syllabus by Florencia Fernández Madero

SATI 2010

SYLLABUS 20º CONGRESO ARGENTINO DE TERAPIA INTENSIVA

11º Congreso Argentino de Terapia Intensiva Pediátrica 12º Congreso Argentino de Kinesiología en Terapia Intensiva 13º Congreso Argentino de Enfermería en Terapia Intensiva 6º Jornadas Nacionales de Bioquímicos en Terapia Intensiva

“PROBLEMAS INMUNOLOGICOS EN MEDICINA CRITICA” 30 DE SEPTIEMBRE AL 3 DE OCTUBRE DE 2010 | MAR DEL PLATA

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20º Congreso Argentino de Terapia Intensiva 2

COMITÉ EJECUTIVO Presidente

Elisa Estenssoro

Vicepresidente

Ignacio Previgliano

Secretaria

Rosa Reina

Tesorero

José Luis Golubicki

Coordinador Nacional

Néstor Raimondi

COMITÉ ORGANIZADOR Presidente

Fernando Ríos

Vocales:

Carina Balasini Silvia Carino Andrea das Neves Fernando Pálizas (h) María A Toro Gabriela Vidal Nicolás Vittal

COMITÉ CIENTIFICO Presidente

Gastón Murias

Vocales

Christian Casabella Francisco E González Vanina Kanoore Edul Cecilia Loudet Daniela Noris Vásquez Gabriela Sáenz

Director Editorial Syllabus

Cayetano Galletti

Jurado de Premio

Alejandro Raimondi (Presidente) Eduardo Capparelli Glenn Hernández Poblete (Chile) Gustavo Grecco (Uruguay)

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REPRESENTANTES DE COMITÉS CIENTÍFICOS DE SATI ACLS

Gabriel Abrile // Judith Sagardia

Bioética

Juan Pablo Rossini

Bioquímicos

Graciela Mittelman // Susana Der Parsehian

Certificación y recertificación

Eduardo Capparelli // Daniel Ceraso

Comité Pediátrico de Neumonología Crítica

Nilda Vidal

Consejo de investigación

Carlos Apezteguía

Departamento de docencia

Guillermo R. Chiappero

Departamento de tecnología y sistemas

Sergio Giannasi // Néstor Raimondi

Editorial

Julio Farias

Enfermería en Cuidados Críticos

Mariana Torre

Enfermería

Ana María Bejarano

FCCS

Enrique Pezzola

Gastroenterología crítica

Mario Perman

Gestión, control de calidad y escores

Antonio Gallesio

Infectología crítica

Candela Llerena

Investigación clínica

Eduardo San Román

Kinesiología

Roger Rodrigues La Moglie

Nefrología y medio interno

Héctor Lamacchia // Daniel Masevicius

Neonatología crítica

Jorge Tavosnanska

Neumonología crítica

Damián Violi // Alejandro Midley

Neurointensivismo

Gustavo Domeniconi

Nutrición

Adrián Gold // Claudia Kecskes

Obstetricia crítica

José Luis Golubicki // Enrique Riarte

PALS

Mónica Garea // Fernanda Boccadoro

Patología critica cardiovascular

Mario Kenar

Sepsis

Jorge Sinner // Patricio Maskin

Terapia intensiva pediátrica

Gabriela Sheehan // María Elena Ratto

Trasplantes

Francisco Klein

Trauma

Héctor Canales

Vía aérea e interfases respiratorias

Alberto Legarto

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11º Congreso Argentino de Terapia Intensiva Pediátrica Presidente

María Gabriela Sheehan

Secretaria

María Elena Ratto

Coordinadora Científica

Liliana Saligari

Vocales

Irma Azar Daniel Capra Gustavo Debaisi Guillermo Fagalde Julio Farías Tomás Iolster Federico Laffaye Nicolasa Todaro

12º Congreso Argentino de Kinesiología en Terapia Intensiva Presidente

Norberto Tiribelli

Secretario

Gustavo Plotnikow

Coordinador Científico

Alejandro Midley

Vocales

Marina Busico Emiliano Gogniat María del Carmen Gorostegui Carolina Hiromi Kakisu Marisa Sartore

13º Congreso Argentino de Enfermería en Terapia Intensiva Presidente

Rodolfo Plit

Secretario

José Luis Zambrano

Coordinadora Científica

Mariana Torre

Vocales

Fabiana Ciccioli Verónica Dubay

6º Jornadas Nacionales de Bioquímicos en Terapia Intensiva Presidente

Graciela Mittelman

Secretaria

Susana Der Parsehian

Coordinador Científico

Hernán Cervantes

Vocales

Cristina Artana Melina Bianconi Susana Carnuccio

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Sociedad Argentina de Terapia Intensiva 5 Comisión Directiva (2009-2011) Presidente

Ignacio José Previgliano

Vice-Presidente

Cayetano Galletti

Secretario

Alejandro Hlavnicka

Pro-Secretaria

Rosa Reina

Tesorero

Rolando Alfredo Gimbernat

Pro-Tesorero

Néstor Omar Raimondi

Director de Publicaciones

Julio Farias

Vocales Titulares

Fernando Gabriel Baccaro Gustavo Bongiorni Luis Pablo María Cardonnet Jorge Ojeda Alejandro Pereyra Sánchez Víctor Racedo Pedro Ramos Mónica Viviana Romero

Vocales Suplentes

Luis Alberto Camputaro José Cialzeta Pablo Díaz Cisneros Carlos Guillermo Grieve Susana del Carmen Saad Victor Sciuto Laura Vidal Silvia Zidarich

Revisor de Cuentas Titulares

Fabiana Ciccioli Alejandro Midley María Cristina Orlandi

Revisor de Cuentas Suplentes

Bernardo Santiago Dorfman Eloy García Fernando Ríos

Ex-Presidentes Aquiles Roncoroni

1972-1973

Roberto Padrón

1982-1983

Roberto Bastianelli

1995-1997

Miguel Herrera

1973-1975

Gustavo Marino Aguirre

1983-1985

Jorge Neira

1997-1999

Juan Carlos Figueroa Casas 1975-1976

Antonio Gallesio

1985-1987

José L. do Pico

1999-2001

Ernesto Maña

1976-1977

Carlos Lovesio

1987-1989

Daniel Ceraso

2001-2003

Héctor De Leone

1977-1979

Juan Pacin

1989-1991

Francisco José Criado

2003-2005

José Petrolito

1979-1980

Mario Santamarina

1991-1993

Eduardo San Román

2005-2007

Roberto Apra

1980-1982

Fernando Pálizas

1993-1995

Elisa Estenssoro

2008-2009

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Índice Dra. Candela Llerena Dra. Rosa Reina Abordaje infectológico del paciente inmuncomprometido. Parte I: Neutropenia, Neoplasia y Trasplante. ......................... 7 Dra. Candela Llerena Dra. Rosa Reina Abordaje infectológico del paciente inmunocomprometido. Parte II: Infección en VIH/SIDA. .............................................. 10 Dr. Cayetano Galletti Anafilaxia ............................................................................... 13 Dr. Cayetano Galletti Dr. Ignacio Previgliano Angeitis primaria del sistema nervioso central ........................ 17 Dr. Cayetano Galletti Dra. Viviana Caglieri Complicaciones neurológicas en trasplante hepático ............. 19 Dr. Fernando Ríos El pulmón y la respuesta inmune ........................................... 22 Dr. Bernardo Maskin El sistema inmune en la sepsis ............................................... 25

Dr. Nestor Wainsztein Enfermedades Autoinmunes en pacientes críticos: VASCULITIS........................................................................... 28 Dra. Cristina Orlandi Enfermedades de los nervios periféricos y de la placa neuromuscular e inmunología ................................................ 33 Dra. Cristina Orlandi Inmunología y Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT) ...................................................................................... 37 Dr. Francisco Klein Principios Generales del Rechazo en el Transplante de Órganos Sólidos ............................................................... 40 Dr. Hernán Nuñez Dr. Néstor Raimondi Respuesta inmune en el trauma grave ................................... 44 Dr. Rolando Gimbernat Dr. Hector Solar Muñiz Soporte Nutricional en el paciente Inmunocomprometido ............................................................ 47

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Abordaje infectológico del paciente inmuncomprometido. Parte I: Neutropenia, Neoplasia y Trasplante. María Candela Llerena: Especialista en Medicina Crítica y Terapia Intensiva. Servicio de Terapia Intensiva Hospital Central de San Isidro Dr. Melchor Ángel Posse. Directora del Comité de Infectología Crítica, SATI. Rosa Reina: Especialista en Medicina Crítica y Terapia Intensiva; Jefa de Sala de UTI, Hospital Interzonal de Agudos “General San Martín”, La Plata; miembro del Comité de Infectología Crítica, SATI; miembro del Departamento de Docencia, SATI.

Introducción El paciente inmunocomprometido (PINC) es aquel cuyo sistema inmune ha sido afectado (en forma parcial o total) por una enfermedad o desorden inmunológico, o como resultado de la administración de drogas inmunosupresoras o radioterapia. La inmunosupresión puede ser causada por infección por VIH, neoplasias oncohematológicas y de órganos, procesos mieloproliferativos, trasplante de médula ósea o de órganos sólidos, enfermedades inmunológicas, y por sus respectivos tratamientos. En la última década, se ha evidenciado una mejoría en el pronóstico de los PINC críticos, sobre todo en los de reciente diagnóstico, ingresados a la UTI por shock, requerimiento de ARM, diálisis, u otros tratamientos de soporte, mientras se espera la respuesta al tratamiento de la enfermedad de base. La internación en UTI los expone a infecciones por gérmenes intrahospitalarios, además de aquellas propias de los PINC y, como son altamente vulnerables, son más sensibles a patógenos del medio ambiente usualmente no problemáticos para los pacientes inmunocompetentes. La detección de una infección por gérmenes comunes o patógenos oportunistas suele ser más difícil en los PINC debido a respuesta inflamatoria disminuida o ausente, sedación, ARM, shock, etc. Por lo tanto, se requiere un alto índice de sospecha, toma de todas las muestras bacteriológicas posibles y rápido inicio del tratamiento ATB, antimicótico y antiviral correspondientes. El retraso en iniciar el tratamiento y en controlar el foco es de mal pronóstico en los PINC con enfermedad crítica. Evaluación inicial del PINC. Presentación clínica El tipo específico de inmunocompromiso natural o adquirido predispone al huésped a una infección con un espectro de patógenos que deberán ser diferenciados de acuerdo a la duración y severidad del inmunocompromiso, del estado neto de inmunosupresión, de la exposición epidemiológica previa en la comunidad, nosocomial y latente, incluyendo potenciales ATB específicos y el cuadro clínico dominante (Fig. 1) Establecer el sitio de una infección requiere de una historia meticulosa con particular atención a exposiciones previas y al rápido comienzo del síndrome clínico

María Candela Llerena - Rosa Reina

(agudo, subagudo, crónico, recaída). El examen físico y de estudios complementarios debe ser estricto en la observación de: piel y mucosas (lesiones discretas, estomatitis, esofagitis, rash difuso); tracto respiratorio (secreciones purulentas, lesiones focales cavitarias y no cavitarias, lesiones difusas intersticiales o alveolares, traqueobronquitis); sistema nervioso central (alteraciones del sensorio, meningoencefalitis, signos focales, convulsiones); gastrointestinal (diarrea, obstrucción, perforación, hemorragia); sitio de inserción de catéteres; incisiones quirúrgicas y heridas; síndromes diseminados (nódulos linfáticos, médula ósea). Infección en pacientes neutropénicos y receptores de transplante hematológico En los últimos años el avance en el cuidado pre y pos-trasplante mejoraron la sobrevida del 13% al 44%. Tres patrones temporales de alto riesgo de infección suele ocurrir: 1) fase neutropénica pre-trasplante (2-4 semanas) donde predomina la infección nosocomial por organismos multirresistentes (OMR); 2) fase pos trasplante temprano (4 semanas-3 meses) donde predomina la deficiencia de la inmunidad humoral y celular; y 3) fase pos-tras-

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Abordaje infectológico del paciente inmuncomprometido.

Parte I: Neutropenia, Neoplasia y Trasplante. plante tardía (> 3 meses y > 6 meses) donde el rechazo y las infecciones adquiridas en la comunidad son más frecuentes. Si bien la sepsis y la bacteriemia son eventos comunes en los pacientes neutropénicos y en los trasplantados de médula ósea, el shock séptico es raro, y la mayoría de los pacientes ingresan a UTI por falla respiratoria grave. Las últimas guías de la IDSA definen: Fiebre: temperatura oral ≥ 38.3ªC; una temperatura de ≥ 38.3ªC por ≥ 1 hora indica un estado febril. Neutropenia: recuento de neutrófilos < 1000 cel/mm; un bajo nadir en el recuento de neutrófilos y una neutropenia prolongada (ej., recuento < 500 cel/mm por más de 10 días) son factores de riesgo mayores para el desarrollo de infección; como así también cambios cuantitativos en el recuento de neutrófilos, anormalidades en la función fagocíticas, u otras deficiencias de la respuesta inmune pueden aumentar así mismo el riesgo de infecciones. Una de las medidas más importante en el manejo del neutropénico es el AISLAMIENTO DEL PACIENTE.

Las infecciones en el neutropénico febril se clasifican como: a) Fiebre inexplicada, b) Infección definida documentada clínicamente, c) Infección definida documentada microbiológicamente con o sin bacteriemia, d) Infección secundaria. Tratamiento: La Fig 2 muestra un algoritmo para el manejo inicial. Puede usarse terapia combinada para infecciones severas por OMR. Es muy importante conocer la sensibilidad de los gérmenes locales al momento de decidir un esquema apropiado. Las infecciones por Candida pueden ocurrir en hasta el 10%15% de los receptores y es más común durante la neutropenia.

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Aunque la profilaxis con fluconazol ha disminuido la incidencia de candidiasis superficial y profunda, se debe considerar usar anfotericina) o equinocandinas en los previamente expuestos a azoles. El Aspergillus tiene dos picos: durante la neutropenia en el trasplante alogénico y autólogo, y durante el período pos trasplante en el receptor alogénico. La TAC pulmonar con densidades nodulares o un signo del halo son suficientes evidencia para iniciar tratamiento con voriconazol, junto con el tratamiento ATB para gérmenes comunes u otros posibles como Nocardia spp y Micobacterias. Infecciones en pacientes con Trasplante de órganos sólidos La optimización en la tipificación tisular y el cross-match del donante ante el potencial receptor ha disminuido la incidencia de rechazo del órgano implantado. El riesgo de infección en estos pacientes está basado fundamentalmente en el estado neto de inmunosupresión, la epidemiología frente a la cual el paciente se encuentra, y la vulnerabilidad del paciente ante los procedimientos invasivos realizados. La secuencia de aparición de las diferentes infecciones se relaciona con el tiempo de evolución desde el trasplante. Fig. 3.

La ciclosporina o el tacrolimus son las drogas más frecuentemente utilizadas para el mantenimiento de la inmunosupresión en estos pacientes. Manejo Terapéutico: La fiebre no es peligrosa por sí y, por lo tanto, no debería ser sistemáticamente tratada. De hecho, se ha demostrado que la fiebre aumenta varios mecanismos de defensa del huésped (quimiotaxis, fagocitosis, y opsonización). Además, los ATB pueden ser más activos a Tº más altas. Pero sí hay que evitar los escalofríos porque aumentan las demandas metabólicas. Luego de obtener las muestras bacteriológicas, iniciar rápidamente un esquema ATB empírico adecuado de amplio es-

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Abordaje infectológico del paciente inmuncomprometido.

Parte I: Neutropenia, Neoplasia y Trasplante. pectro. Un tratamiento inadecuado está relacionado con una mayor estadía hospitalaria, mayor riesgo de mortalidad relacionada a la infección, y mayor mortalidad global. Iniciar tratamiento ATB si hay fuerte sospecha de infección en la etapa temprana pos trasplante cuando es muy frecuente una infección nosocomial, o cuando ha habido un incremento reciente de la inmunosupresión. Recordar ajustar luego el esquema de acuerdo a los resultados de los cultivos. La elección de un ATB debe estar basado en el probable origen de la infección, de la flora prevalente, de la resistencia, y del uso previo de ATB. En general, los BGN son los gérmenes predominantes, entre un 55-75%, seguidos por Cocos. Tener presente la posibilidad de interacción de la ciclosporina y el tacrolimus y el impacto en la selección del ATB. Hay 3 categorías de interacción de los ATBs con estas drogas: 1) rifampicina, isoniazida y cefalosporinas producen aumento del metabolismo de los inmunosupresores, resultando en un descenso de los niveles sanguíneos y un incremento en la posibilidad de rechazo; 2) macrólidos, eritromicina, claritromicina (en menor extensión la azitromicina), azoles (ketoconazol, itraconazol y, en menor extensión, fluconazol) disminuyen el metabolismo de los inmunosupresores, con aumento de los niveles plasmáticos y el riesgo de nefrotoxicidad y sobre inmunosupresión; 3) puede haber nefrotoxicidad sinérgica entre los inmunosupresores y aminoglucósidos, Anfotericina, vancomicina, y altas dosis terapéuticas de TMS-SMX y Quinolonas.

Conclusión La naturaleza de las infecciones en los inmunocomprometidos ha cambiado con el incremento en la potencia del régimen inmunosupresor, el uso de rutina de la profilaxis ATB, y la mejoría en el diagnóstico microbiológico. Nuevos patógenos han sido identificados en esta población incluyendo muchos con alta resistencia ATB. En el futuro, mejores herramientas microbiológicas y monitoreo inmunológico permitirá generar estrategias para reducir el riesgo de infección en esta población altamente susceptible. Bibliografía 1.- Hughes WT y col. 2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:730–51 2.- Linden PK. Approach to the Immunocompromised Host with Infection in the Intensive Care Unit. Infect Dis Clin N Am 2009; 23:535–556 3.- Cunha BA. Infectious Diseases in Critical Care Medicine.Third edition 2010. 4.- Lovesio C. Medicina Intensiva. Sexta edición 2008. Editorial El Ateneo. 5.- Shorr AF y col. Pulmonary infiltrates in the non-HIV infected immunocompromised patient. Etiologies, diagnostic strategies and outcomes. Chest 2004;125:260–271 6.- Cunha BA. Central nervous system infections in the compromised host: a diagnostic approach. Infect Dis Clin North Am 2001; 15:567–90. 7.- Fishman JA y col. Infection in organ transplantation: risk factors and evolving patterns of infection. Infect Dis Clin North Am. 2010; 24:273-83. 8.- Parasuraman R y col. Significant increase in infectionassociated renal allograft failure over the past decade: UNOS data analysis. In American Transplant Congress. Toronto, Ontario, Canada, 2008. 10.- Lumbreras C. Bacterial pathogens and donor transmission. 3rd International Transplant Infectious Diseases Conference. Prague (Czech Republic), 2007. 11.- PersonAK y col. Fungal Infections in Transplant and Oncology Patients. Infect Dis Clin North Am. 2010; 24:439-459.

María Candela Llerena - Rosa Reina

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Abordaje infectológico del paciente inmuncomprometido. Parte II: Infección en VIH/SIDA María Candela Llerena: Especialista en Medicina Crítica y Terapia Intensiva. Servicio de Terapia Intensiva Hospital Central de San Isidro Dr. Melchor Ángel Posse. Directora del Comité de Infectología Crítica, SATI. Rosa Reina: Especialista en Medicina Crítica y Terapia Intensiva; Jefa de Sala de UTI, Hospital Interzonal de Agudos “General San Martín”, La Plata; miembro del Comité de Infectología Crítica, SATI; miembro del Departamento de Docencia, SATI.

Infecciones en pacientes con VIH positivos/ SIDA que requieren Terapia Intensiva (UTI) La incidencia de infecciones oportunistas y la tasa de mortalidad en pacientes infectados por VIH ha disminuido en forma notable luego de la introducción del tratamiento antirretroviral combinado (HAART). Se han descripto factores asociados a mejor pronóstico en pacientes VIH (+) admitidos en UTI como, enfermedades no marcadoras de SIDA, albúmina > de 2,6 g/dl, y APACHE II menor de 13. La falla respiratoria aguda (FRA) sigue siendo la principal causa de ingreso a UTI, y es fundamental para la orientación de la etiología conocer el estado inmunológico previo y si realiza o no HAART. La causa más frecuente de FRA, al igual que en el no VIH, es la neumonía bacteriana por gérmenes comunes; la alteración de la inmunidad humoral es la causa descrita en este tipo de infecciones, postulándose una disminución de las IgA secretoria de las mucosas, una disminución de la Ig G subtipo 2 que favorecería la infección por gérmenes capsulados. Las alteraciones neutrofílicas favorecerían la infección por Staphilococcus aureus. Los gérmenes más frecuentes son: neumococo y Haemophilus influenzae. Si la inmunodepresión es mayor debemos sospechar otros gérmenes, como Pseudomonas aeruginosa, Staphilococcus aureus; ante una respuesta no esperada al tratamiento instaurado pensar en Nocardia spp y R equis. La neumonía por micobacterias es sumamente frecuente, mayoritariamente con compromiso pulmonar solo o acompañado de manifestaciones extrapulmonares. La incidencia de TBC aumenta en los pacientes que no cumplen con el HAART. M kansassi y M avium se dan generalmente en pacientes con CD4 menor a 100 células/mm3. El P jiroveci (PCP) es un patógeno oportunista con baja virulencia intrínseca que generalmente afecta a personas con alteraciones de la inmunidad celular. Los factores de riesgo descriptos para su infección son: CD4 < a 200 células/mmm3, la candidiasis oral, la pérdida de peso relacionada a la infección por VIH. La profilaxis primaria con TMP-SMX y el HAART han disminuido el desarrollo de neumonía por PCP. El FRA se produce por edema pulmonar por aumento de la permeabilidad, con formación de membrana hialina y disminución del surfactante. Se manifiesta con un

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inicio subagudo, hipoxemia severa (< de 75 mmHg), infiltrados intersticiales en la Rx tórax (puede ser normal en la fase temprana), imagen en vidrio esmerilado en la TAC de tórax, LDH alta. El diagnóstico etiológico se realiza con la identificación de PCP en muestra respiratoria (esputo o BAL) con tinciones específicas, como Giemsa, Azul de toluidina, Metenamina plata, Inmunofluorescencia indirecta (IFI). El BAL es el procedimiento de elección por alta sensibilidad y especificidad; la posibilidad de realizarlo dependerá de la experiencia del operador y de la situación clínica del paciente. El dosage de LDH generalmente es alto, aunque de baja especificidad, y está relacionada con el grado de compromiso pulmonar, y se utiliza para evaluar la respuesta al tratamiento. El tratamiento ATB de elección es la TMP-SMX. Al inicio del tratamiento la hipoxemia, puede empeorar a expensas del aumento del infiltrado inflamatorio secundario a la lisis masiva, por lo cual el uso concomitante de corticoides está indicado. La neumonía intersticial inespecífica se plantea como diagnóstico diferencial, ésta suele darse en pacientes con mayores niveles de CD4 y suelen responder al tratamiento con corticoides. Las infecciones virales por virus sincitial respiratorio, parainfluenza, influenza y adenovirus, presentan cuadro clínico y evolución similar a los pacientes VIH negativos, salvo en el caso de infección diseminada fulminante por adenovirus. Se debe tener en cuenta a su vez el compromiso pulmonar alvéolo intersticial causado en la primoinfección varicella - zoster, herpes virus tipo 1 y 2 y CMV, aunque éstos dos últimos en menor frecuencia. Dentro de las infecciones parasitarias en áreas endémicas tener presente a Strongyloides stercolaris ya que puede producir compromiso pulmonar y enfermedad diseminada El compromiso del sistema nervioso central (SNC) es la segunda causa de admisión a UTI en pacientes seropositivos. La meningitis posee una forma de presentación diferente a los pacientes VIH negativos, por lo cual requiere alto nivel de alarma por parte del profesional para su diagnóstico. Alteraciones cognitivas sutiles, cuadros confusionales, fiebre y cefalea, son signos que ya orientan a realizar punción lumbar (PL), previa evidencia de ausencia de signos de foco neurológico y papiledema, y una TAC de cerebro de poder realizarse. Los microorganismos involucrados en

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Abordaje infectológico del paciente inmuncomprometido.

