Insulina y antidiabéticos. Pautas Seguridad UGC Obstetricia y Ginecología AGS Este de Málaga-Axarquía
Insulinas en DPG DM tipo 1: terapia basal-bolo – Multidosis con insulina basal y prandial – Infusor subcutáneo de insulina
DM tipo 2: - Mezclas prefijadas - basal-bolo
Insulinas prandiales
Insulinas basales • NPH • Detemir • Glargina? • Basal con regular o análogo de regular en bomba de insulina
(Nutrici贸n Hospitalaria 2008)
Durnwald, Curr Diab Rep 2011
Seguridad insulinas en gestación • ¿cruzan la placenta? – Pueden hacerlo ligada a Ac (>riesgo macrosomía?) – Insulina lispro: • Estudio in vivo – L. Jovanovic, Diab Care 1999: DG, Ac=Regular; no detectada en sangre de cordón –incluso con infusión intraparto-.
• Estudios de perfusión placentaria – R. Boskovic, Diab Care 2003: no paso a dosis habituales, sí con dosis altas
– Glargina: • Estudio de perfusión placentaria – Poller EK, Diab Care 2010.
Evoluci贸n necesidades de insulina DM1
Aspart en DPG •
Ratas alteraciones implantación, pérdidas fetales y malformaciones a dosis 32 veces superiores a las habituales, probablemente por hipoglucemia grave sostenida
•
Poca detección de Ac IAA específicos, y no detectada en sangre de cordón (McCance, Diabetología 2008), Hod M, Am J Obstet Gynecol 2008)
•
En DM1 EC multicéntrico prospectivo randomizado (n=322) aspart vs regular (Hod M, Am J Obstet Gynecol 2008) – Menor necesidad de insulina prandial – Menor diferencia media entre pre y postprandial – Significativa mejor glucemia postprandial en 1º y 3º trimestres, especialmente PP del desayuno. – HbA1c similar – Mayor satisfacción de las pacientes. – Tendencia a menos hipoglucemias (28% menos en graves y 52% menos en nocturnas) – Tendencia a menos partos pretérmino (20 vs 30%, p 0.053)
Lispro en gestación/DPG •
Reproducción animal: sin efectos sobre fertilidad ni teratogenia, a dosis hasta 4 veces las habituales
•
En perfusión a dosis bajas (0’2 UI/kg/hora) durante el parto no se detecta en sangre de cordón (Jovanovic, Diab Care 1999). Un estudio in vitro demostró acumulación en placenta (Hoteberg, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004). Estudios de perfusión placentaria encuentran transferencia a dosis que equivalen a usar 75-130 UI en la mujer (Boskovic, Diab Care 2003); pueden darse en 3º trimestre en las mezclas lispro/NPL
APROBADA FDA 1996, IONS Trial , (Wyatt, Diabet Med 2005) Observacional restrospectivo. No controlado. Malformaciones similares a las publicadas con regular.
