo da idea de la existencia de un cambio de la morfología normal de los hematíes, sin informar sobre la existencia de una forma en concreto. El glóbulo rojo normal presenta una forma de disco bicóncavo que, al microscopio óptico, lo hace aparecer como un corpúsculo celular con un halo oscuro periférico y una zona clara en el centro (discocito). Esta forma del hematíe –que implica un exceso de membrana para el agua y la Hb que debe contener– es la ideal para mantener las propiedades viscoelásticas de esta célula, lo cual, junto a la ausencia de núcleo, le permiten deformarse hasta límites insospechados para poder pasar por cualquier territorio de la microcirculación por estrecho que sea.

Las alteraciones de la forma del hematíe pueden ser muy variadas y su observación al microscopio óptico puede poner sobre la pista de determinadas enfermedades. En efecto, la aparición de hematíes de forma esférica, sin la característica zona clara central y de color más oscuro, debe hacer pensar en una esferocitosis hereditaria o en determinadas anemias hemolíticas de origen autoinmune (fig. 14.3). La presencia de ovalocitos o eliptocitos (fig. 14.4) puede indicar

HCM =

Hb (g/dL) × 10 N.o de hematíes (× 1012/L)

A los hematíes con una HCM disminuida se los denomina hipocrómicos (fig. 14.1). El índice que expresa la concentración de Hb de cada hematíe se conoce como CCMH y se calcula mediante la siguiente fórmula: CCMH =

Hb (g/dL) × 100 Hematócrito (%)

Debido a que casi siempre que aumenta el contenido hemoglobínico del hematíe (HCM) se debe a un aumento de su volumen (VCM) (es decir, a mayor continente mayor contenido), la CCMH permanece normal. Es por este motivo que resulta inapropiado hablar de hematíes hipercrómicos. Excepto en situaciones muy concretas, como la esferocitosis hereditaria, la drepanocitosis y la hemoglobinopatía C, la CCMH rara vez supera los 36 g/dL, valor que está próximo al del límite superior de la solubilidad de la Hb. Mayores concentraciones harían que ésta cristalizara.

El diámetro del hematíe adulto normal es de 7,82 ± 0,62 µm (normocito). Cuando supera este valor promedio, se denomina macrocito. Con el uso generalizado actual de los autoanalizadores en hematología, la macrocitosis se valora por el aumento del VCM. Sin embargo, nunca hay que olvidar la observación en el microscopio de la morfología eritrocitaria, ya que la simple valoración del VCM como indicativo de anemia macrocítica puede enmascarar la existencia de una reticulocitosis (p. ej., en las anemias hemolíticas), la cual puede elevar el VCM sin que propiamente pueda hablarse de anemia macrocítica. También son causa de macrocitosis (fig. 14.2) el alcoholismo y las hepatopatías (sobre todo la ictericia obstructiva), las anemias megaloblásticas, las enfermedades pulmonares crónicas, algunas anemias refractarias, las neoplasias (debido al efecto competitivo de algunos fármacos empleados en la quimioterapia anticancerosa con los factores madurativos eritrocitarios), el tabaquismo y la

1625

HEMATOLOGÍA

Fig. 14.3. Esferocitosis. Abundantes hematíes de pequeño tamaño y con desaparición de la zona clara central (esferocitos).

Fig. 14.6. Anemia microangiopática. Hematíes fragmentados y anisopoiquilocitosis. También se observa un eritroblasto

Fig. 14.4. Eliptocitosis. Se observan numerosos hematíes de forma elíptica.

Fig. 14.7. Anisopoiquilocitosis y hematíes en lágrima (dacriocitos) en un caso de mielofibrosis.

Fig. 14.5. Anemia de células falciformes. Sangre periférica en la que se observan varios hematíes drepanocíticos (en forma de hoz).

la posible existencia de un proceso hereditario (eliptocitosis), aunque otros procesos más comunes, como la anemia ferropénica, la anemia megaloblástica y algunos síndromes mieloproliferativos crónicos pueden cursar con eliptocitos en sangre periférica. Los estomatocitos son hematíes que presentan una depresión central a modo de estoma o boca y pueden observarse en el alcoholismo y en anomalías hereditarias de la membrana eritrocitaria (hidrocitosis, estomatocitosis). Cabe decir que es preferible valorar la posible existen1626

cia de estomatocitos mediante el microscopio electrónico de barrido o bien en hematíes en suspensión fijados con glutaraldehído, ya que en las extensiones de sangre periférica convencionales aparecen con frecuencia falsas estomatocitosis por artefactos. Los hematíes en diana (dianocitos o codocitos) reciben este nombre por tener en la zona clara central un área oscura que les confiere el aspecto de una diana. Se pueden observar en la talasemia y otras hemoglobinopatías (Hb C), hepatopatías, hiperlipoproteinemias, anemia ferropénica y después de la esplenectomía. Los drepanocitos o células falciformes, como su nombre sugiere, adoptan una forma alargada, de extremos puntiagudos y ligeramente incurvada, que remeda la forma de una hoz (fig. 14.5). Aparecen de forma exclusiva en la drepanocitosis o anemia de células falciformes (hemoglobinopatía S, característica aunque no exclusiva de individuos de etnia negra). Los esquizocitos o hematíes fragmentados (fig. 14.6) se observan en las anemias de tipo mecánico (valvulopatías, prótesis valvulares, congelación, quemaduras, púrpura trombótica trombocitopénica, coagulación intravascular diseminada). La presencia de dacriocitos o hematíes en forma de lágrima o de raqueta debe hacer pensar en un síndrome mieloproliferativo crónico, como la mielofibrosis idiopática (fig. 14.7), si bien puede observarse también en otras enfermedades que cursen con esplenomegalia.

Los hematíes pueden presentar alteraciones de la coloración, de las que la más frecuente es la hipocromía. Esta anomalía traduce un descenso de la HCM y suele asociarse a microcitosis. Aparece de forma característica en la anemia ferropénica (acompañada de poiquilocitosis), en las enfer-

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

Fig. 14.8. Alfatalasemia. Precipitados de HbH en el interior de los hematíes.

medades que cursan con anomalías de la utilización del hierro y en la talasemia. La anisocromía o doble población eritrocitaria traduce la existencia de hematíes con coloración distinta (concretamente hematíes hipocrómicos y normocrómicos). Esta alteración es frecuente en las anemias sideroblásticas, pero puede observarse también en los pacientes que han recibido transfusiones, así como en la fase inicial del tratamiento con hierro en el transcurso de una anemia ferropénica. Para terminar, cabe decir que la presencia de esferocitos en sangre periférica confiere a estas células un tinte más oscuro (en cierto modo un aspecto hipercrómico), como consecuencia de la pérdida de la zona clara central al tener forma esférica.

A veces se identifican en los hematíes inclusiones de origen diverso. Éstas pueden deberse a la precipitación de la Hb (fig. 14.8), como ocurre en la alfatalasemia o en determinadas hemoglobinopatías inestables. A estas inclusiones de origen hemoglobínico se las conoce con el nombre de cuerpos de Heinz y se objetivan con facilidad al teñir los hematíes con azul de cresil brillante. Los cuerpos de Howell-Jolly son inclusiones redondeadas, densas y en general únicas, debidas a fragmentos de cromosomas procedentes de mitosis eritroblásticas anómalas. Se observan en pacientes esplenectomizados, en el hiposplenismo, en el saturnismo y en las anemias megaloblásticas y refractarias. El punteado basófilo se observa en los trastornos de la síntesis del hem, como el saturnismo, los estados diseritropoyéticos, así como en algunas eritroenzimopatías (déficit de pirimidina 5’ nucleotidasa). Los anillos de Cabot son inclusiones filiformes dispuestas en forma de anillo o de ocho invertido, cuyo origen parece residir en restos de filamentos del huso acromático de la mitosis. Su presencia traduce un trastorno profundo de la eritropoyesis. Finalmente, pueden apreciarse inclusiones de naturaleza extraeritrocitaria como es el caso de determinados hemoparásitos, entre los cuales el más frecuente es el del género Plasmodium.

Leucocitos Los leucocitos son auténticas células puesto que poseen todos los atributos que las caracterizan (membrana, citoplasma y núcleo) y la función que desempeñan es la defensa del organismo frente a las agresiones del medio externo. Su nombre hace referencia a que no poseen color propio por carecer de proteínas coloreadas. Los que normalmente se encuentran en la sangre periférica son de tres tipos: polimorfonucleares, linfocitos y monocitos. Los polimorfonucleares (también denominados granulocitos, en clara referencia a los gránulos que poseen en el citoplasma), tienen el núcleo segmentado y, según las características tintoriales de sus gránulos, se dividen en neutrófilos, eosinófilos y basófilos. Los otros dos tipos son los linfocitos y los monocitos, cuyo núcleo no está segmentado. El recuento porcentual de los dife-

rentes leucocitos que circulan por la sangre se conoce como fórmula leucocitaria (tabla 14.4).

El tamaño de los granulocitos neutrófilos oscila entre 12 y 14 µm y su núcleo está formado por cromatina madura y densa. Con la tinción panóptica (May-Grünwald-Giemsa), el citoplasma presenta un color ligeramente rosado y está ocupado por una fina granulación puntiforme de color neutro.

Sus precursores –que al igual que los de las otras células sanguíneas están en condiciones normales en la médula ósea– se denominan mieloblasto, promielocito, mielocito, metamielocito y cayado (también llamado banda o no segmentado). Este último estado madurativo es el predecesor inmediato del polimorfonuclear y recibe este nombre en alusión a la forma del núcleo (curvado o arqueado), que recuerda un cayado; su aumento se conoce como desviación a la izquierda y traduce una granulopoyesis acelerada, la cual puede ocurrir en infecciones, quemaduras, intervenciones quirúrgicas y acidosis diabética, entre otras. En ocasiones estas formas en banda se acompañan de metamielocitos, mielocitos y eritroblastos e incluso de alguna célula blástica. Esto ocurre en los síndromes mieloproliferativos, en las reacciones leucemoides y en las reacciones leucoeritroblásticas secundarias a hemorragias agudas, invasión medular por células neoplásicas o infecciones graves (sepsis).

La hiposegmentación de los neutrófilos puede deberse a un trastorno hereditario (anomalía de Pelger-Huët) o también puede ocurrir de forma adquirida (seudo-Pelger) en el transcurso de síndromes mielodisplásicos y de leucemias mieloides. La granulación tóxica es un trastorno que consiste en un aumento de la granulación primaria de los neutrófilos y se observa sobre todo en las infecciones. Por el contrario, la desgranulación de estas células suele ocurrir en los síndromes mielodisplásicos y en los síndromes mieloproliferativos crónicos. Los cuerpos de Döhle son inclusiones citoplasmáticas de color azul claro, de forma ovalada o rectangular, que oscilan entre 1 y 3 µm de longitud y que están constituidas por agregados de retículo endoplásmico rugoso. Suelen observarse en infecciones, anemias refractarias y síndromes mieloproliferativos crónicos. La hipersegmentación de los neutrófilos (más de cinco lóbulos nucleares), especialmente si se acompaña de aumento del tamaño de estas células (pleocariocitos), es un signo morfológico que suele observarse en las anemias megaloblásticas por déficit de ácido fólico y en la anemia perniciosa. En ocasiones el núcleo de los neutrófilos segmentados presenta apéndices en forma de palillo de tambor (cromatina sexual). Se observan en las mujeres en un número mínimo de 6 por cada 500 polimorfonucleares.

Se supone que corresponden a un cromosoma inactivado.

Los granulocitos neutrófilos poseen una dotación enzimática abundante, de la cual cabe destacar dos enzimas por su especial interés en el diagnóstico: la mieloperoxidasa (presente en la granulación primaria) y la fosfatasa alcalina. La primera tiene gran interés, puesto que permite diferenciar las leucemias agudas mieloblásticas (en las que está presente) de las linfoblásticas, que no la poseen. La fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG) –que se cree que se localiza en alguna fracción tubular submembranosa, pero no en la granulación secundaria, como se suponía– tiene también un notable valor diagnóstico, ya que se halla aumentada en múltiples enfermedades como la aplasia medular, la mielofibrosis idiopática, el brote blástico de la leucemia mieloide crónica, la policitemia vera, las leucemias agudas, la enfermedad de Hodgkin, la tricoleucemia, las urticarias, las infecciones y las neoplasias. El embarazo y los tratamientos con progestágenos y glucocorticoides también aumentan el índice de FAG. Por el contrario, éste se halla disminuido en la leucemia mieloide crónica, la hemoglobinuria paroxística nocturna, los síndromes mielodisplásicos, la eritroleucemia y la hipofosfatasia infantil. En la práctica, este índice resulta muy útil, ya que permite diferenciar la mielofibrosis idiopática y las reacciones leucemoides (en las que la FAG aumenta) de la leucemia mieloide crónica, en la que se encuentra de forma característica disminuido.

1627

HEMATOLOGÍA

Los granulocitos eosinófilos tienen 10-12 µm de diámetro y poseen el núcleo típicamente bilobulado. El citoplasma de color ligeramente azulado está ocupado por una granulación gruesa, microesferular, que con la tinción panóptica presenta un típico color ocre-anaranjado (granulación eosinófila o acidófila). Cuando los eosinófilos son destruidos, las estructuras cristaloides que poseen sus gránulos permanecen intactas y se unen entre sí, lo que da lugar a unas partículas denominadas cristales de Charcot-Leyden, que suelen observarse en secreciones y exudados de origen alérgico.

Los polimorfonucleares basófilos miden 10-13 µm de diámetro. Su citoplasma, de color rosado, posee gran cantidad de granulación gruesa que cubre habitualmente el núcleo y que, mediante la tinción de May-Grünwald-Giemsa, adopta un color azul-negruzco muy característico. Con cierta frecuencia estas células pueden aparecer con pérdida parcial de sus gránulos, lo que se debe a una duración insuficiente del proceso de fijación de la muestra de sangre que se ha de examinar.

Los linfocitos son células de tamaño pequeño (6-8 µm), aunque en ocasiones pueden ser un poco más grandes (linfocitos grandes: 10-25 µm). El núcleo nunca presenta segmentación y es redondeado, con una discreta zona invaginada. El citoplasma suele ser escaso, basófilo (de color azul claro) y forma una delgada banda perinuclear. En ocasiones puede presentar una fina granulación citoplasmática azurófila.

El estudio de la morfología linfocitaria reviste gran interés para el diagnóstico de los síndromes linfoproliferativos crónicos debido a que buena parte de ellos presentan expresión hemoperiférica. Así, la observación del tamaño de estas células permite comprobar que es pequeño en la leucemia linfática crónica y, por el contrario, grande en la leucemia prolinfocítica. El contorno nuclear también aporta información, puesto que es redondo en la leucemia linfática crónica de línea B mientras que en los síndromes linfoproliferativos de línea T suele ser tortuoso. La relación nucleocitoplasmática está aumentada en la leucemia linfática crónica y disminuida en la tricoleucemia. La observación del borde libre citoplasmático permite advertir la existencia de finas prolongaciones filiformes en la tricoleucemia o en el linfoma esplénico B con linfocitos vellosos circulantes. En la mononucleosis infecciosa se observan células linfoides de tamaño mediano a grande, con el citoplasma abundante e hiperbasófilo (a menudo adaptado a los hematíes circundantes) y el núcleo con la cromatina escasamente condensada. Conviene no confundir estas células con los linfoblastos de la leucemia aguda infantil.

Los monocitos son las células de mayor tamaño que circulan en la sangre periférica normal. Tienen un diámetro aproximado de 14-20 µm. El núcleo casi siempre es reniforme y está formado por una cromatina laxa y de aspecto ondulado (cromatina “peinada”). El citoplasma es amplio, de color gris pálido y posee una granulación azurófila muy fina y abundante.

Plaquetas Las plaquetas son los elementos formes de la sangre de menor tamaño (suelen tener 2-3 µm de diámetro) y se originan por fragmentación del citoplasma de sus precursores medulares (megacariocitos). Con la tinción de May-Grünwald-Giemsa presentan una coloración rosada. Normalmente en un campo de 1.000 aumentos pueden observarse de 10 a 14 plaquetas. Sin embargo, esta estimación semicuantitativa no puede sustituir el recuento directo de plaquetas, bien sea en cámara cuentaglóbulos o mejor mediante el empleo de contadores automáticos. La cifra normal de plaquetas en sangre periférica está comprendida entre 150 y 450 × 109/L. Se habla de trombocitopenia cuando la cifra de plaquetas es inferior a 100 × 199/L. El término hipotrombocitosis se emplea para designar las cifras de plaquetas de 100-150 × 109/L. La morfología de las plaquetas puede presentar alteraciones tanto congénitas como adquiridas (síndrome de Bernard1628

Soulier, anomalía de May-Hegglin, síndromes mielodisplásicos, enfermedad de Werlhof).

Bibliografía especial VIVES LL., AGUILAR LL. Manual de laboratorio en hematología. Barcelona, Salvat 1987

Examen de la médula ósea* El examen de la médula ósea es fundamental para el estudio del paciente hematológico y puede realizarse de dos maneras: mediante el aspirado medular y mediante la biopsia ósea.

El aspirado medular es imprescindible para estudiar las características de las células hematopoyéticas, precursoras de los elementos formes de la sangre periférica. En ocasiones este procedimiento es suficiente para el diagnóstico o seguimiento del paciente y, además, permite obtener células en suspensión que pueden ser estudiadas por medio de diferentes técnicas. Mediante la biopsia ósea se obtiene un fragmento de hueso cuyo estudio ofrece una idea de la estructura de la médula y la distribución de sus diferentes componentes, normales y patológicos. Su práctica es necesaria para el diagnóstico o el estudio de extensión de la mayoría de las hemopatías.

Aspirado medular El aspirado medular consiste en puncionar el esternón o la cresta ilíaca con un trocar o una aguja corriente provista de mandril y aspirar con una jeringa, obteniendo una pequeña cantidad del contenido de la médula ósea (en general, basta con 0,5 mL, aunque si se desea procesar la muestra mediante diversas técnicas pueden llegar a aspirarse más de 5 mL). Dicho contenido se extiende sobre unos portaobjetos y habitualmente se tiñe con una tinción panóptica, en general MayGrünwald-Giemsa, y se examina al microscopio óptico. Al hacerlo, se observa el grumo medular, que en condiciones normales contiene células y grasa en igual proporción (figs.

14.9 y 14.10). La mayor parte del componente celular lo representan los precursores de la serie granulocítica y de la serie eritroide en diferentes estadios madurativos, siendo la proporción granulocítica-eritroide normal de 3:1. También existen precursores megacariocíticos, linfocitos, células plasmáticas y macrófagos (figs. 14.11 y 14.12). El recuento diferencial de los elementos que componen la celularidad medular recibe el nombre de mielograma, cuyos valores normales se indican en la tabla 14.6.

Sobre las extensiones de médula, además de la tinción convencional pueden practicarse tinciones especiales: reacciones citoquímicas, estudio mediante anticuerpos monoclonales y estudios microbiológicos (tinción de Ziehl-Neelsen, entre otras).

Además, parte del contenido medular obtenido puede conservarse, junto con un anticoagulante en ocasiones acompañado de un medio de cultivo, en uno o varios tubos, para poder estudiar las células mediante otras técnicas: cultivos microbiológicos, citogenética, ultrastructura, inmunofenotipado, biología molecular y cultivos in vitro de las células hematopoyéticas.

En determinadas ocasiones es imposible obtener grumo o sangre medular al practicar un aspirado medular. Esta circunstancia recibe el nombre de “punción blanca” o “punción seca”. Cuando esto ocurre, no indica que la médula sea hipocelular, sino que también puede corresponder a una médula normocelular o, incluso hipercelular. En estos casos lo mejor es practicar una biopsia medular. Dos son las situa*M. Rozman Jurado

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

Fig. 14.9. Aspirado de médula ósea normal. A pequeño aumento (May-Grünwald-Giemsa, × 100) se observan precursores hematopoyéticos y células grasas en igual proporción.

Fig. 14.12. Aspirado de médula ósea. Mieloma múltiple. Abundantes células plasmáticas atípicas.

TABLA 14.6. Mielograma normal Porcentaje Serie granulocítica Serie eritroblástica Serie megacariocítica Sistema mononuclear fagocítico Linfocitos y células plasmáticas Otras células (macrófagos, células cebadas)

49-65 18-33 0,05-0,2 1-3 5-10 0-2

Fig. 14.10. Aspirado de médula ósea normal. A gran aumento (May-Grünwald-Giemsa, × 1.000) se identifican claramente los precursores de las diferentes estirpes celulares.

Fig. 14.13. Biopsia medular. Junto a una trabécula ósea se observa tejido hematopoyético y células grasas en proporción normal.

Biopsia de médula ósea

Fig. 14.11. Aspirado de médula ósea en un caso de leucemia aguda. Se observa la infiltración masiva por blastos. (May-GrünwaldGiemsa, × 1.000).

ciones que con mayor frecuencia se asocian a punciones blancas: a) infiltración masiva de la médula ósea por células atípicas o “médula empaquetada”, generalmente en enfermos con leucemia aguda o metástasis de neoplasias epiteliales, y b) procesos que cursan con fibrosis medular, sobre todo mielofibrosis idiopática, tricoleucemia y enfermedad de Hodgkin con afectación medular.

El aspirado medular ofrece información sobre las características citológicas de los precursores hemopoyéticos, pero no sobre su distribución en el interior de la cavidad medular, en tanto que el estudio de la médula ósea obtenida mediante biopsia da una idea acerca de su estructura y de la disposición de sus distintos componentes (fig. 14.13). Además, permite detectar lesiones de naturaleza focal, que no suelen descubrirse mediante el aspirado medular.

La biopsia medular se practica habitualmente mediante una aguja o trépano manual (Jamshidi, Silverman) en la cresta ilíaca anterior o posterior. Se obtiene un cilindro óseo de 3-4 mm de diámetro y de longitud variable, en general de 1-5 cm. Dicho fragmento se procesa según el método clásico de descalcificación e inclusión en parafina o mediante el procedimiento de inclusión en material plástico (metilmetacrilato), que permite observar mejor los detalles celulares y no requiere descalcificación previa. Se corta luego en finas láminas (de 3-10 µm de grosor), que se colocan sobre portaobjetos y se tiñen. Las tinciones que se practican habitual1629

HEMATOLOGÍA

Fig. 14.16. Biopsia medular. Leucemia linfática crónica. Patrón nodular.

Fig. 14.14. Biopsia medular en la anemia aplásica. Nótense el predominio del tejido graso y la ausencia de celularidad hematopoyética.

Fig. 14.17. Biopsia medular. Leucemia linfática crónica. Patrón difuso.

Fig. 14.15. Biopsia medular. Mielofibrosis idiopática. Además de la intensa fibrosis medular, se observa el ribete osteoide expresivo de la neoformación ósea.

mente son tres: una tinción panóptica con hematoxilina-eosina o con Giemsa para valorar la celularidad, otra de Wilder o de impregnación argéntica que permite observar las fibras de reticulina y una tercera, tricrómica de Masson, para objetivar las fibras de colágeno. En situaciones que lo requieran también pueden practicarse técnicas citoquímicas o inmunohistoquímicas sobre los cortes de médula obtenida mediante biopsia. Esto ocurre en los casos en los que no se haya podido obtener células para su estudio mediante el aspirado medular, bien porque la punción ha sido seca, bien porque la afectación medular por una enfermedad determinada es parcelar o focal. Antes de introducir el cilindro óseo extraído en el fijador es muy recomendable arrastrarlo por encima del portaobjetos obteniendo improntas de la biopsia medular.

Dichas improntas se tiñen de manera habitual con May-Grünwald-Giemsa y permiten observar las características citológicas como si se tratara de un aspirado medular. Esto es esencial en los casos de punción blanca, pues es la única manera de observar con detalle las células individualizadas.

Además, la práctica de improntas de la biopsia ofrece otra ventaja, y es que su tinción y observación al microscopio puede hacerse de forma inmediata después de la práctica de la biopsia, ofreciendo de esta manera una idea preliminar acerca de su resultado, que si bien en muchas situaciones no es concluyente, en otras puede permitir el diagnóstico del paciente.

La médula ósea obtenida por biopsia se observa en primer 1630

lugar a pequeño aumento (× 40), valorando la arquitectura medular, las trabéculas óseas, la relación celularidad/grasa y la presencia de estructuras anormales: nódulos linfoides, áreas infiltradas o fibrosadas y granulomas, entre otras. En segundo lugar, suele observarse a mayor aumento (× 100), para valorar la presencia y la cantidad de las tres series hematopoyéticas y, por último, se observa a un aumento todavía superior (en general, × 400), para determinar las características de la celularidad y la presencia de células anormales.

El tipo de alteración observada en los cortes de médula es fundamental para el diagnóstico de algunas enfermedades hematológicas, especialmente la aplasia medular (fig. 14.14) y los síndromes mieloproliferativos crónicos (fig. 14.15), y para el pronóstico de otras, como la leucemia linfática crónica (figs. 14.16 y 14.17). También se emplea sistemáticamente en el diagnóstico de extensión de la enfermedad de Hodgkin y de los linfomas no hodgkinianos. Además, su práctica en pacientes con pancitopenia o síndrome febril de etiología desconocida puede permitir el diagnóstico de linfoma o carcinomatosis con invasión medular.

El aspirado y la biopsia medulares son técnicas complementarias, ya que si bien la biopsia permite estudiar una zona extensa de la médula y observar lesiones focales y patrones infiltrativos característicos, el aspirado medular es muy superior en los aspectos puramente citológicos. Así pues, como norma nunca debería solicitarse una biopsia si antes no se cuenta con un aspirado.

Técnicas citoquímicas Se basan en reacciones químicas sencillas que permiten poner de manifiesto algunos de los contenidos de las células

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

hematopoyéticas, en general enzimas o metales pesados.

Hay múltiples técnicas citoquímicas, si bien aquí sólo se citarán las más útiles para el diagnóstico de las hemopatías y, por tanto, más habituales en la práctica diaria.

Anemias Para el estudio de las anemias es indispensable la tinción de hierro medular o tinción de Perls. Con ella se valoran: a) el hierro macrofágico, que es el que contienen los macrófagos del grumo medular, y que da una idea de los depósitos de hierro del organismo, y b) los sideroblastos, que son los eritroblastos o precursores de la serie roja que contienen hierro. La proporción de sideroblastos en una médula normal es del 30-60%. Un tipo especial de éstos son los sideroblastos en anillo, en los cuales el hierro se observa formando una corona alrededor del núcleo de la célula. Esta disposición traduce el depósito de hierro dentro de las mitocondrias, fenómeno que recibe el nombre de sideroacrestia, y que puede observarse mediante microscopia electrónica.

El resultado del estudio del hierro medular puede ofrecer tres tipos de alteraciones: Ferropenia. Consiste en una disminución o ausencia de hierro macrofágico, con escasez o ausencia de sideroblastos.

Es el patrón típico de la anemia ferropénica pura y puede observarse en casos de ferropenia que todavía no presentan anemia.

Bloqueo medular del hierro. En este caso el hierro macrofágico se encuentra aumentado, mientras que los sideroblastos están disminuidos o ausentes. Es típico de la anemia de las enfermedades crónicas, como infecciones, neoplasias o enfermedades del colágeno.

Sobrecarga férrica. El hierro macrofágico está aumentado, al igual que el número de sideroblastos. Se observa en las anemias refractarias o síndromes mielodisplásicos, en los que además puede observarse un número variable de sideroblastos en anillo, en general inferior al 5%. Cuando éstos superan el 15% (pueden llegar a valores muy superiores), definen una entidad, la denominada anemia refractaria sideroblástica o sideroacrésica. El patrón de sobrecarga férrica también se observa en otras anemias que cursan con exceso de hierro, como anemias hemolíticas, megaloblásticas, aplásicas, talasemias o hemocromatosis.

El índice de FAG es básicamente útil para el diagnóstico diferencial de los síndromes mieloproliferativos crónicos, pero también puede contribuir al de las anemias. Para llevarlo a cabo se realiza sobre una extensión de sangre periférica la reacción citoquímica que detecta esta enzima y se practica un recuento sobre 100 leucocitos polimorfonucleares neutrófilos valorando su positividad de 0 a 2. Así, el índice de FAG puede variar desde 0 a 200, siendo sus valores normales de 20 a 40. El índice de FAG está característicamente aumentado en la anemia aplásica, mientras que disminuye en la hemoglobinuria paroxística nocturna y en los síndromes mielodisplásicos.

Síndromes mieloproliferativos crónicos La prueba citoquímica que mejor caracteriza a los síndromes mieloproliferativos crónicos es el índice de FAG. Este índice está típicamente disminuido en la fase crónica de la leucemia mieloide crónica, con valores por lo común próximos a cero, y en ocasiones se normaliza o aumenta al ocurrir la transformación blástica. Por el contrario, se encuentra aumentado en los restantes síndromes mieloproliferativos crónicos: policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis idiopática. Así pues, es útil tanto para realizar el diagnóstico diferencial entre ellos, como con otras entidades (p. ej., reacciones leucemoides o poliglobulias secundarias).

Los síndromes mieloproliferativos crónicos suelen cursar con un patrón medular de ferropenia, debido al hiperconsumo de hierro en la médula ósea que causa la proliferación celular aumentada.

Síndromes linfoproliferativos crónicos y discrasias plasmocelulares Los síndromes linfoproliferativos crónicos de origen inmunológico T se caracterizan citoquímicamente por una positividad elevada para las hidrolasas ácidas (fosfatasa ácida, betaglucuronidasa), de localización centrosómica. Por el contrario, los que tienen un origen inmunológico B suelen cursar con una positividad disminuida para dichas hidrolasas (inferior al 5% de las células). La tricoleucemia tiene un comportamiento citoquímico característico que suele ser de gran ayuda para su diagnóstico: intensa positividad para la fosfatasa ácida, resistente al tartrato, y negatividad de la betaglucuronidasa, junto a una elevación del índice de FAG. Las células plasmáticas del mieloma múltiple y de la leucemia de células plasmáticas suelen presentar una intensa positividad para las hidrolasas ácidas.

Leucemias agudas La técnica citoquímica que se ha de realizar ante una leucemia aguda es la de la mieloperoxidasa. Ésta será positiva en las leucemias agudas no linfoblásticas (LANL) y negativa en las linfoblásticas (LAL).

Si se trata de una LANL, la reacción de la Naftol-ASD-acetato-esterasa positiva y su inhibición mediante el fluoruro de sodio informarán acerca del componente monocítico entre la celularidad blástica (LAM4 y LAM5). La reacción del ácido peryódico de Schiff (PAS) será positiva en los eritroblastos de la LAM6, y en los blastos de la LAM7.

Si, por el contrario, se trata de una LAL, la reacción del PAS será con frecuencia positiva a mazacotes en la LAL1 y la LAL2 y negativa en la LAL3. En caso de que la LAL1 o la LAL2 sean de origen inmunológico T (lo que se sospechará morfológicamente por la extremada irregularidad nuclear), la reacción de la fosfatasa ácida tendrá una positividad centrosómica.

Bibliografía especial HERNÁNDEZ NIETO L, ROZMAN C (eds). Biopsia medular en la clínica hematológica. Barcelona, Salvat, 1980.

WOESSNER S, LAFUENTE R, FLORENSA L (eds). La citología óptica en el diagnóstico hematológico. Barcelona, Médici, 1991.

Ultrastructura* El estudio mediante el microscopio electrónico de transmisión (MET) es también muy útil para el diagnóstico de cualquier hemopatía, pues permite valorar algunos detalles de las células mejor que el microscopio óptico. Además, algunas entidades presentan unas características ultrastructurales típicas, cuya alteración les confiere gran valor diagnóstico, y que se citan a continuación: Anemias. En la anemia refractaria sideroblástica el estudio ultrastructural permite observar el hierro dentro de las mitocondrias de los sideroblastos “en anillo”, fenómeno denominado sideroacréstica y que da nombre a la enfermedad. Las anemias diseritropoyéticas congénitas se clasifican en subtipos en función de las características ultrastructurales; así, la característica “doble membrana” del tipo II no es observable mediante el microscopio óptico.

Síndromes linfoproliferativos crónicos. En la tricoleucemia las características prolongaciones citoplasmáticas o “pelos” son mucho más evidentes mediante el microscopio electrónico y, además, en el citoplasma de estas células se observan unas estructuras características conocidas como complejo ribosómico lamelar. En la linfocitosis crónica de células T, las células muestran en su citoplasma las denominadas estructuras tubulares paralelas. *M. Rozman Jurado

1631

HEMATOLOGÍA

Enfermedades del sistema mononuclear fagocítico. Los característicos cuerpos de Langerhans (cuerpos de Birbëck) de las histiocitosis X sólo se observan mediante MET. Leucemias agudas. En casos de difícil identificación del origen de los blastos, los métodos de citoquímica ultrastructural son de gran utilidad. Así, en los blastos mieloides la reacción de la mieloperoxidasa (MPO) es positiva en el retículo endoplásmico rugoso, la cisterna perinuclear, el sistema de Golgi y las granulaciones. Por su parte, en los blastos de la leucemia aguda megacarioblástica (LAM7) la reacción de la peroxidasa plaquetaria es positiva en el retículo endoplásmico rugoso y la cisterna perinuclear y negativa en el sistema de Golgi y en los gránulos.

El inmunomarcaje ultrastructural con oro coloidal permite la detección de antígenos intracelulares y de membrana y se aplica al estudio de las leucemias agudas, leucemias biclonales o bifenotípicas, crisis blástica de la leucemia mieloide crónica y síndromes mielodisplásicos.

El estudio mediante el microscopio electrónico de barrido permite observar la superficie de las células y se aplica fundamentalmente a la observación de la morfología eritrocitaria en las anemias hemolíticas.

Bibliografía especial ROZMAN C, WOESSNER S, FELIU E, LAFUENTE R, BERGA LL (eds). Cell ultrastructure for hematologists. Barcelona, Ediciones Doyma, 1993.

Estudio inmunofenotípico* Las células del sistema hematopoyético fueron los primeros inmunógenos utilizados en la producción de anticuerpos monoclonales (AcMo). Algunos de estos AcMo reaccionan con antígenos bien definidos, específicos para una determinada línea celular e incluso para un estadio madurativo concreto; otros detectan antígenos más ampliamente distribuidos pero, pese a ello, pueden ser de utilidad diagnóstica en el contexto de un panel apropiado de AcMo. De esta forma, los AcMo permiten establecer el origen de la mayoría de las leucemias y los linfomas, siendo de especial valor los casos en los que la morfología y la citoquímica no son concluyentes. Los estudios inmunofenotípicos no sólo tienen utilidad diagnóstica sino también en la investigación de la enfermedad mínima residual y del comportamiento de las poblaciones linfocitarias tanto en las hemopatías como en el trasplante de médula ósea. Por otro lado, los antígenos definidos mediante AcMo son muchas veces expresión de funciones celulares (adherencia, proliferación, activación), por lo que su identificación aporta información sobre aspectos funcionales de las células hematopoyéticas. En los últimos años en el arsenal de los estudios inmunofenotípicos se ha incluido la posibilidad de detectar el producto proteico de algunos oncogenes, como bcl-2, c-myc, bcr/abl o p53, mediante AcMo apropiados.

Técnicas de estudio inmunofenotípico La detección de antígenos inicialmente se realizó por la técnica de inmunofluorescencia indirecta utilizando el microscopio de fluorescencia y posteriormente por inmunocitoquímica [inmunoperoxidasa o inmunofosfatasa alcalina (fosfatasa alcalina antifosfatasa alcalina o FAAFA)] sobre células fijadas. En los últimos años la citometría de flujo (CMF) ha adquirido gran difusión debido fundamentalmente a su rapidez, objetividad y facilidad para emplear dobles y triples marcajes directos (véase más adelante). No obstante, persisten algunos problemas para la detección de antígenos citoplasmáticos mediante CMF, y no debe olvidarse que en las células hematopoyéticas precursoras los antígenos aparecen primero en el citoplasma y luego en la membrana (p. ej., el * J.F. San Miguel

1632

CD22 en linfocitos B, el CD3 en linfocitos T y el CD13 en las células mieloides); por ello, la inmunocitoquímica (FAAFA) sigue teniendo gran valor, especialmente para la detección de antígenos citoplasmáticos. A continuación se analiza de forma esquemática la contribución del inmunofenotipo al conocimiento de las distintas hemopatías.

Leucemias agudas Las leucemias agudas linfoblásticas (LAL) fueron las primeras neoplasias en las que los estudios inmunológicos resultaron beneficiosos; ya inicialmente se clasificaron en B, T o nulas (no-T no-B) según expresaran inmunoglobulina de superficie (SIg), formaran rosetas con hematíes de carnero o carecieran de ambos marcadores, respectivamente. Más tarde, el descubrimiento de un antígeno presente en el 70% de las LAL infantiles permitió definir un nuevo fenotipo, el “común”, al que pertenecía la mayoría de las LAL nulas. Además, todas las LAL menos las SIg+ expresaban la enzima intranuclear desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT). A lo largo de la década de los ochenta se obtuvieron numerosos AcMo, que detectan antígenos de línea linfoide B y T, demostrándose que la mayoría de las LAL no-T no-B (comunes y nulas) son de origen B. En la diferenciación B los primeros antígenos que aparecen son CD19 en la membrana y CD22 en el citoplasma (CD22c). Inmediatamente después aparecen CD10 y CD20; más tarde, el linfocito B adquiere la cadena pesada µ de inmunoglobulina en el citoplasma para expresarla finalmente en la membrana. De acuerdo con estos marcadores, las LAL de origen B se clasifican actualmente en: B temprano (CD19+ CD22c+), B común (CD10+); pre-B (CIg+) y B (SIg+) (tabla 14.7). Debe señalarse que aunque todas son de origen B, el término LAL-B se reserva para el fenotipo más maduro SIg+. Las LAL de origen T se dividen en dos grandes grupos: pre-T y tímicas. Las pre-T se identifican por la expresión del antígeno CD7 en la membrana o el CD3 en el citoplasma, que son los marcadores T más tempranos. Las restantes LAL-T son de origen tímico, expresan el receptor de hematíes de carnero (CD2) y adquieren en el estadio de timocito cortical/común los antígenos CD1, CD4 y CD8. El estadio de timocito medular/maduro (CD3s+, CD4+ o CD8+, pero sin coexpresión de estos dos últimos antígenos) es más propio de linfoma linfoblástico que de la LAL-T (tabla 14.7). Los estudios inmunofenotípicos se han intentado correlacionar tanto con la clasificación morfológica como, más recientemente, con el patrón de reordenamiento de los genes de inmunoglobulina y del receptor de célula T (TCR). Con respecto a la morfología sólo existe correlación entre subtipo FAB-L3 y LAL-B Ig+ (véase Leucemias agudas). El reordenamiento de SIg y TCR se asocia lógicamente a LAL-B y T, respectivamente, si bien en el 10-20% de los casos se detectan reordenamientos cruzados, sobre todo en el caso de los genes T γ y δ. Además, el reordenamiento de las inmunoglobulinas y del TCR es posterior a la aparición de los antígenos CD19, CD22c y CD7, CD3c, por lo que los estudios inmunofenotípicos tienen mayor utilidad para la clasificación de las LAL. Algunos subtipos inmunológicos se asocian a alteraciones citogenéticas específicas, lo que ha motivado un intento de clasificación integradora: morfología (M), inmunofenotipo (I) y citogenética (C) (MIC) (véase Leucemias agudas). En la LAL pre-B es frecuente la t(1;19); en la LAL-B (SIg+), la t(8;14) y la t(14;18); en la LAL-B temprana y las leucemias mixtas, la t(4;11), y en la LAL-T la t(1;14).

En las leucemias agudas no linfoblásticas (LANL) el estudio inmunofenotípico tiene aparentemente menor utilidad que en las LAL. Los primeros antígenos que se detectan en la diferenciación hematopoyética mieloide normal son CD33 y CD13. Al igual que ocurre en la linfopoyesis, el CD13 se expresa primero en el citoplasma y después en la membrana.

Los antígenos CD15 y CD14 son específicos del granulocito y del monocito maduros, respectivamente. Sin embargo, se coexpresan en los precursores mieloides, lo que cuestiona su

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

TABLA 14.7. Clasificación inmunológica de las leucemias linfoblásticas Fenotipo

CD19

CD22c

CD10

CIg-µ

SIg

TdT

B temprano B común Pre-B B

+ + + +

+ + + +

– + + +/–

– – + –

– – – +

+ + + –/+

Pre-T Timocito Temprano Cortical Medular

Negativos

CD7

CD3c

CD2

CD3

CD1

CD4

CD8

Negativos

+

+

–

–

–

–

–

–

+ +

+ + +

+ + +

+ + +

– – +

– + –

– + +/–

– + +/– o –/+

CD: grupo de diferenciación; CIg: inmunoglobulina citoplasmática; SIg: inmunoglobulina de superficie; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.

utilidad para diferenciar leucemias granulocíticas (LAM1, LAM2, LAM3) de las monocíticas (LAM5) (véase Leucemias agudas). La glucoforina es un marcador eritroide específico, pero aparece relativamente tarde en la eritropoyesis, por lo que muchas LAM6 son negativas. En cambio, la diferenciación megacariocítica dispone de excelentes marcadores desde los primeros estadios de diferenciación (CD61, CD41 y CD42 que reconocen a las glucoproteínas IIIa, IIb/IIIa y complejo IX/Ib, respectivamente) lo que les convierte en la técnica fundamental para la detección de las leucemias megacarioblásticas (LAM7). De hecho, la utilidad de los AcMo en el diagnóstico de las LANL se centra en las LAM7 y LAM0 (indiferenciadas) y quizá también en la variante microgranular de la leucemia promielocítica (HLADR–) que, morfológicamente puede plantear problemas diagnósticos con la LAM4 (HLADR+), así como para distinguir las LAM5 de algunos linfomas leucemizados con los que pueden confundirse. En las otras variantes de LANL el único papel de los AcMo es confirmar el diagnóstico morfocitoquímico. A diferencia de lo que ocurre en las LAL, no existe una clasificación inmunológica de las LANL totalmente aceptada; una posible opción incluiría los siguientes fenotipos: mieloblástico (positivo sólo para CD33 y/o CD13); granulomonocítico (CD15+ y/o CD14+); eritroide (glucoforina-positivo) y megacariocítico (CD61+ y/o CD41+). La expresión de algunos antígenos, como CD34, CD11b, CD9 y CD14, parece tener un pronóstico adverso en las LANL. Los estudios inmunofenotípicos, además, han puesto de manifiesto que en las leucemias agudas, con relativa frecuencia (10-20%) se producen expresiones antigénicas aberrantes, esto es, LANL con antígenos linfoides y LAL con marcadores mieloides, denominándose a estos casos leucemias bifenotípicas, híbridas o mixtas.

En las transformaciones agudas de los síndromes mieloproliferativos crónicos (SMPC) y mielodisplásicos (SMD) los estudios inmunofenotípicos han demostrado que puede

afectarse cualquier línea hematopoyética, incluidas las megacarioblástica y linfoide, si bien son más frecuentes las transformaciones mieloblásticas. Además, con frecuencia coexisten células blásticas de más de una línea hematopoyética, lo que sugiere que en estos casos la célula diana de la transformación es una célula madre pluripotente.

Síndromes linfoproliferativos crónicos y linfomas no hodgkinianos Los estudios inmunofenotípicos, además de haber demostrado que la mayoría de los SLP son de origen B, tienen especial relevancia en el diagnóstico diferencial entre linfocitosis reactiva y proliferación clonal, que se puede realizar de forma rápida mediante un triple marcaje CD19/kappa/lambda por CMF. Dentro de los SLPC-B (véase Síndromes linfoproliferativos crónicos de expresión leucémica), la leucemia linfática crónica (LLC) se caracteriza por la presencia de SIg de baja densidad, capacidad de formar rosetas con hematíes de ratón (RR) y coexpresión de CD5/CD19 en ausencia de FMC7 y CD22m. La leucemia prolinfocítica y la tricoleucemia tienen un fenotipo más maduro (SIg++, FMC7+, CD5-) diferenciándose la tricoleucemia por la expresión de CD25, HC2, y CD11c. En los últimos estadios de diferenciación B la célula adquiere inmunoglobulina citoplasmática (CIg) y en patología neoplásica están representados por la macroglobulinemia de Waldenström (CD19+, FMC7+, SIg+, CIg+) y el mieloma múltiple (generalmente carece de SIg y otros antígenos B pero expresa, además de CIg, antígenos como el CD38, FMC56 y PCA1, entre otros). Dentro de los SLPC-T, una de las entidades más interesantes es la leucemia de linfocitos grandes granulares (LLGG); aunque en ocasiones corresponden a células natural killer (NK) (CD56+, CD16+ CD3- TCR-), la mayoría de las veces se trata de proliferaciones de células T citotóxicas/supresoras (CD3+ CD8+ CD57+). Por el contrario, la

TABLA 14.8. Características inmunofenotípicas de los linfomas no hodgkinianos LNH-B LLCP CC CC/CB CB Inmunoblástico Linfoblástico Burkitt LNH-T Cutáneo Linfoepitelioide Angioinmunoblástico Pleomórfico Inmunoblástico Linfoblástico Anaplásico

CD19

CD5

CD21

CD10

+ + + + + + +

+ + – – – – –

+ + + +/– –/+ – –

– –/+ + + +/– + +/–

Negativos

–/+

CD2

CD4

CD8

CD30

– – – –/+ –/+ +/– –/+

– – – –/+

Negativos

+ + + +/– +/– –/+ –/+

+ + + –/+ +/– +/– –/+

– +

CC: centrocítico; CB: centroblástico; LLCP: linfoma linfocítico de células pequeñas; LNH: linfoma no hodgkiniano. CD: grupo de diferenciación.

1633

HEMATOLOGÍA

leucemia prolinfocítica T, el síndrome de Sézary y la leucemia/linfoma T del adulto (LLTA) tienen un fenotipo CD4+, si bien la LLTA se comporta funcionalmente como supresora y es CD25+.

En los linfomas no hodgkinianos (LNH) se produce una situación similar a los SLPC, con claro predominio de las formas B. Sin embargo, a diferencia de otras hemopatías, en los LNH las células deben estudiarse en secciones de parafina o congelación, aunque el estudio inmunofenotípico de las improntas también resulta de gran ayuda. Además, en estos tumores tienen especial relevancia marcadores de proliferación celular como el Ki67 (véase Linfomas no hodgkinianos). En la tabla 14.8 se señalan los rasgos fenotípicos más relevantes de los LNH.

Otras aplicaciones del estudio inmunofenotípico En los últimos años ha adquirido especial interés la detección de células leucémicas residuales. Para ello se requiere que éstas posean un fenotipo aberrante, ya que no existen verdaderos antígenos leucémicos. Estos fenotipos están definidos por: a) la expresión de antígenos inapropiados (p. ej., CD2 en LANL o CD33 en LAL; b) asincronismos antigénicos madurativos (p. ej., CD34/CD20 o CD34/CD15), y c) localización tisular anómala (p. ej., células TdT+ en el LCR). Estos estudios han propiciado la introducción en oncohematología del término “remisión inmunológica” y están posibilitando una monitorización más estrecha de la terapéutica hematológica, incluido el trasplante de médula ósea y la depuración ex vivo (purging) de ésta.

TABLA 14.9. Alteraciones citogenéticas en hemopatías mieloides Leucemias agudas no linfoblásticas No relacionadas con la clasificación FAB Hiperploidías: +4; +8; +21; +22 Hipoploidías: 5q-; -7; 7q-; 9q-; 20q-; -Y Estructurales: inv(17q) Relacionadas con la clasificación FAB FAB

Citogenética

Pronóstico

M1

t(9;22) (q34;q11) t(3;3) (q21;q26) inv(3) (q21;q26) 9q- (q26)

Malo

M2

t(8;21) (q22;q22) t(7;11) (p15;p15)

Bueno (si aislada)

M2Bas

t(6;9) (p23;q34) 12p- (?)

Malo

M3 y M3v

t(15;17) (q25;q22)

Bueno

M4

del/t(11) (q13-14)

M4Eos

inv(16) (p13;q22) t(16;16) (p13;q22) del(16) (q22)

M4Bas

t(6;9) (p23;q34)

M5a

t(9;11) (p22;q23) t(11;19) (q23;q13) t(10;11) (p11;q23) del(11) (q23) (Banda clave: 11q23)

Intermedio

Indeterminado

M5b

t(8;16) (p11;p13)

Bibliografía especial

M6

No bien establecidos

FOON KA, TODD III RF. Immunologic classification of leukemia and lymphoma. Blood 1986; 68: 1-31.

MATUTES E, WORNER I, SAINATI L, DE OLIVEIRA MP, CATOVSKY D. Advances in the lymphoproliferative disorders. Review of our experience in the study of over 1000 cases. Biol Clin Hematol 1989; 11: 53-62.

SAN MIGUEL JF, GONZÁLEZ M, ORFAO A, LÓPEZ BORRASCA A. Inmunopatología de leucemias y linfomas. MTA Medicina Interna 1988; 6: 9-47.

SAN MIGUEL JF, HERNÁNDEZ JM, GONZÁLEZ-SARMIENTO R, GONZÁLEZ M, SÁNCHEZ I, ORFAO A et al. Acute leukemia following a primary myelodysplastic syndrome: Immunophenotype, genotype and clinical characteristics. Blood 1991; 78: 768-774.

M7

Sin experiencia

Síndromes mielodisplásicos Alteración Frecuencia (%) Ninguna 5q- (q11q33) +8 -7/7q- (q22q36) 20qt(6;9) (p23;q34) 11q- (q14;q23)

27 8 10 12 19

Bueno Bueno

Pronóstico Curso estable Curso estable Intermedio Muy malo Malo Malo

FAB: franco-americana-británica.

Citogenética* La existencia de alteraciones cromosómicas intrínsecas en las hemopatías malignas se conoce desde que en 1960 se describió en la leucemia mieloide crónica (LMC) el cromosoma Philadelphia (Ph1). En los años setenta, con la introducción de las técnicas de identificación por bandas, se demostró que estos cambios no son aleatorios. Desde entonces la citogenética adquirió el carácter de marcador en las hemopatías malignas. El estudio citogenético de los pacientes con hemopatías puede realizarse mediante método directo o a través de cultivos de células de médula ósea, de ganglios linfáticos y bazo, o de sangre periférica (si contiene una cifra de leucocitos superior a 15 × 109/L y un 10% de formas inmaduras). La tinción de los cromosomas se efectúa con bandas G (Giemsa), Q (quinacrina), C (constitucional heterocromatina) o R (revés).

Las alteraciones que pueden encontrarse son de dos clases: primarias, cuando están ligadas específicamente a cada tipo de tumor, y secundarias, cuando se añaden a las anteriores. Dos son también los tipos de alteraciones: numéricas y estructurales. Las primeras llevan consigo pérdida (hipoploidías) o ganancia (hiperploidías) de cromosomas. Las estructurales reordenan el material genético de un cromosoma * A. Ríos González

1634

(inserción, inversión), pierden o ganan material genético (deleción, duplicación, isocromosoma) o lo intercambian entre ellos (translocación). La valoración de una clona anormal exige analizar e interpretar un número suficiente de metafases. Los cromosomas y sus alteraciones se identifican de acuerdo con las sucesivas recomendaciones del Sistema Internacional para la Nomenclatura de la Citogenética Humana (ISNC, 1991).

La citogenética se aplica en la clínica no sólo para establecer el diagnóstico y pronóstico de las hemopatías, sino también para valorar su remisión completa y la eficacia del tratamiento y para evaluar las posibilidades de trasplante de médula ósea (TMO). A continuación se describen los trastornos citogenéticos en los principales grupos de hemopatías y se comentará su importancia clínica y pronóstica, que se expondrán con más detalle en los capítulos correspondientes.

Hemopatías mieloides Leucemias agudas no linfoblásticas (LANL) Es discutible que todos los pacientes presenten alteraciones cromosómicas; su frecuencia oscila entre el 45 y 65% de los casos. Se han descrito unas 30 anomalías estructurales, algunas de las cuales están relacionadas con los subgrupos morfológicos (véase Leucemias agudas). Las alteraciones nu-

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

méricas más frecuentes son la trisomía 8 (+8) y la monosomía 7 (-7), pero son más importantes y más frecuentes las estructurales. En las LANL secundarias a hemopatías previas y/o a quimioterapia y radioterapia las lesiones citogenéticas son más frecuentes y complejas que las observadas en las LANL de novo. En la tabla 14.9 se recogen los trastornos citogenéticos más relevantes de las LANL y su influencia pronóstica.

TABLA 14.10. Alteraciones citogenéticas en hemopatías linfoides Leucemias agudas linfoblásticas No relacionadas con la clasificación FAB ni con el fenotipo inmunológico: Citogenética Pronóstico > 50 cromosomas < 46 cromosomas Hipoploidía acusada (30-39) Casi haploide (26-28)

Síndromes mielodisplásicos El 40-50% de los pacientes presentan alteraciones, pero no están relacionadas con la clasificación morfológica (véase Síndromes mielodisplásicos). Pueden ser idénticas a las registradas en las LANL, lo que sugiere una patogenia común. Sin embargo, las t(8;21), t(15;17) e inv(16) de las LANL no se han encontrado en los SMD. La existencia de más de una clona anormal es muy frecuente en los SMD. La presencia de cualquier alteración implica mal pronóstico, con excepción de la 5q-, que, sin otra alteración acompañante, entraña un pronóstico favorable. Los casos con cariotipo normal (N/N) evolucionan de modo estable y los que tienen mosaicismo (junto a una clona normal existen otras con alteraciones) (N/A), tienen una evolución intermedia. Pero si los cambios están presentes en todas las células (A/A), el curso clínico es desfavorable y la supervivencia corta. La monosomía 7, independientemente del tipo de SMD, tiene el peor pronóstico, por la frecuente evolución a LANL. En la tabla 14.9 se recogen los cambios cromosómicos y su frecuencia en los SMD.

Relacionadas con la clasificación FAB y el fenotipo inmunológico: FAB

Inmunofenotipo

Citogenética

Pronóstico

L1-L2

B temprano

t(4;11) t(9;22)

Muy malo Muy malo

L1-L2

LAL común

Hiperploidía Casi haploide del(6q) (q14q27)

L1-L2

Pre-B

t(1;19) t(1;11)

(q23;p13) (p32;q23)

Malo Intermedio

L3

B

t(8;14) t(2;8) t(8;22) t(9;22)

(q24;q32) (p12;q24) (q24;q11) (q34;q11) Ph+

Muy malo

T temprano

del(9p)

(p21)

T común

t(10;14) (q24;q11)

Malo Malo

T maduro

t(11;14) (p13;q11) del(14q) (q11) t(8;14) (q24;q21)

L1-L2

Síndromes mieloproliferativos crónicos La utilidad clínica más importante de la citogenética en este grupo de pacientes es la confirmación de diagnóstico de la LMC. El 90% de los pacientes con LMC presentan el cromosoma Ph1, que es una translocación de parte de un cromosoma 22 a un cromosoma 9, t(9;22) (q34;q11), pero que en el 5% de los casos puede ser a otro cromosoma. El porcentaje de células Ph+ varía de unos pacientes a otros. En la crisis blástica se suman al cromosoma Ph1 cambios citogenéticos que preceden a otros datos clínicos o biológicos de esta fase de la enfermedad. En la LMC no todo cambio citogenético resulta predictivo de transformación blástica. La aparición de un doble Ph+ o de una trisomía 8 pueden ser transitorias; en cambio, el isocromosoma 17 y la trisomía 19 suelen observarse siempre en la crisis blástica.

El 30% de los pacientes con policitemia vera presentan alteraciones cromosómicas en el momento del diagnóstico. La más frecuente es la deleción 20q-, pero puede existir +8, sola o asociada a +9, 1q+ y 13q-. En la trombocitemia esencial las alteraciones son inespecíficas, y en la mielofibrosis idiopática, donde la obtención de muestra es muy problemática, se han descrito 1q+, +8, +9, del(7) y del(20q).

Hemopatías linfoides Leucemias agudas linfoblásticas Aproximadamente dos tercios de las LAL tienen anomalías cromosómicas, a veces relacionadas con la morfología y el fenotipo inmunológico (tabla 14.10). El cariotipo discrimina grupos de riesgo, especialmente en las leucemias infantiles, por lo que es muy útil para adecuar su terapéutica (véase Leucemia aguda linfoblástica). Entre las alteraciones numéricas, el 30% de los niños y el 3% de los adultos presentan hiperdiploidías con un número de cromosomas superior a 50 (entre 51 y 59) que, si no se acompañan de otros cambios, responden bien al tratamiento y alcanzan supervivencias prolongadas. Generalmente los cromosomas supernumerarios son el 4, 6, 10, 14, 18, 21, y los sexuales. Otros pacientes tienen un número de cromosomas cercano al triploide/tetraploide o una hiperploidía “menor” (entre 47 y 50). En otros casos existen pérdidas de cromosomas (hipodiploidías), a veces con un número casi haploide (entre 26 y 28) pero que

Bueno Malo Malo Malo

(q12;q23) (q34;q11) Ph+

Muy malo

Síndromes linfoproliferativos crónicos con expresión leucémica Tipo

Citogenética

Leucemia linfática crónica Leucemia prolinfocítica Tricoleucemia

+12, 14q+, 13q12q- 14q+ 14q+, 6q-m

Linfomas no hodgkinianos Citogenética

Pronóstico

Numéricas Estructurales

+2, +3, +7, +8, +12, +18 1(p22), 3(q21q27) 6(q13q23) 11(q23q25)

Linfoma de Burkitt

t(8;14) (q24;q32) t(8;22) (q24;q11) t(2;8) (p21;q24) Banda clave: 8q24 (oncogén c-myc)

Linfomas foliculares

1p+, +2, 2p+, +7 t(14;18) (q32;q21) t(2;5) (p23;q35)

Otros

t(11;14) t(2;8)

Malo Bueno

(q13;q32) (p12;q24)

FAB: franco-americana-británica.

retienen, no al azar, algunos de los cromosomas supernumerarios de las hiperdiploidías (6, 8, 10, 14, 18, 21, X, Y). En adultos puede encontrarse hipodiploidía entre 30 y 39 cromosomas, pero los perdidos son distintos de los anteriores.

Un mismo paciente puede presentar hipodiploidía e hiperdiploidía. Las pérdidas o ganancias de cromosomas pueden ser únicas (-20, +8 y +21). Las alteraciones estructurales de las LAL tienen en general un mal pronóstico, especialmente en las translocaciones (8;14), (8;22), (2;8) y (9;22), y son más frecuentes en adultos que en niños. En el 50% de los casos de t(9;22) el reordenamiento es idéntico al del cromosoma Ph1 de la LMC.

Síndromes linfoproliferativos (tabla 14.10) La frecuencia de alteraciones en este grupo de pacientes varía de unos laboratorios a otros. La obtención de mitosis plantea algunas dificultades técnicas. Existen pacientes 1635

HEMATOLOGÍA

con cariotipo normal, que tienen un curso clínico indolente y buen pronóstico. La alteración más constante y frecuente en todos ellos afecta al cromosoma 14, bien como 14q+, bien como t(11;14). Sin embargo, en la LLC la más frecuente es la trisomía 12 (+12), que entraña mal pronóstico. Una relación baja entre metafases N/A empeora también el pronóstico y un cariotipo con más de tres alteraciones predice una evolución agresiva. El bajo rendimiento de mitosis en los cultivos se ha relacionado con la eficacia terapéutica.

Linfomas no hodgkinianos Los cambios cromosómicos son muy frecuentes (90%) y en general complejos. No obstante, se conocen algunos relacionados con la histopatología y la inmunología (tabla 14.10). En los LNH de estirpe B los reordenamientos afectan los cromosomas 8 y 14. Así, en el 80% de los linfomas tipo Burkitt se observa la t(8;14), y en el 20%, la t(8;22) o la t(2;8).

En los otros tipos de LNH se observan cambios numéricos y estructurales (tabla 14.10). En los LNH el valor pronóstico de la citogenética se establece atendiendo más a la relación existente entre metafases normales y anormales (N/A) que a la alteración encontrada. No obstante, existen algunas anomalías específicamente asociadas a mal pronóstico, como las +2, +7, 1p+ y la duplicación de 2p. La afectación de la banda q15 del cromosoma 6 tiene peor pronóstico que la de la banda q21 del mismo cromosoma. El pronóstico más infausto lo tienen los pacientes con más de 10 alteraciones por metafase.

Enfermedad de Hodgkin Existe dificultad para obtener metafases anormales valorables. Aparte de poliploidías se han descrito trisomías +3 y +7 y reordenamientos en los cromosomas 1, 6q-, 11 y 14q+, similares a las de otros linfomas, lo que sugiere un origen común linfoide.

Bibliografía especial COUTINHO LH, GILLEECE MH, DE WYNTER EA, WILL A, TESTA NG. Clonal and long-term cultures using human bone marrow. En: TESTA NG, MOLINEUX G (eds). Haemopoiesis. A practical approach. Oxford, IRL Press at Oxford University Press, 1993.

HEIM S, MITELMAN F. Cancer cytogenetics. Nueva York, Alan R Liss, 1987.

ROONEY DE, CZEPULKOWSKI BH. Human cytogenetics. A practical approach, vol II. Malignancy and acquired abnormalities, 2.a ed. Oxford, IRL Press at Oxford University Press, 1990.

SANDBERG AA. The chromosomes in human cancer and leukemia, 2.a ed. Nueva York, Elsevier, 1990.

SECOND MIC COOPERATIVE STUDY GROUP (1988). Morphologic, immunologic and cytogenetic (MIC) working classification of acute myeloid leukemias. Cancer Genet Cytogenet 1988; 30: 1-15.

YUNIS JJ. Mecanismos genómicos en la patogenia de las neoplasias hematológicas. Enciclopedia Iberoamericana de Hematología.

Tomo I. Ediciones Universidad de Salamanca, 1992; 103-110.

Citometría de flujo* La citometría de flujo (CMF) es un método de análisis celular multiparamétrico en el que células u otras partículas biológicas, incluidas en un flujo de líquido isotónico e iluminadas por un haz de luz, generalmente láser, son empujadas a pasar alineadas y de una en una, por delante de uno o varios detectores capaces de recoger y medir diferentes características físicas y/o químicas de estas células o partículas. Los parámetros que pueden analizarse mediante CMF derivan de la dispersión de luz producida al incidir ésta sobre la célula o partícula, y que se relacionan entre otras características con el tamaño [dispersión de luz en sentido frontal (FSC)] y la complejidad celular interna [dispersión lateral * J.F. San Miguel

A

240

B 1000

Células diploides

800

600

400

0 140

0

200

400

600

800

Células diploides

FL2-A

Células CD38+ 200

0 0 1.000 10 1.000 C

FL1-H 101

102

103

104 D

800 600

Células CD38+

200 Células aneuploides 0 0

1636

200

400

600

800

1.000

FLL2-A

400

0 100

FL1-H 101

102

103

104

Fig. 14.18. Cuantificación de DNA en el mieloma múltiple. A. Paciente con contenido diploide. B. En el mismo paciente con doble marcaje (DNA/Ag CD38) se analiza el ciclo celular de las células normales y de las células mielomatosas. C. Paciente con contenido hiperdiploide. D. El doble marcaje demuestra que las células CD38+ son hiperdiploides y tienen una tasa proliferativa muy baja.

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

(SSC)]; por otro lado, la CMF permite analizar los parámetros asociados a la luz generada como consecuencia de la presencia en la célula de fluorocromos, bien de forma natural (autofluorescencia) o unidos a ella artificialmente. Además, la CMF posibilita la separación física de poblaciones celulares basándose en métodos electrostáticos y mecánicos.

De las distintas ramas de la medicina, la hematología ha sido una de las primeras en beneficiarse de esta tecnología.

La aplicación más extendida es la caracterización antigénica de poblaciones celulares, tanto neoplásicas como normales.

La lectura de la expresión de antígenos mediante CMF posee las siguientes ventajas con respecto al microscopio de fluorescencia: empleo de triples marcajes, análisis de gran número de células (5.000/seg) y cuantificación de la intensidad antigénica; esto confiere alta sensibilidad y objetividad a esta metodología. Estas cualidades la convierten, a su vez, en una técnica idónea en los estudios de detección de enfermedad mínima residual y en la caracterización de poblaciones celulares poco representadas en condiciones normales, como los basófilos. En esta misma línea de estudios antigénicos se situaría la detección de: a) autoanticuerpos en enfermedades autoinmunes como la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) y la anemia hemolítica autoinmune (AHA); b) déficit de moléculas de adherencia, como CD11a, CD55 y CD11b que contribuirían al diagnóstico de algunas inmunodeficiencias de la hemoglobinuria paroxística nocturna y la enfermedad de Chediak-Higashi, respectivamente; c) glucoproteínas plaquetarias para el estudio de trombocitopatías y estados de activación plaquetaria; d) anticuerpos frente a antígenos HLA de clases I y II en las pruebas cruzadas de histocompatibilidad, o de otros antígenos HLA, como el B27; e) recuento de células madre hematopoyéticas (CD34) en TMO, y f) detección de la incorporación de bromodesoxiuridina y/o yododesoxiuridina, mediante anticuerpos apropiados, para valorar la síntesis de DNA. La otra gran área de aplicación de la CMF es la cuantificación de ácidos nucleicos mediante fluorocromos capaces de unirse de forma específica al DNA (yoduro de propidio y bromuro de etidio, entre otros) y/o RNA (como el naranja de tiazol). La cuantificación de DNA tiene una doble aplicación: detectar anomalías clonales de DNA (aneuploidías de DNA) y conocer la distribución de una población celular en las distintas fases del ciclo celular (fig. 14.18). La cuantificación de RNA tiene especial relevancia en el recuento de reticulocitos.

Otras aplicaciones experimentales de la CMF incluyen el cariotipo de flujo y los estudios de hibridación in situ para secuencias específicas de DNA y RNA. Por último, la CMF permite estudiar la producción celular de radicales de oxígeno, el potencial de membrana y el análisis de mitocondrias y de los cambios intracitoplasmáticos de iones como el calcio y el pH.

A

Bibliografía especial LAERUM OD, BJERKNES R (eds). Flow cytometry in hematology. Londres, Academic Press, 1992.

ORFAO A, RUIZ-ARGUELLES A. Citometría de flujo. En: LÓPEZ BORRASCA A, AROCHA CL, CAMPOS C (eds). Enciclopedia Iberoamericana de Hematología, Salamanca. Universidad de Salamanca, 1992; 161-175.

Estudios genotípicos. Biología molecular* Los recientes avances en el campo de la biotecnología han favorecido la aparición de técnicas diagnósticas que permiten la caracterización de nuevos parámetros biológicos y moleculares útiles para el diagnóstico de las neoplasias hematológicas. Además, la utilización de estas nuevas técnicas está permitiendo conocer mejor las bases moleculares responsables de la aparición del fenotipo tumoral. En la actualidad existen tres métodos que se utilizan fundamentalmente en el diagnóstico de neoplasias hematológicas: el método de Southern, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la hibridación in situ mediante sondas fluorescentes (FISH), técnicas todas ellas descritas con más detalle en la sección Genética.

Estudio de los genes que se reordenan en el diagnóstico de hemopatías malignas Una de las principales aplicaciones del método de Southern para el diagnóstico de neoplasias hematológicas es la detección de clonalidad mediante el estudio de la organización de los genes que codifican los receptores linfoides. La reorganización que sufren los genes que codifican la síntesis de inmunoglobulinas y de TCR se describe con detalle en la sección Inmunología.

El estudio de la organización de los genes de inmunoglobulina y TCR en la sangre periférica de individuos sanos sólo permite detectar los fragmentos correspondientes a la organización germinal. Esto se debe a que los granulocitos y monocitos, que representan más del 50% de las células de la sangre periférica, tienen estos genes en configuración germinal.

Por otra parte, dado que cada uno de los linfocitos circulantes presenta una organización específica, la representación de los diferentes reordenamientos es inferior al límite de detección de la técnica, que varía entre el 3 y el 5%. En los casos en que una población clonal linfoide sobrepasa este nivel, la organización peculiar de esa clona es detectada por el método de Southern como un fragmento de tamaño diferente al germinal (fig. 14.19). *R. González Sarmiento

B E 4 kb H

E

11 kb H

BE

H

E

E

E 4 kb

H

EH

HE

E B H

E

14 kb H

H

E 4 kb

H

EH

HE

3' Jβ1 Cβ1

Dβ2

Jβ2

DNA germinal

Cβ2

E B H 3'

Vβ1 Dβ1 Jβ1 Cβ1 Southern blotting

14 kb

E 4 kb E H

11 kb

Dβ2

Jβ2

Cβ2

DNA reordenado

Southern blotting

Fig. 14.19. Representación esquemática del estudio de la organización del gen del receptor β de células T en configuración germinal (A) y después de su reordenamiento (B).

1637

HEMATOLOGÍA

El reordenamiento de los genes de inmunoglobulina y TCR se produce durante las etapas iniciales del desarrollo linfoide y, como norma general, es específico de línea celular. Así, los genes de las inmunoglobulinas (IgH, IgK e Igλ) se reordenan en linfocitos B, mientras que los genes de los receptores de linfocitos T (TCRα, TCRβ, TCRδ y TCRγ) lo hacen en linfocitos T. En consecuencia, la detección de reordenamiento al estudiar la organización de los genes de las inmunoglobulinas sugiere que se trata de una proliferación de linfocitos B, y la detección de reordenamiento en alguno de los genes del TCR indica que la proliferación clonal es de linfocitos T. Esta regla general es cierta en la mayoría de los casos de leucemias agudas en las que la célula tumoral corresponde a linfocitos T o B inmaduros y en los casos de leucemias crónicas. Sin embargo, y aunque casi todas las LAL de precursores B reordenan el gen IgH, y hasta el 40% de ellas alguno de los genes de las cadenas ligeras (Igk o Igλ), alrededor del 20% de estas leucemias presentan también reordenamiento del gen TCR β y el 40% reordenan los genes TCR γ y TCRδ. Es más, el reordenamiento no está limitado a leucemias de estirpe linfoide, ya que se ha descrito reordenamiento en alguno de estos genes hasta en el 30% de LANL. Aunque en un principio se asoció la existencia de reordenamiento en LANL a la presencia de marcadores linfoides, fundamentalmente la enzima TdT, series extensas demuestran que esto no es así excepto, quizás, en el caso del marcador CD7. En el caso de las LAL de estirpe T inmadura se han descrito casos esporádicos en los que se reordena, junto con los genes propios de estirpe T, el gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, si bien la incidencia de infidelidad es menor que en el caso de los precursores B. Todos estos hechos sugieren que la célula diana de la transformación neoplásica es una célula inmadura todavía no comprometida pero con actividad recombinásica. Finalmente, cabe señalar que en las leucemias en que la célula diana es un precursor muy inmaduro (en el que no hay actividad recombinásica) no se produce el reordenamiento de estos genes y es inútil la aplicación de esta técnica para el estudio de la clonalidad.

Por lo tanto, el estudio de organización de los genes que se reordenan no permite definir por sí solo la estirpe celular de la clona tumoral. Es más, es muy importante tener presente que la detección de clonalidad no es sinónimo de malignidad; no es infrecuente detectar fragmentos reordenados al estudiar la sangre periférica de pacientes afectados de alteraciones del sistema inmune, fundamentalmente si se estudian los genes TCRδ y TCRγ que presentan una diversidad limitada. Por ello, el diagnóstico definitivo de malignidad debe realizarse siempre con la ayuda de otros parámetros clínicos, morfológicos e inmunofenotípicos.

La utilización del método de Southern para el estudio de la enfermedad residual presenta el inconveniente de que el límite de detección de la técnica no la hace superior a otros métodos, como el inmunofenotipado, que son más rápidos y menos costosos. Ahora bien, la caracterización mediante el método de Southern de los reordenamientos de las células tumorales en el momento del diagnóstico permite la amplificación mediante PCR de las secuencias específicas del reordenamiento y la generación de sondas específicas para cada reordenamiento, con lo que se puede aumentar la sensibilidad de la técnica de Southern hasta un 1%. La caracterización de las secuencias N de cada reordenamiento clonal permite también la detección de enfermedad residual mediante PCR y secuenciación. El mayor problema de la detección de enfermedad residual mediante el estudio de los genes que se reordenan es la posibilidad de que, al ser el reordenamiento un epifenómeno, la clona responsable de la recaída tumoral presente un reordenamiento diferente de la del diagnóstico y haga inútil esta metodología.

En el caso de las LANL, excluyendo los casos que presentan reordenamientos aberrantes, el estudio molecular se limita a la detección de expresión del gen de la mieloperoxidasa mediante el método de Northern, aunque también se han 1638

descrito casos esporádicos de LAL que presentan transcripción de este gen.

Estudio de anomalías cromosómicas La alteración cromosómica recurrente más frecuente en las neoplasias hematológicas la constituyen las translocaciones cromosómicas, de ahí que sea este tipo de alteración el más estudiado hasta el momento. El estudio de las translocaciones cromosómicas presentes en las neoplasias hematológicas ha puesto de manifiesto la existencia de dos tipos diferentes de translocaciones (tabla 14.11). El primer grupo está formado por translocaciones en las que uno de los puntos de rotura implica a alguno de los genes que se reordenan (inmunoglobulina o TCR). Este tipo de translocaciones implica la desregulación del gen o los genes localizados en la proximidad del punto de rotura del otro cromosoma translocado y, como consecuencia, el aumento de expresión o la activación de genes silentes en ese tipo celular.

Una de las regiones implicadas con mayor frecuencia en este tipo de translocaciones es la región 14q32, donde se localiza el gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (IgH) y que se asocia con neoplasias de estirpe B. Entre los genes implicados en este tipo de translocaciones cromosómicas cabe citar al gen c-myc, implicado en la translocación t(8;14)(q24;q32), característica del linfoma de Burkitt y que interviene como regulador de la transcripción; el gen bcl-2, implicado en la translocación t(14;18)(q32;q21), presente en el 90% de los linfomas foliculares que codifica una proteína que interviene en la apoptosis celular, de manera que su desregulación determina un alargamiento de la vida celular; el gen bcl-3, implicado en la translocación t(14;19)(q32;q13.1) presente en casos de LLC que está implicado en la determinación de línea celular y en el control del ciclo celular.

En leucemias de estirpe T, una de las regiones alteradas con mayor frecuencia es la región 14q11, donde se localizan los genes TCRα y TCRδ. Entre los genes afectados por esta translocación pueden citarse los genes Ttg-1 y Ttg-2, implicados en las translocaciones t(11;14)(p15;q11) y t(11;14)(p13;q11), que intervienen en el desarrollo del SNC, y el gen Hox 11, afectado en la translocación t(10;14)(q24;q11), que interviene en el desarrollo segmental del embrión. Sin embargo, la alteración molecular más frecuente en las leucemias de estirpe T afecta la región 1p32, donde se localiza el gen Tal-1 y en la que se han descrito tanto translocaciones, principalmente t(1;14)(p32;q11), como deleciones intracromosómicas del (1p32), como consecuencia de las cuales se expresa en linfocitos T un gen normalmente implicado en el desarrollo de la serie eritroide.

Un segundo mecanismo de desregulación genómica secundario a translocaciones cromosómicas consiste en la fusión de dos genes localizados en los cromosomas translocados. Esta fusión determina la síntesis de proteínas con propiedades bioquímicas no relacionadas con las codificadas por los genes fusionados. El ejemplo clásico de este tipo de translocación es la t(9;22)(q34;q11) presente en más del 90% de los casos de LMC, en el que se fusionan el gen bcr, localizado en el cromosoma 22, con el protooncogén abl, localizado en el cromosoma 9, lo que da lugar a la síntesis de una proteína de fusión con gran actividad tirosincinasa. Esta translocación está también presente en LAL de estirpe B, aunque en estos casos el punto de rotura puede localizarse en una región diferente dentro del gen bcr. Recientemente se ha descrito el mismo mecanismo en la translocación t(1;19)(q23;p13), en la t(15;17)(q22;q11.2-12), que aparece en más del 90% de los casos de LAM3, y en la t(8;21)(q22;q22), que ocurre hasta en el 18% de los pacientes con LAM2 (véase Leucemia aguda no linfoblástica).

Aunque los estudios clásicos de citogenética permiten detectar los cambios cariotípicos, estas técnicas tienen inconvenientes, como su limitación a aquellos casos en los que se pueden conseguir metafases, la imposibilidad de de-

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

TABLA 14.11. Alteraciones citogenéticas más frecuentes en neoplasias hematológicas Alteración citogenética

Genes activados

Tipo de neoplasia

t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(p11;q24) t(8;22)(q24;q11) t(8;14)(q24;q11) t(8;12)(q24;q22) t(4;16)(q26;p13) t(14;18)(q32;q21) t(3;14)(q27;q32) t(3;22)(q27;q11) t(2;3)(p12;q27) t(11;14)(q13;q32) t(14;19)(q32.3;q13.1) t(5;14)(q31;q32) t(17;19)(q22;p13) t(1;19)(q23;p13) t(11;14)(p15;q11) t(11;14)(p13;q11) t(7;11)(q35;p13) t(10;14)(q24;q11) t(7;10)(q34;q24) t(1;14)(p32;q11) t(1;7)(p32;q34) del(1)(p32) t(7;9)(q34;q34) t(1;7)(p34;q34) t(7;9)(q34;q34.3) t(7;19)(q35;p13) t(9;22)(q34;q11) t(15;17)(q22;q11-12) t(8;21)(q22;q22) t(6;9)(p23;q34) inv(16)(p13;q22) t(4;11)(q21;q23) t(11;19)(q23;p13) t(1;11)(p32;q23) t(9;11)(p22;q23) t(2;11)(p21;q23) t(6;11)(q27;q23) t(11;17)(q23;q25) t(11;19)(q23;p13)

c-myc

Linfoma de Burkitt LAL-L3, LLC

bcm bcl-2 LAZ-3/bcl-6

LNH-T LNH LNH

bcl-1/PRAD-1 bcl-3 IL-3 E2A-HLF(*) E2A-PBX(*) Rhom-1/Ttg-1 Rhom-2/Ttg-2 HOX11 Tal-1/SCL/TCL-5

LNH LLC LAL pre-B LAL pre-B LAL pre-B LAL-T LAL-T LAL-T LAL-T

Tal-2 LCK TAN Lyl-1 bcr-abl(*) PML-RARα/RARα-PML(*) AML-1-ETO(*) DEK-CAN(*) CBFβ-PEBP2β(*) MLL-1-?(*)

LAL-T LAL-T LAL-T LAL-T LMC, LAL-B, LANL LANL M3 LANL M2 LANL, LANL M2, LANL M4 LANL M4 LAL precursores B LANL

*Proteínas de fusión.

LAL: leucemia aguda linfoblástica; LANL: leucemia aguda no linfoblástica; LMC: leucemia mieloide crónica; LLC: leucemia linfática crónica; LNH: linfoma no hodgkiniano.

tectar en muchos casos las translocaciones complejas que pueden ocurrir en leucemias agudas y la imposibilidad de analizar un elevado número de células debido a que estos estudios son lentos y tediosos. La utilización de sondas de DNA que reconocen regiones próximas al punto de rotura permite realizar el estudio de las translocaciones cromosómicas mediante el método de Southern. Este tipo de análisis es muy útil en aquellas translocaciones en las que el punto de rotura se produce siempre en una zona muy delimitada, como es el caso de la región 11q23, implicada entre otras en la translocación t(4;11)(q21;q23), de importante significado pronóstico. Sin embargo, en la mayoría de los casos el punto de rotura es muy variable, lo que hace necesaria la utilización de diferentes sondas para poder detectar todas las zonas posibles de translocación. En estos casos, el estudio debe realizarse mediante técnica de PCR inversa (RT-PCR), en la que se amplifica DNA complementario utilizando oligonucleótidos que reconocen secuencias a ambos lados de la translocación. Una tercera técnica útil para la detección de translocaciones cromosómicas, a caballo entre los estudios clásicos de citogenética y las técnicas de Southern y PCR, es la FISH. Tanto la técnica de PCR como la de FISH son de gran utilidad en la monitorización de enfermedad residual, con la ventaja de que en este caso se analiza la alteración cromosómica, que es específica de la clona tumoral y no sufre modificaciones en la recaída, y que el límite de detección puede llegar a una célula entre 106 en el caso de la PCR. Aunque en este apartado se han tratado fundamentalmente las aplicaciones de las técnicas de biología molecular en el diagnóstico de neoplasias hematológicas, es importante conocer su relevancia en el diagnóstico de todas las enfermedades hematológicas con componente hereditario, en las que estas nuevas metodologías permiten el diagnóstico temprano y, en un futuro no muy lejano, harán posible la reparación del defecto responsable.

Bibliografía especial HIRSCH-GINSBERG C, HUH YO, KAGAN J, LIANG JC, STASS SA. Advances in the diagnosis of acute leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7: 1-46.

LE BAEAU M. Detecting genetic changes in human tumor cells: Have scientists “gone fishing”? Blood 1993; 81: 1.979-1.983.

NICHOLS J, NIMER SD. Transcription factors, translocations, and leukemia. Blood 1992; 80: 2.953-2.963.

VAN DONGEN JJM, WOLVERS-TETTERO ILM. Analysis of immunoglobulin and T cell receptor genes. Part I: Basic and technical aspects. Clin Chim Acta 1991; 198: 1-92.

VAN DONGEN JJM, WOLVERS-TETTERO ILM. Analysis of immunoglobulin and T cell receptor genes. Part II: Possibilities and limitations in the diagnosis and management of lymphoproliferative diseases and related disorders. Clin Chim Acta 1991; 198: 93-174.

Cultivos in vitro* Inicialmente se utilizaron los cultivos in vitro para el reconocimiento de los mecanismos de regulación, proliferación y diferenciación hematopoyética, pero luego se incorporaron al estudio complementario de algunos pacientes con hemopatías. Para ello se siembran, en medio semisólido (agar o metilcelulosa) y con factores nutritivos (con estimulantes o sin ellos), células obtenidas de sangre periférica o de médula ósea, durante determinado tiempo, a 37 °C y una atmósfera controlada de CO2. El crecimiento puede ser en forma de colonias (grupos de más de 50 células en agar y más de 40 en metilcelulosa) o de agregados (grupos de menos de 50 células en agar y entre 3 y 40 células en metilcelulosa). Se acepta como normal la relación de 1 colonia cada 10 agregados. La edad del cultivo (tiempo necesario para obtener el crecimiento y valorarlo) suele establecerse de acuerdo con lo que *A. Ríos González

1639

HEMATOLOGÍA

se pretende averiguar (entre 7 y 14 días para estudios clonales).

Los cultivos tienen su principal aplicación en las hemopatías malignas, pero pueden ser útiles para el estudio de las aplasias medulares y neutropenias, para la evaluación del TMO y de progenitores en sangre periférica y, en otra vertiente, para la determinación de la efectividad medicamentosa sobre las células leucémicas.

Se han establecido unos patrones de crecimiento que son los siguientes:

Síndromes mieloproliferativos En la LMC en fase crónica existe un aumento del número de colonias granulocíticas-monocíticas (CFU-GM), eritroides (CFU-E) y megacariocíticas (CFU-Meg), que se normalizan en los pacientes que responden al tratamiento. Es característico que en los cultivos de sangre periférica se observe un crecimiento de agregados y colonias CFU-GM hasta 20 veces superior al obtenido con células de médula ósea. La aparición de un cambio en el resultado del cultivo (disminución o ausencia de colonias con persistencia o aumento del número de agregados) puede predecir la crisis blástica. En ésta, los cultivos in vitro de las células de la sangre periférica y las de la médula ósea tienen el patrón de crecimiento característico de una leucemia aguda. En los otros SMP existe un aumento de CFU-E, CFU-Meg o de todas ellas, según se trate de una policitemia vera, trombocitemia esencial o mielofibrosis idiopática, respectivamente.

Leucemias agudas mieloblásticas En el momento del diagnóstico son escasas o indetectables las CFU-GM (con baja relación colonias/agregados) y escasas las CFU-E. En las fases de remisión tienden a normalizarse las CFU-GM, pero son más bien escasas y pequeñas, lo mismo que las CFU-E.

Leucemia aguda linfoblástica En los escasos estudios realizados en fase de remisión completa, crecen pocas CFU-MG y es normal el crecimiento de CFU-E.

Síndromes mielodisplásicos Hay crecimiento de colonias dispersas de CFU-GM (con aumento de agregados o sin éste), escasas CFU-E y crecimiento normal de colonias de fibroblastos (CFU-F). Se ha observado que la disminución de colonias predice una rápida evolución a leucemia aguda. En la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) un gran número de pacientes presentan capacidad para formar CFU-GM iguales o superiores a las de las médulas óseas controles. Por el contrario, en la anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) existe un crecimiento característico constituido por agregados, con ausencia de CFU-GM.

Aplasia medular Sólo se consigue un escaso crecimiento de cualquier tipo de colonias, junto a un crecimiento normal de CFU-F.

Bibliografía especial COUTINHO LH, GILLEECE MH, DE WYNTER EA, WILL A, TESTA NG. Clonal and long-term cultures using human bone marrow. EN: TESTA NG, MOLINEUX G (eds). Oxford, IRL Press Oxford University Press, 1993.

1640

Exploración del metabolismo del hierro* Para un estudio completo de las anemias resulta imprescindible la exploración del metabolismo del hierro. Para ello se dispone de diversos métodos sencillos que, aparte de las técnicas radioisotópicas, permiten cumplir este objetivo. Éstos son la determinación de la sideremia, la transferrinemia, el índice de saturación de la transferrina, el número y aspecto de los sideroblastos medulares, la valoración del hierro en el sistema mononuclear fagocítico (SMF) de la médula ósea y la determinación de la ferritina sérica.

El valor normal de la sideremia oscila entre 50 y 150 µg/dL. Disminuye en la anemia ferropénica, así como en todos los estados de ferropenia, en infecciones y neoplasias (excepto en la hepatitis aguda y neoplasias hepáticas, en que es normal o elevada), en la policitemia vera, hipoproteinemias intensas y hemosiderosis pulmonar idiopática. Por el contrario, está aumentada en la hemocromatosis idiopática, las hemosiderosis secundarias, las anemias sideroacrésticas e hipoplásicas, así como en la mayoría de las hemolíticas, en la anemia perniciosa, la hepatitis aguda, algunas hepatopatías crónicas y neoplasias hepáticas, sobrecargas orales y parenterales de hierro y en el alcoholismo.

La transferrinemia normal varía entre 280 y 360 mg/dL y aumenta en todos los estados de ferropenia crónica. Puede disminuir en las hipoproteinemias (malabsorción, síndrome nefrótico), tumores, colagenosis y enfermedades crónicas. Se han descrito casos excepcionales de atransferrinemia congénita. En la práctica clínica se determina la capacidad total de fijación del hierro por parte de la transferrina, cuyos valores normales son de 250 a 350 mg/dL. El índice de saturación de la transferrina (normal, 20-50%), se obtiene mediante un simple cálculo.

Sideremia Transferrinemia

× 100

Se considera que la eritropoyesis es ferropénica cuando el índice de saturación de la transferrina disminuye por debajo del 16%, lo cual puede estar causado tanto por hiposideremia como por hipertransferrinemia, desviaciones ambas presentes en los estados de ferropenia. Sin embargo, el índice de saturación resulta útil para descubrir eritropoyesis ferropénicas, incluso en estados en que no existe sideropenia. Así, en las anemias asociadas a infecciones y tumores la cantidad de hierro contenida en el plasma y el organismo puede ser normal (no hay sideropenia) y, en cambio, el hierro queda bloqueado en el SMF o en los tejidos neoplásicos y no se incorpora a los eritroblastos. Como consecuencia de este hecho, se produce una eritropoyesis ferropénica en ausencia de sideropenia auténtica. En la policitemia vera tampoco hay ferropenia absoluta, sino sólo en relación con la masa eritrocitaria existente, lo cual es suficiente para que la eritropoyesis, a pesar de estar aumentada, sea ferropénica. La dosificación de la ferritina sérica es también de gran ayuda para diferenciar las ferropenias auténticas de los estados en los que existe un bloqueo del hierro. El estudio aislado de la sideremia no es suficiente para detectar estados de eritropoyesis ferropénica, dado que puede llevar a conclusiones erróneas. Esto puede ocurrir, por ejemplo, en situaciones de hipoproteinemias intensas en las que la hiposideremia se debe a la falta del vehículo plasmático del hierro o transferrina (siderofilina), siendo en cambio normal el índice de saturación. Una sideremia de 40 µg/dL, por ejemplo, no indica que la eritropoyesis sea ferropénica si la transferrina es de 120 mg/dL, ya que el índice de saturación en este caso es normal (33%). La saturación excesiva de la transferrina, con índices superiores al 50%, se observa en la hemocromatosis, la hemosiderosis postransfusional, las anemias sideroacrésticas, *J.L. Aguilar Bascompte

60 50 40

Hemocromatosis idiopática Hemosiderosis transfusional

70

Anemias refractarias y hemolíticas

80

Normal

Capacidad de fijación total de hierro

Sideremia

Transferrina no saturada por hierro

90

Anemia de las enfermedades crónicas Anemia por hemorragia aguda

Anemia ferropénica

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

30 20 10

Fig. 14.20. Variaciones del hierro plasmático (sideremia capacidad de fijación del hierro (transferrina no saturada versas situaciones clínicas.

) y de la ), en di-

aplásicas, hemolíticas y perniciosas. En la figura 14.20 se esquematizan las variaciones del hierro plasmático y la capacidad de fijación de éste por la transferrina.

El recuento de los sideroblastos (normal, 30-50%) orienta sobre dos aspectos del metabolismo del hierro: a) el suministro de hierro a la eritropoyesis, y b) el proceso de la síntesis de la Hb. El número de sideroblastos disminuye en las anemias con eritropoyesis ferropénica y aumenta en las siderosis, las aplasias y las anemias sideroacréstica y perniciosa.

Sus variaciones son, por tanto, paralelas al índice de saturación de la transferrina. En las ferropenias extremas hay una ausencia total de sideroblastos.

La estimación aproximada del hierro contenido en el SMF de la médula ósea, informa sobre el estado de los depósitos de hierro. Su cantidad disminuye cuando se vacían las reservas, bien sea por sideropenia absoluta (anemias ferropénicas), bien por sideropenia relativa a la masa eritrocitaria (policitemia vera). Por el contrario, aumenta en estados de

hemocromatosis y hemosiderosis. No todas las eritropoyesis ferropénicas evolucionan con reducción del hierro del SMF medular. En las anemias asociadas a infecciones y neoplasias, a pesar de ser ferropénicas (con hiposideremia, índice de saturación de transferrina inferior al 16% y disminución de sideroblastos), el hierro del SMF se conserva intacto al quedar bloqueado por el proceso infeccioso o neoplásico.

La posibilidad de determinar la ferritina sérica permite valorar de forma bastante aproximada las reservas férricas del organismo. Los valores normales de este parámetro se sitúan en 15200 ng/mL en la mujer y de 20 a 300 ng/mL en el varón. En los estados de ferropenia la concentración de ferritina es inferior a 12 ng/mL, mientras que en las siderosis pueden hallarse cifras superiores a 10.000 ng/mL. También es frecuente encontrar una ferritinemia muy elevada en la enfermedad de Still. Asimismo, en el hipertiroidismo se registra un incremento de la ferritina sérica. A pesar de que en la mayoría de los casos la concentración de ferritina sérica refleja de forma muy exacta los depósitos tisulares de hierro, existen situaciones, como las hepatopatías agudas, las neoplasias o los linfomas, en las que la ferritina liberada por los tejidos afectos puede falsear la interpretación de las reservas férricas del organismo. En la tabla 14.12 se indican las principales variaciones de las exploraciones del metabolismo del hierro.

Empleo de los isótopos radiactivos * Los estudios isotópicos constituyen unas pruebas complementarias de gran utilidad en hematología. Su interés diagnóstico fundamental se centra en los trastornos de la serie eritropoyética y del metabolismo del hierro. De cada grupo de técnicas se expondrá su fundamento, metodología e interpretación de los resultados.

Ferrocinética Fundamento Un descenso de la producción o un incremento de la destrucción o pérdida de hematíes determina la aparición de *C. Piera Peña y J. Setoain Quinquer

TABLA 14.12. Comportamiento de los principales parámetros utilizados en el estudio de las reservas de hierro del organismo

Eritropoyesis ferropénica Por sideropenia absoluta (posthemorrágica, disabsortiva, carencial) Por bloqueo del Fe en SMF sin sideropenia (anemias infecciosas y neoplásicas) Por sideropenia relativa respecto a la masa eritrocitaria (policitemia vera) Anemias sideroacrésticas Anemia perniciosa Anemia aplásica Hemocromatosis, hemosiderosis* y enfermedad de Still Hipoproteinemia intensa

Sideremia (N = 50-150 µg/dL)

Transferrinemia (N = 280-360 mg/dL)

Índice de saturación de la transferrina (N = 20-50%)

Sideroblastos (N = 30-50%)

Fe del SMF medular (N = ++)

Ferritina sérica (N = 12-300 ng/mL)

↓

↑

↓↓

↓

0a+

↓

↓

No↓

↓N

↓

++

N

↓

↑

↓

↓

0a+

N

↑ ↑ ↑ ↑

No↓ No↓ N, ↓ o ↑ No↓

↑↑↑ ↑↑ No↑ ↑↑↑

↑↑↑ (en anillo) ↑↑ No↑ N

++++ +++ +++ ++++

↑ N N ↑

↓

↓

N

N

N

N

↑: aumentado; ↓: disminuido; N: normal; SMF: sistema mononuclear fagocítico. *Excepto en la hemosiderosis pulmonar idiopática, que se comporta como la eritropoyesis ferropénica por sideropenia absoluta.

1641

HEMATOLOGÍA

Ferrocinética cpm 1

Aclaramiento plasmático 59Fe-transferrina

%

Incorporación globular 59Fe AF-P

100 AM

Normal

H 75 AH Normal P-AH-EI

50

H EI

AF

25 AM

0,1

0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90100 110120 Min

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

una anemia. Si bien existen métodos de estimación de la tasa de producción de hematíes (hematócrito, recuento de reticulocitos, análisis del aspirado medular), sólo se puede obtener una información cuantitativa de la producción y localización de la eritropoyesis mediante estudios metabólicos utilizando hierro radiactivo.

La ferrocinética se basa en la administración y el seguimiento en el organismo de la transferrina marcada con 59Fe que, al ser utilizado en la síntesis de Hb, permite conocer la capacidad eritropoyética de la médula ósea y obtener una visión dinámica del estado de la eritropoyesis.

Metodología

La técnica consiste en inyectar 15-20 µCi (0,55-0,74 MBq) de 59Fe en forma de citrato férrico, previa incubación en el plasma del propio paciente (59Fe-transferrina), y extraer muestras sanguíneas durante las 2 h siguientes a la inyección. La representación gráfica de la actividad plasmática en función del tiempo permite conocer la velocidad de desaparición del hierro del torrente circulatorio (aclaramiento plasmático). Posteriormente, se realizan extracciones en días alternos durante las 2 semanas siguientes a la inyección del trazador. La actividad sanguínea, expresada en porcentaje con respecto a la actividad administrada, permite determinar la eficacia de la eritropoyesis (incorporación globular).

Simultáneamente a las extracciones sanguíneas se practican detecciones externas en las áreas sacra, hepática y esplénica para conocer el grado de fijación del 59Fe en dichos órganos.

Interpretación de los resultados Aclaramiento plasmático. En individuos sanos el aclaramiento varía entre 60 y 120 min. Éste aumenta cuando hay una eritropoyesis cuantitativamente reducida, como ocurre en anemias aplásicas, hipoplasias medulares y hemocromatosis. A su vez, disminuye cuando hay un elevado ritmo de eritropoyesis, como en las anemias hemolíticas, anemias ferropénicas y policitemias. Paradójicamente, también se observa este comportamiento en los SMD, en los que se produce una eritropoyesis ineficaz. En la figura 14.21 se representan las curvas de aclaramiento plasmático en diversas enfermedades, así como la zona de normalidad.

Incorporación globular. Proporciona una información cuantitativa de la eficacia de la eritropoyesis. Los individuos sanos incorporan el 80-95% del 59Fe administrado a los 7-10 días del estudio. En personas con anemias ferropénicas, hemolíticas y policitemias se observa una incorporación rápida del trazador. En las aplasias medulares la incorporación es baja, proporcional al grado de insuficiencia medular, con velocidad de incorporación normal. También las hemocromatosis se asocian a una incorporación discretamente baja 1642

Fig. 14.21. Curvas de aclaramiento plasmático e incorporación globular en individuos sanos y en enfermedades hematológicas. Las zonas sombreadas corresponden al intervalo de normalidad.

Aclaramiento plasmático T50: 60-120 min; incorporación globular: 80-95%; AF: anemia ferropénica; AH: anemia hemolítica; AM aplasia medular; EI: eritropoyesis ineficaz; H: hemocromatosis; P: policitemia.

pero con incremento progresivo y sin alcanzar un nivel constante.

La ferrocinética ocupa un lugar destacado en el estudio de las alteraciones cualitativas de la eritropoyesis ya que permite conocer si la eritropoyesis es eficaz o ineficaz.

A diferencia de lo que se ha explicado hasta ahora, en cuanto a que a un aclaramiento acelerado le correspondía una incorporación rápida y elevada y a un aclaramiento lento una incorporación baja, en la eritropoyesis ineficaz un rápido aclaramiento del hierro contrasta con una incorporación globular escasa. La ferrocinética es aquí capaz de diferenciar las hemólisis producidas antes de que se formen los reticulocitos (aborto intramedular), como ocurre en los SMD, la anemia perniciosa y la talasemia mayor, de las hemólisis que afectan las células jóvenes que salen a la circulación (hemólisis temprana), como ocurre en los déficit de piruvatocinasa (PK) y en la hemoglobinuria paroxística nocturna. En el primer caso la curva de incorporación tiene un incremento suave y no suele alcanzar valores superiores al 30-40%, y en el segundo, se observa un ritmo normal de incorporación sin alcanzar los valores normales, debido a la destrucción temprana de los hematíes (curva característica con inflexión). En la figura 14.21 se representan las curvas de incorporación globular en diversas enfermedades, así como la zona de normalidad.

Detecciones externas. Informan sobre la calidad de la eritropoyesis y permiten identificar los órganos de producción y secuestro celulares.

En términos generales, una captación temprana y elevada en un órgano determinado indica el lugar de producción eritropoyético. Una captación progresiva tardía durante los días de estudio sería indicativa del lugar de fijación del trazador una vez que las células han sido secuestradas o destruidas. El registro temprano continuo (hierro rápido) en las áreas sacra, hepática y esplénica, durante 1 o 2 h después de la inyección de 59Fe-transferrina puede ser de gran importancia para el diagnóstico de una eritropoyesis extramedular.

En individuos normales se observa una captación exclusiva por el sacro a un ritmo similar al de la desaparición del trazador del torrente circulatorio, sin observarse captación hepática ni esplénica. Ante una eritropoyesis extramedular (p. ej., como ocurre en la mielofibrosis idiopática) se registra una captación significativa en el bazo y/o hígado, en mayor o menor cuantía según el grado de eritropoyesis medular en estos órganos.

Las detecciones externas tardías, es decir, las realizadas durante los 14 días de duración de la prueba, presentan unos trazados característicos para cada tipo de anemia, cuya representación se expone en la figura 14.22.

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

Detecciones externas 59Fe

Ferrocinética cpm 1.000

Normal

cpm 1.000

cpm 1.000 Anemia ferropénica

750

750

750

500

500

500

250

250

250

0

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 Días

cpm 1.000

Eritropoyesis ineficaz (hemólisis temprana)

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 Días

cpm 1.000

Eritropoyesis ineficaz (aborto intramedular)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 Días

cpm 1.000

750

750

750

500

500

500

250

250

250

0

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 Días

Aplasia medular

Eritropoyesis extramedular con mielofibrosis

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 Días Bazo

Hígado

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 Días

Sacro

Fig. 14.22. Representación gráfica de las detecciones externas en áreas sacras, hepática y esplénica en individuos sanos y en enfermedades hematológicas. Normal. Buena captación en el sacro con liberación de actividad a medida que los hematíes salen a la circulación. Los trazados de las áreas hepática y esplénica reflejan la actividad del pool sanguíneo circulante en estos órganos. Anemia ferropénica. Hipercaptación en el sacro con liberación rápida de actividad. Se observa escasa captación esplénica por la ligera hemólisis temprana que puede acompañar a estas anemias. Aplasia medular. Escasa fijación sacra y elevada captación en el hígado como órgano de reserva de hierro no utilizado en la eritropoyesis.

Eritropoyesis extramedular con mielofibrosis. Buena captación esplénica inicial con liberación de actividad como consecuencia de la eritropoyesis esplénica. Escasa eritropoyesis medular. Captación hepática y esplénica progresivas debidas a la lisis de los hematíes de escasa calidad. Aborto intramedular. Liberación lenta del hierro inicialmente fijado en el sacro con captación en el hígado como órgano de reserva. Hemólisis temprana. Descenso rápido de la actividad sacra con gran captación esplénica y también hepática de los hematíes destruidos tempranamente.

Supervivencia y secuestro de los hematíes Fundamento En las hemólisis, el marcaje de hematíes con isótopos radiactivos puede proporcionar una medida cuantitativa de la supervivencia eritrocitaria y la detección de los lugares de destrucción o secuestro. El 51Cr es el trazador de elección para estos estudios. Tiene el inconveniente de su elución espontánea de los hematíes, a razón de aproximadamente 1% al día, en personas normales, pero que puede variar en diversas enfermedades (betatalasemia, Hb F y Hb H). No obstante, tiene la ventaja de no ser reutilizado tras su liberación por elución o destrucción celular.

Metodología Para la realización de la prueba es muy importante que el paciente se halle en situación de equilibrio, es decir, con igual ritmo de producción y destrucción celular. Obviamente no deben realizarse transfusiones durante este período de tiempo. La técnica de marcado consiste en incubar, a temperatura ambiente, 10 mL de sangre obtenida sobre ACD-A con 50-100 µCi (1,85-3,70 MBq) de 51Cr en forma de cromato sódi-

co. Tras la inyección, se extraen muestras de sangre a la hora y cada 2 o 3 días durante 3 semanas. Al final del estudio se cuantifica la radiactividad mediante un contador de centelleo. Simultáneamente a las extracciones sanguíneas se efectúan detecciones externas en áreas precordial, esplénica y hepática.

Interpretación de los resultados Supervivencia y período de semivida de los hematíes. En individuos sanos se observa que la actividad de las muestras va decreciendo a medida que transcurre el estudio debido a la elución espontánea y a la senescencia (0,9-1% cada día para una supervivencia eritrocitaria de 100-120 días). Un proceso de hemólisis añade un tercer mecanismo de liberación de radiactividad por destrucción aleatoria.

La representación de los valores de la radiactividad de cada muestra, corregidos por elución del trazador, puede dar dos trazados: a) una línea recta, que nos indica un proceso normal con destrucción únicamente por senescencia, o b) una línea exponencial, que indica que la destrucción también se efectúa al azar. En este caso, la supervivencia se determina dividiendo el tiempo de vida media de la recta obtenida 1643

HEMATOLOGÍA

Volemia

al representar los valores en coordenadas semilogarítmicas por el ln de 2 (0,693).

Es importante observar el trazado de la curva ya que, en ocasiones, puede mostrar la existencia de una doble función exponencial debida fundamentalmente a dos hechos: a) realización del estudio en individuos transfundidos recientemente (marcaje de dos poblaciones con dos supervivencias), y b) ciertas afecciones celulares sin distribución homogénea y en las que la destrucción afecta más a los eritroblastos y hematíes jóvenes: déficit de PK, hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) y betatalasemia. En estos casos es la prueba de ferrocinética la que proporciona un patrón típico de inflexión en la curva de incorporación del 59Fe que contrasta, la mayoría de las veces, con la normalidad de la curva de supervivencia determinada con 51Cr. En la práctica suele determinarse el T50 de los hematíes marcados con 51Cr, es decir, el tiempo que tarda la actividad obtenida al extrapolar los puntos a tiempo 0 (AT0) al reducirse a la mitad. La supervivencia eritrocitaria normal de los hematíes de 120 ± 15 días se corresponde aquí con un T50 de 28 ± 3 días. Valores inferiores indican un proceso hemolítico.

Localización de los lugares de destrucción de los hematíes.El exceso de radiactividad en el bazo y/o el hígado o, mejor, los cocientes entre la radiactividad esplénica y hepática, respecto a la cardíaca (B/C e H/C) son los mejores índices de secuestro. Los cocientes entre 0,4-0,8 se consideran normales y los superiores a 1,5 son indicativos de secuestro. No obstante, un cociente elevado que se mantiene constante durante los días del estudio sólo indica una elevada actividad en el órgano (esplenomegalia), a diferencia de un incremento progresivo y gradual, que nos indicará un secuestro activo de las células.

Un exceso de cuentas en el bazo o un elevado cociente B/C se observa en la esferocitosis hereditaria y, en menor cuantía, en las eliptocitosis y en las anemias hemolíticas adquiridas. Un elevado cociente H/C puede observarse en la anemia de células falciformes. Cocientes elevados B/C e H/C en anemias hemolíticas autoinmunes y escasa acumulación en el bazo y/o hígado en la HPN, anemias hemolíticas hereditarias no esferocíticas y déficit de G-6-PD y PK.

La técnica se basa en el principio de dilución isotópica.

Consiste en la administración de aproximadamente 10 µCi (0,37 MBq) de seroalbúmina marcada con 125I (RIHSA) realizando tres extracciones sanguíneas, a los 10, 20 y 30 min de la inyección, para obtener por extrapolación la radiactividad plasmática al momento de la inyección (AcT0).

El cociente entre la radiactividad administrada y la de 1 mL de plasma da una medida exacta del volumen plasmático. Con ayuda del hematócrito corporal total (91% del hematócrito venoso periférico) se obtiene el volumen sanguíneo.

Por diferencia entre éste y el volumen plasmático se determina el volumen celular.

Para el diagnóstico de policitemia vera el Polycythemia Vera Study Group aconseja utilizar el método directo a partir de hematíes marcados con 51Cr. La técnica consiste en la inyección de aproximadamente 50 µCi (1,85 MBq) de hematíes con 51Cr y la extracción de sangre a los 30 min (60 min si hay esplenomegalia). El cociente entre la actividad administrada y la actividad de 1 mL de sangre multiplicado por el hematócrito venoso proporciona una medida exacta del volumen celular.

Pérdidas sanguíneas digestivas

Interpretación de los resultados

Fundamento Aproximadamente el 80% de las anemias por deficiencia de hierro se deben a pérdidas sanguíneas, principalmente digestivas. Por tanto, la detección y cuantificación de las hemorragias tiene gran importancia para establecer el origen de la anemia, sobre todo cuando se trata de hemorragias de escasa cuantía que a menudo pasan inadvertidas y plantean problemas de detección por los métodos clásicos. La administración de hematíes marcados con 51Cr y cuantificación de la radiactividad fecal tiene la ventaja de ser muy sensible y no requiere preparación del paciente. Dado que el 51Cr no se excreta ni se reabsorbe en el intestino, una detección de radiactividad en las heces es indicativa de pérdida sanguínea digestiva.

Metodología La técnica consiste en la inyección de hematíes marcados con 50-100 µCi (1,85-3,70 MBq) de 51Cr y posterior recogida de las heces durante un período de 4 días. Simultáneamente a la recogida de heces se extraen 2-3 muestras de sangre en diferentes días con la finalidad de obtener el nivel de radiactividad circulante por mililitro de sangre. El cociente entre la radiactividad de las heces y la sangre extraída permite cuantificar la hemorragia digestiva. El método permite detectar pérdidas de hasta 1 mL de sangre por día.

Fundamento Ciertos trazadores con escasa salida del torrente circulatorio, como la albúmina radioyodada, permiten obtener con gran exactitud el volumen plasmático y, con ayuda del hematócrito, determinar el volumen sanguíneo total de un paciente.

Aumentos del volumen plasmático pueden producir falsas anemias por hemodilución (cirrosis, nefritis, esplenomegalia) y, por el contrario, descensos de aquél pueden enmascarar disminuciones del volumen hemático después de una hemorragia o bien sugerir la existencia de falsas policitemias por hemoconcentración. La medición del volumen sanguíneo y de sus componentes (masa celular y plasma) tiene, por tanto, gran interés práctico en el diagnóstico de la policitemia vera y en el estudio de anemias de etiología no aclarada en las que existe la posibilidad de un aumento del volumen plasmático.

Metodología

La volemia se expresa en mL/kg de peso corporal. Los valores de normalidad oscilan entre 55-80 mL/kg en los varones y 50-75 mL/kg en las mujeres y los volúmenes celulares normales varían entre 25-35 mL/kg y 20-30 mL/kg, respectivamente.

Absorción de vitamina B12. Prueba de Schilling Fundamento La malabsorción de vitamina B12 puede deberse a un déficit de factor intrínseco (FI) (anemia perniciosa, gastritis atrófica, gastrectomía) o a otras causas (malabsorción intestinal por insuficiencia pancreática, sobrecrecimiento bacteriano, disfunción de la mucosa del íleon, entre otras). La facilidad de incorporar un átomo de cobalto radiactivo (57Co o 58Co) a la molécula de vitamina B12 (cianocobalamina) permite determinar, después de su administración oral, el grado de absorción cuantificando la radiactividad en sangre, en heces o en el hígado. No obstante, cuando se administra vitamina B12 por vía intramuscular en cantidad suficiente para saturar los lugares de fijación de las transcobalaminas, junto con una dosis oral de vitamina B12 radiactiva, aproximadamente un tercio de la vitamina absorbida es excretada en la orina. Ésta es la base de la prueba de absorción de vitamina B12 o prueba de Schilling.

Metodología

Interpretación de los resultados Se consideran normales pérdidas sanguíneas digestivas inferiores a 2 mL/día.

1644

La técnica consiste en administrar por vía oral 0,5-1,0 µCi (0,018-0,37 MBq) de cianocobalamina-57Co (0,5-1 µg) después de un ayuno de 12 h y 1.000 µg de vitamina B12 no mar-

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

cada por vía intramuscular para saturar los lugares de unión de la cianocobalamina. Se recoge la orina de las 24 h siguientes a la administración de la vitamina B12 marcada y se determina la actividad eliminada expresándola como porcentaje respecto a la dosis administrada.

Interpretación de los resultados Eliminaciones inferiores al 9% pueden considerarse patológicas e indicativas de una malabsorción de vitamina B12.

Los individuos con anemia perniciosa excretan cantidades inferiores al 5% de la dosis, pero conviene confirmar el diagnóstico repitiendo la prueba en un plazo no inferior a 7 días y administrando 100 mg de FI junto con la dosis oral de cianocobalamina radiactiva. Una eliminación normal del trazador en esta segunda prueba pone de manifiesto el déficit de FI. Con idéntico razonamiento, la normalización de la segunda prueba con el tratamiento con tetraciclinas o después de la administración de enzimas pancreáticas indica que la malabsorción se debe a un sobrecrecimiento bacteriano o a una enfermedad pancreática.

Actualmente, tiene buena aceptación, por su rapidez, la administración simultánea de las dos cianocobalaminas, marcadas con 57Co+FI y 58Co, para establecer el tipo de malabsorción con una sola recogida de orina. Una eliminación normal de 57Co junto con una eliminación baja del 58Co indica un déficit de FI. Una eliminación baja de ambos trazadores pone de manifiesto una malabsorción debida a otras causas.

Estudios gammagráficos Gammagrafía corporal con 67Ga Desde hace 25 años el 67Ga se emplea como trazador en pacientes afectos de distintos tipos de linfoma. Tras su administración intravenosa, el 67Ga circula unido a la transferrina.

Con una cinética similar a la del hierro, se deposita en distintos tejidos y órganos, como hígado, bazo, hueso y médula ósea. Se elimina parcialmente por orina, durante las primeras 24 h postinyección, y luego se excreta en gran cantidad por el intestino. Los tumores pueden fijar más 67Ga que los tejidos normales, probablemente por la existencia de más receptores para transferrina y lactoferrina en el tejido tumoral y por la neovascularización y el aumento de la permeabilidad vascular.

Para efectuar una gammagrafía corporal deben administrarse 10 mCi (370 MBq) de citrato de 67Ga, por vía intravenosa. Las imágenes gammagráficas se obtienen transcurridas 48-72 h desde su inyección. El paciente no necesita preparación alguna.

La sensibilidad de la gammagrafía con 67Ga para detectar tejido linfomatoso depende de su histología, tamaño y localización. Con dosis de 10 mCi (370 MBq) y gammacámara de buena resolución y eficiencia, la sensibilidad oscila entre el 78 y el 97%, siendo más alta para la enfermedad de Hodgkin.

La sensibilidad sigue siendo alta para los linfomas no hodgkinianos de grados intermedio y alto de malignidad, mientras

que es baja para los de bajo grado (60%). Sólo es aparente por gammagrafía el 25% de las lesiones menores de 2 cm.

Por encima de 5 cm de diámetro también aumentan los falsos negativos, debido a la existencia de necrosis tumoral en muchas de estas lesiones. Son fáciles de detectar las lesiones en el cuello y el mediastino, mientras que en el abdomen tanto la sensibilidad como la especificidad disminuyen. Esto se debe a la presencia de 67Ga en el intestino. Las lesiones hepáticas suelen pasar inadvertidas debido a la captación fisiológica. Hay que recordar que el timo también capta 67Ga de forma fisiológica, por lo que es más complicado interpretar las imágenes mediastínicas en niños. Un fenómeno similar puede ocurrir en el timo, las glándulas salivales y lagrimales, después de quimioterapia y/o radioterapia. Un exceso de hierro, la propia quimioterapia o la insuficiencia hepática alteran la cinética del 67Ga, por lo que pueden favorecer los falsos negativos.

La exactitud de la gammagrafía con 67Ga en linfomas es suficientemente alta para recomendar este método cuando se sospecha una recidiva y para controlar la respuesta al tratamiento, sobre todo cuando persisten masas residuales.

Estudios gammagráficos del bazo La gammagrafía esplénica puede practicarse con un coloide marcado con 99mTc o con hematíes sensibilizados con calor y marcados también con 99mTc. La primera, denominada coloidal o hepatosplénica, puede usarse para valorar casos de asplenia funcional. La segunda, basada en la eritrocateresis, proporciona mejores imágenes y puede emplearse para valorar infartos esplénicos, bazos supernumerarios y el funcionalismo de un tejido esplénico autotrasplantado.

Tiene gran interés el cálculo de la supervivencia plaquetaria, usando plaquetas autógenas marcadas con 111In en el estudio de las púrpuras trombocitopénicas autoinmunes. Con este trazador pueden realizarse simultáneamente estudios gammagráficos y cinéticos que permiten diferenciar el secuestro de plaquetas por hiperesplenismo de la propia destrucción esplénica aumentada de las plaquetas.

Bibliografía especial FINCH CA, DEUBELBEISS K, COOK JD, ESCHBACH JW, HARKER LA, FUNK DD et al. Ferrokinetics in man. Medicine (Baltimore) 1970; 49: 17-53.

KOSTAKOGLU L, YEH SDJ, PORTLOCK C, HEELAN R, YAO TJ, NIEDZWIECKI D et al. Validation of gallium-67-citrate single-photon emission computed tomography in biopsy-confirmed residual Hodgkin’s disease in the mediastinum. J Nucl Med 1992; 33: 345-350.

SCHILLING RF. Intrinsic factor studies. II The effect of gastric juice on the urinary excretion of radioactivity after the oral administration of radioactive vitamin B12. J Lab Clin Med 1953; 42: 860-866.

THE INTERNATIONAL COMMITTEE FOR STANDARDIZATION IN HAEMATOLOGY. Recomended methods for surface counting to determine sites of redcell destruction. Br J Haematol 1975; 30: 249-254.

THE INTERNATIONAL COMMITTEE FOR STANDARDIZATION IN HAEMATOLOGY. Recomended methods for radioisotope red-cell survival studies. Br J Haematol 1980; 45: 659-666.

THE INTERNATIONAL COMMITTEE FOR STANDARDIZATION IN HAEMATOLOGY. Recomended methods for measurement of red-cell and plasma volume. J Nucl Med 1980; 21: 793-800.

1645

Enfermedades del sistema eritrocitario: anemias L. Hernández Nieto, M.T. Hernández García, T. Pintado Cros, J. Juncá Piera, J.L. Vives Corrons y C. Martín Vega

Se considera que hay anemia cuando existe un descenso de la masa eritrocitaria, la cual resulta insuficiente para aportar el oxígeno necesario a las células. En la práctica, se acepta que existe anemia cuando la cifra de hemoglobina (Hb) es inferior a 130 g/L (8 mmol/L) en el varón o 120 g/L (7,4 mmol/L) en la mujer. En ciertas circunstancias (insuficiencia cardíaca congestiva, esplenomegalia masiva, mieloma múltiple, macroglobulinemia, gestación) existe un aumento del volumen plasmático que puede originar una seudoanemia dilucional. Por ello en el embarazo se acepta como cifra inferior de normalidad hasta 110 g/L (6,8 mmol/L) de Hb.

Síndrome anémico* Fisiopatología. Cuando existe anemia se producen varios efectos, algunos debidos a la hipoxia en sí, pero la mayoría a causa de diversos mecanismos compensadores.

El principal efecto compensador consiste en la mayor capacidad de la Hb para ceder oxígeno a los tejidos, consecuencia de la desviación hacia la derecha de la curva de disociación de la Hb. Ello se debe a dos mecanismos. El primero consiste en una disminución del pH debida al ácido láctico, lo que produce una desviación de la curva hacia la derecha (efecto Bohr). El segundo, más tardío pero más efectivo, consiste en el aumento del 2,3 difosfoglicerato (2,3-DPG), que disminuye la afinidad de la Hb por el oxígeno. El siguiente mecanismo compensador en importancia consiste en la redistribución del flujo sanguíneo. Dado que ciertos órganos, como el cerebro y el miocardio, requieren para su funcionamiento una concentración de oxígeno mantenida en límites estrechos, se produce una disminución del flujo sanguíneo en órganos con menores requerimientos de oxígeno, como la piel y el riñón. Cuando la Hb es inferior a 75 g/L (4,6 mmol/L) entra en acción otro mecanismo de compensación, el aumento del gasto cardíaco merced a la disminución de la poscarga (disminución de las resistencias periféricas y de la viscosidad sanguínea). El mecanismo compensador más apropiado sería el aumento de la producción de hematíes, pero éste es lento y sólo efectivo si la médula ósea es capaz de responder adecuadamente, como en la anemia posthemorrágica aguda. En otros casos, la médula no es capaz de responder de forma apropiada, como ocurre en la anemia ferropénica o en la perniciosa. El aumento de la eritropoyesis se debe al incremento de eritropoyetina que se produce como respuesta a la hipoxia renal y, posiblemente, también extrarrenal.

Cuadro clínico. La mayoría de las manifestaciones del síndrome anémico se producen como consecuencia de los mecanismos de adaptación, aunque algunos se deben a la hipoxemia (angina, cefalea y calambres musculares) o a la propia enfermedad responsable de la anemia. Asimismo, dependen de la rapidez con que se desarrolla; así, en los casos de instauración muy lenta los pacientes pueden tener cifras de Hb muy bajas y síntomas mínimos o nulos. Otros factores que determinan la clínica de la anemia son la edad y el estado de salud previo del enfermo.

El síntoma más frecuente es la astenia progresiva. Son frecuentes el cambio de humor con irritabilidad y la disminu*L. Hernández Nieto y M.T. Hernández García

1646

ción de la libido. Durante el día los enfermos pueden referir falta de concentración y de memoria para hechos recientes.

Por la noche pueden presentar insomnio, con lo que aumenta más la sensación de cansancio. Otras manifestaciones clínicas son las palpitaciones o el dolor anginoso, que suele coincidir con una enfermedad coronaria previa. En casos de anemia intensa pueden aparecer signos de insuficiencia cardíaca congestiva, en especial si ya había trastornos cardíacos. En estos pacientes la disnea lleva a pensar siempre en la existencia de cierto grado de descompensación cardíaca.

Con frecuencia, los enfermos presentan cefalea moderada, sensación vertiginosa y acufenos. Pueden aparecer calambres en las pantorrillas, sobre todo por la noche y en las mujeres. En algunos casos existe claudicación intermitente, sobre todo si hay un trastorno vascular previo. La vasoconstricción cutánea puede provocar sensación de intolerancia al frío. En ocasiones los enfermos refieren trastornos gastrointestinales y genitourinarios, que suelen estar más relacionados con la enfermedad de base que con el propio síndrome anémico.

El dato fundamental de la exploración física es la palidez, que se debe a la vasoconstricción cutánea y a la disminución de la concentración de Hb. Varía mucho de unos individuos a otros, según el color y el grosor de la piel. Por ello es más recomendable valorarla en las conjuntivas y las mucosas que en la piel. El color del lecho ungueal ofrece información fiable siempre que no existan anomalías en las uñas o shock. Puede auscultarse a veces un soplo sistólico, de grado I-II/IV, especialmente en el ápex o en el foco pulmonar, no irradiado y que desaparece al corregir la anemia.

Clasificación. Las anemias pueden clasificarse según distintos aspectos, aunque las clasificaciones más empleadas se refieren a la etiopatogenia y a los índices eritrocitarios.

En la clasificación etiopatogénica (tabla 14.13) las anemias se dividen en dos grandes grupos: regenerativas y arregenerativas. En las regenerativas o “periféricas” la médula ósea conserva o tiene aumentada su capacidad de producción, lo que suele ocurrir cuando hay un aumento de la destrucción eritrocitaria o pérdidas en forma de hemorragia aguda. Las arregenerativas o “centrales” se caracterizan porque la médula ósea es incapaz de mantener la producción eritrocitaria de forma adecuada, ya sea por defecto de la propia médula o por falta de los factores necesarios. Algunas entidades son difícilmente clasificables en alguno de los grupos descritos.

Tal sería el caso de la hemoglobulinuria paroxística nocturna, en la que ocurren una anemia hemolítica por defecto de la membrana y una alteración de la célula madre.

La clasificación de las anemias según los índices eritrocitarios (tabla 14.14) tiene un interés eminentemente práctico y divide a las anemias en tres grupos según los valores del volumen corpuscular medio (VCM). En la práctica, conocer si la anemia es microcítica (y/o hipocrómica), macrocítica o normocítica ayuda a dirigir las exploraciones complementarias.

Orientación diagnóstica. Una vez detectada la anemia debe efectuarse la anamnesis y la exploración física, junto con un análisis de sangre que incluya hemograma completo con índices eritrocitarios y morfología de hematíes y estudio del hierro, que comprende sideremia, capacidad total de fijación del hierro, ferritinemia y recuento de reticulocitos. Casi siempre se procede al cálculo del recuento de reticulocitos corregido para el correspondiente hematócrito. El valor obtenido debe sufrir una corrección adicional [índice de produc-

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.13. Clasificación etiopatogénica de las anemias Regenerativas (“periféricas”) Pérdida sanguínea aguda Anemia posthemorrágica aguda Anemias hemolíticas Corpusculares Alteraciones en la membrana Con alteración de la forma normal Esferocitosis hereditaria y otras Por hipersensibilidad al complemento Hemoglobinuria paroxística nocturna Déficit enzimáticos Enzimas eritrocitarias (glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa y otras) Porfirias Alteraciones en la hemoglobina Alteraciones cualitativas o hemoglobinopatías estructurales Síndromes falciformes (hemoglobina S, formas homocigotas y heterocigotas, asociaciones) Hemoglobinas inestables (Zurich, Köln y otras) Hemoglobinas con afinidad alterada por el oxígeno (pueden producir poliglobulia) Metahemoglobinemias congénitas (pueden producir poliglobulia) Hemoglobinopatías que se expresan como talasemias (hemoglobina Lepore, Constant Spring y otras) Alteraciones cuantitativas o síndromes talasémicos Talasemias beta, alfa y otras Hemoglobinopatías que se expresan como talasemias Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal Extracorpusculares Agentes tóxicos Cloratos y otros (químicos) Venenos de serpientes (animales) Agentes infecciosos Bacterianos (Clostridium perfringens, lecitinasa y otros) Parásitos (paludismo, bartonelosis) Causas mecánicas Válvulas y prótesis vasculares Microangiopatías Inmunológicas Isoanticuerpos Transfusiones Enfermedad hemolítica del recién nacido Autoanticuerpos Por anticuerpos calientes Por anticuerpos fríos Anemia hemolítica por crioaglutininas Hemoglobinuria paroxística a frigore Anemias hemolíticas inmunes por fármacos Por inducción de autoanticuerpos Alfametildopa, etc.

Por adsorción inespecífica (hapteno) Dosis elevadas de penicilina Adsorción específica (inmunocomplejos) Quinidina y otros Hiperesplenismo Arregenerativas (“centrales”) Alteraciones en las células madres (insuficiencias medulares) Cuantitativas Selectivas Eritroblastopenias puras Globales Aplasias medulares Cualitativas (dismielopoyesis) Congénitas (diseritropoyesis congénitas) Adquiridas (síndromes mielodisplásicos) Leucemias Por invasión medular Linfomas Neoplasias Déficit y/o trastornos metabólicos de factores eritropoyéticos Hierro Ferropenia (anemia ferropénica) Bloqueo macrofágico (enfermedades crónicas) Vitamina B12 y ácido fólico (trastorno en la síntesis del DNA, anemias megaloblásticas) Hormonas Déficit de eritropoyetina Hormonas tiroideas Andrógenos Glucocorticoides

h

TABLA 14.14. Clasificación de las anemias según los índices eritrocitarios Microcíticas y/o hipocrómicas (VCM < 83 fL y/o HCM < 27 pg) Anemia ferropénica Talasemia Algunos casos de anemia sideroblástica Intoxicación por plomo (en ocasiones) Intoxicación por aluminio (infrecuente) A veces en enfermedades crónicas Macrocíticas (VCM > 97 fL) Anemias megaloblásticas Alcoholismo Insuficiencia hepática Síndromes mielodisplásicos Reticulocitosis Hipotiroidismo Aplasia medular (algunos casos) Normocíticas (VCM = 83-97 fL) Enfermedades crónicas (la mayoría) Hemolíticas (salvo reticulocitosis) Aplasia medular (la mayoría) Síndromes mielodisplásicos Pérdidas agudas (salvo infrecuente reticulocitosis) Invasión medular HCM: hemoglobina corpuscular media; VCM: volumen corpuscular medio.

Las formas más frecuentes se indican en cursiva.

ción reticulocitaria (IPR)], por cuanto los reticulocitos producidos bajo una intensa estimulación de la médula ósea salen prematuramente hacia la sangre periférica, permaneciendo mayor tiempo en ella. Una alternativa a estas correcciones relativamente complejas consiste en expresar los reticulocitos en valores absolutos (normal 35-75 × 109/L) y considerar que el compartimiento medular eritropoyético está respondiendo de forma adecuada cuando las cifras son cercanas o superiores al límite alto de la normalidad.

Anemia posthemorrágica aguda* Etiología. Las principales causas de hemorragia aguda son los grandes traumatismos (fracturas múltiples, rotura de órganos) y las originadas en el tubo digestivo (rotura de varices esofágicas, úlceras gástricas o duodenales, divertículos colónicos), aunque cualquier hemorragia intensa puede causar una anemia aguda.

Cuadro clínico. Se caracteriza por: a) la hemorragia, cuando ésta se exterioriza; b) las manifestaciones debidas a la hipovolemia, con shock o sin él, y c) trastornos propios del órgano que pierde sangre.

La demostración de la hemorragia (hematemesis, melenas, metrorragias, etc.) no siempre es fácil. Las fracturas cerradas de grandes huesos, como el fémur, o las múltiples suelen originar pérdidas cuantiosas de sangre sin que se observe hemorragia. Asimismo, en la rotura del bazo o del hígado puede existir shock hipovolémico sin que sea visible la hemorragia, teniendo que recurrir a la paracentesis para demostrar el hemoperitoneo.

En este tipo de anemia la hipoxia suele desempeñar un papel secundario y predominan las manifestaciones de la hipovolemia. El sudor frío, la bradicardia, las náuseas (en ocasiones los vómitos), la sensación de desvanecimiento, un característico ronquido e incluso el desmayo son consecuencia de la reacción vasovagal ante una hipovolemia brusca, aunque ésta sea poco cuantiosa. Las manifestaciones de la hipovolemia dependen de tres factores: a) estado clínico previo, b) rapidez de la hemorragia, y c) su cuantía. Cuando la pérdi*L. Hernández Nieto y M.T. Hernández García

1647

HEMATOLOGÍA

da sanguínea representa el 20-30% de la volemia (1.000-1.500 mL) suelen ser constantes la hipotensión y la taquicardia. Las pérdidas de más del 30% de la volemia provocan un shock hipovolémico. Cuando se pierde más del 40% de la volemia, la mortalidad llega al 50% de los casos si no se instaura rápidamente el tratamiento adecuado. Si la hemorragia ocurre en un paciente anciano y/o previamente enfermo las manifestaciones descritas pueden aparecer con pérdidas sanguíneas menores.

Las manifestaciones clínicas derivadas del órgano en que se produce la hemorragia pueden tener especial protagonismo. Así, puede existir dolor intenso debido a fractura, cólico nefrítico secundario a coágulos en los uréteres y cólicos abdominales y tránsito acelerado cuando hay sangre en el tubo digestivo. La hemorragia en cavidades cerradas (tórax, abdomen) puede provocar fiebre.

Datos de laboratorio. Destaca el descenso de la cifra de Hb y del hematócrito, pero debe tenerse presente que, al principio, estos parámetros no disminuyen en relación directa con la cuantía de la hemorragia, ya que se requiere cierto tiempo para el paso del líquido intersticial al torrente circulatorio.

Posteriormente habrá un descenso del hematócrito sin que exista hemorragia activa. Si la médula ósea es normal se producirá un aumento de los reticulocitos, con un pico máximo a los 7-10 días de la hemorragia. Puede observarse una trombocitosis reactiva y la presencia de eritroblastos en sangre periférica. En las hemorragias digestivas suele existir un aumento del BUN. Tratamiento. Es fundamental tratar la causa de la hemorragia. Si las pérdidas no han sido graves y no requieren transfusión sanguínea, la hipovolemia puede tratarse con suero salino y/o expansores del plasma. En ciertos casos, como tras el parto, es conveniente administrar suplemento de hierro oral durante 2 meses. Si la hemorragia es grave y se produce shock, lo mejor es administrar sangre completa con la mayor rapidez posible. Cabe recordar que la administración de 4 L o más de sangre conservada produce una trombocitopenia dilucional, por lo que deben utilizarse concentrados de plaquetas. La perfusión de grandes cantidades de expansores del plasma puede producir trastornos de la coagulación, que dependen del tipo de expansor y del volumen administrado.

Anemia ferropénica* Concepto y frecuencia. La anemia ferropénica se debe a eritropoyesis deficiente por falta o disminución del hierro del organismo. Más de 1.000 millones de personas tienen alguna forma de déficit de hierro. Sin embargo, existen grandes diferencias entre las regiones pobres y ricas del mundo. En España la prevalencia de anemia ferropénica en lactantes y preescolares es de 7-12%, en varones adultos y escolares inferior al 1%, mientras que en mujeres adultas llega al 4%.

Etiología. Pérdida excesiva. La causa más frecuente de anemia ferropénica del adulto en los países occidentales es la pérdida crónica de pequeñas cantidades de sangre. El origen de la hemorragia suele ser digestivo, a menudo por hemorroides, esofagitis por reflujo, úlcera péptica, neoplasias (estómago, colon), parásitos intestinales (común en el Tercer Mundo), pequeñas erosiones de la mucosa por el uso habitual de antiinflamatorios y, con menor frecuencia, por pólipos, divertículos, malformaciones y tumoraciones vasculares.

En la mujer el aumento de las pérdidas menstruales es la causa más importante de anemia ferropénica. Otras causas de pérdidas sanguíneas de menor incidencia son la hemodo*L. Hernández Nieto y M.T. Hernández García

1648

nación demasiado frecuente y las pérdidas yatrógenas por análisis de sangre durante la hospitalización. Algunos corredores de fondo presentan anemia ferropénica debida a pequeñas pérdidas digestivas o urinarias. La hemosiderosis pulmonar idiopática puede producir ferropenia por hemorragias pulmonares crónicas. Algunos pacientes con trastornos psiquiátricos se autolesionan y, con el tiempo, pueden desarrollar anemia ferropénica (síndrome de Lasthénie de Ferjol).

También puede producirse una ferropenia en la hemoglobinuria paroxística nocturna por las pérdidas de hemosiderina por la orina.

Disminución del aporte. En los países desarrollados esta causa, en adultos, es menos frecuente que las anteriores y se debe a insuficiente ingestión en las clases sociales deprimidas o por dietas muy desequilibradas seguidas por algunas adolescentes obsesionadas por su imagen corporal. A ello pueden asociarse otros factores como la hipermenorrea. Por el contrario, es una causa frecuente de anemia ferropénica en niños de 6 a 24 meses.

Aumento de las necesidades. Más que una causa constituye un factor coadyuvante en la génesis de la ferropenia. Puede ocurrir en los niños, generalmente entre los 6 y 24 meses, en la adolescencia (etapa en la que además coincide con el inicio de la menstruación) y en el embarazo (especialmente en multíparas que no han recibido suplementos de hierro y han amamantado a sus hijos).

Disminución de la absorción. Es una causa infrecuente que puede observarse en pacientes que han sufrido gastrectomía, ya que el tránsito intestinal suele estar acelerado y, según el tipo de intervención, una porción variable del duodeno (que es donde mayoritariamente se absorbe el hierro) puede quedar excluida del tránsito alimentario. Además, el ácido clorhídrico facilita la transformación ferrosa del hierro ingerido, que se absorbe con mayor facilidad que el hierro férrico. Algunos pacientes con anemia perniciosa tienen anemia ferropénica asociada. También puede producirse un déficit de absorción férrica en el síndrome de malabsorción, especialmente cuando se afecta la mucosa duodenal y la parte superior del yeyuno.

Alteración del transporte. Muy rara vez se debe a atransferrinemia congénita, que se hereda de forma autosómica recesiva y cursa con transferrina indetectable o muy disminuida y ausencia de hierro medular. La alteración adquirida es asimismo excepcional.

Cuadro clínico. Comprende las manifestaciones generales del síndrome anémico, las propias de la enfermedad causante y las debidas a la ferropenia en sí. En la mayoría de los casos las manifestaciones clínicas son insidiosas, por lo que a veces constituye un hallazgo casual de laboratorio. Las manifestaciones más constantes debidas a ferropenia son la adinamia y fatiga muscular, mucho más intensa de lo que correspondería al grado de anemia. También cabe citar las alteraciones tróficas de piel y mucosas (glositis, rágades), quizá debidas a alteraciones de las enzimas celulares dependientes del hierro. La disfagia, asociada o no a membranas poscricoideas (asociación que constituye el síndrome de Plummer-Vinson o de Paterson-Kelly), es un signo muy infrecuente en los países desarrollados. Los pacientes pueden referir digestiones pesadas y molestias inespecíficas en el epigastrio. En ocasiones se observan fragilidad y caída excesiva del cabello o encanecimiento precoz. Las uñas pueden ser frágiles o presentar estrías longitudinales y aplanamiento de su superficie que puede llegar incluso a ser cóncava (coiloniquia o uñas en cuchara).

Se considera una manifestación de ferropenia a una alteración particular del apetito denominada pica, consistente en la ingesta de hielo (pagofagia), granos de café, almidón, zanahorias, tierra (geofagia), piedrecitas, pintura y cal de las paredes. Otras alteraciones que se pueden hallar son irritabilidad, pérdida de concentración y disminución de la memoria y, en niños, cierto grado de retraso psicomotor. Se ha descrito la asociación de anemia ferropénica con cefaleas,

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

parestesias, síndrome de las piernas inquietas y acatisia.

También se han comprobado distintas alteraciones en las funciones granulocitaria y linfocitaria, que explicarían una mayor susceptibilidad a infecciones y/o una mayor duración de éstas.

Diagnóstico. Hemograma. El grado de anemia varía ampliamente. En la mayoría de los casos hay microcitosis e hipocromía. La amplitud de la distribución eritrocitaria (RDW, del inglés red cell distribution width) suele estar aumentada (indicando anisocitosis), mientras que es normal en otras microcitosis (betatalasemia menor y anemia de las enfermedades crónicas). El examen morfológico de los hematíes en la extensión de sangre periférica puede revelar hipocromía, microcitosis, anisocitosis y poiquilocitosis. Se denomina anulocitos a los hematíes muy hipocrómicos con ampliación de la claridad central. El recuento de reticulocitos puede ser bajo o normal, si bien cuando se utiliza el IPR, se obtienen invariablemente cifras bajas (anemia arregerativa). Puede haber trombocitosis de grado moderado, sobre todo en caso de hemorragia activa.

Estudio del hierro. Cuando no existen otras causas concomitantes de anemia y no se ha tratado previamente al enfermo, el patrón característico consiste en sideremia baja, capacidad total de fijación del hierro alta y, por tanto, índice de saturación de transferrina bajo. A su vez, una ferritina sérica inferior a 12 ng/mL confirma la existencia de ferropenia. El aumento en plasma del receptor celular para la transferrina (receptor soluble de la transferrina) traduce la situación de ferropenia. Esta determinación permite una correcta valoración de la biodisponibilidad del Fe. Otros estudios. Rara vez está indicada la realización del aspirado medular desde que se dispone de la determinación de la ferritinemia, excepto en los casos de anemia asociada a una enfermedad crónica, en la que se sospeche una ferropenia concomitante. No obstante, hoy se considera que en este tipo de anemia una ferritina inferior a 60 µg indica ferropenia asociada. Mediante la tinción de Perls se demuestra una disminución del hierro macrofágico y de los sideroblastos. El estudio ferrocinético tiene escaso valor diagnóstico y demuestra que el aclaramiento plasmático y la incorporación de los hematíes son rápidos. La protoporfirina eritrocitaria libre está aumentada, lo que constituye un método barato y bastante fiable, usado habitualmente como prueba de detección para grandes masas de población. Hay que tener en cuenta que la Hb glucosilada puede aumentar en la anemia ferropénica y, por consiguiente, inducir a error en el seguimiento de pacientes diabéticos.

Diagnóstico etiológico. Conocida la naturaleza ferropénica de la anemia procede buscar su causa. A continuación se exponen los pasos diagnósticos según la edad y sexo del paciente.

Varones menores de 40 años. Si no hay datos evidentes de hemorragia digestiva, debe investigarse la presencia de sangre oculta en al menos dos ocasiones por el método del guayaco, bencidina, por eliminación de cromo radiactivo o por los recientes métodos basados en anticuerpos monoclonales frente a la hemoglobina humana (lo que permite ingerir dieta libre sin que existan falsos positivos). Si hay evidencia de hemorragia digestiva se pasará a estudios especiales (tránsito esofagogastroduodenal, enema opaco y/o endoscopia digestiva). Si de cualquier forma se planea realizar estas exploraciones, puede prescindirse de la prueba de sangre oculta. Si la clínica indica una posible causa digestiva y la sangre oculta es negativa se realizará al menos un tránsito esofagogastroduodenal y un enema opaco. Si la historia clínica sugiere que el origen no es digestivo y la sangre oculta es negativa, no es necesario realizar estudios del aparato digestivo, pero debe repetirse más adelante otro estudio de sangre oculta en heces y, si aún persiste alguna duda, es mejor realizar un estudio con enema opaco y tránsito esofagogastroduodenal.

Mujeres en edad fértil. Si existe una historia clara de pérdi-

das ginecológicas se debe remitir la paciente al ginecólogo para valorar y tratar las hemorragias. Aun así, es conveniente realizar las dos determinaciones de sangre oculta en heces y, si éstas demuestran hemorragia digestiva, efectuar un tránsito y/o un enema opaco. Si no hay evidencia clara de pérdidas ginecológicas, debe seguirse la misma actitud que en el apartado anterior.

Varones mayores de 40 años y mujeres menopáusicas. Se investigará la presencia de sangre oculta en heces y se realizará un tránsito esofagogastroduodenal y un enema opaco, a pesar de que se encuentren lesiones benignas en aquél, ya que en este grupo de población existe un mayor riesgo de lesiones concomitantes en el colon. Si todas las exploraciones son negativas es conveniente determinar cada 3 meses la sangre oculta en heces.

Si con todos los estudios citados no se llega a descubrir el origen de la anemia deben valorarse las causas poco frecuentes de la anemia ferropénica y encaminar los estudios en este sentido. No se debe olvidar en el interrogatorio insistir sobre la posible ingesta frecuente de salicilatos.

Diagnóstico diferencial. Se plantea con otras anemias microcíticas, fundamentalmente la asociada a enfermedades crónicas y la talasemia. En ambas la sideremia se halla disminuida, pero en la anemia ferropénica la capacidad de fijación del hierro está aumentada, mientras que en la asociada a procesos crónicos es normal o se halla disminuida. A su vez, la ferritinemia es baja en la anemia ferropénica y superior a 60 ng/mL en la anemia de las enfermedades crónicas.

Tratamiento. El objetivo inicial y básico es tratar la causa, lo cual a veces no resulta sencillo, como en el caso de la enfermedad de Rendu-Osler-Weber o en una lesión benigna del tubo digestivo tributaria de curación quirúrgica en un paciente anciano. En otras ocasiones la causa puede recidivar, y con ella la anemia, como ocurre en algunas pacientes con hipermenorrea que cede con terapéutica hormonal, pero que recidiva al suspender ésta.

Aparte de tratar la causa se debe tratar la anemia. Rara vez es necesario administrar concentrados de hematíes, ya que la situación clínica permite en general empezar el tratamiento con hierro. El tratamiento de elección consiste en la administración de un compuesto de sales ferrosas por vía oral. La más empleada es el sulfato ferroso, pero otras, como fumarato, lactato, gluconato, glutamato y succinato, son igualmente eficaces. El hierro en forma ferrosa (Fe++) se absorbe mejor que como ion férrico (Fe+++), excepto el nuevo compuesto maltol férrico, que además es más seguro en caso de sobredosis. La absorción del hierro puede estar facilitada o entorpecida por la ingesta simultánea de algunos productos y en general se absorbe mejor si se ingiere en ayunas. La vitamina C y los tejidos animales (carnes y pescados) potencian la absorción intestinal del hierro, mientras que los fosfatos, fitatos, oxalatos, polifenoles, tanino (té), cafeína en gran cantidad (café, té), yemas de huevo (fosfoproteínas), antiácidos y las tetraciclinas la inhiben. Se han comercializado sales ferrosas con vitamina C y otras en las que el hierro está unido a proteínas animales. No está claramente demostrada una mayor eficacia de estos productos, son más caros que las tabletas de sulfato ferroso y, además, suelen contener menor cantidad de hierro, si bien algunos de los compuestos de hierro unido a proteínas pueden ser útiles, en dosis adecuadas, por su buena tolerancia en los pocos casos en que otros compuestos sean intolerables. Los preparados de hierro que incorporan otros “hematínicos” como vitamina B12 y ácido fólico, entre otros, deben proscribirse ya que pueden enmascarar el tipo de anemia y aumentan el coste del tratamiento, quizá con la excepción de su empleo profiláctico en el embarazo, situación en la que coexisten demandas de hierro y ácido fólico. La dosis habitual diaria de hierro elemental (no de la sal) aconsejable es de 100 mg. Una dosis mayor sólo hará que aumente la intolerancia al tratamiento. A los 7-10 días de iniciado el tratamiento marcial se produce un au1649

HEMATOLOGÍA

mento de la cifra de reticulocitos, que no es tan espectacular como en la anemia perniciosa después del tratamiento con vitamina B12. Aunque la anemia puede curarse en 6 semanas, el tratamiento debe mantenerse (unos 6 meses) con el fin de restituir los depósitos de hierro. Debe advertirse al paciente que las heces serán de color negro mientras esté tomando el hierro. En cambio, advertirle de posibles molestias digestivas sólo contribuye a aumentar las de origen “psicológico”. Con la dosis adecuada son muy pocos los pacientes que presentan efectos secundarios (náuseas, dolor epigástrico, estreñimiento o diarrea). En principio, la ferroterapia oral se contraindica en casos de úlcera péptica activa y de enfermedad inflamatoria intestinal.

Si al cabo de un mes no hay respuesta terapéutica adecuada debe pensarse en las siguientes causas: a) el paciente no toma regularmente los comprimidos; b) las pérdidas continúan e igualan o superan a los aportes; c) existe una malabsorción del hierro, y d) el diagnóstico de anemia ferropénica fue incorrecto o coexiste otro tipo de anemia.

Cuando existe un defecto en la absorción del hierro, está contraindicada su administración oral o la intolerancia digestiva impide el tratamiento, puede administrarse el hierro por vía parenteral, ya sea en forma de dextrano o de sorbitol.

Ambos aportan 100 mg de hierro en cada vial. El hierro dextrano puede administrarse por vía intramuscular y por vía intravenosa, si bien en España ya no se comercializa la presentación intravenosa y el único preparado disponible asocia vitamina B12. El hierro sorbitol sólo puede administrarse por vía intramuscular. La dosis habitual en el adulto es de 100 mg/día y la dosis total que se ha de suministrar se puede calcular con la siguiente fórmula, que incluye un suplemento de 1.000 mg para restaurar las reservas: Hierro total (mg) = [15 - Hb (g/dL) paciente × × peso en kg × 2,2] + 1.000 mg Cuando se administra hierro sorbitol hay que tener en cuenta que el 20-30% se elimina por la orina, por lo que la dosis total de hierro calculada debe multiplicarse por 1,25.

El efecto secundario más frecuente consiste en el dolor local producido después de la administración intramuscular.

Pueden aparecer manchas oscuras en la piel que rodea el punto de inyección, evitables en parte practicando la inyección en bayoneta o en “Z”. En ocasiones se producen efectos generales como cefalea, fiebre, urticaria, artralgias, mialgias y rara vez shock anafiláctico.

Profilaxis. Las indicaciones de la administración profiláctica del hierro son escasas. Las embarazadas con ferritinemia inferior a 50 µg/L (20 nmol/L) al inicio de la gestación deben recibir suplementos de hierro. Sin embargo, la profilaxis a todas las embarazadas sanas, independientemente de la ferritinemia, es una práctica común y, a pesar de algunos estudios controvertidos, no se ha demostrado que sea perjudicial. Los niños nacidos con bajo peso deben recibir aproximadamente el doble de hierro que los nacidos con peso normal. Después de la cirugía gástrica, especialmente cuando hay anastomosis tipo Billroth II, debe suministrarse hierro, ya que se observa anemia ferropénica en el 60% de los casos. La administración de hierro a los donantes de sangre, sobre todo si son mujeres menstruantes, es objeto de estudio. En cambio los donantes de médula ósea o los individuos en los que se practican citaféresis muy repetidas o extracciones por autotransfusión y aquellos con anemia por insuficiencia renal tratados con eritropoyetina deben recibir suplementos de hierro.

Bibliografía especial HERNÁNDEZ GARCÍA MT. Anemia ferropénica. En: HERNÁNDEZ NIETO L (ed). Hematología (I). Medicine, 6.a ed. Madrid, IDEPSA, 1992; 438-441.

HERNÁNDEZ GARCÍA MT, HERNÁNDEZ NIETO L. Síndrome anémico y clasificación de las anemias. En: HERNÁNDEZ NIETO L (ed). Hematología (I). Medicine, 6.a ed. Madrid, IDEPSA, 1992; 424-428.

1650

HERNÁNDEZ NIETO L (ed). Anemias. Guías diagnósticas y terapéuticas 3.

Madrid, IDEPSA, 1990.

LEE GR, BITHELL TC, FOERSTER J, HATHENS JW, LUKENS JN (eds). Wintrobe’s clinical hematology, 9.a ed. Filadelfia, Lea and Febiger, 1993.

OSKI FA. Iron deficiency in infancy and childhood. N Engl J Med 1993; 329: 190-193.

WILLIAMS JW, BEUTLER E, ERSLEY AJ, LICHTMAN MA (eds). Hematology.

Nueva York, McGraw-Hill, 1990.

Anemia asociada a enfermedades crónicas* Concepto. Con este nombre se designan las anemias asociadas a enfermedades de larga evolución, como procesos infecciosos crónicos, conectivopatías y neoplasias, caracterizadas por la presencia de anemia con sideremia baja junto a depósitos de hierro normales o aumentados.

Etiopatogenia. En la tabla 14.15 se resumen las causas más frecuentes de anemia de las enfermedades crónicas. Como puede apreciarse, las más comunes son las infecciones, los procesos inflamatorios crónicos y las neoplasias. En realidad, cualquier trastorno que ocasione destrucción o daño tisular de varias semanas de duración puede dar origen a este tipo de anemia.

Durante el proceso inflamatorio se produce la liberación de interleucina 1 (IL-1), interferón gamma (IFN-γ) y otras citocinas que, a su vez, ponen en marcha la liberación secundaria de otras citocinas, como los factores estimulantes de colonias granulocíticas (G-CSF) y de colonias granulocíticas y macrofágicas (GM-CSF), que interaccionan de forma intrincada con los anteriores y entre sí, en un fenómeno complejo que se ha denominado red de citocinas (cytokine network).

Cada una de estas sustancias influye de forma distinta sobre la hematopoyesis; así, la IL-1 inhibe exclusivamente la eritropoyesis, mientras que el IFN-γ inhibe también la proliferación de los precursores de la serie mieloide. Estas dos citocinas parecen estar claramente involucradas en la patogenia de la anemia asociada a los procesos crónicos, y sus concentraciones séricas se correlacionan directamente con el grado de anemia y de inhibición in vitro de los precursores eritropoyéticos. El efecto del IFN-γ sobre la eritropoyesis parece ser directo, mientras que el de la IL-1 podría estar mediado a través de la liberación de IFN-γ. La IL-1 que se produce durante el proceso inflamatorio provoca, a su vez, liberación secundaria de G-CSF y de GM-CSF, que tienen un efecto estimulante sobre la proliferación mieloide y la leucopoyesis (pero no sobre la eritropoyesis). Quizás esto explique por qué en los procesos inflamatorios crónicos no se llega a observar supresión de la mielopoyesis a pesar de la liberación de IFN-γ. Estos mediadores deprimen la eritropoyesis por mecanismos no bien aclarados. Por una parte, inhibirían parcialmente la producción de eritropoyetina (Epo) y, por otro (lo que parece más importante), bloquearían el efecto de la Epo sobre los precursores eritroides, lo que resulta en una anemia leve o moderada con valores de Epo inadecuados al grado de anemia. Por último, la activación leucocitaria inducida por la IL-1 a través de la G-CSF y del GM-CSF produciría una liberación de lactoferrina, constituyente leucocitario que posee una avidez por el hierro superior a la de la transferrina, pero que es incapaz de cederlo al eritroblasto para su función, por lo que queda atrapado en los macrófagos.

Cuadro clínico y diagnóstico. El cuadro clínico en las anemias de las enfermedades crónicas es generalmente el del proceso de base, ya que la anemia en sí misma no suele producir manifestaciones clínicas, excepto en casos extremos poco frecuentes. La importancia fundamental de esta ane*T. Pintado Cros

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.15. Principales causas de las anemias de las enfermedades crónicas Infecciones crónicas Pulmonares (empiema, bronquiectasias, enfisema, tuberculosis) Endocarditis bacteriana subaguda Osteomielitis Pielonefritis e infecciones urogenitales crónicas (próstata, aparato genital femenino) Infecciones crónicas por hongos Meningitis SIDA Procesos inflamatorios crónicos no infecciosos Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoide Fiebre reumática Traumatismos graves Abscesos estériles Hipotermia e hipertermia graves Neoplasias Linfomas (de Hodgkin y no hodgkinianos) Leucemias Carcinomas Mieloma múltiple Otros procesos Insuficiencia cardíaca congestiva Diabetes mellitus descompensada Tromboflebitis

mia radica en su elevada frecuencia (es el tipo más común después de la ferropénica) y en el interés de establecer un diagnóstico correcto excluyendo otras causas de anemia.

La anemia es generalmente leve o moderada. Existe cierta relación entre la gravedad del proceso crónico y la intensidad de la anemia. Ésta habitualmente es normocítica y normocrómica, aunque puede ser ligeramente microcítica, sobre todo en los casos más intensos. Cuando la anemia es grave (Hb inferior a 80 g/L) debe considerarse la existencia de otros factores contribuyentes (hemólisis, hemorragia y, sobre todo, deficiencia de hierro asociada). La cifra de reticulocitos es normal o ligeramente baja, y la concentración sérica de Epo suele estar aumentada pero no en el grado apropiado para la anemia.

El diagnóstico se establece por el patrón característico de sideremia baja con hierro macrofágico normal o aumentado.

De forma similar, los valores séricos de ferritina están también elevados. El índice de saturación de la transferrina suele estar disminuido, pero menos que en la ferropenia, y la transferrinemia habitualmente se halla disminuida, al contrario de lo que se observa en la ferropenia. En la médula ósea hay hierro macrofágico abundante y la proporción de sideroblastos se halla disminuida. El diagnóstico de la anemia de las enfermedades crónicas no asociada a otras causas es sencillo; la causa más frecuente de complicación diagnóstica es la existencia de ferropenia. La ferritinemia y el examen de los depósitos de hierro macrofágico en la médula ósea son las principales pruebas que ayudan a resolver este problema.

Tratamiento. La anemia de los procesos inflamatorios crónicos se corrige al tratarse la enfermedad causante. Las transfusiones de sangre están contraindicadas salvo en casos excepcionales de anemia intensa. En las raras situaciones en que la anemia es sintomática, se puede intentar un tratamiento con Epo, aunque a veces se requieren dosis altas para obtener respuesta. La administración de hierro es ineficaz y está contraindicada, excepto en aquellos casos en que se demuestre una ferropenia coexistente.

Bibliografía especial LEE RG. The anemia of chronic disorders. En: LEE RG, BITHELL TC, FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN (eds). Winthrobe’s clinical hematology. Malvern, Lea and Febiger, 1993; 840-851.

MEANS RT, KRANTZ SB. Progress in understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease. Blood 1992; 80: 1.639-1.647.

Anemias sideroblásticas* Concepto. Constituyen un grupo heterogéneo de anemias que tienen en común la existencia de un aumento de sideroblastos en la médula ósea.

Etiopatogenia. Durante el proceso de maduración, los precursores eritroides sintetizan cantidades crecientes de Hb, molécula que contiene hierro en forma ferrosa y es responsable del transporte de oxígeno a los tejidos. La síntesis del hem, grupo prostético de la Hb que contiene el hierro, incluye al menos cuatro reacciones enzimáticas intramitocondriales: la síntesis del ácido deltaminolevulínico (ALA), catalizada por la enzima ALA-sintetasa y que requiere la presencia de piridoxina (vitamina B6) como cofactor indispensable; la del protoporfirinógeno III, el paso a protoporfirina IX, y la unión del hierro en forma ferrosa a la protoporfirina IX. Además, en el interior de la mitocondria se dan las condiciones oxidativas idóneas para la síntesis del hem. Cualquier trastorno del eritroblasto que afecte las enzimas o el metabolismo mitocondrial que interviene en este proceso e impida la incorporación del hierro al anillo porfirínico puede conducir al depósito de hierro en el interior de la mitocondria, originando un sideroblasto patológico. La acumulación de hierro en la mitocondria es lesiva para esta organela y también para la célula, produciéndose la muerte prematura del eritroblasto (aborto intramedular o eritropoyesis ineficaz).

La eritropoyesis ineficaz favorece el aumento de la absorción intestinal de hierro, lo cual, unido a su falta de incorporación a la hemoglobina (y al aporte transfusional en los pacientes que lo requieren), ocasionan una sobrecarga del hierro total del organismo, que se deposita en los tejidos y ciertos órganos (hígado, páncreas, corazón), provocando hemosiderosis secundaria.

La mayoría de las entidades que se asocian con anemia sideroblástica son adquiridas, pero algunas son de naturaleza constitucional o congénita (tabla 14.16). Probablemente el grupo más frecuente esté constituido por la anemia refractaria sideroblástica, que se estudia en el capítulo de los síndromes mielodisplásicos. Aquí se tratarán los otros procesos que pueden cursar con anemia sideroblástica, entre los cuales la ingesta de alcohol y de ciertos fármacos así como la intoxicación por plomo son sin duda los más comunes.

El déficit de piridoxina (vitamina B6) de cualquier etiología origina la formación de sideroblastos patológicos y anemia sideroblástica. Cuando ésta es provocada por agentes antituberculosos, como la isoniazida, se relaciona con el efecto inhibidor de estos fármacos sobre la piridoxina, lo que se previene fácilmente con la administración de esta vitamina.

La anemia inducida por el alcohol es compleja y a menudo multifactorial (afectación hepática, déficit vitamínicos múltiples, inhibición directa de la eritropoyesis) y con cierta frecuencia se acompaña de anemia sideroblástica. Por su parte, el plomo parece inhibir la ALA-deshidratasa y la hemsintetasa.

Las anemias sideroblásticas constitucionales son muy infrecuentes. Aunque existen casos sin aparente afectación familiar previa, la mayoría tiene un patrón hereditario. Las de origen congénito más comunes presentan herencia ligada al sexo y afectan fundamentalmente a los varones, aunque las mujeres portadoras puedan excepcionalmente sufrir anemia leve o, sobre todo, rasgos hematológicos característicos de la enfermedad (como hematíes hipocrómicos). Se han descrito pocos casos bien documentados de anemia sideroblástica constitucional de herencia autosómica, dominante o recesiva. El trastorno enzimático mejor caracterizado en estas anemias congénitas es el déficit de ALA-sintetasa, sobre todo en *T. Pintado Cros

1651

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.16. Clasificación etiológica de las anemias sideroblásticas Constitucionales o hereditarias De herencia ligada al sexo Autosómicas dominantes Autosómicas recesivas Congénita aislada Síndrome de Pearson Síndrome de Wolfram Adquiridas Intoxicación por plomo Metabólicas Alcoholismo Fármacos (antituberculosos, cloramfenicol) Déficit nutricionales (cobre, piridoxina) Hipotermia Síndromes mielodisplásicos (anemia refractaria sideroblástica) Idiopáticas

las formas hereditarias ligadas al sexo. En otros casos podrían estar involucradas deficiencias de otras enzimas del metabolismo del hem o, como en la enfermedad de Pearson, del metabolismo general y del DNA de la mitocondria. En esta entidad, también conocida como síndrome páncreas-médula, existe un trastorno mitocondrial generalizado de todos los órganos, y los niños mueren precozmente por insuficiencia pancreática, hepatorrenal y anemia sideroblástica. En el síndrome de Wolfram existe un defecto congénito del metabolismo de la tiamina, con diabetes, atrofia óptica y sordera; estos pacientes a veces desarrollan una anemia compleja con características sideroblásticas.

Cuadro clínico y diagnóstico. En las anemias sideroblásticas secundarias (alcohol, fármacos), la clínica generalmente se relaciona con la enfermedad de base. En ocasiones, las manifestaciones clínicas fundamentales se deben a la hemosiderosis secundaria.

