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Patologia Geral
Resposta celular ao estresse: adaptação, lesão e morte celular
Prof. Fabricio Jacobsen
"Uma jornada de mil quilômetros começa com um simples passo".
- Lao Tzu (~ 400 AEC).
Conceitos fundamentais
Célula:
Menor unidade morfofuncional do organismo, composta por um núcleo, que abriga o genoma, e organelas dispersas em meio líquido, constituindo o citoplasma, delimitada por uma membrana lipídica semipermeável e sustentada por uma matriz proteica.
Nas anormalidades das células se encontram as origens dos fenômenos patológicos.
Conceitos fundamentais
Célula
Citosol
Lisossomo Aparelho de Golgi Ribossomos
Mitocôndria
Retículo endoplasmático rugoso
Nucléolo
Carioteca
Endossomo
Citoesqueleto Membrana plasmática
Peroxissomo
Centríolos
Microtúbulos
Organização básica de uma célula animal típica.
Núcleo
Retículo endoplasmático liso
Conceitos fundamentais
Estímulo:
Qualquer elemento ou mudança no ambiente interno ou externo (ao organismo) capaz de provocar, por qualquer mecanismo, alterações no funcionamento e/ou estrutura da célula.
Ambiente externo
Circulação
As células são unidades dinâmicas, que constantemente identificam e reagem a estímulos do ambiente interno e/ou externo.
Conceitos fundamentais
Estresse:
Sobrecarga ou privação de estímulos que demanda da célula adequações funcionais e/ou estruturais, às quais ela pode ou não ser capaz de corresponder.
celular
Estresse (p. ex., sobrecarga mecânica)
normal
Estresse (p. ex., hipóxia)
Lesão celular
Estímulo intenso/persistente
Morte celular
Estímulos anormais forçam a célula a adaptar-se; a incapacidade de adaptação acompanha-se de prejuízos funcionais e danos estruturais (lesão), que podem culminar com sua morte.
Célula
Adaptação
Adaptação celular
Características gerais:
- resposta estrutural e funcional a um estímulo (ou a sua privação), que visa adaptar a célula a um novo grau de exigências, assegurando sua sobrevivência e manutenção da homeostase;
- fenômeno reversível, uma vez cessada sua causa;
- diferentes células exibem diferentes capacidades de adaptação;
- tipos de adaptação: hipertrofia, hiperplasia, atrofia e metaplasia.
Adaptação celular
Hipertrofia (gr. trephein, nutrir):
- aumento do volume celular decorrente da síntese aumentada de componentes estruturais, que repercute no aumento de volume do tecido/órgão correspondente;
- em geral é resposta a incrementos na demanda fisiológica;
- comum nas células musculares;
- em alguns casos pode traduzir condição patológica de base.
Adaptação celular
Hipertrofia
Cardiomiócito normal
Cardiomiócito hipertrófico
A hipertrofia do ventrículo esquerdo pode ser fisiológica ou patológica (constituindo ameaça à vida).
Adaptação celular
Hipertrofia
O treinamento físico (estímulo) leva à hipertrofia da musculatura demandada, cuja reversão gradual inicia-se alguns dias após sua interrupção e pode ser completa, caso o treinamento não seja retomado.
Adaptação celular
Hipertrofia
Miométrio não gravídico
Miométrio gravídico
O aumento do volume uterino na gestação se deve especialmente à hipertrofia do miométrio.
Prof. Fabricio Jacobsen
Adaptação celular
Hipertrofia: - mecanismos parcialmente compreendidos, variáveis conforme o tipo celular; - nos miócitos, sensores de estresse mecânico ativam complexas vias de quinases e deflagram a síntese de fatores de crescimento (IGF-1, TGF-β, FGF) que levam (ambos) ao aumento na produção de proteínas contráteis.
Adaptação celular
Hipertrofia:
- no miocárdio, é também estimulada pela circulação aumentada de mediadores vasoativos (angiotensina, endotelina) capazes de ativar vias anabólicas nos cardiomiócitos;
- no miométrio, a estimulação estrogênica (na gestação) deflagra a síntese de componentes estruturais nos leiomiócitos.