• Otros estudios: no demostraron diferencias en complicaciones de la gestación ni en morbilidades fetales o neonatales respecto a regular
Lispro en gestaci贸n/DPG
Con todos estos datos, los análogos de insulina de acción corta son de elección en el embarazo, siendo ASPART la única estudiada en un ensayo clínico. La situación es menos clara con los nuevos análogos de acción larga…
Insulin detemir in pregnancy trial: maternal efficacy and safety results Elisabeth Mathiesen University Hospital of Copenhagen, Copenhagen, Denmark
Study design in women randomised during early pregnancy 6-week follow-up Delivery
Pregnancy Insulin aspart+insulin detemir
Screening and consent
Insulin aspart+NPH insulin
GW 8–12
GW 14
Mathiesen et al. Diabetes 2010;54(Suppl. 1):A698
GW 24
GW 36
6 W postpartum (PP)
GW, gestational week
HbA1c during pregnancy was comparable between insulin detemir and NPH insulin Insulin detemir NPH insulin
0
GW Mean HbA1c (%) (SE)
IDet
NPH
Difference
p-value
At GW24
6.04 (0.05)
6.14 (0.05)
–0.09 [–0.23; 0.05]
0.190
At GW36
6.27 (0.05)
6.33 (0.05)
–0.06 [–0.21; 0.08]
0.400
Treatment with insulin detemir resulted in significantly lower FPG at GW 24 & 36 than NPH insulin Insulin detemir NPH insulin
p=0.01 p=0.01 90 mg/dl
0 GW
Major hypoglycaemia during pregnancy was similar with insulin detemir and NPH insulin
16 vs. 21% of patients
11 vs. 19% of patients
9 vs. 6% of patients
Insulin detemir NPH insulin Insulin aspart Human insulin
Minor hypoglycaemia during pregnancy was similar with insulin detemir and NPH insulin
Insulin detemir NPH insulin
Summary of maternal adverse events Detemir study IDet+ IAsp
Aspart study
NPH+IAsp
N
%
N
%
All AEs
138
91
141
89
Serious AEs (including hypoglycaemia)
61
40
49
31
AEs possibly/probably related to basal insulin
18
12
16
10
AEs possibly/probably related to bolus insulin
12
8
14
9
IAsp+ NPH
HI+NPH
N
%
N
%
77
49
73
44
Insulina glargina en DPG
Conclusi贸n_ el uso de glargina en la gestaci贸n debe ser seriamente considerado en diabetes incontroladas durante el embarazo, y en aquellas pacientes que ya utilizaban esta insulina antes del embarazo.
Infusoras SC de insulina en DPG
Precio unitario 1000 UI
Precio comparable 1500 UI /30= 50 UI/día
Regular vial innolet
14,94
22,41 38,8
Lispro vial pen
21,4
32,1 46,97
Aspart vial pen
28,1
42,15 46,97
NPH vial pen
14,94
22,41 38,8
51
76,5 76,95
Glargina vial pen Detemir pen
78,2
Novomix, Humalog Mix
48,8
Bombas de insulina + sensores CGMS
+235 €/mes +60 €/6 días
Infusoras SC de insulina en DPG
Infusystems International 2011, 10: 17-20
ATTD Barcelona 2012
Gonzรกlez-Romero et al. ATTD Congress, Barcelona 2012
Gonzรกlez-Romero et al. ATTD Congress, Barcelona 2012
¿Instalación durante la gestación, o antes?
• Deseable. Mayor tiempo para aprendizaje y ajuste. - SG Gabbe, Am J Obstet Gynecol 2000 24 ISCI instaladas durante el embarazo (frente a 12 preconcepcionales y 24 MDI). Inicio medio sem 16. No deterioro glucémico en las 2-4 semanas siguientes 2 CAD (ninguno en los otros grupos)
DT&T 2010
13 hipo graves: 5 (11.9%) en CSII, 2 (2.9%) en MDICSII, 6 (3.8%) en MDI (P0.04) Todas las hipo graves en MDI CSII fueron antes del cambio. 6 CAD, 2 (4.8%) en CSII, 3 (4,3%) en MDICSII, 1 (0,6%) en MDI Todas las CAD en el grupo MDICSII group fueron antes del cambio, y fueron la causea del mismo.
Malformaciones + fetos muertos: 19 (16 y 7).
13 en MDI, 1 en CSII group, 5 en MDICSII. 14 (10,7%) en no planificadas vs 5 (4.5%) en planifcadas (P 0.07).