Parte II: Infección en VIH/SIDA la etiología son los habituales: neumococo, meningococo y H. influenzae, pero el Criptococcus neoformas, presenta gran protagonismo. Éste último ingresa al organismo por vía inhalatoria y posteriormente se disemina al SNC; su avidez por el SNC está dada en la capacidad de utilizar sustratos del SNC como L- dopa y norepinefrina para la síntesis de melanina, que junto con la cápsula polisacárida son grandes factores de virulencia. La meningitis a Criptococcus neoformas suele presentarse en pacientes con CD 4 < 100 cels/ mm3 y en los últimos tiempos posee una menor incidencia gracias al HAART; la presentación clínica es subaguda con cefaleas, fiebre y alteraciones cognitivas, puede observarse en forma variable rigidez de nuca, papiledema, compromiso de pares craneales y signos de foco neurológico. El LCR muestra pleocitosis a predominio linfocitario, hipoglucorraquia, e hiperproteinorraquia, con presiones de apertura altas; la tinción de tinta china y látex son muy útiles en el diagnóstico inmediato. La alteración del estado mental, la hiponatremia, los altos títulos de Ag criptococócico, y la presión de apertura altas fueron descriptas por distintos autores como signos de peor pronóstico evolutivo; el aumento de la presión intracraneana estuvo asociado a muerte temprana. La toxoplasmosis cerebral (TC), el linfoma primario de SNC (LPSNC) y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), son causas de enfermedad parenquimatosa focal, siendo la TAC el método diagnóstico más frecuente. Clínicamente, los pacientes se presentan con signos de foco neurológico, convulsiones, T°, y deterioro del estado general. Los estudios de imágenes como TAC y RNM orientarán la etiología en función de la localización de las lesiones y el realce ante el contraste de las mismas. Habitualmente se evalúa la respuesta terapéutica luego de un período de tratamiento antitoxoplasmosis de 10-14 días con pirimetamina + sulfadiazina, si ésta es negativa, se evalúan otras etiologías. El LPSNC esta asociado a infección por Epstein Baar y el LMP a papovavirus JC. Otras causas de lesiones focales menos frecuentes son: tuberculomas, infección por Aspergillus spp, Nocardia spp y Tripanosoma cruzi. Dentro de las enfermedades de afectación difusa del parénquima cerebral se destacan la encefalitis por CMV y el complejo demencia-SIDA. La afectación cardíaca en esta población incluye una amplia variedad de patologías siendo la miocardiopatía dilatada la más frecuente, de etiología primaria por el mismo VIH o secundaria a enfermedades oportunistas, autoinmunidad o desnutrición. La hipertensión pulmonar primaria tiene una incidencia más alta que en la población general, sin estar relacionada con nivel de CD4 ni con infecciones previas, es de difícil tratamiento y, frecuentemente evoluciona a insuficiencia cardíaca congestiva. Otras entidades

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frecuentes son: derrame pericárdico, miocarditis, endocarditis (principalmente en adictos a drogas endovenosas), neoplasias, enfermedad coronaria y cardiotoxicidad por drogas. A nivel renal, la causa más frecuente de insuficiencia renal aguda es la pre-renal secundaria a depleción de volumen por vómitos diarrea y fiebre, y la necrosis tubular aguda secundaria a drogas nefrotóxicas y sepsis. Otros cuadros son la nefritis intersticial y la uropatía obstructiva por cristales secundaria a drogas, la alteración de la función renal en pacientes con púrpura trombocitopénica trombótica. Dentro de las entidades con afectación del glomérulo, la neuropatía por VIH es la más frecuente pudiéndose observar también la glomerulonefritis membrano proliferativa por depósito de inmunocomplejos y la neuropatía membranosa. Hiponatremia secundaria a SIHAD, sobrecarga hídrica, polidipsia psicógena o secundaria a drogas también son frecuentes, como así también la hipokalemia secundaria a diarrea y/o fármacos. El síndrome de reconstitución inmune se define ante la aparición de un deterioro agudo sintomático paradójico de una infección probablemente pre-existente que se relaciona con la recuperación del sistema inmune posterior al comienzo del HAART. Los criterios diagnósticos son la presencia de SIDA, la disminución de la carga viral de VIH y el incremento de los CD4 acompañados de una condición “inflamatoria” que no puede ser explicada por una infección ni por efectos adversos a drogas. Ante esta posibilidad diagnóstica se impone descartar infecciones oportunistas, manteniendo el HAART y utilizando tratamiento antinflamatorio de acuerdo a la severidad del cuadro. El inicio de HAART en UTI es motivo de controversia debiéndose evaluar las interacciones medicamentosas, la farmacocinética de los antirretrovirales y sus potenciales efectos tóxicos, la posibilidad de aparición del síndrome de reconstitución inmune y la adherencia al tratamiento posterior al alta. Cabe destacar que en determinadas patologías como criptosporidiosis, microsporidiosis, LMP, y sarcoma de Kaposi es recomendable el inicio inmediato de HAART; por lo tanto se sugiere realizar conjuntamente con el especialista en enfermedades infecciosas una delicada evaluación riesgo beneficio para la instauración de HAART en la UTI. Luego de la era HAART se constató que efectos adversos de éstas drogas pueden llevar al paciente a requerir UTI; por lo tanto, es de interés para el intensivista estar en conocimiento de esta eventualidad. Las entidades más frecuentemente observadas son el síndrome de hipersensibilidad por abacavir, la hepatotoxicidad acompañada o no de necrosis, la acidosis láctica por inhibidores de la transcriptasa reversa, el síndrome de Stevens Johnson y la necrolisis tóxica epidérmica, la pancreatitis y la necrosis tubular, entre otras.

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Abordaje infectológico del paciente inmuncomprometido.

Parte II: Infección en VIH/SIDA Bibliografía

7.- Huang L y col. Oficial ATS Pneumocystis Workshop Summary. Recent Advan-

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tensive Care Unit. Infect Dis Clin N. Am 2009; 23: 535-556.

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4.- Walter T y col. 2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic

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HIV-infected patients admitted to an intensive care unit. AIDS. 2004; 18:1429-33.

virus. Crit Care Med. 1999; 27:1109-15

María Candela Llerena - Rosa Reina

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ANAFILAXIA Dr. Cayetano Galletti: Jefe de Servicio de Medicina Crítica: Unidad de Terapia Intensiva- Unidad de Recuperación de Transplante. Sanatorio Allende. Córdoba. Director Carrera de Pos Grado en Terapia Intensiva y Medicina Interna Universidad Nacional de Córdoba Sanatorio Allende. Especialista en, Terapia Intensiva, Medicina de Emergencia y Medicina Interna

Definición - Clasificación La anafilaxia es un síndrome multisistémico, agudo, potencialmente letal, resultante de la liberación repentina de mediadores, desde las células dianas, los mastocitos, y basófilos, a los tejidos y la circulación, respectivamente. Fue descrita por primera vez en 1902 en un estudio (L´action anaphylactique de certain venins) en el que se inmunizaban perros con toxina de medusa. En algunos animales, en vez de generar protección (profilaxis) precipitó una súbita respuesta fatal o casi fatal. Los autores nombrados esta respuesta “l’anaphylaxie”, que deriva de las palabras griegas a-(en contra) y profilaxis (inmunidad o protección) La reacción anafiláctica se produce usualmente por respuesta inmunológica a antígenos, como alimentos, medicamentos o pi-

caduras de insectos, dependiente de inmunoglobulina E (Ig. E), aunque también puede ser inducida a través de mecanismos inmunológicos no dependiente de Ig. E, o no inmunológicos, por cualquier agente capaz de producir una degranulación súbita de las células dianas. Suele llamarse a este cuadro reacción anafilactoide y es clínicamente indistinguible de la reacción anafiláctica inmunológica por IgE. La World Allergy Organization (WAO), ha propuesto descartar esta nomenclatura y clasificar la anafilaxia como inmunológica o no inmunológica. Entonces, la anafilaxia puede ser inmunológica, sea mediada por Ig E (causada por alérgenos), o no mediada por IgE (activación de los sistemas de complemento o coagulación) o no inmunológica (acción directa sobre mastocitos y basófilos)

Causas de anafilaxia mediada por Ig.E TIPO

AGENTE

EJEMPLO

Proteína

Extracto de alérgenos

Polen, polvo de ácaros, mohos Influenza Himenópteros Toxina antitetánic Globulina antitimocítica, Antiserpientes Heparina, látex, líquido seminal

Vacunas Venenos Suero heterólogo Otros Hormonas Haptenos

Insulina, ACTH, TSH, progesterona, calcitonina de salmón Antibióticos

B lactámicos, etambutol, vancomicina, estreptomicina

Desinfectantes

Oxido de etileno

Anestésicos locales

Benzocaína, xilocaína, tetracaína

Alimentos

Maní, frutos secos, pescado, mariscos, leche, huevo

Causas de anafilaxia no mediada por Ig.E Activación del complemento > Transfusión de sangre en deficiencia de Ig. A > Hemodiálisis con membrana de cuprofano Liberación directa de mediadores químicos > Protamina > Medios de contraste radiológico > Dextran – Hidroxido de almidón > Relajantes musculares > Ketamina – Anestésicos locales

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> >

Opiáceos Antibióticos como vancomicina y b lactámicos.(#) Anfotericina

Generación de Leucotrienos > AINES – AAS, indometacina, Ac. Mefenámico, Sulindac, Zomepirac Otros > Antineoplásicos - Agentes sufactantes - Ejercicio – Frío – > Anafilaxia recurrente idiopática IECA

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ANAFILAXIA 14 De algunos agentes no se conoce el mecanismo exacto o son combinados. Tal vez por eso son propuestos en ambas categorías (#) Fisiopatología El mecanismo íntimo celular y subcelular de la anafilaxia, escapa al propósito de la presente, no obstante se refieren los aspectos más relevantes, que hacen comprensible los hallazgos clínicos y la respuesta terapéutica,. El contacto con un antígeno genera anticuerpos, Ig. E. Las moléculas de Ig E se unen (receptor Fc) a la membrana celular de mastocitos y basófilos. Cuando esto involucra a dos o más IgE de misma especificidad antigénica (iguales uniones Fab) las células se hallan sensibilizadas. En una exposición antigénica subsiguiente, el antígeno se une a las porción Fab de las IgE fijas en la superficie celular, iniciándose una respuesta intracelular de activación- secreción con liberación de mediadores primarios de la anafilaxia, preformados en los gránulos citoplasmáticos: histamina, serotonina, factores quimiotácticos (de eosinófilos y neutrófilos) heparina, y enzimas proteolíticas como triptasa. Por otra parte se estimula la síntesis de kalicreínas y de mediadores secundarios lipídicos: factor activador de plaquetas, prostaglandinas, derivados del ácido araquidónico y leucotrienos. Como se dijo, esta activación celular puede también ser generada por estimulación directa de las células sin participación de Ig.E Las consecuencias fisiológicas de la liberación de estos mediadores son: aumento de la permeabilidad vascular, incremento de la secreción mucosa nasal y bronquiolar, contracción del músculo liso de bronquios, tracto digestivo y útero, vasodilatación, migración-atracción de neutrófilos y esosinófilos, agregación y degranulación plaquetaria. El resultado final, en los casos graves, es una combinación de shock distributivo e hipovolémico. Signos y Síntomas - Diagnostico Recientemente, en 2005 y 2006, un grupo de expertos, ha definido criterios diagnósticos que permiten el reconocimiento, al abarcar el amplio espectro de manifestaciones y evitar así el sub diagnóstico y sub tratamiento. Se definen tres criterios. Cuando CUALQUIERA de ellos está presente la anafilaxia es altamente probable: Criterio 1: COMPROMISO CUTANEO MUCOSO: inicio agudo (de minutos a varias horas) con la participación de la PIEL, las MUCOSAS, o ambos (urticaria generalizada, prurito o enrojecimiento, inflamación de labios, lengua, úvula) Y POR LO MENOS UNO DE LOS SIGUIENTES: A. COMPROMISO RESPIRATORIO (disnea, sibilancias, bronco-

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espasmo, estridor, reducción del Pico de Flujo Espiratorio, hipoxemia). Presente en el 70% de los casos B. COMPROMISO CIRCULATORIO - HIPOTENSIÓN ARTERIAL o síntomas asociados de hipoperfusión de órganos (hipotonía, colapso, síncope, incontinencia). Presentes en el 35% de los casos Los síntomas cutáneos están presentes hasta en el 90% de los casos. Estos pueden ser la guía diagnóstica

Criterio 2: DOS O MÁS DE LOS SIGUIENTES que ocurren rápidamente (minutos a varias horas) después de la exposición a un probable alérgeno para ese paciente: A. COMPROMISO CUTANEO MUCOSO B. COMPROMISO RESPIRATORIO C. COMPROMISO CIRCULATORIO - HIPOTENSION ARTERIAL D. COMPROMISO GASTROINTESTINAL (Cólico abdominal, vómitos) Presentes en el 45% de los casos Un 10 a 20% de los casos no presentan manifestaciones cutáneas. Este criterio aplica a pacientes con exposición a sustancias que probablemente sean alérgenos para él

Criterio 3: A. COMPROMISO CIRCULATORIO - HIPOTENSION ARTERIAL tras la exposición (minutos a varias horas): a un alérgeno conocido para ese paciente. Este criterio intenta detectar episodios de anafilaxia solo con síntomas cardiovasculares aislados Y APLICA A INDIVIDUOS QUE YA SE SABEN ALERGICOS A UNA SUSTANCIA Hipotensión arterial es definida como sistólica menor de 90 mmHg, o una caída del 30% del basal del paciente. Se resumen a continuación, los más de cuarenta síntomas y signos con los que puede presentarse la anafilaxia Piel: Sensación de calor, rubor (eritema) , prurito, urticaria, angioedema, erupción morbiliforme, piloerección (pelos de punta ) Cavidad Oral: Prurito u hormigueo en lengua o paladar Edema de labios, lengua, úvula. Sabor metálico Aparato Gastrointestinal: Náuseas, dolor abdominal cólico, calambres, vómitos (mucoso filante) diarrea. Dificultad para deglutir Aparato Respiratorio: Nariz - comezón, congestión, rinorrea y estornudos Laringe: Prurito y “rigidez” en la garganta, disfagia, disfonía y ronquera, sensación de picazón en los conductos auditivos externos Pulmón: taquipnea, disnea, opresión torácica, tos fuerte o repe-

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ANAFILAXIA 15 titiva, y sibilancias Aparato Cardiovascular: Sensación de desmayo o mareo, síncope, dolor torácico, palpitaciones y / o hipotensión (visión de túnel, dificultad para oír) Sistema Nervioso: Ansiedad, temor, sensación de muerte inminente, convulsiones, confusión. Cefalea (infrecuente se describe en un 30% de la anafilaxia inducida por el ejercicio Ojos: Picazón periorbitaria, eritema y edema, lagrimeo y eritema conjuntival Otros: Dolor lumbar en la mujer (contracciones uterinas) El diagnóstico de anafilaxia es un reto eminentemente clínico. Existen determinaciones de laboratorio como histamina plasmática y triptasa plasmática total, pero las elevaciones son muy precoces y transitorias, por lo que hacen poco práctico su uso clínico. Tratamiento La terapia prioritaria en la anafilaxia es la ADRENALINA (epinefrina). No existe ninguna contraindicación absoluta para su uso en el contexto de la anafilaxia. Un estudio mostró que el tiempo medio entre el comienzo de los síntomas y el paro cardiorespiratorio, en quienes lo sufrieron, fue de menos de 30 minutos en una serie de 200 pacientes estudiados. Vía aérea: intubación inmediata si existe evidencia de obstrucción inminente por angioedema, cualquier retraso puede llevar a obstrucción severa y hacer dificultosa la intubación. Debe ser realizada por personal entrenado. En algunos casos puede ser necesaria la cricotirotomía. Si no es necesaria la intubación oxigenar con máscara: 6 a 8 litros por minuto a hasta 100% de ser necesario Adrenalina: Inmediata o simultanemente administrar por vía Intramuscular: (1 mg / mL de preparación - 0.1% “o” 1:1000): 0,3 a 0,5 mg por vía intramuscular, preferiblemente en el cara anterolateral del muslo o en el deltoides; puede repetir cada 3 a 5 minutos según sea necesario. Si los síntomas no responden o el paciente está en shock con mala perfusión tisular, se pasa a vía intravenenosa en perfusión: 2 a 10 microgramos por minuto. Se titula de acuerdo a respuesta. NO ADMINISTRAR LA DOSIS INTRAMUSCULAR. POR VIA INTRAVENOSA Circulación: Colocar en posición decúbito dorsal si se tolera, y elevar las extremidades inferiores, para prevenir el “síndrome de ventrículo vacío” en el que la severa hipotensión causa inadecuado volumen de fin de diástole y finalmente actividad eléctrica sin pulso. Esto se ha observado en pacientes con desarrollo rápido de anafilaxia y posición de pié o sentado. Colocar dos vías periféricas de grueso calibre. Fluidos intravenosos: debido al aumento de la permeabilidad capilar se pierde grandes volúmenes del espacio intravascular con trasferencia de un 35% al extravascular en pocos minutos.

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Los pacientes normotensos y que han respondido a la adrenalina pueden recibir solución salina normal (SSN) a una tasa de 125-200 ml/hora. Si se encuentra en shock y con escasa respuesta a adrenalina debe infundirse 1 a 2 litros (a razón de 10 ml/Kg en los primeros minutos, repitiendo según respuesta). Pueden requerirse grandes volúmenes (6 a 8 litros para estabilizar al paciente). Inicialmente es preferible SSN al Ringer lactato ya que este puede potenciar o contribuir a la acidosis metabólica. Es necesario un control clínico y monitoreo de variables fisiológicas continuo hasta la reversión completa del cuadro Terapia adyuvante: Broncodilatadores: por ejemplo albuterol. Solo para broncoespasmo, no previene el edema de mucosa en la vía aérea, ni es útil para el shock: 2,5 a 5 mg en 3 ml de solución salina en nebulización, repetir según sea necesario. Antihistamínico H1: distintos estudios no hallan de utilidad su uso en la anafilaxia. Por ningún motivo debe reemplazar a la adrenalina. Puede contribuir a mejorar el prurito y la urticaria: difenhidramina 25 a 50 mg IV. Puede repetirse hasta una dosis máxima diaria de 400 mg. Antihistamínico H2: Mínimas evidencias sustentan su uso: ranitidina IV 50 mg Glucocorticoides: Considere la posibilidad de metilprednisolona IV 1 a 2 mg /kg de peso o equivalente. Serían de utilidad para prevenir la anafilaxia bifásica o prolongada que ocurre en un 20%. Sin embargo no hay evidencias firmes que avalen este efecto Situaciones especiales Anafilaxia Refractaria: se propone como teoría una saturación o desensibilización de receptores a catecolaminas. Por este motivo se podría recurrir a vasopresores no adrenérgicos como vasopresina. Una alternativa no demasiado explorada es la terlipresina. Los pacientes en tratamiento con beta bloqueantes pueden no responder a la adrenalina. El glucagón puede ser útil: 1 – 2 mg en 5 minutos seguido de infusión de 5 a 15 microgramos por minuto. Anafilaxia Bifásica: De mecanismo incierto, ocurre en un 20% de los casos. Comúnmente las manifestaciones reaparecen, en promedio unas 10 horas después de la recuperación. Pero se ha descripto tan precoz, como una hora, o tan tardía como 72 horas, después. Por este motivo los pacientes con shock anafiláctico deben ser monitorizados en UTI no menos de 24 horas. Anafilaxia Extendida (o prolongada): en muy raros casos los síntomas y signos pueden extenderse por horas y aún días a pesar de un correcto tratamiento. Es de muy mal pronóstico. Causa fallo multiorgánico y muerte con frecuencia.

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ANAFILAXIA 16 Bibliografia _Decker, WW, Campbell, RL, Manivannan, V, et al. The etiology and incidence of anaphylaxis in Rochester, Minnesota: a report from the Rochester Epidemiology Project. J Allergy Clin Immunol 2008; 122:1161. _Moneret-Vautrin DA, Morisset M. Flabbee J, Beaudouin E, Kanny G. Epidemiology of life-threatening and lethal anaphylaxis: a review. Allergy 2005; 60:443. _Lieberman, P, Camargo, CA, Jr, Bohlke, K, et al. Epidemiology of anaphylaxis: findings of the American College of Allergy, Asthma and Immunology Epidemiology of Anaphylaxis Working Group. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 97:596. _Moneret-Vautrin DA, Morisset M. Flabbee J, Beaudouin E, Kanny G. Epidemiology of life-threatening and lethal anaphylaxis: a review. Allergy 2005; 60:443.

