¿Que propiedades debe tener el antihipertensivo ideal? ALISKIREN
volcán Eyjafyalla
UGC. Medicina Interna y Especialidades Médicas Hospital Comarcal Axarquía AGS Este de Málaga-Axarquía 26 de Mayo de 2010
ÂżQue propiedades debe tener el antihipertensivo ideal?
Ser eficaz Ser seguro Aportar un valor aĂąadido en protecciĂłn cardiovascular por encima de su efecto antihipertensivo Posologia facil que facilite la adherencia al tratamiento
Evoluci贸n cronologica de los principales tratamientos antihipertensivos
Reducci贸n de la mortalidad con IECA en pacientes con ICC Study CONSENSUS SOLVD treatment AIRE Vheft-II TRACE SAVE SMILE HOPE
ACE-i Enalapril Enalapril Ramipril Enalapril Trandolapril Captopril Zofenopril Ramipril
Clinical Seting CHF CHF CHF CHF CHF / LVD LVD High risk High risk
El tandolapril retrasa la aparición de microalbuminuria en pacientes diabéticos tipo 2 con HTA con independencia de su efecto antihipertensor
Tandolapril 2 mg/día
Verapamil retard 240 mg/día
HR: 0.47; p = 0.01
HR: 0.83; p = 0.54
Curva de Kaplan-Meier para los porcentajes de pacientes con microalbuminuria durante el tratamiento
BENEDICT Trial. N Engl J Med 2004;351:1941-51.
Comparacion de estudios en nefropatĂa diabĂŠtica establecida
IDNT 0.80
Primary composite endpoint
0.84
0.79
0.74
Doubling of serum creatinine / ESRD Doubling of serum creatinine
0.75
0.67
0.72
0.77
ESRD All-cause mortality
0.1
RENAAL
1.02
0.92
0.4
0.7
1.0
1.4
Relative risk
0.4
0.7
1.0
Relative risk
Irbesartan vs Placebo Brenner BM et al. N Engl J Med 2001;345:861-869.
0.1
Losartan vs placebo
Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860
1.4
Ramipril 10 mg/día N = 8.576
Telmisartan 80 mg/día N = 8.276
Telmisartan 80 mg/día + ramipril 10 mg/día N = 8.502
Muerte CV
14,1%
13,9%
14,1%
IAM
4,8%
5,2%
5,2%
Ictus
4,7%
4,3%
4,4%
Hospitalización por ICC
4,1%
4,6%
4,1%
Objetivo primario
16,5%
16,7%
16,3%
Ictus
diureticos
IECA ARA II
ICC
Mortalidad
+++
+++
+++
+++
+++
ri単on
+
Beta bloqueantes Calcio antagonistas
IAM
+++
+
+
+++ +++
www.nice.org.uk
www.nice.org.uk
Evoluci贸n cronologica de los principales tratamientos antihipertensivos Inhibidores duales del receptor de angiotensina II y neprilesina: Vasopeptidasas
Inhibidores de endotelina Darusetan Inhibidores de renina: Aliskiren
Sistema renina angiotensina.
Ingelfinger JR. N Engl J Med 2008; 358: 2503
Perfil Farmacocinético de aliskiren
• Ida media de aproximadamente 24 - 40 horas – apoya la posología de una dosis diaria • Volumen de distribución 135 L • Concentración máxima de aproximadamente dos a cuatro horas después de la dosis • Vía principal de eliminación: permanece inalterado en las heces – participación menor del metabolismo de primer paso en la eliminación de aliskiren – cociente de extracción hepática ~12% – eliminación renal <10% – por este motivo, el ajuste de la dosis no es necesario en pacientes con disfunción renal ni hepática • Biodisponibilidad ~2,6%
Vaidyanathan S, et al. Clin Pharmacol Ther 2006;79:64(PIII-23) Vaidyanathan S, et al. Clin Pharmacol Ther 2006;79:64(PI-21)
Aliskiren en monoterapia produce reducciones dosis-dependientes de la presión arterial sistólica y diastólica Variaciones las presiones arteriales medias Irbesartán (mg)
Aliskiren (mg) 0
Placebo n = 130
150
300
600
150
n = 127
n = 130
n = 129
n = 133
Irbesartán (mg)
Aliskiren (mg) Placebo n = 130
150
300
600
150
n = 127
n = 130
n = 129
n = 133
−5
−10
*
** ***
−15
***p = 0,01
***
***
p = 0,005
*** −20
PAD *p < 0,02 en comparación con el placebo; **p < 0,005; ***p < 0,001 en comparación con el placebo
Gradman AH, et al. Circulation 2005; 11:1012-1018
PAS n = 652 8 semanas
***
Aliskiren reduce de forma efectiva la PAS independientemente de la edad
Variación de la presión sistolica basal en función de la edad Aliskiren 0
Placebo
n = 637 139
75 mg
150 mg
300 mg
359 116
623 143
621 143