MADURACIÓN PULMONAR CON CORTICOIDES EN PACIENTES CON ISCI Betametasona, 12 mg/12h
P. Martín Vaquero. Infusystems Latina, 2008
Insulina en el parto/postparto Harold, Best Practise & Research in Clinical Obstetrics and Gynecology, 2011
80-140 mg/dl
Insulina en el parto/postparto Jovanovic, Curr Diab Rep, 2012
10 g/h; Glu 5% ďƒ 200 ml/h
NICE, 2008: no hay EC randomizados que comparen la eficacia de inyecciones múltiples de insulina o ISCI frente la infusión IV de dextrosa e insulina durante el parto. El beneficio pontencial de.ISCI incluye la preferencia de la paciente por efecto psicológico del control de su tratamiento…
ISCI en parto •
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-La bomba de insulina se puede mantener durante el parto vaginal, con la cánula en un lugar que no interfiera los procedimientos y tenga además menos riesgos de ser traccionada accidentalmente -Las necesidades de insulina disminuyen durante el parto -AYUDA DE SU PAREJA … -Anterior a una cesárea programada, desde las 24h de la noche anterior, se puede dejar ya reducida el 50% -Durante la cesárea, el anestesista decide -No desconexiones superiores a 60 minutos sin insulinas alternativas -Dejar un perfil con las basales para el postparto preparadas.
ISCI en parto •
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-La bomba de insulina se puede mantener durante el parto vaginal, con la cánula en un lugar que no interfiera los procedimientos y tenga además menos riesgos de ser traccionada accidentalmente -Las necesidades de insulina disminuyen durante el parto -AYUDA DE SU PAREJA … -Dejar un perfil con las basales para el postparto preparadas. -Anterior a una cesárea programada, desde las 24h de la noche anterior, se puede dejar la basal ya reducida el 50% -Durante la cesárea, el anestesista decide -No desconexiones superiores a 60 minutos sin insulinas alternativas
Insulina en postparto/lactancia •
Mello G, Jovanovic LG. Endocrine Practice 2009
18 DM tipo 1 con ISCI, hasta 8 semanas postparto 12 lactancia, 6 no Hipoglucemias 2 primeras semanas: lactancia 11,9 vs no lactancia 5,5 episodios. Necesidades basal: 0,21 (DE 0,05) UI/kg vs 0,33 UI/kg (DE 0,02).
CONCLUSIONES ISCI/MCG Infusystems International 2011, 10: 17-20
• Los estudios observacionales y randomizados no han demostrado ventajas claras de ISCI frente a MDI en gestantes con DPG. • National Institute for Health and Clinical Excellence: ofrecer ISCI para embarazo a mujeres con DM tipo 1 que no logran un control glucémico apropiado con MDI o para ello no pueden evitar las hipoglucemias significativas e incapacitantes.
No son para todas las mujeres Recomiendan que no se empiece el tto en 1潞 trimestre
La suspensi贸n de insulina puede provocar CAD en 4 horas! Recomiendan que la gestante se inyecte siempre 0,1 UI/kg De NPH al acostarse, descendiendo un 50% la basal Durante el pico de la NPH
Hasta la fecha no se ha demostrado que ISCI sea superior a MDI Opinan que la multidosis con NPH es la primera elecciĂłn para el embarazo, dado que su efecto de 8h permite flexibilidad y acomodarse a las variaciones diurnas en las necesidades de insulina
Otra opción para la basal puede ser la insulina detemir‌
CONCLUSIONES ISCI/MCG Infusystems International 2011, 10: 17-20
• Los estudios observacionales y randomizados no han demostrado ventajas claras de ISCI frente a MDI en gestantes con DPG. • National Institute for Health and Clinical Excellence: ofrecer ISCI para embarazo a mujeres con DM tipo 1 que no logran un control glucémico apropiado con MDI o para ello no pueden evitar las hipoglucemias significativas e incapacitantes. • Falta evidencia sobre la aportación que la MCG pueda aportar al control glucémico o resultados del embarazo
Insulina en el parto/postparto Harold, Best Practise & Research in Clinical Obstetrics and Gynecology, 2011
80-140 mg/dl
Insulina en el parto/postparto Jovanovic, Curr Diab Rep, 2012
Glu 5% ďƒ 200 ml/h
Insulina en postparto/lactancia • Mello G, Jovanovic LG. Endocrine Practice 2009
18 DM tipo 1 con ISCI, hasta 8 semanas postparto 12 lactancia, 6 no Hipoglucemias 2 primeras semanas: lactancia 11,9 vs no lactancia 5,5 episodios. Necesidades basal: 0,21 (DE 0,05) UI/kg vs 0,33 UI/kg (DE 0,02).