_Kemp, SF, Lockey, RF. Anaphylaxis: a review of causes and mechanisms. J Allergy Clin Immunol 2002; 110:341. _Anaphylaxis: Rapid recognition and treatment F Estelle R Simons, MD, FRCPC Carlos A Camargo, Jr, MD, DrPH Section Editor Bruce S Bochner, MD Deputy Editor Anna M Feldweg, MD. UpTuDate. Last literature review version 18.1: enero 2010 _Simons FER. Emergency treatment of anaphylaxis: Revised UK guidelines are a concise evidence-based resource. BMJ 2008;336:1141 _Mueller, UR, Cardiovascular disease and anaphylaxis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007; 7:337. _Choo, KJL, Simons, FER, Sheikh, A. Glucocorticoids for the treatment of anaphylaxis. Cochrane Database Syst Rev 2009; 1:CD007596

_Johansson, SG, Bieber, T, Dahl, R, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:832.

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ANGEITIS PRIMARIA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Dr. Cayetano Galletti: Jefe de Servicio de Medicina Crítica: Unidad de Terapia Intensiva- Unidad de Recuperación de Transplante. Sanatorio Allende. Córdoba. Director Carrera de Pos Grado en Terapia Intensiva y Medicina Interna Universidad Nacional de Córdoba Sanatorio Allende. Especialista en Medicina Interna, Terapia Intensiva y Medicina de Emergencia Dr. Ignacio Previgliano: Jefe Unidad de Gestión en Procuración y Trasplante - Hospital Gral. de Agudos J. A. Fernández Prof. Asoc. de Medicina Interna - Universidad Maimónides Director Curso Superior de Terapia Intensiva - Universidad Maimónides SATI

Introducción Un informe de imagen de resonancia magnética (IRM) con angiografía: “hallazgos compatibles con vasculitis a correlacionar con la clínica del paciente” sería uno de los dilemas más que presenta el diagnóstico definitivo de Angeitis Primaria del Sistema Nervioso Central (APSNC –PACNS en inglés) ya que es extremadamente difícil establecer un diagnóstico oportuno. Esto resulta de muchas causas: no tiene una presentación clínica patognomónica, las neuroimágenes, incluyendo IRM con angiografía, sugieren vasculitis sin etiología, los hallazgos de laboratorio no son específicos y aún pueden ser normales, la angiografía cerebral carece de sensibilidad y especificidad y; la bibliografía, es a menudo confusa. No obstante la APCNC existe y es necesario un diagnóstico y tratamiento precoz ya que el tratamiento, aunque potencialmente tóxico, puede evitar la pérdida innecesaria de Síntomas/ Signos

Porcentaje

función neurológica. Describiremos las manifestaciones clínicas de la APCNC definida (confirmada por biopsia) Aunque la presentación puede no tan completa, en una enfermedad tan proteiforme, su descripción contribuyen a una mejor comprensión que permita alta sospecha clínica. Manifestaciones Clínicas La APSNC es un diagnóstico a menudo discutido, pero pocas veces confirmado, ya que para esto se requiere de una muestra de tejido neurológico que evidencie alteraciones inflamatorias en los vasos sanguíneos y permita así, excluir otras causas del deterioro neurológico “no vasculíticas”. Alrededor del 70% de los pacientes son hombres, la edad media de presentación es de 46 años (rango 3 a 72). Las manifestaciones más usuales se enlistan en la tabla siguiente:

Comentarios

Alteración cognitiva

Discreta disminución suele ser el inicio

Encefalopatía

Como disfunción neurológica difusa

Cefalea

De distinta magnitud

ACV isquémico

En ausencia de manifestaciones difusas

ACV hemorrágico

Idem. Ambos más comunes durante la evolución de formas progresivas

Convulsiones

AIT

Aislados

Incidencia exacta desconocida

Neuropatías

Aislados

Idem

Manifestaciones medulares

Descartar enfermedad sistémica, linfomas o neoplasias hematológicas

Efecto de masa

Lesiones vasculíticas “tumorales”

La presentación aguda es infrecuente, generalmente el curso es subagudo o crónico. El tiempo medio entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico es de 5 meses. Diagnóstico No existe ningún estudio con una sensibilidad del 100% (incluido la biopsia). El laboratorio de rutina suele ser normal lo mismo que las

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pruebas serológicas para vasculitis sistémicas. La eritrosedimentación es normal en el 35% de los casos con biopsia positiva, en estos el LCR es anormal en un 80 a 90% con proteinorráquia promedio de 177 mg/dl y un recuento celular medio de 55/cc. No obstante no hay un examen específico confirmatorio en el LCR, aunque podría servir para el seguimiento. La IRM es anormal en el 95% de los casos confirmados, aunque

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ANGEITIS PRIMARIA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 18 tampoco los hallazgos son específicos. Los más comunes son infartos múltiples, pequeños, bilaterales en la corteza o sustancia blanca. Pueden ser positivas en difusión de acuerdo al tiempo evolutivo de la lesión. La presencia de hemorragia e infartos subagudos son sugestiva de vasculitis. Los hallazgos en IRM pueden remedar a los de síndrome de Weston Hurst, embolia múltiple, metástasis cerebrales, infecciones diversas del SNC y muchas otras. La IRM con angiografía puede revelar múltiples estenosis vasculares distales. A pesar de la baja sensibilidad en general un LCR e IRM normales hacen poco probable el diagnóstico de APSNC. La arteriografía cerebral es normal en el 40%, su especificidad es del 25%, los casos positivos suelen mostrar zonas de estenosis y ectasia en los vasos leptomeningeos. La biopsia es el “gold standard” diagnóstico. Puede mostrar vasculitis granulomatosa, vasculites necrotizante o ambas, en arterias de pequeño o mediano tamaño y muy rara vez en venas. Igualmente, según el área biopsiada, cambios morfológicos de infarto subagudo. Debido a que la afección es en “parches” la biopsia puede ser negativa en un 25%. Ante un cuadro de deterioro difuso y/o focal del SNC, con LCR e IRM sugestivos, de curso subagudo o crónico, debe pensarse en APSNC, haciendo un cuidadoso diagnóstico diferencial con todo proceso local o sistémico, inflamatorio, infeccioso o tumoral que pudiera remedarla Principales diagnosticos diferenciales: > Síndrome de vasoconstricción cerebral reversible > Vasculitis sistémicas con compromiso del SNC > Enfermedad de Behcet > Poliarteritis Nodosa > Vasculitis asociadas a ANCA > Vasculitis crioglobulinémicas > Enfermedades autoinmunes (conectivopatías) > LES > Artritis Reumatoidea > Síndrome antifosfolípidos > Infecciones > Enfermedad aterosclerótica > Enfermedad embólica > Neoplasias Tratamiento No hay estudios controlados, con placebo en APSNC, y es muy poco probable que los haya debido a su infrecuencia., Sin embargo distintos reportes refieren un pronóstico nefasto, con una sobrevida media de 45 días y máxima de 10 meses desde el diagnóstico, sin un tratamiento. Este consiste en glucocorticoides y ciclofosfamina

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con una duración de 6 meses a un año, después de la resolución de los síntomas. El LCR y la IRM son útiles para el seguimiento. La cefalea suele ser un indicio de recaída y promueve la realización de tales estudios. Se ha sugerido un esquema similar al de la poliarteritis nodosa: Glucocorticoides: son requeridas altas dosis para el control de la enfermedad: Prednisona a razón de 2 mg/Kg por día (máximo 80 mg) o equivalente. También se propone comenzar con pulsos de metilprednisolona ,15 mg/Kg por día, tres días continuando con prednisona . Disminución gradual: después de 4 a 6 semanas de la dosis inicial > 10 mg cada semana hasta dosis de 40 mg/día > Después de 1 semana con 40 mg/día disminuir 5 mg cada semana hasta alcanzar 20 mg/día > Después de 1 semana con 20 mg/día bajar 2.5 cada semana hasta alcanzar 10 mg día > Después de 1 semana con 10 mg día disminuir 1mg cada semana hasta alcanzar 5 mg/día Ciclofosfamida: diariamente por vía oral o mensualmente por vía intravenosa. Por vía oral se comienza con una dosis de 2.5 a 2 mg/Kg por día. Se ajusta la dosis evitando leucopenia por debajo de 3.500/ ml. Por vía intravenosa 600 a 750 mg/m2 una vez al mes por 6 meses. Debe ajustarse si el filtrado glomerular es inferior a 20 mL/min a no más de 500 mg/m3. En general 6 meses son suficientes. Algunos autores sugieren continuar otros 6 meses con una droga menos tóxica (azatioprina por ej.) Bibliografia _Calabrese, LH, Duna, GF, Lie, JT. Vasculitis in the central nervous system. Arthritis Rheum 1997; 40:1189 _Calabrese LH. Vasculitis of the central nervous system. Rheumatic Diseases Clinics of North America 1995;21(4):1059-76 _Tamargo RJ, Connolly ES, Jr., McKhann GM, Khandji A, Chang Y, Libien J, et al. Clinicopathological review: primary angiitis of the central nervous system in association with cerebral amyloid angiopathy. Neurosurgery 2003;53(1):136-43Younger, DS. Vasculitis of the nervous system. Curr Opin Neurol 2004; 17:317. _Salvarani, C, Brown, RD Jr, Calamia, KT, et al. Primary CNS vasculitis with spinal cord involvement. Neurology 2008; 70:2394 _Stone, JH, Pomper, MG, Roubenoff, R, et al. Sensitivities of noninvasive tests for central nervous system vasculitis: A comparison of lumbar puncture, computed tomography, and magnetic resonance imaging. J Rheumatol 1994; 21:1277. _Guillevin, L, Pagnoux, C. When should immunosuppressants be prescribed to treat systemic vasculitides?. Intern Med 2003; 42:313.

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COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS EN TRASPLANTE HEPÁTICO Dr. Cayetano Galletti: Jefe de Servicio de Medicina Crítica: Unidad de Terapia Intensiva- Unidad de Recuperación de Transplante. Sanatorio Allende. Córdoba. Director Carrera de Pos Grado en Terapia Intensiva y Medicina Interna Universidad Nacional de Córdoba Sanatorio Allende. Especialista en, Terapia Intensiva, Medicina de Emergencia y Medicina Interna Dra. Viviana Caglieri: Coordinadora Servicio de Medicina Crítica: Unidad de Terapia Intensiva- Unidad de Recuperación de Transplante. Sanatorio Allende. Córdoba. Coordinadora Carrera de Pos Grado en Terapia Intensiva Universidad Nacional de Córdoba Sanatorio Allende. Especialista en Terapia Intensiva y Medicina de Emergencia

El cerebro funcional y estructuralmente alterado en los pacientes con enfermedad hepática puede ser preferentemente vulnerable a los insultos perioperatorios del trasplante hepático ortotópico (THO) y a la toxicidad del régimen inmunosupresor utilizado. La mejoría en la sobrevida ha incrementado la ocurrencia de las complicaciones neurológicas en los últimos años. Son reportadas entre 10 y 47% de los pacientes después del THO, aunque ésta incidencia es variable en los diferentes centros de trasplante. El espectro de presentación clínica es variada y la etiología heterogénea. Se asocian con significativa morbilidad aunque el incremento en la mortalidad ha sido reportada en escasos estudios. Las complicaciones neurológicas tras el trasplante hepático están relacionadas con los siguientes factores: 1. Alteraciones metabólicas 2. Toxicidad por inmunosupresión 3. Eventos cerebrovasculares 4. Infecciones del SNC secundarias a la inmunosupresión. 5. Tumores del SNC de novo. Estas complicaciones pueden dividirse según el período postrasplante en que se presenten, en: precoces hasta los 3 primeros meses después del mismo; y tardías, que aparecen generalmente tres o cuatro meses después. COMPLICACIONES NEUROLOGICAS PRECOCES 1. Alteraciones metabólicas: Las alteraciones del estado mental varía desde la obnubilación a la encefalopatía franca con mioclonías generalizadas, asterixis, respuesta plantar extensora o convulsiones, comúnmente relacionadas a disfunción primaria del injerto, rechazo, fallo multiorgánico y a cierto grado de insuficiencia hepática transitoria relacionada al tipo de cirugía, especialmente si ha existido un componente hipoxicoisquémico por pérdidas importantes de sangre. Los desórdenes electrolíticos más comunes son hipo e hipernatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipo e hiperglucemia. De especial interés por su extrema gravedad es una entidad clínica denominada Mielinolisis Pontina Central (MPC) cuya etiología y patogénesis es poco clara pero se la atribuye a la corrección rápida de la hiponatremia o la hipernatremia producto del manejo hemodinámico durante la cirugía. La MPC es una lesión desmielinizante del centro de la protuberancia, la presentación clínica

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incluye alteraciones del nivel de conciencia hasta el coma, para o tetraparesia, parálisis oculomotoras y síndrome de enclaustramiento. Se ha descripto tambien localización extrapontina con desórdenes del movimimiento,como bradikinesia y ataxia cerebelosa. La incidencia llega al 10%. El diagnóstico se realiza con RMN. En algunos casos seleccionados puede considerarse como tratamiento de rescate, la plasmaféresis, las inmunoglobulinas y hormona tiroidea. 2. Toxicidad por inmunosupresion: Los inmunosupresores usados más comúnmente en trasplante hepático son los inhibidores de la calcineneurina: ciclosporina y tacrolimus. Mycofenolato mofetil , sirulimus, everolimus, corticoides, OKT 3 y globulina antimocitos completan el régimen inmunosupresor. Por su frecuencia, alrededor del 20%,y potencial gravedad los efectos tóxicos de ciclosporina y tacrolimus se clasifican en efectos adversos mayores y menores. Los mayores tienen un profundo impacto sobre la función del sistema nervioso, pudiendo requerir la supresión del medicamento; los menores constituyen la mayoría, en muchos casos son transitorios, no requieren la supresión del medicamento y mejoran con el transcurso del tiempo. Los factores predisponentes son la hipertensión arterial, niveles elevados de creatinina, hipomagnesemia e hipocolesterolemia. 2.1 Efectos adversos mayores: Pueden ser: centrales y/ o periféricos. 2.1a. Efectos adversos en el sistema nervioso central: > Encefalopatía: se manifiesta por delirio, desorientación y alucinaciones, alteraciones del sueño, depresión del nivel de conciencia que puede llegar al coma. Se presentan crisis convulsivas, ceguera cortical y defectos motores focales. Típicamente la encefalopatía ocurre en el post trasplante inmediato. En algunos casos el coma puede prolongarse aun después de la supresión del medicamento. > Mutismo aquinético: la conciencia puede estar inicialmente severamente deteriorada, no hablan, está aparentemente vigil pero no intenta comunicarse y el contacto visual está ausente. El estímulo doloroso puede provocar muecas y cambios de postura de las extremidades y la actividad motora está marcadamente reducida o ausente. Se debe hacer diagnóstico diferencial con

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COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS EN TRASPLANTE HEPÁTICO el síndrome neuroléptico maligno en el cual la conciencia no está afectada aunque la rigidez severa y el mutismo pueden evolucionar hacia ésta entidad presentando trastornos disautonómicos, fiebre y niveles elevados de CPK. Esta condición es habitualmente reversible y el paciente se recupera al suspender los agentes inmunosupresores. > Convulsiones: Pueden ser focales o generalizadas, ocurrir aisladas o ser parte de las manifestaciones de una encefalopatía. Esta complicación se ve con frecuencia inmediatamente después del comienzo del tratamiento inmunosupresor. Las convulsiones no son necesariamente reflejo de una lesión estructural severa y con frecuencia tiene un excelente pronóstico. La droga recomendada para tratarlas es la difenilhidantoina. > Trastornos de la palabra: reportado más frecuentemente con tacrolimus. La disartria es la primera manifestación, posteriormente se desarrolla una apraxia de los labios y la lengua y el paciente es incapaz de comunicarse verbalmente. En las formas más severas la palabra está limitada a unos pocos sonidos primitivos. Usualmente no se acompaña de afasia sensitiva ni de otros signos focales. Los estudios de imagen convencionales incluyendo RMN son normales. Los pacientes mejoran después de la reducción o supresión de la dosis de agente inmunosupresor. > Encefalopatía posterior reversible: probablemente inducido por la hipetensión arterial severa, es una entidad clínico radiológica que se caracteriza por la presencia de edema vasogénico secundario de la sustancia blanca, de los lóbulos occipitales y parietales. Las manifestaciones clínicas usuales son: cefalea, alteración del nivel de conciencia, convulsiones, alucinaciones visuales y ceguera cortical. La RMN muestra múltiples lesiones confluentes y bilaterales que afectan la sustancia blanca subcortical. El paciente generalmente se recupera después de que los inmunosupresores han sido suspendidos y las alteraciones de la RMN han revertido. Se han postulado distintos mecanismos para explicar este proceso que incluyen: el efecto tóxico directo del medicamento, alteraciones de la barrera hematoencefálica y vasculopatía tóxica. > Síndromes cerebelosos: han sido reportados como complicación de ciclosporina. El mecanismo de la alteración selectiva del cerebelo es desconocido, pero en todos los casos reportados el paciente mejoró después de la supresión del medicamento. No han sido comunicadas alteraciones similares con tacrolimus. > Déficit motores focales: en forma de hemiplejia y cuadriparesia. Las anomalías focales pueden ocurrir aisladas o ser manifestación de una encefalopatía más difusa. > Disquinesias orofaciales: Son movimientos anormales restringidos a la cara y la lengua. La lengua trémula fue descrita por Wijdics, También han sido descriptos movimientos distónicos de la lengua y los músculos de la faringe que afectan la palabra.

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El blefaroespasmo, caracterizado por aumento del pestañeo y cierre involuntario de los ojos ante el estímulo luminoso, también ha sido reportado, puede verse además como un componente prominente del mutismo akinético producido por tacrolimus. > Síndromes parkinsonianos: una reducción de la actividad motora espontánea con disminución de la reactividad puede ocurrir en las fases iniciales de la encefalopatía por inmunosupresores y puede ser también un componente del mutismo akinético. Se han reportado síndromes de Parkinson con el tacrolimus. 2.1b. Efectos colaterales en el sistema nervioso periférico Trastornos del movimiento: los movimientos involuntarios son las complicaciones neurológicas más frecuentes de ciclosporina y tacrolimus. Se ha descripto temblor que usualmente afecta las extremidades superiores, es fino y postural y responde a los betabloqueantes, aunque frecuentemente se autolimita. Hay reportes anecdóticos de corea, hemibalismo y parkinsonismo. > Neuropatía: manifestados por disestesia y sensaciones de ardor u otra sensación desagradable en manos y pies; estos pacientes con frecuencia no tienen signos de disfunción sensitivo motora. Se ha reportado polineuropatías tanto axonales como desmielinizantes y el síndrome de Guillain Barré. > Miopatía: hay indicios que el tacrolimus puede producir debilidad muscular aguda en algunos casos, aunque se ha reportado también miopatía con el uso de ciclosporina. 2.2 Efectos adversos menores Los del SNC incluyen temblor, trastornos del sueño, tinitus y mareos y cefaleas. La cefalea es de leve a moderada y su manejo incluye indometacina y triptanos y el uso profiláctico de propanolol y amitriptilina. Responde también suspendiendo o disminuyendo la dosis del inmunosupresor. Desafortunadamente la cefalea retorna al reinstaurar la medicación. Los del SNP comprenden parestesias/disestesias que cuando son severas requieren tratamiento con gabapentin y bajas dosis de antidepresivos triciclicos; y síndrome de la pierna inquieta Las complicaciones neurológicas de los otros inmunosupresores son poco frecuentes. OKT3: el efecto colateral más común de este anticuerpo monoclonal murino es una meningitis aséptica la cual se desarrolla usualmente en los primeros tres o cuatro días de tratamiento. La clínica es característica de meningitis y consiste en cefalea, rigidez nucal y fiebre, en el líquido cefalorraquídeo se encuentra una pleocitosis linfocitaria. Estos síntomas regresan generalmente sin suprimir el medicamento. Un síndrome similar a una encefalitis también puede verse pero es mucho menos común. Globulina antitimocítica o antilinfoblástica: son anticuerpos que actúan directamente contra linfocitos. Raramente los pacientes

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COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS EN TRASPLANTE HEPÁTICO desarrollan una meningitis aséptica similar a la producida por el OKT3 que es también autolimitada y benigna en su curso. Corticoides: la psicosis por esteroides es la complicación neurológica más frecuente, El pronto reconocimiento de esta complicación es esencial ya que el ajuste del tratamiento puede hacer regresar los síntomas. Se ha descripto paraparesia compresiva por aumento de la grasa peridural. De forma aislada se encuentra miopatía esteroideao temblor de difícil control. Puede presentarse insomnio que puede ser tratado con benzodiacepinas e hipo persistente, que mejora con amitriptilina. COMPLICACIONES NEUROLOGICAS TARDÍAS 3. Eventos Cerebrovasculares: son raros pero de significativa morbimortalidad. La hemorragia cerebral ha sido reportada en un 2 a 6% y su ocurrencia puede verse favorecida por hipertensión, trombocitopenia, coagulopatías, infecciones, aneurismas especialmente micóticos y drogas. El infarto cerebral es menos común aun, menor al 1% y se relaciona con la presencia de endocarditis bacteriana, estados hipercoagulables, diabetes, hipercolesterolemia, ateroesclerosis, infección fúngica, especialmente aspergilosis, vasculitis y arritmias cardíacas El manejo diagnóstico y terapéutico es similar al adoptado para la población general.

severa rápidamente progresiva, ataxia, alteraciones visuales y déficit focales, con progresión generalmente a un estado vegetativo dentro de los 6 meses. El abordaje diagnostico debe ser rápidamente agresivo incluyendo TAC/RMN, punción lumbar y posiblemente biopsia cerebral en casos seleccionados. La determinación de la PCR es esencial para la infección viral. El tratamiento se basa en las guías clínicas para pacientes inmunocomprometidos. 5. Tumores del SNC se novo. Se relaciona directamente con la inmunosupresión debido a las infecciones que involucran virus oncogénicos, en particular las previas por Ebstein Barr. La incidencia se reporta de 3 a 4 veces más alta que en la población general. Las neoplasias más comunes son linfoma y glioma. Las manifestaciones clínicas son variadas, y el diagnóstico se basa en los hallazgos neuroradiológicos y del LCR pero la biopsia define el diagnóstico. Bibliografía 1. Maddrey WC, Schiff ER, Sorrell MF. Transplantation of the liver. 3ª Ed. 2001. 21:276-282. 2. Wijdicks, EFM, et al. Neurologic Complications in organ transplant recipients.1999. 18:297-318. 3. Berenguer J, Parrilla P. Trasplante hepático. 2ª Ed. 2008. 4. Stracciari A, Guarino M. Neurologicalcomplications of liver transplantation. Meta-