Adaptação celular
Hiperplasia (lat. plasia, proliferação):
- aumento do número de células de um tecido em decorrência da sua multiplicação policlonal;
- em geral é resposta a incrementos na demanda fisiológica (incluindo-se, havendo dano tecidual, o repovoamento celular);
- pode acompanhar-se de graus variáveis de hipertrofia;
- alguns casos refletem estímulos patológicos de base.
Adaptação celular
Hiperplasia
A hiperplasia das glândulas mamárias femininas é fisiológica na puberdade e também na gestação/lactação.
Adaptação celular
Hiperplasia
Comparativo histológico entre uma glândula mamária não lactante (à esquerda) e uma lactante (hiperplásica/hipertrófica).
Adaptação celular
Hiperplasia
A proliferação do endométrio (estrogênio) a cada ciclo menstrual constitui um exemplo de hiperplasia fisiológica.
Adaptação celular
Hiperplasia:
- mecanismos variam conforme o tecido considerado; - em geral envolve a atuação de fatores de crescimento e/ou hormônios, que induzem expressões gênicas favoráveis à ciclagem celular (atividade mitótica); - estímulos anormais (desequilíbrios hormonais, autoimunidade, infecções virais) podem levar à hiperplasia patológica.
Adaptação celular
Atrofia:
- diminuição (inicialmente) do volume celular e (posteriormente, também) do número de células de um tecido;
- em geral é resposta a um decréscimo nas demandas fisiológicas;
- alguns casos refletem condições patológicas de base.
Adaptação celular
Atrofia
O desuso da musculatura, como nas imobilizações prolongadas por trauma osteoarticular, induz significativa atrofia em poucas semanas.
Adaptação celular
Comparativo entre um cérebro normal (à esquerda) e um patologicamente atrófico (isquemia crônica por aterosclerose).
Atrofia
Adaptação celular
Atrofia:
- causada pela subtração de estímulos usuais (desuso, denervação, insuficiências hormonais), privação de nutrientes e/ou oxigênio (desnutrição, isquemia crônica);
- as células entram em "modo de economia" pela queda/ausência da demanda e/ou escassez de recursos, reduzindo seu metabolismo e volume (↓ gasto energético, ↓ síntese proteica).
Adaptação celular
Atrofia:
- em paralelo, há degradação proteica, principalmente pela via da ubiquitina-proteossoma ("marcação-destruição"); - não raramente ocorre autofagia (digestão das próprias organelas), motivada pela privação de nutrientes (prenúncio de morte celular); - a persistência da condição causadora induz diminuição gradual da população celular (por apoptose).
Adaptação celular
Atrofia
Pulmão hipoplásico
Atrofia não deve ser confundida com hipoplasia, que tipicamente designa o desenvolvimento incompleto ou insuficiente de um órgão durante a vida embrionária/fetal.
Rim hipoplásico
Adaptação celular
Metaplasia (gr. meta, modificado):
- mudança na diferenciação das células de um tecido;
- ocorre em resposta a alterações no ambiente local, que o tornam adverso ao fenótipo celular original;
- típica nos epitélios de revestimento;
- adaptação nem sempre eficaz e que implica em perda da funcionalidade do tecido original (pela mudança do fenótipo);
- pode refletir condição patológica de base e, em alguns casos, associar-se à risco de transformação neoplásica.
Adaptação celular
Metaplasia
Epitélio metaplásico
Epitélio original
À esquerda, metaplasia escamosa do epitélio colunar brônquico (tabagismo); à direita, metaplasia colunar (setas) do epitélio escamoso esofágico (refluxo péptico).
Adaptação celular
Metaplasia:
- as células germinativas do tecido são reprogramadas para novas linhas de diferenciação, por influência de fatores externos (mecanismos a esclarecer);
- as expressões gênicas que resultam nas mudanças fenotípicas são corroboradas pela sinalização por fatores de crescimento, citocinas e componentes da matriz extracelular.
Lesão celular
Características gerais:
- dano estrutural imposto à célula, que se acompanha de perturbação funcional de severidade variável;
- tipicamente resulta de estímulos aos quais a célula não é capaz de se adaptar;
- pode ser reversível (cessado o estresse, a célula consegue se recuperar) ou irreversível (a gravidade dos danos leva à morte celular).