600 mg
243
52
−5
−6,0
−4,3
−10
−9,4 −10,9 −15
< 65 años de edad ≥ 65 años de edad
−11,1 −13,1 −15,2
−20
Weir M, et al. J Am Soc Hypertens 2007; 1: 264-277
−13,5 −15,4
−15,6
Therapeutics and Clinical Risk Management 2009:5 459â&#x20AC;&#x201C;464
Aliskiren ofrece seguridad y tolerabilidad similares a las del placebo
Cualquier AAG, n (%) Cualquier AA, n (%) Interrupciones del tratamiento debidas a AA, n (%)
Placebo
Aliskiren 150 mg
Aliskiren 300 mg
n=781
n=774
n=768
5 (0,6)
3 (0,4)
4 (0,5)
314 (40,2)
290 (37,5)
309 (40,2)
27 (3,5)
12 (1,6)
20 (2,6)
Acontecimientos adversos, referidos por ≥2% de los pacientes de cualquier grupo, n (%) Cefalea
68 (8,7)
42 (5,4) *
44 (5,7)*
Nasofaringitis
45 (5,8)
33 (4,3)
29 (3,8)
Diarrea
9 (1,2)
9 (1,2)
18 (2,3)
Mareos
17 (2,2)
9 (1,2)
19 (2,5)
Cansancio
12 (1,5)
5 (0,6)
13 (1,7)
Infección de las vías respiratorias superiores
12 (1,5)
7 (0,9)
13 (1,7)
Edema periférico
5 (0,6)
6 (0,8)
7 (0,9)
Estreñimiento
5 (0,6)
1 (0,1)
5 (0,7)
Weir M, et al. J Amer Soc Hypertension 2007; 1(4):264-277
Estudio ALOFT – Diseño Aleatorización
Placebo una vez al día Placebo Aliskiren 150 mg una vez al día
+
Tratamiento convencional de la IC continuado a lo largo del estudio en todos los pacientes, que debe incluir IECA o ARA II, pero no ambos
2 semanas simple ciego
12 semanas doble ciego
McMurray JJV. Circulation Heart Failure 2008; 1:17-
Aliskiren reduce significativamente el BNP
0
Tratamiento óptimo de IC+ Aliskiren 150 mg
Tratamiento óptimo IC+ Placebo
n=148
n=137
−10
−12,2
−20 −30 −40 −50 −6 0 −70
−61,0
p=0,0160
Cambio medio del BNP (pg/ml), desde la basal hasta la semana 12, Concentración basal de BNP = 291 pg/ml
McMurray JJV. Circulation Heart Failure 2008; 1:17-
Fundamentos del estudio AVOID • El bloqueo del sistema renina-angiotensina con IECA /ARA2 enlentece,no impide, la progresión de la nefropatía diabética. • Las limitación de la eficacia de estos agentes puede ser debida a un control incompleto del sistema renina-angiotensina • Aliskiren, un inhibidor directo de renina ,podría propiciar una mayor supresión del sistema renina-AII • The estudio AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes )se diseña para investigar si la intervendión dual sobre el sistema renina-AII con aliskiren añadido a la terapia óptima ,añade renoprotección adicional comparado con la adición de placebo
Estudio AVOID – Diseño Aleatorización
Aliskiren 150 mg
Aliskiren 300 mg
Placebo
Placebo
+ Losartan 100 mg + tratamiento antihipertensivo óptimo Abierto 12–14 semanas
Doble ciego 12 semanas
12 semanas
• Todos los pacientes continúan con 100 mg • Titulación forzada después de 12 semanas. de losartán en modo abierto y tratamiento antihipertensivo óptimo durante el período • Todos los tratamientos se administran una doble ciego. vez al día.
Parving et al. NEJM 20
Aliskiren reduce significativamente la proteinuria un 20% adicional Cambio medio del cociente albumina/creatinina en orina la UACR en la semana 24 respecto al valor basal (%) 5
2
n=289
0
n=287
−5 −10 −15 −20
−18 * óptimo Tratamiento + Aliskiren 300 mg
Tratamiento óptimo + placebo
*p=0,0009 vs placebo; los datos se presentan como cambio porcentual en la media geométrica; el valor basal era el de la Semana −2.
Parving et al. NEJM 20
Con aliskiren más pacientes logran reducciones de la UACR ≥50% Pacientes con una reducción de la UACR ≥50% en la semana 24, respecto al valor basal (%) 30 * 24,7 25 20 15
12,5
10 5 0
n=287
n=289
Tratamiento óptimo + Aliskiren 300 mg
Tratamiento óptimo + placebo
*p=0,0002 vs placebo
El valor basal era el de la Semana –2.
Parving et al. NEJM 20
Cambios en la presion arterial a las 14 semanas de tratamiento con darusetan. n = 379
Cambios en la PAS
Lancet 2009; 374: 1423â&#x20AC;&#x201C;31
Cambios en la PAD
Cambios la presion sistolica media a las 8 semanas de tratamiento.