4. Infecciones del SNC secundarias a la inmunosupresión. La incidencia se estima de un 5 a 10% asociada a alta mortalidad. Los sindromes clínicos de presentación incluyen meningitis, encefalitis, abscesos que suelen tener localización frontal o frontoparietal. Los síntomas más comunes son el deterioro de la conciencia, las convulsiones y la focalidad. Los patógenos bacterianos involucrados más frecuentemente son Lysteria monocytogenes, Nocardia y Mycobacterium tuberculosis; los patógenos fúngicos son Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Cándida, Pneumocystis carinii; los virus más comunes son citomegalovirus, Varicela-Zoster, Epstein Barr, Herpes 1, 2,6 y la reactivación del virus JC que determina la aparición de una entidad ocasionalmente reportada, denominada leucoencefalopatía multifocal progresiva, cuya presentación clínica incluye demencia

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El pulmón y la respuesta inmune

Fernando Ríos: Hospital Profesor Alejandro Posadas. Sanatorio Las Lomas, San Isidro

El pulmón es uno de los órganos que más contacto tiene con los microorganismos. El pulmón inhala aproximadamente 10,000 litros de aire al día, por lo tanto está expuesto a una enorme cantidad de microorganismos, que la mayoría de las veces son incapaces de colonizar el pulmón debido a una efectiva respuesta inmune innata. Esta respuesta inmune se creía que era inespecífica y general, en los últimos años hemos aprendido que el pulmón posee un efectivo y complejo sistema inmune que se activa y responde a daños celulares ya sean infecciosos o no infecciosos. El daño pulmonar por la ventilación mecánica ha cambiado nuestra forma de aplicar la ventilación mecánica y en especial el descubrimiento de los receptores TOL LIKE ha cambiado la forma de interpretar muchos procesos inflamatorios pulmonares. DAÑO PULMONAR POR REACCIONES INMUNES: Clásicamente se describen 4 tipos de daño tisular por mecanismos inmunes. Si bien cada uno de ellos se puede describir en forma más o menos precisa, es habitual que en diferentes enfermedades se mezclen y probablemente actualmente sean una forma demasiado simple de descripción de los fenómenos. > TIPO I, reacción inmediata o reagínica, los individuos afectados, denominados atópicos, son aquellos que reaccionan produciendo una cantidad exagerada de IgE ante alergenos, se produce una señal que induce la liberación de mediadores inflamatorios presentes en los gránulos del mastocito, lo que determina aumento de la permeabilidad vascular con edema, quimiotaxis y contracción del músculo liso de vías aéreas. > TIPO II o citotóxica, en la cual el alergeno es parte de la pared de una célula, contra la cual existen anticuerpos generalmente del tipo IgG o IgM. Este tipo de reacción puede ocurrir contra componentes normales de la pared celular (autoinmunidad) o por haptenos que se unen a ella modificando su estructura antigénica (alergia). La reacción antígeno anticuerpo suele activar la secuencia del complemento, con el subsecuente daño tisular. Este mecanismo inmunológico participaría en el síndrome de Goodpasture. > TIPO III o por complejos inmunes, en la cual el antígeno y el anticuerpo (IgG, IgM) reaccionan formando complejos antígenoanticuerpo, los cuales activan la secuencia, iniciando un proceso inflamatorio que afecta a los tejidos circundantes. Debido a los repetidos episodios de inflamación con daño tisular, en pacientes con esta clase de mecanismo se puede producir fibrosis cicatricial del tejido pulmonar comprometido y bronquiectasias. Este tipo de reacción podría también estar involucrado en la influenza A (H1N1). > TIPO IV o celular, en la cual hay una reacción no mediada por

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anticuerpos sino por linfocitos y macrófagos sensibilizados, dirigida generalmente contra células infectadas por microorganismos intracelulares, como micobacterias, virus, hongos y legionella, o contra células neoplásicas. Este tipo de hipersensibilidad se observa en la tuberculosis y enfermedades micóticas. En los últimos años han surgido nuevos conceptos, que se desarrollan a continuación: > Reconocimiento

de los patógenos por parte de las células epiteliales de las vías respiratorias: El epitelio de las vías respiratorias detecta la exposición bacteriana y responde en consecuencia. Esta respuesta consiste en un aumento de la liberación de péptidos antimicrobianos en la luz de las vías respiratorias y de quimocinas y citocinas en la submucosa, que inician una reacción inflamatoria. Dicha reacción incluye el reclutamiento de los fagocitos, que sirven para eliminar los microorganismos no aclarados por el propio epitelio y de las células dendríticas y linfocitos, que pueden contribuir a organizar una respuesta inmunitaria adaptativa. Las células del sistema inmunitario natural utilizan las llamadas moléculas de reconocimiento de patrón para unirse a los patrones moleculares que están presentes en los microorganismos. Las moléculas de reconocimiento de patrón pueden estar presentes en las secreciones y en la circulación de forma soluble, como la lectina de unión a “mannan” (LUM), o pueden ser moléculas de transmembrana que median en las respuestas celulares directas a la exposición microbiana. Los receptores tipo “toll-like” (TLR) constituyen una familia de receptores de reconocimiento de patrón estudiada extensamente (se han reconocido 10 miembros de la familia humana). Péptidos y proteínas antimicrobianos producidos por las células epiteliales de las vías respiratorias: Los péptidos antimicrobianos poseen una actividad de amplio espectro frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, al igual que frente a hongos y virus con recubrimiento, Mediante la secreción de estos mediadores, el epitelio de las vías respiratorias es capaz de atraer por quimiotaxis y activar células del sistema inmune natural y adaptativo para inmovilizar y destruir los microorganismos, inducir la curación de las heridas y la angiogénesis como respuesta a una lesión y dirigir el inicio de una respuesta inmune adaptativa. La actividad de estos péptidos parece depender de su concentración, por ej el estado de portador nasal de Staphylococcus aureus se asocia con una disminución de la actividad antibacteriana del fluido nasal. Además de esta toxicidad inespecífica causada por concentraciones elevadas, los péptidos antimicro>

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El pulmón y la respuesta inmune 23 bianos a bajas concentraciones se unen a receptores celulares y activan vías de señalización intracelular. Las alfadefensinas son capaces de estimular una diversidad de células mediante mecanismos todavía no identificados. A pesar de los progresos que ha tenido lugar en la comprensión de la biología básica de los péptidos antimicrobianos, todavía no se ha dilucidado por completo su papel en diversas enfermedades humanas. Partiendo de sus funciones de defensa directa del huésped y de las diversas funciones mediadas por receptores, los péptidos antimicrobianos podrían desempeñar un papel fundamental en las enfermedades infecciosas e inflamatorias algunas situaciones donde se identifico déficit de péptidos son: fibrosis quística, bronquitis crónica, neumonías, bronquiolitis y sarcoidosis. En el pulmón, los péptidos antimicrobianos contribuyen al desarrollo de enfermedades, no sólo como sustancias endógenas de la defensa del huésped, sino también como mediadores pro o antiinflamatorios. son los receptores TOL LIKE: Los TLR son una familia de proteínas transmembranas de tipo I, descriptos inicialmente en moscas, en un trabajo que significo obtener un premio nobel. Dichos receptores son responsables del reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, de pathogen-associated molecular patterns), y expresados por un amplio espectro de agentes infecciosos y no infecciosos. Este reconocimiento lleva a una rápida producción de citocinas y quimiocinas, en particular el factor nuclear Kappa-B (NF-[kappa B]) un factor de transcripción fundamental para el inicio de la inflamación, la inmunidad innata y la reparación. La activación de los receptores tipo peaje proporciona una respuesta adaptativa duradera contra la noxa. Es importante observar que los TLR también pueden mediar en la respuesta a ligandos endógenos. Estos ligandos incluyen las proteínas del golpe de calor, componentes de la matriz extracelular y fragmentos de ADN que se generan durante la inflamación y daño tisular. Se debe destacar que los TLR son moduladores ya que pueden activar, incrementar o disminuir la respuesta inflamatorio mediante el control de la liberación de mediadores como las citoquinas, interleukinas, TNF, etc. En modelos animales de reperfusión e isquemia se ha observado una gran similitud con los procesos inflamatorios infecciosos señalando la existencia de una respuesta estándar a estímulos diferentes. Cada TLR reconoce un grupo de moléculas características, En particular los TLR tipo 4 (TLR-4) parecen responder a endotoxinas, lipopolisacaridos y a ligandos no infecciosos, Estudios en pacientes críticos revelaron una asociación de polimorfismos seleccionados en el gen TLR-4 humano con diversas enfermedades, incluidas una mayor incidencia de infecciones bacterianas gramnegativas en pacientes ingresados en una unidad de cuidados intensivos. Se los señala a los TLR-4 como los TLR que participan en los procesos asocia> Que

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dos a inflamación por ventilación mecánica. Los TLR-3 han sido identificados como los responsables de la respuesta inflamatoria a ADN viral y TLR-2 participan disminuyendo la respuesta inflamatoria. Los TLR reconocen moléculas como las lipoproteínas de bacterias grampositivas (TLR-2 asociado a TLR-1 o TLR-6), los lipopolisacáridos de las bacterias gramnegativas (TLR-4) y las flagelinas de los flagelos bacterianos (TLR-5). Las infecciones por virus ARN, así como por el virus respiratorio sincitial y el de la gripe, son una de las mayores causas de inflamación de la vía aérea. Los TLR expresados en los compartimientos intracelulares (TLR3; 7; 8, y 9) reconocen ácidos nucleicos de estos virus y de esta forma detectan la infección intracelular y producen la respuesta. En definitiva, múltiples estudios experimentales coinciden en otorgar a los TLR un papel importante en los mecanismos de defensa e inmunorregulación. Hay evidencias que apuntan a alteraciones en dichos receptores podrían intervenir en la patogenia inflamatoria de diversas enfermedades respiratorias, particularmente el asma, la EPOC y ciertas infecciones. Un previsible mayor conocimiento de las moléculas que los potencian (agonistas) o inhiben (antagonistas) podría incrementar en un futuro el arsenal terapéutico frente a las mencionadas enfermedades. En la actualidad se están efectuando diversos ensayos clínicos que, en diferentes fases de desarrollo, están explorando su eficacia y seguridad. Respuesta inmune y ventilación mecánica: se conoce hoy que la ventilación mecánica puede generar o perpetuar la inflamación y el daño a otros órganos. En particular recientemente se ha documentado que la ventilación con volúmenes altos genera respuesta inflamatoria, si bien los mecanismos exactos se desconocen. Los TLR parecen jugar un rol importante como generadores de la liberación de citokinas y de otros mediadores inflamatorios que pueden lesionar en forma grave los tejidos alveolares. Se observo que animales con déficit de TLR-4, presentan una menor respuesta inflamatoria, al ser expuestos a ventilación mecánica injuriosa respecto de animales sin déficit de TLR-4, lo cual refuerza el rol de estos receptores en la injuria asociada a la ventilación mecánica. También se observo una mayor respuesta inflamatoria a las formas injuriosas de ventilación mecánica en pulmones previamente dañados (ausencia o bajos valores de PEEP con volúmenes Tidal elevados), lo cual explicaría los resultados observados en los estudios clínicos con la aplicación de ventilación protectora en pacientes con distress respiratorio agudo (SDRA). Los estudios recientes mejoraron nuestra comprensión de los mecanismos por los que la ventilación mecánica genera daño pulmonar, incluso con niveles relativamente modestos de estiramiento se puede originar una respuesta inflamatoria pulmonar y sistémica. Hoy pensar en modular estos receptores para proteger el pulmon es temprano, se requieren de una mayor cantidad de estudios para evaluar la posibilidad de modular los TLR. Pero

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El pulmón y la respuesta inmune 24 no debemos desconocer que los pacientes pueden incrementar la morbi-mortalidad si no aplicamos juiciosamente la ventilación mecánica, en especial en los pacientes con daño pulmonar como son los pacientes con SDRA.

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El sistema inmune en la sepsis

Bernardo C. Maskin: Jefe, Departamento de Cuidados Intensivos. Hospital A. Posadas, Buenos Aires

Cualquier amenaza a la integridad de un organismo genera inflamación. La respuesta inflamatoria se ha conservado a través de la evolución y es esencial, ya que cualquier trastorno por defecto o disfunción es incompatible con la vida. Sin embargo esta reacción inflamatoria defensiva puede ser riesgosa. Por ejemplo, los leucocitos reclutados para controlar a los microorganismos pueden causar daños colaterales, que a veces son más severos que los causados originalmente por los patógenos. Además, el proceso inflamatorio puede generarse en tejidos injuriados estériles como en el trauma o en isquemia-reperfusión por la liberación de mediadores que activan el sistema inmune. Una reacción inflamatoria sistémica exagerada, generada por la inadecuada respuesta inmunológica del huésped frente a la infección es la base fisiopatológica de la sepsis, enfermedad de alta incidencia en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCIs) y de elevada mortalidad. Definimos la sepsis como un complejo síndrome clínico que resulta de la activación y disfunción de las ramas innata y adaptativa (adquirida) del sistema inmune, destacando que la principal función del sistema inmune es proteger al huésped contra los microorganismos patógenos. En este capítulo analizaremos los mecanismos inmunológicos del reconocimiento de patógenos, la respuesta inmunológica normal frente a la infección y las alteraciones que llevan al desarrollo del síndrome séptico. Como la respuesta inicial corresponde a la activación del sistema inmune innato, con componentes celulares y humorales, nos referiremos inicialmente a este subsistema. La activación del sistema inmune adquirido, adaptativo, es más lenta y sus manifestaciones aparecen a posteriori. A fines del siglo diecinueve, Elie Metchnikof sentó las bases del “reconocimiento de microorganismos” y de la fagocitosis, ideas centrales de la defensa innata, por lo cual obtuvo el premio Nobel de Medicina hace una centuria. A partir de allí, muchas investigaciones han agregado luz sobre los mecanismos de defensa contra la agresión por microorganismos. El sistema inmune innato es muy efectivo en reconocer patógenos. Este reconocimiento se logra por la identificación de “marcas” moleculares conocidas como PAMPs (patrones moleculares asociados a patógenos), que “marcan” e identifican a los microorganismos y no a las células del huésped. Estas moléculas no están presentes en las células de los organismos multicelulares. Además, estos patrones moleculares no se han modificado a través de la evolución, por lo que serían críticos para la supervivencia o la capacidad de infectar de los patógenos. Ejemplos de PAMPs son la endotoxina (lipopolisacárido o LPS) de los bacilos

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Gram negativos, el ácido teicoico de los cocos Gram positivos, o el DNA bacteriano. El DNA de las bacterias se diferencia del DNA de mamíferos porque los residuos CpG no están metilados, y esto puede ser reconocido por el sistema inmune generando inflamación. Las células del sistema inmune innato (polimofonucleares, monocitos/macrófagos, dendríticas) expresan familias de receptores específicos, los receptores de reconocimiento de patrones (PRRs), por medio de los cuales se reconocen los microorganismos. Estos receptores están ubicados en la membrana celular, en la superficie de las células o internalizados en el compartimiento endosomal y reconocen PAMPs de los microorganismos. Dentro de los receptores PPR los más reconocidos son los receptores Toll-like (TLRs) y en ellos centraremos la discusión. Los TLR se han conservado durante la evolución y fueron identificados inicialmente el la mosca drosophila (mosca de la fruta). Se han reconocido 10 diferentes receptores Toll-like en humanos y cada uno de ellos interviene en el reconocimiento de determinado tipo de bacterias u hongos. Por ejemplo el receptor TLR4 interviene fundamentalmente en el reconocimiento de bacterias Gram negativas y el TLR2 en el reconocimiento de cocos positivos. Cuando estos receptores son activados, al detectar invasión bacteriana, inician rápidamente la respuesta de defensa del huésped. A partir de su activación por PAMPs se genera una cadena de señales intracelulares, mediada por kinasas, que culmina con la activación de factores de transcripción que del citoplasma son transcriptos al núcleo. El más importante de estos factores de transcripción es el factor nuclear-kappa B (NF-κB) que en el núcleo se une a DNA (regiones enhancer y promotoras) e induce la expresión de una importante cantidad de genes proinflamatorios y antinflamatorios. Por este mecanismo se liberan los diferentes mediadores inflamatorios como las citokinas factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α) o interleukina 1 (IL-1) y las quemoquinas que activan y atraen leucocitos al sitio de infección. La activación de las células inmunes no solo induce la liberación de citokinas proinflamatorias, sino también otros mediadores inflamatorios secundarios como prostaglandinas, mediadores lipídicos y oxidantes. Esta secuencia de eventos es altamente regulada, permitiendo al organismo combatir la infección a través de un ataque que debe ser suficientemente agresivo para erradicar las bacterias, pero que no debe ser tan intenso para producir daños en el huésped, que es lo que ocurre en la sepsis. Podemos asumir que existe un continuo entre una respuesta inflamatoria sistémica de bajo grado asociada a una infección autolimitada y una marcada respuesta inflamatoria sistémica con disfunciones orgánicas, como la que

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El sistema inmune en la sepsis 26 ocurre en la sepsis severa. Las citokinas son mediadores inflamatorios liberados por distintos tipos de células inmunes, incluyendo linfocitos, monocitos/macrófagos y células no inmunes. Las citokinas más importantes son TNF-α, las interleukinas y los factores estimulantes de colonias. Son fundamentalmente moléculas mensajeras, que llevan información de una célula otra, provocando habitualmente la activación de la célula receptora. Son pequeñas moléculas proteicas, de menos de 30 KDa, cuya expresión es más inducida que constitutiva, o sea que no hay depósito de citokinas, sino que se secretan frente al estímulo. Tienen algunos rasgos característicos, como el pleiotropismo, que es la capacidad de estimular a diversos tipos celulares, y la redundancia, que es la habilidad de diversas citokinas de ejercer efectos similares. Esta última característica, la redundancia, explica en parte el fracaso de los medicamentos anticitokinas para el tratamiento de la sepsis, ya que la inhibición de una citokina no bloquea el efecto ni la función, que va a ser cumplida por otra citokina. Por ejemplo, las dos citokinas proinflamatorias más importantes: TNF-α e IL-1 tiene prácticamente las mismas funciones y efectos. Aparte de las características nombradas las citokinas tiene la capacidad de inducir la expresión de otras citokinas, lo que las lleva a constituir una red intrincada, no linear, sino fundamentalmente caótica, que es una de las características importantes de la red de la inflamación y de la sepsis. Una de las funciones, ya nombradas de las citokinas, que tiene una importancia fundamental en la eliminación de bacterias y en la génesis del síndrome séptico y las disfunciones orgánicas que lo acompañan es la atracción y activación de los neutrófilos. Estas células tiene la capacidad, al activarse, de producir una importante cantidad de proteasas y generar un “estallido respiratorio” que lleva a una significativa producción de radicales libres de oxígeno (ROS). El neutrófilo utiliza ambos elementos enzimas proteolíticas y ROS para destruir las bacterias fagocitadas. Los neutrófilos son células circulantes en la sangre y para cumplir su función antibacteriana, deben abandonar la corriente sanguínea y pasar a los tejidos. Para que esto ocurra se activan los sistemas de moléculas de adhesión. Estas moléculas están expresadas en la superficie del neutrófilo y de las células del endotelio vascular. Ante la invasión bacteriana de los tejidos se activan los monocitos/macrófagos, se liberan citokinas proinflamatorias y quemoquinas que activan en el endotelio vascular y en los neutrófilos las moléculas de adhesión (selectinas e integrinas). A través de estas moléculas los neutrófilos pueden adherirse al endotelio, pasar entre dos células endoteliales y llegar a los tejidos para cumplir su función. Este mecanismo es fisiológico y fundamental para el clearance de bacterias pero los neutrófilos activados pueden también agredir las células circundantes y producir injuria tisular. Este es uno de los mecanismos básicos de la producción del síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS). En éste, los neu-

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trófilos activados, en gran cantidad, pueden dañar la membrana pulmonar e inducir injuria pulmonar. Este es uno de los ejemplos típicos de cómo los mecanismos inmunes normales que se activan como defensa frente a la infección cuando son excesivos o disregulados, exceden la función normal de defensa antibacteriana, producen injuria tisular y generan el síndrome séptico. En situaciones normales el organismo controla el exceso de actividad de los neutrófilos por medio de apoptosis, muerte celular programada, de esas células. Este mecanismo previene la injuria tisular. Se han publicado estudios que muestran que la apoptosis de neutrófilos está disminuida en la sepsis y esto favorecería el daño inducido por estas células. No todos los componentes de la respuesta inmune innata son celulares: monocitos/macrófagos, neutrófilos y células natural killer (NKC), también existen componentes humorales fundamentales como el sistema del complemento y la cascada de la coagulación. El complemento está constituido por una serie de enzimas proteolíticas que interactúan en cascada y funcionan como un efector inmunológico de la respuesta inflamatoria aguda frente a la infección. Puede ser activado a través de tres vías diferentes, cada una de las cuales se activa en presencia de microorganismos o componentes de la pared bacteriana. Durante la activación secuencial del complemento se inician una serie de episodios biológicos que facilitan la localización y destrucción de microorganismos por las células efectoras. Los efectos de la activación de la cascada del complemento por cualquiera de las tres vías son: 1) Activación de C3b que se une a microorganismos y los opsoniza para facilitar su posterior fagocitosis por neutrófilos y macrófagos; 2) Generación de C3a y C5a con efectos vasoactivos y acciones quimioatractivas sobre neutrófilos y 3) Inserción del complejo de ataque de membrana C5-C9, dentro de la superficie celular, lo que lleva a la lisis de las bacterias. Se ha descrito que el exceso de activación de complemento, sobre todo de C5a, incrementa la respuesta inflamatoria e induce daño tisular. El otro componente humoral de la respuesta inmune innata es la cascada de la coagulación. Su activación, en condiciones fisiológicas, en el sitio de la inflamación, ayuda a localizar el proceso. En sepsis la situación es diferente. La cascada de la coagulación, en esta patología, se activa a partir de la activación del factor tisular (tissue factor) en la superficie de los monocitos, o sea activación de la vía extrínseca, a partir de lo cual la cascada de la coagulación genera cantidades importantes de trombina con efectos procoagulantes y proinflamatorios. En infección y sepsis la activación de la vía intrínseca de la cascada no es significativa. La activación de tissue factor transforma el fenotipo anticoagulante normal generado por el endotelio vascular en un fenotipo procoagulante. La sepsis severa se asocia con un exagerado estado procoagulante, con microtrombosis, que alteran la microcir-