Lesão celular
Características gerais:
- a susceptibilidade à lesão varia conforme o tipo celular e predisposição genética individual; - em geral envolve múltiplos mecanismos que se alimentam mutuamente (e cujos efeitos se somam), os quais podem ser deflagrados por múltiplos estímulos; - membrana plasmática, mitocôndrias, retículo endoplasmático e citoesqueleto são sítios comuns de lesão.
Lesão
celular
Características morfológicas:
- variáveis conforme a gravidade;
- inicialmente (minutos/horas) observáveis em escala ultramicroscópica, com progressão gradual (horas/dias) aos patamares micro e macroscópico;
- há um intervalo entre o surgimento de danos/disfunções no âmbito molecular e a lesão (alteração morfológica) subsequente.
Os efeitos de um estímulo nocivo se dão primeiramente em nível molecular, o qual não é diretamente observável.
Lesão celular
Características morfológicas:
- tumefação (aumento de volume) celular/organelar (em especial de mitocôndrias e retículo endoplasmático) é um achado quase universal; - os contornos celulares (membrana plasmática) tendem a exibir-se irregulares e bolhosos;
- vacuolizações citoplasmáticas (dilatações/destacamentos de segmentos ergastoplásmicos) podem ser observadas;
- roturas membranares e fragmentação de organelas (incluindo o núcleo) sinalizam lesão severa e irreversível.
Célula hígida
Estímulo nocivo
Cessação do estímulo
Lesão branda (reversível)
Organelas tumefeitas Bolha
Progressão dos danos
Lesão severa (irreversível)
Ilustração esquemática das principais alterações morfopatológicas na célula reversível e irreversivelmente lesionada.
Lesão celular
Características morfológicas
Um contorno celular bolhoso (à esquerda) e organelas tumefeitas (à direita) são achados típicos na lesão celular reversível, como revela a microscopia eletrônica.
Lesão celular
Características morfológicas
Comparativo à microscopia óptica entre um epitélio tubular renal normal (A) e o mesmo epitélio com lesão branda, ainda reversível (B) e com lesão severa, irreversível, em processo de morte celular (C).
Lesão
celular
Principais causas:
- hipóxia (insuficiência de oxigênio na célula);
- trauma (mecânico, térmico, elétrico, actínico, químico);
- desequilíbrios nutricionais (privações ou excessos de macro ou micronutrientes);
- intoxicações (substâncias diversas, de venenos à medicamentos);
- infecções;
- reações imunoinflamatórias (incluindo alergia e autoimunidade);
- anormalidades genéticas (defeitos intrínsecos à célula).
Hipóxia é a causa mais comum de lesão celular, podendo decorrer de isquemia (obstrução à perfusão), má oxigenação/distribuição do sangue (insuficiência pulmonar/cardiovascular), distúrbios eritrocitários ou hipovolemia, dentre outros.
Lesão celular
Principais mecanismos:
- depleção de ATP: -- em geral é decorrente de hipóxia (mais comum), carência de substratos energéticos e/ou disfunções mitocondriais (p. ex., intoxicação por CN); -- prejudica a funcionalidade da célula, ameaçando sua homeostase, e favorece a lesão de múltiplas organelas.
Lesão celular
Principais mecanismos: - depleção de ATP: -- a disfunção da Na+/K+ -ATPase acarreta aumento do Na+ intracelular, causando tumefação celular e distensão da membrana plasmática, que favorece alterações da permeabilidade e lesões membranares; -- a disfunção da Ca2+-ATPase favorece o acúmulo de Ca2+ no citosol, que resulta na ativação de enzimas autolíticas, além de prejudicar diretamente a função mitocondrial.
Lesão celular
Principais mecanismos: - depleção de ATP: -- na privação da aerobiose, a glicólise anaeróbia (havendo substratos) favorece o acúmulo intracelular de ác. lático (↓ pH), que pode acarretar prejuízos à atividade de enzimas diversas; -- a persistência da insuficiência energética favorece o destacamento de ribossomos do retículo endoplasmático (impacto à síntese proteica).
Lesão
celular
Principais mecanismos:
- repleção citosólica de Ca2+: -- em geral decorrente de hipóxia e/ou disfunções/danos membranares (incluindo-se as membranas mitocondriais e ergastoplásmicas); -- efeitos diretos incluem a ativação de enzimas autolíticas e a formação de poros que alteram a permeabilidade mitocondrial.