La intensidad de la anemia es muy variable, y a veces se requieren transfusiones periódicas. De forma característica es microcítica e hipocrómica, tanto más cuanto más intensa es la anemia (en los casos graves el volumen corpuscular medio es de 50-60 fL). En los casos leves puede ser incluso normocítica, aunque el examen cuidadoso de la sangre revela la presencia de hematíes hipocrómicos. Los reticulocitos están disminuidos y el hierro sérico elevado, con una saturación de transferrina muy alta. La ferritina sérica está igualmente aumentada, en grado variable según la gravedad de la anemia y el grado de eritropoyesis ineficaz. En el examen de la médula ósea se observa hiperplasia de la serie roja, que contrasta con la anemia y la reticulocitopenia y pone de manifiesto la existencia de eritropoyesis ineficaz. Mediante tinción con el azul de Prusia, se aprecian abundantes sideroblastos en anillo. En la observación con el microscopio electrónico de transmisión se aprecia que las inclusiones de material amorfo electrodenso se encuentran en el interior de las mitocondrias.

Tratamiento. En las anemias sideroblásticas constitucionales debe intentarse un tratamiento con piridoxina a dosis farmacológicas (50-200 mg/día), ya que una tercera parte responde. La respuesta, sin embargo, es variable e impredecible. En los trastornos del DNA mitocondrial, como el síndrome de Pearson, se ha observado mejoría, tanto de la anemia como de otras manifestaciones sistémicas, con el tratamiento con ubidecarenona (coenzima Q10). En las formas secundarias, el tratamiento principal es el de la causa. Sin embargo, también está justificado un tratamiento de prueba con piridoxina, ya que determinados trastornos metabólicos y carenciales responden a esta vitamina.

Conviene señalar, por último, la importancia de una profilaxis adecuada de la hemosiderosis secundaria que se produce en los casos de anemia sideroblástica intensa o de larga evolución, sobre todo en los pacientes que requieren transfusiones periódicas. En los casos con anemia asintomática y 1652

leve pueden realizarse sangrías regulares, aunque ello pueda parecer paradójico. En enfermos con anemia intensa o sintomática, el tratamiento de elección es el uso de quelantes de hierro, como la desferoxamina parenteral, administrada por medio de bomba de perfusión continua por vía subcutánea durante 10-12 h al día, a dosis habituales de 2 g/día (40 mg/kg/día). Existen ya preparados activos por vía oral, pero no están aún disponibles para su uso en clínica humana.

Bibliografía especial BOTTOMLEY SS. Sideroblastic anemias. En: LEE RG, BITHELL TC, FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN (eds). Winthrobe’s clinical hematology.

Malvern, Lea and Febiger, 1993; 852-871.

GATTERMAN N, AUL C, SCHNEIDER W. Is acquired sideroblastic anemia (AISA) a disorder of mitochondrial DNA? Leukemia 1993; 7: 2.0692.076.

NUSBAUM NJ. Genetic basis for sideroblastic anemia. Am J Hematol 1991; 37: 41-44.

Anemias megaloblásticas* Concepto. Se denominan anemias megaloblásticas a las causadas por una alteración en la maduración de los precursores de la serie roja, que presentan una profunda anomalía en la síntesis del DNA. Las células precursoras de la serie roja (y también de las otras líneas hematopoyéticas) se caracterizan por una acusada asincronía entre la maduración nuclear, muy defectuosa, y la citoplasmática, con hemoglobinización correcta.

Esta asincronía madurativa nucleocitoplasmática se expresa citológicamente por la aparición de células de tamaño muy superior al normal en la médula ósea, de donde deriva el nombre de megaloblastos, y acaba por conducir a la muerte intramedular, fenómeno que se conoce con el nombre de eritropoyesis ineficaz. La traducción periférica de estas anomalías es una anemia macrocítica que puede acompañarse también de leucopenia y trombocitopenia. Las principales causas de anemia megaloblástica son el déficit de vitamina B12 y de ácido fólico.

Etiopatogenia. Déficit de vitamina B12. La vitamina B12 existe en la naturaleza en diferentes formas químicas, conocidas globalmente con el nombre de cobalaminas. Es sintetizada por microrganismos y, dado que no existe síntesis endógena, sólo se adquiere a través de la ingesta. Su estructura química consiste en un anillo corrínico con un átomo de cobalto, un nucléotido y distintos radicales que originan las cuatro formas químicas de la vitamina: metilcobalamina, adenosilcobalamina (formas que se encuentran in vivo), hidroxicobalamina y cianocobalamina (formas farmacéuticas). Las principales fuentes de vitamina B12 (que se citará en el texto de ahora en adelante como cobalamina) son la carne y los productos lácteos. Es relativamente estable a la cocción. Sus depósitos en el organismo, entre 2 y 3 mg, se localizan en el hígado. Las necesidades diarias de cobalamina para cubrir los requerimientos fisiológicos del organismo se cifran entre 2 y 5 µg, por lo que en el caso hipotético de que cesara la ingestión de la vitamina los efectos de la carencia se manifestarían al cabo de 4-5 años. La cobalamina contenida en los alimentos y liberada de ellos por digestión péptica se conjuga en el estómago con una proteína de alta afinidad para la cobalamina, conocida como factor intrínseco (FI) de Castleman, que es sintetizado por las células parietales del fundus gástrico. La unión entre el FI y las cobalamina es muy estable y capaz de resistir la acción de los procesos intestinales de digestión. Los complejos cobalamina-FI son transportados hasta el íleon terminal, donde se absorben gracias a receptores específicos. Una vez absorbida, pasa a la circulación portal y la cobalamina es transportada por las transcobalaminas, principalmente la transcobalamina II (TC-II), una proteína de síntesis hepática. La vida media del complejo TC-II-cobalamina *J. Juncá Piera

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.17. Causas de anemia megaloblástica

Cobalamina Homocisteína

Metionina dUMP

Metiltetrahidrofólico

Tetrahidrofólico Metilentetrahidrofólico dUMP dUDP dUTP DNA

Fig. 14.23. Interrelaciones entre la cobalamina y los folatos. dUMP: desoxiuridinmonofosfato; dUDP: desoxiuridindifosfato; dUTP: desoxiuridintrifosfato.

es muy corta debido a su rápida incorporación a los tejidos.

Esto explica que la mayor parte de la cobalamina circulante se encuentre ligada a otro transportador, la transcobalamina I (TC-I), sintetizada en los leucocitos, la cual tiene muy poca importancia funcional. La concentración plasmática de cobalamina oscila entre 200 y 900 pg/mL. En contraste con las profundas anomalías que derivan de su déficit, en los mamíferos la cobalamina interviene sólo en dos reacciones bioquímicas: la transformación de metilmalonil-CoA en succinil-CoA y la de homocisteína en metionina.

Esta última reacción está íntimamente relacionada con el metabolismo de los folatos, ya que en esta misma reacción el ácido metiltetrahidrofólico se transforma en su forma activa, ácido tetrahidrofólico (fig. 14.23). Algunos autores sugieren que la falta de síntesis de metionina reduce la cantidad de formatos disponibles para una transformación satisfactoria del ácido metiltetrahidrofólico en tetrahidrofólico. Otros sugieren que la cobalamina contribuye a la transformación de los monoglutamatos en poliglutamatos. Como puede verse, a pesar de que el metabolismo del ácido fólico y el de la cobalamina están íntimamente relacionados, sus interacciones exactas distan de estar completamente aclaradas.

La principal causa del déficit de cobalamina son las alteraciones de su absorción (tabla 14.17).

Déficit de ácido fólico. El ácido pteroilglutámico o fólico es un compuesto que se encuentra en muchos alimentos, sobre todo los vegetales de hoja verde. No se sintetiza en el organismo, por lo que éste depende del aporte externo para cubrir sus necesidades, que oscilan entre 50 y 200 µg/día. Una dieta equilibrada contiene 600-1.000 µg de folatos, suficientes para cubrir la demanda fisiológica. Las reservas del organismo en folatos son relativamente poco importantes (10-12 mg). Si la dieta es pobre en vegetales frescos o bien las necesidades de folatos del organismo aumentan, en pocos meses puede establecerse folicopenia.

Los folatos se encuentran en la naturaleza en forma de poliglutamatos y se ingieren como tales, pero se convierten en monoglutamatos gracias a enzimas intestinales. Tras su absorción en el duodeno y las primeras porciones yeyunales, se transforman en metiltetrahidrofolatos por las células intestinales y con esta estructura química pasan al torrente sanguíneo. Aunque se ha descrito que los folatos circulan en sangre unidos a diferentes proteínas, incluida la albúmina, se ha postulado la existencia de una proteína transportadora específica. Los folatos se almacenan en el hígado y en los hematíes como poliglutamatos. La concentración plasmática de folatos es de 2-15 ng/mL, y la eritrocitaria, 160-700 ng/L. La principal acción bioquímica de los folatos es la transferencia de grupos metilo y formilo. Los folatos intervienen en la transformación de uridinmonofosfato (UMP) en timidinmonofosfato (TMP), un nucleótido esencial para la síntesis de DNA. Como ya se ha indicado, la cobalamina es esencial

Causas de déficit de vitamina B12 Nutricionales Vegetarianos estrictos Malabsorción Gástrica Anemia perniciosa Gastrectomía Ausencia congénita de factor intrínseco Intestinal Síndrome de asa ciega y contaminación bacteriana Esprue tropical y celiaquía Enfermedad inflamatoria intestinal Resección intestinal Linfoma intestinal Enfermedad del injerto contra el huésped Pancreatitis crónica Síndrome de Zollinger-Ellison Infección por HIV Enfermedad de Immerslund Infestación por Diphyllobothrium latum Otras Déficit congénito de transcobalamina II, oroticoaciduria, homocistinuria, aciduria metilmalónica Interacciones con fármacos: zidovudina, PAS, colchicina, neomicina, óxido nitroso Tabaquismo Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Causas de déficit de folatos Déficit nutricional Alcoholismo, malnutrición, dietas pobres en vegetales Malabsorción intestinal Esprue tropical y celiaquía Enfermedad inflamatoria intestinal Linfomas intestinales Resección intestinal Infección por HIV Aumento de las necesidades Embarazo Lactancia Anemias hemolíticas crónicas, aumento de la eritropoyesis Neoplasias Enfermedades inflamatorias crónicas Dermatitis exfoliativas Hipertiroidismo Exceso de pérdidas Diálisis Insuficiencia cardíaca Fármacos Anticonvulsionantes Antifólicos: metotrexato, pirimetamina, trimetoprima, pentamidina, triamtereno Anticonceptivos orales Mixtas Alcoholismo, hepatopatía crónica, nutrición parenteral

para que se produzca esta transformación, ya que cataliza la desmetilación del ácido metiltetrahidrofólico, que se convierte en su forma activa, ácido tetrahidrofólico. Esta interacción de la cobalamina con el ácido fólico, que afecta finalmente la síntesis de DNA, explica que la alteración citológica de la anemia debida a un déficit de cualquiera de estas dos vitaminas sea la misma, es decir, la aparición de megaloblastosis. Sin embargo, el cuadro clínico global puede diferir según cuál sea la vitamina deficitaria, ya que la cobalamina es además necesaria para el mantenimiento de la mielinización de los cordones posteriores de la médula espinal, mientras que el déficit de folatos no parece, por el momento, estar implicado en la génesis de ningún trastorno neurológico.

Anemias megaloblásticas por déficit de cobalamina El déficit de cobalamina es capaz de producir alteraciones no sólo hematológicas sino también neurológicas. Asimismo, 1653

HEMATOLOGÍA

el déficit de cobalamina genera una serie de cambios en los tejidos, como la mucosa oral y la gastrointestinal, con una renovación celular rápida e intensa. La causa más frecuente de déficit de cobalamina es la anemia perniciosa.

Anemia perniciosa (anemia de Addison-Biermer) Concepto y etiopatogenia. La anemia perniciosa puede definirse como la anemia megaloblástica producida por un déficit de cobalamina que aparece como consecuencia de atrofia gástrica y en la que se producen anticuerpos contra el FI. La causa se desconoce, aunque se considera que la anemia perniciosa es un trastorno autoinmune, mediado principalmente por la inmunidad celular, en el que el órgano diana serían las células productoras de FI. Esta idea se basa en su asociación a otras enfermedades autoinmunes (tiroiditis, enfermedad de Addison, vitíligo, diabetes mellitus, hipoparatiroidismo, lupus eritematoso), la presencia de alteraciones analíticas de la enfermedad en familiares de pacientes afectos de anemia perniciosa y la respuesta satisfactoria que puede obtenerse con el uso de glucocorticoides, terapia por otra parte no indicada. Antes de la introducción del tratamiento con extractos hepáticos el curso de la enfermedad era la mayoría de veces mortal, aunque podían observarse remisiones espontáneas.

La atrofia de la mucosa gástrica, acompañada a veces de metaplasia intestinal, afecta el fundus gástrico, mientras que la región antral queda preservada. Las células parietales y las principales desaparecen y puede observarse un infiltrado linfocitario o plasmocitario. Como consecuencia de la atrofia fúndica, la secreción de pepsinógeno I y de ácido clorhídrico es muy baja o indetectable. No siempre la presencia de atrofia gástrica se acompaña de anemia perniciosa o de alteraciones serológicas sugestivas de ella. La atrofia gástrica aislada puede representar un estadio inicial de la anemia perniciosa o bien, si afecta también el cuerpo gástrico, una entidad anatomoclínica distinta. Sin embargo, el hallazgo endoscópico de gastritis atrófica obliga a descartar esta anemia.

Existe una predisposición genética a sufrir anemia perniciosa. La enfermedad se asocia a determinados haplotipos HLA (A2, A3, B7, B12); la prevalencia de manifestaciones analíticas de la enfermedad y de gastritis atrófica es más elevada en familiares de los pacientes afectos que en la población general; por último, la enfermedad es más frecuente en poblaciones nordeuropeas y de raza negra que en las de origen latino.

En la anemia perniciosa pueden encontrarse diferentes tipos de autoanticuerpos. Su importancia patogénica no está clara, ya que la enfermedad se ha diagnosticado en pacientes afectos de agammaglobulinemia. Dichos autoanticuerpos son: 1. Anticuerpos antiparietales. Están presentes en el 80% de los pacientes con anemia perniciosa. No son específicos, ya que pueden encontrarse en otras enfermedades autoinmunes (sobre todo en tiroiditis y enfermedad de Addison).

2. Anticuerpos anti-FI. Son altamente específicos de anemia perniciosa, hasta el punto que el hallazgo de una concentración baja de cobalamina juntamente con unos anticuerpos anti-FI positivos permite el diagnóstico de la enfermedad. Se encuentran en el 50-60% de los pacientes con anemia perniciosa y su presencia en otras enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso diseminado, miastenia grave, enfermedad de Addison) es excepcional. Pueden aparecer también en el mieloma múltiple, neoplasia que se asocia con cierta frecuencia a anemia perniciosa. Los anticuerpos anti-FI pueden ser de dos tipos: bloqueadores, llamados así porque bloquean la unión de la cobalamina al FI, impidiendo su absorción, y precipitantes, que se unen al complejo ya formado cobalaminaFI, impidiendo su unión al receptor ileal.

Cuadro clínico. La anemia perniciosa es un proceso que afecta algo más a las mujeres que a los varones y que es más frecuente a partir de la cuarta década de la vida. Su presencia antes de esta edad debe obligar a descartar otras causas 1654

de anemia macrocítica, como el esprue, el alcoholismo o la ingesta de antifólicos. El cuadro clínico suele ser de inicio insidioso, aunque a veces el enfermo es capaz de determinar el momento a partir del cual empezó el proceso. La anemia puede llegar a ser grave y acompañarse de púrpura trombocitopénica. A veces se observan áreas de vitíligo. Puede también existir subictericia conjuntival. Como la cobalamina interviene en el trofismo adecuado de la piel y las mucosas y en el mantenimiento de una mielinización adecuada, pueden encontrarse alteraciones digestivas y neurológicas. Las manifestaciones digestivas más frecuentes son la glositis y los trastornos gastrointestinales inespecíficos (flatulencia, digestiones pesadas), aunque algunos pacientes presentan diarrea que sólo cede con el tratamiento mediante cobalamina. Las manifestaciones neurológicas se deben a degeneración axonal y desmielinización de los cordones medulares posteriores (degeneración combinada subaguda). Su manifestación inicial suele consistir en parestesias de inicio distal y posteriormente ascendentes. La degeneración cordonal condiciona la aparición de ataxia y trastornos motores de las extremidades inferiores. El signo exploratorio más temprano y significativo es la disminución de la sensibilidad vibratoria en las extremidades inferiores, junto con hiporreflexia o hiperreflexia. No son infrecuentes las manifestaciones psiquiátricas, que pueden oscilar desde la falta de concentración hasta la demencia (locura megaloblástica). Las manifestaciones neurológicas, y en menor grado también las digestivas, pueden presentarse sin que exista anemia ni macrocitosis, por lo cual es necesario descartar el déficit de cobalamina ante cuadros neurológicos de etiología incierta porque, una vez plenamente establecidas, las lesiones neurológicas más avanzadas de déficit de cobalamina son casi irreversibles. Algunos estudios indican incluso que cuanto menor es la alteración hematológica, más grave es la afectación neurológica.

Por otra parte, no siempre una anemia perniciosa se acompaña de alteraciones neurológicas o digestivas, por lo que las manifestaciones hematológicas pueden ser las únicas que conformen el cuadro clínico.

Exámenes complementarios. Cuadro hematológico. El hemograma característico consiste en una anemia más o menos grave (a veces hasta requerir la transfusión de sangre), con macrocitosis [volumen corpuscular medio (VCM) superior a 95 fL, que puede llegar hasta 140 fL]. La concentración corpuscular media de hemoglobina (CCMH) es normal pero la hemoglobina corpuscular media (HCM) es alta. La cifra de reticulocitos es baja. Las alteraciones de la morfología eritrocitaria son muy sugestivas: macroovalocitosis, anisocitosis muy marcada [traducida por un aumento de la amplitud de la distribución eritrocitaria o ADE], y presencia esporádica de punteado basófilo o de anillos de Cabot. Con cierta frecuencia se observan leucopenia y/o trombocitopenia de grado variable.

Es muy característica la presencia de neutrófilos polisegmentados (pleocariocitosis), hasta el punto de que algunos autores sostienen que la observación de más de un neutrófilo polisegmentado es prácticamente diagnóstica de anemia megaloblástica. La presencia de una anemia microcítica con pleocariocitosis debe sugerir el diagnóstico de ferropenia asociada a déficit de cobalamina (o, en su caso, de folatos). Por último, debe tenerse en cuenta que hasta el 20% de los casos de déficit de cobalamina cursan con un VCM normal.

Alteraciones bioquímicas. La eritropoyesis ineficaz y la hemólisis intramedular pueden producir un aumento de la bilirrubina total (por aumento de la indirecta) y un descenso acusado (a veces hasta 0 g/L) de la haptoglobina. Una característica bioquímica notable de la anemia perniciosa es el aumento de las LDH, que pueden llegar hasta 25-30 veces el límite superior de la normalidad. La ferritina sérica suele estar elevada.

Hormonas intestinales y funcionalismo gástrico. Como consecuencia de la atrofia del fundus gástrico se produce aclorhidria resistente a la pentagastrina. Ambos hechos provocan un aumento acusado de la gastrina plasmática y una dismi-

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

nución del pepsinógeno I, hasta el punto de que algunos autores consideran que es suficiente para establecer el diagnóstico de anemia perniciosa el hallazgo de una baja concentración de cobalamina acompañada de un pepsinógeno I bajo o indosificable. La aclorhidria puede ponerse de manifiesto con un análisis del aire espirado después de la ingesta de magnesio, prueba que evita el sondaje gástrico del paciente.

Alteraciones de la médula ósea. Aunque la práctica de un aspirado medular no es estrictamente necesaria para el diagnóstico de anemia perniciosa, permite confirmar el diagnóstico de maduración megaloblástica y excluir otras entidades que pueden cursar con alteraciones hematológicas semejantes (síndromes mielodisplásicos, eritroleucemia). Ya a pequeño aumento se observa un intensa coloración azul de la extensión debida a la notable hiperplasia de la serie roja (médula azul), que se encuentra representada sobre todo por los elementos más jóvenes (proeritroblastos y eritroblastos basófilos), con intensas alteraciones morfológicas (gigantismo, cromatina muy reticulada, asincronía madurativa nucleocitoplasmática). Son igualmente importantes las anomalías de la serie blanca (gigantismo, mielocitos y metamielocitos gigantes), las cuales, si se ha administrado cobalamina antes de la práctica del aspirado medular, pueden ser las únicas demostrables, junto con la polisegmentación de los neutrófilos. Los megacariocitos suelen ser normales en número pero pueden encontrarse también elementos muy poliploides.

Determinación de cobalamina. Aunque los valores normales de la vitamina en plasma dependen de la técnica empleada (RIA o ELISA) y del laboratorio, suelen oscilar entre 200 y 900 pg/mL. El diagnóstico es incuestionable si la concentración es inferior a 100 pg/mL. El folato sérico es normal (4-12 ng/mL), pero el intraeritrocitario es bajo.

Determinación de anticuerpos anti-FI. Estos anticuerpos son muy específicos de la anemia perniciosa, aunque su ausencia no excluye el diagnóstico de la enfermedad.

Prueba de Schilling. Los detalles de esta técnica ya se han descrito previamente (véase Empleo de los isótopos radiactivos en Hematología). Brevemente, se administra al paciente una dosis oral de la vitamina marcada con un isótopo radiactivo (58Co), seguida de una dosis intramuscular de 1.000 µg de la vitamina sin marcar. En un individuo sano, la cobalamina marcada se absorbe, pasa al torrente circulatorio y se elimina en parte por el riñón, por lo que en orina se detecta más el 5% de la dosis de radiactividad administrada. En un paciente con un trastorno de absorción de la cobalamina se detectará un menor porcentaje de radiactividad en la orina.

La prueba de Schilling tiene una segunda parte, que consiste en administrar al paciente cobalamina marcada junto con FI. Si la causa del déficit de cobalamina es la ausencia de FI (por tratarse de una anemia perniciosa o bien de un paciente previamente gastrectomizado), aparecerá radiactividad en orina (malabsorción de cobalamina corregida por el FI). Por el contrario, si la causa del déficit es un trastorno en la mucosa ileal (ileítis, ausencia de receptores, asa ciega), el trastorno de la absorción no se corregirá con la administración de FI. Actualmente la prueba de Schilling puede realizarse en un solo tiempo, siempre que se disponga de contadores gamma que permitan discriminar entre diferentes isótopos. Si es así, puede administrarse cobalamina marcada con 58Co, por una parte, y marcada con 57Co junto con FI, por otra. En algunos casos de anemia perniciosa la prueba de Schilling puede ser normal. Se recomienda entonces repetirla a los 2 o 3 meses de tratamiento farmacológico con cobalamina o bien usando una fuente no farmacológica de cobalamina marcada.

Pronóstico. Depende fundamentalmente de la evolución de la gastritis atrófica, ya que en estos pacientes se ha observado una mayor incidencia de adenocarcinoma gástrico. Por esta razón es recomendable la exploración fibrogastrocópica periódica. Por otra parte, la degeneración combinada subaguda, de rara observación hoy en día, no mejora con el tratamiento, aunque se impide su progresión.

Tratamiento. Ante una anemia megaloblástica debe establecerse si se trata de un déficit de folatos o de cobalamina, ya que el tratamiento con ácido fólico de una anemia perniciosa puede empeorar las lesiones neurológicas. Una vez establecido que se trata de una anemia perniciosa, el tratamiento consiste en la administración intramuscular de la vitamina. Para ello existen diversas pautas. Es importante administrar un total de 4.000-6.000 µg durante las primeras 2 semanas. La mejoría clínica de los pacientes es notable y a los 5-7 días se produce la crisis reticulocitaria y la progresiva corrección de las alteraciones hematológicas. Las dosis pueden entonces disminuirse, administrando 1.000 µg cada 1-2 meses. Si el paciente tiene anemia perniciosa (o fue gastrectomizado previamente), el tratamiento debe continuarse de por vida. Si padece una alteración ileal corregible, la solución del problema intestinal corregirá el déficit de cobalamina. La ausencia de mejoría clínica o analítica obliga a replantear el diagnóstico, a fin de descartar una anemia sideroblástica con maduración megaloblástica o una eritroleucemia, o a considerar la presencia concomitante de otras alteraciones (ferropenia, folicopenia, hipotiroidismo, insuficiencia renal, neoplasia). Si la administración de cobalamina parenteral está contraindicada o el enfermo la rehúsa, puede administrarse una dosis diaria oral de la vitamina, con estrecho control analítico para prevenir las recaídas. La administración de cobalamina puede producir hipopotasemia, normalmente sin consecuencias. También pueden observarse manifestaciones alérgicas cutáneas que no suelen reaparecer al cambiar de preparado. Rara vez es necesario transfundir al enfermo. Si está indicado, la sangre debe administrarse de forma lenta y fraccionada para prevenir una insuficiencia cardíaca. La aparición de microcitosis tras la corrección del déficit vitamínico debe sugerir la presencia de una ferropenia (o una talasemia menor) enmascarada por la macrocitosis previa.

Otras causas de déficit de cobalamina El déficit de cobalamina puede aparecer al cabo de un mínimo de 2 años de la práctica de una gastrectomía total. Las alteraciones de la mucosa intestinal (esprue, enfermedad inflamatoria intestinal, fístulas, asa ciega con sobrecrecimiento bacteriano) pueden ocasionar un déficit de cobalamina. El tratamiento etiológico permitirá, en cada caso, corregir el déficit. La infestación intestinal por parásitos (en particular Diphyllobothrium latum o botriocéfalo) puede ocasionar falta de cobalamina por un mecanismo competitivo. Las dietas vegetarianas estrictas también provocan en ocasiones déficit de esta vitamina. La inhalación masiva de óxido nitroso puede inactivar la vitamina y provocar un cuadro de anemia megaloblástica aguda. Diferentes fármacos (neomicina, metformina, fenformina, PAS, colchicina) pueden impedir la absorción de cobalamina. Algunos medicamentos son responsables de anemia megaloblástica por alteración en la síntesis de las purinas o pirimidinas (hidroxiurea, arabinósido de citosina, 6-mercaptopurina, azatioprina). En el SIDA se ha descrito un trastorno en la absorción de la vitamina. La ausencia de receptores ileales para el complejo cobalamina-FI (enfermedad de Immerslund), la ausencia congénita de FI o de TC-II, la homocistinuria, la aciduria metilmalónica y la oroticoaciduria son causas muy infrecuentes de déficit de cobalamina.

Anemias megaloblásticas por déficit de ácido fólico Etiología. La causa más frecuente de falta de folatos es el déficit dietético, especialmente frecuente en ancianos, alcohólicos con una ingesta nutricional muy escasa, personas con pocos recursos económicos o adolescentes que siguen dietas pobres en folatos. Puede producirse también un déficit de folatos si aumentan las necesidades del organismo, cuan1655

HEMATOLOGÍA

do el agotamiento de los depósitos de folatos no se compensa con la ingestión dietética habitual. Esta situación es probable en el embarazo, en la lactancia, el hipertiroidismo, las anemias hemolíticas crónicas o en enfermedades que cursan con un aumento de la eritropoyesis, en neoplasias de crecimiento muy rápido o en enfermedades cutáneas muy exfoliativas. Otra causa de folicopenia es la malabsorción debida a alteraciones de las porciones proximales del intestino delgado, como sucede con las resecciones intestinales altas, el esprue tropical o la celiaquía o, más raramente, en la enfermedad inflamatoria intestinal o en linfomas del tubo digestivo que afectan estas porciones. El déficit de folato sérico y eritrocitario suele entonces acompañarse de ferropenia.

Diferentes situaciones clínicas pueden llevar a una folicopenia por pérdidas excesivas, como la diálisis o la insuficiencia cardíaca. Una causa importante del déficit de folatos es la interferencia de diferentes fármacos. Puede tratarse de un antagonista de los folatos, como el metotrexato, un potente inhibidor de la dihidrofolato-reductasa. Otros inhibidores menos potentes de la misma enzima, como la pentamidina, la pirimetamina, el triamtereno y la trimetoprima, pueden también producir un déficit de folatos. Otros fármacos, como la difenilhidantoína, la primidona, el fenobarbital y los anticonceptivos orales pueden interferir también en la absorción de folatos a través de un mecanismo aún desconocido.

Cuadro clínico. Las manifestaciones de la folicopenia suelen consistir en las de la enfermedad subyacente. Los signos relacionados con la anemia pueden llegar a ser similares a las de la anemia perniciosa, pero sin las manifestaciones neurológicas.

Si se establece una anemia megaloblástica franca, el cuadro hematológico es similar al descrito para la anemia perniciosa, aunque la mayoría de las folicopenias rara vez llegan a producir un cuadro analítico tan florido. Suelen cursar con macrocitosis más moderadas, con menor grado de anemia, leucopenia y trombocitopenia. Las alteraciones de las series roja y blanca, tanto en sangre periférica como en médula ósea, pueden ser superponibles a las de la anemia megaloblástica por falta de cobalamina. No se encuentra hipergastrinemia ni disminución del pepsinógeno, pero la láctico-deshidrogenasa (LDH) puede estar aumentada y la haptoglobina baja.

Tratamiento. El tratamiento de elección de la folicopenia es el ácido fólico en dosis de 1-5 mg/día por vía oral. El tratamiento debe prolongarse dependiendo de la causa de la folicopenia. Por ejemplo, se aconsejan suplementos de ácido fólico (y de hierro) a partir del tercer trimestre del embarazo (algunos estudios demuestran que la administración más temprana de folatos reduce la incidencia de defectos congénitos del tubo neural). Deben administrarse de forma más continuada en las anemias hemolíticas crónicas (p. ej., esferocitosis). La corrección de la causa de la folicopenia determinará, en todo caso, la duración del tratamiento. La administración de ácido folínico sólo está indicada si la folicopenia se debe a una inactivación de la dihidrofolato-reductasa. Por último, ante la imposibilidad de saber si una megaloblastosis obedece a un déficit de folatos o de cobalamina, deben administrarse ambas vitaminas puesto que, como ya se ha señalado, el ácido fólico puede empeorar las lesiones neurológicas si la anemia se debe a un déficit de cobalamina.

Otras causas de macrocitosis En la práctica clínica es frecuente encontrar anemias macrocíticas, a veces acompañadas de leucopenia y trombocitopenia, pero que no se deben a un déficit de cobalamina o de folatos. Por lo común en estas anemias el VCM no está tan aumentado (95-105 fL) como en las anemias megaloblásticas típicas. La mayoría de las veces son pacientes con hepatopa1656

tía crónica, en la que un trastorno en la utilización de los folatos puede desempeñar un papel secundario en la génesis de la anemia, que tiene un origen multifactorial. El aumento de la concentración sanguínea de sales biliares y de colesterol puede también producir macrocitosis, por incorporación de lípidos a la membrana del hematíe. Ante una macrocitosis discreta debe descartarse asimismo una anemia hemolítica con reticulocitosis intensa, el hipotiroidismo, una mielodisplasia (anemia refractaria sideroblástica, síndrome 5q-), o una hipoplasia-aplasia medular. El tabaco puede también producir macrocitosis por inactivación de la vitamina B12.

Asimismo con cierta frecuencia se observa una ligera macrocitosis en cuadros de neumopatía obstructiva. Siempre debe tenerse en cuenta el posible papel de los medicamentos en el origen de una macrocitosis.

Bibliografía especial CARMEL R. Pepsinogens and other serum markers in pernicious anemia. Am J Clin Pathol 1988; 90: 442-445.

CARMEL R, SINOW RM, KARNAZE DS. Atypical cobalamin deficiency. J Lab Clin Med 1987; 109: 454-463.

CARMEL R, SINOW RM, SIEGEL ME, SAMLOFF M. Food cobalamin malabsorption occurs frequently in patients with unexplained low serum cobalamin levels. Arch Intern Med 1988; 148: 1.715-1.719.

CZEIZEL AE, DURAS I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med 1992; 327: 1.832-1.835.

CHANARIN I, DEACON R, LUMB M, PERRY J. Cobalamin and folate: Recent developments. J Clin Pathol 1992; 45: 277-283.

HEALTON EB, SAVAGE DG, BRUST JCM, GARRETT TJ, LINDENBAUM J. Neurologic aspects of cobalamin deficiency. Medicine (Baltimore) 1991; 70: 229-245.

HOFFBRAND AV, JACKSON BFA. Correction of the DNA synthesis defect in vitamin B12 deficiency by tetrahydrofolate: Evidence in favour of the methyl-folate trap hypothesis as the cause of megaloblastic anaemia in vitamin B12 deficiency. Br J Haematol 1993; 83: 643647.

HUMBERT P, LÓPEZ DE SORIA P, FERNÁNDEZ BAÑARES F, JUNCÁ J, BOIX J, PLANAS R et al. Magnesium hydrogen breah test using enol expiratory sampling to assess achlorhydria in pernicious anemia. Gut 1994; 35: 1.205-1.208.

REVELL P, O’DOHERTY MJ, TANG A, SAVIDGE GF. Folic acid absorption in patients infected with the human immunodeficiency virus. J Intern Med 1991; 230: 227-231.

RULE SAJ, HOOKER M, COSTELLO O, LUCK W, HOOFFBRAND AV. Serum vitamin B12 and transcobalamin levels in early HIV disease. Am J Hematol 1994; 47: 167-171 SJÖBLOM SM, SIPPONEN P, JÄRVINEN H. Gastroscopic follow-up of pernicious anaemia. Gut 1993; 34: 28-32.

Síndrome hemolítico* Concepto y clasificación. La supervivencia de los hematíes oscila normalmente alrededor de 120 días. Transcurrido este tiempo, son eliminados de la circulación por los macrófagos del sistema mononuclear fagocítico (SMF), principalmente de la médula ósea y bazo. La hemólisis se define como la disminución de las supervivencia eritrocitaria en la circulación y sus características más destacadas son el aumento del catabolismo hemoglobínico con hiperbilirrubinemia e ictericia y el incremento de la eritropoyesis medular con reticulocitosis.

La intensidad de la anemia varía con el grado de hemólisis y la respuesta eritropoyética, de forma que si ésta es suficiente para mantener normal la concentración de hemoglobina (Hb) puede existir un estado de compensación sin anemia (hemólisis compensada).

Aunque las causas de hemólisis pueden ser muy diversas, para su estudio las anemias hemolíticas se suelen clasificar en corpusculares (intrínsecas) o debidas a un defecto eritro*J. L. Vives Corrons

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

citario (metabólico o estructural) y extracorpusculares (extrínsecas) secundarias a alteraciones del medio que rodea a los hematíes (plasmáticas o vasculares). Con excepción de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), todas las hemólisis corpusculares son de origen congénito, mientras que las extracorpusculares siempre son adquiridas. Desde el punto de vista fisiopatológico, la hemólisis puede también clasificarse en extravascular cuando la destrucción eritrocitaria se realiza preferentemente en el SMF, o intravascular cuando sucede en el territorio vascular.

Aunque el estudio etiológico de una anemia hemolítica generalmente se halla dificultado por el elevado número de causas que pueden producirla, su diagnóstico se realiza con facilidad por la existencia de cinco signos biológicos característicos: a) reticulocitosis; b) hiperregeneración eritroblástica; c) hiperbilirrubinemia no conjugada; d) incremento de la láctico deshidrogenasa (LDH) sérica, y e) descenso de la haptoglobina. Los dos primeros pueden observarse también en la hemorragia, pero los tres restantes son indicativos de destrucción eritrocitaria.

Aspectos generales del diagnóstico de las anemias hemolíticas. En el estudio de una anemia hemolítica, la anamnesis y la exploración física del paciente tienen una importancia capital, ya que en la gran mayoría de los casos aportan datos que constituyen la clave de su orientación diagnóstica. Las principales manifestaciones clínicas del síndrome hemolítico son anemia, ictericia y esplenomegalia y su intensidad depende del grado de hemólisis y de su forma de aparición (aguda, crónica o episódica). La hemólisis aguda (crisis hemolítica) es una forma clínica poco frecuente que suele acompañarse de fiebre, escalofríos y dolor lumbar y/o abdominal. Si es muy intensa y de aparición brusca, puede producir un estado de shock, ictericia intensa y/o emisión de orinas oscuras (hemoglobinuria). La hemólisis crónica puede presentar una expresividad clínica variable, desde un carácter prácticamente asintomático hasta un síndrome anémico intenso (astenia, acufenos, palpitaciones, cefalea sensación vertiginosa y disnea de esfuerzo) acompañado de ictericia y esplenomegalia. Es interesante recordar que la hemólisis aguda es más propia de los procesos adquiridos, mientras que la hemólisis crónica suele ser habitual en los de origen congénito.

Anamnesis. El diagnóstico de una anemia hemolítica exige siempre la correcta integración de los datos aportados por la clínica y el laboratorio. Entre los primeros, destacan la edad del paciente y la existencia o no de antecedentes personales y/o familiares de anemia y/o ictericia. Una anemia de inicio neonatal, durante la infancia o en la adolescencia, orienta hacia su origen congénito. Otro dato de valor diagnóstico es el origen étnico del enfermo, ya que en los individuos de raza negra son frecuentes el déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD) y la anemia falciforme, mientras que en el área mediterránea destacan el favismo, las talasemias y la esferocitosis hereditaria. En muchos de estos casos (déficit de G-6-PD) la existencia del antecedente de ingestión medicamentosa tiene gran valor clínico. Así, ante un cuadro de hemólisis aguda, debe interrogarse siempre si su aparición ha sido espontánea o después del consumo de algún fármaco (analgésicos, antibióticos o sulfamidas).

En áreas donde predomina el favismo (mediterránea) no debe olvidarse preguntar al paciente si ha ingerido habas 24 o 48 h antes de la aparición del síndrome hemolítico.

Finalmente, ante toda anemia hemolítica congénita, la valoración de los antecedentes personales y familiares del paciente es siempre un aspecto básico. Así, es frecuente que estos enfermos refieran la existencia previa de episodios de ictericia, muchas veces catalogados de “hepatitis” o de dolores abdominales casi siempre secundarios a una litiasis biliar. En estos casos, la práctica de un hemograma revela la existencia de una reticulocitosis variable con anemia o sin ésta. Por último, entre los antecedentes familiares debe inda-

Fig. 14.24. Paciente de 10 años afecta de anemia hemolítica de inicio neonatal. Apréciense la hepatosplenomegalia, el retraso de crecimiento y la facies característica.

garse sobre la existencia de algún pariente con ictericia, anemia, esplenomegalia o esplenectomía.

Exploración física. Los hallazgos de la exploración física en pacientes afectos de anemia hemolítica congénita están determinados por su forma de aparición (aguda o crónica), intensidad (leve o intensa) y el lugar de destrucción eritrocitaria (extravascular o intravascular). Un dato de exploración física prácticamente constante en la anemia hemolítica es la asociación de ictericia y esplenomegalia (fig. 14.24). La ictericia hemolítica es acolúrica y, en caso de hemólisis aguda, suele acompañarse de taquicardia y signos de insuficiencia cardíaca. La esplenomegalia es de intensidad variable y aparece predominantemente en las formas crónicas de anemia hemolítica. Aunque puede faltar en la anemia hemolítica de instauración brusca, suele aparecer si ésta persiste durante un tiempo prolongado.

En casos de hemólisis congénita grave (generalmente de inicio neonatal), a las manifestaciones citadas suelen asociarse trastornos del desarrollo óseo y alteraciones radiológicas características, especialmente en el cráneo (fig. 14.25).

Con menor frecuencia pueden aparecer también signos de hipogonadismo y úlceras tórpidas, sobre todo en la región maleolar, así como trastornos debidos a hemocromatosis, que pueden acompañarse de insuficiencia hepática y/o suprarrenal, hiperpigmentación cutánea, artralgias e insuficiencia cardíaca. La hemocromatosis afecta a individuos genéticamente predispuestos o los que tienen un requerimiento transfusional muy intenso y prolongado, constituyendo en ocasiones una complicación grave que puede incluso causar la muerte del paciente.

1657

HEMATOLOGÍA

Fig. 14.25. Cráneo “en cepillo” característico de hemólisis crónica de larga evolución.

Exámenes de laboratorio. Las pruebas biológicas imprescindibles para el diagnóstico de una anemia hemolítica se clasifican en dos grupos: a) las que sirven para demostrar la existencia de hemólisis, y b) las que permiten establecer su origen. Estas últimas se expondrán al describir cada tipo de anemia hemolítica. Para demostrar la existencia de hemólisis son especialmente útiles determinadas pruebas indirectas pero fácilmente accesibles al laboratorio clínico general, como el hemograma, el recuento de reticulocitos y ciertas alteraciones del plasma secundarias al hipercatabolismo hemoglobínico. El hallazgo de hemólisis, no obstante, requiere siempre la demostración del acortamiento de la supervivencia de los hematíes en la circulación mediante la determinación de la vida media eritrocitaria. Se trata, sin embargo, de una prueba engorrosa para el paciente que se reserva sólo para los casos en los que las pruebas citadas no sean concluyentes.

En el hemograma suele comprobarse un descenso de la concentración de Hb, con un ligero aumento del volumen corpuscular medio (VCM), especialmente si la cifra de reticulocitos es muy elevada. La práctica de un hemograma, hoy en día siempre automatizado, debe acompañarse de la observación minuciosa de la morfología eritrocitaria a partir de la extensión de sangre. Esto se debe a que en muchas anemias hemolíticas (esferocitosis hereditaria, eliptocitosis congénita, ovalocitosis y drepanocitosis, entre otras). La observación morfológica de una extensión de sangre tiene gran importancia para establecer el diagnóstico.

El recuento de reticulocitos es, junto al hemograma, el criterio más útil para determinar la presencia de hemólisis. Normalmente, oscila entre 0,5 y 1,5% (25 y 70 × 109/L) y en la anemia hemolítica aumenta de forma paralela a la capacidad de respuesta medular, excepto cuando existe un bloqueo madurativo de la eritropoyesis, muchas veces secundario a una infección por el parvovirus B19 (crisis de eritroblastopenia).

Otros aspectos biológicos que se han de considerar en toda anemia hemolítica son las alteraciones de ciertos componentes plasmáticos debidas al hipercatabolismo hemoglobínico. Entre ellas destacan tres de índole general (aumento de la bilirrubina y de LDH y disminución de haptoglobina) y otras que aparecen sólo en caso de hemólisis intensa y generalmente intravascular (hemoglobina plasmática, hemopexina y methemalbúmina).

El aumento de la bilirrubina ocurre siempre a partir de la fracción no conjugada o libre (también denominada indirecta). Ello obedece a la incapacidad del hígado para conjugar el exceso de bilirrubina que produce el hipercatabolismo hemoglobínico. Puesto que la bilirrubina libre está estrecha1658

mente unida a la albúmina, no es filtrada por el glomérulo renal y, por tanto, la ictericia de los enfermos afectos de anemia hemolítica es acolúrica. El aumento de la LDH sérica obedece a la liberación de la enzima del interior de los eritrocitos, donde es muy abundante.

La haptoglobina es una alfaglobulina de origen hepático y se halla muy disminuida en la hemólisis porque se une al exceso de Hb secundario a la destrucción eritrocitaria, con la que forma un complejo Hb-haptoglobina. Este complejo es rápidamente aclarado por el SMF hepático y, dado que la rapidez de síntesis de la haptoglobina es mucho menor, cuando existe hemólisis se produce una desaparición casi total de aquella. La hemopexina es una betaglobulina del plasma que se une específicamente al grupo hem, por lo que, al igual que la haptoglobina, disminuye en pacientes con hemólisis.

Una parte de los grupos hem de la hemoglobina libre circulante se une también a la albúmina, produciéndose methemalbúmina, que sólo se observa cuando existe hemólisis intravascular muy intensa. Finalmente, la Hb plasmática aumenta en relación con la intensidad de la hemólisis intravascular aunque puede hallarse falsamente elevada por hemólisis in vitro. Una vez agotada la capacidad de saturación de la haptoglobina, la Hb libre del plasma es filtrada por el glomérulo renal y, en su mayor parte, reabsorbida por el túbulo proximal, donde es catabolizada, transformándose el hierro en hemosiderina detectable en el citoplasma del epitelio tubular mediante la reacción del azul de Prusia (reacción de Perls). Por ello, la hemosiderina en el sedimento urinario (hemosiderinuria) indica la presencia de hemoglobina libre circulante en el plasma durante un tiempo relativamente prolongado, sirve para poner de manifiesto un proceso hemolítico crónico, casi siempre clínicamente inadvertido. Cuando existe una hemólisis intravascular aguda de gran intensidad se produce la eliminación de hemoglobina por la orina (hemoglobinuria).

Finalmente, en ocasiones y a pesar de haber practicado todas las pruebas citadas, no puede concluirse la existencia de hemólisis, por lo que, en este caso, es necesario la determinación del período de semivida eritrocitaria. En la actualidad, el marcaje de los hematíes del paciente con 51Cr constituye el método más directo y preciso para determinar la supervivencia eritrocitaria. El valor de la supervivencia media de los hematíes normales mediante dicho método es más corto (t1/2 = 28-30 días) que la verdadera supervivencia eritrocitaria (t1/2 = 70-80 días). En la hemólisis, la vida media eritrocitaria se halla siempre acortada, tanto más cuanto más intensa es la destrucción de los hematíes. Al realizar esta prueba puede practicarse también un rastreo con un detector columnado para determinar el secuestro de los hematíes marcados con el 51Cr en el bazo e hígado (véase Empleo de los isótopos radiactivos en Hematología). Este dato es útil para evaluar el lugar donde existe mayor destrucción eritrocitaria y, por tanto, para determinar la indicación de una esplenectomía.

Anemias hemolíticas congénitas* Membranopatías congénitas Esferocitosis hereditaria Etiología y patogenia. La esferocitosis hereditaria es la anemia hemolítica crónica de origen congénito más frecuente en los países desarrollados y sus manifestaciones clínicas, que pueden aparecer a cualquier edad, se inician prácticamente siempre con la clásica tríada de anemia, ictericia y es*J. L. Vives Corrons

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.18. Mecanismo molecular de la esferocitosis hereditaria Esferocitosis hereditaria típica Déficit de banda 3 Déficit de palidina (proteína 4,2) Déficit de ankirina (proteína 2,1) Déficit de espectrina Esferocitosis hereditaria atípica Déficit de espectrina Déficit de ankirina (proteína 2,1).

plenomegalia. En la actualidad se admiten dos formas de transmisión de la enfermedad: la autosómica dominante, la más frecuente y de escasa expresividad clínica (forma típica) y donde predominan los defectos de la banda 3 y/o la proteína 4,2 (palidina) y la autosómica recesiva, más rara y acompañada casi siempre de anemia hemolítica intensa (forma atípica) en la que el defecto predominante es un déficit parcial de espectrina y/o proteína 2,1 (ankirina) (tabla 14.18). La consecuencia común de todos estos defectos proteicos en la disminución del cociente superficie/volumen eritrocitario y la aparición de una alteración morfológica por la que los eritrocitos tienden a adquirir forma esférica (fig. 14.26).

Cuadro clínico. La intensidad de la anemia puede variar, desde un carácter grave de inicio neonatal con gran esplenomegalia y alteraciones del desarrollo pondoestatural, hasta situaciones prácticamente asintomáticas o incluso sin expresividad biológica de la enfermedad. En ocasiones, la anemia del tipo crónico puede agravarse por aparición de una eritroblastopenia aguda secundaria a una infección por el parvovirus B19. Si no hay complicaciones, ésta se resuelve espontáneamente en unos 15 días. Rara vez el cuadro clínico de la EH se inicia con litiasis biliar, aunque su presencia puede constituir un signo de gran valor clínico.

Diagnóstico. La esferocitosis hereditaria es la anemia hemolítica donde el examen de la morfología eritrocitaria tiene mayor valor diagnóstico. La disminución de la relación superficie/volumen, secundaria al defecto proteico del esqueleto, determina la formación de esferocitos que, además de su forma característica, poseen una mayor concentración corpuscular (figs. 14.3 y 14.26) media de Hb (CCMH superior a 360 g/L). La observación de esferocitos no es, sin embargo, constante y en un número no despreciable de casos resulta difícil detectar su presencia, incluso para los observadores experimentados. Los esferocitos no son exclusivos de esta enfermedad, ya que pueden observarse también en otras anemias hemolíticas con intensa destrucción eritrocitaria, como la anemia hemolítica autoinmune, la hemólisis microangiopática o la hemólisis por septicemia (p. ej., por Clostridium welchii).

Una característica del esferocito es su elevada sensibilidad a la hipotonía del medio, hemolizando incluso cuando éste tiene una concentración de cloruro sódico (NaCl) próxima a la fisiológica (90 g/L). Ello obedece a que los esferocitos tienen disminuida su capacidad para resistir un aumento del agua intracelular, fenómeno que constituye la base de la prueba diagnóstica conocida como resistencia o fragilidad osmótica. Esta prueba, de gran simplicidad, consiste en mezclar sangre del paciente con concentraciones decrecientes de solución salina (1-9 g/dL de NaCl) y medir la hemólisis que se produce para cada una de ellas. La sensibilidad de la prueba aumenta cuando la sangre se incuba previamente a 37 °C durante 24 h. Otra prueba de fragilidad osmótica eritrocitaria, algo más sensible, es la lisis de los hematíes en glicerol acidificado. La prueba de la autohemólisis (incubación de sangre desfibrinizada a 37°C durante 48 h y medida del grado de hemólisis con glucosa y/o ATP) empleada durante muchos años en el diagnóstico de la esferocitosis heredita-

Fig. 14.26. Imagen de un esferocito (izquierda) comparado con un discocito (derecha) obtenida mediante microscopio electrónico de barrido.

TABLA 14.19. Pruebas diagnósticas en la esferocitosis hereditaria Morfología eritrocitaria Índices eritrocitarios (CCMH) Resistencia o fragilidad osmótica eritrocitaria Prueba de la lisis en glicerol acidificado Prueba de la autohemólisis Otras pruebas (deformabilidad eritrocitaria, permeabilidad pasiva al sodio) CCMH: concentración corpuscular media de hemoglobina

ria, no se utiliza prácticamente en la actualidad debido a su carácter engorroso y a la existencia de frecuentes falsos positivos.

Por último, otras técnicas que también pueden emplearse en el diagnóstico de esta enfermedad son las que miden la deformabilidad del hematíe (ektacitometría) o la permeabilidad pasiva de la membrana al sodio (tabla 14.19).

Tratamiento. El tratamiento del síndrome anémico en la esferocitosis hereditaria es la esplenectomía. Aunque el momento en que ésta debe llevarse a cabo no siempre es fácil de establecer, habitualmente se espera a que el paciente tenga más de 6 años, debido al menor riesgo de septicemia. Sin embargo, en las formas graves y de inicio neonatal o en la primera infancia, suele recomendarse practicar la esplenectomía cuanto antes. En este caso, el riesgo de infecciones puede prevenirse mediante antibioticoterapia y la práctica de una esplenectomía total o parcial con reimplante de un fragmento esplénico. Antes de la esplenectomía es aconsejable determinar la vida media eritrocitaria (T50 51Cr) y el grado de captación hepatosplénica de los hematíes. Asimismo, dada la elevada frecuencia de litiasis biliar en estos pacientes, conviene descartarla mediante ecografía y proceder a la colecistectomía aprovechando el mismo acto operatorio.

La esplenectomía consigue normalizar el cuadro clínico en prácticamente todos los casos de esferocitosis hereditaria, ya que elimina el órgano principal de destrucción eritrocitaria, pero en ningún caso cura el defecto intrínseco de membrana, causante de la enfermedad. Si después de la esplenectomía no se resuelve completamente la sintomatología, cabe pensar que el diagnóstico no era el correcto, que existen bazos supernumerarios, o bien que se trata de una esferocitosis hereditaria atípica. En cualquier caso, es aconsejable revisar nuevamente la historia clínica del paciente y proseguir el estudio con el objeto de averiguar el origen de la hemólisis.

1659

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.20. Formas clínicas de eliptocitosis congénita Eliptocitosis congénita común Heterocigota Asintomática Eliptocitosis sin hemólisis Hemólisis crónica compensada Homocigota o doble heterocigota Hemólisis crónica intensa Piropoiquilocitosis congénita (PPC) Eliptocitosis congénita esferocítica Eliptocitosis congénita estomatocítica

Eliptocitosis congénita Etiología y patogenia. La eliptocitosis congénita es algo menos frecuente que la esferocitosis hereditaria pero posee, al parecer, un mayor número de formas asintomáticas. Esta enfermedad se transmite con carácter autosómico dominante y en su forma más habitual se caracteriza por la presencia de una proporción variable de ovalocitos y eliptocitos en sangre periférica (fig. 14.4). Al igual que en la esferocitosis hereditaria, su variable penetrancia génica explica que en muchos casos el diagnóstico sea difícil, especialmente cuando el único criterio es el examen de la morfología eritrocitaria. Se conocen tres defectos proteicos del esqueleto de membrana que pueden originar la enfermedad: déficit de espectrina, déficit de proteína 4.1 y déficit de glucoproteína C. Cuadro clínico. La eliptocitosis congénita puede clasificarse en tres grupos (común, esferocítica y estomatocítica) que incluyen diferentes formas clínicas de la enfermedad (tabla 14.20). La más frecuente es eliptocitosis común asintomática (87% de los casos) y la asociada a anemia hemolítica crónica de escasa intensidad (12% de los casos). El 1% restante comprende formas clínicas más graves, entre las que destaca la piropoiquilocitosis congénita (PPC) cuya característica principal es la inestabilidad de la membrana eritrocitaria al calor. Clínicamente, esta forma de eliptocitosis cursa con anemia hemolítica intensa y alteración acusada de la morfología eritrocitaria (poiquilocitosis con abundante fragmentación eritrocitaria), por lo que prácticamente nunca pasa inadvertida.

Diagnóstico. El diagnóstico de la eliptocitosis congénita se basa, prácticamente siempre, en el examen de la morfología eritrocitaria y el estudio familiar. En la interpretación del examen morfológico tiene gran valor el número de ovalocitos o eliptocitos observados, ya que su mera presencia no es exclusiva de esta enfermedad. Así, esta alteración morfológica puede observarse también en otras anemias de diverso origen como la ferropénica, megaloblástica, talasemias y las diseritropoyéticas (congénitas y adquiridas), entre otras.

Tratamiento. Al igual que en la esferocitosis hereditaria, la esplenectomía parece ser eficaz cuando así lo aconsejan la intensidad de la anemia y/o el efecto mecánico de la esplenomegalia.

Trastornos congénitos de la permeabilidad iónica En la práctica clínica existen dos formas poco frecuentes y graves de anemia hemolítica crónica debida a un trastorno de la permeabilidad iónica de la membrana eritrocitaria: la hidrocitosis congénita y la xerocitosis congénita. Ambas enfermedades, que se transmiten con carácter autosómico dominante, tienen en común el aumento de la permeabilidad pasiva de la membrana eritrocitaria al sodio y al potasio.

Clínicamente se diferencian en que la hidrocitosis congénita suele expresarse bajo dos formas de diferente intensidad (anemia hemolítica bien compensada o hemólisis crónica 1660

Fig. 14.27. Sangre periférica de un paciente afecto de hidrocitosis congénita. Se observan varios estomatocitos (flechas).

intensa) mientras que la xerocitosis congénita cursa casi siempre con hemólisis compensada o ligera anemia hipercroma (CCMH >350 g/L) y gran aumento del número de reticulocitos circulantes (superior a 200 × 109/L).

En la hidrocitosis congénita la presencia de numerosos estomatocitos constituye el criterio diagnóstico fundamental (fig. 14.27). Las alteraciones morfológicas eritrocitarias son, en cambio, poco evidentes en la xerocitosis congénita. El diferente contenido acuoso de los hematíes existente entre ambas entidades puede ponerse de manifiesto mediante dos pruebas hematológicas elementales: la CCMH y la resistencia osmótica eritrocitaria. Así, mientras que en la hidrocitosis congénita existe una disminución de la CCMH y de la resistencia osmótica eritrocitaria, en la xerocitosis ambos parámetros están aumentados. En cualquier caso, no obstante, la confirmación diagnóstica exige la determinación de la permeabilidad de la membrana eritrocitaria al sodio y al potasio.

La esplenectomía parece ser poco eficaz en cualquiera de las dos entidades, aunque su escasa frecuencia impide establecer aún conclusiones definitivas.

Enzimopatías Las ertiroenzimopatías constituyen un grupo de anemias hemolíticas cuya característica común es la alteración cualitativa o cuantitativa de alguna de las enzimas del metabolismo. Pueden afectar la glucólisis anaerobia, cuyo ejemplo más característico es el déficit de piruvatocinasa (PK) o el sistema oxidorreductor, como ocurre en el déficit de G-6-PD. Hasta la actualidad, se han descrito deficiencias congénitas de prácticamente todas las enzimas del metabolismo eritrocitario y cuya descripción detallada corresponde a tratados especializados (tabla 14.21). Aquí se considerarán sólo las enzimopatías por déficit de PK y de G-6-PD ya que son las más frecuentes en la práctica clínica.

El déficit de PK constituye el modelo de enzimopatía por defecto de la glucólisis anaerobia y su mecanismo fisiopatológico es la disminución de la capacidad enérgica del eritrocito (ATP). El déficit de G-6-PD, mucho más frecuente que el de PK, determina un descenso de la capacidad antioxidante, con lo que aumenta la sensibilidad eritrocitaria al efecto de sustancias presentes en ciertos medicamentos (ácido acetilsalicílico) o en las habas (divicina). Junto al déficit de G-6-PD y PK existe otra enzimopatía cuya consecuencia es un bloqueo en la degradación del RNA propia del proceso normal de maduración eritrocitaria. Esta enzimopatía, que pertenece a la vía del metabolismo nucleótido, se conoce con el nombre de déficit de pirimidina 5’nucleotidasa (P5’N) y se acompaña de anemia hemolítica crónica e intenso punteado basófilo.

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.21. Eritroenzimopatías más frecuentes en la práctica clínica Grupo y enzima

Número de loci genéticos conocidos

Número de subunidades activas

Forma predominante en el hematíe

Localización cromosómica

Intensidad del síndrome hemolítico

Otras manifestaciones clínicas

Metabolismo glucolítico Hexocinasa (HK) Glucosa-fosfato-isomerasa (GPI)

3 1

4 2

HK-I Común a otras células

10 19

++ +/++++

No Retraso mental Glucogenosis

Fosfofrutocinasa (PFK)

3

4

1,21

++

Aldolasa

3

4

Isoenzimas MyL Isoenzima A

?

+

Miopatía Glucogenosis Retraso mental Glucogenosis

Triosa-fosfato-isomerasa (TPI) Fosfogliceratocinasa (PGK)

1 1

2 1

Común a otras células Común a otras células

12 X

+++ +/++++

Neuropatía grave Retraso mental y neuropatía

Piruvatocinasa (PK)

3

4

Isoenzimas L

15

+/++++

No

1

2-4

Común a otras células

X

+/++++

No

–

–

–

?

+

–

–

–

?

+

– –

– –

– –

8 3

(+) ?

Oxoprolinuria y neuropatía Oxoprolinuria y neuropatía No No

3 1

–

AK-1 Común a otras células

9 20

+ +

No No

?

–

Exclusivo

?

++

No

Metabolismo oxidorreductor Glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa (G-6-PD) Glutatión-sintetasa (GS) ∆-Glutamilcisteína-sintetasa (GCS) Glutatión-reductasa (GR) Glutatión-peroxidasa (GP) Metabolismo nucleotídico Adenilatocinasa (AK) Adenosindesaminasa (ADA) (hiperactividad) Pirimidina-5’ nucleotidasa (P5N)

Déficit de piruvatocinasa Cuadro clínico. Predomina en la raza blanca y afecta por igual a ambos sexos. Su forma de transmisión hereditaria es autosómica recesiva y la elevada variabilidad de las mutaciones observadas explica que, en ausencia de consanguinidad, los pacientes sean generalmente portadores de dos variantes moleculares diferentes (dobles heterocigotos) y sólo rara vez de una misma variante (homocigotos). Los portadores heterocigotos suelen carecer de expresividad clínica o hematológica de la enfermedad, aunque se han descrito casos con hemólisis neonatal o en el curso del embarazo.

La mayoría de los casos se diagnostican en la infancia o durante los primeros años de vida y la intensidad de las manifestaciones clínicas suele ser muy variable (anemia leve o moderada o síndrome hemolítico crónico intenso y de inicio neonatal).

Diagnóstico. La anemia, generalmente macrocítica, se acompaña casi siempre de una intensa reticulocitosis. Al contrario de la esferocitosis hereditaria, las alteraciones morfológicas eritrocitarias son poco específicas, con excepción de la presencia de algunos equinocitos (burr cells) cuya observación puede ser de utilidad para establecer una primera orientación diagnóstica. La vida media eritrocitaria (T50 51Cr) está siempre acortada y con relativa frecuencia su interpretación se halla dificultada por la presencia de una doble población debida a una destrucción temprana y selectiva de reticulocitos en el bazo.

La demostración del déficit enzimático exige determinar la actividad PK en el hemolizado, para lo cual debe procurarse eliminar bien los leucocitos, los cuales presentan una actividad PK normal. La reticulocitosis explica el que la actividad PK siempre se halle algo por encima de la que correspondería a los hematíes maduros. En el déficit de PK los heterocigotos suelen presentar una actividad disminuida en aproximadamente el 50%, aunque si coexiste una cifra elevada de reticulocitos por esta u otra causa, puede ser superior al 70%,

en cuyo caso la detección de la enzimopatía resulta mucho más difícil. En estos casos, es útil comparar la actividad PK del paciente con la de un control con valor de reticulocitos similar o con la de otra enzima que también aumente con la reticulocitosis, como por ejemplo la hexocinasa (HK). En el déficit homocigoto de PK y en un número relativamente elevado de heterocigotos, el cociente PK/HK se halla siempre disminuido. También puede ser útil en el diagnóstico del déficit de PK el hallazgo de un aumento del 2,3-DPG que, al favorecer la función hemoglobínica, contribuye a la mejor tolerancia clínica de esta enzimopatía en comparación con otras de la misma vía metabólica (p. ej., déficit de hexocinasa).

Tratamiento. En casos de hemólisis intensa se recomienda la esplenectomía, pero su eficacia es mucho menor que en la esferocitosis hereditaria, de forma que incluso en los casos de buena respuesta, el aumento de la Hb no suele ser superior al 10 g/L. A veces, no obstante, este pequeño aumento de la concentración de Hb suele ser suficiente para disminuir o incluso anular el requerimiento transfusional. Al igual que en cualquier hemólisis crónica, en el déficit de PK es muy recomendable la administración preventiva de ácido fólico con el objeto de evitar el agotamiento de las reservas por exceso del consumo.

Déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa Etiología y patogenia. Es la enzimopatía más frecuente y predomina en las razas negras, asiática y en los individuos de raza blanca oriundos del área mediterránea. Su transmisión hereditaria va ligada al cromosoma X, de forma que mientras los varones son los que padecen la enfermedad (hemocigotos), las mujeres pueden ser portadoras asintomáticas del defecto (heterocigotas). La G-6-PD se caracteriza por un elevado polimorfismo genético, debido a lo cual se han descrito hasta la actualidad más de 400 variantes moleculares diferentes. A la enzima normal, propia de la raza blanca, se la deno1661

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.22. Principales fármacos que pueden desencadenar la crisis hemolítica en el déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa Acción intensa

Acción moderada

Antipiréticos Acetanilida* Acetofenetidina*

Ácido acetilsalicílico

Sulfamidas y sulfonas

Sulfadiazina Sulfaguanidina Sulfamerazina Sulfametoxipiridazina

Sulfapiridina Sulfacetamida Salizilazosulfapirina (salazopirina)** Sulfametoxazol**

Antipalúdicos Primaquina Pamaquina

Cloroquina

Nitrofuranos

Nitrofurantoína Nitrofurazona

Furazolidona

Otros

Azul de metileno Antazolina Ácido nalidíxico Ácido ascórbico (vitamina C) Naftaleno Cloramfenicol Dimercaprol Isoniazida Acetilfenilhidrazina** L-DOPA Azul de toloudina Menadiona Fenilbutazona Ácido paraminobenzoico Vitamina K Probenecid Colchicina Procaína Mepacrina Pirimetamina Estreptomicina Trimetoprima

* Medicamento alternativo: acetaminofeno (paracetamol). ** Administrados a grandes dosis pueden producir hemólisis en individuos sanos.

mina G-6-PD B+ y se la considera como el patrón de la normalidad. Entre las numerosas variantes moleculares descritas destaca la G-6-PD A+, cuya actividad es también normal pero que, a diferencia de la G-6-PD B+, predomina en la raza negra y posee una movilidad electroforética más rápida. Entre las variantes deficientes destacan la G-6-PD Mediterránea (antes conocida como G-6-PD B+) y la G-6-PD A-. La G-6-PD Mediterránea es habitual en la región geográfica del mismo nombre y clínicamente se manifiesta casi siempre por favismo. La variante G-6-PD A- predomina en la raza negra y se diferencia de la G-6-PD A+ en un solo aminoácido. Recientemente, el empleo de la biología molecular ha demostrado la presencia de dos mutaciones en la G-6-PD A- presente no sólo en la raza negra, sino también en individuos de raza blanca con favismo oriundos del sur de Europa, especialmente de España e Italia.

Cuadro clínico. Las variantes G-6-PD Mediterránea y G-6-PD Ase caracterizan por ser asintomáticas hasta que el paciente entra en contacto con ciertos agentes oxidantes, casi siempre fármacos (tabla 14.22). En este caso, puede desencadenarse una crisis hemolítica intensa que en ocasiones requiere la práctica de una transfusión. La hemólisis por déficit de G-6-PD desencadenada por la ingestión de fármacos suele evolucionar en dos fases: la inicial o aguda, que aparece a las 24-48 h (o incluso más tarde) del contacto, y la segunda o de recuperación, que se inicia espontáneamente a los 2-4 días y se caracteriza por un aumento progresivo de la Hb. La intensidad de la primera fase o la duración de la segunda difieren según se trate de una variante G-6-PD Mediterránea (primera fase muy intensa y segunda fase lenta) o de una variante G-6-PD A- (primera fase menos intensa y segunda fase más rápida). En los individuos de raza blanca existe una forma clínica de déficit de G-6-PD en la que la hemólisis aguda se desencadena por la ingestión de habas. Debido a ello se denomina favismo y, aunque la intensidad de la anemia en este trastorno es variable, suele ser acusada y se acompaña de fiebre, escalofríos y hemoglobulinuria. En ocasiones, la eliminación masiva de Hb por la orina puede acompañarse de insuficiencia renal aguda con valores muy elevados de 1662

urea y creatinina. El efecto de las habas se atribuye a la acción de ciertas agliconas (divicina o isouramilo) que se metabolizan en el propio organismo humano y originan sustancias tóxicas de elevado poder oxidante. La variable expresividad del cuadro clínico, así como del efecto de las habas sobre un mismo individuo (en muchos casos el paciente ha tomado habas con anterioridad sin presentar problemas), puede explicarse tanto por el diferente contenido en agliconas de las habas crudas, como por el efecto que sobre éstas puede tener la acción del calor (condimentación).

Diagnóstico. En el diagnóstico del déficit de G-6-PD tienen gran importancia los antecedentes de ingesta de habas o de fármacos oxidantes. En la región mediterránea, el favismo constituye la forma clínica más frecuente de déficit de G-6PD, por lo que es obligado considerarlo ante un proceso de anemización brusca de origen no hemorrágico y acompañado de la emisión de orinas oscuras. En tales casos, la observación de la extensión sanguínea ya permite establecer una primera orientación diagnóstica al mostrar la presencia de anisopoiquilocitosis y abundantes hematíes con distribución anómala de la Hb (excentrocitos). La confirmación diagnóstica exige siempre la determinación de la actividad de la G-6PD en el hemolizado (de 0 en los varones y de aproximadamente el 50% en las mujeres heterocigotas).

Tratamiento. El tratamiento del déficit de G-6-PD es siempre preventivo y consiste en evitar en lo posible el contacto con las sustancias que potencialmente pueden desencadenar la crisis hemolítica. En el caso de hemólisis aguda con insuficiencia renal, junto a una transfusión de hematíes puede ser necesaria la práctica de una diálisis.

Bibliografía especial BEUTLER E, VIVES CORRONS J LL, HIRONO A, PRCHEL J, CRADER W. The molecular biology of variation in glucose 6 phosphate dehydrogenase.

The Red Cell. 7th Ann Arbor Conference. Nueva York, Alan Liss, 1989; 39-54.

DACIE J (ed). The haemolytic anaemias, vols 1 y 2. The hereditary haemolytic anaemias. Edimburgo. Churchill Livingstone, 1985.

MENTZER WC, WAGNER GM (eds). The hereditary hemolytic anemias.

Nueva York, Churchill Livingstone, 1989.

NAGEL RL (ed). Genetically abnormal red cells. Boca Ratón, Florida.

CRC Press 1988.

NATHAN DC, OSKI FA (eds). Hematology of infancy and childhood. Filadelfia, WB Saunders, 1987.

RACHMILEWITZ EA. Oxidative denaturation of red blood cells in thalassemia. Semin Hematol 1990; 27: 70-82.

SANS SABRAFEN J (ed). Hematología Clínica. Barcelona, Mosby-Doyma Libros, 1994.

Hemoglobinopatías* En sentido amplio, el término hemoglobinopatía designa la existencia de un trastorno de la molécula de hemoglobina (Hb). Sin embargo, suele reservarse para las anomalías de la Hb producidas por el simple cambio de un aminoácido en una de las cadenas de globina; el término talasemias se reserva para las hemoglobinopatías debidas a la falta de síntesis, total o parcial, de una cadena completa de globina.

Hemoglobinopatías estructurales Reciben este nombre las alteraciones de la molécula de Hb debidas a la sustitución de un aminoácido en una de las cadenas de globina. La base genética de las hemoglobinopatías es una mutación en el DNA. Desde la descripción efectuada por HERRICK de la Hb anómala que descubrió en un estudiante de Jamaica, alteración que se conoce con el J. Juncá Piera

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

nombre de drepanocitosis, el número de hemoglobinopatías no ha hecho más que aumentar. Inicialmente se identificaron con una letra (Hb S, Hb C, Hb D, etc.) pero el alfabeto se agotó enseguida, por lo que cada nueva hemoglobinopatía se identificó por el nombre de la ciudad en que fue descubierta. En la actualidad se conocen más de 400 hemoglobinopatías, aunque no todas producen problemas clínicos. Las hemoglobinopatías por afectación de la cadena beta son algo más frecuentes que las de la alfa. Dependiendo de la situación más o menos periférica del aminoácido sustituido en relación con la conformación de la molécula de Hb, ésta puede sufrir o no cambios que afecten su movilidad electroforética, su afinidad por el oxígeno, su estabilidad química o la capacidad para mantener el hierro en estado reducido.

Así, las hemoglobinopatías pueden clasificarse en: 1) Hemoglobinas con alteración de su movilidad electroforética (Hb S, Hb C, Hb J, Hb D, Hb E); 2) hemoglobinas con alteración de la estabilidad (Hb Köln entre otras); 3) hemoglobinas con aumento de la afinidad por el oxígeno (por ejemplo, Hb Chesapeake), y 4) hemoglobinas que no consiguen mantener el hierro en estado reducido, (p. ej., HbMMilwaukee).

Las alteraciones clínicas que producen las hemoglobinopatías pueden diferir enormemente. Así, las que alteran la movilidad electroforética de la Hb pueden ser asintomáticas o producir graves alteraciones, como es el caso de la hemoglobinopatía S homocigota. Cuando el cambio de aminoácido afecta la estabilidad de la molécula de Hb aparecen cuadros de anemia hemolítica crónica, exacerbada por la ingestión de algunos medicamentos o infecciones. Una Hb con un aumento de su afinidad por el oxígeno producirá cianosis en varios miembros de una misma familia. Las metahemoglobinas hereditarias provocan cianosis familiar.

Hemoglobinopatía S (drepanocitosis o anemia de células falciformes) Constituye la hemoglobinopatía más frecuente en el mundo. En su forma heterocigota (rasgo drepanocítico) afecta al 8% de la población negra de los Estados Unidos y al 25% de la población negra africana, aunque también puede encontrarse con mucha menor frecuencia en el sur de España, Italia y Grecia, en puntos del Magreb y la península Arábiga y en algunas zonas del subcontinente indio. La base química de la drepanocitosis es la sustitución del ácido glutámico de la posición 6 de la cadena beta de globina por valina. Este simple cambio es capaz de inducir una profunda alteración de la cadena de globina, que polimeriza a baja tensión de oxígeno, formándose largas fibras de Hb que distorsionan totalmente la estructura del hematíe, el cual adopta forma de hoz. Estos hematíes falciformes aumentan la viscosidad sanguínea y bloquean la circulación capilar en diferentes áreas del organismo, produciendo microinfartos.

El estado heterocigoto para la drepanocitosis parece conferir cierta protección frente a la malaria, motivo por el cual el gen puede haber persistido a lo largo del tiempo. El diagnóstico de hemoglobinopatía S en estado homocigoto o heterocigoto se basa en la identificación de la Hb S en la electroforesis o isoelectroenfoque de Hb. Existen, sin embargo, otras técnicas más sencillas que permiten sospechar la existencia de una Hb S, como son la inducción de la falciformación (observación en fresco de una gota de sangre entre cubre y portaobjetos) o el estudio de la solubilidad de la Hb en un tampón fosfato (la Hb S es insoluble; prueba de Itano).

Las manifestaciones clínicas varían según el paciente sea heterocigoto u homocigoto para la Hb S. Enfermedad homocigota (anemia de células falciformes).

El curso clínico de la enfermedad se caracteriza por una anemia crónica con episodios intercalados de crisis hemolíticas.

En ausencia de estas crisis, la sintomatología anémica es relativamente escasa en relación con las cifras de Hb, ya que la Hb S tiene menor afinidad por el oxígeno, y la curva de disociación de la Hb se desplaza hacia la derecha. La gravedad

del cuadro clínico depende en parte de la concentración de Hb fetal (Hb F), ya que cuanto mayor sea ésta menor será la posibilidad de que el hematíe experimente alteraciones irreversibles de su forma y función. La mayoría de los pacientes sufren trastornos constitucionales (retraso de crecimiento), y las manifestaciones clínicas son consecuencia de las crisis vasoclusivas producidas por la obstrucción del sistema vascular por agregados de hematíes. Estas crisis suelen estar desencadenadas por infecciones bacterianas o víricas, deshidratación, desoxigenación o frío y se acompañan de dolor abdominal inespecífico o que simula una apendicitis o un cólico biliar, dolor articular, pleurítico u óseo. Los fenómenos oclusivos de la circulación cerebral u ósea son los más graves, ya que pueden producir convulsiones, déficit neurológicos graves e incluso coma; los que ocurren en los huesos favorecen la aparición de áreas de infarto, sobre todo en las vértebras y necrosis aséptica de la cabeza de fémur. Es relativamente frecuente la osteomielitis por Salmonella.

Las manifestaciones viscerales pueden afectar prácticamente todos los órganos y sistemas. Son frecuentes la insuficiencia cardíaca (aunque el infarto de miocardio no es común), la formación de cálculos biliares y de infartos hepáticos que pueden abscesificarse, los infartos de la médula y las papilas renales (hematuria, hipostenuria). También pueden producirse infartos de la microcirculación del ojo. Las alteraciones circulatorias cutáneas favorecen la aparición de úlceras crónicas, sobre todo en los tobillos.

Debe tenerse en cuenta la posibilidad de que un paciente con drepanocitosis sufra, además, un déficit de G-6-PD. Una de las complicaciones más graves de la drepanocitosis la constituyen las crisis aplásicas, que pueden deberse a una infección por parvovirus B19 o a un déficit de folatos.

El tratamiento se dirige a la prevención de las crisis, evitando las infecciones, la deshidratación, la estasis circulatoria y el frío. Deben administrarse suplementos de ácido fólico. La oxigenoterapia no mejora el cuadro clínico. En cambio, los fármacos que aumentan la síntesis de Hb F, como la hidroxiurea, parecen tener un papel en el tratamiento de fondo de la drepanocitosis.

Rasgo drepanocítico. El rasgo drepanocítico (AS) es una anomalía que raras veces produce sintomatología o alteraciones del hemograma, a menos que las condiciones ambientales sean extremas (hipoxia, deshidratación). La alteración clínica más frecuente es la renal, por lo que muchos portadores de Hb AS tienen hipostenuria o hematuria indolora. Se han descrito algunos casos de pacientes con rasgo drepanocítico que han sufrido un episodio de rabdomiólisis tras el ejercicio intenso. En el rasgo drepanocítico la Hb S representa el 45-50% de la cifra total de Hb. Puede ponerse de manifiesto con las pruebas de solubilidad, de inducción de la falciformación y con la electroforesis de Hb. El rasgo drepanocítico no requiere tratamiento.

Doble heterocigoto Hb S Hb C (SC). La hemoglobinopatía SC produce un cuadro clínico menos grave que el de la hemoglobinopatía SS. El crecimiento y el desarrollo sexual son normales, la anemia es leve y las crisis vasoclusivas escasas.

Suele palparse esplenomegalia de pequeño tamaño. Sin embargo, la afectación retiniana es más grave que en la hemoglobinopatía SS. Las lesiones más características son la retinopatía proliferativa y las hemorragias en el vítreo. También son más frecuentes los accidentes trombóticos.

Hb S-betatalasemia. La combinación Hb S-betatalasemia produce un cuadro clínico de inferior o igual gravedad al de la drepanocitosis. Esta anomalía es particularmente frecuente en Sicilia.

Hemoglobinopatía C La Hb C se caracteriza por la sustitución del ácido glutámico de la posición 6 de la cadena beta por lisina. Es una hemoglobinopatía propia del África occidental, pero puede 1663

HEMATOLOGÍA

encontrarse con cierta frecuencia en España. El estado homocigoto (CC) se caracteriza por una ligera anemia hemolítica crónica con esplenomegalia. El estado heterocigoto (AC) no produce trastorno alguno. Aunque la Hb C tiende a cristalizar en condiciones de hipoxia, no produce crisis vasoclusivas como las de la Hb S. La morfología eritrocitaria se caracteriza por la aparición de dianocitos. La presencia de Hb C interfiere en la determinación por cromatografía en columna de la Hb A2 (cuyo aumento es característico de la betatalasemia heterocigota).

Hemoglobinopatía J Se caracteriza por la sustitución de la glicina en posición 16 de la cadena beta por ácido aspártico. Es una Hb de migración rápida. No produce ningún trastorno en estado heterocigoto. Endémica en Europa, la Hb J es relativamente frecuente en Cerdeña y puede encontrarse en España.

Otras hemoglobinopatías La Hb D no produce trastorno alguno en estado heterocigoto. El estado homocigoto, muy infrecuente, produce una discreta anemia hemolítica. La movilidad electroforética de la Hb D es la misma que la de la Hb S. La Hb E es muy frecuente en el sudeste asiático. El estado homocigoto no produce alteraciones clínicas, pero el hemograma es semejante al de las talasemias. El estado heterocigoto provoca sólo microcitosis discreta.

Hemoglobinas inestables Cuando ocurre un cambio de aminoácidos cerca de la cavidad del hem o en la zona de unión globina-hem, pueden producirse alteraciones que conducen a la desnaturalización y precipitación de las cadenas de globina. Los hematíes se destruyen básicamente en el bazo. El cuadro clínico es el de una anemia hemolítica crónica congénita. La tinción con colorantes supravitales da a los hematíes un aspecto característico, por lo que estas anemias se denominaban antiguamente anemias hemolíticas con cuerpos de Heinz positivos.

Se conocen actualmente más de 100 Hb inestables. El cuadro clínico puede ser muy variable, desde anemias hemolíticas neonatales hasta la ausencia de manifestaciones hematológicas, pasando por cuadros de anemia hemolítica crónica candidatos a la esplenectomía. El principal desencadenante de las crisis hemolíticas sobreañadidas a la hemólisis crónica son los episodios febriles y, con menor frecuencia, la ingesta de medicamentos (principalmente sulfamidas).

El diagnóstico de hemoglobinopatía debe sospecharse ante una hemólisis crónica de carácter familiar, desencadenada o agravada por las infecciones, estados febriles o medicamentos (cuadro similar al de algunos déficit enzimáticos).

La electroforesis de Hb puede poner de manifiesto una banda de movilidad anómala; la tinción supravital demostrará la presencia de cuerpos de Heinz; la inestabilidad de la molécula de Hb puede evidenciarse con la precipitación por calor o con isopropanolol.

El tratamiento depende de la gravedad del cuadro clínico.

A veces es necesaria la esplenectomía, pero la mayoría de los pacientes tienen una anemia leve que requiere sólo suplementos de ácido fólico. Deben evitarse los medicamentos con capacidad oxidante.

curva de disociación de la Hb del oxígeno revelará la anomalía. Los portadores de estas hemoglobinopatías no requieren tratamiento, aunque es aconsejable mantener el hematócrito por debajo de 0,55 L/L con flebotomías.

Metahemoglobinas hereditarias El hierro de la molécula de Hb se encuentra en estado ferroso (Fe2+) y, en condiciones normales, menos del 1% se halla oxidado (Fe3+). Este hierro férrico es reducido de nuevo a ferroso mediante el sistema diaforasa-citocromo b5. Algunas mutaciones genéticas son capaces de inducir cambios en la molécula de Hb que impiden la reducción del Fe3+ a Fe2+.

Hasta el momento se han descrito cinco moléculas de estas Hb, denominadas hemoglobinas M. La única alteración clínica que producen es cianosis en varios miembros de la misma familia. No requiere tratamiento.

Talasemias La Hb humana es una mezcla de tres subtipos: Hb A, que representa más del 90% de toda la Hb, Hb A2, hasta el 3,5%, y Hb F, hasta el 1% en la edad adulta. La composición proteica de estos tres tipos de Hb varía. Así, la Hb A tiene dos cadenas alfa y dos beta (α2β2), la Hb A2 posee dos cadenas alfa y dos delta (α2δ2), y la Hb F, dos cadenas alfa y dos gamma (α2γ2).

Se denomina talasemias a las alteraciones de la molécula de Hb debidas a la falta de síntesis, total o parcial, de las cadenas de globina. Las talasemias (palabra que deriva del griego thalassa, mar) son frecuentes en el área mediterránea, en la población africana, el subcontinente indio y el sudeste asiático, distribución geográfica que se sobrepone algo a la de la drepanocitosis y del déficit de G-6-PD, por lo que es lógico pensar que estas alteraciones aparecieran como una forma de protección ante la malaria.

Cada tipo de talasemia recibe el nombre de la cadena que deja de sintetizarse: falta de síntesis de cadenas alfa o alfatalasemia, de cadenas beta o betatalasemia o falta de síntesis de más de una cadena, como la deltabetatalasemia. Su diagnóstico analítico puede ser ya evidente con el examen de un simple hemograma o bien requerir las técnicas de biología molecular. Los cuadros clínicos que producen las talasemias pueden oscilar entre la falta de signos y síntomas y la muerte intrauterina por hidropesía fetal.

Alfatalasemias

Hemoglobinopatías con aumento de la afinidad por el oxígeno

Concepto. Las alfatalasemias son las alteraciones de la Hb debidas a la falta de síntesis, total o parcial, de cadenas alfa.

Cada cromosoma 16 tiene dos pares de genes que rigen la síntesis de cadenas alfa, por lo que la dotación genética normal es αα/αα. El principal mecanismo por el que se producen las alfatalasemias es la deleción o pérdida total de un gen. Las formas no delecionales son menos frecuentes y obedecen a mutaciones, alteraciones en la transcripción del RNA o producción de RNA anómalo. El fenotipo eritrocitario y la clínica dependerán de la gravedad de la alteración genética: la deleción de un solo gen alfa (genotipo -α/αα) no se acompaña de alteraciones clínicas, mientras que la deleción de los cuatro genes alfa (genotipo —/— provoca la muerte in utero. La deleción más frecuente en España es la que afecta 3,7 kb de DNA, aunque también se pueden encontrar deleciones que afectan segmentos mucho más extensos de DNA (como las conocidas como —SPAN o—MED).

Algunas mutaciones en la molécula de Hb pueden originar cambios que se traducen en una mayor afinidad por el oxígeno, que no se liberará de forma óptima en condiciones de hipoxia tisular. Como consecuencia, se produce un aumento de la síntesis de eritropoyetina y eritrocitosis secundaria. Rara vez el aumento de número de hematíes ocasiona trastornos y la única manifestación analítica de estas hemoglobinopatías es un aumento del hematócrito, que puede observarse en varios miembros de la misma familia. En algunos casos la carga eléctrica de la molécula de Hb se altera y aparece una banda anómala en electroforesis. El estudio de la

Nomenclatura. La nomenclatura de las alfatalasemias es algo confusa, debido a que se describió antes la alteración que en la actualidad se designa rasgo alfa talasémico (que se denominó α-tal-1) que la del portador silente (que se denominó α-tal-2). Parece más lógica la terminología propuesta por LEHMANN Y CARRELL, quienes anteponen al término alfa talasemia un número del 1 al 4 dependiendo de si la deleción afecta 1, 2, 3, o los 4 genes alfa. Para evitar estos equívocos de nomenclatura, se utilizará en cada caso la descripción del genotipo.

1664

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

Fisiopatología y cuadro clínico. El exceso de cadenas beta produce, en el adulto, una molécula de Hb formada por tetrámeros de dichas cadenas, la Hb H (β4), que es inestable e induce lisis de los hematíes. En el feto, que no sintetiza aún cadenas β, se producen tetrámeros de cadenas gamma (Hb Bart, γ4), que tiene elevada afinidad por el oxígeno. Si la deleción ha afectado un solo gen (alfatalasemia silente, 1-α-talasemia, genotipo -α/αα) no se produce alteración clínica alguna. La única manifestación del trastorno genético será un hemograma con una cifra de hematíes en la zona alta de la normalidad y un VCM normal o algo disminuido. La amplitud de distribución eritrocitaria (ADE) es normal. El rasgo talasémico, o 2-α-talasemia, puede tener dos genotipos distintos (cis, o - -/αα o trans, -α/-α), dependiendo de los genotipos de los progenitores. Las manifestaciones clínicas son mínimas o nulas y en el hemograma aparece una anemia moderada con microcitosis y poliglobulia. La hiperferritinemia es infrecuente, por lo que la concentración elevada de ferritina debe hacer sospechar la presencia concomitante de una hepatopatía o de hemocromatosis. La prevalencia de estas dos formas de alfatalasemia en España se cifra en 0,02-0,5%. El diagnóstico diferencial debe hacerse con la anemia ferropénica (en la que rara vez la cifra de hematíes es tan alta; la ADE suele ser superior a la normalidad) y con otros tipos de talasemia heterocigota (básicamente betatalasemia, en la que aumenta la Hb A2, y la deltabetatalasemia, en la que aumenta la Hb F). La deleción de tres genes alfa (3-α-talasemia, genotipo - -/-α) produce la enfermedad por Hb H. Es frecuente en China e Indonesia y se han descrito también algunos casos en Italia y Sudamérica y en España. Cursan con un cuadro clínico de anemia hemolítica de intensidad moderada exacerbada por infecciones o por la ingesta de algunos medicamentos oxidantes, y moderada esplenomegalia. La delección de los cuatro genes alfa (4-α -talasemia, hidropesía fetal por alfatalasemia) es incompatible con la vida. Produce en el feto un grave cuadro de hidropesía secundaria a la intensa anemia, con gran hepatosplenomegalia, que causa la muerte fetal al final del embarazo o pocas horas después del parto. No se ha descrito en España ni en Sudamérica.

en la alfatalasemia, la mayoría de los casos de betatalasemia se deben a mutaciones genéticas que afectan posteriormente al funcionalismo del RNA, formándose moléculas de RNA no funcionante, que se procesa de forma anómala o que se transcribe mal, aunque en algunos casos la alteración es una deleción del gen. Se han descrito unas 100 mutaciones que tienen cierta tendencia al agrupamiento geográfico. Así, en el Mediterráneo la alteración más frecuente es la que afecta al codón 39. La gran diversidad genética de las betatalasemias explica en parte su diversidad clínica y su expresión analítica. Algunas mutaciones tienen como consecuencia la ausencia total de síntesis de cadenas beta (βo), mientras que otras se traducen por una reducción de dicha síntesis (β+).

Desde el punto de vista de la fisiopatología, las betatalasemias difieren también de las alfatalasemias. El exceso de cadenas alfa, insolubles, precipita en el interior de los eritroblastos y se conjuga con diversas proteínas del citosol y de la membrana, lesionándolas. Por otra parte, la liberación del hierro intracelular origina la formación de radicales libres que dañan las proteínas y los lípidos de la membrana. La vitamina D de la membrana disminuye, lo cual contribuye a una mayor desestructuración de proteínas y lípidos. La presencia de cadenas gamma “tampona” hasta cierto punto el exceso de cadenas alfa, ya que permitirá la formación de Hb F. Como consecuencia de estos procesos, se produce la muerte intramedular de un gran número de precursores de la serie roja (eritropoyesis ineficaz) y la hemólisis periférica de los hematíes. Además, la hemoglobinización es defectuosa. Estos tres factores contribuyen a la aparición de la anemia característica de esta enfermedad. La importante eritropoyesis ineficaz y la hipoxia causan una gran expansión de la médula ósea, que se traduce en un aumento del díploe, que confiere al cráneo el aspecto típico en cepillo, y en la aparición de focos de eritropoyesis extramedular (hepatosplénica o paravertebral).

Estas alteraciones, características de la betatalasemia homocigota, se encuentran de forma mucho más atenuada en la betatalasemia heterocigota. A continuación se describirán las formas menor, mayor e intermedia de la enfermedad.

Diagnóstico. Ya se han indicado las características de los hemogramas de los portadores silentes y del rasgo alfatalasémico. El diagnóstico debe sospecharse ante un hemograma con microcitosis y cifra elevada de hematíes, que no se debe a ferropenia ni a otro tipo de talasemia heterocigota, y que puede encontrarse en varios miembros de la familia. La electroforesis de Hb es normal. La tinción supravital de los hematíes con azul de cresil brillante puede poner de manifiesto algunos hematíes con inclusiones hemoglobínicas de Hb H. El estudio de la síntesis de cadenas de globina pondrá de manifiesto el desequilibrio alfa/beta, con índices inferiores a 1.

Sin embargo, la confirmación diagnóstica sólo puede efectuarse mediante el estudio del DNA, que revelará la deleción genética en muchos casos. A pesar de que tanto el portador silente como el rasgo talasémico son asintomáticos y no tienen trascendencia clínica, su diagnóstico es importante por dos motivos: para caracterizar microcitosis de etiología oscura (que normalmente se confunden y tratan como ferropenias) y para poder proporcionar un consejo genético. La enfermedad por Hb H sí da manifestaciones electroforéticas (banda electroforética rápida de Hb H) y la tinción con azul de cresil brillante pone de manifiesto las inclusiones características de esta Hb en casi todos los hematíes.

Una variante talasémica relativamente frecuente en el sudeste asiático es la hemoglobina Constant Spring, que resulta de una elongación de la cadena alfa. El cuadro clínico que produce depende de la integridad de los otros genes alfa.

Betatalasemia menor (rasgo talasémico) Concepto y diagnóstico. La betatalasemia es un alteración muy frecuente en España, como en todos los países ribereños del Mediterráneo. Es el resultado del estado heterocigoto para una mutación del gen beta. El hemograma se caracteriza por una cifra de hematíes elevada, microcitosis, una concentración de Hb normal o algo disminuida, (ADE) normal o algo elevada, hemoglobina corpuscular media (HCM) baja y aumento de la Hb A2 (normal ≤ 3,5%). La Hb F puede también aumentar, hasta un 5%. La presencia de anemia ligera, con Hb rara vez inferior a los 100 g/L, el aumento de la cifra de hematíes con VCM muy bajo, que puede llegar a ser inferior a los 60 fL, y la extensión de sangre periférica con dianocitos y punteado basófilo, deben sugerir el diagnóstico.

Dependiendo del tipo de mutación genética, la cifra de reticulocitos puede ser más o menos elevada, indicando cierto grado de hemólisis, en cuyo caso se producirá también un descenso de la haptoglobina. Algunos simples cálculos matemáticos, realizados a partir de las cifras del hemograma, pueden predecir con gran precisión si una anemia microcítica es de origen ferropénico o talasémico. Uno de los más utilizados es el índice de ENGLAND-FRASER. La ferritina y la saturación de transferrina están, por lo general, elevadas y la protoporfirina eritrocitaria libre suele ser normal. Sin embargo, valores de ferritina muy elevados deben hacer sospechar una hepatopatía o una hemocromatosis heterocigota concomitantes.

Por otra parte, la ferropenia puede enmascarar el diagnóstico de betatalasemia. En estos casos, la corrección de la ferropenia permitirá revelar la verdadera naturaleza de la microcitosis.

Betatalasemias Las betatalasemias son el resultado de la falta de síntesis de las cadenas beta de globina. Los genes beta se encuentran en el cromosoma 11, junto con los genes delta y gamma (complejo genético no-alfa). Al contrario de lo que sucede

Cuadro clínico. La betatalasemia heterocigota es asintomática, aunque en la infancia, durante el embarazo o en el cur1665

HEMATOLOGÍA

so de infecciones o estados inflamatorios, el descenso de la Hb puede ser más acusado. En niños heterocigotos para la betatalasemia se han descrito hipofolatemias. Parece evidente que la betatalasemia heterocigota puede proteger de la enfermedad trombótica y la cardiopatía isquémica. Dada la prevalencia de la alteración heterocigota en España, lo más importante ante un paciente afecto de betatalasemia heterocigota es el estudio familiar y el consejo genético para evitar la betatalasemia mayor: la probabilidad de engendrar un hijo homocigoto es del 25% si ambos progenitores son heterocigotos.

Betatalasemia mayor (anemia de Cooley) Concepto. La betatalasemia homocigota es probablemente la forma más grave de anemia hemolítica congénita. Dependiendo de las mutaciones genéticas (βo o β+) se producirá una cantidad nula o muy escasa de cadenas beta, y un mayor o menor número de cadenas alfa libres, que precipitarán en el interior de los eritroblastos, desencadenando la cadena de sucesos descritos anteriormente. La presencia de cadenas gamma ayuda a neutralizar, en parte, el exceso de cadenas alfa.

Cuadro clínico. Los niños afectos de betatalasemia mayor desarrollan la enfermedad a partir de los 4-5 meses de vida, cuando se produce el cambio normal de la síntesis de cadenas gamma por beta. Aparece entonces anemia intensa, con concentraciones de hemoglobina inferiores a los 80 g/L, microcítica y con eritroblastos en sangre periférica. El estudio electroforético pone de manifiesto que la mayor parte de la Hb es Hb F, con una pequeña cantidad de Hb A2 y un porcentaje variable de Hb A, dependiendo de si las mutaciones son del tipo βo o β+. El estudio de la síntesis de cadenas de globina demostrará un marcado desequilibrio alfa/beta y las técnicas de análisis del DNA permitirán poner de manifiesto la alteración genética de cada alelo.

El niño afecto de betatalasemia mayor no se desarrolla adecuadamente, y de manera paulatina aparecen las complicaciones derivadas de la eritropoyesis ineficaz y la hemólisis: aumento del díploe y de la esponjosa, que confieren una facies mongoloide característica y la imagen radiológica de cráneo en cepillo, eritropoyesis extramedular, con hepatosplenomegalia que aumentará aún más el componente hemolítico de la enfermedad, y sobrecarga férrica, consecuencia en parte de la eritropoyesis ineficaz y en parte de las repetidas transfusiones necesarias para mantener unos hematócritos adecuados. La acumulación de hierro acaba afectando el organismo de forma generalizada, depositándose primero en el SMF y, posteriormente, en los parénquimas hepático, pancreático, cardíaco y de diferentes órganos endocrinos. Las infecciones bacterianas son también frecuentes, sobre todo durante la infancia. La muerte suele sobrevenir antes de los 30 años, fundamentalmente por insuficiencia cardíaca o arritmias.

Tratamiento. El tratamiento básico del paciente afecto de betatalasemia mayor consiste en la transfusión periódica de sangre para mantener las cifras de Hb por encima de 120 g/L. La contrapartida es la aparición de hemosiderosis, que se intenta combatir con la administración subcutánea y prolongada de deferoxamina. Aunque de momento no existe un seguimiento suficientemente prolongado, algunos estudios preliminares indican que un régimen transfusional correcto complementado con el tratamiento quelante continuado puede permitir una prolongación significativa de la vida de estos pacientes. No se dispone por ahora de una alternativa a la deferoxamina. En algunos pacientes puede aconsejarse la esplenectomía para reducir el hiperesplenismo y el aumento del volumen plasmático. Dado el componente de hemólisis crónica de esta anemia, deben administrarse suplementos de ácido fólico. Quizá la ingeniería genética pueda en un futuro llegar a implantar genes normales en los precursores eritroblásticos, pero, por el momento, el único tratamiento que 1666

puede resultar curativo es el trasplante de médula ósea, que tiene una tasa de éxitos del 80%. Los pacientes con menos alteraciones secundarias a la hemosiderosis son los que mejor toleran el procedimiento.

Betatalasemia intermedia. El término betatalasemia intermedia se utiliza para describir un síndrome talasémico de moderada intensidad, que condiciona la aparición de anemia, con Hb entre los 70 y los 100 g/L, y de alteraciones óseas y visceromegalias características de la talasemia mayor, pero de menor intensidad. Algunos autores restringen el término talasemia intermedia a los pacientes con anemia pero con una calidad de vida aceptable sin transfusiones. Desde el punto de vista genético la talasemia intermedia puede deberse a la herencia homocigota de formas relativamente benignas de β+ talasemia, a la herencia heterocigota de alguna mutación βo particularmente grave, a la coincidencia de una betatalasemia mayor con una alfatalasemia, con lo cual se corrige el desequilibrio entre cadenas alfa y cadenas beta, al estado homocigoto para la deltabetatalasemia o a una alteración betahomocigota pero contrarrestada por una síntesis relativamente alta de Hb F. Deltabetatalasemia. Este tipo de talasemia se caracteriza por un defecto en la síntesis tanto de cadenas beta como delta.

Genéticamente se deben a amplias deleciones del cromosoma 11. En los homocigotos, la única Hb que se formará es la Hb F, mientras que en heterocigotos el estudio electroforético pondrá de manifiesto un aumento de la Hb F (hasta un 16-18%), pero las demás fracciones hemoglobínicas serán normales. Las manifestaciones clínicas del homocigoto suelen ser las de una talasemia intermedia, mientras que el estado heterocigoto no produce ninguna alteración clínica. La deltabetatalasemia heterocigota es relativamente frecuente en la zona mediterránea de España, aunque menos que la betatalasemia. El hemograma de una deltabetatalasemia heterocigota es superponible al de una betatalasemia heterocigota (aumento de los hematíes, Hb normal o algo disminuida, microcitosis), pero la ADE es mucho más alta que la de la betatalasemia.

Bibliografía especial BEUTLER E. Hemoglobinopathies associated with unstable hemoglobin. En: WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV A, LICHTMAN MA (eds).

Hematology. Nueva York, McGraw-Hill, 1990.

DACIE J (ed). The haemolytic anaemias, vol. 2. Edimburgo, Churchill Livingstone, 1988.

ENGLAND JM, FRASER P. Discrimination between iron-deficiency and heterozygous-thalassaemia syndromes in differential diagnosis of microcytosis. Lancet 1979; I: 145-148.

FARGION S, PIPERNO A, PANAIOTOPOULOS N, TADDEI MT, FIORELLI G. Iron overload in subjects with beta-thalassaemia trait: role of idiopathic haemochromatosis gene. Br J Haematol 1985; 61: 487-490.

GALLERANI M, SCAPOLI C, CICOGNANI I. Thalassaemia trait and myocardial infarction: Low infarction incidence in male subjects confirmed. J Intern Med 1991; 230: 109-111.

GEHBTA. Análisis de un programa de microcitosis familiares atípicas. Base molecular de la α-talasemia. Sangre 1990; 35: 102-113.

LEHMANN H, CARRELL RW. Nomenclature of the α-thalassaemias. Lancet 1984; I: 552-553.

RODGERS GP, DOVER GJ, NOGUCHI CT, SCHECHTER AN, NIENHUIS AW. Hematologic responses of patients with sickle cell disease to treatment with hydroxyurea. N Engl J Med 1990; 322: 1.037-1.045.

SERJEANT GR. The clinical features of sickle cell disease. Ballière’s Clin Hematol 1993; 6: 93-115.

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

Anemias hemolíticas adquiridas* En las anemias hemolíticas adquiridas los hematíes se destruyen prematuramente debido a factores que alteran el medio en el que se hallan inmersos. En la tabla 14.23 se resume la clasificación de las anemias hemolíticas adquiridas.

Hiperesplenismo La estructura vascular del bazo actúa como filtro que retiene los hematíes alterados o viejos. Cuando el bazo aumenta de tamaño atrapa y destruye, además, los hematíes normales.

Ello ocurre en diversos procesos, como las hepatopatías crónicas, los síndromes mieloproliferativos, los linfomas y algunas enfermedades por almacenamiento. La hemólisis desaparece al tratar el proceso de base. La esplenectomía puede estar indicada en algún caso, si bien hay que valorar el daño que puede causar la ausencia del bazo, sobre todo en pacientes jóvenes.

Anemias hemolíticas inmunes Se denomina anemias hemolíticas inmunes a los estados de hemólisis aumentada que se acompañan de la presencia en la superficie eritrocitaria de inmunoglobulinas dirigidas contra los determinantes antigénicos de los hematíes. Como se señala en la tabla 14.24, pueden ser de tres tipos: producidas por un aloanticuerpo, por un autoanticuerpo o por fármacos.

Anemias hemolíticas por aloanticuerpos Reacciones hemolíticas postransfusionales Las reacciones hemolíticas postransfusionales se producen cuando se transfunden hematíes que contienen antígenos para los cuales el receptor tiene anticuerpos. Éstos pueden ser naturales (sistema ABO) o inmunes (sistema Rh y Kell, entre otros). El cuadro clínico es muy variable y depende del grado de respuesta del receptor, la capacidad antigénica del antígeno, la avidez del anticuerpo y la temperatura óptima de acción de éste. Puede manifestarse por una simple reacción de escalofríos e hipertermia, hasta un cuadro clínico grave con dolor lumbar, hipotensión, shock e insuficiencia renal. El diagnóstico se efectúa al comprobar un aumento de la LDH sérica, un descenso de la haptoglobina, hemoglobinemia y hemoglobinuria. Estas reacciones pueden ser fácilmente evitadas administrando hematíes compatibles y no cometiendo errores de identificación, tanto de muestras como de pacientes.

Enfermedad hemolítica del recién nacido La enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN) se produce cuando existe una incompatibilidad entre los antígenos eritrocitarios de la madre y los del feto. Aunque el ejemplo clásico es la isoinmunización por el antígeno D del sistema Rh (por ser el más inmunogénico), cualquier antígeno de grupo sanguíneo ausente en la madre y presente en el feto puede inducir la formación de aloanticuerpos que causen la hemólisis neonatal.

TABLA 14.23. Clasificación de las anemias hemolíticas adquiridas Hiperesplenismo Inmunes Aloinmunes Autoinmunes Medicamentosas Anomalías de la membrana Hemoglobinuria paroxística nocturna Hepatopatías Síndrome de Zieve Causas mecánicas Microangiopática Por ejercicio Origen cardíaco Agentes tóxicos Infecciones Agentes físicos y químicos Venenos

TABLA 14.24. Clasificación de las anemias hemolíticas inmunes Anemia hemolítica inmune inducida por aloanticuerpos Reacción hemolítica postransfusional Enfermedad hemolítica del recién nacido Anemia hemolítica autoinmune Por anticuerpos calientes Idiopática Secundaria Leucemia linfática crónica Linfomas Lupus eritematoso diseminado Por anticuerpos fríos Idiopática Secundaria Infección por Mycoplasma Mononucleosis infecciosa Infecciones víricas Procesos linfoproliferativos Hemoglobinuria paroxística a frigore Idiopática Secundaria Sífilis Infecciones víricas Anemia hemolítica inmune inducida por fármacos

dores del antígeno correspondiente, produciendo su hemólisis.

Cuadro clínico. La intensa anemia que ocurre en el feto provoca insuficiencia cardíaca con anasarca e hipoproteinemia (hidropesia fetal) y, en algunos casos, muerte fetal intrauterina. La bilirrubina que procede de la destrucción de la hemoglobina se libera al líquido amniótico, pudiendo ser eliminada por el hígado de la madre. Si la afección no es tan grave y el feto llega a nacer, la bilirrubina ya no puede ser metabolizada por la madre, por lo que la intensa anemia se acompaña de ictericia (eritroblastosis fetal). Cuando la bilirrubina indirecta sobrepasa ciertos valores se fija a los núcleos cerebrales y causa un proceso neurológico grave denominado kernicterus.

Etiología. La mujer puede entrar en contacto por primera vez con el antígeno por una transfusión o por un embarazo.

Cuando se produce el segundo contacto con el antígeno, habitualmente en el segundo embarazo, los anticuerpos de clase IgG (especialmente IgG3 o IgG1) desarrollados en la madre atraviesan la placenta y se fijan a los hematíes del feto porta-

Diagnóstico. El diagnóstico se puede efectuar antes del nacimiento mediante la detección de anticuerpos en el suero de la gestante. En el momento de nacer, la prueba de la antiglobulina directa (prueba de Coombs directa) sobre los hematíes del recién nacido e indirecta (prueba de Coombs indirecta) en el suero de la madre permite establecer el diagnóstico diferencial con otras ictericias neonatales. En el caso de la EHRN por mecanismo inmune ambas pruebas son positivas.

*C. Martín Vega

Prevención y tratamiento. Es posible prevenir la EHRN producida por el antígeno Rh(D), en primer lugar, evitando 1667

HEMATOLOGÍA

en los diagnósticos han motivado que el número de AHAI idiopáticas sea cada vez menor.

Hematíe “sensibilizado”

Sistema mononuclear fagocítico Macrófago

Citotoxicidad Fagocitosis

Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes Etiología. Se caracteriza porque los autoanticuerpos actúan a la temperatura del organismo (37 °C), son de clase IgG y la hemólisis es predominantemente extravascular (fig. 14.28).

Es el tipo de AHAI más frecuente. Puede ser idiopática o secundaria. La frecuencia de una y otra varía mucho según las series publicadas. Las enfermedades asociadas con mayor frecuencia son el lupus eritematoso diseminado y otras enfermedades autoinmunes, la leucemia linfática crónica, linfomas y, excepcionalmente, el quiste de ovario entre otras menos comunes. Se presentan a cualquier edad (aunque son más frecuentes en los adultos) y predominan en el sexo femenino, sin que exista relación con el número de embarazos o de hijos.

Cuadro clínico. Es muy variado. El paciente se halla asintomático en algunas ocasiones. En otras, el comienzo puede ser insidioso, dado que la anemia se instaura lentamente. A veces se observa un ligero tinte ictérico. En los casos más graves la hemólisis es intensa, la anemia se instaura con rapidez y el enfermo presenta palidez de piel y mucosas, disnea, ansiedad e ictericia. Puede palparse esplenomegalia.

Fragmentación Esferocito

Fig. 14.28. Hemólisis extravascular. Los hematíes “sensibilizados” con anticuerpos (IgG1, IgG3) y/o complemento (C3b) interaccionan con los macrófagos del sistema mononuclear fagocítico. Como resultado de esta interacción, los hematíes pueden ser objeto de fagocitosis completa, fragmentación (fagocitosis parcial y liberación de esferocitos a la circulación) o ser lisados por citotoxicidad dependiente de los anticuerpos.

administrar sangre Rh(D)-positiva a las niñas y mujeres en edad fértil Rh(D)-negativas. En segundo lugar, debe prevenirse la aloinmunización fetomaterna después del parto de un feto Rh(D)-positivo mediante la administración a la madre de inmunoglobulina específica anti-D (250-300 µg por vía intramuscular), ya sea después del parto o bien mediante una dosis antes del parto y otra posparto. Si ya se ha producido la isoinmunización, son fundamentales el diagnóstico temprano y la vigilancia del recién nacido para evitar la anemia y la hiperbilirrubinemia excesivas, mediante fototerapia y exanguinotransfusión. Experiencias recientes demuestran que el tratamiento con inmunoglobulinas inespecíficas a dosis altas puede disminuir la respuesta inmune en la madre.

Anemias hemolíticas autoinmunes En la anemia hemolítica autoinmune (AHAI) la hemólisis aumentada se produce por la presencia en la superficie eritrocitaria de anticuerpos dirigidos contra los constituyentes antigénicos de los hematíes. Se conoce poco sobre los mecanismos de producción de estos autoanticuerpos. Probablemente, en el organismo siempre hay clonas de linfocitos B capaces de producir autoanticuerpos, pero su actividad está frenada por la acción reguladora de los linfocitos T. Cuando se pierde este mecanismo autorregulador se producen autoanticuerpos en cantidades suficientes para desencadenar la destrucción de los hematíes. Algunas enfermedades (infecciones víricas, neoplasias, enfermedades sistémicas) estimulan la producción de autoanticuerpos antieritrocitarios y originan las AHAI secundarias. En otros casos no se halla una enfermedad subyacente y se denominan AHAI idiopáticas. El mayor conocimiento de estas anemias y la mayor precisión 1668

Diagnóstico. Se comprueban los signos generales de toda hemólisis. El examen morfológico de los hematíes revela anisocitosis, poiquilocitosis, policromasia y esferocitos. La haptoglobina está muy disminuida o es indetectable y en los hematíes del paciente se detecta una prueba de Coombs directa positiva con el suero antiglobulina humana poliespecífico. Si se emplean sueros antiglobulina humana monoespecíficos, los resultados son casi siempre positivos con el suero anti-IgG y, a veces, con el antisuero frente a la fracción C3 del complemento. Utilizando técnicas especiales (calor, disolventes orgánicos) es posible la separación (elución) del anticuerpo de los determinantes antigénicos del hematíe. En el suero del paciente se detecta también mediante la prueba de la antiglobulina indirecta un anticuerpo que, por regla general, reacciona con todos los hematíes del panel eritrocitario.

Es importante realizar la elución del anticuerpo y determinar su especificidad tanto en el eluido como en el suero, ya que ello permite la diferenciación entre un aloanticuerpo y un autoanticuerpo. Cuando la prueba de la antiglobulina directa e indirecta y el estudio del eluido y del suero dan resultados negativos se pueden utilizar técnicas más sensibles, como la de la antiglobulina ligada a una enzima o a una sustancia radiactiva, que detectan cantidades muy pequeñas de inmunoglobulinas fijadas al hematíe. También es útil conocer si la inmunoglobulina es de clase IgA o IgM, aun cuando estos tipos de AHAI son muy poco frecuentes. Algunos casos de AHAI se acompañan de trombocitopenia, que puede ser de origen inmune, en cuyo caso constituye el síndrome de Evans.

Pronóstico y tratamiento. El pronóstico de las AHAI por anticuerpos calientes secundarias se relaciona con la respuesta al tratamiento de la enfermedad de base. En las formas idiopáticas el pronóstico es muy variado. Aunque los pacientes tengan una buena respuesta al tratamiento se deben controlar de forma periódica, ya que es una enfermedad que evoluciona en brotes. El tratamiento habitual en los pacientes con signos clínicos de hemólisis consiste en prednisona por vía oral, en dosis de 1-2 mg/kg/día. Suelen observarse mejorías notables en la primera semana. La falta de respuesta a la tercera semana sugiere que el tratamiento es ineficaz.

Cuando se alcanzan cifras normales de hemoglobina se desciende paulatinamente la prednisona hasta hallar la dosis de mantenimiento, efectuando controles periódicos de hematócrito y reticulocitos. La prueba de la antiglobulina directa e indirecta se efectúa como control a los 15 días del primer

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

examen, repitiéndose después de manera periódica. Si se considera que ha habido una mala respuesta a los glucocorticoides o la dosis de mantenimiento de prednisona es superior a 15-20 mg/día deben plantearse otros tratamientos. La esplenectomía está indicada si los estudios con 51Cr demuestran que hay un índice elevado de captación esplénica. Se ha de tener en cuenta que en los pacientes en los que la sensibilización eritrocitaria es más importante por el componente C3b del complemento que por la misma IgG, el secuestro es más intenso en el hígado que en el bazo. También se pueden emplear fármacos inmunodepresores, como la azatioprina (2,5 mg/kg/día) o la ciclofosfamida (50-150 mg/día). Los resultados son muy variables. Incluso se han intentado otras terapéuticas, como plasmaféresis, administración de plaquetas cargadas con vinblastina o inmunoadsorción de la IgG del plasma, pero los resultados son mucho más dudosos. En lo posible se deben evitar las transfusiones, aunque una incompatibilidad serológica no puede retrasar una transfusión si está clínicamente bien indicada. El mayor peligro de las transfusiones consiste en que el paciente esté sensibilizado a otros aloanticuerpos. Algunos autores también recomiendan efectuar transfusiones fraccionadas a los pacientes para evitar la sobrecarga de volumen.

Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos Los anticuerpos fríos o crioaglutininas son los que reaccionan mejor con su antígeno correspondiente a bajas temperaturas. Se hallan normalmente en el suero pero carecen de significación clínica. Cuando su amplitud térmica aumenta pueden causar hemólisis. Este incremento se acompaña de un título muy elevado del anticuerpo en el suero. Suelen ser de clase IgM, aunque se han descrito algunos de clase IgA y, muy rara vez, IgG. La especificidad del autoanticuerpo suele ir dirigida contra los antígenos del sistema Ii. Etiología. No se conoce bien el origen de los autoanticuerpos fríos. Su aumento en el título y en la amplitud térmica puede estar relacionado con una respuesta inmunológica policlonal a los virus. Su actividad depende de su capacidad para fijar la fracción C3 del complemento sobre la superficie eritrocitaria, lo que originará una hemólisis intravascular (fig.

14.29). La acción de un inactivador del C3 limita la hemólisis intravascular, pero los hematíes que llevan en su membrana fragmentos del complemento se eliminan de la circulación, principalmente por los macrófagos del hígado. La AHAI por anticuerpos fríos se asocia a menudo a infecciones por Mycoplasma pneumoniae, a la mononucleosis infecciosa y a otras infecciones víricas. Algunas veces se asocia a una leucemia linfática crónica u otras neoplasias linfoides. Las formas idiopáticas ocurren con mayor frecuencia en personas de edad avanzada sin que exista predominio de sexo.

Cuadro clínico. Con frecuencia las únicas manifestaciones son las de una anemia crónica. Así ocurre en los casos idiopáticos o asociados a procesos linfoproliferativos. Pueden presentarse signos de acrocianosis dolorosa en las orejas, la punta de la nariz y los dedos, que deben diferenciarse de las crisis de Raynaud. No suele haber gangrena. Los casos secundarios a infecciones, sobre todo víricas, pueden cursar en forma de hemólisis aguda, que sobreviene a los 5-10 días de finalizar la infección y suele curar espontáneamente.

Activación del complemento Complejos antígeno-anticuerpo (Ag-Ac) + C2 C1 qrs C2b Activación de componentes C2a Ag-acC1 qrs C4b2a iniciales + Hematíe

C4b (C3-convertasa) C4a

C3a

C3

C4 C3b C5

H2O

C5a C5b

Hb

Hb

H2O

C6 + C7

Activación de componentes terminales

C5b67 C8 + C9

H2O Canales C5b6789

(Unidad de ataque a la membrana) H2O Lisis de los hematíes

Fig. 14.29. Hemólisis intravascular. Los anticuerpos (IgG1, IgG3 o IgM) que recubren los hematíes activan el complemento. El complejo final resultante de la activación en cascada del complemento se inserta en la pared del hematíe, creando canales a través de los cuales sale la hemoglobina y penetra el agua en el interior de la célula, lo que provoca la “lisis” de los hematíes.

una especificidad anti-Ii. La especificidad anti-I ocurre en los casos secundarios a una neumonía por Mycoplasma y la antii se observa en los cuadros posteriores a la mononucleosis infecciosa. Con menor frecuencia los anticuerpos fríos tienen otras características, como sucede con los anti-Pr, que aglutinan in vitro tanto a los hematíes I como a los i, pero pierden su actividad al ser tratados con enzimas proteolíticas.

Pronóstico. La evolución de la enfermedad por aglutininas frías depende de si es idiopática o secundaria. Los casos de hemólisis aguda (secundaria), aunque graves, son autolimitados y la mayor parte de las veces curan espontáneamente.

Los casos de hemólisis crónica (idiopática) cursan con remisiones y exacerbaciones en general benignas.

Tratamiento. En lo posible se deben evitar las transfusiones, que en algunos casos pueden agravar el proceso hemolítico.

Se debe mantener al paciente en un ambiente cálido, evitando exposiciones bruscas al frío. Los glucocorticoides no están indicados, aun cuando algunos pacientes pueden responder a esta terapéutica. La esplenectomía carece de efectividad. En algunos casos rebeldes y persistentes pueden ser útiles el clorambucilo o la ciclofosfamida.

Hemoglobinuria paroxística a frigore Datos de laboratorio. Se comprueban los datos propios de toda anemia hemolítica (reticulocitosis, hiperbilirrubinemia, entre otros). En la extensión de sangre periférica suelen observarse esferocitos. La prueba de la antiglobulina directa puede ser positiva con el suero antiglobulina poliespecífico, negativa con el suero antiglobulina monoespecífico anti-IgG y positiva con el suero monoespecífico anti-C3-C4. La característica de este tipo de anemia hemolítica es el aumento en el suero del título de los anticuerpos que actúan a bajas temperaturas y tienen capacidad aglutinante a temperaturas superiores a 30 °C. La mayoría de los autoanticuerpos tienen

Es la más infrecuente de las AHAI. Se asocia a la sífilis terciaria y a algunas infecciones víricas, como la mononucleosis infecciosa, la parotiditis, la infección por citomegalovirus y el sarampión.

Cuadro clínico. Se presenta sobre todo en varones jóvenes con el antecedente de una infección vírica; después de una exposición al frío, se inicia de forma brusca un cuadro de escalofríos, fiebre, dolor lumbar, cefalea y malestar general. Se acompaña de la emisión de orinas oscuras (hemoglobinuria).

1669

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.25. Fármacos descritos como causantes de anemia hemolítica inmune Inmunocomplejos Ácido nalidíxico Aminopirina Ácido paraaminosalicílico Antazolina Cefotaxima Cimetidina Clorpromazina Clorpropamida Dipirona Estreptomicina Eritromicina Estibofeno Fenacetina Hidralazina 9-Hidrometilelipticinium Hidroclorotiazida Insulina Isoniazida Melfalán Metotrexato Nomifensina Paracetamol Probenecid Quinidina Quinina Rifampicina Sulindaco Sulfamidas Tenipósido Tolmetina Triamtereno

Adsorción firme

Anemia hemolítica autoinmune

Penicilinas Cefalotina Cefaloridina Cefalexina Cefazolina Cefamandol Cisplatino Eritromicina Tetraciclinas Tolbutamida

Alfametildopa Ácido mefenámico Clorpromazina Estreptomicina Fenacetina L-DOPA Procainamida

Datos de laboratorio. En el suero de los pacientes se detecta la denominada hemolisina bifásica o de Donath Landsteiner. Consiste en un autoanticuerpo que se fija a los hematíes cuando se incuba el suero con ellos a 4 °C y los hemoliza a 37 °C. Es imprescindible que el suero sea fresco o se aporte complemento a la reacción. Este autoanticuerpo tiene especificidad de grupo sanguíneo anti-P y es de clase IgG. La prueba de la antiglobulina directa puede ser débilmente positiva con los sueros poliespecíficos y los monoespecíficos anti-IgG y anti-C3-C4.

Pronóstico. Depende de la enfermedad causal. Los casos secundarios a infecciones víricas remiten espontáneamente.

Los causados por la sífilis y los casos idiopáticos cursan con crisis de hemólisis. Entre las crisis los pacientes se hallan asintomáticos.

Tratamiento. Las formas idiopáticas no tienen tratamiento.

Las secundarias mejoran tratando la enfermedad causal. En las crisis de hemólisis aguda es necesaria la protección frente al frío. Los glucocorticoides pueden limitar la hemólisis. Las transfusiones a veces están indicadas como tratamiento de soporte, dependiendo de la intensidad de la anemia.

Anemias hemolíticas inmunes inducidas por fármacos Se producen cuando un medicamento desencadena la aparición de anticuerpos dirigidos contra determinantes antigénicos de los hematíes.

Formación de inmunocomplejos fármaco-antifármaco. Los fármacos que actúan por este mecanismo (tabla 14.25) se combinan débilmente con las proteínas de la membrana eritrocitaria. El inmunocomplejo fármaco-antifármaco se fija sobre los hematíes. Éstos, a su vez, fijan el factor C3b, con lo que se activa la cascada del complemento. El cuadro clínico consiste en una anemia hemolítica intravascular grave que 1670

provoca insuficiencia renal aguda. La anamnesis revela la toma previa del fármaco en cuestión, que actúa como dosis sensibilizante, y basta una pequeña dosis de recuerdo para que ocurra bruscamente la hemólisis. La prueba de la antiglobulina directa es débilmente positiva. Si se efectúa una prueba de la antiglobulina indirecta con suero del paciente, hematíes de grupo O normales y una solución del fármaco, la presencia de anticuerpos específicos en el suero del paciente produce una aglutinación o lisis de los hematíes, que no sucede en ausencia del fármaco. La recuperación suele ser buena si se suspende la administración del fármaco responsable.

Adsorción firme del fármaco sobre la superficie eritrocitaria. El fármaco se fija sobre la membrana eritrocitaria y la acción ulterior del anticuerpo sobre el fármaco fijado hace que estos hematíes sensibilizados sean destruidos por los macrófagos del bazo. La hemólisis es, por tanto, extravascular. El fármaco implicado con mayor frecuencia (tabla 14.25) es la penicilina a altas dosis, administrada durante al menos una semana. La hemólisis cesa al suspender el tratamiento con dicho fármaco. La prueba de la antiglobulina directa es positiva y de clase IgG. Al enfrentar hematíes de individuos sanos sensibilizados con el fármaco y suero del paciente se obtiene un resultado positivo. Los anticuerpos hallados en el suero tienen un título muy alto y son de clase IgG. Según algunos autores, el 90% de los enfermos hospitalizados presentan anticuerpos contra hematíes sensibilizados por la penicilina, a títulos bajos y de clase IgM, pero sólo tienen importancia clínica cuando presentan las características antes citadas.

Formación de autoanticuerpos. El fármaco que con mayor frecuencia produce anemia por este mecanismo es, con gran diferencia, la alfametildopa (tabla 14.25). Alrededor del 10-20% de los pacientes que reciben dicho fármaco presentan una prueba de la antiglobulina directa positiva, pero sólo el 0,5-1% desarrollan una anemia hemolítica. El cuadro clínico, así como el diagnóstico serológico, es idéntico al de las AHAI de tipo caliente. Por ello, el diagnóstico se basa en la anamnesis del paciente y en observar la evolución de la anemia después de suspender el medicamento. En ocasiones, la positividad de la prueba de la antiglobulina directa persiste hasta 2 años después de la retirada del fármaco.

Una hipótesis unificadora del mecanismo de las anemias hemolíticas inducidas por fármacos sugiere que, si éstos provocan la formación de anticuerpos, es porque primero se han fijado sobre el hematíe. Incluso si la fijación es débil, es capaz de alterar las proteínas de la membrana eritrocitaria.

El anticuerpo resultante puede estar dirigido contra el complejo fármaco-hematíe, contra los antígenos de membrana (autoanticuerpos) o contra ambos.

Anomalías adquiridas de la membrana Hemoglobinuria paroxística nocturna La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es un trastorno hemolítico adquirido de la célula madre de la hematopoyesis, que origina una clona de células que son susceptibles a una lesión de la membrana mediada por el complemento.

Ocurre con mayor frecuencia en adultos jóvenes.

Las alteraciones de la HPN se deben a un aumento de la sensibilidad de hematíes, granulocitos y plaquetas a la acción lítica de la fracción C3 del complemento. Se han observado deficiencias de diversas proteínas de membrana como los déficit de acetilcolinesterasa y de distintos inhibidores del complemento como el decay accelerating factor o DAF (CD55), el inhibidor de membrana de la lisis reactiva (CD59), el factor de restricción homólogo (inhibidor de C8) o del antígeno CD14.

La base común de estas deficiencias radica en un déficit del anclaje de estas proteínas a la membrana a través de grupos glucosilfosfatidilinositol (GPI) por una mutación en el gen GPIA que codifica su síntesis. La HPN es el resultado del déficit de grupos GPI que no permite que la membrana celular contenga

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

inhibidores de las fracciones activadas del complemento (el déficit más importante es el de CD59).

Cuadro clínico. Se presenta en ambos sexos, entre los 30 y los 40 años. El comienzo puede ser muy variado. Los pacientes presentan anemia de intensidad variable, plaquetopenia moderada y granulocitopenia. La hemoglobinuria, que da nombre a la enfermedad, falta en algunos casos o sólo aparece muy esporádicamente, aunque alrededor del 25% de pacientes presentan hemoglobinuria desde el inicio de la enfermedad. En los episodios de hemólisis brusca, el enfermo puede presentar dolor lumbar o abdominal difuso probablemente debido a la isquemia producida por trombos en los pequeños vasos. Con relativa frecuencia ocurre trombosis en los territorios hepatosplénico o portal (síndrome de BuddChiari) o en las venas cerebrales. La mayor frecuencia de trombosis que acompaña a esta enfermedad quizá se deba a una modificación funcional de las plaquetas inducida por el complemento. En algunos pacientes predomina la trombocitopenia, lo que puede ocasionar una púrpura petequial.

Datos de laboratorio. La anemia tiene intensidad variable y puede acompañarse de trombocitopenia y granulocitopenia.

También es posible hallar microcitosis e hipocromía, que reflejan la existencia de una ferropenia. La cifra de reticulocitos suele estar ligeramente elevada. La fosfatasa alcalina granulocitaria es baja, excepto en los casos asociados a anemia aplásica. La haptoglobina se halla descendida. La presencia de hemosiderinuria es constante y puede ocasionar un estado de ferropenia. El examen de médula ósea revela hiperplasia de la serie eritropoyética, excepto cuando se asocia a una anemia aplásica. La prueba diagnóstica de esta enfermedad es la prueba de Ham, que se realiza poniendo en contacto hematíes del paciente con el suero propio y con otro suero compatible, en un medio acidificado. Si la prueba es positiva se produce una hemólisis de los hematíes, siempre que exista una proporción de hematíes HPN-II (de 3 a 5 veces más sensibles a la acción del complemento) o HPN-III (15 a 30 veces más sensibles). La sensibilidad de los hematíes HPN-I al complemento es normal. La prueba de la sacarosa consiste en facilitar la fijación del complemento (disminuyendo la fuerza iónica del medio) mediante la adición de la sacarosa.

Esta última prueba es muy sensible pero poco específica. Sin embargo, la de Ham no es suficientemente sensible para detectar a todos los pacientes con HPN. El empleo de AcMo permite detectar una menor intensidad de tinción para CD55 y CD59 en hematíes, y de CD14 y los anteriores AcMo en los leucocitos. Por último, cabe citar que en la HPN se observa un descenso de la actividad de la acetilcolinesterasa eritrocitaria.

Pronóstico. Es muy variable. En algunos casos la enfermedad mejora progresivamente. Sin embargo, la mayoría de los enfermos presentan períodos de remisión con exacerbación de las crisis hemolíticas inducidas por infecciones, transfusiones e inmunizaciones. Una de las complicaciones más graves la constituyen las trombosis venosas. La supervivencia, en general, es superior a los 20 años.

Tratamiento. En algunos pacientes pueden ser útiles las transfusiones. A pesar de la ferropenia, la administración de hierro puede resultar peligrosa, dado que aumenta la hemólisis y la hemoglobinuria. Se han empleado también glucocorticoides (20-60 mg en días alternos), con resultados variables. La administración de andrógenos puede ser moderadamente eficaz. El empleo de heparina y cumarínicos no parece ser útil. En algunos casos se ha ensayado con éxito el trasplante de médula ósea alogénico.

mólisis de rápida instauración, con abundantes acantocitos.

Cuando existe una lesión grave del parénquima hepático se halla en el suero una lipoproteína de baja densidad anormal que provoca una rotura del equilibrio entre el contenido del colesterol y fosfolípidos de la membrana eritrocitaria, lo que causa una pérdida de su capacidad de deformación. Estos hematíes rígidos se destruyen prematuramente en un bazo congestionado e hipertrófico. Los hematíes transfundidos adquieren con rapidez la misma alteración. El diagnóstico se basa en los antecedentes de hepatopatía y en la existencia de una anemia hemolítica con presencia de acantocitos. El pronóstico suele ser desfavorable debido al grado avanzado de la hepatopatía.

El síndrome de Zieve, probablemente debido a un fenómeno similar al anterior, consiste en crisis hemolíticas agudas, hiperlipemia y aumento de los triglicéridos tras una ingesta abundante de alcohol. Este cuadro se puede evitar suprimiendo las ulteriores ingestas de alcohol.

Otras causas de anemia hemolítica adquirida Anemias hemolíticas de causa mecánica Los hematíes pueden fragmentarse y lisarse debido a traumatismos externos. Se describen tres mecanismos: a) lesiones por depósitos de fibrina y estrechamiento de los pequeños vasos; b) circulación de los hematíes sometidos a impactos externos, y c) traumatismos de origen cardíaco.

Anemia hemolítica microangiopática Los hematíes se fragmentan cuando se ven obligados a circular a través de pequeños vasos cuyo endotelio está alterado y/o se hallan ocluidos por depósitos de fibrina. Los depósitos vasculares de fibrina pueden ser debidos a: Anomalías propias de los vasos. Son secundarias a procesos como hemangiomas cavernosos, rechazo del trasplante renal, hipertensión maligna, eclampsia o neoplasias diseminadas. El grado de hemólisis es muy variable y el tratamiento debe dirigirse contra la enfermedad de base.

Coagulación intravascular diseminada. En este proceso puede haber cierto grado de hemólisis debida a la fragmentación de los hematíes en los pequeños vasos.

Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y síndrome urémico-hemolítico (SUH). Son dos síndromes muy parecidos entre sí, aunque con algunas características diferenciales (véase, más adelante, el apartado sobre los síndromes trombóticos microangiopáticos). Cursan con trombocitopenia intensa y anemia hemolítica con presencia de hematíes fragmentados (esquistocitos). La PTT suele afectar a mujeres jóvenes y cursa con afección neurológica en el 90% de los casos. El SUH puede aparecer tanto en los niños como en los adultos, cursa con fracaso renal agudo y no suele producir trastornos neurológicos. La etiología de ambos procesos es incierta. El tratamiento de ambos procesos debe instaurarse lo antes posible para que sea eficaz. En el caso de la PTT las plasmaféresis repetidas han demostrado ser el tratamiento más idóneo.

Hemólisis del ejercicio Algunos individuos jóvenes presentan hemoglobinemia y hemoglobinuria después de algún ejercicio físico intenso, situación en la que intervienen varios factores (aumento del volumen sanguíneo circulante, incremento de la temperatura corporal y compresión de los hematíes por las masas musculares en constante ejercicio). Se ha sugerido la liberación de un factor esplénico que aumentaría la susceptibilidad de los hematíes a la hemólisis. Es característico que aparezca después de una marcha prolongada (hemólisis de la marcha). El proceso es autolimitado. No se han observado alteraciones morfológicas de los hematíes.

Anemias hemolíticas de origen hepático y síndrome de Zieve

Hemólisis de origen cardíaco

En algunos pacientes con estadios avanzados de lesión hepatocelular de origen alcohólico se puede observar una he-

Los pacientes con valvulopatías, en particular aórticas, pueden presentar hemólisis debida a la elevada presión y a 1671

HEMATOLOGÍA

las turbulencias del flujo sanguíneo. Ello es más frecuente todavía en los pacientes con prótesis valvulares (especialmente aórticas), sobre todo si son artificiales. En estos enfermos es característica la intensa fragmentación de los hematíes (esquistocitos).

En algunos pacientes se ha encontrado una prueba de la antiglobulina directa positiva de origen desconocido. La hemólisis crónica puede provocar hemosiderinuria y anemia ferropénica. El tratamiento consiste en corregir la anemia ferropénica y limitar los esfuerzos físicos.

las proteínas de la membrana eritrocitaria. En los casos de quemaduras extensas se observa hemólisis acompañada de esferocitosis intensa, hemoglobinemia y hemoglobinuria.

Venenos de serpientes o arañas. Los venenos de serpientes y de algunas especies de arañas producen una toxina lipolítica muy potente capaz de provocar hemólisis intravascular.

Anemias hemolíticas por tóxicos directos

CHAPLIN H Jr (ed). Immune hemolytic anemias. Nueva York, Churchill Livingstone, 1985.

ENGELFRIET CP, VAN LOGHEM JJ, VAN DER BORNE A (eds). Immunohaematology. Research monographs in immunology. Amsterdam, Elsevier Science Publishers, 1984.

GARRATY G. Target antigens for red cell-bound autoantibodies. En: NANCE SJ (ed). Clinical and basic science aspects of immuno hematology. Arlington, Virginia, American Association of Blood Banks, 1991.

GOUDEMAND M, SALMON CH (eds.) Immunohematologie et immunogénetique. París, Flammarion, 1980.

JUDD WJ (ed). Investigation and management of immune hemolysisautoantibodies and drugs. Current aplications and interpretations of the direct antiglobulin test. Arlington, Virginia, American Association of Blood Banks, 1988.

MARTÍN VEGA C. Métodos diagnósticos en las anemias hemolíticas autoinmunes. Nuestra experiencia. Sangre 1985; 30: 723-728.

PETZ LD. Drug induced immune hemolytic anemia. En: NANCE SJ (ed). Immune destruction of red blood cells. Arlington, Virginia, American Association of Blood Banks, 1989.

PETZ LD, GARRATY G (eds). Acquired immune hemolytic anemias.

Nueva York, Churchill-Livingstone, 1980.

VIVES CORRONS JL. Anemias hemolíticas adquiridas. En: SANS-SABRAFEN J (ed). Hematología clínica. Barcelona, Mosby-Doyma Libros, 1994.

WEIGHT LM, BYRNE MJ, JACOBS P. Haemolytic effects of exercise. Clin Sci 1991; 81: 147-152.

Infecciones. Algunos microrganismos que parasitan directamente los hematíes pueden ser causa de hemólisis. El más frecuente es Plasmodium sp. La hemólisis también puede ser producida por Babesia sp. Ambos parásitos se localizan en el interior de los hematíes. Bartonella baciliformis es una bacteria que crece mejor en la superficie de los hematíes, lo que determina su hemólisis. Otros agentes infecciosos actúan a través de sus toxinas, como Clostridium sp, neumococo, estafilococo y Escherichia coli.

Agentes físicos y químicos. Numerosas sustancias químicas pueden producir hemólisis de intensidad variable. El arsénico y el cobre probablemente actúan fijando grupos sulfhidrilos a la membrana del hematíe. La hemólisis inducida por cobre se observa en los pacientes sometidos a diálisis y explicaría las crisis hemolíticas de los pacientes con enfermedad de Wilson. La intoxicación por plomo o saturnismo puede provocar una lesión directa sobre los hematíes. El exceso de cloro puede producir cloraminas, que son potentes oxidantes que inducen una hemólisis secundaria por formación de metahemoglobina, con presencia de cuerpos de Heinz. El mismo cuadro se observa en caso de ingesta excesiva de agentes oxidantes, como las fenilhidrazinas. El calor desnaturaliza

Bibliografía especial

Enfermedades del sistema leucocitario J. Maldonado Eloy-García, M.A. Sanz Alonso y G. Fontán Casariego

Trastornos cuantitativos* A diferencia de los hematíes y las plaquetas, los leucocitos son células completas provistas de membrana, citoplasma y núcleo, en las que es posible distinguir al microscopio diversos tipos morfológicos, cada uno de los cuales posee una actividad concreta dentro del común denominador de la función defensiva que les es propia. Así, los granulocitos y monocitos se responsabilizan de la inmunidad inespecífica, mientras que los linfocitos son los encargados de la inmunidad específica, humoral de los linfocitos B y celular de los linfocitos T. El torrente sanguíneo es para los leucocitos sólo una vía de acceso desde su lugar de origen hasta los tejidos, donde ejercerán sus funciones. En circunstancias de normalidad mantienen un número constante en la sangre circulante, con discretas oscilaciones relacionadas con la edad y otros estímulos fisiológicos, como la hora del día, la alimentación o el estado emocional. En diversas circunstancias y procesos patológicos el número total de leucocitos o el de alguna de sus variedades puede sufrir alteraciones, cuyo análisis contribuye a establecer el diagnóstico diferencial del cuadro clínico que lo motivó. *J. Maldonado Eloy-García

1672

Clásicamente, en el hemograma, además de la cifra global de leucocitos, se obtiene la proporción porcentual de cada tipo celular, la denominada fórmula leucocitaria. Los modernos contadores celulares capaces de realizar automáticamente la fórmula leucocitaria, expresada en cifras absolutas, permiten una mejor definición de los conceptos de leucocitosis y leucocitopenia, los de neutrofilia, linfocitosis y monocitosis, frente a los de neutropenia, linfopenia y monocitopenia. Las variaciones en el número de eosinófilos y basófilos, dado que se parte de cifras reducidas y que su reconocimiento por los contadores automáticos no es siempre fácil, pueden presentar problemas de identificación en el hemograma, pero la eosinofilia y la basofilia encierran gran interés diagnóstico.

La obtención por medio de la tecnología de DNA recombinante de los factores estimulantes de colonias (CSF), citocinas que se comportan como factores de crecimiento hematopoyético, permite su aplicación en el tratamiento de los déficit de diversas líneas leucocitarias. El G-CSF, específico de los granulocitos neutrófilos, y el GM-CSF, que estimula la proliferación granulomonocítica ya se utilizan en clínica, mientras que el M-CSF, eficaz sobre la serie macrofágica, y la interleucina 3 (IL-3), con mecanismo proliferativo más amplio, y la IL-2, como modulador de las poblaciones linfáticas, se encuentran en fase avanzada de ensayo. Un efecto antagónico a los factores de crecimiento se podría reconocer en los

ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO

factores de necrosis tumoral (TNF) e interferones (IFN), cuya eficacia terapéutica se está evaluando en la actualidad.

Leucocitosis De forma orientativa, se puede considerar leucocitosis a la elevación del recuento por encima de 11 × 109/L. Por lo general se debe a un aumento del número de granulocitos neutrófilos y, con menor frecuencia, al aumento del número de linfocitos.

Neutrofilia

a alimentos y medicamentos (que puede obligar a interrumpir un tratamiento para descartar su responsabilidad en una eosinofilia) y en la enfermedad injerto contra huésped. Asimismo, los procesos infecciosos de diversas etiologías incluido Pneumocystis carinii, las dermatitis desde el eccema a la psoriasis, las picaduras de insectos y algunas endocrinopatías como el hipopituitarismo, el mixedema y la enfermedad de Addison pueden cursar con eosinofilia.

Las neoplasias, como los carcinomas mucosecretores, sobre todo cuando existen metástasis múltiples, y las hemopatías como la infrecuente leucemia eosinofílica, la leucemia mieloide crónica, los linfomas T periféricos y la enfermedad de Hodgkin, pueden cursar con un aumento del número de eosinófilos. Durante la radioterapia también pueden incrementarse los eosinófilos.

Existen muy raras eosinofilias familiares. Algunas inmunodeficiencias hereditarias como el síndrome de Wiskott-Aldrich, el síndrome hiper-IgE y el déficit de IgA pueden presentar una eosinofilia, hallazgo que también se ha descrito tras la ingestión de L-triptófano y en otras intoxicaciones.

Se define como una cifra de granulocitos neutrófilos superior a 7,5 × 109/L o al 75% de la fórmula leucocitaria. En las neutrofilias suelen aparecer elementos jóvenes, con núcleo no segmentado o en banda superior al 5%, e incluso granulocitos más inmaduros como los metamielocitos. Esta denominada desviación izquierda de la fórmula leucocitaria puede corresponder a una neoplasia hematológica, la leucemia mieloide crónica, o bien constituir la expresión de una invasión de la médula ósea por células metastásicas que originan un síndrome leucoeritroblástico. Sin embargo, la mayoría de las veces las neutrofilias se deben a infecciones bacterianas graves y, cuando la leucocitosis es muy elevada, se denomina reacción leucemoide.

Además de las infecciones bacterianas, sobre todo por grampositivos, y fúngicas, también pueden producirse aumentos más o menos moderados de los granulocitos neutrófilos en los procesos inflamatorios como las vasculitis y colagenosis y en los grandes quemados o los pacientes con otras lesiones que cursen con necrosis tisular; también pueden registrarse leucocitosis neutrófila en el feocromocitoma y en las neoplasias en general. Cuando se debe a un absceso o a una sepsis, además de la desviación izquierda, pueden observarse alteraciones morfológicas en los granulocitos, como incremento de las granulaciones primarias (granulación tóxica), inclusiones basófilas (cuerpos de Döhle) y elevación del índice de fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG).

Tras una hemorragia o hemólisis aguda el estímulo hemocitopoyético provoca una neutrofilia, que también puede observarse en el recambio plasmático, la eclampsia, la acidosis metabólica, la gota y en algunas intoxicaciones. Igualmente puede acompañar a una hemorragia cerebral y aparecer después de la esplenectomía. En diversas circunstancias de estrés, incluso con la ovulación, el ejercicio físico o el abuso tabáquico, se producen neutrofilias. La inyección de glucocorticoides y de G-CSF también eleva el número de neutrófilos, además de otros medicamentos como todas las formas trans del ácido retinoico (all-transretinoico o ATRA), el litio y las vacunas.

Se define cuando la cifra total de linfocitos supera los 4,5 × 109/L o el 50% de la fórmula. Durante los primeros años de la vida los valores normales de linfocitos son más elevados que en la edad adulta. Aparece linfocitosis en infecciones bacterianas crónicas: brucelosis, tuberculosis (TBC) y sífilis secundaria; también en el período de recuperación de viriasis como varicela, parotiditis, rubéola y hepatitis, en las que los linfocitos pueden identificarse como de tipo T supresor. Además, acompaña la evolución de otras infecciones como tos ferina, citomegalovirus, toxoplasmosis, linfocitosis aguda y mononucleosis infecciosa, donde surgen linfocitos activados simulando a veces una reacción leucemoide linfocítica.

Otros procesos que suelen cursar con linfocitosis son la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, las vasculitis, la tirotoxicosis y la enfermedad del suero. Entre los síndromes linfoproliferativos, en la leucemia linfática crónica pueden alcanzarse cifras muy elevadas de linfocitos circulantes, preferentemente de tipo B.

Eosinofilia

Monocitosis

Se considera que existe eosinofilia cuando la cifra de eosinófilos es superior a 0,5 × 109/L o al 5%. El asma bronquial puede originar eosinofilias elevadas y es, junto a las parasitosis (distomatosis, toxocariasis, filariasis, equinococosis, triquinosis, amebiasis, lambliasis y esquistosomiasis) la causa más frecuente de eosinofilia. Un tercer motivo de eosinofilias intensas es el denominado síndrome hipereosinofílico idiopático, entidad compleja que es más frecuente en varones jóvenes y de mediana edad; en las formas graves puede cursar con afectación del estado general e infiltración eosinófila de diversos tejidos y órganos como pulmón, corazón, tracto digestivo, sistema linfático y SNC, donde origina los correspondientes cuadros clínicos y puede llegar a ser mortal si no se trata. Debe sospecharse en toda eosinofilia persistente e inexplicada.

Existen muchos procesos en los cuales es frecuente un aumento moderado de eosinófilos, como en los cuadros alérgicos y las enfermedades autoinmunes, en la hipersensibilidad

Se considera monocitosis cuando las cifras de monocitos en sangre periférica son superiores a 1,0 × 109/L o más del 9% de la fórmula leucocitaria. Puede aparecer una monocitosis en enfermedades por autoinmunidad, como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico (LES), e infecciones crónicas como tuberculosis, brucelosis y endocarditis. También en parasitosis con abundantes fenómenos de macrofagia, como el paludismo y la leishmaniasis. No es infrecuente su presencia en diversas neoplasias; entre las hematológicas deben destacarse la enfermedad de Hodgkin y las leucemias, agudas y crónicas, con componente monocítico.

Basofilia Se define por una cifra de basófilos superior a 0,2 × 109/L o bien al 1%. Expresa estados de hipersensibilidad relacionados con alimentos y medicamentos; también se ha descrito en el mixedema, en hiperlipemias, en las ferropenias y en algunas infecciones víricas. Tiene interés diagnóstico en los síndromes mieloproliferativos, sobre todo en la leucemia mieloide crónica, en la que reviste valor pronóstico, ya que suele aparecer en las fases de aceleración de la enfermedad.

Linfocitosis

Leucocitopenias no neutropénicas Se definen por la existencia de una cifra de leucocitos inferior a 4 × 109/L. Casi siempre se debe al descenso de los neutrófilos y, como consecuencia, a la existencia de una fal1673

HEMATOLOGÍA

sa linfocitosis en la fórmula leucocitaria. Las neutropenias se estudiarán más detenidamente, pero en ocasiones pueden existir otras leucocitopenias sin descenso de los granulocitos neutrófilos.

Linfocitopenia Se define cuando la cifra de linfocitos es inferior a 1,0 × 109/L o al 15% en la fórmula leucocitaria. Pueden ocurrir en el contexto de pancitopenias hiporregenerativas, como la anemia aplásica, o después de la administración de citostáticos o de radioterapia. También puede existir linfopenia en las inmunodeficiencias hereditarias, en la enfermedad de Hodgkin, durante la fase aguda de algunas neumonías, en la tuberculosis y en el LES. En el SIDA la progresión de la enfermedad está marcada por la linfocitopenia selectiva de linfocitos CD4. Los tratamientos con glucocorticoides y con globulinas antilinfocítica o antitimocítica también producen linfocitopenia.

Monocitopenia Se define cuando la cifra de monocitos es menor de 0,2 × 109/L o del 3% de la fórmula leucocitaria. Forma parte de la pancitopenia en la anemia aplásica y puede observarse en la tricoleucemia y durante el tratamiento con glucocorticoides.

Eosinopenia Se observa de forma característica en la fase aguda de enfermedades infecciosas como la fiebre tifoidea y la brucelosis, hasta el punto de que si existen eosinófilos en el hemograma debe dudarse de estos diagnósticos. La desaparición de los eosinófilos puede ocurrir durante el tratamiento con glucocorticoides y después de la inyección de adrenalina.

Basofilopenia Puede ocurrir en el síndrome de Cushing y en el hipertiroidismo o después del tratamiento con extractos tiroideos y en la anticoagulación prolongada con heparina. Se ha descrito la ausencia hereditaria de los basófilos.

Reacciones leucemoides Cuando el recuento leucocitario es tan elevado que sugiere la posibilidad de una leucemia, a veces resulta difícil dilucidar si se trata de una hemoblastosis maligna o simplemente de una reacción leucemoide, fenómeno reactivo o sintomático de muy diversas enfermedades, que se traduce por una leucocitosis desproporcionada en relación con la causa que la produce.

Diagnóstico. Se denomina reacción leucemoide a una leucocitosis que supera los 30 × 109/L. Según el tipo celular responsable de la leucocitosis cabe distinguir reacciones leucemoides de origen neutrófilo (las más frecuentes), eosinófilo y linfático; las de monocitos son muy raras y las de basófilos excepcionales.

Diagnóstico diferencial. Al revés de lo que ocurre en la leucemia, el tipo celular aumentado en la reacción leucemoide suele acompañarse de escasa formas inmaduras y es muy frecuente que las restantes líneas leucocitarias sean normales. Asimismo, y a diferencia de la leucemia, no suelen existir alteraciones cualitativas ni cuantitativas de las plaquetas ni de los hematíes. En la tabla 14.26 se exponen las principales causas de reacción leucemoide.

En las reacciones leucemoides neutrofílicas, la célula que predomina es el granulocito neutrófilo y el diagnóstico diferencial debe establecerse con la leucemia mieloide crónica.

1674

TABLA 14.26. Principales causas de reacciones leucemoides Neutrofílicas Infecciones bacterianas: neumonía, empiema, endocarditis, tuberculosis miliar, sepsis, leptospirosis, difteria Quemaduras extensas Posthemorragia o hemólisis aguda Intoxicaciones: mercurio, mostazas nitrogenadas, sulfamidas, benceno en fase preaplásica, alcohol Eclampsia Cetosis diabética Colagenosis: artritis reumatoide, vasculitis Procesos inflamatorios graves Recuperación de agranulocitosis Respuesta a vitamina B12/ácido fólico en anemias megaloblásticas Exposición crónica a radiaciones ionizantes Metástasis óseas de carcinomas: gástrico, mamario, hipernefroma y otras neoplasias primitivas Enfermedad de Hodgkin Sobredosis de G-CSF Eosinofílicas Síndrome hipereosinofílico idiopático Crisis alérgicas Parasitosis intensas Linfoma T Carcinomas mucosecretores Linfocíticas Infecciones víricas: mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, sarampión, hepatitis, parotiditis, varicela, linfocitosis infecciosa Infecciones bacterianas: tuberculosis, sífilis, tos ferina Neoplasias: gástrica, mama Hipersensibilidad a fármacos: hidantoínas, PAS, fenilbutazona Monocíticas Infecciones: tuberculosis Sobredosis de M-CSF

Esta última enfermedad posee un marcador genuino, el cromosoma Filadelfia, que, sumado a índice de FAG bajo y la frecuente esplenomegalia, pueden facilitar su reconocimiento. Durante la fase de recuperación de una agranulocitosis y en las respuestas medulares frente a ciertos procesos como hemorragia aguda o sepsis graves pueden observarse células más inmaduras en la sangre periférica que plantean el diagnóstico diferencial con una leucemia aguda promielocítica; a su vez, una hepatopatía alcohólica o una tuberculosis miliar pueden ocasionar una reacción leucemoide que simule una leucemia aguda. No debe olvidarse que también puede ocurrir que durante una leucemia se reactiven infecciones como la tuberculosis y coexistan ambos procesos en el mismo paciente.

En el adulto raras veces una neoplasia metastásica, la tuberculosis o una respuesta medicamentosa pueden originar una reacción leucemoide linfática que obligue a establecer el diagnóstico diferencial con la leucemia linfática crónica.

La mayoría de estas reacciones leucemoides linfáticas son de origen vírico y acontecen en individuos jóvenes, en quienes la leucemia linfática crónica es excepcional. En estos casos el linfocito activado debe diferenciarse del linfoblasto leucémico. El síndrome mononucleósico no es exclusivo del virus de Epstein-Barr sino que también puede ser desencadenado por el citomegalovirus y el HIV, entre otros virus. Para el diagnóstico diferencial tiene valor la prueba de Paul Bunnell, así como el estudio de los marcadores inmunológicos, que en la célula mononucleósica son positivos para CD3, CD8 y CD25, lo que indica su origen T supresor, mientras que el linfoblasto leucémico es desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT)positivo.

En resumen, el diagnóstico diferencial se basará en el estudio detenido de la sangre periférica y la médula ósea, además de las exploraciones y pruebas complementarias específicas para cada enfermedad, pero siempre ocupará un lugar inexcusable la valoración de los datos clínicos propios de

ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO

cada proceso patológico; finalmente, una respuesta favorable al tratamiento, con desaparición de la reacción leucemoide, confirmará el diagnóstico.

Síndrome leucoeritroblástico Cuando por una infiltración neoplásica de la médula ósea se destruye la barrera sinusoidal o cuando por diversas causas se activan focos de hematopoyesis extramedulares, carentes de estas barreras, las células mieloides progenitoras de los granulocitos escapan a la circulación sanguínea (mielemia) junto con los precursores de los hematíes (eritroblastosis) dando lugar al síndrome leucoeritroblástico. El último eslabón de esta cadena de fenómenos patológicos sería la leucemia, en la cual las células hematopoyéticas transformadas en neoplásicas invaden la sangre circulante.

Diagnóstico. Se basa en la observación en la sangre circulante de eritroblastos y mielocitos en diversos estadios madurativos, junto a la población sanguínea normal; a menudo se observa anisopoiquilocitosis con hematíes en lágrima que hacen pensar en la existencia de mielofibrosis. El estudio de la médula ósea es esencial para establecer el diagnóstico.

Diagnóstico diferencial. Conviene excluir cualquier proceso como sepsis, hemorragias o hemólisis (enfermedad hemolítica del recién nacido) que pueda estar forzando extremadamente la hematopoyesis. En la mitad de los casos una reacción leucoeritroblástica indica la existencia de una neoplasia que invade la médula ósea y desborda sus barreras, lo que puede ocurrir en los carcinomas de mama, próstata, tiroides, pulmón y suprarrenales, entre otros, o bien una neoplasia hematológica como el mieloma o los linfomas. Otro diagnóstico que se ha de tener en cuenta es la mielofibrosis, que puede ser secundaria a las neoplasias citadas o bien puede producirse por irradiación, intoxicaciones (benzol, flúor, fósforo y tetracloruro de carbono), infecciones localizadas en médula ósea (tuberculosis) y otros procesos más infrecuentes como tesaurismosis y osteopetrosis. Finalmente, la mielofibrosis idiopática o metaplasia mieloide agnogénica, incluida en los síndromes mieloproliferativos crónicos, es la hemopatía responsable de las restantes causas de síndrome leucoeritroblástico. Los estudios hematológicos, las biopsias y otras exploraciones complementarias, junto con los datos clínicos permitirán establecer el diagnóstico etiológico en cada caso.

Bibliografía especial BAGBY GC. Hematologic aspects of systemic disease. Hematol Oncol Clin North Am. Filadelfia, WB Saunders, 1987.

BOSCH JA, SAN JOSÉ A, TORRABADELLA M, VALLESPÍ T. Eosinofilia y síndrome hipereosinofílico idiopático. Sangre 1992; 37 (supl 3): 214-219.

FRIEDENBERG WR. Trastornos de los granulocitos: cualitativos y cuantitativos. En: MAZZA JJ (ed), Manual de hematología clínica. Barcelona, Salvat, 1990; 149-175.

GASTAO ROSENFELD L. Alteraciones cuantitativas de los granulocitos.

Enciclopedia Iberoamericana de Hematología. Salamanca, Universidad de Salamanca, 1992; II: 33-39.

HILTS SY, SHAW CC. Leukemoid blood reactions. N Engl J Med 1953; 249: 434-442.

RIBAS-MUNDO M, RIBAS BRUGUERA A, GALE RP. Uso clínico de los factores de crecimiento hematopoyéticos. Med Clin 1993; 100: 707-711.

ROSELL F, SOPEÑA J, MARTÍ M, SANS SABRAFEN J. Reacción leucemoide neutrófila y mesotelioma pleural. Med Clin 1993; 100: 75-76.

URBANO-MÁRQUEZ A, GRAU JM, FERNÁNDEZ-HUERTA JM, VIVES CORRONS JL, CARDELLACH F, GARCÍA M et al. Significado diagnóstico del síndrome leucoeritroblástico del adulto. A propósito de 92 casos. Med Clin 1978; 71: 333-336.

WEICK JK, HAGEDORN AB, LINMAN JW. Leukoerythroblastosis: Diagnostic and prognostic significance. Mayo Clin Proc 1974; 49: 111-120.

Síndrome granulocitopénico.

Leucopenias neutropénicas* Definición. La neutropenia se define como un recuento de granulocitos neutrófilos en sangre inferior a 1,5 × 109/L. El recuento de neutrófilos se calcula multiplicando el recuento total de leucocitos por el porcentaje de granulocitos neutrófilos (cayados y segmentados): Recuento absoluto de neutrófilos = Recuento total de leucocitos × (% cayados + % segmentados) × 0,01 Clasificación. En contraste con la neutropenia asociada a una amplia variedad de enfermedades (infecciosas, inflamatorias, nutricionales, neoplásicas, etc.) o a tratamientos mielotóxicos (quimioterapia, radioterapia), por lo general acompañada de anemia y trombocitopenia, existen diversos cuadros en los que la neutropenia es la alteración hematológica fundamental, denominados genéricamente neutropenias selectivas.

Las dificultades técnicas para determinar de forma sistemática los mecanismos que condicionan una neutropenia han hecho poco práctica una clasificación fisiopatológica de estas entidades. Una neutropenia puede originarse por alteraciones en la producción, la maduración, la distribución entre los distintos compartimientos (circulante y marginal), por incremento de la destrucción periférica o por una combinación de los mecanismos mencionados. Sin embargo, resultan más prácticas las clasificaciones etiológicas, que agrupan los síndromes neutropénicos según se trate de neutropenias primarias o idiopáticas, adquiridas o por defectos intrínsecos (congénitos), o bien secundarias (tabla 14.27). Asimismo, según la intensidad de la neutropenia pueden clasificarse en leves cuando el recuento de granulocitos neutrófilos es superior a 1 × 109/L, moderadas cuando el recuento es de 0,5-1 × 109/L y graves cuando es inferior a 0,5 × 109/L. Aunque la mayor susceptibilidad a las infecciones en las neutropenias graves es muy evidente, la gran variabilidad observada entre los distintos síndromes neutropénicos con recuentos leucocitarios similares sugiere que otros factores también determinan el riesgo infeccioso.

Neutropenias secundarias Agranulocitosis inducida por fármacos Es una enfermedad grave, de comienzo brusco, consecuencia de una reacción idiosincrásica a un fármaco, que produce la desaparición selectiva y prácticamente absoluta de los granulocitos neutrófilos de la sangre y que con frecuencia se acompaña de episodios infecciosos y fenómenos necróticos de las mucosas.

Dada la carencia de registros fiables de reacciones medicamentosas adversas, la frecuencia de la agranulocitosis inducida por fármacos no está bien establecida. La incidencia anual media recogida en el registro sueco es de 2,6 casos por millón de habitantes, pero se estima que en otras áreas geográficas la incidencia puede ser mayor. Se ha observado un discreto predominio en las mujeres y a medida que avanza la edad, siendo más frecuente entre los 40 y los 60 años.

Etiopatogenia. Los fármacos implicados varían en función de los hábitos de uso de los medicamentos (tabla 14.28). Así, los fármacos que en su día fueron los principales causantes de agranulocitosis (aminopirina, sulfamidas), actualmente están retirados del mercado o en desuso, por lo que su implicación en dicho proceso es hoy anecdótica.

Es difícil establecer en cada individuo que presenta esta agranulocitosis y para un fármaco concreto el mecanismo fisiopatológico, pues no hay pruebas que lo determinen con *M.A. Sanz Alonso

1675

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.27. Clasificación de las neutropenias Secundarias Agranulocitosis inducida por fármacos Postinfecciosa Por deficiencia nutricional Isoinmune Asociada a trastornos inmunológicos Asociada a enfermedades metabólicas Por marginación aumentada Hiperesplenismo Otras Idiopáticas Adquiridas Neutropenia crónica idiopática Neutropenia autoinmune Linfocitosis T-gamma Defecto intrínseco (congénitas) Neutropenia cíclica Síndrome de Kostman Neutropenia con disgammaglobulinemia Mielocatexis/leucopenia con leucocitos tetraploides Síndrome de Schwachman-Diamond-Oski Síndrome de Chediak-Higashi Disgenesia reticular Neutropenia familiar benigna

fiabilidad. Sin embargo, se estima que la mayoría de ellas se producen, después de una sensibilización previa, como consecuencia de una susceptibilidad individual (idiosincrasia), por un mecanismo inmunoalérgico independiente de la dosis. Los fármacos que clásicamente se han considerado causantes de agranulocitosis por este mecanismo son: aminopirina, sulfamidas, quinidina y antitiroideos. En cambio, las fenotiazinas constituyen un ejemplo de fármacos que producen agranulocitosis por mecanismo tóxico, dependiente de la dosis, y generalmente ocurre en pacientes con trastornos mentales que toman dosis elevadas durante períodos de tiempo prolongados.