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El sistema inmune en la sepsis 27 culación e inducen isquemia tisular, amplificando el daño inducido por la excesiva inflamación. Este trastorno, significativo en sepsis severa y shock séptico, llevó al desarrollo de medicamentos recombinantes con efecto anticoagulante y antinflamatorio como la proteína C activada recombinante (drotrecogin alfa activado). La respuesta inicial frente a la infección es producida por el sistema inmune innato, pero a partir de el, se activa el sistema inmune adquirido (adaptativo). Este necesita para su activación del reconocimiento de antígenos bacterianos por los linfocitos T. Los monocitos/macrófagos y las células dendríticas, como ya fue descrito, intervienen en el reconocimiento de microorganismos y en la génesis de la respuesta inflamatoria, pero aparte fagocitan bacterias que son destruidas por proteasas y ROS. Las proteínas bacterianas, en estas células, son procesadas hasta péptidos (antígenos) que son presentados a través del sistema mayor de histocompatibilidad (MHC II) y su grupo HLA-DR a los linfocitos. Por esto se las conoce como células presentadoras de antígenos (APC). Estos antígenos bacterianos son reconocidos por receptores específicos de los linfocitos T. A partir de este reconocimiento se induce la expansión clonal de los linfocitos y se activa la inmunidad adquirida. Por medio de los linfocitos T efectores y los linfocitos B y plasmocitos productores de anticuerpos, se completan los mecanismos de defensa antibacteriana que llevan al control de la infección. Durante la sepsis también pueden alterase los mecanismos de la inmunidad adquirida. Fue demostrado en diversos estudios que la sepsis induce a través de diversos mecanismos la depresión del sistema inmune adaptativo y genera inmunodepresión, que cuando es marcada fue denominada inmunoparálisis por algunos

Bernardo C. Maskin

autores. La inmunodepresión inducida por sepsis favorecería la disfunción orgánica y sobre todo la aparición de infecciones secundarias. Los mecanismos que inducen inmunodepresión en la sepsis son varios, 1) la disminución de la expresión de HLA-DR en la superficie de los monocitos que provocaría un bloqueo funcional de la presentación de antígenos por APC, 2) un exceso de apoptosis de los linfocitos circulantes, del bazo y de los ganglios linfáticos lo que disminuiría su número y su actividad y en tercer lugar la diseminación de un fenómeno llamado tolerancia a endotoxina que lleva a una disminución de la respuesta de los linfocitos frente a la agresión bacteriana continuada. Se ha intentado, en este capítulo, simplificar un fenómeno muy complejo y no conocido totalmente, como es la alteración de los mecanismos inmunes que se generan frente a la infección y que llevan al desarrollo de la sepsis y a la aparición de disfunciones orgánicas. Diversas investigaciones en desarrolla tratarán de agregar luz a este complejo problema en un intento de mejorar el arsenal terapéutico disponible y disminuir la mortalidad, que continúa siendo muy elevada. Referencias _Cinel I, Opal S. Molecular biology of inflammation and sepsis: A primer. Critical Care Med 2009;37:291-304 _Beutler B. Inferencies, questions and possibilities in toll-like receptor signaling. Nature 2004;430:257 _Maskin B. Tesis de Maestría en Biología Molecular Médica. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. UBA. 2005

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Enfermedades Autoinmunes en pacientes críticos: VASCULITIS Dr. Nestor Wainsztein: FCCP.FCCM.FAHA

Las vasculitis necrotizantes sistémicas representan un desafío en las unidades de terapia intensiva. El pronóstico de las vasculitis fulminantes es muy malo. Los pacientes admitidos en las unidades de cuidado intensivo con sospecha de vasculitis pulmonar tienen una mortalidad que llega entre el 25 y el 50%. El diagnóstico temprano y el tratamiento agresivo son esenciales para mejorar la evolución mientras se inicia la terapéutica inmunosupresora. La primera manifestación de los pacientes con vasculitis en terapia intensiva suele ser la falla respiratoria y los cambios en la radiografía de tórax son inespecíficos, además de agregarse eventualmente la falla renal . En una serie de 26 pacientes admitidos en terapia intensiva con vasculitis necrotizante sistémica, el diagnóstico inicial de vasculitis fue hecho solo en el 42% de los casos. Las vasculitis deben ser incluidas en el diagnóstico diferencial de la falla renal y pulmonar no explicada. Las manifestaciones clínicas de las vasculitis son diversas y la manera de presentación en terapia intensiva también. Típicamente los pacientes tienen compromiso de riñón, pulmones o ambos, el compromiso cardíaco puede estar presente, como así mismo el sistema nervioso central y el gastrointestinal puede ser involucrado. Las vasculitis más comunes que se ven en la terapia intensiva son la granulomatosis de Wegener, la poliangeitis microscópica, el sindrome de Churgstraus y la poliarteritis nodosa. Diagnóstico Realmente las vasculitis mencionadas son poco comunes. La prevalencia de la granulomatosis de Wegener, el Churg-Strauss y la poliarteritis nodosa han sido reportadas como 23, 10 y 30 casos por millón de la población adulta respectivamente. Se requiere para el diagnóstico de las mismas un alto índice de sospecha. Normalmente, los pacientes que se presentan con vasculitis en terapia intensiva son más difíciles de definir, así que una cuidadosa evaluación del compromiso multiorgánico debe ser realizado. La historia clinica del enfermo, la asociación de hepatitis por virus B en los pacientes con polioarteritis nodosa clásica pueden revelar una historia de vasculitis no diagnosticada. El asma de comienzo tardío en el adulto asociado con el Churg-straus, la hipereosinofilia, el compromiso del sistema nervioso periferico pueden dar la pista del diagnóstico para Churg-Strauss. Pueden ser sutiles o no las evidencias del proceso vasculítico, como infartos cerebrales , hemorragias cerebrales , hemorragias retinianas, escleritis, epiescleritis, púrpura palpable, rash cutáneo, ausencia de

Nestor Wainsztein

pulsos o soplos en vasos de mediano calibre, ulceras orales. Los pacientes con vasculitis suelen tener bajo grado de hipertermia. Un comienzo reciente de hipertensión arterial puede ser el marcador de un compromiso renal precoz, particularmente en la poliarteritis nodosa clásica. El examen urinario es indispensable sobre la base del hallazgo de sangre y proteínas en ausencia de leucocitos y nitratos. Esto podría ser evidencia de glomerulonefritis. Inexplicable hipoxia y anemia rápidamente progresiva puede ser una evidencia clínica de hemorragia pulmonar, a menudo diagnosticado en forma retrospectiva. La anemia normocitica normocrómica, la leucocitosis con neutrofilia y la elevación de la eritrosedimentación y de la proteína C reactiva cuantitativa son hallazgos típicos. La presencia de hemorragia pulmonar, nódulos secundariamente cavitados o infiltración en parches alveolares pueden orientar hacia el diagnóstico. La granulomatosis de Wegener y la poliangeitis microscópica pueden tener ANCA positivo, que se asocia a vasculitis de pequeños vasos. Aproximadamente el 10% de estos casos pueden ser ANCA negativos. Con respecto a las formas clínicas, la granulomatosis de Wegener es una vasculitis que, en contraste con el Churg-Straus, no provoca asma, aunque puede coexistir asma por la alta prevalencia del asma en la población. El compromiso nasal orofaríngeo y el compromiso pulmonar es esencial para el diagnóstico. Puede estar comprometido el oído, la nariz, la hipofaringe, el paciente puede sufrir de epistaxis de ulceraciones nasales orales y necrosis, dolor en los senos paranasales y pérdida de la audición. El compromiso pulmonar incluye nódulos, cavitaciones, hemorragia, derrames pleurales e inflamación de la vía aérea superior y estenosis. La hemorragia pulmonar puede ser extensa antes de que la semiología este presente. El compromiso renal va de una glomerulonefritis subclínica con sangre y proteínas en la orina a la rápidamente progresiva glomerulonefritis que acompaña muchas veces al cuadro de insuficiencia respiratoria por hemorragia alveolar. La poliangeítis microscópica es una vasculitis no granulomatosa que tiene menos predilección por los pulmones. El compromiso pulmonar se ha visto en casi el 40% de los casos. El compromiso renal sí es común. Puede tener compromiso cardíaco manifestándose como miocarditis, arteritis coronaria, valvulitis, endocarditis, pericarditis y trastornos de la conducción. La inflamación pericárdica aguda puede llevar a un taponamiento que amenace la vida. El compromiso músculo-esquelético, neurológi-

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Enfermedades Autoinmunes en pacientes críticos: VASCULITIS co y las manifestaciones cutáneas también son frecuentes, pero son más frecuentes en la granulomatosis de Wegener que en la poliangeítis microscópica. Dentro de las manifestaciones más frecuentes de estas enfermedades están las manifestaciones cutáneas, renales, pulmonares, auditivas, nasales, hipofaringeas, músculo-esqueléticas, neurológicas, del tracto vaso intestinal y cardíacas. El compromiso cutáneo en la granulomatosis de Wegener alcanza el 50%, mientras que el compromiso renal, pulmonar, auditivo, nasal faríngeo alcanza entre el 80 y el 90%. El compromiso músculo-esquelético alcanza el 60%, y el compromiso neurológico no supera el 30%. El tracto gastrointestinal puede estar afectado en la mitad de los pacientes. Y el compromiso cardíaco se ve en aproximadamente el 10% de los casos. En el otro extremo, la poliarteritis nodosa raramente tiene compromiso nasal, faríngeo o auditivo, raramente tiene compromiso pulmonar y frecuentemente tiene compromiso renal, neurológico, músculo-esquelético y cardíaco. El compromiso cutáneo en la poliarteritis nodosa puede verse también en la mitad de los pacientes. Con respecto al Churg-Strauss el compromiso renal está alrededor del 60 al 80%, el compromiso pulmonar en el 40% de los casos(excluye el asma). El 70% de los pacientes con ChurgStrauss tienen manifestaciones neurológicas, sobre todo el sistema nervioso periférico, y en cambio las manifestaciones cardíacas están en el orden del 20 al 40%. La sensibilidad del ANCAc para el diagnóstico de granulomatosis de Wegener es del 64% y la especificidad es del 95%. Cuando uno le suma la determinación al anca del PR3, la especificidad alcanza al 99%. En la poliangeitis microscópica sucede lo mismo. La sensibilidad al ANCAp es de 58% y la especificidad es del 81%. Cuando se suma el MPO al ANCA, la especificidad alcanza el 99%. Los diagnósticos diferenciales de las vasculitis mencionadas son la patología infecciosa, dentro de las cuales se distingue la sepsis sobreaguda y la sepsis meningococcica, la neumonía típica, la infección por legionella, la enfermedad de Lyme, la leptospirosis, la tuberculosis, la endocarditis bacteriana, los aneurismas micóticos y el síndrome urémico hemolítico. Las enfermedades del colágeno que tienen compromiso vascular que representan un diagnostico diferencial con las vasculitis son el lupus eritematoso sistémico, la artritis rematoidea, el síndrome antifosfolipidico catastrofico, el síndrome de Sjogren y la crioglobulinemia. Las enfermedades malignas que representan diagnosticos diferenciales son: los linfomas, las leucemias y los síndromes paraneplasicos ,la sarcoidosis y la purpuro trombocitopenica trombótica deben ser consideradas. En conclusión, las vasculitis representan un desafío diagnóstico significativo para los pacientes críticos. Su presentación puede confundirse con otras condiciones que amenazan la vida de los

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pacientes en las unidades de cuidados intensivos, requieren un diagnóstico inmediato y un tratamiento inmediato para evitar el daño multiorgánico, y no existen test confiables, rápidos, que confirmen o excluyan su presencia, por lo tanto el diagnósico inicialmente es clínico. Además, cuando la enfermedad se presenta con falla orgánica múltiple, la mortalidad es muy alta y puede superar el 50% y hay que recordar que el 50% de las vasculitis no son diagnosticadas en las unidades de cuidados intensivos. Tratamiento La combinación de altas dosis de esteroides asociada a Ciclofosfamida suele ser la combinación inicial. De acuerdo a la magnitud de la presentación se podrá optar por pulsos de esteroides (metilprednisona 1 gramo intravenoso por 3 a 5 dias).En pacientes críticos en general se decide utilizar ciclofosfamida intravenosa mensual (0.5 a 1 g/m2 de superficie corporal) Si bien la remision de la enfermedad de Wegener y la poliangeiitis microscópica puede alcanzar al 90% , se espera que esta tasa sea menor en los pacientes críticos. Cuando la respuesta a altas dosis de esteroides y Ciclofosfamida endovenosa no ha sido la adecuada se puede evaluar la utilización de Plasmaferesis. Con esta estrategia se benefician esencialmente las vasculitis ANCA positivas (Wegener ,Poliangeiitis microscópica) y no esta demostrado su beneficio para poliarteritis nodosa y Churg Strauss. La estrategia de plasmaferesis beneficiara al grupo de pacientes con anticuerpos antimembrana basal glomerular. No esxisten suficientes evidencias para la asociación entre esteroides ,ciclofosfamida y plasmaferesis ,pero es cierto que en el mundo real las formas “fulminantes “reciben todas las alternativas terapéuticas especialmente los esteroides que deben persistir por via oral no menos de un mes a altas dosis antes de plantearse su descenso. En el caso de Poliarteritis nodosa asociada a HBsAg se iniciara el tratamiento antiviral. • En la enfermedad de Churg Strauss que no ha respondido al tratamiento convencional se podrian utilizar inmunoglobulinas. Ultimamente ha sido reportada la utilidad del Rituximab en la inducción de la remisión. El régimen estándar con glucocorticoides más Rituximab no fue superior a las dosis estándar intravenosas de ciclofosfamida como terapéutica de inducción en pacientes con diagnostico de Vasculitis asociadas a ANCA y compromiso renal. Las tasas de remisión en ambos grupos fueron sostenidas (Jones RB. NEJM,2010). En un estudio multicentrico,doble ciego, en donde se evaluo la inducción de la remisión ,no se encontró inferioridad del Rituximab con respecto a la Ciclofosfamida en su administración diaria,en

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Enfermedades Autoinmunes en pacientes críticos: VASCULITIS vasculitis severas asociadas a ANCA y puede ser superior en la enfermedad recurrente (Stone JH,NEJM,2010) Complicaciones de la Terapeutica. > Infección: el tratamiento de las vasculitis es altamente toxico en términos de inmusupresion y toxicidad medular.Los pacientes que reciben ciclofosfamida son pasibles de infecciones graves en el 10% de los casos y esto representa una causa frecuente de mortalidad. La profilaxis para Pneumocistis Jirovecii es condición sine qua non para aquellos tratados con altas dosis de esteroides. > Proteccion Osea: la utilización de Calcio y eventualmente bifosfonatos deben tenerse en cuenta cuando los enfermos reciben altas dosis de esteroides . La utilización de Vitamina D en los pacientes críticos ha sido últimamente revisada y no solo colabora en la protección osea de aquellos que reciben esteroides sino que además disminuye la sarcopenia asociada al déficit. > Manejo de la via aérea: La Granulomatosis de Wegener compromete el tracto respiratorio alto en el 15% de los casos y se asocia a estenosis subglotica. Esto genera dificultades en la intubación haciendo que el 50% de los pacientes requieran traqueostomia. Ademas el 80% requerirán alguna forma de intervención como dilatación o reconstrucción. La ventilación mecánica con 6ml/Kg de VT y presiones plateau menores a 30 cmH2O contribuirán a disminuir el daño pulmonar . > Hipertension Arterial: El manejo convencional con monitoreo hemodinamico no es diferente en estos pacientes aunque en la Poliarteritis Nodosa la hipertensión arterial de difícil tratamiento vinculado a activación del sistema renina-angiotensina secundario a isquemia renal obligan a la utilización de inhibidores de la enzima convertidora o de su receptor con precaucion de no empeorar la función renal. > Insuficiencia Renal: El reemplazo renal con hemodiálisis puede ser requerido en la etapa aguda y en el 20-40% de los casos se prolongara más alla de su estadia en terapia intensiva ,muchos progresaran a la falla renal terminal. Sepsis: representa la causa de mortalidad en el 75% de los enfermos. Con vasculitis asociada, el riesgo de adquirir infecciones nosocomiales es elevado por la intensa inmunosupresión. > Complicaciones Gastrointestinales: hemorragia gastrointestinales (asociadas al tratamiento , vasculitis intestinal y ulceraciones de origen isquémico-vasculitico) asi como perforaciones son las dos complicaciones más graves.

de Churg-Strauss tenia una mortalidad del 50% al año y la Poliarteritis Nodosa del 13% a los 5 años aunque la mayoria de las muertes ocurren en estadios tempranos de la enfermedad. Actualmente la sobrevida a los 5 años alcanza al 70-80% de los pacientes tratados agresivamente. Sin embargo en las unidades de cuidados críticos donde se ven los casos fulminantes las vasculitis tiene una mortalidad del 25-50%. Los indicadores de mal pronostico son: compromiso cardiaco, gastrointestinal, sistema nervioso central o enfermedad renal. La presencia de estos indicadores reduce la sobrevida a los 5 años al 50% Con las nuevas terapias entre el 23-50% de las muertes pueden ser atribuidas a los efectos adversos de la terapéutica (sepsis y cáncer). “La alta morbilidad de estas condiciones se vincula a la aparición de falla organica antes que el tratamiento sea efectivo.” Como ejemplo, la progresión a insuficiencia renal crónica de la granulomatosis de Wegener ocurre en el 20-25% de los pacientes. El tratamiento crónico con Ciclofosfamida incrementa el riesgo de carcinoma de vejiga, carcinoma de células escamosas cutáneas, mielodisplasia y linfoma. Esta reportado que el riesgo de adquirir cáncer es 2.5 veces más en esta población. El 50% o más de las mujeres que reciben ciclofosfamida desarrollan infertilidad. Conclusión El diagnóstico de vasculitis sistémicas en las unidades de cuidados críticos es infrecuente, dado lo fulminante de su presentación en la forma de disfunción organica multiple que confunde los cuadros con diagnosticos más frecuentes como son la sepsis severa y el shock séptico asociado a disfunción multiorganica. La historia clínica del enfermo juega un rol definitivo .muchas veces tomada “sin detalles” en el contexto de la emergencia. Sin duda ,el retardo en el diagnostico y el inicio de la terapéutica intravenosa con esteroides permitiran la instalación de fallas organicas definitivas, mucho antes de que pueda obtenerse un efecto terapéutico. La asociación de hechos tales como hemorragia alveolar( hipoxia y anemia progresiva asociado a progresión de imágenes alveolares en las rx de torax) la coexistencia con glomerulonefritis rápidamente progresiva y/o fenómenos isquémicos cardiacos ,gastrointestinales y en el sistema nervioso obligan al diagnostico diferencial. Bibliografia 1. Griffith M, Brett S: The pulmonary physician in critical care – illustrative case 3:

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Nestor Wainsztein

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Enfermedades de los nervios periféricos y de la placa neuromuscular e inmunología Dra. Cristina Orlandi: Especialista en Medicina Interna y Terapia Intensiva. Jefe de UTI Hospital F. López Lima de General Roca, Río Negro- Médico de Planta de UTI Clínica Roca de General Roca, Río Negro- Miembro titular de SATI- Instructor ACLS- FCCS y FDM de la Sociedad Argentina de Terapia Intensiva.