Lesão celular
Principais mecanismos: - repleção citosólica de Ca2+: -- na privação de oxigênio, a queda do pH (glicólise anaeróbia) ativa mecanismos compensatórios que resultam no influxo de Ca2+ , favorecendo seu acúmulo no citosol.
O efluxo de H+ (controle da acidez) implica no influxo de Na+, cuja concentração, então crescente, é contrabalançada na troca pelo Ca2+ extracelular.
Lesão celular
Principais mecanismos:
- repleção citosólica de Ca2+: -- fosfolipases, proteases e endonucleases direta ou indiretamente ativadas pelo Ca2+ promovem a degradação de membranas, citoesqueleto e cromatina (DNA), respectivamente; -- na mitocôndria, a formação de poros membranares favorece sua despolarização e a tumefação da organela, interrompendo-se a síntese de ATP (depleção energética e desdobramentos).
Lesão
celular
Principais mecanismos:
- sobrecarga de espécies reativas:
-- decorrente do excesso de agentes oxidantes (em especial, radicais livres oxigenados), por aumento na sua produção (intoxicações, inflamação, radiação) e/ou por remoção ineficiente (carências nutricionais, anormalidades enzimáticas);
-- efeitos diretos consistem na adulteração de ampla variedade de biomoléculas (lipídios, proteínas, ác. nucléicos).
Lesão celular
Principais mecanismos:
- sobrecarga de espécies reativas: -- radicais livres são espécies químicas regularmente formadas no metabolismo, sendo seu acúmulo normalmente evitado por mecanismos neutralizantes (enzimáticos e não enzimáticos).
Diversos são os sítios de formação de radicais livres na célula (sendo a mitocôndria o principal), os quais são altamente reativos e, quando em excesso, impõem-lhe um estresse oxidativo, o qual favorece múltiplos danos celulares.
Lesão celular
Principais mecanismos:
- sobrecarga de espécies reativas:
-- a exposição a agentes tóxicos diversos (poluição, contaminantes e aditivos alimentares, drogas e outras substâncias) favorece uma produção excessiva de oxidantes nas células;
-- a exposição a radiações (UVB, X, γ) promove diretamente a formação de radicais livres (.OH) a partir da "quebra" de moléculas de água.
A exposição recorrente a substâncias indutoras de sobrecarga oxidativa constitui um sério problema contemporâneo.
Prof.
Lesão celular
Principais mecanismos:
- sobrecarga de espécies reativas:
-- na inflamação, radicais livres são ativamente produzidos nos fagócitos, com a finalidade de destruir estímulos nocivos (seus efeitos, porém, comumente se estendem às células normais adjacentes);
-- mecanismos antioxidantes insuficientes, que podem ser exacerbados pela carência de micronutrientes (p. ex., vit. A, C, E) e/ou deficiências enzimáticas específicas, corroboram com o acúmulo de espécies reativas.
O tecido adiposo em excesso impõe ao organismo um estado cronicamente pró-inflamatório, favorável ao estresse oxidativo, que se acentua pela carência de micronutrientes com potencial antioxidante.
Lesão
celular
Principais mecanismos:
- sobrecarga de espécies reativas:
-- a oxidação de fosfolipídios gera, direta e indiretamente (pela formação de subprodutos também reativos) extensos danos às membranas;
-- a oxidação de proteínas adultera sítios enzimáticos e deforma componentes estruturais (proteínas adulteradas, além de disfuncionais, podem deflagrar reações autoimunes ao serem reconhecidas como estranhas);
-- interações nocivas com o DNA podem desdobrar-se em lesão, além de favorecer o eventual surgimento de alterações oncogênicas (neoplasias).
Lesão celular
Outros mecanismos:
- degradação membranar e organelar por enzimas digestivas liberadas por fagócitos (resposta inflamatória);
- ruptura membranar por desequilíbrio osmótico induzido por células citotóxicas (linfócitos T CD8+, células NK) ou pelo sistema complemento (resposta imune);
- ação direta (sobre sítios diversos) de toxinas bacterianas ou peptídeos virais.