Clínica y evolución. La anamnesis dirigida suele poner de manifiesto el antecedente de exposición a un fármaco, pero no siempre es posible establecer una clara relación causal.

Después de un período variable, desde algunos días hasta 2 o 3 semanas en las granulocitosis de mecanismo inmunoalérgico, el paciente presenta fiebre, escalofríos, malestar general, a veces con gran postración, y signos focales de infección en muchas ocasiones. Con frecuencia aparecen úlceras necróticas no purulentas en la mucosa orofaríngea. Las focalidades infecciosas más frecuentes son la orofaríngea y la pulmonar, aunque pueden observarse infecciones del tracto urinario, abscesos perineales, tiflitis y meningitis, entre otras.

Debe tenerse en cuenta que la ausencia de granulocitos neutrófilos condiciona una menor respuesta inflamatoria y, por tanto, los síntomas y signos característicos de una infección localizada determinada pueden estar atenuados o ausentes.

Los microrganismos aislados con mayor frecuencia son las bacterias gramnegativas (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter/Klebsiella), aunque también se observan infecciones por bacterias grampositivas (Staphylococcus aureus, Streptococcus sp, S. epidermidis).

En el recuento leucocitario se detecta a menudo una leucopenia intensa, inferior a 1 × 109 células/L, con menos del 0,2 × 109 neutrófilos/L, siendo lo más común la ausencia virtual de éstos. También es frecuente observar linfopenia. En cambio, la existencia de anemia, trombocitopenia o ambas obliga a descartar otros diagnósticos. El examen del aspirado de médula ósea ofrece un aspecto variable según el momento en que se realice. En las fases iniciales, falta por completo la serie mieloide y están intactas las series eritropoyética y megacariocitopoyética. Con frecuencia se observa una plasmocitosis reactiva. Cuando se inicia la recuperación de la serie mieloide, se produce en primer lugar una proliferación de 1676

TABLA 14.28. Fármacos asociados a agranulocitosis Analgésicos y antiinflamatorios Ácido acetilsalicílico, amidopirina (aminopirina), antipirina, colchicina, dipirona, fenilbutazona, fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, oxifenbutazona, paracetamol, pentazolina, sales de oro Antibióticos, quimioterápicos y bacteriostáticos Antibióticos: ácido paraminosalicílico, cefalosporinas, clindamicina, cloramfenicol, cloxacilina, doxiciclina, estreptomicina, flucitosina, gentamicina, griseofulvina, isoniazida, lincomicina, meticilina, metronidazol, nafcilina, nitrofurantoína, novobiocina, oxacilina, oxofenarsina, penicilina y derivados, rifampicina, ristocetina, tiosemicarbazona, vancomicina Sulfamidas: salicilatosulfapiridina, sulfadiazina, sulfafurazol, trimetoprima-sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina, sulfapiridina, sulfatiazol, sulfisoxazol Antipalúdicos: amodiaquina, dapsona, hidrocloroquina, pirimetamina, quinina Anticonvulsionantes y psicofármacos Anticonvulsivantes: carbamacepina, etosuximida, fenitoína, fenobarbital, mefenitoína, primidona, trimetadiona Antidepresivos: amitriptilina, clorimipramina, doxepina, desipramina, imipramina Antiparkinsonianos: L-DOPA Fenotiazinas: clorpromazina, clozapina, flufenazina, mepacina, metilpromazina, proclorperazina, promazina Tranquilizantes: clordiazepóxido, diazepam, meprobamato Antitiroideos Carbimazol, metiltiouracilo, metilmazol, propiltiouracilo, tiouracilo Antiarrítmicos Ajmalina, aprindina, diisopiramida, procainamida, propranolol, quinidina Antihipertensivos Captopril, diazóxido, hidralazina, metildopa, propranolol Anticoagulantes Fenindiona Antagonistas H-2 Cimetidina, metiamida, ranitidina Antihistamínicos Antistina, antergán, bromfeniramina, neoantergán, piribenzamina, prometazina, tenalidina, tripenelamina, metafenileno Diuréticos Acetazolamida, ácido etacrínico, bumetanida, clortalidona, hidroclortiazida, mercuriales, metazolamida Hipoglucemiantes Biguanidas, carbutamida, clorpropamida, tolbutamida Otros Alopurinol, levamisol, penicilamida

las formas más tempranas de la serie granulocítica (mieloblasto y promielocito), que a los pocos días progresa hasta las más maduras (mielocito, metamielocito, cayado y segmentado). En las fases iniciales de la recuperación hematopoyética puede tenerse una falsa impresión citológica de “bloqueo” madurativo que puede remedar incluso una leucemia aguda. Cuando la proliferación alcanza el estadio de segmentado, generalmente a los 7-14 días, los granulocitos entran en la circulación. En los días precedentes suele observarse un incremento de los linfocitos y monocitos circulantes. Una vez que los neutrófilos aparecen en la sangre, la recuperación completa de la neutropenia ocurre muy rápidamente y, a menudo, se produce una leucocitosis neutrofílica con aparición en sangre incluso de formas inmaduras (cayados, mielocitos) que desaparecen en pocos días.

ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO

La evolución y pronóstico de la agranulocitosis inducida por fármacos dependen del control de las complicaciones infecciosas hasta que se produce una recuperación de los neutrófilos circulantes. La gravedad de la enfermedad se deriva exclusivamente de las complicaciones infecciosas. A pesar de que el tratamiento actual de estas complicaciones ha mejorado sustancialmente, la agranulocitosis por fármacos debe seguir considerándose una enfermedad grave que puede determinar una mortalidad del 5-15%, especialmente en pacientes de edad avanzada o con enfermedades subyacentes graves.

Tratamiento. La medida más importante es la retirada del fármaco causal. En caso de implicación de múltiples fármacos, deben suspenderse todos los que no sean absolutamente necesarios y, sobre todo, los que se han incriminado como responsables de agranulocitosis en otros pacientes. Si ésta no se acompaña de complicaciones debe hacerse hincapié en las medidas profilácticas de la infección, comunes a todos los pacientes neutropénicos, que comprenden desde el denominado “aislamiento inverso” en una habitación convencional, con restricción de visitas y toma de medidas sencillas, como lavado de manos, uso de bata, calzas, gorro y mascarilla, hasta el aislamiento en ambientes protegidos más complejos (filtros HEPA en habitaciones con aire a presión positiva o con flujo laminar). Se recomienda una dieta estéril o escasamente contaminada, sin frutas ni vegetales frescos, para evitar la colonización del tubo digestivo por enterobacteriáceas. Asimismo, suele recomendarse la administración profiláctica de antibióticos (quinolonas) y antifúngicos orales (polienos e imidazoles). El tratamiento de un paciente con agranulocitosis inducida por fármacos que presenta fiebre es común al de otros pacientes neutropénicos, es decir, después de una exploración física cuidadosa y la práctica de cultivos microbiológicos, particularmente de hemocultivos seriados, debe instaurarse una terapia antibiótica empírica de amplio espectro. Las pautas antibióticas más empleadas combinan un betalactámico y un aminoglucósido. Los cambios en la antibioticoterapia empírica deben basarse en los hallazgos microbiológicos, pero, en el caso de que no se aíslen microrganismos, dada la prevalencia actual de grampositivos y de hongos, la asociación empírica de vancomicina y amfotericina B debe efectuarse con rapidez si no hay respuesta a la antibioticoterapia inicial.

La administración de sales de litio para estimular la mielopoyesis o la administración de transfusiones de granulocitos como terapia sustitutiva son medidas actualmente en desuso. Los glucocorticoides, en cambio, aunque no se usan de forma sistemática, pueden contribuir en algunos pacientes a disminuir el período de granulocitopenia, en particular en aquellos en los que ha mediado un mecanismo inmunológico. Las bases racionales para administrar hormonas hematopoyéticas, como factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF) o granulocíticas y monocíticas (GM-CSF) son correctas, aunque la experiencia es aún escasa. No obstante, parece razonable reservar su uso sólo en pacientes con agranulocitosis de riesgo elevado.

Neutropenia postinfecciosa La aparición de neutropenia después de una infección vírica es relativamente frecuente, sobre todo en niños, y suele ser autolimitada. Se deben a una disminución en la producción y redistribución, o a una destrucción aumentada de neutrófilos. Estas neutropenias, que normalmente se resuelven en pocos días o semanas, se han observado en pacientes con sarampión, rubéola, varicela, hepatitis A y B, mononucleosis infecciosa, gripe y enfermedad de Kawasaki. Mención aparte merece la leucopenia que padece más del 70% de los pacientes con SIDA. También se observa neutropenia moderada en algunas infecciones causadas por bacterias (S. aureus, neumococos, brucelosis, tuberculosis, salmonelosis) y protozoos (paludismo, leishmaniasis). En ocasiones la neutropenia puede ser

más profunda en sepsis especialmente graves, sobre todo en pacientes muy debilitados y en recién nacidos.

Neutropenia por deficiencia nutricional En las deficiencias nutricionales y otros estados patológicos asociados a una carencia de vitamina B12, de folatos o de cobre, pueden observarse neutropenias por mielopoyesis ineficaz, en el contexto de otros cambios megaloblásticos que suelen también afectar las series roja y plaquetaria.

Neutropenia isoinmune Al igual que la enfermedad hemolítica del recién nacido por isoinmunización Rh de la madre y la trombocitopenia neonatal isoinmune, el paso transplacentario de anticuerpos IgG con especificidad contra antígenos presentes en los granulocitos (NA1, NB1 y, más raras veces, NA2 y NC1) puede producir una neutropenia isoinmune neonatal que, si no se complica, a veces pasa inadvertida. Su frecuencia es muy variable (0,2-3%). Suele resolverse espontáneamente en 2-17 semanas, con el aclaramiento y la neutralización de los anticuerpos. El tratamiento consiste en la administración de antibióticos apropiados cuando se produce una complicación infecciosa. Los glucocorticoides parecen tener escasa utilidad. Se ha descrito algún paciente tratado con éxito mediante la administración intravenosa de gammaglobulinas y se ha considerado la conveniencia en algunos casos graves de realizar un recambio plasmático o transfusión de granulocitos maternos.

Neutropenia asociada a trastornos inmunológicos Es posible la asociación de neutropenia moderada a anormalidades inmunológicas muy diversas, particularmente en la infancia. Se han descrito neutropenias asociadas a alteraciones de las inmunoglobulinas (hipogammaglobulinemia e hipergammaglobulinemia), de los leucocitos T y de las células natural killer (NK). En cambio, en el adulto se han descrito neutropenias asociadas a la proliferación clonal de leucocitos T supresores y de células NK. El curso clínico suele ser muy benigno, a pesar de que la clonalidad de la proliferación linfocítica ha provocado especulaciones sobre su posible carácter maligno.

Neutropenia asociada a enfermedades metabólicas Se han observado neutropenias en estados cetoacidóticos de pacientes con hiperglucemia y en pacientes con hiperglicinuria, oroticoaciduria y aciduria metilmalónica. Asimismo, a veces se detecta una neutropenia importante asociada a la enfermedad por depósito de glucógeno tipo Ib.

Neutropenia por marginación aumentada (seudoneutropenia) Se trata de una neutropenia provocada por la activación de complemento que, mediante la generación de C5a, activa los neutrófilos, aumenta su adherencia y agregación y, finalmente, se produce su atrapamiento en la microcirculación pulmonar. Este mecanismo, que a veces provoca disfunción e infiltrados pulmonares, se ha descrito en pacientes hemodializados, en quemados y después de reacciones transfusionales. En realidad, se trata de una redistribución de los granulocitos del compartimiento circulante al marginal, por lo que algunos autores las denominan seudoneutropenias.

Neutropenia por hiperesplenismo Todas las causas que producen hipertrofia esplénica y, en consecuencia, un atrapamiento de las células sanguíneas pueden determinar una neutropenia aislada, aunque lo más común es que exista cierto grado de anemia y trombocitopenia. Un rasgo bastante orientador sobre el origen esplénico de una leucopenia es el mantenimiento de una distribución porcentual normal de la fórmula sanguínea, ya que la barrera mecánica que representa la pulpa roja del bazo hipertrófico secuestra en la misma proporción todas las poblaciones leucocitarias (neutrófilos, linfocitos y monocitos). Normalmente la neutropenia por hiperesplenismo no es lo bastante intensa para incrementar el riesgo infeccioso.

1677

HEMATOLOGÍA

Otras neutropenias Puede observarse neutropenia en algunas endocrinopatías (mixedema, hipopituitarismo), el lupus eritematoso sistémico (LES), la artritis reumatoide, el síndrome de Felty y el síndrome de Sjögren. Sus mecanismos no se conocen con precisión.

Neutropenias idiopáticas adquiridas Neutropenia crónica idiopática Esta forma de neutropenia selectiva es poco frecuente y se caracteriza por una disminución de los granulocitos, con normalidad del resto de células sanguíneas y ausencia de esplenomegalia. La médula ósea, a veces moderadamente hipocelular tiene un número de precursores mieloides aumentado, con discreta detención madurativa. La incidencia predominante en las mujeres observada entre los adultos no se registra en la infancia. El curso clínico de estos pacientes suele ser muy benigno, incluso con recuentos de neutrófilos inferiores a 0,5 × 109/L. Con cifras superiores, la incidencia de infecciones es casi la misma que en la población general.

Es relativamente frecuente la asociación de una estomatitis aftosa recurrente. En algunos niños puede producirse la remisión espontánea, por lo general entre los 2 y 4 años, lo cual no ocurre en los adultos. Ello ha llevado a algunos autores a proponer el término de “neutropenia crónica benigna de la infancia” como una entidad distinta. Algunos pacientes presentan un defecto en la movilidad espontánea y quimiotáctica de los neutrófilos que se denomina “síndrome del leucocito perezoso”. La frecuencia de la asociación de este síndrome con una neutropenia crónica idiopática es desconocida dada la dificultad de aplicar de forma sistemática las pruebas de laboratorio que pongan de manifiesto un defecto de la movilidad de los neutrófilos en estos pacientes. La benignidad del curso evolutivo de la mayoría de los pacientes con neutropenia crónica idiopática aconseja una actitud de abstención terapéutica. Sólo en determinados casos con complicaciones infecciosas recurrentes y graves debe considerarse una actitud terapéutica más activa. Aunque se han descrito casos tratados con éxito con glucocorticoides, esplenectomía e inmunodepresores, es potencialmente menos tóxica la administración de G-CSF.

Neutropenia autoinmune El cuadro clínico y hematológico es superponible al de la neutropenia crónica idiopática. La demostración de autoanticuerpos antineutrófilo, que puede hacerse por medio de diversas técnicas, es de gran ayuda diagnóstica, pero un resultado negativo no descarta que pueda tratarse de una neutropenia autoinmune. Se han observado casos de neutropenia autoinmune asociada a púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, LES y linfadenopatía angioinmunoblástica, entre otros. Los anticuerpos son de tipo IgG e IgM con especificidad contra los antígenos NA1, NA2, ND1, ND2 y NB1 de los neutrófilos. Al igual que en la neutropenia crónica idiopática, en aproximadamente un tercio de los pacientes se ha detectado la presencia de inmunocomplejos circulantes. El tratamiento depende de la enfermedad de base. La forma idiopática sólo debe tratarse en los casos con neutropenia significativa y complicaciones infecciosas graves. La base racional del tratamiento es la misma que para otras citopenias inmunes (anemia hemolítica y púrpura trombocitopénica), es decir, debe considerarse el uso de glucocorticoides, inmunodepresores, gammaglobulina intravenosa a altas dosis e, incluso, la esplenectomía.

Neutropenias congénitas Neutropenia cíclica Es una enfermedad hereditaria con carácter dominante de expresión variable, que suele iniciarse en la infancia, aunque en ocasiones se diagnostica en el adulto, caracterizada por la ocurrencia de una neutropenia recurrente con intervalos 1678

regulares (cíclica) de 20-22 días (14-45). Clínicamente suele manifestarse por una historia de cuadros recurrentes de fiebre, úlceras bucales (aftas), odinofagia, adenopatías cervicales y estomatitis. Además de la mucosa oral pueden afectarse otras mucosas, como la vaginal y la intestinal. Son raras las complicaciones infecciosas graves. Coincidiendo con este cuadro clínico, que habitualmente se supera en 2-10 días, el estudio hematológico revela una neutropenia grave, por lo general inferior a 0,1 × 109/L. La expresividad clínica de la enfermedad tiende a disminuir con el tiempo. Por lo general un tratamiento de soporte basado en mantener una higiene bucal adecuada y en las medidas necesarias para las eventuales complicaciones infecciosas suele ser suficiente. En determinados casos debe considerarse la administración de G-CSF.

Síndrome de Kostman (agranulocitosis infantil) Se trata de una enfermedad de herencia autosómica recesiva que se presenta en la infancia, a veces en los primeros días de vida, con neutropenia e infecciones graves. El recuento total de leucocitos puede ser normal por la existencia de linfomonocitosis y eosinofilia. En la médula ósea se observa una disminución de la serie mieloide detenida a nivel de promielocito. En los cultivos de médula ósea se comprueba el crecimiento de colonias dependiente del aporte exógeno de factores de crecimiento. Esta enfermedad, en el pasado mortal, actualmente puede ser tratada con éxito con G-CSF.

Neutropenia con disgammaglobulinemia Ocurre en niños y cursa con infecciones graves, neutropenia variable, en ocasiones fluctuante, hipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia, hepatosplenomegalia y trastornos del desarrollo. Con frecuencia existen antecedentes familiares.

Síndrome de Chediak-Higashi Síndrome congénito raro caracterizado por neutropenia leve o moderada, debida a mielopoyesis ineficaz, que se asocia a albinismo oculocutáneo, nistagmo y presencia de granulación grosera en todas las células granuladas, incluyendo los neutrófilos. La consanguinidad observada en los progenitores de algunos casos sugiere una posible transmisión por herencia autosómica recesiva. Además de las complicaciones infecciosas, que suelen afectar la piel y el tracto respiratorio, esta enfermedad puede finalmente evolucionar a una fase acelerada que remeda un linfoma (adenopatías, hepatosplenomegalia, pancitopenia e infiltración difusa de los tejidos por células de aspecto linfohistiocítico).

Mielocatexis/leucopenia con leucocitos tetraploides Se han descrito casos con infecciones recurrentes, neutropenia y rasgos dismielopoyéticos. Muchos de estos pacientes tienen trastornos funcionales de los neutrófilos que afectan la fagocitosis y la quimiotaxis. Algunos casos presentan mielocitos, metamielocitos, cayados y segmentados binucleados, mientras que los precursores son normales.

Síndrome de Schwachman-Diamond-Oski Síndrome congénito caracterizado por neutropenia, displasia metafisaria e insuficiencia pancreática. Como consecuencia de estos trastornos, los niños que lo padecen suelen presentar infecciones y esteatorrea. El examen físico suele revelar estatura corta, estrabismo, paladar hendido, sindactilia y microcefalia. A menudo se observa también trombocitopenia y, en ocasiones, anemia megaloblástica. El trastorno del quimiotactismo de los neutrófilos que se observa en los pacientes también puede manifestarse parcialmente en los padres, lo que sugiere una herencia recesiva. Se ha descrito una susceptibilidad aumentada al desarrollo de neoplasias.

Disgenesia reticular Este síndrome consiste en la asociación de agranulocitosis, hipoplasia linfoide y displasia tímica. Los pacientes sue-

ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO

len presentar valores bajos de IgM e IgA, así como una médula ósea con series mieloide y linfoide muy escasas.

Neutropenia familiar benigna La observación de recuentos moderadamente bajos de neutrófilos, sin ninguna propensión a padecer infecciones, que se observa en algunas familias y en determinados grupos étnicos (individuos de etnia negra americanos y africanos, judíos yemenitas) es un rasgo de transmisión hereditaria dominante que no debe considerarse una enfermedad.

Bibliografía especial COATES T, BAEHNER R. Leukocytosis and leukopenia. En: HOFFMAN R, BENZ JJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ (eds). Hematology: Basic principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone, 1991; 552-566.

JULIÁ A, OLONA M, BUENO J, REVILLA E, ROSSELLÓ J, PETIT J et al. Drug-induced agranulocytosis: prognostic factors in a series of 168 episodes. Br J Haematol 1991; 79: 366-371.

KYLE RA. Natural history of chronic idiopathic neutropenia. N Engl J Med 1980; 302: 908-909.

PRICE T, DALE DC. The selective neutropenias. Clin Haematol 1978; 7: 501-519.

SHASTRI KA, LOGUE GL. Autoimmune neutropenia. Blood 1993; 81: 1.984-1.995.

YOUNG GA, VINCENT PC. Drug-induced agranulocytosis. Clin Haematol 1980; 9: 483-504.

Trastornos del funcionamiento granulocitario* Conceptos generales. Cuando un germen patógeno logra traspasar las barreras naturales de defensa se produce una inflamación. En el foco inflamatorio se generan sustancias que estimulan y atraen a las células fagocíticas (granulocitos y monocitos). Entre estas sustancias se incluyen citocinas, como el TNF y el IFN-γ, el leucotrieno B4, derivados de cininas, del factor de Hageman y productos de la activación del complemento como el C5a o de ciertas bacterias (N-formilpéptidos). Estas sustancias estimulan las células fagocíticas, aumentando la expresión de las moléculas de adherencia, lo

*G. Fontán Casariego

que favorece su adherencia a endotelios y posterior migración.

Tras el contacto con estos estímulos se reorienta el citosqueleto de las células fagocíticas que regulará el movimiento celular activo hacia el foco (quimiotaxis). Las primeras células en acudir son los polimorfonucleares neutrófilos, que constituyen una primera línea de defensa, seguidos por los monocitos/macrófagos. Los primeros son eficaces para eliminar agentes infecciosos de crecimiento extracelular, mientras que los segundos son necesarios para la eliminación de gérmenes de crecimiento intracelular obligatorio o facultativo.

Cuando los macrófagos son incapaces de destruir a los parásitos intracelulares forman granulomas, cuyo objeto es el aislamiento del germen. La fagocitosis está favorecida por la existencia en el foco inflamatorio de componentes del plasma, como los anticuerpos y el complemento. Los anticuerpos, así como fragmentos derivados de la activación del complemento, especialmente el C3b y el C4b, pueden depositarse en la membrana del agente infeccioso (opsonización), lo que favorece la fagocitosis, ya que los fagocitos poseen receptores para estas moléculas. Así comienza el proceso de fagocitosis inmune. La adherencia de los gérmenes opsonizados a los receptores del fagocito origina cambios en la membrana celular, que se invagina y forma seudópodos, los cuales, al contactar determinan la formación de una vacuola fagocítica o fagosoma. Este proceso de internalización, así como algunas de las sustancias producidas en el foco inflamatorio citadas anteriormente, estimulan el metabolismo celular (aumento del consumo de oxígeno, activación de la vía de pentosas) (figs. 14.30 y 14.31). Los lisosomas funden su membrana con la del fagosoma (desgranulación) y liberan en él su contenido: proteasas, proteínas catiónicas, lactoferrina, lisozima, hidrolasas ácidas, formándose el fagolisosoma. La célula fagocítica que ha aumentado su actividad metabólica entra en la denominada explosión metabólica. La activación de la NADPH-oxidasa produce una reducción univalente del oxígeno molecular y se forma anión superóxido (O –2 ) y NADP. Existen diversos productos derivados del anión superóxido que intervienen en la muerte intracelular, como el peróxido de hidrógeno y los radicales hidroxilos. El peróxido de hidrógeno y el Cl-, en presencia de mieloperoxidasa de los gránulos primarios, da origen a la formación de ácido hipoclórico y cloramina, que son tóxicos para los microrganismos. Existen, además, mecanismos microbicidas independientes del oxígeno, como la acidificación del fagolisosoma, la actividad de ciertas enzimas lisosomales o la producción de intermediarios reactivos del nitrógeno. Una vez realizada la lisis del germen, el fagolisoso-

Fagocitosis

Fig. 14.30. Esquema de las distintas etapas de la fagocitosis. La inflamación produce vasodilatación y enlentecimiento del flujo sanguíneo. Las células fagocíticas, activadas por sustancias producidas en el foco inflamatorio, se adhieren al endotelio vascular y son atraídas activamente hacia el foco por las quimiotaxinas. Después de la opsonización, los gérmenes son fagocitados e interiorizados. Posteriormente, tras la explosión respiratoria, se produce la muerte intracelular y los restos se eliminan al exterior de la célula mediante la exocitosis.

Quimiotaxinas Adherencia

Foco inflamatorio

Quimiotaxis Muerte intracelular Diapédesis

Exocitosis

1679

HEMATOLOGÍA

Fig. 14.31. Esquema de la fagocitosis y de la muerte intracelular. El germen Bacteria opsonizado se une a la membrana del fagocito mediante los receptores para el MPO+H202+CIIgG fragmento Fc de la IgG y productos de Lisis activación del complemento. Tras la adFagocitosis 02 02herencia a la membrana comienza la fagocitosis, interiorizándose la bacteria que queda dentro del fagosoma. Los lisosomas vierten su contenido en el fagoNADPH NADP soma, formándose el fagolisosoma.

Existen mecanismos de muerte intracelular independientes y dependientes del oxígeno. Estos últimos se generan tras la activación de la NADPH-oxidasa que, Lisosomas después de la unión de sus componentes de membrana (citocromo b558) con los del citosol, produce anión superóxiExocitosis do a partir del oxígeno molecular, el cual, a su vez, genera peróxido de hidróFagosoma geno y radicales hidroxilos con actividad microbicida. El peróxido de hidrógeno generado por dismutación del anión superóxido o, en algunos casos, producto del metabolismo bacteriano, unido a un haluro y en presencia de la mieloperoxidasa (MPO) lisosomal forma compuestos tóxicos para la membrana de muchos agentes infecciosos. Tras la destrucción del germen, sus restos se vierten al exterior de la célula (exocitosis).

Fagolisosoma

C3b

ma se dirige a la membrana del fagocito, se abre en ella y expulsa los residuos al exterior (exocitosis). Cabe recordar que los macrófagos, para actuar de manera efectiva, tienen que estar activados previamente. Una de las señales de activación la generan linfocinas producidas por las células T. Cuadro clínico. La expresión clínica de los trastornos funcionales de las células fagocíticas consiste en un síndrome infeccioso de repetición causado algunas veces por gérmenes poco comunes. Los más frecuentes son bacterias piógenas, en especial S. aureus. Si los monocitos/macrófagos están afectados, pueden aparecer infecciones por gérmenes de crecimiento intracelular. Las localizaciones más comunes son ganglios linfáticos, piel, tejido celular subcutáneo y pulmón, en tanto que los aparatos digestivo y genitourinario se afectan con menos frecuencia. Muchas veces la clínica dominante consiste en adenitis y abscesos de repetición. Cuando la quimiotaxis está muy alterada, la ausencia de pus es un dato característico. En los cuadros clínicos en los que las células fagocíticas son las únicas deficitarias, no existe una mayor incidencia de la esperada de infecciones víricas. Al contrario que en otras inmunodeficiencias primarias, en la mayoría de estas enfermedades no está aumentada la incidencia de tumores ni de enfermedades autoinmunes.

Diagnóstico. La fórmula, el recuento y la observación de la morfología leucocitaria son útiles para descartar entidades, como las neutropenias, y también para diagnosticar algunas de estas enfermedades. Así, la morfología es diagnóstica en el síndrome de Chediak-Higashi. La cuantificación de las inmunoglobulinas séricas suele revelar una hipergammaglobulinemia, ya que estos pacientes tienen indemne su capacidad de formación de anticuerpos. El número de linfocitos T y B es normal, así como la determinación de los componentes del complemento sérico y sus capacidades hemolíticas.

La reducción del azul de tetrazolio (NBT) es una prueba funcional que indica la capacidad de las células fagocíticas para producir la “explosión metabólica”. Las técnicas de adherencia, quimiotaxis, fagocitosis y capacidad de muerte intracelular son engorrosas, por lo que se van sustituyendo por otras más sencillas y reproducibles a medida que se va conociendo la etiología y patogenia de estas enfermedades.

Clasificación. La clasificación de las inmunodeficiencias primarias efectuada por la OMS en 1992 recoge cinco defectos funcionales de las células fagocíticas. Además, se descri1680

ben otros cuadros todavía no bien definidos, así como algunos descritos recientemente.

Enfermedad granulomatosa crónica Con este término se designa un conjunto de trastornos con una base metabólica común que se traduce en una falta de capacidad bactericida de los fagocitos. El fallo en la muerte intracelular se debe a una alteración grave en la activación de la NADPH-oxidasa. Esta enzima es un complejo constituido por el citocromo b558, heterodímero cuyas proteínas gp91 y p22 se asocian a la membrana celular, y por dos proteínas del citosol: p67 y p47. Todos estos componentes deben estar unidos para que la oxidasa catalice su transferencia de un electrón al oxígeno, formándose así anión superóxido y posteriormente peróxido de hidrógeno. Las alteraciones en la NADPH-oxidasa impiden la “explosión metabólica” y, por lo tanto, la generación del peróxido de hidrógeno. En los gérmenes catalasa-positivos, la catalasa destruye el peróxido de hidrógeno producido por el mismo microrganismo. Los gérmenes que no producen catalasa, no destruyen el peróxido de hidrógeno que generan, suministrando así a la célula fagocítica deficitaria los derivados tóxicos de oxígeno (fig. 14.31).

La frecuencia de esta enfermedad se calcula en 1/500.000 nacidos vivos. El 65% de los casos se debe a alteraciones en la gp91. Este componente del citocromo b558 se codifica en el cromosoma X(Xp21.1) y se transmite, por lo tanto, ligado al sexo. Los defectos en los otros componentes de la NADPH-oxidasa se transmiten de forma autosómica recesiva, siendo los más frecuentes los de la p47, codificada en el 7q11.23 (30% de los casos), mientras que las alteraciones en la p22 y p67, codificadas respectivamente en el 16q24 y el 1q25, son causantes de aproximadamente el 5% de los casos.

La gran mayoría de los pacientes con la forma ligada al sexo no expresan el citocromo b558 en la membrana celular. En caso de deleción del brazo corto del cromosoma X los pacientes pueden también presentar el fenotipo MacLeod, retinitis pigmentaria o distrofia muscular de Duchenne. Algunos pacientes con mutaciones puntuales en el gen de la gp91 pueden expresar parcial o totalmente esta proteína en la membrana celular, pero la funcionalidad está alterada y sólo se forma entre el 1 y el 10% de la cantidad normal de superóxido. Probablemente estas formas variantes guardan relación con la distinta expresividad clínica de la enfermedad. Los

ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO

síntomas infecciosos suelen presentarse durante el primer año de vida, aunque en algunos casos el comienzo puede retrasarse hasta la adolescencia o incluso a la edad adulta. Una forma frecuente de presentación consiste en adenitis en el cuello y la cabeza. La hepatosplenomegalia suele ser más tardía y traduce, por lo general, abscesos o formación de granulomas. Las neumonías crónicas o recurrentes son frecuentes, así como la aparición de dermatitis eccematosa. Otras infecciones comunes son los abscesos subcutáneos, furunculosis, impétigo y osteomielitis. La formación de granulomas puede causar obstrucción de vías urinarias, esófago o píloro. La diarrea persistente suele tener su origen en una colitis granulomatosa. Los gérmenes más frecuentes son los catalasa-positivos. Al parecer, en los pacientes que reciben terapéutica preventiva antiinfecciosa y que sobrepasan los 10 años de edad disminuyen la frecuencia y la gravedad de las infecciones. Para el diagnóstico de esta enfermedad se utiliza la prueba de reducción del NBT, que ha de ser repetidamente negativa. La medición cuantitativa de esta reducción se utiliza en el diagnóstico de portadoras, que presentan el 50% de los valores normales, aunque esta prueba no siempre es exacta. Con cierta frecuencia las portadoras presentan lupus discoide, desconociéndose la razón de esta asociación.

Otras pruebas diagnósticas son la medición de la generación de anión superóxido, así como pruebas funcionales de la capacidad de muerte intracelular de hongos y bacterias. El pronóstico de estos pacientes ha mejorado sensiblemente desde que se administra de manera profiláctica trimetoprima-sulfametoxazol. La reciente utilización de itraconazol en la profilaxis parece haber disminuido la incidencia de infecciones por Aspergillus. La profilaxis de las infecciones con el IFN-γ ha dado también resultados muy positivos, aunque en principio en Europa no parece presentar ventajas sensibles sobre la profilaxis con quimioterápicos. No se conoce el mecanismo de acción del IFN-γ, ya que no aumenta la producción de superóxido ni la capacidad de muerte intracelular de las células fagocíticas. El tratamiento de las infecciones ha de ser rápido y radical, incluyendo la exéresis quirúrgica o drenaje de granulomas y abscesos que no respondan al tratamiento antibiótico. La higiene debe ser extremada, y es conveniente someterse a revisiones odontológicas frecuentes. En algunos casos se ha logrado la corrección del defecto mediante trasplante de médula ósea (TMO) alogénico. Esta terapéutica se utiliza cada vez menos debido a sus complicaciones y a los buenos resultados de la profilaxis antiinfecciosa.

Deficiencias de la adherencia leucocitaria Estos trastornos se deben a una falta de expresión de tres glucoproteínas heterodiméricas que forman parte de las integrinas β2. Estas glucoproteínas comparten la misma cadena beta. Esta cadena común es necesaria para la expresión de la cadena alfa, por lo que neutrófilos, monocitos, linfocitos y células NK carecen en su superficie de estas estructuras. Estas tres glucoproteínas están definidas dentro de los grupos de diferenciación leucocitaria CD11 (cadenas alfa) y CD18 (cadenas beta). La primera de ellas (CD11a/CD18 o LFA-1) se expresa en todos los leucocitos, mientras que la segunda (CD11b/CD18 o Mac-1) es un receptor de complemento, el CR3 y se expresa en fagocitos y células NK. Su ligando es el fragmento de complemento iC3b. La tercera (CD11c/CD18 o p150/95) es otro receptor del complemento, el CR4, que se expresa también en linfocitos citotóxicos. El gen de la cadena beta se localiza en el cromosoma 21 (21q22.3). En esta enfermedad las funciones dependientes de la adherencia de dichas células, especialmente de neutrófilos y monocitos, como son la agregación y quimiotaxis están muy alteradas.

Los pacientes suelen tener una leucocitosis llamativa, hasta de 100 × 109/L, que contrasta con la ausencia de pus en las lesiones debido a la ineficacia de estas células para acudir al foco inflamatorio. Los gérmenes opsonizados no son fagocitados correctamente por carecer las células de los receptores

del complemento CR3 y CR4. Los linfocitos T y B, normales en número, pueden presentar anomalías funcionales. Existen dos formas clínicas: la grave, con una expresión de estas moléculas inferior al 0,2%, y la moderada, con una expresión del 2-10% de lo normal. En la primera las infecciones son tempranas, graves, de origen bacteriano y suelen localizarse en piel y mucosas. Es frecuente el retraso en la caída del cordón umbilical. Las lesiones son por lo general indoloras y tienden a formar úlceras de rápida extensión. En la forma moderada las infecciones son menos frecuentes y menos graves, siendo las más comunes la gingivitis y periodontitis. El pronóstico de las formas graves es ominoso si no se corrige el defecto mediante el TMO. Las formas moderadas tienen mejor pronóstico. Las infecciones deben tratarse tempranamente con antibióticos de la mayor especificidad posible. El diagnóstico de la enfermedad se realiza midiendo la expresión de estas moléculas en linfocitos y fagocitos.

A finales de 1992 se describieron 2 pacientes de distintas familias con un cuadro clínico parecido al anterior. A la leucocitosis y el síndrome infeccioso de repetición se añaden un retraso mental intenso y talla baja. La expresión del complejo CD11/CD18 es normal, pero sus células sanguíneas presentan el fenotipo Bombay y carecen de los grupos Lewis y secretor.

Estos fenotipos se asocian a defectos en los hidratos de carbono que contienen fucosa, lo que llevó a investigar la estructura sialil-Lewis X, que también se comprobó ausente y que es el ligando de otras proteínas de adherencia, las selectinas E y P, cuya unión al endotelio vascular activado es necesaria para el reclutamiento de neutrófilos en el foco inflamatorio.

El sialil-Lewis X no parece ser necesario para la fagocitosis, que es normal en estos pacientes. Se cree que el defecto causante de esta enfermedad, todavía no aclarado, es un fallo generalizado en el metabolismo de la fucosa. Esta enfermedad se denomina provisionalmente deficiencia de adherencia leucocitaria tipo II.

Deficiencia de la glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa Las infecciones de repetición sólo ocurren cuando la actividad en los granulocitos de esta enzima es inferior al 5% de los valores normales. La fagocitosis es normal pero la activación de la vía de las pentosas y la producción de peróxido de hidrógeno son mínimas. Los neutrófilos no reducen el NBT. La clínica es similar a la de la enfermedad granulomatosa crónica, pero el comienzo de la sintomatología suele ser más tardío. El defecto enzimático en los hematíes causa una anemia hemolítica.

Deficiencia de mieloperoxidasa Su frecuencia en EE.UU. es de 1/4.000 individuos. Los neutrófilos presentan un retraso de su actividad microbicida in vitro, ya que carecen del mecanismo de muerte intracelular mediado por esta enzima. La producción de peróxido de hidrógeno es normal y, debido a que la inmensa mayoría de los enfermos afectos de esta anomalía no presentan síntomas infecciosos, se supone que existen mecanismos compensadores de la actividad microbicida, quizás en forma de producción vigorosa de los metabolitos tóxicos del oxígeno. El diagnóstico puede realizarse en una extensión de sangre periférica mediante la tinción de peroxidasas. El defecto genético se hereda de manera autosómica recesiva y se localiza en el cromosoma 17 (q21.3-q23).

Deficiencia de gránulos secundarios Esta deficiencia, muy infrecuente, probablemente se hereda en forma autosómica recesiva. Los pacientes sufren infecciones bacterianas y fúngicas en piel, tejido celular subcutá1681

HEMATOLOGÍA

neo y pulmón. Los neutrófilos tienen el núcleo bilobulado y carecen de los gránulos secundarios que contienen lactoferrina. In vitro los neutrófilos tienen disminuida la quimiotaxis y la capacidad de muerte intracelular. Con la tinción de Wright no se ven gránulos secundarios, mientras que es normal la tinción de peroxidasas. La microscopia electrónica sugiere la existencia de gránulos vacíos de pequeño tamaño.

Se desconocen las bases moleculares de esta deficiencia.

Síndrome de Chediak-Higashi Incluido en la clasificación de la OMS en el apartado de “Otros síndromes asociados a inmunodeficiencia”, este síndrome se transmite con carácter autosómico recesivo. Los pacientes presentan gránulos citoplasmáticos de gran tamaño (1-4 µm) en neutrófilos, monocitos, megacariocitos, plaquetas y células NK. Estos gránulos contienen cantidades normales de mieloperoxidasa y defensinas pero son notablemente deficientes en proteasas neutras. Los gránulos gigantes se creen producto de una fusión anómala o de una alteración de los microtúbulos. En la exploración física son característicos un albinismo parcial, la fotofobia y el nistagmo. Es frecuente la aparición de neuropatía periférica y diátesis hemorrágica. Los pacientes sufren infecciones piógenas y desarrollan una fase tardía “linfomatosa” con adenopatías, hepatosplenomegalia, pancitopenia, infiltrados linfoides policlonales e histiocitosis. En la etiología de esta fase se ha implicado al virus de Epstein-Barr. La quimiotaxis de los neutrófilos está disminuida. La fagocitosis y la producción de oxidantes son normales, pero la capacidad de muerte intracelular contra ciertas bacterias es muy escasa, quizá debido al retraso en la fusión del fagosoma con los gránulos anormales. Las células NK, normales en número, tienen anomalías funcionales, probablemente debidas a alteraciones en la desgranulación. El tratamiento antibiótico enérgico puede prolongar durante años la vida de estos enfermos, que suelen fallecer durante la fase “linfomatosa”. Algunos casos se han corregido con TMO.

Deficiencia en la polimerización de actina Aunque en principio se consideraba como una deficiencia de moléculas de adherencia, parece ser una entidad con etiología diferente. Es probable que el defecto se herede de manera autosómica recesiva. Se asocia a infecciones recurrentes y graves por bacterias piógenas sin que se forme pus.

Los estudios funcionales ponen de manifiesto anomalías graves en la quimiotaxis y la fagocitosis. La anomalía parece deberse a una defectuosa polimerización de la actina, necesaria para la regulación del citosqueleto.

Deficiencias secundarias Agentes o situaciones ajenas a las células fagocíticas pueden producir defectos funcionales en ellas. Las deficiencias del complemento que alteran la producción del C5a son responsables de las anomalías en la quimiotaxis. Si no se generan C3b y C4b o existe una hipogammaglobulinemia, se alterará la opsonización. Se han descrito alteraciones en la función de las células fagocíticas en numerosas enfermedades, entre ellas, leucemias, linfomas, mieloma múltiple, SIDA, lepra lepromatosa, coccidioidomicosis, sarampión, varicela, gripe, artritis reumatoide, quemaduras extensas, diabetes mellitus, uremia, malnutrición, raquitismo, asplenia funcional, etilismo y en otras de causa yatrogénica, como citostáticos, glucocorticoides, anestésicos, radiaciones ionizantes, hemodiálisis y ciertos antibióticos. No está clara la relación entre las anomalías observadas in vitro y la mayor incidencia de infecciones que puede producirse en alguna de estas situaciones.

1682

El síndrome de hiper-IgE, estudiado en la sección Inmunología, se caracteriza por un aumento policlonal de la IgE sérica, dermatitis crónica intensa, eosinofilia e infecciones graves y recurrentes causadas sobre todo por S. aureus. El síndrome se atribuyó a una movilidad anómala de los neutrófilos y monocitos. Hoy se sabe que estas alteraciones no son obligadas ni permanentes y se consideran un epifenómeno causado por los mediadores de la anafilaxia.

Las células fagocíticas de los recién nacidos tienen una movilidad defectuosa, probablemente debida a la escasa deformabilidad de dichas células en esta época de la vida. En sentido estricto no debe considerarse una inmunodeficiencia, sino que ha de enmarcarse dentro de la inmadurez general del recién nacido.

Bibliografía especial CORBI AL, VARA A, URSA A, GARCÍA RODRÍGUEZ MC, FONTÁN G, SÁNCHEZMADRID F. Molecular basis for a severe case of leukocyte adhesion deficiency. Eur J Immunol 1992; 22: 1.877-1.881.

FISCHER A, LISOWSKA-GROSPIERRE B, ANDERSON DC, SPRINGER TA. Leukocyte adhesion deficiency: Molecular basis and functional consequences. Immunodef Rev 1988; 1: 39-69.

HOWARD TH, WATTS RG. Advances in pathophysiology, diagnosis and treatment of neutrophil defects. Curr Opin Pediatr 1992; 4: 991-998.

LARROCHA C, FERNÁNDEZ DE CASTRO M, FONTÁN G, VILORIA A, FERNÁNDEZ CHACÓN JL, JIMÉNEZ C. Hereditary myeloperoxidase deficiency: Study of 12 cases. Scand J Haematol 1982; 29: 389-397.

LOMAX KJ, MALECH HL, GALLIN LI. The molecular biology of selected phagocyte defects. Blood Rev 1989; 3: 94-104.

SMITH RM, CURNUTTE JT. Molecular basis of chronic granulomatous disease. Blood 1991; 77: 673-686.

YANG KD, HILL HR. Neutrophil function disorders: Pathophysiology, prevention and therapy. J Pediatr 1991; 119: 343-354.

Alteraciones morfológicas hereditarias* Se han descrito diversas anomalías morfológicas de los leucocitos de carácter hereditario, que son detectables con el microscopio óptico y suelen acompañarse de trastornos del funcionalismo granulocitario. A veces la anomalía afecta otras células sanguíneas e incluso otros tejidos no hematopoyéticos.

Pese a su infrecuencia, el estudio de estas anormalidades constitucionales leucocitarias tienen especial interés para diferenciarlas de otras alteraciones adquiridas. Los estudios ultrastructurales y funcionales de los leucocitos también contribuyen al mejor conocimiento de estas enfermedades.

Anomalía de Chediak-Higashi Constituye en realidad un síndrome, que se transmite de forma autosómica recesiva, y afecta diversas células de la sangre, como granulocitos, monocitos y linfocitos y también los megacariocitos y las plaquetas. Igualmente se hallan afectadas células de otros tejidos, como el hepatocito, neumocito, melanocito y neuronas, además de las células tubulares del riñón y glandulares gástricas. Ello determina la complejidad del cuadro clínico, cuya descripción detallada se ha efectuado con anterioridad.

Anomalía de Alder-Reilly Se hereda por transmisión autosómica y se han descrito diversos grados de penetración genética. La forma más com*J. Maldonado Eloy-García

INSUFICIENCIAS MEDULARES

pleta afecta las distintas variantes leucocitarias: granulocitos neutrófilos, eosinófilos y basófilos, linfocitos y monocitos, así como los mastocitos y las células plasmáticas. También pueden presentarla células que no están presentes en la sangre periférica, como los macrófagos y osteoblastos. Es frecuente la coexistencia de mucopolisacaridosis, que incidirá sobre el cuadro clínico acompañante.

Los leucocitos presentan gránulos anómalos de color violáceo, que cuando se observan sólo en los neutrófilos pueden prestarse a confusión con las granulaciones tóxicas que aparecen en los procesos sépticos. A veces los más afectados son los eosinófilos, que presentan inclusiones muy llamativas.

nuclear de los granulocitos, que se traduce por una incapacidad para segmentarse. Aunque también la sufren eosinófilos y basófilos, es en los neutrófilos donde la anomalía es más evidente; su núcleo es redondeado o presenta una sola segmentación en los heterocigotos, que recuerda a la desviación izquierda de la fórmula leucocitaria.

Conviene recordar que un defecto adquirido en la segmentación de los neutrófilos, denominado seudo-PelgerHuët, puede aparecer en circunstancias patológicas muy diversas, como los síndromes mieloproliferativos y mielodisplásicos, las reacciones leucemoides, la fase de recuperación del TMO, el LES y las infecciones víricas y bacterianas.

Anomalía de Alius-Grignaschi

Anomalía de May-Hegglin Puede cursar en forma asintomática o con alguna manifestación hemorrágica, ya que se asocia a trombocitopenia y presencia de plaquetas gigantes. Se hereda de forma autosómica dominante y se caracteriza por la observación en el citoplasma de los neutrófilos de una inclusión grande y basófila que también puede estar presente en los restantes granulocitos y en los monocitos. El estudio funcional demuestra alteración del quimiotactismo y de la movilidad de los neutrófilos afectos.

La anomalía de May-Hegglin puede prestarse a confusión con los cuerpos de Döhle que aparecen en procesos con aumento de la macrofagia, infecciones, quemaduras y en el curso de algunas hemoblastosis. Pero, a diferencia de éstos, es una inclusión única y permanente que ultrastructuralmente no encierra los agregados de cisternas, característicos de los cuerpos de Döhle.

Anomalía de Pelger-Huët Es la anomalía más frecuente y se transmite de forma autosómica dominante. La variedad homocigota puede ser incompatible con la vida, mientras que los portadores heterocigotos suelen tener un curso asintomático o presentar cierta tendencia a sufrir infecciones, como expresión de la alteración en la función quimiotáctica de los neutrófilos.

Consiste en una condensación patológica de la cromatina

Consiste en un defecto constitucional de la actividad mieloperoxidasa y, aunque el examen al microscopio óptico no permite su diagnóstico, se detecta fácilmente en la fórmula leucocitaria efectuada con contadores automáticos que utilizan un canal de mieloperoxidasas para la identificación de los granulocitos neutrófilos. En ocasiones son formas adquiridas asintomáticas relacionadas con la ingestión de medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroides, o con síndromes mielodisplásicos; con menor frecuencia corresponden a formas familiares con herencia autosómica recesiva. Aunque el estudio de la función microbicida de los neutrófilos y monocitos confirma el defecto de la actividad peroxidasa, en la clínica sólo puede detectarse una mayor incidencia de candidiasis.

Bibliografía especial AUDROIN C, LEJEUNE F, GAUDELUS J, FURIOLI J, LORTHOLARY P, JOUBERT J et al. Anomalie d'Alder au cours d’une mucopolysaccharidose de type VI. Étude cytologique, cytochimique et ultrastructurale. Nouv Rev Fr Hematol 1985; 27: 183-188.

LARROCHA C, FERNÁNDEZ DE CASTRO M, FONTÁN G, VILORIA A, FERNÁNDEZCHACÓN JL, JIMÉNEZ C. Hereditary myeloperoxidase deficiency: Study of 12 cases. Scand J Haematol 1982; 29: 389-397.

ROZMAN C, WOESSNER S, FELIU E, LAFUENTE R, BERGA LL (eds). Anomalías en la morfología y función de los granulocitos neutrófilos. En: Ultraestructura celular en hematología. Barcelona, Salvat, 1990; 83-92.

WOESSNER S, LAFUENTE R, FLORENSA L (eds). Anomalías morfológicas constitucionales de los leucocitos. En: Citología óptica en el diagnóstico hematológico. Barcelona, Medici, 1991; 245-250.

Insuficiencias medulares C. Rozman

Debido a su corta vida, los elementos formes de la sangre se renuevan continuamente. Cada día se consume alrededor del 0,8% de los hematíes, el 10% de las plaquetas y el 230% de los neutrófilos contenidos en el volumen total de sangre de un adulto. La reposición está asegurada en el individuo sano gracias a una función hematopoyética inalterada. Ésta, como ya se ha indicado, depende de que la célula madre pluripotencial (stem cell) sea capaz de autorrenovarse, así como de diferenciarse hacia otros elementos progenitores de las diversas líneas celulares de la médula ósea.

Al fracaso de la función hematopoyética se lo denomina insuficiencia medular, cuyo efecto es una reposición inadecuada de los elementos sanguíneos consumidos. Desde el punto de vista morfológico y funcional cabe distinguir dos grandes grupos de insuficiencias medulares: las cuantitativas y las cualitativas. La insuficiencia medular cuantitativa (apla-

sia medular) se caracteriza por la gran disminución o desaparición total de células hematopoyéticas, que se produce porque las células progenitoras pluripotenciales pierden su capacidad de autorrenovación y/o diferenciación hacia los elementos hematopoyéticos más tardíos. En la insuficiencia medular cualitativa, en cambio, la celularidad medular es cuantitativamente normal, pero se halla cualitativamente alterada y, por esta razón, es incapaz de verter un número suficiente de elementos formes hacia la sangre periférica. Se trata de la insuficiencia hematopoyética con médula rica o displasia medular. En cada uno de los grupos citados cabe distinguir a su vez, formas globales –que afectan las tres series hematopoyéticas– y formas parciales o selectivas, que se centran en una sola de las citadas líneas celulares.

En la tabla 14.29 se expone la clasificación de las insuficiencias medulares. En el presente capítulo se estudiarán las 1683

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.29. Clasificación de las insuficiencias medulares Cuantitativas (aplasias) Globales Aplasia medular (anemia aplásica) Adquirida Idiopática Secundaria Radiaciones ionizantes Medicamentos Benzol y otros tóxicos industriales Virus Enfermedades inmunológicas (timoma, hipogammaglobulinemia, fascitis eosinófila) Hemoglobinuria paroxística nocturna Embarazo Anorexia mental Congénita o constitucional Parciales Eritroblastopenias Neutropenias Trombocitopenias amegacariocíticas Cualitativas Globales Síndromes mielodisplásicos Parciales Diseritropoyesis Disgranulopoyesis Distrombopoyesis

formas cuantitativas o aplasias, tanto globales como parciales, con excepción de las neutropenias, ya referidas.

Aplasia medular adquirida El término aplasia medular designa la desaparición de los precursores hematopoyéticos y su sustitución por células grasas, con la consiguiente pancitopenia: anemia, granulocitopenia y trombocitopenia. El uso ha hecho que se emplee también el término anemia aplásica –menos correcto por restrictivo– para designar la misma enfermedad.

Incidencia y epidemiología. La incidencia así como la distribución por edad y sexo varían notablemente de un país a otro. En Occidente, la incidencia se sitúa en 2-3 nuevos casos por año y millón de habitantes. La afección no muestra predominio sexual y puede aparecer a cualquier edad. Aumenta con el transcurso de la vida, siendo más frecuente después de los 55 años. En algunas regiones se advierte, además, un pico en los varones jóvenes, entre los 15 y los 25 años. Es posible que en ello intervenga la concentración de algunos casos durante el servicio militar, como pudo detectarse en Barcelona.

Etiología. Este proceso se ha relacionado con numerosas causas (tabla 14.29). En la mayoría de las ocasiones esta relación etiológica no se puede establecer con firmeza, sino sólo sospechar con mayor o menor verosimilitud. Cuando no se puede aventurar ni siquiera una presunción etiológica, la aplasia medular se designa como idiopática o sin causa conocida, situación que suele producirse en la práctica clínica en más del 50% de los casos.

Radiaciones ionizantes. Éstas causan aplasia medular siempre que se administran en cantidad suficiente. La energía absorbida genera iones, peróxidos y radicales libres que atacan preferentemente las macromoléculas, como el DNA, sobre todo de los tejidos con gran actividad mitótica, entre ellos la médula ósea. La exposición aguda a dosis supraletales de irradiación corporal total, de 10 Sieverts (Sv) o más, conduce a una aplasia medular fulminante acompañada de úlceras intestinales. Si el paciente sobrevive unas semanas, en ocasiones las células pluripotenciales escapan al efecto lesivo y re1684

generan la médula ósea. La exposición prolongada a pequeñas dosis de irradiación puede conducir a una aplasia medular de tipo crónico, que se ha observado en radiólogos, pacientes con espondiloartritis anquilopoyética tratados con radioterapia, enfermos a los que se les administró torio o depositó radio en algún órgano interno, así como en pintores de esferas luminosas.

Medicamentos. Entre ellos, los citostáticos son capaces de causar una aplasia medular de modo regular, siempre que se administren en dosis y tiempo suficientes. Su efecto se ejerce directamente sobre el DNA (alquilantes) o alguna fase de la síntesis de dicha macromolécula (p. ej., antipurínicos o antipirimidínicos). La administración repetida puede agotar las reservas medulares de células pluripotenciales y conducir a una aplasia crónica.

Los restantes medicamentos pueden provocar aplasia medular sobre todo por un mecanismo idiosincrásico. Aunque algunos (p. ej., cloramfenicol, fenilbutazona o sales de oro) son capaces de causar depresiones medulares dependientes de la dosis, el desarrollo de una auténtica aplasia es producto de un mecanismo de idiosincrasia.

Mientras que antaño entre los medicamentos implicados en la presunta etiología de la aplasia medular se situaba en primer lugar el cloramfenicol, en la actualidad ello ha cambiado en favor de los antirreumáticos, principalmente fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno y sulindaco. Otros grupos de fármacos que probablemente son responsables de algunos casos de aplasia son sales de oro, anticonvulsionantes, antipalúdicos de síntesis, sulfamidas, tirostáticos y d-penicilamina.

Benzol y otros tóxicos industriales. El benzol (benceno) es la sustancia química cuya relación causal con la aplasia medular (e incluso leucemia) se ha establecido de modo más convincente, a partir de datos clínicos, epidemiológicos y experimentales. La mielotoxicidad benzólica ocupa un lugar intermedio entre el efecto regular y el mecanismo idiosincrásico. La exposición a este tóxico se puede producir en industrias de variada naturaleza (pinturas, barnices, colas, caucho, tintas, piel y zapatos, lavado en seco, entre otros), pero también por uso doméstico indiscriminado (como disolvente).

Las gasolinas suelen contener una pequeña proporción de benzol, con lo cual los trabajadores de las estaciones de gasolina pueden sufrir una exposición crónica. Desde que el empleo industrial está mejor controlado, la incidencia de la aplasia benzólica se ha reducido de modo notable.

Legislaciones de diversos países autorizan una exposición benzólica en concentraciones que oscilan entre 3 y 25 ppm, recomendando su sustitución por otros productos menos tóxicos. El 3-4% de los trabajadores expuestos a concentraciones superiores a 300 ppm sufrirán una aplasia medular. La exposición a concentraciones superiores a 100 ppm causaría cierto grado de citopenia en el 50% de las personas. Aunque sin demostración convincente, en la etiología de la aplasia medular se han implicado otros hidrocarburos aromáticos (tolueno, xileno) e insecticidas.

Otras causas. La aplasia medular se ha observado también en infecciones víricas (hepatitis B y C, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, HIV y parvovirus B19), en la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) –el 25% de los pacientes con HPN pueden evolucionar hacia una aplasia y el 5-10% de los aplásicos adquieren durante la reconstitución hematopoyética una clona de HPN–, en trastornos inmunológicos, el embarazo y la anorexia mental.

Patogenia. De forma resumida, cabe reconocer tres mecanismos patogénicos principales: a) lesión de la célula pluripotencial; b) defecto de la estroma, y c) desarrollo de un defecto clonal en la célula pluripotencial. La gran mayoría de las aplasias adquiridas se deben probablemente a la lesión de la célula pluripotencial por los agentes etiológicos especificados. Esta idea se encuentra firmemente apoyada por el hecho de que alrededor de un 50% de los trasplantes medulares singénicos son eficaces sin necesidad de una inmuno-

INSUFICIENCIAS MEDULARES

depresión previa. Por otro lado, se ha postulado que diversos factores inmunológicos u otros factores podrían actuar en forma de microambiente adverso para una proliferación y diferenciación correctas de la célula pluripotencial. En favor de esta hipótesis aboga, entre otros, el hecho de que el 50% de los trasplantes singénicos son eficaces sólo cuando van precedidos de un tratamiento inmunodepresor, el cual tendría el objetivo de modificar el microambiente adverso. Por último, hay numerosas evidencias de que en algunas ocasiones proliferan clonas de células pluripotenciales patológicas que son incapaces de ejercer correctamente su función. En este sentido abogan las relaciones ya reseñadas entre la aplasia medular y la HPN, así como la posible evolución de las aplasias medulares hacia síndromes mielodisplásicos o leucemia aguda.

Cuadro clínico. El comienzo del proceso suele ser insidioso, si bien hay pacientes en los que la intensidad de las manifestaciones clínicas simula una hemopatía aguda. La sintomatología es consecuencia de la pancitopenia. El síndrome anémico, traducción de la hipoxia tisular, suele ser bien tolerado debido a que el paciente se adapta con cierta facilidad a la disminución lentamente progresiva de la concentración hemoglobínica. No difiere de los síndromes anémicos de otra etiología y su traducción clínica depende más de la integridad del sistema circulatorio (angina anémica en pacientes con insuficiencia coronaria, insuficiencia vasculoencefálica en enfermos con arteriosclerosis, entre otras). La trombocitopenia se manifiesta habitualmente por diátesis hemorrágica cutaneomucosa (equimosis, gingivorragias, epistaxis) y, en ocasiones, por hemorragias retinianas con el consiguiente trastorno visual. Son menos frecuentes las manifestaciones debidas a la granulocitopenia: úlceras mucosas o infecciones bacterianas. En la mayoría de los casos la pancitopenia y su traducción clínica se instauran simultáneamente. En pocos casos el proceso se inicia por una monocitopenia o bicitopenia, para completarse el cuadro en unas pocas semanas.

La exploración física permite comprobar la anemia (palidez cutaneomucosa), la diátesis hemorrágica y, raras veces, las úlceras granulocitopénicas. La aplasia medular no cursa con visceromegalias. Debe desconfiarse del diagnóstico ante una esplenomegalia palpable.

Pruebas complementarias. La anemia es normocítica o macrocítica. Habitualmente es intensa (60-80 g/L de hemoglobina). Hay también leucopenia, que puede llegar a ser inferior a 1 × 109/L, aunque por lo general suele mantenerse en 1-3 × 109/L. Se trata de una leucopenia mieloide con linfocitosis relativa hasta el 70-80%, en tanto que los neutrófilos suman en la fórmula sólo el 5-15% o menos y no se hallan eosinófilos ni basófilos. La cifra de plaquetas está regularmente disminuida, en general por debajo de 50 × 109/L. La cifra de reticulocitos suele estar muy disminuida, aunque hay casos con cifras relativamente poco reducidas. Esta aparente discrepancia se puede producir porque los reticulocitos suelen abandonar en forma prematura el compartimiento medular, merced a lo cual aumenta su vida en la sangre periférica.

La sideremia se halla constantemente elevada como expresión de la escasa utilización del hierro. La transferrina no presenta desviaciones características, pudiendo ser normal, alta o baja. El índice de saturación de transferrina propende a incrementarse. Los depósitos de hierro están aumentados, lo cual se traduce por una hiperferritinemia. La fosfatasa alcalina granulocítica aumenta. Algunas aplasias medulares, de patogenia probablemente inmunológica, pueden cursar con hipogammaglobulinemia.

El aspirado de médula ósea (mielograma) suele mostrar un producto sin grumos y pobre en células hematopoyéticas, observándose sólo grasa y estroma. Sin embargo, en ocasiones se descubre cierta conservación hematopoyética o incluso una celularidad abundante. Por otro lado, procede recordar que en afecciones distintas de la aplasia (p. ej., mielofibrosis, metástasis carcinomatosa, leucemia aguda –en particular las

variedades M3 y M7– o la tricoleucemia, entre otras), el aspirado medular puede ser “blanco” o acelular. Cuando se examinan los huesos en las necropsias, con cierta frecuencia junto a zonas totalmente aplásicas se hallan otras hiperplásicas y otras normales con todos los grados intermedios (“médula en damero”). Por tanto, el cuadro citológico obtenido por punción puede depender de la zona de la médula ósea aspirada.

Por estas razones, ante cualquier sospecha de aplasia es obligado recurrir a la biopsia medular. El examen de la muestra obtenida permite comprobar una disminución de la celularidad hematopoyética, con aumento de las células grasas (fig. 14.14) y, a veces, edema, hemorragia e infiltración linfoplasmocitaria, hallazgos que entrañan peor pronóstico.

Tanto el aspirado como la biopsia medular tienen la limitación de representar la alteración (citológica e histológica, respectivamente) únicamente del lugar de obtención de la muestra. Por esta razón es conveniente, en casos de duda, recurrir a procedimientos que puedan informar acerca de la hematopoyesis global y no sólo de un lugar concreto. La exploración isotópica de la ferrocinética es útil para el examen de la serie roja. La eritropoyesis aplásica se caracteriza por un retraso en el aclaramiento plasmático de 59Fe y por una insuficiente incorporación eritrocitaria del isótopo. La gammagrafía con 52Fe o 111In permite obtener imágenes de la médula eritropoyética, pero debido a su complejidad no se ha generalizado. En cambio, la resonancia magnética (RM) de las vértebras está ofreciendo resultados muy prometedores en este campo.

Pronóstico. Desde el punto de vista pronóstico se reconocen dos formas clínicas de aplasia medular: una grave, con frecuencia mortal antes de los 3 meses, y otra menos grave, que permite supervivencias más prolongadas. Junto al grado de reticulocitopenia, granulocitopenia, monocitopenia y plaquetopenia (cuanto más intensas peor pronóstico), se identificaron como parámetros pronósticos favorables el aumento del volumen copuscular medio (VCM) y de Hb F. En la biopsia son datos desfavorables una médula desértica y las lesiones intersticiales.

Los criterios de aplasia grave más empleados son los siguientes: 1) presencia de un mínimo de los criterios hemoperiféricos: a) menos del 1% de reticulocitos (corregidos por el hematrócito); b) menos de 0,5 × 109 /L de granulocitos neutrófilos, y c) menos de 20 × 109/L de plaquetas, y 2) intensa disminución de la hematopoyesis en la biopsia medular.

Dentro del grupo de aplasia grave, cabe reconocer subgrupos pronósticos. Los pacientes que cumplen los criterios hemoperiféricos a) y c) tienen una supervivencia mejor que los restantes enfermos calificados de graves. Por otro lado, se ha definido una forma moderadamente grave y otra muy grave, según que la cifra de granulocitos sea superior o inferior a 0,2 × 109/L, respectivamente.

Profilaxis. En el terreno preventivo es ideal sustituir el benzol y, en caso de su empleo, instalar aparatos de ventilación que evacuen los vapores benzólicos más pesados que el aire, colocando aberturas en la parte baja de los locales y no los clásicos aspiradores situados en la parte de las paredes o los techos. Forma parte también de la profilaxis la prescripción mesurada de los medicamentos, en particular a los que con mayor frecuencia causan aplasia medular.

Tratamiento. 1. Cuidados generales. Es necesario, en primer lugar, eliminar el agente causal de la aplasia, si éste se ha identificado. Por otro lado, tiene importancia también la terapéutica de soporte, como la transfusión de hematíes y plaquetas. La mayoría de los pacientes con aplasia medular mueren como consecuencia de hemorragias e infecciones.

Es preciso, sin embargo, saber limitar el número de transfusiones y administrarlas sólo en caso necesario. Pacientes con 70-80 g/L de hemoglobina pueden desarrollar una actividad prácticamente normal, sin requerir transfusiones. Las transfu1685

HEMATOLOGÍA

siones de plaquetas están indicadas cuando hay diátesis hemorrágica y trombocitopenia intensa (menos de 15-20 × 109/L). Las infecciones se tratarán enérgicamente con combinaciones de antibióticos, aun antes de identificar el agente causal.

2. Terapéutica específica. Está basada en varios tipos de medidas, cuyas indicaciones se especifican más adelante: Administración de anabolizantes. Su utilidad en las formas menos graves de aplasia medular está demostrada. Suele emplearse la oximetolona o preparados afines en dosis de 2 mg/kg/día, por vía oral. Por lo general deben transcurrir 3-6 meses para que se manifiesten los efectos del tratamiento.

Cuando éste es eficaz, ascienden en primer lugar la hemoglobina, después los leucocitos y por último las plaquetas, aunque éstas son las más remisas y a veces no se modifican. Entre los efectos secundarios cabe citar la virilización, los calambres musculares, la colestasis y, excepcionalmente, los adenomas hepáticos.

Trasplante de médula ósea (TMO). Al plantearse la posibilidad de realizar un TMO, hay que evitar al máximo las transfusiones en general, pero sobre todo las de donantes emparentados, ya que aumentarán la probabilidad de rechazo al fomentar la sensibilización. Por otro lado, se debe investigar la existencia de un posible donante de médula ósea. Si hay un hermano gemelo univitelino, éste será el seleccionado para la práctica de un TMO singénico. De lo contrario, procede analizar el sistema HLA en los familiares, para determinar si existe algún donante compatible (habitualmente hermano), a fin de practicar un TMO alogénico. La preparación (condicionamiento) del receptor dependerá de las circunstancias. En el caso del TMO singénico se pueden conseguir implantes sin preparación previa. Si ello fracasa, se procede a una segunda administración de médula, previa práctica de la inmunodepresión en el receptor (200 mg/kg de ciclofosfamida en los 4 días precedentes al TMO). Si el TMO es alogénico y el receptor ha recibido pocas transfusiones (menos de 5 U), la inmunodepresión es idéntica al caso anterior. De lo contrario, la administración de ciclofosfamida se combina con radioterapia ganglionar total o radioterapia toracoabdominal (600 cGy) o globulina antitimocítica.

En pacientes poco transfundidos y tratados en centros altamente especializados se consiguen supervivencias en torno al 70%. El TMO a partir de donantes no emparentados tiene peores resultados, situándose la supervivencia actuarial al año en el 25-50%. La transfusión de células a partir del hígado fetal parece favorecer la reconstitución hematopoyética alogénica en el 40% de los pacientes con aplasia grave.

Tratamiento inmunomodulador. Consiste en administrar globulina antitimocítica/antilinfocítica (ATG/ALG) o ciclosporina A (CsA), que actúan modificando el microambiente medular y posiblemente estimulan la célula pluripotencial. La tasa de remisiones oscila entre el 30 y el 70%. La respuesta es más probable si hay indicios de hematopoyesis residual, pero en algunos casos se agota en pocas semanas o meses.

La remisión tiene mayor probabilidad de ser estable si la respuesta obtenida ha sido completa. Algunos casos resistentes a ATG/ALG responden a CsA, y viceversa. También parece claro que la adición de la CsA mejora los resultados obtenidos con la asociación ALG y metilprednisolona.

Otros tratamientos. La administración de factores estimulantes de colonias granulocíticas y monocíticas (GM-CSF) o granulocíticas (G-CSF) puede tener efectos paliativos al aumentar los granulocitos hasta límites menos peligrosos. Se está estudiando su asociación con eritropoyetina e incluso con factores estimulantes de la hematopoyesis a niveles más precoces, como la interleucina 3 (IL-3) o el SCF (stem cell factor). Se ha sugerido la eficacia del aciclovir, fármaco que podría actuar en las aplasias de supuesta etiología vírica.

3. Indicaciones terapéuticas. En las aplasias menos graves están indicados, en primer lugar, los anabolizantes. Si los efectos secundarios son intolerables o la terapia es ineficaz, 1686

cabe ensayar la ATG/ALG o la CsA. En la aplasia grave procede escoger entre el TMO y la terapia inmunomoduladora. Si no hay donante disponible, la elección es obvia. Si existe un gemelo univitelino, se preferirá el TMO singénico. Ante la disyuntiva entre TMO alogénico y el tratamiento inmunomodulador, es preferible aquél en individuos jóvenes (menores de 30 años) y con aplasia extrema. Si el paciente es, en cambio, mayor de 30 años y presenta algún signo de hematopoyesis residual (VCM alto, Hb F aumentada, aplasia en mosaico, conservación de alguna serie hematopoyética), cabe empezar la terapia con la administración de ATG/ALG o CsA. Las dos opciones terapéuticas, TMO y terapia inmunomoduladora, no se excluyen, pues cabe observar éxitos con la segunda tras fracasar el primero, y viceversa.

Ambas modalidades de tratamiento se acompañan de ventajas e inconvenientes a largo plazo. El TMO cura la lesión hematopoyética y conduce a la recuperación hematológica completa, pero puede tener la contrapartida de una enfermedad de injerto contra huésped crónica. La recuperación hematológica alogénica tras terapias conservadoras es habitualmente incompleta y, en el 10-40% de los casos, puede evolucionar hacia una recaída, una evolución clonal tipo HPN, un síndrome mielodisplásico o incluso una leucemia aguda.

Bibliografía especial BACIGALUPO A, HOWS J, GLUCKMAN E, NISSEN C, MARSH J, VAN LINT MT et al. Bone marrow transplantation versus immunosuppression for the treatment of severe aplasic anaemia (SAA). Br J Haematol 1988; 70: 177-182.

CAMITTA BM, THOMAS ED, NATHAN DG, SANTOS G, GORDON-SMITH EC, GALE RP et al. A prospective study of androgens and bone marrow transplantation for treatment of severe aplastic anemia. Blood 1979; 53: 504-514.

GLUCKMAN E, HOROWITZ MM, CHAMPLIN RE, HOWS JM, BACIGALUPO A, BIGGS JC et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: Influence of conditioning and graft-versus-host disease prophylaxis regimens on outcome. Blood 1992; 79: 269-275.

ROZMAN C, MARÍN P, BRUGUÉS R, FELIU E. Valor pronóstico de la histopatología medular en la anemia aplásica. Sangre 1985; 30: 982-992.

ROZMAN C, MARÍN P, NOMDEDEU B, MONTSERRAT E. Criteria for severe aplastic anemia. Lancet 1987; II: 955-957.

Aplasias congénitas o constitucionales Se trata de un conjunto de procesos que suelen manifestarse al nacer o en la niñez y pueden reconocer una base hereditaria.

Anemia de Fanconi En 1927, FANCONI describió en tres hermanos la coexistencia de aplasia medular y múltiples anomalías congénitas.

Desde entonces se han descrito varios centenares de pacientes similares, aplicándose el término de aplasia medular constitucional a todos los casos en los que existe sospecha de origen hereditario. Entre las malformaciones descritas con mayor frecuencia cabe citar hiperpigmentación cutánea, anomalías del pulgar (hipoplasia o aplasia), malformaciones renales (riñón en herradura, agenesia o ectopia renal), retraso en el desarrollo pondostatural y sexual, microcefalia y otras. La herencia del proceso es autosómica recesiva, siendo la frecuencia de heterocigotos de 1 por 300-600 individuos y aún superior en algunas poblaciones especiales (1 por 80 entre los colonizadores de Sudáfrica).

Para la detección de su genotipo se dispone de un marcador de gran valor. Al tratarse de un trastorno en los procesos de reparación del DNA, ello se puede poner de manifiesto

INSUFICIENCIAS MEDULARES

por una hipersensibilidad celular frente a diversos citostáticos. Éstos, por medio de la acción sobre el DNA (en forma de crosslinking o ligamiento cruzado), son capaces de provocar un aumento de roturas cromosómicas (efecto clastogénico). Dichas roturas, observables ya en forma espontánea, pueden incrementarse notablemente al añadir al cultivo citostáticos, de los que se ha propugnado sobre todo el diepoxibutano.

El cuadro clínico de la anemia de Fanconi no difiere del descrito para las aplasias adquiridas. A diferencia de lo sostenido en las fuentes bibliográficas más clásicas, hoy se admite una gran variabilidad en la expresividad del proceso y la probabilidad no rara de instauración tardía o, incluso, de formas subclínicas.

A pesar de que la incidencia de la leucemia aguda está aumentada en la anemia de Fanconi, se sabe que la enfermedad no es tan grave como se había creído. La supervivencia actuarial a los 10 años es del 80% y a los 20 años de más del 50%, siendo la supervivencia mediana de unos 25 años.

Procede asegurar el diagnóstico de anemia de Fanconi en cualquier caso de aplasia juvenil y no sólo en la niñez. Ello es importante porque, en caso de recurrir al TMO, el condicionamiento debe ser menos intenso que en otras aplasias, ya que, debido a la gran sensibilidad celular a los citostáticos, el condicionamiento convencional conduce a una elevada mortalidad. Una de las pautas empleadas con mayor frecuencia combina 15-25 mg/kg de ciclofosfamida y la irradiación toracoabdominal (500 cGy). De 89 pacientes sometidos al TMO alogénico a partir de hermanos HLA-compatibles y comunicados al Registro Internacional entre 1978 y 1991, se obtuvo una supervivencia actuarial a los 2 años del 61%.

Otras aplasias congénitas o constitucionales Con el calificativo de síndrome de Estren-Dameshek se conoce la aplasia medular familiar sin malformaciones. Durante años se sospechó que podría tratarse de una afección relacionada con la anemia de Fanconi. Hoy se sabe que hay casos de aplasia familiar sin malformaciones que muestran las típicas roturas cromosómicas. Tales casos serán filiados de anemia de Fanconi, aunque no se acompañen de malformaciones.

Por otro lado, se conocen también casos de aplasia medular familiar con malformaciones esqueléticas u otras, que no pueden diagnosticarse de anemia de Fanconi, al faltar las roturas cromosómicas (espontáneas o inducidas).

La asociación de disqueratosis congénita e hipoplasia medular se califica de síndrome de Zinsser-Cole-Engman. La disqueratosis congénita es una alteración genética poco frecuente ligada al cromosoma X que se caracteriza por la tríada: pigmentación reticulada de la piel (con atrofia y eritema asociados), onicodistrofia y leucoplasia de las mucosas oral y genital. Con menos frecuencia se descubren anomalías de ojos, orejas, esófago, huesos, dientes y aparato urogenital. Cuando existen malformaciones hematológicas, éstas se caracterizan por una pancitopenia, aunque a veces con predominio de la neutropenia o de la anemia, con médula hipocelular. Hay mayor incidencia de leucemia aguda y de neoplasias sólidas.

Bibliografía especial AUERBACH AD, ROGATKO A, SCHROEDER-KURTH TM. International Fanconi Registry: Relation of clinical symptoms to diepoxybutane sensitivity. Blood 1989; 73: 391-396.

Eritroblastopenias Se trata de aplasias puras de la serie roja. En la tabla 14.30 se expone su clasificación.

TABLA 14.30. Clasificación de las eritroblastopenias y las amegacariocitosis Eritroblastopenias Congénitas (Blackfan-Diamond) Adquiridas Primarias Anticuerpos Frente a los precursores de la serie roja Eritroblastos Células sensibles a la eritropoyetina Inhibidores de la eritropoyetina Mecanismo desconocido Secundarias Timoma Infecciones (virus de Epstein-Barr, parvovirus B19) Fármacos o sustancias químicas Anemias hemolíticas (crisis aplásicas) Lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide Miastenia grave Hipogammaglobulinemia Neoplasias hematológicas y no hematológicas (además del timoma) Amegacariocitosis Trombocitopenia amegacariocítica congénita Con malformaciones (síndrome de TAR y otros) Sin malformaciones Trombocitopenia amegacariocítica adquirida Asociada a lupus eritematoso sistémico Asociada a toma de medicamentos Idiopática

Eritroblastopenia congénita de Blackfan-Diamond Denominada también eritrogénesis imperfecta, se debe a una formación insuficiente de eritroblastos, de mecanismo no aclarado. La enfermedad se pone de manifiesto en los primeros 18 meses de vida. No suele cursar con malformaciones importantes. Sólo de forma excepcional es familiar. La mayoría de los pacientes responde favorablemente a los glucocorticoides, que deben administrarse en dosis muy elevadas, aunque decrecientes, durante años (2-4 mg/kg/día). En algunos casos la enfermedad remite de manera espontánea.

El 20% de los pacientes resisten a la administración de glucocorticoides, por lo cual deben ser sometidos a transfusiones repetidas y con frecuencia fallecen a temprana edad debido a hemosiderosis. La administración de eritropoyetina muestra, a veces, cierta eficacia, a pesar de que sus concentraciones plasmáticas estén elevadas. También se está ensayando con resultados esperanzadores la IL-3. En enfermos resistentes, el TMO puede conseguir la curación.

Eritroblastopenia adquirida Suele comenzar de forma insidiosa, en adultos de 50-60 años, y tiene habitualmente una evolución crónica. Se caracteriza por una reticulocitopenia extrema y la desaparición prácticamente total de los eritroblastos en la médula ósea.

Las formas primarias suelen ser producidas por anticuerpos (tabla 14.30). De las formas secundarias, el 30-50% se asocia a un timoma. Por el contrario, sólo el 1-5% de los pacientes con timoma presentan una eritroblastopenia adquirida. También se han descrito casos en asociación con otras circunstancias etiológicas (tabla 14.30).

Recientemente se ha reconocido la importancia de la infección por parvovirus humano B19 en su génesis. Cabe distinguir dos formas clínicas distintas: a) crisis de eritroblastopenia aguda, habitualmente autolimitada, que afecta a los individuos con una anemia hemolítica crónica de tipo constitucional (p. ej., esferocitosis hereditaria), y b) eritroblastopenia crónica persistente, que ocurre en individuos con diver1687

HEMATOLOGÍA

sos tipos de inmunodepresión (durante las infecciones por el HIV, en el curso de leucemias agudas o de tratamientos citostáticos). La presencia de proeritroblastos gigantes es muy sugestiva de la infección por parvovirus B19, aunque no es constante.

La terapia consiste en la práctica de la timectomía (si hay timoma) y la administración de glucocorticoides, anabolizantes, eritropoyetina, así como de tratamiento inmunomodulador. En las eritroblastopenias crónicas por parvovirus B19 se han obtenido curaciones mediante la administración intravenosa de inmunoglobulina (0,4 g/kg durante 5-10 días).

Trombocitopenia amegacariocítica congénita Se caracteriza por la presencia de trombocitopenia amegacariocítica desde el nacimiento o, como máximo, a lo largo del primer año de vida. La trombocitopenia puede asociarse a malformaciones, entre las cuales destacan principalmente las esqueléticas. De ellas, la más frecuente es la ausencia bilateral de los radios, cuadro que se conoce también como síndrome TAR (trombocitopenia con ausencia de radios). Parece transmitirse como rasgo autosómico recesivo. Su pronóstico depende del grado de trombocitopenia. Ésta no responde a la administración de glucocorticoides o inmunodepresores. El tratamiento estriba sólo en medidas de soporte transfusional. Los pacientes que sobreviven más de un año, suelen mejorar espontáneamente.

Bibliografía especial IRIONDO A, GARIJO J, BARO J, CONDE E, PASTOR JM, SABANÉS A et al. Complete recovery of hemopoiesis following bone marrow transplant in a patient with unresponsive congenital hypoplastic anemia (Blackfan-Diamond syndrome). Blood 1984; 64: 348-351.

LENARSKY C, WEINBERG K, GUINAN E, DUKES PP, BARAK Y, ORTEGA J et al.

Bone marrow transplantation for constitutional pure red cell aplasia. Blood 1988; 71: 226-229.

SIEFF C. Pure red-cell aplasia. Br J Haematol 1983; 54: 331-335.

Amegacariocitosis Con este término se designan las trombocitopenias centrales debidas a la desaparición o disminución del número de megacariocitos. En la tabla 14.30 se expone su clasificación.

Además de las trombocitopenias amegacariocíticas asociadas a otras citopenias, se conocen las denominadas trombocitopenias amegacariocíticas puras, sin afectación simultánea de las dos series restantes. En este terreno cabe separar las congénitas de las adquiridas.

Trombocitopenia amegacariocítica adquirida La mayoría de estas trombocitopenias son idiopáticas, si bien se han comunicado casos aparentemente asociados a una causa potencial, como lupus eritematoso sistémico o administración de medicamentos. El proceso parece ofrecer cierta semejanza con las eritroblastopenias puras y también sería mediado por mecanismos inmunológicos. A menudo cursa con inmunodeficiencia. Las otras dos series hematopoyéticas no presentan alteraciones, con excepción del frecuente aumento del VCM. Suele responder al tratamiento inmunodepresor.

Bibliografía especial HEDBERG VA, LIPTON JM. Thrombocytopenia with absent radii. A review of 100 cases. Am J Pediatr Hematol Oncol 1988; 10: 51-64.

ROVIRA M, FELIU E, FLORENSA L, WOESSNER S, TASSIES D, MONTSERRAT E et al. Acquired amegakaryocytic thrombocytopenic purpura associated with immunoglobulin deficiency. Acta Haematol 1991; 85: 34-36.

STOLL DB, BLUM S, PASQUALE D. Thrombocytopenia with decreased megakaryocytes. Ann Intern Med 1981; 94: 170-175.

Síndromes mielodisplásicos J. Sans-Sabrafen y S. Woessner

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) constituyen hemopatías adquiridas que se caracterizan por: a) citopenia o citopenias progresivas; b) hematopoyesis habitualmente hiperplásica pero ineficaz y con presencia constante de anomalías morfológicas dishematopoyéticas, y c) riesgo elevado de transformación hacia la leucemia aguda no linfoblástica (LANL). Los SMD pueden ser idiopáticos o secundarios a la acción nociva medular de fármacos citotóxicos (particularmente agentes alquilantes) y/o radioterapia. También se incluyen en los SMD las anemias diseritropoyéticas congénitas, de incidencia excepcional, y la anemia sideroblástica hereditaria de Heilmeyer, tratada en el apartado de las anemias hipocrómicas.

Los términos SMD y mielodisplasia no son sinónimos. El concepto de mielodisplasia es más amplio, pues, además de darse en los SMD, se observan trastornos dishematopoyéticos en los síndromes mieloproliferativos crónicos, las leucemias agudas, los trastornos hematológicos carenciales y las talasemias, entre otros. Sin embargo, es en los SMD donde las alteraciones morfológicas diseritropoyéticas, disgranulocitopoyéticas y distrombocitopoyéticas (tabla 14.31) alcanzan especial relieve diagnóstico.

1688

Tampoco son sinónimos preleucemia y SMD porque la evolución a leucemia aguda ocurre sólo en una cuarta parte de ellos. Además, otras hemopatías pueden evolucionar a leucemia aguda, como la hemoglobina paroxística nocturna, ciertas eritroblastopenias, la anemia aplásica y los síndromes mieloproliferativos crónicos.

Fisiopatología. Los SMD constituyen trastornos hematológicos clonales de las células germinales de la hematopoyesis caracterizados por la coexistencia de una clona cualitativamente anormal y de otra normal, lo que se traduce en la presencia de signos morfológicos de doble población, como anisocromía (hematíes normales y otros hipercrómicos), coexistencia de hematíes normocíticos y macrocíticos, hipogranulación en algunos neutrófilos junto a otros con granulación normal o aumentada, o plaquetas normales junto a otras desprovistas de granulómero o con otras anomalías morfológicas. Con frecuencia la eritropoyesis es ineficaz, con una captación rápida del hierro sérico, que no se incorpora después debidamente a los hematíes, por abortar un número importante de eritroblastos medulares. A pesar de este comportamiento anómalo de la dinámica del hierro, la eri-

SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

TABLA 14.31. Signos morfológicos de dishematopoyesis Displasia eritroblástica Nuclear Binuclearidad o multinuclearidad Aspecto poliploide Lobulaciones, apéndices Indentaciones Cromatina irregular Puentes internucleares Cariorrexis Cuerpos de Howell-Jolly Picnosis cromatínica Degeneración megaloblástica Mitosis anómalas Citoplasmática Vacuolización Punteado basófilo Precipitados de cadenas hemoglobínicas Distribución hemoglobínica no homogénea Puentes intercitoplasmáticos Celular global Asincronismo madurativo Gigantismo Anomalías citoquímicas Eritrocitos/eritroblastos PAS-positivos Sideroblastos patológicos (tipo III y en anillo) Displasia granulopoyética Nuclear Seudo-Pelger-Huët Hipersegmentación Apéndices nucleares Mitosis anómalas Imagen en espejo Condensación cromatínica anómala Núcleo de aspecto anular Citoplasmática Hipogranularidad/agranularidad Vacuolización Cuerpos de Döhle Granulación gigante/refuerzo de la granulación Celular global Gigantismo Mitosis anómalas Anomalías citoquímicas Déficit parcial o total de mieloperoxidasa Déficit parcial o total de cloroaceto-esterasa Descenso de la fosfatasa alcalina granulocítica Descenso de la lactoferrina Aumento de la muramidasa Distribución anormal del material PAS-positivo Displasia megacariocítica/trombocítica Megacariocitos de aspecto hipoploide (microformas) Megacariocitos de núcleo único Megacariocitos hipersegmentados Megacariocitos agranulares Micromegacariocitos circulantes en sangre Plaquetas gigantes (similar al Bernard-Soulier) Plaquetas hipogranulares (azules) Plaquetas vacuolizadas (en “queso suizo”) Plaquetas con seudonúcleo (centralización de organelas) Plaquetas con gránulos gigantes Plaquetas con prolongaciones seudopódicas Distribución anormal del material PAS-positivo

trona normal compensa este defecto hasta el punto de que el recuento de reticulocitos es a menudo normal (si bien puede hallarse ligeramente descendido) y no suele registrarse hipocromía. Antes bien, defectos funcionales de la membrana de los eritroblastos enfermos, que dificultan el paso normal de factores madurativos, determinan la frecuente presencia de anillos de Cabot y cuerpos de Howell-Jolly como en la anemia megaloblástica. Por otra parte, la maduración eritrocitaria anormal determina la frecuente presencia de hematíes con punteado basófilo o policromasia, indicativos de la existencia de ribosomas, nunca presentes en

los hematíes maduros normales o, en lo que respecta a los neutrófilos, de cuerpos de Döhle, que testimonian la persistencia de sistema reticuloendoplásmico rugoso, normalmente también ausente.

Características generales y semiología morfológica. Los SMD idiopáticos poseen en común las siguientes características generales: 1. Afectan a individuos de edad generalmente superior a los 50 años (edad mediana de 70 años en la mayoría de las series) con ligero predominio en el sexo masculino. No obstante, cada vez es más frecuente el diagnóstico de SMD en personas más jóvenes, habiéndose descrito casos infantiles.

2. Cursan con citopenias de grado variable que abarcan una, dos o las tres series hematopoyéticas. Suele hallarse macrocitosis, cierto grado de anemia, siendo frecuente la anisocromía que define la presencia de una doble población de hematíes.

3. La celularidad cuantitativa de la médula ósea está casi siempre aumentada o normal, con un patrón ferrocinético que a menudo cumple con los criterios de eritropoyesis ineficaz. Con todo, aproximadamente el 12% de los casos cursan con médula hipoplásica.

4. Presencia constante de signos morfológicos de dishematopoyesis (tabla 14.31). De hecho, son estos signos los que definen y confieren personalidad a cada una de sus variedades.

5. La evolución difiere según las variedades. Habitualmente más prolongada en las que cursan sin blastosis [anemia refractaria simple y anemia refractaria sideroblástica (ARS)] y desfavorable (supervivencia inferior al año) cuando la blastosis es significativa. Sin embargo, excepto en la anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREBT), la muerte se produce más a menudo por las consecuencias infecciosas y hemorrágicas de la granulocitopenia o trombocitopenia que por la evolución a LANL. 6. La resistencia al tratamiento.

7. En alrededor del 50% de los SMD primarios se detectan anomalías del cariotipo, que, en la mitad de los pacientes son complejas y en la otra mitad se concretan en un solo cromosoma, siendo las más frecuentes la monosomía 7, la anomalía 7q-, la trisomía 8, la alteración 5q- y la 20q-. La monosomía 5 no suele presentarse aisladamente. En los SMD secundarios las anomalías cariotípicas se dan en más del 80% de los casos. En la gran mayoría de los pacientes son complejas y afectan fundamentalmente a los cromosomas 5, 7, 8 y 12. Especial importancia reviste la anomalía 5q-, que, al poseer entidad propia, se configura como una variedad particular de SMD primario. Algunas de las translocaciones más características de las LANL, como la t(8;21), la t(9;22), la t(15;17), la t(9;11) y la inversión del cromosoma 16 se observan pocas veces en los SMD. Entre los signos morfológicos de displasia cabe mencionar por su valor diagnóstico la sideroblastosis anillada y la blastosis no linfoblástica.

Sideroblastosis anillada. En la médula ósea normal teñida mediante la coloración de Perls se observa un 30-50% de sideroblastos, que contienen 1-4 gránulos de hemosiderina. En la ARS aumenta de forma considerable el número de sideroblastos, muchos de los cuales poseen más de 6 gránulos de hemosiderina en el citoplasma (sideroblastos tipo III o intermedios). Asimismo, se observa una proporción igual o superior al 15% de sideroblastos anillados, con gránulos de hemosiderina que abarcan un tercio o más de la circunferencia perinuclear. Ultrastructuralmente se observa que el depósito de hierro se efectúa en las mitocondrias, fenómeno que diferencia los sideroblastos anillados de los restantes sideroblastos. La sideroblastosis anillada se puede observar en todas las demás variedades de SMD, si bien en las de peor pronóstico como la anemia refractaria con exceso de blastos (AREB), la AREBT o la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) es un fenómeno secundario, dada la prioridad pronóstica de las anomalías morfológicas que las definen.

1689

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.32. Criterios definitorios de los síndromes mielodisplásicos Anemia refractaria simple

Anemia inexplicada persistente con dishemopoyesis

Anemia refractaria sideroblástica (ARS)

Anemia refractaria simple con más del 15% de sideroblastos anillados

Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB)

Anemia refractaria simple o ARS con 5 a 20% de blastos en médula ósea y menos del 5% de blastos en sangre periférica

Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREBT)

20-30% de los blastos en médula ósea o más del 5% de blastos en sangre periférica o presencia de bastones de Auer

Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC)

Médula ósea como en AREB con monocitosis periférica superior a 1 × 109/L

Según el grupo cooperativo franco-americano-británico (FAB), 1982.

Blastos tipo I y II. Para la clasificación en una variedad concreta de SMD es fundamental precisar el porcentaje de blastos en médula ósea. El grupo cooperativo franco-americanobritánico (FAB) distingue dos tipos de blastos: tipo I, agranulares en tinción de May-Grünwald-Giemsa, y tipo II, con gránulos azurófilos o primarios escasos. La principal dificultad estriba en distinguir este último tipo de blastos de los promielocitos hipogranulares, lo que puede hacer que el diagnóstico de la variedad de SMD cambie según los distintos observadores. El mayor tamaño del promielocito, su excentricidad nuclear y la presencia de una zona de aclaramiento perinuclear en forma de semiluna ayudan a establecer esta diferencia.

Clasificación. La clasificación de los SMD más aceptada es la del grupo FAB, elaborada mediante criterios morfológicos de fácil obtención. En la clasificación se distinguen cinco variedades (tabla 14.32): anemia refractaria simple, anemia refractaria sideroblástica (ARS), anemia refractaria con exceso de blastos (AREB), anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREBT) y leucemia mielomonocítica crónica (LMMC). Los criterios empleados en esta clasificación son: el porcentaje de blastos en médula ósea y sangre periférica, el número absoluto de monocitos, la presencia de bastones de Auer y la proporción de sideroblastos anillados, todo ello junto a rasgos morfológicos dishematopoyéticos de grado variable.

La ARS se define por la presencia del 15% o más de sideroblastos anillados en la médula ósea en ausencia de otros criterios que permitan incluir al paciente en otra variedad de SMD (AREB, AREBT o LMMC).

La AREB, denominada por DREYFUS anemia refractaria con mieloblastosis parcial, se caracteriza por la presencia de un porcentaje de blastos en la médula ósea entre el 5 y el 20%, con menos del 5% de blastos en la sangre periférica.

La AREBT se define por la presencia del 20-30% de blastos en médula ósea o de más del 5% en la sangre periférica, o bien por la presencia inequívoca de bastones de Auer en los precursores granulocíticos.

La LMMC se caracteriza por la existencia de una monocitosis en sangre periférica superior a 1 × 109/L y suele cursar con una morfología de médula similar a la de la AREB, con presencia más o menos llamativa de promonocitos. La blastosis periférica es inferior al 5%.

La anemia refractaria simple constituye en realidad un cajón de sastre y se define por la presencia de signos morfológicos dishematopoyéticos en ausencia de sideroblastosis y monocitosis significativas y con un porcentaje de blastos en médula ósea siempre inferior al 5%.

1690

Se considera que existe transformación de un SMD a leucemia aguda cuando la proporción de blastos medulares supera el 30%.

A las variedades aceptadas por el FAB cabe añadir, por su entidad clínica, el síndrome 5q-, descrito por VAN DEN BERGHE, que se expone más adelante.

La incidencia de los distintos subtipos de SMD varía ampliamente según las series. En parte ello se debe a la dificultad de aplicar los criterios del grupo FAB y, en particular, la identificación de los blastos, ya que pueden considerarse como tales promielocitos más o menos atípicos. Ello determina que un enfermo en particular pueda ser diagnosticado de anemia refractaria simple por algunos observadores y de AREB por otros.

Características clinicohematológicas de las distintas variedades de síndromes mielodisplásicos Anemia refractaria sideroblástica Comprende entre el 15 y el 25% de los SMD. Su curso clínico es el propio de una anemia crónica y no ocurren infecciones ni hemorragias debido a que rara vez se acompaña de granulocitopenia y trombocitopenia. En la variedad pura de ARS, la supervivencia a los 5 años es del 70%, con sólo un 2% de riesgo acumulado de evolución leucémica.

La morfología eritrocitaria de la sangre periférica revela la coexistencia de hematíes normales con otros con profundas alteraciones diseritropoyéticas. Así, se observan anisocromía, anisocitosis con macrocitosis, punteado basófilo, cuerpos de Howell-Jolly, anillos de Cabot y esquistocitosis moderada.

Por el contrario, las dismorfias leucocitarias y plaquetarias son escasas o inexistentes en la forma pura de ARS, mientras que hay una variedad en la que las anomalías granulomegacariocíticas son acusadas y que evoluciona mucho más agresivamente, con mayor riesgo de evolución leucémica, hecho que ocurre en la mitad de los pacientes, y menor supervivencia. En el mielograma se observa un gran predominio de la serie eritroblástica (habitualmente superior al 50%) a partir de elementos basófilos y policromáticos, lo que confiere a la extensión un aspecto azul a pequeño aumento, con abundantes nidos eritroblásticos y formas de mitosis. El número de sideroblastos en anillo que se observa en la forma pura es significativamente superior al que se evidencia en las formas con afectación trilínea. Conviene recordar que situaciones de ferropenia pueden enmascarar transitoriamente la sideroblastosis anillada.

La hipersideremia, habitual en esta variedad de SMD, puede facilitar el desarrollo de hemosiderosis, con posible presentación de insuficiencia cardíaca. No se palpan esplenomegalia ni adenopatías y suele desarrollarse hepatomegalia en el curso de los años debida a la hemosiderosis.

Anemia refractaria con exceso de blastos Su incidencia varía notablemente en las distintas series y oscila entre el 20 y el 50% de los SMD. Constituye, junto con la anemia refractaria simple, la variedad más frecuente y entre ambas representan más del 50% del total de SMD. Su curso clínico es el propio de una anemia rebelde, pero la frecuente asociación de granulocitopenia y trombocitopenia determinan la presentación de infecciones y hemorragias. Algunos casos cursan con una cifra normal de leucocitos o con leucocitosis.

SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

El estudio morfológico de la sangre periférica evidencia fundamentalmente la presencia de una importante disgranulopoyesis, con doble población granulocítica que se manifiesta por la coexistencia de elementos hipogranulares o agranulares con otros dotados de granulación normal o incluso hipergranulares. Son también muy frecuentes las anomalías de segmentación nuclear con seudo-Pelger homocigota o heterocigota, adquirido, fragmentación nuclear, hipersegmentación y condensación cromatínica anómala (clumping). Es asimismo frecuente la presencia de cuerpos de Döhle en el citoplasma de los neutrófilos. Se observan también trastornos distrombocitopoyéticos.

La médula ósea suele ser normocelular o hipercelular con predominio de la serie granulopoyética y con una proporción de blastos comprendida entre el 5 y el 20%. Se observan abundantes promielocitos y promonocitos, con disminución o ausencia de la granulación. Los rasgos diseritropoyéticos suelen ser menos acusados que en la variedad ARS. La AREB constituye, junto con la AREBT, la variedad que con mayor frecuencia evoluciona hacia LANL (alrededor del 30% de los casos). Con todo, su mal pronóstico depende fundamentalmente del grado de granulocitopenia y trombocitopenia existente. Por lo general cursa sin hepatosplenomegalia.

Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación Sólo se diferencia de la AREB en la mayor proporción de blastos (20-30%) en médula ósea, que determinan su más frecuente transformación leucémica. En la mayoría de las series su incidencia es inferior al 10% del total de los SMD.

Anemia refractaria simple Representa alrededor del 25% de los SMD. Como se ha comentado, el diagnóstico se efectúa por exclusión. El hecho de cursar sin blastosis significativa y presentar menor grado de citopenias (granulocitopenia y trombocitopenia) determina que su pronóstico sea mejor que el de la AREB. La transformación leucémica ocurre en el 10-20% de los pacientes.

Leucemia mielomonocítica crónica del adulto Su incidencia varía según las diferentes series, si bien por lo general constituye alrededor del 10% de los SMD. Predomina claramente en el sexo masculino. El diagnóstico se efectúa por la aparición de un síndrome anémico progresivo, con monocitosis y anomalías morfológicas eritrocitarias. Los leucocitos pueden hallarse en cantidad normal o elevada, sobre todo en las fases avanzadas de la enfermedad, en las que es habitual la leucocitosis. Por definición, siempre cursa con monocitosis superior a 1 × 109/L. Son también evidentes diversos signos disgranulocitopoyéticos, como déficit de granulación o de segmentación nuclear y presencia de cuerpos de Döhle. La cifra de plaquetas puede ser normal o baja, con rasgos distrombocitopoyéticos frecuentes y llamativos. Los monocitos presentan anomalías morfológicas más o menos acusadas.

El examen de la médula ósea es similar al de la AREB, con evidentes signos disgranulocitopoyéticos. Como rasgo distintivo se observa una infiltración más o menos intensa por promonocitos y monocitos con rasgos dismórficos, para cuya identificación las reacciones citoquímicas, especialmente las estearasas inespecíficas, son de gran valor diagnóstico. En el cultivo de médula ósea in vitro se registra un aumento del número de agregados y de colonias ya en el 10.o día y que es aún superior en el 14.o día. Este comportamiento, junto con la existencia de estimulación espontánea, es muy diferente del que se observa en la AREB. En ésta existe un crecimiento

normal o, más a menudo, un incremento de macroagregados en ausencia de colonias, sin que se aprecien diferencias entre los días 10.o y 14.o, ni tampoco estimulación espontánea.

La LMMC tiene una entidad hematológica bastante acusada, destacada además por la habitual esplenomegalia (50% de los casos en la experiencia de los autores) y eventual hipergammaglobulinemia, con frecuentes nódulos linfoides en la biopsia medular. La lisozima (muramidasa) suele estar elevada, en sangre y orina, a diferencia de lo que ocurre en la AREB.

Síndrome 5q- de Van den Berghe Se caracteriza por una deleción intersticial del brazo largo del cromosoma 5 y una hiperplasia de micromegacariocitos unilobulados. Ocurre fundamentalmente en mujeres (relación varón/mujer 3:7) de edad avanzada (menos de la cuarta parte tienen una edad inferior a 50 años). Cursa con anemia macrocítica, recuentos plaquetarios normales o aumentados y presencia, en el 95% de los casos, de megacariocitos con núcleo unilobulado o bilobulado en proporción superior al 50% (en los individuos sanos alcanzan como máximo el 10%). Su curso es más bien benigno, con poca tendencia a la transformación leucémica, si la alteración 5q- existe como anomalía única. En el momento del diagnóstico, dos tercios de los pacientes tienen menos del 5% de blastos en la médula (5q-AR); el tercio restante cursa con más del 5% de blastos (5q-AREB).

Otra entidad específica de los SMD se refiere a la monosomía 7 y a la anomalía 7q-, que cursan con infecciones graves y evolución rápidamente desfavorable.

Aparte de los subtipos bien establecidos en la clasificación FAB, existen formas mixtas, que constituyen el 8% de la casuística de los autores. La más habitual es la del tipo exceso de blastos, con una sideroblastosis anillada que supera el 15%, en cuyo caso se adscribe a la variedad de peor pronóstico, es decir, a la AREB. Asimismo, cabe recordar que una variedad de SMD puede transformarse en otra.

Los SMD secundarios a terapéutica con citostáticos, fundamentalmente alquilantes y/o irradiación, o que afectan a pacientes que han estado expuestos a la acción nociva ambiental de algún tóxico como el benzol, suelen presentarse más allá del año de exposición al agente responsable, con máxima incidencia entre los 4 y 5 años. Cursan con médula globalmente hipoplásica, acentuadas disgranulopoyesis y distrombopoyesis, menos del 5% de blastos y frecuente fibrosis reticulínica. Por todo ello, son muy difíciles de clasificar según los criterios del FAB. Las anomalías cromosómicas son más frecuentes que en los SMD primarios, pues se observan en el 80% o más de los pacientes, aparte de que son también más a menudo múltiples. La frecuencia de evolución a leucemia aguda es asimismo claramente más alta que en los SMD primarios, cifrándose entre el 55 y el 85%. La supervivencia mediana es de sólo 10 meses y son rebeldes a cualquier opción terapéutica.

Evolución y pronóstico de los síndromes mielodisplásicos. Los subgrupos definidos por el grupo FAB poseen valor pronóstico. La supervivencia es especialmente prolongada en la ARS (mediana superior a 3 años), ya que a menudo supera los 5 años y en algunos casos alcanza los 10-20 años. La supervivencia de la anemia refractaria simple es inferior a la de la ARS, pero sobrepasa a menudo los 3 años. En la AREB, la supervivencia es por lo general inferior al año, si bien no son excepcionales los casos que sobreviven más de 2 años.

La AREBT es el SMD cuya supervivencia es más corta, de pocos meses. La supervivencia de la LMMC es muy variable, desde menos de un año a más de cinco (KERKHORFS). Esta variabilidad depende en parte de la aplicación un tanto subjetiva de los criterios diagnósticos.

En todos los grupos, con excepción de la AREBT, la muerte sobreviene por las consecuencias clínicas de las citope1691

HEMATOLOGÍA

nias (infecciones y hemorragias) más que por la transformación a LANL. La mortalidad por complicaciones infecciosas es del 30-60% y por transformación a LANL supera el 50% en la AREBT, alcanza alrededor del 30% en la AREB, oscila entre el 10 y el 20% en la anemia refractaria simple y es inferior al 10% en la ARS y el síndrome 5q-. En los SMD se registra una llamativa incidencia (más del 10%) de síndromes linfoproliferativos y carcinomas sólidos, que también pueden constituir la causa de muerte en estos pacientes. Otra circunstancia muy interesante es la coincidencia de procesos autoinmunes (prueba de Coombs positiva, hipergammaglobulinemia o hipogammaglobulinemia, eritroblastopenia, trombocitopenia inmune y vasculitis, entre otros). Esto es especialmente frecuente en la LMMC. Entre los índices pronósticos destaca el índice de Bournemouth por su fácil reproducibilidad. Se adjudica un punto por la presencia de cada uno de los siguientes parámetros: a) hemoglobina ≤ 10 g/dL; b) neutrófilos ≤ 2,5 × 109/L; c) plaquetas ≤ 100 × 109/L, y d) blastosis medular ≥ 5%. Por lo tanto, el índice puede oscilar de 0 a 4, lo que ha permitido agrupar a los pacientes en tres categorías: A (índice 0 y 1), B (índices 2 y 3) y C (índice 4), con unas medianas de supervivencia de 62, 22 y 9 meses, respectivamente.

Tratamiento de los síndromes mielodisplásicos. No existe aún una terapéutica de elección en los SMD. El hecho de que la gran mayoría de los pacientes sean de edad avanzada limita ya de entrada la posibilidad de tratamiento intensivo.

Con frecuencia sólo cabe una terapéutica de soporte con transfusiones y antibióticos si hay infecciones añadidas. No obstante, en los últimos años se han ido introduciendo diversas modalidades terapéuticas.

La quimioterapia intensiva del tipo que se practica en la LANL se considera por lo general inoperante y peligrosa, si bien cabe aplicarla en el pequeño porcentaje de pacientes jóvenes afectos de AREB o AREBT. Con ella pueden conseguirse remisiones completas que, aunque comúnmente de breve duración, determinan un incremento de la supervivencia. En este 15%, aproximadamente, de pacientes de edad inferior a los 50 años cabe incluso practicar un trasplante de médula ósea alogénico, si se dispone de donante histocompatible, o un autotrasplante, con el que pueden conseguirse supervivencias prolongadas en una proporción baja de enfermos. La aplicación de factores estimulantes de colonias tanto granulocíticas (G-CSF) como granulocíticas y monocíticas (GM-CSF) puede acortar los períodos de pancitopenia. Con todo, para la gran mayoría de los pacientes de 60 años o más, no caben tales pautas agresivas. Por último y en el caso concreto de la anemia refractaria simple y la ARS debe adoptarse una actitud expectante, incluso en pacientes jóvenes, si bien en éstos puede plantearse el trasplante alogénico en caso de disponer de donante idéntico.

El uso de arabinósido de citosina (Ara-C) a dosis bajas (1030 mg/12 h) durante 14 días por vía subcutánea logra respuestas generalmente parciales en el 25-50% de los pacientes, pero ocasiona a menudo una hipoplasia medular prolongada e intensa. La acción del Ara-C se debe más a su efecto citotóxico que a su capacidad para inducir la diferenciación de los blastos mieloides. En un intento de reducir las secuelas de dicho tratamiento se han disminuido las dosis de Ara-C (5 mg/12 h por vía subcutánea durante 21 días), con lo que se han obtenido también buenas respuestas con menos toxicidad hematológica.

Se han ensayado también otros fármacos como el ácido 13-cis-retinoico y los análogos de la vitamina D, en un intento por inducir la diferenciación celular, con buen resultado en algún paciente con anemia refractaria simple. El danazol puede aumentar la cifra de plaquetas en pacientes trombocitopénicos y conseguir en ocasiones alguna remisión, también transitoria. En algunos casos ha sido eficaz la administración de eritropoyetina. En la actualidad se están ensayando tratamientos con factores estimulantes de colonias (G-CSF y GM-CSF), con los que se obtienen elevaciones de las cifras 1692

de leucocitos y a veces un descenso de la proporción de blastos, probablemente a través de una inducción de su diferenciación. Sin embargo, estos tratamientos entrañan el riesgo de facilitar la transformación leucémica y, por el momento, están proscritos cuando hay un 15% o más de blastos en la médula. No se ha demostrado que prolonguen la supervivencia. Algún caso excepcional de anemia refractaria simple ha remitido con la administración de dosis altas de vitamina B12 y ácido fólico. En algunos casos de ARS puede ensayarse la administración de vitamina B6.

En general, y por tratarse en la gran mayoría de los casos de pacientes de edad avanzada, suele adoptarse una actitud expectante con tratamiento sintomático durante el máximo tiempo posible. En la AREB, cuando la cifra de blastos aumenta, se puede administrar Ara-C a dosis bajas y por vía subcutánea. En los restantes casos, cuando hay incremento de las citopenias puede ensayarse la administración de los restantes fármacos citados.

El tratamiento de la LMMC difiere sensiblemente del de los restantes SMD. Si la evolución es estable y bien tolerada, se adopta una actitud expectante. Si se observa progresividad, se efectúa monoterapia oral con etopósido, hidroxiurea, tioguanina o 6-mercaptopurina. Nosotros administramos primero etopósido a la dosis inicial de 100 mg, 3 veces por semana, para continuar luego con 50 mg 2 veces por semana.

También puede administrarse Ara-C. La poliquimioterapia apenas encuentra indicación.

Bibliografía especial BENNET JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DA, GRALNICK HR et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1982; 51: 189-199.

DOLL DC, LIST AF. Myelodysplastic syndromes. Semin Oncol 1992; 19: 1-114.

GALTON DAG. The myelodysplastic syndromes. Scand J Haematol 1986; 36 (supl) 45: 11-20.

KOEFFLER HP. Myelodysplastic syndromes. Hematol Oncol Clin North Am 1992; 6: 485-728.

MATHEW P, TEFFERI A, DEWALD GW, GOLDBERG SL, SU J, HOAGLAND HC et al. The 5q- syndrome. A single institution study of 43 consecutives patients. Blood 1993; 81: 1.040-1.045.

MUFTI GJ, GALTON DAG (eds). The myelodysplastic syndromes. Churchill Livingstone, 1992.

SANS-SABRAFEN J, BUXO COSTA J, WOESSNER S, FLORENSA L, BESSES C, MALATS N et al. Myelodysplastic syndromes and malignant solid tumors: Analysis of 21 cases. Am J Hematol 1992; 41: 1-4.

SANS-SABRAFEN J, BUXÓ COSTA J, WOESSNER S, FLORENSA L, LAFUENTE R, PARDO-PERET P et al. Síndrome mielodisplásico. Estudio clínico de 124 casos y revisión de la literatura. Med Clin 1988; 91: 481-487.

SANZ GF, SANZ MA, VALLESPI T, CAÑIZO MC, TORRABADELLA M, GARCÍA S et al. Two regression models and a scoring system for predicting survival and planning treatment in myelodysplastic syndromes. Blood 1989; 74: 395-408.

VALLESPÍ T, TORRABADELLA M, JULIA A, IRRIGUIBLE D, JAÉN A, ACEBEDO G et al. Myelodysplastic syndromes: a study of 101 cases according to the FAB classification. Br J Haematol 1985; 61: 83-92.

WOESSNER S, LAFUENTE R, SANS-SABRAFEN J. Valor de los signos morfológicos dishematopoyéticos en el diagnóstico de las anemias refractarias. Sangre (Barc) 1976; 21: 627-638.

Anemias diseritropoyéticas congénitas Las anemias diseritropoyéticas congénitas son procesos muy poco frecuentes en los cuales la diseritropoyesis alcanza su máximo grado de expresividad. Su clasificación morfológica se debe a HEIMPEL y WENDT, quienes reconocieron tres tipos, a los que posteriormente se añadieron un cuarto tipo y diversas formas intermedias.

LEUCEMIAS AGUDAS

Anemia diseritropoyética congénita de tipo I

Anemia diseritropoyética de tipo IV

Los hallazgos morfológicos más destacados son una eritropoyesis megaloblástica y la existencia de puentes internucleares. Esta última dismorfia, a pesar de ser muy característica de esta entidad, también puede hallarse en la eritroleucemia.

La diseritropoyesis determina una eritropoyesis ineficaz con la consiguiente anemia, que es macrocítica y con abundantes anillos de Cabot. Los eritroblastos patológicos presentan sobrecarga de hemosiderina, pero sin fenómeno sideroacréstico ni atesoramiento de glucógeno. Las restantes series medulares no presentan anomalías y, al igual que en las otras variedades, pueden observarse células histiocíticas de sobrecarga.

MCBRIDE et al han descrito esta variedad, de morfología similar al tipo II, pero con prueba de Ham negativa.

Anemia diseritropoyética de tipo II Es la forma más frecuente, de la que se han publicado más de 100 casos. El rasgo dismórfico más destacado es la binuclearidad o multinuclearidad de eritroblastos más maduros (policromáticos y, sobre todo, ortocromáticos). Con frecuencia se observa cariorrexis y los núcleos de los eritroblastos suelen ser muy picnóticos. El examen ultrastructural revela imágenes de “doble membrana” citoplasmática muy características ya evidenciables en los precursores eritroides in vitro.

A diferencia de la variedad anterior en ésta existe normocromía en la sangre periférica. En algunos casos se ha descrito una prueba de Ham positiva con suero acidificado normal, pero no con suero del mismo enfermo, como ocurre en la hemoglobinuria paroxística nocturna. Para estas anemias diseritropoyéticas tipo II Ham-positivas se emplea el calificativo de HEMPAS (hereditary erythroblastic multinuclearity with a positive acidified serum test). También puede registrarse un aumento de la aglutinabilidad por el anti-i. Se cree que la alteración fundamental de esta enfermedad es un defecto en la glucosilación de los hidratos de carbono de las bandas 3 y 4.5 de la membrana del hematíe. Este defecto afectaría también otras células, como los hepatocitos.

Anemia diseritropoyética de tipo III Constituye la variante más excepcional de este grupo y la dismorfia más destacada es la multinuclearidad asociada al gigantismo, con presencia de gigantoblastos, cuyo diámetro puede alcanzar los 60 µm. A diferencia de la variedad anterior, no se advierte cariorrexis y la multinuclearidad afecta todos los estadios evolutivos eritroblásticos. En alguna familia se ha descrito una prevalencia elevada de mieloma y de gammapatía monoclonal de significado incierto.

Formas intermedias Algunos pacientes presentan anemias diseritropoyéticas congénitas no adscribibles a las variedades conocidas. La microscopia electrónica va descubriendo, en efecto, nuevas formas intermedias, como alguna con inclusiones eritroblásticas y eritrocíticas de aspecto variado y supuestamente atribuibles a síntesis excesiva o degradación insuficiente de estructuras membranarias. El cuadro clínico es el de una anemia crónica de intensidad variable que se detecta en la infancia o la adolescencia, si bien hay casos que pasan inadvertidos hasta edades avanzadas. También pueden hallarse signos de hemólisis con esplenomegalia moderada o de hemosiderosis, de cuya intensidad depende en buena parte el pronóstico. Con frecuencia se detecta hipocolesterolemia.

Para algunos autores la anemia diseritropoyética tipo IV también constituiría una forma intermedia.

Tratamiento de las anemias diseritropoyéticas congénitas. El tratamiento curativo sólo puede conseguirse mediante el trasplante de médula ósea, aunque en la actualidad las investigaciones se dirigen, al igual que en otros trastornos congénitos, a la ingeniería molecular. Entre las medidas sintomáticas, la esplenectomía puede mejorar la anemia. Las transfusiones deben limitarse al máximo para evitar el peligro de hemosiderosis y pueden administrarse preparados de ácido fólico.

Bibliografía especial FLORENSA L, WOESSNER S, BESSES G, SOLÉ F, SANS-SABRAFEN J. Congenital dyserythropoietic anaemia type II: morphological characterization of the erythroid colonies (BFU-E) from the bone marrow and peripheral blood of two patients. Ann Hematol 1994; 69: 57-59 HEIMPEL H, WENDT F. Congenital dyserythropoietic anaemia with karyorrexis and multinuclearity of erythroblasts. Helv Med Acta 1968; 34: 103-115.

FUKUDA MN. Congenital dyserythropoietic anaemia type II (HEMPAS) and its molecular basis. En: TANNER MJA, ANSTEE DJ, eds. Red cell membrane and red cell antigens. Baillière’s Clinical Haematology 1993; 6: 493-511.

SANDSTRÖM H, NAHLIN A, ERIKSSON M, BERGSTRÖM I, WICKRAMASINGHE SN. Intravascular haemolysis and increased prevalence of myeloma and monoclonal gammopathy in congenital dyserythropoietic anaemia type III. Eur J Haematol 1994; 52: 42-46.

Leucemias agudas J.M. Ribera Santasusana, J. Ortega Aramburu, J. Sierra Gil, M.A. Sanz Alonso y C. Rozman

Aspectos generales* Concepto. Las leucemias agudas (LA) son enfermedades de origen todavía no bien aclarado que se caracterizan por una proliferación incontrolada de una clona de células inmaduras de la hematopoyesis (blastos) que infiltran la médula ósea (donde condicionan una supresión del crecimiento y la *J.M. Ribera Santasusana

diferenciación de las células hematopoyéticas normales) e invaden la sangre periférica y otros órganos. Aunque su curso es habitualmente agudo, la inmadurez de la célula que prolifera es lo que define a una leucemia como aguda y la distingue de las leucemias crónicas, que afectan a células más diferenciadas de la hematopoyesis.

Etiología. Aunque la causa o las causas de las LA no se conocen con precisión, se sabe que hay diversos factores que predisponen a sufrir estas hemopatías. Entre ellos destacan los genéticos, las inmunodeficiencias, ciertos factores ambientales y los virus.

1693

HEMATOLOGÍA

Varios hechos apoyan la participación de factores genéticos en el desarrollo de las leucemias agudas. En primer lugar, la probabilidad de que un gemelo sufra esta enfermedad es superior a la de la población sana, sobre todo si aquélla ocurre durante el primer año de la vida. En segundo lugar, las LA son más frecuentes en pacientes afectos de cromosomopatías, tanto numéricas como estructurales. Entre ellas destacan los síndromes de Down, Klinefelter, Bloom y de Fanconi. Por último, también se registra una mayor propensión a sufrir una LA en enfermedades que cursan con inmunodeficiencia, entre las que destaca la ataxia-telangiectasia, el síndrome de Wiskott-Aldrich, las agammaglobulinemias y el síndrome de Schwachman.

No hay duda de que ciertos factores ambientales influyen en la génesis de las LA. Entre ellos cabe citar las radiaciones ionizantes, los fármacos y sustancias mielotóxicas y los virus.

Varios hechos evidencian la participación de las radiaciones ionizantes en la leucemogénesis. El más claro es la mayor frecuencia de LA registradas después de las explosiones atómicas de Hiroshima y Nagasaki o tras los accidentes en centrales nucleares. Otras evidencias adicionales son su mayor frecuencia en pacientes con espondiloartritis anquilopoyética que recibieron irradiación cervical, en niños a los que se irradió el timo o la región amigdalar o en individuos con neoplasias a las que se efectuó irradiación de campo amplio que abarcaba gran cantidad de médula ósea, especialmente si ésta se asociaba a quimioterapia con agentes alquilantes.

Está en discusión si las radiaciones no ionizantes, como las electromagnéticas, predisponen a sufrir LA. Diversos fármacos o sustancias químicas se han implicado en la génesis de estos trastornos. Los más importantes son el benzol y sus derivados, otros compuestos orgánicos como los pesticidas, los fármacos inmunodepresores y los citostáticos, en especial los agentes alquilantes (sobre todo la mostaza nitrogenada, melfalán y clorambucilo). Recientemente también se ha observado una mayor frecuencia de LA en pacientes que han recibido etopósido (VP-16) o tenipósido (VM-26), las cuales tienen unas características citológicas y citogenéticas peculiares (translocaciones y o reordenamientos que afectan a 11q23 y 21q22).

Existen evidencias incontestables de que los virus causan leucemias y linfomas en los animales, e incluso se dispone de modelos experimentales de leucemias inducidas por virus. Aunque no hay pruebas definitivas de que ello también ocurra en la especie humana, el hecho de que existan otras hemopatías malignas de causa vírica, como el linfoma de Burkitt africano (causado por el virus de Epstein-Barr), los linfomas que se dan en situaciones de inmunodepresión (muchos de ellos también relacionados con el citado virus) o la leucemia-linfoma T del adulto (originada por el virus HTLV-I), apoya firmemente la suposición de que los virus, especialmente los retrovirus, contribuyen de una forma sustancial al desarrollo de las LA. Patogenia. Aunque el proceso de la leucemogénesis no está aclarado por completo, en los últimos años se han efectuado grandes avances en el conocimiento de los mecanismos que determinan la transformación maligna de las células precursoras de la hematopoyesis. En lo que respecta a las LA, el hallazgo de alteraciones cromosómicas específicas (que se describirán más adelante) y las contribuciones de las técnicas de biología molecular han permitido descubrir que un mecanismo fundamental en la leucemogénesis es la alteración de los protooncogenes. Cuando existe una lesión de estos genes, se alteran el crecimiento y la diferenciación celulares, lo que constituye la transformación neoplásica de una clona celular, en este caso de precursores inmaduros de la hematopoyesis.

Son varios los mecanismos por los que se puede alterar la actividad de los protooncogenes y convertirlos en oncogenes. Los principales son la transducción, las mutaciones puntuales, la inserción, la amplificación y la translocación cromosómica. Ejemplos de ello sería la translocación t(8;14) 1694

[o las t(8;22) o t(2;8)] que ocurren en el linfoma de Burkitt y en la LA linfoblástica de fenotipo B maduro (véase más adelante), donde el protooncogén c-myc, situado normalmente en el cromosoma 8, se yuxtapone a la región del cromosoma 14 donde existen los genes que sintetizan las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, o bien a las regiones de los cromosomas 22 y 2 donde se sintetizan las cadenas lambda y kappa, respectivamente. En todos estos casos, la desregulación del oncogén c-myc determina una proliferación incontrolada de precursores linfoides B. En las LA linfoblásticas de estirpe T también se han detectado translocaciones de protooncogenes hacia los cromosomas 14 o 7, donde están los genes que codifican la síntesis de los receptores T α-β y γ-∆.

Otro ejemplo de este hecho se da en la LA promielocítica (véase más adelante), donde de forma característica ocurre una translocación que afecta a los cromosomas 15 y 17 [t(15;17)]. En ella hay paso de material del cromosoma 17 (el receptor alfa del ácido retinoico) al 15 (donde se yuxtapone al oncogén pml), lo que determina la creación de un gen híbrido en este último cromosoma que codifica la síntesis de un factor que interviene muy activamente en la regulación de la diferenciación mieloide.

La translocación y activación de protooncogenes no es el único mecanismo de leucemogénesis. También pueden ocurrir alteraciones estructurales de estos genes. Tal sería el caso de los protooncogenes de la familia ras (N-ras, K-ras y H-ras), cuyas mutaciones puntuales se han encontrado en casos de leucemia mielomonocítica crónica y otros síndromes mielodisplásicos, así como en LA no linfoblásticas. Los genes ras intervienen en la síntesis de sustancias que regulan la proliferación y diferenciación mieloide. Otra familia de oncogenes que se ha detectado en LA mieloides son los fms (localizados en el brazo largo del cromosoma 5), que participan en la diferenciación hacia monocitos de los precursores mieloides, ya que codifican el receptor para el factor estimulante de colonias monocíticas (M-CSF). Otros protooncogenes cuyas mutaciones puntuales pueden intervenir en la leucemogénesis son c-abl, c-fos, c-mos y c-myb.

Otro mecanismo de leucemogénesis sería la alteración de los genes supresores o antioncogenes. En condiciones normales, estos genes regulan la actividad de los protooncogenes.

Por tanto, ya sea por mutación, translocación u otros trastornos, la lesión de los genes supresores determinaría una actividad incontrolada de los protooncogenes, lo que se traduciría en la transformación neoplásica de una clona celular. El gen supresor más conocido es el p53, cuyas alteraciones se han detectado en pacientes con LA, leucemia mieloide crónica y leucemia linfática crónica, entre otras neoplasias.

Aunque queda mucho por conocer sobre los mecanismos de la leucemogénesis, hoy en día se cree que para el desarrollo de una LA se requiere una serie de pasos. Bien sea por las lesiones cromosómicas citadas anteriormente o por la acción de radiaciones ionizantes, fármacos o sustancias mielotóxicas o ciertos virus, ocurrirían trastornos de la actividad de los protooncogenes o de los genes supresores. Ello haría que se codificara (a través de diversas vías metabólicas sólo parcialmente conocidas) la síntesis de sustancias que determinarían la proliferación incontrolada de una clona de precursores inmaduros de la hematopoyesis o blastos. Cuando su cantidad y su actividad proliferativa superaran los mecanismos de inmunovigilancia del individuo, ocurriría una LA. Estos blastos competirían con ventaja con las células hematopoyéticas normales, e inhibirían su crecimiento. El resultado de ello sería la proliferación y acumulación de blastos y la desaparición prácticamente total de las células hematopoyéticas normales, lo que causaría el síndrome anémico, las infecciones y las hemorragias, hechos que son característicos de las LA en el momento de su diagnóstico.

Clasificación. Existen varios criterios para clasificar las LA. Según su historia natural, se distinguen dos grandes grupos: las que se producen de novo y las secundarias. Las primeras son las que ocurren sin que pueda identificarse un proceso

LEUCEMIAS AGUDAS

previo que determine su aparición, mientras que las segundas constituyen la evolución final de otras enfermedades, fundamentalmente hematológicas. Entre las secundarias cabe citar la crisis blástica de los síndromes mieloproliferativos crónicos (véase el capítulo correspondiente), la transformación aguda de los síndromes mielodisplásicos (SMD; estudiados en el capítulo anterior) o las LA que ocurren en pacientes tratados con pautas de radioterapia y/o quimioterapia por otras neoplasias, en especial el linfoma de Hodgkin, el mieloma múltiple y tumores sólidos como los de mama y ovario. La distinción entre LA de novo y secundarias no es sólo académica, sino que estas últimas tienen unas características citológicas, citogenéticas y pronósticas sustancialmente diferentes de las primeras (véase más adelante).

Un segundo sistema de clasificación de las LA se relaciona con la serie hematopoyética donde ha ocurrido la transformación maligna. Clásicamente se han distinguido dos grandes grupos: las linfoblásticas (LAL), que afectan a precursores de la serie linfoide, y las no linfoblásticas (LANL), también denominadas mieloblásticas (LAM), en las que la transformación neoplásica ocurre en células comprometidas hacia la diferenciación mieloide, monocítica, eritroide o megacariocítica. Con la aplicación de las técnicas de citogenética y biología molecular se han identificado LA que expresan marcadores correspondientes a las series linfoide y mieloide, que se denominan mixtas. Entre ellas se distinguen aquellas en las que los blastos expresan a la vez ambos tipos de marcadores (bifenotípicas) y las que tienen dos poblaciones de blastos (bilineales). En las LA mixtas la transformación maligna se produciría en precursores muy inmaduros de la hematopoyesis, con capacidad para diferenciarse tanto hacia la línea linfoide como hacia la mieloide. Sin embargo, en algunos casos de LA mixtas ocurriría una expresión aberrante de marcadores que no corresponden a la línea celular que prolifera, fenómeno conocido como infidelidad de estirpe.

Por último, existe un número muy reducido de casos en los que no puede determinarse la serie hematopoyética proliferante, a los que se denominan LA indiferenciadas.

Epidemiología. La incidencia de las LA es de 2-3 casos/ 100.000 personas y año. Constituyen las neoplasias más frecuentes en la infancia (30%). Predominan ligeramente en los varones (60%). Con respecto a su distribución por edades cabe señalar que las congénitas y neonatales son poco frecuentes, existe un pico de frecuencia entre los 2 y 5 años (debido a LAL), la incidencia de LA decrece hasta los 30 años y a partir de entonces se incrementa de forma progresiva (debido sobre todo a LANL). No parece haber diferencias sustanciales en la prevalencia de LA entre las distintas razas o áreas geográficas, el entorno rural o urbano, ni entre las distintas clases sociales. Las diferencias registradas en algún estudio se deben fundamentalmente a variaciones en el registro de los casos o a diferencias en el nivel médico entre los distintos países o regiones.

Leucemia aguda linfoblástica* Clasificación. Se basa en el examen morfológico de la médula ósea al microscopio óptico. En la actualidad, la mayoría de los centros siguen los criterios establecidos por el grupo cooperativo franco-americano-británico (FAB) (tabla 14.33), que reconoce tres variedades: LAL1, LAL2, y LAL3 (figs. 14.32 14.34). La primera predomina en la infancia (85% de casos), a diferencia de la LAL2, que es más frecuente en los adultos.

A su vez, la LAL3 constituye sólo el 1-5% de las LAL y repre-

*J.M. Ribera Santasusana

TABLA 14.33. Clasificación morfológica de la leucemia aguda linfoblástica Característica

LAL1

Tamaño celular

Predominio de células pequeñas

Cromatina

Homogénea

Forma del núcleo

Regular. En ocasiones, hendido No visibles o pequeños

Nucléolos

Cantidad de citoplasma

Escasa

Basofilia Ligera citoplasmática Vacuolización Variable

LAL2

LAL3

Células Células grandes grandes y y de tamaño de tamaño homogéneo heterogéneo Variable, Homogénea y heterogénea en punteado fino Irregular Regular. Oval o redondo Uno o más, a menudo muy visibles Variable, moderadamente abundante Variable, a veces intensa Variable

Uno o más, muy visibles Moderadamente abundante Muy intensa

Intensa

Según los criterios del grupo cooperativo franco-americano-británico (FAB).

LAL: leucemia aguda linfoblástica.

Fig. 14.32. Leucemia aguda linfoblástica (L1).(May-GrünwaldGiemsa, X 1.000.)

senta el equivalente leucémico del linfoma de Burkitt. Desde el punto de vista citoquímico, lo más destacable es la negatividad de la reacción de las peroxidasas. Por el contrario, la reacción del PAS suele ser positiva, a menudo en forma de gruesos gránulos o mazacotes. En las LAL de estirpe T la reacción de la fosfatasa ácida es positiva y se localiza en la región centrosómica. En las LAL3 la reacción del PAS es negativa y la del rojo al aceite positiva.

En 1975 se comenzó a estudiar el fenotipo inmunológico de los blastos y se reconocieron LAL de estirpe B, de estirpe T y otras que se designaron como no-T no-B. Tras la aparición de antisueros y, especialmente, de los anticuerpos monoclonales (AcMo), así como de las técnicas de biología molecular, se ha podido comprobar que la gran mayoría de las LAL no-T no-B corresponden a proliferaciones de células B inmaduras.

Por otra parte, se han establecido subtipos de LAL según el momento de la diferenciación linfoide T o B en que ocurra la transformación neoplásica (tabla 14.34). Así, entre las LAL de estirpe B se reconocen, de menor a mayor diferenciación, las LAL pre-pre-B, pre-B temprana (común), pre-B y B. A su vez, entre las T se consideran las pre-T, tímica cortical y tímica madura.

1695

HEMATOLOGÍA

Fig. 14.33. Leucemia aguda linfoblástica (L2). (May-GrünwaldGiemsa, X 1.000.)

Fig. 14.34. Leucemia aguda linfoblástica (L2). (May-GrünwaldGiemsa, X 1.000.)

Al igual que ocurre con la clasificación morfológica, también se registran diferencias en la prevalencia de las distintas variedades inmunológicas entre niños y adultos. Así, en la LAL infantil el fenotipo predominante es el “común” (75-80% de casos), variedad que representa sólo la mitad de los casos de LAL en los adultos, en los que se registra una mayor frecuencia de formas pre-pre-B (25-30% de casos) que en los niños. Las LAL-T afectan fundamentalmente a adultos jóvenes, por lo general varones, y representan el 15-20% de las LAL. Las LAL-B constituyen la variedad menos frecuente de

TABLA 14.34. Clasificación inmunológica de la leucemia aguda linfoblástica TdT LAL de estirpe B Pre-pre-B Pre-B temprana (común) Pre-B B

LAL de estirpe T Pre-T Tímica cortical Tímica madura

HLA-DR CD19 CD10

CIg

SIg

+

+

+

–

–

–

+ + –

+ + +

+ + +

+ + +/–

– + +/–

– – +

TdT

CD3c

CD7

CD2

CD1

+ + +

+ + +

+ + +

– + +

– – +

CD: cluster of differentiation; CIg: inmunoglobulinas intracitoplasmáticas; LAL: leucemia aguda linfoblástica; SIg: inmunoglobulinas de superficie; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.

1696

LAL (1% de niños y 5% de adultos). Por último, en estudios recientes se ha observado que hasta el 10-15% de las LAL pueden expresar algún marcador de línea mieloide.

La aplicación de las técnicas de biología molecular (estudio de los reordenamientos de los genes que codifican la síntesis de inmunoglobulinas y del receptor T) confirman los resultados del estudio inmunofenotípico y tienen gran interés en la detección de diferenciación temprana hacia las líneas linfoides T o B de aquellas leucemias agudas que son indiferenciadas desde los puntos de vista morfológico e inmunocitoquímico.

El estudio citogenético constituye en la actualidad un método complementario que tiene utilidad diagnóstica y pronóstica en la LAL. Con el empleo de técnicas de alta resolución se detectan trastornos cromosómicos en el 80-90% de los casos. Cabe distinguir dos grupos: numéricos y estructurales. Entre los primeros destaca la hiperdiploidía (más de 46 cromosomas) y la hipodiploidía (menos de 46 cromosomas).

A efectos prácticos suelen distinguirse dos tipos de hiperdiploidía: hiperdiploidía de 47-50 cromosomas e hiperdiploidía de más de 50 cromosomas. Los trastornos estructurales más frecuentes son las translocaciones. Las t(8;14), t(2,8) y t(8;22) se detectan en las LAL-B y en ellas participa el oncogén c-myc. La t(9;22) (LAL cromosoma Filadelfia-positivo) ocurre en el 4% de los niños y el 20% de los adultos y en ella se transloca el oncogén c-abl a una zona del cromosoma 22 que con frecuencia es distinta de la que ocurre en la leucemia mieloide crónica (LMC) Ph-positiva. Otras translocaciones destacables son la t(1;19), que se observa en algunas LAL pre-B; la t(4,11), que se detecta en las LAL del período neonatal o con fenotipo mixto, y, por último, la t(11;14) y otras alteraciones que afectan a los cromosomas 14 y 7, que se registran en las LAL-T. Otras técnicas empleadas para el diagnóstico de la LAL son la citometría de flujo, que permite estudiar el inmunofenotipo y cuantificar el contenido de DNA por célula, el estudio de ciertas enzimas como la desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT), positiva en todos los tipos de LAL (excepto el B), y, por último, el estudio ultrastructural, que tiene interés en ocasiones para distinguir las LAL de las leucemias agudas megacarioblásticas (LAM7) y que también permite el estudio de marcadores inmunológicos.

El hecho de que las distintas variedades inmunológicas se asocien a determinados subtipos morfológicos y a trastornos citogenéticos específicos ha llevado a proponer un nuevo sistema de clasificación, denominado MIC (morfológico-inmunológico-citogenético) (tabla 14.35), que resulta sin duda más complejo que el puramente morfológico pero constituye una aproximación más realista al diagnóstico de la LAL. Cuadro clínico. Como cualquier tipo de LA, las manifestaciones clínicas dependen, por una parte, de la insuficiencia medular provocada por la proliferación blástica y, por otra, de la infiltración de los distintos órganos y tejidos.

El comienzo es casi siempre agudo y las manifestaciones clínicas no suelen preceder al diagnóstico en más de 3 meses.

Aunque en ocasiones la LAL puede diagnosticarse al practicar una analítica por cualquier otro motivo, lo habitual es que los enfermos presenten síntomas. Con frecuencia refieren astenia, anorexia y pérdida de peso. En la mitad de los pacientes se detecta fiebre, en general a causa de una infección, aunque en el 25% de los casos su origen es tumoral. En el 50% de los enfermos se objetiva diátesis hemorrágica cutánea o mucosa. Existen dolores osteoarticulares en un tercio de los pacientes, fundamentalmente niños, lo que en ocasiones ha motivado falsos diagnósticos de enfermedades reumáticas.

Aunque cualquier órgano puede estar infiltrado por linfoblastos, ello ocurre más a menudo en el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos. En los niños, la frecuencia de infiltración de estos órganos es del 80, 70 y 60%, respectivamente, mientras que es algo menor en los adultos. En el 10% de los casos hay ensanchamiento mediastínico, lo que a veces provoca un síndrome de la vena cava superior. En menos del 5% de

LEUCEMIAS AGUDAS

TABLA 14.35. Clasificación MIC (morfológica, inmunológica y citogenética) de la leucemia aguda linfoblástica Marcadores inmunológicos Variedad inmunológica y cariotipo Pre-pre-B t(4;11) t(9;22) Pre-B temprana (común) 6qCasi haploide t o del (12p) t(9;22) Pre-B t(1;19) t(9;22) B t(8;14) t(2;8) t(8;22) 6qPre-T del (9p) T t(11;14) 6q-

CD19

TdT

HLA-DR

CD10

CIg

SIg

CD7

CD2

Tipo FAB

+

+

+

–

–

–

–

–

L1,L2

+

+

+

+

–

–

–

–

L1,L2

+

+

+

+

+

–

–

–

L1

+

–

+

+/–

+/–

+

–

–

L3

–

+

–

–

–

–

+

–

L1,L2

–

+

–

–

–

–

+

+

L1,L2

CIg: inmunoglobulinas intracitoplasmáticas; HLA-DR: antígenos HLA de la clase II; grupo franco-americano-británico; SIg: inmunoglobulinas de superficie; t: translocación; del: deleción; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.

los enfermos se detecta infiltración del SNC, que se manifiesta en forma de parálisis de pares craneales y/o de síndrome de hipertensión intracraneal. La infiltración de otros órganos, como mamas, testículos y piel o mucosas, es muy poco frecuente en el momento del diagnóstico, aunque puede constituir la localización inicial de las recaídas.

Ciertas variedades de LAL tienen una presentación clínica característica. Las LAL-B suelen cursar con hepatosplenomegalia de gran tamaño, masa abdominal y afectación temprana del SNC. A su vez, la LAL-T afecta con frecuencia a varones, en general adolescentes, cursa con masa mediastínica en más de la mitad de los casos y también puede infiltrar tempranamente al SNC. Desde el punto de vista clínico y morfológico es indistinguible del linfoma linfoblástico (sarcoma de Sternberg), entidad que se estudia en el apartado de los linfomas no hodgkinianos.

Datos de laboratorio. La anemia es un dato prácticamente constante. Por lo general es normocrómica, normocítica, arregenerativa y no suele acompañarse de alteraciones morfológicas de los hematíes. La cifra de leucocitos se halla aumentada en el 75% de los enfermos y es superior a 50 × 109/L en el 25% de los casos. El 15-20% de los pacientes presentan leucopenia. La cifra de plaquetas es inferior a 50 × 109/L en dos tercios de los casos.

El examen de la médula ósea suele demostrar una celularidad aumentada. La infiltración por linfoblastos es por lo general absoluta y la celularidad hematopoyética residual no presenta signos displásicos. En algunos pacientes no se obtiene grumo al efectuar el aspirado medular, debido a que la médula ósea se halla muy infiltrada por blastos (“empaquetada”) o, más rara vez, a la presencia de fibrosis. En esta situación deben efectuarse varios aspirados medulares en distintas localizaciones o practicar una biopsia de médula ósea.

Los trastornos bioquímicos que se registran con mayor frecuencia son hiperuricemia (40-50% de los casos), hipocalcemia, hiperfosfatemia, hiperpotasemia e incremento de la actividad sérica de la láctico-deshidrogenasa (LDH). Estas alteraciones se observan sobre todo en los casos con leucocitosis, grandes visceromegalias o adenopatías y reflejan el elevado recambio celular. En el 30% de los enfermos se detecta hipogammaglobulinemia.

TABLA 14.36. Factores pronósticos en la leucemia aguda linfoblástica Factor Edad Sexo Síndrome “linfomatoso” (adenopatías, visceromegalias) Infiltración del SNC Leucocitos Inmunofenotipo Citogenética

Blastos en médula ósea el día 14.o del tratamiento Remisión completa en 4-5 sem

Favorable

Desfavorable

Niños: 1-9 años Adultos: 16-35 años Femenino

Niños: < 1 y > 10 años Adultos: > 35 años +

< 50 × 109/L Pre-B común Hiperdiploidía > 50 Índice DNA > 1,15

< 5%

+ ≥ 50 × 109/L Pre-Pre-B, B Hipodiploidía t(9;22), t(4;11), t(1;19), t(8;14), t(2;8), t(8;22) >25%

+

t: translocación.

Diagnóstico. Para establecer el diagnóstico de LAL se requiere la presencia de más de un 30% de linfoblastos en la médula ósea. En la gran mayoría de los casos, el aspecto morfológico y la citoquímica (negatividad para las peroxidasas) suelen ser suficientes para el diagnóstico, aunque en general éste se confirma mediante el estudio inmunofenotípico de los blastos. Es asimismo aconsejable practicar el examen citogenético por el significado pronóstico que confiere a la LAL el tipo de anomalías cromosómicas. Las restantes técnicas (biología molecular, ultrastructura, cultivos celulares) sólo se emplean en casos seleccionados o con finalidad de investigación.

Pronóstico. Varía sustancialmente según la edad de los pacientes y es mucho mejor en los niños que en los adultos. En la tabla 14.36 se refieren los factores pronósticos de la LAL. Como puede observarse, la edad avanzada, la leucocitosis 1697

HEMATOLOGÍA

1,0 0,9 0,8

17/84 0,78

Supervivencia

0,7

7/78

0,62

0,6 D-74 0,49

0,5 C-72

0,4

0,37

0,3 C-70

0,2

0,17

0,1

AyB

0,05

0,0 1

2

3

4

5

6 Años

7

8

10

Estudio

Años

Pacientes

RC (%)

Supervivencia a 10 años

AyB C-70 C-72 D-74 Pethema 7/78 Pethema 17/84

1967-69 1970-71 1972-73 1974-77 1978-83 1984-88

37 35 26 66 86 112

81 91 92 98 98 98

5 17 37 51 62 78

acusada, la existencia de ciertas anomalías citogenéticas y la lentitud en la obtención de la remisión completa constituyen los parámetros que entrañan un pronóstico desfavorable.

El interés del estudio de los factores pronósticos radica en que se han podido identificar, al menos en la LAL infantil, dos subgrupos de enfermos con una supervivencia sustancialmente diferente, a los que se denomina de riesgo estándar y de riesgo elevado. Ello ha permitido administrar un tratamiento diferenciado según el grupo de riesgo, más intensivo en los de riesgo elevado. Estudios recientes efectuados en pacientes adultos también han logrado aislar dos subpoblaciones de enfermos con diferente pronóstico.

Tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica infantil* Evolución histórica. El tratamiento de las LAL en el niño ha tenido un notable impacto no sólo en los resultados alcanzados en este campo (fig. 14.35) sino en el de todas las leucemias y otras enfermedades neoplásicas. En los años cincuenta, utilizando tratamientos con un solo agente citostático se conseguían escasas remisiones completas (RC) y ninguna curación. En los sesenta, con combinaciones de dos citostáticos (prednisona y vincristina) se alcanzaba más del 80% de RC aunque sólo menos de un 10% de supervivencias prolongadas. En los años setenta, la introducción de tratamientos dirigidos a eliminar las células leucémicas del SNC y la quimioterapia de mantenimiento elevó la supervivencia al 50%. En la década de los ochenta el reconocimiento de factores pronósticos y grupos de riesgo diferenciados, junto a la intensificación del tratamiento, en particular en los pacientes de alto riesgo, y el empleo de tratamientos específicos para las LAL de fenotipo B permitió curaciones en el 65% de los pacientes. La mejoría de las medidas de soporte ayudaron a disminuir notablemente la mortalidad por complicaciones. *J.J. Ortega Aramburu.

1698

9

15

Fig. 14.35. Curvas actuariales de supervivencia de 362 niños tratados entre 1967 y 1988 en el Hospital Infantil Vall d’Hebron con seis pautas de tratamiento. En 1970 se inició la quimioterapia de combinación; en 1972 se introdujo el tratamiento sobre el SNC con irradiación holocraneal y MTX intratecal. En 1974 se reforzó el tratamiento de inducción con asparaginasa. A partir de 1978 se intensificó la quimioterapia, especialmente en los grupos de alto riesgo.

En la década actual los mencionados avances y la posibilidad de recuperar pacientes de muy alto riesgo inicial o con recidivas mediante tratamientos muy intensivos y trasplante de médula ósea (TMO) harán que más del 70% de los niños afectos de LAL puedan lograr la curación.

Inducción a la remisión. Consiste en administrar quimioterapia con la finalidad de alcanzar en un plazo de 4 o 5 semanas una situación de RC, lo cual significa la ausencia de signos clínicos y síntomas de la enfermedad, la presencia de valores normales en sangre periférica y una médula ósea normocelular con una proporción de blastos inferior al 5%. Las pautas actuales de inducción consisten en la administración de prednisona o prednisolona, vincristina, asparaginasa y daunorubicina. Al mismo tiempo, se administran 1 o 2 dosis intratecales de metotrexato (MTX) solo o asociado a arabinósido de citosina (Ara-c) e hidrocortisona. Con estas pautas se logra la RC en el 95-98% de los pacientes. En diversos protocolos se añaden otros fármacos como ciclofosfamida, MTX, Ara-C o tenipósido.

Consolidación o intensificación. Se inicia inmediatamente después de alcanzar la RC y su finalidad es reducir la enfermedad residual, ajustando la intensidad del tratamiento al riesgo de recidiva. Los citostáticos utilizados en esta fase varían en función del índice de riesgo y de los diferentes protocolos terapéuticos. Así, en diversos protocolos se administra MTX en altas dosis. En otros se utiliza la asparaginasa en altas dosis o ciclos de mercaptopurina y MTX en dosis elevadas.

En los grupos de pacientes de alto riesgo es frecuente administrar, además, un tratamiento similar al de inducción. No está definida la necesidad de aplicar tratamientos de consolidación en los grupos de pronóstico más favorable.

Tratamiento sobre el SNC. Desde 1970 hasta mediados de los años ochenta el tratamiento sobre el SNC comúnmente empleado consistía en la combinación de irradiación holocraneal (entre 18 y 24 Gy según los diferentes protocolos) y 5 o 6 dosis intratecales de MTX, administradas ambas inmediatamente después de alcanzada la RC. Con ello se consiguió disminuir la tasa de recidivas neuromeníngeas del 50% a menos del 10%. No obstante, debido a las secuelas neurotóxi-

LEUCEMIAS AGUDAS

cas, a los efectos sobre algunas funciones intelectuales y al aumento de incidencia de neoplasias en el área irradiada, actualmente, en la mayoría de las pautas terapéuticas se ha sustituido la irradiación por quimioterapia intratecal combinada, asociada o no a MTX en dosis elevadas. El tratamiento intratecal se inicia ya en la fase de inducción, se prosigue en la de consolidación o intensificación, y se completa en la fase de quimioterapia de continuación. Un total de 10 dosis de quimioterapia intratecal triple (MTX, Ara-C e hidrocortisona) administradas en el curso de los primeros 6 meses son suficientes en el grupo de pacientes de menor riesgo; el número de dosis debe ser, como mínimo, de 12 en los de riesgo intermedio si se administran, además, varios ciclos de MTX intravenoso en dosis elevadas. En las LAL de alto riesgo y, en especial, en las formas de fenotipo T con leucocitosis elevadas se sigue aún prefiriendo la irradiación holocraneal, además de la quimioterapia intratecal.

Quimioterapia de continuación. Consiste en la administración de mercaptopurina en dosis diarias y MTX en dosis semanales, durante un período de 18-24 meses, dependiendo de la duración de los tratamientos de inducción y consolidación. En los protocolos en que estos componentes son menos intensivos suelen intercalarse tratamientos cortos de refuerzo con los fármacos utilizados en el tratamiento de inducción.

Suspensión de la quimioterapia y recidivas posteriores. Con los protocolos actuales no es necesario prolongar la quimioterapia más allá de los 2 años. Es probable que la duración del tratamiento deba individualizarse, en función de la detección secuencial de enfermedad mínima residual. Aproximadamente, el 10% de los pacientes presentan recidivas durante el año siguiente a la suspensión del tratamiento y el 3-5% en el curso del segundo año. Posteriormente, la tasa anual de recidivas es inferior al 2%. Después de 5 años en RC continuada y 3 años desde la suspensión de la quimioterapia, la aparición de recidivas es posible pero excepcional. La mayoría de las recidivas asientan en la médula ósea. La aparición de recidivas tardías aisladas en el SNC es muy poco frecuente. En cambio, alrededor del 10% de los varones presentan recidivas testiculares en el año siguiente a la suspensión del tratamiento.

Tratamiento de las recidivas. La recurrencia de una LAL es siempre un suceso grave. Con tratamientos similares al de inducción pueden obtenerse remisiones en el 70-80% de los casos. Con la administración posterior de quimioterapia intensiva que incluya MTX y Ara-C en altas dosis debe intentarse consolidar la remisión. No obstante, cuando las recidivas aparecen en el curso de los primeros 30 meses, son contados los pacientes que con quimioterapia alcanzan RC prolongadas. En estos casos está indicado efectuar un TMO alogénico si se dispone de un donante adecuado. En los casos de recidiva temprana en el SNC, es preciso reforzar el tratamiento anterior con administraciones repetidas de citostáticos (MTX, Ara-C e hidrocortisona) por vía intratecal o intraventricular, previa colocación de un reservorio con derivación a un ventrículo lateral. Si la recidiva afecta los testículos, junto al tratamiento sistémico deben irradiarse ambos testes. Si las recidivas medulares aparecen después de los 30 meses es posible alcanzar una nueva RC en el 90% de los casos y, ya sea mediante la administración de una quimioterapia de inducción y consolidación intensiva y prolongada o bien con TMO alogénico o autógeno pueden obtenerse curaciones en el 30-40% de los pacientes. Aquellos que presentan recidivas tardías aisladas en el SNC y los testículos suelen evolucionar favorablemente con la combinación de quimioterapia de inducción y consolidación intensivas y tratamiento local que incluya irradiación.

Tratamiento de la LAL de fenotipo B. Las LAL de células B –la mayoría con morfología L3 y t(8;14) o variantes– representan sólo el 2-3% de las LAL en el niño y clínicamente se caracterizan por la frecuencia con que se asocian a masas tumorales abdominales e infiltración del SNC. Hasta hace pocos años su pronóstico era desfavorable por la pobre respuesta a los tratamientos empleados en las LAL. En los

últimos años, con el uso de tratamientos específicos, similares a los utilizados en los linfomas tipo Burkitt en estadios avanzados (que incluyen la administración temprana de ciclofosfamida y MTX a altas dosis junto a prednisolona, Ara-C, vincristina, etopósido y adriamicina) se consiguen curaciones en más del 50% de los casos sin que sea preciso recurrir al TMO. Efectos secundarios, secuelas y segundas neoplasias. Entre los efectos descritos sobre el SNC destacan alteraciones neurorradiológicas (imágenes de atrofia cerebral y de calcificaciones), déficit en algunas funciones intelectuales y, más raras veces, encefalopatías graves. Estos trastornos, atribuibles a los tratamientos sobre el SNC (irradiación craneal y quimioterapia por vía intratecal y MTX a dosis elevadas por vía intravenosa), son más frecuentes en niños que han recibido irradiación craneal en edad temprana. Puede afectarse el crecimiento, con tendencia a tallas más cortas y obesidad.

Entre otros efectos atribuibles al tratamiento se incluyen el inicio precoz de la pubertad y la menarquía en las niñas, osteoporosis y necrosis óseas avasculares y cataratas posteriores subcapsulares, atribuidas a los glucocorticoides. El riesgo de segundas neoplasias debidas a los tratamientos es bajo pero persiste durante 10 años o más; entre ellas destacamos los tumores en el SNC (especialmente gliomas), los carcinomas de tiroides y parótida (atribuibles a la irradiación craneal) y las LANL.

Bibliografía especial BUTTURINI A, RIVERA GK, BORTIN MM, GALE RP. Which treatment for children acute lymphoblastic leukemia in second remission? Lancet 1987; 1: 429-432.

CRIST W, SHUSTER J, LOOK T, BOROWITZ M, BEHM F, BOWMAN P et al. Current results of studies of immunophenotype-age-and leukocyte based therapy for children with acute lymphoblastic leukemia.

Leukemia 1992; 6 (supl 2): 162-165.

ORTEGA JJ. Factores pronósticos en las leucemias agudas del niño.

Sangre 1991; 36 (supl 3): 97-107.

ORTEGA JJ, JAVIER G, OLIVÉ T. Treatment of standard and high risk childhood acute lymphoblastic leukemia with two CNS prophylaxis regimens. Haematol Blood Trans 1987; 139-146.

PATTE C, PHILIP T, RODARY CH, ZUCKER JM, BEHRENDT H, GENTET JC. High survival rate in advanced-stage B-cell lymphomas and leukemias without CNS involvement with a short intensive polychemotherapy: results from the French Pediatric Oncology Society of a randomized trial of 216 children. J Clin Oncol 1991; 9: 123-132.

REITER A, SCHRAPPE M, LUDWIG WD, LAMPERT F, HARBOTT J, HENZE G et al.

Favourable outcome of B-cell Acute lymphoblastic leukemia in childhood: A report of three consecutive studies of the BFM Group. Blood 1992; 80: 2.471-2.478.

RIEHM H, FAIKERT HJ, SHRAPPE M, HENZE G, SCHELLONG G. Therapy results in five ALL-BFM studies since 1970: implications of risk-factors for prognosis. Haematol Bluttransfus 1987; 30: 139-146.

RIVERA GK, RAIMONDI S, HANCOCK ML, BEHM FG, PUI CH, ABROMOVITCH M et al. Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukaemia with reinforced early treatment and rotational combination chemotherapy. Lancet 1991; 337: 61-66.

Tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica del adulto* Es muy similar al utilizado en las LAL infantiles de riesgo elevado. Sin embargo, la tasa de respuestas es menor. Ello se debe tanto a factores del propio enfermo (mayor tasa de mortalidad en el período de inducción en los adultos, mayor toxicidad del tratamiento, lo que limita la dosis) como de la enfermedad [presencia más frecuente en el adulto de LAL con factores de mal pronóstico, en especial la t(9;22)]. La remisión completa se logra en el 70-85% de los pacientes y la probabilidad de permanecer libre de enfermedad a los 5 años es del 30-45%. La gran mayoría de las recaídas ocurren *J.M. Ribera Santasusana

1699

HEMATOLOGÍA

en la médula ósea. En los adultos con factores de mal pronóstico está indicada la práctica de un TMO alogénico o autógeno en primera remisión completa (véase Trasplante de médula ósea).

En los pacientes con LAL que presentan la t(9;22) la respuesta al tratamiento es muy desfavorable, ya que la tasa de remisiones es del 40-60% y las recaídas tempranas son muy frecuentes (60-90% de los casos). En la actualidad se están evaluando pautas diferenciadas de tratamiento que incluyen citostáticos como el Ara-C a altas dosis y la mitoxantrona, entre otros, seguidos de TMO, preferentemente alogénico, tan pronto se haya logrado la RC. También se está evaluando la posible utilidad de modificadores de la respuesta biológica como los interferones e interleucinas (como la IL-2).

Independientemente del momento en que ocurran, las recaídas deben tratarse con quimioterapias similares a las que produjeron la RC, seguidas de TMO alogénico o autógeno (véase Trasplante de médula ósea).

TABLA 14.37. Variedades de leucemia aguda no linfoblástica según la clasificación del grupo FAB* Leucemia

Tipo

Proliferación

Mieloide sin maduración Mieloide con maduración Promielocítica Mielomonocítica Monocítica Eritroleucemia Megacarioblástica

M1 M2 M3 M4 M5a y b M6 M7

Granulocítica Granulocítica Granulocítica Granulocítica y monocítica Monocítica Eritroide y granulocítica Megacariocítica

*Grupo cooperativo franco-americano-británico.

Bibliografía especial BENNETT JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DAG, GRALNICK HR et al. The morphological classification of acute lymphoblastic leukemia: concordance among observers and clinical correlations. Br J Haematol 1981; 47: 553-561.

BENNETT JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DAG, GRALNICK HR et al. Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. Ann Intern Med 1985; 103: 620-629.

FIRST MIC, COOPERATIVE STUDY GROUP. Morphologic, immunologic and cytogenetic working classification of acute lymphoblastic leukemias. Cancer Genet Cytogenet 1986; 23: 189-197.

HIRSH-GINSBERG CH, HUH YO, KAGAN J, LIANG JC, STASS SA. Advances in the diagnosis of acute leukemia. Haematol Oncol Clin North Am 1993; 7: 1-46.

HOELZER D (ed). Acute lymphoblastic leukaemia. Barillière’s Clinical Haematology 1994; 7: 183-434.

POPLACK DG. Clinical manifestations of acute lymphoblastic leukemia. En: HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ (eds).

Hematology. Basic principles of acute leukemia. Nueva York, Churchill Livingstone, 1991; 776-784.

RIBERA JM, ROZMAN C. Leucemia aguda linfoblástica del adulto, 1988.

Med Clin (Barc) 1988; 90: 772-774.

ROZMAN C, WOESSNER S, FELIU E, LAFUENTE R, BERGA LL (eds). Cell ultrastructure for hematologists. Barcelona, Ediciones Doyma, 1993.

SULLIVAN AK. Classification, pathogenesis and etiology of the neoplasic diseases of the hematopoietic system. En: LEE GR, BITHELL TC, FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN (eds). Wintrobe’s clinical hematology. Filadelfia, Lea and Febiger 1993; 1.725-1.791.

WOESSNER S, LAFUENTE R, FLORENSA L (eds). La citología óptica en el diagnóstico hematológico. Barcelona, Medici (1991); 127-159.

Leucemia aguda no linfoblástica* Clasificación. La clasificación de las LANL se basa en los datos citológicos, citoquímicos y citogenéticos. Cuando no es posible demostrar la diferenciación mieloide mediante estos métodos, es necesario determinar las características inmunológicas y ultrastructurales de los blastos.

Clasificación citológica. Los criterios citológicos y citoquímicos para distinguir las distintas variedades de LANL fueron establecidos en 1976 por el grupo cooperativo FAB. Debido a los problemas de reproducibilidad, este grupo modificó en 1985 estos criterios diagnósticos e indicó la pauta que debía seguirse para el diagnóstico de la LANL. En primer lugar se cuantifica la proporción de eritroblastos con respecto al total de células nucleadas de la médula ósea (se excluyen del recuento los linfocitos, las células cebadas y los macrófagos y se cuentan 500 células); si es inferior al 50% y la proporción de blastos supera el 30% se trata de una LANL, mientras que si es inferior al 30% se clasifica como SMD. Si la proporción *J.J. Sierra Gil

1700

Fig. 14.36. Leucemia aguda no linfoblástica (M1).