Abordaremos dos entidades que pueden presentarse con cuadros graves y requerir internación en terapia intensiva, ventilación mecánica y plasmaféresis o inmunoglobulinas. Miastenia Gravis Es una enfermedad autoinmune adquirida de la placa neuromuscular a nivel postsináptico que lleva a la fatiga de los músculos estriados. Fisiopatogenia: Se producen autoanticuerpos que bloquean los receptores nicotínicos de la acetilcolina a nivel postsináptico en la placa neuromuscular (ac AchR), o contra otras proteínas asociadas al receptor, como la músculo específica tirosin kinasa (ac MuSK). Esto lleva a una disminución del potencial de acción de la célula muscular, lo que explica la debilidad de estos pacientes. Inicialmente hay disminución de los receptores activos por esta unión o bloqueo, pero luego ocurre destrucción de los mismos por endocitosis y por un mecanismo mediado por complemento. El receptor de la acetilcolina posee cinco subunidades que asociadas forman un canal iónico de transmembrana. En el mismo individuo hay variabilidad en los subtipos de anticuerpos contra el mismo receptor lo que pone en evidencia los distintos clones de linfocitos B implicados. El anticuerpo ac AchR es Ig G1 y G3 que fija complemento y el ac MuSK es Ig G4 y no activa el complemento. Existen otros anticuerpos en los pacientes seronegativos para ac AchR y ac MuSK, son los anticuerpos contra proteínas musculares intracelulares (receptor rianodin, titin, actin, miosin, alfa actin, rapsin y gravin), pero se desconoce el mecanismo del daño de estas proteínas en la célula muscular intacta. Los lintocitos T estimulan la producción de anticuerpos por los linfocitos B. A partir de este conocimiento una terapia con anticuerpos contra los linfocitos T sería promisoria. Se postula que el timo proveería el antígeno que desencadenaría la respuesta inmune. El timo posee una pequeña cantidad de células “mioides”, estriadas, con receptores de acetilcolina. La teoría es que una patología tímica viral altera estas células y desencadena la respuesta inmune por la proximidad de las células presentadoras de antígeno y las células T helpers. Otra posibilidad es la similitud molecular entre algunos virus y bacterias y el receptor de la acetil-

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colina, lo que provocaría reacciones cruzadas. Factores genéticos también podrían estar involucrados como los HLA-B8, DRw3 y DQw2. La miastenia con ac MuSK positivos está asociada con los haplotipos DR 14 y DQ5. Los pacientes con miastenia suelen tener otras enfermedades autoinmunes como tiroiditis, enfermedad de Graves, artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico o historia familiar de enfermedades autoinmunes. Durante el desarrollo neuromuscular la proteína MuSK media la formación de los receptores de la acetilcolina inducida por la glicoproteína del nervio llamada agrin, y luego del desarrollo interviene en el mantenimiento de los mismos. Presentación clínica: Se presenta con debilidad fluctuante de los músculos oculares, bulbares, de los miembros y respiratorios. Puede cursar con debilidad generalizada, ptosis palpebral, diplopía, disartria, que empeora con el ejercicio y a lo largo del día, y con crisis que amenazan la vida por trastornos deglutorios e insuficiencia respiratoria. Hay otras formas menos frecuentes como la ocular pura y la óculo-bulbar con compromiso respiratorio y debilidad muscular proximal. De los pacientes con Miastenia Gravis, 85% tienen enfermedad del timo, de la cual 10% son tumores (especialmente en hombres de mayor edad), en general timomas mixtos no invasivos y 75% hiperplasia de los folículos linfoides. Diagnóstico: El diagnóstico descansa en cuatro componentes: la clínica, la presencia de anticuerpos Ig G contra los receptores de la acetilcolina, la respuesta positiva al test del edrofonium (un inhibidor de la acetilcolina de corta acción) y a la prueba del hielo (útil en la forma con ptosis palpebral y cuando el test del edrofonium es muy riesgoso, se basa en la mejoría fisiológica de la transmisión neuromuscular a bajas temperaturas musculares, se coloca una bolsa con hielo sobre los párpados cerrados durante dos minutos, y al retirarla se evalúa el grado de ptosis, la sensibilidad es del 80%) ) y los estudios electrofisiológicos: la estimulación nerviosa repetitiva (que provoca en estos pacientes una disminución del potencial de acción) y la presencia de jitter o intervalo interpotencial neuromuscular en el electromiograma de una fibra (esta últi-

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Enfermedades de los nervios periféricos y de la placa neuromuscular e inmunología ma es la prueba diagnóstica de mayor sensibilidad, se estimula y registra el potencial de acción de dos fibras musculares inervadas por el mismo axón motor, se estudia un nervio motor facial y otro de los miembros, el intervalo entre el primer y el segundo potencial es el jitter, el cual aumenta en esta enfermedad). El 88 a 94% de los pacientes con enfermedad generalizada tienen ac AchR positivos, contra sólo el 50% en la forma ocular. Algunos con la forma ocular tienen ac MuSK positivos. Por otro lado el 98-100% de los casos con miastenia generalizada y timoma tienen ac AchR. La concentración plasmática de anticuerpos no se relaciona con la severidad de la enfermedad pero sirve como monitoreo de la respuesta al tratamiento. Un 38 a 50% de los pacientes que no tienen ac AchR son seropositivos para los ac MuSK. Este subgrupo de pacientes tienen algunas características clínicas particulares: comienzo a cualquier edad, mayor incidencia en mujeres, forma óculobulbar con diplopía, ptosis y disartria, compromiso respiratorio y debilidad proximal con dificultad en la extensión del cuello, menor incidencia de patología del timo y rol incierto de la timectomía, menor respuesta al tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa y buena respuesta a la plasmaféresis y a los inmunosupresores con excepción de la azatioprina. Otro grupo de pacientes que son seronegativos para los ac AchR y MuSK, tienen como particularidad, la presencia con mayor frecuencia de formas oculares puras y en las formas generalizadas mejor evolución luego del tratamiento, y buena respuesta a todas las líneas terapéuticas incluida la timectomía. Se encontraron otros anticuerpos contra las proteínas del músculo estriado cuya presencia en los pacientes de 20 a 50 años es sugestiva de timoma. Estos anticuerpos contra proteínas del músculo estriado son los anti titin y anti rianodina Ellos se encuentran en la población de comienzo tardío y se relacionarían con peor pronóstico. Asociados a los ac AchR son predictivos de la presencia de timoma. La ausencia de ac anti titin tiene un valor predictivo negativo mayor que la tomografía y a la inversa la presencia de ac anti rianodina tiene un valor predictivo positivo mayor que la tomografía para timoma. Diagnóstico diferencial: En las formas generalizadas: botulismo- sindrome de fatiga crónica- sindrome de Lambert-Eaton- miastenia inducida por penicilamina- miopatías tóxicas y metabólicas- enfermedades de la motoneurona- síndromes miasténicos congénitos En las formas oculares puras: oftalmoplejía tiroidea- enfermedades del tronco encefálico y nervios craneales- sindrome de Kearns Sayre. Crisis colinérgicas: Es difícil distinguirlas de las crisis miasténicas, ocurren en los pa-

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cientes en tratamiento con anticolinesterásicos, y se producen por una despolarización competitiva de los receptores colinérgicos, se presentan con exacerbación de los síntomas miasténicos y con signos colinérgicos: fasciculaciones, calambres, hipersecreción bronquial, diarrea, dolor abdominal, miosis, salivación, sudoración. Ante la duda se debe suspender la medicación colinérgica durante unos días y reintroducirla luego ajustando la dosis. Tratamiento: El conocimiento de la fisiopatología llevó al desarrollo de las tres líneas terapéuticas: los inhibidores de la acetilcolina, el tratamiento inmunosupresor y la timectomía. El tratamiento efectivo y la aparición de las unidades de terapia intensiva y la ventilación mecánica condujeron a una reducción de la mortalidad del 20-30% a menos del 4%. El tratamiento con corticoesteroides se introdujo en 1960. Es la primera línea de tratamiento inmunomodulador. Actúan sobre los linfocitos T, B y los macrófagos. Con el inicio del tratamiento empeoran los síntomas, por lo que el aumento de la dosis debe ser gradual. La respuesta es positiva en el 70-90% en 6 semanas a 3 meses. La timectomía está recomendada en las formas generalizadas entre la pubertad y los 60 años, y es una opción en las formas oculares puras. En pacientes con timoma o agrandamiento del timo con riesgo de malignidad es una indicación. El beneficio con respecto a los síntomas se presenta meses o años después. Los inmunosupresores utilizados en reemplazo o junto a los corticoides y como ahorradores de los mismos, son la azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida, tacrolimus y micofenolato. Este último tiene un buen perfil de seguridad con respecto a la toxicidad y el efecto mutagénico. La mejoría aparece meses después del inicio del tratamiento inmunosupresor. En las crisis miasténicas los tratamientos posibles son la plasmaféresis y la inmunoglobulina endovenosa (IGIV) con el tratamiento simultáneo con corticoides o inmunosupresores. La plasmaféresis logra la mejoría en 60-70% de los pacientes, con un comienzo de acción en las primeras 24-48 horas y una duración de 10 semanas. Se recomienda realizar sesiones cada dos días durante 5-15 días. La terapia con inmunoglobulina tiene un comienza de acción más lento, de 4-5 días y una duración más prolongada, varias semanas, con un porcentaje de respuesta del 50-90%. Se administra 0,4 mg/kg durante 5 días. El rol de la terapia con anticuerpos monoclonales todavía está en estudio. Sindrome de Guillain-Barré Es una enfermedad autoinmune, aguda, monofásica, paralizante, que afecta el tejido nervioso periférico.

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Enfermedades de los nervios periféricos y de la placa neuromuscular e inmunología La incidencia es de 1.2 a 1.6 por 100.000 habitantes. Ésta aumenta con la edad, con dos picos, uno en los adultos jóvenes y otro en los mayores, y es ligeramente mayor en hombres. Si bien es monofásica y comúnmente no presenta recurrencias, pueden ocurrir agravaciones durante el curso de la misma con aumento de la debilidad en el 10% de los pacientes, y un 2% pueden evolucionar a una forma de recaída crónica llamada polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica. Presentación clínica: Existen cuatro formas clínicas, la más frecuente es la polineuropatía inflamatoria aguda desmielinizante (95% de los casos) y en el 5% restante se presenta como neuropatía axonal motora o neuropatía axonal motora y sensitiva. La cuarta variante es el Sindrome de Miller Fisher. Aparece una debilidad muscular proximal y distal en los miembros que progresa en cuatro semanas. Hay pocos síntomas sensitivos como parestesias y dolor. Existe arreflexia temprana en el desarrollo de la enfermedad. Los signos autonómicos son comunes, con taquicardia, bradicardia, hipertensión alternando con hipotensión, hipotensión ortostática, arritmias, pérdida de sudoración, retención urinaria, íleo adinámico. La afección respiratoria ocurre en el 30%. El compromiso de los nervios craneales es frecuente. El sindrome de Miller Fisher afecta los nervios óculomotores y se presenta con oftalmoplejía, ataxia y arreflexia, pero sin debilidad de otros músculos. Los diagnósticos diferenciales son: la hipokalenia, la polimiositis, las enfermedades del tronco encefálico, la intoxicación por plomo, las porfirias, la mielitis transversa y la neuromielitis óptica Fisiopatogenia: Esta enfermedad autoinmune sería desencadenada por una infección. El organismo infeccioso compartiría epitopes con un antígeno del tejido nervioso periférico (mimetismo molecular), habitualmente un gangliósido. La reacción cruzada inmunológica puede ser contra la mielina o el axón. La reacción desmielinizante multifocal comienza en la raíz nerviosa, en los nodos de Ranvier. Se desencadena una respuesta inmune celular y humoral, con migración de linfocitos T, seguida por una desmielinización producida por macrófagos, con depósito de inmunoglobulinas y complemento en la mielina y las células de Schwann. Cuando la reacción inmune se produce contra la membrana axonal el resultado son las formas axonales, motoras o sensitivo- motoras de la enfermedad, llevando a la degeneración axonal. Se encontró que los lipoporisacáridos del Campilobacter jeyuni comparten epitopes con gangliósidos del tejido nervioso (GM1, GD1a, GalNac-GD1a y GD1b) desencadenando las formas axonales de la enfermedad, y con el gangliósido GQ1b (un componente de la mielina de los nervios oculomotores) presente en el

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90% de los pacientes con Sindrome de Miller Fisher. Anticuerpos contra los gangliósidos se encuentran en el suero de muchos pacientes, son IgG1 e IgG3, que fijan complemento, y a través del reclutamiento de macrófagos producen el daño nervioso. Este proceso inmune lleva al bloqueo de los canales del sodio con una falla reversible de la conducción nerviosa. Un 75% de los pacientes tienen una historia de una infección previa, respiratoria o gastrointestinal. Se ha encontrado asociación con el Campilobacter jejuni, el virus de Epstein Barr, cytomegalovirus, micoplasma, haemophilus influenza, VIH y luego de inmunizaciones (en particular la vacunación contra la influenza y el meningococo vacuna MCV4). También estás descritas asociaciones con infecciones por virus de hepatitis A-B y C, virus de la influenza, virus del herpes simple y de la varicela-zóster y la E Coli. Otros desencadenantes pueden ser el trauma, la cirugía, el transplante de médula ósea. Se ha reportado asociación con el linfoma de Hodgkin, el LES y la sarcoidosis La asociación más frecuente es con la infección por C Jejuni. Esta infección puede cursar sin diarrea en un 30% de los casos. En algunas series 30% de las formas desmielinizantes agudas y 70% de las formas degenerativas eran precedidas por una infección por C jejuni. Diagnóstico: El diagnóstico clínico se confirma con estudios de conducción nerviosa que son anormales en el 85% de los pacientes. El líquido céfalorraquídeo muestra una disociación albúmina-citológica, con aumento de las proteínas y celularidad normal. El dosaje de anticuerpos antigangliósidos y anticuerpos contra el C. jejuni son útiles en el diagnóstico. Unos pocos pacientes continúan eliminando este germen en las heces al momento del diagnóstico. La mortalidad de este síndrome disminuyó con el advenimiento de las unidades de cuidados críticos y la ventilación mecánica, siendo en la actualidad alrededor del 10%. La misma es causada por insuficiencia respiratoria, infecciones, tromboembolismo pulmonar y arritmias. Los signos de mal pronósticos incluyen: edad mayor, rápido comienzo (menor a siete días), diarrea previa, infección por C. Jejuni, necesidad de ventilación mecánica y patrón de degeneración axonal en los estudios electrofisiológicos. Tratamiento: La fisiopatogenia autoinmune explica la efectividad de las dos líneas terapéuticas, que disminuyen la proporción de fallo respiratorio, acortan el curso de la enfermedad y mejoran la recuperación. La plasmaféresis podría remover de la circulación anticuerpos, complemento y modificadores solubles de la respuesta biológica. El mecanismo de acción de la inmunoglubilina (IVIG) se descono-

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Enfermedades de los nervios periféricos y de la placa neuromuscular e inmunología ce, se especula que podrían proveer anti-anticuerpos, modular la expresión y función de los receptores Fc, interferir con la activación del complemento y la producción de citoquinas e interferir con la activación y la función de las células T y B. > Plasmaféresis, se realizan cuatro a cinco sesiones, a lo largo de seis a diez días, con un total de 200-250ml /kg, siendo más efectiva si el inicio es precoz, pero guardando utilidad hasta las cuatro semanas del comienzo de los síntomas > Inmunoglobulina IV, se administran 0,4 g/kg de peso por día durante cinco a seis días, siendo de utilidad durante las dos primeras semanas del curso de la enfermedad, con algún beneficio hasta las cuatro semanas. > La combinación de ambas no mejora la respuesta. El uso de antibióticos contra el C. jejuni sería de utilidad en los pacientes que continúan con el germen en las heces al momento del diagnóstico. Los corticoides no son de utilidad a pesar del mecanismo autoinmune de esta patología, se postula que se debe a que el proceso inmunológico ya cesó al momento del diagnóstico o que podrían interferir con los procesos de reparación axonal. Terapias promisorias son los inhibidores del complemento, factores tróficos y bloqueantes de los canales del sodio, y el uso de columnas de adsorción de los anticuerpos antigangliósidos en lugar de la plasmaféresis convencional.

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Inmunología y Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT) Dra. Cristina Orlandi: Especialista en Medicina Interna y Terapia Intensiva. Jefe de UTI Hospital F. López Lima de General Roca, Río Negro- Médico de Planta de UTI Clínica Roca de General Roca, Río Negro- Miembro titular de SATI- Instructor ACLS- FCCS y FDM de la Sociedad Argentina de Terapia Intensiva.

Dentro de las enfermedades hematológicas con una fisiopatología inmune, es la de presentación más catastrófica, con alta mortalidad sin tratamiento, requiriendo internación en la unidad de terapia intensiva y una estrecha colaboración entre el hematólogo y el intensivista. La PTT fue descripta por Moschowitz en 1924. Antes del tratamiento de recambio plasmático, el clásico síndrome de Moschowitz, con anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, manifestaciones neurológicas fluctuantes, trastornos renales y fiebre, tenía una mortalidad del 90-95%. Con el advenimiento de la plasmaféresis, ya no se observa la presentación completa y la mortalidad ha disminuido al 10-30%. La incidencia global es de 4-11 por millón de habitantes por año. Es más frecuente en mujeres en la tercera a cuarta década de la vida, y se describe una mayor incidencia en la raza negra. Fisiopatogenia: Microtrombos hialinos plaquetarios ocluyen arteriolas y capilares de varios órganos. En 1997 la comprensión de la fisiopatología de esta entidad avanzó con el descubrimiento del déficit de la enzima Adamts13 en estos pacientes. Esta enzima limita la formación de trombos plaquetarios en los pequeños vasos sanguíneos. Es una desintegrina y metaloproteasa con dominios similares a la trombospondina-1, responsable de la degradación de los multímeros del factor von Willebrand (FvW), liberado por las células endoteliales y cuando éste aún está unido a ellas. Se sintetiza en el hígado y en menor proporción en las células endoteliales. La deficiencia de esta enzima provoca la presencia de multímeros del FvW de gran tamaño en el plasma de estos pacientes, que reaccionan con las plaquetas e inducen la agregación de las mismas y la trombosis microvascular. La deficiencia enzimática puede ser hereditaria por mutación genética, o adquirida por la presencia de autoanticuerpos que la inactivan o de anticuerpos anti-glicoproteína IV o CD36, que inhiben su unión a la célula endotelial (la GP IV o CD36 es el receptor de trombospondina, se encuentra en la células endoteliales de la microvasculatura y en la superficie de las plaquetas y su función es la unión de la enzima Adamts13).

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Otro grupo de pacientes no presenta esta deficiencia y la patogenia se desconoce, aunque el daño endotelial, factores genéticos y la presencia de otros inductores de la agregación plaquetaria podrían explicarla. Puede haber deficiencia de Adamts13 asociada a otras entidades como hepatopatías, tumores malignos, procesos inflamatorios y trastornos metabólicos crónicos. La forma adquirida de la PTT es en la mayoría de los casos idiopática y en menor proporción asociada a infecciones virales o bacterianas, tóxicos, drogas (clopidrogel, ticlopidina, quinina), quimioterapia, radioterapia a altas dosis y asociada al embarazo y periparto, al transplante de células hematopoyéticas, a trastornos autoinmunes como el LES, tiroiditis y sindrome antifosfolípido y puede presentarse luego de cirugía cardiovascular. Presentación clínica: Las manifestaciones clínicas, que como señalara, en la actualidad y debido al rápido abordaje terapéutico no son completas, incluyen: > La anemia hemolítica microangiopática con presencia de un recuento de esquistocitos de > 1%, o sea, la presencia de 2 o más esquistocitos en un campo microscópico de 100 X, es un criterio diagnóstico mayor. Hay reticulocitosis reactiva. La hemólisis se evidencia por aumento de la bilirrubina indirecta y disminución de la haptoglobina sérica. La prueba de Coombs directa es negativa. El aumento de la LDH se debe a hemólisis y a isquemia tisular y sirve como parámetro diagnóstico y de respuesta al tratamiento. > La trombocitopenia es otro criterio diagnóstico mayor, es severa y se acompaña de púrpura y usualmente no hay hemorragias mayores. > Manifestaciones neurológicas frecuentes y fluctuantes: confusión, coma, convulsiones, severa cefalea. Los déficits neurológicos focales son más raros (por eventos isquémicos). La TAC y la RNM muestran un patrón de leucoencefalopatía posterior reversible. Suele haber recuperación completa con la remisión de la enfermedad. > Afectación renal suele ser leve con la presencia de proteinuria (1-2 gr/día) y hematuria. Menos frecuentemente puede presentarse como glomerulonefritis o vasculitis con cilindros hemáticos

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Inmunología y Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT) e hipocomplementemia. La insuficiencia renal aguda oligúrica con requerimiento de hemodiálisis es rara. > Fiebre: es rara. Ante la presencia de escalofríos y picos febriles se debe sospechar sepsis y CID. Los estudios de coagulación son normales y sólo en algunos casos se encuentra un leve aumento de los productos de degradación del fibrinógeno. La determinación del déficit de la Adamts13 no es de utilidad en el diagnóstico de la enfermedad, pero si tiene valor pronóstico, ya que los pacientes sin esta deficiencia no tienen recaídas, en cambio aquellos con déficit severo pueden recaer al año. En general hasta un 30% de los pacientes tienen una o más recaídas. Diagnósticos diferenciales: > El sindrome urémico hemolítico: es más frecuente en lactantes y niños menores de cinco años, en el 90% de los casos es desencadenado por una enterocolitis tóxica por cepas de E Coli productoras de verotoxinas, la más frecuente es la 0157:H7.la diarrea suele ser hemorrágica. La trombocitopenia es moderada, las manifestaciones neurológicas son raras, la afectación renal es frecuente y severa, no hay déficit de Adamts13 y la sobrevida es de más del 90% con sólo medidas de soporte. La fisiopatogenia es el daño endotelial, acumulación de neutrófilos, liberación de endotelinas y otras citoquinas. > Coagulación intravascular diseminada: es una activación intravascular de la cascada de la coagulación que lleva a la formación de trombos de fibrina y consumo de los factores de la coagulación. El diagnóstico diferencial lo da el laboratorio con trombocitopenia, disminución del fibrinógeno y de los factores V y VIII inicialmente, aumento de los productos de degradación del fibrinógeno, prolongación del tiempo de protrombina y del tiempo parcial de tromboplastina. > Hipertensión maligna: hipertensión severa de difícil control, con presión diastólica > 130 mm Hg, hemorragia retinianas y edema de papila en el fondo de ojo. > Crisis de esclerodermia con afectación renal: presencia de moderada a severa hipertensión, signos de esclerosis sistémica y presencia de autoanticuerpos específicos: ACA, Scl-70 y anti RNA. > Sindrome antifosfolípido catastrófico: hay autoanticuerpos, como la anticardiolipina y el anticoagulante lúdico. La presencia del anticoagulante lúpico prolonga el aPTT y ocasionalmente el TP. En el sindrome antifosfolípido la presentación clásica es con trombosis venosas y arteriales y con abortos. > Vasculitis y enfermedades del tejido conectivo (LES-AR): presencia de otros síntomas y signos como artritis, rash; diagnóstico serológico específico. Recordemos que estas enfermedades

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son causa de PTT adquirida por autoanticuerpos IgG contra la enzima Adamts13, por lo que en ocasiones se superponen. > Infecciones sistémicas como aspergilosis y citamegalovirus: pueden ocasionar anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia, y requieren tratamiento específico. > Severa preeclampsia, eclampsia y sindrome Hellp: en general cursan con CID. La PTT puede desencadenarse con el embarazo, y estas pacientes tienen riesgo de recurrencias en embarazos posteriores. > Enfermedad maligna diseminada: adenocarcinomas productores de mucina ocultos, diseminados, pueden presentarse con clínica de PTT. Se debe sospechar ante la falta de respuesta a la plasmaféresis. > Microangiopatía trombótica post transplante o microangiopatía trombótica asociada a transplante alogénico de células hematopoyéticas: el órgano de choque es el riñón. En los pacientes que cursan una PTT y desarrollan CID debe buscarse sepsis y cáncer. En los casos en relación al uso de quimioterapia e inmunosupresores el órgano de choque es el riñón y se acercan más al sindrome urémico hemolítico. Tratamiento: En la PTT hereditaria el tratamiento es el plasma fresco congelado y la profilaxis se realiza cada 2-3 semanas. El recambio plasmático es el tratamiento de elección de la PTT adquirida. Se debe recambiar 1 – 1,5 veces el volumen plasmático y se debe continuar hasta que las plaquetas se normalicen. La efectividad se explica por la eliminación de los multímeros de Fv W, de los anticuerpos contra la Adamts13 y por el reemplazo de la actividad de la enzima. Los niveles de LDH son otro marcador de la respuesta al tratamiento. Con la plasmaféresis se logra más de 80% de remisiones. Cuando la plasmaféresis no está disponible en forma inmediata se puede utilizar el plasma fresco congelado a razón de 30ml/kg de peso el primer día y 15 ml/kg de peso los días subsiguientes. No ofrece ninguna ventaja el uso del sobrenadante de crioprecipitado. Se ha recomendado el uso de corticoesteroides asociados al recambio plasmático en PTT graves y títulos altos de inhibidores de Adamts13, en recaídas luego de suspender la plasmaféresis o en recaídas después de haber obtenido la remisión. Otros drogas inmunosupresoras como la ciclofosfamida, vincristina y ciclosporina tendrían el mismo efecto. Actualmente se utilizan los anticuerpos monoclonales antiCD20 (Rituximab) en los pacientes con PTT refractarias al tratamiento habitual. Los casos secundarios a quimioterapia o inmunosupresores pa-

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Inmunología y Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT) recen no responder a la plasmaféresis ni a los corticoides y podría ser de beneficio el rituximab. El papel de la esplenectomía en los pacientes refractarios y en las recaídas es controvertido. El conocimiento de la genética molecular de la Adamts13 permite avizorar la producción de formas recombinantes de la enzima en el futuro.