Lesão celular
Outros mecanismos:
- ruptura mecânica da membrana plasmática e citoesqueleto por compressão/tração excessiva (trauma mecânico); - desnaturação proteica por calor excessivo (trauma térmico) ou por agentes cáusticos (trauma químico); - danos diretos a biomoléculas diversas por radiações de alta frequência (trauma actínico).
Morte celular
Características gerais:
- a terminalização de uma unidade celular se dá, fundamentalmente, por necrose ou por apoptose; - células que sofrem lesões irreversíveis estão fadadas à morte, então caracterizada como necrose; - danos irreparáveis a componentes moleculares vitais (DNA, proteínas) podem levar à morte celular na ausência de alterações estruturais (lesão propriamente dita), caracterizando-se a apoptose.
Morte celular
Necrose:
- a célula (irreversivelmente lesionada por qualquer causa ou mecanismo) se despedaça liberando conteúdos citosólicos/nucleares e fragmentos organelares para o espaço extracelular; - a fragmentação das organelas é corroborada pela ação de enzimas líticas liberadas por lisossomos rotos (que também sofreram lesão membranar); - constitui sempre um processo patológico e representa importante estímulo à inflamação (sinaliza a atuação de estímulos nocivos).
Morte celular
Principais padrões morfológicos da necrose: - coagulativo: -- padrão mais comum; -- associado à desnaturação proteica (acidose intracelular progressiva), que se impõe a enzimas digestivas, interrompendo-se o processo de degradação autolítica do tecido (que se mantém parcialmente estruturado); -- o tecido necrótico é caracteristicamente firme.
Aspecto macro e microscópico da necrose coagulativa (no rim). Observar a típica ausência de núcleos e a arquitetura tecidual mantida.
Prof. Fabricio Jacobsen
Tecido necrótico
Tecido hígido
Morte celular
Principais padrões morfológicos da necrose:
- liquefativo/coliquativo:
-- resulta da completa digestão do tecido;
-- comum nos tecidos nervoso (a relativa escassez de fibras na matriz extracelular permite uma rápida perda da arquitetura) e pancreático (rico em enzimas digestivas);
-- favorecida quando na presença abundante de fagócitos inflamatórios (p. ex., infecções piogênicas);
-- o tecido necrótico compõe uma massa líquida.
Aspecto macro e microscópico da necrose liquefativa (no cérebro). A arquitetura original do tecido é completamente perdida.
Prof. Fabricio Jacobsen
Morte celular
Principais padrões morfológicos da necrose:
- caseoso:
-- resulta de uma digestão incompleta do tecido necrótico, com a formação de grânulos amorfos de fragmentos celulares;
-- tipicamente associada à infecção por M. tuberculosis, pela inibição da degradação (por células inflamatórias) imposta por componentes capsulares;
-- o tecido necrótico compõe uma massa brancacenta tenra e friável.
Prof.
Aspecto macro e microscópico da necrose caseosa (no pulmão).
Tecido necrótico
Morte celular
Calcificação distrófica:
- idealmente, o tecido necrótico sofre completa digestão por células inflamatórias, a que se sucede o reparo tecidual;
- uma remoção ineficiente do tecido necrótico propicia, por mecanismos complexos, um ambiente favorável à formação e deposição de sais de Ca2+;
- a calcificação subtrai maleabilidade e elasticidade do tecido, com repercussões variáveis conforme a magnitude e localização do depósito.
Múltiplos focos de calcificação distrófica em valva aórtica (à esquerda) e associados à extensa úlcera cutânea em membro inferior (setas: placas calcificadas).
Prof.
Morte celular
Apoptose (gr. apoptosis, "desmantelar"):
- a célula se autoextermina, desmontando-se organizadamente, formando-se "pacotes" fagocitáveis (corpos apoptóticos);
- não há vazamento de conteúdos para o espaço extracelular (não havendo acionamento de resposta inflamatória);
- processo altamente regulado, que pode ser deflagrado tanto em situações fisiológicas quanto patológicas.
Morte celular
Apoptose:
- as células dependem de constante estimulação/sinalização que sustente e justifique sua existência, sem a qual estão sujeitas à apoptose; - observada na regressão da mama lactante, descamação cíclica do endométrio (menstruação), atrofia testicular/ovariana (hipogonadismo), resolução da resposta inflamatória/imune (leucócitos remanescentes) e maturação de linfócitos (remoção dos autorreativos), dentre outros.