ADO en DPG DM tipo 2: - metformina - glibenclamida - aislados o con insulina DM tipo 1 - metformina? Refuerzo, Obstet Gynecol Clinic North Am 2011 Nicholson, Best Pract Res Clin Obstet Gynecol 2011
2010
METFORMINA: Cruza libremente la placenta. Exposición fetal similar a la materna. No se ha descrito teratogenia en humanos. SULFONILUREAS: -1ª generación (tolbutamida, clorpropamida): cruzan placenta -Glibenclamida, concentración feto/materna: 0,03 +/- 0,01 tras 4h de perfusión placentaria a dosis terapéuticas (Nanovskaya TN, J Matern Fetal Nenanat Med 2008)
Problema de los estudios de perfusión placentaria humanos: - placentas a término, resultados no extrapolables a 1º trim - se usan placentas sanas, la placenta diabética puede presentar alteraciones estructurales y fisiopatológicas, e incluso inflamación.
Seguridad ADO en gestación ¿Realmente la glibenclamida no cruza la placenta? ¿Cómo la estamos midiendo? •
(sponsor NIH) Are We Optimizing GD Treatment with Gliburide? Herbert et al, Clin Pharmacol Ther 2009, 85:607-14
Este trabajo “cambia las reglas del juego”: Demuestra (con HPLC, otra técnica) que glibenclamida cruza la placenta en cantidad significativa Las mujeres con DG pueden precisar dosis más altas para tener niveles similares a los terapéuticos fuera del embarazo
Metformina en DM2 • No anomalías congénitas en hijos, mortalidad perinatal = insulina, no hipoglucemias maternas ni acidosis lácticas (Coetzee, S Afr Med J, 1980 y 1984) • Estudio de cohortes DM 2 gestantes, con metformina (n = 50) vs glibenclamida (n = 68) vs insulina (n = 42) (Hellmuth, Diabet Med 2000) – Metformina más preeclampisa (32%, vs 7% vs 10%) y muerte fetal intraútero (8% vs 0% vs 2.3%). – Críticas al estudio: las mujeres con metformina eran obesas mórbidas, y el inicio del tratamiento fue más tardío (Norman, Curr Opin Obstet Gynecol 2004)
Seguridad ADO en gestación METFORMINA EN PCOS
Vanky E, J Clin Endocrinol Metab, 2010 Metformin Versus Placebo from First Trimester to Delivery in Polycystic Ovary Syndrome: A Randomized, Controlled Multicenter Study • • • •
EC randomizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico (11 centros) 274 embarazos, metformina o placebo hasta el parto. Con metformina menor ganancia ponderal Sin diferencias en complicaciones de la gestación asociadas a PCOS (pp, DG, etc).
Glueck, J Hum Reprod 2004. Height, weight and motor-social development during the first 18 months of life in 126 infants born to mothers with PCOS who conceived on and continued metformin throughout pregnancy. •
Sin diferencias en antropometría o habilidades motoras o sociales.
2010
…
ADO en lactancia Glibenclamida: parece segura en la lactancia - 8 mujeres, dosis única de glibenclamida: la exposición en los hijos por dosis ajustada a peso materno fue del 1,5% y 0,7% (dosis maternas de 5 y 10 mg) (Feig, Diabetes Care 2005) - 5 mujeres recibieron dosis diarias, no se detectó glibenclamida en leche materna y no hubo hipoglucemias en los hijos (Glatstein, Canadian Fam Physician 2009) Metformina: también parece segura - distintos estudios, la exposición del niño varió entre 0,11 y 0,65% de la dosis normalizada por peso materno (Hale, Diabetología 2002; Gardiner, Clin Pharmacol Ther 2003; Briggs, Obstet Gynecol 2005)
Muchas gracias por su atenci贸n Steve Hanks Acuarela