2004:407. -Bianchi, V, Robles, R, Alberio, L, et al. Von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) in thrombocytopenic disorders: a severely deficient activity is specific for thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2002; 100:710. -Tsai, HM. Advances in the pathogenesis, diagnosis, and treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Am Soc Nephrol 2003; 14:1072. -Vesely, SK, George, JN, Lammle, B, et al. ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features

Bibliografía

and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. Blood 2003; 102:60.

-Veyradier, A, Obert, B, Houllier, A, et al. Specific von Willebrand factor-cleaving

-Raife, T, Atkinson, B, Montgomery, R, et al. Severe deficiency of VWF-cleaving

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protease (ADAMTS13) activity defines a distinct population of thrombotic microan-

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giopathy patients. Transfusion 2004; 44:146.

-Furlan, M, Lammle, B. Aetiology and pathogenesis of thrombotic thrombocytope-

-Wolf, G. Not known from ADAMTS-13-novel insights into the pathophysiology of

nic purpura and haemolytic uraemic syndrome: the role of von Willebrand factor-

thrombotic microangiopathies. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:1687

cleaving protease. Best Pract Res Clin Haematol 2001; 14:437.

-Sadler, JE. Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic

-Banno, F, Kokame, K, Okuda, T, et al. Complete deficiency in ADAMTS13 is pro-

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thrombotic, but it alone is not sufficient to cause thrombotic thrombocytopenic

-Zhou, Zhou, Nguyen, Trung, Guchhait, Prasenjit, Dong, Jing-fei. Von Willebrand

purpura. Blood 2006; 107:3161.

Factor, ADAMT-13, and Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. Seminars in

-Sadler, JE, Moake, JL, Miyata, T, George, JN. Recent advances in thrombo-

Thrombosis & Hemostasis. Coaugulopathies and Thrombosis: Usual and Unusual

tic thrombocytopenic purpura. Hematology Am Soc Hematol Educ Program

Cases and Associations, Part III. 36 (1):71-81. February 2010.

Cristina Orlandi

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Principios Generales del Rechazo en el Transplante de Órganos Sólidos Prof. Dr. Francisco R. Klein: Jefe, Departamento de Áreas Críticas, Terapia Intensiva, Hospital Universitario de la Fundación Favaloro

Introducción El transplante es el procedimiento a través del cual se transfieren células, tejidos u órganos desde un organismo a otro. Se piensa en la posibilidad de un transplante cuando un órgano presenta insuficiencia funcional terminal y cuando la misma no puede ser corregida de otro modo que a través del implante de otro órgano proveniente de un donante. Los transplantes pueden ser de órganos sólidos (riñón, hígado, corazón, pulmones, intestino, páncreas, combinados), de médula ósea o de células precursoras hematopoyéticas. La principal barrera para estos procedimientos es la actividad del propio sistema inmunológico del receptor que identifica al órgano injertado como extraño y pone en marcha mecanismos para su eliminación (del mismo modo en que se combaten las infecciones reconociendo y eliminando a los agentes microbianos causantes de las mismas). Este necesario balance entre la necesidad de disminuir la respuesta inmune para evitar el rechazo del órgano y no hacerlo de una manera tan profunda como para que el organismo se encuentre a la merced de las infecciones es la verdadera ciencia y arte de la inmunosupresión clínica. El objetivo de esta revisión general es conocer los principios generales en la inmunología del rechazo en el transplante de órganos sólidos. Historia En 1944 Medawar demostró que el rechazo de un injerto cutáneo era una respuesta del huésped contra el injerto, lo que fue confirmado y caracterizado luego como una respuesta de carácter celular por Mitchison. Joseph Murray, en Boston, en 1954, realizó con éxito el primer transplante renal entre gemelos idénticos. Thomas Starzl hizo en 1967 el primer transplante hepático exitoso y ese mismo año, Christian Barnard, en el Hospital Groote Schuur de Sudáfrica inauguró la era de los transplantes cardíacos. Si bien el primer transplante de pulmón fue realizado por Thomas Hardy en 1963, fue solamente luego del advenimiento en la década del 80 del primer inmunosupresor inhibidor de la calcineurina (Ciclosporina) que se abrió con Joel Cooper en 1983 la etapa de los transplantes pulmonares clínicamente posibles. El primer transplante de intestino (no publicado) en humanos fue el realizado por Deterling en Boston en 1964 y el primero reportado

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fue el de Lillihei en 1967. La historia del transplante de órganos sólidos es mucho más la historia de los avances en la inmunosupresión que la de los progresivos refinamientos tçecnicos que acompañaron a los procedimientos quirúrgicos. Tipos de Transplantes La intensidad de la respuesta inmune depende de disparidad genètica entre el çorgano transplantado y el receptor. Los dos polos de esta respuesta se ven en el “xenotransplante”, realizado entre miembros de especies diferentes y el “autotransplante” en el que un órgano o tejido (por ejemplo la piel ) es transplantado desde una localización a otra, pero dentro del mismo organismo. En el primer caso, la respuesta inmune es máxima y se produce un rechazo inmediato. En el segundo, no existe respuesta inmunológica alguna de rechazo. En el transplante realizado entre organismos genèticamente idènticos (como los gemelos monocigóticos), también llamado “isotransplante”, tampoco se evoca ninguna reacciòn inmunológica. En el “alotransplante”, el donante y el receptor son de la misma especie pero no son genéticamente idénticos. Este es el tipo de transplante más común y el grado de rechazo dependerá en parte de la similitud o histocompatibilidad entre el donante y el receptor. El grado y tipo de respuesta también será una función del tipo de transplante. Solo como ejemplos, las estructuras oculares y el sistema nervioso central son sitios inmunológicamente privilegiados y pueden tolerar diferencias genéticas mayores sin evocar una respuesta inmune. Otros órganos, como el riñón, el corazón, el hígado, el intestino y el páncreas, dan lugar a una respuesta inmunológica vigorosa y rápida. Fisiopatologìa del Rechazo Los antìgenos responsables del rechazo de tejidos genéticamente diferentes son los llamados antígenos de histocompatibilidad, que se encuentran codificados por los genes de histocompatibilidad. Estos antígenos se encuentran agrupados en decenas de lugares (loci). Los responsables de las reacciones de rechazo más intensas son los localizados en el Complejo de Histocompatibilidad Mayor (MHC). Este es el sistema que en el ser humano se conoce como sistema HLA (Human Leukocyte Antigen) y se ubica anatómicamente en el brazo corto del cromosoma 6, adyacente a los genes codificadores del Complemento.

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Principios Generales del Rechazo en el Transplante de Órganos Sólidos

Otros antígenos menores también producen reacciones más débiles de rechazo y probablemente una combinación de éstos sean capaces de generar reacciones mayores. Los genes del MHC (HLA) se expresan codominantemente, lo que quiere decir que cada individuo los expresa desde ambos alelos sobre la superficie celular., heredándose como haplotipos (uno de cada padre), haciendo que cada persona sea el 50% idéntica a cada padre y que tenga una probabilidad del 25% de ser HLA histoidèntica con cada uno de sus hermanos. Las moléculas del MHC se dividen en 2 clases. Las de Clase I se expresan en general en todas las células nucleadas mientras que las de Clase II lo hacen solamente en las células presentadoras de antígenos (APC´s o células dendríticas), los macrófagos activados y los linfocitos B. La función de las moléculas del MHC es presentar péptidos antigénicos a las células T, ya que éstas sólo los reconocerán en la medida que estos péptidos antgénicos se encuentren formando un complejo con ellas. Las moléculas de la Clase I se asocian a antígenos externos (tales como bacterias extracelulares) presentándolos a la células T CD4+ mientras que las de la Clase II del MHC son responsables de la presentación de antígenos surgidos desde el interior de las células, tales como antígenos virales, antígenos tumorales y autoantígenos.

do el fenómeno antes descripto en la liberación de citokinas (Fig 1).

Mecanismos del Rechazo La respuesta inmune a un órgano sólido transplantado consiste de mecanismos celulares (mediados por linfocitos) y humorales (mediados por anticuerpos). Si bien muchas estirpes celulares contribuyen a la respuesta inmune, los linfocitos T son los actores principales de la misma. El Rechazo se da en dos etapas: la etapa de sensibilización y la etapa efectora. -En la Etapa de Sensibilización se reconoce al aloantígeno. Este reconocimiento tiene dos posibles vías: - Vía Directa: Las células APC ´s del donante (que llegan como “pasajeros” con el órgano transplantado) y que expresan en su superficie los antígenos del MHC, migran hasta los linfáticos del receptor y le presentan estos antígenos a los linfocitos T. Las dos subpoblaciones más importantes de los linfocitos T son aquellos que expresan en su superficie a los antígenos CD8+ (Linfocitos T Citotóxicos) y los que expresan CD4+ (linfocitos T Helper). La interacción de las APC´s del donante con los CD8+ producirá un linfocito T citóxico activado con capacidad lítica directa sobre el tejido transplantado, mientras que la activación de los linfocitos T CD4+ (helpers) dará lugar a la secreción de diversas citokinas (IL-2, TNF α, IFNγ, IL-4,IL6, IL-8, entre otras). - Vía Indirecta: Las células APC´s propias (del receptor) migran hasta el órgano transplantado y se unen a los péptidos alogénicos de éste activando a su vez a los linfocitos T helpers y reproducien-

Durante la activación de los linfocitos T se produce la hidrólisis de los fosfolípidos de membrana aumentando el calcio intracelular, el que asociado a la calmodulina activa tanto a una serie de kinasas como a la calcineurina. La calcineurina defosforila al factor citoplasmático de las células T activadas (NFAT) que al translocarse al núcleo favorece la transcripción del ARN mensajero que codifica a la IL-2 (citokina que favorece la proliferación masiva de poblaciones linfocitarias). La calcineurina es entonces clave en la producción de IL-2. La Ciclosporina y el Tacrolimus, dos de los más utilizados inmunosupresores, pertenecen a la categoría de los inhibidores de la calcineurina. Las citokinas son las responsables de la expansión de la población linfocitaria, la activación de los linfocitos B para la producción de anticuerpos espécíficos contra los aloantígenos, la activación de los macrófagos y el mantenimiento de la activación de los linfocitos T citotóxicos -La Etapa Efectora se produce en distintos niveles. Por un lado, las respuestas a la injuria (isquemia de preservación y reperfusión del órgano) induce un estado inflamatorio inespecífico que favorece una amplificación de la presentación antigénica debida a la mayor expresión de moléculas de adhesión, moléculas de la Clase II del MHC, chemokinas y citokinas (como la IL-2 y el IFN-γ ). Se liberan además grandes volúmenes circulantes de moléculas del MHC que pueden a su vez activar el mecanismo indirecto de presentación antigénica.

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VIA DIRECTA

VIA INDIRECTA

Fig 1: Vías de reconocimiento y activación en transplante de órganos sólidos

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Principios Generales del Rechazo en el Transplante de Órganos Sólidos Luego de su activación, los linfocitos T CD4+ inician una respuesta de hipersensibilidad retardada mediada por los macrófagos y favorecen la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B. Los linfocitos T son estimulados y producen mayores cantidades de citokinas, expresando además chemokinas que promueven la infiltración del injerto por macrófagos activados. La IL-6,el TNFα la óxido nítrico sintetasa inducible y los factores de crecimiento (incluyendo el TGF-β y la endotelina) también juegan un papel provocando proliferación del músculo liso,el engrosamiento de la íntima, fibrosis inetrsticial y en el caso del riñón, gloméruloesclerosis. La apoptosis de la célula blanco es la vía final común del proceso citolítico. Los linfocitos citotóxicos activados desarrollan gránulos intracelulares de perforinas y granzimas. Luego de la identificación de la célula blanco, estos gránulos se fusionan en la sinapsis inmunológica y se vuelcan al interior de la célula induciendo la apoptosis a través de la activación de las caspasas. Otros mecanismos, como la vía del Fas (cuyo ligando, el Fas-l es una proteína de la familia del TNF) también se han involucrado en este proceso. La respuesta mediada por las células conocidas como Natural Killers es también muy importante. A diferencia de los mecanismos previamente descriptos, éstas pueden reconocer a las células alogénicas por su “falta” de MHC, desarrollando una intensa respuesta inmunológica con un potente efecto citolítico sin que exista una sensibilización previa. Los aloantígenos son capaces de activar receptores en ellas y evocar la liberación de citokinas y respuestas citotóxicas directas Tipos y estadíos clínicos del Rechazo Según su relación con el momento del transplante el Rechazo se clasifica en Hiperagudo, Agudo y Crónico. > Rechazo Hipergaudo: Se produce en pocos minutos a horas luego del implante. Este tipo de rechazo es mediado por anticuerpos preformados contra antígenos que se expresan en el endotelio del órgano (mecanismo humoral). Estos anticuerpos pueden ser preexistentes (naturales) o inducidos por la exposición previa a transfusiones, embarazos múltiples o transplantes previos. Los complejos antígeno-anticuerpo fijan el complemento causando trombosis capilar extensa e isquemia global del órgano. Esta reacción es tan masiva que de producirse, puede ser observada en el mismo quirófano donde se realiza el transplante. Distintos órganos tienen una susceptibilidad diferente al desarrollo de esta forma de rechazo. Las causas de estas diferencias no se conocen. El riñón es particularmente proclive a esta reacción y en el corazón se desarrolla con frecuencia, mientras que el pulmón y el hígado son órganos en que raramente se producen. Dado que este tipo de rechazo se produce por la presencia de

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anticuerpos preformados, la presencia de éstos puede ser evaluada peritransplante a través de los tests del Cross-Match. -Cross Match contra pannel (PRA: pannel reactive antibodies): evalúa la presencia de anticuerpos preformados enfrentando suero del receptor contra un “panel” de antígenos leucocitarios de la población general y se expresa como el porcentaje de reacciones aglutinantes frente a los mismos. -Cross Match directo: enfrenta suero del receptor contra linfocitos del donante obtenidos en el momento de la ablación del órgano a través de una muestra del bazo o de ganglios. En este caso, la reacción es cualitativa: positiva o negativa y expresa la presencia de anticuerpos preformados contra los antígenos expresados en el donante. En el caso en que las reacciones de Cross Match sean positivas y dada la situación de emergencia u otras el implante no haya podido ser postergado o evitado, se podrá intentar evitar el rechazo humoral a través de la plasmaféresis preventiva, la administración de gammaglobulinas policlonales en altas dosis, el uso de columnas de inmunoadsorción y de la administración de drogas que – como la ciclofosfamida- son capaces de disminuir la producción de anticuerpos. El rechazo hiperagudo tiene una alta tasa de pérdida del órgano implantado, que en el caso de órganos vitales representa una alta mortalidad. > Rechazo Agudo: > Rechazo Celular Agudo Se presenta desde pocos días a varios meses después de un transplante y es el más comúnmente evaluado y tratado. El período hasta su aparición es el necesario para el desarrollo del reconocimiento, sensibilización y puesta en marcha de los mecanismos efectores que incluyen la liberación de cito y chemokinas . Es mediado por linfocitos activados contra antígenos del donante. En la mayoría de los órganos, los hallazgos histológicos y la necesidad de tratamiento son más precoces que las manifestaciones clínicas del rechazo celular, por lo que frecuentemente se deben realizar biopsias de monitoreo (biopsia endomiocàrdica en el transplante cardíaco, biopsia transbronquial en el pulmón o biopsias renales o de intestino) para evaluar su presencia. En el caso del transplante hepático, la elevación de la enzimas hepáticas (en ausencia de otras causas ostensibles que las justifiquen) puede ser suficiente para sospechar el rechazo celular agudo e iniciar el tratamiento. Para cada órgano transplantado existen escalas histopatológicas específicas para la graduación del rechazo. El tratamiento del rechazo celular agudo incluirá en la mayoría de los casos dosis altas (bolos endovenosos) de corticoesteroides, eventualmente anticuerpos antilinfocíticos poli o monoclonales así como la titulación del tratamiento inmunosupresor de base hacia uno más agresivo.

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Principios Generales del Rechazo en el Transplante de Órganos Sólidos > Rechazo Humoral Agudo El mecanismo es el descripto previamente para el rechazo hiperagudo y se presenta frecuentemente dentro de la primera semana del transplante. Está mediado por anticuerpos preformados contra el donante o anticuerpos que se desarrollan en el período post-transplante inmediato. El tratamiento es el mismo que el mencionado para el hiperagudo. > Rechazo Crónico El rechazo crónico se desarrolla meses a años luego del transplante y se han involucrado a mecanismos humorales y celulares en su génesis. La posibilidad de anticipar la aparición y realizar el eventual tratamiento del rechazo humoral y del rechazo celular agudo ha permitido una mayor sobrevida precoz de los injertos, pero el rechazo crónico sigue siendo un problema de difícil resolución y la causa principal de la pérdida de los injertos. Se caracteriza por la proliferación de células musculares lisas y por la mayor producción de colágeno vascular con fibrosis y cicatrización secundaria. Se presenta de manera distinta en distintos órganos. En el corazón se lo conoce como enfermedad vascular del injerto, afectando a las arterias coronarias y diferenciándose de la enfermedad aterosclerótica coronaria primaria en que,a diferencia de ella, se presenta como lesiones más concéntricas, más distales y muchas veces cieneangiocoronariográficamente regulares. A nivel pulmonar, su presentación es como bronquiolitis obliterante con enfermedad pulmonar obstructiva progresiva, mientras que a nivel renal el rechazo crónico es la llamada nefropatía crónica del transplante y se manifiesta como fibrosis y glomérulopatía. En el transplante hepático, el rechazo crónico suele observarse como el llamado “síndrome de conductos biliares evanescentes” que se expresa histopatológicamente como ductopenia. Numerosos factores han sido implicados como predisponentes al rechazo crónico dentro de los que merecen mencionarse el número e intensidad de los episodios previos de rechazos agudos, la subinmunosupresión, la función tardía del injerto, las infecciones repetidas (sobre todo aquellas en las que se encuentre

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involucrado el citomegalovirus), la presencia de factores de riesgo vasculares en el donante y/o en el receptor y el desarrollo de severa injuria de reperfusión y de tiempos de isquemia fría prolongados antes del implante del órgano. Consideraciones finales El transplante de órganos sólidos debe ser considerado hoy desde el punto de vista quirúrgico, y en la mayoría de los casos, prácticamente un tratamiento standard para la enfermedad de órgano terminal. Si bien el conocimiento de los mecanismos inmunológicos involucrados permite en muchos casos anticiparse al desarrollo del mismo y en la mayoría de ellos tratarlos eficientemente, el rechazo crónico sigue siendo una causa muy importante de pérdida del injerto y de alta morbimortalidad asociada a estos procedimientos. Lecturas recomendadas 1. Lechler, R.I., Sykes, M., Thomson, A.W. and Turka, L.A. () Organ transplantation how much of the promise has been realized? Nat Med, 2005, 11, 605-613 2. Trivedi, H.L. Immunobiology of Rejection and Adaptation. Transplantation Proceedings 2007, 39, 647-652. 3. Le Moine A, Goldman M, Abramowicz D. Multiple pathways to allograft rejection. Transplantation. May 15 2002;73(9):1373-81 4. Hardinger KL, Koch MJ, Brennan DC. Current and future immunosuppressive strategies in renal transplantation. Pharmacotherapy. Sep 2004;24(9):1159-76 5.Klein J, Sato A. The HLA system. First of two parts. N Engl J Med. Sep 7 2000;343(10):702-9. 6.Klein J, Sato A. The HLA system. Second of two parts. N Engl J Med. Sep 14 2000;343(11):782-6 7. Rocha PN, Plumb TJ, Crowley SD, Coffman TM. Effector mechanisms in transplant rejection. Immunol. Rev. Dec 2003;196:51-64 8. Takahashi H, Kato T, Delacruz V, Nishida S, Selvaggi G, Weppler D, Island E, Moon JI, Levi DM, Tzakis AG, Ruiz P. Analysis of acute and chronic rejection in multiple organ allografts from retransplantation and autopsy cases of multivisceral transplantation. Transplantation. 2008 Jun 15;85(11):1610-6.