Morte celular
Apoptose:
- papel fundamental na embriogênese (involução de estruturas que perderam a finalidade, modelagem de órgãos);
- importante mecanismo de controle de proliferações neoplásicas.
A apoptose serve a importantes funções, em diferentes contextos.
Morte celular
Apoptose:
- principais desencadeantes patológicos:
-- danos irreparáveis impostos ao DNA direta ou indiretamente (intoxicações, radiação, hipóxia);
-- sobrecarga do retículo endoplasmático pelo acúmulo de proteínas mal dobradas (defeitos genéticos, intoxicações, hipóxia e privação de substratos energéticos);
-- infecções virais (indução direta ou indireta, por meio de linfócitos T citotóxicos recrutados pela expressão membranar de antígenos).
Morte
celular
Alterações morfológicas da apoptose:
- a célula exibe-se encolhida (↓ volume), com citoplasma adensado e cromatina organizada em grumos marginalizados; - desprendem-se da superfície celular pacotes (corpos apoptóticos) delimitados por membrana, contendo citosol e organelas compactadas, podendo exibir destacamentos nucleares.
Célula hígida
Estímulo apoptótico
Cromatina agrumada
Bolhas
Encolhimento/adensamento
Corpo apoptótico Desmantelamento
Ilustração esquemática das principais alterações morfológicas observadas na célula apoptótica.
Morte celular
Alterações morfológicas da apoptose
Um hepatócito apoptótico se destaca entre os demais (os quais exibem-se tumefeitos, sinalizando lesão celular), no contexto de uma hepatite aguda.
Prof. Fabricio Jacobsen
Morte celular
Alterações morfológicas da apoptose
Célula apoptótica observada por microscopia eletrônica de varredura colorizada.
Prof. Fabricio Jacobsen
Morte celular
Mecanismos da apoptose:
- iniciação pela via intrínseca ou mitocondrial (principal):
-- tem como evento primordial uma disfunção da permeabilidade mitocondrial, levando ao vazamento de proteínas intermembranares; -- a liberação de proteínas mitocondriais (como a citocromo c) culmina com a ativação de uma cascata de proteases específicas, as caspases.
Morte celular
Mecanismos da apoptose:
- iniciação pela via intrínseca ou mitocondrial (principal):
-- a privação de estímulos fisiológicos (p. ex., hormonais) inibe a síntese de proteínas anti-apoptóticas (família BCL), que regulam a permeabilidade das mitocôndrias (favorecendo vazamentos);
-- danos ao DNA ou o acúmulo de proteínas mal dobradas resultam (mecanismos parcialmente esclarecidos) na formação de canais na membrana mitocondrial externa (favorecendo vazamentos).
Morte celular
Mecanismos da apoptose:
- iniciação pela via extrínseca ou dos "receptores da morte": -- a cascata de caspases é diretamente ativada a partir de interações (p. ex., com linfócitos T citotóxicos) mediadas por receptores membranares específicos ("da morte").
Morte celular
Mecanismos da apoptose:
- caspases ativadas (qualquer o mecanismo de iniciação) clivam inibidores de endonucleases (degradação do DNA) e desmontam componentes estruturais (citoesqueleto e núcleo);
- os mecanismos de formação dos corpos apoptóticos permanecem pouco elucidados;
- a degradação dos corpos apoptóticos é assegurada por uma rápida atuação de macrofagócitos induzida por sinalizadores de superfície.
Referências bibliográficas
Gerais:
1. Kumar V, Abbas A, Aster J. Robbins & Cotran: Pathologic basis of disease. 9th ed. Elsevier; 2016.
2. O'Dowd G, Bell S, Wright S. Wheather's Pathology: A text, atlas and review of histopathology. 9th ed. Elsevier; 2020.
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Referências bibliográficas
Complementares:
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Leitura suplementar
Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease
:
Toxicologic Pathology:
Sugestão de leitura extracurricular
As Sete Maiores Descobertas Científicas da História (David e Arnold Brody)
"Conhecer
a ciência significa conhecer a vida".