Fig. 14.37. Leucemia aguda no linfoblástica (M2).

de eritroblastos es mayor del 50% debe efectuarse un segundo recuento de 500 células, esta vez excluyendo la población eritroide. Si menos del 30% de dicha celularidad corresponde a blastos se trata de un SMD; si, por el contrario, la proporción de blastos supera el 30% el diagnóstico es eritroleucemia (LAM6). A continuación se analiza la celularidad no eritroide de la médula ósea para diferenciar los subtipos de LANL (tabla 14.37). Así, se distinguen siete variedades de LAM1 a LAM7, si bien el diagnóstico de LAM7, escapa del examen únicamente citomorfológico y citoquímico. En las variedades LAM1, LAM2 y LAM3 la proliferación neoplásica se evidencia en la línea granulocítica con menor o mayor grado de diferenciación (figs. 14.36 - 14.38). El tipo LAM4 se caracteriza por participación de las series granulocítica y monocítica, en ocasiones con intensa eosinofilia medular (figs. 14.39). Las células de estirpe monocítica, indiferenciadas o con cierto grado de diferenciación, son las que caracterizan los subtipos LAM5a y LAM5b, respectivamente (figs. 14.40 - 14.41). Algunos autores han propuesto el término LAM5c para los casos

LEUCEMIAS AGUDAS

Fig. 14.38. Leucemia aguda promielocítica (M3). (May-GrünwaldGiemsa, × 1.000.)

Fig. 14.40. Leucemia aguda monocítica (M5a). (May-GrünwaldGiemsa, × 1.000.)

Fig. 14.39. Leucemia aguda mielomonocítica (M4). (May-GrünwaldGiemsa, × 1.000.)

Fig. 14.41. Leucemia aguda monocítica (M5b). (Véase lámina en color al final del volumen.)

infrecuentes en que las células proliferantes son histiocitos.

En la LAM6 los blastos pueden ser de estirpe granulocítica o eritroide y suele existir acusada dismorfia en la población eritroide asociada, que es muy abundante (figs. 14.42). Con cierta frecuencia se observa en este tipo de LANL la presencia de eritroblastos circulantes. La eritremia aguda de Di Guglielmo, proliferación neoplásica exclusiva de eritroblastos PAS-positivos, se clasifica como LAM6 o como SMD, según la proporción de blastos en la médula ósea. Por último, para el diagnóstico de LAM7 es necesario que el estudio citoquímico ultrastructural o inmunológico de los blastos demuestre su origen megacariocítico. La distribución de los tipos de LANL es muy variable en las distintas series, pero existe acuerdo en que las formas LAM6 y LAM7 son las menos frecuentes.

Ciertos aspectos del estudio morfológico tienen notable interés en la LANL. Así, pueden observarse bastones de Auer (estructuras alargadas en el citoplasma que corresponden a agregados de granulación primaria) en el 40% de los casos de LAM1, LAM2 y LAM4 y en el 3% de los pacientes con LAM5.

Por su parte, en la LAM3 es muy frecuente (más del 70%) detectar la presencia de astillas citoplasmáticas, constituidas, al igual que los bastones de Auer, por granulación primaria.

Asimismo, se aprecia numerosa granulación azurófila que dificulta la visualización del núcleo del promielocito. Otras veces las células de la LAM3 son hipogranulares pero su núcleo presenta una profunda hendidura (hachazo) que permite su diferenciación con los blastos de la LAM5b. La LAM3 hipogranular se caracteriza por intensa leucocitosis (habitualmente superior a 100 × 109/L). Por último, en alrededor del 40% de los casos de LANL se observan dismorfias en las células semimaduras y maduras de la médula ósea, que aparentemente no participan en la proliferación neoplásica. Esta dishemato-

Fig. 14.42. Eritroleucemia (M6).

poyesis no indica necesariamente que la LANL provenga de la transformación de una mielodisplasia previa, ya que también se puede evidenciar en los casos de LANL de novo. En el 10-15% de los pacientes con LANL los rasgos displásicos de las tres series hematopoyéticas son especialmente acusados.

Esta mielodisplasia trilineal es frecuente en las variedades LAM6 y LAM7 y poco habitual en la LAM1 y en la LAM3.

Ciertas tinciones citoquímicas son útiles para el diagnóstico de la LANL. Los criterios del grupo FAB requieren la positividad de la reacción de la peroxidasa en, como mínimo, el 3% de los blastos para asegurar su origen mieloide. Las tin1701

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.38. Citogenética en la leucemia aguda no linfoblástica Significado pronóstico

Alteración

Favorable

t(8;21) inv(16) t(15;17)

Desfavorable

45 X, -Y t(9;22) Anomalías del cromosoma 11 5 q-, 7 q+8

Muy desfavorable

Inestabilidad cariotípica Anomalías no específicas Insuficientes metafases

inv: inversión; q: brazo largo del cromosoma; t: translocación.

ciones para esterasas inespecíficas (naftol-ASD-acetato, alfanaftilacetato) permiten valorar el componente monocítico de la proliferación leucémica.

Citogenética. El estudio citogenético de los blastos de la sangre periférica y la médula ósea de los enfermos con LANL permite detectar alteraciones en alrededor del 60% de los casos. Cuando se utilizan técnicas especiales (sincronización con MTX, incubación a baja temperatura) se detectan anomalías cromosómicas en más del 90% de los enfermos. En el 10-15% de los casos no se obtienen suficientes metafases para el estudio citogenético; en el 85-90% restante, el estudio cariotípico puede ser normal (NN), pueden detectarse metafases con alteraciones junto a otras normales (AN) o sólo metafases con anomalías (AA). Algunas alteraciones son específicas, mientras que otras aparecen de forma esporádica. Es común encontrar más de un tipo de anomalía en un caso de LANL. En la tabla 14.38 se indican la frecuencia y el significado pronóstico de los trastornos citogenéticos en la LANL. Existe una relación estrecha entre ciertas anomalías cromosómicas y determinados tipos de LANL. Así, la t(8;21) se observa de forma predominante en la LAM2, y la t(15;17) en el 90% de los casos de LAM3 en sus dos variantes. Las alteraciones que afectan al cromosoma 11 se asocian a LANL con participación monocítica, especialmente a la variedad LAM5b. Las inversiones, deleciones o translocaciones del cromosoma 16 son propias de la LAM4 con eosinofilia. La t(9;22) se detecta sobre todo en pacientes con LAM1 y la t(6;9) en casos de LAM2 con basofilia medular. Otras veces el hallazgo de ciertas alteraciones indica que se trata de una LANL secundaria a la exposición a agentes mutagénicos (citostáticos, radiaciones); en estos casos suele observarse monosomía 7 o 5 o deleción de los brazos largos de estos cromosomas. Las alteraciones citogenéticas desaparecen si se alcanza la RC. Varias de las anomalías citogenéticas específicas observadas en las LANL afectan zonas próximas a las que ocupan ciertos protooncogenes. En las LANL se puede demostrar la activación de oncogenes ras hasta en el 50% de los casos, mediante técnicas de amplificación genética [reacción en cadena de la polimerasa (PCR)]. En el caso de los oncogenes ras, la activación es consecuencia de una mutación y no de una translocación o deleción cromosómica.

Muy recientemente se ha aplicado la técnica de hibridación in situ para el estudio citogenético de los blastos. Con esta técnica se pueden estudiar con precisión un gran número de células leucémicas, estén o no en fase de división. Por el contrario, la citogenética convencional sólo permite el análisis de un número limitado de metafases celulares.

Inmunología. El estudio inmunocitoquímico con AcMo es útil para establecer o confirmar el origen mieloide de las células leucémicas, para el estudio de las leucemias bifenotípicas o bilineales y para definir el tipo de LANL de que se trata, cuando existen dudas después de efectuar el análisis citomorfológico y citoquímico. Los principales marcadores de diferenciación mieloide son los siguientes: CD11b, CD13, CD14, CD15 y CD33. Entre ellos cabe destacar el CD14, positi1702

vo en los blastos monocíticos y habitualmente negativo en el resto. Además, existen AcMo frente a la glucoforina A que marcan los blastos eritroides, y otros frente a las glucoproteínas plaquetarias Ib, IIb/IIIa (CD41 y CD42) y frente a un antígeno relacionado con el factor VIII, útiles para el diagnóstico de la LAM7. La falta de expresión de los antígenos HLA de clase II (DR) es prácticamente constante en la variedad LAM3. Por último, la positividad de la TdT orienta hacia la participación linfoide en la proliferación (leucemias híbridas) o, en ausencia de marcadores de esta línea celular, indica la expresión de esta enzima en los blastos mieloides, lo que sucede en el 20% de las LANL. La tipificación inmunológica de los blastos es especialmente necesaria en los casos de LANL indiferenciados desde el punto de vista morfológico y citoquímico. Estos casos, que representan el 3-10% del total de LANL, se clasifican como LAM0, y la estirpe mieloide se demuestra por la positividad de algún marcador inmunológico propio de esta línea celular (CD13 o CD33) o por la detección de mieloperoxidasa mediante el estudio ultrastructural de las células leucémicas.

Clasificación MIC. Se fundamenta en la consideración de los aspectos morfológicos, inmunológicos y citogenéticos de cada caso de LANL. Por ejemplo, la variante de LAM4 con eosinofilia e inversión pericéntrica del cromosoma 16 se denomina M4Eo/inv(16). La caracterización inmunológica se especifica a continuación, cuando se dispone de ella.

Ultrastructura. El estudio mediante el microscopio electrónico de transmisión es útil en diversas situaciones. Así, contribuye a la identificación de la variedad hipogranular (microgranular por ultrastructura) de la LAM3, permite la demostración de vesículas de rofeocitosis en los blastos de algunos casos de eritroleucemia y ayuda a establecer el diagnóstico de LAM7, en casos indiferenciados desde el punto de vista citológico e inmunocitoquímico, mediante la técnica de la peroxidasa plaquetaria ultrastructural.

Cultivos celulares. Si se cultivan las células de la LANL en agar o metilcelulosa se pueden observar varios patrones de crecimiento: formación de agrupaciones celulares pequeñas (menos de 20 células), agrupaciones celulares grandes (con un número de células ≥ 20 y < 40) o colonias (> 40 células). En otras ocasiones no se observa crecimiento in vitro. El patrón de crecimiento in vitro tiene significado pronóstico y en algunos casos permite analizar la sensibilidad a los citostáticos.

Cuadro clínico. Los síntomas y signos que presentan los enfermos con LANL reflejan el fracaso de la hematopoyesis normal y la infiltración de los tejidos por la celularidad leucémica. El intervalo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico es habitualmente inferior a 3 meses. La mayoría de los pacientes refiere afectación del estado general. Entre el 30 y el 80% de los enfermos presenta fiebre durante la fase inicial y el 40% refiere manifestaciones hemorrágicas en la piel y/o las mucosas, que adquieren especial expresividad cuando existe coagulación intravascular diseminada (CID), hecho frecuente en la LAM3.

Se detectan hepatomegalia y/o esplenomegalia en una tercera parte de los pacientes. En el 25% existen adenopatías, hipertrofia gingival o infiltración amigdalar. Estos últimos hallazgos y la presencia de infiltración cutánea (leucémides) son especialmente frecuentes en los casos con componente, monocítico. La invasión leucémica de las meninges se observa sobre todo en la LAM4 y LAM5 con hiperleucocitosis (superior a 100 × 109/L), en particular en los niños. En las formas muy leucocitósicas también es posible comprobar trastornos neurológicos, como consecuencia de la oclusión de la microcirculación cerebral por agregados de células leucémicas. Este fenómeno de “leucostasis” origina isquemia y facilita las hemorragias en el SNC. Por último, pueden detectarse tumores constituidos por blastos, que se denominan cloromas o sarcomas granulocíticos.

Alrededor del 40% de los enfermos con LANL presentan una infección en el momento del diagnóstico, proporción que se incrementa durante el tratamiento de inducción.

LEUCEMIAS AGUDAS

Datos de laboratorio. El 80% de los pacientes presenta anemia y el 60% leucocitosis. Las formas hiperleucocitósicas representan el 15% del total de casos. En alrededor del 10% de los pacientes no se observan blastos en sangre periférica (leucemias aleucémicas). La cifra de plaquetas es normal en la quinta parte de los enfermos e inferior a 10 × 109/L en el 20%. En los casos con CID se aprecia un descenso de la tasa de protrombina, una disminución de fibrinógeno sérico y positivización de los productos de degradación del fibrinógeno.

Esta complicación es casi constante en la LAM3.

Los trastornos bioquímicos son poco específicos. La nefropatía urática es frecuente si no se adoptan las medidas preventivas adecuadas, y en las LANL con componente monocítico se puede observar hipopotasemia secundaria a la lesión tubular causada por la eliminación renal de grandes cantidades de lisozima.

El aspirado medular es hipercelular en el 80% de los casos.

En ocasiones no se obtiene grumo medular debido a que la médula está empaquetada (hecho frecuente en la LAM3) o a que existe fibrosis (habitual en la LAM7). La infiltración blástica medular suele ser superior al 50%.

Pronóstico. Diversas características clínicas y de laboratorio se han relacionado con la respuesta al tratamiento. Así, se asocian a mal pronóstico la edad avanzada, la existencia de mielodisplasia previa al diagnóstico, el que se trate de una LAM5, la evidencia de rasgos dishematopoyéticos acentuados en la médula ósea, el patrón de crecimiento in vitro en forma de agregados de 20-40 células sin formar colonias, la persistencia de infiltración leucémica poco después de finalizada la quimioterapia de inducción y, sobre todo, determinados trastornos citogenéticos (tabla 14.38). En sentido contrario, ciertas alteraciones cromosómicas son indicativas de pronóstico favorable. Entre ellas, cabe destacar la t(8;21), la inv(16) y la t(15;17). La decisión sobre la mejor modalidad de tratamiento para cada caso debe tener en cuenta los factores pronósticos mencionados.

Por último, la positividad de los blastos para los marcadores CD7 y CD34 y la expresión exagerada de genes que determinan la resistencia a citostáticos (especialmente los genes MDR que se traducen por la presencia de glucoproteína p en la membrana celular) son aspectos que se asocian a muy mal pronóstico.

Tratamiento. El primer objetivo es la obtención de la RC, es decir, la desaparición de toda evidencia de enfermedad. Debido a la intensidad y toxicidad de la quimioterapia, no se puede administrar a los pacientes de edad muy avanzada o cuando existe una alteración grave de las funciones vitales, ya que provocaría una mortalidad muy elevada. En estos casos hay que recurrir a la monoquimioterapia, con fines paliativos. Una vez alcanzada la RC se aplican medidas destinadas a evitar las recaídas leucémicas. Éstas consisten en la administración de quimioterapia o en la práctica de un TMO. 1. Tratamiento de inducción. Consiste en la combinación de varios fármacos con actividad antileucémica demostrada (tabla 14.39). Las pautas que incluyen un antraciclínico, que se administra 3 días, y Ara-C durante una semana, permiten obtener la RC en el 60-85% de los pacientes. La daunorubicina y la doxorubicina (adriamicina) son igualmente útiles.

Sus dosis oscila entre 30 y 60 mg/m2. En varios trabajos se recomienda la administración de Ara-C en perfusión continua de 24 h en dosis de 100 o 200 mg/m2. No procede prolongar la perfusión más de 7 días, ya que el posible aumento de eficacia antileucémica es contrarrestado por la mayor mortalidad debida a toxicidad. La sustitución del antraciclínico por m-Amsa (100-150 mg/m2, 3-5 días) o mitoxantrona (10-12 mg/m2, 3-5 días) proporciona resultados similares a los de las pautas descritas. La administración de Ara-C en dosis elevadas (hasta 3 g/m2 cada 12 h, 4-6 días), solo o con otros citostáticos, también permite alcanzar la RC en una proporción elevada de pacientes.

TABLA 14.39. Resultados de la quimioterapia de inducción en la leucemia aguda no linfoblástica Pauta

Remisión completa %*

Ara-C + 6-TG o 6-MP Ara-C + VCR + PDN + CFM (COAP) Ara-C + VCR + PDN + doxorubicina (AD-OAP) Ara-C + DNB + 6-TG (5 días) Ara-C + DNB + 6-TG (7 días) Ara-C + IDA (7 días)

35-56 35-50 60-80 35-55 60-75 70-88

*Cifras aproximadas.

Ara-C: arabinósido de citosina; CFM: ciclofosfamida; DNB: daunorubicina; IDA: idarubicina; MP: mercaptopurina; PDN: prednisona; TG: tioguanina; VCR: vincristina.

Recientemente se ha introducido un nuevo citostático, la idarubicina, que asociada a Ara-C parece proporcionar mejores resultados que la pauta daunorubicina y Ara-C. Así, en estudios aleatorizados la proporción de RC con daunorubicina y Ara-C fue del 58%, mientras que con la asociación de idarubicina y Ara-C osciló entre el 70 y el 80%.

La mortalidad durante el período de inducción, habitualmente por complicaciones infecciosas, es del 20-40%, y los casos resistentes a la quimioterapia representan aproximadamente el 10% del total.

2. Terapéutica del enfermo en remisión. Quimioterapia.

A lo largo de los últimos años se han aplicado diversas modalidades de quimioterapia, con la intención de evitar las recidivas. El tratamiento de mantenimiento en dosis bajas es ineficaz, a diferencia de lo que sucede en la LAL. Del mismo modo, tampoco resultan útiles las pautas de inmunoterapia con BCG, Corynebacterium parvum o con blastos irradiados. La terapéutica de consolidación, que consiste en administrar los mismos fármacos que en la inducción, en dosis igual o inferior a ésta, poco después de alcanzada la RC y luego periódicamente (consolidaciones tardías), prolonga las remisiones, pero la proporción de pacientes sin recaída a largo plazo es escasa. Los resultados son algo mejores si se modifican periódicamente los citostáticos, con la intención de vencer las resistencias que aparezcan (quimioterapia intensiva secuencial). Hasta el momento, la estrategia postinducción más efectiva es el tratamiento de intensificación precoz. Éste incluye fármacos en pautas intensivas distintas a las de la inducción, habitualmente Ara-C en dosis intermedia o alta, junto a m-Amsa, mitoxantrona, etopósido, azacitidina u otros (tabla 14.40). Suelen administrarse 1-4 ciclos y el trata-

TABLA 14.40. Resultados de la quimioterapia de intensificación en la leucemia aguda no linfoblástica Autor (año)

Pauta

Pacientes Muerte (N.o) tóxica (%)

Remisión continua a los 5 años (%)

WOLFF (1989)

ADAC/DNB

87

5

49

UCLA (1990)

ADAC/DNB

56

6

32

HARROUSEAU (1991)

ARAC/DNB ADAC/AMSA

57

12

40

CFM,VP-16 BCNU, Ara-C ECOG (1992)

ADAC/AMSA

99

12

28

CALGB (1992)

ADAC

187

5

44

ADAC: altas dosis de Ara-C; AMSA: amsacrina; Ara-C: arabinósido de citosina; CALGB: Cancer and Acute Leukemia Group B; CFM: ciclofosfamida; DNB: daunorubicina; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; UCLA: Universidad de California, Los Ángeles; VP-16: etopósido.

1703

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.41. Resultados de la quimioterapia de rescate en la leucemia aguda no linfoblástica Esquema ADAC/antraciclínico ADAC/mitoxantrona ADAC/asparaginasa ADAC/AMSA

Remisión completa (%)

Duración (extremos, en semanas)

50 50-70 70 70

8-152 12-28 5-84 16-96

ADAC: altas dosis de Ara-C; AMSA: amsacrina.

miento no se prolonga más allá de 6 meses. Cabe destacar que la mortalidad del tratamiento de intensificación puede alcanzar el 15%. El seguimiento de las series publicadas suele ser corto, pero los resultados con esta modalidad terapéutica son prometedores, ya que la probabilidad de supervivencia libre de enfermedad (SLE) prolongada se cifra en el 28-49%.

Trasplante de médula ósea alogénico. Las características y los resultados de este procedimiento se detallan en el capítulo Trasplante de médula ósea. Cuando se lleva a cabo en la primera RC, la probabilidad de permanecer vivo y en RC a los 5 años es del 50%, y el porcentaje de recaídas, del 20%.

Autotrasplante de médula ósea (ATMO). Como se comenta en el capítulo Trasplante de médula ósea, cuando se efectúa en la primera RC, la probabilidad actuarial de SLE se sitúa en el 35-45%. El porcentaje de recaídas es del 50%.

Comparación de la quimioterapia con el TMO en primera RC. Con el TMO ocurren menos recaídas que con la quimioterapia. No obstante, en varios estudios la supervivencia de los pacientes de ambos grupos no difirió significativamente, debido a la elevada mortalidad por complicaciones derivadas del trasplante. Hay que tener en cuenta, además, que los enfermos que reciben un TMO están seleccionados favorablemente por su estado general y porque llevan cierto tiempo en RC. Con todo, en la actualidad se tiende a trasplantar a los pacientes con LANL en la primera RC, si disponen de donante histocompatible, y a tratar al resto mediante ATMO o quimioterapia intensiva. No obstante, si un paciente presenta factores de buen pronóstico con quimioterapia (fundamentalmente las alteraciones citogenéticas de significado favorable indicados en la tabla 14.38) o datos que incrementen el riesgo del TMO (hepatopatía, cardiopatía, mal estado general) resulta aconsejable indicar el trasplante sólo en caso de recaída. Cuando se comparan el ATMO y la quimioterapia en los enfermos sin donante de médula ósea, los resultados son mejores con el ATMO en algunos estudios o iguales con ambas opciones terapéuticas en otros.

3. Tratamiento de rescate. En caso de resistencia al tratamiento de inducción o cuando la LANL recae pueden administrarse diversas poliquimioterapias (tabla 14.41), la mayoría de las cuales incluyen Ara-C a dosis altas. La proporción de RC que se obtiene es del 20-30% para la LANL resistente y de hasta el 70% si se trata de una recaída. La duración de estas remisiones suele ser corta (4-6 meses), a no ser que se lleve a cabo un TMO alogénico o autógeno en la segunda RC, con lo que puede lograrse una SLE prolongada en el 2030% de los pacientes.

4. Tratamiento de los pacientes de edad avanzada. La elección entre quimioterapia intensiva o medidas paliativas (monoquimioterapia o únicamente soporte hemoterápico) depende más del estado clínico que de la edad del paciente.

Una vez alcanzada la RC no conviene continuar con pautas de intensificación, ya que la mortalidad es muy elevada. Si se decide el tratamiento paliativo, la 6-mercaptopurina o el AraC en dosis bajas son los fármacos más útiles.

5. Tratamiento durante el embarazo. El riesgo de teratogenia es elevado si se administra quimioterapia durante los 1704

primeros 3 meses de gestación. A partir del segundo trimestre la posibilidad de que aparezcan malformaciones es escasa.

Se aconseja la poliquimioterapia intensiva, ya que en caso contrario la probabilidad de que la madre sobreviva, y en consecuencia el feto, es remota. La quimioterapia de inducción debe ser la habitual. Si la gestación está avanzada (8.o o 9.o mes), una vez alcanzada la RC se puede aplazar el tratamiento ulterior hasta después del parto.

6. Nuevas modalidades de tratamiento. Ácido holotransretinoico. Es un metabolito activo de la vitamina A que induce la diferenciación de los blastos de la LAM3. Con este tratamiento se alcanza la RC casi en el 90% de casos, sin período de aplasia, y se reduce la mortalidad por hemorragias del 20 al 2%. Por ello se considera el tratamiento de elección en esta variedad de LANL siempre que se continúe de quimioterapia intensiva.

Factores de crecimiento hematopoyético (FCH). Los FCH tipo GM-CSF, G-CSF e interleucina 3 (IL-3) acortan el período de neutropenia después de quimioterapia y aumentan la proporción de células leucémicas en fase S, lo que las puede hacer más sensibles al tratamiento. Dado que los FCM pueden estimular in vitro la proliferación de lo blastos mieloides, su administración a pacientes con LANL debe realizarse con precaución.

Inmunoterapia con citocinas. La IL-2 favorece la acción citotóxica de ciertas subpoblaciones de linfocitos T (células NK y LAK) frente a células leucémicas. Se hallan en curso estudios para analizar su eficacia en la eliminación de la leucemia residual después de quimioterapia o trasplante.

Leucemia aguda secundaria y leucemia aguda posmielodisplasia Una LA puede aparecer después del diagnóstico de otra neoplasia o de cualquier proceso tratado con citostáticos, radioterapia o la combinación de ambos. Este tipo de LA “secundaria” suele aparecer al cabo de 3-10 años del mencionado tratamiento, por lo que este problema es especialmente relevante cuando la primera neoplasia tuvo una evolución favorable (enfermedad de Hodgkin, carcinomas de ovario y mama). Es frecuente observar rasgos dishematopoyéticos en la médula ósea y detectar anomalías citogenéticas que afectan los cromosomas 5 o 7. La respuesta al tratamiento suele ser mala.

Los SMD evolucionan con frecuencia a LA. El diagnóstico se establece cuando la proporción de blastos en el aspirado de médula ósea supera el 30%. Es común detectar alteraciones citogenéticas, a veces múltiples. La respuesta a la poliquimioterapia es mala, como también lo es a la administración de citostáticos en dosis baja (habitualmente Ara-C por vía subcutánea). En los pacientes jóvenes cabe plantearse un TMO.

Diagnóstico diferencial de las leucemias agudas Las LA deben diferenciarse de otros procesos que pueden cursar con leucocitosis o con pancitopenia. Entre los primeros se incluyen las reacciones leucemoides, descritas anteriormente en otro apartado de esta sección, que siempre tienen carácter reactivo y no presentan una proliferación de blastos. Mención especial merece la distinción entre la LAL y la mononucleosis infecciosa, que no debe constituir un mayor problema para el clínico experto.

Entre los procesos que cursan con pancitopenia cabe incluir tanto hemopatías como enfermedades no hematológi-

LEUCEMIAS AGUDAS

cas. Entre las primeras destacan la aplasia medular, los SMD y algunos linfomas no hodgkinianos muy indiferenciados.

Los datos del mielograma y de la biopsia de médula ósea permiten distinguir con facilidad una LA de los demás procesos. Asimismo, hay que distinguir las LA de otras neoplasias que pueden infiltrar de forma difusa la médula ósea, como el neuroblastoma, el retinoblastoma, el sarcoma de Ewing, el rabdomiosarcoma y el carcinoma anaplásico de células pequeñas del pulmón. Las técnicas complementarias para el diagnóstico de las leucemias agudas y el estudio de marcadores propios de los tumores citados permiten efectuar el diagnóstico diferencial con relativa facilidad.

Por último, hay que recordar que en los niños pequeños es habitual encontrar una infiltración linfoide en la médula ósea, por lo general inferior al 30%. Asimismo, puede hallarse una pequeña proporción de blastos en algunos procesos como la tuberculosis generalizada.

Bibliografía especial BENNET JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DAG, GRALNIK HR, et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias.

Br J Hematol 1976; 33: 451-458.

BENNET JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DAG, GRALNIK HR, et al. Poposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. A report of the French-American-British Cooperative Group. Ann Intern Med 1985; 103: 625-629.

BLOOMFIELD CD, HERZIG GP (eds). Advances in the management of adult Acute Leukemia. Hematology/Oncology Clin. North Am 1993; 7: 1-323.

SECOND MIC COOPERATIVE STUDY GROUP. Morphologic, immunologic and cytogenetic (MIC) working classification of the acute myeloid leukaemias. Br J Haematol 1988; 68: 487-494.

SIERRA J, GRAÑENA A, BOSCH F, CARRERAS E, MARTI JM, URBANO-ISPIZUA A. Mitoxantrone and intermediate-dose cytosine arabinoside for poor-risk acute leukemias: response to treatment and factors influencing outcome. Hematol Oncol 1992; 10: 301-309.

SIERRA J, ROZMAN C. Pronóstico de la leucemia aguda no linfoblástica.

Med Clin (Barc) 1987; 89: 150-152.

Aspectos generales del tratamiento de las leucemias agudas* El tratamiento de las LA requiere la acción sincronizada de la terapia citotóxica y de las medidas de soporte de las complicaciones derivadas del tratamiento quimioterápico o de la misma enfermedad. Asimismo, es esencial llevar a cabo el tratamiento en unidades de referencia, dotadas de un equipo médico y de enfermería especialmente entrenados y de los medios adecuados para garantizar las medidas de soporte.

Soporte transfusional. Debe procurar mantener una cifra de Hb superior a 100 g/L mediante la transfusión de concentrados de hematíes. La pauta transfusional para disminuir el riesgo hemorrágico, en cambio, es algo más compleja y en algunos aspectos controvertida. Se recomienda la transfusión profiláctica de plaquetas (1 U/10 kg de peso corporal) con la periodicidad necesaria para mantener cifras superiores a 20 × 109/L y, en caso de refractariedad, se recurre a transfundir plaquetas de donante único obtenidas por plaquetoaféresis.

Algunos centros sólo aplican rigurosamente esta pauta transfusional cuando la trombocitopenia se asocia a otros factores de riesgo hemorrágico (infección, uremia, coagulopatía, entre otros) o cuando la cifra de plaquetas es inferior a 5 × 109/L. Lógicamente, las transfusiones de plaquetas deben ser más frecuentes en caso de hemorragias graves y cuando se requieran procedimientos quirúrgicos, para los que debe alcanzarse cifras superiores a 50 × 109/L. *M.A. Sanz Alonso

TABLA 14.42. Medidas propuestas para la prevención de la infección en el paciente neutropénico Aislamiento Invertido Aire con presión positiva con filtros HEPA Flujo laminar de aire con filtros HEPA Profilaxis antibacteriana Antibióticos no absorbibles Descontaminación intestinal selectiva Quinolonas Profilaxis antifúngica Nistatina Amfotericina B Imidazoles o triazoles Profilaxis antivírica Aciclovir Profilaxis antiparasitaria Cotrimoxazol Inmunización pasiva Inmunoglobulinas Tratamiento sustitutivo Transfusión de granulocitos Aceleración de la recuperación de granulocitos Factores estimulantes de las colonias granulocíticas y granulocíticas y monocíticas

El tratamiento de la CID consiste en aportar factores de la coagulación mediante la administración de plasma fresco y crioprecipitados. La administración de antifibrinolíticos o heparina a dosis bajas (1-1,5 mg/kg/día) son, en cambio, medidas más controvertidas.

Profilaxis de las infecciones. Las medidas propuestas para la profilaxis de la infección en pacientes con LA son muy diversas, en función de la intensidad y duración de la neutropenia y el compromiso de los mecanismos de defensa (tabla 14.42). El rigor de dichas medidas debe ser extremo en las fases de inducción a la remisión y de intensificación, así como cuando se realiza un TMO. Para la prevención de infecciones de origen exógeno pueden tomarse medidas sencillas, como el lavado de manos, uso de bata, calzas, gorro y mascarilla, cuidado minucioso de los catéteres intravenosos u otras más complejas, generalmente en unidades de ambiente protegido (aislamiento invertido, habitaciones con aire a presión positiva o con flujo laminar). Se recomienda administrar una dieta estéril o escasamente contaminada, sin frutas ni vegetales frescos, para evitar la colonización del tubo digestivo por enterobacteriáceas. Al ser la flora endógena el origen de la mayoría de las infecciones, en los pacientes con LA que reciben quimioterapia se ha propuesto la administración de antibióticos para evitar la colonización o eliminar total o parcialmente la flora intestinal. Una descontaminación intestinal total con combinaciones antibióticas no absorbibles es, en la actualidad, una medida que se utiliza sólo cuando se combina con aislamiento en habitaciones con aire de flujo laminar. En general, se prefiere la administración de antibióticos que preserven la flora anaerobia, con el fin de mantener un mecanismo natural de resistencia a la colonización. Aunque se han empleado neomicina, cotrimoxazol y otros, son las quinolonas (norfloxacino, ciprofloxacino) las que gozan de mayor predicamento en los últimos años. La administración oral de un antifúngico, como nistatina, amfotericina B, ketokonazol o fluconazol, es también una medida de uso común. No obstante, estas medidas profilácticas tienen como principal inconveniente facilitar la aparición de resistencias.

En determinadas circunstancias, particularmente en el TMO, debe efectuarse profilaxis de determinadas infecciones. Así, es útil la administración de cotrimoxazol, aciclovir, ganciclovir y altas dosis de inmunoglobulinas para la prevención de las infecciones por Pneumocystis carinii, virus herpes y citomegalovirus, respectivamente.

El beneficio de usar citocinas, como los factores estimulantes de las colonias granulocíticas (G-CSF) y granulocíticas 1705

HEMATOLOGÍA

Neutropenia (<1 x 109 /L) + fiebre (38ºC) Primera línea

Antibioticoterapia empírica Respuesta a las 72 h No Infección comprobada

Segunda línea

Infección no comprobada

Antibioticoterapia empírica (grampositivos) Adaptación antibiótica

Respuesta a las 72 h

Sí Tercera línea

No

Antibioterapia empírica (hongos)

Mantener antibioticoterapia 7-10 días si supera neutropenia 12-15 días si no supera neutropenia

Fig. 14.43. Algoritmo de decisión terapéutica del síndrome febril en pacientes neutropénicos.

y monocíticas (GM-CSF) para disminuir la duración de la neutropenia y el riesgo de infecciones está aún por determinar en pacientes con LA. Tratamiento de las infecciones. La instauración temprana de una terapia antibiótica empírica en el momento del inicio de un síndrome febril es la base fundamental del tratamiento en el paciente neutropénico con LA, ya que una demora en el tratamiento entraña una elevada mortalidad.

Las combinaciones antibióticas más empleadas asocian un betalactámico y un aminoglucósido. Los intentos por mejorar los resultados añadiendo un tercero y hasta un cuarto antibióticos no parecen ofrecer ventajas y, en cambio, tienen un coste y un riesgo de toxicidad mayores. Desde que se dispone de nuevos antibióticos de espectro extendido, como los carbapenemes y las quinolonas, se está evaluando la posibilidad de administrar monoterapia. Sin embargo, en nuestra opinión, los pacientes leucémicos con neutropenia profunda y prolongada no son tributarios de monoterapia antibiótica, ya que es posible que no cubra todo el espectro de las infecciones bacterianas de estos pacientes. Dada la prevalencia actual de microrganismos grampositivos y de hongos, la administración empírica de vancomicina y amfotericina B debe considerarse pronto ante la falta de respuesta a la antibioticoterapia inicial.

En la figura 14.43 se muestra un algoritmo terapéutico del síndrome febril en pacientes neutropénicos que, con pequeñas variaciones, constituye la estrategia de consenso actual.

Prevención y tratamiento de la nefropatía urática. El riesgo de nefropatía urática después de la citólisis que se produce con la quimioterapia, especialmente en las leucemias con gran leucocitosis, puede evitarse mediante hiperhidratación, alcalinización urinaria y administración de alopurinol (10 mg/kg/día). Si existe insuficiencia renal, además de estas medidas, puede administrarse pirazinamida (1 g/8 h), un potente inhibidor de la excreción tubular de uratos, acetazolamida (250 mg/6-8 h) para provocar una diuresis alcalina y, si la uricemia es elevada y se acompaña de insuficiencia renal aguda debe realizarse hemodiálisis.

Tratamiento de la hiperleucocitosis. En pacientes con una cifra muy elevada de blastos es fundamental la prevención de la leucostasis cerebral y pulmonar. Para ello deben efec-

1706

tuarse hiperhidratación y citorreducción rápida. En ocasiones pueden ser efectivas las leucoaféresis. También se ha aconsejado la irradiación craneal (6 Gy en una dosis única) para destruir focos leucémicos intracerebrales. Mientras se produce una disminución de la leucocitosis, puede ser conveniente restringir las transfusiones de hematíes para no contribuir al aumento de la viscosidad sanguínea.

Implantación de catéter venoso central. La implantación de un catéter semipermanente por vía venosa hasta la aurícula derecha es fundamental en el tratamiento de las leucemias agudas y facilita el tratamiento y bienestar de los pacientes.

Los catéteres de silicona, tipo Hickman o similar, son los más idóneos, ya que están concebidos para un uso prolongado y permiten la administración de fármacos antineoplásicos, nutrición parenteral, hemoderivados y antibioticoterapia, así como la obtención de muestras sanguíneas. Sin embargo, el uso de estos catéteres ha de ser muy cuidadoso para minimizar el riesgo de rotura, de obstrucción trombótica y de infección, generalmente por Staphylococcus epidermidis.

Otros cuidados. Las náuseas y los vómitos son las complicaciones más frecuentes y peor toleradas de la quimioterapia. Entre los diversos antieméticos disponibles, la metoclopramida a altas dosis (2-3 mg/kg) es muy efectiva en la mayoría de pacientes, si bien hay que estar alerta ante la aparición de reacciones distónicas por extrapiramidalismo, especialmente en niños y pacientes jóvenes. Otros fármacos eficaces son los glucocorticoides a altas dosis (dexametasona, metilprednisolona), fenotiazinas (clorpromazina) o butirofenonas (haloperidol y droperidol). Las benzodiazepinas, como el lorazepam, de efecto antiemético limitado, se emplean a menudo como coadyuvantes, ya que reducen la ansiedad y algunos efectos indeseables de la metoclopramida.

Un nuevo grupo de antieméticos que suscitan actualmente grandes expectativas son los bloqueadores de los receptores 5-HT3 (ondansetrón y granisetrón).

Debido a mucositis y a otras complicaciones gastrointestinales graves que impiden la ingesta oral, así como a la situación hipercatabólica en determinadas fases de las LA, algunos pacientes requieren nutrición parenteral para mantener un adecuado aporte calórico.

El dolor no es una manifestación habitual, pero cuando ocurre se emplean pautas analgésicas convencionales. No obstante, algunas situaciones requieren un tratamiento especial. Así, en las mucositis graves puede emplearse morfina intravenosa en perfusión continua o controlada por el paciente.

Por último, los pacientes con LA requieren a menudo soporte psicológico para afrontar la enfermedad, tanto en la crisis emocional inicial, como para combatir la ansiedad, el miedo a la recaída y a la muerte, la depresión y la disminución de la autoestima asociada a algunos efectos del tratamiento (bajas laborales prolongadas, retraso escolar, disfunciones sexuales, esterilidad, entre otras).

Bibliografía especial BAER MR. Management of unusual presentations of acute leukemia.

Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7: 275-292.

MORALEDA JM, SANZ MA. Tratamiento de las LMA del adulto. En: LÓPEZBORRASCA A (ed). Enciclopedia Iberoamericana de Hematología.

Salamanca, Ediciones Universidad de Salamanca, 1992; 2: 160173.

PIZZO PA. Management of fever in patients with cancer and treatment-induced neutropenia. N Engl J Med 1993; 328: 1.323-1.332.

SANZ MA, SANZ GF, MARTÍN G. La infección en el paciente neutropénico. En: PRATS G (ed). Medicine. Tratado de Medicina Interna. Barcelona, IDEPSA, 1990; 2.884-2.895.

WADE JC. Management of infection in patients with acute leukemia.

Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7: 293-316.

Síndromes mieloproliferativos crónicos F. Cervantes Requena y C. Rozman

Generalidades Bajo el término de síndromes mieloproliferativos crónicos (SMPC) se incluye un conjunto de hemopatías que tienen su origen en una célula madre pluripotencial (stem cell) de la hematopoyesis y que comparten una serie de características hematológicas, clínicas y evolutivas. Se trata, por orden de frecuencia, de la leucemia mieloide crónica, la trombocitemia esencial, la policitemia vera y la mielofibrosis idiopática o metaplasia mieloide agnogénica. Fue DAMESHEK quien, con una base meramente intuitiva, acuñó por primera vez en 1951 la expresión síndrome mieloproliferativo para incluir estas entidades en una misma posición nosológica, idea que fue confirmada por estudios realizados en la pasada década.

Como se ha señalado, las cuatro afecciones se originan en una célula madre pluripotencial de la hematopoyesis, común a las series granulocítica, eritroide, megacariocítica y, al menos, a algunos linfocitos. Ello explica que en todas exista una panmielosis, es decir, una proliferación excesiva de las tres series hematopoyéticas. Así, si bien en cada uno de los SMPC predomina la proliferación de una serie hematopoyética concreta (la granulocítica en la leucemia mieloide crónica, la eritroide en la policitemia vera, la megacariocítica en la trombocitemia esencial), a menudo es asimismo evidente un incremento de alguna otra serie. Por otra parte, en los cuatro procesos existe con frecuencia fibrosis de la médula ósea. Este hecho, constante en la mielofibrosis idiopática pero también frecuente en los restantes SMPC, constituye un fenómeno reactivo a la proliferación neoplásica. Dicha proliferación, debido al incremento del recambio celular a que da lugar, determina la frecuente aparición de hiperuricemia y el aumento en los valores séricos de láctico-deshidrogenasa (LDH). Son asimismo frecuentes el incremento de las concentraciones séricas de vitamina B12 y de sus proteínas transportadoras, así como las alteraciones de la actividad de la fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG). Desde el punto de vista clínico, los individuos afectos de SMPC presentan con frecuencia esplenomegalia (debida fundamentalmente a la existencia de metaplasia mieloide del bazo) y propensión a sufrir hemorragias, incluso en presencia de recuentos plaquetarios elevados (lo que se explica por el funcionalismo anómalo de sus plaquetas). Como si todo este conjunto de características comunes no bastara para justificar la integración de las cuatro entidades, no es raro observar a lo largo de su curso evolutivo la transformación de una en otra. Así ocurre con la transición de la policitemia vera a la mielofibrosis o con el comienzo seudotrombocitémico de algunos casos de metaplasia mieloide agnogénica y de leucemia mieloide crónica. Finalmente, estos pacientes tienen una tendencia a la evolución a leucemia aguda (por lo general de fenotipo mieloide), constante en la leucemia mieloide crónica, menos frecuente en la mielofibrosis idiopática y más infrecuente, pero igualmente demostrada, en la policitemia vera y en la trombocitemia esencial.

El origen clonal de los SMPC se ha podido demostrar merced fundamentalmente a los estudios del grupo de FIALKOW sobre las variantes de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6-PD). De esta enzima, ligada al cromosoma X, existen dos isoenzimas, la A y la B, fácilmente diferenciables por su distinta movilidad electroforética. De acuerdo con la hipótesis de Lyon, en las mujeres heterocigotas para la G-6-PD se produciría, en una fase temprana del desarrollo embrionario, la inactivación de uno de los cromosomas X de cada célula. De esta forma, una célula determinada y toda su descendencia

serían capaces de sintetizar un único tipo de isoenzima. Dicha inactivación parece ocurrir al azar, pero, como resultado de ella, cada tejido queda finalmente constituido por un 50% de células con la isoenzima A y otro 50% con la B. Cuando una de estas mujeres presenta un SMPC, las células neoplásicas tienen una única isoenzima (A o B), a diferencia del resto de tejidos, en los que se sigue observando una mitad de células con la isoenzima A y otra mitad con la B. Este hecho permite deducir que la neoplasia se ha originado a partir de una sola célula o, lo que es lo mismo, que se trata de una proliferación clonal.

A continuación se analizarán las cuatro entidades citadas, así como las afecciones con las que se establece más comúnmente su diagnóstico diferencial.

Bibliografía especial DAMESHEK W. Some speculations on the myeloproliferative syndrome.

Blood 1951; 6: 372-375.

FIALKOW PJ. Clonal and stem cell origin of blood cell neoplasms. En: LOBUE J, GORDON AS, SILBER R, MUGGIA FM (eds). Contemporary hematology/oncology, vol 1. Nueva York, Plenum Press, 1980; 1-46.

Leucemia mieloide crónica La leucemia mieloide crónica (LMC) es un SMPC de naturaleza clonal, con origen en una célula madre pluripotencial común a las tres series hematopoyéticas, si bien el cuadro clínico, biológico e histológico de la enfermedad se halla dominado por la existencia de una intensa proliferación de la serie granulocítica en la médula ósea, la sangre periférica y otros órganos hematopoyéticos. En casi todos los casos existe una anomalía cromosómica en la médula ósea (el cromosoma Filadelfia o Ph), hecho que confiere a la LMC una gran personalidad. La enfermedad suele presentar un curso evolutivo bifásico, con un período inicial o fase crónica, fácil de controlar con distintas terapéuticas, y otro final o crisis blástica, muy similar desde el punto de vista clínico y hematológico a una leucemia aguda, aunque de pronóstico mucho peor. En algunos pacientes se intercala entre ambos un tercer período, la denominada fase de aceleración de la LMC. Etiología, patogenia, incidencia y sexo. La LMC es una enfermedad neoplásica de etiología desconocida. Puede aparecer después de la exposición a radiaciones ionizantes o a ciertos agentes químicos, como el benceno. Con todo, pocas veces es posible registrar un antecedente de este tipo. La presencia del cromosoma Ph no sólo en los precursores granulocíticos sino también en los eritrocíticos, megacariocíticos y linfocitos B (y posiblemente en los T) indica que el trastorno que origina la LMC radica probablemente en la célula madre (stem cell) común a todas las células hematopoyéticas. El estudio de las isoenzimas de la G-6-PD en mujeres heterocigotas para dicha enzima apoyaría esta hipótesis, ya que, mientras que en las células hematopoyéticas se detecta una única isoenzima, los fibroblastos y el resto de las células tienen tanto la isoenzima A como la B. Ello indica, además, que la mielofibrosis que con frecuencia presentan estos enfermos no formaría parte de la proliferación neoplásica, sino que constituiría un fenómeno “reactivo” a ella. Evidencia adicional del carácter clonal de la LMC la ha proporcionado el estudio cromosómico de pacientes con mosaicismo se1707

HEMATOLOGÍA

xual (es decir, con coexistencia de dos líneas celulares con diferente dotación cromosómica, por ejemplo XY y XXY), ya que en ellos sólo se evidencia el cromosoma Ph en una de las líneas celulares del mosaico. El cromosoma Ph es un trastorno adquirido y consiste en un cromosoma 22 de menor tamaño, debido a la pérdida de material de sus brazos largos por translocación al cromosoma 9. El reciente desarrollo de las técnicas de análisis molecular ha permitido reconocer que la translocación entre los cromosomas 22 y 9 es recíproca, ya que el cromosoma 9 transfiere a su vez una pequeña porción de sus brazos largos al 22. Dicho material constituye el oncogén abl que, al unirse a la región bcr (breakpoint cluster region) del cromosoma 22, da origen al oncogén bcr-abl. Éste sintetiza un RNA mensajero quimérico, que codifica la síntesis de una proteína con actividad tirosincinasa anómala (p210). Dicha proteína (que regula el crecimiento celular) parece ser la responsable de la transformación neoplásica de las células hematopoyéticas, hipótesis que ha sido reforzada por estudios experimentales en ratones, en los cuales la incorporación del gen de la proteína p210 a las colonias hematopoyéticas y la posterior perfusión de éstas induce la aparición de una enfermedad similar a la LMC. La LMC representa el 15-20% del total de leucemias y su incidencia en los países occidentales se estima en 1,5 casos por 100.000 habitantes y año. Puede aparecer a cualquier edad, pero es más frecuente en las edades media y avanzada de la vida y rara, en cambio, en la infancia. La edad mediana se sitúa alrededor de los 45 años y el pico de incidencia máxima entre los 30 y los 40. Predomina ligeramente en los varones.

Cuadro clínico. El diagnóstico de LMC suele ir precedido de un período de unos meses durante los cuales los pacientes presentan síntomas inespecíficos (astenia, anorexia, pérdida de peso, febrícula, sudación nocturna), atribuibles a un estado de hipermetabolismo provocado por el aumento del recambio granulocítico, o bien molestias en relación con la esplenomegalia (dolores abdominales, sensación de repleción posprandial, dolor agudo en el hipocondrio izquierdo irradiado al hombro y debido a un infarto esplénico, diarreas).

Otras manifestaciones clínicas, como dolores óseos, hemorragias, crisis de gota, litiasis renal, priapismo o síntomas de leucostasis por hiperleucocitosis (cefalea, obnubilación, insuficiencia respiratoria, angina) son bastante menos frecuentes. En el 15-20% de los casos el diagnóstico de LMC se establece de modo casual, al descubrirse leucocitosis o una masa abdominal en una exploración de revisión o por otro motivo. Se ha registrado en los individuos con LMC cierta predisposición a padecer úlcera péptica, debido probablemente a la hiperhistaminemia que provoca la basofilia, mientras que es mucho más raro el prurito del mismo origen. En la tabla 14.43 se resume la sintomatología inicial en la serie de los autores.

Una forma de presentación poco habitual de la LMC (6% en la serie de los autores) consiste en la crisis blástica ini-

TABLA 14.43. Sintomatología inicial en la serie de 297 pacientes con leucemia mieloide crónica de los autores Síntoma Astenia Anorexia Pérdida de peso Molestias abdominales Diátesis hemorrágica Sudación Fiebre Dolores óseos Diarreas Otros Ausencia de síntomas

1708

Frecuencia (%) 51 37 36 34 15 13 12 10 4 9 17,5

Fig. 14.44. Leucemia mieloide crónica. (May-Grünwald-Giemsa × 1.000.)

cial, en pacientes en quienes la fase crónica de la enfermedad ha pasado inadvertida. En algunos enfermos el cuadro remeda una leucemia aguda, y en otros, con localización extramedular de la crisis blástica (especialmente en ganglios), puede confundirse con un linfoma. En tales casos la presencia de datos sugestivos de LMC, como esplenomegalia, basofilia, mielemia o trombocitosis, permite sospechar el auténtico diagnóstico, que se confirmará al demostrar el cromosoma Ph en la médula ósea o, en su caso, en el órgano extramedular afectado.

El dato más constante de la exploración física es la esplenomegalia, presente en el 80% de los pacientes. Su tamaño es muy variable y suele guardar relación con la cifra de leucocitos, y es frecuente que alcance o incluso sobrepase la línea umbilical. En la mitad de los casos se detecta hepatomegalia, por lo general moderada. La palpación de adenopatías o lesiones cutáneas infiltrativas y la presencia de osteólisis en el estudio radiológico constituyen hallazgos infrecuentes, que obligan a pensar en la existencia de una crisis blástica extramedular.

Datos de laboratorio. El dato más característico es la leucocitosis, por lo general entre 50 y 300 × 109/L (63% de la casuística de los autores), a expensas de granulocitos en todos los estadios madurativos. Si bien las formas maduras son más numerosas que las inmaduras, es típico que los mielocitos predominen sobre los metamielocitos (fig. 14.44). En general, la proporción de blastos en sangre periférica es pequeña (0-8%). La basofilia es prácticamente constante y la eosinofilia es más rara. En la mitad de los casos se observan eritroblastos circulantes. Suele existir anemia moderada. En cuanto a las plaquetas, casi siempre son normales o elevadas (30-40% de los casos) y presentan alteraciones en su funcionalismo, lo que explica la tendencia de estos enfermos a sufrir hemorragias. Puede observarse desgranulación de los neutrófilos, seudo-Pelger-Huët y anisocitosis y poiquilocitosis.

Un parámetro de gran valor diagnóstico es la disminución de la actividad de la FAG, que muy a menudo llega a ser de 0, parámetro que ayuda en el diagnóstico diferencial con otras entidades. Dicha actividad puede aumentar con el embarazo, la ingesta de anovulatorios, las infecciones, los procesos inflamatorios o neoplásicos asociados y en la crisis blástica.

El aumento constante en los valores séricos de vitamina B12 y transcobalaminas y casi constante de la LDH y del ácido úrico reflejan el aumento del recambio granulocitario que se produce en la enfermedad. Suele existir un aumento moderado de la muramidasa sérica y es igualmente frecuente la hipocolesterolemia, que desaparece con el tratamiento.

En el examen del aspirado medular se observa un intenso aumento de la celularidad hematopoyética, en especial de la

SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

Fig. 14.45. Cariotipo de médula ósea correspondiente a un paciente con leucemia mieloide crónica, en el que se observan el cromosoma Ph (flecha larga) y la translocación al cromosoma 9 (flecha corta).

serie granulocítica, por lo que la relación mieloeritroide se halla notablemente aumentada. Los mielocitos y los metamielocitos son los elementos predominantes y la proporción inicial de blastos pocas veces supera el 5%. Con frecuencia se evidencia una notable hiperplasia de los megacariocitos.

No es raro observar histiocitos de color azul marino o macrófagos que recuerdan a las células de Gaucher, si bien el estudio ultrastructural permite diferenciarlos de éstas. Aunque la disminución del hierro medular y de los sideroblastos es habitual, ello no traduce la existencia de un auténtico estado de ferropenia, ya que la ferritinemia suele ser normal. Por otra parte, en el examen de la biopsia medular se observa, además de la intensa hiperplasia celular en general y granulopoyética en particular, una notable disminución o incluso la ausencia de grasa. Junto a las células granulocíticas maduras predominantes, es frecuente observar focos de células inmaduras de estirpe granulocítica. En las dos terceras partes de los pacientes se detecta fibrosis reticulínica, pero ésta no suele alcanzar la intensidad de la que se observa en la mielofibrosis idiopática y rara vez se acompaña de fibrosis colágena. La fibrosis intensa es más propia de las fases avanzadas de la enfermedad.

El estudio citogenético de la médula ósea demuestra la existencia del cromosoma Ph en el 95% de los casos (fig. 14.45). Se trata de un trastorno que persiste incluso en la fase de remisión que sigue a la quimioterapia. El cromosoma Ph persiste, asimismo, en la crisis blástica, fase en la que en el 60-80% de los casos existen otras anomalías citogenéticas, siendo las más frecuentes la trisomía 8, la aparición de un segundo cromosoma Ph, el isocromosoma 17 y la trisomía 19. Mediante las técnicas de análisis molecular se demuestra la existencia de reordenamiento bcr-abl en todos los casos de LMC Ph-positiva y en la mitad de los de LMC Ph-negativa.

Formas clínicas. Tradicionalmente se distinguían dos formas de LMC, según presentasen o no el cromosoma Ph: LMC convencional (Ph-positiva) y LMC Ph-negativa. La aplicación en los últimos años de criterios más precisos para el diagnóstico de los SMD, así como la introducción de las modernas técnicas de análisis molecular, han hecho que tienda a cuestionarse la existencia de la LMC Ph-negativa. Se ha comprobado que muchos de estos pacientes se hallan afectos en realidad de una mielodisplasia (por lo general leucemia mielomonocítica crónica), mientras que en otros se detecta la alteración molecular característica de la LMC (el reordenamiento bcr-abl). De esta forma, quedarían pocos pacientes con LMC auténticamente Ph-negativa (2-3% del total de casos), en los que por el momento no es posible determinar si, como hasta hace poco se mantenía, el pronóstico es peor.

En la infancia se reconocen dos tipos de LMC: la forma adulta y la denominada forma juvenil. La primera afecta a niños mayores de 5 años, es Ph-positiva y resulta en todo indistinguible de la LMC del adulto. En cuanto a la forma juvenil, se trata en realidad de una leucemia mielomonocítica subaguda o crónica de la infancia, que tiene ciertos rasgos característicos, como la edad de los pacientes inferior a 5 años, la frecuente presencia de erupciones cutáneas (a veces en forma de xantomas), adenopatías u otras localizaciones leucémicas extramedulares, el menor grado de leucocitosis, la ausencia de basofilia, la presencia de monocitos, la frecuente plaquetopenia, la existencia de alteraciones en los antígenos eritrocitarios y aumento de la hemoglobina fetal, la resistencia al tratamiento con busulfán y la corta supervivencia.

La crisis blástica inicial de la LMC, en sus dos variantes de seudoleucemia aguda y seudolinfoma, ya ha sido objeto de comentario.

Por último, cabe citar dos entidades extremadamente infrecuentes, que son en realidad enfermedades diferentes de la LMC. La leucemia neutrofílica crónica se caracteriza por leucocitosis a base de neutrófilos exclusivamente (por tanto, sin mielemia ni basofilia), con infiltración neutrofílica de la médula ósea y otros órganos hematopoyéticos, ausencia del cromosoma Ph y de reordenamiento bcr-abl, aumento del índice de FAG, incremento de la vitamina B12 y ácido úrico séricos, hepatosplenomegalia constante, coexistencia de una gammapatía monoclonal en una tercera parte de los casos y evolución esporádica a leucemia aguda. La leucemia eosinofílica es una entidad mal definida, ya que muchos de los pacientes descritos clásicamente se incluirían hoy en día en el denominado síndrome hipereosinofílico. La leucocitosis a expensas de eosinófilos en ausencia de causas de eosinofilia reactiva, la frecuente presencia de anemia y trombocitopenia, la esplenomegalia, la infiltración eosinofílica de diferentes órganos, la ausencia del cromosoma Ph y la falta de respuesta a los glucocorticoides constituyen los rasgos distintivos de esta rara entidad.

Evolución y pronóstico. La supervivencia mediana de los pacientes con LMC es de unos 4 años. Algunos fallecen en la fase crónica, por causas intercurrentes o relacionadas en mayor o menor medida con la leucemia (aplasia por busulfán, hemorragias, accidentes vasculares), pero en la gran mayoría (80-90%) la muerte sobreviene por evolución de la enfermedad a la crisis blástica. La mortalidad durante el primer año es del 5-10%, aumenta al 20% en el segundo año y a partir de entonces es del 25% anual.

En la pasada década se ha suscitado un gran interés por la búsqueda de factores pronósticos en la LMC, con el objetivo de identificar a los pacientes con elevado riesgo de evolución rápida a la crisis blástica, para aplicar en ellos terapéuticas más intensivas. El intento más importante en este sentido es el del grupo internacional para el estudio del pronóstico en la LMC (al que se contribuye con la casuística de los autores). Según los estudios del citado grupo, los factores iniciales que determinan un pronóstico más desfavorable serían la 1709

HEMATOLOGÍA

edad más avanzada, el mayor tamaño del bazo, la trombocitosis intensa (superior a 700 × 109/L) y un mayor porcentaje de blastos circulantes. En los pacientes menores de 45 años (eventuales candidatos al trasplante de médula ósea [TMO]) se obtuvieron los mismos factores de mal pronóstico (con excepción de la edad), a los que se añadieron la anemia y el sexo masculino. Tales factores pronósticos permiten reconocer grupos de pacientes con diferente probabilidad de supervivencia y, por consiguiente, resultan de utilidad al planificar el tratamiento.

Fase de aceleración y crisis blástica. Durante la fase crónica la LMC es una enfermedad poco agresiva y fácil de controlar, que permite a los pacientes una vida prácticamente normal. Al cabo de un período variable, cuyo promedio es de unos 3,5 años, la enfermedad entra en una fase terminal muy agresiva y resistente al tratamiento. Este período final de la LMC sigue dos grandes patrones clinicohematológicos: la fase de aceleración y la crisis blástica.

La fase de aceleración (fase de transformación o de alarma) se observa en alrededor de un tercio de los pacientes.

En ella cambian las características de la enfermedad, sin que el porcentaje de blastos en sangre periférica o médula ósea sea de momento suficiente para establecer el diagnóstico de crisis blástica. Si bien no existen criterios diagnósticos de aceptación generalizada, la aparición a lo largo de la fase crónica de la LMC de dos o más de los siguientes datos permite diagnosticar la fase de aceleración: fiebre y/o sudación nocturna inexplicadas, esplenomegalia progresiva y resistente al tratamiento, anemia o trombocitopenia no atribuibles a la quimioterapia, leucocitosis resistente al tratamiento, trombocitosis superior a 1.000 × 109/L en ausencia de esplenectomía, blastosis del 10-15% en sangre periférica o médula ósea y aparición de anomalías citogenéticas adicionales al cromosoma Ph. Algunos enfermos fallecen en esta fase por infección o hemorragia, pero la mayoría acaban por presentar en pocos meses criterios de crisis blástica.

La crisis blástica “auténtica” consiste en el paso sin solución de continuidad de la fase crónica a un cuadro superponible al de la leucemia aguda, con la invasión más o menos rápida de la médula ósea, la sangre periférica y a veces otros órganos por blastos. Este patrón evolutivo (sin fase de aceleración previa) es el más frecuente, ya que se da en el 60% de los pacientes. Para el diagnóstico de crisis blástica se exige la presencia de uno de los siguientes criterios: a) blastos ≥ 20% en sangre periférica o médula ósea; b) blastos + promielocitos ≥ 30% en sangre periférica o ≥ 50% en médula ósea, y c) infiltración blástica extramedular (crisis blástica extramedular) en ganglios, periostio, SNC, piel o partes blandas. Desde el punto de vista clínico se observa un rápido deterioro de los enfermos, que presentan anorexia, astenia, pérdida de peso, fiebre, sudación profusa, dolores óseos, molestias por el crecimiento masivo del bazo, síndrome anémico, infecciones, hemorragias o síntomas de leucostasis. Estas tres últimas complicaciones constituyen las causas habituales de muerte.

Aparte de la blastosis periférica, aparecen anemia y trombocitopenia. Los blastos son de estirpe mieloide en el 60% de los pacientes, linfoide en el 20% y megacarioblástica o eritroide en el resto, mientras que en el 60-80% de los casos se observan nuevas anomalías citogenéticas (trisomía 8, duplicación del cromosoma Ph, isocromosoma 17, trisomía 19).

La supervivencia mediana es de sólo 4-5 meses desde el diagnóstico de la crisis blástica, por lo que se considera la hemopatía maligna de peor pronóstico.

Tratamiento. Cuando la LMC se deja a su libre evolución, sin tratamiento, la supervivencia mediana de los enfermos es de alrededor de 30 meses. El tratamiento convencional la alarga hasta 4 años y, sobre todo, les proporciona una excelente calidad de vida. Sin embargo, la comprobación de que este tipo de terapéutica no evitaba la aparición de la crisis blástica y, por tanto, no posponía de forma sustancial la muerte de los pacientes, ha motivado la introducción en los 1710

últimos años de nuevas estrategias terapéuticas, mediante las cuales se intenta erradicar la enfermedad y no simplemente paliar sus síntomas. Puesto que la respuesta terapéutica y el pronóstico de los enfermos cuando llegan a las fases finales de la LMC son muy desfavorables, el tratamiento se centra fundamentalmente en la fase crónica.

1. Fase crónica. Tratamiento convencional. La hidroxiurea es en la actualidad el fármaco de elección para el tratamiento convencional de la fase crónica de la LMC. Su mecanismo de acción se desconoce. Al parecer, bloquea la síntesis del DNA, provocando la detención de las células en la fase S del ciclo celular. Tiene un efecto muy rápido, por lo que resulta ideal en los casos de leucocitosis extrema, pero también rápidamente reversible, lo que obliga a una administración continua. Su ausencia de toxicidad pulmonar y su escaso efecto mielotóxico han sido responsables del gran predicamento que ha alcanzado este fármaco en los últimos años, sobre todo en los pacientes relativamente jóvenes (menos de 55 años), en los que cabe la posibilidad de un futuro TMO. La dosis de ataque es de 30-50 mg/kg/día (1,5-3 g/día) y la de mantenimiento oscila entre 0,5 y 1,5 g/día, dependiendo de la sensibilidad individual al medicamento. Es obligado realizar controles hematológicos frecuentes (cada 4-5 semanas) para ajustar la dosis. El principal efecto secundario es la inducción de macrocitosis en los hematíes y megaloblastosis en la médula ósea, mientras que, desde el punto de vista clínico, con frecuencia determina la aparición de úlceras orales. Es posible que sea teratogénico durante el primer trimestre del embarazo.

El busulfán es un agente alquilante de efecto radiomimético que, desde su introducción hace 40 años, ha constituido durante mucho tiempo la base del tratamiento de la LMC. En los últimos años ha perdido terreno en favor de la hidroxiurea, tanto por su posible toxicidad pulmonar como por su efecto lesivo sobre la celularidad hematopoyética normal residual existente en los individuos con LMC, que pueden ser contraproducentes cuando cabe la posibilidad de un futuro TMO, ya sea alogénico o autógeno. Por ello tiende a reservarse para los enfermos de edad avanzada, dada la comodidad de su administración y su acción prolongada, que permite largos períodos sin tratamiento. La dosis habitual es de 4 mg/día, por vía oral. Debe interrumpirse el tratamiento al llegar a una cifra de leucocitos de alrededor de 15 × 109/L para evitar el riesgo de aplasia medular (grave y a menudo mortal), ya que el busulfán continúa actuando días después de su supresión. Posteriormente se pasa a realizar controles cada 4-6 semanas. Debe reinstaurarse el tratamiento cuando los leucocitos superen de nuevo la cifra de 50 × 109/L, con la misma pauta que al principio. Además de la aplasia busulfánica (debida por lo general a un uso incorrecto del fármaco) y de la toxicidad pulmonar (consistente en una fibrosis pulmonar intersticial), otros posibles efectos secundarios del busulfán son hiperpigmentación cutánea, amenorrea, azoospermia, sequedad bucal, cataratas y ginecomastia. Existe una contraindicación formal para la administración del busulfán durante el embarazo y en los individuos con fibrosis pulmonar.

Otro fármaco de cierto interés es la 6-mercaptopurina que, por su menor efecto sobre la proliferación megacariocítica, suele reservarse para los casos en que aparece trombocitopenia. Siempre que se administre simultáneamente alopurinol hay que reducir en un 25% la dosis de 6-mercaptopurina.

Con el fin de prevenir la nefropatía hiperuricémica, la quimioterapia debe complementarse con la administración de alopurinol (5 mg/kg/día), una ingestión hídrica abundante y la alcalinización de la orina.

Otras modalidades terapéuticas de escasa aplicación actual son las leucoaféresis (reservadas para el embarazo y el priapismo), la radioterapia esplénica y la esplenectomía.

Interferón (IFN). En los últimos años se está empleando el IFN-α en la fase crónica de la LMC. Cuando el intervalo trans-

SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

currido desde el diagnóstico de la enfermedad es inferior a un año se consiguen remisiones clinicohematológicas (normalización de los valores hemoperiféricos y desaparición de la esplenomegalia) en el 70% de los casos, y en la mitad de éstos se logra disminuir la proporción de metafases Ph-positivas de la médula ósea, aunque pocas veces se consigue su eliminación. En la fase crónica más evolucionada los resultados son peores. Para lograr una respuesta citogenética se requiere la administración prolongada del fármaco (mediana de 9-12 meses), seguida de un tratamiento de mantenimiento con la dosis de IFN necesaria para que la cifra de leucocitos se sitúe en el límite inferior de la normalidad. En los pacientes en quienes se obtiene una respuesta citogenética intensa (disminución de las metafases Ph-positivas superior al 50%) se ha registrado una prolongación de la supervivencia, pero por el momento no está bien determinado si esta terapéutica alarga la supervivencia en el conjunto de individuos con LMC. Trasplante de médula ósea. La única medida que ha logrado la curación aparente de una proporción apreciable de enfermos con LMC es el TMO alogénico, en el que la médula ósea procede de un donante HLA idéntico al paciente (por lo general, un hermano de éste, a veces otro familiar y, cada vez con mayor frecuencia, un donante no emparentado procedente de los registros internacionales de donantes de médula ósea). Para que este procedimiento tenga unas posibilidades razonables de éxito debe realizarse en la fase crónica poco evolucionada y en pacientes menores de 50 años. De esta forma se obtiene una supervivencia del 40% a los 4 años, con una probabilidad de recaída del 19%. Los resultados son mejores en los individuos más jóvenes. Un seguimiento más prolongado permitirá determinar si mediante el TMO se consiguen auténticas curaciones de la enfermedad. Por otra parte, el trasplante autógeno de médula ósea (ATMO) constituye una medida terapéutica aún en fase experimental en la LMC. Para poder realizarlo es preciso disminuir notablemente la proporción de células Ph-positivas de la médula ósea, lo cual puede conseguirse in vitro, con el cultivo a largo plazo de la médula, o in vivo, cuando se consigue una conversión cariotípica mediante el tratamiento con IFN-α.

2. Fase de aceleración. La aparición de esta fase evolutiva obliga a cambiar el tratamiento, para lo cual resulta de interés aprovechar la falta de resistencia cruzada entre la hidroxiurea y el busulfán. De esta forma, a menudo es posible restablecer el control de la enfermedad durante unos meses, hasta que finalmente aparece la crisis blástica.

3. Crisis blástica. El tratamiento de la crisis blástica es decepcionante. Las combinaciones de fármacos eficaces en la leucemia aguda mieloblástica provocan aplasias intensas y prolongadas y rara vez consiguen la remisión. Cuando la crisis blástica es de fenotipo linfoide existen elevadas posibilidades de obtener una remisión temporal con la asociación de vincristina, prednisona y adriamicina.

Bibliografía especial CERVANTES F, BALLESTA F, MILÁ M, ROZMAN C. Cytogenetic studies in blast crisis of Ph-positive chronic granulocytic leukemia: results and prognostic evaluation in 52 patients. Cancer Genet Cytogenet 1986; 21: 238-246.

CERVANTES F, ROZMAN C, BALLESTA F, BLADÉ J, BRUGUÉS R, FELIU E et al.

Leucemia mieloide crónica. Descripción de una serie de 207 casos. Sangre 1983; 83: 140-150.

CERVANTES F, ROZMAN M, ROSELL J, URBANO-ISPIZUA A, MONTSERRAT E, ROZMAN C. A study of prognostic factors in blast crisis of Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia. Br J Haematol 1990; 76: 27-32.

GOLDMAN JM, GALE RP, HOROWITZ MM, BIGGS JC, CHAMPLIN RE, GLUCKMAN E et al. Bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Increased risk for relapse associated with T-cell depletion. Ann Intern Med 1988; 108: 806-814.

KERNAN NA, BARTSCH G, ASH R, BEATTY PG, CHAMPLIN R, FILIPOVICH A et al. Analysis of 462 transplantations from unrelated donors facilitated by the National Marrow Donor Program. N Engl J Med 1993; 328: 593-602.

SOKAL JE, COX EB, BACCARINI M, TURA S, GÓMEZ GA, ROBERTSON JE et al.

Prognostic discrimination in “good-risk” chronic granulocytic leukemia. Blood 1984; 63: 789-799.

TALPAZ M, KANTARJIAN MM, KURZROCK R, TRUJILLO JM, GUTTERMAN JU. Interferon-alpha produces sustained cytogenetic responses in chronic myelogenous leukemia. Ann Intern Med 1991; 114: 532-538.

Policitemia vera y otras poliglobulias Los términos policitemia y poliglobulia se utilizan para expresar que existe un aumento del volumen total de los hematíes circulantes. Sin embargo, no siempre que las cifras de hemoglobina, hematócrito o hematíes se hallan elevadas significa que existe un aumento absoluto de la masa eritrocitaria. Tales elevaciones pueden obedecer a tres mecanismos diferentes: a) la existencia de un auténtico incremento absoluto de la masa globular, el cual se produce de forma primaria, sin que aumente la eritropoyetina (policitemia vera); b) el aumento de la masa globular en respuesta a un exceso, fisiológico o no, de eritropoyetina (poliglobulias secundarias), y c) la disminución del volumen plasmático, con normalidad de la masa globular, lo que da lugar a un aumento relativo de ésta (policitemia relativa). Por tanto, lo que define a la policitemia no es el incremento de la hemoglobina, el hematócrito o el número de hematíes, sino el aumento de la masa globular total, que puede ser primario (policitemia vera) o secundario a un aumento en la producción de eritropoyetina, el cual, a su vez, puede deberse a una circunstancia fisiológica o no. En la tabla 14.44 se expone una clasificación de las policitemias de carácter fisiológico y nosológico que atiende a los conceptos antedichos.

Policitemia vera La policitemia vera (PV) es un SMPC de carácter clonal, con origen en una célula madre común a las tres series hematopoyéticas, lo que se ha podido demostrar mediante estudios en mujeres afectas de PV que eran heterocigotas para la enzima G-6-PD, así como por la observación en algunos pacientes de la misma alteración cromosómica en las tres líneas

TABLA 14.44. Clasificación de las policitemias Policitemia vera Poliglobulias secundarias (aumento de la eritropoyetina) Aumento fisiológico de la eritropoyetina (disminución de la saturación arterial de oxígeno) Altura Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Cortocircuitos derecha-izquierda Síndrome de Pickwick (obesidad) Hemoglobinas con aumento de la afinidad por el oxígeno Descenso congénito del 2,3-DPG Aumento de carboxihemoglobina (fumadores) Aumento no fisiológico de la eritropoyetina Tumores (hipernefroma, hemangioblastoma del cerebelo, hepatomas, fibromas uterinos, adenoma y/o hiperplasia suprarrenal, carcinoma de ovario) De causa renal (quistes, hidronefrosis, síndrome de Bartter, trasplantes renales, tumor del aparato yuxtaglomerular) Ingestión de cobalto Formas familiares recesivas Policitemia relativa (sinónimos: policitemia de estrés, espúrea, síndrome de Gaisböck) 2,3-DPG: 2,3-difosfoglicerato.

1711

HEMATOLOGÍA

celulares de la hematopoyesis. Este carácter de panmielosis explica que, si bien el predominio de la proliferación eritrocitaria constituye el hecho característico de esta afección, sean frecuentes la trombocitosis y cierto grado de leucocitosis neutrofílica. La PV es una proliferación autóctona, es decir, independiente de los mecanismos reguladores. Por ello, la hipereritropoyesis no sólo no depende de la eritropoyetina, sino que los valores de ésta se encuentran disminuidos.

Etiología, incidencia y sexo. Las causas de la transformación maligna de la clona proliferante se desconocen. A diferencia de la LMC, no se ha observado un aumento en la incidencia de PV tras la exposición a radiaciones ionizantes o sustancias tóxicas. Su incidencia es de sólo de 4-6 casos nuevos por millón de habitantes y año y predomina ligeramente en los varones. La máxima incidencia se da entre los 50 y los 70 años y es rara antes de los 40 años.

Cuadro clínico. El inicio de las manifestaciones clínicas suele ser insidioso. Junto a síntomas generales (astenia, sudación nocturna, pérdida de peso), los signos y síntomas más frecuentes son en general molestias relacionadas con el aumento de la viscosidad sanguínea y la volemia, como cefalea, parestesias en las extremidades, sensación vertiginosa, visión borrosa, acufenos, insomnio, dificultad para concentrarse o disnea. A menudo es el tono rojo púrpura de la piel y las mucosas de los pacientes (eritrosis, plétora) el dato más llamativo. Un síntoma muy frecuente es el prurito, debido a la liberación de histamina por los basófilos, el cual aparece de forma característica después del baño o la ducha y tiene una duración variable. Otro grupo de complicaciones lo constituyen los fenómenos trombóticos, fundamentalmente venosos, que comprenden desde los accidentes vasculares cerebrales hasta la angina, las trombosis de venas abdominales (esplénica, mesentérica, síndrome de Budd-Chiari) o de las extremidades y la claudicación intermitente. No son raras las epigastralgias, ya que la cuarta parte de los enfermos presentan úlcera, que se atribuye a la hiperhistaminemia. Por último, existe una tendencia a las hemorragias (epistaxis, gingivorragias, equimosis, hemorragias digestivas ocultas), debidas a alteraciones complejas de la hemostasia, entre las que se incluye el mal funcionamiento plaquetario.

La exploración física revela la presencia de esplenomegalia, generalmente moderada, en el 50-60% de los pacientes.

La hepatomegalia es menos frecuente. La eritrosis se observa sobre todo en la cara, el cuello y las partes acras (nariz, manos, orejas), donde puede adoptar un matiz cianótico (eritrocianosis). Hay quemosis conjuntival, mientras que el examen del fondo de ojo pone de manifiesto venas tortuosas e ingurgitadas, a veces con pequeñas hemorragias y trombosis. La hipertensión arterial es también frecuente.

Datos de laboratorio. El dato característico es el aumento en las cifras de hematíes (superior a 6,5 × 1012/L), de hemoglobina (180-220 g/L) y del hematócrito (0,55-0,65 L/L). Los hematíes suelen ser microcíticos e hipocrómicos, incluso antes de practicarse sangrías terapéuticas. La cifra de reticulocitos puede estar algo elevada. La VSG es baja, entre 1 y 2 mm en la primera hora.

En el 80% de los casos hay leucocitosis neutrofílica moderada (12-20 × 109/L), con ligera mielemia y, lo que es más sugestivo, basofilia y eosinofilia. El índice de FAG está aumentado. En más de la mitad de los pacientes se observa trombocitosis. Como ya se ha comentado, hay alteraciones complejas de la hemostasia, que afectan tanto a las plaquetas como a diversos factores y mecanismos de la coagulación.

La vitamina B12 y la capacidad de captación libre de vitamina B12 (CCLB12) séricas se hallan aumentadas, al igual que la uricemia. Puede haber una ligera hiperbilirrubinemia a causa del aumento en la destrucción de hematíes. También se registra hiperhistaminemia.

El examen del aspirado medular suele revelar aumento de 1712

TABLA 14.45. Criterios diagnósticos de policitemia vera Mayores 1. Volumen eritrocitario Varón ≥ 36 mL/kg Mujer ≥ 32 mL/kg 2. SaO2 ≥ 92% 3. Esplenomegalia

Menores 1. Trombocitosis (plaquetas > 400 × 109/L) 2. Leucocitosis (leucocitos > 12 × 109/L) 3. Fosfatasa alcalina granulocítica elevada (en ausencia de fiebre o infección) 4. Vitamina B12 sérica > 900 pg/mL CCLB12 sérica > 2.200 pg/mL

CCLB12: capacidad de captación libre de vitamina B12; SaO2: saturación arterial de oxígeno de la hemoglobina.

celularidad de las tres series hematopoyéticas. La biopsia medular es de mayor rendimiento diagnóstico que el aspirado, ya que pone de manifiesto una médula hipercelular, con disminución de la grasa y aumento de la serie roja y de los megacariocitos, los cuales pueden presentar signos displásicos. Puede haber cierto grado de fibrosis reticulínica. La tinción para el hierro pone de manifiesto una disminución de sus depósitos en la médula. En el estudio ferrocinético se observa un aclaramiento rápido del 59Fe, con incorporación rápida a la médula ósea. La vida media eritrocitaria es normal.

Cuando se cultiva la médula ósea, resulta característico el crecimiento de colonias eritroides sin necesidad de añadir eritropoyetina al medio de cultivo, hecho que diferencia la PV de otras poliglobulias. Es también característico el hallazgo de valores bajos de eritropoyetina.

Aunque no existe una anomalía cromosómica específica de la PV, se observan alteraciones en una cuarta parte de los pacientes, siendo las más frecuentes la pérdida o trisomía de un cromosoma del grupo C. Diagnóstico. Para el diagnóstico de PV resulta imprescindible demostrar mediante métodos isotópicos que existe un aumento absoluto de la masa globular total (≥ 36 mL/kg en el varón y ≥ 32 mL/kg en la mujer). En la tabla 14.45 se exponen los criterios diagnósticos de la PV, definidos por el Polycythemia Vera Study Group: la presencia de los tres criterios mayores o de los dos primeros criterios mayores más uno cualquiera de los menores permite establecer el diagnóstico de PV. Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial de la PV debe hacerse con las falsas policitemias y con las poliglobulias secundarias (tabla 14.44).

Entre las falsas policitemias o policitemias relativas destacan las que pueden observarse en los deshidratados, grandes quemados y, más rara vez, en la insuficiencia suprarrenal. El síndrome de Gaisböck, también denominado policitemia benigna o de estrés, consiste en una disminución del volumen plasmático, con volumen globular normal o próximo al límite superior de la normalidad, que se observa en varones, casi siempre fumadores, activos, algo hipertensos y con sobrepeso. Sólo requiere tratamiento sintomático. Es posible que dentro de estas categorías se hayan venido incluyendo buen número de casos de la poliglobulia del fumador (SMITH y LANDAW, 1978), debida al aumento de carboxihemoglobina (superior al 5%), que posiblemente es la forma más frecuente de poliglobulia.

En la talasemia menor, si bien existe una poliglobulia (es decir, que el número de hematíes se halla aumentado), tanto la hemoglobina como el hematócrito son bajos, ya que hay intensa hipocromía y microcitosis, lo cual permite sospechar el auténtico diagnóstico, que se confirma mediante electroforesis de la hemoglobina.

Si la saturación de oxígeno (SaO2) es inferior al 92% deben buscarse las causas que cursan con hipersecreción fisiológica de eritropoyetina (insuficiencia respiratoria, cortocircuitos derecha-izquierda, obesidad, hemoglobinopatías con

SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

TABLA 14.46. Diagnóstico diferencial de las policitemias Seudopolicitemia

Policitemia vera

Policitemia hipoxémica

Policitemia paraneoplásica

Hematócrito Volemia Masa de hematíes Volumen plasmático Facies Esplenomegalia SaO2 Eritropoyetina Leucocitosis y trombocitosis Eritropoyesis ferropénica Volumen corpuscular medio Fosfatasa alcalina granulocítica Histamina en sangre y orina Recambio de Fe plasmático

↑ ↓oN ↓oN ↓ Congestiva No N N No No N N N N

↑ ↑ ↑ ↑oN Eritrosis Sí N ↓oN Sí Sí ↓ ↑ ↑ Aumentado desproporcionadamente a la eritropoyesis

↑ ↑ ↑ ↑oN Cianosis No ↓ ↑oN No No ↑ N N Aumentado en proporción a la eritropoyesis

↑ ↑ ↑ ↑oN Eritrosis No N ↑oN A veces A veces No↓ No ↑ No ↑ Como en la policitemia vera

Crecimiento in vitro de colonias eritroides sin adición de eritropoyetina

No

Sí

No

No

SaO2: saturación arterial de oxígeno de la hemoglobina; ↑: aumentado; ↓: disminuido; N: normal.

aumento de la afinidad para el oxígeno, fumadores inveterados), pero conviene señalar que en algunos casos de PV indudable la SaO2 es algo baja, entre el 88 y el 92%. Por otra parte, es posible que un enfermo sufra a la vez bronquitis crónica y policitemia auténtica. La clínica y los restantes datos de laboratorio del paciente y el buen sentido del médico son fundamentales para orientar el diagnóstico. Cuando la SaO2 es normal pero el enfermo no reúne los criterios diagnósticos de PV, la exploración se dirigirá hacia las enfermedades que ocasionan aumentos no fisiológicos de la eritropoyetina (hipernefroma, quistes renales, hepatoma, fibroma uterino y otras).

En la tabla 14.46 se resumen los principales criterios que permiten el diagnóstico diferencial de las poliglobulias.

Evolución y supervivencia. Dejada a su libre evolución, la PV es una enfermedad grave, con medianas de supervivencia de 6-18 meses. Sin embargo, cuando se realiza un tratamiento adecuado se obtiene una supervivencia mediana superior a 10 años. Ello significa que, una vez controlada la enfermedad, la supervivencia de los pacientes no difiere sustancialmente de la que se registra en la población general de igual edad y sexo.

En una minoría apreciable de enfermos la PV evoluciona hacia la denominada fase estable, en la que se mantienen valores hemoperiféricos normales sin necesidad de tratamiento, lo que parece resultar del aumento de la fibrosis medular y de la disminución de la capacidad proliferativa de la médula ósea. Muchos de estos pacientes presentan finalmente un cuadro típico de mielofibrosis, con acusada hepatosplenomegalia por metaplasia mieloide. En esta fase de la PV (spent polycythemia o policitemia “quemada”) se da la paradoja de que el tratamiento debe dirigirse a la corrección de las citopenias (transfusiones, anabolizantes).

En una pequeña proporción de casos la evolución es hacia la leucemia aguda. Aunque está bien demostrada la influencia de ciertas medidas terapéuticas en la aparición de esta complicación (10% de los enfermos tratados con clorambucilo, 4% de los que reciben 32P), el hecho de que se observe en el 2% de los pacientes tratados únicamente con sangrías hace pensar que dicha evolución forma parte de la historia natural de la PV. La leucemia suele ser mieloblástica, no presenta fase preleucémica y es muy resistente al tratamiento. Se ha observado asimismo una mayor incidencia de neoplasias no hematológicas (fundamentalmente digestivas y cutáneas) en los pacientes tratados con clorambucilo y 32P. Tratamiento. Para el tratamiento de la PV existen tres armas

fundamentales: las sangrías, el 32P y los agentes citostáticos.

Los resultados del Polycythemia Vera Study Group han permitido determinar las ventajas y los inconvenientes de estas medidas y establecer sus indicaciones. Deben valorarse asimismo la edad de los pacientes y sus factores de riesgo.

Sangrías. Constituyen el tratamiento de elección en muchos enfermos. Se efectúan a razón de 500 mL cada 2-3 días hasta reducir el hematócrito al 0,42-0,47 L/L. Durante esta fase es imperativo vigilar el estado cardiocirculatorio del paciente y procurar una adecuada expansión del volumen plasmático mediante una ingestión abundante de líquidos. Si se trata de un enfermo de edad avanzada o con un estado precario, es preferible no reducir el hematócrito tan rápidamente y realizar sangrías semanales de 250 mL hasta llegar a un hematócrito de 0,45 L/L. Una vez normalizado éste, se deja al paciente sin tratamiento y se controlan el estado clínico, el hematócrito y la cifra de leucocitos y de plaquetas cada 6-8 semanas. Si no hay trombocitosis y el hematócrito se mantiene o asciende lentamente, lo mejor es limitarse a efectuar sangrías cuando el hematócrito sobrepasa nuevamente 0,55 L/L. Si, por el contrario, la trombocitosis o el hematócrito aumentan de forma rápida o existen complicaciones o factores de riesgo vascular, es necesario instaurar tratamiento con 32P o citostáticos.

Fósforo radiactivo. Este tratamiento es fácil y resulta muy eficaz. Se administran 2,3 mCi/m2, por vía intravenosa, en una sola dosis. Con ello suele ser suficiente para que el hematócrito y la cifra de plaquetas desciendan en unas semanas. Si a los 3 o 4 meses no se han normalizado ambos parámetros, puede administrarse otra dosis, un 25% superior a la inicial. Es aconsejable no sobrepasar la dosis total de 15 mCi de 32P en un año.

Citostáticos. Aunque hasta hace poco los alquilantes (clorambucilo, melfalán, busulfán, ciclofosfamida, pipobromán) eran los citostáticos más comúnmente utilizados en la PV, la elevada incidencia de leucemia aguda a que dan lugar ha determinado que el Polycythemia Vera Study Group desaconseje formalmente su empleo. En la actualidad el citado grupo cooperativo internacional recomienda la hidroxiurea, agente no alquilante y que no parece ser mutagénico, como citostático de elección en la PV. Se administra a razón de 0,5-1,5 g/día. En los pacientes que reciben citostáticos los controles clínicos y hematológicos no deben superar el intervalo de un mes y medio.

En cuanto a la actitud a seguir ante un paciente con PV, se distinguen las siguientes situaciones: 1. Individuos mayores de 60 años. Debido a su elevado riesgo vascular, lo más recomendable es administrar 32P, complementado con sangrías.

1713

HEMATOLOGÍA

2. Enfermos menores de 60 años sin factores de riesgo vascular. Están indicadas las sangrías esclusivamente.

3. Pacientes menores de 60 años con trombosis, factores de riesgo vascular, trombocitosis intensa o elevados requerimientos de sangrías. En estos casos, además de las sangrías, es aconsejable realizar tratamiento citostático, para lo cual la hidroxiurea constituye el fármaco de elección.

Otras medidas. Siempre que exista hiperuricemia, así como durante las fases de tratamiento, debe administrarse alopurinol (300 mg/día). Si el prurito no remite con el tratamiento de la enfermedad, se puede administrar ciproheptadina (4-16 mg/día) o colestiramina (4 g/día). La cimetidina se ha utilizado con resultados dispares.

Por último, las intervenciones quirúrgicas no urgentes se pospondrán hasta que el estado clínico y hematológico de los pacientes sea lo más normal posible.

Bibliografía especial BERK PD, GOLDBERG JD, DONOVAN PB, FRUCHTMAN SM, BERLIN NI, WASSERMAN LR. Therapeutic recommendations in polycythemia vera based on Polycythemia Vera Study Group protocols. Semin Hematol 1986; 23: 132-143.

GOLDE DW, HOCKING WG, KOEFFLER PH, ADAMSON JW. Polycythemia: mechanisms and management. UCLA Conference. Ann Intern Med 1981; 95: 71-87.

ROZMAN C, GIRALT M, FELIU E, RUBIO D, CORTÉS MT. Life expectancy of patients with chronic nonleukemic myeloproliferative disorders.

Cancer 1991; 67: 2.658-2.663.

Mielofibrosis idiopática La aparición de fibrosis en la médula ósea, acompañada de hematopoyesis extramedular (sobre todo en bazo, hígado y ganglios) puede ser consecuencia de diversas causas o, por el contrario, constituir una entidad en sí misma, la denominada mielofibrosis idiopática o metaplasia mieloide agnogénica, que forma parte del grupo de los SMPC. Etiología y patogenia. La fibrosis reticulínica de la médula ósea puede ser secundaria a diversos procesos que afectan este órgano. En la mayoría de los casos el examen detenido de la médula ósea permite establecer el origen secundario de dicha fibrosis, al evidenciar el proceso subyacente (por lo general, neoplasias, hematológicas o no, e infecciones), siendo característica su reversibilidad al remitir dicho proceso después del tratamiento. Es mucho más raro que la mielofibrosis secundaria sea suficientemente intensa para originar la aparición de hematopoyesis extramedular compensatoria.

Ello se ha observado en pacientes que han recibido radiaciones ionizantes o que presentan carcinomatosis diseminada, tuberculosis, osteopetrosis, enfermedad de Paget u otras afecciones.

La presencia de fibrosis intensa de la médula ósea junto con metaplasia mieloide de otros órganos suele corresponder a la denominada mielofibrosis idiopática, panmielosis de carácter clonal con origen en una célula madre común a las tres series hematopoyéticas, en la que, como fenómeno reactivo, se observa una intensa fibrosis reticulínica (y a veces colágena) de la médula ósea. En la actualidad se sabe que en la mielofibrosis idiopática la proliferación de los fibroblastos de la médula ósea obedece a la liberación intramedular de una sustancia, el factor de crecimiento asociado a las plaquetas (platelet-derived growth factor), procedente de los gránulos alfa. Mientras que en la mielofibrosis secundaria la hematopoyesis extramedular constituiría un retorno a la hematopoyesis fetal, los mecanismos que conducen a la aparición de metaplasia mieloide en la mielofibrosis idiopática son poco conocidos. Recientemente se ha sugerido que la existencia de hematopoyesis intrasinusoidal en la médula 1714

ósea sería el factor determinante, ya que las células progenitoras hematopoyéticas pasarían con facilidad desde los sinusoides medulares a la circulación general, lo que permitiría el implante de focos de metaplasia mieloide en otros órganos.

Cuadro clínico. La mielofibrosis idiopática es poco frecuente y, así, en la casuística de los autores constituye el 12% del total de SMPC. Predomina en individuos de 50 a 70 años y no tiene preferencia sexual. Su sintomatología tiene tres orígenes fundamentales: la anemia (astenia, disnea de esfuerzo), la esplenomegalia (molestias en hipocondrio izquierdo) y el estado de hipermetabolismo secundario a la mieloproliferación (anorexia, pérdida de peso, sudación nocturna, crisis de gota, litiasis renal). Algunos pacientes presentan diátesis hemorrágica. No obstante, en una cuarta parte de los casos no existen síntomas y el diagnóstico se efectúa de forma casual.

El dato más frecuente de la exploración física es la esplenomegalia, prácticamente constante y de tamaño muy variable (desde 1-2 cm hasta esplenomegalia gigante). En más del 80% de los enfermos hay asimismo hepatomegalia, en general de menor tamaño que la esplenomegalia. La palidez depende del grado de anemia. Las adenopatías son raras al principio y algo más frecuentes en los casos de larga evolución, en los que también pueden observarse nódulos cutáneos de color rojizo como expresión local de hematopoyesis extramedular.

Datos de laboratorio. En el examen de la sangre periférica suele observarse anemia, generalmente normocítica y normocrómica. Los hematíes tienen policromasia, anisocitosis y poiquilocitosis y existen con frecuencia formas “en lágrima” (dacriocitos). Es igualmente característico el denominado síndrome leucoeritroblástico, consistente en la presencia de eritroblastos y células mieloides inmaduras (mielocitos, metamielocitos, más rara vez blastos y promielocitos), aunque puede faltar. La cifra de leucocitos presenta una gran variabilidad y oscila desde la leucopenia a la leucocitosis intensa, si bien predominan los valores normales o moderadamente elevados. Lo mismo ocurre con las plaquetas, ya que se registra trombocitopenia en el 20% de los casos y trombocitosis en el 25% (con valores que a veces obligan al diagnóstico diferencial con la trombocitenia esencial). La actividad de las FAG suele ser normal o, con mayor frecuencia, alta, lo que junto a la ausencia del cromosoma Ph, permite diferenciar la mielofibrosis idiopática de la LMC. Las alteraciones bioquímicas séricas más comunes son los aumentos en las concentraciones de LDH, ácido úrico y vitamina B12, así como la disminución casi constante del colesterol. Con cierta frecuencia se detectan asimismo alteraciones de la inmunidad, como la presencia de inmunocomplejos circulantes, crioaglutininas, anticuerpos antitisulares y positividad de la prueba de Coombs. Basándose en estos hechos, algunos autores han postulado el posible origen autoinmune de algunos casos de mielofibrosis idiopática.

La punción medular es difícil de practicar, debido a la mayor dureza del hueso, y la aspiración es a menudo infructuosa (“punción seca o blanca”).

Anatomía patológica. El diagnóstico de mielofibrosis idiopática requiere, por definición, la práctica de una biopsia medular. La histopatología de la médula ósea se resume en cuatro lesiones fundamentales: hiperplasia hematopoyética, fibrosis reticulínica, fibrosis colágena y osteosclerosis. La importancia relativa de cada una de ellas varía enormemente de un paciente a otro, lo que confiere una gran heterogeneidad a los hallazgos histológicos. Entre los intentos de sistematización de la histopatología medular en la mielofibrosis idiopática, la clasificación propuesta por LENNERT et al (1975) ha sido la que ha alcanzado mayor aceptación. En ella se contemplan tres patrones o fases diferentes: a) mielofibrosis en fase celular (MF/C), en la que destaca una intensa hiper-

SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

plasia de las tres series hematopoyéticas, con megacariocitos dismórficos y cierto grado de fibrosis reticulínica; b) mielofibrosis sin osteosclerosis (MF/O–), con intensa fibrosis reticulínica y también colágena, pero sin neoformación de hueso, y c) mielofibrosis con osteosclerosis (MF/O+), en la que, además de la intensa fibrosis, es evidente la neoformación ósea, que no se limita a las trabéculas, sino que aparece en el interior de la cavidad medular, donde la celularidad hematopoyética se reduce a la presencia de pequeños islotes. En esta fase, en el examen radiológico se aprecia un aumento de la densidad ósea. En las dos últimas fases histológicas es típico observar la dilatación de los sinusoides venosos, que contienen focos de hematopoyesis. Por último, en la cuarta parte de los casos se evidencian nódulos linfoides en la médula ósea, habitualmente en la fase celular de la enfermedad, hecho que también apoyaría el posible origen inmunológico de algunos casos de mielofibrosis idiopática.

El bazo se halla agrandado y presenta metaplasia mieloide en la pulpa roja, de localización intrasinusoidal y extrasinusoidal, con aumento de eritroblastos, células mieloides inmaduras y megacariocitos. En cuanto al hígado, también de tamaño aumentado, contiene igualmente metaplasia mieloide, por lo común confinada al interior de los sinusoides, en la que predominan los megacariocitos, a menudo dismórficos.

Junto a ello, se observan dilatación sinusoidal y depósito de hierro, incluso en ausencia de transfusiones previas. Conviene tener en cuenta el peligro de hemorragia grave que entraña la práctica de la biopsia hepática o la punción esplénica en los pacientes con mielofibrosis idiopática, a causa del mal funcionamiento de las plaquetas. Por tal motivo, ambas exploraciones tienden a evitarse en la actualidad.

Diagnóstico. El criterio diagnóstico fundamental de esta entidad consiste en la existencia de fibrosis de la médula ósea sin causa aparente. Pese a ser casi constantes, la esplenomegalia, el síndrome leucoeritroblástico, la anisocitosis, la poiquilocitosis y los hematíes “en lágrima” pueden faltar, por lo que no se consideran imprescindibles para el diagnóstico de la enfermedad.

Dada la gran variedad de cuadros clínicos que puede originar la mielofibrosis idiopática, con relativa frecuencia se establecen inicialmente diagnósticos erróneos, que abarcan desde la hepatopatía crónica al hiperesplenismo, la anemia refractaria, la LMC o la reacción leucemoide. Asimismo, debe establecerse el diagnóstico diferencial con otras enfermedades en las que puede detectarse fibrosis medular, como la enfermedad de Hodgkin, los carcinomas que invaden la médula ósea y la tricoleucemia.

Se han descrito algunos casos de mielofibrosis aguda (LEWIS y SZUR, 1963), con anemia, leucopenia, leucoeritroblastosis, 10-20% de blastos en sangre periférica y ausencia de esplenomegalia, cuya evolución es fatal en pocos meses.

Aunque exista fibrosis de la médula ósea y hematopoyesis extramedular, en la actualidad se tiende a considerar a esta entidad sinónimo de la denominada leucemia aguda megacarioblástica (LAM7) (véase el capítulo de Leucemias agudas), ya que habitualmente los blastos son de esta estirpe.

Evolución y pronóstico. La supervivencia mediana de los pacientes con mielofibrosis idiopática es de unos 5 años. En la mitad de ellos la muerte se debe, en orden de frecuencia, a infecciones, hemorragias y accidentes vasculares. La otra mitad fallece a causa de complicaciones más específicas de la mielofibrosis idiopática: evolución a leucemia aguda (crisis blástica, 10-15% del total de casos), hipertensión portal por metaplasia mieloide masiva del hígado, insuficiencia hepatocelular del mismo origen e insuficiencia cardíaca por hemosiderosis. El grado de anemia y la trombocitopenia parecen ser los principales factores pronósticos desfavorables.

Tratamiento. No se dispone de una terapéutica eficaz para esta afección. Por ello, el tratamiento es fundamentalmente sintomático. La anemia requiere transfusiones de concen-

trados de hematíes. Si éstas son frecuentes resulta aconsejable realizar tratamiento quelante con deferoxamina para evitar la hemosiderosis. En algunos casos puede estimularse la hematopoyesis administrando anabolizantes, mientras que en otros la anemia puede mejorar con dosis bajas de glucocorticoides. Si existe folicopenia con hiperconsumo debe administrarse ácido fólico. Cuando la leucocitosis es intensa está indicada la monoquimioterapia con busulfán (si no hay trombocitopenia), hidroxiurea, tioguanina o 6-mercaptopurina. La quimioterapia reduce a veces la esplenomegalia. Si ello no ocurre y el bazo produce molestias mecánicas importantes o es responsable de citopenias intensas (como anemia con vida media eritrocitaria acortada), puede considerarse la esplenectomía. No obstante, debe sopesarse el elevado riesgo hemorrágico de estos pacientes y la posibilidad de desencadenar un cuadro de insuficiencia hepatocelular, a menudo mortal, por aumento rápido y masivo de la metaplasia mieloide hepática. El tratamiento con hidroxicalciferol o IFN pocas veces ha proporcionado resultados satisfactorios.

Bibliografía especial CERVANTES F, PEREIRA A, MARTÍ JM, FELIU E, ROZMAN C. Bone marrow lymphoid nodules in myeloproliferative disorders: association with the nonmyelosclerotic phases of idiopathic myelofibrosis and immunological significance. Br J Haematol 1988; 70: 279-282.

LÓPEZ GUILLERMO A, CERVANTES F, ROVIRA M, PEREIRA A, QUINTERO L, ROZMAN C. Mielofibrosis idiopática: patrones evolutivos, supervivencia y causas de muerte en una serie de 60 pacientes. Sangre 1990; 35: 114-118.

PEREIRA A, CERVANTES F, MONTSERRAT E, ROZMAN C. Mielofibrosis primaria: descripción de una serie de 53 pacientes. Med Clin 1989: 92: 521-525.

WARD HP, BLOCK MH. The natural history of agnogenic myeloid metaplasia and a critical evaluation of its relationship with the myeloproliferative syndrome. Medicine (Baltimore) 1971; 50: 357-420.

Trombocitemia esencial La trombocitemia esencial es un SMPC clonal con origen en una célula madre pluripotencial común a las tres series hematopoyéticas, que se caracteriza por una cifra de plaquetas muy elevada y una intensa hiperplasia megacariocítica de la médula ósea. Al no existir un marcador para esta enfermedad, su diagnóstico obliga a descartar los restantes SMPC y otras causas de trombocitosis secundaria.

La trombocitemia esencial es en la actualidad el segundo de los SMPC en frecuencia después de la LMC (20% de la casuística de los autores). Predomina en individuos de 50 a 80 años, aunque una cuarta parte de los pacientes tienen menos de 35 años y pueden verse casos en la infancia. No tiene predominio sexual.

Cuadro clínico. La práctica generalizada de exámenes de revisión ha hecho que cada vez sean más frecuentes las formas asintomáticas, que en algunas series llegan a constituir la mitad de los casos. La sintomatología más común se debe a trastornos en la microcirculación (dolores isquémicos en los dedos de los pies o en las plantas y palmas, acrocianosis, parestesias, cefalea pulsátil, vértigo, acufenos). Son menos frecuentes las trombosis arteriales o venosas de vasos de mayor calibre (infarto cerebral, de miocardio o mesentérico, trombosis venosa de extremidades inferiores, embolia pulmonar, trombosis esplénica, priapismo). Las complicaciones hemorrágicas (cutaneomucosas, gastrointestinales, metrorragias) también se observan con cierta frecuencia en estos enfermos.

En la exploración física se comprueba una ligera esplenomegalia en menos de la cuarta parte de los casos, acompañada en ocasiones de hepatomegalia, asimismo moderada.

Entre los datos de laboratorio destaca una trombocitosis superior a 600 × 109/L. Las plaquetas tienen una morfología 1715

HEMATOLOGÍA

anormal, con anisocitosis y formas gigantes, así como anomalías en su función, lo que explica la tendencia a las hemorragias. La cifra de leucocitos es normal o se observa una ligera leucocitosis neutrofílica, rara vez con basofilia o mielemia leve. La hemoglobina casi siempre es normal, así como la actividad de la FAG, y pueden registrarse aumentos de la LDH y la vitamina B12 séricas.

El aspirado medular pone de manifiesto una celularidad normal o algo aumentada, en la que destaca una hiperplasia de los megacariocitos, que en ocasiones son grandes y de núcleo hipersegmentado y en otras tienen un aspecto hipoploide. En el examen ultrastructural los megacariocitos presentan grandes oquedades citoplasmáticas y perinucleares.

En cuanto al hierro medular, por lo general se halla disminuido, si bien ello no parece indicar una auténtica ferropenia, ya que la ferritinemia suele ser normal. En la biopsia medular destacan la conservación de la grasa y la hiperplasia megacariocítica, asociadas a veces a fibrosis reticulínica, casi siempre moderada.

Diagnóstico. El diagnóstico de trombocitemia esencial se realiza por exclusión. En la actualidad se utilizan los criterios establecidos por el Polycythemia Vera Study Group, que se reproducen a continuación con una ligera modificación: a) cifra de plaquetas superior a 600 × 109/L, comprobada al menos en dos ocasiones; b) ausencia de causas potencialmente inductoras de trombocitosis (ferropenia, neoplasia, infección, enfermedad inflamatoria crónica, esplenectomía u otras); c) normalidad del volumen eritrocitario determinado mediante métodos isotópicos (si la cifra de hemoglobina es superior a 140 g/L); d) ausencia de fibrosis colágena en la médula ósea (en caso de fibrosis reticulínica intensa no deben existir datos sugestivos de mielofibrosis idiopática), y e) ausencia del cromosoma Ph. Evolución y pronóstico. Con las medidas terapéuticas actuales la supervivencia de los pacientes con trombocitemia esencial no parece diferir de la de la población general. Las complicaciones vasculares constituyen la principal causa de muerte. Se ha observado la evolución a leucemia aguda en algunos pacientes, la mayoría de los cuales habían sido tratados con 32P o agentes alquilantes.

Tratamiento. En el tratamiento de esta enfermedad debe so-

pesarse la necesidad de prevenir las complicaciones trombóticas o hemorrágicas frente al peligro de provocar yatrogenia.

Para ello, hay que valorar tres aspectos fundamentales: edad del paciente, existencia o no de sintomatología y riesgo vascular.

En los enfermos mayores de 60 años el 32P es la terapéutica de elección. Si los pacientes tienen menos de 60 años, se hallan asintomáticos y carecen de factores de riesgo vascular (hipertensión arterial, diabetes, angina, infarto de miocardio, trombosis cerebral o de otros territorios, embolia pulmonar) cabe la abstención terapéutica, realizando sólo revisiones periódicas. En enfermos de esa edad sin factores de riesgo vascular pero con sintomatología de escasa relevancia clínica (parestesias, cefaleas esporádicas) pueden administrarse fármacos antiagregantes plaquetarios (ácido acetilsalicílico, dipiridamol) en pequeñas dosis. En individuos menores de 60 años con sintomatología más intensa o factores de riesgo vascular, la hidroxiurea o el IFN constituyen el tratamiento de elección, mientras que hay que evitar el 32P y los alquilantes por su elevado potencial leucemógeno a largo plazo. La trombocitoaféresis puede ser útil para reducir la cifra de plaquetas de forma rápida si la situación clínica lo requiere. Por último, los fármacos antiagregantes (ácido acetilsalicílico, dipiridamol) en pequeñas dosis pueden administrarse asimismo a los pacientes que presenten isquemia cerebral, coronaria o periférica. Recientemente se han comunicado resultados alentadores con la utilización de anagrelide, fármaco que, además de ser antiagregante, disminuye la producción de plaquetas en la médula ósea.

Bibliografía especial CERVANTES F, MARTÍ JM, LÓPEZ-GUILLERMO A, PIERA C, FELIU E, ROZMAN C. Iron stores in essential thrombocythemia. A study of 26 patients.

Blut 1989; 58: 291-294.

CERVANTES F, SALGADO C, FELIU E, MONTSERRAT E, ROZMAN C. Interferon alpha-2b for essential thrombocythaemia: results in 13 previously untreated patients. Leuk Lymphoma 1991; 4: 351-354.

MURPHY S, ILAND H, ROSENTHAL D, LASZLO J. Essential thrombocythemia: an interim report from the Polycythemia Vera Study Group. Semin Hematol 1986; 23: 177-182.

ROZMAN C, GIRALT M, FELIU E, RUBIO D, CORTÉS MT. Life expectancy of patients with chronic nonleukemic myeloproliferative disorders.

Cancer 1991; 67: 2.658-2.663.

Síndromes linfoproliferativos crónicos de expresión leucémica E. Montserrat y C. Rozman

Bajo el término de síndromes linfoproliferativos (SLP) se incluyen un grupo heterogéneo de enfermedades que tienen en común el origen linfoide de las células que en ellos proliferan. Dentro de los SLP, cabe distinguir los agudos, estudiados en el apartado correspondiente a las leucemias agudas linfoblásticas, y los crónicos. Éstos, a su vez, pueden cursar con expresión leucémica o no. Entre estos últimos se incluyen los linfomas no hodgkinianos, estudiados en el capítulo siguiente. En este capítulo se describen los SLP crónicos que cursan con expresión leucémica.

Clasificación. Los SLP crónicos con expresión leucémica son el resultado de la proliferación de células linfoides dete1716

nidas en distintas etapas de su desarrollo madurativo. En la tabla 14.47 se muestra una clasificación de los SLP crónicos de acuerdo con su origen celular.

Leucemia linfática crónica La leucemia linfática crónica (LLC) es una enfermedad caracterizada por la proliferación y acumulación de linfocitos inmunoincompetentes de pequeño tamaño, aspecto maduro y fenotipo B. Las manifestaciones clínicas se deben a la infil-

SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA

TABLA 14.47. Clasificación de los síndromes linfoproliferativos crónicos con expresión leucémica Origen B Leucemia linfática crónica (LLC) Forma típica Forma atípica (estimulada) LLC-leucemia prolinfocítica Leucemia prolinfocítica Tricoleucemia Forma clásica Forma variable Linfomas leucemizados Centrocítico Centrocítico-centroblástico Centroblástico Linfoplasmocitoide (Waldenström) Esplénico de células vellosas Leucemia de células plasmáticas Origen T Leucemia de linfocitos grandes granulares Leucemia prolinfocítica Leucemia/linfoma T del adulto (HTLV-I+) Linfomas cutáneos de células T leucemizados (Sézary) Origen NK Síndrome de los linfocitos grandes granulares NK: natural killer.

tración progresiva de la médula ósea, ganglios linfáticos y otros tejidos por estos linfocitos, así como a las alteraciones inmunológicas que invariablemente acompañan a esta enfermedad.

Frecuencia. La LLC es la leucemia más frecuente entre las personas adultas de los países occidentales. La edad media de los enfermos es de 65 años y sólo el 10% tiene menos de 50 años. Predomina en los varones (1,5/1).

La frecuencia de la LLC varía según los países. En los occidentales representa alrededor del 30% de todas las leucemias, con una incidencia de 0,9-2,4 casos por 100.000 habitantes y año. Por el contrario, en los países orientales, como Japón o China, es una enfermedad rara. Las poblaciones china y japonesa emigradas a países occidentales no presentan a lo largo de generaciones una mayor incidencia de LLC. Etiopatogenia. La causa de la LLC no se conoce. A diferencia de lo que ocurre en otras leucemias, no existe relación entre la LLC y la exposición a radiaciones ionizantes. Existen, sin embargo, ciertos factores relacionados con la enfermedad: Factores genéticos. Se han descrito familias con varios miembros afectos de LLC y otras con diversos tipos de SLP (p. ej., LLC y linfomas) así como inmunodeficiencias. El riesgo de padecer la enfermedad entre los familiares de primer grado de una persona con LLC se estima que es de 2 a 7 veces superior al de los individuos control. Estudios en gemelos univitelinos han puesto de manifiesto la diversidad genotípica de la leucemia, indicando que se trata de una enfermedad adquirida.

Factores inmunológicos. La mayor incidencia de SLP en personas con conectivopatías o estados de inmunodeficiencia congénita o adquirida es bien conocida.

Alteraciones cromosómicas y genes. Se hallan alteraciones cromosómicas en alrededor del 50% de los casos. La anomalía numérica más frecuente es la trisomía 12 y la estructural es la adición de material genético al brazo largo del cromosoma 14 (14q+), en el lugar próximo a los genes que codifican la síntesis de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas. Otras anomalías son la 11q+, 12q+ y 13q+. También se han descrito deleciones de los cromosomas 11 y 6.

La relación entre LLC y determinados genes (bcl-1, bcl-2, bcl-3) dista de ser clara. Así, en algunos casos de LLC se halla la t(11;14), en virtud de la cual el gen bcl-1, localizado en

condiciones normales en el cromosoma 11, se sitúa en el cromosoma 14 en una zona próxima al gen que codifica la síntesis de la inmunoglobulina. Sin embargo, dicha alteración es más propia del linfoma de las células del manto (mantle-cell). Por su parte, en unos pocos casos se ha encontrado la t(14;18), propia de los linfomas foliculares. Debido a esta translocación cromosómica, el gen bcl-2 (localizado en el cromosoma 18) pasa al cromosoma 14. En condiciones normales, el gen bcl-2 previene la muerte programada de las células o “apoptosis”, por lo que dicha alteración podría estar implicada en la etiopatogenia de los SLP. Por último, en casos aislados se ha descrito la t(14;19), relacionada con un cambio posicional del gen bcl-3. También es posible observar la pérdida del gen supresor Rb (retinoblastoma) en la banda 13q14. Recientemente se han detectado anomalías en un locus (DS13S25) del cromosoma 13, donde se ha ubicado un gen supresor conocido como DBM (Disrupted in B-cell Malignancy).

El linfocito B de la LLC. El carácter monoclonal de la LLC se pone de manifiesto por la presencia en los linfocitos B de cadenas ligera kappa o lambda, pero nunca ambas, así como por estudios de las isoenzimas de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD) en mujeres heterocigotas para la misma, análisis citogenéticos y del DNA. El linfocito B de la LLC presenta inmunoglobulinas de superficie (SIg) en número inferior a la de los linfocitos normales. Estas SIg son IgM o IgM + IgD y sus cadenas ligeras son kappa o lambda. La mayoría de los linfocitos B de la LLC forman rosetas espontáneas con hematíes de ratón (RR). Además, presentan antígenos de superficie característicos de los linfocitos B (HLA-DR, CD19, CD20, CD21, CD23, CD24) y otro que se creía pertenecía de forma exclusiva a las células T y que se detecta mediante el anticuerpo monoclonal (AcMo) anti CD5 (T101). Existen también receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas y para el complemento, con un incremento de los receptores C3d con respecto a los C3b.

Algunos casos también presentan receptores para la interleucina 2 (IL-2) (CD25). Los genes de las inmunoglobulinas se hallan reordenados con un patrón idéntico (reordenamiento monoclonal). En una pequeña proporción de casos se hallan antígenos mielomonocíticos (CD11b, CD13, CD14, CD33, CD36), así como receptores para el interferón (IFN). También puede expresarse la glucoproteína p asociada a los genes de resistencia a fármacos (MDR) MDR1 y MDR3.

En las amígdalas y los ganglios linfáticos de las personas normales puede identificarse una pequeña población de linfocitos con las mismas características fenotípicas que los linfocitos B de la LLC. Estas células son de aparición temprana en la ontogenia de los linfocitos B y se hallan incrementadas en la sangre del cordón umbilical, sangre periférica de pacientes con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y en la fase de recuperación hematopoyética en el trasplante de médula ósea (TMO). En la sangre, el 1-10% de los linfocitos B presentan receptores para las RR y el antígeno CD5. Estas células se consideran el equivalente normal de las de la LLC. Alteraciones de la inmunidad. Inmunidad humoral. La hipogammaglobulinemia es una manifestación usual de la enfermedad (20-60% de los casos). La inmunoglobulina que con mayor frecuencia se halla descendida es la IgM, seguida de la IgG y la IgA. La patogenia de la hipogammaglobulinemia es posiblemente multifactorial: anomalías funcionales de las células B, infiltración masiva de la médula ósea con disminución de las células productoras de inmunoglobulina, alteraciones en las subpoblaciones T, actividad supresora de las células NK e intervención de diversas citocinas. También se han descrito anomalías del complemento y de la función granulomonocitaria. Como consecuencia de la hipogammaglobulinemia, los pacientes no producen cantidades adecuadas de anticuerpos después de ser vacunados y están especialmente predispuestos a contraer infecciones.

1717

HEMATOLOGÍA

Inmunidad celular. Se han descrito diversas alteraciones de los linfocitos T. Entre ellas, las más importantes son el incremento en su cifra absoluta y la alteración del cociente CD4/CD8 en sangre periférica; en la médula ósea, sin embargo, las células CD4+ se hallan incrementadas. Los trastornos funcionales de las células T son difíciles de interpretar. El crecimiento de colonias de linfocitos T en cultivo suele estar disminuido. También se han descrito alteraciones en la actividad T colaboradora. Todas estas anomalías se atribuyen a la secreción por parte de los linfocitos B neoplásicos de un factor (o factores) inhibidores. Por otra parte, la actividad natural killer (NK) está disminuida, pero el número de células con fenotipo NK (CD16, CD11b, CD56, CD57) suele ser normal o incluso está incrementado. Ello indica la existencia de un defecto funcional y no numérico de estas células. Es posible que diversas citocinas (como las interleucinas 2, 4 y 6 y el factor de necrosis tumoral) intervengan en la patogenia y las alteraciones inmunológicas de la LLC. Cuadro clínico. En más de la mitad de los casos el diagnóstico se realiza de forma casual, en personas totalmente asintomáticas, con motivo de la práctica de un análisis por cualquier motivo trivial. En el resto, la astenia, la aparición de adenopatías o las infecciones repetidas son las manifestaciones que con mayor frecuencia conducen al diagnóstico. A diferencia de lo que ocurre en los linfomas, la fiebre, la sudación y la pérdida de peso son poco frecuentes.

La exploración física puede ser completamente normal.

Alrededor del 40% de los pacientes presentan adenopatías de carácter simétrico. Las adenopatías mediastínicas y la infiltración del anillo linfático de Waldeyer son sumamente raras. El bazo suele palparse en el 20-30% de los casos. No es extraño comprobar hepatomegalia. De forma excepcional pueden detectarse infiltrados linfoides en diversos órganos y tejidos, como piel, riñón, glándulas lagrimales o salivales, pulmón u otros. En estos casos, sin embargo, es obligado descartar una segunda neoplasia o la progresión de la enfermedad a linfoma. Se han descrito casos de síndrome nefrótico acompañando a la LLC, así como de hipertensión portal por hiperplasia nodular regenerativa del hígado inducida por la infiltración linfoide de este órgano.

Complicaciones. Las complicaciones más frecuentes son: Infecciones. Se observan sobre todo en las fases avanzadas de la enfermedad y se deben a las alteraciones de la inmunidad que acompañan a la LLC. Son, sobre todo, de origen bacteriano y de localización pulmonar. Las infecciones víricas, sobre todo por virus herpes, son asimismo muy frecuentes. Las infecciones son la primera causa de morbilidad y mortalidad.

Fenómenos autoinmunes. La prueba de Coombs es positiva en el 15-35% de los casos, bien al inicio de la enfermedad, bien durante su evolución. Los anticuerpos suelen ser de tipo IgG. Muchas veces la positividad de la prueba de Coombs no se acompaña de una anemia hemolítica franca.

En ocasiones, es la quimioterapia la que desencadena una hemólisis autoinmune clínicamente evidente. Menos frecuente es la trombocitopenia de tipo inmune. En raras ocasiones la LLC se asocia a una aplasia pura de la serie roja.

Transformación de la célula B leucémica. La forma más habitual (5-10% de los casos) es la transformación prolinfocitoide, situación en la que en sangre periférica coexisten linfocitos maduros con hasta un 54% de prolinfocitos. A su vez, en el 3-10% de los pacientes se asiste a la aparición de un linfoma de células grandes (síndrome de Richter), posibilidad que debe sospecharse siempre que el paciente sufra un empeoramiento inexplicado del estado general, fiebre, aumento del tamaño de los ganglios linfáticos o del bazo e incremento de la láctico-deshidrogenasa (LDH) sérica. En alrededor de la mitad de los casos el linfoma surge a partir de la transformación de la propia clona leucémica. Es excepcional que la LLC acabe en forma de leucemia aguda (menos del 0,1% de los casos). Asimismo, es posible la aparición de un mielo1718

Fig. 14.46. Leucemia linfática crónica. Extensión de sangre periférica con gran predominio de linfocitos de pequeño tamaño. (May-Grünwald-Giemsa, × 1.000.)

ma múltiple, que en la mayoría de los casos corresponde a un fenómeno de novo, no relacionado con la clona celular de la LLC. Segundas neoplasias. La incidencia de neoplasias en las personas con LLC es superior a la de la población general.

Alrededor del 10% de los pacientes presentan esta complicación. Se trata, por lo general, de carcinomas de piel, tubo digestivo y pulmón. Las segundas neoplasias pueden aparecer de forma previa, simultánea o después del diagnóstico de la LLC, en cuyo caso no guardan necesariamente relación con el tratamiento. De forma excepcional también se han descrito casos de LLC asociados a enfermedad de Hodgkin, leucemia mieloide crónica, trombocitemia esencial, policitemia vera, anemia refractaria sideroblástica o leucemia aguda mieloblástica.

Datos de laboratorio. El dato más característico es la leucocitosis, que suele estar comprendida entre 20 y 50 × 109/L, con una linfocitosis superior al 75%. Los linfocitos son de pequeño tamaño, con un núcleo redondeado, cromatina condensada en grumos y escaso citoplasma. Estas células son anormalmente frágiles y se rompen con facilidad al efectuar las extensiones de sangre periférica, que originan las típicas sombras de Gumprecht (fig. 14.46). Puede haber un pequeño porcentaje, en general inferior al 10%, de otros linfocitos (prolinfocitos, centrocitos, centroblastos). De acuerdo con la morfología de los linfocitos se ha distinguido una variedad de LLC clásica, con predominio de las células pequeñas, y una forma estimulada, en la que junto a linfocitos de tamaño algo superior a los de la LLC típica existen células de aspecto reactivo o estimulado, que recuerdan a las que pueden verse en las infecciones víricas. La leucemia prolinfocítica y la LLC prolinfocítica se consideran variantes de la LLC. En el 15-20% de los casos se observa anemia en el momento del diagnóstico. La trombocitopenia es menos frecuente.

Las concentraciones séricas de ácido úrico, LDH y β2-microglobulina pueden elevarse. La hipogammaglobulinemia es muy frecuente (20-60% de los casos), sobre todo en los pacientes con enfermedad avanzada. En el 5-10% de los casos puede detectarse una gammapatía monoclonal (sobre todo IgM o IgG).

El estudio de los cromosomas por los métodos clásicos es difícil debido a la escasa capacidad mitótica de los linfocitos B de la LLC. En la actualidad, la hibridación in situ por medio de fluorescencia soslaya este inconveniente. En el 50% de los casos se hallan alteraciones. La anomalía más frecuente es la trisomía 12, que se observa en alrededor del 30% de los casos. Otras alteraciones son la 14q+, 11q+, 12q+ y 13q+. También se han descrito deleciones de los cromosomas 11 y 6.

El aspirado de médula ósea revela una infiltración por elementos linfoides superior al 30%. En la biopsia medular se

SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA

TABLA 14.50. Marcadores de membrana en los síndromes linfoproliferativos T

TABLA 14.48. Estudio de los enfermos con leucemia linfática crónica y enfermedades afines Anamnesis Exploración física Analítica: hemograma, plaquetas, bioquímica, proteinograma, β2-microglobulina, láctico-deshidrogenasa Radiografía de tórax Aspirado medular Biopsia medular Prueba de Coombs Dosificación inmunoglobulinas séricas Inmunoelectroforesis Estudio de poblaciones celulares Citogenética

TABLA 14.49. Marcadores de membrana en los síndromes linfoproliferativos B RR SIg CIg CD5 CD19 CD20 CD24 CD22 CD23 FMC7 CD10 CD25 CD11c CD38

LLC

LLC/PL

LPL

TL

TL-V LCP LF

LV

LM

++ +/– +/– ++ + + ++ –/+ ++ –/+ – –/+ – –

+ +/– +/– ++ ++ ++ ++ –/+ –/+ –/+ – – – –

– ++ + –/+ ++ ++ ++ ++ –/+ ++ – – – –

–/+ ++ + – ++ ++ – ++ – ++ – ++ ++ –

– ++ + – ++ ++ – ++ – ++ – – + –

– +/– –/+ – ++ ++ ++ ++ –/+ ++ – – –/+ +/–

– + – ++ ++ ++ ++ ++ –/+ ++ –/+ – – –

– – ++ – – – – – – – –/+ – – ++

–/+ ++ – – ++ ++ ++ ++ –/+ ++ ++ – – –

LLC: leucemia linfática crónica; LLC/PL: leucemia linfática crónica/leucemia prolinfocítica; LPL: leucemia prolinfocítica; TL: tricoleucemia; TL-V: tricoleucemia/variante; LCP: leucemia de células plasmáticas; LF: linfoma folicular; LV: linfoma esplénico de células vellosas; LM: linfoma de células del manto (centrocítico); RR: rosetas de ratón; SIg: inmunoglobulina de superficie; CIg: inmunoglobulina citoplasmática.

han definido diferentes patrones de infiltración: nodular, intersticial, mixto y difuso. A diferencia de lo que ocurre en los linfomas foliculares, en la LLC los nódulos no se sitúan junto a las trabéculas óseas. Los patrones nodular, intersticial y mixto se observan en las fases iniciales de la enfermedad, y el difuso, en las más avanzadas.

Los ganglios linfáticos tienen una infiltración difusa por linfocitos de pequeño tamaño. Al lado de linfocitos de aspecto maduro pueden observarse otros de aspecto atípico. LENNERT distingue tres patrones histopatológicos: a) difuso, con infiltración prácticamente absoluta de linfocitos pequeños; b) seudofolicular, en el que existen agregados celulares formados por prolinfocitos y parainmunoblastos, que en el corte histológico adoptan un aspecto parecido a centros germinales, y c) tumoral, en el que amplias zonas del ganglio linfático se hallan infiltradas por prolinfocitos y parainmunoblastos.

En el bazo hay una infiltración que ocupa principalmente la pulpa blanca en forma de nódulos linfoides sin centro claro reactivo; la pulpa roja, sin embargo, también puede hallarse infiltrada. En las fases más avanzadas del proceso puede haber infiltración de los sinusoides esplénicos y de los cordones medulares.

Diagnóstico. Para establecer el diagnóstico es preciso comprobar una linfocitosis persistente en sangre periférica, en general superior a 10 × 109/L, sin causa aparente, y una infiltración de la médula ósea de al menos, un 30% de linfocitos. En los casos que cursan con linfocitosis en sangre periférica inferiores a 10 × 109/L puede aceptarse el diagnóstico de LLC siempre y cuando los hallazgos en la médula ósea y el fenotipo de los linfocitos sean compatibles con él.

Los criterios diagnósticos usualmente empleados [Inter-

CD3 CD5 CD7 CD25 CD4 CD8 CD11b CD16 CD57 HLA-DR

LPL

LLTA

SS

LLGG

LNH-T

++ ++ ++ –/+ ++ –/+ – – – –

++ +/++ –/+ ++ ++ – – – – –/+

++ ++ –/+ –/+ ++ – –/+ –/+ – –

+/– –/+ –/+ – –/+ ++ + + + –/+

–/+ –/+ –/+ –/+ –/+ – – – – ++

LPL: leucemia prolinfocítica; LLTA: leucemia linfoma T del adulto; SS: síndrome de Sézary; LLGG: leucemia de linfocitos grandes granulares; LNH-T: linfomas T periféricos.

TABLA 14.51. Estadios clínicos de RAI de la leucemia linfática crónica Estadio 0 I II III IV

Criterios

Supervivencia mediana (años)

Linfocitosis en sangre periférica Linfocitosis + adenopatías Linfocitosis + hepatomegalia y/o esplenomegalia Linfocitosis + anemia (hemoglobina < 110 g/L) Linfocitosis + trombocitopenia (plaquetas < 100 × 109/L)

> 10 7 5 2 2

A efectos pronósticos se consideran tres grupos: a) riesgo bajo, estadio 0; b) riesgo intermedio, estadios I y II, y c) riesgo alto, estadios III y IV.

national Workshop on CLL (IWCLL), National Cancer Institute/Sponsored Working Group] pueden resumirse de la siguiente manera: a) linfocitosis mantenida superior a 5 × 109/L; b) morfología típica, con menos de un 10% de células de aspecto inmaduro; c) fenotipo compatible con LLC (expresión de cadenas kappa o lambda; SIg de poca intensidad, positividad para antígenos pan-B y el antígeno CD5, y d) infiltración de la médula ósea superior al 30% y/o biopsia medular compatible con LLC. El estudio de los marcadores celulares y de la médula ósea tiene especial importancia en los casos que cursan con linfocitosis inferiores a 5 × 109/L. En la tabla 14.48 se indican las pruebas fundamentales para el estudio de los enfermos con LLC y enfermedades afines.

El diagnóstico de la LLC no suele plantear excesivas dificultades. Con todo, en algunos casos pueden plantearse dudas con otros SLP (tabla 14.47). En tales casos los marcadores celulares (tablas 14.49 y 14.50) son de gran ayuda. En ocasiones debe recurrirse al estudio combinado de sangre periférica, médula ósea, ganglios linfáticos y/o bazo para llegar al diagnóstico. En casos especialmente complejos, el estudio citogenético también puede ser de ayuda.

Pronóstico. Mientras que algunos pacientes fallecen pocos meses después del diagnóstico, otros sobreviven durante más de 10 años. De forma excepcional (1% de los casos) puede asistirse a la remisión “espontánea” de la enfermedad, a veces después de sufrir el enfermo una infección vírica. La mediana de supervivencia global es de 5 a 6 años.

La introducción de estadios clínicos ha significado un gran avance en el pronóstico de la LLC. Los sistemas más utilizados son el de RAI y el de BINET (tablas 14.51 y 14.52). Junto a los estadios clínicos, el patrón histopatológico de la médula ósea, la cifra de linfocitos en sangre periférica, el tiempo de duplicación linfocitario, el número de prolinfocitos en sangre periférica y la existencia de alteraciones citogenéticas son los parámetros pronósticos más importantes (tabla 14.53).

1719

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.52. Estadios clínicos de BINET de la leucemia linfática crónica Criterios

Supervivencia mediana (años)

Ausencia de anemia y trombocitopenia Menos de tres áreas “linfoides” afectas* Ausencia de anemia y trombocitopenia Tres o más áreas “linfoides” afectas* Anemia (hemoglobina <100 g/L) y/o trombocitopenia (plaquetas < 100 × 109/L)

> 10

Estadio A B C

5 2

El International Workshop on CLL recomienda integrar la clasificación de BINET y la de RAI de la siguiente forma: estadio A (0), A (I), A (II); B (I), B (II); y C (III), C (IV). *En este sistema se consideran 5 áreas “linfoides” distintas: hígado, bazo y los ganglios linfáticos de los territorios cervicales, axilares e inguinales, independientemente de que su afectación sea unilateral o bilateral.

TABLA 14.53. Leucemia linfática crónica: otros parámetros pronósticos* Parámetro

Mediana de supervivencia (años)

Histopatología de la médula ósea Patrón no difuso Patrón difuso

10 3-5

Número de linfocitos en sangre ≤ 50 × 109/L > 50 × 109/L

6 3-4

Tiempo de duplicación > 12 meses ≤ 12 meses

10 5

Morfología linfocitaria ≤ 5% prolinfocitos en sangre > 5% prolinfocitos en sangre

6 3-4

Anomalías citogenéticas Cariotipo normal Anomalías múltiples y complejas

> 10 5-6

*En la mayoría de los casos, estos factores no se encuentran de forma aislada sino conjunta y en el contexto de un estadio avanzado de la enfermedad.

En resumen, los enfermos con datos de buen pronóstico (estadio poco avanzado, biopsia medular no difusa, cifra de linfocitos inferior a 50 × 109/L, tiempo de duplicación superior a 12 meses, ausencia de alteraciones citogenéticas) tienen un excelente pronóstico, con medianas de supervivencia que superan los 10 años. Por el contrario, los que presentan factores desfavorables (estadio avanzado, infiltración difusa de la médula ósea, linfocitos en sangre periférica superiores a 50 × 109/L, tiempo de duplicación inferior a 12 meses, alteraciones citogenéticas) tienen una esperanza de vida inferior a los 3 años. Por otro lado, los pacientes en estadio A de BINET con patrón no difuso en la biopsia medular, hemoglobina ≥ 130 g/L, linfocitos inferiores a 30 × 109/L y un tiempo de duplicación linfocitario prolongado (más de 12 meses) tienen muy pocas probabilidades de progresar a un estadio más avanzado y una supervivencia similar a la de una población control de igual sexo y edad (LLC smoldering o quiescente). Cabe señalar, por último, que los factores pronósticos hasta aquí descritos son útiles para todos los enfermos con LLC, independientemente de su edad.

Tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento es necesario mantener al paciente en observación unas cuantas semanas.

Durante este período se efectuará la biopsia medular, se practicarán diversos recuentos sanguíneos para calcular el tiempo de duplicación linfocitario y se completará el estudio diagnóstico (tabla 14.48). Todo ello permitirá conocer el estadio de la enfermedad y otros factores pronósticos de interés en la decisión del tratamiento.

El tratamiento está justificado cuando existe cualquiera de 1720

las siguientes circunstancias: a) síntomas generales (fiebre, sudación, pérdida de peso); b) adenopatías o esplenomegalia de gran tamaño y que causan molestias; c) infecciones de repetición/hipogammaglobulinemia; d) descenso paulatino de la tasa de hemoglobina o cifra de plaquetas; e) anemia hemolítica autoinmune; f) cifra de leucocitos elevada (p. ej., superior a 150 × 109/L; g) y tiempo de duplicación linfocitario rápido (inferior a 12 meses); h) histopatología de la médula ósea de tipo difuso, e i) estadio clínico avanzado.

En la actualidad, los estadios clínicos constituyen la guía fundamental para indicar el tratamiento. A continuación, se exponen las bases de la terapéutica de la LLC en función del pronóstico.

Estadios de riesgo bajo (A, 0, biopsia medular no difusa).

En estos casos no se han demostrado las ventajas del tratamiento. En estudios aleatorizados se ha comprobado que si bien el tratamiento retrasa la progresión de la enfermedad a estadios más avanzados, la supervivencia no se prolonga.

Desde el punto de vista práctico, por tanto, lo más adecuado es dejar a estos enfermos en observación, sin ningún tipo de tratamiento, salvo que la enfermedad progrese. Esta actitud es particularmente obligada en los casos de LLC quiescente (smoldering).

Estadios de riesgo intermedio (B, I, II). El tratamiento de elección es el clorambucilo, que se puede dar de forma intermitente (0,4-0,8 mg/kg, cada 15 días) o continua (8-10 mg/día, ajustando la dosis en función de la tolerancia hematológica), y asociado o no a prednisona. Para que resulte efectivo, el tratamiento debe efectuarse durante 6-8 meses. El máximo efecto se obtiene, por término medio, a los 12-18 meses de tratamiento. Su prolongación más allá de este período no aporta ventaja alguna. Los estudios controlados que se han realizado hasta el momento a fin de averiguar si el empleo de poliquimioterapias más intensivas resultaba más eficaz en este grupo de enfermos se han saldado con resultados negativos.

Estadios de riesgo elevado (C, III, IV, biopsia medular difusa). El tratamiento con clorambucilo y prednisona puede ser de cierta eficacia. Sin embargo, el pronóstico de estos enfermos es tan malo que está justificado ensayar tratamientos más agresivos. Los buenos resultados comunicados inicialmente con adriamicina (25-50 mg/m2 por vía intravenosa el día 1), ciclofosfamida (600-750 mg/m2 por vía intravenosa el día 1), vincristina (1,4 mg/m2 también por vía intravenosa el día 1) y prednisona (60 mg/m2 por vía oral los días 1 a 5) (mini-CHOP o CHOP) en estas formas no se han confirmado.

Estas pautas, sin embargo, pueden ser eficaces en casos resistentes al clorambucilo más prednisona.

Más prometedores son un conjunto de fármacos relativamente nuevos como son la desoxicoformicina (DCF), fludarabina y 2-clorodesoxiadenosina (2-CDA). La fludarabina (25 mg/m2 y día por vía intravenosa los días 1 a 5; cada 3-4 semanas) es el tratamiento de elección en casos resistentes, y en la actualidad se está investigando su papel como tratamiento de primera línea. La 2-CDA (0,1 mg/kg y día en perfusión intravenosa continua, o durante 2 h, a lo largo de 7 días) también se ha mostrado muy eficaz. Estos fármacos producen una importante inmunodepresión, sobre todo en forma de descenso de las células CD4+ de sangre periférica, que puede facilitar la aparición de infecciones.

Cuando la citopenia tiene un origen inmune bien demostrado (anemia hemolítica Coombs-positiva), el tratamiento de elección consiste en glucocorticoides (p. ej., prednisona, 1-2 mg/kg/día, durante 4-6 semanas).

También las citopenias debidas a hiperesplenismo deben tratarse de forma especial. En ocasiones, en enfermos muy resistentes a la quimioterapia, la esplenectomía, aun cuando el tamaño del bazo no sea excesivamente grande, permite resolver de forma duradera las citopenias. La esplenectomía entraña un riesgo nada desdeñable. Por ello, cuando exista alguna contraindicación para su práctica, la radioterapia esplénica puede ser una alternativa útil.

Medidas adyuvantes y nuevas formas de tratamiento. La

SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA

tendencia a las infecciones obliga a administrar antibióticos de amplio espectro siempre que el enfermo presente una infección, por más banal que ésta parezca. En un estudio controlado, la administración de IgG a altas dosis disminuyó el número de infecciones en enfermos con LLC e hipogammaglobulinemia. Cuando el mal estado general del enfermo hace desaconsejable la administración de citostáticos, la linfocitoaféresis puede ser útil para controlar temporalmente la cifra de linfocitos en sangre periférica. Asimismo, la radioterapia local puede ayudar a resolver problemas compresivos por adenopatías de gran tamaño o en enfermos de alto riesgo quirúrgico con gran esplenomegalia.

En la actualidad se están ensayando nuevas formas de tratamiento en la LLC. Dentro de ellas cabe destacar el empleo de modificadores de la respuesta biológica, en particular los interferones y citocinas (IL-2). El IFN-α recombinante se ha mostrado activo en enfermos con estadio poco avanzado y no tratados previamente con quimioterapia. El empleo combinado de citostáticos e IFN también está siendo objeto de estudio. Los AcMo (solos o asociados a citostáticos o agentes tóxicos) no han proporcionado hasta el momento resultados demasiado esperanzadores. Algunos pacientes jóvenes con signos de especial mal pronóstico han sido tratados mediante TMO alogénico. La supervivencia libre de enfermedad es de alrededor del 40%. Los resultados son mejores en los pacientes con buen estado general y con enfermedad que responde al tratamiento quimioterápico. Asimismo, también se ha ensayado el trasplante autógeno en un reducido número de casos. Sin embargo, la experiencia con ambos procedimientos terapéuticos en la LLC es todavía escasa, razón por la cual deben considerarse métodos experimentales. El empleo de factores de crecimiento hematopoyético (G-CSF, GMCSF) abre interesantes perspectivas al permitir el ensayo de quimioterapias agresivas con mayor margen de seguridad.

Por otra parte, la ciclosporina A se ha empleado con éxito en casos de anemia resistente al tratamiento convencional. Es esta misma situación, la eritropoyetina también ha resultado eficaz en algunos casos.

Valoración de la respuesta. No existen criterios aceptados de forma general para valorar la respuesta al tratamiento. De acuerdo con el IWCLL se distinguen los siguientes tipos de respuesta: 1. Respuesta completa clínica. Se define por los siguientes criterios: a) ausencia de síntomas y signos atribuibles a la enfermedad; b) linfocitos en sangre periférica inferiores a 4 × 109/L, c) granulocitos superiores a 1,5 × 109/L; d) plaquetas superiores a 100 × 109/L, y e) aspirado y biopsia medular normales, aunque la presencia de focos o nódulos linfoides en esta última no es incompatible con la respuesta completa.

2. Respuesta completa clonal. Además de los criterios anteriores, es preciso demostrar la desaparición de la clona leucémica por estudio de marcadores celulares.

3. Respuesta parcial. Se admite que se ha producido una respuesta parcial cuando, tras el tratamiento, la enfermedad pasa a un estadio menos avanzado (p. ej., de C a B o A, de B a A).

4. Enfermedad estable. Cuando no se produce modificación alguna en el estadio de la enfermedad tras el tratamiento.

5. Progresión. Cuando la enfermedad progresa de estadio bajo tratamiento (p. ej., de A a B o C, de B a C).

Bibliografía especial CHESON BD (ed). Chronic lymphocytic leukemia: Scientific advances and clinical developments. Nueva York, Marcel Dekker 1993; 297336.

DIGHIERO G, TRAVADE PH, CHEVRET S, FENAUX P, CHASTANG C, BINET JL. B-cell chronic lymphocytic leukemia: Present status and future directions. Blood 1991; 78: 1.901-1.914.

INTERNATIONAL WORKSHOP ON CLL. Chronic lymphocytic leukemia: Recommendations for diagnosis, staging, and response criteria. Ann Intern Med 1989; 110: 236-238.

INTERNATIONAL WORKSHOP ON CLL. Chronic lymphocytic leukaemia:

Proposals for a revised prognostic staging system. Br J Haematol 1981; 48: 365-367.

MONTSERRAT E, ROZMAN C. Chronic lymphocytic leukaemia treatment.

Blood Rev 1993; 7: 164-175.

POLLIACK A, MONTSERRAT E (eds). Advances in chronic lymphocytic leukemia. Proceedings from the Fifth International Workshop on CLL. Sitges (Barcelona), abril 1991. Harwood Academic Publishers, 1991.

ROZMAN C (ed). Chronic lymphocytic leukaemia and related disorders. Baillieres Clin Haematol 1993; 6: 4.

Leucemia prolinfocítica Concepto. La leucemia prolinfocítica (LPL) es una variedad poco frecuente de LLC descrita por GALTON et al en 1974, que se caracteriza por gran esplenomegalia e hiperleucocitosis con presencia de prolinfocitos.

Frecuencia. Representa menos del 10% de los SLP crónicos con expresión leucémica. Predomina (4/1) en los varones de edad avanzada. En el 75% de los casos la LPL es de tipo B y en el 25% de tipo T (LPL-T).

Cuadro clínico. Los síntomas más habituales son astenia, pérdida de peso, sensación de ocupación en el hipocondrio izquierdo y, en ocasiones, fiebre y sudación nocturna. De forma casi constante se palpa esplenomegalia, que es superior a 10 cm en el 60% de los casos. Las adenopatías, por el contrario son excepcionales, aunque sí pueden observarse en la LPL-T, en la que también puede haber infiltración cutánea.

Datos de laboratorio. El principal parámetro analítico es una leucocitosis muy elevada (en general superior a 100 × 109/L) con un 80-90% de linfocitos y más de un 55% de prolinfocitos. En el 50% de los casos se observan además anemia y trombocitopenia. Las inmunoglobulinas séricas pueden descender de forma parecida a la LLC y en algunos casos se aprecia una banda monoclonal.

Diagnóstico. La clave del diagnóstico es la presencia de un número elevado de prolinfocitos en sangre periférica (superior al 55%). Estas células son linfocitos de un tamaño superior a los normales, con cromatina nuclear densa y citoplasma más abundante que en la LLC. El dato característico es la presencia de nucléolos evidentes aunque desprovistos de refuerzo cromatínico perinucleolar. Apenas se observan sombras de Gumprecht. En el 75% de los casos las células son de estirpe B y en el resto de tipo T. El fenotipo de los prolinfocitos B se caracteriza por una elevada densidad de las SIg, positividad con el AcMo FMC7, negatividad para el CD23 y escasa formación de RR. Los prolinfocitos T tienen un fenotipo de membrana de linfocito maduro y en el 75% de los casos son CD4+. En las formas B, la anomalía más frecuente en el estudio cariotípico de las formas es la 14q+, mientras que en las T es la inv(14) (q11q23).

Pronóstico. El curso de esta enfermedad es progresivo y el pronóstico malo, con una supervivencia mediana de 2 años.

La trombocitopenia y el fenotipo T son factores de mal pronóstico.

Tratamiento. La quimioterapia tipo CHOP produce algunas respuestas mantenidas. La esplenectomía también puede ser eficaz. En pacientes de edad avanzada la irradiación esplénica puede ser una buena alternativa a la esplenectomía.

Bibliografía especial GALTON DAG, GOLDMAN JM, WILTSHAW E, CATOVSKY D, GOLDENBERG GJ. Prolymphocytic leukaemia. Br J Haematol 1974; 27: 7-23.

1721

HEMATOLOGÍA

disminuida, con infiltración por células linfoides atípicas y fibrosis reticular y a veces colágena.

Fig. 14.47. Tricoleucemia. Imagen de un tricoleucocito obtenida con el microscopio electrónico de transmisión. Obsérvense las prolongaciones citoplasmáticas así como los complejos ribosómicos lamelares (flechas).

MELO JV, CATOVSKY D, GALTON DAG. The relationship between chronic lymphocytic leukaemia and prolymphocytic leukaemia. I. Clinical and laboratory features of 300 patients and characterization of an intermediate group. Br J Haematol 1986; 63: 377-388.

Tricoleucemia Concepto. La tricoleucemia es un SLP crónico descrito en 1958 por BOURONCLE y que se caracteriza por citopenias de grado variable, esplenomegalia, infecciones de repetición e invasión de sangre periférica, médula ósea, bazo e hígado por unas células cuyo rasgo más característico es que poseen prolongaciones citoplasmáticas a modo de “pelos” (tricoleucocitos).

Frecuencia. Representa el 1-2% de todos los SLP crónicos.

Afecta sobre todo a varones (4/1) entre los 40 y los 60 años de edad.

Cuadro clínico. El inicio de la enfermedad suele ser difícil de precisar. Las molestias más comunes son astenia, púrpura, gingivorragias e infecciones. En numerosos casos la única manifestación es la distensión abdominal debido al crecimiento del bazo. En unos pocos casos se halla hepatomegalia, y la presencia de adenopatías es excepcional. Puede haber manifestaciones cutáneas de tipo vasculítico, así como síndrome nefrótico, afectación esquelética en forma de rarefacción ósea, sobre todo en el fémur, y muy raras veces osteosclerosis generalizada y paraproteinemia. Al igual que los enfermos con LLC, estos pacientes pueden presentar neoplasias epiteliales, pero no está claro si el riesgo es superior al de la población general.

Datos de laboratorio. En la analítica destaca una pancitopenia o citopenias de grado variable. La monocitopenia es frecuente. En una pequeña proporción de casos (20%) existe una leucocitosis superior a 10 × 109/L. El índice de FAG y el volumen corpuscular medio (VCM) suelen ser altos. Asimismo, puede haber anemia y trombocitopenia moderadas.

Al efectuar el aspirado medular sorprenden la dureza del hueso y la pobreza del material obtenido. Entre la escasa celularidad destacan las células mononucleares atípicas. En la biopsia medular se observa una celularidad normal o algo 1722

Diagnóstico. Se basa en la identificación de las células linfoides que definen a esta entidad: los tricoleucocitos. Estas células tienen abundante citoplasma, un núcleo central a veces algo arriñonado y finas prolongaciones o vellosidades citoplasmáticas a modo de pelos (fig. 14.52). Es prácticamente constante la positividad para la fosfatasa ácida (isoenzima 5) que no se inhibe con el ácido L-tartárico. Ultrastructuralmente se observa en el interior de las células inclusiones constituidas por ribosomas y laminillas (“complejo ribosómico lamelar”), que es una estructura característica aunque no exclusiva de los tricoleucocitos. Estas células se caracterizan por una densidad de SIg mayor que la LLC, formar RR y expresar antígenos de membrana característicos (FMC7, CD25, CD11c, HC2).

La posibilidad de una tricoleucemia debe tenerse en cuenta en el estudio de toda pancitopenia. El examen de sangre periférica es importante para llegar al diagnóstico, pero en algunos casos los tricoleucocitos en sangre son escasos o faltan del todo. La biopsia medular es esencial para el diagnóstico. En raras ocasiones la biopsia tiene aspecto hipocelular, lo que puede plantear el diagnóstico diferencial con la anemia aplásica. A veces el diagnóstico sólo es posible tras la esplenectomía y el examen histopatológico del bazo, que muestra infiltración de la pulpa roja y formación de seudosenos.

En el diagnóstico diferencial hay que tener en cuenta sobre todo el llamado linfoma esplénico de células vellosas que es una forma de inmunocitoma que cursa con esplenomegalia, células linfoplasmocitoides en sangre periférica y ocasional componente monoclonal (véase Linfomas no hodgkinianos leucemizados). El estudio de los marcadores es útil para establecer el diagnóstico definitivo (tabla 14.49).

Con el término variante de la tricoleucemia (hairy-cell leukaemia variant) se ha descrito una forma clínica que presenta algunas diferencias con respecto a la tricoleucemia clásica, entre ellas la existencia de leucocitosis franca, la ausencia de fibrosis medular y de monocitopenia y la normalidad del índice de FAG y VCM. Además, los tricoleucocitos carecen de complejos ribosómicos lamelares.

Pronóstico. La mediana de supervivencia es de 5-6 años, aunque alrededor de un 10% de los enfermos presentan un curso indolente y una supervivencia superior a 10 años. Los factores que se han asociado con el pronóstico son: tamaño del bazo, número de tricoleucocitos en sangre periférica, intensidad de la anemia y granulocitopenia, así como la ausencia de corrección de estas alteraciones después de la esplenectomía. La causa de muerte más frecuente la constituyen las infecciones, a veces por gérmenes oportunistas del tipo de las micobacterias atípicas, Pneumocystis carinii o Legionella, a las que estos pacientes están especialmente predispuestos.

Tratamiento. En la tricoleucemia hay distintas medidas terapéuticas que no se excluyen entre sí. Los pacientes con escasa o nula esplenomegalia, recuentos sanguíneos normales y poca fibrosis medular no requieren tratamiento a no ser que su enfermedad presente signos de progresión. En los casos sintomáticos, la esplenectomía puede corregir las citopenias durante períodos relativamente prolongados de tiempo. La esplenectomía, sin embargo, ha dejado de ser el tratamiento de elección de la tricoleucemia. En la actualidad, el IFN-α, la DCF o la 2-CDA pueden suplir con ventajas a la exéresis quirúrgica del bazo.

El IFN-α se administra a razón de 3 × 106 U por vía subcutánea 3 veces por semana. Es preciso que el tratamiento sea prolongado (6-12 meses) para que resulte eficaz. Aun así, rara vez se consiguen auténticas remisiones completas, por lo que las recaídas son muy frecuentes. No se ha demostrado que el tratamiento de mantenimiento sea útil.

SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA

En los ensayos llevados a cabo hasta la fecha, la DCF y, sobre todo, la 2-CDA han demostrado mayor eficacia terapéutica y más rapidez de acción que el IFN-α. La 2-CDA se administra a razón de 0,1 mg/kg y día por vía intravenosa en perfusión continua (o durante 2 h) durante 7 días. La tasa de remisiones completas es muy alta (80-90%) y la respuesta suele alcanzarse de forma rápida, muchas veces con un solo ciclo de tratamiento. Tanto la DCF como la 2-CDA producen una importante inmunodepresión que puede facilitar la aparición de fiebre e infecciones oportunistas. La principal toxicidad hematológica es la trombocitopenia.

Por último, la granulocitopenia de estos enfermos, en caso de no responder a otras medidas terapéuticas, puede corregirse mediante factores de crecimiento hematopoyético (GMCSF y G-CSF).

Bibliografía especial BOURONCLE BA, WISEMAN BK, DOAN CA. Leukemic reticuloendotheliosis. Blood 1958; 13: 609-615.

BOURONCLE BA. Leukemic reticuloendotheliosis (Hairy-cell leukemia).

Blood 1979; 53: 412-436.

CHANG KL, STROUP P, WEISS LM. Hairy-cell leukemia: Current status.

Am J Clin Pathol 1992; 97: 38-92.

SAVEN A, PIRO LD. Treatment of hairy-cell leukemia. Blood 1992; 79: 1.111-1.120.

Linfomas no hodgkinianos leucemizados Concepto. La existencia de cuadros clínicos caracterizados por la presencia en sangre periférica de células linfoides atípicas, con ciertas semejanzas a las observadas en la LLC, y curso por lo general crónico e indolente, fue reconocida hace ya muchos años con el nombre de leucemia de células linfosarcomatosas. Tales cuadros corresponden a diversos tipos de linfomas no hodgkinianos (LNH) que invaden la médula ósea y la sangre periférica.

Frecuencia. En los linfomas foliculares la invasión de la médula ósea y la sangre periférica es muy común (60-80% de los casos). En los linfomas de células grandes, por el contrario, esta eventualidad es mucho más rara (5-15% de los casos). Si se analiza la proporción de células kappa y lambda por citofluorometría o si se estudia mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) la expresión de la t(14;18), el número de casos en los que puede demostrarse invasión medular y hemática, no detectable por los métodos convencionales, aumenta considerablemente. El significado clínico de este hecho, sin embargo, no está claro. Aunque el 5-15% de los linfomas linfoblásticos y de tipo Burkitt también se leucemizan, estos dos últimos procesos se comportan como una leucemia aguda y, por tanto, no son equiparables a los que aquí se describen.

Cuadro clínico. El cuadro clínico es el propio de los linfomas, con adenopatías en los territorios ganglionares periféricos y hepatosplenomegalia.

En sangre periférica se halla una leucocitosis moderada (15-30 × 109/L), con presencia, en proporción variable (por lo general inferior al 50%), de células centrofoliculares hendidas (centrocitos) y no hendidas (centroblastos) o, en el caso del denominado linfoma esplénico de células vellosas, células linfoplasmocitarias con algunas prolongaciones citoplasmáticas que recuerdan a las observadas en los tricoleucocitos.

Diagnóstico. Se efectúa en los pacientes en los que el estu-

Fig. 14.48. Linfoma leucemizado. Extensión de sangre periférica que muestra linfocitos de distinta forma y tamaño (células centrofoliculares) (May-Grünwald-Giemsa, × 1.000.)

dio de la biopsia ganglionar es diagnóstico de LNH y que, además, presentan invasión de la médula ósea y sangre periférica por linfocitos atípicos (fig. 14.48). De acuerdo con el tipo de célula predominante, cabe distinguir diversas variedades: a) centrocítica; b) centrocítica-centroblástica; c) centroblástica, y d) linfoma esplénico de células vellosas (inmunocitoma esplénico). La médula ósea se infiltra de forma difusa o focal. A diferencia de lo que ocurre en las biopsias de médula ósea de la LLC, en los linfomas foliculares los nódulos linfoides adoptan una situación paratrabecular. En el linfoma centrocítico (o linfoma de las células del manto, mantle-cell) con expresión hemoperiférica el diagnóstico diferencial con la LLC es muy difícil ya que, igual que ella, las células expresan SIg de forma débil y son CD5+ pero CD23-. En el linfoma centrocítico es característica la t(11;14) (q23;q32), que puede detectarse en alrededor de la mitad de los casos.

En los linfomas foliculares los marcadores de membrana presentan una SIg fuertemente positiva, las células son CD5- y con frecuencia presentan el determinante antigénico CD10.

Citogenéticamente, en el 80% de los casos se observa la t(14;18).

Pronóstico. En los linfomas de bajo grado de malignidad, la expresión hemoperiférica no entraña un peor pronóstico.

Asimismo, el linfoma esplénico de células vellosas tiene un excelente pronóstico. En cambio, en los linfomas de células grandes (centroblásticos), la invasión de la médula ósea y sangre periférica se asocia a un mal pronóstico.

Tratamiento. El tratamiento de estos procesos es el del linfoma que los origina. La esplenectomía es el tratamiento de elección para el linfoma esplénico de células vellosas.

Bibliografía especial MINTZER DM, HAUPTMAN SP. Lymphosarcoma cell leukemia and other non Hodgkin’s lymphomas in leukemic phase. Am J Med 1983; 75: 110-116.

PANGALIS GA, BOUSSIOTIS VA, KITTAS C. Malignant disorders of small lymphocytes. Am J Clin Pathol 1993; 99: 402-408.

Leucemias de linfocitos grandes granulares Concepto. En 1975, BROUET et al describieron un nuevo SLP, en el que las células proliferantes eran de estirpe T, al que 1723

HEMATOLOGÍA

denominaron leucemia linfática crónica T (LLC-T). Entre las originariamente denominadas LLC-T se incluyen diversas enfermedades, como la leucemia de linfocitos grandes granulares, la leucemia prolinfocítica T, la leucemia-linfoma T del adulto y linfomas T periféricos (tabla 14.47).

La mayoría de las leucemias consideradas LLC-T son en realidad proliferaciones monoclonales de linfocitos grandes granulares que reciben el nombre de leucemia de linfocitos grandes granulares (LLGG), que, a su vez, es un cuadro heterogéneo tanto desde el punto de vista citológico como clínico.

Frecuencia. Las LLGG son enfermedades raras (menos del 5% de todas las LLC). Puede aparecer en todas las edades, aunque la edad media de presentación es de 60 años. No predomina en ningún sexo.

Cuadro clínico. Los pacientes pueden hallarse asintomáticos o presentar infecciones de repetición. En la exploración física, el dato más frecuente es la esplenomegalia. En el 20% de los casos se encuentra hepatomegalia. Las adenopatías y la infiltración de la piel son raras. La LLGG puede asociarse con artritis reumatoide y fenómenos autoinmunes.

Datos de laboratorio. La linfocitosis es, en general, moderada (inferior a 20 × 109/L) y suele acompañarse de neutropenia intensa (menor de 0,5 × 109/L). La infiltración de la médula ósea es poco evidente. Puede detectarse anemia en el 30% de los casos. Aunque la hipergammaglobulinemia policlonal es frecuente, en unos pocos pacientes (5%) se halla hipogammaglobulinemia, que se relaciona con los efectos supresores de las células T neoplásicas sobre los linfocitos B. Pueden detectarse anticuerpos antinucleares (ANA) y la serología para el factor reumatoide puede ser positiva. También es posible hallar anticuerpos contra los granulocitos y las plaquetas.

Diagnóstico. El diagnóstico se efectúa ante una linfocitosis persistente de, al menos, 5 × 109/L con presencia de linfocitos con abundante citoplasma y granulación azurófila. Ultrastructuralmente, una parte de dichos gránulos corresponde a los denominados elementos tubulares paralelos (PTA, del inglés parallel tubular arrays), que son característicos de estos linfocitos. Habitualmente, los linfocitos grandes granulares tienen el fenotipo de linfocitos postímicos y una reactividad variable con algunos marcadores pan-T: CD2, CD3, CD5 y CD7. En la mayoría de los casos las células son CD3+, CD8+ y CD4-. En las formas CD3+ suele ser posible demostrar la monoclonalidad de la proliferación por el reordenamiento del receptor T y/o alteraciones cromosómicas. En cambio, las formas CD3- suelen tener el fenotipo propio de las células NK (CD11b+, CD16+, CD57+) y muchas veces no es posible demostrar su monoclonalidad. Antes de admitir el diagnóstico de LLGG, es muy importante descartar cualquier tipo de linfocitosis T reactiva. El diagnóstico diferencial debe hacerse con las linfocitosis que acompañan a algunas viriasis (p. ej., mononucleosis, infección por citomegalovirus) e infecciones crónicas, así como los otros síndromes linfoproliferativos crónicos T (tabla 14.47).

Pronóstico. El curso clínico es variable, pero en general es benigno o lentamente progresivo. Los principales problemas derivan de las citopenias. Las formas CD3- suelen tener peor pronóstico.

Tratamiento. El tratamiento va dirigido a mejorar las citopenias y disminuir las cifras de linfocitos y las visceromegalias.

Los pacientes pueden beneficiarse de la administración de glucocorticoides y/o agentes alquilantes. La esplenectomía puede corregir la anemia y la trombocitopenia, pero la neutropenia, en general, persiste.

1724

Bibliografía especial BENNET JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DA, GRALNICK HR et al. The French-American-British (FAB) Cooperative Group: Proposals for the classification of chronic (mature) B and T lymphoid leukemias. J Clin Pathol 1989; 42: 567-584.

BERLINER N. T gamma lymphocytosis and T cell chronic leukemias.

Hematol Oncol Clin North Am 1990; 4: 473-487.

BROUET JC, FLANDRIN G, SASPORTES M, PREUD’HOMME JL, SELIGMANN M. Chronic lymphocytic leukaemia of T-cell origin. Lancet 1975; 2: 890-893.

LOUGHRAN TP JR, STARKEBAUM G. Large granular lynphocyte leukemia: Report of 38 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1987; 66: 397-405.