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RESPUESTA INMUNE EN EL TRAUMA GRAVE

Dr. Hernán Núñez: Unidad de Terapia Intensiva Htal. Juan A. Fernández – Buenos Aires , Htal. Alta Complejidad Juan D. Perón, Formosa. Dr. Nestor Raimondi: Unidad de Terapia intensiva Juan A. Fernandez – Buenos Aires , Fellow of American College of Critical Care Medicine , Pro-Tesorero SATI

El trauma es una de las principales causas de mortalidad en personas menores de 50 años en el mundo occidental. Los pacientes mueren como consecuencia directa de sus heridas, o por los daños adicionales causados por posteriores reacciones inmunitarias. Cerca de un 5% de los pacientes ingresados después de traumas severos desarrolla fallo orgánico múltiple (FOM). El fracaso multiorgánico es un síndrome clínico en el que la funcionalidad de varios órganos (hígado, pulmones, riñones, corazón), está reducida o abolida. Tiene etiología multifactorial. Los factores endógenos, como la predisposición genética (variaciones genéticas: ejemplo, polimorfismos TNF-α) y la condición física, son la base de la susceptibilidad para el desarrollo de insuficiencia orgánica,como lo han demostrado estudios recientes. Los factores exógenos, como la lesión en sí (el “primer hit o golpe”) y la reanimación o intervención quirúrgica (el “segundo hit”) también desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de la insuficiencia orgánica. El daño en los órganos y posterior fallo es el resultado de un mal funcionamiento del sistema inmunológico. Es importante remarcar que una reacción inflamatoria localizada después de una lesión, es fisiológico y está provocada por señales de alarma, las que pueden ser secretadas por células sanas o necróticas, presentes después de la lesión sostenida. Los neutrófilos y los macrófagos (efectores) participan en la vigilancia inmune y se activan a través de mediadores (citoquinas, quimiocinas y complemento), luego de un trauma. Esta respuesta inflamatoria local puede agravarse y se desarrolla una respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, en inglés). Cuando el SIRS conduce a un síndrome de disfunción orgánica múltiple (SDOM), la mortalidad puede aumentar hasta un 80%. Efectos metabólicos y nutricionales como fiebre, hipermetabolismo, anorexia, caquexia y catabolismo proteico, se manifiestan durante el SDOM. Para restaurar el equilibrio de la excesiva reacción inflamatoria, se activa una respuesta anti-inflamatoria que puede lograr la homeostasis. Sin embargo, una reacción excesiva de lucha contra la respuesta inflamatoria puede dar lugar a una compensación ya sea de lucha contra la respuesta inflamatoria (CARS, síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria), o una mezcla de antagonistas de respuesta (MARS) y el cuerpo entra en un estado de parálisis inmune, siendo incapaz de producir una reacción adecuada a una nueva amenaza (ej, una infección). En este estado el paciente es muy propenso a los microorganismos ya que existe un defecto importante en el mecanismo de defensa formado por las células del sistema inmune pudiendo causar infecciones y

Hernán Núñez - Nestor Raimondi

complicaciones graves, como sepsis y shock séptico con fallo posterior. El daño tisular conduce a la activación de neutrófilos y macrófagos. El choque hemorrágico provoca isquemia y esto hace que el tejido cambie a metabolismo anaeróbico. Durante la reanimación, el oxígeno es transportado a la zona isquémica en los tejidos y se forman especies reactivas de oxígeno (ROS) (reperfusión). Estos ROS son quimio-atrayentes y activadores de neutrófilos. Los granulocitos polimorfonucleares (PMNs) tienen un papel importante en la defensa y el desbridamiento de los tejidos lesionados desde los primeros 10 minutos hasta 3 días después de la lesión. El “cebado”, o pre-activación, es un paso esencial para los neutrófilos, que aumenta las respuestas funcionales de estas células y es el resultado de exposición a agentes, como el factor estimulante de colonias granulocitos macrófagos (GMCSF) o el factor de necrosis tumoral (TNF-α). Estos agentes se hallan en mayores concentraciones en la sangre periférica de pacientes gravemente heridos o sometidos a cirugía abdominal mayor. La mayor respuesta funcional después del cebado abarca la quimiotaxis, adherencia, rodamiento o rolling, diapédesis y el estallido o ruptura oxidativa. El aumento del estallido oxidativo es necesario para preparar la invasión de neutrófilos. Esto lleva a la formación de radicales oxidativos que se correlaciona con la incidencia de SIRS y SDOM. Se cree que el aumento del potencial citotóxico de los neutrófilos es un signo de una reacción inflamatoria descontrolada, que causa daños a los tejidos. El máximo aumento de cebado para la citotoxicidad (después de la estimulación in vitro) se encontró entre 3 y 24 horas después del traumatismo, manteniéndose elevada hasta el 5° día. Los efectos perjudiciales de los neutrófilos sólo pueden ocurrir cuando éstos entran en interacción con el endotelio. El proceso de adherencia, activación y migración celular, involucra una interrelación entre la expresión de moléculas de adhesión por las células endoteliales, los leucocitos y la actividad local de las citocinas. El “Rolling” está regulado y controlado por selectinas, proteínas que interactúan con ligandos en las células endoteliales, que anclan los leucocitos en la superficie. Los leucocitos expresan L-selectina en su superficie favoreciendo la adhesión de los leucocitos con otros leucocitos. La L-selectina se derrama después de la interacción con el endotelio y las integrinas toman el relevo para regular el próximo paso de transmigración. Algunos autores han reportado una correlación entre la disminución de la expresión de L-selectina en los leucocitos y la incidencia de SIRS o principios de SDOM, lo que indica una relación entre el grado de activación de

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RESPUESTA INMUNE EN EL TRAUMA GRAVE 45 neutrófilos y el desarrollo de complicaciones ocurridas durante la fase pro-inflamatoria. Las integrinas MAC-1 y el ligando ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular), participan en la adhesión de leucocitos al endotelio. Son expresión de la activación de neutrófilos y necesarias para un adecuado proceso de migración. Se observó un aumento en la expresión de MAC-1 en los neutrófilos de pacientes con trauma que fueron admitidos con un ISS (injury severity score) > 16, y también en modelos experimentales de pacientes que recibieron grandes cantidades de productos sanguíneos durante la reanimación. En contraste, en la última etapa del fallo multisistémico se encuentra una disminución de expresión de MAC-1 en los neutrófilos de pacientes que murieron por sepsis, en comparación con aquellos que sobrevivieron. Estos resultados son congruentes con la disminución del porcentaje de MAC-1 de neutrófilos en pacientes con enfermedad severa en estado crítico quirúrgico en comparación con la cirugía de pacientes con enfermedades menos graves en cuidados intensivos. Miles de millones de neutrófilos son producidos por la médula ósea en el día. Los neutrófilos que han completado su función en los tejidos, van a la apoptosis (muerte celular programada), necesaria para limitar su número absoluto y se ve después del trauma, pudiendo durar hasta 3 semanas, liberando productos citotóxicos (radicales libres de oxígeno y proteasas), promoviendo el daño tisular. Los neutrófilos son importantes en la primer respuesta a lesiones, ya que constituyen la primer defensa inmunológica natural y se producen en menos de 10 minutos después de una lesión sostenida. Con posterioridad, se reclutan monocitos/ macrófagos. Estas células orquestan los mecanismos implicados en la cicatrización de la herida, mediante el desbridamiento y secretando sustancias biológicamente activas, los factores de crecimiento (TGF). TGF desempeña un papel importante en el crecimiento celular y la reparación tisular y, después de un trauma. Los macrófagos tienen una influencia duradera en las fases posteriores de la proliferación y diferenciación de tejidos. La mayor parte derivan de los monocitos de sangre. La diferenciación de los monocitos y macrófagos y la activación de éstos se lleva a cabo en el sitio de la herida donde llegan en gran número, atraídos por señales quimiotácticas del tejido lesionado y las citocinas producidas por las células inmunitarias. Los macrófagos son capaces de modular la respuesta inmune adaptativa de mediación y presentación de antígenos a los linfocitos. En los últimos años, muchos estudios se centraron en la relación entre citoquinas pro-y anti-inflamatorios y el desarrollo de SIRS y CARS. El daño tisular hace que las células endoteliales, fibroblastos, linfocitos y macrófagos produzcan estas citoquinas en los tejidos. TNF-α y la IL-1 β se encuentran al comienzo de la cascada pro-inflamatoria. IL-1 β actúa principalmente a nivel local, y además induce una liberación sistémica de TNF-α e IL-6 por estimulación de células hepáticas. IL-1 β y TNF-α aumentan la concen-

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tración de neutrófilos en la circulación, desencadenan una mayor respuesta quimiotáctica, disminuyen la tasa de apoptosis, amplifican la fagocitosis y causan un aumento de la permeabilidad del endotelio. Estas acciones conducen a la acumulación de células inflamatorias activadas en el tejido. IL-1 β se ha identificado en pacientes con síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) y tan sólo pequeñas cantidades de ésta, son necesarias para inducir la inflamación pulmonar. TNF-α tiene un papel más ambiguo. Participa en una respuesta inmune adecuada en su papel fisiológico en la circulación. Sin embargo, el aumento de las concentraciones séricas de TNF-α se correlaciona con el desarrollo de shock séptico en pacientes traumatizados. No está claro si se trata de una relación causal, o si esto no es más que un epifenómeno y los altos niveles de TNF-α son un signo del huésped para hacer frente a la lesión tisular. Tanto la IL-1 β y TNF-α estimulan la producción de IL-6 e IL-8. IL-8 es un elemento importante en la cascada que conduce al reclutamiento y la activación de leucocitos. La producción de IL-8 induce una afluencia de neutrófilos hacia el sitio de producción, por ejemplo en pacientes con SDRA al pulmón. IL-6 es una proteína de fase aguda como la proteína C-reactiva (PCr). Su rol en la fisiopatología de los traumas relacionados con el fallo orgánico sigue sin estar claro. Sin embargo, los datos epidemiológicos muestran evidencia de una correlación entre el aumento de niveles de IL-6 después del trauma y el score de gravedad de lesiones (ISS), la incidencia de complicaciones y mortalidad. IL-10 desempeña un papel importante en la lucha contra la respuesta inflamatoria. Esta proteína se produce simultáneamente con las citocinas pro-inflamatorias. Una de sus funciones es la retroalimentación negativa en la producción de TNF-α, IL-6 e IL-8 y la supresión de la función de los monocitos. El aumento de los niveles de IL-10 ha mostrado relación con el desarrollo de sepsis o resultado adverso durante la misma. El complemento es un conjunto de proteínas involucradas en la protección contra microorganismos. Puede opsonizar bacterias a través del factor de complemento C3b. La opsonisación conduce a la atracción de leucocitos y aumenta la fagocitosis de bacterias. En ausencia de bacterias, el sistema del complemento puede ser activado por una conexión con la cascada de coagulación a través de la plasmina, un producto de la ruta trombolítica que regula la homeostasis en la coagulación. En el trauma la activación a gran escala de la cascada de coagulación se produce debido a una lesión y junto al daño tisular se activa la cascada del complemento, llevando a los neutrófilos a los tejidos y a su activación en el sitio de lesión. Varios estudios han demostrado una correlación entre los factores que activan complemento (la relación C3a/C3 y C5a) y la mortalidad después de un trauma. In vitro se ha demostrado que C5a regula dos aspectos importantes de la función de neutrófilos; 1) los procesos de adhesión y 2) citotóxicos, probablemente contribuyendo a la disfunción de los mismos.

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Fig 1. Factores involucrados en la etiología de la falla orgánica post-trauma.

El trauma grave no sólo activa la respuesta inmune innata, sino que también altera la integridad de barrera de varios órganos, lo que jugaría un rol importante tanto en el período pro como antiinflamatorio. La osteosíntesis intramedular de fracturas de fémur se cree que estimula la respuesta inmune innata a nivel sistémico y se asocia con un aumento de la incidencia de SDRA, luego de la pérdida de función de barrera de tejido. A pesar de la clara correlación entre el aumento de la permeabilidad intestinal y la incidencia de sepsis en parámetros experimentales, la relación en el ámbito clínico es menos evidente. También se sabe que la interpretación de las señales inmunológicas de las células del sistema inmune innato depende del medio ambiente y los factores específicos del tejido para ser clínicamente evidente. Un punto de corte de > 800 pg/ ml IL-6 se propusó como marcador pronóstico, sugerido para inmunomonitoreo en la estrategia de control del daño. Desafortunadamente, en la actualidad no hay sistema de puntuación o herramienta pronóstica concluyente para predecir adecuadamente un resultado adverso a nivel individual. La cirugía de control de daños se utiliza actualmente como estrategia para limitar la incidencia de fallo órganico después de un trauma, siendo el momento quirúrgico fundamental en este enfoque.

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Bibliografia - F Hietbrink, L Koenderman, GT Rijkers et al. Trauma: the role of the innate immune system. World Journal of Emergency Surgery, 2006; 1: 15-15. - Miller AC, Rashid RM, Elamin EM. The “T” in trauma: the helper T-cell response and the role of immunomodulation in trauma and burn patients. J Trauma. 2007 Dec;63(6):1407-17. - Menger MD, Vollmar B. Surgical trauma: hyperinflammation versus immunosuppression? Langenbecks Arch Surg. 2004 Nov;389(6):475-84. - Keel M, Trentz O: Pathophysiology of polytrauma. Injury 2005, 36:691-709. - Dinarello CA: Proinflammatory cytokines. Chest 2000, 118:503-508. - Pape HC, Grimme K, van Griensven M, Sott AH, Giannoudis P, Morley J. Impact of intramedullary instrumentation versus damage control for femoral fractures on immunoinflammatory parameters: prospective randomized analysis by the EPOFF Study Group. J Trauma 2003, 55:7-13. - Keel M, Labler L, Trentz O: “Damage control” in severely injured patients: Why, when, and how? European Journal of Trauma 2005, 31:212-221. - Shapiro MB, Jenkins DH, Schwab CW, Rotondo MF: Damage control: collective review. J Trauma 2000, 49:969-978.

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Soporte Nutricional en el paciente Inmunocomprometido Rolando Alfredo Gimbernat: Especialista en Terapia Intensiva Director del Centro de Cuidados Intensivos San Juan Hector Solar Muñiz: Especialista en Medicina Crítica y Terapia Intensiva. Coordinador del Servicio de Nutrición, Rehabilitación y Transplante del Intestino del Instituto de Transplante Multiorgánico del Hospital Universitario Fundación Favaloro.

La relación entre inmunidad y nutrición está hoy firmemente establecida, y bien sabemos que numerosos factores se conjugan en el paciente en TI para llevarlo a la desnutrición, particularmente la hipercatabolia proteica. En el año 1968, la Organización Mundial de la Salud publicó la monografía titulada “Interacciones de la Nutrición e Infección” dando a conocer los efectos adversos de las infecciones sobre el estado nutricional, así como la mayor incidencia de enfermedades infecciosas en los individuos malnutridos, sugiriendo que la relación entre infección y malnutrición es un hecho sinérgico. Todas las formas de inmunidad se ven afectadas con la desnutrición proteica, incluyendo la formación de anticuerpos, descenso de inmunoglobulinas séricas y secretoras (IgA), deterioro de la función del timo y de los linfocitos esplénicos, deterioro de la hipersensibilidad retardada y de la formación de complemento e interferón y efectos en mecanismos no específicos como barreras anatómicas y secreciones como lisozimas y mucus. Por otra parte los minerales y cofactores juegan un papel importante en la regulación transcripcional de la maduración inmune; las vitaminas y lípidos se relacionan también, con una adecuada respuesta del sistema inmune y los antioxidantes protegen y logran una efectiva reparación tisular. El concepto de “Inmunonutrición” al que nos referiremos aquí es diferente. Más allá de su efecto nutricional el uso suplementario de algunos nutrientes induce una inmunomodulación, un efecto farmacológico sobre el sistema inmune en casi toda su dimensión. Así, mejoran el funcionamiento del epitelio intestinal, estimulan al tejido linfoide asociado al intestino y la función de las células T, “modulan” la intensidad y duración de la respuesta inmune e inflamatoria a través de mediadores pro y antiinflamatorios de la membrana celular. Durante el periodo de enfermedad aguda, los pacientes experimentan diferentes grados de respuesta inflamatoria, deterioro de la inmunidad, estrés oxidativo y disfunción mitocondrial. La duración y severidad de estas alteraciones condicionan el desarrollo de falla multiorgánica o la muerte. Son todos los pacientes críticos inmunocomprometidos?, los resultados más significativos de la “farmaconutrición” se han obtenido con pacientes quirúrgicos, sepsis no severa, politraumatizados y quemados con o sin ARDS. En todos ellos el inmunocompromiso sigue un patrón regular: hiper-inflamación, con disfunción de su inmunidad celular. Así los nutrientes que mejoren la defensa celular (específica y no especifica) y disminuyan la ge-

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neración de especies tóxicas de oxígeno sin incrementar la respuesta inflamatoria podrían ser beneficiosos. En los últimos 25 años se han incorporado a las fórmulas comerciales nutrientes específicos en cantidades supranormales con este objetivo. Las combinaciones más comúnmente utilizados incluyen arginina, ácidos grasos ω-3 y nucleótidos con o sin el agregado de glutamina y antioxidantes. La evidencia experimental en animales y humanos ha demostrado lo siguiente: La glutamina, un aminoácido esencial en las condiciones de stress habituales de nuestros pacientes críticos, exhibe una multitud de efectos beneficiosos en dosis supranormales. Participa en los mecanismos de antioxidación sistémica; como combustible para las células de rápida replicación contribuye al mantenimiento de la integridad de la mucosa intestinal y del tejido linfoide asociado al intestino, limitando la translocación bacteriana a nivel intestinal incluso también cuando la administración sea parenteral. Participa también en la producción de proteínas de fase aguda y promueve la retención de nitrógeno. La dosis eficiente de glutamina es más alta que la presente en las preparaciones estándar, como suplemento debe ser de al menos 200 mg/kg y administrada durante seis o más días como mínimo. No hay evidencia que su administración tenga efectos indeseables, y se asocia con una tendencia a reducir la mortalidad, disminuir el índice de complicaciones y acortar los días-estancia de los enfermos. Las dietas enterales enriquecidas con aceites de pescado son recomendables en pacientes con ARDS. Actuando como moduladores de la síntesis de eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) regulan la función inmune. Así los acidos grasos ω-3 eicosapentaenoico (EPA) y docosohexaenoico (DHA) desplazan a los acidos grasos ω-6 de las membranas celulares de las células inmunológicamente activas y el endotelio vascular. Este efecto reduce o modula la inflamación sistémica a través del predominio de metabolitos menos activos. Experimentalmente la arginina participa de la respuesta inflamatoria e inmunológica por la vía de la L-arginina-óxido nítrico, incrementando la respuesta mitogénica y alogénica y la producción de IL-II. Aunque han sido reportados efectos favorables en pacientes quirúrgicos, los beneficios en pacientes críticos con respuesta inflamatoria sistémica, sepsis y falla orgánica son menos claros. No hay lugar, en la actualidad, para la indicación de arginina como único suplemento en los pacientes críticos. Estaría

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Soporte Nutricional en el paciente Inmunocomprometido contraindicada en pacientes portadores de sepsis grave. Los nucleótidos que se encuentran en gran cantidad en la leche materna, poseen efectos inmunomoduladores, promoviendo un incremento del número total de linfocitos y de la función del timo (respuesta mitógenica a los antígenos), particularmente en los lactantes. Aunque ningún estudio ha mostrado que agregados a la dieta puedan ser beneficiosos. Las vitaminas antioxidantes (vitamina E y ácido ascórbico) y algunos minerales traza (como selenio, cobre y zinc) pueden mejorar la evolución en pacientes quemados, traumatizados y aquellos sometidos a ventilación mecánica. La dosis de los antioxidantes particularmente el selenio, debería ser considerado en pacientes críticos. Más allá de toda esta evidencia los resultados de los múltiples estudios clínicos publicados son definitivamente contradictorios y los meta-análisis complejos por muchos factores, particularmente la variabilidad: mezclas diferentes de farmaconutrientes, poblaciones heterogéneas, dosis y duraciones de tratamiento distintas. No quedando claro cuál nutriente o combinación de nutrientes producen el efecto beneficioso, porque sin duda, hay una significativa reducción de complicaciones infecciosas, dependiendo particularmente de la población estudiada. Entendemos que el entusiasmo inicial ha disminuido, y el costo ha limitados su uso en nuestro ámbito a bastante menos del 10% de los pacientes. Es importante recordar que este tipo de dietas necesitan un tiempo de uso mínimo y una dosis mínima diaria para que sean útiles y se justifique el costo de su administración. Podríamos concluir, adhiriendo a las guías americanas y europeas de nutrición del paciente crítico recientemente publicadas, que: > Las fórmulas inmunomoduladoras enriquecidas con arginina, nucleotidos y ácidos grasos ω-3 son superiores en los pacientes quirúrgicos electivos, quemados, trauma y sepsis leve > No se han establecidos beneficios en los pacientes con sepsis severa o que no toleran más de 700 ml de NE, en quienes las fórmulas inmunomoduladoras pueden ser peligrosas y por lo tanto no son recomendadas.

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> Los

pacientes con ARDS deberían recibir NE enriquecida con ácidos grasos ω-3 y antioxidantes > La glutamina debe ser adicionada a las formulas enterales estándar en los pacientes quemados y politraumatizados, no habiendo suficientes datos para justificar el uso de glutamina como suplemento enteral en la población quirúrgica ó general de terapia intensiva > En lo relativo a suplementos parenterales se recomienda la adición de glutamina en dosis adecuadas (0.2–0.4 g/kg/día) y ácidos grasos ω-3. Bibliografía recomendada 1. Beale RJ. Inmunonutrition in the critically ill : a systematic review of clinical outcomes. Crit Care Med 1999; 27: 2799-2805 2. Should immunonutrition become routine in critically ill patients? A systematic review of the evidence. Heyland DK, Novak F, et al. JAMA. 2001 Aug 2229;286(8):944-53. 3. Consensus recommendations from the US summit on immuneenhancing enteral therapy. JPEN. 2001;25:S61-S62. 4. Glutamine supplementation in serious illness: a systematic review of the evidence. Novak F, Heyland DK, et al. Crit Care Med. 2002 Sep;30(9):2022-9. 5. Keift H. Clinical outcome in inmunonutrition in a heterogeneous intensive care population . Intensive care Med 2005;31:524-52 6. Immunonutrition in surgery and critical care. Kudsk KA. Annu Rev Nutr. 2006;26:463-79 7. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Intensive care Clin Nutr (2006) 25, 210–223 8. Immunonutrition in critically ill patients: a systematic review and analysis of the literature. Marik PE, Zaloga GP. Intensive Care Med. 2008 Nov; 34(11):1980-90.. 9. Pharmaconutrition: a new emerging paradigm Jones NE, Heyland DK Curr Opin Gastroenterol. 2008 10. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: intensive care. Clin Nutr. 2009 Aug;28(4):387-400 11. Guidelines for the Provision and Assessment of Nutrition Support Therapy in the Adult Critically Ill Patient: American College of Critical Care Medicine; Society of Critical Care Medicine. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2009 May-Jun; 33(3):277-316.

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