Leucemia/linfoma T del adulto En 1977, HUCHIYAMA et al describieron una nueva forma de SLP del adulto, particularmente frecuente en la isla de Kyushu, en el sudoeste de Japón, caracterizado por un curso sumamente agresivo, leucocitosis muy acusada con linfocitos T multilobulados, adenopatías, infiltración cutánea e hipercalcemia. Posteriormente se describieron otros casos en el Caribe y en el sudeste de los EE.UU. Recientemente se han comunicado casos esporádicos en muchas otras partes del mundo.

Etiología. La leucemia/linfoma T del adulto está causada por un retrovirus C linfotropo, el HTLV-I, el cual, a través de un segmento del provirus denominado pX, induce la expresión de receptores para la IL-2 sobre la superficie de las células infectadas, con lo que se facilitaría su proliferación y su expansión neoplásica. La célula maligna es un linfocito T maduro (TdT-, CD1-, CD2+, CD3+, CD4+, CD8-, CD25+). In vitro estas células pueden comportarse, paradójicamente, como supresoras.

Cuadro clínico. La enfermedad cursa con adenopatías y lesiones cutáneas (eritema, nódulos, lesiones maculopapulosas). También puede haber hepatosplenomegalia, aunque no muy acusada. En alrededor de la mitad de los casos hay hipercalcemia, que puede ocasionar poliuria, polidipsia y estados confusionales. La evolución es muy variable. Hay casos que pueden permanecer estables durante mucho tiempo y otros que presentan un curso sumamente agudo.

Datos de laboratorio. La cifra de leucocitos suele ser muy alta, por lo general superior a 100 × 109/L. En sangre periférica, el número de linfocitos atípicos, con grandes irregularidades nucleares, oscila entre el 10 y el 90%. Asimismo, la médula ósea puede estar infiltrada, pero a menudo de forma focal y sin que la estructura medular se halle demasiado alterada.

La radiología ósea demuestra a veces lesiones líticas. La enfermedad también puede afectar el pulmón, el tubo digestivo y el SNC. La cifra de LDH está muy elevada. Puede haber hipercalcemia. La biopsia de los ganglios linfáticos muestra un infiltrado difuso, muy pleomórfico, con células que recuerdan a las de Reed-Sternberg. Citogenéticamente, se han comunicado deleciones del brazo largo del cromosoma 7 (7q-) y trisomías del cromosoma 7.

Diagnóstico. En los lugares donde la enfermedad es endémica, el cuadro clínico de adenopatías, infiltración cutánea e hipercalcemia con leucocitosis permite establecer el diagnóstico con facilidad. En las zonas no endémicas es necesario un mayor grado de sospecha de esta posibilidad diagnóstica. En cualquier caso es imprescindible confirmar el diagnóstico mediante la práctica de marcadores celulares, estudio de los anticuerpos anti-HTLV-I y, eventualmente, la demostración de la integración del provirus en el genoma de las células CD4+. Los investigadores japoneses han dividido

SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA

la enfermedad en subgrupos de acuerdo con la morfología linfocitaria, aunque ello no parece guardar relación con el curso clínico ni el pronóstico.

Pronóstico. Hay enfermos que presentan una enfermedad relativamente estable, aunque suele acabar por agudizarse, mientras que otros tienen un curso rápido y progresivo desde el comienzo. La mediana de supervivencia no excede el año.

Las infecciones por gérmenes oportunistas son la causa principal de muerte.

Tratamiento. Las poliquimioterapias habitualmente empleadas en el tratamiento de los linfomas de alto grado de malignidad no suelen ser útiles. Al igual que en otros SLP CD4+, se han comunicado excelentes respuestas en unos pocos casos tratados con DCF.

Bibliografía especial BRODER S (moderador). T-cell lymphoproliferative syndrome associated with human T-cell leukemia/lymphoma virus. Ann Intern Med 1984; 100: 543-557.

UCHIYAMA T, YODI J, SAGAWA K, TAKATSUKI K, UCHINO H. Adult T-cell leukemia: clinical and hematological features of 16 cases. Blood 1977; 50: 481-492.

Linfomas cutáneos de células T con expresión leucémica (síndrome de Sézary) Concepto. En el año 1938, SÉZARY et al describieron 2 enfermos cuyo cuadro clínico se caracterizaba por eritrodermia y por la presencia, tanto en sangre periférica como en la biopsia de piel, de “células monstruosas”. Éstas se consideraron durante mucho tiempo de estirpe histiomonocitaria y el cuadro clínico como una forma especial de leucemia monocítica con eritrodermia acompañante. Hoy se sabe que el síndrome de Sézary constituye una enfermedad que puede afectar muchos órganos, que posee características citológicas e histológicas peculiares y que tiene su origen en la proliferación de células T con fenotipo colaborador.

Cuadro clínico. Afecta prácticamente por igual a ambos sexos y suele diagnosticarse en individuos de alrededor de 50 años. De forma típica las lesiones cutáneas iniciales son relativamente inespecíficas y se confunden con psoriasis, dermatitis por contacto o eccemas. En una etapa ulterior aparecen placas que infiltran la piel –a veces con cierta tendencia a presentar una zona central más clara– de bordes irregulares.

En algunos casos las lesiones adoptan forma de una auténtica eritrodermia exfoliativa difusa. El prurito es muy frecuente. Puede haber adenopatías y hepatosplenomegalia.

Datos de laboratorio. En las fases más avanzadas de la enfermedad hay invasión de la médula ósea y aparición en sangre periférica de las células características de esta enfermedad, de morfología linfoide y núcleos cerebriformes. La

cifra de leucocitos en estos casos es muy variable. La leucocitosis puede ser moderada (12-15 × 109/L) o extrema (superior a 200 × 109/L). El porcentaje de células de Sézary también puede variar mucho de un caso a otro. Tales células forman rosetas E y toman la fosfatasa ácida de forma granular. El fenotipo es TdT-, CD3+, CD4+, CD8-, CD7+/-. El estudio con microscopia electrónica de transmisión pone de relieve el aspecto totalmente típico de las células con núcleos replegados sobre sí (núcleos cerebriformes). Citogenéticamente, las hiperdiploidías son frecuentes. La LDH sérica puede aumentar, sobre todo en los casos en que hay afección visceral.

Diagnóstico. Cuando no existe expresión leucémica, el diagnóstico debe efectuarse por medio de la biopsia cutánea, en la que se encuentran las células atípicas infiltrando la dermis superficial y la epidermis. La técnicas inmunohistoquímicas y ultrastructurales pueden ser de gran ayuda. Es bastante característica la presencia de los denominados microabscesos de Pautrier, que son agregados intraepidérmicos de células de Sézary. Con todo, el dato más característico es la presencia de las células de Sézary antes descritas. Su tamaño, sin embargo, puede ser variable y hay que tener en cuenta que existen formas “pequeñas”, que no se identifican tan fácilmente como las habituales, y formas grandes. Las células malignas son linfocitos T con fenotipo colaborador (CD4).

Sin embargo, muchas lesiones cutáneas benignas (p. ej., eccemas, psoriasis, dermatitis atópica) contienen infiltrados linfocitarios CD4+. El hecho de que, a diferencia de lo que ocurre en el síndrome de Sézary, en los infiltrados linfocitarios reactivos existan también células positivas para el CD8 y CD7 puede ser de ayuda en el diagnóstico diferencial. Por otra parte, en los linfomas cutáneos de células T el gen del receptor T se halla reordenado.

La afectación visceral es mucho más común de lo que clínicamente podría pensarse. Por ello deben practicarse a estos enfermos las maniobras habituales empleadas en el estudio de extensión de los linfomas malignos.

Pronóstico. La mediana de supervivencia es de unos 5 años.

Los pacientes con lesiones localizadas pueden tener supervivencias relativamente largas, de hasta 10 años o más. Por el contrario, cuando existe afectación extensa o visceral (infiltración de la médula ósea, leucemización), la supervivencia no suele superar los 2 o 3 años.

Tratamiento. En las formas localizadas se emplean distintos esquemas de quimioterapia local y/o radioterapia y/o tratamiento con psoraleno y luz ultravioleta (PUVA). El IFN también puede ser útil. Cuando la enfermedad está en fases avanzadas es obligado el tratamiento mediante poliquimioterapias del tipo de las utilizadas en los linfomas malignos, con lo que pueden observarse algunas remisiones prolongadas.

Bibliografía especial BRODER S, BUNN PA JR. Cutaneous T cell lymphomas. Semin Oncol 1980; 7: 310-331.

MARTÍ LM, ESTRACH T, REVERTER JC, MASCARÓ J. Prognostic clinicopathologic factors in cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol 1991; 127: 1.511-1.516.

1725

Enfermedades ganglionares E. Montserrat y J. Díaz Mediavilla

Síndromes adenopáticos* Los síndromes adenopáticos son el conjunto de alteraciones que pueden afectar el sistema linfoide, no sólo los ganglios linfáticos, sino también otras estructuras donde se acumulan linfocitos de una forma organizada (médula ósea, bazo, timo, placas de Peyer, entre otros).

Los linfocitos son un conjunto heterogéneo de células mononucleadas, habitualmente con escaso citoplasma, cuyo origen es la célula madre pluripotencial de la médula ósea.

Su morfología es cambiante dependiendo de su diferenciación y su estado funcional. En la médula ósea forman pequeños agregados desde donde migran a la sangre periférica y, a través de ésta, a los órganos linfoides (la propia médula ósea, el timo, los ganglios linfáticos, el bazo). En esos órganos, los linfocitos se acumulan formando estructuras organizadas para facilitar el contacto celular y las múltiples funciones que dependen de ellos. Todos conservan su capacidad de división ante determinados estímulos y muchos pueden viajar a otros órganos a través de la linfa o de los vasos sanguíneos. Constituyen la célula fundamental para el reconocimiento de las estructuras (antígenos) propias o extrañas.

Frente a las primeras, desarrollan tolerancia, y frente a las segundas, ponen en marcha mecanismos de rechazo activo mediante la respuesta inflamatoria celular (linfocitos T, linfocitotoxicidad, atracción de macrófagos y, eventualmente, formación de granulomas) o humoral (linfocitos B, síntesis de anticuerpos, atracción de polimorfonucleares y, en ocasiones, formación de abscesos). Con frecuencia la respuesta inmune es mixta, aunque casi siempre hay predominio de una u otra, sin que se conozca con certeza cuál es la razón de que las diferentes estructuras antigénicas de determinados microrganismos activen preferentemente la vía humoral o celular.

Anatómica y funcionalmente el sistema linfoide está íntimamente relacionado con el sistema mononuclear fagocítico (SMP) (monocitos, macrófagos, células de Kupffer, células de

Langerhans, osteoclastos, microglía) y con los leucocitos polimorfonucleares, con los que de manera finamente coordinada conforman el sistema inmune.

La linfa extravascular es recogida por los capilares linfáticos que confluyen entre sí para formar vasos linfáticos de mayor calibre que desembocan (vasos aferentes) en los ganglios linfáticos. De éstos parten nuevos vasos (eferentes), cada vez de mayor calibre, que forman una red centrípeta que confluye en su mayor parte en el conducto torácico, que es la vía linfática más voluminosa y que desemboca en la vena subclavia izquierda.

Los ganglios linfáticos, a su vez, tienen conexión con la sangre a través de una arteria y una vena que penetran por su hilio. Los otros órganos linfoides también tienen arterias y venas que los conectan con el resto del organismo.

Los ganglios linfáticos son, por su capacidad de reacción y por la frecuencia de su afectación, los órganos linfoides más importantes. Histológicamente constan de una cápsula que los envuelve y en su interior los linfocitos B se organizan en forma de nódulos (folículos con centros germinales o sin éstos), entre los cuales se disponen de forma aparentemente desorganizada el resto de las células (predominantemente linfocitos T) (fig. 14.49). Tienen un tamaño variable de 2-10 mm de diámetro y se distribuyen por todo el organismo, concentrándose de modo particular en los denominados territorios ganglionares. Éstos pueden ser superficiales y fácilmente accesibles mediante palpación (cervicales, supraclaviculares, axilares, epitrocleares, inguinales y poplíteos) o profundos (mediastínicos, mesentéricos y retroperitoneales), más difíciles de visualizar y estudiar.

Desde el punto de vista anatómico y funcional se distinguen los órganos linfoides primarios y secundarios. En los primarios (timo y la propia médula ósea) los linfocitos indiferenciados, nacidos en la médula ósea, se transforman en linfocitos especializados T (timo) o B (médula ósea). En los secundarios (ganglios linfáticos, bazo, anillo de Waldeyer, placas de Peyer y otros agregados linfoides menos estructurados de la piel o de las mucosas), el linfocito T o B tiene ocasión de contactar con los antígenos y sufrir transformaciones adicionales que le confieren especificidad de reacción. A lo largo de todas esas etapas, los cambios morfológicos son escasos y de difícil detección. En cambio, ocurren cambios en

*J. Díaz Mediavilla

Cápsula Seno subcapsular (marginal) Vénula epitelioide

Corteza Paracorteza

Folículo primario

Centro terminal de un folículo secundario

Predominio de linfocitos B

Médula Linfático eferente Arteria Vena Cordones medulares Predominio de linfocitos T Trabécula

Linfático aferente

Fig. 14.49.

1726

Representación esquemática de la estructura de un ganglio linfático.

ENFERMEDADES GANGLIONARES

su estructura antigénica, ya sea en el citoplasma o en la membrana, fácilmente detectables mediante anticuerpos monoclonales (AcMo) que, numerados según acuerdos internacionales, sirven para identificar a las distintas subpoblaciones (véanse capítulos previos y la sección Inmunología).

Existen antígenos selectivos de una línea celular (T o B) o de una etapa de diferenciación, y otros que son comunes a distintas líneas o a determinados estados funcionales. La identificación de cada antígeno o grupo de ellos permite definir a qué estirpe pertenece una población linfoide, si es o no potencialmente neoplásica y, en algunos casos, conferir significación pronóstica. Además, la estructura del DNA nuclear sufre también cambios específicos que afectan los genes que regulan la síntesis de las inmunoglobulinas (reordenamiento B) o los receptores alfa, beta o gamma de los linfocitos T (reordenamiento T).

La participación del sistema linfoide en la respuesta inmune se describe en la sección Inmunología.

Diagnóstico diferencial Este síndrome se expresa casi siempre en forma de adenopatías, aunque en ocasiones es el bazo u otro órgano rico en células linfoides el que aumenta de volumen.

La pregunta más importante que debe contestar el clínico ante un paciente con adenopatías (tabla 14.54) es si se trata de un cuadro trivial o si deben realizarse exploraciones complementarias para aclarar su naturaleza. Ello tiene gran interés por el hecho de que las adenopatías pueden ser el primer signo de numerosas enfermedades graves, muchas de las cuales se pueden curar con mayor facilidad si se diagnostican de forma temprana.

No todas las tumoraciones que aparecen en la proximidad de los territorios ganglionares superficiales son adenopatías.

En el cuello no son infrecuentes los nódulos tiroideos, quistes branquiales y las hipertrofias parotídeas o de las glándulas salivales submandibulares. En la región inguinal, las hernias pequeñas pueden dar lugar a confusión. Otros tumores subcutáneos, como lipomas, fibromas y quistes sebáceos, entre otros, también pueden plantear dudas diagnósticas. Lo mismo ocurre con las masas en territorios ganglionares profundos del tórax o del abdomen, en los cuales casi siempre es obligado el estudio histológico para confirmar la naturaleza linfoide.

El tamaño de las adenopatías es uno de los criterios más importantes que se han de valorar. Los ganglios linfáticos de tamaño superior a 1-2 cm, en particular si no tienen una lesión en su territorio de drenaje, o que crecen continuamente en el plazo de días, semanas o meses merecen una atención cuidadosa y la puesta en marcha de pruebas diagnósticas que aclaren su naturaleza. Cuando su tamaño es superior a 4 cm deben estudiarse rápidamente, sin demorar la biopsia, por su probable naturaleza neoplásica. Los clásicos signos de adherencia, dolor, aspecto inflamatorio y fluctuación sugieren más una etiología infecciosa que tumoral.

La localización también tiene importancia. En el cuello y la región submandibular son frecuentes las adenopatías banales, a menudo relacionadas con infecciones de la cavidad bucal, pero no debe olvidarse que en dichas localizaciones tienen su primera manifestación muchos linfomas. Lo mismo ocurre con las adenopatías inguinales. En otras regiones, en ausencia de una causa local que las justifique, suelen tener significado patológico importante.

Las adenopatías localizadas pueden ser la primera manifestación de un tumor epitelial localizado primariamente en su zona de drenaje linfático (p. ej., mama/axila, digestivo/fosa supraclavicular izquierda), pero pueden ser también secundarias a infección (p. ej., adenitis tuberculosas cervicales) o a otros procesos (p. ej., sarcoidosis, adenopatías de los hilios pulmonares).

Las adenopatías generalizadas suelen deberse a infecciones, trastornos inmunológicos o neoplasias. Entre las infec-

TABLA 14.54. Clasificación de las enfermedades del sistema linfoide Inmunodeficiencias Congénitas Adquiridas Inflamatorias e infecciosas Colagenosis: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, dermatomiositis Infecciones: adenitis purulenta, adenitis tuberculosa, rubéola, toxoplasmosis, sífilis, citomegalovirus, mononucleosis por virus de Epstein-Barr o por otros virus, micosis, tularemia, leishmaniasis Histiocitosis de células de Langerhans (histiocitosis X) Sarcoidosis Adenitis inducidas por fármacos: hidantoínas Enfermedad del suero Premalignas Gammapatía monoclonal de origen incierto Linfadenopatía angioinmunoblástica Hiperplasia angiofolicular: enfermedad de Castleman Transformación progresiva de centros germinales Histicitosis sinusal con adenopatías gigantes Malignas Propias del tejido linfoide: leucemias linfoides, linfomas no hodgkinianos, enfermedad de Hodgkin Metastásicas: leucemias mieloides, tumores no hematológicos Tesaurismosis Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Niemann-Pick Otras

ciones cabe citar la rubéola, la infección por citomegalovirus, la toxoplasmosis, la mononucleosis infecciosa y la infección por el HIV. Las neoplasias que cursan con mayor frecuencia con adenopatías generalizadas son las leucemias linfoides, agudas o crónicas, y los linfomas.

De todas formas, las características clínicas de las adenopatías no deben ser sobrevaloradas, ya que el riesgo de error es grande, por lo que es obligado practicar una biopsia ante la menor duda.

Síndrome de inmunodeficiencia Aparte de las inmunodeficiencias primarias, muchas enfermedades del sistema linfoide cursan con un déficit inmunológico más o menos grave, que predispone a sufrir infecciones. En algunos pacientes la inmunodeficiencia es humoral, como ocurre en los afectos de leucemia linfática crónica, mieloma, los pacientes esplenectomizados o en las hipogammaglobulinemias congénitas. En ellos hay especial predisposición a sufrir infecciones por Streptococcus, Haemophilus y Neisseria. En otros, el déficit es de la inmunidad celular, como ocurre en la enfermedad de Hodgkin, el SIDA, la inmunodepresión por fármacos y las inmunodeficiencias congénitas T. La tendencia a las infecciones es selectiva para determinados microrganismos: bacterias (Lysteria monocytogenes, Salmonella, Nocardia asteroides y micobacterias), levaduras (Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum y Coccidioides immitis), virus (varicela zoster, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus herpes simple y adenovirus) y protozoos (Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Leishmania y Cryptosporidium).

Con frecuencia, especialmente si se trata de una neoplasia en estado avanzado o si se ha administrado quimioterapia y glucocorticoides, coinciden ambos tipos de inmunodeficiencia, a los que puede sumarse una neutropenia intensa, con lo que la frecuencia y gravedad de las infecciones son mayores.

1727

HEMATOLOGÍA

Síndromes asociados a mediadores inmunes El aumento de inmunoglobulinas monoclonales (mieloma, macroglobulinemia de Waldenström, amiloidosis) o policlonales (colagenosis, infecciones) produce un aumento de la VSG y, en ocasiones, trastornos microvasculares e hiperviscosidad.

Una aumento de secreción de interleucina 1, como ocurre en el mieloma, estimula la proliferación de los osteoclastos y puede producir osteólisis.

Trastornos de mecanismo autoinmune Los fenómenos de autoinmunidad son relativamente frecuentes en todos los síndromes linfoproliferativos, colagenosis e inmunodeficiencias. Pueden producir cuadros tan diversos como citopenias inmunes (anemia hemolítica o trombocitopenia), vasculitis, enfermedades del glomérulo renal, artritis y neuropatía periférica, entre otros.

Infiltración de la médula ósea y de otros tejidos Tanto las proliferaciones linfoides neoplásicas como las reactivas tienen tendencia a producir infiltración focal o difusa de los órganos en los que habitualmente hay agregados linfocitarios, como médula ósea, y otros con revestimiento mucoso, la piel, el hígado y el bazo. Ello origina mielodepresión con citopenias hemoperiféricas, en el primer caso, o disfunciones o aumentos de volumen de órganos, en los otros.

Síndrome de afectación general Fiebre, sudación nocturna, pérdida de peso y anorexia son frecuentes en los síndromes adenopáticos malignos de alta agresividad o en las infecciones que cursan con adenopatías. Por el contrario, dichos síntomas son infrecuentes en las neoplasias linfoides de bajo grado de malignidad, a menos que se compliquen con una infección.

Pruebas complementarias en el diagnóstico de los síndromes adenopáticos La anamnesis y la exploración física proporcionan un conjunto de datos suficiente para orientar los estudios complementarios ulteriores, pero pocas veces permiten efectuar el diagnóstico final.

A veces, la realización de un hemograma y un estudio serológico razonablemente dirigido son suficientes para diagnosticar con seguridad colagenosis y diversas infecciones (preferentemente víricas) e incluso, leucemias linfoides agudas o crónicas.

Con frecuencia es obligada la práctica de una biopsia ganglionar. La interpretación anatomopatológica de la biopsia de una adenopatía no es siempre sencilla. Por eso es importante seleccionar el ganglio adecuado para su extirpación y estudio. Debe elegirse uno o varios ganglios cuyo tamaño sea significativo y evitar en lo posible los inguinales, submandibulares y axilares que con frecuencia aumentan de tamaño por causas inespecíficas. El cirujano debe evitar la dislaceración del tejido y ha de enviar la muestra en fresco al laboratorio con objeto de poner en marcha todas las técnicas que sean aconsejables en cada caso antes de fijarla. La impronta del tejido recién cortado teñida con Giemsa permite la mejor observación citológica y la realización de estudios inmunocitoquímicos. Los cortes finos del material incluido en parafina teñidos con hematoxilina-eosina, Giemsa y con técnicas para observar la reticulina ofrecen la información fundamental.

Algunas veces la tinción microbiológica (Gram, Ziehl-Neel1728

sen y plata), así como el cultivo, en medios adecuados, de un fragmento del ganglio pueden ser determinantes. El estudio con AcMo y los análisis citogenético y molecular permitirán, algunas veces, resolver dudas sobre el carácter maligno de una adenopatía; en otras ocasiones son de gran ayuda en la tipificación de los linfomas o de las adenopatías metastásicas, y en algunos casos proporcionan información de valor pronóstico.

La punción-aspiración con aguja fina es sencilla y poco molesta para el paciente, pero pocas veces permite establecer el diagnóstico de certeza (excepto en las metástasis de los carcinomas) y con frecuencia lo retrasa peligrosamente.

Ello se debe a la escasa cantidad de material que se obtiene y a que no aporta información sobre la estructura del ganglio. Sólo se justificaría su uso en caso de imposibilidad de obtener una biopsia o en pacientes ya diagnosticados con anterioridad en los que se trate de confirmar la afectación de otros territorios o la recidiva de la neoplasia.

El examen de la médula ósea tiene gran interés tanto por los datos positivos que aporta (p. ej., infiltración tumoral o existencia de granulomas) como por el hecho de que hay ausencia de anomalías, sobre todo en los linfomas.

La determinación del número de territorios afectados tiene importancia en las neoplasias linfoides, tanto para establecer su pronóstico, como para diseñar el tratamiento. En un paciente con linfoma demostrado por histología en un ganglio, es muy probable que todos los demás ganglios aumentados de volumen se hallen infiltrados. Los territorios no accesibles a la palpación deben investigarse con técnicas especiales. Aunque el cuello es fácilmente palpable, pueden existir ganglios profundos que escapan a la palpación. Por ello es aconsejable practicar tomografía computarizada (TC) de esa zona, que además puede poner de manifiesto otras lesiones no ganglionares clínicamente silentes.

En el tórax es obligatorio efectuar una radiografía convencional, pero la TC tiene mayor sensibilidad para ganglios de diámetro entre 1 y 2 cm y proporciona más información acerca de la pleura, el parénquima pulmonar y el pericardio. Se discute si la resonancia nuclear magnética (RM) o la gammagrafía con 67Ga añaden más información. Esta última puede tener interés para distinguir masas residuales cicatrizales de masas de linfoma activo después de administrar tratamiento.

En el abdomen la TC permite observar adenopatías retroperitoneales y mesentéricas de tamaño superior a 1 cm e informa sobre el tamaño del bazo y del hígado. En personas muy delgadas, con poca grasa abdominal, la ecografía puede ser más sensible que la TC. La linfografía, obtenida mediante la inyección de contraste en los linfáticos del dorso del pie, tiene la ventaja de que no sólo permite observar el tamaño, sino también la estructura de los ganglios. Su principal inconveniente es que sólo permite evaluar los ganglios retroperitoneales situados por debajo de las arterias renales, ya que los mesentéricos y los de los hilios hepático y esplénico no se rellenan de contraste. Además, la linfografía es molesta para el paciente, tiene ciertos riesgos y técnicamente requiere habilidad y tiempo para su realización, así como experiencia para su interpretación.

La afectación intraparenquimatosa de órganos abdominales sólidos, especialmente el hígado y el bazo, es frecuente en los linfomas pero muchas veces pasa inadvertida mediante TC y ecografía. Es posible que la RM con los nuevos contrastes permita explorar mejor esos territorios y valorar la importancia clínica de su afectación. Hasta entonces, cuando sea importante la detección de enfermedad en el hígado, riñón o bazo, deben efectuarse una biopsia y, eventualmente, esplenectomía.

Bibliografía especial FULLER LM, HAGEMEISTER FB, SULLIVAN MP, VELÁSQUEZ WS (eds). Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphomas in adults and children. Nueva York, Raven Press, 1988.

ENFERMEDADES GANGLIONARES

HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN H (eds). Hematology, basic principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone, 1991.

ROZMAN C, BLADÉ J, GATELL JM (eds). Infecciones en el paciente inmunodeprimido. Barcelona, Ediciones Doyma, 1988.

SUN T (ed). Color atlas/text of flow cytometric analysis of hematologic neoplasms. Nueva York-Tokio, Igaku-Shoin, 1993.

WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV AJ, LICHTMAN MA (eds). Hematology, 5.a ed. Nueva York, McGraw-Hill, 1995.

Linfomas malignos* Reciben el nombre de linfomas malignos las neoplasias del sistema linfoide que asientan preferentemente en los ganglios linfáticos. Las diferencias entre leucemia y linfoma resultan bastante arbitrarias. De hecho, para distinguirlas se recurre en muchos casos a criterios meramente topográficos: es leucemia la neoplasia linfoide que afecta la médula ósea y que se acompaña del paso a sangre periférica de células atípicas, y es linfoma el que queda localizado en los ganglios linfáticos u otros tejidos linfoides y carece –al menos inicialmente– del comportamiento leucémico. La dificultad para trazar las fronteras entre leucemias y linfomas se explica por la ubicuidad de las células linfoides, las cuales, si bien se sitúan sobre todo en los ganglios linfáticos, el timo, el bazo y el hígado, también se hallan en la médula ósea, la piel y la submucosa del aparato respiratorio y del tubo digestivo. Ello explica la posible –y de hecho frecuente– afección politópica de los síndromes linfoproliferativos.

Enfermedad de Hodgkin* Etiología. La etiología de la enfermedad de Hodgkin se desconoce. Basándose en estudios epidemiológicos que demuestran una curva bimodal en cuanto a la edad de presentación, con un primer pico alrededor de los 20 años y otro a partir de los 50, se ha sugerido que la etiología podría ser distinta según la edad de presentación. La intervención de virus parece muy verosímil. Por una parte, la etiología vírica de neoplasias linfoides en animales está bien establecida. Por otra, los individuos que han padecido una mononucleosis infecciosa presentan un riesgo de contraer la enfermedad 3 veces más alto que el resto de la población. Mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la hibridación in situ con sondas fluorescentes (FISH) es posible demostrar en la mitad de los casos de enfermedad de Hodgkin, la integración del virus de Epstein-Barr (VEB) en el tumor, sobre todo en las formas de esclerosis nodular y celularidad mixta. El papel de otros virus (p. ej., herpesvirus 6), así como el significado de la t(14;18)(q32;q21) y de la expresión del oncogén bcl-2 que pueden observarse en algunos casos, está mucho menos claro. En los enfermos con SIDA la infección por el VEB parece desempeñar un papel relevante en la aparición de linfomas. Asimismo, se han descrito pequeñas “epidemias” de enfermedad de Hodgkin, con largos intervalos en la presentación de los distintos casos, en individuos de determinados colectivos (p. ej., escolares). Por otra parte, los raros casos familiares de la enfermedad apoyan la existencia de una base genética que facilitaría su desarrollo. En este sentido, los estudios de sistema HLA no han sido concluyentes, pero se ha descrito una mayor frecuencia de la enfermedad entre los individuos HLA-A1, B5 y, sobre todo, B18-positivos.

Por último, los déficit inmunológicos, en particular las alteraciones de los linfocitos T, son constantes en esta enfermedad. No se han descrito alteraciones cromosómicas características, aunque a menudo se registran hiperploidías. *E. Montserrat

Fig. 14.50. Célula de Reed-Sternberg en impronta de adenopatía de un paciente con enfermedad de Hodgkin.

Frecuencia. La incidencia de la enfermedad de Hodgkin en los países occidentales es de 1 a 3 casos por 100.000 habitantes y año. En la mayoría de los países, esta afección presenta una curva bimodal en cuanto a la edad de presentación, con un pico alrededor de los 20 años y otro en los 50. Respecto al sexo, predomina ligeramente en los varones (60%), siendo dicho predominio más acusado en la infancia (3-10:1) y casi inexistente en la edad media de la vida, en la que las mujeres enferman tanto como los varones.

Anatomía patológica. El elemento imprescindible para el diagnóstico de la enfermedad de Hodgkin es la denominada célula de Reed-Sternberg (R-S) (fig. 14.50). La célula de R-S es de gran tamaño (15-45 µm), posee citoplasma claro, ligeramente basófilo o anfófilo, está dotada de dos o más núcleos de cromatina laxa o finamente reticular y contorno nuclear muy visible.

Cada núcleo suele presentar un nucléolo acidófilo que ocupa alrededor del 25% de la superficie nuclear.

Las células R-S corresponden muy probablemente a linfocitos activados que pierden los antígenos de diferenciación.

En algunos casos se ha demostrado el reordenamiento de los genes de las inmunoglobulinas o de la cadena beta del receptor T. Los antígenos que las células de R-S expresan con mayor frecuencia son el Ki-1 (CD30), Leu M1 (CD15), HLADR, IL-2 (CD25), Ki-24 (CDw70) y receptor para la transferrina (CD71). Por el contrario, son CD45 [antígeno leucocitario común (ALC)], antígeno epitelial de membrana (EMA) y CD20 negativos. Sin embargo, estos antígenos no son específicos sino que son propios de las células linfoides activadas.

Así, por ejemplo, el Ki-1 (CD30) es expresado también por algunos linfomas difusos anaplásicos, la linfadenopatía angioinmunoblástica y la papulosis linfomatoide. Del mismo modo que las células de R-S no presentan un fenotipo característico, tampoco desde el punto de vista morfológico son exclusivas de la enfermedad de Hodgkin. Así, en los linfomas T periféricos, los linfomas cutáneos de células T, la mononucleosis infecciosa, la adenitis posvacunal o por herpes zoster, entre otros procesos, pueden observarse células indistinguibles de las de R-S. Desde la reunión de Rye en 1965 se aceptan cuatro variedades histológicas de la enfermedad de Hodgkin, que se describen a continuación (tabla 14.55): Predominio linfocítico (PL) (fig. 14.51 A). El corte ganglionar aparece total o parcialmente invadido por linfocitos y/o histiocitos de aspecto normal. Cuando la afectación es focal, ésta se encuentra en las zonas paracorticales, entre centros germinales reactivos. La observación de células de R-S puede ser muy difícil, siendo necesario a veces practicar varios cortes.

Dentro del PL se distinguen las variantes difusa y nodular.

1729

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.55. Clasificación de la enfermedad de Hodgkin JACKSON Y PARKER (1947)

LUKES et al (1965)

Paragranuloma ➞ Linfocítico y/o histiocítico 1. Nodular 2. Difuso Granuloma

Sarcoma

➞

Rye (1965) Predominio linfocítico

➞ Esclerosis nodular ➞ Esclerosis nodular ➞ ➞ Mixto Celularidad mixta ➞ Fibrosis difusa ➞ Depleción linfocítica ➞ ➞ Reticular

La forma nodular (o paragranuloma nodular) es de curso clínico relativamente indolente y con gran probabilidad corresponde más a un linfoma B de bajo grado de malignidad que a una auténtica EH. En efecto, las células de esta variedad tienen fenotipo B, con positividad para antígenos pan-B (CD19, CD20) y expresan también el antígeno CD45 (ALC), EMA y, de forma variable, el CD30. En cambio, no expresan el Leu M1 (CD15).

Esclerosis nodular (EN) (fig. 14.51 B). Sus características más importantes son el hallazgo de bandas de fibrosis colágena que atraviesan la arquitectura ganglionar delimitándola a modo de nódulos, y la presencia de células equivalentes a las de R-S, conocidas con el nombre de células lacunares. Las células lacunares son elementos mononucleados o multinucleados en los que el citoplasma es muy abundante y en muestras fijadas en formol se retrae, lo que hace que quede un espacio claro (laguna) a su alrededor. Se distinguen tres formas de EN

de acuerdo con al grado de fibrosis: a) forma macroscópica, en la que los nódulos delimitados por las bandas fibróticas pueden distinguirse a simple vista mirando la preparación a trasluz; b) forma microscópica, en la que las bandas colágenas sólo se distinguen con el microscopio, y c) forma celular, en la que la fibrosis es muy escasa o falta del todo y predominan las células lacunares. Asimismo se distinguen tres variedades de EN de acuerdo con la celularidad que integra los nódulos de tejido linfoide: a) EN con predominio linfocítico; b) EN de celularidad mixta, y c) EN de depleción linfocítica. Con el nombre de variante sincitial se ha descrito otra forma de EN en la que las células lacunares se disponen en forma de agregados o bandas y que puede plantear importantes problemas de diagnóstico diferencial, sobre todo con linfomas no hodgkinianos, carcinomas y tumores germinales.

Celularidad mixta (CM) (fig. 14.51 C). En ella se hallan linfocitos, histiocitos, células plasmáticas, eosinófilos y una cantidad notable de células de R-S. Son numerosos también los “histiocitos” atípicos (células de Hodgkin). Puede haber focos de necrosis.

Depleción linfocítica (DL) (fig 14.51 D). En esta variedad todo el ganglio se ve invadido por células de R-S de aspecto extraño y pleomórfico a las que acompañan “histiocitos” atípicos y escasos linfocitos. Dentro de la DL pueden distinguirse dos tipos: la fibrosis difusa, de escasa celularidad y abundante depósito de colágeno, y la forma reticular, en la que hay gran celularidad con numerosas células de R-S de aspecto extraño, y frecuente necrosis. Es preciso tener en cuenta que la revisión, mediante las modernas técnicas inmunohistoquímicas, de casos de enfermedad de Hodgkin catalogados como DL ha puesto de relieve que muchos de ellos corresponden en realidad a linfomas no hodgkinianos. El diagnóstico de DL, por tanto, debe aceptarse siempre con re-

Fig. 14.51. Formas histopatológicas de la enfermedad de Hodgkin. A. Predominio linfocítico. Adviértase una célula de Reed-Sternberg en el seno de una proliferación linfoide (flecha) (hematoxilina-eosina, × 300.) B. Esclerosis nodular. Se observan varios nódulos de tejido hodgkiniano rodeados por bandas de fibrosis (hematoxilina-eosina, × 30.) C. Celularidad mixta. En el seno de una variada proliferación celular se observan algunas células de Reed-Sternberg (hematoxilina-eosina × 300.) D. Depleción linfocítica. Proliferación muy anaplásica de aspecto sarcomatoso. (Hematoxilina-eosina, × 75.)

1730

ENFERMEDADES GANGLIONARES

TABLA 14.56. Frecuencia de las variedades de enfermedad de Hodgkin en distintas series Tipos histológicos (%)

LUKES (377 enfermos) KELLER (176 enfermos) COPPLESON (312 enfermos) BNLI (1.190 enfermos) Escuela de Hematología “Farreras-Valentí” (251 enfermos)

PL

EN

CM

DL

16,5

39,5

25,5

18,5

5

52

37

6

13

40

36

11

8,2

70,7

17,5

3,6

8

60

25

4

PL: predominio linfocítico; EN: esclerosis nodular; CM: celularidad mixta; DL: depleción linfocítica; BNLI: Grupo Británico para el Estudio de Linfomas.

servas excepto que esté sustentado por un estudio muy meticuloso.

En la tabla 14.56 se muestra la frecuencia de los distintos tipos histológicos de enfermedad de Hodgkin en grandes series de enfermos. La distribución histológica puede variar de una región geográfica a otra o de un país a otro.

Fig. 14.52. Mazacote adenopático en la región supraclavicular izquierda en una paciente con enfermedad de Hodgkin.

Cuadro clínico. Adenopatías. La enfermedad suele ponerse de manifiesto por la aparición de adenopatías, en general localizadas en un solo territorio ganglionar. Las regiones supraclaviculares, axilares e inguinales, por este orden, son los territorios afectados con mayor frecuencia. En cambio, los ganglios epitrocleares, del hueco poplíteo o el anillo linfático de Waldeyer prácticamente nunca se afectan. En ocasiones se hallan mazacotes de adenopatías de distinto tamaño.

En dos tercios de los enfermos existen adenopatías mediastínicas, sobre todo paratraqueales y mucho más rara vez hiliares. Las adenopatías mediastínicas no están calcificadas, excepto en el caso de que el paciente haya sido tratado. La combinación de adenopatías supraclaviculares (fig. 14.52) y ensanchamiento mediastínico por adenopatías en un individuo joven es sumamente sugestiva de enfermedad de Hodgkin. En el 25% de los casos hay adenopatías retroperitoneales.

Entre las características físicas de las adenopatías destaca su carácter elástico e indoloro; en ocasiones, los ganglios experimentan variaciones espontáneas en su tamaño. Más rara vez se observan problemas por compresión de las estructuras próximas a los ganglios (p. ej., síndrome de obstrucción de la vena cava superior, linfedemas, invasión del esternón). Recibe el nombre de signo de Hoster el dolor que se experimenta en las adenopatías en relación con la ingestión de bebidas alcohólicas, hecho infrecuente (1-10% de los casos) y característico, pero no específico, de la enfermedad.

Síntomas generales. Alrededor de un tercio de los enfermos presentan síntomas de tipo general (fiebre, sudación, pérdida de peso) en el momento del diagnóstico. La fiebre no suele tener un patrón bien definido. La fiebre de Pel-Ebstein, consistente en períodos febriles de 1-2 semanas de duración seguidos por intervalos de apirexia de similar duración, es poco frecuente. En ocasiones la fiebre es la única manifestación de la enfermedad (formas abdominales), por lo que la posibilidad de una enfermedad de Hodgkin ha de tenerse siempre en cuenta cuando se investiga un síndrome febril prolongado de origen desconocido. La sudación suele ser de predominio nocturno y puede llegar a ser muy profusa. Por último, una pérdida de peso superior al 10% en los 6 meses que preceden al diagnóstico es otro dato de actividad de la enfermedad. La presencia de cualquiera de estos signos (fiebre, sudación, pérdida de peso) sirve para clasificar al paciente en fase B de la enfermedad y tiene interés pronóstico.

En el 10-15% de los casos puede haber prurito, sobre todo en las extremidades, de intensidad variable. Otras lesiones cutáneas que de forma inespecífica pueden aparecer son, entre otras, ictiosis, eritrodermia, dermatitis y alopecia mucinosa.

La invasión de la piel por tejido hodgkiniano es excepcional.

Afectación hepática. El hígado se halla afectado en el 5-15% de los casos al inicio de la enfermedad. La afección hepática es poco probable cuando el bazo no se palpa (5% de los casos), aumentando las posibilidades cuando hay afectación esplénica (50% de los casos). Como norma, cuando el bazo no está afectado, el hígado tampoco lo está.

La hepatomegalia, la modificación de las pruebas hepáticas o la presencia de alteraciones gammagráficas no son específicas de la enfermedad. Así, por ejemplo, puede haber incrementos inespecíficos de la fosfatasa alcalina sérica, sobre todo en formas avanzadas de la enfermedad y con síntomas B, que desaparecen al tratar la enfermedad. Mediante ecografía y/o TC pueden observarse imágenes compatibles con invasión linfomatosa del hígado, aunque las lesiones suelen ser de carácter mínimo y focal y, por tanto, no se detectan en general con estas exploraciones. El único medio para diagnosticar la infiltración hodgkiniana del hígado es la biopsia.

La aparición de una ictericia en la enfermedad de Hodgkin plantea diversas posibilidades diagnósticas: a) infiltración hepática (80% de los casos); b) compresión de las vías biliares por adenopatías; c) hepatitis; d) hemólisis inmune, y e) colestasis inespecífica sin infiltración linfomatosa.

De forma excepcional, se afecta exclusivamente el hígado, en cuyo caso la enfermedad puede manifestarse en forma de insuficiencia hepática rápidamente progresiva o hepatitis aguda, cuyo diagnóstico se establece en la autopsia o, de forma inesperada, al efectuar una biopsia de hígado. Si el diagnóstico se realiza en vida del enfermo, el tratamiento quimioterápico propio de la enfermedad de Hodgkin puede resolver el cuadro en pocos días.

Afectación esplénica. Es raro palpar un bazo aumentado de tamaño en el momento del diagnóstico. Sin embargo, el 30-60% de los enfermos presentan infiltración del bazo, sobre todo cuando hay manifestaciones de tipo general. En las fases más avanzadas del proceso, el bazo se halla comprometido en el 70-80% de los enfermos. La palpación del bazo no significa necesariamente que éste se halle afectado. Así, en el 25% de los casos con esplenomegalia, el bazo no se halla 1731

HEMATOLOGÍA

invadido. Por el contrario, en el 30% de los casos en los que no está aumentado de tamaño existe infiltración del bazo.

Cuanto mayor es su peso, más posibilidades hay de que esté infiltrado. Cuando el bazo pesa más de 400 g, la invasión hodgkiniana es prácticamente segura. Salvo raras excepciones, siempre que el hígado está afectado, el bazo también lo está.

Médula ósea. Al igual que la afectación hepática, la infiltración de la médula ósea sólo puede demostrarse mediante biopsia. Se halla en alrededor del 10% de los casos. Es más frecuente a medida que aumenta la edad del paciente, en las formas avanzadas, con síntomas B e histologías desfavorables. Habitualmente, la infiltración de la médula ósea no ocasiona síntomas, si bien cabe sospecharla en pacientes con profunda citopenia hemoperiférica. La RM puede ser útil para su detección, aun en ausencia de lesión esquelética.

Esqueleto. La invasión del esqueleto puede producirse por vía hematógena o por contigüidad y ocasiona dolores óseos, sobre todo nocturnos, e incrementos de la fosfatasa alcalina sérica. Es más frecuente en los varones (2/1) entre los 30 y los 50 años. La EN es el tipo histológico que con mayor frecuencia produce este tipo de lesión. Las zonas que se afectan más a menudo son las costillas y las vértebras. En estas últimas la lesión linfomatosa respeta el disco intervertebral, dando lugar a las típicas vértebras de marfil o aplastamientos vertebrales. Radiológicamente, las lesiones pueden ser osteosclerosas, osteolíticas o mixtas. La forma osteosclerosa es la más común. El hallazgo en el estudio radiológico de masas fusiformes paravertebrales apoya la invasión por contigüidad a partir de adenopatías. La gammagrafía con 99Tc puede demostrar focos de hipercaptación cuando la radiología convencional no demuestra imágenes patológicas. El número de falsos positivos, sin embargo, es alto. En la actualidad, la RM se está empleando en la valoración de las lesiones óseas en los linfomas.

Pulmón. En el momento del diagnóstico el 10-20% de los enfermos presentan afectación pulmonar. La invasión del parénquima pulmonar ocurre casi siempre por contigüidad a partir de adenopatías hiliares. Las lesiones son muy variadas: infiltrados, condensaciones, atelectasias, cavidades, nódulos únicos o múltiples (a veces subpleurales). Las lesiones múltiples son propias de las diseminaciones hematógenas de la enfermedad. En las fases más avanzadas puede observarse derrame pleural en el que es posible identificar eosinófilos, histiocitos atípicos y células de R-S. La incorporación de la TC torácica al estudio de los pacientes con enfermedad de Hodgkin permite poner de relieve no sólo adenopatías que han escapado al estudio radiológico convencional, sino también la participación esporádica pulmonar, pleural o, incluso, pericárdica en el proceso. La gammagrafía con 67Ga es útil para confirmar el carácter hodgkiniano de lesiones mediastinicopulmonares de naturaleza dudosa.

Otras manifestaciones. Aunque de forma mucho menos frecuente que las mencionadas, la enfermedad de Hodgkin puede acompañarse de otras manifestaciones. Así, puede asociarse un síndrome nefrótico, por depósito de inmunocomplejos, amiloidosis o cambios mínimos. La forma más frecuente es la debida a cambios mínimos y suele resolverse cuando la enfermedad responde al tratamiento. Las adenopatías retroperitoneales, cuando son de gran tamaño, pueden comprimir los uréteres y ocasionar hidronefrosis. Entre las complicaciones neurológicas, la compresión de la médula espinal, por invasión del espacio epidural a partir de ganglios de la región lumbar, puede deparar signos de paraparesia. Es una complicación que requiere tratamiento quirúrgico y/o radioterápico urgente. La meningosis es sumamente rara. En los pocos casos registrados se trataba de enfermos con invasión del área linfática de Waldeyer. Entre los trastornos neurológicos cabe citar también una serie de manifestaciones paraneoplásicas: leucoencefalopatía multifocal progresiva, síndrome de Guillain-Barré, degeneración cerebelosa subaguda, entre otras. Las complicaciones por amiloidosis, muy frecuentes cuando no existían tratamientos eficaces para la en1732

fermedad de Hodgkin, prácticamente han desaparecido en la actualidad.

Formas histológicas y formas de presentación. Las distintas formas histológicas de la enfermedad suelen originar cuadros clínicos relativamente característicos en su forma de presentación.

El PL variedad nodular suele adoptar un curso clínico benigno, con buena respuesta al tratamiento, recaídas frecuentes y evolución a linfoma de alta malignidad en alrededor del 10% de los casos. Como ya se ha mencionado, dicha forma histológica corresponde más a un linfoma no hodgkiniano que a una auténtica enfermedad de Hodgkin.

El PL variedad difusa suele afectar a individuos jóvenes, sobre todo varones. Cursa con adenopatías laterocervicales altas. El mediastino y el abdomen no se hallan afectados. No causa síntomas B. Son formas de excelente pronóstico y curables en su mayoría con radioterapia sobre la zona afectada.

La EN afecta sobre todo a mujeres jóvenes. Las adenopatías mediastínicas son muy frecuentes, sin que la enfermedad suela extenderse a los territorios infradiafragmáticos. A veces invade los huesos y las partes blandas.

La CM afecta sobre todo a varones de mediana edad. Suele dar lugar a formas muy sintomáticas, con fiebre, sudación y pérdida de peso. La afectación abdominal y de la médula ósea es frecuente. En cambio, es posible que haya pocas adenopatías periféricas o que éstas falten del todo.

La DL se diagnostica en individuos de edad avanzada. Da lugar a formas diseminadas de la enfermedad, con frecuente afectación de la médula ósea, pancitopenia, hepatomegalia, ictericia y fiebre. El diagnóstico diferencial con los linfomas no hodgkinianos de alto grado de malignidad puede ser sumamente difícil.

Alteraciones de la inmunidad. La enfermedad de Hodgkin cursa con un trastorno constante de la inmunidad celular, mientras que la inmunidad humoral se conserva hasta que el proceso se halla muy avanzado. Existen alteraciones de la inmunidad celular desde las fases iniciales de la enfermedad y son tanto más acusadas cuanto peor es el tipo histológico y mayor es el grado de afectación.

Infecciones. Los pacientes con enfermedad de Hodgkin presentan una especial predisposición a contraer infecciones debido al trastorno de la inmunidad que presentan y a los efectos del tratamiento. Entre las infecciones bacterianas, las causadas por Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae son particularmente frecuentes. Asimismo, son posibles las infecciones por L. monocytogenes y TBC. Las infecciones por herpes virus (varicela-zoster, herpes simple, citomegalovirus) también son frecuentes, particularmente por varicela-zoster (9-30% de los casos, según las series). Los hongos, sobre todo C. neoformans, N. asteroides e H. capsulatum, pueden dar lugar a infecciones graves. Como en los restantes enfermos inmunodeprimidos, la toxoplasmosis puede complicar la evolución de los pacientes con enfermedad de Hodgkin.

La esplenectomía –que a veces se realiza como parte del estudio de extensión– predispone a gravísimas sepsis por gérmenes capsulados (neumococos, Haemophilus influenzae, meningococos). Su frecuencia puede estimarse en el 1% de casos y año. Aunque es más frecuente en niños y durante los primeros 2 años que siguen a la esplenectomía, la sepsis puede producirse a cualquier edad y con independencia del tiempo transcurrido desde la extirpación del bazo. La vacuna antineumocócica y la profilaxis con penicilina pueden disminuir el riesgo de esta complicación.

Datos de laboratorio. La VSG acelerada no sólo constituye un magnífico parámetro de actividad de la enfermedad sino que también tiene valor pronóstico. En los pacientes en remisión, el incremento de la VSG hará sospechar una recaída de la enfermedad. Puede haber anemia normocrómica y nor-

ENFERMEDADES GANGLIONARES

TABLA 14.57. Estudio de extensión de la enfermedad de Hodgkin Pruebas para determinar el estadio clínico Anamnesis completa (síntomas B) Exploración física de todos los territorios ganglionares periféricos, área ORL, hígado y bazo Pruebas de laboratorio: VSG, hemograma completo, pruebas de función hepática y renal, LDH Radiografías de tórax TC torácica TC abdominal Linfografía Pruebas para determinar el estadio patológico Biopsia medular Biopsia hepática Biopsia de cualquier otra tumoración (pleural, cutánea, etc.)

En casos muy seleccionados, laparotomía con esplenectomía, toma de ganglios, biopsias hepáticas y de cualquier tumoración sospechosa Pruebas útiles en determinadas circunstancias Gammagrafía con 67Ga (valoración de imágenes mediastínicas dudosas) Gammagrafía con 99Tc (dolores óseos, incremento de la fosfatasa alcalina) Resonancia magnética (lesiones mediastínicas y/u óseas dudosas) Serología HIV

TABLA 14.58. Estadios de la enfermedad de Hodgkin I IE II

Afectación de una sola región ganglionar Afectación de un solo órgano o región extralinfática Afectación de dos o más regiones ganglionares situadas a un mismo lado del diafragma (Se aconseja indicar con un sufijo el número de regiones afectas; p. ej., II2, II3, etc.)

Afectación de una o más regiones a un lado del diafragma y de un territorio extralinfático por contigüidad Afectación de regiones ganglionares situadas a ambos lados del diafragma Afectación limitada a la parte superior del abdomen: bazo, ganglios del hilio hepático, esplénico o tronco celíaco Afectación de la parte inferior del abdomen: ganglios paraórticos, ilíacos, inguinales, mesentéricos Igual que III, pero con afectación del bazo Igual que III, pero con afectación extralinfática por contigüidad Afectación difusa o diseminada de uno o más órganos o tejidos extralinfáticos con participación de los ganglios linfáticos o sin ella

IIE III III1 III2 IIIS IIIE IV

El estadio clínico se obtiene mediante los datos de la anamnesis, la exploración física, las exploraciones radiológicas y las pruebas de laboratorio.

El estadio patológico se obtiene mediante biopsias.

mocítica con las características propias de las enfermedades crónicas. A lo largo de la evolución de la enfermedad, alrededor de un 5% de los enfermos presentan una prueba de Coombs positiva. En las fases avanzadas de la enfermedad puede observarse anemia hemolítica autoinmune, sobre todo en el curso de recaídas febriles. La cifra de leucocitos puede ser normal o alta. Las reacciones leucemoides y el síndrome leucoeritroblástico, aunque posibles, son excepcionales. Pese a su reputación como hallazgos clásicos, la eosinofilia y la neutrofilia no son demasiado frecuentes. En cambio, la linfopenia (menos de 1 × 109/L) se observa en las fases avanzadas y es signo de mal pronóstico. A veces se registra monocitosis y la cifra de plaquetas puede ser alta o baja. La trombocitopenia algunas veces es de origen inmune y está relacionada con la actividad de la enfermedad. También se han descrito, aunque son mucho más raras, granulocitopenias de origen inmune.

Entre los datos bioquímicos, las tasas de α2-globulina, gammaglobulina, ferritina, fibrinógeno y otros reactantes de fase aguda, así como el receptor soluble de la interleucina 2 (IL-2) (CD25) pueden incrementarse. Sin embargo, ninguno de estos parámetros es tan fiable ni tiene tanto valor como la VSG. El descenso de la albúmina ha demostrado tener valor pronóstico en algunos estudios. La lacticodeshidrogenasa (LDH) puede elevarse. Asimismo, es posible comprobar incrementos de la fosfatasa alcalina sérica debido a infiltración ósea o hepática, pero también de forma inespecífica. La hipercalcemia es mucho más propia de los linfomas no hodgkinianos que de la enfermedad de Hodgkin. Aún más raro es el hallazgo de secreción inadecuada de ADH, hipoglucemia o acidosis láctica.

Diagnóstico. El diagnóstico se basa en la interpretación de biopsias ganglionares obtenidas y procesadas meticulosamente. La enfermedad de Hodgkin no posee características fenotípicas ni alteraciones citogenéticas específicas útiles para el diagnóstico.

En el diagnóstico diferencial con otros linfomas se tendrán en cuenta una serie de posibilidades: linfoma linfocítico de células pequeñas (con enfermedad de Hodgkin tipo predominio linfocítico) y linfomas no hodgkinianos de alta malignidad o linfomas T periféricos (con enfermedad de Hodgkin de celularidad mixta o depleción linfocítica). Entre los procesos

III1 Hígado TC Bazo

III2 HE PA

I

Fig. 14.53. División del estado patológico III en la enfermedad de Hodgkin según los territorios abdominales afectados. TC: tronco celíaco; HE: hilio esplénico; PA: ganglios paraórticos.

infecciosos que cursan con adenopatías y que clínicamente pueden sugerir el diagnóstico de lesiones hodgkinianas, las más frecuentes son: mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis y tuberculosis. Otros procesos que se han de tener en cuenta son: sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Sjögren y linfadenopatía angioinmunoblástica. La aparición de una adenopatía supraclavicular puede ser la primera manifestación de un adenocarcinoma.

Estudio de extensión. El estudio de extensión tiene como objetivo conocer el estadio de la enfermedad, aspecto de gran importancia para decidir el tratamiento. Las pruebas utilizadas para el estudio de extensión se resumen en la tabla 14.57. Los estadios que se utilizan son los de ANN ARBOR modificados (tabla 14.58 y fig. 14.53).

1733

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.59. Ventajas e inconvenientes de la laparotomía exploradora en el estudio de la extensión de la enfermedad de Hodgkin Infraclavicular

Anillo de Waldeyer Cervical, supraclavicular, occipital y preauricular

Axilar y pectoral Hiliar

Epitroclear y branquial Mesentérica

Mediastino

Bazo Paraórtica Ilíaca

Inguinal y femoral

Poplítea

Fig. 14.54. Regiones linfáticas que se deben considerar en el estudio de los linfomas.

La importancia de una buena anamnesis a fin de establecer si el paciente pertenece a la categoría A o B (fiebre, sudación o pérdida de peso) y de una exploración física detenida de todos los territorios ganglionares periféricos (fig. 14.54) es evidente.

En el estudio del tórax se emplean radiografías convencionales, tomografías, TC y gammagrafía con 67Ga. La TC es una exploración imprescindible en el estudio del tórax, ya que puede demostrar adenopatías, lesiones pulmonares y, en ocasiones, pericárdicas que escapan al estudio radiológico convencional. Por otra parte, la TC torácica es de gran utilidad para planificar la radioterapia y valorar la respuesta al tratamiento. La gammagrafía con 67Ga es también una exploración muy útil. A diferencia de lo que ocurre en el abdomen, la gammagrafía con 67Ga identifica con gran fiabilidad lesiones hodgkinianas en el mediastino, sobre todo si éstas son de tamaño superior a 2 cm. Por otro lado, la gammagrafía con 67Ga puede ser útil para valorar imágenes residuales detectadas por TC después del tratamiento y cuya naturaleza, linfomatosa o fibrótica residual, no queda clara. La sensibilidad de la gammagrafía con 67Ga se ha cifrado en el 96% y su especificidad en el 80%. La práctica de la gammagrafía con 67Ga poco tiempo después de acabado el tratamiento (menos de 4-6 semanas) parece aumentar el número de falsos negativos. A su vez, la RM se está empezando a aplicar en el estudio de las lesiones mediastínicas, sobre todo con el fin de distinguir la enfermedad residual del tejido fibrótico una vez completado el tratamiento.

En la exploración de las adenopatías retroperitoneales se utilizan la linfografía y la TC. La TC permite detectar adenopatías en territorios no accesibles a la linfografía y, en ocasiones, puede poner de manifiesto lesiones en el bazo o el 1734

Ventajas

Inconvenientes

Estudio completo de la extensión de la enfermedad Se evita la irradiación del bazo y de la base pulmonar y riñón izquierdos En mujeres permite la ovariopexia retrouterina, evitando la irradiación directa de los ovarios Mejor tolerancia del ulterior tratamiento quimioterápico (¿sólo en casos de hiperesplenismo?)

Se elimina el órgano a través del cual la enfermedad parece extenderse por el abdomen

Mortalidad no desdeñable (0-8%) Morbilidad alta (40%) (abscesos subfrénicos, trombosis, fiebre) Inmunodepresión. Aparición de sepsis, sobre todo en niños Alarga y encarece el proceso diagnóstico, retrasándose el tratamiento Aumenta el riesgo de leucemias secundarias

hígado. Ambas exploraciones, linfografía y TC, se complementan. Cuando en la TC se observan imágenes claramente patológicas puede prescindirse de la linfografía. En cambio, cuando la TC es normal la linfografía puede ser útil, excepto que por otros medios se haya establecido ya el diagnóstico de la enfermedad en estadio avanzado (III o IV).

La afectación hepática sólo puede detectarse mediante biopsia, ya que ni la hepatomegalia ni la alteración de las pruebas de función hepática son específicas de la infiltración de este órgano. La fosfatasa alcalina puede aumentar de forma inespecífica. La gammagrafía tampoco es útil. La biopsia hepática es positiva en el 5-15% de los pacientes; el rendimiento de esta exploración es mayor cuando se efectúa mediante laparoscopia.

Para descartar la afectación de la médula ósea se requiere la biopsia. El aspirado de médula ósea no es útil debido a que la invasión hodgkiniana puede ser de carácter focal. Mediante biopsia alrededor del 10% de los enfermos presentan afectación de la médula, sobre todo en los casos con síntomas B, estadios avanzados y formas histológicas desfavorables (CM, DL). La práctica de dos biopsias incrementa el rendimiento diagnóstico. Algunos autores cuestionan la necesidad de la biopsia medular en las formas clínicas localizadas IA y con histologías de buen pronóstico (PL, EN). Es probable que la RM pueda ser de utilidad en el estudio de la afectación medular.

La laparotomía exploradora con esplenectomía, toma de varias biopsias hepáticas en cuña y exéresis de ganglios linfáticos de distintos territorios, con independencia de su aspecto macroscópico, permite demostrar enfermedad abdominal no detectada por medio de las exploraciones incruentas en el 30-40% de los casos. Así, un tercio de los enfermos en estadios “prelaparotómicos” I y II pasan a III o IV. Por el contrario, el 20% de los pacientes con enfermedad aparentemente diseminada (III, IV) quedan clasificados en estadio I o II después de esta exploración. En las mujeres en edad fértil, la laparotomía se aprovecha para llevar a cabo una ovariopexia, a fin de reducir la ulterior exposición de los ovarios a la radioterapia. Si bien en series seleccionadas la mortalidad directamente ligada a la laparotomía exploradora no llega al 1%, en otros casos puede ser superior. La morbilidad, por otra parte, no es desdeñable (10-30% de los casos). La complicación más temible es la sepsis postesplenectomía, cuyo riesgo no parece disminuir a pesar de emplear vacuna antineumocócica y profilaxis con penicilina.

La laparotomía exploradora como parte de las maniobras del estudio de extensión en la enfermedad de Hodgkin ha sido desde siempre objeto de controversia. En la tabla 14.59 se resumen las ventajas y los inconvenientes de esta exploración. En la actualidad se tiende a reducir cada vez más sus in-

ENFERMEDADES GANGLIONARES

TABLA 14.60. Factores pronósticos desfavorables en la enfermedad de Hodgkin Edad > 40 años Enfermedades asociadas Síntomas B Estadios avanzados Depleción linfocítica Grandes masas adenopáticas (> 10 cm) Masa mediastínica mayor de un tercio del diámetro torácico Afectación de varios territorios extraganglionares VSG acelerada (> 40 mm/1.a h) Linfopenia (< 1 × 109/L) Hipoalbuminemia Modificaciones del tratamiento previsto Respuesta lenta o nula al tratamiento

dicaciones. Como norma, esta exploración sólo está justificada en los casos en que se considera la posibilidad de utilizar radioterapia como único tratamiento. Aun así, hay enfermos cuyas características hacen que la afectación abdominal sea tan poco probable (p. ej., jóvenes con estadio IA laterocervical alto o mediastínico con histología PL o EN), en los que está justificado tratarlos sólo mediante radioterapia sin llevar a cabo una laparotomía previa.

Pronóstico. Clásicamente, el pronóstico de la enfermedad de Hodgkin se ha considerado ligado a las formas histológicas (mejor pronóstico para el PL y la EN que para la CM y la DL), estadio (peor pronóstico cuanto más avanzado), sintomatología general (peor pronóstico para las formas B) y edad del enfermo (peor pronóstico cuanto mayor es la edad). Estos factores pronósticos están profundamente relacionados entre sí.

Debido a la eficacia cada vez mayor de los tratamientos, los factores pronósticos se han ido modificando. En la actualidad, por ejemplo, las formas histológicas han perdido casi por completo su valor. Por el contrario, se están identificando otros parámetros. A continuación se detallan los factores pronósticos más importantes (tabla 14.60).

La edad avanzada continúa teniendo gran valor. Las enfermedades asociadas pueden desempeñar un papel determinante. Así, la enfermedad de Hodgkin que se observa en los individuos con SIDA tiene mal pronóstico debido al estado de inmunodepresión, mala tolerancia al tratamiento e infecciones de todo tipo que presentan estos enfermos. Respecto a los síntomas B y a los estadios avanzados, a pesar de que en algunas series recientes, tratadas con las formas más eficaces de quimioterapia, no se ha verificado su valor, continúan siendo parámetros que se han de tener en cuenta.

La masa tumoral (masa mediastínica superior a un tercio del diámetro torácico, múltiples territorios ganglionares afectados, afectación de dos o más territorios extranodales) tiene gran importancia. En este sentido, los enfermos en estadio III tienden a subclasificarse según la extensión de la enfermedad en III1 (enfermedad limitada a la parte alta del abdomen: bazo, hilio esplénico, hilio hepático o tronco celíaco) o III2 (afectación baja o extensa: ganglios paraórticos, inguinales, mesentéricos) (fig. 14.53). Cuando son tratados sólo con radioterapia, los enfermos III2 tienen peor pronóstico que los III1. En cambio, cuando el tratamiento incluye quimioterapia el pronóstico de ambos subestadios se iguala, lo que ilustra la importancia del tratamiento en los factores pronósticos. La afectación masiva esplénica (más de 5 nódulos) es otra medida de la masa tumoral de interés pronóstico. En los enfermos tratados con las quimioterapias más recientes la afectación de la médula ósea (como único territorio extranodal afectado) no tiene valor pronóstico.

Entre los datos analíticos, el incremento de la VSG es un excelente índice de la actividad de la enfermedad y un signo de mal pronóstico. También la linfopenia (inferior a 1 × 109/L) tiene importancia. La hipoalbuminemia es un parámetro al que cada día se presta mayor atención desde el punto de vista pro-

nóstico. Respecto a la histología, sólo la DL y la EN (variedad DL) tienen mal significado pronóstico.

Existe una serie de variables ligadas al tratamiento de gran interés. Así, los enfermos que pueden recibir el total del tratamiento previsto tienen mejor pronóstico que aquellos a los que se tiene que modificar las dosis. Además, la remisión completa y la rapidez con que ésta se consigue tienen también significado pronóstico.

En resumen, en el momento del diagnóstico, la edad avanzada, los síntomas B, el estado general, el número de territorios afectados, la masa tumoral, la histología (peor pronóstico para la DL) y el aumento de la VSG son datos pronósticos muy importantes. Posteriormente, la respuesta al tratamiento tiene también gran valor.

Tratamiento. El tratamiento óptimo de la enfermedad de Hodgkin no está aún plenamente establecido. A pesar de que en pocas enfermedades neoplásicas se han alcanzado tantos avances terapéuticos como en ésta, su tratamiento se halla en continua evolución debido a dos factores: a) la existencia de un 40-60% de pacientes con enfermedad avanzada que no responden al tratamiento o recaen después de alcanzar una remisión, y b) los efectos secundarios (p. ej., esterilidad, neoplasias secundarias) ligados al tratamiento. Por ello se investigan continuamente tratamientos que puedan ser más eficaces y, al mismo tiempo, más seguros. Por otra parte, el tratamiento de ciertos estadios (p. ej., IIIA) puede variar en función de las características de cada centro (p. ej., disponibilidad de equipos de radioterapia modernos).

A continuación se exponen las bases del tratamiento de la enfermedad de Hodgkin (radioterapia y quimioterapia) y se comenta la actitud terapéutica en función del estadio y de los factores pronósticos.

Radioterapia. La radioterapia curativa en esta enfermedad se basa en dos hechos: a) la administración de una dosis de radioterapia erradicativa en un plazo de tiempo breve y b) la irradiación no sólo de la zona afectada sino también de las contiguas. En cuanto a la dosis, se administran 4.000-4.500 cGy en el plazo de 3,5-4 semanas (200 cGy/día, 4-5 días a la semana), mediante fuentes de alta energía (60Co, aceleradores lineales). Cuando se utiliza radioterapia sola no puede administrarse una dosis inferior a 4.000 cGy, ya que ello se acompaña invariablemente de un número de recaídas superior al normal. En cuanto a los campos de irradiación, en la figura 14.55 se muestran las principales variedades. En las formas supradiafragmáticas de la enfermedad, el tipo de campo más utilizado es el denominado manto (mantle), que suele complementarse con la irradiación de las cadenas paraórticas y, si no se ha efectuado una esplenectomía, de la zona correspondiente al hilio esplénico y al bazo. Para las formas infradiafragmáticas, el modo de irradiación más habitual es la Y invertida.

La radioterapia no se halla exenta de efectos secundarios, algunos de los cuales son graves (tabla 14.61). Durante las fases iniciales del tratamiento es habitual la aparición de anorexia, astenia, sequedad de boca, náuseas y vómitos. Posteriormente pueden aparecer zonas de alopecia en las áreas irradiadas, hiperpigmentaciones cutáneas y, más rara vez, fibrosis del tejido subcutáneo. La citopenias por el efecto de la radioterapia sobre la médula ósea no son raras, aunque por lo general poco importantes. Entre las complicaciones tardías destacan la fibrosis pulmonar, el hipotiroidismo (a veces subclínico), la pericarditis y, sobre todo, los sarcomas de partes blandas. La mielitis transversa (debido a la superposición, a nivel de DX-DXII, de la zona mediastínica y lumboaórtica irradiadas) es una complicación temible. En las mujeres la irradiación pélvica produce esterilidad. La ovariopexia retrouterina en el curso de la laparotomía protege parcialmente los ovarios de los efectados de la radioterapia. Alrededor del 60% de mujeres amenorreicas después de la radioterapia vuelven a menstruar y pueden tener descendencia. En los niños se pueden observar alteraciones esqueléticas (cifoscoliosis). Por último, la radioterapia aumenta el riesgo de leuce1735

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.61. Efectos secundarios del tratamiento de la enfermedad de Hodgkin

Manto

Y invertida

Por radioterapia Inmediatos Mucositis (boca, esófago) Náuseas Vómitos Mielodepresión Tardíos Hipotiroidismo Pericarditis Fibrosis miocárdica Coronariopatías Neumonitis radiógena Signo de Lhermitte* Esterilidad Mielitis transversa Fibrosis subcutánea Neuropatías Osteonecrosis aséptica Retraso del crecimiento, cifoscoliosis (niños) Inmunodepresión Neoplasias (sarcomas de partes blandas) Por quimioterapia Inmediatos Anorexia, náuseas, vómitos, flebitis, alopecia Mielodepresión Neumonitis por citostáticos Efecto “antabús” (procarbazina) Tardíos Esterilidad Miocardiopatía (antraciclínicos) Carcinogénesis: leucemias agudas, linfomas

Ganglionar total

Ganglionar subtotal

Ganglionar total + esplénica

Ganglionar subtotal + bazo

Fig. 14.55. Esquema de los campos de irradiación más empleados en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin.

mias secundarias y de otras neoplasias en los enfermos tratados con quimioterapia.

Quimioterapia. A partir de los trabajos que demostraron una tasa de remisiones completas (RC) del 63% con vinblastina y clorambucilo, los investigadores del National Cancer Institute desarrollaron un régimen quimioterápico denominado MOPP (tabla 14.62) de gran eficacia en la enfermedad de Hodgkin avanzada. En la serie original (188 enfermos en estadio avanzado) se alcanzó un 84% de RC. La aplicación por parte de otros grupos del régimen MOPP o de modificaciones de éste (p. ej., C-MOPP; tabla 14.62) ha logrado tasas de RC que oscilan entre el 45 y el 80% en pacientes con enfermedad avanzada. Mediante el tratamiento con MOPP, el 30-50% de los enfermos que entran en RC acaban por recaer, siendo la tasa de recaídas en la serie original del 34% a los 15 años. La supervivencia global se sitúa alrededor del 55% a los 10 años. El tratamiento de mantenimiento no prolonga la duración de las RC ni la supervivencia. Las recaídas se pro1736

*Sensación de “descarga eléctrica” en el tronco y las extremidades que se produce al flexionar la cabeza.

ducen generalmente dentro de los primeros 4 años de acabado el tratamiento.

El empleo de quimioterapia tipo MOPP se acompaña de numerosas complicaciones (tabla 14.62). Durante su administración las náuseas, los vómitos, la alopecia y la neuropatía vincristínica son complicaciones muy frecuentes, pero transitorias. Posteriormente, la esterilidad y, sobre todo, las neoplasias son las complicaciones más importantes. Debido a la esterilidad casi constante en los enfermos tratados con MOPP, es aconsejable criopreservar semen antes de iniciar el tratamiento. En cuanto a las leucemias, su probabilidad actuarial es del 5-15% a los 10 años de finalizado el tratamiento, y son particularmente frecuentes en los enfermos que también han recibido radioterapia. Asimismo, se registran linfomas (4-6% a los 10 años) y neoplasias de pulmón. La inmunodepresión es constante y facilita las infecciones.

En los años setenta el grupo de Milán desarrolló una quimioterapia alternativa, ABVD (tabla 14.62) sin resistencia cruzada con el MOPP. En estudios aleatorizados en los que se comparó el MOPP y el ABVD se han demostrado resultados similares para ambas quimioterapias (76 y 75% de RC, respectivamente), por lo que el ABVD puede considerarse como una alternativa al MOPP. Además, la aparición de leucemias secundarias con el ABVD es excepcional y esta quimioterapia no provoca esterilidad en la misma medida que el MOPP. El siguiente paso en el desarrollo de la quimioterapia de la enfermedad de Hodgkin ha consistido, lógicamente, en aprovechar la eficacia y la falta de resistencia cruzada del MOPP y ABVD utilizando ambas quimioterapias simultáneamente.

Así, en algunos estudios el empleo de ciclos de MOPP y ABVD de forma alterna (MOPP/ABVD) o en forma de híbrido (MOPP/ABV) (tabla 14.62) ha proporcionado excelentes resultados. Si bien en algunos estudios aleatorizados (MOPP frente a MOPP/ABVD) la tasa global de RC no ha sido significativamente diferente (74,4 frente a 89%), en los enfermos con signos de mal pronóstico los resultados parecen ser me-

ENFERMEDADES GANGLIONARES

TABLA 14.62. Poliquimioterapias útiles en la enfermedad de Hodgkin Denominación MOPP

Fármacos

Dosificación

Mecloretamina Vincristina Procarbazina Prednisona

6 mg/m2 i.v. (días 1 y 8) 1,4 mg/m2 i.v. (días 1 y 8) 100 mg/m2 p.o. (días 1 a 14) 40 mg/m2 p.o. (días 1 a 14) (cada 28 días)

ABVD

Adriamicina Bleomicina Vinblastina DTIC

25 mg/m2 i.v. (días 1 y 15) 10 mg/m2 i.v. (días 1 y 15) 6 mg/m2 i.v. (días 1 y 15) 375 mg/m2 i.v. (días 1 y 15) (cada 28 días)

MOPP/ABVD

Los mismos fármacos y dosis del MOPP y ABVD Se administran ciclos alternos, cada 28 días

MOPP/ABV

Mecloretamina Vincristina Procarbazina Prednisona Adriamicina Bleomicina Vinblastina

6 mg/m2 i.v. (día 1) 1,4 mg/m2 i.v. (día 1) 100 mg/m2 p.o. (días 1 a 7) 40 mg/m2 p.o. (días 1 a 14) 35 mg/m2 i.v. (día 8) 10 mg/m2 i.v. (día 8) 6 mg/m2 i.v. (día 8) (cada 28 días)

C-MOPP

Ciclofosfamida Vincristina Procarbazina Prednisona

650 mg/m2 i.v. (días 1 y 8) 1,4 mg/m2 i.v. (días 1 y 8) 100 mg/m2 p.o. (días 1 a 14) 40 mg/m2 p.o. (días 1 a 14) (cada 28 días)

BCVPP

BCNU Ciclofosfamida Vinblastina Procarbazina Prednisona

100 mg/m2 i.v. (día 1) 600 mg/m2 i.v. (día 1) 5 mg/m2 i.v. (día 1) 100 mg/m2 p.o. (días 1 a 10) 60 mg/m2 p.o. (días 1 a 10) (cada mes)

jores con la quimioterapia alternante. Asimismo, el intervalo libre de enfermedad también es superior en el grupo tratado con MOPP/ABVD. A continuación se analizan las principales indicaciones del tratamiento en función del estadio y de los factores pronósticos, así como el tratamiento de las recidivas y los casos resistentes.

Estadios IA y IIA sin masa mediastínica. En los enfermos en estadio patológico (incluyendo laparotomía exploradora) IA y IIA el tratamiento de elección es la radioterapia. Las tasas de RC se aproximan al 100% y la supervivencia libre de enfermedad es del 80% a los 5 años si se efectúa un tratamiento de campos extendidos a dosis correctas (4.500 cGy). A pesar de que en algunos estudios los enfermos tratados con radioterapia y quimioterapia tienen remisiones más prolongadas, la supervivencia global no varía debido a la posibilidad de volver a conseguir RC con quimioterapia en los enfermos tratados inicialmente con radioterapia y que recaen.

A partir de los excelentes resultados obtenidos en niños, estos estadios también se han tratado sólo con quimioterapia. Los resultados son similares a los alcanzados con radioterapia. Sin embargo, en estudios controlados, el intervalo libre de enfermedad ha sido superior en los enfermos tratados con radioterapia.

Estadios IA y IIA con masa mediastínica. Los enfermos con estas características recaen con frecuencia y tienen mal pronóstico si se tratan sólo con radioterapia. El tratamiento de elección consiste en la aplicación de quimioterapia seguida, una vez que se ha alcanzado la RC, de radioterapia tipo man-

tle. Habitualmente se irradia también la región paraórtica y, si no se ha efectuado esplenectomía, la región del hilio esplénico y del bazo.

Estadio IIIA. El tratamiento de este estadio es muy controvertido y depende en muchas ocasiones de las características del centro. Las opciones terapéuticas son la irradiación nodal total (mantle + Y invertida), la quimioterapia o la quimiorradioterapia. En algunos centros en los que se emplea irradiación nodal total se efectúa, además, irradiación profiláctica de los pulmones y del hígado.

Teniendo en cuenta que este estadio es muy heterogéneo, el tratamiento puede decidirse en función de la masa tumoral. Así, los enfermos con gran masa tumoral (estadios III2, infiltración masiva del bazo con más de 5 nódulos) deben tratarse con quimioterapia. En tales casos el papel de la radioterapia como tratamiento complementario no está claro.

Por otro lado, los enfermos con poca masa tumoral (estadios III1) pueden tratarse con radioterapia nodal total.

Estadios IIIB y IV. En estos estadios el tratamiento de elección es la quimioterapia. Con el MOPP o sus modificaciones se consigue un 45-80% de RC y un 40-50% de los enfermos están libres de enfermedad a los 10 años. Sin embargo, el 15-25% de los enfermos no entran en remisión y el 30-40% de los que sí lo hacen acaban por recaer. Las nuevas quimioterapias consiguen más de un 80% de RC y una tasa de supervivencia prolongada libre de enfermedad, superior al 60%. En estudios controlados, dichos regímenes se compararon favorablemente con los mejores resultados alcanzados hasta ahora con el MOPP. Muy recientemente, por ejemplo, con el tratamiento MOPP/ABV se comunicó una tasa de RC del 82%, una supervivencia libre de enfermedad del 77% y una supervivencia global del 89% a los 3 años. Por todo ello, las quimioterapias tipo MOPP/ABVD o MOPP/ABV son hoy las más adecuadas para tratar la enfermedad de Hodgkin en estadio avanzado y con datos de mal pronóstico. Después de la quimioterapia puede administrarse radioterapia complementaria sobre las zonas más tumorales en el momento del diagnóstico o sobre las zonas residuales, aunque el valor de dicha medida está en discusión.

Estadios IB y IIB. El tratamiento de los enfermos en estos estadios plantea dificultades. La irradiación limitada a la zona afectada (mantle o Y invertida) va seguida con gran frecuencia de recaídas, tanto localizadas como transdiafragmáticas. Probablemente, ello se debe a la existencia de enfermedad diseminada que las maniobras de estudio de extensión no han puesto de manifiesto. Recuérdese al respecto que los síntomas B suelen reflejar enfermedad avanzada. La irradiación nodal total produce resultados superiores.

En cualquier caso, el tratamiento quimiorradioterápico es el que produce mejores resultados y, por tanto, el más aconsejable.

Tratamiento de los casos resistentes y de las recaídas. A pesar de los avances en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin, el 15-25% de los enfermos no entran en remisión y el 40-50% de los que sí la alcanzan recaen. Ello determina que el 50-60% de los pacientes con la enfermedad requieran en algún momento de su evolución tratamiento alternativos, de “rescate”, tras haber fracasado los de primera línea.

Entre las recaídas se distinguen los siguientes tipos topográficos: marginal (en los márgenes de la zona irradiada previamente), localizada (limitada a una zona previamente tratada), regional (en el mismo lado del diafragma donde existía enfermedad), transdiafragmática (al otro lado del diafragma) y generalizada (con afectación de órganos extranodales). En cuanto al momento de la recaída se distinguen las tempranas (menos de 12 meses de RC) y las tardías (más de 12 meses de RC).

En las recaídas marginales y localizadas, la radioterapia constituye una excelente opción terapéutica en enfermos no irradiados previamente. Los resultados son todavía mejores si se combina la radioterapia con quimioterapia.

En las restantes recaídas, la situación es muy distinta según sean tempranas o tardías y el tratamiento de primera lí1737

HEMATOLOGÍA

nea que se haya administrado. En las recaídas tardías puede obtenerse un número muy alto de nuevas remisiones con el mismo tratamiento con el que se obtuvo la primera RC (p. ej., el 59% para enfermos vueltos a tratar con MOPP). Si las recaídas son tempranas, el ABVD logra alrededor de un 40% de RC en enfermos previamente tratados con MOPP o sus equivalentes. A su vez, los enfermos tratados inicialmente con ABVD pueden entrar en remisión con MOPP. La situación es bastante más compleja en los enfermos en los que se han empleado quimioterapias alternantes (MOPP/ABVD) o híbridas (MOPP/ABV) como tratamiento de primera línea. En tales casos, las alternativas son el ensayo de quimioterapias de “rescate” o el trasplante de médula ósea (TMO).

Entre las quimioterapias denominadas de rescate cabe destacar el CAD (CCNU, melfalán, vindesina), el MIME (metil-GAG, ifosfamida, metotrexato, etopósido), B-CAVe (bleomicina, etopósido, prednimustina), CEP, (CCNU, etopósido, prednimustina), CVB (ciclofosfamida, etopósido, BCNU) y DHAP [dexametasona, arabinósido de citosina (Ara-C) a altas dosis, platino]. Con estas quimioterapias, la tasa de RC es del 30-50%, pero los largos supervivientes no superan el 15-25%, lo que indica que en estos enfermos hay muy pocas posibilidades de alcanzar la curación.

El TMO, ya sea alogénico, singénico o, más habitualmente, autógeno (el de precursores hematopoyéticos de la sangre periférica), se está empleando cada vez más en el tratamiento de rescate de pacientes con enfermedad de Hodgkin resistentes al tratamiento o en recaída precoz, situaciones en las que es el tratamiento de elección. La mortalidad directamente ligada al procedimiento es de alrededor del 10%. Cerca del 40% de los enfermos permanecen vivos y en remisión a los 5 años del trasplante. El estado general del paciente, la masa tumoral, el tratamiento previo y la resistencia o no al tratamiento son los factores pronósticos más importantes.

Valoración de la respuesta. Se distinguen los siguientes tipos de respuesta: remisión completa (RC): desaparición de todos los signos y síntomas de la enfermedad (incluyendo la verificación por biopsia de los órganos inicialmente afectados) durante un período no inferior a un mes; remisión parcial (RP): disminución en más del 50% de todos los parámetros mesurables de la enfermedad, y fracaso (FC): respuestas que no alcanzan el grado de RP y enfermedad durable o en progresión. Al lado de la tasa de RC, la duración de la RC y la supervivencia han venido siendo los parámetros clásicos para valorar la eficacia de un determinado tratamiento.

Sin embargo, las modernas técnicas radiológicas (fundamentalmente TC), capaces de demostrar masas residuales cuya naturaleza linfomatosa o fibrótica residual no siempre queda clara, hace que en ocasiones sea difícil determinar si un enfermo ha alcanzado la RC o no. La mera persistencia de imágenes patológicas en la TC no equivale necesariamente a enfermedad residual. Ello es importante a fin de no considerar como enfermedad activa lo que sólo corresponde a imágenes de interpretación dudosa. Desconocer este hecho puede llevar a tratar (incluso con regímenes de “rescate”) a pacientes ya curados. Como ya se ha indicado en el estudio de extensión, la gammagrafía con 67Ga puede ser útil para aclarar la naturaleza de imágenes residuales en el mediastino. Si la gammagrafía con 67Ga resulta negativa y la reducción de las masas es sustancial debe considerarse que el enfermo ha alcanzado la RC.

Bibliografía especial BIERMAN PJ, ARMITAGE JO. Role of autotransplantation in Hodgkin’s disease. Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7: 591-611.

CANELLOS GP, ANDERSON JR, PROPERT KJ, NISSEN N, COOPER MR, HENDERSON ES et al. Chemotherapy for advanced Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med 1992; 327: 1.478-1.484.

DE VITA VT Jr, HUBBARD SM. Hodgkin’s disease. N Engl J Med 1993; 328: 560-565.

1738

DESCH CE, LASALA MR, SMITH TJ, HILLNER BE. The optimal timing of autologous bone marrow transplantation in Hodgkin’s disease patients after a chemotherapy relapse. J Clin Oncol 1992; 10: 200-209.

HOPPE RT. Development of effective salvage treatment programs for Hodgkin’s disease: An ongoing clinical challenge. Blood 1991; 77: 2.093-2.095.

MONTSERRAT E, ROZMAN C (eds). Clinical issues in Hodgkin’s disease.

Hematol Rev Communic 1994; 8: 245-321.

URBA WJ, LONGO DL. Hodgkin’s disease. N Engl J Med 1992; 326: 678687.

WILLIAMS SF, FARAH R, GOLOMB HM (eds). Hodgkin’s disease. Hematol Oncol Clin North Am 1989; 3: 187-368.

Linfomas no hodgkinianos* Los linfomas no hodgkinianos (LNH) son un grupo heterogéneo de neoplasias que tienen su origen en la proliferación de células linfoides detenidas en diversas etapas de su desarrollo madurativo. Las características de los LNH dependen básicamente del tipo de célula proliferante, del lugar donde asienta el linfoma y del grado de masa tumoral. Entre los LNH se incluyen desde procesos sumamente indolentes, y que permiten al enfermo una larga supervivencia, hasta algunas de las neoplasias más agresivas que pueden afectar al hombre.

Frecuencia. La incidencia de los LNH en los países occidentales es de 3 a 6 casos por 100.000 habitantes y año. En la mayoría de países la incidencia de linfomas va en aumento. Los linfomas de grado bajo de malignidad se diagnostican en personas cuya edad media es de 60 años, sin predominio sexual. Por el contrario, los linfomas de grado intermedio y alto de malignidad pueden observarse en todas las edades y predominan en varones. Determinados tipos de linfoma T (p. ej., la leucemia/linfoma T del adulto) son prácticamente exclusivos de ciertas áreas geográficas (sur del Japón, Caribe, ciertas regiones de EE.UU.), donde pueden adoptar carácter endémico.

Etiopatogenia. La causa de los LNH no está esclarecida.

Con toda probabilidad, los factores que intervienen son diversos.

Causas predisponentes. Algunas inmunodeficiencias congénitas (ataxia telangiectasia, síndrome de Bloom, síndrome de Wiskott-Aldrich), así como en los estados de inmunodepresión postrasplante y enfermedades autoinmunes (síndrome de Sjögren, tiroiditis de Hashimoto, LES), la incidencia de linfomas es superior a la de la población general. En el SIDA la frecuencia de linfomas es asimismo alta. Algunos fármacos (p. ej., hidantoínas, ciclosporina A) parecen facilitar la aparición de linfomas. En Hiroshima y Nagasaki la incidencia de linfomas aumentó después de la explosión de la bomba atómica en 1945. La exposición al benceno, amianto, tintes y otras sustancias químicas como los pesticidas se ha relacionado con una mayor incidencia de linfomas.

Virus. El VEB es el causante del linfoma de Burkitt y tiene una intervención decisiva en los linfomas que aparecen en los individuos inmunodeprimidos y con infección por el HIV. Asimismo, el HTLV-I es el responsable de la leucemia/linfoma T del adulto.

Alteraciones cromosómicas y oncogenes. Ciertas alteraciones cromosómicas y oncogenes desempeñan un papel determinante en la aparición de linfomas. En el linfoma de Burkitt, el protooncogén c-myc, situado en el cromosoma 8, interviene en la translocación de material genético entre los cromosomas 8, 14, 2 o 22. La t(8;14)(q24;q32), detectable en alrededor del 90% de los casos de linfoma de Burkitt, da lugar a la activación del protooncogén c-myc, hecho que, junto *E. Montserrat

ENFERMEDADES GANGLIONARES

TABLA 14.63. Linfomas no hodgkinianos: equivalencias entre las clasificaciones más utilizadas RAPPAPORT

KIEL

“Working formulation” Bajo grado de malignidad

Linfocítico bien diferenciado (con rasgos plasmocitoides o sin ellos) (LLBD)

Linfocítico de células pequeñas Compatible con leucemia linfática crónica Plasmocitoide

Linfocítico Leucemia linfática crónica B y T Linfoplasmocitoide/linfoplasmocítico

Linfocítico mal diferenciado nodular (o folicular) (LLMD-N)

Folicular con predominio de células hendidas pequeñas Con áreas difusas o sin ellas Con esclerosis o sin ella

Centrocítico folicular con áreas difusas o sin ellas

Mixto (linfohistiocítico) nodular (LMi-N)

Folicular mixto. Células hendidas pequeñas y células grandes

Centroblástico-centrocítico folicular con áreas difusas o sin ellas

Histiocítico nodular (folicular) (LH-N)

Folicular con predominio de células grandes Con áreas difusas o sin ellas Con esclerosis o sin ella

Centroblástico folicular con áreas difusas o sin ellas

Linfocítico mal diferenciado difuso (LLMD-D)

Difuso de células pequeñas hendidas Con esclerosis o sin ella

Centrocítico (de células pequeñas) difuso

Mixto (linfohistiocítico) difuso (LMi-D)

Difuso mixto de células pequeñas y grandes Con esclerosis o sin ella Con componente epitelioide o sin él

Centroblástico-centrocítico difuso

Histiocítico difuso (LH-D) Con esclerosis o sin ella

Difuso de células grandes Células hendidas Células no hendidas Con esclerosis o sin ella

Malignidad intermedia

Centrocítico (de células grandes) difuso Centroblástico difuso

Alto grado de malignidad Histiocítico difuso (LH-D) Con esclerosis o sin ella

Células grandes. Inmunoblástico Plasmocitoide Células claras Polimorfo Con componente epitelioide

Inmunoblástico B y T

Linfoblástico Convoluto No convoluto

Linfoblástico Convoluto No convoluto

Linfoblástico B, T e inclasificable

Células pequeñas no hendidas Burkitt Con áreas foliculares o sin ellas

Burkitt

Otros Linfoma “compuesto” Micosis fungoide Histiocítico verdadero Plasmocitoma extramedular Inclasificables Otros

con la infección por el VEB, es fundamental en la génesis del tumor. A su vez, en los linfomas foliculares el oncogén bcl-2, normalmente situado en el cromosoma 18, pasa al cromosoma 14 (en el locus que regula las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas). La t(14;18)(q32;q21), presente en el 80% de linfomas foliculares, da lugar a la activación del oncogén bcl-2, lo que resulta en la inhibición de la muerte celular programada o apoptosis. Otra alteración cromosómica de gran interés es la t(11;14)(q13;q32) en relación con el oncogén bcl-1/PRAD1. Dicha alteración es sumamente característica de los linfomas de las células del manto (mantle-cell) o centrocíticos.

Clasificación. La diversidad morfológica de los linfomas ha ocasionado un notable confusionismo en su clasificación.

En la tabla 14.63 se exponen los principales tipos de linfomas en las clasificaciones de RAPPAPORT, KIEL y Working Formulation, que son las más utilizadas, así como sus equivalencias.

Micosis fungoide (bajo grado de malignidad) Plasmocítico (bajo grado de malignidad)

El interés de una correcta clasificación de los linfomas radica en que el pronóstico depende en gran medida del tipo histopatológico. En la Working Formulation se distinguieron originariamente tres categorías, de malignidad baja, intermedia y alta. Sin embargo, mientras que a los 10 años del diagnóstico el 45% de los enfermos con linfomas de malignidad baja están vivos, sólo el 26% de aquellos con linfomas de malignidad intermedia y el 23% con malignidad alta lo están.

Por ello, suelen distinguirse únicamente dos grupos pronósticos, uno en el que se incluyen los pacientes con linfomas de malignidad baja (linfomas poco agresivos) y otro con todos los demás tipos (linfomas agresivos). Dentro de estos últimos se puede distinguir, a su vez, un subgrupo de pronóstico particularmente malo (linfomas muy agresivos).

En los últimos años, por otra parte, se han ido identificando una serie de nuevos tipos de linfoma [p. ej., linfomas MALT (de tejido linfoide asociado a las mucosas), linfoma B monocitoide, linfoma cutáneo primario de células B, linfo1739

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.64. Clasificación de las neoplasias linfoides (International Lymphoma Study Group, 1994) De células B Neoplasias de los precursores de las células B Leucemia/linfoma linfoblástico B Neoplasias de células B periféricas Leucemia linfática crónica B, leucemia prolinfocítica, linfoma linfocítico de células pequeñas Linfoma linfoplasmocitoide/inmunocitoma Linfoma de las células del manto Linfomas centrofoliculares Linfomas B de la zona marginal Extraganglionares (tipo MALT con células monocitoides o sin ellas) Categoría provisional: ganglionar (con células monocitoides o sin ellas) Categoría provisional: esplénico (con linfocitos vellosos o sin ellos) Tricoleucemia Mieloma/plasmocitoma Linfoma de células B grandes, difuso* Subtipo: linfoma primitivo de células B mediastínico (tímico) Linfoma de Burkitt Categoría provisional: linfoma de células B de alto grado, tipo Burkitt* De células T y posiblemente células NK Neoplasias de los precursores de las células T Leucemia/linfoma linfoblástico T Neoplasias de las células T periféricas y de células NK Leucemia linfática crónica, leucemia prolinfocítica T Leucemia de linfocitos granulares grandes Tipo T Tipo NK Micosis fungoide/síndrome de Sézary Leucemia/linfoma T del adulto Linfoma angioinmunoblástico de células T Linfoma angiocéntrico Linfoma T intestinal (con enteropatía o sin ella) Linfomas T periféricos (otros)* de células de tamaño pequeño, intermedio o grande Categoría provisional: linfoma linfoepitelioide Linfoma de células grandes anaplásico (tipos: CD30+, T y nulo) Categoría provisional: linfoma de células grandes anaplásico, tipo enfermedad de Hodgkin Enfermedad de Hodgkin Predominio linfocítico (paragranuloma) Esclerosis nodular Celularidad mixta Depleción linfocítica Categoría provisional: enfermedad de Hodgkin clásica rica en linfocitos *Es probable que estas categorías incluyan más de una entidad.

MALT: tejido linfoide asociado a las mucosas. NK: natural killer.

TABLA 14.65. Clasificación clínica de los linfomas no hodgkinianos Linfomas poco agresivos Fenotipo B Linfocítico de células pequeñas Linfoplasmocitoide Folicular, predominio de células pequeñas Folicular mixto, células pequeñas y grandes MALT (tejido linfoide asociado a las mucosas) Fenotipo T Micosis fungoide/síndrome de Sézary Linfomas agresivos Fenotipo B Folicular, predominio de células grandes De las células del manto (centrocítico) Difuso de células grandes Difuso, mixto, de células pequeñas y grandes Difuso de células grandes Inmunoblástico (con esclerosis o sin ella) Fenotipo T Linfomas T periféricos (en estadio IV) Leucemia/linfoma T del adulto Linfoma anaplásico Ki-1 (CD30)+ (75% de los casos) Tipo linfadenopatía angioinmunoblástica con disproteinemia Linfoepitelioide (Lennert) Otros Linfomas muy agresivos Fenotipo B Difuso, de células pequeñas no hendidas (Burkitt y no Burkitt) Linfoblástico (5% de los casos) Fenotipo T Linfoblástico (95% de los casos) La cifra entre paréntesis indica la frecuencia con que el linfoma expresa el fenotipo B o T.

trón seudofolicular en vez de difuso. En ocasiones el citoplasma de las células linfoides es más abundante y basófilo (linfoma linfoplasmocitoide, macroglobulinemia de Waldenström). El fenotipo es prácticamente siempre B con inmunoglobulinas de superficie (SIg) (IgM o IgM + D) de débil intensidad, receptores para el complemento (CD21), HLA-DR (Ia) y positividad para los determinantes antigénicos CD5, CD19, CD20, CD23 y CD24. El CD9 y el CD10, en cambio, son negativos y sólo una tercera parte expresan el CD25. Las formas linfoplasmocitoides presentan además inmunoglobulinas citoplasmáticas (CIg) del mismo isotipo que la SIg. Linfomas foliculares. Los linfomas foliculares constituyen el 40-50% de todos los linfomas. Su rasgo principal reside en la arquitectura folicular que presentan (fig. 14.56). Basta la existencia de algunos nódulos neoplásicos, con independencia de su número, para que el linfoma se considere folicular.

mas de células grandes Ki1 (CD30)+, linfoma de células grandes esclerosantes del mediastino, linfomas T periféricos] que no se hallan incluidos en la Working Formulation ni en la clasificación de KIEL. Por este motivo, un grupo de expertos europeos y americanos ha propuesto recientemente una nueva clasificación de las neoplasias linfoides en la que estas nuevas entidades sí se tienen en cuenta (tabla 14.64). Por otra parte, en la tabla 14.65 se muestra una clasificación de los linfomas útil para decidir su tratamiento.

Anatomía patológica. Linfoma linfocítico de células pequeñas (linfoma linfocítico bien diferenciado difuso, LLBD-D).

Comprende el 5-10% de todos los linfomas. La arquitectura ganglionar se halla totalmente borrada por una proliferación de linfocitos pequeños (“bien diferenciados”), con escaso citoplasma, cromatina condensada y nucléolos poco o nada evidentes. Hay nula o escasa actividad mitótica. Esta histopatología es indistinguible de la que se observa en la leucemia linfática crónica, y al igual que en ésta puede haber un pa1740

Fig. 14.56. Ganglio linfático. Linfoma folicular.

ENFERMEDADES GANGLIONARES

Folículo linfoide Manto folicular

Centro germinal

Zona cortical

Células hendidas pequeñas y grandes (Cleaved cells) Centrocitos

Células no hendidas pequeñas y grandes (Non-cleaved cells) Centroblastos (KIEL)

Inmunoblasto B

Célula reticular dendrítica

Ag

Linfocito B

Zona paracortical

a

b

c

d Linfocito T

Linfocito T Ag

Célula reticular interdigitante

Inmunoblasto T

Linfocito B

Plasmática

Fig. 14.57. Transformación de las células linfoides en los centros germinales de los folículos de la zona cortical y en la zona paracortical. Adviértanse las variaciones terminológicas según las distintas clasificaciones. Ag: antígeno.

En ocasiones hay zonas de infiltración difusa. De hecho, la transformación de linfoma folicular a difuso forma parte de la historia natural de este grupo de linfomas (alrededor del 40% de los casos a los 4 años del diagnóstico).

Los linfomas foliculares tienen su origen en las células centrofoliculares (fig. 14.57) y, según la célula neoplásica predominante, se distinguen las siguientes variedades: a) de células pequeñas hendidas (20% de todos los linfomas); b) de células pequeñas hendidas y de células grandes (20%), y c) de células grandes (10%). El diagnóstico diferencial entre estas formas no siempre es fácil.

El fenotipo de las células es B. Expresan SIg (IgM o IgM + D) de fuerte intensidad y los siguientes determinantes antigénicos: CD9, CD10, CD19, CD20, CD22, CD24, CD37 y HLA-DR. El CD5, característico de los linfomas linfocíticos de células pequeñas, es negativo. En el interior de los folículos linfoides se identifican células reticulares dendríticas (CRD+) muy prominentes y también células T (CD4+), a veces en gran cantidad. Desde el punto de vista citogenético, la translocación t(14;18)(q32;q21) es muy constante.

Linfomas difusos. Representan el 50-60% de los linfomas.

En este grupo de linfomas la arquitectura ganglionar está totalmente borrada por la proliferación neoplásica (fig. 14.58).

Con excepción del linfoma linfocítico de células pequeñas (LLBD-D), todos los linfomas difusos son de malignidad intermedia o alta.

Entre los linfomas de malignidad intermedia se distinguen: a) de células pequeñas hendidas (linfocítico mal diferenciado difuso, LLMD-D) (10-15% de todos los linfomas); b) de células pequeñas hendidas y de células grandes (mixto difuso, LM-D) (5%), y c) de células grandes (“histiocítico” difuso, LH-D) (20%). En el 80% de los casos el fenotipo es B. Entre los linfomas de malignidad alta se distinguen: a) inmunoblástico (histiocítico difuso, LH-D) (10% de los linfomas); b) linfoblástico (5%), y c) de células pequeñas no hendidas (Burkitt) (5%). Estos dos últimos se tratan con detalle en los apartados correspondientes. El linfoma inmunoblástico puede ser B (90% de los casos) o T (5-10%) y afecta primordialmente a individuos de edad avanzada con trastornos de la inmunidad.

Patrones histopatológicos discordantes, compuestos y progresión histopatológica. En los enfermos en los que se biopsia más de un ganglio linfático, no es infrecuente que el linfo-

Fig. 14.58. Ganglio linfático. Linfoma difuso.

ma no sea del mismo tipo anatomopatológico en todos ellos.

Tal circunstancia se conoce como linfoma discordante y puede observarse en el 10-30% de los pacientes. En ocasiones, la divergencia histopatológica no se observa entre ganglios sino entre un ganglio y otros tejidos, sobre todo la médula ósea.

En casos de histología discordante el tratamiento debe indicarse en función del tipo histopatológico de peor pronóstico.

De forma más excepcional (1-5% de los casos), en un mismo ganglio pueden coexistir dos tipos distintos de linfoma; esta situación, que se conoce como linfoma compuesto (composite), no debe confundirse con la descrita anteriormente. Las posibles discrepancias, por otra parte, no se circunscriben únicamente a los distintos tipos de LNH, sino que en un mismo paciente es posible encontrar, de forma simultánea y en distintos tejidos, datos histopatológicos de LNH y de enfermedad de Hodgkin o leucemia linfática crónica.

El 20-40% de los pacientes con linfomas de malignidad baja experimentan a lo largo de su evolución la transformación de su linfoma hacia formas de peor pronóstico. Aunque esta circunstancia es particularmente frecuente dentro de los primeros 6 años que siguen al diagnóstico, puede observarse hasta después de 15 años desde su aparición.

1741

HEMATOLOGÍA

Cuadro clínico. Inicio extraganglionar. En el 15-25% de los casos los LNH se manifiestan en órganos extraganglionares.

La afectación extraganglionar (o extranodal) puede ser la única manifestación del linfoma (linfomas extraganglionares primarios) o, lo que es más frecuente, puede formar parte de un linfoma diseminado. Las localizaciones extraganglionares más frecuentes son: anillo linfático de Waldeyer, tubo digestivo, piel, esqueleto, pulmón, tiroides y gónadas. En la mayoría de los casos la histología es de tipo difuso. Los linfomas del anillo linfático de Waldeyer y del tubo digestivo son los ejemplos más característicos de los cuadros que se incluyen en los linfomas MALT en virtud de la unidad funcional de dicho tejido y de determinadas características anatomopatológicas comunes a todos ellos. En los individuos con infección por el HIV, en los que la incidencia de linfomas de alta malignidad es elevada, son frecuentes los linfomas primarios del SNC. En todos estos casos, las manifestaciones clínicas son de carácter compresivo y tumoral. Cuando los linfomas afectan el anillo linfático de Waldeyer (amígdalas, nasofaringe y base de la lengua) las manifestaciones clínicas consisten en sensación de ocupación, dificultad para la deglución, obstrucción nasal y, en ocasiones, aparición de una adenopatía laterocervical. Los linfomas de tubo digestivo asientan sobre todo en el estómago y el íleon y, excepcionalmente, en el colon y el recto. Se ponen de manifiesto por dolores abdominales, hemorragias u oclusión intestinal, circunstancia esta última particularmente frecuente en los niños. A menudo los LNH del anillo linfático de Waldeyer se acompañan de infiltración gástrica por el linfoma, y viceversa. En la piel aparecen infiltrados nodulares o en forma de placa. En el tiroides se advierten nódulos o un agrandamiento difuso sin anomalías en el estudio gammagráfico. En los huesos hay dolores e imágenes líticas. En los linfomas del SNC se producen alteraciones de la conducta, hipertensión endocraneal y déficit neurológicos; en estos casos, la TC es de gran ayuda diagnóstica. Sin embargo, en la mayoría de los linfomas extraganglionares (sobre todo en las formas primarias) el diagnóstico rara vez se sospecha clínicamente y sólo se establece después de una biopsia.

Inicio ganglionar. Las adenopatías son la forma de presentación más común de los LNH. En el caso de los linfomas de baja malignidad es típica una historia de adenopatías en diversos territorios con fluctuaciones espontáneas del tamaño de los ganglios e incluso su desaparición, desde meses o años antes del diagnóstico. Las adenopatías suelen ser simétricas, indoloras y fácilmente movilizables. A diferencia de lo que ocurre en la enfermedad de Hodgkin, pueden observarse adenopatías epitrocleares. Los ganglios retroperitoneales se hallan afectados en alrededor del 90% de los casos. La invasión de los ganglios mesentéricos es muy común. A veces, el tamaño de las adenopatías es tal que pueden llegar a formar mazacotes palpables en el abdomen. No es raro, por tanto, que en tales ocasiones aparezcan problemas compresivos (p. ej., hidronefrosis, linfedemas). Sin embargo, el estado general suele estar conservado.

Por el contrario, en los linfomas de alta malignidad la historia clínica suele ser breve, de semanas o, a lo sumo, meses de duración. El inicio puede ser brusco. A veces las adenopatías no tienen carácter simétrico sino que se hallan localizadas en un territorio ganglionar. La afectación del estado general suele ser importante.

En el linfoma linfoblástico, que afecta con frecuencia el mediastino, la tos, la disnea y, a veces, un síndrome de obstrucción de la cava superior rápidamente progresivo son muy comunes como forma de presentación. A su vez, el linfoma de Burkitt suele diagnosticarse en el curso de una laparotomía efectuada por abdomen agudo.

Otras manifestaciones. En el 15-25% de los casos puede haber fiebre, sudación y pérdida de peso. La sintomatología general es más frecuente en los linfomas difusos, de alta malignidad, que en los foliculares, de baja malignidad.

El 20-30% de los enfermos, sobre todos aquellos con histologías de bajo grado de malignidad, presentan esplenomega1742

lia. Alrededor del 20% presentan adenopatías mediastínicas (paratraqueales o hiliares). La presencia de una gran masa mediastínica es propia, pero no exclusiva, del linfoma linfoblástico. Así, existen linfomas de células B grandes, que cursan con intensa esclerosis en el seno del tumor, que también pueden dar lugar a una gran masa mediastínica. La distinción entre ambas entidades es importante, ya que el pronóstico y el tratamiento son diferentes. Las adenopatías mediastínicas son menos frecuentes en los LNH (20% de los casos) que en la enfermedad de Hodgkin (40-60%) y, a diferencia de lo que ocurre en ésta, en los LNH puede haber afectación a un lado y otro del diafragma sin adenopatías mediastínicas (salto mediastínico). El compromiso del parénquima pulmonar es raro al inicio de la enfermedad pero puede producirse en los casos avanzados, en recaídas o en los enfermos resistentes al tratamiento. La infiltración pulmonar suele ocurrir por contigüidad, a partir de adenopatías hiliares. En el 5-10% de los casos hay derrames pleurales, a veces de características quilosas. El estudio de la citología del líquido y, sobre todo, de la biopsia pleural es útil en el diagnóstico.

La hepatomegalia no es demasiado frecuente. No obstante, alrededor de la mitad de los enfermos presentan infiltración hepática. El único medio para demostrarla es la biopsia, ya que las pruebas funcionales hepáticas pueden ser normales. La TC puede ser normal o mostrar múltiples nódulos en el parénquima hepático.

La infiltración de las glándulas salivales y lagrimales configura el síndrome de Mikulicz. Aunque la infiltración de la piel es propia de los linfomas cutáneos de células T (micosis fungoide, síndrome de Sézary), también los linfomas B pueden acompañarse de lesiones cutáneas infiltrativas.

En el momento del diagnóstico, sólo el 1% de los enfermos presenta infiltración del SNC (meningosis linfomatosa, compresiones medulares) pero, a lo largo de la evolución, el 10% puede llegar a presentar esta complicación. Los enfermos con linfoma linfoblástico, linfoma de Burkitt o linfoma de células grandes, jóvenes y con invasión de la médula ósea se hallan especialmente predispuestos a presentar esta complicación; la infiltración testicular y la de los senos nasales también se consideran factores de riesgo. En los enfermos con estas características debería efectuarse una punción lumbar en el momento del diagnóstico para descartar una infiltración asintomática del SNC. Lo más frecuente, sin embargo, es que la infiltración del SNC se ponga de manifiesto en el contexto de una enfermedad activa, en recaída o progresión, y resistente al tratamiento. Los cambios de conducta, las cefaleas, los déficit neurológicos y la ciatalgia son las manifestaciones clínicas más frecuentes. El estudio del LCR suele demostrar alguna alteración (células linfomatosas, hipoglucorraquia, hiperproteinorraquia, incremento de la β2-microglobulina) que sugiere el diagnóstico. En cambio, la TC cerebral suele ser de poca ayuda, ya que la forma más frecuente de afectación (meningosis linfomatosa) no determina imágenes características.

Datos de laboratorio. La VSG, la hemoglobina, los leucocitos y las plaquetas suelen ser normales. El incremento de la VSG es un parámetro de actividad de la enfermedad. En algunos casos hay anemia moderada, normocrómica y normocítica. En menos del 5% de los casos hay anemia hemolítica autoinmune (a veces por crioaglutininas), circunstancia que es más frecuente en los linfomas B de bajo grado de malignidad. También es posible la trombocitopenia de origen inmune. Puede haber linfopenia (menos de 1 × 109/L).

La biopsia de médula ósea muestra infiltración por linfoma en alrededor del 50% de los casos. La infiltración es básicamente de carácter nodular, intersticial o difuso. A diferencia de lo que ocurre en la leucemia linfática crónica, los nódulos son de situación paratrabecular. La infiltración es más frecuente en los linfomas de bajo grado de malignidad (5-15%). De forma similar a lo que ocurre en la médula ósea, la expresión hemoperiférica de los LNH es frecuente. Así, cerca del 90% de los pacientes con LLBD-D, el 20-50% de

ENFERMEDADES GANGLIONARES

aquellos con LLMD-N, el 10-15% de los casos de linfoma de Burkitt y el 5-10% con linfomas de células grandes presentan células linfomatosas en sangre periférica. Sin embargo, la cifra de leucocitos suele ser normal o moderadamente alta (15-30 × 109/L). El porcentaje de células linfoides atípicas no suele superar el 50%. Si se analizan las características fenotípicas (p. ej., proporción de células kappa/lambda), mediante citofluorometría o se aplican técnicas para estudiar el reordenamiento de los genes de las Ig, puede comprobarse con gran frecuencia la presencia de linfocitos B monoclonales en sangre periférica, como expresión de enfermedad generalizada. El significado clínico de tal hecho se desconoce.

La cifra de LDH puede aumentar, especialmente en los linfomas de alto grado de malignidad, con mucha masa tumoral y mal pronóstico. En el 5-10% de los enfermos, sobre todo con linfomas de bajo grado de malignidad, puede haber componentes monoclonales IgG o IgM. En ocasiones hay hipercalcemia, dato que es muy constante en la leucemia/linfoma T del adulto. El ácido úrico puede estar ligeramente aumentado. Asimismo, los valores séricos del receptor para la interleucina 2 (IL-2)(CD25) pueden ser altos, lo cual se ha relacionado con la extensión y la actividad de la enfermedad.

Desde el punto de vista de la citogenética, en los linfomas foliculares es muy frecuente la translocación t(14;18) (q32;p21) (en relación con el oncogén bcl-2). En los linfomas difusos, la anomalía más frecuente es la t(11;14) (q23;q32) (en relación con el oncogén bcl-1); con menor frecuencia se observan t(8;14)(q24;q32), t(14;18)(q32;p21) y t(3;22)(q27;q11). Las anomalías y la trisomía del cromosoma 7 se han asociado a un mal pronóstico.

Diagnóstico. El diagnóstico es histológico. La elección del ganglio que se ha de biopsiar es importante, y deben escogerse, siempre que sea posible, los situados en las regiones supraclaviculares o laterocervicales en vez de los axilares o inguinales, donde las lesiones reactivas inespecíficas son más comunes. Una vez extirpado el ganglio, y antes de fijarlo, deben efectuarse improntas que permitirán un análisis detallado de la morfología celular y, en determinados casos, la aplicación de técnicas inmunocitoquímicas para establecer el fenotipo de las células. Cuando se llega al diagnóstico por la biopsia de un tejido extraganglionar, de interpretación habitualmente difícil, la biopsia de un ganglio periférico puede ser de gran ayuda.

El diagnóstico diferencial con ciertas formas de enfermedad de Hodgkin (predominio linfocítico por linfoma de células pequeñas, celularidad mixta por linfomas T periféricos, depleción linfocítica por linfomas de células grandes) ya se ha mencionado en el apartado correspondiente a la enfermedad de Hodgkin. La distinción entre el linfoma de células pequeñas (LLBD-D) y la leucemia linfática crónica puede ser virtualmente imposible; ambas entidades constituyen las dos caras del mismo proceso, con características histológicas, citológicas y fenotípicas idénticas. El criterio que se emplea suele ser meramente topográfico: si en sangre periférica hay leucocitosis con linfocitosis absoluta, el diagnóstico es de leucemia linfática crónica; en caso contrario, se establece el de LLBD-D. No obstante, muchos casos de LLBD-D sin expresión hemoperiférica inicial acaban por leucemizarse.

El diagnóstico diferencial también puede plantearse con los tumores sólidos. En los adultos, los carcinomas pulmonares de células pequeñas pueden confundirse con linfomas.

En los niños, a su vez, los tumores embrionarios (neuroblastoma, tumor de Wilms) y los rabdomiosarcomas pueden confundirse con linfomas. Mientras que el valor de la inmunohistoquímica en la clasificación de los LNH está todavía por establecer, en el diagnóstico diferencial su utilidad está fuera de toda duda. Así, prácticamente todas las neoplasias linfoides (a diferencia de lo que ocurre en los carcinomas) tienen el antígeno leucocitario común (ALC). En cambio, los carcinomas presentan antígenos epiteliales de membrana (EMA), antígenos carcinoembrionarios (CEA) y queratinas. Los tumores embrionarios de origen neural, a su vez, pueden iden-

TABLA 14.66. Estudio de extensión de los linfomas no hodgkinianos Anamnesis detallada (signos B) Análisis de laboratorio: VSG, hemograma completo, pruebas funcionales hepáticas y renales, LDH, β2-microglobulina, prueba de Coombs, inmunoelectroforesis sérica, calcemia.

En determinados casos, HIV y HTLV-1 Exploración física, con palpación de todos los territorios ganglionares periféricos Exploración ORL Radiografías de tórax TC torácica TC abdominal Linfografía (sólo en determinados casos y cuando la TC abdominal es negativa) Biopsia medular Biopsia hepática Punción lumbar (linfoma linfoblástico, de Burkitt, personas jóvenes con linfomas de células grandes e invasión de la médula ósea, afectación testicular o de senos nasales) Tránsito digestivo-fibrogastroscopia (si hay molestias o área ORL afectada) Gammagrafías (67Ga, 99Tc, 111In) Laparotomía exploradora (en casos muy seleccionados)

tificarse con anticuerpos específicos para la enolasa, y los rabdomiosarcomas, con anticuerpos frente a la mioglobina.

Por tanto, la aplicación de AcMo, tanto en cortes congelados como, lo que es más práctico, en parafina, puede ser de gran utilidad para establecer el diagnóstico diferencial entre los linfomas y otros tipos de tumores.

El diagnóstico diferencial también puede plantearse con otras enfermedades del sistema linforreticular. Así, por ejemplo, la tricoleucemia, la linfadenopatía angioinmunoblástica, la histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (enfermedad de Rosai-Dorfman), la hiperplasia nodular linfoide (enfermedad de Castleman), los seudolinfomas por hidantoínas, el síndrome hemofagocítico asociado a virus y la histiocitosis maligna son entidades que pueden confundirse con linfomas malignos.

Estudio de extensión. Sirve para conocer el estadio de la enfermedad. Como se indica en el apartado correspondiente al tratamiento, la histología del linfoma, su estadio y los factores pronósticos son esenciales para elegir la estrategia terapéutica más adecuada para cada caso. Las exploraciones empleadas se resumen en la tabla 14.66. La laparotomía exploradora sólo se emplea en casos excepcionales en el estudio de extensión de los LNH. Los estadios de extensión que se utilizan son los de Ann Arbor (tabla 14.66), aunque resultan menos adecuados para estos linfomas que para la enfermedad de Hodgkin.

Los linfomas foliculares tienden a afectar particularmente los órganos donde el tejido linfoide es más abundante: ganglios linfáticos, médula ósea, bazo, respetando los tejidos extralinfáticos. Los linfomas difusos de alto grado de malignidad pueden afectar órganos extralinfáticos. Así, los linfomas extraganglionares presentan casi siempre este tipo de histología.

La médula ósea se afecta en el 60-80% de los enfermos con linfomas de bajo grado de malignidad. En cambio, en los de alto grado de malignidad esta circunstancia es más rara (5-15% de los casos). La TC abdominal (fig. 14.59) es una exploración excelente para estudiar las adenopatías retroperitoneales, hasta el punto de que ha sustituido prácticamente a la linfografía como técnica de exploración de los ganglios abdominales. La biopsia hepática revela infiltración por linfoma en el 20-40% de los casos, sobre todo en aquellos con histología de bajo grado de malignidad. El rendimiento de esta exploración es superior cuando se efectúa mediante laparoscopia que cuando se realiza de forma percutánea. A diferencia de lo que ocurre en la enfermedad de Hodgkin, en los LNH la afectación del anillo linfático de Waldeyer es fre1743

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.67. Factores pronósticos desfavorables en los linfomas no hodgkinianos Relacionados con el enfermo Edad avanzada Enfermedades asociadas (p. ej., SIDA) Síntomas generales B Mal estado general

Fig. 14.59. TC abdominal. Se observan esplenomegalia homogénea y múltiples adenopatías en los hilios hepático y esplénico.

cuente (10-20%), por lo que esta región debe explorarse siempre. Debido a que la infiltración del área ORL puede acompañarse de invasión gastrointestinal, cuando se demuestre la primera debe practicarse un estudio radiológico y/o endoscópico del estómago. En los pacientes con alto riesgo de infiltración del SNC (p. ej., linfoma linfoblástico, de Burkitt o linfomas de células grandes con infiltración de la médula ósea) debe practicarse una punción lumbar.

En conjunto, la mayoría de los enfermos (85-95%) con linfomas de bajo grado de malignidad se hallan en estadio III o IV en el momento del diagnóstico, y sólo el 5-15% se encuentran aparentemente en estadio I o II. En el caso de los linfomas de malignidad intermedia y alta, el 20-30% de los casos se hallan en estadio I o II y el resto (70-80%) en estadios III y IV. Pronóstico. El factor pronóstico de mayor importancia es la histología del linfoma. Los pacientes con linfomas de bajo grado de malignidad tienen una mediana de supervivencia de 5-10 años. A su vez, aquellos con linfomas de grados intermedios de 1,5-3 años. Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que debido a la imposibilidad de curar los linfomas de bajo grado de malignidad y a los tratamiento cada día más eficaces para los linfomas de grados intermedio y alto, el 40-50% de enfermos con linfomas de histología “desfavorable” pueden curar, mientras que prácticamente todos los pacientes con histologías “favorables” acaban por recaer y suelen morir debido a su linfoma.

Entre los factores pronósticos (tabla 14.67) se distinguen los relacionados con: a) el paciente; b) el linfoma, y c) el tratamiento. Respecto al paciente, la edad avanzada, el mal estado general y la presencia de síntomas B y las enfermedades asociadas (p. ej., SIDA) son datos de mal pronóstico. En cuanto al linfoma, junto con la histología (comentada en el apartado anterior), la masa tumoral tiene gran importancia.

Así, la afectación de múltiples territorios y la presencia de masas adenopáticas de gran tamaño (p. ej., más de 10 cm) implican mal pronóstico. El incremento de la LDH es también un dato de gran valor en todas las series. La β2-microglobulina sérica también refleja la masa tumoral. La infiltración del SNC entraña muy mal pronóstico. El aumento de la VSG, la anemia, la trombocitopenia y la invasión difusa de la médula ósea se han mostrado como datos de mal pronóstico en varias series. En cambio, con excepción de los linfomas T en estadio avanzado (IV), el fenotipo no parece aumentar el valor pronóstico de la histología convencional. Un índice mitótico elevado tiene mal significado pronóstico. En este sentido, las células en fase proliferativa expresan, entre otros, el antígeno Ki-67. Un número elevado de células Ki-67+ se aso1744

Relacionados con el linfoma Histología Masa tumoral Múltiples territorios ganglionares afectados Masas > 10 cm Afectación extraganglionar (p. ej., SNC) Datos analíticos VSG aumentada Anemia LDH alta β2-microglobulina elevada Infección por el HIV Fenotipo T (sólo para estadios IV) Presencia de glucoproteína p Índice mitótico alto Número de células Ki-67+ elevado Alteraciones de los cromosomas 7 o 17 Relacionados con el tratamiento Respuesta lenta (> 3 ciclos para alcanzar la remisión) Disminución de la dosis de citostáticos previstas Fracaso terapéutico

cia a un mal pronóstico. En la actualidad, la presencia de glucoproteína p en la membrana de las células (expresión del oncogén mdr-1) está recibiendo gran atención ya que implica resistencia al tratamiento. Respecto a las alteraciones citogenéticas, las anomalías del cromosoma 17 y la trisomía 7 se han asociado a un mal pronóstico.

La rápida respuesta al tratamiento (dentro de los primeros 3 ciclos de quimioterapia) se acompaña de remisiones más prolongadas. Asimismo, la posibilidad de administrar el tratamiento elegido a dosis plenas es otro factor que se considera importante a efectos pronósticos. Por último, la obtención de la remisión es de gran importancia pronóstica, sobre todo en los linfomas de alta malignidad.

Por lo que respecta a los linfomas de células grandes, recientemente se ha propuesto un índice pronóstico internacional (IPI) basado en el estudio de más de 2.000 enfermos de distintas instituciones. En el mismo, las variables de mayor valor pronóstico fueron la edad (≤ 60 años frente a > 60 años), estado general (ECOG 0,1 frente a ECOG 2 a 4), estadio (I y II frente a III y IV), número de territorios extraganglionares afectados (< 2 frente a ≥ 2) y LDH sérica (normal frente a elevada). En función del número de parámetros desfavorables que presentan, los enfermos se clasifican en distintos grupos de riesgo, con probabilidades de alcanzar la RC y de supervivencia claramente diferentes (tabla 14.68).

En resumen, en el pronóstico de los LNH intervienen factores relacionados con el paciente, el linfoma y el tratamiento, muchos de los cuales también se relacionan entre sí. Los factores pronósticos más importantes en el momento del diagnóstico son la histología y la masa tumoral, de la que la cifra de LDH es un fiel reflejo. Posteriormente, una rápida respuesta al tratamiento sirve para predecir remisiones y supervivencias prolongadas.

Tratamiento. 1. Linfomas de bajo grado de malignidad.

Estadios I y II. Tras un meticuloso estudio de la extensión, sólo el 5-15% de los pacientes presentan formas localizadas de la enfermedad. Incluso en tales casos suele ser posible demostrar diseminación de la enfermedad, cuyo significado clínico se desconoce, si se emplean técnicas inmunológicas o de estudio del DNA. La radioterapia localizada (4.000-5.000 cGy) se considera el tratamiento de elección para estas formas. En la mayoría de las series, el 60-80% de los pacientes

ENFERMEDADES GANGLIONARES

TABLA 14.68. Índice Pronóstico Internacional de los linfomas de células grandes Grupo de riesgo Bajo Bajo/intermedio Alto/intermedio Alto

SRV Factores Remisión SLE Proporción completa a los a los de 5 años 5 años riesgo* de casos (%) (%) (%) (%) 0,1 2,1 3,1 4,5

35 27 22 16

87 67 55 44

70 50 49 40

TABLA 14.69. Poliquimioterapias útiles en los linfomas no hodgkinianos Denominación CHOP

73 51 43 26

SLE: supervivencia libre de enfermedad; SRV: supervivencia. *Los factores de riesgo que se toman en consideración son: a) edad (≤ 60 años frente a > 60 años); b) estado general (ECOG 0 o 1 frente a 2 a 4); c) estadio (I y II frente a III y IV), y d) número de territorios extraganglionares afectados (< 2 frente a ≥ 2), y LDH sérica (normal frente a elevada).

están libres de enfermedad, y alrededor del 80% permanecen vivos a los 10 años del diagnóstico. Estos resultados, sin embargo, difieren según el rigor con el que se haya efectuado el estudio de la extensión. Así, en los casos en los que ésta se estudia sin recurrir a exploraciones biópsicas (estadios clínicos), la tasa de recaídas es, como cabría esperar, más alta, por lo general del 50%. Por tanto, aunque no existan pruebas de que la quimioterapia mejore los resultados del tratamiento, la radioterapia sola no parece suficiente para los enfermos en estadios clínicos I y, particularmente, II. Por ello, suelen emplearse quimioterapia y radioterapia de forma conjunta.

Estadios III y IV. Comprenden el 85-95% de los pacientes con estos linfomas. En el momento actual ningún tratamiento es capaz de curar a los pacientes con linfomas de bajo grado de malignidad en estadio avanzado. Con la aplicación de 3.500-4.000 cGy de radioterapia total nodal en los pacientes en estadio III se consigue una tasa elevada de RC y un supervivencia del 65% a los 10 años. Con agentes alquilantes (clorambucilo, ciclofosfamida) se consigue un 13-65% de RC, con una duración de 12-36 meses y, habitualmente, una mediana de supervivencia superior a los 7 años. El empleo de quimioterapias más intensivas (CHOP, M-BACOD) (tabla 14.69) produce una tasa de RC superior, pero la supervivencia no difiere de la que se consigue en pacientes tratados con pautas menos intensivas.

Los estudios aleatorizados en los que se comparan tratamientos poliquimioterápicos (con radioterapia complementaria o sin ella) frente a tratamientos monoalquilantes, no han demostrado diferencias sustanciales en el número de RC, en su duración ni en la supervivencia. Sin embargo, el tiempo necesario para alcanzar la remisión es sensiblemente superior con los alquilantes que con los regímenes poliquimioterápicos. Este hecho ha de tenerse en cuenta cuando, debido a la presencia de síntomas importantes o grandes masas adenopáticas que producen compresiones, es preciso alcanzar rápidamente una remisión. En general se obtiene alrededor de un 90% de respuestas con un 50-80% de RC. Sin embargo, una vez alcanzada la remisión, los enfermos recaen a una tasa constante de 10-15% por año, por lo que la mayoría de ellos acaba por fallecer como consecuencia del linfoma.

La imposibilidad de obtener remisiones mantenidas y el curso quiescente que presentan muchos pacientes han llevado a diversos grupos a diferir el tratamiento hasta que se observan signos de progresión clínica o histológica, sin que esta actitud parezca comprometer los resultados del tratamiento a largo plazo. Alrededor de la mitad de los pacientes permanecen estables, sin requerir tratamiento, durante más de 3 años y el 10% durante más de 5 años. Además, el 25-30% puede experimentar, aunque de forma transitoria y a menudo incompleta, remisiones de la enfermedad.

De especial interés es un estudio emprendido por el National Cancer Institute (NCI), en el que se comparan las dos actitudes diametralmente opuestas en el tratamiento de estos linfomas: abstención terapéutica inicial frente a poliquimiote-

Fármacos Ciclofosfamida Adriamicina Vincristina Prednisona

Dosificación 750 mg/m2 i.v.

50 mg/m2 i.v.

1,4 mg/m2 i.v.

100 mg/m2 p.o.

(día 1) (día 1) (día 1) (días 1 a 5)

(cada 21 días) ProMACE/ MOPP*

Ciclofosfamida Adriamicina Etopósido Prednisona Metotrexato Ácido folínico**

650 mg/m2 i.v.

25 mg/m2 i.v.

120 mg/m2 i.v.

60 mg/m2 p.o.

1,5 mg/m2 i.v.

(días 1 y 8) (días 1 y 8) (días 1 y 8) (días 1 a 14) (día 14) (día 15)

(cada 28 días) Mecloretamina Vincristina Procarbazina Prednisona

6 mg/m2 i.v.

1,4 mg/m2 i.v.

100 mg/m2 p.o.

40 mg/m2 p.o.

(días 1 y 8) (días 1 y 8) (días 1 a 14) (días 1 a 14)

(cada 28 días) ProMACE/ CytaBOM*

Ciclofosfamida Adriamicina Etopósido Prednisona Ara-C Bleomicina Vincristina Metotrexato Ácido folínico**

650 mg/m2 i.v.

25 mg/m2 i.v.

120 mg/m2 i.v.

60 mg/m2 p.o.

300 mg/m2 i.v.

5 mg/m2 i.v.

1,4 mg/m2 i.v.

120 mg/m2 i.v.

(día 1) (día 1) (día 1) (días 1 a 15) (día 8) (día 8) (día 8) (día 8) (día 9)

(cada 21 días) MACOP-B

Ciclofosfamida Adriamicina Vincristina Bleomicina Metotrexato Ácido folínico** Prednisona Cotrimoxazol

350 mg/m2 i.v. (días 1, 22, 36, 50, 64 y 78) 50 mg/m2 i.v. (días 1, 22, 36, 50, 64 y 78) 1,4 mg/m2 i.v. (días 15, 29, 43, 51, 71 y 85) 2 10 mg/m i.v. (días 29, 57 y 85) 400 mg/m2 i.v. (días 15, 43 y 71) Después de cada dosis de metotrexato 75 mg/m2 p.o. (diaria × 10 semanas) 2 comp/día (todo el tratamiento) (12 semanas de tratamiento)

*Se inicia el tratamiento con ProMACE. Una vez alcanzada la remisión se consolida primero con MOPP y posteriormente con ProMACE. **Dosis de 15 mg/m2 p.o. cada 6 h (6 dosis como mínimo y, en cualquier caso, hasta que la concentración sérica de metotrexato sea inferior a 5 × 10-7 M).

rapia intensiva (ProMACE-MOPP) (tabla 14.69) y radioterapia ganglionar nodal. Aunque los resultados son todavía preliminares, no se observan diferencias en la supervivencia de los enfermos incluidos en ambas opciones (83% a los 4 años). La única diferencia observada hasta el momento reside en la duración de las RC, que es más larga en los enfermos tratados inicialmente con Pro-MACE-MOPP que en los tratados después de un intervalo de abstención terapéutica.

Tratamiento de las recaídas. Las recaídas, a razón del 10-15% anual, son constantes en este tipo de linfomas. Debido a que la progresión a histologías de mal pronóstico es muy frecuente, resulta imprescindible efectuar una nueva biopsia a fin de comprobar si la recaída es en forma de linfo1745

HEMATOLOGÍA

ma de bajo grado de malignidad o no. Las recaídas en forma de linfoma de alta malignidad suelen responder mal al tratamiento y tienen un pronóstico desfavorable. Cuando las recaídas conservan la histología de baja malignidad, suele ser fácil conseguir nuevas remisiones con el mismo régimen terapéutico con el que se alcanzó la anterior, aunque las remisiones sucesivas que se van obteniendo son cada vez de más corta duración. En las recaídas bien toleradas, el tratamiento puede diferirse hasta que la enfermedad muestre signos de actividad. En cualquier caso, es en este grupo de pacientes, en especial si son jóvenes, en el que está justificado ensayar nuevos tratamientos.

Nuevas tendencias. En el tratamiento de los linfomas de buen pronóstico se están investigando nuevas modalidades terapéuticas: nuevos fármacos, AcMo, IFN, linfocinas y TMO. Entre los nuevos fármacos destacan la fludarabina y 2-clorodesoxiadenosina. Ambos son muy útiles en enfermos resistentes a otros tratamientos, y se están investigando como tratamientos de primera línea.

Los AcMo no han mostrado una gran eficacia debido a una serie de limitaciones bien conocidas (falta de especificidad, heterogeneidad y modificaciones espontáneas de los antígenos tumorales, presencia de antígenos tumorales libres en el suero, internalización de los antígenos en la membrana celular). El empleo de anticuerpos antiidiotipo, aunque prometedor en un inicio, tampoco ha proporcionado resultados concluyentes. Los AcMo unidos a toxinas, citostáticos o sustancias radiactivas ofrecen perspectivas prometedoras. Por otra parte, a fin de disminuir la capacidad inmunógena de los anticuerpos se están ensayando anticuerpos híbridos (con la fracción Fc humana).

El IFN-α ha sido ampliamente ensayado en los linfomas de buen pronóstico. En las recaídas los resultados son malos (10-20% de respuestas). Sin embargo, como tratamiento de primera línea consigue un 50% de respuestas con un 10-15% de RC, aunque por lo general de corta duración. Administrado de forma aislada, el IFN-α no ofrece ventajas respecto a los citostáticos. Sin embargo, algunos estudios sugieren que puede mejorar los resultados de la quimioterapia y prolongar la RC. El empleo combinado de diversos modificadores de la respuesta biológica (p. ej., células LAK con IFN-α y éste con IL-2) es otro de los aspectos que está en estudio. Asimismo, se están investigando los factores de crecimiento hematopoyético (G-CSF, GM-CSF, IL-3), que permiten administrar tratamientos intensivos disminuyendo la toxicidad hematológica.

La experiencia con TMO en este tipo de linfomas es limitada. Por razones obvias se han trasplantado fundamentalmente enfermos en recaída. Los tratamientos pretrasplante son muy variados y en algunos casos se intentan eliminar las células linfomatosas que la médula ósea no pueda albergar mediante AcMo, aunque no está claro si ello es realmente necesario. El estado general del enfermo, el grado de respuesta alcanzado antes del trasplante (volumen residual del tumor), la quimioterapia recibida previamente y la sensibilidad del linfoma al tratamiento son los factores pronósticos más importantes.

2. Linfomas de grado intermedio y alto. Estadios I y II. Alrededor del 20-30% de los enfermos con estos tipos histológicos presentan formas localizadas de la enfermedad. El tratamiento de elección es la quimioterapia (p. ej., CHOP). Las ventajas de complementar el tratamiento con radioterapia localizada no se han podido demostrar. Sin embargo, es recomendable utilizar radioterapia de forma complementaria cuando se trata de estadio II o cuando en el momento del diagnóstico existían grandes masas adenopáticas (p. ej., tamaño superior a 10 cm). La persistencia de adenopatías después de la quimioterapia es otra indicación de la radioterapia complementaria.

En los linfomas localizados del tubo digestivo la cirugía erradicativa es fundamental para poder alcanzar la curación, hasta el punto de que es el factor pronóstico más importante.

1746

TABLA 14.70. Linfomas de grados intermedio y alto de malignidad.

Resultados de distintas pautas de quimioterapia Pauta

Enfermos (N.o)

MOPP/C-MOPP 27 CHOP > 500 BACOP > 100 COMLA 72 M-BACOD 101 COP-BLAM I 33 LNH-80/84 737 ProMACE-MOPP 81 ProMACE-CytaBOM 45 F-MACHOP 46 MACOP-B 61 COD-BLAM IV 61

Remisión completa (%)

Supervivencia libre de enfermedad a los dos años (%)

41 39-68 47-56 40 72 72 75 74 80 81 84 88

37 30-40 30-37 30 59 (3 años) 59 67 59 (3 años) – 71 (3 años) 76 –

MOPP: mostaza nitrogenada, vincristina, procarbazina, prednisona; C-MOPP: ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona; CHOP: ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona; BACOP: bleomicina, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona; COMLA: ciclofosfamida, vincristina, metotrexato-ácido folínico, adriamicina; M-BACOD: metotrexato, bleomicina, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, dexametasona; COP: ciclofosfamida, vincristina, prednisona; COD: ciclofosfamida, vincristina, dexametasona; BLAM: bleomicina, adriamicina, procarbazina; ProMACE: prednisona, etopósido, metotrexato-ácido folínico, adriamicina, ciclofosfamida; CytaBOM: citarabina, bleomicina, vincristina, metotrexato; F-MACHOP: fluorouracilo, metotrexato, adriamicina, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona; MACOP-B: metotrexato-ácido folínico, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, bleomicina, prednisona.

Después de la cirugía debe efectuarse un tratamiento complementario basado en quimioterapia. Cuando no se haya podido hacer una resección total, la quimioterapia puede desencadenar perforaciones intestinales por necrosis del tejido tumoral.

Estadios III y IV. Mediante el empleo de CHOP (tablas 14.69 y 14.70) se consiguen un 40-60% de RC y una tasa de enfermos libres de enfermedad del 30-40%. Alrededor del 30% de los pacientes recaen, sobre todo en los primeros 2 años después de alcanzada la remisión. Las recaídas son excepcionales cuando el enfermo ha permanecido en remisión más de 5 años. El tratamiento de mantenimiento no prolonga la duración de las remisiones ni la supervivencia.

Mediante el empleo de regímenes con múltiples citostáticos (ProMACE-MOPP, Pro-MACE-CytaBOM) o quimioterapias intensivas (MACOP-B) en series muy seleccionadas se han comunicado tasas de RC de 70-80% y supervivencias libres de enfermedad del 60-70% (tabla 14.70). Tales resultados, sin embargo, no se han confirmado en estudios controlados.

La eficacia del tratamiento depende de la forma de administración de la quimioterapia y de los factores pronósticos.

En cuanto a la forma de administración, es imprescindible que la quimioterapia se dé a dosis plenas y con la periodicidad requerida. Los factores pronósticos también revisten gran importancia. Así, en pacientes con buen estado general, enfermedad poco extensa y cifra de LDH normal, las quimioterapias tipo CHOP proporcionan un 80% de RC y supervivencias libres de enfermedad del 60-75%. Por el contrario, en pacientes con mal estado general, alta masa tumoral y cifra de LDH elevada, la tasa de RC es inferior al 40% y sólo el 15-20% de los pacientes se convierten en largos supervivientes libres de enfermedad. Las complicaciones ligadas a las quimioterapias intensivas (mucositis, infecciones) no son desdeñables (mortalidad del 2-10%), por lo que dichas quimioterapias deben aplicarse en centros especializados y, de forma óptima, como parte de estudios controlados.

Tratamiento de las resistencias y de las recaídas. Los casos resistentes tienen muy mal pronóstico, ya que no suelen responder a ningún tratamiento. La esperanza de vida de estos enfermos es muy corta, por lo general inferior a 6 meses. En los pacientes en recaída, las quimioterapias de “rescate” como el MIME (metil-GAG, ifosfamida, metotrexato, etopósido) o DHAP (dexametasona, Ara-C a altas dosis, platino) pro-

ENFERMEDADES GANGLIONARES

porcionan alrededor de un 30% de nuevas RC, pero incluso en las mejores series sólo el 10-20% de los enfermos alcanzan una RC continuada. Es decir, las posibilidades de curar a estos enfermos son muy remotas. Los factores pronósticos más importantes son el grado de respuesta alcanzado previamente y su duración.

En estudios no controlados, el TMO ofrece resultados superiores a los logrados sólo con quimioterapia. Las RC son del 40-60%, y el 20-30% de los enfermos continúan vivos y libres de enfermedad. La mortalidad directamente ligada al trasplante es del 10% y depende fundamentalmente del estado general del paciente en el momento del trasplante. Los resultados no parecen diferir considerablemente según el tipo de trasplante utilizado (alogénico, singénico, autógeno). Por ello, el tipo de trasplante más utilizado es el que se realiza empleando médula ósea o sangre periférica del propio enfermo. El número de pacientes con linfoma en recaída que pueden beneficiarse del trasplante es escaso, ya que sólo en los menores de 55-60 años, con muy buen estado general, linfoma que todavía responda al tratamiento (“recaída sensible”), y con una buena respuesta al tratamiento de “rescate”, los resultados justifican el procedimiento. En efecto, mientras que alrededor del 40% de los pacientes con estas características quedan libres de enfermedad de forma continuada, en el resto (sobre todo los que muestran “recaídas resistentes”) las posibilidades de curación son nulas o inferiores al 10% (véase Resultados del trasplante de médula ósea).

Nuevas tendencias. El estudio de los factores pronósticos ha permitido identificar un grupo de pacientes (p. ej., con masa tumoral alta, afectación de múltiples territorios extraganglionares, cifra de LDH elevada) en los que los resultados con la quimioterapia convencional son insatisfactorios. En tales enfermos se está investigando el TMO autógeno como parte del tratamiento inicial. Por otra parte, se están investigando diferentes regímenes pre-TMO para erradicar el linfoma y el papel de la radioterapia en éstos. Por último, los factores de crecimiento hematopoyético (IL-3, GM-CSF, G-CSF), que permiten administrar con mayor seguridad altas dosis de quimioterapia, se están ensayando como tratamiento adyuvante de poliquimioterapias intensivas seguidas o no de TMO autógeno.

3. Profilaxis y tratamiento de la afectación del SNC. La profilaxis está indicada en el linfoma linfoblástico y el linfoma de Burkitt, como se estudia en los apartados correspondientes a estas entidades. En los individuos jóvenes con linfomas de células grandes e invasión de la médula ósea, el riesgo de infiltración del SNC en forma de meningosis linfomatosa es alto. Sin embargo, no se han demostrado los beneficios de la profilaxis (p. ej., con metotrexato intratecal) de la afectación del SNC. Ésta suele ponerse de manifiesto en el contexto de una recaída generalizada de la enfermedad o de resistencia al tratamiento. Para su tratamiento se emplea quimioterapia intratecal (metotrexato, Ara-C) y radioterapia craneal o craneospinal. El pronóstico de los enfermos con recaída en el SNC es ominoso.

4. Complicaciones. Las actuales estrategias de los linfomas entrañan una toxicidad nada desdeñable. Durante el tratamiento son frecuentes las mucositis, las náuseas, los vómitos, la diarrea y la alopecia, aunque reversibles o fácilmente tratables. Más graves pueden ser las complicaciones pulmonares, cardíacas, renales o neurológicas asociadas al empleo de algunos citostáticos (p. ej., bleomicina, antraciclínicos, platino, Ara-C a dosis altas). Las infecciones (facilitadas por las mucositis y la neutropenia) pueden ser graves. En los linfomas intestinales, el tratamiento puede desencadenar hemorragias y perforaciones debido a la necrosis del tejido tumoral. Con las quimioterapias más agresivas la mortalidad directamente ligada al tratamiento es del 2-10%. En los enfermos a los que se efectúa un TMO, la mortalidad debida a esta modalidad terapéutica se sitúa alrededor del 10%. Con la quimioterapia, la principal causa de muerte la constituyen

las infecciones, y con el trasplante, las infecciones, la enfermedad injerto contra huésped (alotrasplantes), las neumonías intersticiales, la cardiotoxicidad y la enfermedad venoclusiva hepática.

A más largo plazo, son posibles las leucemias secundarias, al igual que ocurre en la enfermedad de Hodgkin. En una serie, esta complicación se ha cifrado en el 8% a los 9 años de concluido el tratamiento. También parece existir un mayor riesgo de tumores sólidos.

5. Valoración de la respuesta al tratamiento. Se emplean los mismos criterios que para la enfermedad de Hodgkin, por lo que se remite al lector al apartado que trata de la citada enfermedad, en este mismo capítulo.

Bibliografía especial ARMITAGE JO. Treatment of non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993; 328: 1.023-1.030.

FISHER RI, GAYNOR ER, DAHLBERG S, OKEN MM, GROGAN TM, MIZE EM et al. Comparison of standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin’s lymphoma.

N Engl J Med 1993; 328: 1.002-1.006.

HARRIS N, JAFFE ES, STEIN H, BANKS PM, CHAN JKC, CLEARY M et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: A proposal from the International Study Group. Blood 1994; 84: 1.361-1.392.

LISTER TA. The management of follicular lymphoma. Ann Oncol 1991; 2 (supl 2): 131-135.

LÓPEZ-GUILLERMO A, MONTSERRAT E, REVERTER JC, CERVANTES F, ESCODA L, TASSIES D et al. Large-cell lymphoma: A study of prognostic factors and assessment of five recently proposed predictive systems. Leuk Lymph 1993; 10: 101-110.

MAGRATH I (ed). The non-Hodgkin’s lymphomas. Londres, Edward Arnold, London, 1990.

MONTSERRAT E, LÓPEZ-GUILLERMO A, ROZMAN C. B-cell low grade lymphomas. Hematology trends. Schattauer. Stuttgart-Nueva York, 1993; 56-79.

THE INTERNATIONAL NON-HODGKIN’S LYMPHOMA PROGNOSTIC FACTORS PROJECT. Development of a predictive model for aggresive lymphoma.

N Engl J Med 1993; 329: 987-994.

VOSE JM, ARMITAGE JO. Role of autologous bone marrow transplantation in non-Hodgkin’s lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7: 577-590.

Formas especiales de linfoma Linfoma de Burkitt En 1958, DENNIS BURKITT, un cirujano inglés, describió en Uganda un tumor linfático de características epidemiológicas y anatomoclínicas especiales, que desde entonces ha sido profusamente estudiado. El agente etiológico de la forma endémica de esta enfermedad es el VEB y aunque predomina en África y Nueva Guinea (forma endémica), se han hallado casos esporádicos en casi todo el mundo. Afecta sobre todo a niños y su presentación clínica es, con frecuencia, extraganglionar.

Etiopatogenia. La relación entre el VEB y la forma endémica del linfoma de Burkitt es indudable. El VEB penetra en los linfocitos B y produce una multiplicación incontrolada de éstos que, en condiciones normales, es frenada por las células T supresoras. Si este mecanismo no actúa correctamente (inmunodepresión, trasplantados), la proliferación B puede llegar a transformarse en un linfoma. Al inicio de esta sección ya se ha mencionado la relación entre el oncogén c-myc y la translocación 8;14 (anomalía cromosómica 14q+) propia del linfoma de Burkitt. En el linfoma de Burkitt, el oncogén c-myc, situado en el brazo largo del cromosoma 8, sufre una translocación, habitualmente al cromosoma 14 (en la zona adyacente al gen que codifica la producción de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas); en otras ocasiones, sin 1747

HEMATOLOGÍA

embargo, la translocación se realiza al cromosoma 2 (donde está el gen que codifica la producción de cadenas ligeras kappa) o al cromosoma 22 (en la posición donde está el gen que regula las cadenas lambda). La anomalía cromosómica 14q+ t(8;14) es característica del linfoma de Burkitt, aunque también puede encontrarse excepcionalmente en otros síndromes linfoproliferativos.

Anatomía patológica. Los rasgos sobresalientes son la invasión ganglionar por una proliferación difusa de células pequeñas no hendidas entre las que pueden intercalarse algunos histiocitos con restos celulares en su interior (ganglio en “cielo estrellado”). Las células tienen un diámetro de 15-20 µm. El núcleo es redondo u ovalado. La cromatina nuclear se halla condensada y distribuida de forma irregular. Suelen observarse 2-5 nucléolos muy basófilos. El citoplasma es intensamente azul y tiene vacuolas lipídicas sin membrana y toma la pironina y fosfatasa ácida, pero no el PAS. Son células B IgM+, TdT- y positivas para los determinantes CD10, CD19, CD20, CD22, CD24, CD37 y CD38.

Cuadro clínico. Aunque puede presentarse a cualquier edad, afecta sobre todo a los niños de 4-8 años y predomina ligeramente en el varón. El comienzo es repentino. En África, la localización más frecuente es la mandibular (70%), seguida de la abdominal (30%), que afecta al tubo digestivo, los ovarios y el retroperitoneo. No es frecuente que aparezcan grandes adenomegalias ni hepatosplenomegalia. Cuando hay adenopatías tienden a localizarse en un solo territorio ganglionar. La invasión de la médula ósea y la consiguiente leucemización no son tan frecuentes como en otros linfomas infantiles. En el 10% de los pacientes hay invasión del SNC. En el linfoma de Burkitt que se observa fuera de los países africanos la afectación de la cavidad abdominal es la más frecuente (75%). Muy a menudo el diagnóstico se establece al estudiar la naturaleza de una masa abdominal de crecimiento rápido o en el curso de una laparotomía urgente por abdomen agudo con oclusión intestinal.

Datos de laboratorio. La VSG está acelerada, puede haber anemia, leucocitosis, reacción leucoeritroblástica y linfopenia. Lo más característico es la elevación del título de anticuerpos contra el VEB, así como el aumento de la LDH. En el linfoma de Burkitt africano aumentan la IgG y la IgM. También puede haber hiperuricemia. La urea se eleva cuando los uréteres se hallan comprimidos por grandes masas abdominales. El tumor produce ácido láctico en gran cantidad, por lo que no es extraño que los casos muy diseminados puedan cursar con acidosis láctica.

Diagnóstico. Es histológico. Aparte de reconocer la lesión ganglionar, es imprescindible identificar correctamente por métodos convencionales (May-Grünwald-Giemsa, pironina, fosfatasa ácida) e inmunocitoquímicos (TdT-, CD10+/-, IgM de superficie y positividad para CD19 y Ki67) las características morfológicas y fenotípicas propias de las células de Burkitt.

Para completar el estudio hay que efectuar con la máxima urgencia una analítica completa (incluyendo LDH, calcio, uricemia y función renal), radiografías, biopsia medular, TC abdominal y punción lumbar.

Pronóstico. Depende fundamentalmente de la extensión de la enfermedad. Se distinguen los siguientes estadios (ZIEGLER, 1974): A: localización única extrabdominal.

AR: tumoración abdominal extirpada en más del 90%.

B: múltiples localizaciones extrabdominales.

C: tumoración intrabdominal con tumoraciones faciales o sin éstas.

D: tumoración intrabdominal con tumoraciones no situadas en la cara.

1748

La supervivencia a los 2 años del diagnóstico para los distintos estadios es la siguiente: A, 76%; AR, 89%; B, 85%; C, 68%, y D, 40%. El incremento de la LDH y la invasión de la médula ósea y del SNC son los factores pronóstico más desfavorables.

Tratamiento. Es urgente. Hay que tener en cuenta los siguientes principios: a) son preferibles las pautas de poliquimioterapia (CHOP, COM, COP) a la monoterapia; b) el fármaco fundamental es la ciclofosfamida, que debe darse a dosis altas (p. ej., 30 mg/kg); el intervalo entre los ciclos de poliquimioterapia debe ser lo más breve posible debido al tiempo de duplicación sumamente rápido del tumor; c) la profilaxis del SNC, aunque aconsejable, no parece evitar la posibilidad de una recidiva en él; d) la cirugía erradicativa debería ser un objetivo primordial en todos aquellos casos en los que el linfoma de Burkitt se descubre en el transcurso de una laparotomía; en ocasiones es posible recurrir a la cirugía de forma diferida; e) durante las primeras 24-48 h del tratamiento pueden producirse múltiples alteraciones metabólicas (hiperuricemia, hiperpotasemia, acidosis láctica, hipocalcemia) de extrema gravedad (paro cardíaco, insuficiencia renal) que se deben prevenir mediante hiperhidratación, alopurinol, furosemida y control estrecho del paciente; f) las recidivas, cuando se producen, tienen lugar, por lo general, antes de transcurridos 6 meses desde la RC y son muy difíciles de controlar, y g) el TMO autógeno ha proporcionado excelentes resultados en algunas series, sobre todo en niños, y es una opción terapéutica a considerar como de primera línea, sobre todo en los casos con factores de mal pronóstico.

Bibliografía especial MAGRATH IT, JANUS C, EDWARDS BK, SPIEGEL R, JAFFE ES, BERARD CW et al.

An effective therapy for both undifferentiated (including Burkitt’s) lymphomas and lymphoblastic lymphomas in children and young adults. Blood 1984; 63: 1.102-1.111.

SULLIVAN MP, RAMÍREZ I. Curability of Burkitt’s lymphoma with high dose cyclophosphamide-high dose methotrexate and intrathecal chemoprophylaxis. J Clin Oncol 1985; 3: 627-636.

ZIEGLER JL. Burkitt’s lymphoma. N Engl J Med 1981; 305: 735-745.

Linfoma linfoblástico Concepto. En sus aspectos clínicos y evolutivos fundamentales esta enfermedad fue descrita por STERNBERG en 1909 (sarcoma de Sternberg). En la mayoría de los casos es de fenotipo T inmaduro (tímico o pretímico). En comparación con la leucemia aguda linfoblástica de estirpe T (LAL-T) –con la que el linfoma linfoblástico guarda muchas semejanzas–, el fenotipo suele ser de tipo más maduro. En una pequeña proporción de casos, el fenotipo del linfoma linfoblástico es pre-B o B. Anatomía patológica. Histológicamente, lo más característico es la infiltración difusa por células linfoides de tamaño intermedio y citoplasma escaso –en ocasiones con imágenes de “cielo estrellado”– que invade la cápsula. Las células neoplásicas pueden ser convolutas o no y resultan indistinguibles de las que se observan en la LAL. En las formas T, que son la mayoría, las células toman la tinción de la fosfatasa ácida de forma centrosómica, son TdT+ y expresan los antígenos CD2 y CD38; con bastante frecuencia (a diferencia de la LAL-T) expresan CD1a, CD3, CD4, CD8 y CD10.

Cuadro clínico. Aunque puede observarse a cualquier edad, afecta sobre todo a niños y adolescentes con predominio de los varones sobre las mujeres (3/1). No es frecuente (4% de todos los LNH). En las formas típicas de la enfermedad es muy constante la presencia de una masa mediastínica que ocasiona tos, disnea u obstrucción de la vena cava superior.

Puede haber adenopatías y derrame pleural o pericárdico.

ENFERMEDADES GANGLIONARES

En el 15-20% de los casos hay hepatosplenomegalia. La afectación de la médula ósea (30-40% de los pacientes) y del SNC, así como el incremento de la LDH sérica se asocian a mal pronóstico.

Algunos autores consideran al linfoma linfoblástico como una entidad totalmente superponible a la LAL-T. Sin embargo, desde el punto de vista clínico el linfoma linfoblástico y la LAL-T difieren en algunos aspectos. Así, en el linfoma linfoblástico la infiltración de la médula ósea no es necesariamente constante ni masiva, la cifra de hemoglobina y plaquetas suele ser normal y la presencia de masa mediastínica es mucho más frecuente que la LAL-T. Por último, el fenotipo inmunológico de las células del linfoma linfoblástico corresponde a timocitos habitualmente más maduros que los de la LAL-T. Las formas pre-B y B, sumamente raras, afectan más a las mujeres que a los varones, suelen cursar con adenopatías periféricas o infiltración intestinal, no presentan masa mediastínica y pueden originar lesiones óseas de tipo osteolítico.

Tratamiento. El tratamiento debe ser sumamente agresivo.

Las pautas que suelen emplearse en el tratamiento de los linfomas de alta malignidad no son eficaces. Por ello se utilizan pautas de poliquimioterapia semejantes a las empleadas en el tratamiento de las LAL de alto riesgo. La profilaxis del SNC es obligada. Una vez conseguida la remisión, hecho que se produce en prácticamente el 90% de los casos, debe administrarse un tratamiento de mantenimiento que incluya ciclos de consolidación, durante 1 o 2 años. No es seguro que la irradiación complementaria del mediastino sea beneficiosa. Las recidivas en el SNC o la médula ósea tienen un significado ominoso. Debido al mal pronóstico de los linfomas linfoblásticos, el TMO efectuado una vez conseguida la RC es una opción terapéutica que se ha de considerar.

Bibliografía especial COLEMAN CN, PICOZZI VJ Jr, COX RS. Treatment of lymphoblastic lymphoma in adults. J Clin Oncol 1988; 4: 1.628-1.637.

MOREL P, LEPAGE E, BRICE E, DUPRIEZ B, D’AGAY MF, FENAUX P et al. Prognosis and treatment of lymphoblastic lymphoma in adults: A report on 80 patients. J Clin Oncol 1992; 10: 1.078-1.085.

NATHWANI BN, DIAMOND LW, WINBERG CD, KIM H, BEARMAN RM, GLICK JH et al. Lymphoblastic lymphoma: a clinicopathologic study of 95 cases. Cancer 1981; 48: 2.347-2.357.

Linfomas de las células del manto (mantle-cell) (centrocíticos) En la Working Formulation estos linfomas se incluían en la categoría de linfoma difuso de células hendidas. Otros términos equivalentes son linfoma intermedio, linfoma del manto y linfoma centrocítico. Las peculiaridades histopatológicas, inmunofenotípicas y moleculares de este tipo de linfoma han hecho que se individualizase como una entidad con características propias.

Histológicamente, las células proliferantes son linfocitos de tamaño relativamente pequeño y con el núcleo irregular, que presentan un fenotipo similar al de las células que se observan en el manto folicular normal y es probable que no tengan relación ni con los centrocitos (células pequeñas hendidas) del centro germinal normal ni con los centrocitos de los linfomas foliculares. Existe muy poca actividad mitótica y la proliferación puede adoptar un aspecto difuso o folicular. Estas células expresan fenotipo B (CD19+, CD20+) y son CD5+ y CD23–. En alrededor de la mitad de los casos, se halla la t(11;14)(q13;q32), en relación con el oncogén bcl1/PRAD1.

Los pacientes suelen ser de mediana edad. La enfermedad acostumbra a estar diseminada, con adenopatías, esplenomegalia, infiltración de la médula ósea y, en ocasiones, expresión leucémica. El curso clínico tiende a ser agresivo y el tratamiento no resulta fácil. En la mayoría de las series, la mediana de supervivencia no supera los 4 años.

Bibliografía especial BANKS PM. Newly recognized variant forms of non-Hodgkin’s lymphomas. Hematol Oncol North Am 1991; 5: 935-952.

WEISENBURGER DD, CHAN WC. Lymphomas of follicles: mantle cell and follicle center cell lymphomas. Am J Clin Pathol 1993; 99: 409-420.

Linfomas MALT El concepto de linfomas MALT (tejido linfoide asociado a las mucosas) fue básicamente desarrollado por ISAACSON y WRIGHT (1983). Bajo este término se engloban un conjunto de linfomas extraganglionares que tienen en común asentar en mucosas, permanecer localizados y tener un curso clínico indolente.

Las características anatomopatológicas fundamentales consisten en la existencia de un infiltrado linfoide que invade las estructuras epiteliales de las mucosas y que está formado por células “centrocitoides”, que reciben este nombre por su similitud morfológica con los centrocitos o linfocitos hendidos, pero que no tienen su origen en la región centrofolicular sino en la zona marginal de los folículos linfoides situada inmediatamente por fuera del manto folicular. La invasión del epitelio origina unas lesiones “linfoepiteliales” muy características. También puede observarse folículos linfoides reactivos infiltrados por células centrocitoides y grupos de células plasmáticas monoclonales. Aunque no es frecuente, los linfomas MALT pueden transformarse en linfomas B de mayor grado de malignidad.

Las formas más habituales de estos linfomas asientan en el estómago, donde se ha establecido una relación etiológica con la infección por Helicobacter pylori, y en el resto del tubo digestivo (enfermedad inmunoproliferativa). No hay un predominio sexual claro y los enfermos suelen ser de mediana edad.

Clínicamente, las formas gástricas pueden confundirse con úlceras pépticas resistentes al tratamiento. En la endoscopia se observa un engrosamiento de la mucosa gástrica, a menudo con una úlcera central. El diagnóstico a partir de la biopsia de la mucosa gástrica no suele ser fácil ya que, en ocasiones, sólo se observa un moderado infiltrado linfocitario de difícil interpretación (seudolinfomas).

Junto a estas formas típicas de linfoma MALT, pueden existir linfomas de características histopatológicas similares en pulmón, anillo linfático de Waldeyer, así como en las glándulas salivales o lagrimales, pero incluso se han descrito linfomas MALT en mama, piel, tiroides, riñón, próstata, vesícula biliar y cuello del útero. Si todos estos casos corresponden en realidad a auténticos linfomas MALT es algo que, no sin razón, se ha puesto en duda.

Bibliografía especial BANKS PM. Newly recognized variant forms on non-Hodgkin’s lymphomas. Hematol Oncol North Am 1991; 935-952.

SALHANY KE, PIETRA G. Extranodal lymphoid disorders. Am J Clin Pathol 1993; 99: 472-485.

Linfoma B monocitoide Es un linfoma de bajo grado de malignidad que se considera el equivalente ganglionar de los linfomas MALT. Incide sobre todo en mujeres, a menudo con antecedentes de síndrome de Sjögren u otras enfermedades autoinmunes. La edad media de los enfermos es superior a los 60 años.

La infiltración del ganglio es parafolicular e intrasinusoidal. Las células son B (CD19+, CD20+, CD22+, CD24+) y expresan el antígeno CD11c. En cambio, los antígenos CD10 y CD5 son negativos.

Cursa con adenopatías generalizadas, esplenomegalia e infiltración de la médula ósea. La afectación de órganos extraganglionares no es infrecuente (alrededor del 20% de los 1749

HEMATOLOGÍA

casos). El pronóstico es bueno, aunque rara vez se consigue la remisión de la enfermedad.

Bibliografía especial NIGAN BY, WARNKE RA, WILSON M, TAKAGI K, CLEARY MI, DORFMAN RF. Monocytoid B-cell lymphoma: A study of 36 cases. Hum Pathol 1991; 22: 409-421.

SHIN SS, SHEIBANI K. Monocytoid B-cell lymphoma. Am J Clin Pathol 1993; 99: 421-425.

Linfomas anaplásicos de células grandes Ki-1 (CD30)+ Se trata de un conjunto de linfomas caracterizados por la proliferación de células grandes, por lo general muy pleomórficas, que invaden de forma focal los ganglios linfáticos, a partir de los senos ganglionares de manera similar a como lo hacen las metástasis. Un término equivalente es el de linfoma anaplásico Ki-1 positivo. El fenotipo es característico: CD30 (Ki1)+, CD20+, CD43+, BNH9+ y EMA+. A pesar de la positividad del EMA (antígeno epitelial de membrana) no se detectan marcadores para la citoqueratina ni otros antígenos de la membrana. El antígeno leucocitario común (CD45) sólo es positivo en la mitad de los casos. La anomalía citogenética t(2;5)(p23;q35) es muy característica. En el 70% de los casos el fenotipo es T. Clínicamente, suele afectar sobre todo a niños y personas jóvenes. Hay formas aparentemente limitadas a la piel, muy parecidas a la denominada papulosis linfomatoide, y que tienen buen pronóstico. Otras localizaciones extraganglionares de la enfermedad son el hueso, el tubo digestivo, el pulmón y la pleura. En cambio, la infiltración de la médula ósea es excepcional. El diagnóstico diferencial con carcinomas metastásicos, melanomas y enfermedad de Hodgkin tipo depleción linfocítica y variante sincitial, puede ser muy difícil y requerir la práctica de técnicas inmunohistoquímicas.

A pesar de que el curso clínico puede ser relativamente benigno, el tratamiento debe basarse en quimioterapias como las empleadas en los linfomas agresivos.

Bibliografía especial BANKS PM. Newly recognized variant forms of non-Hodgkin’s lymphomas. Hematol Oncol North Am 1991; 5: 935-952.

GREER JP, KINNEY MC, COLLINS RD, SALHANY KE, WOLFF SN, HAINSWORTH JD et al. Clinical features of 31 patients with Ki-1 anaplastic largecell lymphoma. J Clin Oncol 1991; 9: 539-547.

Linfoma de células grandes esclerosante del mediastino Es una variedad de linfoma de células grandes que afecta fundamentalmente el mediastino. Los datos histológicos más característicos son la fibrosis, presente en grado variable, y la proliferación de células de tamaño grande y mediano, citoplasma claro y núcleo irregular. La mayoría es de origen celular B, aunque puede faltar la expresión de cadenas ligeras.

Afecta principalmente a personas jóvenes, sobre todo mujeres, y origina una gran masa mediastínica. Por ello, puede confundirse con una enfermedad de Hodgkin tipo esclerosis nodular o con un linfoma linfoblástico. Otras enfermedades con las que se puede plantear el diagnóstico diferencial son el carcinoma tímico y las neoplasias germinales. La localización del linfoma en el mediastinio puede hacer todavía más difícil el diagnóstico debido a la dificultad para obtener una muestra de tejido adecuada para el estudio histopatológico.

El pronóstico depende de la expansión del linfoma. En los casos localizados en el mediastino, la quimioterapia seguida de radioterapia puede deparar muy buenos resultados. Por el contrario, cuando la enfermedad está diseminada, por ejemplo, a pulmón, corazón o cavidad abdominal, el pronóstico es malo.

1750

Bibliografía especial AL-SHARABATI M, CHITTAL S, DUGA-NEULAT I, LAURENT G, MAZEROLLES C, AL SAATI T et al. Primary anterior mediastinal B-cell limphoma. Cancer 1991; 67: 2.579-2.587.

LISTER TA. Sclerosing B-cell lymphoma of the mediastinum: entity or nonentity. Ann Oncol 1991; 2: 707-708.

Linfomas T periféricos Los linfomas T periféricos derivan, como su nombre indica, de los linfocitos T periféricos (linfocitos T postímicos) y por lo tanto, bajo esta denominación se reúnen todos los linfomas T, excepto los linfoblásticos.

Desde el punto de vista histopatológico todos los linfomas T periféricos presentan una serie de características comunes: invasión predominantemente paracortical de los ganglios, hiperplasia de las vénulas epitelioides, fibrosis, células de núcleo irregular y citoplasma claro, presencia de histiocitos, células plasmáticas y eosinófilos. A veces aparecen células semejantes a las de Reed-Sternberg, razón por la cual puede plantearse el diagnóstico diferencial con la enfermedad de Hodgkin. Aunque el diagnóstico de linfoma T puede intuirse por los rasgos morfológicos, para su confirmación es imprescindible el empleo de marcadores celulares. De forma característica, estos linfomas expresan marcadores de células T maduras, o “periféricas” (CD2, CD3, CD4, CD7, CD8), pero de forma variable.

Entre los linfomas T periféricos se incluye una gran diversidad de cuadros, como leucemia/linfoma T del adulto, síndrome de Sézary, linfoma T de tipo angioinmunoblástico, linfoma T gamma con eritrofagocitosis, linfoma anaplásico Ki-1 (CD30) positivo, linfoma de Lennert o linfoma linfoepitelioide y linfomas angiocéntricos, cuya descripción detallada corresponde a tratados especializados o se incluye en otros apartados de esta obra.

A su vez, dentro de los linfomas angiocéntricos se incluyen una serie de cuadros clínicos que hasta hace poco tiempo se consideraban entidades bien diferenciadas, como la granulomatosis linfomatoide o la reticulosis polimorfa (granuloma letal de la línea media). Según la localización de las lesiones angiodestructivas, estos linfomas se manifiestan en piel (papulosis linfomatoide), pulmón (granulomatosis linfomatoide), nariz y senos paranasales (reticulosis polimórfica o granuloma letal de la línea media), hígado o SNC. Algunas de estas entidades se describen en el capítulo de las vasculitis necrosantes (véase sección Reumatología).

Bibliografía especial BANKS PM. Newly recognized variant forms of non-Hodgkin’s lymphomas. Hematol Oncol North Am 1991; 5: 935-952.

MEDEIROS LJ, PEIPER SC, ELWOOD L, YANO T, RAFFELD M, JAFFE ES. Angiocentric immunoproliferative lesions: A molecular analysis of eight cases. Hum Pathol 1991; 22: 1.150-1.157.

STEIN H, DIENEMANN D, DALLENBACH F, KRUSCHWITZ M. Peripheral T-cell lymphomas. Ann Oncol 1991; 2 (supl 2): 163-169.

Linfomas histiocíticos verdaderos Aunque la frecuencia de este tipo de linfomas se desconoce, parece tratarse de procesos excepcionales. Histológicamente no tienen características propias. Desde el punto de vista clínico se comportan como linfomas agresivos. El diagnóstico se basa en la demostración de la actividad enzimática (esterasas inespecíficas) y la presencia de determinantes antigénicos propios de los histiocitos (CD11c, CD14, CD68, Ki-M8). También son positivos para el HLA-DR. Algunos casos diagnosticados como linfomas histiocíticos verdaderos pueden corresponder en realidad a linfomas T periféricos con reacción histiomonocitaria acompañante.

ENFERMEDADES GANGLIONARES

Bibliografía especial

Bibliografía especial

VOSE JM, ARMITAGE JO. Diffuse histiocytic lymphoma. Semin Oncol 1991; 18: 50-60.

BERAL V, PETERMAN T, BERKELMAN R, JAFFE H. AIDS-associated nonHodgkin lymphoma. Lancet 1991; 33: 805-809.

LEVINE AM. Acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma. Blood 1992; 80: 8-20.

Linfomas en pacientes trasplantados Los pacientes trasplantados, en los que existe una acusada inmunodepresión, están especialmente predispuestos a contraer síndromes linfoproliferativos relacionados con el VEB. El conjunto de enfermedades que pueden presentar es muy amplio e incluye proliferaciones policlonales de células B, a veces autolimitadas, formas sumamente graves de mononucleosis infecciosa y linfomas, sobre todo de tipo inmunoblástico y de células pequeñas no hendidas. En ocasiones coexisten la proliferación policlonal y monoclonal, prueba de que la clona maligna surge a partir de una expansión reactiva de células B. Los linfomas de estas personas asientan a menudo en territorios extraganglionares y, en ocasiones, en el propio órgano trasplantado (p. ej., hígado), circunstancia en la que se han descrito algunos casos en los que el linfoma tiene su origen en las propias células del órgano trasplantado. El tratamiento se basa en la supresión de los agentes inmunodepresores (p. ej., ciclosporina A), terapias antivíricas, AcMo y quimioterapia.

Bibliografía especial KRISHNAN J, DANON AD, FRIZZERA G. Reactive lymphadenopathies and atypical lymphoid disorders. Am J Clin Pathol 1993; 99: 385-396.

SPIRO IJ, YANDELL, LI CH, SAIMI S, FERRY J, POWELSON J et al. Brief report: Lymphoma of donor origin occurring in the porta hepatis of a transplanted liver. N Engl J Med 1993; 329: 27-29.

Linfomas relacionados con la infección por el HIV Las personas infectadas por el HIV tienen un alto riesgo de padecer linfomas, que se ha estimado es 60 veces superior a la población general. En estudios llevados a cabo en EE.UU. se ha comprobado que el 4% de los pacientes con SIDA padecen alguna forma de linfoma, siendo el riesgo actuarial de alrededor del 10% a los 2 años del diagnóstico y del 25% a los 3 años.

Los linfomas en individuos HIV positivos tienen una serie de características en común, como su origen celular B, ser de alto grado de malignidad (inmunoblástico, difuso de células pequeñas no hendidas tipo Burkitt o no Burkitt), afectar a menudo territorios extraganglionares (p. ej., linfomas cerebrales) y responder mal al tratamiento. En su génesis son fundamentales la inmunodepresión y la infección por el VEB. Clínicamente, suelen presentarse en forma de linfomas diseminados, con síntomas B y afectación de territorios extraganglionares, algunos de los cuales no suelen ser asiento de los linfomas que se observan en personas no afectadas por el HIV (p. ej., ano, recto, encías, músculo). La infiltración del SNC es frecuente (10-20%).

El linfoma primario cerebral (casi siempre de tipo inmunoblástico y relacionado con el VEB) es particularmente frecuente y plantea el diagnóstico diferencial con infecciones oportunistas del SNC (p. ej., toxoplasmosis).

El pronóstico es muy malo. En todas las series, la mediana de supervivencia suele ser inferior a un año. El factor pronóstico más importante es el antecedente de SIDA. En efecto, los pacientes con criterios de SIDA antes de desarrollar el linfoma suelen tener un curso tormentoso, y mueren al cabo de pocos meses. Por el contrario, aquellos en los que el linfoma es la primera manifestación de SIDA pueden responder mejor al tratamiento y tener supervivencias algo más prolongadas.

Otros síndromes adenopáticos* Adenopatías infecciosas La mayoría de las adenopatías infecciosas se estudian en otra parte de esta obra. En el apartado correspondiente a las enfermedades infecciosas se tratan la mononucleosis infecciosa, la linfocitosis infecciosa, la toxoplasmosis, la rubéola y la viriasis citomegálica. También se refieren en el mismo capítulo las afecciones capaces de provocar adenopatías inflamatorias regionales: difteria, tularemia, carbunco y la enfermedad por arañazo de gato. La sífilis primaria ocasiona adenopatías satélites al chancro de inoculación, que son indoloras, elásticas y no supuran. Suelen localizarse en la ingle, pero si el chancro es bucal, puede aparecer una linfadenitis submaxilar. En la lúes secundaria los ganglios son múltiples, duros, pequeños e indoloros, y deben buscarse sobre todo en la nuca y en la región epitroclear. Acompañan a la roséola luética. Las linfadenitis satélites de heridas, furúnculos, anginas y otros focos sépticos son fácilmente diagnosticables y en ocasiones supuran (adenoflemón). La tuberculosis puede ocasionar linfadenitis cervicales.

Adenopatías inmunoalérgicas Las causas pueden ser muy variadas. Es sabido que la alergia a diversos fármacos, particularmente hidantoínas y PAS, provoca un síndrome seudomononucleósico, con adenopatías y reacción linfoplasmomonocítica en la sangre. En la enfermedad del suero también se registran adenomegalias. En las enfermedades autoinmunes y los procesos afines se registran, con frecuencia, adenopatías que suelen ser pequeñas.

Así ocurre en el LES, los síndromes de Felty y de Still-Chauffard. Alguna vez se hallan hipertrofias ganglionares en los síndromes de Sjögren y de Reiter.

Las hidantoínas se asocian en ocasiones a linfomas, pero lo más frecuente es que provoquen seudolinfomas, es decir, lesiones de aspecto linfomatoso pero que remiten espontáneamente al suprimir el tratamiento.

Linfadenopatía angioinmunoblástica con disproteinemia Entre 1974 y 1975, FRIZZERA et al, por un lado, y LUKES y TINDLE, por otro, describieron una nueva enfermedad de los ganglios linfáticos considerada de índole inmunoalérgica y que denominaron linfadenopatía angioinmunoblástica con disproteinemia (LAID) o, simplemente, linfadenopatía inmunoblástica.

Entre las características propias de la enfermedad están su inicio a menudo brusco, en ocasiones en relación con la toma de algún fármaco, la presencia de adenopatías generalizadas, fiebre, erupción cutánea, anemia, leucocitosis con eosinofilia y linfopenia, anemia hemolítica e hipergammaglobulinemia. Desde el punto de vista histológico existen: a) borramiento de la arquitectura ganglionar por inmunoblastos, células plasmáticas y, en ocasiones, eosinófilos; b) proliferación de vénulas epitelioides, y c) depósitos de material eosi* E. Montserrat

1751

HEMATOLOGÍA

nofílico y PAS-positivo. La enfermedad se considera de tipo inmunoalérgico y se conocen dos posibles evoluciones: a) resolución espontánea o tras tratamiento con glucocorticoides, y b) evolución a linfoma pero con conservación de una morfología similar a la del proceso reactivo (linfoma de tipo angioinmunoblástico) o evolución a linfoma de alta malignidad de tipo inmunoblástico.

Dentro de la LAID se engloban una serie de trastornos inmunoproliferativos con una base etiopatogénica común y un espectro continuo de lesiones. En una primera fase la proliferación de linfocitos T y B estaría relativamente bien controlada por el sistema inmune. Más adelante, la aparición de alteraciones cromosómicas, mutaciones o la activación de oncogenes daría lugar a una clona celular maligna. En este sentido, la LAID acaba por transformarse en muchas ocasiones en un linfoma T periférico (linfoma T periférico tipo LAID) con alteraciones cromosómicas de carácter clonal, fenotipo de células T anómalo (p. ej., pérdida del antígeno CD7) y marcadores de activación celular (Ki67, CD25, CD71). En muchos de estos casos se ha demostrado el reordenamiento de los genes del receptor T y, en ocasiones, de los genes de las inmunoglobulinas, lo que explicaría que algunos de los linfomas sean de fenotipo B. Por otro lado, también en formas quiescentes han podido demostrarse el mismo tipo de alteraciones. Por todo ello se considera que los enfermos con LAID en la mayoría de los casos presentan un linfoma T periférico de morfología peculiar (linfoma T periférico tipo LAID) pero pueden desarrollar un linfoma de alta malignidad de tipo inmunoblástico B o T. En las formas poco agresivas el tratamiento con glucocorticoides puede ser útil. En las transformadas en linfoma debe emplearse quimioterapia, aunque los resultados no suelen ser satisfactorios. El 75% de los enfermos muere antes de transcurridos 2 años desde el diagnóstico.

Bibliografía especial CAMPO E. Linfadenopatía angioinmunoblástica. Med Clin 1990; 95: 618-620.

STEINBERG AD (moderador). Angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia. Ann Intern Med 1988; 109: 575-584.

Hiperplasia angiofolicular linfoide (enfermedad de Castleman) Esta enfermedad, de etiología desconocida, se presenta en dos formas histológicas: la hialinovascular y la plasmocelular.

La forma hialinovascular suele cursar con una masa mediastínica. De la forma plasmocelular, hay dos variedades clínicas: unicéntrica y multicéntrica. La variedad unicéntrica afecta a individuos jóvenes, sin predominio por un sexo en particular, y se asocia a una localización única del tumor, por lo general en el abdomen (60%) o el mediastino (40%).

La forma multicéntrica afecta a personas de más edad (mediana, 60 años), predomina en varones (2,5:1) y cursa con adenopatías generalizadas, hepatosplenomegalia, anemia, trombocitopenia e hipergammaglobulinemia. La anemia es hipocrómica y microcítica y, en los casos en que es la manifestación fundamental de la enfermedad, puede plantear el diagnóstico diferencial con la anemia ferropénica. Las infecciones son frecuentes y graves. Asimismo, estos cuadros pueden complicarse con la aparición de la enfermedad de Kaposi, sarcomas, linfomas y adenocarcinomas. En las formas localizadas, la cirugía y/o la radioterapia local es curativa. En cambio, las formas generalizadas o multicéntricas son de tratamiento más difícil; la prednisona y la ciclofosfamida pueden ser útiles.

Bibliografía especial KRISHNAN J, DANON AD, FRIZZERA G. Reactive lymphadenopathies and atypical lymphoid disorders. Am J Clin Pathol 1993; 99: 385-396.

1752

Enfermedad de Kawasaki La fiebre y el exantema que suelen presentar los pacientes, especialmente niños, remedan múltiples enfermedades exantemáticas. El diagnóstico se establece cuando en un enfermo con fiebre de más de 4 días de duración se hallan cuatro de los siguientes criterios: a) hinchazón eritematosa de las palmas de las manos y pies a la que sigue una fase descamativa; b) exantema polimorfo no vesicular en tronco; c) adenopatías laterocervicales, y d) cualquiera de los siguientes: conjuntivitis bilateral, queilitis, lengua “aframbuesada” y faringe eritematosa. Especialmente graves son las complicaciones cardíacas (trombosis coronaria, aneurismas, miocarditis, pericarditis), que, aunque infrecuentes (1-2% de los casos), pueden aparecer incluso años después de la aparente curación de la enfermedad. En la analítica destacan leucocitosis con desviación a la izquierda, anemia moderada y VSG acelerada. La trombocitosis puede ser muy llamativa.

También es frecuente la elevación de las transaminasas. En algunos casos se han detectado inmunocomplejos circulantes. Como tratamiento se recomienda ácido acetilsalicílico (30-100 mg/kg/día) e inmunoglobulinas a dosis altas durante 4-8 semanas. La mortalidad se cifra en el 2% de los casos.

Bibliografía especial EDITORIAL. Kawasaki disease. Lancet 1976; i: 675-676.

Linfadenitis necrosante de Kikuchi Es una entidad de etiología desconocida, que afecta preferentemente a mujeres jóvenes en forma de linfadenitis cervical dolorosa, acompañada en algunos casos de fiebre y leucopenia. El curso es benigno, con resolución espontánea del proceso en 2-3 meses.

Histopatológicamente la lesión se caracteriza por fenómenos necróticos con cariorrexis, pérdida parcial de la estructura ganglionar y focos de histiocitos en la región cortical y/o paracortical. Es característica la ausencia de granulocitos neutrófilos, lo que distingue este cuadro de otras linfadenopatías necrosantes, como las que pueden observarse en infecciones bacterianas o en el LES.

Bibliografía especial ROZMAN C, MORAGAS A. Linfadenitis necrotizante de Kikuchi, una nueva entidad clinicopatológica. Med Clin (Barc) 1985; 85: 670-672.

Seudotumor inflamatorio de los ganglios linfáticos El seudotumor inflamatorio de los ganglios linfáticos es un cuadro clínico de probable origen inflamatorio caracterizado por fiebre, afectación del estado general, adenopatías situadas en uno o, más rara vez, varios territorios ganglionares, incremento de la VSG, hipergammaglobulinemia y, de forma excepcional, hepatosplenomegalia. La anatomía patológica de los ganglios linfáticos muestra una intensa proliferación de fibroblastos, células inflamatorias de carácter polimorfo y proliferación vascular; también puede observarse necrosis fibrinoide. El diagnóstico diferencial se plantea con enfermedades autoinmunes y vasculitis. El pronóstico es bueno. El tratamiento consiste en la administración de glucocorticoides.

Bibliografía especial DAVIS RE, WARNKE RA, DORFMAN RF. Inflammatory pseudotumour of lymph nodes. Additional observations and evidence of an inflammatory etiology. Am J Surg Pathol 1991; 15: 744-756.

GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

GÓMEZ MORALES M, ANDÚJAR SÁNCHEZ M, MEDINA CANO T, MARTÍN MORENO A, AYALA CARBONERO G, GARCÍA DEL MORAL R. Seudotumor inflamatorio diseminado de los ganglios linfáticos. Med Clin (Barc) 1994; 102: 581-583.

Adenopatías generalizadas relacionadas con la infección por el HIV Entre los homosexuales varones y en los ADVP se puede observar un cuadro clínico caracterizado por la existencia de adenopatías generalizadas (cervicales, axilares, inguinales), sin causa aparente. Junto a ello puede registrarse astenia, malestar general, febrícula y sudación nocturna. A menudo las adenopatías, sobre todo las axilares, son dolorosas.

Histopatológicamente, los ganglios linfáticos pueden mostrar tres patrones distintos: a) gran hiperplasia folicular; b) desaparición de los folículos linfoides e hiperplasia paracortical

con abundantes células plasmáticas en los cordones medulares, y c) una combinación de las dos anteriores que, con toda probabilidad, representa un estado transicional. En los enfermos con borramiento de los folículos linfoides la aparición ulterior de linfomas o de sarcoma de Kaposi parece más frecuente que en los que presentan hiperplasia folicular. En la analítica puede hallarse incremento de la VSG, anemia, leucopenia con linfopenia, plaquetopenia e hipergammaglobulinemia. La inmunidad puede estar alterada, con descenso de los linfocitos T “colaboradores” e incremento de los T “supresores”. La gran mayoría de estos pacientes presentan anticuerpos frente al HIV y muchos de ellos acaban por desarrollar un cuadro clínico completo de SIDA.

Bibliografía especial METROKA CE, CUNNINGHAM-RUNDLESW S, POLLAK MS, SONNABEND JA, DAVIS JM, GORDON B et al. Generalized lymphadenopathy in homosexual men. Ann Intern Med 1983; 99: 585-591

Gammapatías monoclonales J. Bladé Creixentí y C. Rozman

Concepto y clasificación. Las gammapatías monoclonales constituyen un grupo de trastornos caracterizados por la proliferación clonal de células plasmáticas que producen una proteína homogénea de carácter monoclonal (componente M). La estructura y la función de las distintas inmunoglobulinas se trata ampliamente en la sección Inmunología de esta obra. Cada molécula de inmunoglobulina consta de cuatro cadenas polipeptídicas: dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L), unidas entre sí por puentes disulfuro. Los diferentes tipos de inmunoglobulinas se representan por letras mayúsculas correspondientes a la clase de cadena pesada, que, a su vez, se designa mediante letras griegas: γ en la IgG, α en la IgA, µ en la IgM, δ en la IgD y ε en la IgE. Los tipos de cadena ligera son únicamente dos: kappa (κ) y lambda (λ). En una misma molécula sólo puede estar presente un tipo de cadena ligera. En las gammapatías monoclonales el componente M es una inmunoglobulina estructuralmente normal, pero que se produce en exceso, siendo la homogeneidad su rasgo característico y el que llevó a considerarlas anómalas. El componente M se manifiesta en forma de una banda densa, estrecha y homogénea en el proteinograma electroforético (fig. 14.60). Por el contrario, las hipergammaglobulinemias policlonales dan lugar a una banda difusa, heterogénea y ancha en la zona de las gammaglobulinas (fig. 14.60). Para identificar el tipo de proteína monoclonal debe efectuarse una inmunoelectroforesis sérica. La cuantificación de las distintas inmunoglobulinas, en general por inmunodifusión radial simple, también resulta de interés en la valoración de las gammapatías monoclonales. En todo paciente afectado de una gammapatía monoclonal se debe efectuar un uroproteinograma e inmunoelectroforesis de una muestra de orina de 24 h.

En la tabla 14.71 se expone la clasificación de las gammapatías monoclonales.

Etiopatogenia. La etiopatogenia de las gammapatías monoclonales no está bien establecida. Las radiaciones ionizantes pueden desempeñar un papel etiológico en algunos casos.

Basándose en estudios de amplias series de pacientes, en las que se encontró una elevada frecuencia de enfermedad crónica previa, y en trabajos experimentales que demuestran que un estímulo antigénico prolongado puede ocasionar la aparición de tumores de células plasmáticas, se sugirió que la existencia de enfermedades inflamatorias crónicas podría

Fig. 14.60. Electroforesis sérica. 1: electroforesis normal; 2: banda ancha y heterogénea en la zona de gammaglobulinas, correspondiente a una hipergammaglobulinemia policlonal; 3: banda estrecha y homogénea (monoclonal) en la zona de las gammaglobulinas en un caso de mieloma múltiple. La punta de flecha señala la zona de las gammaglobulinas.

originar una estimulación antigénica prolongada y, finalmente, la proliferación de una clona de linfocitos B. Sin embargo, en trabajos más recientes no se ha encontrado una frecuencia mayor de enfermedades crónicas en los individuos con mieloma que en la población general de igual edad y sexo.

Por otro lado, hasta el 30% de los pacientes a los que se ha efectuado un trasplante renal y que reciben tratamiento inmunodepresor presentan gammapatías monoclonales transitorias, cuya frecuencia aumenta con la edad. La aparición de gammapatías monoclonales transitorias también se observa hasta en el 50% de los pacientes en los que se ha realizado un trasplante de médula ósea (TMO). Estos hechos apoyan la hipótesis actual, según la cual las gammapatías monoclonales son consecuencia de un trastorno de la regulación del 1753

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.71. Clasificación de las gammapatías monoclonales Gammapatías monoclonales malignas Mieloma múltiple (IgG, IgA, IgD, IgE y cadenas ligeras) Formas especiales de mieloma múltiple (mieloma quiescente, leucemia de células plasmáticas, mieloma no secretor, mieloma osteosclerótico, mieloma en pacientes jóvenes) Plasmocitomas localizados Plasmocitoma óseo solitario Plasmocitoma extramedular Macroglobulinemia de Waldenström Enfermedades de las cadenas pesadas (γ, α, µ, δ) Amiloidosis (primaria o asociada a mieloma) Gammapatías monoclonales de significado desconocido Gammapatía monoclonal idiopática (IgG, IgA, IgM y rara vez cadenas ligeras) Gammapatías monoclonales transitorias (infecciones, trasplante de médula ósea, trasplante renal)

sistema inmune relacionado con la edad. Hay estudios recientes que sugieren que oncogenes como c-myc, ras y, posiblemente, genes supresores como el gen de la p53 pueden estar implicados en la patogenia del mieloma múltiple.

Mieloma múltiple El mieloma múltiple, mielomatosis o enfermedad de Kahler, es el prototipo de gammapatía monoclonal maligna. Las manifestaciones se deben, por una parte, a la proliferación tumoral plasmocelular (lesiones esqueléticas, anemia, hipercalcemia e infiltración de diversos órganos y tejidos) y, por otra, a la producción de la proteína monoclonal por parte de las células mielomatosas (insuficiencia renal, predisposición a las infecciones, síndrome de hiperviscosidad).

Incidencia, edad y sexo. El mieloma múltiple constituye la neoplasia de células plasmáticas más frecuente. Su incidencia es de 4 casos/100.000 habitantes y año. Representa el 1% de todas las neoplasias y alrededor del 10% de las hemopatías malignas. La edad media se sitúa en los 60-65 años. Sólo el 15 y el 2% de los pacientes tienen menos de 50 y 40 años, respectivamente. En las series actuales no existe un claro predominio sexual.

Cuadro clínico. En la tabla 14.72 se recoge la frecuencia de los síntomas y signos iniciales en la serie de 312 pacientes de los autores. Los dolores óseos constituyen el síntoma más frecuente. El dolor se localiza preferentemente en la columna vertebral y la parrilla costal, presenta características mecánicas y se exacerba con los movimientos y con la tos. La anemia también es una manifestación clínica frecuente. Puede existir afectación del estado general, con astenia y pérdida de peso. La fiebre debida a la propia enfermedad se da en

TABLA 14.72. Hallazgos clínicos iniciales en la serie de 312 casos de la Escuela de Hematología Farreras-Valentí Hallazgos Dolores óseos Clínica anémica Pérdida de peso Infección Diátesis hemorrágica Fiebre no infecciosa Hepatomegalia Esplenomegalia Plasmocitomas cutáneos

1754

Casos (N.o)

(%)

210/309 108/308 86/308 32/309 16/308 8/308 56/310 16/310 12/308

68,2 35,1 27,9 10,3 5,2 2,6 18,1 5,2 3,9

menos del 5% de los enfermos. En muchos casos la primera manifestación del mieloma múltiple la constituyen infecciones de repetición, entre las que destaca la neumonía neumocócica. Otras veces la enfermedad se manifiesta con insuficiencia renal o con sintomatología secundaria a hipercalcemia (náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, estreñimiento, cefaleas, somnolencia, irritabilidad e incluso coma). La diátesis hemorrágica, en forma de epistaxis, hematurias o equimosis, puede ser también la manifestación inicial. En ocasiones el motivo de consulta es la palpación de una tumoración sobre el cráneo, las clavículas, la parrilla costal o el esternón. En algún caso, la compresión de la médula espinal constituye la primera manifestación. También existen casos asintomáticos (mieloma quiescente o smoldering myeloma) en los que el hallazgo de una VSG acelerada o de un componente M conducen al diagnóstico de mieloma. En alrededor del 10% de los casos existe una amiloidosis asociada, que se puede manifestar por insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome nefrótico, neuropatía periférica, dolores articulares o síndrome del túnel carpiano.

El dato exploratorio más característico es el dolor óseo a la presión de las regiones afectadas. La palidez cutaneomucosa, que con frecuencia se observa, se halla en relación con el grado de anemia. En una cuarta parte de los casos se palpa hepatomegalia, y en el 5%, esplenomegalia, en general de escaso tamaño. La exploración neurológica puede poner de manifiesto una paraparesia espástica o un cuadro radicular, principalmente en forma de ciatalgia. Si hay amiloidosis asociada puede encontrarse macroglosia, síndrome del túnel carpiano o neuropatía periférica. Los plasmocitomas extraóseos son infrecuentes, pero pueden producir grandes masas cutáneas.

Afectación esquelética. El 80% de los pacientes con mieloma múltiple tienen alteraciones radiológicas en forma de osteoporosis, osteólisis y/o fracturas patológicas en el momento del diagnóstico. En el 70% de los casos hay lesiones osteolíticas. Las regiones que con mayor frecuencia se afectan son el cráneo, la columna vertebral, las costillas, el esternón, la pelvis y los huesos largos proximales (fig. 14.61). Las lesiones típicas son puramente osteolíticas y, en general, la destrucción ósea aparece en forma de focos bien circunscritos, constituyendo las denominadas geodas o lesiones en “sacabocados”, con escasa o nula reacción esclerosa circundante. El cráneo constituye la localización ósea más frecuente (fig. 14.62). La afectación de la caja torácica también es muy frecuente. En ocasiones se aprecian fracturas costales, debidas a osteoporosis. Otras veces se observan claras osteólisis, costillas insufladas o desaparición de amplios sectores costales. También pueden comprobarse masas tumorales, que partiendo de la superficie interna de una costilla simulan una tumoración pulmonar o pleural. En la columna vertebral suele existir una osteoporosis intensa, que origina vértebras en forma de “cuña” o de lente bicóncava. Los hundimientos vertebrales son a menudo múltiples y pueden afectar vértebras distantes entre sí, conduciendo a la disminución de la talla del paciente, incluso en varios centímetros. Lesiones osteoscleróticas sólo se registran en el 1-2% de los casos. El diagnóstico diferencial se debe establecer con las metástasis óseas de neoplasias sólidas.

Afectación renal. El riñón se afecta en aproximadamente la mitad de los pacientes con mieloma múltiple en algún período de su evolución. El 25-30% tiene insuficiencia renal en el momento del diagnóstico y en el resto la insuficiencia renal aparece en el curso de la enfermedad. La mayoría de los pacientes con insuficiencia renal presentan proteinuria de cadenas ligeras, que precipitan en los túbulos renales, dando lugar al denominado riñón del mieloma. Se han descrito casos aislados de acidosis tubular renal y síndrome de Fanconi del adulto, probablemente ocasionados por trastornos tubulares específicos, relacionados con la excreción de cadenas ligeras. Los glomérulos están preservados, excepto en dos situaciones: cuando existe amiloidosis, predominantemente asociada a cadenas ligeras lambda, y en la denominada en-

GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

Fig. 14.62. Radiografía lateral de cráneo con múltiples focos osteolíticos en un caso de mieloma múltiple.

Fig. 14.61. Zonas esqueléticas de distribución preferente del mieloma (en negro) y menos frecuentes (punteado).

fermedad por depósito de las cadenas ligeras, en general de tipo kappa. En ambos casos suele existir una proteinuria de tipo glomerular y con valores de síndrome nefrótico, a diferencia del patrón tubular, que se observa en el típico riñón del mieloma. La hipercalcemia es el factor desencadenante de la insuficiencia renal en el 50% de los casos. La práctica de una urografía intravenosa, los procesos infecciosos (neumonías, infecciones urinarias, gastroenteritis), así como las intervenciones quirúrgicas, pueden provocar una deshidratación y ser el desencadenante de una insuficiencia renal aguda. No obstante, en algunos casos (5%) el mieloma múltiple se presenta en forma de insuficiencia renal aguda sin que se halle una causa desencadenante. Cuando la insuficiencia renal es moderada (creatinina de 2-4 mg/dL; 177-354 µmol/L) o se debe a hipercalcemia, es reversible en alrededor de la mitad de los casos. Por el contrario, la insuficiencia renal grave (creatinina ≥ 8 mg/dL; 704 µmol/L) casi siempre es irreversible y tienen un pronóstico letal a corto plazo.

Afectación neurológica. La compresión medular y/o de las raíces nerviosas es la complicación neurológica más frecuente del mieloma múltiple. La radiculopatía es la complicación más habitual y suele ser de localización lumbosacra. El dolor radicular es consecuencia de la compresión nerviosa por afectación mielomatosa o por aplastamiento vertebral. La compresión de la médula espinal o de la cola de caballo por un plasmocitoma extradural se da en el 5-10% de los casos y puede ocasionar una paraplejía irreversible si no se efectúa un tratamiento inmediato. Otras complicaciones neurológicas raras del mieloma son la polineuropatía sensitivomotora, la afección intradural, la leucoencefalopatía multifocal progresiva y la mielomatosis meníngea. Si hay amiloidosis asociada los depósitos de amiloide pueden comprimir el nervio mediano y provocar un síndrome del túnel carpiano. La hi-

percalcemia puede ocasionar encefalopatía con cefalea, somnolencia, irritabilidad, convulsiones e incluso coma, que requiere un tratamiento de urgencia.

Infecciones. Las infecciones bacterianas constituyen la principal causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes con mieloma múltiple. Las más frecuentes son las pulmonares y las urinarias. El neumococo es el agente etiológico más común de las infecciones pulmonares, mientras que los bacilos gramnegativos lo son de las urinarias. Algunos pacientes padecen neumonías neumocócicas de forma recurrente. Alrededor del 10% de los enfermos presentan herpes zoster. El aumento de la predisposición a las infecciones es multifactorial. Probablemente, la disminución de las inmunoglobulinas policlonales es el factor más importante en las infecciones por neumococo; la adición de otros factores, como hospitalización, inmovilización, administración de quimioterapia e insuficiencia renal, facilita las infecciones por gérmenes gramnegativos.

Datos de laboratorio. En el 90% de los pacientes la VSG está muy acelerada, siendo, por lo general, superior a 100 mm en la primera hora. Sin embargo, en el 5-10% de los casos (mielomas de cadenas ligeras con escaso componente M) la VSG es inferior a 25 mm en la primera hora. El 60-70% de los pacientes presentan anemia por infiltración medular.

El recuento de leucocitos es casi siempre normal. En el 15% de los pacientes hay trombocitopenia. El paso de células plasmáticas a la sangre periférica es muy infrecuente y, cuando se observa, rara vez excede del 5%, excepto en los casos de leucemia de células plasmáticas. En la extensión de sangre periférica es típico que los hematíes se agrupen formando pilas de monedas (rouleaux). En el 20-30% de los casos hay hipercalcemia en el momento del diagnóstico y en otro 30% aparece durante el curso de la enfermedad. Una cuarta parte de los pacientes presentan insuficiencia renal. En el 90% de los mielomas IgG e IgA la viscosidad plasmática es superior a la normal (1,8 cp). Sin embargo, en general la elevación es poco intensa. Tanto una viscosidad superior a 5 cp como el síndrome clínico de hiperviscosidad son muy raros en el mieloma múltiple. En la tabla 14.73 se resume la frecuencia de las principales alteraciones analíticas de la casuística de los autores.

En el aspirado de médula ósea suele encontrarse una infiltración por células plasmáticas superior al 20%. Aunque existen casos de mieloma bien demostrado que cursan con una plasmocitosis medular muy discreta (5-10%), una proporción 1755

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.73. Principales parámetros hematológicos y bioquímicos de la serie de 312 casos de mieloma múltiple de la Escuela de Hematología Farreras-Valentí Parámetro

Casos (N.o)

Media

Límite (%)

Hemoglobina (g/L) Leucocitos (× 109/L) Plaquetas (× 109/L) Células plasmáticas médula ósea (%) Creatinina (mg/dL) Calcio (mg/dL)

305 305 284 297

109 7,1 200 59

< 90 (24,6) < 4 (23,6) <100 (16,5) ≥ 40 (61,9)

287 292

2,1 10,4

≥ 2 (21,9) ≥ 11,5 (35,6)

de células plasmáticas en médula ósea inferior al 10% orienta hacia una gammapatía monoclonal idiopática o hacia una plasmocitosis reactiva (cirrosis hepática, colagenosis, infecciones crónicas, SIDA). En los casos de mieloma, las células plasmáticas suelen ser de gran tamaño, con cromatina poco condensada y nucléolos prominentes. A veces muestran grandes inclusiones proteicas redondeadas en su citoplasma (cuerpos de Russell), agregados de esférulas de aspecto vacío (células en forma de mórula o células de Mott) o bien presentan características tintoriales peculiares, como ocurre con las células plasmáticas flameadas. Sin embargo, las células plasmáticas no siempre adoptan una morfología normal. El microscopio electrónico pone de manifiesto un retículo endoplásmico muy desarrollado, característico de las células que están sintetizando proteínas.

El proteinograma electroforético revela una banda homogénea evidente en el 85% de los casos. En el 15% restante la electroforesis sérica es normal o tiene sólo una pequeña banda (mielomas de cadenas ligeras, algunos casos de mielomas IgG con escaso componente M y los raros casos de mieloma IgD y no secretor). En los mielomas tipo IgG, el componente M suele migrar hacia la zona de las gammaglobulinas, dando lugar a una banda estrecha, mientras que en los IgA lo hace hacia la zona de las betaglobulinas, formando una banda más ancha. La proteinuria de Bence-Jones constituye un hecho muy característico, que se encuentra en la mitad de los casos. La clásica proteína de Bence-Jones precipita cuando se calienta hacia 50-60 °C y se disuelve de nuevo a 90-100 °C. El estudio cualitativo de las inmunoglobulinas mediante inmunoelectroforesis resulta imprescindible para identificar la clase que se produce en exceso y para confirmar su carácter monoclonal. El estudio cuantitativo o dosificación de las distintas inmunoglobulinas se efectúa habitualmente por inmunodifusión radial simple. Además del aumento de la inmunoglobulina monoclonal, en el 75% de los casos de mieloma múltiple existe una disminución de las inmunoglobulinas policlonales normales. La distribución del mieloma múltiple según el tipo de inmunoglobulina es la siguiente: IgG (55-60%), IgA (20-30%), cadenas ligeras –BenceJones puro– (10-20%), IgD (2%), no secretor (1-2%); los tipos IgM e IgE son excepcionales. La relación de cadenas ligeras kappa/lambda suele ser 2/1. En la tabla 14.74 se indica la dis-

TABLA 14.74. Distribución según el tipo de cadenas pesadas y ligeras en la serie de 304 casos de mieloma múltiple de la Escuela de Hematología Farreras-Valentí Tipo

Casos (N.o)

Proporción (%)

Kappa/lambda*

IgG IgA Bence-Jones IgD IgM No secretor Biclonal**

165 89 41 4 1 2 2

54,3 29,3 13,5 1,4 0,3 0,6 0,6

81/72 38/42 21/19 1/1 1/–

*En dos casos no se determinó el tipo de cadena ligera. **IgG lambda e IgD lambda (1 caso), IgG lambda e IgA kappa (1 caso).

1756

tribución según el tipo de cadenas pesada y ligera de la serie de 304 pacientes de los autores en los que se efectuó estudio inmunoelectroforético.

Formas clínicas especiales. Mieloma quiescente (smoldering myeloma). Es una forma de mieloma descrita por KYLE y GREIPP en 1980 y en la que se incluyen los pacientes que presentan un componente M sérico superior a 3 g/dL y más del 10% de células plasmáticas en médula ósea, sin anemia, osteólisis, insuficiencia renal ni otras manifestaciones debidas a la gammapatía monoclonal. Probablemente se trata de una entidad más próxima a la gammapatía monoclonal idiopática (GMI) que al mieloma múltiple. De hecho, muchos pacientes con mieloma quiescente permanecen estables durante años sin requerir tratamiento citostático.

Leucemia de células plasmáticas. La leucemia de células plasmáticas (LCP) es una forma poco común de discrasia de células plasmáticas, que puede presentarse de novo (LCP primaria) o a lo largo del curso evolutivo de un mieloma múltiple (LCP secundaria). Para su diagnóstico se exige la presencia en sangre periférica de una cifra absoluta de células plasmáticas superior a 2 × 109/L o una proporción superior al 20% en la fórmula leucocitaria. Su incidencia se sitúa entre el 1-5% del total de los casos de mieloma múltiple. Los pacientes con LCP tienen más alteraciones citogenéticas y valores más elevados de interleucina 6 (IL-6) que los enfermos con mieloma múltiple convencional. La evolución de la LCP es aguda y la respuesta al tratamiento suele ser desfavorable, por lo que el pronóstico es infausto a corto plazo. Los pacientes con LCP primaria responden mejor a la poliquimioterapia que a la asociación de melfalán y prednisona. Sin embargo, la respuesta es de corta duración.

Mieloma no secretor. En alrededor del 1% de los pacientes con mieloma múltiple no se puede detectar componente M en plasma ni en orina (mielomas no secretores). Sin embargo, en la mayoría de ellos se puede demostrar, por métodos inmunocitoquímicos o inmunofluorescencia, la presencia de la inmunoglobulina monoclonal en el citoplasma de las células plasmáticas (mieloma “no excretor”). Se han descrito casos aislados en los que no se ha podido objetivar la producción de inmunoglobulina por parte de las células plasmáticas (mieloma “no productor” o no secretor propiamente dicho). La clínica, la respuesta al tratamiento y la supervivencia son similares a las del mieloma múltiple en general, excepto en que hay menor incidencia de insuficiencia renal.

Mieloma osteosclerótico. El dato clínico más característico es una polineuropatía periférica de predominio motor. Las lesiones osteoscleróticas pueden ser únicas o múltiples. La proporción de células plasmáticas en médula ósea suele ser inferior al 5%. El diagnóstico se efectúa mediante biopsia de una lesión osteosclerosa. En la mayoría de los casos el componente M es de tipo IgA y la cadena ligera suele ser de tipo lambda. A diferencia de lo que ocurre en el mieloma múltiple, la cifra de hemoglobina es normal o elevada y con frecuencia existe trombocitosis, mientras que la insuficiencia renal y la hipercalcemia son raras. Su asociación con hiperpigmentación cutánea, edemas, alteraciones endocrinas (diabetes, amenorrea, impotencia), acropaquía y hepatosplenomegalia constituye el síndrome de POEMS (polineuropatía, osteosclerosis, endocrinopatía, componente monoclonal y alteraciones cutáneas).

Mieloma en pacientes jóvenes. Se han descrito algunos casos de mieloma múltiple en pacientes menores de 30 años.

En estos casos la enfermedad suele ser bastante atípica (afectación esquelética politópica, a veces con extensión extraósea, con poca infiltración plasmocelular de la médula ósea y escaso componente M). La progresión de la enfermedad suele ser lenta y la supervivencia prolongada. Sin embargo, se han descrito casos de mieloma en pacientes jóvenes con comportamiento clínico agresivo y supervivencia corta. En una amplia serie de pacientes menores de 40 años, la presentación clínica fue similar a la de los pacientes de todas las edades, aunque se registró mayor frecuencia de afectación

GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

TABLA 14.75. Factores pronósticos desfavorables en el mieloma múltiple Insuficiencia renal (creatinina > 2 mg/dL) Anemia (hemoglobina < 85 g/L) Hipercalcemia (calcio sérico > 11,5 mg/dL o > 2,86 mmol/L) Hipoalbuminemia (albúmina < 40 g/L) Trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100 × 109/L) Morfología plasmoblástica Tipo Bence-Jones lambda o IgD Destrucción esquelética intensa β2-macroglobulina sérica > 6 mg/L Indice proliferativo (labelling index) elevado Respuesta muy rápida al tratamiento (< 2 meses) Ausencia de respuesta al tratamiento (progresión de la enfermedad)

extramedular, y en un tercio de los casos se trataba de mieloma de cadenas ligeras. Aunque la respuesta al tratamiento fue similar al de otras series, la mediana de supervivencia fue de 54 meses.

Plasmocitomas localizados. Existen plasmocitomas que se presentan en una sola localización, ya sea en la médula ósea (mieloma solitario) o en tejidos blandos (plasmocitomas extramedulares). Representan menos del 10% de todos los tumores de células plasmáticas. El diagnóstico de plasmocitoma se establece por el hallazgo de una histopatología plasmocelular monoclonal (demostrada por inmunohistoquímica), y los criterios de que el tumor está localizado son: tumor solitario (óseo o extramedular) y ausencia de infiltración de la médula ósea por células plasmáticas y de componente M sérico y urinario (o está presente en escasa cuantía y desaparece con el tratamiento).

El mieloma solitario se localiza en la columna vertebral (50% de los casos) o en los huesos largos periféricos. En el 40% de los pacientes la manifestación inicial es una paraparesia o tetraparesia. La mediana de supervivencia es superior a 10 años. Sin embargo, la supervivencia libre de enfermedad a los 10 años oscila en las distintas series entre el 15 y el 42%. El resto sufre una recidiva local (12%), una nueva lesión solitaria a distancia (15%) o evoluciona a mieloma múltiple (58%).

Los plasmocitomas extramedulares pueden afectar muchos órganos, pero sus localizaciones más frecuentes son las vías respiratorias superiores y la cavidad oral (80% de los casos). En el 20% se encuentran metástasis en ganglios linfáticos cervicales, que a veces constituyen la primera manifestación de la enfermedad. El 40-75% de los pacientes sobreviven libres de enfermedad a los 10 años del diagnóstico. Las recaídas suelen producirse en los 5 años que siguen al diagnóstico. La evolución a mieloma múltiple se registra entre el 8 y el 30% de los casos.

Diagnóstico. En general, el mieloma múltiple no plantea dificultades diagnósticas, puesto que casi todos los pacientes presentan síntomas o alteraciones analíticas propias de la enfermedad junto a la siguiente tríada: componente M sérico y/o urinario, infiltración medular por células plasmáticas y lesiones osteolíticas. Las principales dificultades diagnósticas se pueden plantear con la GMI, la amiloidosis primaria y las metástasis óseas de neoplasias sólidas. El diagnóstico diferencial entre mieloma múltiple y la GMI no suele resultar difícil, ya que esta última suele constituir un hallazgo casual en individuos que se encuentran asintomáticos, sin anemia, osteólisis ni insuficiencia renal y en los que el componente M y la infiltración medular por células plasmáticas son escasos.

Es importante reconocer a los individuos con mieloma quiescente (infiltración medular por células plasmáticas superior al 10% y componente M superior a 3 g/dL), cuya situación clínica y biológica se halla más próxima a la de la GMI que a la del mieloma múltiple, ya que no deben tratarse hasta que existan claros signos de progresión de la enfermedad. Los límites entre el mieloma múltiple con amiloidosis asociada y

la amiloidosis primaria son también arbitrarios, ya que ambos procesos forman parte del amplio espectro en el que pueden manifestarse las proliferaciones plasmocelulares malignas. Sin embargo, en la amiloidosis primaria la infiltración medular por células plasmáticas suele ser inferior al 30%, no existen lesiones osteolíticas y la proteinuria de Bence-Jones no es masiva. Hay que desconfiar siempre del diagnóstico de mieloma si no hay componente M en el plasma ni en la orina. Así, por ejemplo, ante un paciente con dolores óseos y lesiones osteolíticas, sin componente M y en el que la sospecha de mieloma múltiple reside en el examen histopatológico de una biopsia, hay que pensar antes en una neoplasia metastásica, como el hipernefroma, que en el raro mieloma no secretor. Por otra parte, ante un paciente con sintomatología general y lesiones osteolíticas, con un componente M sérico pequeño y escasa plasmocitosis medular, cabe sospechar la existencia de una neoplasia metastásica con una gammapatía monoclonal asociada.

Pronóstico y evolución. Actualmente la mediana de supervivencia de los pacientes con mieloma múltiple es de 2 a 3 años. No obstante, la supervivencia varía mucho de unos enfermos a otros, ya que, mientras que algunos fallecen a los pocos meses del diagnóstico, otros gozan de una supervivencia superior a los 5 años. Los principales factores pronósticos se resumen en la tabla 14.75. La insuficiencia renal es el factor individual con mayor influencia pronóstica desfavorable.

Los principales factores pronósticos son: el grado de afectación del estado general, la función renal, la cifra de hemoglobina, la calcemia, la concentración sérica de albúmina y β2-microglobulina y el índice de proliferación celular (labelling index). No obstante, el factor pronóstico más importante es la sensibilidad de la clona mielomatosa al tratamiento citostático. En todas las series la mediana de supervivencia de los pacientes que no responden al tratamiento es inferior a un año, mientras que en los que responden al tratamiento inicial la mediana es superior a 3 años. Sin embargo, los enfermos que teniendo un índice de proliferación celular elevado presentan una rápida respuesta al tratamiento (menos de 3 meses) tienen muy mal pronóstico, ya que suelen recaer al poco tiempo.

Los pacientes con mieloma múltiple pueden pasar por las distintas fases evolutivas esquematizadas en la figura 14.63.

En general, los enfermos se diagnostican sin que se tenga evidencia de una fase previa asintomática. Sin embargo, algunos pueden pasar por un período asintomático, que puede durar años, bien sea en forma de mieloma quiescente o bien en forma de GMI. De hecho, muchos de los pacientes con mieloma quiescente acaban presentando un mieloma múltiple sintomático (véase más adelante). Esta progresión está marcada habitualmente por un aumento del componente M, aparición de dolores óseos, anemia, hipercalcemia o insuficiencia renal. Con la quimioterapia se alcanza una respuesta objetiva en alrededor del 50% de los pacientes (desaparición de la sintomatología y descenso del componente M), que persiste 1-2 años, al cabo de los cuales suele producirse una recaída. La respuesta al tratamiento es cada vez menos duradera y, si el paciente no fallece por complicaciones intercurrentes, básicamente infecciones e insuficiencia renal, suele instaurarse la denominada fase aguda terminal, caracterizada por el deterioro del estado general, pancitopenia con médula ósea hipercelular (intensa infiltración por células plasmáticas) y, en ocasiones, fiebre no infecciosa y aparición de plasmocitomas extramedulares de crecimiento rápido. En el 2-6% de los casos aparece una leucemia aguda secundaria al tratamiento alquilante. La infección constituye la causa más frecuente de muerte.

Tratamiento. La mayoría de los pacientes con mieloma múltiple tienen síntomas o alteraciones analíticas en el momento del diagnóstico, que indican enfermedad activa y, evidentemente, requieren tratamiento citostático. Sin embargo, los pacientes con mieloma quiescente deben controlarse sin ad1757

HEMATOLOGÍA

Fase preclínica

Fase sintomática

Fase agresiva terminal

GMI

Pancitopenia

100

Componente M (g/L)

Mieloma quiescente

Plasmocitomas extramedulares

Componente M

80

Recaída

60 Respuesta objetiva

40 20 Tratamiento 10 Años

Meses

Semanas

Fig. 14.63. Posibles fases evolutivas del mieloma múltiple. GMI: gammapatía monoclonal idiopática.

ministrar tratamiento citostático hasta que existan signos clínicos o biológicos de progresión de la enfermedad, ya que la mayoría de ellos pueden vivir mucho tiempo sin necesidad de quimioterapia. Por supuesto, tampoco debe tratarse a los individuos con GMI. La valoración de la respuesta terapéutica en el mieloma múltiple es difícil, ya que casi nunca se consiguen remisiones completas (desaparición del componente M y de las células plasmáticas de la médula ósea), lo cual condiciona que en la valoración de la respuesta se deban considerar distintos grados de remisión parcial. Una definición de respuesta objetiva, cuyo empleo se está extendiendo cada vez más, se basa en la disminución superior al 50% del componente M sérico y al 90% del componente M urinario, mantenidos sin fluctuaciones durante al menos 4 meses, y sin que exista evidencia clínica ni biológica de progresión de la enfermedad (fase de plateau).

Radioterapia. La radioterapia es útil en el tratamiento de fracturas patológicas, grandes lesiones líticas de huesos largos o vértebras y tumoraciones extrasqueléticas, como los plasmocitomas extradurales. Sin embargo, cabe señalar que los dolores óseos debidos a osteoporosis o a aplastamientos vertebrales responden mejor al tratamiento citostático que a la radioterapia. Una dosis de 30 Gy suele ser suficiente para el tratamiento de tumores extradurales y grandes osteólisis.

En el mieloma solitario y el plasmocitoma extramedular, la radioterapia (40-55 Gy), asociada a la cirugía, constituye el tratamiento de elección.

Tratamiento citostático. Antes de disponer de los agentes alquilantes, la mediana de supervivencia de los pacientes con mieloma múltiple era inferior a un año. El melfalán y la ciclofosfamida, aislados o combinados con prednisona, han sido los fármacos más empleados en el tratamiento. Una buena pauta terapéutica continúa siendo la diseñada por ALEXANIAN et al hace ya más de 20 años y que consiste en la asociación de melfalán (0,25 mg/kg y día) y prednisona (60 mg/m2 y día), referida a menudo con las siglas MP, durante 4 días, administrada cada 4-6 semanas. Si existe trombocitopenia o insuficiencia renal es mejor emplear ciclofosfamida que melfalán. La dosis de ciclofosfamida es de 800-1.000 mg/m2 por vía intravenosa en una sola administración cada 3 o 4 semanas. La tasa de respuestas se sitúa alrededor del 50% y la mediana de supervivencia desde el inicio del tratamiento, entre 18 y 30 meses. Sin embargo, la proporción de pacientes que viven 5 años o más es sólo del 10-20%. Por este motivo, en los últimos años se ha intentado mejorar los resultados obtenidos con la monoterapia alquilante empleando pautas poliquimioterápicas, que combinan el melfalán (M) y la ciclofos1758

famida (C) con prednisona (P), BCNU (B), vincristina (V) y/o adriamicina (A), dando lugar a las asociaciones conocidas como VCMP, VBAP y VCAP. Con la poliquimioterapia suele obtenerse mayor número de respuestas objetivas; sin embargo, el incremento de la tasa de respuestas no se traduce, en general, en una prolongación significativa de la supervivencia.

Los pacientes que presentan una respuesta objetiva al tratamiento inicial, y que lo han recibido durante un período mínimo de 6-12 meses, entran en una fase quiescente del mieloma denominada plateau estable, en la que persiste una cantidad residual de células tumorales. La duración de esta fase es independiente de que se siga administrando o no tratamiento citostático. En la actualidad se está investigando la influencia en esta fase de los modificadores de la respuesta biológica, como el interferón alfa (IFN-α). Si se confirma la eficacia de este agente en la prolongación de la fase de plateau, la terapéutica de primera línea del mieloma múltiple probablemente debería basarse en una pauta poliquimioterápica, seguida de tratamiento de mantenimiento con interferón alfa. En caso contrario, la clásica asociación MP continuaría siendo el tratamiento inicial de elección. Cabe destacar que existe en la actualidad una tendencia creciente al empleo de pautas terapéuticas aún más intensivas que la poliquimioterapia convencional, como es el melfalán a altas dosis. Con ello se consigue más de un 70% de respuestas objetivas y, en alrededor de un tercio de los casos, remisiones completas. Sin embargo, su duración sigue siendo corta.

Además, estos tratamientos tienen el inconveniente de que entrañan una intensa mielotoxicidad, con una mortalidad por complicaciones infecciosas de hasta el 20%. Los enfermos menores de 50 años que dispongan de un hermano HLA idéntico pueden beneficiarse de un TMO alogénico. Los resultados referidos en estudios recientes con tratamiento intensivo seguido de TMO autógeno o de células madre de sangre periférica son prometedores, pero el seguimiento es todavía corto. En este sentido se están iniciando estudios aleatorizados con el objeto de investigar si el TMO autógeno es superior, o no, al tratamiento con quimioterapia convencional. En los pacientes resistentes al tratamiento alquilante se emplean pautas terapéuticas basadas en la asociación de BCNU y adriamicina o dosis elevadas de dexametasona. La tasa de respuestas al tratamiento de rescate no supera el 2030%.

Medidas complementarias. Las medidas terapéuticas generales, como el tratamiento antiálgico, el mantenimiento de un buen estado de hidratación mediante la ingesta de 2-3 L de líquido al día con objeto de facilitar la excreción de cade-

GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

nas ligeras, la profilaxis de la nefropatía urática con alopurinol, así como el tratamiento correcto de las frecuentes complicaciones que presentan estos pacientes (infecciones, hipercalcemia, insuficiencia renal, fracturas) revisten enorme importancia. La eritropoyetina puede ser útil en el tratamiento de la anemia. Si existe síndrome clínico de hiperviscosidad, se efectuarán plasmaféresis. El diagnóstico de compresión medular debido a un plasmocitoma extradural es crucial y requiere tratamiento inmediato con radioterapia y dexametasona. Si a pesar de ello el déficit neurológico empeora, se efectuará una descompresión quirúrgica.

Otras gammapatías monoclonales Macroglobulinemia de Waldenström La macroglobulinemia fue descrita por primera vez por WALDENSTRÖM en 1944 y consiste en una proliferación monoclonal de células linfoides B secretoras de IgM. Es una enfermedad poco común que, al igual que el mieloma múltiple, afecta a individuos de edad avanzada. El 70% de los pacientes son varones.

Los síntomas más frecuentes son astenia, diátesis hemorrágica, pérdida de peso y trastornos visuales o neurológicos. La proliferación tumoral da lugar a adenopatías periféricas de mediano tamaño, esplenomegalia y hepatomegalia. Se han descrito casos aislados con afectación cutánea, pleuropulmonar o esquelética. Por otra parte, el componente monoclonal IgM, por su forma y tendencia a formar polímeros, puede ocasionar un síndrome de hiperviscosidad, cuyas manifestaciones clínicas reflejan las alteraciones microcirculatorias en distintos órganos. Cabe destacar que cada paciente tiene un “umbral individual” que no siempre se correlaciona con la cuantía del componente M. Las manifestaciones clínicas más frecuentes del síndrome de hiperviscosidad son: a) diátesis hemorrágica (epistaxis, púrpura, hemorragia difusa en mucosas); b) oculares (alteraciones o pérdida de visión, observándose en el examen del fondo de ojo distensión y tortuosidad de las venas retinianas, así como hemorragias y exudados); c) neurológicas (cefaleas, vértigos, accidentes vasculares cerebrales e incluso coma paraproteinémico), y d) cardiovasculares (hipervolemia, insuficiencia cardíaca congestiva, neuropatía periférica).

En las tres cuartas partes de los casos la cifra de hemoglobina es inferior a 120 g/L. En todos los casos existe componente M sérico de tipo IgM, que en el 60% de los pacientes supera los 30 g/L. La médula ósea tiene un aspecto muy polimorfo, con infiltración por linfocitos, células plasmáticas y células linfoplasmocitarias, siendo característica la presencia de células cebadas en las zonas de grumo aplastado.

La mediana de supervivencia de los pacientes con macroglobulinemia de Waldenström es de 4-5 años. Los pacientes asintomáticos no deben tratarse con agentes citostáticos hasta que presenten signos claros de progresión de la enfermedad. Los datos que indican enfermedad activa son: presencia de sintomatología general, anemia intensa con cifras de hemoglobina inferiores a 60-80 g/L, síndrome clínico de hiperviscosidad, hepatosplenomegalia intensa o grandes masas adenopáticas. El tratamiento más empleado ha sido el clorambucilo de forma continua, a dosis de 4-6 mg/día, según la tolerancia hematológica. En pacientes con una forma agresiva de la enfermedad se han utilizado pautas poliquimioterápicas como el protocolo M-2 (vincristina, BCNU, ciclofosfamida, melfalán y prednisona). La duración del tratamiento inicial no debe ser inferior a 2 años. En caso de que se alcance la fase de plateau estable se suspenderá el tratamiento hasta la recaída. En pacientes resistentes pueden ser de utilidad el IFN-α, la fludarabina o dosis elevadas de glucocorti-

coides. En los pacientes con síndrome de hiperviscosidad el tratamiento se complementará con plasmaféresis.

Enfermedades de las cadenas pesadas Las enfermedades de las cadenas pesadas son trastornos linfoproliferativos de células B que se caracterizan por la producción de un componente M anómalo compuesto por moléculas incompletas de cadenas pesadas desprovistas de cadenas ligeras. Su diagnóstico se basa en la demostración por métodos inmunoquímicos de la molécula incompleta de inmunoglobulina en el suero, citoplasma de las células proliferantes, jugo intestinal u orina. El componente M sérico suele ser de escasa cuantía, de modo que en más de un tercio de los casos es inferior a 5 g/L, por lo que con frecuencia pasa inadvertido en la electroforesis. Además, cuando el componente M se detecta en la electroforesis, no suele dar lugar a una banda estrecha, como ocurre en el mieloma múltiple, sino a una banda ancha, a menudo en la zona de las gammaglobulinas. El diagnóstico se efectúa por inmunoelectroforesis, mediante la demostración de un componente M que reacciona frente a una cadena pesada determinada, pero no con antisueros frente a las cadenas ligeras.

Enfermedad de las cadenas pesadas gamma Afecta a individuos de alrededor de 60 años y se presenta como un síndrome linfoproliferativo crónico. Los datos iniciales más frecuentes son astenia, fiebre, adenopatías, esplenomegalia y hepatomegalia. El edema palatino y de la úvula, debido a infiltración del anillo linfático de Waldeyer, es en la actualidad menos frecuente que en los primeros casos descritos. La afectación esquelética es excepcional. Suele haber anemia de intensidad moderada, excepto cuando se asocia a anemia hemolítica autoinmune. En la mitad de los pacientes se comprueba proteinuria, en general inferior a 1 g/24 h.

En dos tercios de los casos hay una infiltración linfocitaria polimorfa de la médula ósea y los ganglios linfáticos. El diagnóstico se establece al demostrar la naturaleza del componente M por inmunoelectroforesis. El curso clínico es muy variable, ya que la supervivencia puede ser desde unos pocos meses hasta más de 20 años. El tratamiento es poco eficaz y su elección depende en gran medida de la agresividad de la enfermedad, desde la abstención terapéutica en los casos asintomáticos hasta la monoterapia alquilante con clorambucilo o ciclofosfamida o incluso poliquimioterapia en los casos más agresivos.

Enfermedad de las cadenas pesadas alfa Es la enfermedad de las cadenas pesadas más frecuente, con más de 200 casos descritos. A diferencia de lo que sucede con las otras gammapatías monoclonales, la mayoría de los pacientes son jóvenes (10-30 años). Puede presentarse bajo dos formas clínicas: la intestinal, que se da en áreas geográficas donde la infestación intestinal por parásitos, bacterias y virus es frecuente, y la respiratoria, que es mucho menos común. La localización intestinal (denominada antes linfoma mediterráneo) forma parte del espectro de trastornos incluidos hoy en día bajo el término de enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado. El cuadro clínico es el de un síndrome de malabsorción que cursa con diarrea crónica y dolor abdominal. La astenia y la pérdida de peso son constantes y en el 50% de los casos existe acropaquía. El cuadro de malabsorción se debe a una infiltración linfoplasmocitaria de la mucosa intestinal y de los ganglios mesentéricos. En fases avanzadas el infiltrado celular puede ser más atípico, y las adenopatías mesentéricas, voluminosas. Si bien el diagnóstico se efectúa mediante el examen histopatológico de una biopsia intestinal a través del fibroscopio, ésta suele ser demasiado superficial para identificar cambios linfomatosos, por lo que a menudo se requiere la laparotomía. El diagnósti1759

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.76. Características de la gammapatía monoclonal idiopática Componente M < 30 g/L Plasmocitosis medular < 10% Ausencia de lesiones osteolíticas Cifra de hemoglobina normal Función renal normal Tasa de inmunoglobulinas policlonales normal Ausencia de síntomas atribuibles a la gammapatía monoclonal

co definitivo se establece por la demostración en suero o jugo intestinal de la inmunoglobulina patológica, constituida por una parte de la cadena pesada alfa desprovista de cadenas ligeras. La médula ósea es normal.

Los pacientes con lesiones en estadio inicial, limitadas al área enteromesentérica, deben tratarse con tetraciclina a una dosis diaria de 2 g, junto a la erradicación de cualquier infestación intestinal. Con ello se han conseguido mejorías espectaculares e incluso curaciones. Si no se obtiene una clara mejoría en 6 meses o no se consigue la remisión completa después de un año de tratamiento, se deben administrar citostáticos, en general según las pautas utilizadas para los linfomas de alto grado de malignidad (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona). En un estudio cooperativo en el que se incluyeron 21 pacientes se han referido muy buenos resultados con la combinación de ciclofosfamida, adriamicina, tenipósido y prednisona. En las formas localizadas la resección quirúrgica, seguida de poliquimioterapia, constituye el tratamiento de elección.

personas con más de 80 años. Los aspectos de mayor interés de la GMI consisten en el diagnóstico diferencial con el mieloma múltiple (aspecto ya comentado en el apartado de diagnóstico de esta enfermedad), así como en intentar determinar si la GMI permanecerá estable o, por el contrario, progresará a un mieloma múltiple sintomático. En este sentido, en la serie de 241 pacientes con GMI seguidos durante más de 20 años en la Clínica Mayo la probabilidad actuarial de aparición de mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström o amiloidosis primaria fue del 17% a los 10 años y del 33% a los 20 años de seguimiento. En la mayoría de los casos el componente M había permanecido estable durante más de 5 años y el mieloma múltiple se presentó de forma brusca tras un largo período de observación, sin que existieran parámetros clínicos o analíticos que permitieran predecir en qué pacientes la GMI permanecería estable y en cuáles evolucionaría a mieloma. En la serie de 128 pacientes de la Escuela de Hematología Farreras-Valentí la probabilidad actuarial de transformación maligna a los 5 y 10 años de seguimiento fue del 8 y 19%, respectivamente. La única forma de saber si la gammapatía monoclonal es realmente benigna o constituye la primera manifestación de un mieloma múltiple es el control de los pacientes con determinación periódica (cada 6 meses) del componente M por electroforesis sérica.

Enfermedad de las cadenas pesadas mu Casi todos los pacientes con enfermedades de las cadenas pesadas mu tienen un síndrome linfoproliferativo crónico, en especial leucemia linfática crónica (LLC). Las principales diferencias con la LLC son: a) la escasa frecuencia de adenopatías periféricas; b) la presencia en la médula ósea de células plasmáticas vacuoladas, y c) la eliminación de grandes cantidades de cadenas ligeras kappa por la orina en la mayoría de los pacientes. El diagnóstico se efectúa por inmunoelectroforesis. La mediana de supervivencia es de 2 años. El tratamiento es el propio del síndrome linfoproliferativo y dependerá de su agresividad.

Enfermedad de las cadenas pesadas delta Sólo se ha descrito un caso que cursaba con lesiones osteolíticas, infiltración de la médula ósea por células plasmáticas atípicas e insuficiencia renal rápidamente fatal.

Gammapatía monoclonal idiopática El término GMI indica la presencia de una proteína monoclonal en individuos que, por otra parte, no presentan criterios de mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström ni otros síndromes linfoproliferativos. Las principales características de la GMI se exponen en la tabla 14.76. Su prevalencia es considerable y tiene una clara relación con la edad, ya que se observa en más del 1% de los individuos mayores de 60 años y en alrededor del 5% de las

1760

Bibliografía especial ALEXANIAN R, HAUT A, KHAN AU. Treatment for multiple myeloma: Combination chemotherapy with different melphalan dose regimens. JAMA 1969; 209: 251-253.

BLADÉ J. Mieloma múltiple y gammapatía monoclonal idiopática.

Diagnóstico, pronóstico y tratamiento. Med Clin (Barc) 1988; 90: 704-714.

BLADÉ J, LÓPEZ-GUILLERMO A, ROZMAN C, CERVANTES F, SALGADO C, AGUILAR JL et al. Malignant transformation and life expectancy in monoclonal gammapathy of undetermined significance. Br J Haematol 1992; 81: 391-394.

BLADÉ J, ROZMAN C, CERVANTES F, REVERTER JC, MONTSERRAT E. A new prognostic system for multiple myeloma based on easily available parameters. Br J Haematol 1989; 72: 507-511.

BLADÉ J, ROZMAN C, MONTSERRAT E, GRAÑENA A, BRUGUES R, CERVANTES F et al. Mieloma múltiple: descripción de una serie de 170 casos.

Med Clin (Barc) 1984; 82: 287-294.

BLADÉ J, SAN MIGUEL JF, ALCALÁ A, MALDONADO J, SANZ MA, GARCIA-CONDE J et al. Alternating VCMP/VBAP chemotherapy versus melphalan/prednisone in the treatment of multiple myeloma: A randomized multicentric study of 487 patients. J Clin Oncol 1993; 11: 1.1651.171.

KYLE RA. Multiple myeloma. Review of 869 cases. Mayo Clin Proc 1975; 50: 29-40.

KYLE RA. “Benign” monoclonal gammapathy. After 20 to 35 years of follow-up. Mayo Clin Proc 1993; 68: 26-36.

KYLE RA, GREIPP PR. Smoldering multiple myeloma. N Engl J Med 1980; 302: 1.347-1.349.

PALADINI G. Macroglobulinemia. En: DELAMORE IW (ed). Multiple myeloma and other paraproteinaemias. Edimburgo, Churchill-Livingstone, 1986; 204-233.

Enfermedades del sistema mononuclear fagocítico M. Ribas Mundó

El sistema mononuclear fagocítico (SMF) incluye todas las células derivadas de los precursores monocíticos de la médula ósea (monoblasto y promonocito), los monocitos de la sangre periférica y los macrófagos o histiocitos de los distintos órganos y tejidos. Entre estos últimos cabe considerar: los histiocitos del tejido conjuntivo, las células de Kupffer del hígado, las células de Langerhans de la piel, los osteoclastos del tejido óseo, la microglia del SNC, los macrófagos alveolares del pulmón y los restantes macrófagos distribuidos por la médula ósea, el bazo o las serosas pleural y peritoneal. Las enfermedades del SMF incluyen todos los procesos en los que se afectan células derivadas del monoblasto o unidades formadoras de colonias de macrófagos (CFU-M) que poseen receptores del factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) o factor estimulante de colonias 1 (CSF-1).

Clasificación. Los procesos patológicos de las células del SMF se pueden subdividir en dos grupos según afecten: a) los monocitos de la médula ósea y la sangre periférica, o b) los macrófagos o histiocitos de los diversos órganos y tejidos. En ambos casos, los trastornos pueden ser cuantitativos (por exceso o por defecto) o cualitativos (benignos o malignos) (tabla 14.77).

Entre las enfermedades del SMF destacan como más características las histiocitosis. En 1989, la Histiocytosis Society estableció una nueva clasificación de las histiocitosis basada en los hallazgos patológicos y que se resume en tres clases: La histiocitosis clase I corresponde a la histiocitosis de células de Langerhans, la antigua histiocitosis X, que incluye el granuloma eosinófilo, el síndrome de Hand-Schüller-Christian y la enfermedad de Letterer-Siwe.

La histiocitosis clase II abarca las restantes histiocitosis no malignas, sin células de Langerhans y que se han venido designando como histiocitosis reactivas. En la clase II se incluyen el síndrome hemofagocítico asociado a infección y la linfohistiocitosis eritrofagocítica familiar, que se caracteriza por la eritrofagocitosis y la acumulación secundaria de histiocitos.

La histiocitosis clase III es la histiocitosis verdaderamente neoplásica (histiocitosis maligna). En la histiocitosis clase III puede observarse también eritrofagocitosis, pero habitualmente no es tan intensa como en la de clase II. Muchos de los trastornos del SMF se describen en otros lugares de esta obra, por lo que aquí se tratarán sólo las histiocitosis, es decir, las enfermedades producidas por la proliferación o acumulación de histiocitos. A continuación se describen con detalle las histiocitosis más frecuentes.

Síndrome del histiocito azul marino Es una histiocitosis acumulativa o tesaurismótica caracterizada por la acumulación de lípidos en los histiocitos, lo que determina la formación de numerosos gránulos intracitoplasmáticos que adquieren un típico color azul marino o verdoso cuando se tiñen con las coloraciones de May-GrünwaldGiemsa o de Wright.

La sustancia atesorada en los histiocitos está formada por fosfoesfingolípidos y/o glucoesfingolípidos. Su acumulación se debe a un déficit parcial de esfingomielinasa, por lo que podría tratarse de una variante menor de la enfermedad de Niemann-Pick, tipo B. Se transmite de forma posiblemente recesiva, aunque hay casos esporádicos. Predomina ligeramente en el sexo femenino (1,5:1) y puede descubrirse a cualquier edad, aunque es más frecuente antes de los 20 años.

TABLA 14.77. Clasificación de las enfermedades del sistema mononuclear fagocítico Trastornos de los monocitos Monocitopenia Anemia aplásica Tricoleucemia Tratamiento con glucocorticoides Monocitosis Benigna: reactiva (infecciones, colagenosis) Premaligna: monocitosis idiopática crónica Maligna: leucemia monoblástica aguda (LAM5a), leucemia monocítica aguda (LAM5b), leucemia mielomonocítica aguda (LAM4), leucemia mielomonocítica crónica Trastornos de los histiocitos o macrófagos Déficit de macrófagos: osteopetrosis (déficit aislado de osteoclastos) Histiocitosis (exceso de histiocitos) Acumulativas Lisosomopatías genéticas: enfermedades de Gaucher, Niemann-Pick, Tay-Sachs, Fabry, Wolman y Tangier Síndrome del histiocito azul marino Reactivas De causa conocida Bacterianas: tuberculosis, brucelosis, lepra, sífilis Parasitarias: paludismo, toxoplasmosis, leishmaniasis, esquistosomiasis Fúngicas: histoplasmosis, criptococosis, candidiasis Víricas: Epstein-Barr, citomegalovirus, herpes simple, varicela, herpesvirus 6, adenovirus, rubéola, parainfluenza, parvovirus, HIV Neoplásicas: leucemia aguda, síndromes mielodisplásicos, linfoma T periférico, enfermedad de Hodgkin, carcinomas Agentes inertes: berilio, circonio De causa desconocida Sarcoidosis Fármacos (fenitoína, inmunodepresores) Lupus eritematoso sistémico Posvacunación Enfermedad de Kawasaki Síndrome de Chediak-Higashi Histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (enfermedad de Rosai-Dorfman) Proliferativas Histiocitosis de células de Langerhans (histiocitosis X) Histiocitosis neoplásicas: histiocitosis maligna (reticulosis medular histiocítica), linfoma histiocítico “verdadero” Hereditarias Histiocitosis hemofagocítica familiar Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (formas hemofagocíticas)

Cursa con hepatosplenomegalia, púrpura trombocitopénica y otras manifestaciones, como neumopatía intersticial crónica, trastornos neurológicos y oculares, alteraciones cutáneas, cirrosis hepática y trastornos gastrointestinales con malabsorción.

La evolución es habitualmente benigna, con supervivencias prolongadas (de decenas de años). Se han observado algunos casos de muerte por hepatopatía crónica concomintante. Al igual que todos los errores metabólicos congénitos, carece por el momento de terapia, aunque otras lipoidosis más graves se han tratado con éxito mediante trasplante de médula ósea (TMO) alogénico. La transferencia del gen normal es otra posibilidad terapéutica en un futuro no lejano.

Cuando hay trombocitopenia extrema puede efectuarse esplenectomía.

1761

HEMATOLOGÍA

Cabe recordar, sin embargo, que la presencia de histiocitos de color azul marino no es patognomónica de esta enfermedad, ya que pueden observarse en otras gangliosidosis, en la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Wolman, la enfermedad de Fabry y en diversas hiperlipidemias. Los histiocitos azul marino también pueden constituir células reactivas a una destrucción acelerada de los lípidos de membrana de las células hemáticas, como ocurre en la leucemia mieloide crónica, las anemias hemolíticas crónicas o la púrpura trombocitopénica idiopática.

Histiocitosis hemofagocítica reactiva Constituye una proliferación exagerada de histiocitos en la médula ósea, los ganglios linfáticos, el bazo, el hígado u otros órganos. Cursa con intensa hemofagocitosis, lo que provoca pancitopenia. Es importante reconocer que se trata de una proliferación reactiva de histiocitos maduros con capacidad hemofagocítica y no se debe confundir con una histiocitosis maligna.

Las primeras descripciones de este síndrome, realizadas por RISDALL et al en 1979, se refirieron exclusivamente a histiocitosis hemofagocítica asociada a infecciones víricas. Luego se comprobó que también podía asociarse a infecciones por bacterias (p. ej., brucelosis), hongos, parásitos y rickettsias, así como, en ocasiones, a leucemias, linfomas, síndromes mielodisplásicos (SMD) y carcinomas. Los virus que se asocian con mayor frecuencia a este síndrome son los de Epstein-Barr, herpes simple, varicela-zoster, citomegalovirus y el HIV. Se trata de un cuadro de comienzo relativamente agudo, aunque en casos asociados a viriasis puede haber un período prodrómico de 2-6 semanas. Cursa con fiebre, síndrome tóxico, hepatosplenomegalia, adenopatías y pancitopenia de intensidad variable. La médula ósea presenta una disminución de la eritropoyesis y la granulocitopoyesis, mientras que la serie megacariocítica puede aparecer normal. El dato fundamental es la hiperplasia difusa de histiocitos de aspecto benigno con intensa hemofagocitosis. El cuadro clínico puede ser grave y en los casos secundarios a infecciones víricas la mortalidad puede alcanzar el 30-40%. Las alteraciones de la médula ósea desaparecen al cabo de 2-6 semanas. El tratamiento es el de la causa desencadenante. En ciertas infecciones víricas puede emplearse el aciclovir. Si la histiocitosis ocurre cuando se administran agentes inmunodepresores debe disminuirse la dosis de estos fármacos. El tratamiento con citostáticos puede propiciar una evolución letal. Por este motivo es crucial distinguir esta histiocitosis reactiva de las histiocitosis malignas.

Histiocitosis hemofagocítica familiar Descrita en 1952 por FARQUAAR y CLAIREAUX con el nombre de reticulosis hemofagocítica familiar, también se ha denominado linfohistiocitosis eritrofagocítica o hemofagocítica familiar o simplemente histiocitosis familiar. Afecta por igual a ambos sexos. La elevada frecuencia de consanguinidad entre los padres hace suponer que se trata de un trastorno autosómico recesivo.

La enfermedad se presenta antes de los 2 años en más del 90% de los casos. Las manifestaciones clínicas consisten en fiebre, anorexia, vómitos, irritabilidad y pérdida de peso. La hepatosplenomegalia es constante y a menudo se palpan adenopatías y se comprueban trastornos neurológicos. En la médula ósea destaca una disminución de los precursores hematopoyéticos y un incremento de histiocitos, que fagocitan abundantes hematíes (histiocitosis eritrofagocítica). Con frecuencia hay anemia y trombocitopenia y, posteriormente, leucopenia y neutropenia. En el examen del LCR se comprueban hiperproteinorraquia y aumento de las células mononucleadas, entre ellas macrófagos. Al progresar la enfer1762

medad pueden aparecer ictericia, ascitis y edemas. Su curso es mortal en la mayoría de los casos. Los enfermos fallecen a los pocos meses por sepsis y/o hemorragias secundarias a la pancitopenia o bien por insuficiencia hepática.

En el tratamiento se han empleado vinblastina, glucocorticoides y metotrexato intratecal. La introducción del etopósido, junto con los glucocorticoides, el metotrexato intratecal y la radioterapia craneal, han conseguido remisiones de hasta 1-2 años. El TMO alogénico ha sido eficaz en algún caso resistente a la quimioterapia.

Existe una forma de histiocitosis reactiva de base hereditaria que es la forma hemofagocítica del síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Este síndrome se caracteriza por una inmunodeficiencia heredada específica frente a las infecciones por el virus de Epstein-Barr. Al producirse la citada infección, algunos de estos pacientes presentan una intensa histiocitosis hemofagocítica reactiva.

Histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (enfermedad de Rosai y Dorfman) En 1969, ROSAI y DORFMAN describieron una afección ganglionar de etiología desconocida caracterizada por la aparición de grandes adenopatías, escasa afección del estado general y buen pronóstico. Histológicamente, la enfermedad se define por la existencia en los senos de los ganglios linfáticos de histiocitos que contienen linfocitos en su interior.

Etiología. No se conoce. La evolución, invariablemente benigna, el curso febril prolongado, con hipergammaglobulinemia y leucocitosis neutrofílica, sugieren una causa infecciosa, sin que por el momento haya podido identificarse ningún agente responsable.

Anatomía patológica. Macroscópicamente se advierte que los ganglios se disponen en mazacotes y son de consistencia dura. Al corte se ven áreas amarillentas que corresponden a los distintos ganglios linfáticos, rodeadas de gruesas bandas de fibrosis. El examen microscópico muestra una notable fibrosis capsular y pericapsular, a menudo con infiltración de células mononucleadas. Los senos linfáticos aparecen distendidos, repletos de abundantes histiocitos, algunos de los cuales tienen citoplasma de aspecto espumoso; sin embargo, las atipias son pocas o faltan del todo. Lo característico es la presencia en el interior de los histiocitos de gran cantidad de linfocitos que atiborran materialmente las células. También pueden verse hematíes e incluso células plasmáticas, pero el hallazgo definitorio es la presencia de linfocitos, que pasarían al interior de los histiocitos por fagocitosis o en virtud de un fenómeno de penetración activa (emperipolesis).

Cuadro clínico. Predomina en niños y jóvenes, sobre todo de raza negra. Los rasgos característicos del curso clínico son la fiebre o febrícula y la aparición de adenopatías. Las adenopatías se sitúan en las regiones laterocervicales y supraclaviculares e invaden, en ocasiones, el territorio submandibular y mentoniano, configurando por su enorme tamaño un cuello proconsular. Las adenopatías axilares e inguinales, cuando existen, suelen ser de menor tamaño. Todas las demás manifestaciones son inconstantes y excepcionales. Se han registrado casos de hepatomegalia, esplenomegalia, infiltraciones cutáneas, otitis, prominencia ocular por infiltración retrorbitaria, encefálica y otras. Además de la localización en ganglios cervicales, que es constante, la afección puede asentar en otras regiones adenopáticas y en forma de localización extraganglionar, en casi cualquier órgano o tejido en el 30% de los casos.

Datos de laboratorio. La VSG suele ser superior a los 50 mm a la primera hora. Es frecuente la anemia de poca intensidad, así como la leucocitosis neutrofílica. Las gammaglobulinas están aumentadas, sobre todo la IgG.

ENFERMEDADES DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO

Con cierta frecuencia se descubren hallazgos sugestivos de disfunción inmunológica, como presencia de autoanticuerpos contra los elementos formes de la sangre.

Pronóstico. Suele ser benigno y no rara vez la enfermedad remite espontáneamente o permanece estable sin repercursiones sobre el estado general. Se han referido algunos casos de fallecimiento que pueden deberse a la infiltración de órganos vitales (SNC) o a la aparición de infecciones graves en virtud de la disfunción inmunológica. No se ha observado transformación a linfoma.

Tratamiento. En los casos con pocas manifestaciones lo mejor es abstenerse de cualquier terapéutica. La fiebre puede remitir con antipiréticos. Los glucocorticoides, a dosis bajas y por poco tiempo, pueden hacer disminuir el tamaño de las adenopatías. Se ha observado buena respuesta terapéutica a la administración de plaquetas cargadas con vinblastina.

Histiocitosis de células de Langerhans (histiocitosis X) La histiocitosis de células de Langerhans abarca un amplio espectro de manifestaciones clínicas que poseen como denominador común la proliferación no maligna de las células de Langerhans. Esta denominación sustituye a la antigua de LICHTENSTEIN, quien en 1953 agrupó el granuloma eosinófilo, la enfermedad de Hand-Schüller-Christian y la enfermedad de Letterer-Siwe bajo la denominación de histiocitosis X. En 1973, NEZELOF et al demostraron que se trataba de proliferaciones de la célula de Langerhans.

La transformación de los monocitos en células de Langerhans se produce en las áreas perivasculares de la dermis superficial y continúa en la epidermis, donde adquieren el aspecto característico de célula dendrítica. La célula de Langerhans se localiza en la piel, las mucosas, los ganglios linfáticos, el timo y el bazo. Su misión es procesar y presentar antígenos a los linfocitos T y, a diferencia de otros histiocitos, tiene escasa capacidad fagocítica. Mide unos 12 µm de diámetro, tiene un citoplasma claro ligeramente eosinófilo y un núcleo con una hendidura central que recuerda la imagen de un grano de café. Posee una serie de marcadores que permiten identificarla de forma precisa (tabla 14.78). La subunidad beta de la proteína S-100 constituye para algunos autores el mejor marcador. Desde el punto de vista ultrastructural el marcador más específico es la presencia de los cuerpos de Birbëck o cuerpos “en raqueta” en su citoplasma.

Etiología y patogenia. Todavía se desconoce, si bien se han propuesto varias hipótesis, entre las cuales destacan tres: a) que la proliferación de células de Langerhans sea una res-

TABLA 14.78. Marcadores de la célula de Langerhans Ultrastructurales

Cuerpos de Birbeck o cuerpos en “raqueta”*

Histoquímicos/citoquímicos

α-naftilacetato-esterasa α-naftilbutirato-esterasa Fosfatasa ácida Adenosintrifosfatasa* Adenosindifosfatasa* α-D-manosidasa*

Inmunológicos

Receptores Fc Receptores C3b CD1* Receptores lectina de cacahuete*

Proteicos

Subunidad beta de la proteína S-100*

*Marcadores específicos de la célula de Langerhans.

La célula de Langerhans es negativa para la 5’-nucleotidasa, la peroxidasa y la lisozima, marcadores positivos en los monocitos y macrófagos.

puesta normal a un agente externo, quizás infeccioso; b) que sea debida a un estímulo anormal del sistema inmune, probablemente originado en un subgrupo determinado de linfocitos T, y c) que se trate de una proliferación neoplásica clonal de las células de Langerhans.

La segunda hipótesis es la que parece actualmente más acertada. Estudios recientes han demostrado que en la histiocitosis de células de Langerhans existe una alteración inmunológica caracterizada por un déficit de linfocitos T supresores, con un elevado cociente CD4/CD8. Además, pueden detectarse alteraciones de las inmunoglobulinas, presencia de autoanticuerpos y cambios estructurales del timo. Estas alteraciones inmunológicas provocarían el estímulo excesivo de las células de Langerhans, que serían intrínsecamente normales. Sin embargo, algunos autores consideran que las células de Langerhans presentarían ya desde el inicio una alteración maligna, habida cuenta del hallazgo reciente de aneuploidías cuando se examinan mediante citometría de flujo y la demostración de monoclonalidad en algunos casos.

Epidemiología. La histiocitosis de células de Langerhans aparece de forma esporádica. Los casos descritos de asociación familiar constituyen probablemente histiocitosis hemofagocíticas familiares. Su incidencia oscila entre 0,5/100.000 y 1/3.300.000 habitantes y año. El 76% de los pacientes se diagnostican antes de cumplir los 10 años y el 91% antes de los 30. Los varones se afectan con mayor frecuencia (4:1) en las formas limitadas; esta relación se equilibra en la enfermedad crónica progresiva y en las formas agudas.

Anatomía patológica. La característica esencial para el diagnóstico es la proliferación de células de Langerhans. La lesión básica consiste en un granuloma constituido por células de Langerhans junto a monocitos, linfocitos y eosinófilos. Pueden observarse tres patrones morfológicos: a) proliferativo, con abundantes células de Langerhans, entre las cuales se encuentran algunos linfocitos, eosinófilos y hematíes extravasados; b) granulomatoso, en el cual las células de Langerhans son relativamente escasas y se acompañan de eosinófilos, neutrófilos, linfocitos y células gigantes multinucleadas, configurando un auténtico granuloma, y c) fibroxantomatoso, con predominio de macrófagos espumosos o vacuolados y un grado variable de fibrosis. Hasta cierto punto estos tres patrones representan una secuencia evolutiva relacionada con la antigüedad de la lesión, más que con el subtipo clínico de histiocitosis de células de Langerhans.

Cuadro clínico. Las manifestaciones clínicas son variadas, aunque en la actualidad se tiende a considerar tres formas, cuyos límites no están bien definidos: 1. Forma limitada, no progresiva, unifocal o multifocal, cuya forma más frecuente es el granuloma eosinófilo limitado al sistema óseo.

2. Forma diseminada, crónico-progresiva, multifocal y multisistémica, sin disfunción grave de órganos, que incluye como forma particular la enfermedad de Hand-SchüllerChristian.

3. Forma diseminada, aguda o subaguda, multifocal y multisistémica con disfunción grave de órganos. Es la clásicamente denominada enfermedad de Letterer-Siwe.

Histiocitosis de células de Langerhans limitada no progresiva (granuloma eosinófilo). Es la forma más frecuente y benigna de la enfermedad. Afecta con mayor frecuencia a los varones que a las mujeres y se puede presentar desde la infancia hasta la edad adulta, con cierto predominio en la adolescencia. Esta forma está prácticamente limitada a los huesos y puede ser monostótica o poliostótica. Los huesos que se afectan más a menudo son el cráneo, la mandíbula, las costillas y la pelvis. Con menor frecuencia infiltra la porción proximal de los huesos largos, como el húmero y el fémur; también pueden afectarse las vértebras, las escápulas y las clavículas.

1763

HEMATOLOGÍA

La clínica puede consistir en dolor óseo localizado en el lugar de la lesión, aunque en la mayoría de los casos se trata de un hallazgo radiológico casual. Cuando se afecta el maxilar puede ocasionar la caída espontánea de dientes. La afectación de la mastoides cursa a veces con otorrea crónica. Sin embargo, en la mayoría de los casos el estado general está perfectamente conservado y la analítica es normal. En la radiografía ósea se aprecia una imagen lacunar sin reacción perióstica. La gammagrafía ósea es útil para determinar si la lesión ósea es unifocal o no. El diagnóstico se efectúa mediante biopsia de una lesión osteolítica, en la que deben observarse de forma obligada las células de Langerhans. Se han descrito casos de enfermedad extraósea limitada que afectan la piel, el pulmón, el tubo digestivo o el cerebro.

El pronóstico es habitualmente bueno y las lesiones permanecen estables e incluso puede remitir de manera espontánea.

Histiocitosis de células de Langerhans diseminada crónicoprogresiva sin disfunción grave de órganos. En esta forma se afectan varios huesos (con el mismo orden de frecuencia que en la forma unifocal) y también otros órganos y tejidos como el pulmón, la piel, el tracto digestivo, el hígado, los ganglios linfáticos o el hipotálamo. Afecta con preferencia a niños de 2-6 años y su curso clínico es variable, tanto más grave cuanto más joven es el paciente y más diseminadas son las lesiones.

La afectación del pulmón puede cursar en forma de neumonitis de repetición, con lesiones granulomatosas del intersticio pulmonar. Con cierta frecuencia ocurren neumotórax aparentemente espontáneos. La imagen radiológica puede evolucionar desde un infiltrado intersticial difuso hasta un infiltrado reticulonodular y llegar a la forma de “panal de abeja”. El diagnóstico se efectúa mediante biopsia transbronquial o a cielo abierto, aunque recientemente se ha empleado el lavado broncoalveolar, que también permite la identificación de células de Langerhans mediante inmunocitoquímica y estudio ultrastructural. La afectación de la piel cursa con lesiones eccematosas, maculopapulosas, nodulares o ulceradas. La infiltración granulomatosa de los huesos del cráneo se acompaña a veces de afectación de los tejidos blandos circundantes. Así, la lesión de los huesos de la órbita puede ocasionar exoftalmos, y la afectación de la silla turca puede producir una lesión hipofisaria (especialmente neurohipofisaria). A veces, esta última puede estar infiltrada sin haber lesión ósea concomitante. La asociación de exoftalmos, diabetes insípida e imágenes osteolíticas múltiples constituye la enfermedad de Hand-Schüller-Christian, que representa el 10-20% de los casos de histiocitosis diseminadas sin disfunción grave de órganos.

Histiocitosis de células de Langerhans diseminada, aguda o subaguda, con disfunción grave de órganos (enfermedad de Letterer-Siwe). Afecta predominantemente a niños menores de 2 años y rara vez se presenta en adultos. Se caracteriza por fiebre, anemia, trombocitopenia e infiltración de diversos órganos y tejidos (hígado, bazo, pulmones, huesos, médula ósea, ganglios linfáticos, cerebro y piel) por células de Langerhans.

La evolución de la enfermedad es aguda o subaguda con fracaso multiorgánico (hepático, de médula ósea, pulmonar). En poco tiempo aparecen fiebre y empeoramiento del estado general. La presencia de adenopatías, hepatosplenomegalia acusada, así como de lesiones cutáneas eccematosas o papuloeritematosas, es muy característica de esta forma de la enfermedad. Los pacientes fallecen a los pocos meses del diagnóstico debido a las complicaciones de la disfunción de órganos, si bien se han descrito remisiones espontáneas.

Pronóstico. Según los factores pronósticos identificados en series amplias de pacientes, se han definido tres subgrupos de enfermos con histiocitosis de células de Langerhans: a) de bajo riesgo (pacientes mayores de 2 años sin disfunción grave de órganos); b) de riesgo intermedio (pacientes meno1764

res de 2 años sin disfunción grave de órganos), y c) de alto riesgo (cualquier edad con disfunción grave de órganos).

Tratamiento. En la enfermedad limitada al sistema óseo o en la forma diseminada sin disfunción grave de órganos, se tiende a la abstención terapéutica, a no ser que la lesión produzca dolor, deformidad o riesgo de fractura, en cuyo caso se efectuará curetaje, radioterapia a dosis bajas o se administrarán glucocorticoides intralesionales.

En la enfermedad diseminada con disfunción grave de órganos se deben administrar citostáticos, en particular alcaloides de la vinca o antimetabolitos, con glucocorticoides o sin ellos. Recientemente se han publicado buenos resultados con etopósido (VP-16). Deben evitarse los agentes alquilantes por ser mielodepresores y facilitar la aparición de neoplasias secundarias. Otra posibilidad terapéutica consiste en corregir el trastorno inmunológico que existe en las histiocitosis de células de Langerhans. Por ello se han empleado, con resultados variables, la timostimulina y el TP5, que intentarían normalizar el elevado índice CD4/CD8 de los linfocitos de la sangre periférica. También se está evaluando el empleo de la ciclosporina y/o interferones. En algún caso se ha conseguido un buen resultado con el TMO alogénico.

Histiocitosis maligna (reticulosis medular histiocítica) En 1939, SCOTT y ROBB-SMITH describieron un síndrome caracterizado por la proliferación de histiocitos morfológicamente atípicos que infiltran los ganglios linfáticos, el hígado, el bazo y la médula ósea. Inicialmente creyeron que se trataba de un linfoma histiocítico. En 1966, RAPPAPORT denominó a esta enfermedad histiocitosis maligna y destacó el carácter neoplásico de la proliferación de histiocitos morfológicamente atípicos.

Se trata de una enfermedad poco frecuente, que puede presentarse a cualquier edad. Es algo más frecuente en los varones. En 10 de 19 casos se ha descrito una rotura en los brazos largos del cromosoma 5 (5q35) que está próxima al protooncogén c-fms, que codifica el receptor del M-CSF o CSF 1.

Un aumento patológico de los receptores del M-CSF podría explicar el crecimiento incontrolado de estas células.

El cuadro clínico se instaura progresivamente y se caracteriza por fiebre, malestar general, pérdida de peso, debilidad y sudación. La fiebre se debe posiblemente a la producción de pirógenos endógenos, como la interleucina 1 (IL-1) por los histiocitos proliferantes. El cuadro cursa con hepatosplenomegalia, adenopatías periféricas e infiltración cutánea y de partes blandas. En los casos avanzados puede ocurrir afectación funcional hepática. Más rara vez se observan infiltrados pulmonares, lesiones óseas y compromiso del SNC. En sangre periférica suele observarse pancitopenia secundaria a la infiltración histiocítica de la médula ósea y a veces se observan células histiocíticas atípicas circulantes. En la médula ósea destaca la proliferación de histiocitos con rasgos acusados de atipia y poca hemofagocitosis. De hecho, es posible que los histiocitos con hemofagocitosis sean reactivos. Las tinciones de la fosfatasa ácida y las esterasas inespecíficas son positivas. La proteína S-100 es negativa.

En el bazo los histiocitos atípicos infiltran la pulpa roja y, en menor proporción, los corpúsculos de Malpighi. En el hígado se afectan principalmente los espacios porta y los sinusoides. En los ganglios linfáticos la infiltración se produce en el seno marginal y en los senos medulares (de ahí el término reticulosis medular histiocítica).

La evolución de la enfermedad es rápidamente progresiva y, sin tratamiento, el enfermo fallece en un plazo de 2-6 meses. El pronóstico depende del grado de infiltración y de insuficiencia orgánica, en particular de la médula ósea, el hígado y los pulmones.

Debe establecerse el diagnóstico diferencial con las histiocitosis reactivas y el linfoma histiocítico. Hay que tener en

ENFERMEDADES DEL BAZO

cuenta que en las histiocitosis malignas los histiocitos son atípicos y la hemofagocitosis es escasa, mientras que en las formas reactivas los histiocitos tienen un aspecto típico con intensa hemofagocitosis. Es probable que muchos casos descritos como histiocitosis maligna correspondiesen en realidad a histiocitosis reactivas asociadas a virus o a otros procesos. También se debe efectuar el diagnóstico diferencial con la enfermedad de Hodgkin, dado que en la histiocitosis maligna aparecen en ocasiones células multinucleadas que pueden confundirse con las de Reed-Sternberg. Además, se han descrito linfomas T periféricos con intensa infiltración por histiocitos y acusada hemofagocitosis, lo que constituiría un fenómeno reactivo a un exceso de M-CSF producido por las células T. Asimismo debe realizarse el diagnóstico diferencial con las raras formas malignas de histiocitosis de células de Langerhans por inmunohistoquímica y ultrastructura de las células proliferantes.

El tratamiento consiste en quimioterapias similares a las empleadas en los linfomas de alto grado de malignidad. La administración de ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona (CHOP) consigue un alto porcentaje de remisiones completas con supervivencias prolongadas. Recientemente también se han empleado con éxito la combinación de etopósido (VP-16) y arabinósido de citosina. Algunos autores recomiendan efectuar profilaxis del SNC.

Linfoma histiocítico verdadero Es una variedad muy infrecuente de linfoma no hodgkiniano (LNH) (menos del 1% de los casos) (véase Linfomas no

hodgkinianos). La presentación clínica no difiere de la de los restantes LNH, sobre todo de los de grado intermedio de malignidad, aunque se ha observado una mayor tendencia a la infiltración cutánea. Para algunos autores, dicha entidad constituye una variedad localizada (ganglionar o extraganglionar) de la histiocitosis maligna.

Bibliografía especial FOURCAR E, ROSAI J, DORFMAN RF. Sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy. Cancer 1984; 54: 1.834-1.840.

GARCÍA TALAVERA J (ed). Sistema mononuclear fagocítico: concepto, fisiología y patología. Sangre 1982; 27: 739-842.

GROOPMAN JE, GOLDE DW. The histiocytic disorders: a pathophysiologic analysis. Ann Intern Med 1981; 94: 95-107.

KOMP DM. Langerhans cell histiocytosis. N Engl J Med 1987; 316: 747748.

KOMP DM, PERRY MC (ed). The hystiocytic syndromes. Semin Oncol 1991; 18: 1-62.

LADISH S, JAFFE ES. The histiocytosis. En: PIZZO PA, POPLACK DG (eds).

Principles and practice of pediatric oncology. Filadelfia, JB Lippincott, 1989; 494.

LICHTMAN MA. Monocyte and macrophage disorders: Classification.

En: WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV A, LICHTMAN MA (eds). Hematology. Nueva York, McGraw-Hill, 1990; 879-881.

OSBAND WE. Histiocytosis X: Langerhans’ cell histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 1987; 1: 737-751.

WILLMAN CL, BUSQUE L, GRIFFITH BB, FAVARA BE, MCCLAIN KL, DUNCAN MM et al. Langerhans-cell histiocytos (Histiocytosis X)-A clonal proliferative disease. N Engl J Med 1994; 331: 154-160.

WOESSNER S. Histiocitosis de células de Langerhans. Med Clin (Barc) 1989; 93: 457-459.

Enfermedades del bazo E. Feliu Frasnedo

El bazo es un órgano friable y altamente vascularizado que en el adulto pesa 150-200 g; está situado en el hipocondrio izquierdo y contiene alrededor del 25% del tejido linfoide corporal total. Se halla rodeado por una cápsula de tejido conjuntivo y en el seno de su parénquima se distinguen dos regiones anatómicas fundamentales, la pulpa blanca, responsable de las funciones inmunológicas, y la pulpa roja, que consta de dos estructuras básicas, los sinusoides esplénicos y los cordones de Billroth y en cuyo interior se desarrollan las funciones no inmunológicas. Las principales funciones inmunológicas son: a) el procesamiento de la información antigénica; b) la producción de anticuerpos, en especial de tipo IgM; c) la producción de sustancias que potencian la fagocitosis como el complemento y la tuftsina; d) el depósito y maduración de células T colaboradoras, y e) el control de la autoinmunidad. Entre las funciones no inmunológicas destacan: a) el reconocimiento y la eliminación de hematíes con alteraciones; b) la eliminación de inclusiones intraeritrocitarias rígidas, como cuerpos de Heinz y de Höwell-Jolly, siderosomas o parásitos; c) la filtración y fagocitosis de partículas no opsonizadas, tanto exógenas como endógenas; d) la maduración de los reticulocitos, y e) el almacenamiento de plaquetas y posiblemente de granulocitos.

Clasificación. Las enfermedades del bazo pueden clasificase de acuerdo con diversos criterios. Así, según su naturaleza patológica, cabe separar procesos malformativos (p. ej., asplenia), circulatorios (infartos, congestión), hiperplasias (reactivas a infecciones, enfermedades de depósito, hemólisis), neoplasias malignas (en general, síndromes linfoproliferativos y mieloproliferativos), metaplasias (hematopoyesis extramedular), procesos locales y neoplásicos benignos

(quistes hidatídicos, quistes no parasitarios, hemangiomas), traumatismos y otros. Respecto a su origen, los procesos linfomatosos del bazo pueden clasificarse en secundarios (afectación esplénica en el curso de linfomas de Hodgkin o no hodgkinianos) y en primarios o de inicio esplénico (linfoma primitivo del bazo). Atendiendo al criterio funcional, procede separar los cuadros de hipofunción esplénica o hipoesplenismo, de los procesos con hiperfunción o hiperesplenismo.

Por último, respecto al tamaño del bazo, cabe diferenciar los procesos que cursan con bazo disminuido de volumen (atrofia esplénica) de los que el bazo tiene tamaño normal o bien se halla aumentado de tamaño (esplenomegalia).

Puesto que la mayoría de los procesos patológicos que afectan el bazo se tratan en otras partes de la obra, en este apartado se estudiarán el hipoesplenismo, por un lado, y las esplenomegalias y el hiperesplenismo, por otro. Se hará especial mención de algunas entidades patológicas no referidas en otras partes de la obra.

Hipoesplenismo Con este nombre se designa la disminución de la función esplénica, que provoca una mayor propensión a infecciones graves y una serie de alteraciones hematológicas. Durante años se creyó que la función inmunológica del bazo sólo tenía cierta trascendencia en la primera infancia. Su importancia defensiva contra las infecciones bacterianas del adulto ha sido revalorizada en los últimos años.

Etiología. Las causas de hipoesplenismo son diversas. La ausencia congénita del bazo (asplenia) es excepcional. La for1765

HEMATOLOGÍA

ma congénita más común se integra en el síndrome de Ivermark, constituido por: a) dextroposición cardíaca (con frecuentes anomalías asociadas como defectos pulmonares); b) falta de bazo, y c) hígado en situación media o izquierda.

El resto de las vísceras abdominales no siempre se transponen. El pulmón izquierdo puede poseer tres lóbulos al igual que el derecho.

La causa más frecuente de hipoesplenismo es la esplenectomía llevada a cabo con fines terapéuticos o diagnósticos.

También puede ocurrir por infartos repetidos (drepanocitosis, mielofibrosis idiopática), que acaban anulando funcionalmente al bazo, tras radioterapia esplénica y, sin que se conozca el mecanismo, en procesos autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES), la artritis reumatoide, el esprue y la enfermedad inflamatoria intestinal.

Cuando la esplenectomía se realiza como consecuencia de un traumatismo, es bastante frecuente que se recupere, por lo menos parcialmente, la función esplénica. Ello se debe al fenómeno denominado esplenosis, es decir, el autotrasplante heterotópico de tejido esplénico que puede realizarse a partir del bazo que ha sufrido una rotura traumática.

El tejido esplénico autotrasplantado puede demostrarse por gammagrafía y con estudios funcionales, unos 3-4 años después de la esplenectomía.

Cuadro clínico. En ocasiones es el resultante de las alteraciones hematológicas. Así, por ejemplo, es posible que la trombocitosis postesplenectomía provoque fenómenos trombóticos. Pero la manifestación más peligrosa del hipoesplenismo es la propensión a infecciones bacterianas graves, principalmente meningitis o sepsis por gérmenes capsulados (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli y Haemophilus influenzae). Este cuadro se debe a una ausencia de la función de filtración del bazo para eliminar bacterias recubiertas de anticuerpos y a una disminución de la producción de anticuerpos IgG e IgM (opsoninas). Es mucho más frecuente en los niños, pero no exclusivo de esta edad.

A veces transcurren muchos años entre la esplenectomía y el episodio infeccioso, aunque el riesgo de sepsis postesplenectomía es más elevado durante los primeros 2 años después de la intervención. La mortalidad de las sepsis neumocócicas es muy alta, pues con frecuencia el curso es fulminante, con hipotensión arterial y coagulación intravascular diseminada (CID). En ocasiones cabe establecer el diagnóstico con gran rapidez al demostrar en una extensión de sangre periférica la presencia de neumococos en el interior de los granulocitos neutrófilos.

Diagnóstico. La ausencia del bazo se puede demostrar mediante la realización de una gammagrafía. El examen de sangre periférica muestra, en los hematíes del paciente asplénico, la existencia de cuerpos de Howell-Jolly, es decir, pequeños restos nucleares. También pueden observarse eritroblastos, cuerpos de Heinz, dianocitos y equinocitos. Un método más preciso para estimar la función esplénica consiste en determinar el porcentaje de hematíes que ofrecen en su superficie pequeños hoyos o pits. Requiere un microscopio de interferencia de fase con la óptica de Nomarski. Los individuos normales apenas tienen hematíes de estas características (menos del 1%), ya que son eliminados por el bazo normal. En cambio, en la sangre periférica de los pacientes esplenectomizados se encuentra entre el 12 y el 50% de hematíes con pits. Los estudios mediante el microscopio electrónico han revelado que los pits son en realidad vacuolas que contienen restos de ferritina, hemoglobina, mitocondrias y membranas. También puede estudiarse el aclaramiento de hematíes autógenos calentados a 50 °C y marcados con un isótopo radiactivo.

Profilaxis. El antiguo dogma quirúrgico de que todo bazo lesionado debe ser extirpado no puede sostenerse. Actualmente, en caso de traumatismo se intenta evitar la esplenec1766

tomía, siempre que sea posible, mediante opciones quirúrgicas conservadoras (esplenectomía parcial, esplenorrafia), de modo que se pueda preservar en parte la función esplénica.

Lo mismo se intenta mediante la implantación de fragmentos de tejido esplénico en el epiplón, pero los resultados son inseguros.

El papel de la profilaxis antibiótica es controvertido. Por ejemplo, se ha preconizado la administración de penicilina V oral indefinidamente o, como mínimo, durante los primeros 2 años después de la esplenectomía, pero los enfermos se cansan y suelen abandonar el tratamiento. Por otra parte, en la actualidad se prefiere la amoxicilina administrada una vez al día en lugar de la penicilina V, pues la absorción intestinal de esta última es variable, no protege frente a H. influenzae y cada vez es mayor la frecuencia de neumococos resistentes a ella.

Lo mejor es proceder a la vacunación con vacuna antineumocócica, que debe repetirse cada 5 años. Es preferible vacunar antes de la esplenectomía, porque la producción de anticuerpos es más intensa y porque los títulos de dichos anticuerpos ya protegen inmediatamente tras la esplenectomía.

Sin embargo, conviene recordar que los individuos vacunados también pueden presentar una infección neumocócica grave. Por otra parte, se recomienda que los pacientes lleven una tarjeta en la que se indica que han sido esplenectomizados y que se les enseñe a autoadministrarse amoxicilina inmediatamente cuando presenten fiebre.

Esplenomegalias e hiperesplenismo Cualquier aumento de tamaño del bazo por encima de sus límites normales se considera esplenomegalia. No obstante, en la práctica clínica reciben este nombre sólo los incrementos de tamaño (2-3 veces el normal) que permitan palpar el bazo agrandado, por debajo del reborde costal izquierdo. No toda esplenomegalia cursa con hiperesplenismo. Con este nombre se designa el estado de hiperfunción esplénica caracterizado por: a) esplenomegalia; b) disminución más o menos pronunciada de las cifras de hematíes, leucocitos y plaquetas, en cualquier combinación; c) una médula ósea normal o con hiperplasia compensadora; d) evidencia de un recambio celular aumentado de la línea celular disminuida (reticulocitos, aumento de las formas en banda, plaquetas inmaduras circulantes), y e) normalización de los valores hemoperiféricos si se procede a la esplenectomía. Lo más probable es que en el hiperesplenismo no exista una auténtica hiperfunción esplénica, sino un secuestro o retención pasiva de los elementos formes en el interior del bazo hipertrofiado.

En efecto, mientras que en el hombre sano (a diferencia de lo que sucede en algunos animales) el bazo no desarrolla una función de depósito, en caso de esplenomegalia hay una notable acumulación esplénica de hematíes, plaquetas y, en menor grado, de granulocitos, que puede producir las citopenias correspondientes debido a que en el bazo existe un ambiente adverso para dichas células (hipoxia, descenso del pH) que las hace más vulnerables a la acción de los macrófagos de la pulpa roja. Otro mecanismo consiste en una destrucción aumentada de los hematíes, granulocitos o plaquetas por hallarse recubiertos de anticuerpos, lo que facilita también su destrucción por los macrófagos.

Clasificación de las esplenomegalias. En la práctica clínica es útil recurrir a dos tipos de clasificación de las esplenomegalias: a) según su etiología (tabla 14.79), y b) según su tamaño (tabla 14.80). Aunque se hace hincapié en las esplenomegalias de índole hematológica, ello no quiere decir que sean las más frecuentes. Las más comunes son, con mucho, las de origen hepaticoportal, y, en segundo lugar, las de causa infecciosa o parasitaria. En el proceso diagnóstico puede ser útil atender al tamaño del bazo distinguiendo las esplenomegalias masivas, medianas y de tamaño discreto.

Las esplenomegalias de origen hepaticoportal se deben por

ENFERMEDADES DEL BAZO

TABLA 14.79. Clasificación de las esplenomegalias Esplenomegalias hematológicas Síndromes hemolíticos: esferocitosis hereditaria, talasemia, drepanocitosis, anemias hemolíticas autoinmunes Síndromes mieloproliferativos crónicos: leucemia mieloide crónica, policitemia vera, mielofibrosis idiopática, trombocitemia esencial Síndromes linfoproliferativos: leucemia aguda linfoblástica, leucemia linfática crónica, enfermedad de Hodgkin, linfomas no hodgkinianos, leucemia prolinfocítica, tricoleucemia y macroglobulinemia Afecciones del sistema mononuclear fagocítico Reactivas: histiocitosis hemofagocítica reactiva Proliferativas: histiocitosis X e histiocitosis malignas Tesaurismosis: enfermedad de Gaucher, enfermedad de Niemann-Pick, síndrome del histiocito azul marino Esplenomegalias infecciosas y parasitarias Fiebre tifoidea, brucelosis, endocarditis, sepsis bacteriana, mononucleosis infecciosa, hepatitis vírica, tuberculosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, viriasis citomegálica (síndrome posperfusión), kala-azar, paludismo, quiste hidatídico, tripanosomiasis, histoplasmosis diseminada Esplenomegalias hepatógenas y por hipertensión portal Trombosis de la vena esplénica, trombosis de la vena porta, malformaciones congénitas del área esplenoportal, trombosis de las venas suprahepáticas (síndrome de BuddChiari), cirrosis hepática, esquistosomiasis hepática y otras Esplenomegalias de naturaleza variada Enfermedades sistémicas, síndromes de Felty y de Still Linfadenopatía angioinmunoblástica Esplenomegalia idiopática no tropical (síndrome de Dacie) Amiloidosis Sarcoidosis Quistes no parasitarios y hamartomas Tumores vasculares (hemangiomas, linfangiomas, hemangioendoteliomas, angiosarcomas) Tumores no linfoides (lipoma, histiocitoma fibroso, fibrosarcoma, leiomiosarcoma, teratoma maligno, metástasis epiteliales) Esplenomegalia inducida por silicona

lo general a congestión pasiva crónica por aumento de la presión venosa portal u obstrucción de la vena porta (esplenomegalia congestiva). Independientemente de la causa de la congestión, el principal trastorno consiste en el ensanchamiento de la pulpa roja debido a la gran cantidad de hematíes que contiene. En las infecciones generalizadas se produce una hiperplasia folicular, con presencia de abundantes centros germinales de gran tamaño junto con aumento de linfocitos, granulocitos y macrófagos en la pulpa roja. Las infecciones por micobacterias y por hongos cursan con granulomas esplénicos. En las infecciones víricas se produce una gran proliferación inmunoblástica en la pulpa roja, la cual, en el caso de la mononucleosis infecciosa, tiene tendencia a infiltrar la cápsula y las trabéculas, con peligro de rotura esplénica. Esta hiperplasia inmunoblástica también se observa en la linfadenopatía angioinmunoblástica. En las enfermedades inmunológicas como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico (LES) se produce una hiperplasia folicular con presencia de abundantes centros germinales de gran tamaño y aumento de células plasmáticas y macrófagos en la pulpa roja. En el LES también se observa fibrosis periarteriolar en “bulbo de cebolla”. En la esferocitosis hereditaria hay un intensa retención eritrocitaria en los cordones de Billroth junto con sinusoides esplénicos vacíos de hematíes y presencia de macrófagos con hematíes fagocitados, mientras que la pulpa blanca es poco manifiesta. Por otra parte, en la anemia hemolítica autoinmune, la congestión eritrocitaria en los cordones de Billroth no es tan intensa como en la esferocitosis hereditaria, mientras que el número de macrófagos es mucho mayor y contienen numerosos hematíes en diferentes

TABLA 14.80. Clasificación de las esplenomegalias de acuerdo con el tamaño Esplenomegalias masivas Leucemia mieloide crónica Mielofibrosis idiopática Enfermedades de Gaucher y de Niemann-Pick Kala-azar Quiste hidatídico Malaria crónica Talasemia mayor Leucemia prolinfocítica Esplenomegalias de tamaño mediano Hepatitis vírica y cirrosis hepática Hipertensión portal Anemia hemolítica Policitemia vera Enfermedad de Hodgkin Linfomas no hodgkinianos Leucemia linfática crónica Abscesos e infartos esplénicos Sarcoidosis Tricoleucemia Amiloidosis Esplenomegalias de tamaño menor Infecciones agudas y subagudas diversas (fiebre tifoidea, brucelosis, endocarditis infecciosa, sepsis bacteriana, mononucleosis infecciosa, paludismo) Leucemia linfoide aguda y crónica Trombocitemia esencial Enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico y otras)

etapas de degradación. En la púrpura trombocitopénica idiopática se observa hiperplasia folicular, aumento de macrófagos e histiocitos ceroides con plaquetas fagocitadas, aumento de células plasmáticas y linfocitos, metaplasia mieloide e intensa disminución de plaquetas en los cordones de Billroth. En la trombocitopenia de los pacientes con infección por HIV, el bazo presenta una morfología parecida a la de la púrpura trombocitopénica idiopática, con metaplasia mieloide predominantemente granulopoyética y, además, se observa una depleción de la zona T de la pulpa blanca (principalmente de linfocitos CD4) y aumento de los linfocitos CD8 en la pulpa roja. Los linfomas no hodgkinianos forman nódulos en la pulpa blanca por infiltración de los corpúsculos de Malpighi. Dichos nódulos tienen una composición celular diferente según se trate de un linfoma de bajo grado (p. ej., proliferación monomorfa de linfocitos de pequeño tamaño y núcleo redondo en el linfoma linfocítico bien diferenciado o de centrocitos y centroblastos en el linfoma centrofolicular) o de alto grado (p. ej., numerosos inmunoblastos en el linfoma inmunoblástico). La pulpa roja se afecta secundariamente por infiltración progresiva a partir de la pulpa blanca, la cual por confluencia de los nódulos puede llegar a producir un borramiento difuso de la estructura esplénica. Existen casos de linfomas B esplénicos primarios con afectación inicialmente difusa de la pulpa roja. El diagnóstico diferencial anatomopatológico se plantea con la hiperplasia folicular linfoide, en la cual los folículos linfoides conservan su arquitectura, mientras que en los linfomas se pierden la corona y la estructura del folículo. La enfermedad de Hodgkin produce inicialmente lesiones focales en la vaina linfoide periarteriolar del corpúsculo de Malpighi o en la zona marginal y, al final, invade todo el corpúsculo. En estadios avanzados el bazo contiene múltiples nódulos en los que se observan células de Reed-Sternberg rodeadas de un ambiente celular característico. También pueden observarse granulomas epitelioides, que no indican necesariamente infiltración hodgkiniana de la víscera, sino más bien una reacción defensiva antitumoral. Dichos granulomas son más frecuentes en la enfermedad de Hodgkin que en los linfomas no hodgkinianos.

Las leucemias y los síndromes mieloproliferativos crónicos constituyen el ejemplo más típico de invasión de la pulpa 1767

HEMATOLOGÍA

roja. Las leucemias infiltran siempre la pulpa roja de forma difusa y producen una atrofia de la pulpa blanca hasta hacerla desaparecer. Por el contrario, en los trastornos benignos que afectan la pulpa roja, la pulpa blanca está conservada.

En los pacientes que reciben tratamiento con glucocorticoides o citostáticos también se produce una atrofia de la pulpa blanca. En la leucemia mieloide crónica la pulpa roja está infiltrada de forma difusa por células granulopoyéticas en diferentes estadios madurativos; junto con abundantes histiocitos ceroides, también se observan megacariocitos y muy escasos eritroblastos. En la mielofibrosis idiopática en fases avanzadas existe metaplasia mieloide en la pulpa roja, compuesta por células de las tres series hematopoyéticas, con predominio de las de la granulocítica, de localización intrasinusoidal y extrasinusoidal, con signos displásicos o sin ellos y fibrosis intensa.

La leucemia linfática crónica se comporta inicialmente como un linfoma, pues produce una infiltración selectiva de la pulpa blanca por linfocitos pequeños y, a medida que la enfermedad progresa, los linfocitos infiltran la pulpa roja, produciendo al final un patrón infiltrativo difuso con borramiento de la estructura esplénica. La leucemia prolinfocítica crónica y la macroglobulinemia originan un patrón idéntico al de la leucemia linfática crónica, pero compuesto de una infiltración por prolinfocitos y por células linfoplasmocitoides, respectivamente. La tricoleucemia produce una infiltración difusa de la pulpa roja por tricoleucocitos, borramiento de la pulpa blanca y formación de seudosenos, cuyas paredes están constituidas por tricoleucocitos. En el síndrome del histiocito azul marino se observan abundantes histiocitos ceroides y en la enfermedad de Gaucher existen abundantes histiocitos en la pulpa roja, cuyo citoplasma contiene inclusiones que corresponden a agregados de glucocerebrósido.

En la esplenomegalia idiopática no tropical se observa un aumento del número y del tamaño de los corpúsculos de Malpighi, con centros reactivos linfohistiocitarios prominentes (hiperplasia linfoide con numerosos centros germinales muy marcados dispersos por el parénquima, mientras que en el bazo adulto normal es menos frecuente la observación de centros germinales). El diagnóstico diferencial se plantea con el linfoma nodular, en el cual se produce un borramiento de la arquitectura normal de los corpúsculos por una proliferación de células centrofoliculares malignas. En la sarcoidosis existen granulomas esplénicos constituidos por células epitelioides y, en ocasiones, una pequeña proporción de células gigantes multinucleadas, observándose a veces necrosis central. En las histiocitosis X se aprecian las características células de Langerhans en la pulpa roja. En el curso de hemodiálisis repetidas por insuficiencia renal crónica la silicona procedente de los tubos de plástico puede depositarse en diversas partes del organismo, incluido el bazo, causando una reacción de cuerpo extraño. Dicho proceso se acompaña, a veces, de esplenomegalia con pancitopenia.

La mayoría de los cuadros nosológicos que se refieren en la tabla 14.79 se describen en otras entidades de la obra.

Aquí sólo se tratarán cuatro entidades no referidas en otros apartados.

Quistes no parasitarios y hamartomas Los quistes no parasitarios del bazo no han sido demasiado estudiados. Se clasifican en primarios y secundarios.

Los quistes esplénicos primarios son de tipo epidermoide y se caracterizan por presentar al examen histopatológico una cubierta similar a la de la epidermis, aunque más rudimentaria, que, de forma excepcional, se acompaña de la presencia de anejos cutáneos, en cuyo caso se habla de quistes dermoides. Los linfangiomas y hemangiomas del bazo, aunque son tumores, también pueden originar imágenes quísticas y se deben tener en cuenta en el diagnóstico diferencial.

Los quistes epidermoides afectan a niños y jóvenes en forma de esplenomegalia aislada, sin otros síntomas. La gammagrafía, la tomografía computarizada (TC) y la ecografía de1768

tectan la imagen quística intraesplénica. En ocasiones hay calcificaciones periquísticas. El diagnóstico definitivo se establece mediante examen anatomopatológico tras esplenectomía. En el examen macroscópico la cavidad quística ofrece un aspecto tabicado, con numerosas trabéculas que se entrecruzan. Dicho aspecto es muy característico de los quistes epidérmicos.

Junto con los quistes no parasitarios pueden existir quistes esplénicos secundarios, que son más frecuentes que los anteriores. Su origen es casi siempre traumático. Carecen de cubierta. La gammagrafía, la TC y la ecografía orientan el diagnóstico. El tratamiento es quirúrgico.

Los hamartomas constituyen una anomalía probablemente embrionaria que se descubre de forma casual en 3 de cada 200.000 esplenectomías. Forman pequeños nódulos en la pulpa roja y consisten en pequeños canales desorganizados que simulan senos venosos. A diferencia del tejido esplénico normal que rodea los nódulos, éstos carecen de corpúsculos de Malpighi y contienen escasas trabéculas. En el seno del hamartoma cabe hallar focos de hematopoyesis extramedular.

Tumores del bazo Las neoplasias vasculares primitivas son los tumores primarios más frecuentes del bazo. Los hemangiomas suelen ser asintomáticos, pero en ocasiones el paciente presenta esplenomegalia con dolor en el hipocondrio izquierdo. Es rara la rotura espontánea del bazo angiomatoso. Cuando el hemangioma cavernoso afecta una porción extensa del bazo, puede cursar con pancitopenia, hipofibrinogenemia e hipertensión portal, alteraciones que ceden tras la esplenectomía.

Dicha entidad se denomina síndrome de Kasabach-Merritt.

Los linfangiomas esplénicos son más frecuentes en niños y en ocasiones se asocian a linfangiomas en otros órganos.

Se han referido unos 60 casos de angiosarcoma esplénico, el cual se complica a menudo (en aproximadamente un tercio de los casos) con rotura espontánea del bazo. El pronóstico es muy desfavorable, pues suele dar metástasis tempranas, sobre todo en hígado, pulmones, ganglios linfáticos y huesos.

Las metástasis epiteliales del bazo no son raras en la autopsia. Su frecuencia se estima en el 9-16% de los carcinomas metastásicos, y hasta en el 50% de las carcinomatosis diseminadas. Las neoplasias que causan con mayor frecuencia metástasis esplénicas son las de mama, pulmón y melanomas cutáneos. El bazo también puede ser invadido por contigüidad por algunas neoplasias retroperitoneales, como el neuroblastoma. Es excepcional que una neoplasia metastásica cause esplenomegalia, aunque se han descrito algunos casos.

Esplenomegalia idiopática no tropical Hay esplenomegalias que se resisten a todos los procedimientos diagnósticos. En ocasiones se acompañan de sintomatología general (astenia, fiebre, dolores vagos, úlceras orales y en extremidades inferiores), y casi siempre presentan cierto grado de hiperesplenismo en forma de pancitopenia variable. El cuadro cede, en general, con la esplenectomía.

En el examen histopatológico del bazo suele hallarse una hiperplasia de la pulpa blanca, cuya naturaleza reactiva se reconoce por la presencia de centros germinales claros y el aspecto polimorfo de la población linfoide. El seguimiento de los pacientes permite observar en algunos casos la aparición de linfomas no hodgkinianos al cabo de años de la esplenectomía.

Esplenomegalia tropical o malárica hiperreactiva Cuadro que ocurre por exposición crónica y contacto persistente con los antígenos del Plasmodium. Sólo se produce en países con paludismo endémico –en individuos origina-

ENFERMEDADES DEL BAZO

rios de dichos países tropicales o en los que residen durante un tiempo prolongado en ellos– y cursa con esplenomegalia gigante. Hay hiperproducción de IgM y formación de inmunocomplejos, que son fagocitados por el bazo. Existe hiperesplenismo con citopenias de diferente intensidad y linfocitosis.

Entre sus criterios diagnósticos se exige una esplenomegalias gigante (superior a 10 cm), la presencia de títulos elevados de anticuerpos antimalaria, prueba de la gota gruesa negativa, niveles séricos de IgM policlonal aumentados, linfocitosis sinusoidal en la biopsia hepática y buena respuesta al tratamiento antipalúdico prolongado.

El bazo suele pesar más de 3 kg; en la pulpa roja existe además de los hematíes, una infiltración por linfocitos y, en la pulpa blanca, los corpúsculos de Malphighi son de pequeño tamaño.

Indicaciones de la esplenectomía Antes de proceder a la esplenectomía se debe analizar con cuidado cada caso intentando determinar si el posible beneficio superará los riesgos del procedimiento. Entre estos últimos destacan, sobre todo, los consecutivos al hipoesplenismo, los inherentes a la morbilidad y la mortalidad quirúrgica, así como los derivados de las complicaciones tromboembólicas tras trombocitosis reactivas.

Son numerosas las circunstancias clínicas en las que la esplenectomía puede ser beneficiosa: 1. Su indicación es imperiosa en caso de traumatismo con rotura esplénica, pues de lo contrario se asistiría a un hemoperitoneo habitualmente mortal. En la actualidad se proponen alternativas a la esplenectomía, como la esplenectomía parcial y la esplenorrafia.

2. En algunos casos de esplenomegalia congestiva puede estar indicada la esplenectomía (p. ej., en caso de trombosis de la vena esplénica con hiperesplenismo). No obstante, en general es obligado corregir primero la hipertensión portal (p. ej., mediante una derivación portocava) y sólo entonces, proceder a la exéresis del bazo congestivo, pues la morbilidad y la mortalidad de la esplenectomía en estos pacientes son elevadas.

3. Numerosos síndromes hemolíticos de índole eritrocitopática pueden mejorar con la esplenectomía. En la esferocitosis hereditaria la respuesta suele ser espectacular, pero en algunos otros cuadros también se puede conseguir que la concentración hemoglobínica se eleve lo suficiente como para que la anemia del paciente sea más llevadera. En la talasemia mayor la esplenectomía es necesaria cuando aparecen neutropenia o trombocitopenia o cuando aumentan mucho los requerimientos transfusionales.

4. Las citopenias inmunes son tributarias de esplenectomía en general tras fracasar las terapias incruentas (púrpura trombocitopénica idiopática y anemia hemolítica autoinmune).

5. La exéresis del bazo puede coadyuvar a la terapia de numerosas hemopatías malignas. Los resultados pueden ser notables en la tricoleucemia, en la cual el frecuente desarrollo de estructuras seudoangiomatosas produce un gran secuestro de células sanguíneas, aunque actualmente los tratamientos con interferón alfa y desoxicoformicina pueden obviar la esplenectomía. En la leucemia linfática crónica la esplenectomía puede producir, si el tamaño del bazo es muy

grande, un notable alivio sintomático del proceso. En la mielofibrosis idiopática puede estar indicada cuando el bazo agrandado produce problemas compresivos, presenta infartos repetidos o existen citopenias intensas por hiperesplenismo, aunque la intervención en estos enfermos tiene una morbilidad y mortalidad altas (5-15%), principalmente por hemorragias e infecciones.

6. Como se ha señalado en el apartado correspondiente, en el estudio de extensión de los linfomas malignos, la laparotomía y la esplenectomía están justificadas sólo cuando sus resultados condicionen la terapéutica a seguir.

7. Numerosos procesos exclusivamente locales (quistes parasitarios y no parasitarios, abscesos, tumores benignos, etc.) son tributarios de la esplenectomía.

8. En la enfermedad de Gaucher, cuando la esplenomegalia produce citopenias intensas la esplenectomía es beneficiosa.

9. Por último, la esplenectomía puede tener finalidad diagnóstica cuando se agotan todos los demás procedimientos.

No es raro que en estas circunstancias se descubra un linfoma esplénico primitivo o una esplenomegalia idiopática no tropical.

Bibliografía especial BOUZA E, FERNÁNDEZ DEL CAMPO E. Riesgo séptico tras la esplenectomía: indicaciones de profilaxis. Med Clin (Barc) 1986; 86: 25-30.

BOWDLER AJ (ed). The spleen. Structure, function and clinical significance. Londres. Chapman and Hall Medical, 1990.

BURKE JS. Surgical pathology of the spleen: An approach to the differential diagnosis of splenic lymphomas and leukemias. Am J Surg Pathol 1981; 5: 551-563 y 681-694.

BUTLER JJ. Pathology of the spleen in benign and malignant conditions. Histopatology 1983; 7: 453-474.

COOPER MJ, WILLIAMSON RCN. Splenectomy: indications, hazards and alternatives. Br J Surg 1984; 71: 173-180.

CORACHAN M, CERRALBO M. Síndrome de esplenomegalias tropical o esplenomegalia malárica hiperreactiva. Med Clin (Barc) 1986; 87: 76-81.

KRAEMER BB, OSBORNE BM, BUTLER JJ. Primary splenic presentation of malignant lymphoma an related disorders. Cancer 1984; 54: 1.6061.619.

MARTÍ M, FELIU E, CAMPO E, PALACÍN A, BERGA L, CASALS FJ et al. Comparative study of spleen pathology in drug abusers with thrombocytopenia related to human immunodeficiency virus infection and in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: A morphometric, immunohistochemical and ultrastructural study. Am J Clin Pathol 1993; 100: 633-642.

MULLIGAN SP, CATOVSKY D. Splenic lymphoma with villous lymphocytes. Leuk Lymph 1992; 6: 97-105.

ROZMAN C, BLADÉ J, GATELL JM (eds). Infecciones en el paciente esplenectomizado. En: Infecciones en el paciente inmunodeprimido.

Barcelona, Ediciones Doyma, 1988; 91-99.

SALGADO C, FELIU E, MONSTERRAT E, VILLAMOR N, ORDI J, AGUILAR J LL, et al. B-type large-cell primary splenic lymphoma with massive involvement of the red pulp. Acta Haematol 1993; 89: 46-49.

TASSIES D, BERGA L, FELIU E, FERRAN M, NOMDEDEU B, BOMBI JA et al. Hemangioma cavernoso del bazo con síndrome de coagulación intravascular localizada (síndrome de Kasabach-Merritt). Sangre 1992; 37: 145-149.

URBANO-ISPIZUA A, CAMPO E, FELIU E, QUINTERO L, VIVES-CORRONS JL, MONTSERRAT E et al. Linfoma no hodgkiniano con reacción granulomatosa esplénica. Med Clin (Barc) 1989; 92: 661-664.

WOLF BC, NEIMAN RS (eds). Disorders of the spleen. Filadelfia, W.B. Saunders Company, 1989.

1769

Enfermedades de la hemostasia R. Castillo Cofiño, A. Ordinas Bauzá, J.C. Reverter Calatayud, V. Vicente García y E. Rocha Hernando

Fisiología y exploración de la hemostasia* El mecanismo fisiológico de la hemostasia consta de cuatro fases: a) vasoconstricción localizada en el área afecta; b) formación de un agregado o trombo de plaquetas sobre la superficie vascular lesionada; c) formación de fibrina que refuerza el trombo plaquetario, y d) eliminación de los depósitos de fibrina o fibrinólisis.

Después de la lesión vascular se produce una vasoconstricción inicial, que resulta de la estimulación, por un mecanismo reflejo, de terminaciones simpáticas de la musculatura lisa de la pared de los vasos. Este fenómeno, que dura aproximadamente 30 seg, permite la estasis de la circulación y favorece la formación del trombo o coágulo plaquetario.

Formación del trombo plaquetario Las plaquetas desempeñan un papel decisivo en la detención de las hemorragias debido a que constituyen el trombo plaquetario, el cual proporciona la hemostasia primaria o provisional. Las plaquetas también intervienen en otras fases de la hemostasia, como la vasoconstricción y la coagulación plasmática (proporcionando el factor plaquetario 3, que activa la protrombina, y el factor plaquetario 4, que tiene efecto antiheparina). De esta manera, el agregado de plaquetas constituye el sustrato sobre el que se forma la fibrina.

La intervención de las plaquetas en la hemostasia se debe esencialmente a un proceso de contracción celular dependiente del calcio, que se inicia en el momento del contacto de las plaquetas con las estructuras del subendotelio. En la formación del trombo plaquetario intervienen elementos de la pared vascular, proteínas del plasma y hematíes, y se distinguen dos procesos: a) adherencia de los trombocitos al subendotelio, y b) formación de agregados sobre las plaquetas adheridas.

Adherencia plaquetaria Como consecuencia de la lesión vascular, las plaquetas se adhieren a las estructuras subendoteliales que han quedado denudadas. En pocos segundos su forma discoide se vuelve esférica y emiten seudópodos, con lo que logran la máxima superficie de adherencia. Para que las plaquetas contacten con el subendotelio se requiere la glucoproteína de la membrana plaquetaria y el factor Von Willebrand (vWF), presente en el plasma y en el subendotelio (fig. 14.64).

Una vez que las plaquetas se activan por el contacto con el subendotelio, el complejo glucoproteico IIb-IIIa contribuye a su deposición, con lo que se extienden al máximo sobre la pared vascular lesionada. El vWF y otra proteína adherente (fibronectina) también intervienen en la interacción de la GPIIb-IIIa con el subendotelio (fig. 14.64). Otro complejo glucoproteico (GPIa-IIa) de la membrana plaquetaria contacta directamente con el colágeno del subendotelio, lo que contribuye también a la interacción de las plaquetas con la pared vascular. *R. Castillo Cofiño, A. Ordinas Bauzá y J.C. Reverter Calatayud

1770

Sangre

Plaqueta IIb IIIa

IIb IIIa

vWF

Fibrinógeno Fibronectina IIb IIIa

IIb IIIa

Plaqueta IIb Ia

IIIa

Ib vWF

Pared vascular

Fig. 14.64. Mecanismo de adherencia y agregación plaquetaria. Las plaquetas adhieren al subendotelio mediante la interacción del factor von Willebrand (vWF) con las GPIb (contacto) y GPIIb-IIIa (deposición) de la membrana plaquetaria. La agregación ocurre mediante la interacción del vWF y del fibrinógeno con la GPIIb-IIIa.

Los hematíes son necesarios para el proceso de adherencia de las plaquetas al subendotelio, posiblemente porque ocupan el centro de la luz vascular y desplazan las plaquetas hacia la pared. La cifra de hematíes, su tamaño y su deformabilidad se suman a otros parámetros (geometría del vaso, naturaleza del flujo sanguíneo) que determinan la frecuencia y la fuerza con que las plaquetas son proyectadas contra la superficie subendotelial (fuerzas de cizallamiento).

Agregación plaquetaria La unión de las plaquetas entre sí y sobre las ya fijadas al subendotelio determina la formación de agregados plaquetarios (fig. 14.64). Para ello se requiere la integridad de las glucoproteínas del grupo GPIIb-IIIa, que se enlazan con el fibrinógeno en presencia de calcio extracelular, lo que da origen a puentes interplaquetarios.

Desde el momento en que se produce el contacto de las plaquetas con la superficie del subendotelio, se inicia su contracción dependiente del calcio, lo que implica el paso de calcio del sistema tubular denso al citoplasma. Esta contracción determina el proceso de agregación. El incremento del calcio necesario para la contracción celular se realiza por la liberación de adenosindifosfato (ADP) de los gránulos intracitoplasmáticos, por la síntesis intraplaquetaria de la prostaglandina tromboxano A2 (TXA2) y por la trombina que se forma por la reacción de los factores de coagulación absorbidos en la atmósfera plasmática periplaquetaria. La trombina induce asimismo la agregación a través de los mecanismos de liberación de ADP y de síntesis de TXA2, y también por otra vía desconocida.

El proceso de contracción de las plaquetas promueve la secreción de otros componentes intraplaquetarios. De los gránulos densos se liberan ATP, ADP y serotonina, y desde los gránulos alfa, el factor plaquetario 3, betatromboglobulina y un factor mitógeno capaz de inducir la proliferación de las células musculares lisas de la pared vascular, junto a otras proteínas que intervienen en el proceso de la coagulación plasmática.

ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

Pared vascular

TXA2 mediante la acción de la enzima tromboxano-sintetasa (fig. 14.65). El TXA2 es un potente vasoconstrictor y el inductor de la agregación de las plaquetas más intenso descubierto hasta el momento.

Las células endoteliales que recubren la pared vascular también son capaces de metabolizar el ácido araquidónico y de producir los endoperóxidos intermediarios, los cuales se convierten en PGI2 por acción de la enzima prostaciclina-sintetasa (fig. 14.67). La PGI2 tiene gran poder vasodilatador y es el antiagregante más potente que se conoce.

Plaqueta Fosfolípidos de membrana Fosfolipasa A2

Ácido araquidónico

Ácido araquidónico Cicloxigenasa

Endoperóxidos

Endoperóxidos (PGG2-PGH2)

Formación de fibrina PGI2

TXA2

Adenilciclasa

ATP

Fosfodiesterasa

AMPc

AMP

Fig. 14.65. Generación de tromboxano A2 (TXA2) y prostaciclina (PGI2 ) que activan e inhiben, respectivamente, la función plaquetaria, mediante la inhibición y activación, respectivamente, de la adenilciclasa (→ activación; - - - -c inhibición de la adenilciclasa).

El TXA2 se forma a partir de la liberación de ácido araquidónico de los fosfolípidos de la membrana. La enzima cicloxigenasa transforma el ácido araquidónico en endoperóxidos cíclicos (PGG2 y PGH2), a partir de los cuales se forma

Calicreína

La coagulación plasmática consiste en la transformación del fibrinógeno (que es soluble) en fibrina (insoluble) merced a la trombina, enzima proteolítica que se forma por activación de la protrombina. El proceso se lleva a cabo mediante una reacción en cascada de los factores de coagulación en la que ocurre la activación de las proenzimas. El proceso queda limitado a la lesión vascular gracias a los inhibidores naturales de los factores activados. La coagulación del plasma intensifica y asegura la hemostasia temporal iniciada con la vasoconstricción y desarrollada por las plaquetas (fig.

14.66).

Con excepción del calcio, los factores de coagulación son proteínas, de las que se distinguen tres grupos: factores dependientes de la vitamina K, factores sensibles a la trombina y factores de contacto. Los primeros son la protrombina y los factores VII, IX y X. Todos se sintetizan en los hepatocitos y poseen en su estructura el ácido gammacarboxiglutámico, imprescindible para que la molécula sea activa. La vitamina K interviene en la carboxilación del ácido glutámico mediante la incorporación de radicales CO2. Son serinproteasas estables que, con excepción de la protrombina, no se consumen en el proceso de la coagulación y, por lo tanto, se hallan en el suero (tabla 14.81). El grupo de factores sensibles a la

Precalicreína Q

ATIII

APM

XII

XIIa

XI

XIa

IX Trombina

IXa

Fig. 14.66. Esquema de la fibrinoformación y de la fibrinólisis. Reacción en cadena de los factores procoagulantes. Sistema intrínseco de la activación del factor X que se inicia con la activación de los factores contacto. Sistema extrínseco en que interviene el factor tisular y el factor VII. Los factores VIII y V se activan por la trombina. La proteína C inhibe estos factores activados. La antitrombina III (AT-III) inhibe los factores serinproteasas activados, principalmente la trombina y el factor Xa. El plasminógeno se activa por el activador tisular y la urocinasa. La α2-antiplasmina (α2-AP) y el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) son los principales reguladores de la fibrinólisis (→ activación; - - -> inhibición).

Tromboplastina tisular

VIIIa

VIII

Ca++

VII

Fósforo

Ca++

X Xa Trombina V

Va

α2-AP

Ca++ Fósforo

Activador tisular Urocinasa PAI-1

Proteína C Protrombina

Fibrinógeno

Plasmina

Trombina

Fibrina

Plasminógeno

Productos de degradación

1771

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.81. Factores de la coagulación

Factor I Factor II Factor III Factor IV Factor V Factor VI Factor VII Factor VIII Factor IX Factor X Factor XI Factor XII Factor XIII Precalicreína Cininógeno de alto peso molecular Factor Von Willebrand

Fibrinógeno Protrombina Factor tisular (tromboplastina tisular) Calcio Proacelerina (factor lábil) Este término no se utiliza actualmente Proconvertina (factor estable) Factor antihemolítico A Factor Christmas (factor antihemofílico B) Factor Stuart Antecedente tromboplastínico del plasma Factor Hageman (factor contacto) Factor estabilizante de la fibrina

trombina comprende el fibrinógeno y los factores V, VII y XIII. Son moléculas de alto peso molecular que se consumen en el proceso de coagulación, por lo que no se hallan normalmente en el suero. Los factores V y VIII, si bien no son enzimas, aceleran las reacciones enzima-sustrato en las que intervienen. En el grupo de factores de contacto se incluyen los factores XII, XI, la precalicreína (factor Fletcher) y el cininógeno de alto peso molecular (factor Fitzgerald). Todos actúan en la primera fase de la coagulación y también desencadenan la fibrinólisis.

En el proceso de la coagulación sanguínea se distinguen dos fases: a) conversión de la protrombina en trombina, y b) transformación del fibrinógeno en fibrina merced a la trombina formada.

Transformación de la protrombina en trombina La activación de la protrombina puede ocurrir por dos sistemas: intrínseco o sanguíneo y extrínseco o tisular, cuya fase final es común (fig. 14.66).

Sistema intrínseco Se inicia con la activación del factor XII producida por el contacto con una superficie desprovista de endotelio. El factor XII, que es una serinproteasa, en contacto con una superficie cargada negativamente sufre un cambio de conformación que determina su conversión a factor XII activado (XIIa) por acción proteolítica de la calicreína. Esta conversión es acelerada por la presencia del cininógeno de alto peso molecular. La calicreína, a su vez, deriva de la precalicreína por efecto del factor XIIa. El factor XIIa reacciona con el factor XI para proporcionar el factor XI activado (XIa), que es una serinproteasa. La activación del factor IX por el factor XI requiere calcio. En la activación del factor X intervienen los factores VII y IXa, calcio y fosfolípidos. Se admite como probable la activación previa del factor VIII por la trombina (fig.

14.66). Los fosfolípidos, que intervienen como una superficie catalizante en el sistema intrínseco, son proporcionados por las plaquetas (factor plaquetario).

Sistema extrínseco Se desencadena cuando la sangre contacta con el factor tisular, que es un complejo lipoproteico procedente de las células endoteliales y los leucocitos. En este sistema interviene el factor VII, que es una serinproteasa que se encuentra, al 1772

Peso molecular (kD)

Concentración en plasma (µg/ml)

340 72 44

3 mg/mL 200 0

– 290-400 –

– ?

–

24

63 ?

55,4

2 ?

3-4

6 12 24

55 160

6-8 7

25-60 40-80

90 320 88 120

40 ?

25-40 80

50-70 150 35 150

500-20.000

7

24

Vida media (h) 100-150 50-80

igual que el factor VIII, en mínimas cantidades en el plasma.

Su actividad enzimática se incrementa por el componente proteico del factor tisular, mientras que el componente fosfolipídico favorece la interacción de los factores VII y X. La activación de este último ocurre del mismo modo que en el sistema intrínseco (fig. 14.66).

Proceso final La conversión de protrombina en trombina por el factor X activado (Xa) requiere fosfolípidos, calcio y factor V. El factor V, que es activado por la trombina, hace que la protrombina sea más accesible al efecto proteolítico del Xa. Si el proceso de activación de la protrombina se ha desencadenado por la vía extrínseca, la superficie fosfolipídica de esta fase final es proporcionada por el factor tisular. En cambio, si ha ocurrido por la vía intrínseca la superficie fosfolipídica procede de las plaquetas (factor plaquetario 3) (fig. 14.66).

Los dos sistemas de activación de la protrombina no son completamente independientes. Una deficiencia en el sistema extrínseco, que es muy rápido, origina un retraso en la activación de los factores VIII y V. El producto de reacción del factor tisular, el factor VII y el calcio activan el factor IX en la misma proporción que el factor XIa. La fase de contacto no sólo inicia el sistema intrínseco, sino que también actúa en el sistema extrínseco, ya que la calicreína puede aumentar indirectamente la actividad del factor VII en el plasma al generar los factores XIIa y IXa. Finalmente, el factor VII también puede ser activado por el factor Xa y la trombina.

Transformación del fibrinógeno en fibrina La transformación del fibrinógeno en fibrina se debe a la acción de la trombina, que libera de la molécula de fibrinógeno cuatro péptidos de bajo peso molecular, denominados fibrinopéptidos A y B de las cadenas α y β, respectivamente.

Una vez liberados los fibrinopéptidos ocasiona una redistribución de las densidades de carga eléctrica en la molécula del fibrinógeno, que determina la unión de los monómeros constituyendo polímeros. Al principio estas uniones electrostáticas son poco estables, por lo que la fibrina formada es soluble en urea 5 M y en monocloroacetato al 1%. La estabilización de la fibrina se realiza por el factor XIII, activado por la trombina, en presencia de calcio. El factor XIII es la única enzima de la coagulación que no es una serinproteasa, sino que su centro activo tiene un residuo cisteína.

ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

TABLA 14.82. Inhibidores naturales de la coagulación Peso molecular (kD)

Concentración en plasma (mg/mL)

58 105 55 725 66 62 69

100-150 180 2,5 2,5 ?

4 35

Antitrombina III C1-inhibidor Alfa-1-antitripsina Alfa-2-macroglobulina Cofactor II de heparina Proteína C Proteína S

Inhibidores naturales de la coagulación sanguínea Existen dos tipos de inhibidores de la coagulación sanguínea: los inhibidores de las serinproteasas y los inhibidores de los factores V y VIII activados (tabla 14.82).

VIII

VIIIa

V

Va

VIII inactivado Proteína S

V inactivado

Trombina

Ca++ Fosfolípidos Inhibidor de la proteína C

Proteína C activa

Proteína C Trombomodulina

Fibrinólisis

Inhibidores de las serinproteasas Antitrombina III (AT-III). Es el principal inhibidor de la trombina, con la que forma un complejo irreversible. La ATIII y la trombina reaccionan entre sí de forma estequiométrica, formando un complejo inactivo (complejos trombinaantitrombina III). Corresponde a la AT-III el 75% del efecto antitrombiníco del plasma y también tiene un potente efecto antifactor Xa (fig. 14.66). α2-macroglobulina. Contribuye al 25% del total de actividad antitrombina del plasma. También inhibe la calicreína.

Otros inhibidores de menor trascendencia son: α1-antitripsina (inhibe el factor XIa), C1-inhibidor (neutraliza los factores de contacto), α2-antiplasmina (inhibe la calicreína, los factores XIIa, XIa y Xa y la trombina) y el cofactor II de heparina.

Inhibidores de los factores VIIIa y Va Proteína C (PC). Es una serinproteasa dependiente de la vitamina K. Para ejercer su acción anticoagulante debe activarse por la trombina, actuando como cofactor la proteína endotelial denominada trombomodulina (fig. 14.67). Recientemente se ha hallado en el plasma normal un cofactor de la PC que ha resultado ser idéntico al factor V. Así, este factor, además de poseer actividad procoagulante, también expresa propiedades anticoagulantes como cofactor de la PC activada.

Proteína S (PS). Se trata de otra glucoproteína dependiente del calcio que funciona como un cofactor de la PC en la inactivación de los factores Va y VIIIa. Requiere la vitamina K para su síntesis, pero, a diferencia de las otras proteínas dependientes de la vitamina K, no es una serinproteasa (fig.

14.67).

Inhibidor de la actividad de la proteína C. Es una proteína que inhibe la actividad proteolítica de los factores Va y VIIIa, así como la trombina y el factor Xa. Todas estas reacciones se aceleran por la heparina a altas dosis.

Fibrinólisis El proceso de la fibrinólisis destruye la fibrina formada durante la coagulación. Se caracteriza por la producción de plasmina a partir de un precursor inactivo del plasma, el plasminógeno. La activación de éste se efectúa a través de un activador tisular. De modo similar a lo que ocurre en el proceso de la coagulación, también existen inhibidores de la fibrinólisis (antiplasminas y antiactivadores) (fig. 14.66).

La activación del plasminógeno a plasmina se puede producir de varios modos: por una “vía intrínseca”, iniciada con el complejo de contacto (factor XII, calicreína) y de significado biológico cuestionable, y por otra “extrínseca” mediante el activador tisular del plasminógeno (tPA) y la urocinasa (UK).

Fig. 14.67. Inhibición de los factores V y VIII activados por la proteína C. Ésta es activada por la trombina, actuando como cofactor de la trombomodulina (proteína endotelial). La proteína S actúa como cofactor de la inactivación de los factores Va y VIIIa por la proteína C (→ activación; - - -> inhibición).

El activador tisular, liberado por las células endoteliales, es el principal activador fisiológico del plasminógeno. Es poco potente cuando está libre, pero, una vez unido a la fibrina, activa eficazmente el plasminógeno. La urocinasa es secretada por las células endoteliales y epiteliales que revisten los conductos excretores del organismo (principalmente los túbulos renales) y se la considera el activador fisiológico que inicia la lisis de la fibrina que se deposita en estos conductos. El tPA tiene gran afinidad por la fibrina, por lo que actúa localmente y tiene poco efecto sobre el fibrinógeno circulante, a diferencia de lo que sucede con la UK, que no presenta tanta afinidad por la fibrina.

Entre los inhibidores de la fibrinólisis se distinguen las antiplasminas (inhibidores de la acción de la plasmina sobre la fibrina) y los inhibidores del activador que cataliza la conversión del plasminógeno en plasmina.

Las antiplasminas más importantes son la α2-antiplasmina (α2-AP) o antiplasmina rápida, y la α2-macroglolulina (α2MG). La α2-AP inhibe la plasmina a concentraciones equimolares, rápida, intensa e irreversiblemente.

La α2-MG es un inhibidor de la plasmina más lento que la α2-AP. Así pues, cuando el plasminógeno plasmático (concentración entre 1,5 y 2 µM) es activado, la plasmina es neutralizada inicialmente por la α2-AP (concentración aproximada 1 µM) hasta su saturación, momento a partir del cual el exceso de plasmina se neutraliza por la α2-MG. A pesar de que la α2-MG podría, en teoría, suplir el déficit de α2-AP, su lentitud de la neutralización explica que los pacientes con déficit congénito de α2-AP presenten una clínica hemorrágica grave.

Entre los antiactivadores del plasminógeno hay que distinguir el denominado inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1). Es una glucoproteína que inactiva al activador del plasminógeno formando un complejo PA-PAI. Es un reactante de fase aguda y, por tanto, puede aumentar en caso de inflamación, cicatrización y en las infecciones. Se conoce otro inhibidor del plasminógeno (PAI-2) cuyo papel no está todavía determinado. Se ha descrito también un tercer inhibidor (PAI-3) con actividad anti-UK, que corresponde al inhibidor de la PC. Recientemente se ha descrito un inhibidor competitivo del plasminógeno de afinidad relativamente alta para los puntos de fijación de la lisina en la molécula de plasminógeno (glucoproteína rica en histidina).

La plasmina es una serinproteína que se produce a partir del plasminógeno. Además de la fibrina, la plasmina puede 1773

HEMATOLOGÍA

digerir otras proteínas plasmáticas, como los factores VIII y V. La formación de fibrina promueve la adsorción del plasminógeno y de su activador tisular y, en consecuencia, la formación de plasmina. Por la gran afinidad del activador tisular por la fibrina, en su presencia la activación del plasminógeno se acelera intensamente, lo que favorece la lisis local de la fibrina sin que se produzca degradación del fibrinógeno y, en consecuencia, una fibrinólisis generalizada. Ésta también se evita porque, cuando concluye la degradación de la fibrina, la plasmina circulante es rápidamente neutralizada por la α2-AP. La acción de la plasmina sobre la fibrina produce cuatro fragmentos: X, Y, D y E. El primero es el X, cuyo peso molecular es de 240 kD, que proviene de la pérdida del 24% de la masa molecular del fibrinógeno original, debido a la hidrólisis de la cadena A en su región COOH terminal. En una segunda etapa, el fragmento X se degrada dando los fragmentos Y y D, de 160 kD y 80 kD, respectivamente, de peso molecular. Más adelante, la digestión del fragmento Y da origen a un nuevo fragmento D, idéntico al anterior, y a un fragmento E de 45 kD de peso molecular, que proviene de las regiones NH2 terminales, mientras que el fragmento D está constituido por las porciones COOH terminales. La secuencia de degradación del fibrinógeno es similar a la de la fibrina. La única diferencia es que los fragmentos X, Y y E de la fibrina carecen de los fibrinopéptidos A y B. Cuando la acción de la plasmina se efectúa sobre fibrina estabilizada por el factor XIII se produce, además, un neoantígeno conocido como dímero D compuesto por dos fragmentos D unidos covalentemente.

Estudio de la hemostasia Anamnesis A menudo la anamnesis permite determinar si el proceso es adquirido o hereditario y si la herencia es autosómica o ligada al sexo. Debe interrogarse sobre la forma de comienzo de las hemorragias, es decir, si fueron postraumáticas, como en las hemofilias (extracción de dientes, circuncisión, caídas) o espontáneas, como en las trombocitopenias. Se debe determinar si la hemorragia siguió a una afección febril reciente, como la amigdalitis, pues no pocas púrpuras vasculíticas son postinfecciosas, sobre todo estreptocócicas. La ingestión de fármacos y la exposición laboral a disolventes o insecticidas puede provocar trombocitopenia. Asimismo, se debe interrogar sobre si el paciente recibe tratamiento anticoagulante.

Exploración física Debe prestarse especial atención al aspecto de las lesiones hemorrágicas. Entre ellas hay que distinguir la púrpura y los hematomas. La púrpura es un término genérico que designa hemorragias en la piel y las mucosas. Las petequias son pequeñas manchas hemorrágicas, lenticulares, del tamaño de una cabeza de alfiler. Las equimosis son manchas subcutáneas, violáceas, con extravasación sanguínea moderada. Los hematomas son auténticas colecciones de sangre que infiltran el tejido subcutáneo o las masas musculares. En las trombocitopenias y capilaropatías predominan las petequias y las equimosis; en las hemofilias hay hematomas musculares y subcutáneos profundos, así como hemartrosis. Ante las hemorragias provenientes de un solo órgano (estómago, pulmones, riñones) cabe pensar en lesiones locales antes que en un trastorno de la hemostasia.

Examen biológico de la hemostasia Se debe efectuar en dos etapas: en la primera las pruebas de orientación permiten comprobar la integridad de la hemostasia u orientar hacia un tipo de trastorno hemorrágico, y 1774

en la segunda se requiere el diagnóstico mediante pruebas analíticas más específicas.

Pruebas de orientación Estudio de la resistencia capilar. Se emplean métodos de estasis o de succión. La prueba de estasis más clásica es la de Rumpel-Leede, que consiste en bloquear el retorno venoso del brazo durante unos 5 min mediante el esfigmomanómetro estabilizado entre las presiones arteriales máxima y mínima. Si en este tiempo aparecen más de seis petequias en la flexura del codo, la prueba se considera positiva, indicando fragilidad capilar. Más exactos son los métodos de succión, que se basan en la observación de las petequias que aparecen tras una presión negativa durante un período de tiempo determinado. La técnica más usual se vale de una ventosa de forma redondeada, de 2 cm de diámetro, que se aplica en la región subclavicular durante un minuto a 30 mmHg. La resistencia capilar disminuida prácticamente sólo se detecta en las trombocitopenias intensas, en algunos síndromes trombocitopáticos y en ciertos trastornos hemorrágicos angiopáticos. Los métodos de estudio de la fragilidad capilar son poco específicos y sus resultados deben valorarse con prudencia.

Tiempo de hemorragia. Los dos métodos más empleados son el de Duke y el de Ivy. En el método de Duke se practica una incisión de 2 mm de longitud en el lóbulo de la oreja, recogiéndose en un papel de filtro las gotas de sangre que fluyen, hasta que se detiene la hemorragia. El tiempo normal es inferior a 5 min. Más exacto y reproducible es el método de Ivy. Para llevarlo a cabo se coloca un esfigmomanómetro en el brazo a una presión constante de 40 mmHg y, a continuación, se practica una incisión de 1 cm de largo y 1 mm de profundidad en la cara anterior del antebrazo, 5 cm por debajo de la flexura del codo. La sangre que mana es recogida de la misma forma que con el método de Duke. El tiempo de sangría normal es inferior a 9,5 min. Se prolonga en las trombocitopenias y trombocitopatías, así como en la enfermedad de Von Willebrand y, en general, en todas las alteraciones de la hemostasia primaria.

Recuento de plaquetas. El recuento de plaquetas puede resultar dificultoso por la labilidad de estas células y, sobre todo, por su facilidad de agregación. Por ello es aconsejable no reducir el examen plaquetario a su mero recuento, sino acompañarlo de la observación del coágulo y de la extensión de sangre teñida por métodos habituales, lo cual da una idea aproximada de la cantidad de plaquetas.

Los trombocitos pueden contarse por microscopia en contraste de fases o mediante un contador electrónico de partículas. La primera es menos práctica que la segunda, pero es más exacta, porque evita los errores debidos al tamaño anómalo de las plaquetas (macrotrombocitos o microtrombocitos) o a la presencia de agregados. En ocasiones, recuentos de plaquetas bajos no se corresponden a la realidad. Ello sucede en la denominada seudotrombocitopenia por EDTA, en la cual, en presencia de dicho anticoagulante, las plaquetas pueden aglutinarse entre sí o con los leucocitos, por lo que los contadores automáticos darán resultados falsamente bajos. Esta situación se puede diagnosticar efectuando el recuento en sangre anticoagulada con EDTA y con citrato, en forma paralela, y observando la extensión sanguínea. Asimismo, en la denominada megatrombocitopenia mediterránea (enfermedad familiar usualmente asintomática, que cursa con recuentos bajos de plaquetas, las cuales tienen gran tamaño) la cifra de plaquetas puede ser inferior a la real por confusión de las plaquetas gigantes con hematíes. Por lo general se admiten como normales las cifras de plaquetas comprendidas entre 150 y 450 × 109/L. Retracción del coágulo. El coágulo normal, una vez formado, se retrae expulsando el suero. La retracción del coágulo

ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

normal conservado a 37 °C comienza a observarse a los 15-20 min y suele ser completa a los 60 min. Depende fundamentalmente del número y de la calidad de los trombocitos y, hasta cierto punto, es independiente del tiempo de coagulación. Cuando la cifra de plaquetas es inferior a 100 × 109/L comienzan a observarse alteraciones en la retracción del coágulo. Otros factores que influyen, aunque en menor grado, son la concentración de fibrinógeno y la masa de hematíes, de modo que si el fibrinógeno es deficiente o existe poliglobulia, las mallas de fibrina son débiles para abarcar todos los hematíes y la retracción del coágulo es escasa.

Tiempo de coagulación en tubo. Es el tiempo que tarda en coagularse una muestra de sangre colocada en el tubo de hemólisis perfectamente limpio. El valor normal es de 5-11 min. El inconveniente de esta prueba reside en su falta de sensibilidad, ya que depende de muchas variables.

Tiempo de recalcificación (Howell). Consiste simplemente en determinar el tiempo de coagulación del plasma citratado al añadir calcio. Su significado es semejante al el tiempo de coagulación de sangre total, aunque es algo más sensible.

Tiempo de tromboplastina parcial. Denominado también tiempo de cefalina, consiste en coagular el plasma con calcio y una cantidad óptima de fosfolípidos que se aportan en forma de cefalina obtenida del cerebro. Mide en forma específica la actividad de los factores plasmáticos (excepto el factor VII) y es especialmente sensible para detectar defectos de los factores VIII y IX. Esta prueba evalúa de un modo global la vía intrínseca de la coagulación plasmática.

Tiempo de Quick o tiempo de protrombina. Consiste en la determinación del tiempo de coagulación del plasma descalcificado, en presencia de un exceso de tromboplastina tisular y calcio. Mide conjuntamente la protrombina y los constituyentes plasmáticos de la activación extrínseca (factores VII, X y V) siempre que la tasa de fibrinógeno sea suficiente y no existan anticoagulantes circulantes del tipo antitrombina, que también afectan al tiempo de Quick. El origen biológico de las diferentes tromboplastinas empleadas (cerebro humano, de conejo o bovino, placenta) modifica de modo notable la sensibilidad de la prueba. El conocimiento de este hecho tiene especial interés en el control del tratamiento con cumarínicos.

Tiempo de trombina. Se añade trombina al plasma citratado y se observa el tiempo que tarda en aparecer el coágulo.

Su prolongación puede deberse a un déficit de fibrinógeno (cuantitativo o cualitativo), a hiperfibrinólisis o a la presencia de anticoagulantes (heparina). En este último caso, el tiempo de reptilase es normal. Esta prueba es similar al tiempo de trombina, pero emplea un veneno de serpiente capaz de fragmentar directamente el fibrinógeno generando fibrina de un modo que la acción antitrombina de la heparina no se pone de manifiesto.

Cuantificación del fibrinógeno. El contenido de fibrinógeno en el plasma puede cuantificarse de modo coagulométrico (con trombina), por precipitación (calor, iones) o por métodos inmunológicos.

Pruebas específicas Permiten un diagnóstico preciso al detectar los componentes de las distintas fases de la hemostasia que están alterados.

Examen del funcionalismo plaquetario. Pruebas de adherencia plaquetaria. Las diversas técnicas se basan en hacer circular la sangre sobre la superficie de microsferas de cristal y realizar recuentos de plaquetas antes del contacto y después de éste. Más fidedignas son las pruebas que miden la in-

teracción de las plaquetas y el subendotelio vascular mediante un sistema de perfusión continua ex vivo.

Pruebas de agregación plaquetaria. Para su medición se ha generalizado el procedimiento fotométrico de Born, que se basa en la observación de las variaciones de la densidad óptica de un plasma rico en plaquetas, agitado constantemente, en presencia de ADP y otros inductores de la agregación (adrenalina, colágeno, trombina, ácido araquidónico). La disminución de la densidad óptica y el incremento de la agregación plaquetaria están relacionados, lo que se puede registrar en una curva.

Mediante las pruebas de agregación con distintos inductores se puede estudiar la liberación de las distintas sustancias intraplaquetarias (serotonina, betatromboglobulina, TXA2).

Determinación del tamaño plaquetario. Se realiza mediante contadores automáticos (basados en impedanciometría u otros métodos) con determinación de curvas de distribución de volúmenes tipo log-normal. Una idea aproximada del volumen la da la simple observación al microscopio óptico. El volumen plaquetario medio es de 7-10 fL. Valoración de la supervivencia plaquetaria. La medición de la vida plaquetaria media normalmente se realiza mediante marcaje con 51Cr o 111In y es de 8-10 días. El marcaje con 111In permite practicar detecciones externas. Estas técnicas se emplean en el diagnóstico de las trombocitopenias periféricas.

Valoración de los factores y de los inhibidores de la coagulación. La dosificación de la actividad de los factores procoagulantes se realiza mediante las pruebas del tiempo de tromboplastina parcial y tiempo de Quick, comparando los resultados obtenidos utilizando el plasma problema y mezclas de éste con un plasma que aporta todos los factores con excepción del que se pretende valorar.

La actividad del factor XIII se valora mediante la comprobación de la insolubilidad de las mallas de fibrina obtenidas en urea 5 M. La actividad funcional del vWF se detecta evaluando la capacidad de aglutinar plaquetas en presencia de ristocetina (vWF:RCo).

El empleo de sustratos cromogénicos permite estudiar la actividad de los factores de coagulación (factores IX, VIII, VII y XIII), los inhibidores naturales de la coagulación (AT-III, α2MG, proteínas C y S) y los componentes de la fibrinólisis (plasminógeno, α2-AP). La valoración antigénica se lleva a cabo por inmunoprecipitación de Laurell, radioinmunoanálisis, método inmunorradiométrico y ELISA. Mediante inmunoelectroforesis cruzada se diagnostican alteraciones cualitativas moleculares. La estructura multimérica del vWF se estudia mediante electroforesis en gel de SDS agarosa, mediante la identificación con anticuerpo anti-Willebrand unido a 121I y posterior autorradiografía.

Estudio de la fibrinólisis. Pruebas globales. La fibrinólisis puede evaluarse de una manera global por medio de la medición de la capacidad del plasma del paciente de destruir la fibrina ya constituida, lo que se realiza por las pruebas de la lisis de las placas de fibrina y de la lisis de las euglobulinas (Von Kaula), cuyo inconveniente es su reducida especificidad. Otro modo de cuantificar la fibrinólisis de forma global es la identificación de los metabolitos resultantes de la acción de la plasmina, como los productos de degradación del fibrinógeno (PDF). Esta prueba puede efectuarse de modo cuantitativo por un método ELISA o de forma rápida y semicuantitativa por floculación de bolas de látex. La prueba resulta útil para la valoración global, en especial en situaciones como la coagulación intravascular diseminada. Sin embargo, presenta problemas de especificidad dado que identifica también fibrinógeno y fibrina no degradados, lo cual puede evitarse con una preparación muy cuidadosa del suero. En la actualidad se dispone del análisis de los dímeros D mediante anticuerpos monoclonales. Los dímeros D se forman por la acción de la plasmina sobre la fibrina estabilizada por el factor XIII. Esta prueba puede realizarse en plasma o suero de modo cuantitativo (ELISA) o semicuantitativo (floculación).

1775

HEMATOLOGÍA

Pruebas específicas. En la actualidad existen pruebas para cuantificar de forma individualizada los componentes de las vías de la fibrinólisis, tanto su sustrato (plasminógeno) como sus activadores e inhibidores (PAI-1, α2-AP, α2-MG, glucoproteína rica en histidina). Las determinaciones pueden efectuarse valorando la actividad funcional de los componentes por medio de sustratos cromogénicos o cuantificando su contenido antigénico. Asimismo, en algunos (tPA, PAI-1) se puede efectuar la evaluación mediante la práctica de una oclusión venosa previa a la extracción. Estas pruebas específicas, que han permitido identificar la etiología de ciertos trastornos hemorrágicos y trombóticos, deben valorarse siempre de forma conjunta.

Angiopatías hemorrágicas congénitas

Bibliografía especial

Telangiectasia hemorrágica hereditaria o enfermedad de Rendu-Osler

BLOOM AL, FORBES CD, THOMAS DP, TUDDENHAM EGD (eds). Haemostasis and thrombosis. Londres, Churchill Livingstone, 1994.

BOWIE EJW, OWEN AC. Clinical and laboratory diagnosis of hemorrhagic disorders. En: RATNOFF OD, FORBES CD (eds). Disorders of Hemostasis, 2.a ed. Filadelfia, WB Saunders, 1991; 48-74.

COLMAN RW, HIRSH J, MARDER V, SALZMAN EW (eds). Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice. Filadelfia, JB Lippincott, 1994.

COLLEN D, LIJNEN HR. Basic and clinical aspects of fibrinolysis and thrombolysis. Blood 1991; 78: 3.114-3.124.

DAHLBÄCK B. Protein S and C4b-binding protein: Components involved in the regulation of the protein C anticoagulant system. Thromb Haemost 1991; 66: 49-61.

DAY HJ, RAO AK. Evaluation of platelet function. Semin Hematol 1986; 23: 89-101.

DOLAN G, BALL J, PRESTON FE. Protein C and protein S. Clin Haematol 1989; 2: 999-1.041.

KITCHENS CS. Approach to the bleeding patient. Hematol Oncol Clin North Am 1992; 6: 983-990.

OGSTON D, BENNETT B. Blood coagulation mechanism. En: POLLER L (ed). Recent advances in blood coagulation, 5. Edimburgo, Churchill Livingstone, 1991; 1-16.

PHILLIPS RD, CHARO IF, PARISE LV, FITZGERALD LA. The platelet membrane glycoprotein IIb-IIIa complex. Blood 1988; 71: 831-843.

PLOW EF, FELEZ J, MILES LA. Cellular regulation of fibrinolysis. Thromb Haemost 1991; 66: 32-36.

RAPAPORT SI. The extrinsic pathway inhibitor: a regulator of tissue factor-dependent blood coagulation. Thromb Haemost 1991; 66: 6-15.

RUGGERI ZM. The platelet glycoprotein Ib-IX complex. En: COLLER BS (ed). Progress in hemostasis and thrombosis, 10. Filadelfia, WB Saunders, 1991; 35-68.

WARE JA, COLLER BS. Platelet morphology, biochemistry, and function. En: BEUTLER E, LICHTMAN MA, COLLER BS, KIPPS TJ (eds). Williams Hematology, 5.a ed. Nueva York, McGraw Hill, 1994; 1.1611.201.

Los trastornos de la hemostasia pueden afectar, por una parte, el mantenimiento del flujo sanguíneo normal en el árbol vascular, en forma de obstrucción de algunos de sus segmentos y, por otra, al mecanismo fisiológico que tiende a evitar y corregir las hemorragias.

Teniendo en cuenta los distintos procesos que intervienen en la hemostasia fisiológica, se distinguen tres grandes grupos de trastornos hemorrágicos: a) alteraciones de la pared vascular; b) trastornos cuantitativos y cualitativos de las plaquetas, y c) diátesis plasmáticas o coagulopatías. Entre estos trastornos se distinguen las coagulopatías congénitas y adquiridas, y se diferencian las deficiencias en la formación de fibrina de las alteraciones por consumo de factores íntimamente relacionadas con los procesos fibrinolíticos.

Púrpuras angiopáticas* Las alteraciones de la pared vascular pueden originar hemorragias, ya sean espontáneas o producidas por un ligero

*R. Castillo Cofiño, A. Ordinas-Bauzá y J.C. Reverter Calatayud

1776

traumatismo que normalmente pasaría inadvertido. Hay que tener en cuenta que una vez que el vaso se ha lesionado, se altera el mecanismo de vasoconstricción hemostático.

Pueden deberse a malformaciones vasculares y a trastornos del tejido conjuntivo.

Hemorragias por malformaciones vasculares

Se trata de una angiopatía neoformativa de telangiectasias circunscritas que, al romperse, determinan síndromes hemorrágicos locales.

Se caracteriza por: a) presencia desde el nacimiento de múltiples telangiectasias en piel y mucosas (múltiples dilataciones venulares y capilares de piel y mucosas); b) propensión a hemorragias localizadas, principalmente nasales, urinarias (hematurias) y con menor frecuencia digestivas (gastrorragias) y respiratorias (hemoptisis), y c) aparición hereditaria de tipo autosómico dominante.

La lesión básica es un adelgazamiento extremo de la pared capilar, que, al faltar los pericitos, queda reducida a la capa endotelial, con dilataciones visibles de los capilares y las vénulas. El estudio ultrastructural descubre que el tejido conjuntivo perivascular tiene un aspecto anormal.

El aspecto macroscópico de las lesiones es el de unas manchas rojo-vinosas más o menos asteriformes, cuyo tamaño varía entre el de una cabeza de alfiler y el de una lenteja (nódulos angiomatosos névicos), las cuales, al ser comprimidas con una espátula de cristal, desaparecen casi por completo, quedando sólo un punto central rojo que a veces pulsa. Estos angiomas, siempre múltiples, se localizan en: frente, pómulos, nariz, mentón, orejas, pulpejos de los dedos, axilas y mucosa de los labios, nariz, lengua, paladar, faringe y vagina. Las extremidades, con excepción de las manos, suelen quedar indemnes. Las localizaciones internas más frecuentes son las mucosas de las vías respiratorias bajas, el estómago y la pelvis renal. En el pulmón se descubren a veces aneurismas arteriovenosos (en el 6% de los casos aproximadamente), que pueden provocar poliglobulia hipoxémica. A menudo se observan casos combinados con hepatopatías crónicas de tipo cirrótico, sin que se trate de las conocidas “arañas vasculares” propias de las cirrosis hepáticas.

Los exámenes hematológicos son normales, aunque, si las hemorragias son reiteradas, puede ocurrir anemia ferropénica. El diagnóstico diferencial debe establecerse con las arañas vasculares de la cirrosis hepática. La pulsación es más asidua en las telangiectasias de los cirróticos que en las de la enfermedad de Rendu-Osler, ya que en el primer caso la alteración histológica es arteriolar. La ausencia de antecedentes familiares hemorrágicos en los cirróticos facilita la diferenciación. Por otra parte, la localización de las arañas vasculares es sólo cutánea, a diferencia de las telangiectasias, que afectan sobre todo las mucosas.

Con la edad las telangiectasias son más numerosas y las hemorragias más frecuentes, lo que provoca una anemia posthemorrágica crónica.

Las medidas antihemorrágicas son puramente sintomáticas (presión local, aplicación de trombina). Las telangiectasias con hemorragia copiosa deben cauterizarse con nitrato de plata o ácido crómico. La electrocoagulación cuidadosa también proporciona buenos resultados. Las epistaxis reiteradas pueden provocar perforaciones del tabique nasal. Cuando la mucosa nasal está muy atrofiada y persiste la pérdida de sangre, cabe intentar un injerto cutáneo sobre ella. Asimismo, debe tratarse la anemia ferropénica que con cierta frecuencia presentan estos enfermos.

ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

Angioqueratoma corporis diffusum (enfermedad de Fabry) Este trastorno se debe a la ausencia de la enzima alfa-galactosidasa de los fibroblastos cutáneos. La herencia está ligada al cromosoma X. Las lesiones consisten en telangiectasias agrupadas en forma de racimos en abdomen, cadera, muslos, escroto, codos y boca. A las lesiones telangiectásicas se asocian trastornos vasomotores de los miembros inferiores, opacidad corneal y oclusión de pequeños vasos por depósito de lípidos (en cerebro, corazón y riñón).

Sarcoma de Kaposi Esta afección presenta tendencia hemorrágica debido a la proliferación de elementos vasculares malignos. Es poco frecuente en su forma esporádica, pero su prevalencia ha aumentado en relación con la infección por el HIV. También puede observarse en los pacientes con terapia inmunodepresora.

La proliferación endotelial con formación de canales vasculares anómalos, conduce a hemorragias locales con depósitos de hemosiderina y aporta a los nódulos su color típico rojo vinoso. Las lesiones predominan en las extremidades inferiores, pero en el sarcoma de Kaposi asociado a la infección por el HIV es frecuente la invasión visceral. Las lesiones locales suelen ser radiosensibles.

Hemorragias por alteración del tejido conjuntivo Síndrome de Ehlers-Danlos y síndrome de Grönblad-Strandberg Se trata de displasias mesenquimatosas congénitas del tejido elástico, transmitidas de forma dominante. La sintomatología principal consiste en hemorragias debidas a fragilidad de los vasos subcutáneos. La resistencia capilar puede hallarse disminuida.

En el primero de estos síndromes se observan hiperelasticidad cutánea e hiperlaxitud ligamentaria y articular. La piel aparece atrófica y de aspecto papiráceo; a veces se advierten seudotumores sobre la prominencia de los huesos y nódulos móviles subcutáneos de naturaleza fibromatosa. La ligera tendencia hemorrágica que a menudo ocurre en el síndrome de Ehlers-Danlos se debe, al parecer, a una anormalidad del colágeno que impide la adecuada adherencia y agregación de las plaquetas.

El síndrome de Grönblad-Strandberg consiste en la presencia de estrías angioides en la retina, junto con elastorrexis y seudoxantomas cutáneos.

Síndrome de Marfan Se trata de un defecto primario del tejido conjuntivo, heredado con carácter autosómico dominante, que afecta el sistema osteoarticular (dolicostenomelia, aracnodactilia, tórax excavado, tórax en quilla, dolicocefalia, pie cavo, hiperextensibilidad de las articulaciones, pie plano), el aparato cardiovascular (dilatación de las arterias aorta y pulmonares, con insuficiencias vasculares y aneurisma disecante) y los ojos (ectopia o luxación del cristalino).

Las hemorragias que presentan los pacientes afectados de este síndrome se manifiestan después de traumatismos o intervenciones quirúrgicas. La única prueba de hemostasia que puede hallarse alterada es la resistencia capilar. Al igual que en el síndrome de Ehlers-Danlos, existe anormalidad del colágeno y del tejido conjuntivo.

Seudoxantoma elástico Es una enfermedad rara, en la que las fibras elásticas de la piel y la túnica media arterial son estructural y funcionalmente anormales. La transmisión es autosómica recesiva. Clínicamente la piel es laxa, contiene telangiectasias y se lesiona con frecuencia. Se han observado alteraciones vasculares en el fondo de ojo. Las hemorragias aparecen en la piel, los ojos, el cerebro, el tubo digestivo y el útero.

Osteogénesis imperfecta Se debe a una falta de colágeno tipo I. La transmisión es autosómica dominante. Las manifestaciones hemorrágicas

consisten en púrpura cutánea, epistaxis, hemoptisis y hemorragias cerebrales.

Prolongación aislada del tiempo de sangría En algunos enfermos se detecta esta alteración, sin que haya otro proceso asociado, lo que probablemente se debe a un trastorno del colágeno que impide la adherencia de las plaquetas.

Angiopatías hemorrágicas adquiridas Constituyen un conjunto de procesos difíciles de clasificar.

El grupo más definido es el de las púrpuras debidas a trastornos inmunológicos que afectan la pared vascular. Otros grupos son: el debido a atrofia del tejido de soporte, las púrpuras meramente mecánicas, las vasculopatías idiopáticas y las vasculopatías por obstrucción vascular. Esta última puede tener varios orígenes: trombótico, como ocurre en los síndromes microangiopáticos y en la coagulación intravascular diseminada (CID) por partículas de grasa (embolia grasa) o bien por mieloblastos (leucemia mieloblástica). Con frecuencia se observan trastornos neurológicos en estos procesos. También ocurren hemorragias así como alteraciones neurológicas en las paraproteinemias debido a la alta viscosidad del plasma. Por último, en las infecciones y los procesos neoplásicos hay una lesión vascular directa, debida al agente infeccioso o a la infiltración por células tumorales, respectivamente, que favorece las hemorragias.

Púrpuras vasculares inmunopáticas Enfermedad de Schönlein-Henoch, púrpura anafilactoide o alérgica Se trata de una púrpura meramente angiopática, consecutiva a alteraciones inflamatorias más o menos difusas del sistema capilar y específicamente del endotelio (endotelitis de patogenia alérgica o inmunológica), que da lugar a fenómenos agudos asociados y, con menor frecuencia, a nefritis y hemorragias digestivas por púrpura de la mucosa intestinal.

Etiología y patogenia. Los endotelios capilares tienen una reactividad aumentada que se desencadena por procesos muy diversos: infecciones (estreptocócicas, tuberculosis), inyecciones de suero, alimentos, fármacos (antihistamínicos, antibióticos, sulfamidas, barbitúricos, quinina, belladona, oro, arsénico, mentol) y toxinas endógenas, junto a otros que todavía se desconocen.

La diferencia entre la púrpura de Schönlein-Henoch y la poliarteritis nudosa estriba en que, en esta última, las lesiones son sobre todo arteriolares, mientras que en la púrpura de Schönlein-Henoch son capilares. Es probable que existan formas de transición entre ambas enfermedades.

Cuadro clínico. El comienzo es bastante brusco y consiste en malestar general y fiebre moderada. Pronto se pasa al período de estado, que se caracteriza por manifestaciones cutáneas, abdominales, articulares y renales. Las hemorragias (púrpura) se deben a una inflamación de los vasos que causa hiperfragilidad capilar local vinculada a la flogosis de la pared del vaso. La enfermedad cursa a brotes, separados por cortos intervalos de tiempo. Los exámenes hematológicos son normales. La VSG está acelerada y en el proteinograma se detecta un aumento de las globulinas alfa o beta.

La púrpura cutánea consiste en manchas de tamaño lenticular, que pronto adquieren relieve papuliforme. Existen también otros elementos de mayor tamaño, urticariformes o en forma de eritema circunscrito. Las manchas purpúricas pueden aparecer en el centro de los elementos papulosos y quedan a veces centradas por un halo inflamatorio más pálido, lo que constituye la denominada púrpura en diana o en escarapela. Es decir, los elementos petequiales y equimóticos son superados por las lesiones inflamatorias de la piel. Su locali1777

HEMATOLOGÍA

zación preferente son las extremidades, en particular las inferiores, y las nalgas, el tronco y, con menor frecuencia, la cara.

La evolución de las lesiones cutáneas es variable. En algunos casos se produce un solo brote, mientras que en otros los brotes se suceden con mayor o menor rapidez y los elementos cutáneos varían ampliamente en número.

La biopsia cutánea pone de manifiesto, durante los períodos agudos, una vasculitis leucocitoclástica con necrosis fibrinoide de la pared de los pequeños vasos dérmicos, trombos plaquetarios y edema intersticial. En el lugar de las lesiones inflamatorias se hallan IgA, IgM, C3a, C5 y properdina.

La afectación abdominal es frecuente, en particular en los niños. Consiste en colitis mucosanguinolenta, dolorosa y con tenesmo, que dura 2 o 3 días.

Las artralgias suelen aparecer simultáneamente al establecimiento del cuadro cutáneo. Se acompañan de tumefacción debida al edema de la cápsula, los tendones y los tejidos blandos que rodean la articulación. Se afectan con preferencia las grandes articulaciones de las extremidades inferiores (rodillas, tobillos) y los codos, aunque también pueden lesionarse las interfalángicas.

La afectación renal aparece en el 40% de los casos. Generalmente ocurre en el curso del primer brote, a las 2 semanas o más de la aparición de las restantes manifestaciones. La hematuria, a menudo microscópica, es el signo fundamental y se acompaña de proteinuria en las dos terceras partes de los casos. No suele haber hipertensión y sólo en ocasiones se instaura una insuficiencia renal rápidamente progresiva.

Diagnóstico diferencial. La ausencia de trombocitopenia, la normalidad del mecanismo de la hemostasia y el carácter inflamatorio de la púrpura de Schönlein-Henoch permiten diferenciarla de las púrpuras trombocitopénicas o trombocitopáticas. La forma abdominal aislada puede confundirse con una apendicitis, invaginaciones u otras causas de abdomen agudo.

Pronóstico y evolución. El pronóstico es benigno y, excepto los infrecuentes casos que evolucionan hacia la nefritis crónica o poliarteritis nudosa, la mayoría de los pacientes curan en menos de 6 meses. La afectación renal evoluciona a insuficiencia renal crónica en el 14% de los casos. La evolución y duración de la enfermedad son imprevisibles.

Tratamiento. En general la enfermedad cura sin otra terapéutica que el reposo absoluto. La hipersensibilidad capilar cede en muchos casos con prednisona (1 mg/kg/día durante 2-4 semanas), aunque ello no previene las recaídas. Por lo común la enfermedad es autolimitada, pero no se dispone de medios absolutamente eficaces para acortar su duración.

Púrpura por autoinmunización eritrocitaria (GardnerDiamond). Púrpura por sensibilidad cutánea al DNA La púrpura debida, al parecer, a autoinmunización eritrocitaria fue descrita en mujeres hiperemotivas y neuróticas.

Después de un accidente hemorrágico inicial, a veces leve y localizado en la piel o las mucosas, provocado por un traumatismo aparecen, al cabo de algunos meses, equimosis dolorosas de centro claro y limitadas por un rodete endurecido.

Tras curar espontáneamente, vuelven a recidivar, para lo cual es suficiente un pequeño traumatismo que provoque una lesión equimótica inicial. Si se practican pruebas de sensibilidad inyectando al paciente por vía intradérmica su propia sangre, hematíes o sólo lipoproteínas de la estroma eritrocitaria, se provocan equimosis dolorosas, que no aparecen en personas normales. El pronóstico es bueno si la afectación acaba por autolimitarse, para lo cual parecen ser muy eficaces las dosis medias de glucocorticoides.

En estrecha relación con la anterior se halla, al parecer, la púrpura autoinmune por hipersensibilidad cutánea al DNA. Las pruebas cutáneas demuestran gran sensibilidad a los leucocitos del paciente, al DNA y no al RNA. La cloroquina ha sido eficaz en algunos casos.

1778

Púrpuras secundarias a medicamentos Numerosos fármacos actúan como haptenos y pueden producir púrpura, que generalmente no tiene gravedad. El reconocimiento y la suspensión del medicamento responsable bastan para su resolución. Es excepcional que sea necesaria la administración de glucocorticoides. El cuadro clínico, que es el de una vasculitis por hipersensibildad, recuerda sólo a veces una poliarteritis nudosa típica. Con frecuencia se observa eosinofilia. Entre los fármacos responsables cabe citar: penicilina, sulfamidas, meticilina, tetraciclina, quinina, cumarina, atropina, ácido acetilsalicílico, fenacetina y metanfetamina.

Púrpura hiperglobulinémica de Waldenström Se trata de un síndrome que asocia hipergammaglobulinemia y púrpura vascular. Puede ocurrir a cualquier edad y es más frecuente en las mujeres. La púrpura, petequial e infiltrada, predomina en los miembros inferiores y puede acompañarse de otras manifestaciones cutáneas propias de las vasculitis por hipersensibilidad. Evoluciona a brotes y desaparece dejando una dermatitis ocre. En la biopsia se aprecia una vasculitis leucocitoclástica. La hipergammaglobulinemia se debe por lo general a IgG, con presencia en todos los casos de complejos IgG-anti IgG. Pueden detectarse otros autoanticuerpos, como los antinucleares, antimúsculo liso y antitiroideos. La evolución suele ser benigna y prolongada, en ocasiones con desaparición de todos los síntomas. A veces se trata de formas secundarias a colagenosis o a hemopatías malignas. El reposo es el elemento esencial de la terapéutica.

Púrpuras debidas a disminución del tejido de soporte Escorbuto Se trata de una púrpura por aumento de permeabilidad vascular. Es una avitaminosis C, que en la actualidad constituye una de las enfermedades más excepcionales, debido a que sólo aparece cuando falta completamente la vitamina C de la dieta (sin frutas ni verduras).

Los síntomas fundamentales son: a) gingivitis hemorrágica, con cianosis en las encías, caída de dientes y gran fetidez oral; b) petequias cutáneas alrededor de los folículos pilosos, con particular aspereza de la piel; c) hematomas subperiósticos, subfasciales o intramusculares, sobre todo en las pantorrillas, intensamente dolorosos y seguidos de induración esclerótica, y d) anemia hipocrómica y a veces trombocitopenia favorecedora de las hemorragias. La exploración hematológica sólo puede revelar fragilidad capilar y, a veces, trombocitopenia.

La patogenia de las hemorragias obedece a que la vitamina C es un constituyente normal de la síntesis del colágeno, por lo que en su ausencia se produce una disminución de la síntesis y la acumulación de colágeno de estructura anormal.

Hay edema y degeneración del tejido conjuntivo y anomalías de las células endoteliales.

La terapéutica es muy eficaz, ya que basta administrar 500 mg/día por vía intravenosa de ácido ascórbico (vitamina C) para la resolución completa del escorbuto.

Púrpura senil de Bateman y púrpura caquéctica Aparecen en el dorso de las manos o en las piernas de individuos ancianos y de pacientes afectados de procesos consuntivos (cirróticos, mujeres osteoporóticas con piel fina). Se presentan en forma de manchas equimóticas de color violáceo y bordes irregulares. Se atribuyen a fragilidad de la pared vascular por atrofia del tejido conjuntivo perivascular.

Púrpura debida a exceso de glucocorticoides Los enfermos tratados con glucocorticoides en dosis inmunodepresoras, o en casos de exceso de secreción endógena, presentan púrpura, sobre todo en los miembros superiores e inferiores, que se debe a un catabolismo aumentado junto a síntesis deficiente del colágeno y a fagocitosis disminuida de los hematíes.

ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

Púrpura en la amiloidosis Aparece en los territorios en los que los vasos están infiltrados por sustancia amiloide, lo que debilita su pared. Es típica la aparición de estrías longitudinales hemorrágicas en los párpados, los codos y, en general, en los pliegues cutáneos, aunque también pueden aparecer petequias o equimosis. En alguna ocasión se ha observado un déficit aislado del factor X, debido a que se une a la sustancia amiloide y es secuestrado de la circulación.

Púrpuras mecánicas Púrpura facticia Consiste en lesiones purpúricas provocadas deliberadamente por autoflagelación, succión u otros traumatismos cutáneos. El análisis detenido de las lesiones y el interrogatorio hábil permiten establecer el diagnóstico.

Púrpura ortostática y otras mecánicas La debilidad capilar latente se pone de manifiesto en la piel de las piernas de individuos que por su profesión deben permanecer mucho rato en pie. El peso de la columna venosa determina la aparición de edema crural y de una púrpura petequial, casi siempre limitada al tercio inferior de la pierna. A veces se observa en personas convalecientes de otras enfermedades.

La hiperpresión mecánica que los reiterados accesos de tos determinan en la circulación craneal explican que en algunos niños (con tos ferina) y ancianos con fragilidad capilar se produzcan pequeñas sufusiones en las conjuntivas.

Hematoma digital paroxístico Predomina en las mujeres de edad media o avanzada. Espontáneamente o tras forzar la mano en exceso, aparece un intenso dolor en un dedo, seguido de la aparición de un hematoma en el mismo punto, que si es grande suele acompañarse de vasospasmo (fenómeno del dedo muerto). En 30-60 min la sufusión hemorrágica se difunde y puede alcanzar incluso toda la mano, con lo que cede el dolor. Al cabo de 1-2 semanas el hematoma se reabsorbe sin dejar trastornos funcionales. Obedece a la rotura traumática de una vénula digital.

Púrpuras idiopáticas Púrpura simple Se presenta en forma de púrpura cutánea, a veces con hemorragias mucosas que aparecen sobre todo en mujeres de piel fina, con preferencia en el período menstrual. Las pruebas de coagulación y hemostasia son normales, con excepción de la positividad esporádica de la prueba de resistencia capilar.

Púrpuras idiopáticas pigmentadas Se caracterizan por su evolución crónica, la ausencia de sintomatología asociada y una imagen histológica típica, que consiste en la capilaritis linfocitaria superficial con dilatación de los vasos, hiperplasia endotelial sin necrosis fibrinoide de la pared, depósito extravascular de hemosiderina e infiltrado perivascular constituido por linfocitos e histiocitos. Estas capilaritis benignas ocurren en los miembros inferiores y se presentan en forma de manchas oscuras, más o menos extensas, con elementos purpúricos y zonas despigmentadas. En este grupo de púrpuras se incluyen la dermitis oral o angiodermitis purpúrica y pigmentaria, la dermatitis pigmentaria progresiva de Schamberg, la dermatitis liquenoide purpúrica, la dermatitis por estasis venosa y la púrpura anular telangiectásica de Majocchi.

Bibliografía especial BLOOM AL, FORBES CD, THOMAS DP, TUDDENHAM EGD (eds). Haemostasis and thrombosis. Londres, Churchill Livingstone, 1994.

COLMAN RW, HIRSCH J, MARDER V, SALZMAN EW (eds). Hemostasis and Thrombosis. Basic principles and clinical practice. Filadelfia, JB Lippincott, 1994.

CHAMPION RH. Purpura. En: ROOK A, WILKINSON OS, EBLING FJC, CHAMPION RH, BURTON JL (eds). Textbook of dermatology, 2.a ed. Oxford, Blackwell Scientific Publications, 1986; 1.109.

FERREIRO JE, PASARIN C, QUESADA R, GOULD E. Benign hypergammaglobulinemic purpura of Waldenström associated with Sjögren’s syndrome. Case report and review of immunologic aspects. Am J Med 1986; 81: 734-740.

GOODMAN RM, SMITH RW, PATON D. Pseudoxanthoma elasticum: A clinical and histopathological study. Medicine (Baltimore) 1963; 42: 297-334.

HOLZBERG M, HEWN-LOWE KO, OLANSKY AJ. The Ehlers-Danlos syndrome: Recognition, characterization and importance of a milder variant of the classic form. J Am Acad Dermatol 1988; 19: 656-661.

LOWE GDO. Vascular disease and vasculitis. En: RATNOFF OD, FORBES CD (eds). Disorders of hemostasis. Filadelfia, WB Saunders 1991; 532-549.

PYERITZ RA, MCKUSICK VA. The Marfan syndrome: Diagnosis and management. N Engl J Med 1979; 300: 772-777.

RATNOFF CD. The psychogenic purpuras: A review of autoerythrocyte sensitization, autosensitization to DNA, “hysterical” and factitial bleeding and the religious stigmata. Semin Hematol 1980; 17: 192213.

RATNOFF ED. Psychogenic bleeding. En: RATNOFF OD, FORBES CD (eds).

Disorders of hemostasis. Filadelfia, WB Saunders 1991; 550-554.

WISE D, WALLACE HJ, JELLINECK EH. Angiokeratoma corporis diffusum.

Q J Med 1962; 31: 177-206.

Trombocitopenias y trombocitopatías* Trombocitopenias Clasificación. La trombocitopenia (cifra de plaquetas inferior a 100 × 109/L en sangre) puede deberse a alteraciones de la médula ósea (trombocitopenias centrales) o a una afección de las plaquetas circulantes (trombocitopenias periféricas) (tabla 14.83).

Las trombocitopenias centrales cursan a menudo con vida plaquetaria normal y reducción o ausencia de megacariocitos de la médula ósea. Entre ellas hay que distinguir las debidas a: a) depresión medular por infecciones (especialmente rubéola congénita e infecciones víricas), agentes tóxicos de tipo profesional; medicamentos o sustancias radiactivas; b) invasión de la médula por células anormales (leucemias, aplasias, cáncer metastásico), y c) insuficiencias medulares (aplasias, hipoplasias, mielofibrosis). En este grupo procede incluir la trombocitopenia congénita del síndrome de Fanconi, un grupo escaso de enfermos afectados de amegacariocitosis de origen idiopático, algunos de los cuales evolucionan cíclicamente, los casos de trombocitopenia hereditaria (ligada al sexo, autosómica dominante y autosómica recesiva), y la trombocitopenia amegacariocítica con malformaciones congénitas.

Existen infrecuentes trombocitopenias centrales con presencia de megacariocitos. Son las que aparecen en casos de anemia perniciosa, en los síndromes de Wiskott-Aldrich, Bernard y Soulier y Gray, y en la macrotrombocitopenia estructural (caracterizada por trombocitopenia moderada, ligero aumento de las IgG adheridas a la superficie de las plaquetas [PAIgG] e incremento moderado del volumen plaquetario).

Probablemente también se pueden incluir en este grupo las trombocitopenias producidas por el alcohol, el raro déficit de trombopoyetina, la anomalía de May-Hegglin (plaquetas gigantes e inclusiones basófilas en los granulocitos), el sín*R. Castillo Cofiño, A. Ordinas Bauzá y J.C. Reverter Calatayud

1779

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.83. Clasificación de las trombocitopenias Centrales Amegacariocíticas Depresión medular Tóxicos profesionales Medicamentos Sustancias radiactivas Infecciones (especialmente rubéola congénita y otras infecciones víricas) Invasión medular Leucemia Cáncer metastásico Insuficiencia medular Aplasia Hipoplasia Mielofibrosis Síndrome de Fanconi Trombocitopenia idiopática Trombocitopenia cíclica Trombocitopenia hereditaria Trombocitopenia amegacariocítica con malformaciones congénitas Megacariocíticas Anemia perniciosa Síndrome de Wiskott-Aldrich Síndrome de Bernard-Soulier Síndrome de Gray Macrotrombocitopenia estructural Alcohol Déficit de trombopoyetina Anomalía de May-Hegglin Síndrome de Alport Síndrome de Flechtner Periféricas Inmunológicas Agudas Secundarias a enfermedades víricas (muy frecuentes en niños) Secundarias a fármacos Sales de oro Quinidina Heparina Neonatales Isosensibilización transfusional Crónicas Secundarias Lupus eritematoso sistémico (LES) Síndromes linfoproliferativos Infección por el HIV Cirrosis hepática Hipertiroidismo Sarcoidosis Trasplante de médula ósea (enfermedad del injerto contra el huésped) Hemoglobinuria paroxística nocturna Síndrome de Evans Idiopática (enfermedad de Werlhof) Hiperconsumo Sepsis Hiperesplenismo Síndromes microangiopáticos Púrpura trombótica trombocitopénica Síndrome urémico-hemolítico Hemangiomas cavernosos Síndrome HELLP Coagulación intravascular diseminada Hemorragia intensa Circulación extracorpórea Hemodiálisis Distribución incorrecta Hiperesplenismo Atrapamiento en hígado Atrapamiento en otros órganos Atrapamiento cavernomatoso Hipotermia

1780

drome de Alport (macrotrombocitopenia, nefritis e hipoacusia hereditaria) y su variante, el síndrome de Flechtner (caracterizado por plaquetas gigantes con elevada densidad de organelas y sistema de microtúbulos desorganizado).

Las trombocitopenias periféricas cursan con número aumentado o normal de megacariocitos en la médula ósea y vida plaquetaria acortada. Pueden deberse a causa inmunológica o a hiperconsumo. Estas últimas ocurren principalmente en casos de sepsis, en el hiperesplenismo, en procesos microangiopáticos, en asociación con hemangiomas cavernosos (síndrome de Kasabach-Merritt), en los síndromes de CID, en hemorragias graves y en procedimientos ex vivo capaces de consumir plaquetas, como la circulación extracorpórea y la hemodiálisis.

Entre las trombocitopenias periféricas también cabe distinguir las ocasionadas por alteración de la distribución normal de plaquetas, principalmente entre el torrente sanguíneo y el bazo (trombocitopenias periféricas por hiperesplenismo), que pueden añadirse a las inmunológicas o las debidas a hiperconsumo.

Se consideran trombocitopenias de causa inmune aquellas en las que se detecta un aumento de inmunoglobulinas (IgG o IgM) sobre la superficie de las plaquetas. Pueden aparecer de forma aguda o crónica. En general, las trombocitopenias agudas inmunes son secundarias a infecciones o ingesta de medicamentos, aunque en ocasiones resulta difícil determinar el desencadenante. Por el contrario, las trombocitopenias crónicas con frecuencia se presentan sin motivo, en cuyo caso se denominan púrpuras trombocitopénicas idiopáticas (PTI). En otras ocasiones, las trombocitopenias crónicas secundarias se asocian a enfermedades con base inmunológica, como el LES, las inmunodeficiencias adquiridas, la leucemia linfática crónica o la sarcoidosis.

Cuadro clínico. Son características de las trombocitopenias la púrpura petequial y/o equimótica, las epistaxis, las gingivorragias y las metrorragias. Menos frecuentes son las hemorragias retinianas, del humor vítreo y de las meninges. Estas últimas, de graves consecuencias por su localización, ocurren especialmente en las trombocitopenias por aplasia o leucemia. La hematuria es poco frecuente, al igual que las hemorragias digestivas.

Datos de laboratorio. El descenso de la cifra plaquetaria se acompaña de la alteración de las siguientes pruebas de la hemostasia: a) fragilidad capilar; b) tiempo de hemorragia prolongado, y c) retracción deficiente del coágulo. El examen de la médula ósea permite distinguir entre trombocitopenias megacariocíticas y amegacariocíticas. En las primeras, la investigación de la vida media de las plaquetas marcadas con 51Cr o 111In permite comprobar el acortamiento de la supervivencia y determinar, por medio de la detección de la radiactividad externa, el lugar de su secuestro.

También resultan de interés la dosificación de PAIgG, que puede confirmar el origen inmunológico de la trombocitopenia, y la determinación del volumen plaquetario, cuyo aumento refleja un recambio aumentado como consecuencia de la destrucción incrementada de las plaquetas.

Tratamiento sintomático. Consiste en una serie de medidas terapéuticas que, sin influir en la patogenia de la enfermedad, tienen un efecto hemostático variable. A continuación se exponen las fundamentales.

Glucocorticoides. Los glucocorticoides a dosis pequeñas producen una reacción hemostática moderada por efecto densificador sobre el endotelio vascular. En general se utiliza prednisona (0,25 mg/kg y día o dosis aún menores), y no hay pruebas de que otros preparados de glucocorticoides aventajen a aquélla.

Antifibrinolíticos sintéticos. Se emplean el ácido epsilonaminocaproico (EACA) y el ácido tranexámico (1-aminometilciclohexano-4-carboxílico o AMCHA). Ambos pueden administrarse por vía oral o intravenosa. El primero a la dosis de

ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

TABLA 14.84. Fármacos causantes de trombocitopenia por mecanismo inmune Ácido acetilsalicílico Ácido valproico Actinomicina Alfametildopa Amrinona Arsenicales Bleomicina Cimetidina Cloroquina

Clorotiazida Danazol Difenilhidantoína Digitoxina Fenoprofeno Furosemida Heparina Hidroclorotiazida Indometacina

Interferón Metamizol Quinina Quinidina Ranitidina Rifampicina Sales de oro Sulfamidas Sulindaco

100 mg/kg/día, repartida cada 4 h. El segundo posee un efecto superior, por lo que son suficientes dosis diarias de 10 mg/kg/día. El efecto hemostásico de esta medicación en las trombocitopenias se ha atribuido a la corrección de una hiperfibrinólisis local existente en las zonas hemorrágicas en esta situación.

Transfusión de plaquetas. El aporte de plaquetas es un recurso terapéutico de urgencia para yugular o prevenir hemorragias en los casos de trombocitopenias muy graves, en particular amegacariocíticas.

Trombocitopenias inmunológicas agudas Son secundarias a infecciones o fármacos, al paso de anticuerpos antiplaquetarios de la madre al feto por vía transplacentaria (trombocitopenias neonatales) o a la sensibilización transfusional (tabla 14.83). Las secundarias a infecciones y fármacos son las más frecuentes. Las primeras ocurren en general en niños después de sufrir procesos víricos o recibir vacunas. Entre los fármacos que con mayor frecuencia producen trombocitopenia cabe citar la quinina, la quinidina, las sales de oro y la heparina; aunque son múltiples los medicamentos que pueden provocar trombocitopenia inmunológica aguda (tabla 14.84). El tratamiento consiste en controlar la infección o suprimir el medicamento responsable e iniciar glucocorticoides a dosis de 1 mg/kg/día de prednisona o equivalente. Hay que señalar que en las trombocitopenias medicamentosas con frecuencia la cifra de plaquetas se normaliza súbitamente, en cuyo caso se puede cesar la administración de glucocorticoides.

La trombocitopenia producida por sales de oro ocurre en el 1-3% de los pacientes afectos de artritis reumatoide tratados con este fármaco. Existen datos que sugieren un carácter inmunológico del proceso y se ha demostrado su asociación con la presencia del antígeno DR3 del sistema HLA. La trombocitopenia dependiente de la quinina y la quinidina ha sido la más estudiada. Los valores de PAIgG fijada a las plaquetas son elevados, y el suero del enfermo puede contener anticuerpos que, en presencia del fármaco, fijan el complemento en algunos casos.

La trombocitopenia secundaria a heparina suele aparecer después de 5 días o más de tratamiento, o con una nueva administración del medicamento. Difiere de la inducida por otros fármacos en el hecho de que se acompaña con frecuencia de trombosis, lo que se atribuye a un factor de agregación plaquetaria dependiente de la heparina que se encuentra en la fracción IgG del suero.

Las trombocitopenias neonatales ocurren en hijos de madres que sufren o han sufrido trombocitopenia inmunológica (las cuales transfieren al feto por vía placentaria los anticuerpos antiplaquetarios) y en casos de incompatibilidad plaquetaria maternofetal (púrpura neonatal isoinmune). Estos últimos se han atribuido al antígeno PLA1 que está presente en el 97-98% de la población normal, a los antígenos PIEZ y, más rara vez, al Baka. En casi la mitad de los casos los anticuerpos aparecen en el primer embarazo. El tratamiento de elección, si la gravedad de las manifestaciones hemorrágicas lo requiere, es la exanguinotransfusión. En los casos de transmisión de autoanticuerpos la curación por lo general se produce de

forma espontánea en la primera quincena de vida sin dejar secuelas y sin que se produzcan recaídas. Desde el punto de vista preventivo, se ha preconizado el tratamiento de la madre con glucocorticoides en las últimas 2 semanas del embarazo a dosis equivalentes a 10-20 mg/día cuando la trombocitopenia es inferior a 80 × 109/L. La trombocitopenia por isosensibilización transfusional, de aparición infrecuente, ocurre a los 5-8 días de una transfusión de sangre total. La mayoría de los casos ocurre en enfermos cuyas plaquetas carecen del antígeno PLA1. Afecta con preferencia a las mujeres, sobre todo si hay antecedentes de fetos con antígeno PLA1 heredado del padre. El accidente sólo sobreviene cuando el plasma del donante contiene el antígeno PLA1 soluble. La administración de plaquetas es ineficaz y hasta peligrosa. La exanguinotransfusión puede ser útil y aún mejor la plasmaféresis.

Trombocitopenias inmunológicas crónicas Hay que considerar las secundarias y la idiopática o enfermedad de Werlhof (tabla 14.83). Las primeras aparecen como manifestación sintomática del LES y de síndromes linfoproliferativos. Tampoco es infrecuente observar la aparición de trombocitopenias de tipo inmune secundarias a cirrosis hepática, hipertiroidismo, sarcoidosis, hemoglobinuria paroxística nocturna y trasplante de médula ósea (TMO) (en la enfermedad de injerto contra huésped). También se debe considerar en la actualidad la trombocitopenia asociada a la infección por el HIV. Entre los síndromes linfoproliferativos, la asociación más frecuente es con la leucemia linfática crónica. En ocasiones se observan bicitopenias inmunes asociadas a anemia hemolítica o a neutropenia. La primera asociación es la más frecuente (síndrome de Evans).

Púrpura trombocitopénica asociada a LES Ocurre en el 10-15% de los casos y puede constituir durante años la única manifestación de la enfermedad. Una alta incidencia familiar y la frecuencia compartida de los antígenos del sistema HLA DRW2 relaciona ambos procesos.

Trombocitopenia asociada al HIV Aparece en enfermos infectados por el HIV, preferentemente hemofílicos, homosexuales o adictos a drogas por vía parenteral. En estos casos existen inmunocomplejos circulantes elevados y anticuerpos antiplaquetarios, a los que se ha atribuido la aparición de la trombocitopenia, que se considera favorecida por el estado alterado de la inmunorregulación con inversión del cociente linfocitos T CD4/CD8. En la actualidad constituye la trombocitopenia secundaria más frecuente en Occidente. A menudo se detecta trombocitopenia sin que se hayan producido otras manifestaciones clínicas de la infección. En los enfermos drogadictos aparecen además signos de hiperesplenismo. La hipertrofia de este órgano linfoide puede hallarse asociada, o no, a la aparición de adenopatías.

Púrpura trombocitopénica idiopática La enfermedad de Werlhof o PTI se define por exclusión como una trombocitopenia aislada, con número normal o aumentado de megacariocitos en la médula ósea, sin otra enfermedad o alteración subyacente, no atribuible a infección vírica o bacteriana ni a la acción de tóxicos químicos o medicamentosos. El mecanismo patogénico fundamental se debe a la eliminación prematura y seleccionada de las plaquetas cubiertas por anticuerpos por parte de las células del sistema mononuclear fagocítico (SMF). El principal lugar de eliminación es el bazo. La trascendencia de este órgano en la fisiopatología de la PTI no sólo se debe a ser el lugar donde se eliminan la mayor parte de las plaquetas sino a que es, además, una de las fuentes de producción de anticuerpos.

En aquellos enfermos cuyas plaquetas tienen pequeñas cantidades de IgG en su superficie, el principal lugar de destrucción de las mismas es el bazo. En enfermos que tienen IgM fi1781

HEMATOLOGÍA

jadas en su superficie además de IgG (22% de los casos), muy altas concentraciones de IgG o bien C3 además de IgG, el hígado probablemente es el órgano donde se elimina la mayor parte de las plaquetas, ya que contiene células con receptores para IgM y C3. En estas últimas situaciones la médula ósea también puede contribuir significativamente a eliminar plaquetas. Los antígenos plaquetarios frente a los cuales se forman los anticuerpos en la PTI probablemente están presentes en la glucoproteína IIb, actina y miosina de las plaquetas normales. La respuesta inmune es generalmente policlonal, estando fijadas a la superficie plaquetaria IgG de múltiples subclases. Existe una relación directa entre la cifra de plaquetas y su grado de viabilidad. Asimismo, hay una buena relación entre la cantidad de IgG adherida a la plaqueta y la cifra y la vida media plaquetarias, así como con la respuesta al tratamiento.

Cuadro clínico y diagnóstico. La sintomatología hemorrágica de la PTI es la común a cualquier trombocitopenia. Cursa en forma de brotes hemorrágicos fundamentalmente cutáneos, seguidos de períodos de remisión. Por lo general, en los brotes las plaquetas descienden a menos de 50 × 109/L y en ocasiones se hallan por debajo de 10 × 109/L. A menudo la trombocitopenia es moderada (plaquetas superiores a 50 × 109/L), con escasa o nula manifestación hemorrágica; ello ocurre sobre todo en los períodos de remisión de la enfermedad. Tampoco es infrecuente que aparezca trombocitopenia intensa sin signos de hemorragia.

Exploración biológica. El descenso de la cifra plaquetaria se acompaña de: a) fragilidad capilar aumentada (presente sólo en las trombocitopenias intensas); b) tiempo de hemorragia prolongado, que traduce la falta de formación del tapón plaquetario, y c) retracción deficiente del coágulo.

El examen morfológico de las plaquetas revela abundancia de megatrombocitos junto con microtrombocitos (anisocitosis plaquetaria). Son característicos de la enfermedad el acortamiento de la vida media de las plaquetas y la presencia de anticuerpos antiplaquetarios. En la fase de trombocitopenia intensa, la vida media de las plaquetas se reduce a 2-3 h. En los períodos de trombocitopenia moderada alcanza un límite comprendido entre 1 y 3 días. Existe, por tanto, una relación directa entre la cifra de plaquetas y su supervivencia. Sin embargo, la longevidad media no guarda relación con el curso clínico y las manifestaciones hemorrágicas.

Cuando la vida media se halla acortada, mediante la inyección de plaquetas marcadas con 111In se puede determinar la proporción que es atrapada por el bazo y por el hígado.

El diagnóstico de la PTI se basa en la medición de las PAIgG. Debido a la presencia de valores relativamente elevados de IgG asociada a las plaquetas en condiciones normales se requiere el uso de pruebas cuantitativas. Éstas demuestran valores aumentados de PAIgG en prácticamente todos los enfermos con una cifra de plaquetas inferior a 50 × 109/L. Aunque las técnicas empleadas para la detección de anticuerpos antiplaquetarios no distinguen entre la IgG y los complejos de IgG y un antígeno (p. ej., un complejo antígeno-anticuerpo fijado al receptor Fc de las plaquetas), en las trombocitopenias autoinmunes crónicas hay evidencia de que los inmunocomplejos no son los responsables del proceso. En cambio, es más probable que las trombocitopenias inmunológicas agudas secundarias a medicamentos o a procesos víricos, así como la observada en los varones homosexuales, se deban a inmunocomplejos.

Tratamiento. Aparte de la terapéutica sintomática de toda trombocitopenia, el tratamiento de la PTI se basa en tres medidas: a) glucocorticoides a dosis altas; b) esplenectomía, y c) quimioterapia inmunodepresora. Estos tres tipos de terapéutica deben utilizarse exclusivamente en los brotes hemorrágicos de la enfermedad. Ello está justificado por la variabilidad espontánea de la cifra de plaquetas y por la existencia de trombocitopenias prolongadas sin signos hemorrágicos.

1782

Por otra parte, no se han descrito hemorragias mortales en el período de trombocitopenia sin que antes ocurrieran manifestaciones hemorrágicas más leves.

El tratamiento se inicia, como norma, con glucocorticoides, y si éstos no consiguen el efecto requerido o existe contraindicación para su empleo, se recurre a la esplenectomía.

La terapéutica citostática inmunodepresora se suele utilizar, por el momento, ante la ineficacia o contraindicación de los dos procederes anteriores.

Los glucocorticoides actúan inhibiendo la función secuestradora del SMF y la fijación de autoanticuerpos sobre las plaquetas. Otro mecanismo posible es el bloqueo de la producción de anticuerpos frente a un antígeno previamente reconocido. Además, hay que considerar el efecto hemostático sintomático directo que tienen los glucocorticoides sobre la pared capilar, disminuyendo su fragilidad.

La esplenectomía elimina el lugar potencial de destrucción de las plaquetas lesionadas y, asimismo, uno de los órganos que producen mayor cantidad de anticuerpos. El primer efecto es muy evidente por el hecho de que se logra un incremento de la cifra de plaquetas a las pocas horas o incluso inmediatamente después de la esplenectomía.

Glucocorticoides. Se inician con dosis altas de prednisona (1,5-2 mg/kg y día) o dosis equivalentes de otro tipo de glucocorticoide, durante 15 días. Como norma, en la tercera semana de tratamiento se suprime gradualmente la medicación. En general, con esta pauta la sintomatología hemorrágica cesa o disminuye notablemente, y en el 40-50% de los casos se corrige la cifra de plaquetas. Las dosis iniciales deben ser altas, pero en los pocos enfermos (menos del 20%) que no responden no hay que administrarlas durante más de 3 semanas, ya que se favorecería la aparición de un síndrome de Cushing, diabetes, psicosis, necrosis aséptica de las epífisis óseas e infecciones.

Tras el tratamiento de ataque, como terapéutica de mantenimiento sintomática pueden administrarse pequeñas dosis de glucocorticoides (como máximo 0,25 mg/kg y día o en días alternos de prednisona), cuya administración en períodos discontinuos puede mantener al enfermo en estado de remisión clínica. Esta medicación puede simultanearse o asociarse con antifibrinolíticos sintéticos por vía oral.

Si después de un período de remisión clínica se produce un nuevo brote hemorrágico, se puede repetir el tratamiento intensivo inicial, pero ante la aparición de un tercer brote después de un corto período de remisión, procede la indicación de esplenectomía o de quimioterapia inmunodepresora. Si el tratamiento de ataque no surte efecto, lo cual es infrecuente, también está indicada la esplenectomía.

Esplenectomía. Debe plantearse en las siguientes situaciones: a) falta de respuesta clínica después de la administración de glucocorticoides; b) repetición de los brotes hemorrágicos en un plazo inferior a 6 meses después de dos remisiones con dosis de ataque de estos fármacos, y c) insuficiente efecto de la dosis de mantenimiento. Sin embargo, existen casos en los que la esplenectomía debe indicarse incluso antes, como en enfermos diabéticos y con úlcera gástrica y en personas mayores de 50 años con hipertensión arterial, en quienes los peligros de la hemorragia cerebral son mayores y hay una tendencia aumentada a la osteoporosis.

La remisión parcial y temporal de la cifra de plaquetas con la esplenectomía suele ocurrir en el 50-60% de los casos, y la remisión clínica más o menos duradera (a veces completa) en el 90%. Se debe señalar el riesgo de infección grave, fundamentalmente neumocócica, después de la esplenectomía, sobre todo en niños, por lo que ésta debe ser excepcional en pacientes menores de 14 años.

Quimioterapia inmunodepresora. En caso de fracaso de la terapéutica con glucocorticoides y esplenectomía, se recurre a la quimioterapia inmunodepresora. Se han utilizado la 6-mercaptopurina y, mejor aún, la azatioprina, ambas a la dosis diaria de 2,5 mg/kg, con las que se logra respuesta en algunos pacientes. También se ha empleado la ciclofosfamida, a dosis de 2-3 mg/kg y día o 30-60 mg/m2 de superficie corpo-

ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

ral, observándose que induce remisiones en el 30-40% de enfermos refractarios, aunque para obtener el máximo efecto se requieren algunos meses de terapéutica. El tratamiento inmunodepresor debe mantenerse durante varios meses. Es necesaria una estrecha vigilancia, debido al riesgo de aplasia medular. En caso de leucopenia acentuada (inferior a 2 × 109/L), se interrumpirá la medicación, para reemprenderla cuando se haya recuperado. También se han realizado ensayos con vincristina, basándose en la corta duración del tratamiento y en la tendencia a producir trombocitosis en el animal de experimentación y también en pacientes con neoplasias. Se administra a dosis de 1,5 mg/m2 cada 7-10 días, con un máximo de 3 dosis.

Otras terapéuticas. Las inmunoglobulinas por vía intravenosa a dosis elevadas (0,4 g/kg y día durante 5 días) han producido incrementos bruscos, aunque transitorios, de la cifra de plaquetas en un número considerable de casos. Al parecer, la respuesta más evidente se observa en enfermos esplenectomizados y en niños. El lugar que ocupa esta terapéutica en la PTI aún debe definirse. Por el momento, se la podría considerar un recurso para el control de brotes hemorrágicos agudos o graves que no responden a los glucocorticoides, y para la preparación frente a intervenciones quirúrgicas en enfermos en los que las opciones terapéuticas clásicas están contraindicadas o se considera que son resistentes a ellas. También se utiliza, con efectos poco duraderos, pero con un número considerable de respuestas positivas, la infusión de globulina anti-D a enfermos del grupo Rh-positivo.

Mediante recambios plasmáticos se han obtenido resultados similares a los conseguidos con la inyección de inmunoglobulinas, por lo que, por el momento, constituyen una opción terapéutica de reserva.

Por último, con el empleo de danazol por vía oral, un potente inhibidor gonadotrópico, con actividad antigestágena anabólica y acción andrógena, se han conseguido elevaciones de la cifra de plaquetas en algunos pacientes, por lo que puede ser útil para sustituir al tratamiento prolongado con glucocorticoides o, incluso, asociado a éstos. Al parecer, la dosis más adecuada es 200-400 mg/día. Los efectos secundarios incluyen cefaleas, aumento de peso, mialgias y calambres musculares, hirsutismo y piel grasosa. Está contraindicado en el embarazo.

Experimentalmente también se han empleado como tratamiento de la PTI la colchicina y la transfusión de plaquetas cargadas de vinblastina.

aun cuando la plasmaféresis logre frenar la progresión de la enfermedad, constituyen lesiones irreversibles.

La instauración temprana de plasmaféresis con volúmenes superiores a 40-50 mL/kg de peso y utilizando plasma fresco congelado como líquido de sustitución, constituye el tratamiento fundamental para conseguir la remisión completa del STM. Una vez alcanzada la respuesta inicial, se debe continuar el tratamiento hasta producir la remisión completa o, si existe una insuficiencia renal previsiblemente irreversible, hasta la normalización hematológica. En general la respuesta inicial se obtiene en la primera semana del tratamiento. En caso de que no se produzca una respuesta inicial con prontitud, procede efectuar terapéuticas complementarias.

Otros tratamientos empleados empíricamente son: antiagregantes plaquetarios, glucocorticoides, esplenectomía o simples perfusiones de plasma fresco congelado que suelen aplicarse en combinaciones y secuencias muy diversas. En los pacientes con STM y trombocitopenia intensa la administración de antiagregantes plaquetarios entraña un riesgo elevado de hemorragia, por lo que en todo caso su administración debe reservarse hasta que la plasmaféresis produzca un aumento de la cifra de plaquetas. La esplenectomía se acompaña de una morbilidad y una mortalidad considerables, por lo que sólo está indicada cuando fracasa la plasmaféresis.

Síndromes trombóticos microangiopáticos

Se las puede clasificar según el estadio del funcionalismo plaquetario que presentan alterado (tabla 14.85).

Los síndromes trombóticos microangiopáticos (STM) son entidades clínicas infrecuentes, caracterizadas por la existencia de una anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia periférica, afección renal y, en ocasiones, trastornos neurológicos. Aunque en estos síndromes se ha distinguido clásicamente la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y el síndrome urémico-hemolítico (SUH), en la actualidad se tiende a considerar que ambas entidades son expresiones clínicas diferentes de un mismo proceso patológico, cuya lesión cardinal es la formación de trombos plaquetarios en la microcirculación. El SUH se diferencia clínicamente de la PTT por: a) aparición en la infancia (edad media, 12 años), b) mayor afección renal; c) menor afección neurológica, y d) pronóstico algo más leve.

La etiopatogenia del STM no está aclarada. Se han sugerido como mecanismos patogénicos la deficiencia de precursores de la prostaciclina o la presencia en el plasma de factores agregantes de las plaquetas, inmunocomplejos circulantes o anticuerpos citotóxicos para la célula endotelial.

El pronóstico es grave. La evolución espontánea del STM del adulto es desfavorable, con tasas de mortalidad del 80%.

Mediante el tratamiento con plasmaféresis se consiguen supervivencias superiores al 70%. El pronóstico del SUH es algo mejor. La insuficiencia renal intensa y las alteraciones de la conciencia son signos de pronóstico desfavorable, ya que

Síndrome de HELLP Este síndrome, que consiste en hemólisis, elevación de enzimas hepáticas y bajo recuento de plaquetas, acompaña a manifestaciones de preeclampsia. Se produce al final de la gestación, con un elevado riesgo de complicaciones fetales y maternas. Se ha relacionado con los STM.

Trombocitopatías Se considera que existe un estado trombocitopático cuando las plaquetas son cualitativamente deficientes, lo que se traduce en manifestaciones hemorrágicas de mayor o menor importancia. Las trombocitopatías se pueden dividir en congénitas y adquiridas, según estén asociadas a transmisión hereditaria o a determinados procesos patológicos o a fármacos.

Trombocitopatías congénitas

Defectos de adherencia de las plaquetas al subendotelio Síndrome de Bernard-Soulier. Se trata de un trastorno infrecuente que se hereda de forma autosómica recesiva. La alteración consiste en el déficit de la glucoproteína Ib de la membrana, que se considera el principal receptor plaquetario del factor Von Willebrand (vWF). La deficiencia de esta proteína implica el defecto de adherencia de las plaquetas al subendotelio y las restantes manifestaciones de este proceso.

El tiempo de hemorragia es prolongado, las plaquetas aglutinan deficientemente en presencia de ristocetina y no se adhieren a la pared arterial desendotelizada. A diferencia de lo que ocurre en la enfermedad de Von Willebrand, estas deficiencias no se corrigen con plasma normal, lo que confirma que se trata de una afectación propiamente plaquetaria.

Las plaquetas son de gran tamaño y con frecuencia su número puede estar disminuido. Las formas clínicas son variables, pero las hemorragias graves coinciden generalmente con fases trombocitopénicas de la enfermedad. Junto al déficit de glucoproteína Ib se ha observado también ausencia de las glucoproteínas IX y V.

Defectos de agregación plaquetaria Trombastenia de Glanzmann. Se trata de un raro trastorno hereditario de carácter autosómico recesivo. Las manifesta1783

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.85. Clasificación de las trombocitopatías Congénitas Defectos de adherencia de las plaquetas al subendotelio vascular (síndrome de Bernard-Soulier) Defectos de agregación plaquetaria (trombastenia de Glanzmann) Defectos de liberación plaquetaria Disminución del contenido plaquetario de los gránulos densos Síndrome de Hermansky-Pudlak Síndrome de Wiskott-Aldrich Síndrome de Chediak-Higashi Aplasia de radio con trombocitopenia Trombocitopatía asociada a déficit de factor Von Willebrand Disminución del contenido de gránulos alfa (síndrome de plaquetas grises) Deficiencias de liberación del ácido araquidónico Deficiencias de cicloxigenasa y tromboxano-sintetasa Defectos en la movilización del calcio Otros defectos Déficit funcional de factor plaquetario 3 Defectos no precisados en: osteogénesis imperfecta, síndrome de Ehlers-Danlos, síndrome de Marfan, deficiencia de hexocinasa y glucosa-6-fosfatasa, síndrome de Down y trombocitopenias megacariocíticas Adquiridas Uremia Hepatopatías Síndromes mieloproliferativos Macroglobulinemia de Waldenström Lupus eritematoso sistémico Cardiopatías congénitas Leucemia aguda Anemia aplásica Anemia perniciosa Escorbuto Circulación extracorpórea Transfusiones múltiples Coagulación intravascular diseminada Inducida por medicamentos Ácido acetilsalicílico Antiinflamatorios Indometacina Sulfinpirazona Fenilbutazona Ticlopidina Dextrano Penicilinas Antibióticos betalactámicos sintéticos

ciones hemorrágicas suelen ser graves y se inician en la primera infancia.

La alteración plaquetaria consiste en una deficiencia de las GPIIb y IIIa de la membrana, de modo que el fibrinógeno no se fija normalmente a este complejo proteico, lo cual es imprescindible para que ocurra el proceso de agregación normal. Se distinguen dos tipos de trombastenias: unas en las que los valores de fibrinógeno intraplaquetario son muy bajos (tipo I) y otras en que son normales (tipo II). Por otra parte, se han observado enfermos cuyas plaquetas tienen cantidades normales del complejo IIb/IIIa, pero que no agregan ni fijan fibrinógeno. En estos casos podría existir una alteración cualitativa de las GPIIb y IIIa. Los enfermos presentan un tiempo de hemorragia prolongado, retracción del coágulo inhibida (de donde proviene el término trombastenia) y ausencia o disminución de la agregación inducida con ADP, ácido araquidónico, adrenalina, colágeno y trombina. El cambio de forma, la adherencia de las plaquetas al subendotelio y el mecanismo de secreción son normales.

Defectos de liberación plaquetaria Los déficit de sustancias intraplaquetarias se deben a una disminución del número de gránulos plaquetarios o de su contenido (deficiencia del pool del almacenamiento) o a una alteración de los múltiples mecanismos que gobiernan la reacción plaquetaria, de manera que el contenido de los gránulos, aunque normal, no es secretado.

1784

Disminución del contenido intraplaquetario. Comprende el conjunto de procesos que cursan con disminución del contenido de los gránulos intraplaquetarios, ya sean los densos o los alfa.

Disminución del contenido de los gránulos densos. Se presenta déficit de ADP y ATP, con un aumento de la relación ATP/ADP. La segunda onda de agregación plaquetaria, inducida por ADP y adrenalina, está ausente y no se observa respuesta al colágeno o está notablemente disminuida. Además, se comprueba una disminución de los gránulos densos.

Por otra parte, el metabolismo de las prostaglandinas intraplaquetarias también está alterado.

En este grupo de trastornos se incluye el síndrome de Hermansky-Pudlak, en el cual, junto a una disminución del contenido de nucleótidos adenílicos y del número de gránulos densos, se asocian tres tipos de anomalías: albinismo oculocutáneo, tendencia hemorrágica con cifra normal de plaquetas y tiempo de hemorragia prolongado y, por último, sobrecarga de pigmento de tipo ceroide en el SMF. Este síndrome afecta al 25% de las personas albinas y se transmite de modo autosómico recesivo.

Se han observado alteraciones del contenido de los gránulos densos asociadas a otros signos en distintos síndromes congénitos: Wiskott-Aldrich, Chediak-Higashi, aplasia radial con trombocitopenia y trombocitopenia asociada a déficit de vWF y trombocitopatía.

Déficit aislado del contenido de los gránulos alfa. Constituye el síndrome de las plaquetas grises. Las plaquetas son deficientes en las proteínas de los gránulos alfa: factor plaquetario 4, betatromboglobulina, vWF, trombospondina, fibronectina y factor de crecimiento. Sin embargo, los valores plasmáticos del factor plaquetario 4 y la betatromboglobulina son normales, lo que indica que el trastorno no reside en la síntesis de las proteínas por los megacariocitos, sino en su almacenamiento en los gránulos. La presencia de gránulos alfa en las plaquetas también se halla disminuida. El tiempo de hemorragia es prolongado y se observa una ligera trombocitopenia. En la biopsia ósea es frecuente hallar fibrosis medular.

Trastornos de la liberación del contenido de los gránulos. Se trata de anormalidades en el metabolismo del ácido araquidónico. Entre ellas cabe distinguir: a) defectos en la liberación del ácido araquidónico de los fosfolípidos de la membrana plaquetaria, y b) deficiencias de cicloxigenasa y tromboxano-sintetasa. En los primeros, la respuesta de las plaquetas a ADP, adrenalina, colágeno y factor activador de las plaquetas está disminuida. En cambio, la agregación y la producción de tromboxano inducidas por ácido araquidónico son normales. El defecto puede deberse a una alteración de las enzimas que intervienen en la liberación del ácido araquidónico de los fosfolípidos (fosfolipasas A2 y C y diglicérido-lipasa).

Dado que las actividades de las fosfolipasas A2 y C son dependientes del calcio, el defecto podría deberse a un trastorno de la movilización del calcio intracelular.

La deficiencia de cicloxigenasa constituye las trombocitopatías congénitas tipo ácido acetilsalicílico, dado que dicha enzima es inhibida de modo irreversible por este ácido. Este déficit es responsable de la ausencia de transformación del ácido araquidónico en endoperóxidos. La normalidad de las pruebas de agregación inducidas por endoperóxidos confirma el diagnóstico. En los enfermos con valores bajos de tromboxano-sintetasa no existe el riesgo de que el trastorno provoque manifestaciones trombóticas, como puede ocurrir en el déficit de cicloxigenasa, porque en aquéllos la prostaciclina no se inhibe.

Defectos en la movilización del calcio Se ha sugerido la existencia de este defecto en los enfermos con alteración funcional de las plaquetas, debido al gran papel que desempeña el calcio intracelular en su funcionamiento. Así, tanto la liberación del ácido araquidónico

ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

de los fosfolípidos como la fosforilización de la cadena ligera de la miosina son dependientes del calcio. La dificultad diagnóstica estriba en la limitada disposición de las técnicas apropiadas.

Otros defectos Se han descrito algunos casos de déficit de agregación plaquetaria con adrenalina, aunque los defectos en la respuesta a ésta sólo se han comprobado en enfermos con síndromes mieloproliferativos, lo que se atribuye a deficiencia de receptores plaquetarios α2-adrenérgicos.

Hay trombocitopatías que impiden que se lleve a cabo el proceso de la coagulación, como el déficit funcional del factor plaquetario 3 que no permite la interacción de los factores Xa y V y del calcio en la activación de la protrombina.

Este defecto se acompaña de otras alteraciones plaquetarias.

Se ha sugerido que el trastorno se debe a un impedimento de las plaquetas a que los fosfolípidos cargados negativamente (fosfatidilserina) se fijen a su superficie.

En distintos trastornos hereditarios, como la osteogénesis imperfecta, el síndrome de Ehlers-Danlos, el síndrome de Marfan, la deficiencia de hexocinasa y de glucosa-6-fosfatasa, el síndrome de Down y las trombocitopenias megacariocíticas, se han comprobado anormalidades funcionales de las plaquetas no bien precisadas, aunque en ocasiones no son intrínsecamente plaquetarias.

Trombocitopatías adquiridas Pueden presentarse asociadas a otros procesos patológicos o ser inducidas por medicamentos (tabla 14.85).

En la uremia la alteración de la función plaquetaria es muy frecuente y suele asociarse a una tendencia hemorrágica que se evidencia con un tiempo de hemorragia prolongado. Se ha hallado una deficiencia de la actividad del factor plaquetario 3, una disminución de la agregación plaquetaria con un déficit de producción de tromboxano y también un aumento en la formación de prostaciclina. Por otra parte, se ha demostrado que la perfusión de crioprecipitado y DDAVP acorta el tiempo de hemorragia en estos enfermos, lo que ha inducido a pensar que existe un trastorno de la adherencia plaquetaria en el que está implicado el vWF. Recientemente se ha demostrado una disminución de la adherencia de las plaquetas al subendotelio vascular por alteración plaquetaria y también plasmática. También se han observado alteraciones en el citosqueleto de las plaquetas en las que podría influir la hemodiálisis periódica. Probablemente las alteraciones plaquetarias se deben a sustancias tóxicas que aparecen en el plasma.

En las hepatopatías, la diátesis hemorrágica es compleja y se debe en parte a deficiencias en los factores de la coagulación, trombocitopenia y aumento de la fibrinólisis. Se ha podido demostrar un déficit del funcionalismo plaquetario en los enfermos cirróticos al activar las plaquetas aisladas con ristocetina y, además, se ha hallado un déficit de GPIb de la membrana plaquetaria, que podría explicar este defecto del funcionalismo.

En los síndromes mieloproliferativos y en la macroglobulinemia se desconoce el mecanismo íntimo del defecto plaquetario. Sin embargo, recientemente se han hallado algunas alteraciones inespecíficas de las glucoproteínas de membrana. En los síndromes mieloproliferativos, los defectos más frecuentes son la disminución de la adherencia plaquetaria y el déficit de actividad de factor 3. En la trombocitemia esencial y en la policitemia vera se ha observado también un defecto en la actividad de la serotonina plaquetaria, lo cual sugiere un trastorno de membrana.

En la macroglobulinemia de Waldenström se han comprobado defectos de la adherencia y la agregación plaquetarias, con deficiencia de liberación del factor 3. El mecanismo que origina el defecto plaquetario se atribuye a que la macroglobulina se adhiere a la membrana plaquetaria modificando sus propiedades y, en consecuencia, alterando la carga de superficie.

Otras circunstancias en las que se han hallado deficiencias de actividad del factor plaquetario 3 son el LES, cardiopatías congénitas, la leucemia aguda, la anemia aplásica y la anemia perniciosa. En el escorbuto también se han observado defectos de agregación.

En la circulación extracorpórea, las plaquetas pierden el contenido de sus gránulos, por lo cual carecen de un funcionalismo normal. Recientemente, el tratamiento con DDAVP ha proporcionado grandes mejorías.

Las transfusiones múltiples, al empobrecer la sangre de plaquetas y sustituirlas por plaquetas conservadas en concentrados de hematíes, poco viables y sin capacidad funcionante, provocan la aparición de un cuadro clínicobiológico similar al anterior.

En la coagulación intravascular diseminada, la disminución del contenido de los gránulos plaquetarios, el aumento de la fibrinólisis y el efecto inhibidor de los productos de degradación del fibrinógeno (PDF) pueden conducir a disminución del funcionalismo de las plaquetas.

Los defectos cualitativos inducidos por fármacos han adquirido trascendencia, ya que en ocasiones pueden provocar accidentes hemorrágicos. El trastorno provocado por el ácido acetilsalicílico (AAS), que es el mejor conocido, consiste en una deficiente agregación de las plaquetas. El efecto de una sola dosis de 600 mg se detecta durante 4 o 5 días, lo cual demuestra que el daño sobre las plaquetas es irreversible. Se sabe que el AAS actúa inhibiendo la cicloxigenasa de modo irreversible, lo que da lugar a un déficit de las plaquetas para sintetizar endoperóxidos cíclicos y tromboxano A2 (TXA2). Otros agentes antiinflamatorios (indometacina, sulfinpirazona y fenilbutazona) tienen un efecto similar, aunque de menor duración, ya que su acción sobre la cicloxigenasa no es irreversible. La ticlopidina, un nuevo fármaco usado sólo como antitrombótico, produce alteración del funcionalismo de las plaquetas, sobre todo al impedir su interacción con el fibrinógeno en el proceso de agregación.

El dextrano produce in vivo, pero no in vitro, una alteración evidente del funcionalismo plaquetario de mecanismo desconocido, que se manifiesta por prolongación del tiempo de hemorragia y disminución de la retención de las plaquetas sobre microsferas de cristal.

Diversas penicilinas y los antibióticos betalactámicos sintéticos a dosis elevadas también inhiben la agregación plaquetaria inducida por ADP y prolongan el tiempo de hemorragia, aunque los síntomas hemorrágicos sólo aparecen cuando existe una deficiencia del funcionalismo plaquetario, como ocurre en los enfermos con insuficiencia renal, en los que pueden alcanzarse concentraciones muy altas del fármaco.

El tratamiento sintomático, tanto de las trombocitopatías congénitas como de las adquiridas, consiste esencialmente en la transfusión de plaquetas y en la administración de antifibrinolíticos sintéticos, de forma similar a la indicada para las trombocitopenias.

Aparte del tratamiento etiológico que en cada caso proceda, hay que considerar el efecto de ciertos derivados benzosulfonados que potencian el funcionalismo plaquetario, si bien no se conoce su mecanismo de acción exacto. Dos han sido los más experimentados: p-hidroxibenceno sulfonato de dietilamina (141E) (etamsilato) (dicinona) y p-hidroxibenzosulfonato de calcio (205E).

En la trombocitopatía urémica puede administrarse DDAVP, y en los cuadros hemorrágicos graves hay que transfundir crioprecipitados, aunque se desconoce el mecanismo de acción de ambos tratamientos. Recientemente se han utilizado derivados hormonales (estrógenos conjugados), así como L-carnitina, que provocan una mejoría en la agregación plaquetaria. Es importante considerar que la corrección del hematócrito en estos pacientes acorta el tiempo de hemorragia. El tratamiento con eritropoyetina logra este efecto.

Al parecer, el DDAVP también podría ser útil en las hepatopatías y en algunas trombocitopatías congénitas.

1785

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.86. Coagulopatías congénitas Deficiencia Fibrinógeno Afibrinogenemia Hipofibrinogenemia Disfibrinogenemia Protrombina (factor II) Proacelerina (factor V) Factor VII Factor VIII Factor IX Factor X Factor XI Factor XII Factor XIII Enfermedad de Von Willebrand Precalicreína Cininógenos de alto y bajo peso molecular Deficiencias combinadas de factores V y VIII II, VII, IX y X

Tipo de herencia

Incidencia (× 106 pacientes)

Autosómica recesiva/intermedia Autosómica recesiva/dominante Autosómica dominante. En raros casos recesiva Autosómica recesiva incompleta Autosómica recesiva incompleta Autosómica intermedia Recesiva ligada al sexo Recesiva ligada al sexo Autosómica recesiva incompleta Autosómica recesiva incompleta Autosómica recesiva Autosómica recesiva/recesiva incompleta Autosómica dominante/recesiva Autosómica dominante/recesiva Autosómica recesiva

< 0,5 < 0,5 1 < 0,5 < 0,5 < 0,5 60-100 10-20 < 0,5 ,1 ? < 0,5 103-3 × 104 ? ?

Autosómica recesiva Autosómica recesiva

Bibliografía especial BLOOM AL, FORBES CD, THOMAS DP, TUDDENHAM EGD (eds). Haemostasis and thrombosis. Londres, Churchill Livingstone, 1994.

BOGGS DR. Amegakaryocytic thrombocytopenia. Am J Hematol 1985; 20: 413-419.

CALVERLEY DC, JONES GW, KELTON JG. Splenic radiation for corticosteroid-resistent immune trombocytopenia. Ann Intern Med 1992; 116: 977-987.

CASES A, ESCOLAR G, REVERTER JC, ORDINAS A, LÓPEZ PEDRET J, REVERT L et al. Recombinant human erythropoietin treatment improves platelet function in uremic patients. Kidney Int 1992; 42: 668-672.

CASTILLO R, LOZANO T, ESCOLAR G, REVERT L, LÓPEZ J, ORDINAS A. Defective platelet adhesion on vessel subendothelium in uremic patients.

Blood 1986; 68: 337-342.

COLLER BS. Hereditary qualitative platelet disorders. En: BEUTLER E, LICHTMAN MA, COLLER BS, KIPPS TJ (eds). Williams Hematology. 5.a ed. Nueva York, McGraw Hill 1994; 1.364-1.383.

COLMAN RW, HIRSH J, MARDER V, SALZMAN EW (eds). Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice. Filadelfia, JB Lippincott 1994.

ESCOLAR G, CASES A, BASTIDA E, GARRIDO M, LÓPEZ J, REVERT L et al. Uremic platelets have a functional defect affecting the interaction of von Willebrand factor with glycoprotein IIb-IIIa. Blood 1990; 76: 1.336-1.340.

ESCOLAR G, CASES A, MONTEAGUDO J, GARRIDO M, LÓPEZ J, ORDINAS A et al.

Uremia plasma, after infusion of desmopressin (DDAVP) improves the interaction of normal platelets with vessel subendothelium. J Lab Clin Med 1989; 144: 36-42.

HOFFMAN R, BRUNO E, ELWELL J, MAZUR E, GEWIRTZ AM, DEKKER P et al.

Acquired amegakaryocytic thrombocytopenic purpura: A syndrome of diverse etiologies. Blood 1982; 60: 1.173-1.178.

KARPATKIN S. HIV-1-related thrombocytopenia. Hematol Oncol Clin North Am 1990; 4: 193-218.

MOIA M, VIZZOTTO L, CATTANEO M. Improvement in the haemostatic defect of uraemia after treatment with recombinant human erythropoietin. Lancet 1987; II: 1.227.

OFFMAN K, BRIDDELL RA, GUSCAR T. Cyclic amegakaryocytic thrombocytopenic purpura associated with antibodies which block the effect of recombinant GM-CSF. Blood 1988; 72 (supl 1): 121-124.

WARKENTIN TE, KELTON JC. Current concepts in the treatment of immune thrombocytopenia. Drugs 1990; 40: 531-542.

Trastornos congénitos de la coagulación* Las anomalías congénitas de las proteínas implicadas en el sistema de la coagulación sanguínea constituyen cuadros

*V. Vicente García

1786

< 0,5 < 0,5

clínicos con una incidencia baja (tabla 14.86). Con excepción de las deficiencias de determinadas proteínas que participan en la fase de contacto, como el factor XII, precalicreína y cininógenos de alto y bajo peso molecular, cuyas deficiencias no tienen expresividad clínica, en las restantes situaciones, la hemorragia de localización articular y muscular es la manifestación clínica más relevante. La enfermedad de Von Willebrand es una excepción, puesto que su expresión ocurre preferentemente en las mucosas.

Hemofilia A La hemofilia A define una anomalía congénita del factor VIII de la coagulación sanguínea, proteína que actúa como cofactor en la secuencia enzimática en la generación de trombina. Las primeras referencias históricas sobre la existencia de la hemofilia A se hallan en el Talmud judío, donde ya se reconoce el carácter hereditario de este cuadro hemorrágico.

Prevalencia y genética. La hemofilia A afecta a individuos de diferentes etnias, con una prevalencia bastante similar en todas ellas. Uno de cada 8.000-15.000 varones nacidos es hemofílico.

El tipo de herencia de la hemofilia A es recesiva ligada al cromosoma X. Este hecho determina que la hemofilia A se manifieste en varones, mientras que las mujeres son portadoras de la enfermedad. Una vez que se aisló el gen del factor VIII, y con la aplicación de la compleja metodología que analiza la secuencia del DNA y RNA mensajero, se ha conseguido la tipificación y caracterización genotípica del trastorno genómico responsable en la mayoría de los enfermos afectos de hemofilia A. Las diferencias existentes en la expresión fenotípica de la hemofilia A ya predecían una heterogeneidad del trastorno genómico. La información disponible confirma esta predicción; así, el 5% de las anomalías son atribuibles a mutaciones “groseras” (deleciones, inserciones, duplicaciones). El 95% restante corresponde a mutaciones “sutiles” (puntuales), de las cuales el 50% aproximadamente puede ocurrir en intrones o regiones extragénicas involucradas en el control de la expresión del gen.

Cuadro clínico. La diátesis hemorrágica afecta sobre todo las articulaciones, los músculos, el sistema genitourinario y el SNC. Sólo de forma esporádica aparecen hemorragias en las mucosas. La frecuencia y la intensidad de las manifestaciones hemorrágicas generalmente guardan relación con las concentraciones de factor VIII circulante. Cuando éstas son indetectables, la hemofilia se clasifica como grave. Concen-

ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

traciones inferiores al 5% definen la forma moderada y cifras entre el 5 y 50% corresponden a la forma leve.

Aproximadamente el 80% de los hemofílicos graves, durante el primer año de vida presentan equimosis y/o hematomas, después de punciones venosas y procedimientos o manipulaciones quirúrgicas. Durante el período de la dentición las hemorragias gingivales son frecuentes; éstas también aparecen ante lesiones traumáticas en la lengua y la cavidad bucal. Las equimosis y los hematomas se incrementan entre el primero y el tercer años de vida, cuando se inicia la deambulación. En este período aparecen las primeras hemartrosis y hemorragias musculares. Las hemorragias de mucosas no son infrecuentes en los hemofílicos adultos, especialmente las epistaxis o las de la cavidad bucal tras pequeños traumatismos (fig. 14.68).

Puede existir una disociación pronunciada entre la intensidad de la agresión y sus consecuencias. Así, pequeños traumatismos, que incluso pasan inadvertidos, pueden dar lugar a extensos hematomas. Si éstos ocurren en territorios profundos, es posible la aparición de complicaciones. Por ejemplo, grandes hematomas de localización retroperitoneal pueden expandirse y producir compresión de órganos adyacentes, raíces nerviosas o vasos, y ocasionan cuadros de shock con masa abdominal, oligoanuria por compresión ureteral o incluso paraplejía. Las hemorragias musculares pueden producir contracturas, atrofia muscular o incluso parálisis nerviosa.

Es característico el hematoma de la cara palmar del antebrazo, que puede ser responsable del síndrome de Volkmann. El cuadro clínico del hematoma del psoas puede llegar a confundirse con el de una apendicitis aguda. En los casos de hematomas internos abdominales, tanto de partes blandas como musculares, la práctica de ecografía, tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) tiene gran valor diagnóstico.

Las hemorragias de mayor frecuencia e importancia por las secuelas que dejan son las articulares, que constituyen aproximadamente el 75% de las complicaciones hemorrágicas en la hemofilia. Las hemartrosis de rodillas, tobillos, codos, hombros, caderas y muñecas son las más frecuentes.

Las hemartrosis se acompañan de los signos clásicos de la inflamación y generalmente el dolor es el síntoma inicial. El tratamiento adecuado y rápido de la hemorragia articular es fundamental para evitar lesiones degenerativas residuales.

Las hemartrosis de repetición inducen una degeneración articular que se manifiesta por hiperplasia sinovial y destrucción del cartílago articular (fig. 14.69). La deformación articular puede verse agravada por la atrofia muscular y la contractura de partes blandas que presentan estos enfermos.

Las lesiones producen graves secuelas funcionales, por lo que es muy importante la instauración de un tratamiento profiláctico, o inmediato tras una hemartrosis, así como un adecuado tratamiento rehabilitador y ortopédico.

Aproximadamente el 2% de los individuos hemofílicos presentan quistes óseos y seudotumores hemofílicos, lesiones que pueden plantear problemas diagnósticos. Los quistes óseos corresponden a reservorios encapsulados de sangre con capacidad de incrementar su tamaño. El crecimiento de estos hematomas encapsulados puede afectar la integridad ósea, causar su progresiva destrucción y, en ocasiones, generar nueva osteogénesis. La existencia de los quistes hemofílicos se ha asociado a una población con recursos terapéuticos limitados. En la mayoría de los casos la cirugía es el único tratamiento efectivo. En determinadas ocasiones los seudotumores son difíciles de diferenciar de auténticas neoplasias óseas. En estos casos los estudios de captación ósea de isótopos, la TC o la ecografía pueden ayudar a aclarar el diagnóstico.

La hematuria es una manifestación frecuente en el hemofílico grave, aunque en la mayoría de las ocasiones es microscópica. Si la hematuria es muy intensa pueden generarse coágulos en los uréteres, y provocar cólicos nefríticos. Las hemorragias más graves en los hemofílicos son las del SNC, que por lo general están asociadas a traumatismos previos.

Fig. 14.68. Hematoma lingual en un paciente con hemofilia grave.

Fig. 14.69. Artropatía hemofílica grave. Obsérvense la desaparición del espacio interarticular, los signos de esclerosis ósea y la osteoporosis.

La prevalencia de este tipo de complicaciones en los hemofílicos graves oscila entre el 2,5 y el 8%. Curiosamente, la mayoría de las hemorragias del SNC se producen antes de los 20 años de edad. La tercera parte tienen una localización subaracnoidea, mientras que en el 26% son subdurales. Ante la aparición repentina de cefaleas intensas en un paciente hemofílico siempre debe considerarse esta posibilidad. En caso de sospecha clínica fundada se debe iniciar cuanto antes tratamiento con concentrados de factor VIII. La mortalidad de los episodios hemorrágicos en el SNC en los hemofílicos graves se aproxima al 30%. En la última década se ha comprobado un mayor aumento de estas complicaciones en hemofílicos con infección por el HIV, en los que con frecuencia existe trombocitopenia asociada.

Diagnóstico. La presencia de hemofilia puede sospecharse por una historia hemorrágica familiar de presentación exclusiva en varones, por la existencia de una respuesta exagerada a pequeños traumatismos o manipulaciones quirúrgicas o por el hallazgo, en pruebas de hemostasia sistemáticas, de una prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), acompañado de tiempos de hemorragia y protrombina normales. El diagnóstico definitivo se establece al comprobar el descenso o la ausencia de la actividad procoagulante del factor VIII plasmático (tabla 14.87).

El análisis de los fragmentos de restricción de longitud polimórfica (RFLP) conseguidos tras la digestión del DNA asegura la detección de portadoras de la enfermedad, así como un correcto diagnóstico prenatal.

Diagnóstico diferencial. En ocasiones, los individuos en los que se detecta un descenso de factor VIII:C no tienen an1787

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.87. Expresión biológica de las coagulopatías congénitas Tiempo de hemorragia

Tiempo de protrombina

Tiempo de tromboplastina parcial activado

Tiempo de trombina

Hemofilia A

N

N

A

N

Enfermedad de Von Willebrand

A

N

NoA

N

N N N N N N NoA N

N o A* N A* A* A A A A

A A A N A A A A

N N N N N N A A

N

N

N

N

Deficiencia

Hemofilia B Factor XI Factor X Factor VII Factor V Factor II Factor I Disfibrinogenemia Factor XIII

Característica Factor VIII: A FvW: N Factor VIII: N o A FvW: A Factor IX: A Factor XI: A Factor X: A Factor VII: A Factor V: A Factor II: A Factor I: A Discrepancia valor coagulante/antigénico Solubilidad del coágulo en urea

N: normal; A: anormal. *Comportamiento diferente dependiendo del tipo de tromboplastina usada.

tecedentes familiares hemorrágicos, al corresponder a hemofilias de novo o por no disponer de información clinicobiológica familiar adecuada. En estos casos es necesario establecer un rápido diagnóstico diferencial que debe incluir la enfermedad de Von Willebrand o de la existencia de un inhibidor adquirido frente al factor VIII:C. Los inhibidores adquiridos suelen aparecer en la edad adulta y con frecuencia existe una enfermedad de base oculta o previamente diagnosticada. Se han descrito asociados a numerosas entidades, entre las que destacan el posparto, las enfermedades del tejido conjuntivo y los síndromes linfoproliferativos.

Algunos pacientes hemofílicos moderados o leves presentan una discreta prolongación del tiempo de protrombina.

Estos casos pueden corresponder a deficiencias combinadas de los factores V y VIII. Tratamiento. El tratamiento de elección en la hemofilia grave es la utilización de preparados de factor VIII. Es conveniente tener siempre presente que el tratamiento de los episodios hemorrágicos debe iniciarse con la mayor prontitud posible: en caso de duda se debe tratar, ya que una dosis temprana de factor VIII puede acortar considerablemente el tratamiento y limitar la lesión residual.

En los últimos 15 años se ha conseguido disponer de una amplia gama de productos ricos en factor VIII para el tratamiento de la hemofilia A. El crioprecipitado fue la primera medida eficaz, aunque debe recordarse que, al no sufrir procesos fisicoquímicos de inactivación vírica, mantiene su capacidad infectiva. Por otra parte, el hecho de que los crioprecipitados sean muy ricos en fibrinógeno y fibronectina, entre otras sustancias, determina que la transfusión repetida pueda afectar el sistema inmune en algunos pacientes.

TABLA 14.88. Dosis sugeridas de factor VIII para el tratamiento de diferentes complicaciones hemorrágicas en pacientes con hemofilia A grave Localización de la hemorragia

Factor VIII deseado (%)

Dosis recomendada (U/kg)

Frecuencia* (h)

Hemartrosis Tubo digestivo Muscular Epistaxis Sistema nervioso Hematuria

30-50 50-100 30-50 30-50 75-100 30-75

<25 <25-50 <25 <25 <50 <25-40

12-24 12-24 24 12 12 12

*Las dosis indicadas de factor VIII, así como la frecuencia de su administración, son orientativas. Deben valorarse la gravedad y la evolución de la sintomatología en cada paciente. Estas pautas no tienen validez en hemofílicos con inhibidor.

1788

Los concentrados plasmáticos de factor VIII proceden de una mezcla de plasmas obtenidos en amplios colectivos de donantes, que oscilan entre 15.000 y 30.000. Estos preparados se han sometido a diferentes métodos de inactivación vírica, por lo que no transmiten la mayoría de los agentes infecciosos.

Desde hace poco tiempo se dispone de un factor VIII obtenido por técnica de recombinación genética, con el que se consiguen unos resultados terapéuticos muy satisfactorios.

Para establecer la dosis necesaria para un episodio hemorrágico en un hemofílico grave deben tenerse en cuenta al menos dos parámetros: el peso del paciente y la dosis de factor VIII que se desea alcanzar. En la tabla 14.88 figura una indicación aproximada de la dosis utilizada en el tratamiento de diferentes episodios hemorrágicos en individuos hemofílicos.

Además de la indicación de los concentrados de factor VIII para prevenir o tratar las complicaciones hemorrágicas inmediatas, desde hace años se han desarrollado diferentes pautas de tratamiento profiláctico, pero en numerosos casos se abandonaron por las graves complicaciones infecciosas surgidas en la última década. Es previsible que al disponer nuevamente de preparados seguros, el tratamiento profiláctico readquirirá un papel preponderante en el tratamiento de la hemofilia, en el cual el autotratamiento domiciliario constituye una parte básica.

Junto con el tratamiento sustitutivo es fundamental un buen trabajo rehabilitador de la articulaciones afectas, así como un reforzamiento muscular articular, para una correcta profilaxis y tratamiento de las complicaciones hemorrágicas.

Desde hace más de 10 años se utiliza con éxito en el tratamiento de las formas moderadas y leves de la hemofilia A un derivado sintético de la hormona antidiurética, el DDAVP. Este fármaco, eficaz en el tratamiento de la diabetes insípida y que no dispone de efecto presor, cuando se administra en dosis de 0,3 µg/kg por vía intravenosa o subcutánea, o en dosis mayores por vía intranasal, ha resultado efectivo en la profilaxis y el tratamiento de las complicaciones hemorrágicas. Su acción terapéutica se debe al aumento inmediato que induce en la concentración del factor VIII. En las formas graves de hemofilia el DDAVP no ejerce efecto terapéutico alguno. Dado que este derivado de la vasopresina no ocasiona efectos secundarios relevantes y evita el riesgo inherente al uso de derivados sanguíneos, constituye el tratamiento de elección en las formas moderadas y leves de hemofilia A. Los antifibrinolíticos se usan de forma tradicional y con buen resultado en la profilaxis y el tratamiento de ciertas complicaciones hemorrágicas, especialmente en extracciones dentarias y gingivorragias. La dosis recomendada para el ácido tranexámico es de 0,25 mg/kg, 3 o 4 veces al día. La dosis de EACA en el adulto es de 4 g, 4-6 veces al día. El uso de antifibrinolíticos en hemofílicos con hematuria está con-

ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

traindicado. Finalmente, la hemofilia, como trastorno genético del que es responsable un único gen, puede beneficiarse en un futuro de la terapia genética, de la que ya se dispone de los primeros resultados experimentales.

Complicaciones del tratamiento. La administración repetida de hemoderivados tiene el riesgo potencial de inducir la aparición de diferentes complicaciones. Las de carácter infeccioso han sido hasta hace poco las más importantes, pero junto a ellas los hemofílicos pueden desarrollar un inhibidor contra el factor VIII. También se ha sugerido que las administraciones repetidas de proteínas presentes en los concentrados plasmáticos pueden generar un estado de inmunodepresión. Por último, la administración de concentrados plasmáticos puede producir, aunque raras veces, reacciones inmunoalérgicas de intensidad variable, desde aparición de eritemas dérmicos hasta hipotensión grave.

Complicaciones infecciosas. A finales de los años setenta el 90% de la población hemofílica tratada había tenido contacto con el virus de la hepatitis B, y se supone que el 100% se halla infectado con los virus conocidos como no-A no-B. Estudios de muestras almacenadas indican que el 60-80% de los pacientes en la citada época presentaban seroconversión frente al virus de la hepatitis C. Como secuela, un número no despreciable de dichos hemofílicos son portadores crónicos de hepatitis B y/o C, lo que les predispone al desarrollo de una hepatopatía crónica o un hepatocarcinoma. Actualmente existe controversia sobre si la hepatitis A puede ser transmitida por hemoderivados sometidos a un proceso de inactivación vírica ineficaz para los virus sin envoltura lipídica.

Aunque los nuevos preparados de factor VIII han disminuido el riesgo infectivo para los virus de la hepatitis, en todo hemofílico que aún no ha recibido tratamiento está indicada la vacunación para las hepatitis A y B. Hace 10 años, aproximadamente, se detectaron los primeros individuos hemofílicos con un trastorno inmunológico importante, a los que se identificó como portadores del HIV. En España más de la mitad del censo de la población hemofílica ha presentado seroconversión para este virus. Por fortuna, todos los nuevos concentrados de factor VIII disponibles han desterrado definitivamente el peligro de contagio.

Aunque el avance conseguido en la lucha por erradicar las complicaciones infecciosas transmitidas a través de la administración de concentrados plasmáticos de factor VIII ha sido muy importante, aún persisten algunos problemas sin resolver, especialmente la infección por virus de la hepatitis C o incluso por otros virus, como el parvovirus B19.

Inhibidores. El 20-30% de los hemofílicos tratados desarrollan un inhibidor contra el factor VIII. La aparición de este inhibidor no guarda relación con el tipo de lesión genética.

Así, ni grandes deleciones del gen del factor VIII ni mutaciones puntuales se han podido relacionar con la aparición o el título del inhibidor. Los inhibidores se han clasificado en dos tipos: de baja o alta respuesta. Los primeros son aquellos que, pese a estímulos antigénicos repetidos (transfusiones de factor VIII), no exceden un título de 15-20 unidades Bethesda (UB). Por el contrario, los de alta respuesta sobrepasan las 100 UB. La detección de un inhibidor circulante puede complicar notablemente el tratamiento de estos enfermos. En esta situación se han utilizado pautas terapéuticas muy variadas, incluyendo factor VIII de origen porcino y altas dosis de inmunoglobulinas. Hay que señalar que el uso de altas dosis de concentrado de factor VIII humano sólo puede ser útil en el tratamiento de los pacientes con inhibidores de bajo título.

Los diferentes protocolos que persiguen facilitar la inmunodepresión se basan en la administración prolongada de factor VIII junto con fármacos inmunodepresores. Con estas estrategias se consiguen reducciones notables o la desaparición de los títulos altos de inhibidor. También en los últimos años se dispone de preparados hemostáticos eficaces que sobrepasan la existencia del efecto inhibidor del factor VIII en el plasma. Estas sustancias, algunas de ellas todavía en fase

de estudio, son los complejos activados del complejo protrombínico (CACP), concentrado de factor X activado de fosfolípidos, el factor VII activado y el factor tisular, estos dos últimos conseguidos por recombinación genética. Con el uso de CACP y factor VIIr se ha observado la aparición de CID como complicación.

Hemofilia B La hemofilia B o enfermedad de Christmas es una coagulopatía congénita secundaria a una anomalía cuantitativa o cualitativa del factor IX de la coagulación sanguínea. Clínicamente está definida por un cuadro hemorrágico indistinguible del de la hemofilia A. El empleo en los últimos años de técnicas coagulométricas inmunológicas ha permitido identificar diferentes variantes moleculares. En la mayoría de los enfermos la gravedad clínica de la hemofilia B está relacionada con las tasas funcionales de factor IX, no con el material antigénico circulante.

Prevalencia y genética. Al igual que la hemofilia A, el déficit congénito de factor IX se presenta en todas las etnias, aunque con una incidencia menor; así, aproximadamente, el número de casos de hemofilia B corresponde a la tercera parte de los de hemofilia A. También es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, y el gen del factor IX se encuentra en un fragmento del 34 kb, localizado en su brazo largo. La hemofilia B es una enfermedad heterogénea en cuanto a su origen. Las deleciones parciales o completas del gen representan el principal defecto molecular responsable de la hemofilia B. Por lo general estos defectos son fácilmente identificables con enzimas de restricción. La existencia de mutaciones puntuales son las responsables de las formas variantes de enfermedad (alteraciones funcionales). Con el empleo y la mejora de las técnicas de amplificación genética y de nuevas metodologías, muy posiblemente en un corto período de tiempo se pueda identificar la totalidad de las anomalías moleculares responsables de la hemofilia B. Cuadro clínico. Las manifestaciones hemorrágicas en la hemofilia B son indistinguibles de las observadas en los pacientes con hemofilia A. La gravedad del cuadro hemorrágico está relacionada con la actividad funcional del factor IX circulante, por lo que los criterios de clasificación de la enfermedad son los referidos para la hemofilia A. Diagnóstico. Se usan criterios diagnósticos similares a los utilizados en la hemofilia A, si bien en este caso el factor deficitario es el IX (tabla 14.87). Es recomendable utilizar una tromboplastina de buey para clasificar definitivamente la deficiencia. Al igual que en la hemofilia A, la utilización de sondas de DNA facilitará la identificación de las portadoras y el diagnóstico prenatal de la enfermedad.

Diagnóstico diferencial. Clínicamente la hemofilia B no puede distinguirse de la hemofilia A. La dosificación de los factores permite identificar el problema. La disminución adquirida del factor IX se acompaña de un defecto de los restantes factores dependientes de la vitamina K. Existe una rara deficiencia congénita en la que se encuentra un déficit combinado de los factores II, VII, IX y X y de las proteínas C y S, debido a un trastorno de la gammacarboxilación de las proteínas dependientes de la vitamina K. Tratamiento. Es similar al señalado para la hemofilia A. En este caso, los productos que se han de utilizar son los concentrados plasmáticos, previamente sometidos a inactivación vírica, de complejo protrombínico (mezcla de factores II, VII, IX y X) o concentrados específicos de factor IX. Éste presenta una farmacocinética diferente a la del factor VIII, de ahí que las recomendaciones terapéuticas difieran de las 1789

HEMATOLOGÍA

pautas establecidas para la hemofilia A. Los concentrados plasmáticos de complejo protrombínico pueden tener actividad trombogénica, lo que desaconseja alcanzar tasas tan elevadas como con el factor VIII. El uso de 25-50 U/kg de factor IX suele ser suficiente para alcanzar una buena hemostasia.

Dado que la vida media del factor IX es de unas 20 h, aproximadamente, se pueden aconsejar perfusiones del preparado cada 12 o 24 h.

Complicaciones del tratamiento. Las complicaciones de la hemofilia B son las mismas que se han señalado en los hemofílicos A. Sólo cabe indicar que la prevalencia de inhibidores contra el factor IX en los hemofílicos B politransfundidos es del 5%.

Enfermedad de Von Willebrand Comprende un grupo heterogéneo de diátesis hemorrágicas en cuanto a su transmisión genética, manifestaciones clínicas, expresión biológica y mecanismos patogénicos de instauración. El denominador común de todas las formas de expresión de esta enfermedad es un trastorno cualitativo o cuantitativo del vWF circulante. El vWF forma parte de un grupo de moléculas de adherencia que desempeña un papel crucial en la interacción de las plaquetas con el subendotelio vascular. Además de ejercer esta función, actúa como proteína transportadora del factor VIII plasmático, impidiendo su aclaramiento rápido. El vWF adopta una estructura multimérica cuando circula en el plasma, y en su subunidad básica se han caracterizado lugares de unión específicos para las glucoproteínas de membrana plaquetaria Ib, IIb/IIIa, el colágeno, la heparina y el factor VIII. Clasificación de la enfermedad de Von Willebrand según su estructura molecular. El estudio de la composición multimérica del vWF se ha usado para clasificar la enfermedad, de la que se han reconocido tres tipos. El tipo I dispone de todos los multímeros, aunque el vWF circulante en el plasma está reducido, habitualmente entre el 5 y el 40%. El tipo II engloba las formas conocidas como “variantes” de la enfermedad. El estudio de la estructura multimérica del vWF demuestra la ausencia de formas de alto peso molecular o anomalías en la composición multimérica. En las formas I y II se han descrito subvariedades dependiendo de los diferentes patrones multiméricos encontrados. El tipo III corresponde a la forma grave de la enfermedad, en la que no se detecta vWF circulante.

Prevalencia y genética. La enfermedad de Von Willebrand es, posiblemente, la coagulopatía congénita más frecuente, aunque su verdadera prevalencia está aún por determinar, ya que las formas leves de la enfermedad pueden no ser diagnosticadas; no obstante, se ha indicado que las formas moderadas y leves pueden tener una prevalencia hasta del 1%. La prevalencia de las formas graves (tipo III) oscila entre 0,1 y 5,3 casos por millón de habitantes. El tipo I es el más frecuente (75% de los casos), mientras que el 19% de los pacientes tienen formas variantes del tipo II. En el tipo I, así como en gran parte de las variantes del tipo II, el patrón de herencia es autosómico dominante, de penetrancia incompleta y con expresión fenotípica altamente variable, incluso en miembros de una misma familia. El tipo III y alguna forma del tipo II, por ejemplo la IIC, tienen un patrón de herencia autosómico recesivo. Los individuos afectados pueden ser tanto homocigotos como dobles heterocigotos. Los heterocigotos suelen estar asintomáticos.

Como alteración molecular responsable de algunos casos de la enfermedad se han identificado diferentes anomalías en el gen que codifica la síntesis del vWF, localizado en el cromosoma 12. En individuos con el tipo III se han encontrado grandes deleciones del gen en el locus 12p12. Estos enfermos presentan inhibidores contra el vWF. Por el contrario, 1790

los pacientes que no desarrollan inhibidores no tienen grandes deleciones.

Cuadro clínico. A diferencia de la hemofilia, las manifestaciones hemorrágicas más importantes de la enfermedad de Von Willebrand son las mucocutáneas, mientras que las hemartrosis o hemorragias musculares sólo se observan en el tipo III de la enfermedad, donde tampoco se detecta factor VIII:C. Las epistaxis, gingivorragias y metrorragias son las complicaciones más frecuentes. Pueden presentarse hemorragias gastrointestinales en el 10% de los enfermos, manifestación que en ocasiones se asocia a la presencia de malformaciones vasculares, angiodisplasias o telangiectasias hereditarias. En el tipo I el riesgo hemorrágico generalmente guarda relación con las tasas de vWF circulante, aunque en numerosas ocasiones la intensidad de las hemorragias varía notablemente incluso entre individuos de la misma familia.

En el tipo II, pese a la existencia de concentraciones elevadas de vWF circulante, al existir una anomalía cualitativa de la molécula, pueden registrarse complicaciones hemorrágicas graves.

Diagnóstico. Puede sospecharse el diagnóstico en enfermos con antecedentes de hemorragias en mucosas e historia familiar positiva que afecta a ambos sexos. El tiempo de hemorragia es un parámetro fundamental para establecer el diagnóstico, ya que está alargado en todos los casos. El TTPA puede ser normal o prolongado, dependiendo de las tasas circulantes de factor VIII. Esta proteína está ausente en el tipo III, reducida de forma variable en el tipo I y normal en algunas variantes del tipo II. Para establecer el diagnóstico correcto es muy importante el estudio cuantitativo y funcional del vWF circulante, que en el tipo I se halla reducido, en el tipo III está ausente y en las variantes del tipo II puede presentar valores normales aunque con actividad funcional alterada. En determinadas situaciones, como el embarazo o el postoperatorio inmediato, el diagnóstico del tipo I de la enfermedad puede ser complejo, ya que es posible que el vWF se encuentre aumentado al comportarse como una proteína reactante de fase aguda.

La determinación funcional del vWF circulante se realiza mediante la investigación de la aglutinación de plasma rico en plaquetas del enfermo con antibiótico ristocetina (RIPA).

La intensidad de aglutinación plaquetaria guarda relación con la presencia de vWF plasmático, excepto en determinadas formas variantes del tipo II. Dado que en determinadas trombocitopatías y en el cuadro conocido como seudo-Von Willebrand, en el cual el defecto reside en la membrana plaquetaria, pueden aparecer defectos de aglutinación frente a la ristocetina, es conveniente dosificar el factor plasmático responsable de la aglutinación, conocido como cofactor de la ristocetina.

Es aconsejable intentar clasificar a cada enfermo dentro de los diferentes subtipos de la enfermedad de Von Willebrand. Su interés radica no sólo en establecer un diagnóstico, pronóstico y consejo genético correctos, sino que también puede ser un factor de consideración importante en la elección del tratamiento.

Diagnóstico diferencial. La prolongación del tiempo de hemorragia puede presentarse en determinadas trombocitopatías. En estos casos, el estudio de la actividad coagulante del factor VIII y los estudios de agregación plaquetaria pueden resolver las dudas diagnósticas. El síndrome de Bernard-Soulier cursa con prolongación del tiempo de hemorragia y nula aglutinación a la ristocetina, pero estos datos coexisten con valores normales de factor VIII y de cofactor de la ristocetina.

Tratamiento. La elección del tratamiento depende de la tipificación diagnóstica que se haya realizado. El objetivo es el control de la hemorragia, para lo que se intentará normalizar dos parámetros: el tiempo de hemorragia y la concentración de factor VIII. En el tipo I clásico de la enfermedad, el trata-

ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

miento de elección es el DDAVP, con el que se consigue corregir el tiempo de hemorragia y elevar considerablemente los valores de FVIII. En el tipo III, así como en determinadas variantes del tipo I, el DDAVP no es efectivo, por lo que se recomienda la administración de crioprecipitado, que es rico en vWF, asociado a transfusión de plaquetas. Éstas aportan vWF intraplaquetario que se cree desempeña un gran papel hemostático. El DDAVP puede estar contraindicado en algunas variantes del tipo II al ocasionar trombocitopenia. En esas situaciones también se recomienda la administración de crioprecipitado.

El empleo de fármacos antifibrinolíticos puede ser un recurso terapéutico útil como profilaxis y tratamiento de hemorragias de la cavidad bucal e incluso de las menorragias. En ocasiones, en el control de estas últimas el empleo de estrógenos o anticonceptivos orales puede ser beneficioso.

Complicaciones del tratamiento. El 10% de los pacientes con enfermedad de Von Willebrand de tipo III que han sido politransfundidos desarrollan anticuerpos precipitantes contra el vWF. La aparición de los inhibidores dificulta enormemente el tratamiento. Los enfermos tratados con crioprecipitados tienen el riesgo de padecer alguna complicación infecciosa relacionada con la administración de hemoderivados.

Otras coagulopatías congénitas Trastornos de los factores de la fase de contacto La precalicreína, los cininógenos de alto y bajo peso molecular y los factores XI y XII son las proteínas tradicionalmente implicadas en la fase de activación de coagulación, conocida como fase de contacto. Con excepción de la deficiencia de factor XI, todas las demás tienen poca relevancia clínica.

La ausencia de clínica justifica que el diagnóstico se realice de forma fortuita, al investigar la prolongación inexplicada de un TTPA. Pese a que la fase de contacto está implicada con otros sistemas de defensa, como el del complemento, la fibrinólisis y la respuesta inflamatoria, en los enfermos descritos con trastornos de la fase de contacto no se han comprobado manifestaciones que puedan relacionarse con un déficit de estos sistemas de defensa del organismo. Curiosamente, en los pacientes con deficiencia del factor XII se ha observado una tendencia a la aparición de trombosis arterial y venosa. Si existe relación entre la aparición de trombosis y la deficiencia de proteína, posiblemente el nexo de unión radique en el trastorno de activación de la fibrinólisis intrínseca que se ha demostrado en estos enfermos.

La deficiencia de factor XI, también conocida como hemofilia C, cursa con hemorragias, aunque habitualmente de intensidad leve, no comparables a las de las otras hemofilias.

La prevalencia de esta deficiencia es especialmente alta en la raza judía de origen Askenazi, en la que llega a afectar al 10% de la población. En caso de ser necesario el tratamiento o la profilaxis de las complicaciones hemorrágicas, al no existir concentrados de factor XI, debe indicarse la administración de plasma fresco.

Deficiencia de factor X El estudio realizado en las aproximadamente 50 familias portadoras de déficit congénito de factor X publicadas, ha puesto de manifiesto que se trata de un cuadro heterogéneo desde el punto de vista de la alteración molecular responsable de la anomalía. La heterogeneidad molecular está definida por el diferente comportamiento del plasma de estos enfermos al mediar el TTPA y el tiempo de protrombina con diferentes reactivos. Por lo general, las formas heterocigotas de enfermedad no cursan con expresión clínica, mientras que las formas homocigotas presentan hemorragias no distinguibles de las de otras coagulopatías congénitas. La prevalen-

cia del déficit heterocigoto de factor X puede ser próxima al 2‰. El tipo de herencia es autosómica recesiva incompleta.

Deficiencia de factor VII Al igual que sucede en la deficiencia del factor X, en la anomalía del factor VII existe una elevada heterogeneidad molecular, que se expresa por la diferente reacción del plasma a tromboplastinas de distintos orígenes. Su expresividad clínica también es heterogénea, y en general la tasa circulante de factor VII no está relacionada con la sintomatología hemorrágica. En las deficiencias graves, las hemorragias pueden ser intensas, y es especialmente elevada la incidencia de hemorragia cerebral en los primeros años de vida. Curiosamente, en algunos pacientes con deficiencias graves de factor VII se han descrito complicaciones trombóticas. Desde hace unos años se dispone de concentrados de factor VII y recientemente se ha conseguido un preparado de factor VII recombinante.

Deficiencia de factor V Las formas homocigotas de enfermedad suelen ser las únicas que presentan clínica hemorrágica, sin que existan manifestaciones específicas que definan la deficiencia. Una actividad coagulante de factor V superior al 10% puede ser suficiente para evitar las manifestaciones hemorrágicas. Al no existir concentrados específicos de factor V, en caso de ser necesarios, la profilaxis o el tratamiento de las complicaciones hemorrágicas debe utilizarse plasma fresco.

Deficiencia de factor II (protrombina) La anomalía congénita de protrombina, tanto cuantitativa como cualitativa (disprotrombinemia), constituye una rara deficiencia congénita. Las manifestaciones clínicas están en relación con la actividad funcional de la protrombina circulante. El tratamiento y la profilaxis de los episodios hemorrágicos pueden realizarse con plasma o con concentrados plasmáticos de complejo protrombínico.

Anomalías del fibrinógeno La mayoría de las alteraciones congénitas del fibrinógeno corresponden a alteraciones funcionales de la molécula, más que a deficiencias cuantitativas. Al ser el fibrinógeno una glucoproteína de gran tamaño, compuesta por tres cadenas glucopeptídicas codificadas por genes diferentes, posibilita un buen número de alteraciones moleculares. Se han descrito más de 150 mutaciones puntuales en la secuencia de las cadenas del fibrinógeno. Sólo existe repercusión clínica si la alteración afecta un dominio funcional de la molécula. Aproximadamente el 45% de las disfibrinogenemias descritas presentan clínica hemorrágica, en general moderada o leve, y un número similar de casos se hallan asintomáticos durante toda la vida. El 10-15% restante presenta clínica trombótica. El diagnóstico de disfibrinogenemia congénita debe sospecharse al comprobar la discrepancia entre la actividad coagulante del fibrinógeno circulante y el material detectable por otros procedimientos.

Los pacientes con afibrinogenemia o hipofibrinogenemia intensa pueden presentar graves complicaciones hemorrágicas desde el nacimiento, siendo un rasgo característico la hemorragia del cordón umbilical. En estos casos, las hemorragias en las mucosas son más frecuentes que en las restantes coagulopatías congénitas, excepto en la enfermedad de Von Willebrand. El tratamiento de las complicaciones hemorrágicas debe realizarse con plasma fresco o crioprecipitado.

Deficiencia de factor XIII La existencia de antecedentes personales y familiares de hemorragia, con normalidad en las pruebas coagulométricas 1791

HEMATOLOGÍA

usadas habitualmente, puede sugerir una deficiencia del factor estabilizador de la fibrina, también conocido como factor XIII. Una prueba sencilla para investigar la existencia de una deficiencia de este factor es el estudio de la solubilidad del coágulo en urea o ácido monocloroacético. Se han descrito más de 200 casos; si bien aún no se ha establecido su prevalencia, se considera un defecto raro del sistema hemostático.

La deficiencia homocigota se expresa clínicamente como un cuadro hemorrágico moderado o grave. La presencia de hemorragias en el cordón umbilical y en el SNC, así como el retraso en la cicatrización de heridas y la existencia de abortos de repetición, son los rasgos clínicos más característicos de esta deficiencia. La profilaxis y el tratamiento de las complicaciones hemorrágicas pueden realizarse con plasma, crioprecipitado o concentrados de factor XIII.

hepáticas y en casos de hepatitis fulminante. Las disfibrinogenemias aparecen en los estadios iniciales de las enfermedades hepáticas y son más frecuentes (y probablemente de mayor importancia clínica) que los déficit cuantitativos de fibrinógeno.

El factor estabilizante de la fibrina (factor XIII) se encuentra a veces disminuido en las hepatopatías agudas y crónicas, sin que tenga significación clínica evidente. Los valores del factor VIII y del vWF sólo disminuyen en la necrosis masiva de hígado, mientras que están aumentados en las restantes hepatopatías.

Déficit de síntesis de los factores dependientes de la vitamina K

Los trastornos adquiridos de la coagulación pueden estar causados por defecto de síntesis de los factores formadores de fibrina, por la presencia de anticoagulantes circulantes frente a alguno de los componentes que intervienen en la formación de fibrina, por un exceso de consumo de factores y por hiperdestrucción.

Afecta la protrombina y los factores VII, X y IX, los cuales se originan en la célula hepática y requieren la vitamina K para su síntesis. En los microsomas hepáticos la vitamina K interviene en la carboxilación de los residuos del ácido glutámico que existen en la región N-terminal de la cadena peptídica de las proteínas que soportan los factores. En ausencia de vitamina K los factores son sintetizados, pero tienen residuos de ácido glutámico en lugar de ácido carboxiglutámico, siendo de esta forma inactivos.

Las deficiencias adquiridas en la síntesis de los factores dependientes de la vitamina K pueden dividirse en provocadas y espontáneas. Los defectos provocados ocurren después de la administración de fármacos que impiden la utilización de la vitamina K (como ocurre con los anticoagulantes cumarínicos), y también por tratamientos que impiden la síntesis de vitamina K endógena (sulfamidas y antibióticos de amplio espectro). Entre los defectos espontáneos destacan las hepatopatías graves y las avitaminosis K, que pueden deberse a falta de aporte, de absorción o de transporte (tabla 14.89).

Hepatopatía. En ciertos casos, la célula hepática está profundamente dañada y es incapaz de elaborar factores de coagulación, con independencia de la cantidad de vitamina K disponible. En esta situación no sólo disminuyen los factores dependientes de la vitamina K, sino otros de síntesis hepática, que son todos, excepto el factor VIII y el VWF. Los defectos de la coagulación por hepatopatía son complejos porque intervienen la disminución de los principales inhibidores de la coagulación (antitrombina III, proteínas C y S), hiperfibrinólisis y alteraciones plaquetarias (trombocitopenia y trombocitopatía).

Falta de aporte de vitamina K. La falta de aporte de vitamina K por carencia alimentaria es muy infrecuente. En el adulto, basta la ingesta de 1 mg/día para evitarla, cantidad sobradamente contenida en cualquier dieta media y aun pobre.

Más importancia tiene la falta de aporte de vitamina K endógena cuando se produce una esterilización intestinal por tratamiento con sulfamidas y antibióticos de amplio espectro, lo que impide la síntesis de vitamina K por la flora intestinal.

Ello puede producir hemorragias, sobre todo si se asocia a falta de aporte externo, como puede ocurrir en el postoperatorio.

Déficit de síntesis de los factores procoagulantes

TABLA 14.89. Clasificación patogénica de los trastornos adquiridos de la coagulación por déficit de síntesis de factores

Bibliografía especial ARRIETA R, AZNAR J, MAGALLÓN M, PADILLA A, SERRANO MA, TUSELL JM et al. Recomendaciones sobre la elección de concentrados plasmáticos de factor VIII en la hemofilia A. Ministerio de Sanidad y Consumo, 1993.

EHRENFORTH S, KREUZ W, SCHARRER I, LINDE R, FUNK M, GUNGOR T et al.

Incidence of development of factor VIII and factor IX inhibitors in haemophiliacs. Lancet 1992; 339: 594-598.

GITSCHIER J, KO-GAN S, DIAMOND C, LEVINSON B. Genetic basis of hemophilia A. Thromb Haemost 1991; 65: 662-669.

LARSON PJ, KATHERINE AH. Biology of inherited coagulopathies. Hematol Oncol Clin North Am 1992; 6: 999-1.010.

LEE CA. Coagulation factor replacement therapy. En: HOFFBRAND AV, BRENNER MK (eds). Recent advances in haematology. Edimburgo, Churchill Livingstone, 1992; 73-88.

PETTERSON H. Radiologic evaluation of musculoskeletal problems in hemophilia: Conventional and digital radiography. En: LUSHER JM, KESSLERE CM (eds). Hemophilia and von Willebrand’s disease in the 1990s. A new decade of hopes and challenges. Amsterdam, Elsevier Publishers, 1991; 133-138.

VICENTE V, TOMAS JF, ALBERCA I. Empleo de la desmopresina en el tratamiento de los síndromes hemorrágicos. Med Clin (Barc) 1990; 95: 466-469.

WATSON HG, LUNLAM CA. Immunological abnormalities in haemophiliacs. Blood Rev 1992; 6: 26-33.

Trastornos adquiridos de la coagulación*

La deficiencia más frecuente afecta los factores dependientes de la vitamina K. Los déficit de síntesis de otros factores de coagulación sólo ocurren en hepatopatías graves. El factor V se halla disminuido en las hepatopatías graves y constituye un indicador de afección hepática más sensible que el descenso de los factores dependientes de la vitamina K. La hipofibrinogenemia intensa o la afibrinogenemia sólo suelen hallarse en los estadios finales de las enfermedades *R. Castillo Cofiño, A. Ordinas Bauzá y J.C. Reverter Calatayud

1792

Provocadas (tratamiento con cumarínicos) Espontáneas Hepatopatías Avitaminosis K Falta de aporte Dieta Disminución de la flora intestinal Falta de absorción Alteración de la mucosa intestinal Déficit de sales biliares Falta de transporte (hipertensión portal)

ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

La hipocoagulabilidad fisiológica del recién nacido se debe a déficit de aporte de vitamina K y a inmadurez funcional del hígado, en particular en los prematuros. La falta de aporte de vitamina K se debe a deficiencia de ingesta, a la pobreza de la leche materna en vitamina K ya que el intestino, estéril durante los primeros días, no puede sintetizar la vitamina K endógena. Esta situación puede cursar, con hemorragia intracraneal o digestiva (melena de recién nacido) en los primeros días de vida, constituyendo la clásica enfermedad hemorrágica del recién nacido. Existe una forma tardía de esta enfermedad, con clínica similar, que se presenta entre las 2 y 12 semanas de vida, también por déficit de vitamina K. Falta de absorción de vitamina K. En las fístulas biliares y en la ictericia obstructiva se produce avitaminosis K debido a que, al ser ésta liposoluble, su absorción intestinal no se realiza o está muy disminuida en ausencia de sales biliares.

De modo similar, la absorción de la vitamina K se halla impedida por el tratamiento con colestiramina que se fija a las sales biliares y reduce por ello la absorción de vitamina K. También se producen deficiencias de absorción de la vitamina K en caso de lesiones o defectos de la mucosa intestinal, como resecciones amplias o desviaciones intestinales, fístulas yeyunales, esprue y ciertas enterocolitis crónicas.

Déficit de transporte de vitamina K. Puede ocurrir en la hipertensión portal, ya que se impide el aporte circulatorio de esta vitamina.

Cuadro clínico y diagnóstico. En general hay equimosis y hematomas subcutáneos y musculares, así como hemorragias en las mucosas, sobre todo hematurias y menorragias.

Son excepcionales la púrpura petequial y las hemorragias intraarticulares. La sintomatología hemorrágica sólo aparece cuando los factores están bastante disminuidos (p. ej., con un tiempo de Quick inferior al 20%). Sin embargo, con frecuencia se producen hemorragias con valores más elevados, debido a que el mismo trastorno que provoca la deficiencia en la síntesis de factores causa otras alteraciones de la hemostasia, como hiperfibrinólisis o trombocitopenia, como sucede en las hepatopatías graves.

El diagnóstico de la deficiencia de síntesis de protrombina o de factores VII, X y V se manifiesta por un tiempo de Quick alargado. La prolongación del tiempo de cefalina traduce un déficit de protrombina o de factores IX, X y V. Por último, la hipofibrinogenemia se detecta mediante la dosificación del fibrinógeno y el alargamiento del tiempo de trombina. En las hipocoagulabilidades por defectos de síntesis de factores, las pruebas alteradas se corrigen al mezclar plasma del paciente con plasma normal, lo cual las distingue de los síndromes fibrinolíticos o con anticoagulante circulante, en los que no se produce dicha corrección.

Tratamiento. Tratamiento sustitutivo. Es un recurso de urgencia cuando se requiere un efecto hemostático inmediato, incluso en la avitaminosis K, dado que el efecto de esta vitamina tarda más de 12 h en producirse.

El producto adecuado es el plasma fresco congelado, dado que suministra, además de los factores dependientes de la vitamina K, factor V, cuyo déficit en las hepatopatías graves con frecuencia es simultáneo a la disminución de los factores dependientes de la vitamina K. La transfusión de 1 L de plasma en un adulto proporciona efecto hemostático temporal. Dado que la vida media del factor VII es sólo de unas horas, pueden ser necesarias dosis adicionales de 200 mL de plasma cada 4 h. La administración de concentrado de factores dependientes de la vitamina K no se considera necesaria por su mayor riesgo, ya que puede desencadenar la aparición de CID. La hipofibrinogenemia intensa por déficit de síntesis, aunque infrecuente, puede contribuir a la tendencia hemorrágica. Por ello, también es conveniente efectuar la sustitución del fibrinógeno mediante crioprecipitados. La inyección de una unidad de crioprecipitado por cada 10 kg de peso, incre-

menta el fibrinógeno en 200 mg/dL. Dado que la mitad del fibrinógeno inyectado es inutilizado en 3-4 días, la transfusión de un crioprecipitado por cada 15 kg de peso y día puede ser suficiente para mantener el fibrinógeno en valores normales.

Tratamiento con vitamina K. En cualquier mecanismo de deficiencia de vitamina K, el tratamiento con esta vitamina es plenamente eficaz. No obstante, hay que tener en cuenta que su efecto es relativamente retardado, ya que se requiere un período de latencia de más de 12 h para que, una vez que la vitamina K ha actuado en el efector, aparezca el incremento de factores funcionantes. De todos los preparados de vitamina K el de mayor eficacia, y por tanto de elección, es la vitamina K1 o fitonadiona.

En la hipocoagulabilidad por hepatopatía, la administración de vitamina K es ineficaz, excepto que exista un componente colestásico asociado. Las carencias de aporte de vitamina K se corrigen fácilmente con preparados farmacéuticos administrados por vía oral, a dosis de 1-2 mg/día. En las deficiencias de absorción y transporte de vitamina K, su administración debe efectuarse por vía parenteral. Son suficientes dosis diarias moderadas (como máximo 20-25 mg/día), que deben aumentarse si existe afección hepática asociada. En la ictericia obstructiva se puede administrar vitamina K por vía oral combinada con sales biliares.

En la profilaxis de las hemorragias del recién nacido se aconseja la administración de 1 mg de vitamina K1 por vía intramuscular en dosis única en el nacimiento o 3 dosis de menaquinona 4 por vía oral.

Anticoagulante circulante Se considera que existe hipocoagulabilidad por anticoagulante circulante cuando aparece un inhibidor frente a la trombina o algún componente que interviene en su síntesis.

La hipocoabulabilidad por anticoagulante antitrombínico, ocurre de modo provocado en el tratamiento con heparina o, excepcionalmente, debido a la aparición de una antitrombina endógena, como se ha descrito en pacientes con mastocitosis papulosa. Los inhibidores frente a los restantes factores de la coagulación aparecen por sensibilización en individuos multitransfundidos con déficit congénito de dichos factores, así como en enfermos sin coagulopatía congénita con antecedentes de transfusión o incluso sin ellos. Esta última situación se ha observado en paraproteinemias (mieloma y macroglobulinemia de Waldenström). Todos los inhibidores estudiados son inmunoglobulinas, la mayoría de tipo G. En algunos casos los inhibidores existentes en madres gestantes pueden pasar al feto, produciendo hipocoagulabilidad en el recién nacido. Los inhibidores frente al factor VIII son los de aparición más frecuente.

Cuadro clínico y diagnóstico. Las sintomatología hemorrágica es similar a la que aparece en el déficit congénito del factor contra el que actúa el anticoagulante. Es característico de estos síndromes la ausencia de efecto hemostático al practicar tratamiento sustitutivo, debido a que el factor deficitario que se aporta es neutralizado por el anticoagulante que se halla presente en el enfermo.

Las pruebas de coagulación que implican los factores frente a los cuales se ha desarrollado el anticoagulante están prolongadas. Una vez demostrada la existencia de un anticoagulante circulante y tras observar que pequeñas cantidades de plasma o suero del enfermo alargan los tiempos de coagulación de plasma normal, hay que proceder a la localización de su lugar de acción. La identificación del factor afecto se realiza con las pruebas habituales de coagulación (tiempos de Quick, cefalina, trombina), empleando mezclas con plasma normal y con los factores aparentemente afectos.

Tratamiento. Depende del mecanismo de aparición del anticoagulante. Así, en los síndromes hemorrágicos por heparinización o por antitrombinas espontáneas del tipo de la he1793

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.90. Situaciones asociadas a la aparición de anticoagulante lúpico y anticuerpos antifosfolípidos Lupus eritematoso sistémico Infecciones diversas Infección por el HIV Insuficiencia renal Artritis reumatoide Síndrome de Takayasu Aplasia medular Púrpura trombocitopénica idiopática Síndrome de Raynaud Colitis ulcerosa Síndrome de Behçet Hipotiroidismo Enfermedad de Addison Fiebre reumática Tratamiento con fenotiazinas

parina, está indicado el uso de antagonistas de la heparina, en particular el sulfato de protamina. En los recién nacidos con anticoagulante transmitido por vía transplacentaria está indicada la exanguinotransfusión. En general, en todos los casos de aparición de anticoagulante por mecanismos inmunológicos debe actuarse de la misma forma que se describe en la hemofilia complicada por inhibidores.

Inhibidor del factor VIII Se halla en el 5-10% de los pacientes con hemofilia A que reciben tratamiento sustitutivo y, excepcionalmente, no hemofílicos en diversas situaciones clínicas (en el posparto, como respuesta frente a fármacos y en enfermedades con un importante componente inmunológico), y en personas sanas. Al igual que en la hemofilia, los inhibidores son anticuerpos IgG, aunque tienden a ser más dispersos que en aquélla. En la mayoría están presentes las cadenas ligeras kappa y lambda así como mezclas de subtipos de cadenas.

Inhibidores de otros factores procoagulantes Se han observado inhibidores frente al factor IX en la hemofilia B o enfermedad de Christmas (déficit congénito de factor IX) y en pacientes con alteraciones autoinmunes.

Pueden aparecer inhibidores frente al factor V después de transfusiones, de forma transitoria y sin otra implicación clínica. También pueden detectarse inhibidores frente al factor XIII postransfusión en pacientes con déficit o no de esta glucoproteína o, con mayor frecuencia en relación con el empleo de fármacos como la isoniazida. Finalmente, se han descrito inhibidores frente al vWF en pacientes con enfermedad de Von Willebrand y en individuos con linfomas, gammapatías monoclonales o LES, en los que puede desarrollarse un síndrome de Von Willebrand adquirido. Los inhibidores frente a los restantes factores son excepcionales.

Anticoagulante lúpico. Anticuerpos antifosfolípido El anticoagulante lúpico es un anticuerpo antifosfolípido dirigido contra un complejo protrombina-fosfolípido que impide que el proceso de coagulación in vitro se desarrolle normalmente. Su presencia se pone de manifiesto mediante las pruebas que reflejan la conversión de protrombina en trombina por el factor X con prolongación de los tiempos de tromboplastina parcial (TTP), de Quick y del veneno de Rusell, falta de corrección de la prolongación con plasma normal y, por el contrario, corrección con la adición de fosfolípidos plaquetarios. Otros anticuerpos con trascendencia clínica son los anticardiolipina, dirigidos contra un complejo β2 glucoproteína I-fosfolípido. La presencia de anticuerpos anticardiolipina y de otros anticuerpos antifosfolípidos específicos se puede detectar por medio de enzimoinmunoanálisis (ELISA).

1794

El anticoagulante lúpico y otros anticuerpos antifosfolípidos (principalmente anticuerpos anticardiolipina) aparecen en el 10-25% de los enfermos con LES diseminado, así como en otras enfermedades (tabla 14.90). También pueden ser inducidos por fármacos, sobre todo por fenotiazinas, e incluso es posible su detección en individuos sanos.

En los pacientes con anticuerpos antifosfolípidos hay que destacar la ausencia de hemorragias, para lo cual no se ha encontrado explicación. Es más, en estos pacientes son frecuentes las trombosis, tanto venosas como arteriales, los abortos de repetición y la trombocitopenia, por lo que se consideran factores predisponentes de trombosis. Su presencia, junto con algún otro factor de riesgo trombótico, constituye una indicación para el tratamiento con heparina o anticoagulantes orales. Cuando hay abortos de repetición se emplean antiagregantes plaquetarios.

La presencia de anticuerpos antifosfolípidos con manifestaciones clínicas constituye el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos que se considera primario si no se comprueba una enfermedad subyacente y secundario cuando existe alguna de las enfermedades citadas en la tabla 14.90.

Coagulación intravascular diseminada El síndrome de CID consiste en la generación extensa de trombina en la sangre circulante, con el consiguiente consumo de factores de coagulación y plaquetas, posible obstrucción de la microcirculación y activación secundaria de la fibrinólisis. El consumo de plaquetas y factores de coagulación (coagulopatía) conduce a la aparición de hemorragias y las trombosis obstructivas de la microcirculación a necrosis y disfunciones orgánicas.

Etiopatogenia. En el desarrollo de la CID se reconocen factores desencadenantes, es decir, capaces de activar la formación de trombina intravascular, los cuales pueden ser directos e indirectos. Se consideran factores directos los que son capaces de activar la coagulación en el plasma desprovisto de elementos celulares, entre los que destacan la tromboplastina tisular y varias enzimas proteolíticas, incluyendo algunos venenos de serpiente. Son desencadenantes indirectos aquellos que no son capaces de activar la coagulación in vitro, sino que actúan a través de la liberación o activación de mediadores que, a su vez, son desencadenantes directos. Los más importantes son los virus y los gérmenes gramnegativos (por endotoxinas) y también los inmunocomplejos solubles (fig. 14.70).

Los desencadenantes indirectos pueden producir una CID a través de las siguientes fuentes de mediadores: Endotelio vascular. La alteración endotelial producida por virus, endotoxinas y complejos antígeno anticuerpo (Ag-Ac) puede exponer las plaquetas a las estructuras subendoteliales que causan su activación.

Plaquetas. Los estímulos que lesionan el endotelio también pueden activar y contribuir a la agregación plaquetaria.

Leucocitos. El material procoagulante que se produce al reaccionar los leucocitos con la endotoxina es similar a la tromboplastina tisular extraída de la placenta.

Monómeros de fibrina. Precipitan por la acción de la endotoxina, formando microtrombos, fenómeno que no es inhibido por la heparina.

En situación normal, los fenómenos citados forman parte de los mecanismos fisiológicos de la hemostasia y, por lo tanto, están condicionados por el flujo sanguíneo, por los inhibidores naturales de la coagulación y por la fibrinólisis, limitándose la extensión de los depósitos de fibrina y agregados plaquetarios a las necesidades estrictas para mantener intacta la continuidad del sistema vascular. Si el estímulo originado es demasiado potente y se superan estos mecanismos limitantes, se desarrolla una verdadera CID. La intensidad de las alteraciones que se producen en la CID dependen de la potencia y la rapidez con que actúa el desencadenante y de

ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

Desencadenante directo

Tromboplastina tisular

CID

Endotoxina

M

CID

Complejos antígeno/anticuerpo

M

CID

Desencadenantes indirectos

En

do

to

xin

a

Complejos antígeno/anticuerpo

Fig. 14.70. Mecanismos desencadenantes de coagulación intravascular diseminada (CID). Posibles fuentes de mediadores de los desencadenantes indirectos y factores modificantes. SMF: sistema mononuclear fagocítico; M: mediador.

unos factores modificadores que determinan que la fibrina se deposite y el lugar donde lo hace. Los factores modificadores que favorecen la aparición de la CID son: a) el bloqueo del SMF; b) la inhibición de la fibrinólisis; c) la potenciación del sistema adrenérgico; d) la elevación de los lípidos plasmáticos, y e) el shock, en el que concurren la hipoxia aguda, hipotensión, la acidosis y, quizá, la liberación de tromboplastina tisular de los órganos o tejidos lesionados.

Situaciones clínicas que pueden complicarse con CID. Teniendo en cuenta los factores citados, se comprende la gran cantidad de situaciones clínicas que pueden conducir a CID. En líneas generales cabe considerar: Liberación de tromboplastina tisular al compartimiento intravascular. Puede estar causada por: a) accidentes obstétricos, como desprendimiento precoz de placenta, placenta previa, retención placentaria, embolia de líquido amniótico, retención de feto muerto, preeclampsia, eclampsia y aborto séptico o inducido por soluciones salinas hipertónicas, y b) neoplasias diseminadas, en especial leucemias agudas promielocíticas (LAM3).

Infecciones. Los mecanismos de iniciación de CID son inciertos y pueden diferir según el agente patógeno. La sepsis por gérmenes gramnegativos es la situación que con mayor frecuencia se complica con CID, sobre todo las sepsis meningocócicas y, en general, el shock séptico. El síndrome de Waterhouse-Friderichsen es un cuadro muy representativo de este tipo de CID. También aparece en infecciones debidas a bacterias grampositivas, rikettsias y virus; en estas dos últimas circunstancias la alteración endotelial probablemente tiene un papel primordial.

Complejos antígeno-anticuerpo. La formación de inmunocomplejos es responsable de la CID que ocurre en los accidentes transfusionales causados por incompatibilidad sanguínea y, probablemente, en los procesos autoinmunes.

Estasis sanguínea. Esta circunstancia suele asociarse a otros factores. Así, en el shock, además de la estasis sanguínea, la acidosis también contribuye a la CID.

Fuentes de mediadores Plaquetas Leucocitos Hematíes Endotelio Tejidos

CID

SMF Fibrinólisis Lípidos Shock

Diagnóstico clínico. La forma de presentación más común de la CID consiste en hemorragias cutáneas (petequias, equimosis) y en los tejidos lesionados por intervenciones quirúrgicas o por una enfermedad subyacente. Otras manifestaciones son fiebre en caso de infecciones o cianosis en las partes acras. Raras veces las alteraciones de laboratorio constituyen la única manifestación de la CID. La alteración orgánica se evidencia por distintas manifestaciones: coma en las lesiones del SNC, hipoxia en la CID pulmonar, paro cardíaco e hipotensión cuando se halla afectado el corazón, púrpura y hematomas en la afectación de la piel y del tejido celular subcutáneo, oliguria o anuria en la lesión renal y acidosis, oligohemia e hipotensión en el caso de que la sangre se almacene en el tejido muscular. La aparición de shock sin un síndrome hemorrágico que lo justifique es característica de la CID y se explica por alteraciones de la dinámica circulatoria ocasionadas por los depósitos de fibrina y plaquetas, la activación de las cinasas, el efecto vasoactivo de los PDF y por la sangre y el plasma que quedan atrapados en los tejidos lesionados o en las cavidades serosas.

Diagnóstico biológico. Es indispensable efectuar lo más pronto posible las pruebas de laboratorio y repetirlas de forma seriada, ya que los resultados varían constantemente.

Hay que utilizar pruebas rápidas y suficientemente sensibles para efectuar el diagnóstico e instaurar el tratamiento a la mayor brevedad posible. El diagnóstico se basa, por una parte, en las consecuencias de la coagulación intravascular y, por otra, en las de la hiperfibrinólisis con que el organismo reacciona. Entre las primeras destacan el descenso de la cifra de plaquetas y de factores que se consumen en el proceso de la coagulación (fibrinógeno, V, VII y protrombina), así como la aparición de monómeros de fibrina. Las consecuencias de la hiperfibrinólisis son la presencia de PDF y el descenso de los factores que constituyen el sustrato de la plasmina (fibrinógeno, V y VII). Estas alteraciones pueden detectarse mediante pruebas simples como: a) ausencia de coagulación de sangre total o rápida disolución del coágulo 1795

HEMATOLOGÍA

(sólo se observan transitoriamente en los casos de CID aguda); b) descenso de la cifra de plaquetas; c) prolongación del tiempo de protrombina (tiene el inconveniente de que cuando la fibrinólisis es intensa, tanto la hipofibrinogenemia como los PDF dificultan la polimerización de la fibrina, por lo que el resultado de la prueba resulta falseado); d) prolongación del TTP (presenta los mismos inconvenientes que el tiempo de protrombina); e) prolongación del tiempo de trombina; f) descenso del fibrinógeno, y g) presencia de PDF (la diferenciación entre productos de degradación del fibrinógeno y de la fibrina puede realizarse actualmente mediante la determinación de los dímeros D).

Otras pruebas utilizables son: a) dosificación del factor V, que tiene valor porque disminuye exclusivamente en casos de consumo generalizado y en hepatopatías graves por déficit de síntesis; b) cociente factor VIII: Ag/factor VIII:C, que en caso de CID está elevado; c) liberación de fibrinopéptido A y valores plasmáticos de factor 4 plaquetario y de betatromboglobulina, que están asimismo elevados; d) plasminógeno plasmático, que se halla disminuido; e) presencia de PDF en orina, y f) valor de antitrombina III (AT-III), que también está a menudo descendido. Todas son útiles, pero no se han introducido en el diagnóstico sistemático porque requieren cierto tiempo para su realización y algunas son poco exactas. En la CID pueden hallarse alteraciones morfológicas de los hematíes (hematíes crenados, esquistocitos, microsferocitos) que no son exclusivos de la CID, ya que pueden aparecer en cualquier microangiopatía.

Valoración de las pruebas de coagulación. Se han reconocido tres patrones biológicos que distinguen tres tipos de CID: a) descompensadas, que se caracterizan por alteración de todas las pruebas convencionales (tiempo de protrombina, fibrinógeno, PDF y plaquetas); b) compensadas, cuando uno o dos de los datos anteriores son normales, y c) sobrecompensadas, cuando está aumentado por lo menos uno de los constituyentes que se hallan disminuidos en la forma descompensada.

Estas distintas formas se basan en los mecanismos de compensación del hígado (síntesis de fibrinógeno) y de la médula ósea (producción de plaquetas).

Tratamiento. Incluye el tratamiento del proceso causal, el patogénico y el sustitutivo en caso de hemorragia. En el tratamiento del proceso causal también se incluye la terapéutica de soporte para la recuperación de la volemia, si está disminuida, y el control de la acidosis y del equilibrio electrolítico.

1. Tratamiento patogénico. Heparina. Dado que en la gran mayoría de los casos de CID se genera gran cantidad de trombina en la circulación, lógicamente la terapéutica con heparina puede inhibir las consecuencias de la formación de trombina. Teniendo en cuenta que el inconveniente mayor de la heparina es que puede provocar hemorragias, se desaconseja su administración en la CID asociada a procesos obstétricos y quirúrgicos, sobre todo si se puede suprimir el agente desencadenante, ya que en tales situaciones existen heridas vasculares que aumentan la probabilidad de hemorragia. Sin embargo, el tratamiento con heparina podría considerarse en las sepsis graves, sobre todo por gérmenes gramnegativos, y en casos de aborto séptico (aunque los productos retenidos en el útero pueden favorecer la hemorragia, este riesgo se considera menor).

La administración profiláctica de heparina podría indicarse cuando se sospecha el desarrollo brusco de CID, como en la embolia de líquido amniótico, retención de feto muerto y transfusiones incompatibles. Consideración especial merecen los casos de leucemia aguda, en los que la CID se asocia a trombocitopenia amegacariocítica. En tales casos, si se emplea heparina, debe asociarse a transfusión de plaquetas.

Las dosis de heparina en la CID son idénticas a las utilizadas en el tratamiento de la trombosis (ya sea en perfusión intravenosa continua o en inyecciones intravenosas discontinuas).

1796

El uso de pequeñas dosis de heparina por vía subcutánea podría ser útil en la profilaxis de la CID, sobre todo en las sepsis. Sin embargo, este tratamiento sólo es eficaz si la coagulación intravascular no se ha activado, por lo que ofrece poca seguridad al no haber un punto de referencia indicativo del momento en que se inicia la CID. Tratamiento trombolítico. La experiencia es muy escasa, con excepción de algunos casos de SUH y de púrpura fulminante.

Inhibidores de la fibrinólisis. Cuando en la CID predomina una hiperfibrinólisis consecutiva al depósito de fibrina en la microcirculación, puede estar justificado el tratamiento con antifibrinolíticos sintéticos como el EACA y el ácido tranexámico, (ácido trans-4-aminometil-ciclohexanocarboxílico o AMCHA), fármacos que se deben administrar junto con heparina.

Medicación antifuncionalismo plaquetario. Dado que las plaquetas constituyen un mediador en el desencadenamiento de la CID, los fármacos antifuncionalismo plaquetario podrían ser útiles como profilaxis en situaciones de riesgo. Sin embargo, no está demostrada su eficacia.

Tratamiento sustitutivo. Se debe administrar sangre total o sus fracciones en caso de hemorragia, sin pretender normalizar los distintos factores plasmáticos y las plaquetas descendidas.

Se ha sugerido la administración de concentrado de AT-III debido a que el descenso de este inhibidor puede alcanzar valores inferiores al 10%. La corrección de este descenso contribuirían a disminuir la tendencia coagulante e incluso a facilitar la acción de la heparina. Sin embargo, la administración de plasma fresco también aporta AT-III.

Síndromes de hiperconsumo localizado En determinadas alteraciones pueden producirse consumo de plaquetas y de factores de coagulación similares a los que pueden ocurrir en la CID, pero limitados a un territorio anatómico. La intensidad de este consumo puede ser tal que provoque un proceso hemorrágico generalizado. Ello ocurre principalmente en los siguientes trastornos:

Aneurisma aórtico Los grandes aneurismas pueden originar un consumo intenso de plaquetas y fibrinógeno con aparición de hemorragias que son responsables de una mortalidad próxima al 50%. El tratamiento de elección es la reparación quirúrgica, que entraña un alto riesgo debido a la escasa respuesta a la terapéutica sustitutiva.

Grandes hemangiomas Por lo general afectan a niños. Si es posible la cirugía, éste es el tratamiento de elección. Se ha intentado trombosarlos, incluso con el empleo de antifibrinolíticos de síntesis.

Nefropatías Las nefropatías con consumo local de factores de la coagulación más habituales son el rechazo renal hiperagudo de un trasplante y algunos casos de glomerulonefritis, en ocasiones asociadas a LES. Probablemente la activación local de procesos autoinmunes intensos sea el origen de esta forma de coagulopatía. Se ha recomendado el tratamiento con heparina, aunque la medida más eficaz es el tratamiento de la causa desencadenante.

Hiperfibrinólisis primaria En general, todos los estados hiperfibrinolíticos son secundarios a coagulación intravascular, aunque en ocasiones ésta

ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

pase inadvertida. La hiperplasminemia primaria es infrecuente. Ocurre cuando hay aumento de la plasmina circulante, debido a que la activación del plasminógeno supera la capacidad de neutralización de los inhibidores naturales de la fibrinólisis. Puede aparecer después de intervenciones quirúrgicas o lesiones de tejidos ricos en activador del plasminógeno (cáncer de próstata metastásico, carcinoma pancreático y en algunas hemopatías malignas). En la cirrosis la hiperplasminemia puede deberse a disminución del aclaramiento hepático del activador tisular del plasminóngeno (tPA). También se produce hiperfibrinólisis primaria con el tratamiento trombolítico, en especial con estreptocinasa (SK) o urocinasa (UK).

Diagnóstico. La hiperfibrinólisis primaria, excepto la debida al tratamiento trombolítico, es muy difícil de diferenciar de la secundaria a coagulación intravascular, aunque un cifra normal de plaquetas va en favor de la hiperfibrinólisis primaria. Dado que en la CID los PDF derivan fundamentalmente de la fibrina y en la hiperfibrinólisis primaria del fibrinógeno, cabe distinguir en el laboratorio entre unos y otros, lo que se efectúa detectando, mediante anticuerpos monoclonales, los dímeros D, que están ausentes cuando hay lisis del fibrinógeno. Recientemente se ha demostrado que en la fibrinólisis primaria hay una concentración aumentada de complejos plasmina-antiplasmina circulantes, mientras que en la CID se producen esencialmente complejos trombina-antitrombina.

Tratamiento. Si se tiene la certeza de que en un caso determinado existe hiperfibrinólisis primaria, procede realizar, además de la terapéutica sustitutiva de la sangre perdida por hemorragia, tratamiento con inhibidores de la fibrinólisis sin administración simultánea de heparina. Los antifibrinolíticos sintéticos, que son los que se utilizan actualmente, están constituidos por un grupo de ácidos que tienen, además del grupo carboxílico, el grupo amino. Se emplean EACA y ácido tranexámico, cuyo efecto antifibrinolítico está ligado, en ambos, al grupo amino, que inhibe la activación del plasminógeno. Pueden administrarse por vía oral o intravenosa. El EACA se emplea a dosis de 100 mg/kg/día. El ácido tranexámico tiene mayor efecto, por lo que son suficientes dosis de 10 mg/kg/día. Deben administrarse en perfusión intravenosa continua o cada 4-5 h, debido a que se eliminan rápidamente por la orina. No producen manifestaciones secundarias con trascendencia clínica.

Bibliografía especial BLOOM AL, FORBES CD, THOMAS DP, TUDDENHAM EGD. Haemostasis and thrombosis. Londres, Churchill Livingstone, 1994.

BURROUGHS AK, MATTHEWS K, QADIRI M, THOMAS N, KERNOFF P, TUDDENHAM E et al. Desmopressin and bleeding time in patients with cirrhosis. Br Med J 1985; 291: 1.377-1.381.

CASTILLO R, MARAGALL S, RODÉS J, CLEMENTE C, PROFITOS J, ORDINAS A. Increased factor VIII complex and defective ristocetin-induced platelet aggregation in liver disease. Thromb Res 1977; 11: 899-906.

COLMAN RW, HIRSH J, MARDER V, SALZMAN EW (eds). Hemostasis and thrombosis. Basic principle and clinical practice. Filadelfia, JB Lippincott, 1994.

LEWIS JH, BONTEMPO FA, AWAD SA, KANG YG, KISS JE, RAGNI MU et al. Liver transplantation: intraoperative changes in coagulation factors in 100 first transplants. Hepatology 1989; 9: 710-714.

MANNUCCI PM, VICENTE V, VIANELLO L, CATTANEO M, ALBERCA I, COCCATO MP et al. Controlled trial of desmopressin in liver cirrhosis and other conditions associated with a prolonged bleeding time.

Blood 1986; 67: 1.148-1.153.

ORDINAS A, MARAGALL S, CASTILLO R, NURDEN AT. A glycoprotein I defect in the platelets of three patients with severe cirrhosis of the liver.

Thromb Res 1978; 13: 297-302.

PORTE RJ, KNOT EAR, BONTEMPO FA. Hemostasis in liver transplantation. Gastroenterology 1989; 97: 488-501.

RATNOFF OD. Hemostatic defects in liver and biliary tract disease and disorders of vitamin K metabolism. En: RATNOFF OD, FORBES CD (eds).

Disorders of hemostasis. Filadelfia, WB Saunders 1991; 459-479.

SELIGSOHN V. Disseminated intravascular coagulation. En: BEUTLER E, LICHTMAN MA, COLLER BS, KIPPS TJ (eds). Williams Hematology, 5.a ed. Nueva York, McGraw Hill 1994;

Trombosis y tratamiento antitrombótico Génesis y factores de riesgo* La producción de un trombo in vivo ocurre como consecuencia patológica de la activación de un mecanismo normal, el mecanismo hemostático. Una vez formado, según su tamaño y localización, puede ocupar totalmente la luz del vaso (trombo oclusivo), obstruyendo el flujo y causando isquemia o infarto de órganos, o adherirse a un solo lado de la pared del vaso (trombo mural), en cuyo caso persiste el flujo sanguíneo a través del vaso afectado. La trombosis, arterial o venosa, junto a los procesos embólicos que pueden aparecer como complicación de una trombosis son, probablemente, la causa más importante de enfermedad y muerte en los países desarrollados en la actualidad.

Génesis de la trombosis. En 1856 VIRCHOW, planteó que la tríada formada por las estructuras vasculares, el flujo sanguíneo y los factores circulantes tenía gran importancia en la patogenia de la trombosis. Esta tríada aún sigue vigente y es la interacción de estos tres factores la que condiciona la aparición de una trombosis en el compartimiento vascular. En la trombosis arterial la alteración de la pared vascular y la activación plaquetaria desempeñan el papel más importante (trombo blanco). Por el contrario, en la trombosis venosa la estasis circulatoria y las alteraciones de los mecanismos de hemostasia son los factores con mayor importancia patogénica, sin que se haya demostrado que la lesión de la pared del vaso desempeñe un papel significativo, excepto en circunstancias especiales, como la cirugía de cadera. El trombo venoso es habitualmente rico en fibrina y hematíes (trombo rojo).

Pared del vaso. El endotelio normal actúa como una barrera natural, previniendo la formación del trombo en la pared del vaso y evitando que los constituyentes de la sangre interaccionen con las estructuras subendoteliales. Existe en el endotelio una serie de mecanismos capaces de limitar la formación y el crecimiento del trombo. Entre ellos tienen importancia dos moduladores de la actividad de la trombina: el heparansulfato, un glucosaminoglucano que cataliza la inhibición de trombina y factor Xa por AT-III, y la trombomodulina, que unida a la trombina es capaz de aumentar la capacidad de esta última de activar a la proteína C. Por otra parte, el endotelio libera tPA, lo que provoca la activación de la fibrinólisis. Asimismo, sintetiza PGI2, que inhibe la agregación plaquetaria, ácido 13-hidroxioctadecadienoico, que inhibe la adherencia plaquetaria, y óxido nitroso, capaz de inhibir la adherencia y la agregación.

En las arterias la trombogénesis es promovida por la pérdida del endotelio, que puede ser causada por estrés hemodinámico, productos derivados del tabaco, aumento de colesterol y enzimas liberadas por plaquetas y leucocitos. La trombosis arterial casi siempre ocurre como una complicación de la arteriosclerosis. La fisura o la rotura de una placa ateromatosa expone el subendotelio a la sangre circulante, formándose un trombo en la íntima que puede invadir la luz vascular. Este trombo puede embolizar, provocar una oclusión aguda de la luz vascular o incorporarse gradualmente a la placa. Se han propuesto dos hipótesis para explicar la patogenia de la aterosclerosis: la hipótesis lipídica y la de la lesión endotelial crónica. La primera postula que un aumento de LDL provoca su penetración en la pared arterial con acumulación en las células musculares lisas y macrófagos. Las LDL son oxidadas en presencia de células endoteliales, lo *E. Rocha Hernando

1797

HEMATOLOGÍA

que las hace adquirir capacidad quimiotáctica sobre los monocitos. Ello explica la aparición temprana de monocitos y la retención de macrófagos en la subíntima. Además, las LDL oxidadas son citotóxicas para las células endoteliales y pueden ocasionar la pérdida de estas células en las lesiones más avanzadas. La segunda hipótesis propone que la lesión endotelial provoca pérdida de endotelio, adherencia de plaquetas al subendotelio, agregación plaquetaria y liberación de factor de crecimiento derivado de las plaquetas PDGF, el cual induce replicación y migración de células de músculo liso en la íntima y provoca la formación de una placa fibrosa. Las células musculares lisas sintetizan y segregan colágeno y glucosaminoglucanos que contribuyen al aumento de la lesión. Ambas hipótesis están estrechamente ligadas entre sí.

Flujo sanguíneo. El flujo sanguíneo condiciona el tamaño, la localización y la estructura del trombo. En el torrente sanguíneo los hematíes tienden a ocupar la porción central de la luz desplazando selectivamente las plaquetas hacia la periferia. En regiones donde se producen turbulencias aparecen agregados plaquetarios en la parte exterior de la corriente sanguínea y, simultáneamente, se acumulan en dichas zonas factores de coagulación activados y mediadores de la agregación plaquetaria. Todo ello facilita la formación y el crecimiento del trombo. También pueden acumularse agentes capaces de lesionar el endotelio en las zonas de turbulencia.

Otro efecto del flujo sanguíneo es limitar el crecimiento del trombo; dado que en las zonas de flujo rápido se diluyen pronto los factores de coagulación activados y las sustancias que activan las plaquetas, es difícil que en dichas zonas se produzca un trombo oclusivo.

La estasis constituye el principal factor predisponente de la trombosis venosa, como lo demuestra el hecho de que su localización más frecuente sea en las extremidades inferiores, en las que hay enlentecimiento de la corriente sanguínea, y sobre todo en el fondo de las válvulas venosas en las que el flujo es especialmente lento. Aunque la naturaleza del factor que convierte la estasis en trombosis no se conoce en profundidad, parece que la hipercoagulabilidad sanguínea es el principal factor adicional. A partir de SEWITT se reconocen cuatro estadios en el desarrollo de la trombosis venosa: a) estasis en el sistema valvular con depósito de hematíes, plaquetas y leucocitos, junto a generación local de trombina, gracias al aporte de factores de coagulación activados; b) la trombina generada induce agregación de plaquetas y formación de fibrina, con aparición de un agregado primario, o nido, de plaquetas y fibrina; c) el depósito de capas sucesivas de plaquetas y fibrina sobre el agregado primario determina su propagación, y d) cuando el crecimiento es suficiente se producen bloqueo del flujo venoso, por oclusión de la luz, y extensión retrógrada del trombo.

Constituyentes sanguíneos. Aunque no está claro el papel de las anomalías del sistema hemostático en la fisiopatología de la trombosis, se ha demostrado la existencia de diversas alteraciones que indican activación plaquetaria, activación de la coagulación o inhibición de fibrinólisis en individuos con trombosis y en situaciones clínicas que cursan con un aumento acusado de su incidencia. En los pacientes con trombosis arterial es frecuente encontrar acortamiento de la supervivencia plaquetaria, hecho que demuestra el papel de las plaquetas en la génesis de estos episodios. En el curso de trombosis venosa se han descrito elevaciones de diversos factores de coagulación y disminución de inhibidores, así como alteraciones del sistema fibrinolítico, todo ello como expresión de la importancia de la alteración del mecanismo hemostático en este tipo de trombosis.

En los últimos años se han realizado diversos intentos para encontrar pruebas de laboratorio capaces de predecir el desarrollo de una trombosis o de detectar un proceso trombótico oculto antes de que se manifieste clínicamente. Las de mayor utilidad son las pruebas capaces de detectar la pre1798

TABLA 14.91. Marcadores biológicos de hipercoagulabilidad Plaquetas Factor 4 plaquetario Betatromboglobulina Coagulación Fragmento 1 + 2 de la protrombina Complejos trombina/antitrombina Péptido de activación de la proteína C Fibrinopéptido A Monómeros de fibrina Fibrinólisis Dímero D Fragmento Bβ 15-42 Complejos plasmina/antiplasmina Complejos tPA/PAI-1 PAI-1: inhibidor del activador tisular del plasminógeno; tPA: activador tisular del plasminógeno.

sencia de proteínas específicas plaquetarias liberadas en el proceso de activación, péptidos estables derivados de la activación de factores de coagulación y complejos activador-inhibidor (tabla 14.91). Sin embargo, la aplicación de muchas de estas pruebas plantea algunos problemas, dado que pueden confirmar la existencia de un estado de hipercoagulabilidad, pero no demostrar si las anomalías son causa, consecuencia o coincidencia.

Factores de riesgo trombótico. Entre los factores de riesgo trombótico, recogidos en la tabla 14.92, se distinguen dos grandes grupos, unos primarios, producidos por anomalías de la hemostasia precisas y claramente identificadas, y otros secundarios, entre los que se incluirían diversas situaciones clínicas asociadas a un riesgo aumentado de trombosis, en las que ésta debe tener un origen complejo y multifactorial.

Factores de riesgo trombótico primarios. Se han identificado diversas alteraciones de la hemostasia, en su mayoría hereditarias, que afectan a una proteína única de la coagulación o la fibrinólisis y que se asocian a la aparición de trombosis. La prevalencia estimada de estas alteraciones es de 1 por cada 3.000-5.000 habitantes, en la población general, mientras que se ha demostrado que aproximadamente el 15% de los pacientes que sufren una trombosis venosa profunda presentan uno de estos defectos como causa desencadenante. Estos resultados obligan a plantearse la búsqueda sistemática de este tipo de alteraciones en los pacientes que presentan alguna de las siguientes situaciones: historia familiar de trombosis, aparición de trombosis recurrentes sin factores desencadenantes aparentes, trombosis en regiones anatómicas poco habituales, trombosis iniciadas en la adolescencia, historia de abortos de repetición, trombosis neonatal inexplicada y resistencia a la terapéutica convencional.

El déficit de antitrombina III AT-III puede considerarse el prototipo de los estados trombofílicos. La frecuencia estimada en la población general es de 1/2.000-5.000, y afecta el 5-10% de los pacientes con trombofilia congénita. El defecto se hereda de forma autosómica dominante. Los individuos heterocigotos tienen tasas de actividad funcional del 30-60% del valor normal, mientras que el estado homocigoto es, teóricamente, incompatible con la vida. Las trombosis son sobre todo venosas, siendo frecuente su presentación en localizaciones atípicas. Los primeros episodios aparecen en la segunda y la tercera décadas de la vida y pueden ser desencadenados por el embarazo, cirugía, traumatismos o infecciones.

En el déficit de AT-III se diferencian dos variedades. El tipo I cursa con disminución de las actividades funcional y antigénica y afecta a individuos con síntesis disminuida de una proteína biológicamente normal. En el tipo II, los valores de proteína son normales cuando se determinan con métodos inmunológicos, pero se hallan disminuidos si se valoran con técnicas funcionales, por lo que se trata de pacientes con síntesis normal de una proteína anormal. Dentro del tipo II se diferencian tres variantes según estén afectados el locus

ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

TABLA 14.92. Factores de riesgo trombótico Primarios Congénitos Déficit de AT-III Déficit de proteína C Resistencia a la proteína C activada Déficit de proteína S Déficit de cofactor II de la heparina (?)

Disfibrinogenemias Alteraciones de la fase contacto Alteraciones del sistema fibrinolítico Hipoplasminogenemia (?)

Displasminogenemia Déficit de tPA Aumento de PAI-1 Adquiridos Anticuerpos antifosfolípido Secundarios Anomalías de la coagulación y la fibrinólisis Sepsis Neoplasias Embarazo y puerperio Cirugía mayor Traumatismos Anticonceptivos orales Perfusión de concentrados de factores del complejo protrombínico Síndrome nefrótico Anomalías plaquetarias Síndrome mieloproliferativos crónicos Hemoglobinuria paroxística nocturna Hiperlipemia Diabetes mellitus Trombocitopenia inducida por heparina Trombocitosis Anomalías vasculares y reológicas Estasis venosa (inmovilización, obesidad, edad avanzada, postoperatorio) Síndromes de hiperviscosidad (policitemias, leucemias, gammapatías monoclonales) Drepanocitosis Prótesis valvulares y vasculares artificiales Homocistinuria Vasculitis Arteriosclerosis AT-III: antitrombina III; PAI-1: inhibidor del activador tisular del plasminógeno; tPA: activador tisular del plasminógeno.

activo y el de unión a la heparina, sólo el locus activo o sólo el de unión a la heparina.

El tratamiento de los episodios trombóticos agudos de estos enfermos se realiza con heparina, que debe administrarse junto con concentrados de AT-III de origen humano. Estos últimos pueden emplearse también como profilaxis en situaciones de riesgo. La anticoagulación con cumarínicos también puede ser eficaz.

Se ha demostrado la existencia de un déficit adquirido de AT-III por un defecto de síntesis (cirrosis hepática, tratamiento con L-asparaginasa o con anticonceptivos orales), por exceso de pérdidas (síndrome nefrótico, síndrome de malabsorción o después de plasmaféresis) o por aumento del consumo (CID, hemodiálisis o tratamiento con heparina).

Se ha descrito un déficit de cofactor II de la heparina, que se hereda de forma autosómica dominante, en varios miembros de familias con tendencia trombótica, sin que estudios posteriores hayan confirmado una clara relación causa-efecto. Asimismo, se ha descrito un déficit adquirido de este inhibidor en casos de CID, enfermedad hepática, hemodiálisis y preeclampsia.

Desde la descripción inicial en 1981 de un déficit de proteína C, se conocen varias familias con disminución de esta proteína asociada a tromboembolias de repetición. La frecuencia estimada es de 1/15.000 habitantes para las formas heterocigotas, si bien en un estudio efectuado en donantes de sangre se observó un frecuencia de 1/300, con un 95% de

individuos asintomáticos, por lo que no se conocen las tasas reales de prevalencia. La herencia es autosómica dominante, aunque recientemente se ha descrito la posibilidad de que en algunos casos pueda ser autosómica recesiva. Los episodios trombóticos son de localización venosa, aunque hay casos de trombosis arterial. Los primeros episodios trombóticos suelen ocurrir a los 30 años y existe historia familiar. Los pacientes homocigotos presentan trombosis masiva neonatal, púrpura fulminante y ausencia de proteína C. La mayoría de los casos cursan con disminución de la proteína medida con técnicas funcionales o antigénicas (tipo I), pero en ocasiones hay déficit funcional mientras que la determinación antigénica es normal (tipo II). En las fases iniciales de la terapéutica anticoagulante oral algunos pacientes presentan necrosis cutánea, secundaria a microtrombos en los vasos de la piel, lo que obliga a iniciar el tratamiento con precaución, utilizando en algunos casos heparina.

La deficiencia heterocigota de proteína S es clínicamente similar y su prevalencia es de 1/15.000-20.000; representa el 6-10% de las trombofilias hereditarias. En estos déficit no es común la aparición de necrosis cutánea inducida por cumarínicos. El cuadro se hereda de forma autosómica dominante. En la deficiencia clásica (tipo I) existe un descenso de proteína S total y libre, así como de la actividad funcional, mientras que en el tipo II sólo se halla disminuida la actividad funcional, y en el tipo III ésta también disminuye, al igual que la proteína S libre.

En 1993 se identifica un nuevo defecto que se caracteriza por una disminución de la respuesta anticoagulante a la proteína C activada. El cuadro se describió originariamente en un paciente con episodios múltiples de trombosis venosa profunda, y desde entonces se han encontrado diversas familias con esta alteración. El defecto se transmite de forma autosómica dominante y, aunque no se sabe la causa, es posible que se produzca por el déficit de un cofactor de la proteína C aún no identificado o se trate de un defecto en la estructura del factor V. La prevalencia en pacientes con trombofilia oscila, según diversos autores, entre 20 y 30%.

Aproximadamente el 10-15% de las disfibrinogenemias descritas cursan con tendencia trombótica. En algunos casos se ha encontrado que el fibrinógeno anormal presenta una interacción anómala de la fibrina con la trombina, déficit de degradación por plasmina debido a un aumento de la resistencia a ésta, aumento de la agregación plaquetaria o defecto de activación del plasminógeno por el tPA en presencia de fibrina; cualquiera de estos defectos funcionales podría explicar la tendencia trombótica de estos enfermos.

Aproximadamente el 8% de los casos de déficit del factor XII cursan con trombosis arterial o venosa. Dado que este factor interviene en la activación de la vía intrínseca de la fibrinólisis, su déficit puede condicionar una hipofibrinólisis, pero su papel real como causa de riesgo trombótico está en discusión.

Las alteraciones congénitas de alguno de los componentes del mecanismo fibrinolítico pueden condicionar una menor degradación de fibrina y favorecer la aparición de trombosis.

Se han descrito diversas familias con displasminogenemia asociada a episodios de trombosis arterial o venosa. Es más dudosa la asociación de hipoplasminogenemia con trombosis. Asimismo se han detectado, con carácter familiar, déficit de síntesis y/o liberación de tPA, probablemente como reflejo de una disfunción primaria de las células endoteliales, así como aumento de la concentración plasmática del inhibidor del activador tisular del plasminógeno de tipo endotelial (PAI-1) asociados a episodios trombóticos, pero sólo en una familia se ha demostrado claramente una estrecha relación entre la alteración biológica y la aparición de trombosis. Sin embargo, el aumento adquirido de PAI-1, que ocurre en ciertas situaciones clínicas, como cirugía, neoplasias, diabetes, obesidad o traumatismos, entre otras, se asocia con mucha frecuencia a un riesgo elevado de trombosis.

Como ya se ha señalado en pacientes con LES y otras enfermedades autoinmunes, o neoplasias y en individuos tratados con diversos fármacos se ha aislado un inhibidor adqui1799

HEMATOLOGÍA

rido denominado anticoagulante lúpico, cuya presencia se asocia a un mayor riesgo trombótico y abortos de repetición.

Asimismo, se han encontrado anticuerpos antifosfolípido en personas que no presentan ninguna de estas enfermedades, denominándose estos casos como síndrome antifosfolípido primario. En el suero de estos pacientes se ha encontrado un anticuerpo de tipo IgG, IgM o mixto que actúa contra los fosfolípidos del complejo protrombinasa. El mecanismo de trombosis se desconoce, si bien es posible que estén implicadas las proteínas C, la PGI2, anomalías fibrinolíticas o un aumento de la trombogenicidad endotelial. Recientemente se ha demostrado que para la expresión de muchas de las propiedades de estos anticuerpos es necesaria la presencia de un cofactor plasmático denominado β2-glucoproteína 1 o apolipoproteína H. Factores de riesgo trombótico secundarios. Entre los estados trombofílicos secundarios se incluyen un amplio grupo de entidades clínicas en las que existe un riesgo evidente de aparición de complicaciones tromboembólicas. Su fisiopatología es compleja, ya que pueden participar simultáneamente diferentes factores del sistema hemostático, así como anomalías vasculares y reológicas. La clínica trombótica asociada a estos procesos es también muy variable.

Medicación antiplaquetaria o antiagregante Está justificada por el papel que tienen las plaquetas en la génesis de la trombosis arterial, si bien su eficacia aún debe demostrarse de modo definitivo.

Ácido acetilsalicílico (AAS) Actúa acetilando de forma irreversible la cicloxigenasa plaquetaria, lo que impide la conversión del ácido araquidónico en los endoperóxidos intermedios y en TXA2. El mecanismo irreversible del AAS se manifiesta por la duración de su efecto: una sola dosis inhibe el funcionalismo de las plaquetas durante aproximadamente 4-6 días. El AAS inhibe la formación de TXA2 en las plaquetas, pero también puede inhibir la síntesis de PGI2 en la pared vascular. Sin embargo, a pequeñas dosis, este último efecto no se evidencia, lo que indica una acción más duradera y más intensa sobre las plaquetas que sobre la pared vascular. Por ello, se ha supuesto que pequeñas dosis de 80-300 mg/día entrañarían menor riesgo trombótico y serían más eficaces que las dosis 1-2 g/día empleadas en los ensayos clínicos iniciales. Recientemente las dosis consideradas pequeñas se han mostrado eficaces en ciertas situaciones.

Dipiridamol Bibliografía especial BITHELL TC. Thrombosis and antithrombotic therapy. En: LEE GR, BITHELL TC, FOERSTER J, ATHENS JN, LUKENS JN (eds). Clinical Hematology. Filadelfia, Lea and Febiger, 1993; 1.515-1.551.

CASTILLO R, ORDINAS A. Mecanismos de la trombogénesis arterial y venosa. En: LÓPEZ BORRASCA A, AROCHA PIÑANGO CL, CAMPOS GUERRA CC, PARREIRA A, PAVLOVSKY S, RUIZ ARGÜELLES G, SAN MIGUEL JF (eds).

Enciclopedia iberoamericana de hematología, volumen III, Salamanca, Ediciones Universidad de Salamanca, 1992; 546-562.

DAHLBÄCK B, CARLSSON M, SVENSSON PJ. Familiar thrombophilia due to a previously unrecongnised mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: Prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 1.0041.008.

FUSTER V, VERSTRAETE M (eds). Thrombosis in cardiovascular disorders. Filadelfia, WB. Saunders, 1992.

HIRSH J. Arterial thromboembolism. En: HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ eds. Hematology. Basic principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone, 1991; 1.479-1.484.

HIRSH J. Venous thromboembolism. En: HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ (eds). Hematology. Basic principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone, 1991; 1.465-1.479.

HIRSH J, SALZMAN EW, MARDER VJ, COLMAN RW. Overview of the thrombotic process and its therapy. En: COLMAN RW, HIRSH J, MARDER VJ, SALZMAN EW (eds). Hemostasis and thrombosis, 3.a ed, Filadelfia, JB Lippincott, 1994; 1.151-1.163.

PARAMO JA, ROCHA E. Hipercoagulabilidad y estados trombofílicos.

Sangre 1991; 36: 477-486.

PRENTICE CRM. Pathogenesis of thrombosis. Haemostasis 1990; 20 (supl 1): 50-59.

THOMAS DP. Overview of venous thrombogenesis. Semin Thromb Haemost 1988; 14: 1-8.

Es un derivado pirimidopirimidínico ampliamente utilizado en clínica como vasodilatador. Sus efectos sobre las plaquetas dependen de su capacidad para incrementar los valores intraplaquetarios de AMPc mediante dos mecanismos distintos: por bloqueo de la fosfodiesterasa y por la estimulación de la adenilciclasa inducida por la PGI2. Además, al inhibir la recaptación de adenosina por los hematíes y las células del endotelio vascular, eleva los valores plasmáticos de adenosina, lo que indirectamente estimula la actividad de la adenilciclasa plaquetaria. No se ha demostrado el beneficio del dipiridamol empleado de forma aislada pero se intuye que la asociación con otros fármacos que actúan por mecanismos distintos puede ser eficaz. Así, la combinación dipiridamol-warfarina está dando resultados clínicos positivos y se están realizando ensayos con dipiridamol-AAS.

Sulfinpirazona Al igual que otros antiinflamatorios no esteroides (como la indometacina y la fenilbutazona), inhibe la cicloxigenasa plaquetaria. A diferencia del AAS, esta inhibición es competitiva y reversible. Por ello, la cantidad diaria administrada de sulfinpirazona (800 mg) se fracciona en dosis de 200 mg.

Ticlopidina Es un derivado de la tienoperidina, cuyo efecto sobre el funcionalismo plaquetario es mayor que el de los restantes antiagregantes. Inhibe la unión del fibrinógeno, y quizá del vWF, a la GPIIb-IIIa de la membrana plaquetaria. Su administración modifica los parámetros clásicos del funcionalismo plaquetario (agregación, vida media plaquetaria y tiempo de hemorragia).

Heparina

Terapéutica antitrombótica* La medicación antitrombótica puede actuar por tres mecanismos: a) por inhibición del funcionalismo plaquetario (medicación antiplaquetaria o antiagregante); b) por inhibición del proceso de la coagulación plasmática (heparina y cumarínicos), y c) por aceleración de la lisis del trombo ya formado (medicación trombolítica).

*R. Castillo Cofiño, A. Ordinas Bauzá y J.C. Reverter Calatayud

1800

La heparina es un producto orgánico de origen animal (obtenido de la mucosa intestinal de vaca o de cerdo y del tejido pulmonar de buey). No es una sustancia homogénea, sino una mezcla heterodispersa de moléculas de polisacáridos de peso molecular muy variable (entre 4 y 40 kD), en los que se alternan ácidos urónicos y glucosamina, cuyos grupos amino están sulfonados. Estos radicales son necesarios para que la molécula tenga efecto anticoagulante. Además de su acción anticoagulante, la heparina posee un efecto lipolítico, por activación de la lipoproteinlipasa. Otras acciones de la heparina son inhibición de la función plaquetaria, aumento de la permeabilidad de la pared vascular, disminución de la proliferación de la fibra muscular lisa e inhibición de las reacciones de hipersensibilidad retardada.

ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

La heparina se ha comercializado para uso clínico en forma de sal sódica en solución acuosa, que contiene en general 10.000, 5.000 o 1.000 U/mL y en soluciones concentradas de 25.000 U/mL en forma de heparinato cálcico para administración subcutánea.

Mecanismo de acción. El efecto anticoagulante de la heparina se ejerce a través de una proteína plasmática, la AT-III, un inhibidor natural progresivo de gran parte de las enzimas con actividad serinproteasa que intervienen en la coagulación y la fibrinólisis. Presenta gran afinidad por la trombina y, en grado ligeramente menor, por el factor X activado (Xa).

La afinidad para las restantes serinproteasas es mucho menor. La heparina forma un complejo reversible con la AT-III, lo que aumenta la velocidad de neutralización de la trombina y del factor Xa por aquella proteína. Es una molécula con gran número de cargas negativas, que interacciona de forma electrostática probablemente con el radical lisina (que tiene carga positiva) de la molécula de AT-III, produciendo una transformación conformacional en ésta que modifica su capacidad inhibidora. La velocidad de inactivación de la trombina por el complejo AT-III-heparina es, por lo menos, 1.000 veces más rápida que la inhibición de la trombina por la ATIII sola. Teniendo en cuenta la amplificación del sistema de coagulación, se requiere menos inhibidor para bloquear el proceso en los primeros estadios (p. ej., sobre el factor X), que sobre la trombina formada. En este concepto se basa el uso de la heparinización a pequeñas dosis con fines profilácticos. La vida media de la heparina es de aproximadamente 90 minutos, con una importante variación individual. Se elimina por un mecanismo saturable en las células endoteliales y por otro no saturable por excreción renal.

Heparinas de bajo peso molecular. Recientemente se han introducido heparinas de 3-7 kD de peso molecular, obtenidas a partir de heparina estándar mediante distintas despolimerizaciones químicas o enzimáticas. Presenta una gran afinidad por el factor Xa y mucho menor por la trombina. Sus características son: poca interacción con las plaquetas, baja actividad antitrombínica, alta actividad anti-Xa, amplia biodisponibilidad por vía subcutánea y escasa actividad lipolítica. Su vida media es más prolongada que la de la heparina estándar y su eliminación es renal.

Los distintos tipos de producción de heparinas de bajo peso molecular dan lugar a productos con distintos efectos antitrombóticos, de modo que dichos productos deben considerarse diferentes, tanto en su aspecto biológico como en su dosificación. Por tanto, las dosis aconsejadas no son extrapolables de un producto a otro.

Heparinización terapéutica. El modo seguro de conseguir una actividad óptima constante de heparina es la administración intravenosa de forma continua o intermitente cada 4 h.

Se ha establecido una dosis estándar de 600 U/kg durante 24 h, o 100 U/kg cada 4 h, y aproximadamente dos tercios de ésta en la administración continua.

La prolongación de la coagulación sanguínea que se considera adecuada en el tratamiento con heparina corresponde aproximadamente a 2 veces los valores normales en cualquiera de las siguientes pruebas: tiempo de coagulación en tubo, TTP y tiempo de recalcificación de trombina, siendo la más utilizada el TTP. Sin embargo, con la pauta de administración intermitente, no es imprescindible el control biológico.

La vía subcutánea se ha empleado con buenos resultados, introduciendo la heparina en el tejido graso subcutáneo, a fin de poder mantener tratamientos prolongados con dos inyecciones diarias. Se utilizan concentrados acuosos de heparinato cálcico (25.000-40.000 U/mL). La dosis suele ser aproximadamente de 450-700 U/kg en 24 h, repartida en una inyección cada 12 h. Durante 3-4 días se determina un tiempo de recalcificación a las 6 h de cada inyección a fin de regular la dosis. Aunque esta pauta es útil para mantener la hipocoagulabilidad durante períodos prolongados, no debe

utilizarse en el período inicial del tratamiento de la enfermedad tromboembólica, ya que no existe la seguridad de lograr un efecto anticoagulante rápido y óptimo de modo constante. Por lo menos es aconsejable iniciar el tratamiento con una dosis de 10.000 U por vía intravenosa. En la actualidad se está estudiando el empleo de heparinas de bajo peso molecular en el tratamiento de trombosis venosas mediante la administración de 1 o 2 dosis diarias por vía subcutánea.

Heparinización profiláctica. Se aplica con el fin de evitar la aparición de trombosis venosa postoperatoria. Consiste en la administración de pequeñas cantidades de heparina suficientes para neutralizar el factor Xa sin ocasionar hemorragias. La administración debe iniciarse antes de la intervención, ya que se ha demostrado que la génesis de la trombosis ocurre en el acto quirúrgico. Es mucho menos eficaz cuando se ha desarrollado la coagulación intravascular, como ocurre en los enfermos con neoplasias y en la cirugía traumatológica. Se utilizan 50 mg de heparina estándar cada 8 o 12 h, desde 2 h antes de la intervención, por vía subcutánea.

La heparina de bajo peso molecular se puede aplicar en la profilaxis. Su actividad antitrombínica baja y anti-Xa elevada, junto a su amplia biodisponibilidad por vía subcutánea, determinan la necesidad de una dosis sola diaria para obtener resultados similares o superiores a los de la heparina estándar.

Antídoto. Es el sulfato de protamina, cuyo efecto aparece inmediatamente después de la inyección intravenosa. La dosis es aproximadamente igual a la última de heparina administrada. El sulfato de protamina tiene efecto anticoagulante (interfiere en los factores de coagulación), por lo que debe procurarse no administrarlo en cantidad excesiva.

Efectos secundarios. El principal efecto secundario del tratamiento con heparina es la hemorragia, que se produce en el 2-5% de los pacientes. Las circunstancias que aumentan el riesgo de sufrirla son la edad avanzada, la insuficiencia renal, la administración de otros fármacos que inhiben la hemostasia y ciertas enfermedades asociadas, especialmente las neoplasias.

Los componentes de alto peso molecular de las preparaciones comerciales de heparina, en particular en las de origen bovino, pueden producir en el 5% de los casos una trombocitopenia moderada por efecto agregante directo sobre las plaquetas que excepcionalmente puede ocasionar trombosis graves. También puede ocurrir trombocitopenia por mecanismo inmunológico. Otros efectos secundarios son reacciones de hipersensibilidad, shock o necrosis cutáneas en la zona de administración. En casos excepcionales la administración prolongada de heparina produce alopecia. El tratamiento continuado durante más de 6 meses (con dosis superiores a 15.000 U/día) puede provocar osteoporosis, que remite lentamente al cesar el tratamiento. Asimismo, es frecuente la elevación de ASAT y, sobre todo, de ALAT que remite al suspender la medicación, sin que persista lesión hepática alguna. La heparina también puede ocasionar hipoaldosteronismo.

Hirudina La hirudina procedente de las sanguijuelas, y en la actualidad obtenida por tecnología recombinante, inhibe directamente la acción de la trombina sin mediar la AT-III ni afectar el factor Xa. A partir de ensayos experimentales prometedores, actualmente se realizan estudios controlados en el tratamiento de pacientes con trombosis.

Cumarínicos Son derivados de la cumarina (4-hidroxicumarina), a los que también se denomina antivitaminas K o anticoagulantes orales.

1801

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.93. Principales fármacos que interaccionan con los cumarínicos Mecanismos Desplazamiento del cumarínico de su fijación a la albúmina plasmática

Medicamentos Potenciadores del efecto anticoagulante Fenilbutazona Oxifenilbutazona Sulfinpirazona

Inhibición del metabolismo de los cumarínicos

Benziodarona D-Tiroxina Clofibrato Andrógenos con grupo alquilo en el carbono 17 Disulfiram Alopurinol Cloramfenicol Eritromicina Isoniazida Cimetidina

Inhibición de la excreción de los cumarínicos

Fenilbutazona Prebenecid

Inhibición de la síntesis de factores de coagulación en el hígado

Quinina Salicilatos Antibióticos de amplio espectro Tiroxina Mercaptopurina Colestiramina

Inhibición del funcionalismo plaquetario

Ácido acetilsalicílico Indometacina Fenilbutazona Sulfinpirazona Ticlopidina Adenosina Dextrano 70 Nialamida

Fibrinolíticos

Trombolíticos Adrenalina Noradrenalina Ácido nicotínico Procaína Andrógenos Esteroides anabolizantes Biguanidas Sulfonilureas

Incremento del metabolismo de los cumarínicos

Incremento de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K

Mecanismo de acción. Actúan impidiendo que la vitamina K intervenga en el hígado en la gammacarboxilación de los residuos terminales de ácido glutámico de la protrombina, de los factores VII, IX y X y de las proteínas C y S. Los cumarínicos bloquean la acción de una reductasa que transforma la vitamina K1 epóxido (inactiva) en una forma hidroquinona (activa) en los microsomas del hígado.

El tiempo que tarda en manifestarse el efecto anticoagulante de estos fármacos es de 24-72 h, dependiendo de los distintos cumarínicos. Por lo tanto, no son útiles cuando se requiere un efecto anticoagulante inmediato.

Dado que son anticoagulantes que producen un síndrome de hipocoagulabilidad por déficit de factores, la transfusión de plasma fresco ejerce una acción sustitutiva inmediata y neutraliza el efecto anticoagulante, lo que no ocurre con la heparina.

Los cumarínicos atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la leche, por lo que están contraindicados en el puerperio, si se realiza lactancia materna. Debido a que puede ocasionar una embriopatía con malformaciones óseas y calcificación irregular, también están contraindicados en el embarazo.

1802

Inhibidores del efecto anticoagulante Barbitúricos Meprobamato Griseofulvina Rifampicina Clorodiazepóxido Alcohol Estrógenos Anticonceptivos orales

Interacción medicamentosa. Determinados fármacos pueden interaccionar con los cumarínicos aumentando o disminuyendo el efecto anticoagulante. En la tabla 14.93 se incluyen los principales medicamentos que interfieren en el efecto de los cumarínicos. En la práctica clínica, los fármacos que deben tenerse en cuenta son sobre todo el AAS y la indometacina, por su efecto antiplaquetario, y los derivados de la pirazolona y el dextrano 70, que interaccionan por diversos mecanismos. Todos estos fármacos deben proscribirse durante el tratamiento anticoagulante, dado que sus interacciones son incontrolables.

Por otra parte, es peligroso administrar cualquier fármaco por vía intramuscular a los enfermos tratados con cumarínicos por el riesgo de aparición de hematomas.

Tipos de preparados. Se han comercializado los siguientes derivados de la 4-hidroxicumarina: biscumacetato de etilo (Tromexano®), acenocumarol o nicumalona (Sintrom®), warfarina (Varfán®, Warfarina®, Cumadin®), bishidroxicumarina (Dicumarin®) y femprocumona (Marcumar®).

ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

El tiempo comprendido entre la administración del fármaco y la aparición del efecto (período de latencia) no varía mucho de un medicamento a otro, ya que depende principalmente del tiempo medio de consunción de los factores de coagulación afectados. Sin embargo, la duración de la respuesta se diferencia notablemente, ya que depende del metabolismo y de la rapidez de transformación de cada medicamento en la sangre y los tejidos. En Europa, el cumarínico más utilizado es la nicumalona (Sintrom®), y en España es prácticamente el único. A las 24 h de su administración se logran efectos anticoagulantes, pero al suspenderlo no se vuelve a los niveles normales hasta después de 3 días, aunque a las 48 h ya se alcanzan índices de Quick del 70%.

Cuando ocurre hipocoagulabilidad exagerada y aparece algún signo de sobredosificación (hematurias, gingivorragias) generalmente basta suspender un día la medicación para que cese la sintomatología y para que la coagulabilidad sea adecuada. Ligeros descensos de la tasa óptima de coagulabilidad se corrigen simplemente disminuyendo la medicación.

Antídotos. Los antídotos de las antivitaminas K son la transfusión de plasma fresco o los concentrados de factores dependientes de la vitamina K, de efectos rápidos y pasajeros, y la vitamina K, cuyo efecto aparece después de algunas horas. La vitamina K administrada por vía intravenosa en forma emulsionada es efectiva a las 3-4 h, y las hemorragias se inhiben entre 6-8 h. Los valores normales de la coagulación no se alcanzan hasta pasadas 18-36 h. Si se emplea Sintrom®, que tiene una acción rápida y fugaz, por lo común, no se requiere vitamina K para la corrección de las sobredosis. Basta interrumpir la medicación anticoagulante durante un día o, simplemente, disminuir la dosis.

Control del tratamiento. La terapéutica con antivitaminas K requiere un control de laboratorio correcto, ya que la respuesta a un mismo producto varía en distintos individuos y también en un mismo paciente en el curso del tiempo. Las causas más frecuentes de variación son los procesos intercurrentes y la interacción medicamentosa. La prueba de laboratorio más generalizada es el tiempo de Quick. Aunque es una prueba simple, en la práctica resulta difícil comparar los resultados obtenidos en diferentes laboratorios, lo que ha hecho imposible establecer acuerdo sobre los valores terapéuticos. Ello se debe a la gran variabilidad de la sensibilidad de las distintas tromboplastinas utilizadas como reactivo. Actualmente se recomienda un sistema de expresión de los resultados basado en la relación lineal entre los logaritmos de los tiempos de Quick obtenidos mediante una preparación de tromboplastina internacional de referencia (IRP) sobre un grupo de muestras procedentes de pacientes anticoagulados y un grupo de controles sanos y los hallados con la tromboplastina que se utiliza. La pendiente de la línea obtenida se denomina índice de sensibilidad internacional (ISI). Los resultados de laboratorio correspondientes a pacientes anticoagulados deben expresar mediante la denominada razón normalizada internacional (INR) = INR (P/C)ISI (P: tiempo de Quick del plasma problema; C: tiempo de Quick del plasma control). En la actualidad las tromboplastinas comerciales deben indicar el ISI de cada lote de modo que los coagulómetros automatizados proporcionen la INR. Las INR recomendadas para un tratamiento anticoagulante adecuado se muestran en la tabla 14.94.

Contraindicaciones y efectos secundarios. Las principales contraindicaciones (tabla 14.95) son la imposibilidad de realizar un tratamiento correcto (ya sea por falta de un conocimiento mínimo de esta terapéutica o por falta de colaboración adecuada del enfermo) y la predisposición del enfermo a sufrir hemorragias. Cuando es indispensable efectuar tratamiento anticoagulante, aun existiendo alguna contraindicación, aquél debe realizarse durante el menor tiempo posible y con un control especialmente atento. También es aconsejable la sustitución de los cumarínicos por heparina.

TABLA 14.94. Valores recomendados en la terapéutica de anticoagulantes orales Indicaciones

Razón normalizada internacional

Tratamiento de trombosis venosa Tratamiento de embolia pulmonar Profilaxis de embolia sistémica Infarto agudo de miocardio Enfermedad cardíaca valvular Fibrilación auricular Válvulas artificiales biológicas

2,0-3,0

Válvulas artificiales mecánicas Embolia sistémica recurrente

2,5-3,5

Prevención del infarto de miocardio recurrente

3,0-4,5

TABLA 14.95. Contraindicaciones del tratamiento anticoagulante con cumarínicos Imposibilidad de realizar un tratamiento correcto Circunstancias de riesgo hemorrágico Trastornos de la hemostasia Hernia de hiato Aneurisma disecante de aorta Antecedentes de hemorragia cerebral Antecedentes de intervenciones oculares recientes Antecedentes de intervenciones recientes en el SNC Retinopatías Insificiencia renal Procesos renales quirúrgicos y urológicos Enfermos mayores de 70 años Embarazo y lactancia Malabsorción de grasas Insuficiencia cardíaca Hepatopatías

El efecto secundario más frecuente lo constituyen las hemorragias, cuya aparición e intensidad están en relación con el grado de anticoagulación y con las características clínicas de los pacientes (edad avanzada, hemorragias digestivas previas, antecedentes de accidentes vasculares cerebrales, insuficiencia renal e hipertensión arterial). Las interacciones medicamentosas citadas anteriormente son también motivo importante de efectos hemorrágicos secundarios.

Entre las complicaciones no hemorrágicas, la más destacable es la necrosis cumarínica que aparece bruscamente en la primera semana de tratamiento, debido a trombosis de vénulas y capilares del tejido subcutáneo. Se ha atribuido a un descenso brusco de la proteína C, especialmente en enfermos con déficit previo de proteína C y proteína S, cuyas vidas medias son más cortas que las de los factores de coagulación inhibidos por los cumarínicos.

Otros efectos secundarios infrecuentes son alopecia, impotencia sexual (en la que pueden influir componentes psicológicos), reacciones alérgicas, anemia hemolítica y síndrome del dedo púrpura, consistente en cianosis y frialdad bilateral en los dedos de los pies.

Medicamentos trombolíticos Son los que logran una rápida disolución de los coágulos intravasculares. El mecanismo de acción de la medicación trombolítica es la transformación del plasminógeno en plasmina, para que ésta actúe por su efecto lítico sobre la fibrina del trombo, aunque es posible que sea efectiva sobre algún tipo de trombo. La medicación trombolítica sólo tiene eficacia evidente cuando se administra antes de 48 h de la formación del trombo, aunque es posible que sea efectiva sobre al1803

HEMATOLOGÍA

gún tipo de trombo envejecido. Los mejores resultados se han obtenido en las embolias pulmonares, las trombosis venosas profundas, las trombosis arteriales periféricas, las trombosis de la arteria central de la retina y en el infarto de miocardio. Los medicamentos trombolíticos de uso clínico son los siguientes:

Estreptocinasa Es una proteína extraída de cultivos de estreptococos betahemolíticos. No transforma directamente el plasminógeno en plasmina, sino que forma con el plasminógeno, la plasmina o la cadena ligera de esta última un complejo capaz de activar en un segundo tiempo el paso de plasminógeno a plasmina. Tras la administración de SK pueden aparecer anticuerpos antiestreptocinasa que interfieran e impidan la repetición del tratamiento, por lo que se requiere añadir glucocorticoides antes y durante la administración de SK. Las dosis de SK utilizadas en el tratamiento de las trombosis venosas o arteriales (con excepción del infarto de miocardio) son 250.000-500.000 U administradas durante 20 min, seguidas de 100.000 U/h durante 24-48 h. En el caso de infarto de miocardio se aconseja la administración de 1.500.000 U durante 60 min en perfusión continua.

Urocinasa Es una endopeptidasa extraída de la orina o de cultivos de riñón fetal humano que transforma el plasminógeno en plasmina. La UK activa lentamente el glu-plasminógeno y más rápidamente el lys-plasminógeno. La principal ventaja de la UK en relación con la SK es su acción más selectiva sobre el plasminógeno del coágulo, lo que entraña menos posibilidad de complicaciones hemorrágicas. La dosificación más habitual es de 4.400 U/kg (dosis inicial) seguida de una perfusión de 4.400 U/kg durante 8-20 h.

Activador tisular del plasminógeno Actualmente se dispone de tPA humano recombinante (rtPA). El tPA tiene poca tendencia a activar el plasminógeno libre. Por su gran afinidad por la fibrina, activa intensamente el plasminógeno unido a aquélla, lo que aumenta la seguridad terapéutica al no degradar el plasminógeno libre y, en consecuencia, no producir una fibrinólisis generalizada.

En la actualidad se está utilizando en el tratamiento del infarto agudo de miocardio a dosis de 100 mg por vía intravenosa durante 2-4 h.

Prourocinasa Es una proteína de cadena única producida en el riñón y en otros órganos. A diferencia del tPA, la prourocinasa (ProUK) posee poca actividad enzimática intrínseca. Sin embargo, se cree que en la superficie de la fibrina se convierte en una enzima activa, la UK de cadena doble, que, a su vez, convierte el plasminógeno ligado a la superficie de la fibrina

1804

en plasmina. Ésta origina más cantidad de urocinasa fijada a la fibrina a partir de la Pro-UK, con una reacción en cadena que conduce a una formación copiosa de plasmina sobre la superficie del trombo. La función biológica de la Pro-UK es menos conocida que la del tPA. En la actualidad existen estudios multicéntricos en los que se utiliza Pro-UK en el tratamiento del infarto agudo de miocardio con dosis de 40-50 mg por vía intravenosa durante 2-4 h.

Complejo anisoilplasminógeno-acilestreptocinasa El complejo anisoilplasminógeno-acilestreptocinasa (APSAC) es un activador semisintético del plasminógeno. Consiste en un complejo 1:1 de estreptocinasa y plasminógeno en el que el lugar activo del plasminógeno se ha modificado por acilación. El APSAC se fija rápida pero reversiblemente a la superficie de la fibrina. La función acilo es hidrolizada gradualmente, apareciendo un complejo estreptocinasa-plasminógeno que precipita la conversión a plasmina. Debido a que la fijación a la fibrina es reversible, el APSAC produce cierta cantidad de plasmina libre y, por consiguiente, cierta depleción del fibrinógeno. Al igual que la estreptocinasa, el APSAC es antigénico.

La gran ventaja que aporta este producto en el campo de los agentes fibrinolíticos se basa en su modo de administración, ya que es suficiente un bolo de 30 mg para conseguir una buena eficacia trombolítica. En la actualidad están en curso ensayos multicéntricos en el infarto agudo de miocardio.

Bibliografía especial BLOOM AL, FORBES CD, THOMAS DP, TUDDENHAM EGD (eds). Haemostasis and thrombosis. Londres, Churchill Livingstone, 1994.

CASTILLO R, FERNÁNDEZ MA, IRIARTE JA, MARTÍNEZ BROTONS F, NAVARRO JL. Protocolos de prevención y tratamiento de la enfermedad tromboembólica. Sangre 1991; 36: 335-362.

COLMAN RW, HIRSH J, MARDER V, SALZMAN EW (eds). Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice. Filadelfia, JB Lippincott 1994.

FITZGERALD RA. Dipyridamole. N Engl J Med 1987; 316: 1.247-1.257.

HIRSH J. Heparin. N Engl J Med 1991; 324: 1.565-1.574.

HIRSH J, LEVINE MN. Low molecular weight heparin. Blood 1992; 79: 1-17.

HULL RD, RASKOB GE, PINEO GF, GREEN D, TROWBRIDGE AA, ELLIOTT CG. Subcutaneous low-molecular weight heparin compared with continuous intravenous heparin in the treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992; 326: 975-982.

LIJNEN HR, COLLEN D. Strategies for the improvement of thrombolytic agents. Thromb Haemost 1991; 66: 88-110.

POLLER L. Optimal therapeutic range for oral anticoagulation. En: POLLER L (ed). Recent advances in blood coagulation. Edimburgo, Churchill Livingstone, 1991; 5: 245-264.

WARKENTIN TE, KELTON JG. Heparin and platelets. Hematol Oncol Clin North Am 1990; 4: 243-264.

Grupos sanguíneos. Inmunohematología C. Martín Vega

Los antígenos presentes en las diversas células de la sangre constituyen los grupos sanguíneos, que se agrupan en sistemas, cuya característica fundamental es su transmisión hereditaria independiente. Todos los antígenos se definen serológicamente por un mismo principio: la reacción con su anticuerpo específico. En inmunohematología tienen especial interés los grupos sanguíneos de los hematíes, de las plaquetas, de los leucocitos y de las proteínas séricas. En general, cuando se habla de grupos sanguíneos se hace referencia a los eritrocitarios, porque fueron los primeros conocidos y son los más importantes en la transfusión sanguínea.

Los anticuerpos frente a los antígenos de las células sanguíneas pueden ser naturales o inmunes, regulares o irregulares.

Los anticuerpos naturales se hallan presentes en los individuos sin mediar una sensibilización previa y, en general, son de clase IgM. Actúan mejor a temperaturas bajas y, dado que se detectan in vitro por aglutinar a los hematíes en medio salino, se denominan completos o aglutinantes. Los anticuerpos inmunes requieren una estimulación o sensibilización previa. Suelen ser de clase IgG y actúan mejor a temperaturas superiores a los 30 °C, por lo que tienen más interés clínico.

Para detectarlos in vitro son necesarias modificaciones del medio y, por ello, se denominan incompletos o sensibilizantes. Los anticuerpos regulares son los que se detectan en forma constante en los individuos que carecen del antígeno correspondiente y cuya ausencia constituye una excepción a la normalidad. Siempre son naturales. El ejemplo más conocido es el sistema ABO, en el que todos los individuos carentes del antígeno A o B presentan anticuerpos anti-A o anti-B, respectivamente. Los anticuerpos irregulares son aquellos cuya presencia no es constante, aun en ausencia del antígeno.

Pueden ser naturales o inmunes. La detección de anticuerpos irregulares tiene gran interés en la terapéutica transfusional.

Grupos sanguíneos eritrocitarios Sistema ABO Fue el primero descubierto (en 1900 por LANDSTEINER) y el que continúa teniendo mayor importancia en la transfusión sanguínea. Existen cuatro genes alelos principales en este sistema: A1, A2, B y O. Siempre que uno de estos antígenos se halla presente en la membrana eritrocitaria, en el suero existe el anticuerpo recíproco. Ello permite definir seis grupos (tabla 14.96). Las frecuencias fenotípicas halladas en España se detallan en la tabla 14.97.

Los antígenos del sistema ABO son glucolípicos o glucoproteínas presentes en la membrana de los hematíes y se diferencian según el tipo de oligosacárido presente. La especificidad de estos azúcares depende de la actividad de diferentes transferasas sobre un precursor, siendo las transferasas de los productos directos de los genes H, A1, A2, B y O (tabla 14.98). El gen H determina que su transferasa específica, la 2-α-fucosiltransferasa, transporte la fucosa sobre un precursor disacárido y configure la sustancia H. Este gen H pertenece a un sistema genético relacionado, pero independiente del sistema ABO. Sobre la sustancia H actúan las transferasas de los genes A1, A2 o B, para transportar nuevos azúcares y configurar diferentes tipos de oligosacáridos que confieren la especificidad del grupo A1, A2 o B. En el caso de los grupos A1 y A2

TABLA 14.96. Sistema ABO. Antígenos y anticuerpos Anticuerpos

Antígenos A1 A2 B O A1B A2B

Regulares

Irregulares

anti-B anti-B anti-A + A1 anti-A + B – –

– anti-A1 (2%) – – – anti-A1 (25%)

TABLA 14.97. Frecuencias fenotípicas del sistema ABO % A O B AB

44,03 43,68 8,77 3,51

se trata de la α-N-acetil-D-galactosaminiltransferasa, en mayor o menor cantidad, respectivamente. En el caso del grupo B se trata de la alfagalactosiltransferasa. Por último, el O es un gen amorfo que no produce transferasa, por lo que la sustancia H se halla presente sin modificar en individuos del grupo O. En el sistema ABO cooperan varios sistemas del grupo (Hh, Sese). El gen H es necesario para la expresión de los otros genes (fig. 14.71). En los raros individuos que carecen del gen H (hh), no puede transportarse la fucosa específica sobre el precursor disacárido, por lo que, aunque existen, no podrán manifestarse los genes A o B. Son los individuos excepcionales Oh Bombay. Otro sistema independiente, pero que se relaciona con el ABO, es el sistema Sese. Los genes secretores Se y se controlan la existencia o no de sustancias del grupo sanguíneo en las secreciones. El 80% de la población europea posee el gen Se en estado homocigoto o heterocigoto. Estos genes no intervienen en la presencia de los antígenos ABH en los hematíes, pero tienen la capacidad de activar el gen H de manera que produzca su fucosiltransferasa en las secreciones. Por ello, los individuos Se o secretores tendrán sustancias de grupo sanguíneo en saliva, orina, leche, sudor, líquidos ascítico y pleural y plasma, entre otros.

Existen excepciones al esquema clásico del sistema ABO, como la disminución de los antígenos que causan algunas enfermedades malignas (antígenos A, H o I), la adquisición de antígenos no expresados genéticamente por acción de algunos gérmenes sobre la membrana eritrocitaria (B adquirido) y la expresión débil de los antígenos según la posición trans o cis de los genes en el cromosoma 9 (A3B), la translocación cromosómica (cis AB) o la existencia de genes alelos más débiles (A3, Ax, Am). Todo ello sucede sólo en un pequeño porcentaje de individuos.

Los anticuerpos del sistema ABO son, por regla general, naturales, regulares, de clase IgM y aglutinantes. Bien sea por estimulación con sustancias parecidas químicamente a los antígenos, por transfusiones o por embarazos, los anticuerpos del sistema ABO pueden también ser inmunes, de tipo IgG y son especialmente peligrosos en la enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN). El 2% aproximadamente de los individuos A2 y el 25% de los A2B poseen anticuerpos antiA1. Aunque no suelen ser clínicamente significativos, estos anticuerpos pueden tener capacidad hemolítica como consecuencia de estimulaciones repetidas.

1805

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.98. Productos de los genes H(Se) y Le (A y B) Genes

Azúcar incorporado por la enzima

Producto del gen

Estructura terminal de la cadena oligosacárida

Especificidad serológica

H(Se)

α-L-fucosiltransferasa (1)

Fuc

Galβ(1-3)GlcNAc-R Galβ(1-3)GlcNAc-R 1 2 α-Fuc

LNT H

Le

α-L-fucosiltransferasa (2)

Fuc

Galβ(1-3)GlcNAc-R 1 4 α-Fuc

Lea

H(Se) y Le

α-L-fucosiltransferasa (1 y 2)

Fuc

Galβ(1-3)GlcNAc-R 1 1 2 4 α-Fuc α-Fuc

Leb

A

α-N-acetil-D-galactosaminiltransferasa

αGalNAc(1-3)Galβ(1-3)GlcNac-R 1 2 α-Fuc

A

B

α-D-galactosiltransferasa

αGal(1-3)Galβ(1-3)GlcNAc-R 1 2 α-Fuc

B

GalNAc

Gal

Fuc: fucosa; Gal: D-galactosa; GalNAc: N-acetil-D-galactosamina; GlcNAc: N-acetil-D-glucosamina; LNT: lactato-N-tetraosa; R: cadena restante del oligosacárido. Según MORGAN y WATKINS, 1969.

gen A

SP

gen HH o Hh

A

gen B SH

B gen O O

gen A

SP

gen hh

SP

gen B SP

SH

Oh Bombay

gen O SP

Fig. 14.71. Interacción alélica entre los sistemas ABO y Hh. SP: sustancia precursora; SH: sustancia H.

Sistema Lewis Los antígenos del sistema Lewis no constituyen propiamente un sistema de grupo eritrocitario. En las secreciones son glucoproteínas y en los hematíes se hallan como glucolípidos adquiridos a través del plasma. Los antígenos Lea y Leb no son productos de genes alelos. Ambos dependen de la existencia del gen Le, cuyo alelo silencioso se denomina le.

En la tabla 14.98 se detalla cómo la transferasa le añade una α-L-fucosa a la estructura terminal de la cadena oligosacárida, en una posición diferente de aquella sobre la que actúa la transferasa producida por el gen H. Mediante la cooperación de los genes H y secretor Se, se incorpora otra fucosa, y la sustancia Lea se transforma en Leb. Los anticuerpos del sistema Lewis pueden ser anti-Lea, anti-Leb y anti-Lea + b o antiLex. En general, son irregulares, pero naturales, de clase IgM y de escasa trascendencia clínica. En algunos casos reaccionan a 37 °C, fijan el complemento y producen reacciones 1806

transfusionales graves, sobre todo el anti-Lea. Debido a su naturaleza IgM, rara vez son responsables de EHRN.

Sistema Ii En el recién nacido se halla el antígeno i, pero el I no se detecta o lo hace muy débilmente. Durante el desarrollo disminuye el antígeno i y aumenta la cantidad de I. Los antígenos del sistema Ii se hallan relacionados bioquímicamente con los H, A, B, Le y P. En algunas hemopatías malignas aumenta el antígeno i, con o sin detrimento del I. En el suero de los individuos sanos se detectan anticuerpos fríos de especificidad anti-I a títulos bajos. No obstante, en determinados procesos, como la neumonía por Mycoplasma, el título de anti-I y su amplitud térmica pueden hallarse aumentados y ser causa de hemólisis. En algunos procesos linfoides, y particularmente en la mononucleosis infecciosa, puede observar-

GRUPOS SANGUÍNEOS. INMUNOHEMATOLOGÍA

TABLA 14.99. Antígenos del sistema Rh. Nomenclaturas de ROSENFIELD, FISHER y WIENER ROSENFIELD

FISHER

WIENER

ROSENFIELD

FISHER

WIENER

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

D C E c e f,ce Ce Cw Cx V, ceS Ew G * * * * ** ** – VS,es CG CE Wiel, Dw ET

Rho rh’ rh’’ hr’ hr’ hr rhj rhwl hrx rhv rhw2 rhG RhA RhB RhC RhD Hr O Hr hrS – – – – –

25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48

LW Deal, c-like cE – ``TotalRh’’ Goa e-like RN ROHar Bas 1114 Bea Evans Duclos C-like Tar Ce-like Ces Crawford Nou Riv Sec Dav JAL

– – – hrH– – hrB – – HrB – – – – Hro-like – rhi-like hrH-like – – – – –

*Corresponde a algunos anti-D parciales formados por individuos D positivos. **Corresponde a un antígeno de alta frecuencia reaccionando con antígenos D–/D–.

se un aumento de anticuerpos anti-i de clase IgG, lo que ocasiona anemia hemolítica autoinmune (AHA).

Sistema P Tiene el mismo esquema de funcionamiento genético que el ABO. Los genes P1, P2 y Pk producen diferentes transferasas que incorporan los azúcares específicos sobre una sustancia precursora, la lactosilceramida. Este proceso genera los antígenos P1, P2 y Pk. La ausencia de transferasas específicas es consecuencia del alelo silencioso p, y ello determina que la lactosilceramida permanezca inmodificada. En la población europea, la frecuencia del antígeno P1 es del 75% y la del P2 del 25%, mientras que la del Pk es muy baja y la del p excepcional. Los anticuerpos del sistema P suelen ser irregulares y naturales, de clase IgM y actúan a bajas temperaturas. En la hemoglobinuria paroxística a frigore se detecta una hemolisina bifásica de especificidad anti-P y de clase IgG. Los individuos pp desarrollan un anticuerpo denominado anti-Tja, que se ha relacionado con la presentación de abortos espontáneos en las mujeres con este raro fenotipo.

Sistema MNSs Dado que existe una transmisión genética muy estrecha entre los antígenos MN y los Ss, se los considera como un solo sistema con dos loci y cuatro alelos. Las frecuencias de los haplotipos en la población europea son MS 24,7%, Ms 28,3%, NS 8% y Ns 39%. La ausencia de S y s es más frecuente en la etnia negra, en la que aparece un antígeno denominado U. Los antígenos MN se hallan situados en la glucoforina A de la membrana eritrocitaria, y los Ss en la glucoforina B. La ausencia de estas sialoglucoproteínas se asocia al raro fenotipo En(a-), pero no se acompaña de alteraciones hematológicas. Los anticuerpos anti-M suelen ser naturales, aunque también pueden ser inmunes. Los anti-N son mucho menos frecuentes y tienen las mismas características. Los anticuerpos anti-M de clase IgG son poco frecuentes, pero pueden causar EHRN. En pacientes tratados mediante diálisis se ha identificado un autoanticuerpo de especificidad parecida al anti-N debido a que la reutilización de membranas esterilizadas por formaldehído produce una modificación de la mem-

brana eritrocitaria. Los anticuerpos Ss son de origen inmune, poco frecuentes y suelen asociarse a otros anticuerpos. Pueden ocasionar reacciones transfusionales y EHRN.

Sistema Rh Es el sistema de mayor importancia transfusional después del ABO. Desde un punto de vista práctico, se divide a los individuos en Rh(D)-positivos o Rh(D)-negativos. El 85% de la población blanca es Rh(D)-positiva y el 15% restante es Rh(D)-negativa. Ello implica la existencia de un alelo del gen D, el d, que se cree que es silencioso aunque nunca ha podido ser demostrado. Sin embargo, el sistema Rh es mucho más complejo. Se han descrito dos pares de alelos antitéticos: Cc y Ee. Los genes del sistema Rh se hallan en el cromosoma 1, están estrechamente relacionados y se transmiten de forma conjunta. La teoría de FISCHER sostiene que el sistema Rh se transmite en forma de tres pares de alelos ligados entre sí, cuyas combinaciones darían lugar a los diferentes fenotipos. Es la nomenclatura C, c, E, e y el supuesto silencioso d.

La teoría de WIENER se basa en que la herencia se efectuaría a partir de cierto número de genes alélicos y un solo locus. En la tabla 14.99 se comparan las diferentes nomenclaturas con la más actual de ROSENFIELD, que confiere un número a los antígenos debido al gran polimorfismo del sistema (hasta la actualidad se han descrito alrededor de 48 antígenos diferentes). Los antígenos del sistema Rh son proteínas ligadas a los lípidos de la membrana eritrocitaria. Su ausencia ocasiona la enfermedad del Rh nulo, que cursa además con anemia hemolítica estomatocítica.

Los anticuerpos del sistema Rh y, sobre todo, los anti-D, tienen gran importancia transfusional. En general son inmunes y de clase IgG. Se calcula que el 50% de los individuos dd pueden desarrollar un anti-D a partir de la primera transfusión con sangre Rh(D)-positiva. También es el antígeno que ha causado mayor número de incompatibilidades en la EHRN, hasta la aparición de la inmunoglobulina específica que permite prevenir la formación de estos anticuerpos. Los otros antígenos del sistema Rh son menos inmunogénicos y carecen de interés transfusional, excepto cuando está presente el anticuerpo. Los anticuerpos del sistema Rh tienen relación con la AHA, ya que en las de tipo IgG la especificidad de los autoanticuerpos suele ser anti-Rh. 1807

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.100. Otros antígenos y sistemas eritrocitarios Sistema Diego Cartwright Auberger Domrock Colton Sda Scianna Wright

Datos clínicos más relevantes Puede causar RHR o EHRN Acortamiento de la VEM Puede ser inhibido por el gen In(Lu) Acortamiento de la VEM Acortamiento de la VEM y EHRN Presente en las secreciones Autoanticuerpo en algunos donantes sanos Puede causar RT y EHRN

EHRN: enfermedad hemolítica del recién nacido; RHR: reacción hemolítica retardada; RT: reacción transfusional; VEM: vida eritrocitaria media.

Se denominan antígenos de alta frecuencia los que aparecen en casi todos los hematíes humanos. Algunos pertenecen a sistemas ya descritos, pero existen otros, como los Vel, Gerbich (Ge), Gregory (Gy), Holley (Hy), Anton o WJ, Lan o Jr. Los excepcionales individuos que carecen de estos antígenos poseen anticuerpos naturales, por lo que es muy difícil hallar sangre compatible para ser transfundida. Ello no ocurre con los antígenos de baja frecuencia, de los que se han descrito alrededor de 40, en los que es fácil hallar sangre compatible, pero se han comunicado casos de EHRN. Otros antígenos y sistemas de grupo sanguíneo eritrocitario figuran en la tabla 14.100.

Sistemas Lutheran, Kell, Duffy y Kidd

Sistemas antigénicos de las plaquetas El sistema Lutheran fue descrito originalmente como un sistema con un locus y dos alelos, Lua y Lub. La frecuencia es 3,5% para el Lua y 96% para el Lub, por lo que éste se considera un antígeno de alta frecuencia. Los anticuerpos del sistema Lutheran son infrecuentes y rara vez se asocian a reacciones transfusionales o a EHRN. El sistema Kell está constituido por varias parejas de alelos y varios loci. Los más importantes por su capacidad inmunogénica son el Kell (K) y su antitético Cellano (k). La frecuencia del antígeno K es del 9% y la del k, 99,8%. Otros antígenos de este sistema son el Kpa, Kpb y Kpc y los antígenos Jsa y Jsb. De ellos, el Kpb y el Jsb tienen una elevada frecuencia génica.

Diversos estudios sugieren la existencia de una sustancia precursora denominada Kx. El raro fenotipo Ko carece de antígenos del sistema Kell pero tiene un exceso de Kx. Esta sustancia precursora se halla también en algunos granulocitos.

Algunos individuos tienen antígenos K débiles y no tienen Kx. Su fenotipo se denomina MacLeod y se asocia a una anemia hemolítica acantocítica. La ausencia de Kx en los granulocitos se comprueba en la enfermedad granulomatosa crónica (véase Enfermedades del sistema leucocitario). Los antígenos del sistema Kell tienen una gran capacidad inmunogénica pero, dadas sus frecuencias génicas, los anticuerpos no presentan una incidencia elevada. Son de carácter inmune, salvo excepciones, y de clase IgG. Dan lugar a reacciones hemolíticas graves y a EHRN. El sistema Duffy (Fy) se localiza en el cromosoma 1 y tiene cinco alelos conocidos. En la población blanca, los más frecuentes son el Fya y el Fyb, con una frecuencia génica de 42 y 55%, respectivamente. Los alelos Fy3, Fy4 y Fy5 tienen menor interés. Se ha descrito que los antígenos Fy pueden actuar como receptores para Plasmodium vivax. Por ello, los individuos Fy(a-b-), fenotipo frecuente en la raza negra, están protegidos naturalmente contra la infección del parásito. Los anticuerpos del sistema Duffy se producen, en general, por inmunización, son de clase IgG y tienen poco poder inmunogénico. Pueden causar reacciones transfusionales y EHRN. El sistema Kidd (Jk) se define como un sistema dialélico.

En la raza blanca el Jka tiene una frecuencia génica del 51,4% y el Jkb, del 48,6%, mientras que el Jk(a-b-) es excepcional y podría deberse a un gen silencioso o a la presencia de un gen inhibidor. Los anticuerpos del sistema Kidd son, por lo general, inmunes y de clase IgG. Son poco frecuentes.

Su peligro estriba en la dificultad para detectarlos en el suero de pacientes politransfundidos, a pesar de su gran capacidad para causar reacciones hemolíticas graves y EHRN. El raro fenotipo Jk(a-b-) puede producir un anticuerpo anti Jka Jkb inseparable.

Otros antígenos y sistemas eritrocitarios El sistema Xg tiene interés porque está ligado al cromosoma X. Sólo se ha hallado un antígeno, el Xga, y se supone la existencia de un gen silencioso Xg. La frecuencia génica es del 65% para el Xga y del 34% para el Xg. 1808

Los antígenos de las plaquetas pueden ser específicos de ellas, compartidos con los linfocitos, granulocitos y otros tejidos (sistema HLA), compartidos con los hematíes (sistema ABO), receptores específicos para fármacos, criptoantígenos (T o Tn) o autoanticuerpos específicos de las plaquetas (gluproteína IIb/IIIa, gluproteína Ib). Los más importantes son los específicos de las plaquetas, por su participación en síndromes bien definidos: la púrpura postransfusional y la trombocitopenia neonatal. Actualmente se denominan HPA (human platelet antigens) y los más frecuentes son el HPA1 (Zw, PlA) y el HPA2 (Ko, Sib). La refractariedad a las transfusiones de plaquetas se atribuye principalmente a los antígenos del sistema HLA.

Sistemas antigénicos de los leucocitos Existen antígenos propios de los granulocitos o de los linfocitos, cuyo interés radica en la aloinmunización transfusional y en la sensibilización fetomaterna. Los propios de los linfocitos son poco importantes y poco conocidos. Mayor interés tienen los antígenos de los neutrófilos, que pueden ser exclusivos o compartidos con otros tejidos. Los específicos de los neutrófilos se indican con la letra N. Los loci genéticamente independientes se identifican por letras correlativas del alfabeto, y los alelos se señalan con números arábigos. Se conocen los antígenos NA1 y NA2, NB1, NC1, ND1, NE1 y HGA3, entre otros. Entre los antígenos que los neutrófilos comparten con otro tejido destacan los ABH, Ii y Lewis (compartidos con los hematíes), el sistema 5a y 5b (común a los linfocitos, plaquetas y algunas células inmaduras) y los antígenos del sistema HLA, condicionando en gran manera las transfusiones de plaquetas e incluso las de sangre no desprovista de leucocitos. Son causa de frecuentes, y en algunos casos intensas, reacciones transfusionales.

Grupos de las proteínas Las proteínas séricas presentan grandes variaciones alotípicas, que tienen escaso interés en inmunohematología debido a su escaso poder inmunogénico. No obstante, revisten gran importancia como marcadores genéticos y, junto a los grupos sanguíneos eritrocitarios y al sistema HLA, son de gran utilidad en antropología y medicina legal. Los más importantes son los de las inmunoglobulinas. Se conocen el sistema Km (Inv), que controla la síntesis de las partes constantes de las cadenas ligeras; el sistema Gm, que codifica la síntesis de las partes constantes de las cadenas pesadas; el

HEMOTERAPIA

sistema Am, que controla la síntesis de las cadenas pesadas de la IgA, y el sistema Em, que se encuentra prácticamente en todos los haplotipos Gm-Am.

Bibliografía especial GOUDEMAND M, SALMON CH (eds). Immunohématologie et immunogénétique. París, Flammarion Médecine Sciences, 1980.

MARTÍN VEGA C, RIBERA CRUSAFONT A. Bases inmunohematológicas. Sistemas de grupo eritrocitario. En: GELABERT A, ARGELAGUÉS E, PUIG LL (eds). Hemoterapia en hematología clínica. Barcelona, Toray, 1983; 101-128.

MOLLISON PL, ENGELFRIET CP, CONTRERAS M. Blood transfusion in clinical medicine. Londres, Blackwell Scientific Publications, 1993.

VON DEM BORNE AEG KR, DECARY F. ICBT/ISBT Working party on platelet serology nomenclature of platelet-specific antigens. Vox Sanguinis 1990; 55: 176.

Hemoterapia A. Pereira Saavedra y R. Castillo Cofiño

La hemoterapia es una especialidad médica compleja, en la que los aspectos clínicos y de laboratorio relacionados con la transfusión se conjugan con cometidos de tipo organizativo, imprescindibles para lograr el máximo aprovechamiento de un recurso escaso como es la sangre. La mayoría de las donaciones de sangre se fraccionan en sus componentes: concentrado de hematíes, concentrado de plaquetas, plasma y crioprecipitado. El plasma puede luego fraccionarse para obtener albúmina, gammaglobulinas y factores de la coagulación. El fraccionamiento de la sangre permite administrar a cada paciente sólo el componente que requiere en la concentración adecuada y aplicar a cada componente las condiciones óptimas de conservación, que difieren para cada uno de ellos. A continuación se tratarán los aspectos clínicos de la hemoterapia y se describirán los componentes sanguíneos de uso más frecuente. Otros, como los concentrados de factores de la coagulación o las gammaglobulinas, se tratan en otros apartados de esta sección.

Transfusión de hematíes Su objetivo principal es mejorar transitoriamente la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre, a fin de prevenir o corregir las manifestaciones de hipoxemia. La indicación ha de fundamentarse en criterios clínicos y analíticos, y no sólo en estos últimos, ya que la tolerancia a la anemia depende de múltiples factores, como la rapidez de instauración, la edad del paciente o la coexistencia de otras enfermedades.

En general, en la anemia crónica la transfusión de hematíes

sólo está indicada cuando no existe un tratamiento farmacológico, y su finalidad ha de ser la corrección del síndrome anémico y no el mantenimiento de las cifras de hemoglobina. En la anemia aguda la transfusión rara vez está indicada cuando la pérdida estimada sea inferior al 20% de la volemia. En la tabla 14.101 se recogen los componentes sanguíneos disponibles para la transfusión de hematíes. De todos ellos, el concentrado de hematíes es el de elección para la mayoría de las transfusiones.

Transfusión de plaquetas La transfusión de plaquetas puede tener una finalidad terapéutica o profiláctica. Con fines terapéuticos está indicada siempre que exista una hemorragia debida a trombocitopenia o trombocitopatía. Al indicar la transfusión, debe tenerse en cuenta que, en ausencia de factores coadyuvantes, como sepsis, coagulación intravascular diseminada (CID) o trastornos del funcionalismo plaquetario, la hemorragia espontánea es rara mientras la cifra de plaquetas sea superior a 20 × 109/L, y excepcional con recuentos superiores a 50 × 109/L. En este último caso, o ante hemorragias de localización aislada o flujo superior a 5 mL/kg/h, debe sospecharse la existencia de lesiones anatómicas o una hemostasia quirúrgica insuficiente como causas principales. Con intención profiláctica, el objetivo de la transfusión de plaquetas consiste en producir y mantener durante un período determinado un incremento en la cifra de plaquetas que prevenga la hemorragia espontánea o la favorecida por una manipulación quirúrgica.

TABLA 14.101. Componentes sanguíneos para la transfusión de hematíes Componente

Características

Sangre total

Volumen: 500 mL Deficitaria en plaquetas y factores V y VII de la coagulación Concentrado de hematíes Volumen: 200-300 mL Hematócrito: 0,7-0,8 L/L Hematíes lavados Concentrado de hematíes del que se ha eliminado el plasma Hematíes pobres en leucocitos Leucocitos < 5 × 108 Hematíes congelados Concentrado de neocitos

Indicaciones Las de la transfusión de hematíes. De elección en la anemia posthemorrágica aguda Las de la transfusión de hematíes. Especialmente, la anemia crónica Alergia a proteínas plasmáticas

Prevención de reacciones febriles no hemolíticas Prevención de la transmisión de CMV en pacientes inmunodeprimidos* Conservados a –80 °C o –160 °C Las de los hematíes lavados o pobres en leucocitos Conservación de grupos sanguíneos raros Concentrado de hematíes rico en reticulocitos Prevención de la hemosiderosis en pacientes con talasemia y otras anemias crónicas

CMV: citomegalovirus. *Para esta indicación es necesario reducir el contenido de leucocitos a menos de 106.

1809

HEMATOLOGÍA

Con esta finalidad está indicada en pacientes con procesos oncohematológicos que reciben tratamientos potencialmente curativos y en pacientes con trombocitopenia de causa central o trombocitopatía a los que se deban efectuar intervenciones quirúrgicas o manipulaciones instrumentales. En ausencia de otros trastornos de la hemostasia (p. ej., CID, déficit de factores de la coagulación) o de trombocitopatía (p. ej., administración reciente de ácido acetilsalicílico), la mayoría de estas intervenciones pueden realizarse con seguridad si el recuento de plaquetas es superior a 50 × 109/L. No obstante, en la cirugía oftalmológica o del SNC, es prudente alcanzar un recuento superior a 80 × 109/L y comprobar que el tiempo de sangría es inferior a 10 min, antes de iniciar la intervención. La transfusión de plaquetas con intención profiláctica carece de sentido en los pacientes con trombocitopenia de causa periférica (autoinmunes, CID, hiperesplenismo).

Evaluación de la eficacia de la transfusión de plaquetas. En la transfusión de plaquetas realizada con intención profiláctica es imperativo comprobar que se ha alcanzado el objetivo deseado (incremento del recuento de plaquetas o disminución del tiempo de sangría) y que éste persiste durante el tiempo necesario. El recuento de plaquetas debe comprobarse a los 30-60 min de finalizada la transfusión y, de nuevo, a las 16-24 h. En pacientes a los que se ha efectuado cirugía oftalmológica o del SNC es conveniente, además, comprobar el recuento de plaquetas a diario durante el período postoperatorio inmediato. El fracaso de la transfusión para elevar el recuento de plaquetas al nivel deseado o para mantenerlo suele deberse a causas de consumo periférico.

Así, la aloinmunización frente a antígenos plaquetarios o el hiperesplenismo suelen disminuir el rendimiento inmediato de la transfusión, mientras que en la CID, la fiebre elevada o la sepsis, el rendimiento inmediato es bueno pero está acortada la supervivencia de las plaquetas transfundidas. En pacientes con trombocitopatía de causa congénita o adquirida debe comprobarse que la transfusión de plaquetas ha disminuido el tiempo de sangría a límites de eficacia hemostásica (habitualmente, menos de 10 min). En la transfusión de plaquetas realizada con intención terapéutica, el mejor parámetro de evaluación es el cese de la hemorragia. Su persistencia, a pesar de haberse alcanzado un buen recuento de plaquetas, sugiere la existencia de lesiones anatómicas o déficit de hemostasia quirúrgica como causa principal de la hemorragia. Asimismo, debe revisarse la medicación que recibe el paciente a la búsqueda de fármacos que interfieran en el funcionalismo plaquetario y comprobar el estado de los restantes parámetros de la coagulación.

Concentrado de plaquetas Se obtiene del fraccionamiento de una unidad de sangre total y contiene 5-6 × 1010 plaquetas en 50 mL de plasma.

Cada concentrado aumenta el recuento de plaquetas del receptor en 10 × 109/L/m2 de superficie corporal (10-15 × 109/L) para un adulto, por lo que la dosis habitual es de un concentrado por cada 10 kg de peso. Esta dosis ha de aumentarse en un 30-50% cuando exista un consumo periférico de plaquetas, como ocurre en la sepsis, la fiebre elevada, la CID o el hiperesplenismo. Los concentrados de plaquetas se conservan habitualmente a 22 °C en agitación continua durante un período máximo de 5 días.

Concentrado de plaquetas de donante único Se obtiene por procedimientos de extracción (aféresis) mecanizada y contiene 4-5 × 1011 plaquetas, dosis suficiente para realizar una transfusión eficaz. Las plaquetas de donante único están especialmente indicadas en los pacientes aloinmunizados frente a antígenos plaquetarios, en los que el número de donantes compatibles puede ser muy reducido.

1810

Transfusión de plasma o componentes del plasma Plasma congelado en fresco (PCF) El plasma congelado en fresco (PCF) se congela inmediatamente después de la extracción. Contiene una concentración normal de todos los factores de la coagulación, por lo que su indicación principal es la reposición de dichos factores en pacientes con deficiencias congénitas o adquiridas. El PCF ha de dosificarse en mililitros y no en número de unidades, ya que el volumen de éstas puede variar entre 200 mL y más de 300 mL. En las coagulopatías adquiridas no existe una relación reproducible entre la tendencia hemorrágica o el resultado de las pruebas de coagulación, por una parte, y el volumen de PCF necesario para su corrección, por otra.

La dosificación ha de fundamentarse en la comprobación del efecto hemostásico de dosis empíricas de PCF (p. ej., 10 ml/kg) y la administración de nuevas dosis si fuera necesario.

El PCF no debe administrarse como expansor de volumen o como fuente de albúmina o inmunoglobulinas, ya que para estos cometidos existen productos más específicos y de menor riesgo que el plasma.

Crioprecipitado Es la fracción que permanece insoluble al descongelar el plasma a baja temperatura. Contiene principalmente fibrinógeno, factor VIII, factor Von Willebrand (vWF), fibronectina y factor XIII. Es el componente de elección en la enfermedad de Von Willebrand o cuando se requiere un aporte específico de fibrinógeno. Al dosificar el crioprecipitado ha de tenerse en cuenta que cada unidad contiene unos 150 mg de fibrinógeno y 80 U de factor VIII, en un volumen de 15 mL.

Transfusión de granulocitos En los pacientes con leucopenia intensa e infecciones graves y resistentes al tratamiento convencional puede recurrirse a la transfusión de granulocitos, obtenidos por procedimientos de aféresis mecanizada. Este tipo de transfusión, en boga hace unos años, casi no se utiliza en la actualidad. Ello se debe a que nunca se ha demostrado su eficacia, excepto quizás en la sepsis neonatal y, en cambio, entraña el riesgo de numerosos efectos adversos, tanto para el donante como para el receptor.

La ineficacia de la transfusión de granulocitos se debe, en gran parte, a que la cantidad de células que es posible transfundir con los procedimientos de obtención convencionales está muy por debajo de las necesidades del paciente con infección. En cuanto a los efectos adversos, el riesgo para el donante deriva de la necesidad de administrarle glucocorticoides y sustancias macromoleculares para aumentar el número de granulocitos extraídos. Para el receptor, la transfusión de granulocitos favorece la aloinmunización frente a antígenos del sistema HLA, con la consiguiente falta de respuesta a ulteriores transfusiones de plaquetas, e implica un riesgo muy elevado de transmisión del citomegalovirus (CMV). No obstante, recientemente se ha sugerido que la administración de factor estimulante de las colonias granulocíticas (G-CSF) a los donantes permitiría obtener dosis elevadas de granulocitos a partir de un número muy reducido de donantes, lo que aumentaría la eficacia de esta terapéutica y disminuiría los riesgos de aloinmunización y transmisión de CMV.

HEMOTERAPIA

Alternativas a la transfusión de sangre homóloga Su búsqueda se ha visto impulsada en los últimos años por la creciente percepción de los riesgos inherentes a la transfusión homóloga (la de un individuo a otro), principalmente la transmisión de enfermedades víricas. Tales alternativas comprenden la transfusión autógena o autotransfusión y el empleo de fármacos que estimulan la producción de hematíes o disminuyen la hemorragia quirúrgica.

Autotransfusión Consiste en la perfusión de sangre o componentes que han sido extraídos con anterioridad del receptor. Según el momento y la forma en que se realice la extracción, la autotransfusión puede ser: a) de depósito preoperatorio; b) hemodilución normovolémica intraoperatoria, o c) transfusión de hematíes recuperados del campo operatorio. La autotransfusión de depósito preoperatorio está indicada en pacientes candidatos a intervenciones quirúrgicas electivas en las que se prevé un consumo de sangre reducido y en las que no sean necesarios otros componentes, como PCF o plaquetas. La mayoría de los programas contemplan la extracción de 3-6 U de sangre en las 5-6 semanas previas a la intervención y su conservación en fase líquida hasta la reperfusión. Esta pauta de extracciones obliga a la administración de suplementos de hierro y, si es necesario, puede intensificarse con la administración de eritropoyetina humana recombinante (rhEpo). Este tipo de autotransfusión no es aplicable a pacientes con contraindicaciones para las extracciones repetidas, como cardiopatías graves, hipertensión o anemia. La hemodilución normovolémica consiste en la extracción de 1-3 U de sangre inmediatamente después de la inducción anestésica, manteniendo la volemia con soluciones coloides y cristaloides, y su posterior reperfusión al paciente para compensar la hemorragia quirúrgica. Este tipo de autotransfusión aprovecha la disminución del consumo de O2 que induce la anestesia y la mejoría de las condiciones reológicas de la sangre cuando el hematócrito se sitúa alrededor de 0,30 L/L. Está contraindicada en pacientes anémicos o con cardiopatías graves. Por su parte, la transfusión de hematíes del campo operatorio consiste en recuperar la sangre vertida en el campo operatorio y reperfundirla al paciente en forma de hematíes lavados y concentrados. Suele realizarse mediante procedimientos de aféresis mecanizada y su única contraindicación es la eventual existencia de contaminación bacteriana en el campo operatorio (p. ej., cirugía de colon).

Alternativas farmacológicas a la transfusión La administración de rhEpo permite disminuir o evitar por completo la necesidad de transfusiones en la anemia secundaria a insuficiencia renal crónica y en casos seleccionados de anemias crónicas debidas a infección por el HIV, síndromes mielodisplásicos (SMD) y neoplasias, entre otras. En cirugía, principalmente cardíaca con circulación extracorpórea, la administración de DDAVP o de aprotinina disminuyen la hemorragia debida a coagulopatía y, por consiguiente, la necesidad de transfusiones.

Transfusión dirigida Aunque no constituye una alternativa a la transfusión homóloga, se incluye aquí, ya que suele solicitarse por los mismos motivos que la autotransfusión.

La transfusión de sangre o componentes procedentes de donantes escogidos para un paciente concreto se realiza con fundamento científico en la preparación para el trasplante renal, en la púrpura neonatal isoinmune o en la refractariedad a la transfusión de plaquetas. No obstante, en la actualidad la mayoría de las transfusiones dirigidas, en las que el receptor actúa como reclutador de sus propios donantes, se solicitan por motivos extramédicos que reflejan el temor a la transmisión de enfermedades víricas. A diferencia de la autotransfusión, la transfusión dirigida carece de un fundamento racional e impone serios problemas de tipo técnico y ético: a) desde el abandono de la donación retribuida y la implantación de medios de autoexclusión confidencial para los donantes con actividades de riesgo de infección por HIV, no existe evidencia alguna de que el paciente sea más capaz que el banco de sangre para seleccionar donantes libres de enfermedades transmisibles; de hecho, es posible que las transfusiones dirigidas entrañen un riesgo mayor, ya que la presión social o familiar sobre el donante y la relativa falta de anonimato pueden llevarlo a ocultar aspectos de su historia clínica que contraindicarían la donación; b) la manipulación de unidades de sangre preasignadas facilita que se cometan errores en la identificación de la unidad o el receptor, con consecuencias potencialmente graves; c) el hecho de que exista una reserva de sangre donada específicamente para el paciente suele favorecer el que éste sea transfundido de modo innecesario; d) existen circunstancias en las que la transfusión dirigida es desaconsejable, como la procedente del marido para mujeres en edad fértil (riesgo de isoinmunización fetomaterna) o la de familiares próximos [riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (EICH)] o técnicamente imposible, como en situaciones de urgencia y, obviamente, cuando exista incompatibilidad inmunológica entre donante y receptor, y e) la transfusión dirigida, indicada sólo como acto de complacencia, implica la admisión tácita e infundada de una menor seguridad transfusional para los pacientes que reciben sangre de donantes voluntarios.

Recambio plasmático masivo Consiste en la sustitución del plasma del paciente por soluciones de albúmina o PCF. Habitualmente se realiza mediante procedimientos automatizados de aféresis que permiten recambiar hasta el 70% del plasma del paciente en una sesión de 2-3 h. Su indicación principal la constituyen las enfermedades mediadas por compuestos plasmáticos anómalos, como autoanticuerpos, inmunocomplejos o tóxicos y el síndrome de hiperviscosidad por macroglobulinemia (tabla 14.102). Debido al riesgo de la transfusión de PCF, la reposición se realiza con soluciones de albúmina, excepto en la púrpura trombótica trombocitopénica o cuando el recambio ha producido una expoliación excesiva de factores de la coagulación.

Citoaféresis terapéutica Consiste en la extracción de células sanguíneas anómalas.

Al igual que el recambio plasmático, se realiza mediante procedimientos automatizados de aféresis. La leucaféresis (extracción de leucocitos) está indicada en las leucemias con hiperleucocitosis que se acompañen de síntomas de leucostasis o priapismo, o para prevenir el síndrome de lisis tumoral aguda que puede seguir a la administración de citostáticos. Dentro de su carácter excepcional, estas indicaciones son más frecuentes en la leucemia mieloide crónica, principalmente en su forma juvenil o en la fase de crisis blástica.

La trombocitoaféresis (extracción de plaquetas) está indicada 1811

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.102. Indicaciones del recambio plasmático masivo Enfermedad

Agente patógeno

Síndrome de hiperviscosidad Síndrome de Goodpasture

Inmunoglobulinas monoclonales Anticuerpos antimembrana basal

Miastenia grave

Anticuerpo contra el receptor de la acetilcolina

Síndrome de Guillain-Barré Polineuropatía desmielinizante crónica

Desconocido; probables anticuerpos antimielina Desconocido; probables anticuerpos antimielina

Púrpura trombótica trombocitopénica

Desconocido

Púrpura postransfusional Hemofilia A con inhibidor Pénfigo ampolloso Enfermedad de Refsum

Anticuerpos anti-PLA1 Anticuerpos anti-factor VIII Anticuerpos contra la membrana basal epidérmica Ácido fitánico

Algunas intoxicaciones Otras

Tóxicos ligados a proteínas del plasma Variable

en la trombocitopenia esencial con complicaciones hemorrágicas o trombóticas agudas. En cuanto a la eritroaféresis (exanguinotransfusión parcial), sus indicaciones son raras en los países occidentales, ya que comprenden las complicaciones cerebrales del paludismo, las crisis vasoclusivas o la preparación prequirúrgica de pacientes con anemia de células falciformes y la intoxicación por compuestos con gran afinidad por los hematíes (p. ej., cromo).

Efectos adversos de la transfusión Toda transfusión entraña el riesgo de provocar diversos efectos adversos en el receptor, los cuales pueden llegar a ser graves e incluso potencialmente mortales. La mayoría de ellos se manifiestan durante la transfusión o poco tiempo después y se conocen con la denominación genérica de reacciones transfusionales. Otros, como la cirrosis poshepatítica, pueden tardar años en declararse.

Reacción hemolítica inmediata Es la complicación más temible de la transfusión sanguínea. Consiste en la destrucción de los hematíes transfundidos por anticuerpos del receptor y se acompaña de la activación de los mediadores de la inflamación y la coagulación.

Las reacciones graves se deben casi siempre a una incompatibilidad en el sistema ABO y cursan con hemólisis intravascular, shock, CID e insuficiencia renal aguda. Clínicamente se manifiestan por la aparición brusca de fiebre, escalofríos, dolor lumbar y abdominal, opresión precordial, disnea, vómitos y diarreas. La orina y el plasma presentan el color rojo vinoso típico de la hemoglobina libre. En los casos de mayor gravedad no tardan en instaurarse la hipotensión, la anuria y las complicaciones hemorrágicas de la CID. Esta evolución, que puede conducir a la muerte del paciente, se evita en general con el cese inmediato de la transfusión ante el primer síntoma de reacción. En los enfermos anestesiados, sin embargo, faltan los síntomas tempranos y el primer signo de incompatibilidad puede ser ya la hipotensión o la hemorragia difusa en el campo operatorio.

La incompatibilidad en el sistema ABO se debe casi siempre a errores en la identificación de las muestras extraídas para las pruebas de compatibilidad o del paciente en el momento de la transfusión. El riesgo de cometer tales errores es particularmente elevado en los servicios de urgencias, donde 1812

Indicaciones Manifestaciones clínicas agudas En el momento del diagnóstico junto a fármacos inmunodepresores Insuficiencia ventilatoria; dificultad para deglutir; preparación para la timectomía Debilidad intensa Periódica, en la minoría de pacientes con enfermedad grave que responde a los recambios plasmáticos En el momento del diagnóstico, con perfusión de plasma congelado en fresco En el momento del diagnóstico Hemorragia grave o preparación quirúrgica Para reducir la dosis de glucocorticoides Como complemento de la dieta cuando aparecen los síntomas Como complemento de otros tratamientos Evidencia inequívoca de que el recambio plasmático producirá una mejoría al eliminar una sustancia plasmática

es frecuente la transfusión simultánea a varios pacientes en situación crítica. La medida aislada más eficaz para prevenir la incompatibilidad ABO es la realización de una última comprobación del grupo del paciente y de la unidad de sangre en la cabecera del enfermo, justo antes de iniciar la transfusión. El tratamiento se dirige a la corrección del shock y a la prevención de la insuficiencia renal. Es imprescindible mantener una buena hidratación y un flujo urinario superior a 100 mL/h, lo que se consigue habitualmente con manitol en perfusión continua y furosemida.

La incompatibilidad por anticuerpos diferentes a los del sistema ABO provoca una hemólisis de predominio extravascular, sin hemoglobinemia ni hemoglobinuria. Suelen faltar la insuficiencia renal y la CID, pero puede haber trastornos vasomotores graves de origen anafiláctico.

Reacción hemolítica retardada En los individuos aloinmunizados, la concentración del anticuerpo puede descender con el tiempo hasta hacerse indetectable en las pruebas de compatibilidad. Una nueva transfusión de hematíes que posean el antígeno correspondiente desencadenará una respuesta anamnésica, con aumento rápido del título del anticuerpo y lisis de los hematíes incompatibles. Aunque los casos típicos se caracterizan por una caída inexplicable de la concentración de hemoglobina a los 4-10 días de la transfusión, acompañada de ictericia y fiebre, lo habitual es que la hemólisis sea tan lenta que pase inadvertida, o sólo se sospeche al comprobar el escaso rendimiento de la transfusión. La prueba de Coombs directa es positiva y en el suero o el eluido se encuentra el anticuerpo responsable de la incompatibilidad.

Reacción febril no hemolítica Es el tipo de reacción transfusional más frecuente. Está producida por anticuerpos dirigidos contra antígenos leucocitarios del donante, en individuos previamente sensibilizados por transfusiones o embarazos. Las reacciones leves cursan con fiebre, con escalofríos o sin ellos, mientras que en las de mayor gravedad pueden acompañarse de vómitos y trastornos vasomotores. Es frecuente que las reacciones febriles no hemolíticas ocurran hacia el final de la transfusión o en las 2 h siguientes, lo que ayuda a distinguirlas de las reacciones hemolíticas inmediatas. No obstante, puesto que los síntomas son similares a los iniciales de una reacción hemolítica grave, debe suspenderse la transfusión y no reanudarla

HEMOTERAPIA

hasta que el banco de sangre haya aclarado la causa de la reacción. Las reacciones febriles no hemolíticas carecen de morbilidad o mortalidad intrínsecas, suelen autolimitarse en unas horas y responden con facilidad a los antipiréticos. La meperidina (50 mg por vía subcutánea) resulta muy útil para controlar los escalofríos intensos. En la actualidad, con el empleo de bolsas de plástico estéril para los componentes sanguíneos, ya no se ven las reacciones febriles a los pirógenos, tan frecuentes cuando se empleaban frascos de vidrio reutilizables.

Edema pulmonar agudo La aparición de edema pulmonar durante una transfusión se debe, por lo general, a insuficiencia cardíaca, desencadenada por la sobrecarga circulatoria que implica la transfusión. Sólo en raras ocasiones el edema pulmonar es de origen no cardiogénico. En este caso, los síntomas de insuficiencia respiratoria aparecen después de la perfusión de un volumen demasiado pequeño para producir hipervolemia y pueden acompañarse de fiebre o escalofríos. La auscultación torácica y la radiografía de tórax son típicas de edema pulmonar, pero faltan otros signos de insuficiencia cardíaca.

Este tipo de reacción se atribuye a la existencia de leucoaglutininas en el plasma de la unidad transfundida, las cuales inducirían la agregación de los leucocitos del receptor en el lecho vascular pulmonar.

El tratamiento consiste en la administración de glucocorticoides y en las medidas de apoyo respiratorio que el caso requiera. Al igual que en otras reacciones transfusionales, debe detenerse la transfusión de inmediato y avisar al banco de sangre. Al donante involucrado en la reacción, habitualmente mujeres multíparas, se le debe excluir de futuras donaciones.

Reacción anafiláctica Es poco frecuente. La mayoría de los casos ocurren en pacientes con déficit de IgA que han desarrollado anticuerpos anti-IgA después de una inmunización previa por transfusiones o embarazos. Clínicamente se caracteriza por la aparición súbita, al inicio de la transfusión, de disnea, tos, broncospasmo y trastornos vasomotores. En los casos graves pueden producirse edema de glotis, insuficiencia ventilatoria grave y shock. La transfusión debe suspenderse de inmediato. El tratamiento ha de ser rápido y enérgico, con administración de líquidos por vía intravenosa, adrenalina (0,5 mL por vía subcutánea o intravenosa) y glucocorticoides. Los pacientes que hayan presentado reacciones anafilácticas deberán transfundirse siempre con hematíes o plaquetas lavados.

Para la transfusión de componentes plasmáticos, como el PCF o el crioprecipitado, se seleccionarán donantes deficitarios de IgA.

Urticaria Es muy frecuente y se caracteriza por la aparición de habones pruriginosos, que no se acompañan de fiebre ni de manifestaciones de anafilaxia. La urticaria aislada no entraña riesgo alguno para el paciente y rara vez constituye el pródromo de una reacción hemolítica o anafiláctica. La mayoría de los casos responden a la administración de antihistamínicos y permiten continuar la transfusión cuando han remitido los síntomas.

La urticaria se atribuye a una alergia del paciente a productos presentes en el plasma del donante o a la histamina liberada durante la conservación de la sangre. En los pacientes que la presentan con frecuencia suele ser útil la premedicación con antihistamínicos, por lo que sólo en raras ocasiones es necesario recurrir a hematíes lavados.

Contaminación bacteriana Es una complicación excepcional con los equipos de plástico estéril actuales, que permiten realizar el fraccionamiento en sistemas cerrados. Suele deberse a bacilos gramnegativos, capaces de proliferar a 4 °C, que accedieron a la bolsa a partir de una bacteriemia en el donante o como consecuencia de una asepsia poco rigurosa en la punción venosa. Produce un shock endotóxico inmediato y habitualmente mortal, mediado por la endotoxina que ha liberado el germen durante la conservación de la sangre. Clínicamente se caracteriza por fiebre, hipotensión, hemoglobinuria, CID e insuficiencia renal. El tratamiento es similar al del shock endotóxico de cualquier otro origen. La transfusión debe suspenderse de inmediato y es necesario realizar cultivos de sangre del paciente y de la unidad causante de la reacción. Dentro de su rareza, la contaminación bacteriana es más frecuente en la transfusión de plaquetas, ya que se conservan a temperatura ambiente.

Efecto inmunodepresor La transfusión de sangre o componentes produce numerosos efectos inmunológicos en el receptor. Entre ellos, un aumento de los linfocitos T supresores, inducción de anticuerpos antiidiotipo y disminución de la actividad natural killer (NK), del funcionalismo de los macrófagos y de la reactividad linfoide en cultivos mixtos. Este efecto inmunodepresor se ha involucrado en la mayor incidencia de infecciones y recidivas de neoplasias que presentan los individuos transfundidos en relación con los no transfundidos. Aparte de este efecto deletéreo, la inmunodepresión inducida por las transfusiones se empleó antes de la introducción de la ciclosporina para disminuir la incidencia de rechazo en los trasplantes renales.

Enfermedad del injerto contra el huésped En los pacientes inmunodeprimidos (trasplantados, recién nacidos prematuros, entre otros), los linfocitos del donante pueden soslayar la vigilancia inmunológica del receptor y agredir a los tejidos de éste, principalmente la piel, el hígado y el tubo digestivo, dando lugar a la denominada EICH, enfermedad muy grave y, con frecuencia, mortal. En los individuos inmunocompetentes la EICH es excepcional, pero pueden producirse cuando el receptor es homocigoto para uno de los haplotipos del sistema HLA del donante, lo que ocurre sobre todo cuando el donante y el receptor presentan lazos familiares. La EICH se previene mediante la irradiación (2.000 cGy) de todos los componentes celulares antes de la transfusión.

Transmisión de enfermedades infecciosas La transfusión de componentes sanguíneos entraña casi siempre el riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas del donante al receptor, debido a que la mayoría de tales componentes, como los hematíes, el plasma o las plaquetas, no pueden esterilizarse sin detrimento de su integridad.

Otros, como la albúmina o las gammaglobulinas, pueden esterilizarse y carecen de peligro. El riesgo de transmisión de agentes infecciosos es proporcional al número de donantes involucrados en cada transfusión, por lo que ha sido tradicionalmente muy elevado para los concentrados de factores de la coagulación. No obstante, los nuevos métodos de esterilización térmica o química han disminuido considerablemente el potencial infeccioso de dichos concentrados.

Entre las enfermedades transmisibles por transfusión, el paludismo, las tripanosomiasis o las enfermedades produci1813

HEMATOLOGÍA

das por el HTLV-I y el HTLV-II son excepcionales en España.

La sífilis tampoco representa un riesgo real en la actualidad, debido a que las transfusiones de sangre fresca son excepcionales y a que se ha abandonado la donación retribuida.

El menor uso de sangre fresca ha contribuido también a reducir la incidencia de transmisión de CMV, aunque este agente sigue siendo una causa de complicaciones graves en pacientes inmunodeprimidos.

Hepatitis postransfusional La transmisión transfusional de la hepatitis B ha disminuido considerablemente desde la introducción de la detección sistemática del HBsAg en los donantes de sangre. Aun así, constituye el 5% de las hepatitis postransfusionales, por lo que resulta conveniente vacunar frente a este agente infeccioso a todos los pacientes candidatos a un soporte transfusional crónico, como los hemofílicos o los talasémicos. En la actualidad, la gran mayoría de las hepatitis postransfusionales están causadas por el virus C. La hepatitis C postransfusional suele ser anictérica y evoluciona con frecuencia hacia la cronicidad y la cirrosis. Su prevalencia varía con la localización geográfica, siendo más frecuente en los países mediterráneos que en los del norte de Europa o América. En España, actualmente el riesgo de transmisión de la hepatitis C se sitúa alrededor de 0,5-1‰ por unidad transfundida. Como en otras enfermedades víricas, a la disminución de su transmisión transfusional han contribuido el abandono de la donación retribuida, la autoexclusión de los donantes con actividades de riesgo de infección por el HIV (que lo son también para el virus C) y a la reciente introducción de pruebas serológicas para la detección de portadores asintomáticos.

Infección por el HIV En la actualidad, ha desaparecido prácticamente el SIDA de origen transfusional. A ello han contribuido la esterilización de los concentrados de factores de la coagulación, la autoexclusión de los donantes con actividades de riesgo y la detección sistemática de anticuerpos frente al HIV en todas las donaciones de sangre o sus componentes. No obstante, existe un riesgo residual de transmisión transfusional del HIV, representado por los donantes que niegan la práctica de actividades de riesgo y en los que la infección por el HIV fuese reciente, de modo que aún carecieran de anticuerpos detectables (período ventana). Probablemente, este riesgo es inferior a 1/100.000 U transfundidas.

Transfusión masiva Concepto. Se denomina masiva a la transfusión de un volumen similar a la volemia del receptor en un período inferior a 24 h. Este tipo de transfusión entraña una serie de efectos adversos, derivados de las características de la sangre conser-

1814

vada, entre las que destacan las alteraciones de la hemostasia y la intoxicación por citrato.

Efectos adversos. Alteraciones de la hemostasia. La transfusión masiva produce una disminución dilucional de la concentración de plaquetas y factores de la coagulación que, agravada por la CID que acompaña en ocasiones a la enfermedad que requirió la transfusión, puede originar una hemorragia difusa por las heridas quirúrgicas y las zonas de punción venosa. El déficit de factores de la coagulación varía según el componente empleado para la reposición volémica.

Cuando se emplea sangre total, el déficit afecta el factor V, y en menor medida, el VIII, mientras que los restantes factores, estables en la sangre conservada, suelen mantenerse en cantidades normales. En este caso, la principal causa de coagulopatía es la trombocitopenia dilucional. Por el contrario, la reposición realizada con concentrado de hematíes y coloides o cristaloides produce una disminución de todos los factores de la coagulación plasmática, además de las plaquetas.

No existe dato alguno que apoye la utilidad clínica de fórmulas preestablecidas para guiar la reposición de factores de la coagulación (p. ej., una unidad de PCF cada 5 unidades de sangre). Estas fórmulas proporcionan un soporte insuficiente, si existe CID, e innecesario para la mayoría de los pacientes que no presentan CID. La mejor guía para la reposición es vigilar con frecuencia la hemostasia mediante las pruebas de laboratorio habituales y transfundir el componente adecuado según la situación clínica y el resultado de dichas pruebas.

Intoxicación por citrato. El citrato usado como anticoagulante en las unidades de sangre se metaboliza con rapidez en el hígado, por lo que raras veces produce trastornos perceptibles en la práctica cotidiana. En cambio, en la transfusión masiva, sobre todo cuando el metabolismo hepático está deprimido por el shock, por la hipotermia o por una afección previa del hígado, puede producirse intoxicación por citrato, con disminución del calcio iónico, trastornos del ritmo cardíaco e hiperirritabilidad neuromuscular. El tratamiento consiste en la monitorización frecuente del calcio iónico y la administración de calcio si éste disminuye o aparecen signos de hipocalcemia en el ECG. El calcio no debe administrarse por la misma vía que los componentes sanguíneos, ya que favorece la aparición de coágulos, al anular el efecto anticoagulante del citrato.

Otros efectos adversos. Incluyen la hipotermia, la insuficiencia respiratoria, atribuida a los microagregados presentes en la sangre conservada, y los trastornos electrolíticos y del equilibrio ácido-básico. Además, los hematíes conservados carecen de 2,3-DPG, por lo que poseen mayor afinidad por el oxígeno que la sangre fresca, lo que puede ocasionar hipoxia tisular. En la transfusión de pequeños volúmenes de sangre, este hecho carece de trascendencia, pues los valores de 2,3-DPG se recuperan a las pocas horas de la transfusión.

Sin embargo, en la transfusión masiva es conveniente alternar unidades de sangre conservada con otras de reciente extracción.

Trasplante de médula ósea C. Rozman, E. Carreras, J. Sierra Gil, A. Urbano Ispizua y E. Conde García

Principios generales* Los experimentos en los que se basó el trasplante de médula ósea (TMO) humano se efectuaron en ratones hace 40 años. En estos animales se consiguió reconstituir la hematopoyesis destruida por radioterapia, mediante la administración intravenosa de células hematopoyéticas de otro ratón.

Los intentos iniciales de aplicar este método a pacientes afectos de enfermedades hematológicas graves fueron un fracaso, hasta que se comprobó la importancia de la similitud de los antígenos de histocompatibilidad entre el donante y el receptor. Desde entonces, los resultados del TMO han ido mejorando gracias al perfeccionamiento de los métodos de análisis de la compatibilidad antigénica, el empleo de ambientes protegidos, la transfusión de plaquetas y la administración del inmunodepresor ciclosporina A, entre otros avances.

En el momento actual, el TMO es un tratamiento estándar de la aplasia medular grave, del síndrome de inmunodeficiencia combinada congénita, de la leucemia aguda y de la leucemia mieloide crónica. Se han trasplantado ya alrededor de 50.000 pacientes y cada año se añaden 5.000 casos nuevos. El hecho de que los linfocitos de la médula ósea del donante tengan un efecto antileucémico y la posibilidad de usar los progenitores hematopoyéticos del propio paciente (autotrasplante) o de donantes no emparentados, auguran que la importancia de esta modalidad terapéutica aumentará aún más en los próximos años.

Tipos de trasplante de médula ósea y selección del donante Según las diferencias genéticas entre el receptor y el donante cabe reconocer tres tipos de TMO: TMO alogénico. Recibe esta denominación todo trasplante efectuado entre individuos de una misma especie. A diferencia de los trasplantes de otros órganos, en los que existe una sola barrera inmunológica –el sistema inmune del receptor puede rechazar el órgano trasplantado–, en el TMO alogénico existe, además, una segunda barrera propia de todo trasplante de tejidos que incluyen células inmunocompetentes –médula ósea, timo, hígado fetal–; en este caso, el tejido trasplantado reconoce como extrañas las células del receptor.

La agresión al receptor por la médula trasplantada se denomina enfermedad del injerto contra huésped (EICH).

TMO singénico o isogénico. En este caso el donante y el receptor son gemelos homocigotos y, por tanto, no existen entre ellos diferencias genéticas ni inmunológicas.

TMO autólogo o autotrasplante de médula ósea (ATMO).

Si bien desde el punto de vista semántico sería más correcto hablar de TMO autogénico, se ha popularizado el término de autólogo. El ATMO consiste en obtener médula ósea del paciente, conservarla criopreservada y, finalmente, retransfundirla después de administrar al paciente una dosis intensiva de quimiorradioterapia ablativa. El ATMO no es un auténtico trasplante, sino un procedimiento en el que la administración de progenitores hematopoyéticos autógenos contribuye a superar la fase de mielodepresión. En los últimos años ha adquirido especial relevancia una forma alternativa de ATMO, en la que se utilizan precursores hematopoyéticos obtenidos de la sangre periférica del paciente mediante leuca*C. Rozman y A. Urbano Ispizua

féresis (trasplante autógeno de sangre periférica, TASP). Estos precursores se recogen durante la recuperación hematopoyética después de administrar al paciente quimioterapia o factores estimulantes de colonias hematopoyéticas (G-CSF o GM-CSF).

Se sigue considerando válida la norma general de aceptar como donante para un TMO alogénico a los individuos que presentan con respecto al receptor una identidad total en el sistema HLA. Se considera que una pareja donante-receptor es “idéntica” cuando muestra una igualdad en los loci A y B, determinada mediante métodos serológicos, y en el locus D, objetivada por el cultivo mixto linfocitario (CML). El CML es una técnica útil para valorar el grado de identidad de los antígenos de histocompatibilidad de clase II entre el receptor y un hermano u otro familiar. Sin embargo, cuando se trata de valorar donantes no emparentados es necesario estudiar los antígenos de las tres subregiones del locus D (DR, DQ y DP) mediante métodos serológicos o, mejor, con técnicas de genética molecular. La importancia de tipificar de forma muy precisa todos los loci del sistema HLA reside en que la diferencia en cualquiera de ellos aumenta la frecuencia de fallos de implante y la incidencia y gravedad de la EICH. El TMO realizado a partir de un donante que no es familiar del paciente pero que comparte con él un fenotipo idéntico tiene menor probabilidad de éxito que cuando el donante es un familiar compatible. Esta diferencia se debe a una mayor incidencia de fallo del implante y de EICH en el TMO “no emparentado”. En los últimos años se han creado diversos registros de donantes de médula ósea que agrupan a más de dos millones de voluntarios de todo el mundo. En España, el recién creado Registro Español de Donantes de Médula Ósea (REDMO) ha conseguido en 4 años más de 20.000 donantes potenciales y colabora activamente con los organismos internacionales creados para impulsar esta técnica.

La existencia de diferencias en los grupos eritrocitarios entre donante y receptor no influye en el éxito del TMO. Éste puede realizarse incluso en presencia de una incompatibilidad ABO mayor, pero en tal caso es necesario reducir el título de isoanticuerpos en el receptor o eliminar los hematíes de la médula mediante técnicas de centrifugación o separación.

La donación de médula ósea no entraña un gran riesgo para el donante. Las complicaciones mayores (embolia pulmonar, accidentes anestésicos) se han descrito en menos del 3‰ de las extracciones medulares. La gran capacidad de regeneración de la médula ósea permite incluso donaciones repetidas sin ningún peligro para la hematopoyesis normal.

Indicaciones Se debe plantear la realización de un TMO en dos situaciones fundamentales: a) cuando el paciente tiene una enfermedad que afecta la médula ósea y es curable mediante la sustitución de ésta por otra sana, y b) en las afecciones en las que la toxicidad medular es un factor limitante para un tratamiento intensivo. En la actualidad, la mayoría de los TMO se llevan a cabo en pacientes con leucemia aguda en remisión completa, leucemia mieloide crónica en fase crónica y aplasia medular grave. Dado que el TMO implica la sustitución de todas las líneas celulares hematopoyéticas, debe plantearse la práctica de TMO en las siguientes situaciones (tabla 14.103): Neoplasias hematológicas. Leucemia aguda mieloblástica y linfoblástica, leucemia mieloide crónica y otros síndromes 1815

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.103. Indicaciones del trasplante de médula ósea Alogénico Alteraciones congénitas Inmunodeficiencia congénita combinada grave (tipo suizo) Aplasia medular congénita de Fanconi Talasemia mayor Drepanocitosis Eritroblastopenia congénita de Blackfan-Diamond Neutropenia congénita de Kostmann Síndrome de Wiskott-Aldrich Osteopetrosis juvenil Tesaurismosis Enfermedad granulomatosa crónica Alteraciones adquiridas Aplasia medular grave Leucemia agudas Leucemia mieloide crónica Mieloma múltiple Linfomas no hodgkinianos Enfermedad de Hodgkin Síndromes mielodisplásicos Leucemia linfática crónica Autólogo Leucemias agudas Linfomas no hodgkinianos Enfermedad de Hodgkin Mieloma múltiple Tumores sólidos

mieloproliferativos, enfermedad de Hodgkin y linfomas no hodgkinianos, leucemia linfática crónica y otras enfermedades linfoproliferativas crónicas, mieloma múltiple y síndromes mielodisplásicos.

Anomalías adquiridas por hematopoyesis. Aplasia medular grave y hemoglobinuria paroxística nocturna.

Inmunodeficiencias de diversos tipos.

Hemopatías congénitas. Talasemia, síndrome de WiskottAldrich y anemia de Fanconi, entre otras.

Otras enfermedades congénitas que afectan la médula ósea. Enfermedad de Gaucher, osteopetrosis, mucopolisacaridosis, mucolipidosis y diversos trastornos lisosómicos.

Enfermedades que requieren un tratamiento antineoplásico intensivo. Se incluyen la mayoría de los tumores sólidos para cuyo tratamiento deban emplearse dosis de quimioterapia mortales por su efecto mielodepresor.

Preparación del receptor La preparación del receptor, o acondicionamiento, se efectúa en los días previos a la transfusión de la médula ósea y puede tener una o varias finalidades: 1. Erradicar la clona maligna. Para ello se emplean uno o más citostáticos administrados en dosis altas (tabla 14.104).

Los más utilizados son: ciclofosfamida, busulfán, melfalán, etopósido y arabinósido de citosina. La quimioterapia se

TABLA 14.104. Acondicionamientos más utilizados en el TMO – Con irradiación corporal total (ICT) * CFM/ICT (ciclofosfamida, ICT) * MLF/ICT (melfalán, ICT) * CCV (Ara-C, VM-26, ciclofosfamida, ICT) * BUCY-ICT (busulfán, ciclofosfamida, ICT) – Sin irradiación corporal total * BUCY (busulfán, ciclofosfamida) * BACT (BCNU, Ara-C, ciclofosfamida, 6-tioguanina) * TACC (6-tioguanina, Ara-C, ciclofosfamida, CCNU) * BEAM (BCNU, VP-16, Ara-C, melfalán) * CVB (ciclofosfamida, VP-16, BCNU) * CCC (ciclofosfamida, BCNU, cisplatino) * CCM (ciclofosfamida, BCNU, melfalán) Ara-C: arabinósido de citosina; VP-16: etopósido.

1816

complementa en muchas ocasiones con irradiación corporal total administrada a partir de una fuente de cobalto o de un acelerador lineal. La dosis administrada oscila entre 10 y 15 Gy en una o varias sesiones, con protección de los pulmones cuando se alcanzan los 8 Gy. 2. Inmunodeprimir al receptor para evitar el rechazo de la médula. En la mayoría de los trasplantes el tratamiento descrito en el apartado anterior es suficiente para evitar esta complicación. En el caso de la aplasia medular grave es necesario administrar dosis elevadas de ciclofosfamida, combinada eventualmente con irradiación toracoabdominal o ganglionar total, para evitar el rechazo.

3. Crear espacio para que la nueva médula pueda implantar. Ello es de particular importancia en las afecciones congénitas –como la talasemia– que cursan con hiperplasia medular.

Técnica del TMO La mayoría de los equipos que realizan el TMO siguen la técnica de THOMAS, que se describe brevemente a continuación. Al donante –o al paciente en el caso de un autotrasplante– se le efectúa anestesia general o raquídea. En el quirófano, en condiciones estériles, se practican entre 200 y 300 punciones aspirativas en las crestas ilíacas. En el adulto normal se obtienen de esta forma 800-1.200 mL de sangre medular con un contenido de 10-20 × 109 células nucleadas (entre 1,5 y 3,5 × 108 células/kg del receptor). A medida que se extrae la médula se deposita en un medio de cultivo heparinizado para, al final, pasarla a través de filtros de 300 y 200 µm de luz. De esta forma, los grumos medulares se convierten en suspensiones celulares y se eliminan las esquirlas óseas. En el TMO alogénico esta sangre medular se transfunde minutos después por vía intravenosa y, después de su tránsito por diversos órganos (pulmones, bazo, etc.), anida en las cavidades medulares y reconstituye la celularidad hematopoyética. En el ATMO la sangre medular se criopreserva hasta el momento de la transfusión.

En la mayoría de los países se requiere un consentimiento por escrito del donante y del receptor. Si el donante es menor de edad debe obtenerse además una autorización judicial.

Tratamiento ex vivo de la médula ósea En ocasiones conviene actuar sobre la celularidad medular obtenida, antes de administrarla al paciente. En el TMO alogénico el tratamiento más frecuente consiste en la depleción de los linfocitos T, con la finalidad de prevenir la EICH; por desgracia, este procedimiento se acompaña de un aumento en el número de los fallos de implante y de las recidivas leucémicas. Por ello, la depleción linfoide T no mejora de forma global la supervivencia libre de enfermedad de los pacientes trasplantados. En los ATMO el tratamiento ex vivo tiene como objeto eliminar la celularidad neoplásica residual que pueda existir. Este tratamiento consiste en incubar la médula con anticuerpos monoclonales y complemento, citostáticos, inmunotoxinas o en el empleo de métodos físicos (elutriación, técnicas de aglutinación o fotolumínicas).

Demostración del injerto En el TMO alogénico, si el implante es eficaz, a las 2 semanas cabe registrar, en la médula del receptor, algunas células hematopoyéticas. A las 3-5 semanas del procedimiento la reconstitución medular suele ser más o menos completa. Los valores hemoperiféricos, tras un pronunciado descenso que sigue al condicionamiento, experimentan una progresiva recuperación, habitualmente a partir de la tercera semana después del TMO, hasta normalizarse al cabo de 1 o 2 meses.

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA

Cuando se trata de un TMO singénico, la rapidez en la recuperación hematológica suele ser mayor; por el contrario, la reconstitución hematopoyética es más lenta en el TMO autógeno que en el alogénico, debido al efecto mielotóxico de la quimioterapia previa al trasplante y a la manipulación de la médula ósea.

Para demostrar que la reconstitución hematológica del TMO alogénico se debe realmente al implante medular y no a la recuperación de la propia hematopoyesis del paciente, cabe recurrir al estudio de marcadores específicos del injerto. Éstos ponen de relieve las diferencias entre el donante y el receptor en cuanto a características relacionadas con la hematopoyesis, distintas de los antígenos HLA. La demostración de un cambio después del TMO en cualquiera de los marcadores tales como antígenos eritrocitarios, fenotipo linfocitario de ciertas isoenzimas (adenilatocinasa, fosfoglucomutasa), sexo cromosómico de las células que derivan de la hematopoyesis o, por último, polimorfismos del DNA, pone de relieve que éstas proceden del donante. Tal situación se denomina quimera hematopoyética y habitualmente se pierde de forma completa o parcial cuando existe un rechazo del injerto o una recaída del proceso neoplásico por el que se efectuó el TMO.

Bibliografía especial BORTIN MM, HOROWITZ MM, RIMM AA. Increasing utilization of allogeneic bone marrow transplantation. Ann Intern Med 1992; 116: 505512.

CHESON BD, LACERNA L, LAYLAND-JONES B, SAROSY G, WITTES RE. Autologous bone marrow transplantation: Current status and future directions. Ann Intern Med 1989; 110: 51-65.

GLUCKMAN E, SOCIE G, DEVERGIE A, BOURDEAU-ESPEROU H, TRAINEAU R, COSSET JM. Bone marrow transplantation in 107 patients with severe aplastic anemia using cyclophosphamide and thoraco-abdominal irradiation for conditioning: Long-term follow-up. Blood 1991; 78: 2.451-2.455.

KANFER E. Bone marrow transplant conditioning schedules. En: TRELEAVEN J, BARRETT J (eds). Bone marrow transplantation in practice.

Londres, Churchill Linvinstone 1992; 247-255.

KERNAN NA, BARTSCH G, ASH RC, BEATTY PG, CHAMPLIN R, FILIPOVICH A et al. Analysis of 462 transplantations from unrelated donors facilitated by the National Marrow Donor Program. N Engl J Med 1993; 328: 593-602.

POYNTON C. T cell depletion in bone marrow transplantation. En: TRELEAVEN J, BARRETT J (eds). Londres, Churchill Livingstone 1992; 227237.

ROZMAN C. Enfermedad del injerto contra el huésped. Libro de Ponencias. XXVIII Reunión Nacional de la Asociación Española de Hematologia y Hemoterapia, 1986, 36-41.

THOMAS ED, STORB R. Technique for human marrow grafting. Blood 1970; 36: 507-515.

Complicaciones* Las complicaciones del TMO se deben a los efectos secundarios del tratamiento mieloablativo de acondicionamiento y a los trastornos inmunológicos originados por la disparidad genética entre donante y receptor (tabla 14.105).

Toxicidad del tratamiento de acondicionamiento La quimiorradioterapia empleada para preparar al receptor afecta, en mayor o menor grado, todos sus órganos y tejidos y puede originar diversos efectos secundarios a corto y largo plazo. *E. Carreras y C. Rozman

TABLA 14.105. Complicaciones del trasplante de médula ósea Toxicidad temprana del tratamiento de acondicionamiento Trastornos gastrointestinales Aplasia medular Alopecia Cistitis hemorrágica Complicaciones de origen multifactorial Infecciones Enfermedad venoclusiva del hígado Neumonía intersticial Complicaciones de origen inmunológico Rechazo del injerto. Fallo primario del implante Enfermedad del injerto contra el huésped Alteraciones inmunológicas Toxicidad tardía del tratamiento de acondicionamiento Alteraciones hormonales Esterilidad Cataratas Segundas neoplasias

Efectos secundarios inmediatos Los tejidos más afectados por el tratamiento de acondicionamiento son los caracterizados por un menor tiempo de duplicación celular (médula ósea, mucosa intestinal, folículos pilosos). Como consecuencia de esta toxicidad directa, todos los pacientes presentan náuseas, vómitos y diarrea de intensidad variable. También son frecuentes la mucositis oral y esofágica, a menudo sobreinfectadas por virus del grupo herpes y hongos. Algunos enfermos sufren parotiditis y pancreatitis. Durante los 14-21 días necesarios para que se logre la reconstitución hematopoyética, existe una pancitopenia extrema con el consiguiente riesgo de hemorragias e infecciones. Las hemorragias, temibles hace unos años, son ahora infrecuentes gracias al avance logrado en las medidas de soporte plaquetario. Por el contrario, las infecciones bacterianas y fúngicas siguen siendo frecuentes (véase más adelante). La alopecia, aunque reversible, puede ser origen de problemas psicológicos.

Cistitis hemorrágica Uno de los metabolitos de la ciclofosfamida, la acroleína, es altamente tóxico para la mucosa vesical y puede ocasionar desde moderadas erosiones hasta extensas lesiones con hemorragias incoercibles. La misma complicación se puede observar al emplear busulfán, etopósido o arabinósido de citosina (Ara-C). Suele aparecer al cabo de pocas horas o días del tratamiento de acondicionamiento. Cuando su aparición es más tardía, suele ser atribuible a infecciones víricas (adenovirus y poliomavirus BK). La profilaxis de la cistitis por ciclofosfamida se basa en aumentar la diuresis y alcalinizar la orina mediante una adecuada hidratación y en la administración de 2-mercaptoetanol sulfonato sódico (mesna), fármaco inhibidor de la acroleína.

Alteraciones endocrinas Los niños que reciben irradiación corporal total desarrollan trastornos endocrinos diversos, que serán tanto más acusados cuanto menor sea la edad del paciente. Así, el 40% presenta alteraciones de la función tiroidea 1-14 años después del TMO. El 40% (o el 90% en los pacientes que recibieron radioterapia craneal antes del trasplante), sufre un déficit de hormona del crecimiento con el consiguiente retraso en el desarrollo estatural. Por ello, en los niños, se prefieren las pautas de acondicionamiento que no incluyan radioterapia.

El tratamiento de acondicionamiento también origina disfunción gonadal y esterilidad. La infertilidad puede resolverse en los pacientes tratados únicamente con quimioterapia, pero suele ser irreversible en los que han sido irradiados.

1817

HEMATOLOGÍA

TABLA 14.106. Criterios diagnósticos de la enfermedad venoclusiva del hígado Presencia, antes del día 20 del trasplante de, al menos, dos de los siguientes datos clínicos: Bilirrubina sérica ≥ 2 mg/dL (≥ 34,2 µmol/L) Hepatomegalia y dolor en hipocondrio derecho Ascitis y/o aumento injustificado del peso habitual superior al 2% Tomada de MCDONALD et al, 1993.

Cataratas Ocurren, a los 6 años del TMO, en el 80% de los pacientes que reciben irradiación corporal total administrada en dosis única. El fraccionamiento de la dosis ha reducido esta frecuencia a menos del 20%.

Enfermedad venoclusiva del hígado A pesar de que la quimiorradioterapia de acondicionamiento desempeña un papel fundamental en su patogenia, esta complicación parece ser consecuencia de la interacción de diversos factores etiológicos aún no esclarecidos (alteraciones en la coagulación y el endotelio vascular, interleucinas, metabolismo hepático de los fármacos e inmunidad, entre otros). Se caracteriza por la oclusión, no trombótica, de las pequeñas terminaciones centrales y sublobulillares de las venas hepáticas como consecuencia de una hiperplasia fibrosa subendotelial. Clínicamente se manifiesta por la aparición, en el postrasplante inmediato, de hepatomegalia dolorosa, ictericia, aumento de peso y ascitis (tabla 14.106). Se presenta en el 10-30% de los pacientes a los que se practica un TMO, y es mortal casi en el 50% de los casos. El empleo de pautas de acondicionamiento que incluyan busulfán, la existencia de una hepatopatía previa, una mayor edad y un peor estado general del paciente son algunos de los factores de riesgo conocidos para su desarrollo. Las medidas profilácticas y terapéuticas hasta ahora ensayadas son de escasa efectividad.

Infecciones A pesar de diversas medidas profilácticas (ambientes gnotobióticos, administración de inmunoglobulinas, antibacterianos, antifúngicos y antivíricos) y de los avances logrados en la terapéutica antiinfecciosa, prácticamente todos los pacientes presentan algún tipo de infección y el 5-10% muere por esta causa. Los agentes causales varían según el período evolutivo. En el postrasplante inmediato (fase de neutropenia) las infecciones suelen tener un origen bacteriano o fúngico. Tras la recuperación hematopoyética predominan las infecciones víricas (herpes simple, herpes zoster y CMV) o por agentes oportunistas como Pneumocystis carinii. En fases más avanzadas y coincidiendo con la recuperación inmunitaria (alrededor del día 100 del TMO), la incidencia de infecciones empieza a decrecer, pero pueden presentarse aún infecciones por virus del grupo herpes o por cocos grampositivos, en especial en los pacientes con EICH crónica.

Neumonía intersticial Es una de las complicaciones más frecuentes (20-35%) y temibles (90% de mortalidad) del TMO alogénico. Suele aparecer alrededor del día 60 del trasplante, aunque en ocasiones es una complicación tardía. Al parecer, es consecuencia de la agresión pulmonar por diversos patógenos: radioterapia, fármacos citotóxicos, infección por virus y fenómenos inmunológicos. La patogenia inmune es refrendada por su menor incidencia en los trasplantes singénicos y autólogos y 1818

la mayor frecuencia en los pacientes que desarrollan una EICH. Desde el punto de vista clínico se caracteriza por disnea progresiva, fiebre y tos poco productiva. La gasometría revela una grave insuficiencia respiratoria y en la radiografía de tórax se pueden descubrir infiltrados intersticiales bilaterales. En el 30-40% de los casos no es posible hallar un agente etiológico. El CMV es el patógeno más habitual (más del 60% de los casos) seguido a distancia por Pneumocystis carinii, virus del grupo herpes, virus sincitial respiratorio y Legionella. El empleo de metotrexato para la profilaxis de la EICH, la mayor edad de los pacientes, la presencia de una EICH aguda o crónica, un índice de Karnofsky inferior al 100%, una irradiación corporal total con tasa de dosis elevada, la leucemia mieloide crónica, los donantes aloinmunizados y la esplenectomía previa al TMO han demostrado ser factores de riesgo para el desarrollo de esta complicación. Su profilaxis se basa en prevenir la infección por P. carinii o por CMV. La administración de cotrimoxazol o las inhalaciones de pentamidina han convertido a la primera de dichas infecciones en excepcional. Para la profilaxis de la neumonía por CMV se utilizan el soporte hemoterápico a partir de donantes seronegativos o los filtros de alta eficacia, para prevenir la infección en los receptores seronegativos, y altas dosis de gammaglobulina, aciclovir o ganciclovir para prevenir la reactivación en los seropositivos. Su tratamiento se basa en asociar la administración de ganciclovir (o foscarnet) y gammaglobulina hiperinmune frente al CMV.

Rechazo del injerto. Fallo primario del implante El rechazo se produce por la inmunidad residual del receptor que reconoce como extraña a la médula ósea transfundida. Por el contrario, el fallo del implante puede deberse a un número insuficiente de células madre, a la falta de una población determinada de linfocitos imprescindible para el implante o a un microambiente medular inadecuado. A pesar de los distintos mecanismos patógenos, desde el punto de vista clínico no es posible diferenciar ambas entidades. Se observa casi exclusivamente en los TMO efectuados para el tratamiento de una aplasia medular grave, en los realizados a partir de donantes no emparentados o en aquellos que reciben médula ósea con escasos linfocitos T. Su profilaxis se basa en aumentar la inmunodepresión del receptor mediante la intensificación del tratamiento de acondicionamiento.

Enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) Es la complicación más temible del TMO alogénico. Es originada por las células inmunocompetentes de la médula ósea del donante, fundamentalmente los linfocitos T de tipo citotóxico, que implantan en el receptor, reconocen como extraños sus tejidos y los agreden.

Frecuencia, cuadro clínico y factores de riesgo. Se reconocen dos formas clínicas de EICH, aguda y crónica. La EICH aguda ocurre en el 50-70% de los pacientes y es causa de muerte en más del 20% de los casos. Sus órganos diana fundamentales son la piel, el hígado y el intestino. La afectación cutánea suele manifestarse por un exantema maculopapular predominante en las palmas de las manos, las plantas de los pies, la región retroauricular y la zona del escote. En casos graves estas lesiones son más extensas, y puede aparecer una eritrodermia generalizada e incluso epidermólisis. La afectación hepática se traduce clínicamente por ictericia, consecuencia de colestasis intrahepática, y la intestinal por un cuadro diarreico de intensidad variable que puede llegar a ser coleriforme. En la tabla 14.107 se exponen los criterios clínicos utilizados internacionalmente para cuantificar la EICH aguda. Esta complicación aparece con mayor frecuencia y

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA

TABLA 14.107. Clasificación clínica de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda y crónica EICH aguda* Grado Piel Hígado Intestino (eritrodermia) (bilirrubina mg/dL) (diarrea mL/día) + < 25% SC 2-3 > 500 ++ 25-50% SC 3-5,9 > 1.000 +++ Generalizada 6-14,9 > 1.500 ++++ +++ con vesículas ≥ 15 Dolor abdominal y descamación intenso ± íleo EICH aguda. Clasificación clínica Grado I: Piel + o ++ sin afección intestinal o hepática Grado II: Piel +/+++ con intestino + o hígado + Grado III: Piel ++/++++ con intestino ++/+++ o hígado ++/+++ Grado IV: Similar al grado III con intestino o hígado +++/++++ y afección extrema del estado general EICH crónica** Limitada Afección cutánea localizada y/o disfunción hepática Extensa 1. Afección cutánea generalizada o: 2. Afección localizada piel y/o hígado más afección: 2a. Ocular (prueba de Schirmer < 5 mm), o 2b. Glándulas salivales o mucosa oral demostrada por biopsia labial, o 2c. Afección de otros órganos diana además de piel e hígado, o 2d. Histología hepática con hepatitis crónica agresiva, puentes de necrosis, o cirrosis SC: superficie corporal. *THOMAS et al, 1975. **SHULMAN et al, 1980.

gravedad en los individuos de más edad, en los varones que reciben médula ósea procedente de donantes mujeres, en especial si éstas han tenido embarazos o transfusiones previas (aloinmunización), y cuanto mayor es la disparidad entre el donante y el receptor en el sistema HLA. La EICH crónica se manifiesta como una afección multisistémica que puede aparecer a continuación de una forma aguda, después de la resolución de la misma o bien surgir de novo. Afecta alrededor del 20-40% de los supervivientes a largo plazo. Su clínica y alteraciones anatomopatológicas se asemejan a diversas enfermedades autoinmunes, como la esclerodermia, el LES, la cirrosis biliar primaria, el esprue, la miastenia o el síndrome de Sjögren. Los órganos afectos con mayor frecuencia son: piel, boca, hígado, ojos, esófago y aparato respiratorio superior (en especial los senos paranasales). En función de los órganos afectos se reconocen dos formas clínicas, limitada y extensa (tabla 14.107).

Profilaxis. Teniendo en cuenta que el tratamiento de la EICH no es muy eficaz, en la práctica clínica suelen aplicarse medidas de tipo profiláctico. A partir de la experimentación animal se ha impuesto como tratamiento preventivo el metotrexato. Este fármaco se ha empleado con notable eficacia solo y asociado a otros inmunodepresores como los glucocorticoides, la globulina antitimocítica (ATG) y la ciclosporina A (CsA). Esta última se considera en la actualidad el fármaco más eficaz para la profilaxis de la EICH, en especial si se utiliza asociada a metotrexato. Otro tipo de profilaxis que está siendo objeto de numerosas investigaciones consiste en eliminar ex vivo los linfocitos T presentes en la médula del donante. Para ello se han empleado anticuerpos monoclonales (AcMo) o técnicas de fraccionamiento medular que permiten separar la población linfocitaria. La reducción de linfocitos T se ha mostrado muy efectiva para disminuir la incidencia y gravedad de la EICH, pero entraña una mayor incidencia de fallos de implante y de recidivas de la enfermedad de base. Probablemente, las células T eliminadas son necesarias para un implante correcto y para un efecto antileucémico adecuado.

Tratamiento. La EICH aguda es rebelde al tratamiento. Los fármacos de elección son los glucocorticoides a dosis eleva-

das (2-5 mg/kg/día); con éstos, algo menos del 50% de los pacientes con EICH aguda grado II a IV lograrán la resolución del cuadro. Los restantes pacientes requerirán tratamientos de segunda línea, como la ATG o los AcMo contra los receptores de interleucina 2 (IL-2), con resultados en general poco satisfactorios. La EICH crónica suele tratarse con notable éxito mediante la combinación de prednisona y CsA administrados en días alternos. En función de la gravedad pueden asociarse otros inmunodepresores como la azatioprina, la ciclofosfamida o la talidomida.

Efecto antileucémico. Parece demostrado que la EICH se asocia a cierto efecto antileucémico. En diversos estudios se ha comprobado que los pacientes que presentan una EICH aguda y/o crónica tienen menor probabilidad de recidiva leucémica. Por el contrario, en los trasplantes singénicos o en aquellos en los que se efectúa una reducción de linfocitos T la probabilidad de recidiva se incrementa notablemente.

Alteraciones inmunológicas Sea cual fuere el tipo de trasplante realizado, los pacientes no recuperan su inmunidad celular y humoral hasta transcurridos como mínimo 6-9 meses del TMO. Este período es mucho mayor en los que desarrollan una EICH crónica, lo que justifica la elevada incidencia de infecciones tardías. También se han observado diversos fenómenos autoinmunes (anemia hemolítica, trombocitopenia) así como la transmisión desde el donante al receptor de enfermedades alérgicas (asma, hipersensibilidad) y autoinmunes (tiroiditis, diabetes).

Segundas neoplasias Es frecuente incluir la recidiva de la enfermedad de base entre las complicaciones del TMO, aunque ello pueda ser discutible. Sin embargo, después del TMO pueden aparecer auténticas segundas neoplasias, atribuibles al empleo de agentes alquilantes, radioterapia e inmunodepresión prolongada. Suele tratarse de linfomas y tumores sólidos, aunque se han descrito algunos casos de recidiva leucémica en las células del donante.

Bibliografía especial CARRERAS E, GRAÑENA A, ROZMAN C. Hepatic veno-occlusive disease after bone marrow transplant. Blood Rev 1993; 7: 43-51.

DEEG HJ. Delayed complications after bone marrow transplantation.

En: FORMAN SJ, BLUME KG, THOMAS ED (eds). Bone marrow transplantation. Boston, Blackwell Scientific Publications, 1994; 538544.

FERRARA JLM, DEEG HJ. Graft-versus-host disease. N Engl J Med 1991; 324: 667-674.

GRAÑENA A, CARRERAS E, ROZMAN C, SALGADO C, SIERRA J, ALGARA M et al.

Interstitial pneumonitis after bone marrow transplant: Fifteen years experience in a single institution. Bone Marrow Transplant 1993; 11: 453-458.

KANFER E. The diagnosis and management of early complications. En: TRELEAVEN J, BARRETT J (eds). Bone marrow transplantation in practice. Edimburgo, Churchill Livingstone, 1992; 315-327.

MCDONALD GB, HINDS MS, FISHER LD, SCHOCH HG, WOLFARD JL, BANAJI M et al. Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantation: A cohort study of 315 patients.

Ann Intern Med 1993; 118: 255-267.

ROZMAN C, GRAÑENA A, CARRERAS E, MARÍN P, PALOU J, MASCARÓ JM et al.

Enfermedad del injerto contra el huésped. Análisis de 131 casos de trasplante de médula ósea. Med Clin (Barc) 1987; 89: 89-94.

SHULMAN HM, SULLIVAN KM, WERDEN PL, MCDONALD GB, STRIKER GE, SALE GE et al. Chronic graft-versus host syndrome in man. A long term clinicopathologic study of 20 Seattle patients. Am J Med 1980; 69: 204-217.

THOMAS ED, STORB R, CLIFT RA, FEFER A, JOHNSON FL, NEIMAN PE et al.

Bone marrow transplantation. N Engl J Med 1975; 292: 832-843 y 895-902.

1819

HEMATOLOGÍA

Resultados del trasplante de médula ósea alogénico* Para la correcta interpretación de los resultados del TMO hay que tener en cuenta que se realiza en un grupo de enfermos seleccionado en sentido favorable por su edad y su estado general. Además, en los enfermos con leucemia aguda el TMO se lleva a cabo después de un período valorable de remisión completa (RC), por lo que se excluyen las recaídas tempranas. Todo ello debe considerarse cuando se compara el TMO con otras alternativas de tratamiento.

Los factores que determinan los resultados del TMO son: a) la edad (mejor pronóstico para niños y adultos jóvenes); b) el estado general; c) la presencia de datos que influyen en la aparición y gravedad de las complicaciones del procedimiento potencialmente mortales (enfermedad venoclusiva del hígado, EICH, neumonía intersticial, infecciones fúngicas); d) la situación de la enfermedad (más o menos avanzada y su sensibilidad al tratamiento convencional); e) el tipo de trasplante (singénico, alogénico a partir de familiares, alogénico a partir de donante no emparentado, autógeno), y f) el grado de compatibilidad.

A continuación se resumen los resultados del TMO alogénico en sus principales indicaciones.

Leucemia aguda no linfoblástica En la tabla 14.104 se muestran los resultados del TMO en la leucemia aguda no linfoblástica (LANL) cuando se utiliza como donante un hermano HLA idéntico. Los datos proceden del Registro Internacional de Trasplantes de Médula Ósea (IBMTR). La probabilidad de supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 5 años es del 52% para el grupo de enfermos trasplantado en la primera RC, del 33% para los pacientes en segunda o siguientes remisiones y del 21% si el TMO se realiza en fase de recaída. La mortalidad por complicaciones suele oscilar entre el 20 y el 50% (según la edad del paciente y su situación clínica) y la probabilidad de recaída después del trasplante es del 20-25% en el TMO en primera RC, del 45-50% si se efectúa en segunda o siguientes remisiones y del 65-70% cuando se realiza en recaída.

Leucemia aguda linfoblástica Los datos del IBMTR relativos al TMO por leucemia aguda linfoblástica (LAL) a partir de un hermano HLA idéntico se reflejan en la tabla 14.108. Como puede verse, estos resultados son prácticamente superponibles a los obtenidos en la LANL. Así, la probabilidad de SLE a los 5 años según la situación de la enfermedad al TMO es: primera RC, 50%; segunda o siguientes RC, 32%, y recaída, 18%. La mortalidad por complicaciones no varía respecto a la LANL (20-50%) y la probabilidad de recaída es ligeramente superior que en ésta: primera RC, 30%; segunda o siguientes RC, 50-55%, y recaída, 70-75%. La probabilidad de SLE y de recaída a los 2 años para los pacientes trasplantados por LAL Filadelfia positiva en primera RC (grupo de especial mal pronóstico con quimioterapia) es del 38% y del 34%, respectivamente.

Leucemia mieloide crónica Hasta el momento, el TMO es el único tratamiento curativo de la leucemia mieloide crónica (LMC). Cuando el TMO se lleva a cabo en la primera fase crónica, la probabilidad de *J. Sierra Gil y C. Rozman

1820

TABLA 14.108. Probabilidad actuarial de supervivencia libre de enfermedad a los 4 años de un trasplante de médula ósea (donante: hermano HLA idéntico)* Pacientes (N.o) Supervivencia libre de enfermedad (%)

Enfermedad

Fase

Leucemia aguda no linfoblástica

1.a RC ≥ 2.a RC Recaída

1.343 273 510

54 33 21

Leucemia aguda linfoblástica

1.a RC ≥ 2.a RC Recaída

623 694 323

50 32 18

1.426 426 160

45 30 6

Leucemia mieloide 1.a FC crónica Acelerada** Blástica

FC: fase crónica; RC: remisión completa. *Datos del Registro Internacional de Trasplantes de Médula Ósea (IBMTR). **Incluye también la segunda o las siguientes fases crónicas.

TABLA 14.109. Probabilidad actuarial de supervivencia libre de enfermedad a los 2 años de un trasplante de médula ósea a partir de donante no emparentado* Pacientes Supervivencia libre (N.o) de enfermedad (%)

Enfermedad

Fase

Leucemia aguda

1.a o 2.a RC Otras fases

55 98

45 19

Leucemia mieloide crónica

1.a FC Otras fases

115 81

37 21

Síndromes mielodisplásicos

Global

32

18

Aplasia medular y hemoglobinuria paroxística nocturna

Global

31

29**

FC: fase crónica; RC: remisión completa. *Datos del Programa Americano de Donantes de Médula Ósea (NMDP). **Datos de supervivencia global.

SLE a los 5 años según los datos de IBMTR es del 45% (tabla 14.107). En fase de aceleración o en la segunda fase crónica o las siguientes, esta probabilidad desciende al 30%. En el TMO efectuado en crisis blástica los resultados son muy desfavorables, con SLE a los 5 años de sólo el 6%. La mortalidad por complicaciones en el TMO por LMC suele ser ligeramente superior a la observada en las leucemias agudas, lo que obedece a que la media de edad es habitualmente mayor en el grupo de pacientes que se trasplantan por LMC. La causa de muerte más frecuente es la EICH grave.

La probabilidad de recaída si no se efectúa reducción de linfocitos T es del 20-25% para el TMO realizado en primera fase crónica, del 45% para la fase acelerada y del 50-60% para la crisis blástica. El estudio citogenético y molecular es útil para prever una recaída después del trasplante. La persistencia del cromosoma Filadelfia o de positividad para el gen bcr más de un año después del TMO se asocia a probabilidad elevada de recaída.

Leucemia linfática crónica Los datos de que se dispone en la leucemia linfática crónica (LLC) son preliminares. El TMO está indicado en pacientes jóvenes (menores de 50 años), en estadio avanzado (C, o B con factores adicionales de mal pronóstico), con donante histocompatible, preferiblemente si no existe masa tumoral voluminosa (grandes adenopatías, visceromegalias masivas) y si la enfermedad es todavía quimiosensible. La experiencia de que se dispone es limitada. El Grupo Europeo de Tras-

TRASPLANTE LA MÉDULA ÓSEA

plante de Médula Ósea (EBMT) ha publicado recientemente 22 casos de TMO en pacientes con LLC y en 19 de ellos se alcanzó la RC. Con todo, la mortalidad por complicaciones del trasplante es elevada y la probabilidad de supervivencia a los 4 años del 40%.

Aplasia medular El TMO es la terapéutica de elección en los pacientes con aplasia medular grave menores de 30 años que disponen de un donante histocompatible (véase Insuficiencias medulares). La indicación es particularmente urgente si existen criterios que definen la aplasia como muy grave (reticulocitos corregidos inferiores a 0,2%, menos de 0,2 × 109/L granulocitos, volumen corpuscular medio bajo). En los pacientes mayores de 30 años resulta prudente comenzar por el tratamiento inmunomodulador (CsA, ATG o ambas) y recurrir al TMO como segunda opción. La probabilidad de supervivencia a los 5 años con el TMO según el IBMTR es del 64% (68% para los menores de 30 años y 43% si la edad es igual o superior a 30). Los resultados han mejorado con el paso de los años (fig. 14.72), en virtud del mejor control de complicaciones como el rechazo y las infecciones.

Síndromes mielodisplásicos Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo de enfermedades de la médula ósea sólo curables mediante TMO. Algunos de ellos, especialmente la anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) y la AREB en transformación (AREBT) tienen un curso desfavorable dada la frecuencia elevada de infecciones y de evolución a leucemia aguda.

Con el TMO se consiguen SLE prolongadas con una probabilidad del 30-50%. Por ello, el TMO es la terapéutica de elección en pacientes jóvenes con donante compatible. Es aconsejable el TMO sin quimioterapia previa si la infiltración leucémica de médula ósea o extramedular no son masivas, dada la común quimiorresistencia de estos procesos y la frecuente mortalidad por complicaciones en los intentos por alcanzar la RC.

Mieloma múltiple El TMO es también la única opción curativa en el mieloma múltiple. Por tratarse de una enfermedad propia de pacientes de edad avanzada, la práctica de un TMO sólo es posible en una minoría de casos. La probabilidad de supervivencia a largo plazo con el TMO es del 40% y se eleva hasta el 70% si se consideran sólo los pacientes en buena situación clínica cuando se trasplantan (buen estado general y enfermedad que todavía responden al tratamiento). Es frecuente que después del trasplante las lesiones óseas no desaparezcan por completo, mientras que sí lo hace a menudo la infiltración medular por células plasmáticas y el componente monoclonal.

Linfomas no hodgkinianos y enfermedad de Hodgkin El TMO alogénico no es un tratamiento de primera elección en estos procesos, con la excepción del linfoma de Burkitt y el linfoma linfoblástico en estadio avanzado. Aun en estas dos últimas circunstancias no se ha demostrado superioridad del TMO alogénico sobre el autógeno. Con todo, ambos tipo de linfoma suelen afectar a pacientes jóvenes y es frecuente la infiltración medular, imperceptible mediante análisis únicamente morfológico, incluso en fase de remisión. Por ello, en estos casos suele aconsejarse el TMO alogénico si se dispone de donante compatible. En primera RC la

Fig. 14.72. Curvas actuariales de supervivencia después de un trasplante de médula ósea por aplasia medular grave. Experiencia con 50 pacientes en el Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. Análisis de los resultados según el año en que se efectuó el trasplante.

probabilidad de SLE a largo plazo se sitúa entre el 50 y el 60%. En los restantes linfomas no hodgkinianos y en la enfermedad de Hodgkin el TMO se debe efectuar en fases más avanzadas y es preferible el TMO autógeno. Es exigible además que la enfermedad sea sensible al tratamiento en dosis convencional pues de lo contrario será resistente también al TMO.

Resultados del trasplante de médula ósea alogénico a partir de donante no emparentado Los resultados con esta modalidad de trasplante son inferiores a los que se obtienen con el TMO alogénico a partir de un hermano con identidad HLA. Ello obedece a la mayor frecuencia de complicaciones graves (fallo de implante, EICH aguda grados III y IV, EICH crónica) en los casos de TMO no emparentados. La probabilidad de SLE con este tratamiento según el diagnóstico se muestra en la tabla 14.109. Los datos proceden del Programa Americano de Donantes de Médula Ósea (NMDP), que ha reunido la experiencia más numerosa.

Como puede verse, la probabilidad de SLE a los 2 años es del 45% para el conjunto de pacientes con leucemia aguda en primera o segunda RC, del 19% para aquellos con leucemia aguda en otras fases, del 37% para la LMC en primera fase crónica, del 21% en la LMC en otras fases y del 18% para el grupo de pacientes trasplantados por SMD. En el conjunto de enfermos receptores de un TMO no emparentado por aplasia medular o hemoglobinuria paroxística nocturna la probabilidad de supervivencia a los 2 años es del 29%. La experiencia es muy limitada en los linfomas o mielomas.

Bibliografía especial BORTIN MM, HOROWITZ MM, ROWLINGS PA, RIMM AA, SOBOCINSKI KA, ZHANG MJ et al. 1993 Progress Report from the International Bone Marrow Transplant Registry. Bone Marrow Transplant 1993; 12: 97104.

GAHRTON C, TURA S, LJUNGMAN PC, BELANGER C, BRANDT L, CAVO M et al.

Allogeneic bone marrow transplantation in multiple myeloma. N Engl J Med 1991; 325: 1.267-1.273.

KERNAN NA, BARTSCH G, ASH RC, BEATTY PG, CHAMPLIN R, FILIPOVICH A et al. Analysis of 462 transplantations from unrelated donors facilitated by the National Marrow Donor Program. N Engl J Med 1993; 328: 593-602.

SIERRA J, CONDE E, MONTSERRAT E. Trasplante de médula ósea en los linfomas no hodgkinianos. MTA-Medicina Interna 1992; 10: 295329.

1821

HEMATOLOGÍA

Resultados del trasplante de médula ósea autólogo* Los resultados del trasplante autólogo de médula ósea o autotrasplante de médula ósea (ATMO) en pacientes con leucemias agudas, linfomas y otras neoplasias dependen de las características de los pacientes y del estado de la enfermedad en el momento del trasplante. Los estudios clínicos publicados con un gran número de pacientes son muy heterogéneos y han sido realizados por grupos cooperativos nacionales o internacionales, de forma retrospectiva y no controlada. Por esta razón, existe una selección de pacientes a favor del trasplante, ya que no se incluye en los resultados a los pacientes que fallecieron por complicaciones de los tratamientos o por recidiva de la enfermedad, antes de ser trasplantados.

El principal problema de los ATMO es el de la recidiva de la enfermedad. El efecto erradicativo del ATMO se basa, exclusivamente, en el tratamiento de acondicionamiento con dosis muy altas de quimioterapia, asociado o no con radioterapia. Además, en el ATMO no existe ningún efecto inmunológico de la médula ósea perfundida, como la EICH, ni la reacción del injerto contra la leucemia (RIL). En general, la tasa de recidiva después de un ATMO es similar a la observada en los TMO singénicos, en los que la médula ósea no contiene células neoplásicas y, por otra parte, tampoco existen la EICH ni la RIL. Estos datos sugieren que la recidiva en los ATMO se produce a partir de las células neoplásicas residuales del enfermo y es muy poco probable que sean las células neoplásicas que contaminan la médula ósea transfundida las responsables.

Leucemia aguda no linfoblástica (LANL) La supervivencia actuarial libre de enfermedad (SLE) después de un ATMO en las LANL es del 25-50%, y la probabilidad de recaída oscila entre el 40 y el 65%. Las variables que más influyen en los resultados son el estado de la enfermedad en el momento del trasplante y el tiempo transcurrido entre la consecución de la RC y el trasplante. Cuando éste se lleva a cabo en primera RC, la SLE es del 40-50% y la tasa de recidiva se sitúa en torno al 50%. Estos resultados son peores en los pacientes trasplantados en segunda RC, ya que la SLE y la recaída son del 25-35% y del 55-65%, respectivamente. En la tercera o posteriores RC se han realizado pocos trasplantes, porque los resultados son muy desalentadores. A su vez, cuanto más corto es el período transcurrido entre la RC y el ATMO, menor es la duración de la SLE y mayor la probabilidad de recaer. Esto puede deberse a que los pacientes con leucemias de peor pronóstico recaen pronto, en los primeros meses después de realizado el trasplante.

La recuperación hematológica es significativamente más lenta que en los ATMO por neoplasias linfoides y no hematológicas o que en los alotrasplantes por LANL. La mediana de recuperación de los neutrófilos (superior a 0,5 × 109/L) es de 39 días y la de las plaquetas (superior a 20 × 109/L) es de 63 días. Este notable retraso en la recuperación hematológica, sobre todo en la recuperación plaquetaria, puede estar relacionado con la mayor intensidad del tratamiento de inducción y de consolidación que se administra a los pacientes con LANL o con una hematopoyesis clonal anormal. La recuperación hematológica, tanto de los granulocitos como de las plaquetas, es mucho más rápida cuando el trasplante se realiza con células progenitoras obtenidas de sangre periférica.

*E. Conde García

1822

Leucemia aguda linfoblástica El ATMO suele realizarse en segunda o posteriores RC y sólo se efectúa en primera RC en los pacientes con factores de muy mal pronóstico. Esto se debe a que el 50-75% de los niños y el 25-35% de los adultos pueden curarse con quimioterapia. El Registro Europeo de Trasplante de Médula Ósea (EBMTR) ha reunido la casuística más amplia de pacientes autotrasplantados por LAL. En los pacientes trasplantados en primera RC, la SLE y la probabilidad de recaída a los 8 años son del 42% ± 3 y del 55% ± 5, respectivamente. Los trasplantados en segunda RC tiene una SLE del 30% ± 3 y una tasa de recidiva del 63% ± 3. Los pacientes trasplantados en tercera RC o posteriores, tienen muy pocas posibilidades de curarse.

Linfomas no hodgkinianos En los pacientes con linfomas no hodgkinianos (LNH) de bajo grado de malignidad se han realizado pocos trasplantes debido a la supervivencia prolongada que habitualmente presentan estos pacientes. La mayor experiencia del ATMO se ha conseguido en pacientes con LNH de células grandes.

Los resultados dependen de la sensibilidad o resistencia de las células linfomatosas a la quimioterapia. Según los resultados del Grupo Español de Linfomas/Trasplante Autólogo de Médula Ósea (GEL/ATMO), cuando se trasplanta a pacientes con enfermedad resistente (ER), la SLE es inferior al 10%, la probabilidad de recaída del 60% y la mortalidad relacionada con el trasplante del 30%. Si la enfermedad es sensible (ES) a la quimioterapia, la SLE es del 33%, la tasa de recidiva del 52% y la mortalidad tóxica del 13%. Los mejores resultados se han conseguido cuando el trasplante se realiza como consolidación en segunda o primera RC. La SLE y la probabilidad actuarial de recaída son del 62 y 27%, respectivamente, cuando el trasplante se realiza en la segunda RC, y del 75 y 15% respectivamente, cuando se efectúa en primera RC. En los pacientes trasplantados en RC, la mortalidad por complicaciones relacionadas con el trasplante es inferior al 10%.

Las variables que influyen de forma adversa en la SLE son la mala situación clínica del paciente, el estado de la enfermedad (ES, ER) y una LDH sérica elevada en el momento del ATMO o la necesidad de dos o más pautas diferentes de quimioterapia para conseguir la RC inicial. La variable más importante para predecir las recaídas es el estado de enfermedad en el momento del ATMO.

Enfermedad de Hodgkin El 70% de los pacientes con enfermedad de Hodgkin avanzada pueden curarse con las pautas actuales de quimioterapia. Por esta razón, el ATMO sólo está indicado en pacientes con enfermedad refractaria o en remisión parcial después del tratamiento de primera línea o en los pacientes que recaen antes de que hayan transcurrido 12 meses desde la RC, sobre todo si fueron tratados con pautas que incluían 7 u 8 citostáticos. En estos pacientes, los resultados del ATMO son mejores si la enfermedad es quimiosensible.

Otras neoplasias El ATMO se realiza cada vez con mayor frecuencia en otras neoplasias, como mieloma múltiple, neuroblastoma, carcinoma de mama, carcinoma pulmonar de células pequeñas, tumores de células germinales, melanomas, gliomas, sarcoma de Ewing y rabdomiosarcomas. Los resultados obtenidos con el ATMO son muy esperanzadores en la mayoría de estos tumores y la tasa de respuesta es mucho mejor que la conseguida con la quimioterapia convencional. Sin embargo, todavía no está definido el momento en el que debe rea-

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA

lizarse el ATMO, ni cuál es el mejor tratamiento de acondicionamiento. La realización de estudios controlados es de gran interés para aclarar estas cuestiones.

Recuperación hematológica El tiempo de recuperación hematológica en los ATMO realizados en pacientes con neoplasias linfoides y no hematológicas es similar al de los alotrasplantes. Sin embargo, el período de neutropenia intensa se acorta significativamente si se utilizan factores de crecimiento hematopoyético (G-CSF o GM-CSF) o si se administran células precursoras obtenidas de sangre periférica.

Tratamiento ex vivo de la médula ósea La utilidad del tratamiento ex vivo de la médula ósea para eliminar las células neoplásicas residuales es objeto de debate. Habitualmente este tratamiento se realiza con citostáticos –el más utilizado es la mafosfamida– o con AcMo. Los datos más importantes en favor de la depuración ex vivo de la médula ósea han sido publicados por el EBMTR en pacientes con LANL. La SLE fue significativamente más alta y la probabilidad de recidiva más baja en los pacientes que recibieron una médula ósea tratada con mafosfamida, sobre todo si el ATMO se realizó en los 6 meses siguientes a la consecución de la RC. Estos resultados deben confirmarse con estudios prospectivos controlados, antes de aceptarlos definitivamente, porque resulta llamativo que la tasa de recidivas sea mucho más baja que la que presentan los pacientes tratados con un TMO singénico.

Bibliografía especial ARMITAGE JO. Autologous bone marrow transplantation for patients with aggresive non-Hodgkin’s lymphoma. Bone Marrow Transplant 1992; 10 (supl 1): 62-63.

CONDE E, SIERRA J, IRIONDO A, DOMINGO A, GARCÍA LARAÑA J, MARIN J et al.

Prognostic factors in patients who received autologous bone marrow transplantation for non-Hodgkin’s lymphoma. Report of 104 patients from the Spanish cooperative group GEL/TAMO. Bone Marrow Transplant 1994; 14: 279-286.

GARDELLA S. Autotrasplante de médula ósea. Monografías clínicas en oncología, vol. 5. Barcelona, Ediciones Doyma, 1990; 1-133.

GOLDSTONE AH, LINCH DC. Bone marrow transplantation in the malignant lymphoma. En: HOFFBRAND AV, BRENNER MK (eds). Recent advances in haematology, vol. 6. Londres, Churchill Livingstone, 1992; 149-171.

GORIN NC, LABOPIN M, MELONI G, KORBLING M, CARELLA A, HERVE P et al.

Autologous bone marrow transplantation for acute myeloblastic leukemia in Europe: Further evidence of the role of marrow purging by mafosfamide. Leukemia 1991; 5: 896-904.

KESSINGER A, ARMITAGE JO, LANDMARK JD, SMITH DM, WEISENBURGER DD. Autologous peripheral hematopoietic stem cell transplantation restore hematopoietic function following marrow ablative therapy. Blood 1988; 71: 723-727.

LABOPIN M, GORIN NC. Autologous bone marrow transplantation in 2502 patients with acute leukemia in Europe: A retrospective study. Leukemia 1992; 6 (supl 4): 95-99.

NEMUNAITIS J, RABINOWE SN, SINGER JW, BIERMAN PJ, VOSE JM, FREEDMAN AS et al. Recombinant granulocyte-macrophage colony-stimulating factor after autologous bone marrow transplantation for lymphoid cancer. N Engl J Med 1991; 324: 1.773-1.778.

SIERRA J, GRAÑENA A, GARCÍA J, VALLS A, CARRERAS E, ROVIRA M et al. Autologous bone marrow transplantation for acute leukemia: results and prognostic factors in 90 consecutive patients. Bone Marrow Transplant 1993; 12: 517-523.

Bibliografía general DACIE J (ed). The haemolytic anaemias. Edimburgo, Churchill Livingstone, 1988.

FORMAN SJ, BLUME KG, THOMAS ED (eds). Bone Marrow Transplantation. Boston, Blackwell Scientifics Publications, 1994.

HIRSH J, SALZMAN EW, MARDER WJ, COLMAN RW (eds). Hemostasis and thrombosis. Filadelfia, JB Lippincott, 1994.

HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ (eds). Hematology.

Basic principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone, 1995.

LAERUM OD, BJERKNES R (eds). Flow cytometry in hematology. Londres, Academic Press, 1992.

LEE GR, BITHELL TC, FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN (eds). Wintrobe's Clinical Hematology. Filadelfia, Lea and Febiger, 1995.

LÓPEZ BORRASCA A, AROCHA CL, CAMPOS CC, PARREIRA A, PAVLOVSKY S, RUIZ-ARGÜELLES G, SAN MIGUEL JF (eds). Enciclopedia Iberoamericana de Hematología. Salamanca, Ediciones Universidad de Salamanca, 1992.

MOLLISON PL, ENGELFRIET CP, CONTRERAS M (eds). Blood transfusion in clinical medicine. Londres, Blackwell Scientifc Publications, 1993.

NATHAN DC, OSKI FA (eds). Hematology of infancy and childhood. Filadelfia, WB Saunders, 1987.

ROZMAN C, FELIU E, GRAÑENA A, MONTSERRAT E, VIVES-CORRONS JL (eds).

Hematología: atlas práctico para el médico general. Barcelona, Salvat, 1981.

ROZMAN C, WOESSNER S, FELIU E, LAFUENTE R, BERGA L (eds). Cell ultrastructure for hematologists. Barcelona, Doyma S.A., 1993.

SANDBERG AA (ed). The chromotoner in human cancer and leukemias. Nueva York, Elsevier, 1990.

SANS-SABRAFEN J (ed). Hematología clínica. Barcelona, Mosby-Doyma Libros, 1994.

VIVES JL, AGUILAR JL (eds). Manual de técnicas de laboratorio en hematología. Barcelona, Salvat, 1987.

WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV AJ, LICHTMAN MA (eds). Hematology.

Nueva York, McGraw Hill, 1995.

WOESSNER S, LAFUENTE R, FLORENSA L (eds). La citología óptica en el diagnóstico hematológico. Barcelona, Médici, 1991.

Volver al índice

1823